FI58129C - DIAZEPINDERIVAT FOR THE FREQUENCY OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC THERAPEUTIC (3,2-F) -S-TRIAZOLO (4,3-A) (1,4) - Google Patents

Description

-Γ1 .... KUULUTUSJULKAISU CftiOQ-Γ1 .... ADVERTISEMENT CftiOQ

[B] ^UTLÄCGNINGSSKIIIFT 1 ^ ¢5¾¾ c ,A- Γ-a tentti cysr.ncttv 30 LO I9C-0 •ggj (4S) Patent aidoi t ^ w ^ (51) Kv.ik?/tnt.a.3 c 07 D 495/14 SUOMI—FINLAND (21) PKwttlh»k«wM-P*t*n«MeWnj 357/74[B] ^ UTLÄCGNINGSSKIIIFT 1 ^ ¢ 5¾¾ c, A- Γ-a exam cysr.ncttv 30 LO I9C-0 • ggj (4S) Patent aids t ^ w ^ (51) Kv.ik? /Tnt.a.3 c 07 D 495/14 FINLAND — FINLAND (21) PKwttlh »k« wM-P * t * n «MeWnj 357/74

(22) H*k*ml*ptWt—AmAknlngadig 08.02.7U(22) H * k * ml * ptWt — AmAknlngadig 08.02.7U

(23) AlkupWvt—GlWghetwUf 08.02.7U(23) AlkupWvt — GlWghetwUf 08.02.7U

(41) Tullut luikituksi — Bllvltoffumllg 09.08.7U(41) Became Stuck - Bllvltoffumllg 09.08.7U

Patentti- j. rekisterihallitus Nshtsutoipeu* |. ion.iiuii.tam prm.-Patent j. Registry Board Nshtsutoipeu *. ion.iiuii.tam prm.-

Patent- och reflsterstyrelsen ' ' Antekan uthgd oeh utUkriftun pubiicund 29.08.80 " (32)(33)(31) Pyydetty utuolkuut—Buglrd priorltut 08.02.73Patent- och reflsterstyrelsen '' Antekan uthgd oeh utUkriftun pubiicund 29.08.80 "(32) (33) (31) Requested utuolkuut — Buglrd priorltut 08.02.73

Sveitsi-Schweiz(CH) 1799/73 " (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktienge sells chart, Grenzacherstr. 12U-18U,Switzerland-Switzerland (CH) 1799/73 "(71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktienge sells chart, Grenzacherstr. 12U-18U,

Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Joseph Hellerbach, Basel, Paul Zeller, Allschwil, Sveitsi-Schweiz(CH),Basel, Switzerland-Switzerland (CH) (72) Joseph Hellerbach, Basel, Paul Zeller, Allschwil, Switzerland-Switzerland (CH),

Dieter Binder, Wien, Otto Hromatka, Wien, rtävalta-Österrike(AT) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tieno/3,2-f7-s-triatsolo-/U»3-a//l,U/diatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara tieno/3,2-f7-s-triazolo-[kj 3-a7/i,U7diazepinderivatDieter Binder, Vienna, Otto Hromatka, Vienna, Austria-Austria (AT) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Method for therapeutically useful thieno / 3,2-f7-s-triazolo / U »3-a // l, For the preparation of U / diazepine derivatives - For the preparation of diazepine derivatives of the therapeutic route thieno / 3,2-f7-s-triazolo [kj 3-a7 / i, U7diazepine derivatives

Keksinnön kohteena on menetelmä käyttökelpoisten tieno/.3»2-£7-s-triatsolo-/U,3~a7/l»U/diatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on (I) R Ξ 'W'' "V'V > L I „ .> -k. Ϋ $/The invention relates to a process for the preparation of useful thieno [.3-> 2- [7-s-triazolo [U, 3 ~ a7 / l ”] diazepine derivatives of the formula (I) R Ξ 'W' '" "V'V> LI „.> -K. Ϋ $ /

