FI58913C - FRAMEWORK OF THE FRAMEWORK OF THE PHARMACEUTICAL FRAMEWORK - Google Patents

Description

ΓβΙ nn KUULUTUSJULKAISU rftQ17ΓβΙ nn ADVERTISEMENT RftQ17

Wa w (11) utlAggningsskmft 5o9l6 C Patentti myönnetty Π 05 1931 ” Patent meddelat ^ ^ (51) Kv.lk?/lntCl.3 C 07 D 209/20 SUOMI — FINLAND (11) P*t«,ttlh,k,mu·-P**ntm»ekn<n| 2520/71* (22) H»k«ml«pllvt — Ai»eknHig*d»| 28.08.7*+ (23) AlkupUv» —Gimjh*t*d»| 28.08.7*+ (41) Tullut JulklMk»! — BIMt offwttlig ]_i| q3 75 j. r«klit*rlK»llltul H***»™.» mj**. ' 'Wa w (11) utlAggningsskmft 5o9l6 C Patent granted Π 05 1931 ”Patent meddelat ^ ^ (51) Kv.lk?/lntCl.3 C 07 D 209/20 FINLAND - FINLAND (11) P * t«, ttlh, k, mu · -P ** ntm »EKN <n | 2520/71 * (22) H »k« ml «pllvt - Ai» eknHig * d »| 28.08.7 * + (23) AlkupUv »—Gimjh * t * d» | 28.08.7 * + (41) Tullut JulklMk »! - BIMt offwttlig] _i | q3 75 j. r «Klit * rlK» llltul H *** »™.» mj **. ''

Patani och reglftarttyralaan Amekan utt**d och utUkrifMn pubUcand 30.01.ai (32)(33)(31) *tuolk«i*—Bajlrd priorltat 13.09.73 USA(US) 397051 (71) Rotta Research Laboratorium S.p.A., S. Fruttuoso di Monza, Milano, Italia-Italien(IT) (72) Luigi Rovati, Milano, Giampaolo Picciola, Milano, Francesco Macovec, Milano, Italia-Italien(lT) (7*0 Oy Kolster Ab (5I4.) Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten tryptofaanisuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framatällning av farmaceutiskt använd-bara tryptofansaltPatani och reglftarttyralaan Amekan utt ** d och utUkrifMn pubUcand 30.01.ai (32) (33) (31) * tuolk «i * —Bajlrd priorltat 13.09.73 USA (US) 397051 (71) Rotta Research Laboratorium SpA, S. Fruttuoso di Monza, Milan, Italy-Italy (IT) (72) Luigi Rovati, Milan, Giampaolo Picciola, Milan, Francesco Macovec, Milan, Italy-Italy (lT) (7 * 0 Oy Kolster Ab (5I4.) Method for the preparation of pharmaceutically acceptable tryptophan salts - Förfarande för framatällning av farmaceutiskt använd-bara tryptofansalt

Keksinnön kohteena on menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten DL- tai L-tyrptofaanisuolojen valmistamiseksi, jolla on kaava IIThe invention relates to a process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of DL or L-tryptophan of formula II

_ CH -CH-C0-0- x |jj ™ (II)_ CH -CH-C0-0- x | jj ™ (II)

COC/O

I II I

-HR-HR

— n jossa X on metalli, joka valitaan seuraavista: Ha, Ca, AI tai Mg; n on kokonaisluku 1-3 esittäen X:n valenssia, ja R on p-klooribentsyylioksiryhmä tai p-kloorifenyy-liryhmä.- n wherein X is a metal selected from Ha, Ca, Al or Mg; n is an integer from 1 to 3, representing the valence of X, and R is a p-chlorobenzyloxy group or a p-chlorophenyl group.

2 589132,58913

Saksalaisessa hakemusjulkaisussamme 2 22^ 130 käsitellään eräitä L-, DL-ja D-tryptofaanijohdannaisia, joita voidaan kuvata kaavalla IOur German application publication 2 22 ^ 130 deals with certain L-, DL- and D-tryptophan derivatives which can be described by the formula I

--- CH CH-COR' I ^ * ς. Jl I NH (I)--- CH CH-COR 'I ^ * ς. Jl I NH (I)

? CO? C/O

H RH R

jossa R voi olla: 1) fenyyliryhmä, joka on mono- tai polysubstituoitu orto-, meta- tai para-asemassa substituenteilla, jotka valitaan seuraavista: Cl, Br, F, I, CN, NO^, NH^, OH, 0CH3, COCH, C00C2H5, CH3, C2H5> CF3; 2) mono- tai polysubstituoitu hydroksibentsyyliryhmä, jolloin substituentit valitaan kohdassa 1) esitetyistä; 3) mono- tai polysubstituoitu bentsyyliryhmä, jolloin substituentit valitaan kohdassa 1) esitetyistä; h) hydroksinaftyyliryhmä; ja jossa R' voi olla A) hydroksyyliryhmä; 3) anilinoryhmä, jonka para-asemassa on karboksyyliryhmä tai karboksyyli-ryhmä, joka on esteröity alifaattisella C^-Cg lineaarisella tai haarautuneella alkoholilla, bentsyylialkoholilla, tai fenolilla kuten tavallisella fenolilla tai 2,^-dikloorifenolilla ; C) aminoryhmä, joka on substituoitu fenyylietikkahapolla sellaisenaan tai esteröity yhdellä kohdassa B) luetelluista alkoholeista; D) alkoksiryhmä, joka päättyy sekundääriseen tai tertiääriseen aminoryh-mään, vapaana tai saatettuna suolan muotoon mineraalihapolla kuten esim. kloorivety-hapolla, tai orgaanisella hapolla kuten esimerkiksi sitruuna- tai oksaalihapolla.wherein R may be: 1) a phenyl group mono- or polysubstituted in the ortho, meta or para position by substituents selected from Cl, Br, F, I, CN, NO 2, NH 4, OH, OCH 3, COCH, C00C2H5, CH3, C2H5> CF3; 2) a mono- or polysubstituted hydroxybenzyl group, wherein the substituents are selected from those shown in 1); 3) a mono- or polysubstituted benzyl group, wherein the substituents are selected from those shown in 1); h) a hydroxynaphthyl group; and wherein R 'may be A) a hydroxyl group; 3) an anilino group having a carboxyl group or a carboxyl group in the para position esterified with an aliphatic C 1 -C 6 linear or branched alcohol, benzyl alcohol, or a phenol such as ordinary phenol or 2, 4-dichlorophenol; C) an amino group substituted with phenylacetic acid as such or esterified with one of the alcohols listed in B); D) an alkoxy group terminating in a secondary or tertiary amino group, free or in the form of a salt with a mineral acid such as, for example, hydrochloric acid, or an organic acid such as, for example, citric or oxalic acid.