XC=NXC = N

R2 jossa on halogeeni tai nitro, R0 on fenyyli, o-trifluorimetyylifenyyli, o-halo-geenifenyyli, ο,ο’-dihaiogeenifenyyli, o-nitrofenyyli tai 2-pyridyyli ja R^ on alkyyli, hydroksialkyyli, aminoalkyyli, alkyyliaminoalkyyli, dialkyyliaminoalkyyli, 58129 alkoksialkyyli, alkoksibentsyylioksialkyyli, morfolinoalkyyli, alkyylitipalkyyli , syanoalkyyli, halogeenialkyyli, alkoksikarbonyyliaminoalkyyli, dialkyylikarbamoyyli-oksialkyyli, alkanoyylioksialkyyli, alkanoyyli, alkoksikarbonyyli tai karbamoyyli, jolloin alkyyli-, alkoksi- ja alkanoyyli ryhmät sisältävät enintään H hiiliatomia, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.R 2 is halogen or nitro, R 0 is phenyl, o-trifluoromethylphenyl, o-halophenyl, ο, ο'-dihalophenyl, o-nitrophenyl or 2-pyridyl and R 1 is alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoamino, alkoxyalkyl, alkoxybenzyloxyalkyl, morpholinoalkyl, alkyldipalkyl, cyanoalkyl, haloalkyl, alkoxycarbonylaminoalkyl, dialkylcarbamoyloxyalkyl, alkanoyloxyalkyls, and the addition of C3, alcohols, alkanoyl, alkanoyl, alkoxycarbonyl or carbamoyl,

Tässä kuvauksessa käytetty ilmaisu "alkyyli" käsittää yksinään tai yhdistelmänä, kuten hydroksialkyylissä, suoraketjuiset tai haarautuneet hiilivetyryhmät, kuten metyylin, etyylin, propyylin, isopropyylin, t-butyylin ja vastaavat. Ilmaisu "halogeeni" käsittää bromin, kloorin, fluorin ja jodin. Ilmaisu "alkoksi" kuvaa alkyyliryninää, jossa on substituoitu happi, kuten nietoksin, etoksin, propoksin ja vastaavat. Ilmaisu "alkanoyyli" käsittää suoraketjuisen tai haarautuneen, tyydy- ~~ tetyn, alifaattisen karboksyylihapon asyylitähteen, kuten formyylin, asetyylin, propionyylin ja vastaavat. Ilmaisu "alkanoyylioksi" käsittää alkanoyylitähteet, jossa on substituoitu happo, kuten asetoksin, propionyylioksin ja vastaavat. —The term "alkyl" as used herein, alone or in combination, such as in hydroxyalkyl, includes straight or branched chain hydrocarbon groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, and the like. The term "halogen" includes bromine, chlorine, fluorine and iodine. The term "alkoxy" describes an alkyl ring having a substituted oxygen such as nitroxy, ethoxy, propoxy and the like. The term "alkanoyl" embraces a straight-chain or branched, saturated, aliphatic carboxylic acid acyl residue such as formyl, acetyl, propionyl, and the like. The term "alkanoyloxy" embraces alkanoyl radicals having a substituted acid such as acetoxy, propionyloxy and the like. -

Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisessa ryhmässä on halogeeni, jolloin klooria pidetään erittäin edullisena. on edullisesti o-halogeenifenyyli, 0,0'-diiialogeenifenyyli tai 2-pyridyyli ja R£:n ollessa o-halogeenifenyyli pidetään halogeeneina fluoria ja klooria edullisena. Jos R^ merkitsee ο,ο'-dihalo-geenifenyyliä, niin on edullisesti kysymys kahdesta samasta halogeeniatomista ja erityisesti kahdesta fluoriatomista. R^ on edullisesti alkyyli, hydroksialkyyli ja aminoalkyyli. R :n erittäin edullinen merkitys on aminometyyli, metyyli tai hyäroksimety/li.A preferred group of compounds of formula I is halogen, with chlorine being considered highly preferred. is preferably o-halophenyl, 0,0'-dialogenophenyl or 2-pyridyl, and when R e is o-halophenyl, fluorine and chlorine are preferred as halogens. If R 1 denotes ο, ο'-dihalophenyl, then it is preferably two identical halogen atoms and in particular two fluorine atoms. R 1 is preferably alkyl, hydroxyalkyl and aminoalkyl. A very preferred meaning of R is aminomethyl, methyl or hyroxymethyl.

Eräs erittäin edullinen yhdiste on 9~aminometyyli-2-kloori-U-(o-kloori-fenyyli) -6H-tieno/CB,2-£/-s-triatsolo-/I+,3-%/Zl,ii/ diatsepiini.A highly preferred compound is 9-aminomethyl-2-chloro-U- (o-chloro-phenyl) -6H-thieno [CB, 2H-s-triazolo [1,3], 3% (Z1, ii) diazepine .

Kaavan I rauhaisia tienotriatsolodiatsepiinijohdannaisia ja niiden happo-additiosuoloja valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) yhdiste, jonka kaava on V>C~N\ O NH (II) ~The thienotriazolodiazepine derivatives of the formula I and their acid addition salts are prepared according to the invention in that a) a compound of the formula V> C ~ N \ O NH (II) ~

Rn S H—-C^ TT > ^ C —-ΙΓ R2 jossa R , R0 ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan, tai b) yhdiste, jonka kaava on 58129 , .R 11 S H--C ^ TT> ^ C --ΙΓ R 2 in which R, R 0 and R have the same meaning as above are cyclized, or b) a compound of formula 58129,.

R,-C N (III)R, -C N (III)

3 \ S3 \ S

Vys-\ I ί >2Vys- \ I ί> 2

\c_q H'N\ c_q H'N

I 2 R2 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan, tai 12 j ~ c) yhdiste, jonka kaava on rq—c > (IV) 3 \ s i-d /I 2 R 2 in which R, R and R have the same meaning as above are cyclized, or 12 j ~ c) a compound of formula rq-c> (IV) 3 \ s i-d /

XC —NXC —N

R2 jossa R0 ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, halogenoidaan tai nitrataan, tai d) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on (alempi)alkanoyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rj on -hydroksi-(alempi)alkyyli, hapetetaan, tai e) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on (alempi)alkanoyylioksi(alempi)alkyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa on hydroksi-alempi-alkyyli, esteröidään vastaavalla alkanoyloimisaineella, tai f) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on (alempi)alkoksi(alempi)alkyyli, (alempi)alkoksibentsyylioksi(alempi)alkyyli , —' (alempi)alkyylitio(alempi)alkyyli, amino(alempi)alkyyli, (alempi)alkyyliamino- (alempi)alkyyli, di(alempi)alkyyliamino(alempi)alkyyli tai morfolino(alempi)alkyyli , vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R_, on halogeeni(alempi)alkyyli, tai vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen metaanisulfonihappoesteri tai sen kaltainen reaktiokykyinen esteri saatetaan reagoimaan (alempi)alkanolin, (alempi)alkoksi-bentsyylialkoholin, (alempi)tioalkanolin, ammoniakin, (alempi)alkyyliamiinin, di(alempi)alkyyliamiinin tai morfoliinin kanssa, tai g) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on di-(alempi)alkyylikarbamoyylioksi(alempi)aikyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, k 58129 jossa R^ on hydroksi(alempi)alkyyli, saatetaan reagoimaan di(alempi)alkyyli-karbamiinihapon reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, tai h) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa on (alempi)alkoksikarbonyyliainino(alempi)alkyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R, on amino(alempi)alkyyli, saatetaan reagoimaan kloorimuurahaishappo-(alempi)alkyyliesterin kanssa, tai i) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on nydroksiaetyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa on (alempi)alkoksi-karbonyyli, pelkistetään, ja j) saatu yhdiste muutetaan heiluttaessa happoadditiosuolaksi.R 2 wherein R 0 and R are as defined above are halogenated or nitrated, or d) to prepare a compound of formula I wherein R 1 is (lower) alkanoyl, a corresponding compound of formula I wherein R 1 is -hydroxy- (lower) alkyl, oxidized, or e) to prepare a compound of formula I wherein R is (lower) alkanoyloxy (lower) alkyl, a corresponding compound of formula I having hydroxy-lower alkyl is esterified with a corresponding alkanoylating agent, or f) a compound of formula I wherein R 1 is (lower) alkoxy (lower) alkyl, (lower) alkoxybenzyloxy (lower) alkyl, - (lower) alkylthio (lower) alkyl, amino (lower) alkyl, (lower) alkylamino (lower) alkyl , di (lower) alkylamino (lower) alkyl or morpholino (lower) alkyl, the corresponding compound of formula I wherein R 1 is halogen (lower) alkyl, or the methanesulfonic acid ester of the corresponding compound of formula I or a similar reactive ester may be added n to react with a (lower) alkanol, (lower) alkoxy-benzyl alcohol, (lower) thioalkanol, ammonia, (lower) alkylamine, di (lower) alkylamine or morpholine, or g) to prepare a compound of formula I wherein R is di- (lower) alkylcarbamoyloxy (lower) alkyl, the corresponding compound of formula I, wherein R 1 is hydroxy (lower) alkyl, is reacted with a reactive derivative of di (lower) alkylcarbamic acid, or h) to prepare such a compound of formula I, wherein (lower) alkoxycarbonylamino (lower) alkyl, the corresponding compound of formula I wherein R 1 is amino (lower) alkyl is reacted with a (lower) alkyl ester of chloroformic acid, or i) to prepare a compound of formula I wherein R 1 is is hydroxyethyl, the corresponding compound of formula I having (lower) alkoxycarbonyl is reduced, and j) the resulting compound is converted to the acid addition salt with shaking.