Näillä yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia imettäväisiin nähden. Eräs tällaisista on korkea antispastinen vaikutus suolistoalueen sileälihas-systeemiin, toinen on ruuansulatusnesteen erittymistä säätävä vaikutus erityisesti erittymistä ehkäisevä vaikutus ylierittymistapeuksissa sekä suoliston limakalvoa suojaava ja arpeuttava vaikutus. Edellämainittuja yhdisteitä voidaan tämän vuoksi käyttää edullisesti erilaisissa ihmisen ruuansulatusjärjestelmiin liittyvissä sairauksissa, jotka ovat peräisin häiriöistä ruuansulatusnesteen 3 5891 3 erittymisessä, ja limakalvon spasmeissa ja vaurioissa, kuten esim. pohjukaissuolen tai mahan haavoissa tai paksunsuolen tulehduksessa.These compounds have interesting pharmacological properties in mammals. One of these is the high antispastic effect on the smooth muscle system of the intestinal tract, the other is the effect of regulating the secretion of gastrointestinal fluid, especially the effect of preventing secretion in cases of over-secretion, and the effect of protecting and scarring the intestinal mucosa. The aforementioned compounds can therefore be advantageously used in various related human digestive system diseases which originate from disturbances in the gastrointestinal fluid 3 5891 3 secretion and mucosal spasmeissa and lesions, such as e.g. duodenal ulcers or gastric or colonic inflammation.

Nyt on havaittu, että tiettyjen kaavan (I) mukaisten spesifisten johdannaisten Ha-, Ca-, Mg- ja Al-suolat osoittavat hämmästyttävän ylivoimaisia farmakologisia ominaisuuksia. Erityisen arvokkaiksi suoloiksi on todettu N-p-klooribentsoyyli-L-tryptofaanin Ka- ja Ca-suolat sekä K-p-kloorihenstoyyli-DL-tryptofaanin Na- ja Ca-suolat.It has now been found that the Ha, Ca, Mg and Al salts of certain specific derivatives of formula (I) show surprisingly superior pharmacological properties. Particularly valuable salts have been found to be the Ka and Ca salts of N-p-chlorobenzoyl-L-tryptophan and the Na and Ca salts of K-p-chlorohistoyl-DL-tryptophan.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että DL- tai L-tryptofaanin vesiliuos saatetaan reagoimaan Na-hydroksidin tai -karbonaatin lisäyksestä aiheutuvalla emäksisellä pH-alueella, oleellisesti stökiometrisen määrän kanssa p-klooribentsoyylikloridia tai p-klooribensyylioksikarbonyylikloridia, joka on liuotettu veteen sekoittuvaan orgaaniseen liuottimeen, lämpötilassa 1U-18°C sekoittaen, kunnes saadaan kirkas liuos, uutetaan sitten mainittu liuotin toisella orgaanisella liuottimena, joka on oleellisesti veteen sekoittumaton, jolloin joko Na-suola saostuu jäljelle jäävästä vesiliuoksesta isopropyylialkoholia lisäämällä tai jäljelle jäävä vesiliuos saatetaan reagoimaan lievästi stökiometrisen ylimäärän kanssa Ca:n, Mg:n tai Al:n mineraalisuolaa sekoittaen, ja L-tryptofaanisuola otetaan talteen saostumana.The process according to the invention is characterized in that an aqueous solution of DL or L-tryptophan is reacted at a basic pH range due to the addition of Na hydroxide or carbonate, with a substantially stoichiometric amount of p-chlorobenzoyl chloride or p-chlorobenzyloxycarbonyl Stirring at 1 U-18 ° C until a clear solution is obtained, said solvent is then extracted as another substantially water-immiscible organic solvent, either precipitating the Na salt from the remaining aqueous solution by adding isopropyl alcohol or reacting the remaining aqueous solution with a slight stoichiometric excess of Ca: n. , The mineral salt of Mg or Al with stirring, and the L-tryptophan salt is recovered as a precipitate.

Edullisen veteen sekoittuva orgaaninen liuotin on tetrahydrofuraani. Reaktion päätyttyä orgaaninen liuotin uutetaan toisella orgaanisella liuottimena, joka on oleellisesti veteen sekoittumaton kuten etyyliasetaatti ja isopropyylieetteri . Tämän jälkeen kaavan (II) mukaisen natriumsuolan sisältävä vesiliuos saatetaan reagoimaan lievästi stökiometrisen ylimäärän kanssa (korkeintaan 10 %) Ca:n, Mg:n tai AI:n mineraalisuolaa sekoittaen, jolloin saadaan vastaavasti N-p-klooribentsoyyli- tai N-p-klooribentsyylioksikarbonyyli-tryptofaanin haluttu suola. Mineraalisuola on edullisesti kloridi, vaikka muitakin mineraalisuoloja, kuten sulfaatteja ja karbonaatteja voidaan käyttää.The preferred water-miscible organic solvent is tetrahydrofuran. After completion of the reaction, the organic solvent is extracted with another organic solvent which is substantially immiscible in water, such as ethyl acetate and isopropyl ether. The aqueous solution containing the sodium salt of formula (II) is then reacted with a slight stoichiometric excess (up to 10%) of the mineral salt of Ca, Mg or Al with stirring to give the Np-chlorobenzoyl or Np-chlorobenzyloxycarbonyl-tryptophan, respectively. . The mineral salt is preferably chloride, although other mineral salts such as sulfates and carbonates may be used.