Keksinnön ensimmäisen suoritusmuodon mukaan valmistetaan täten kaavan IAccording to a first embodiment of the invention, formula I is thus prepared

mukaisia yhdisteitä siten, että vastaava edellä esitetyn kaavan II mukainen yhdiste syklisoidaan.by cyclizing the corresponding compound of formula II above.

Kaavan II mukaisen yhdisteen syklisointi suoritetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan, esimerkiksi kuumentamalla kaavan II mukaista yhdistettä. Lämpötila ei ole tämän reaktion menestykselliselle suorittamiselle krittinen, mutta on riippuvainen lähtötuotteesta ja käytetyistä reaktio-olosuhteista. Tämä reaktio voidaan suorittaa lämpötila-alueella, joka on noin huoneen lämpötilan ja 300°C:n välillä. Keksinnön mukainen syklisointi voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta, edullisesti kuitenkin inertin, orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Jos työskennellään inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, niin silloin on edullisena pidetty reaktiolämpötila noin 6o-l80°C, erityisen edullisesti reaktioseoksen palautus) dähdytyslämpötila. Jos sitävastoin työskennellään ilman liuotinta, niin edullinen lämpötila-alue on noin 200-260°C. Inerteiksi orgaani-sixsi liuottimiksi soveltuvat esimerkiksi hiilivedyt, kuten tolueeni, ksyleeni ja vastaavat, halogenoidut hiilivedyt, kuten klooribentseeni ja vastaavat, eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, dietyleeniglykolidimetyylieetteri, di-etyleeniglykolidietyylieetteri ja vastaavat, amidit, kuten heksametyylifosfori-happotriamidi, dimetyyli formaali di ja vastaavat, dimetyylisulfoksidi , ja erityisen edullisesti alkoholit, kuten metanoli, etanoli, 1-propanoli, 2-propanoli, 1-butano-li, 2-butanoli, sykloheksanoli ja vastaavat. Reaktion kesto on riippuvainen käytetystä reaktiolämpötilasta sekä siitä, onko käytetty liuotinta, ja se on muutamista minuuteista alkaen U8 tuntiin saakka, edullisesti muutamia minuutteja, jos ei käytetä liuotinta sekä muutoin noin 1-2^+ tuntia.The cyclization of a compound of formula II is carried out according to methods known per se, for example by heating a compound of formula II. The temperature is not critical to the successful performance of this reaction, but depends on the starting material and the reaction conditions used. This reaction can be carried out at a temperature in the range of about room temperature to 300 ° C. The cyclization according to the invention can be carried out in the presence or absence of a solvent, but preferably in the presence of an inert, organic solvent. If working in the presence of an inert organic solvent, then a reaction temperature of about 60 ° C to 180 ° C, particularly preferably a reflux temperature of the reaction mixture, is preferred. If, on the other hand, you work without a solvent, then the preferred temperature range is about 200-260 ° C. Suitable inert organic solvents include, for example, hydrocarbons such as toluene, xylene and the like, halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene and the like, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethylene glycol dimethyl ether dimethyl ether and diethyl ether, diethylene glycol diethyl ether such as amide and the like, amide the like, dimethyl sulfoxide, and particularly preferably alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, cyclohexanol and the like. The reaction time depends on the reaction temperature used and whether a solvent is used, and is from a few minutes to U8 hours, preferably a few minutes if no solvent is used, and otherwise about 1-2 ^ + hours.

Kaavan II mukaisia yhdisteitä ei tarvitse eikä voidakaan kaikissa tapauksissa käyttää eristetyssä muodossa, koska ne usein syklisoituvat spontaanisti niiden valmistukseen käytetyissä olosuhteissa.The compounds of the formula II do not and cannot in all cases be used in isolated form, since they often cyclize spontaneously under the conditions used for their preparation.