Tryptofaani-johdannaisten kalsiumsuoloja valmistetaan edullisesti yllä esitetyllä tavalla, lähinnä siksi, että ne saostuvat emäliuoksistaan ja voidaan näin helposti ottaa talteen. Natriumsuolat eivät saostu helposti ja ne voidaan ottaa talteen väkevöimällä vakuumissa yllämainittua, jäljelle jäävää vesiliuosta ja tämän jälkeen lisäämällä isopropyylialkoholia, kunnes suola saostuu.The calcium salts of tryptophan derivatives are preferably prepared as described above, mainly because they precipitate from their mother liquors and can thus be easily recovered. The sodium salts do not precipitate easily and can be recovered by concentrating the above residual aqueous solution in vacuo and then adding isopropyl alcohol until the salt precipitates.

Esimerkki 1 M-p-klooribentsoyyli-L-tryptofaanin kalsiumsuola (CR 501:n kalsiumsuola).Example 1 Calcium salt of M-p-chlorobenzoyl-L-tryptophan (calcium salt of CR 501).

1+0,8 g (0,2 moolia) L-tryptofaania suspentoidaan 100 ml:aan deionisoitua vettä, jota on sekoitettu 8 g:n kanssa (0,2 moolia) NaOH-tabletteja, jotka on liuotettu 200 ml:aan deionisoitua vettä. Saadun liuoksen lämpötila alennetaan IS-l^Cieen 5891 3 u ja 1-3 tunnin aikana (edullisesti noin 2 tunnin aikana) tiputetaan tähän 26 ml (0,2 moolia) p-kloori-bentsoyylikloridia liuotettuna 80 ml:aan tetrahydrofuraania ja 200 ml IN NaOH. Reaktiolämpötila pidetään tiputuksen aikana välillä 11+-13°C. Sekoittamista jatketaan 12 tunnin ajan eikä lämpötilan sallita laskea alle 1U°C saostuman muodostumisen estämiseksi.1 + 0.8 g (0.2 mol) of L-tryptophan is suspended in 100 ml of deionized water mixed with 8 g (0.2 mol) of NaOH tablets dissolved in 200 ml of deionized water . The temperature of the resulting solution is lowered to IS-1 at 5891 3 and over a period of 1-3 hours (preferably about 2 hours) 26 ml (0.2 mol) of p-chlorobenzoyl chloride dissolved in 80 ml of tetrahydrofuran and 200 ml of 1N NaOH. The reaction temperature is kept between 11 + -13 ° C during the dropwise addition. Stirring is continued for 12 hours and the temperature is not allowed to fall below 1 U ° C to prevent the formation of a precipitate.

Saatua liuosta ravistetaan kahdesti 15 minuutin aikana 250 ml:n etyyliasetaattia ja 250 ml:n isopropyylieetteriä kanssa, jolloin orgaaninen faasi hylätään kummallakin kerralla. Jäävään vesiliuokseen tiputetaan nopeasti huoneen lämpötilassa 12,0 g:n CaCl^ (0,11 moolia) liuos 200 ml:ssa deionisoitua vettä.The resulting solution is shaken twice over 15 minutes with 250 ml of ethyl acetate and 250 ml of isopropyl ether, discarding the organic phase each time. A solution of 12.0 g of CaCl 2 (0.11 mol) in 200 ml of deionized water is rapidly added dropwise to the remaining aqueous solution at room temperature.

Tiputuksen loputtua reaktiomassaa sekoitetaan huoneen lämpötilassa vähintään 2 tunnin ajan muodostuneen saostuman tilavuuden laajentamiseksi. Suodatettu saostuma kootaan kahdesti 600 ja UOO ml:11a deionisoitua vettä, suodatetaan ja kuivataan ilmauunissa lämpötilassa 90°C 12 tunnin ajan. Saadaan 68,2 g suolaa.After the dropwise addition, the reaction mass is stirred at room temperature for at least 2 hours to expand the volume of the precipitate formed. The filtered precipitate is collected twice with 600 and 100 ml of deionized water, filtered and dried in an air oven at 90 ° C for 12 hours. 68.2 g of salt are obtained.

Saanto 90 %. Sulamispiste 280-285°C, hajoten hitaasti. Suola sisältää kaksi molekyyliä kidevettä. Kiteytyy 2 tilavuusosan asetonia ja 3 tilavuusosan vettä seoksesta. Hyvin vähäliukoinen veteen; liukenee metanoliin, etanoliin ja asetoniin.Yield 90%. Melting point 280-285 ° C, decomposing slowly. The salt contains two molecules of water of crystallization. 2 parts by volume of acetone and 3 parts by volume of water crystallize from the mixture. Very insoluble in water; soluble in methanol, ethanol and acetone.

Esimerkki 2 N-p-kloori-bentsyylioksikarbonyyli-L-tryptofaanin kalsiumsuola (CR UU9:n kalsiumsuols):Example 2 Calcium salt of N-p-chloro-benzyloxycarbonyl-L-tryptophan (calcium salt of CR UU9):

Proseduuri on samanlainen kuin esimerkissä 1. p-klooribentsoyylikloridin asemesta käytetään Ui ,0 g (0,2 moolia) p-klooribentsyylioksikarbonyylikloridia. Saadaan 62,6 g tuotetta. Saanto 8U %. Sulamispiste 217-221°C, hajoten hitaasti. Kiteytyy vesipitoisesta asetonista (tilavuussuhde 1:1). Hyvin vähäliukoinen veteen; liukenee metanoliin ja etanoliin.The procedure is similar to Example 1. Instead of p-chlorobenzoyl chloride, 0.1 g (0.2 moles) of p-chlorobenzyloxycarbonyl chloride is used. 62.6 g of product are obtained. Yield 8U%. Melting point 217-221 ° C, decomposing slowly. Crystallizes from aqueous acetone (1: 1 by volume). Very insoluble in water; soluble in methanol and ethanol.