5 581295 58129

Toisen suoritusmuodon mukaan saadaan edellä esitetyn kaavan I mukaisia yhdisteitä siten, että vastaava, edellä esitetyn kaavan III mukainen yhdiste sykli soidaan. Myös kaavan III mukaisen yhdisteen syklisointi tapahtuu sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan. Esimerkiksi tämä syklisointi voi tapahtua kuumentamalla kaavan III mukaista yhdistettä orgaanisessa väliaineessa, jolloin kuitenkin tyydyttävien saantojen saavuttamiseksi työskennellään monissa tapauksissa edullisesti hapon läsnäollessa. Sykli sointi voidaan suorittaa esimerkiksi siten, että kaavan III mukaista yhdistettä kuumennetaan useamman tunnin ajan liuoksessa, jossa on alifaattista karboksyylihappoa, kuten muurahaishappoa tai etikkahappoa, alkoholissa, kuten etanolissa tai n-propanolissa, tai keitetään suhteellisen lyhyen aikaa (noin } min. - 1/2 tunnin ajan) alifaattisessa karboksyylihapossa, kuten etikkahapossa, isovoihapossa tai piv^JLiinihapossa, palautusjuuhdyttäen.According to another embodiment, compounds of formula I above are obtained by cyclizing the corresponding compound of formula III above. The cyclization of the compound of the formula III also takes place according to methods known per se. For example, this cyclization can take place by heating the compound of the formula III in an organic medium, in which case, however, in many cases it is preferred to work in the presence of an acid in order to obtain satisfactory yields. The cyclization can be carried out, for example, by heating a compound of formula III for several hours in a solution of an aliphatic carboxylic acid such as formic acid or acetic acid in an alcohol such as ethanol or n-propanol or by boiling for a relatively short time (about} min - 1 / For 2 hours) in an aliphatic carboxylic acid such as acetic acid, isobutyric acid or trituric acid under reflux.

Kaavan III mukaisia yhdisteitä ei tarvitse eikä voidakaan kaikissa tapauksissa käyttää eristetyssä muodossa, koska ne usein syklisoituvat spontaanisti niiden valmistuksessa käytetyissä olosuhteissa.The compounds of formula III do not and cannot in all cases be used in isolated form, as they often cyclize spontaneously under the conditions used in their preparation.

Keksinnön erään toisen suoritusmuodon mukaan voidaan edellä esitetyn kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistaa siten, että vastaava, tiofeenirenkaassa substituoimaton yhdiste, ts. edellä esitetyn kaavan IV mukainen yhdiste halogenoidaan tai nitrataan lialogenointi suoritetaan jonkin tiofeeniryhinän halogenoinnille tavanomaisen menetelmän mukaan, esimerkiksi alkuainekloorilla, -bromilla tai -jodilla, sulfuryylikloridilla jne., jolloin reaktio-olosuhteet ensi sijassa määräytyvät käytetyn halogenointiaineen mukaan. Kloorauksessa alkuainekloorilla reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi kloroformi/pyridiinissä tai nitrobentseenissä tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilassa. Bromattaessa alkuainebromilla reaktio tapahtuu esimerkiksikloroformissa korotetussa lämpötliassa, esimerkiksi kiehumis-lämpötilassa palautus jäähdytyksellä. Jodaus alkuainejodilla voidaan suorittaa esimerkiksi kloroformissa ja elohopeaoksidin läsnäollessa huoneen lämpötilassa. Klooraus sulfuryylikloridilla voidaan saada aikaan esimerkiksi kloroformissa tai jääetikassa huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilsaas, esimerkiksi paiautusjäähdytyslämpöti1assa.According to another embodiment of the invention, the compounds of formula I above can be prepared by halogenating or nitrating the corresponding thiophene ring-unsubstituted compound, i.e. the compound of formula IV above, by halogenation of a thiophene group according to a conventional method, for example with elemental chlorine, -bromo or , sulfuryl chloride, etc., wherein the reaction conditions are primarily determined by the halogenating agent used. In the case of chlorination with elemental chlorine, the reaction can be carried out, for example, in chloroform / pyridine or nitrobenzene, conveniently at room temperature. When brominated with elemental bromine, the reaction takes place in, for example, chloroform at elevated temperature, for example at reflux with cooling. Iodination with elemental iodine can be performed, for example, in chloroform and in the presence of mercury oxide at room temperature. Chlorination with sulfuryl chloride can be accomplished, for example, in chloroform or glacial acetic acid at room temperature or at elevated temperature, for example at reflux temperature.

IJitraus tapahtuu tavanomaisella tavalla, esimerkiksi typpihapolla tai alkalimetailinitraatilla rikkihapon läsnäollessa, jolloin voidaan menetellä siten, että lähtötuote liuotetaan väkevään rikkihappoon ja näin saatuun liuokseen lisätään hitaasti seos, jossa on väkevää typpihappoa ja väkevää rikkihappoa. Alhaiset lämpötilat esimerkiksi lämpötilat, jotka ovat välillä noin -10 ja +10°C ovat nitrauksen suorittamiselle yleensä edullisia.The nitration is carried out in a conventional manner, for example with nitric acid or alkali metal nitrate in the presence of sulfuric acid, in which case the starting product is dissolved in concentrated sulfuric acid and a mixture of concentrated nitric acid and concentrated sulfuric acid is slowly added to the solution thus obtained. Low temperatures, for example, temperatures between about -10 and + 10 ° C are generally preferred for performing nitration.

' 6 581 29'6 581 29

Erään toisen suoritusmuodon mukaan saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on alkanoyylitähde siten, että hapetetaan vastaava yhdiste, jossa R^ on -hydroksialkyylitähde, tavanomaisen menetelmän mukaan.In another embodiment, compounds of formula I having an alkanoyl residue are obtained by oxidizing the corresponding compound wherein R 1 is a hydroxyalkyl residue according to a conventional method.

Hapetusaineiksi soveltuvat edullisesti karbodi-imidit, kuten disykloheksyyli-karbodi-imidi ja vastaavat, dimetyylisulfoksidissa tai pyridiinirikkitrioksidi-additioyhdiste dimetyylisulfoksidissa. Nämä reaktiot suoritetaan orgaanisen emäksen kuten pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa. Edelleen voidaan myös käyttää hapetusaineena hopeaoksidia, jota käytetään edullisesti veteen sekoittuvassa inertissä liuottimessa, kuten alkoholeissa tai asetonissa. Edelleen voi hapetus tapahtua vedettömässä tolueenissa kromitrioksidilla grafiitissa tai mangaanidioksidilla. Kaikissa näissä hapetusmenetelmissä lukuunottamatta kromi- ~ trioksidi- tai nangaanitrioksidi-vaihtoehtoja, työskennellään edullisesti huoneen lämpötilassa tai juuri huoneenlämpötilan ylä- tai alapuolella olevassa lämpötilassa. Käytettäessä kromitrioksidia tai mangaanidioksidia kuumennetaan reaktioseos — edullisesti palautusjäähdytyslämpötilaan.Suitable oxidizing agents are preferably carbodiimides, such as dicyclohexylcarbodiimide and the like, in dimethyl sulfoxide or a pyridine-sulfur trioxide addition compound in dimethyl sulfoxide. These reactions are performed in the presence of an organic base such as pyridine or triethylamine. Furthermore, silver oxide can also be used as an oxidizing agent, which is preferably used in a water-miscible inert solvent such as alcohols or acetone. Furthermore, the oxidation can take place in anhydrous toluene with chromium trioxide in graphite or manganese dioxide. All of these oxidation processes, with the exception of chromium trioxide or nanganese trioxide alternatives, are preferably performed at room temperature or just above or below room temperature. When chromium trioxide or manganese dioxide is used, the reaction mixture is heated - preferably to reflux.

Erään toisen suoritusmuodon mukaan saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on alkanoyylioksialkyyliradikaali siten, että vastaava yhdiste, jossa on hydroksialkyyliryhmä, esteröidään sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan alkanoylointiaineella. Esteröinti alkanoylointiaineella voidaan suorittaa esimerkiksi siten, että hydroksiyhdisteen annetaan reagoida happohalogenidin tai happoanhydridin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa orgaanisen emäksen, kuten pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa. Liuottimiksi soveltuvat hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni, halogenoidut hiilivedyt, kuten niili-tetrakloridi, kloroformi tai metyleenikloridi, tai orgaaninen emäs ylimääränä.According to another embodiment, compounds of the formula I having an alkanoyloxyalkyl radical are obtained in such a way that the corresponding compound having a hydroxyalkyl group is esterified with an alkanoylating agent according to methods known per se. The esterification with an alkanoylating agent can be carried out, for example, by reacting a hydroxy compound with an acid halide or anhydride in an inert organic solvent in the presence of an organic base such as pyridine or triethylamine. Suitable solvents are hydrocarbons, such as benzene or toluene, halogenated hydrocarbons, such as nile tetrachloride, chloroform or methylene chloride, or an organic base in excess.