Esimerkki 3 N-p-klooribentsoyyli-L-tryptofäänin magnesiumsuola (CR 501 :n magnesiumsuola):Example 3 Magnesium salt of N-p-chlorobenzoyl-L-tryptophan (magnesium salt of CR 501):

Esimerkki 1 toistetaan, käyttäen kalsiuinkloridin sijasta 22,3 g (0,11 moolia) MgClg.öH^O. Saadaan 63,0 g tuotetta. Saanto 89 %. Sulamispiste 210-215°C, pehmeten hitaasti. Kiteytyy vesipitoisesta asetonista (tilavuussuhde 1:1). Hyvin vähäliukoinen veteen; liukenee metanoliin ja etanoliin.Example 1 is repeated using 22.3 g (0.11 moles) of MgCl 2 .6H 2 O instead of calcium chloride. 63.0 g of product are obtained. Yield 89%. Melting point 210-215 ° C, softening slowly. Crystallizes from aqueous acetone (1: 1 by volume). Very insoluble in water; soluble in methanol and ethanol.

Esimerkki UExample U

Toistetaan esimerkki 1, käyttäen kalsiumkloridin sijasta 15*9 (0,066 moolia) AlCl^.bH^O. Saadaan 63,0 g tuotetta. Saanto 88 %. Sulamispiste 188-195°C, hajoten hitaasti. Kiteytyy vesipitoisesta asetonista. Hyvin vähäliukoinen veteen; liukenee metanoliin ja etanoliin.Example 1 is repeated, using 15 * 9 (0.066 moles) AlCl 2 .bH 2 O instead of calcium chloride. 63.0 g of product are obtained. Yield 88%. Melting point 188-195 ° C, decomposing slowly. Crystallizes from aqueous acetone. Very insoluble in water; soluble in methanol and ethanol.

Esimerkki 5 N-p-kloori-bentsoyyli-L-tryptofäänin natriumsuola (CR 501:n natriumsuola):Example 5 Sodium salt of N-p-chloro-benzoyl-L-tryptophan (sodium salt of CR 501):

Esimerkki 1 toistetaan siihen kohtaan, jossa vesiliuosta ravistetaan etyyliasetaatin ja isopropyylieetterin kanssa ja orgaaninen faasi hylätään.Example 1 is repeated at the point where the aqueous solution is shaken with ethyl acetate and isopropyl ether and the organic phase is discarded.

Jäljelle jäävä, halutun natriumsuolan sisältävä vesiliuos väkevöidään va-kuumissa, kunnes saadaan siirappimainen massa, jolloin massaan kaadetaan 100 ml 5 5891 3 isopropyylialkoholia. Saostuma muodostuu melkein välittömästi, joka suodatetaan ja kuivataan ilma-kiertouunissa lämpötilassa 6o°C 12 tunnin ajan. Saadaan 6o,U g tuotetta. Saanto 83 %· Sulamispiste 228-231°C. Kiteytyy isopropyylialkoholista. Liukenee veteen määrässä, joka vastaa noin 5 paino-$:n pitoisuutta. Hyvin liukoinen metanoliin, etanoliin ja asetoniin.The remaining aqueous solution containing the desired sodium salt is concentrated in vacuo until a syrupy mass is obtained, at which point 100 ml of 5,591 3 isopropyl alcohol are poured into the mass. The precipitate forms almost immediately, which is filtered and dried in an air-circulating oven at 60 ° C for 12 hours. 6o, U g of product are obtained. Yield 83% · Melting point 228-231 ° C. Crystallizes from isopropyl alcohol. Soluble in water in an amount corresponding to a concentration of about 5% by weight. Very soluble in methanol, ethanol and acetone.

Esimerkki 6 N-p-kloori-bentsyylioksikarbonyyli-L-tryptofaanin natriumsuola (CR natriumsuola):Example 6 Sodium salt of N-p-chloro-benzyloxycarbonyl-L-tryptophan (CR sodium salt):

Toistetaan esimerkki 5, käyttäen p-klooribentsoyylikloridin sijasta Ui,0 g (0,2 moolia) p-klooribentsyylioksikarbonyylikloridia. Saadaan 58,9 g tuotettu.Example 5 is repeated, using 0.0 g (0.2 moles) of p-chlorobenzyloxycarbonyl chloride instead of p-chlorobenzoyl chloride. 58.9 g of product are obtained.

Saanto %· Sulamispiste 22U-227°C. Kiteytyy isopropyylialkoholista. Liukenee veteen noin 25 paino-#:iin saakka. Hyvin liukeneva metanoliin, etanoliin ja asetoniin.Yield% · Melting point 22U-227 ° C. Crystallizes from isopropyl alcohol. Soluble in water up to about 25% by weight. Highly soluble in methanol, ethanol and acetone.

Esimerkki 7 H-p-kloori-bentsoyyli-DL-tryptofaanin kalsiumsuola (CR 663:n kalsiumsuola); Toistetaaiesimerkki 1, käyttäen L-tryptofaanin sijasta DL-tryptofaania.Example 7 Calcium salt of H-p-chloro-benzoyl-DL-tryptophan (calcium salt of CR 663); Repeat Example 1 using DL-tryptophan instead of L-tryptophan.

Saadaan 69,0 g tuotetta. Saanto 91 %* Sulamispiste > 280°C. kiteytyy asetonista. Melkein liukenematon veteen; liukenee jonkin verran metanoliin ja etanoliin.69.0 g of product are obtained. Yield 91% * Melting point> 280 ° C. crystallizes from acetone. Almost insoluble in water; somewhat soluble in methanol and ethanol.

Esimerkki 8 N-p-klooribentsoyyli-DL-tryptofaanin natriumsuola (CR 663sn natriumsuola): Toistetaan esimerkki 5 käyttäen L-tryptofaanin sijasta DL-tryptofaania.Example 8 Sodium salt of N-p-chlorobenzoyl-DL-tryptophan (sodium salt of CR 663sn): Example 5 is repeated using DL-tryptophan instead of L-tryptophan.