Reagointi suoritetaan lämpötilassa noin 0 - 80°C, edullisesti huoneen lämpötilan ja noin 60°C:n välillä.The reaction is carried out at a temperature of about 0 to 80 ° C, preferably between room temperature and about 60 ° C.

Erään toisen suoritusmuodon mukaan saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, ~ joissa R^ on (alempi)alkoksi(alempi)alkyyli, (alempi)alkoksibentsyylioksi(alempi)-alkyyli , (alempi)alkyylitio(alempi)alkyyli, amino(alempi)alkyyli, (alempi)alkyyli-amino(alempi)alkyyli, di(alempi)alkyyliamino(alempi)alkyyli tai morfolino(alempi)- - alkyyli, siten, että vastaava, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on halogeeni-(aiempi)alkyyli, tai vastaavan, kaavan I mukaisen yhdisteen metaanisulfonihappo-esteri tai sen kaltainen reaktiokykyinen esteri saatetaan reagoimaan (alempi)alka-nolin, (alempi)alkoksibentsyyli alkoholin, (alempi )tioalk.anolin, ammoniakin, (alempiJalkyyliamiinin, di(alempi)alkyyliamiinin tai morfoliinin kanssa. Reaktiossa alkanolien, alkoksibentsyylialkoholien ja tioalkanolien kanssa on kysymys sinänsä tunnetuista menetelmistä eetteri- tai tioeetteriryhmien muodostamiseksi.In another embodiment, compounds of formula I are obtained wherein R 1 is (lower) alkoxy (lower) alkyl, (lower) alkoxybenzyloxy (lower) alkyl, (lower) alkylthio (lower) alkyl, amino (lower) alkyl, ( lower) alkylamino (lower) alkyl, di (lower) alkylamino (lower) alkyl or morpholino (lower) - alkyl, such that the corresponding compound of formula I wherein R 1 is halo (former) alkyl, or the methanesulfonic acid ester of the corresponding compound of formula I or a similar reactive ester is reacted with (lower) alkanol, (lower) alkoxybenzyl alcohol, (lower) thioalkanol, ammonia, (lower) alkylamine, di (lower) alkylamine or morpholine. The reaction with alkanols, alkoxybenzyl alcohols and thioalkanols is a method known per se for the formation of ether or thioether groups.

7 581297 58129

Tioeetterin valmistus (kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on alkyyli-tioalkyyli) voi tapahtua esimerkiksi siten, että sellaisen vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen metaanisulfoniesteri, jossa on hydroksialkyyli, saatetaan reagoimaan tioalkoholin kanssa tai vastaavan merkaptidin kanssa. Reaktio tapahtuu sopivan liuottimen, kuten dinetyyliformamidin, dioksaanin tai tetrahydrofuraa-nin läsnäollessa lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja 100°C:n välillä, edullisesti 5:J°C:ssa.The preparation of the thioether (compounds of formula I with alkylthioalkyl) can take place, for example, by reacting the methanesulfonic ester of the corresponding compound of formula I with hydroxyalkyl with thioalcohol or the corresponding mercaptide. The reaction takes place in the presence of a suitable solvent such as dimethylformamide, dioxane or tetrahydrofuran at a temperature between room temperature and 100 ° C, preferably 5 ° C.

Reaktiossa ammoniakin, alkyyliamiinien, dialkyyliamiinien tai morfoliinin kanssa on kysymyksessä aminoalkyyliyhdisteiden muodostaminen, mikä voi tapahtua sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan. Esimerkiksi voidaan sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen metaanisulfonihappoesteri, jossa on hydroksialkyyli, saattaa reagoimaan vastaavan aminoyhdisteen kanssa. Reaktio tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, edullisesti sopivan, inertin orgaanisen liuottimen, kuten dimetyyli- formaniidin läsnäollessa tai alkoholissa kuten metanolissa tai etanolissa, lämpö- . o . . o tilassa 0 - 100 C, edullisesti 0-5 C:ssa.The reaction with ammonia, alkylamines, dialkylamines or morpholine involves the formation of aminoalkyl compounds, which can take place according to methods known per se. For example, a methanesulfonic acid ester of a compound of formula I having hydroxyalkyl can be reacted with the corresponding amino compound. The reaction takes place in a manner known per se, preferably in the presence of a suitable, inert organic solvent, such as dimethylformanide, or in an alcohol such as methanol or ethanol. o. . at 0 to 100 ° C, preferably 0 to 5 ° C.