Saadaan 61,8 g tuotetta. Saanto 86 %. Sulamispiste 225-228°C. Kiteytyy isopropyylialkoholista. Liukenee veteen noin kO %iiin saakka. Hyvin liukoinen metanoliin ja etanoliin.61.8 g of product are obtained. Yield 86%. Melting point 225-228 ° C. Crystallizes from isopropyl alcohol. Soluble in water up to about 10%. Very soluble in methanol and ethanol.

Esimerkki 9 N-p-kloori-bentsyylioksikarbonyyli-DL-tryptofäänin kalsiumsuola (CR U63:n kalsiumsuola):Example 9 Calcium salt of N-p-chloro-benzyloxycarbonyl-DL-tryptophan (calcium salt of CR U63):

Toistetaan esimerkki 1, käyttäen L-tryptofaanin sijasta DL-tryptofaania; p-klooribentsoyylikloridin sijasta käytetään Li ,0 g (0,2 moolia) p-klooribentsyyiii^j^ karbonyylikloridia. Saadaan 6U,1 g tuotetta. Saanto 85,9 %· Sulamispiste 236-2l+0°c, hajoten hitaasti. Kiteytyy asetonin ja veden seoksesta (tilavuussuhteessa 7=3).Example 1 is repeated, using DL-tryptophan instead of L-tryptophan; Instead of p-chlorobenzoyl chloride, 0.01 g (0.2 mol) of p-chlorobenzyl and carbonyl chloride are used. 6U, 1 g of product are obtained. Yield 85.9% · Melting point 236-2l + 0 ° C, decomposing slowly. Crystallizes from a mixture of acetone and water (7: 3 by volume).

Hyvin vähäliukoinen veteen; liukenee metanoliin ja etanoliin.Very insoluble in water; soluble in methanol and ethanol.

Farmakologinen osaPharmacological part

Seuraavat taulukot on tarkoitettu kuvaamaan tähän mennessä esitettyjen suolojen mielenkiintoisimpia farmakologisia ominaisuuksia.The following tables are intended to describe the most interesting pharmacological properties of the salts disclosed to date.

On ymmärrettävä, että aiemmin annetun selostuksen mukaisesti on symboleilla taulukossa seuraavat merkitykset: CR 501: W-p-k]ooribentsoyyli-L-tryptofaani CR 663: il-p-klooribentsoyyli-DL-tryptofaani CR kk9: N-p-klooribentsyylioksikarbonyyli-L-tryptofaani CR L63: N-p-klooribentsyylioksikarbonyyli-DL-tryptofaoni.It is to be understood that, as previously described, the symbols in the table have the following meanings: CR 501: Wpk] ororbenzoyl-L-tryptophan CR 663: p-chlorobenzoyl-DL-tryptophan CR kk9: Np-chlorobenzyloxycarbonyl-L-tryptophan CR L63: Np -klooribentsyylioksikarbonyyli-DL-tryptofaoni.

6 5891 36 5891 3

Taulukko 1 CR 501 :n, CR l+i+9:n, CR 663:n ja CR 1+β3:η kuvattujen suolojen antisekretiivisen aktiivisuuden vertailuTable 1 Comparison of the antisecretory activity of the salts described for CR 501, CR 1 + i + 9, CR 663 and CR 1 + β3

Yhdiste Antisekretiivinen aktiivisuus_ __2,5 t_l_t_10_t_l^t___ CR 501 1 Tl 11+3 150 361 CR 501 :n kalsiumsuola 210 165 1U2 170 CR 501:n aluminiumsuola 195 152 150 163 CR 501:n magnesiumsuola 230 180 1U6 135 CR 501 :n natriumsuola 118 1U1 IU7 1+10 CR 663 182 136 16U 39Ο CR 663:n kalsiumsuola 222 17Ö 15^ 210 CR ββ3:η natriumsuola 129 135 172 395 CR 1+1+9 121 98 115 155 CR 1+1+9 :n kalsiumsuola 1*+2 112 110 106 CR 1+1+9: n natriumsuola 97 136 160 209 CR I+63 HO 157 197 383 CR I+63:n kalsiumsuola 201 180 22l+ 302Compound Antisecretory activity_ __2.5 t_l_t_10_t_l ^ t ___ CR 501 1 Tl 11 + 3 150 361 Calcium salt of CR 501 210 165 1U2 170 Aluminum salt of CR 501 195 152 150 163 Magnesium salt of CR 501 230 180 1U6 135 Sodium salt of CR 501 118 1U1 IU7 1 + 10 CR 663 182 136 16U 39Ο Calcium salt of CR 663 222 17Ö 15 ^ 210 CR ββ3: η sodium salt 129 135 172 395 CR 1 + 1 + 9 121 98 115 155 Calcium salt of CR 1 + 1 + 9 1 * + 2 112 110 106 Sodium salt of CR 1 + 1 + 9 97 136 160 209 CR I + 63 HO 157 197 383 Calcium salt of CR I + 63 201 180 22l + 302

Antisekretiivinen aktiivisuus määritellään sinä annoksena (mg/kg eläimen ruumiin painoa), joka alentaa ruuansulatusnesteiden erittymistä 50 #:lla. Arviointi suoritetaan vertaamalla erittyneen ruuansulatusnesteen määrää vertailukokeisiin.Antisecretory activity is defined as the dose (mg / kg body weight of the animal) that reduces gastrointestinal excretion by 50 #. The evaluation is performed by comparing the amount of digestive fluid excreted with the control experiments.

7 5891 3 Käytetään keskimäärin 200+20 g painavia rottia, joiden mahan alempi osa sidotaan nahaportin kohdalta ruuansulatusnesteen keräämiseksi osoitettuina ajankohtina.7 5891 3 Rats weighing an average of 200 + 20 g are used, with the lower part of the stomach tied at the skin gate to collect digestive fluid at the indicated times.

Valmisteita annostellaan suun kautta vesisuspension muodossa.The preparations are administered orally in the form of an aqueous suspension.

Kommentit CR 501:n antisekretiivinen aktiivisuus alkaa ennen kuin 5 tuntia on kulunut annostuksesta ja jatkuu aina 15 tuntiin saakka aleten vähitellen.Comments The antisecretory activity of CR 501 begins before 5 hours have elapsed since dosing and continues until 15 hours, gradually starting.

CR 501:n natriumsuolan aktiivisuus alkaa aikaisemmin, jo toisena tuntina, mahdollisesti suuremman liukoisuuden organismin nesteisiin takia, joka johtuu siitä, että erotuksena CR 501:sta on natriumsuola vesiliukoinen.The activity of the sodium salt of CR 501 starts earlier, already at the second hour, possibly due to the higher solubility in body fluids due to the fact that, unlike CR 501, the sodium salt is water soluble.

Kalsium-, alumiini- ja magnesiumsuolan aktiivisuus alkaa myöhemmin mutta on kestävämpi.The activity of the calcium, aluminum and magnesium salts starts later but is more durable.

.Taulukko 2.Table 2

Cr 501:n, CR 663:n, CR M9:n, CR k63:n sekä näiden suolojen suojaavan aktiivisuuden vertailu ED mg/kg/osComparison of the protective activity of Cr 501, CR 663, CR M9, CR k63 and these salts ED mg / kg / os

Yhdiste 3 9 · CR 501 23h CR 501:u kalsiumsuola 145 CR 501 = n alumiinisuola 174 CR 50Vn magnesiumsuola 162Compound 39 · CR 501 23h Calcium salt of CR 501 145 Aluminum salt of CR 501 = n 174 CR 50V magnesium salt 162

CR 501 :n natriumsuola I 210 ISodium salt of CR 501 I 210 I

CR 663 2k$ CR 663:n kalsiumsuola *55 CR 663:n natriumsviola 230 CR 4i*9 182 CR 449 :n kalsiumsuola 121 CR 463 27¾ s * CR k63 :n kalsiumsuola 216 ' j Kalsiumkarbonaatti (1^0 mg/kg) inaktiivinen j Alumiinihydroksidi (136 mg/kg) inaktiivinen 3 5891 3 (1) Aktiivisuus määritellään sellaisena annoksena (mg/kg eläimen ruumiin painoa), joka 50 /2:ssa käsitellyistä kohteista estää vaurioiden syntymisen indometasiinin johdosta.CR 663 2k $ Calcium salt of CR 663 * 55 Sodium violet of CR 663 230 CR 4i * 9 182 Calcium salt of CR 449 121 CR 463 27¾ s * Calcium salt of CR k63 216 'j Calcium carbonate (1 ^ 0 mg / kg) inactive j Aluminum hydroxide (136 mg / kg) inactive 3 5891 3 (1) Activity is defined as the dose (mg / kg body weight of the animal) which prevents damage caused by indomethacin in 50/2 of the treated subjects.

Indometasiinia annostellaan suun kautta keskimääräiseltä painoltaan 200+20 g oleville rotille annoksene 16 mg/kg. 11 tunnin kuluttua esiintyi1· kaikilla vertailueläimillä verta vuotavia vaurioita ruuansulatuselimissä.Indomethacin is administered orally to rats weighing an average of 200 + 20 g at a dose of 16 mg / kg. After 11 hours, 1 · all control animals showed bleeding lesions in the gastrointestinal tract.

Suojaavia valmisteita annostellaan suun kautta vesisuspensioina.Protective preparations are administered orally as aqueous suspensions.

KommentitComments

Havaitaan, että CR 501 osoittaa tehokasta aktiivisuutta estettäessä indometasiinin aiheuttamia vaurioita ruuansulatuskanavan alueella. Kuitenkin osoittavat keksinnön mukaiset suolat parannettua aktiivisuutta, luultavasti niiden pitemmän viipymän limakalvon soluissa johdosta.CR 501 is found to show effective activity in preventing indomethacin-induced gastrointestinal damage. However, the salts of the invention show improved activity, probably due to their longer residence in mucosal cells.

rCationi ei aikaansaa tätä aktiivisuutta, koska tätä on kussakin suolassa läsnä painoltaan vain vähäisissä määrin. Todellisuudessa kalsiumin tai alumiinin muiden suolojen annostaminen, jotka suolat sisältävät kationia jopa 10 kertaa niin paljon kuin CR 501:n suolat, eivät osoita mitään terapeuttista aktiivisuutta tässä kokeellisessa mahahaavassa.rCationi does not produce this activity because it is present in only a small amount by weight in each salt. In reality, administration of other salts of calcium or aluminum, which salts contain up to 10 times as much cation as the salts of CR 501, does not show any therapeutic activity in this experimental gastric ulcer.

Taulukko 3 CR 501:n ja sen suolojen antispastisen aktiivisuuden vertailuTable 3 Comparison of antispastic activity of CR 501 and its salts

Yhdiste_ED,_0 mg/kg___ CR 501 2U8 CR 501:n kalsiumsuola 210 CR 501:n alumiinisuola 270 CR 501:n magnesiumsuola 278 CR 501:n natriumsuola 192 CR 501:n natriumsuola i.p. 82Compound_ED, _0 mg / kg ___ CR 501 2U8 Calcium salt of CR 501 210 Aluminum salt of CR 501 270 Magnesium salt of CR 501 278 Sodium salt of CR 501 192 Sodium salt of CR 501 i.p. 82

Antispastinen aktiivisuus määritellään keskimääräisen painon 22 + 3 g omaavissa rotissa annostelemalla hiilen suspensiota arabikumissa ja tarkistamalla 2 tunnin kuluttua, onko hiili saavuttanut paksusuolen alkupään. Ei-käsitellyillä kohteilla saavuttaa hiili juuri tämän kohdan. Kun lääke on aktiivinen antispastisena aineena, hidastaa se hiilen kulkua. Tulosten arviointi ilmaistaan arvona ED,, g, mg/kg eläimen ruumiin painoa, ts. annoksena, jolloin hiili ei ole saavuttanut paksusuolta 50 /2:11a käsitellyistä eläimistä.Antispastinen activity is defined as the average weight of 22 + 3 g omaavissa rats by administering a suspension of charcoal in gum arabic and checking after 2 hours, is coal reaches the colon upstream. Untreated items reach carbon at just this point. When the drug is active as an antispastic agent, it slows down the passage of carbon. Evaluation of the results is expressed as ED, g, mg / kg body weight of the animal, i.e. the dose at which the carbon has not reached the colon of the animals treated with 50/2.

5891 35891 3

Kommentit CR 501 on aktiivinen antispastisena aineena jopa silloin, kun sitä annostellaan suun kautta veteen liukenemattomana jauheena. Samoin ovat kalsiumin, alumiinin ja magnesiumin veteen liukenemattomat suolat. Paljon parempi aktiivisuus saavutetaan natriumsuolalla intraperitoneaalisesti annosteltuna vesiliuoksena (huomioiden tämän suolan vesiliukoisuuden).Comments CR 501 is active as an antispastic agent even when administered orally as a water-insoluble powder. Similarly, there are water-insoluble salts of calcium, aluminum and magnesium. Much better activity is achieved with the sodium salt as an intraperitoneally administered aqueous solution (taking into account the aqueous solubility of this salt).

Jälkimmäinen suola tuottaa muihin suoloihin ja CR 301:een korkeamman antispas-tisen aktiivisuuden, kun sitä annostellaan parenteraalisesti, kuten voi olla tarpeen varsinaiseen hoitoon kiireellisissä tapauksissa.The latter salt produces higher antispasmodic activity than other salts and CR 301 when administered parenterally, as may be necessary for the actual treatment in urgent cases.

Aktiivisuuksien yhteenvetoSummary of activities

Kuten taulukosta 1 havaitaan, on antisekretiivinen aktiivisuus huomattavasti kestävämpi käytettäessä kalsium-, alumiini- ja magnesiumsuoloja, jotka tästä syystä osoittavat happoon CR 501 verrattuna parannettua terapeuttista aktiivisuutta.As can be seen from Table 1, the antisecretory activity is much more durable when using calcium, aluminum and magnesium salts, which therefore show improved therapeutic activity compared to CR 501 acid.

Kuten taulukosta 2 havaitaan osoittavat nämä kalsium-, alumiini- ja magne-siumsuolat edelleen korkeampaa suojaavaa aktiivisuutta, joka ei riipu niiden kationi-sisällöstä (koska jopa 10 kertaa suuremmat kationiannokset kuin CR 501:n suolan mukana annosteltu osoittautuvat sellaisinaan ineffektiivisiksi).As can be seen from Table 2, these calcium, aluminum and magnesium salts still show a higher protective activity, which does not depend on their cation content (since up to 10 times higher cation doses than those administered with the CR 501 salt prove to be ineffective as such).

Taulukosta 3 havaitaan, että natriumsuola verrattuna muihin suoloihin ja kan-tayhdisteeseen on erityisen tehokas antispastisena aineena ja on tästä syystä suositeltava käytettäväksi mahahaavaa hoitavana aineena pohjukaissuolen haavan hoidossa, johon liittyy kompikaatioina spasmeja; tämä aktiivisuus johtuu luultavasti siitä, että natriumsuola on liukoisempi veteen ja biologisiin nesteisiin.Table 3 shows that compared to the sodium salt to other salts and the parent compounds, kan antispastisena is a particularly effective agent, and is therefore recommended for use as a gastric ulcer treating agent in the treatment of duodenal ulcer associated with kompikaatioina spasms; this activity is probably due to the fact that the sodium salt is more soluble in water and biological fluids.

Terapeuttinen käyttö A. Oraaliset muodot:Therapeutic use A. Oral forms:

Oraalisia muotoja ovat kaikki teknillisesti saatavat, tarkemmin ilmaistuna gelatiinikapselit ja yksinkertaiset tabletit, joita saadaan puristamalle jauhetta sekoitettuna farmaseuttisesti hyväksyttävän lisäaineen kanssa.Oral forms are all technically available, more specifically gelatin capsules and simple tablets obtained by compression of a powder mixed with a pharmaceutically acceptable excipient.

Liuositeltava annos kullekin tabletille tai kapselille on alueella 150-300 mg.The dose to be dissolved for each tablet or capsule is in the range of 150-300 mg.

Näistä muodoista suositellaan erityisesti kaisiumsuolaa, koska se tavanomaisissa säilyvyyskokeissa osoittaa täydellistä stabilisuutta ja valoherkkyyden puutetta, joka jälkimmäinen osittain esiintyy muilla suoloilla.Of these forms, the cesium salt is particularly recommended because it shows complete stability and lack of photosensitivity in conventional shelf-life tests, the latter being present in part in other salts.

Pienin suositeltava annostus CR 501:n suolaa on U50 mg päivittäin kolmena erillisenä annoksena, eri aikoina, kukin 150 mg. Kuitenkin voidaan annos tarvittaessa keksin - tai kolminkertaistaa.The minimum recommended dose of CR 501 salt is U50 mg daily in three separate doses, at different times, each of 150 mg. However, the dose can be biscuit or tripled if necessary.

B. Parentera&liset muodot:B. Parenteral & Forms:

Vesiliuoksen viaalit: näitä saadaan CR 501:n natriumsuolasta, jolle voidaan soveltaa seuraavaa koostumusta: CR 501:n natriumsuola 150 mg kahdesti tislattu vesi 10 ml 10 5 8 91 3Aqueous vials: these are obtained from the sodium salt of CR 501, to which the following composition can be applied: Sodium salt of CR 501 150 mg double distilled water 10 ml 10 5 8 91 3

Mahdollisia ovat suuremmat pitoisuudet, aina kaksinkertaiseen pitoisuuteen saakka.Higher concentrations are possible, up to twice the concentration.

Annostus Häitä viaaleja voidaan käyttää suonensisäiseen tai lihaksensisäiseen annostukseen 1-3 viaalia päivässä.Dosage Wedding vials can be used for intravenous or intramuscular dosing of 1-3 vials per day.

Viaalit, jotka sisältävät vesiliuosta, johon on lisätty farmaseuttisesti hyväksyttävää, veteen sekoittuvaa liuotinta.Vials containing an aqueous solution to which a pharmaceutically acceptable water-miscible solvent has been added.

Hain on mahdollista saada hyvin konsentroituja, CR 501:n natriumsuolaa sisältäviä injektoitavia liuoksia. Esimerkin muodossa, mutta ei valintaa rajoittavana veteen sekoittavana veteen sekoittuvasta liuottimesta, ehdotetaan seuraavaa kaavaa: CR 501:n natriumsuola 150 mg propyleeniglykoli 0,8 ml kahdesti tislattu vesi q.s. 2 mlIt is possible for sharks to obtain well-concentrated injectable solutions containing the sodium salt of CR 501. As an example, but not limiting the choice of water-miscible water-miscible solvent, the following formula is proposed: Sodium salt of CR 501 150 mg propylene glycol 0.8 ml double-distilled water q.s. 2 ml

Liuottimen läsnäolon johdosta voidaan näitä viaaleja käyttää vain lihaksensisäiseen injektointiin. Suositeltavaa on 1-3 viaalin annostus päivittäin.Due to the presence of the solvent, these vials can only be used for intramuscular injection. Dosing of 1-3 vials daily is recommended.

C. Peräsuoleen annettavat farmaseuttiset muodot.C. Rectal Pharmaceutical Forms.

Keksinnön mukaisia suoloja voidaan annostella rektaalisesti peräpuikkojen muodossa. Suositeltava annos on 150-300 mg CR 501:n suolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän lisäaineen tai kantaja-aineen kanssa. Voidaan annostella 1-3 perä-puistoa päivässä, päivisin tai öisin.The salts of the invention may be administered rectally in the form of suppositories. The recommended dose is 150-300 mg of CR 501 salt together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier. Can be dispensed in 1-3 stern parks per day, day or night.

Siedettävyys CR 501:n suoloja, tarkemmin ilmaistuna natriumsuolaa parenteraalisesti annettuna ja kalsiumsuolaa suun kautta annettuna, tutkittiin akuuttiin ja krooniseen myrkyllisyyteen nähden kahdella eläinlajilla, (rotta ja koira), eikä merkillepantavia myrkyllisyyden merkkejä edes 20 kertaisilla annoksilla (mg/kg) ihmishoitoon suositeltuihin nähden ole varmistettu. Teratogeneettiset kokeet New Zeelandin kaneilla eivät osoittaneet mitään kuolettavaa myrkyllisyyttä.Tolerability The salts of CR 501, more specifically the sodium salt when administered parenterally and the calcium salt when administered orally, were studied for acute and chronic toxicity in two animal species, (rat and dog), and no significant signs of toxicity were observed at doses up to 20 mg / kg. confirmed. Teratogenicity studies in rabbits in New Zeeland showed no lethal toxicity.

Ihmisillä ei mihinkään spesifisiin sivuvaikutuksiin johtanut pitkitetty CR 501:n kalsiumsuolan annostaminen useiden viikkojen aikana annoksilla 500-l600 mg. Samoin ei annostus suonen sisäisesti ja lihaksen sisäisesti aiheuttanut häiriöitä.In humans, prolonged dosing of CR 501 calcium salt over several weeks at doses of 500-1600 mg did not result in any specific side effects. Similarly, intravenous and intramuscular dosing did not cause interference.

Claims (2)

11 5891 311 5891 3 1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten DL- tai L-tyrptofaani-suolojen valmistamiseksi, joilla on kaava II _r -CH -CH-CO-O- X (II) i 11 i ώ H R _ jossa X on metalli, joka valitaan seuraavista: Na, Ca, AI tai Mg; n on kokonaisluku 1-3 esittäen X:n valenssia, ja R on p-klooribentsyylioksiryhmä tai p-kloori-fenyyliryhmä, tunnettu siitä, että DL- tai L-tryptofaanin vesiliuos saatetaan reagoimaan Na-hydroksidin tai -karbonaatin lisäyksestä aiheutuvalla emäksisellä pH-alueella, oleellisesti stökiometrisen määrän kanssa p-klooribentsoyylikloridia tai p-klooribentsyylioksikarbonyylikloridia, joka on liuotettu veteen sekoittuvaan orgaaniseen liuottimeen, lämpötilassa 1ä-l8°C sekoittaen, kunnes saadaan kirkas liuos, uutetaan sitten mainittu liuotin toisella orgaanisella liuottimena, joka on oleellisesti veteen sekoittumaton, jolloin joko Na-suola saostuu jäljelle jäävästä vesiliuoksesta isopropyylialkoholia lisäämällä tai jäljelle jäävä vesiliuos saatetaan reagoimaan lievästi stökiometrisen ylimäärän kanssa Ca:n, Mg:n tai AI:n mineraalisuolaa sekoittaen, ja L-tryptofaanisuola otetaan talteen saostumana.A process for the preparation of pharmaceutically usable DL or L-tryptophan salts of formula II -r -CH -CH-CO-O-X (II) i 11 HR-wherein X is a metal selected from Na, Ca, Al or Mg; n is an integer from 1 to 3, representing the valence of X, and R is a p-chlorobenzyloxy group or a p-chlorophenyl group, characterized in that an aqueous solution of DL- or L-tryptophan is reacted at a basic pH range due to the addition of Na-hydroxide or carbonate , with a substantially stoichiometric amount of p-chlorobenzoyl chloride or p-chlorobenzyloxycarbonyl chloride dissolved in a water-miscible organic solvent at a temperature of 1 to 18 ° C with stirring until a clear solution is obtained, then extracting said solvent with another organic solvent substantially mixed with water. The Na salt precipitates from the remaining aqueous solution by adding isopropyl alcohol, or the remaining aqueous solution is reacted with a slightly stoichiometric excess with stirring of the mineral salt of Ca, Mg or Al, and the L-tryptophan salt is recovered as a precipitate. 2. Patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on natrium tai kalsium.Process according to Claim 2, characterized in that X is sodium or calcium.