Erään toisen suoritusmuodon mukaan saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on dialkyloitu aminokarbonyylioksialkyyli, siten, että annetaan vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R^ on hydroksialkyyli, reagoida kaavan 0H-C0-Ii(alkyyli) mukaisen hapon reaktiokykyisen johdannaisen kanssa. Reaktio-kykyisinä happojohdannaisina tulevat kysymykseen halogenidit, erityisesti kloridit.In another embodiment, compounds of formula I wherein R 1 is dialkylated aminocarbonyloxyalkyl are obtained by reacting a corresponding compound of formula I wherein R 1 is hydroxyalkyl with a reactive derivative of an acid of formula OH-CO-Ii (alkyl). Suitable reactive acid derivatives are halides, in particular chlorides.

Di al/tylo itujen ami nok arbonyy 1 i ok s i alkyy 1 i ryhmän muodostai:iinen tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla. Se voi tapahtua esimerkiksi siten, että hydroksi-alkyyliynuiste muutetaan sopivan liuottimen kuten dioksaanin läsnäollessa alkoho-laatiksi ja tähän lisätään Η,Ν-dialkyylikarbamoyylikloridia ja lopuksi vielä kuumennetaan lyhyen aikaa.The formation of a group of di al / tylo germs occurs in a manner known per se. This can be done, for example, by converting the hydroxyalkyl extract into the alcoholate in the presence of a suitable solvent such as dioxane and adding Η, dial-dialkylcarbamoyl chloride and finally heating for a short time.

Erään toisen suoritusmuodon mukaan saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on alkoksikarbonyyliaminoalkyyli, siten, että vastaava hydroksialkyyli-yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan inertin liuottimen, kuten dioksaanin läsnäollessa kloorimuurahaishappoalkyyliesterin kanssa. Reagointi tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla edullisesti huoneen lämpötilassa.In another embodiment, compounds of formula I wherein R is alkoxycarbonylaminoalkyl are obtained by reacting the corresponding hydroxyalkyl compound with a chloroformic acid alkyl ester in the presence of a suitable inert solvent such as dioxane. The reaction takes place in a manner known per se, preferably at room temperature.

Erään toisen suoritusmuodon mukaan saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on hydroksimetyyli, siten, että pelkistetään vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa on alkoksikarbonyyli.In another embodiment, compounds of formula I having hydroxymethyl are obtained by reducing the corresponding compound of formula I having alkoxycarbonyl.

Pelkistäminen tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, edullisesti käsittelemällä kompleksisilla hydrideillä, kuten litiumaluminiumhydridillä.The reduction takes place in a manner known per se, preferably by treatment with complex hydrides, such as lithium aluminum hydride.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi suoloiksi, käsittelemällä epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla, jolloin erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on merkitystä. Esimerkkejä hapoista, jotka 8 58129 muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, ovat kloorivetyhappo, bromi-vetyhappo, typpihappo, rikkihappo, fosforihappo, viinihappo, sitruunahappo, ma-leiinihappo, askorbiinihappo, muurahaishappo, etikkahappo, meripihkahappo, metaani-, bentseeni- ja p-toluolisulfonihappo jne.The compounds of the formula I can be converted into the corresponding salts by treatment with inorganic or organic acids, in particular pharmaceutically acceptable salts. Examples of acids which form pharmaceutically acceptable salts are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, citric acid, maleic acid, toluic acid, ascorbic acid, formic acid, formic acid, acetic acid, acetic acid .

Kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa vastaavista tienodiatse-piinijohdannaisista, joiden yleinen kaava on: H 0 i / w" c\ H.The starting materials of the formula II can be prepared from the corresponding thienodiazepine derivatives of the general formula: H 0 i / w "c \ H.

= N= N

r2 jossa R., ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä.r2 where R., and Rg are as defined above.

Ensimmäinen vaihe käsittää edellä esitetyn kaavan V mukaisen yhdisteen reaktion sulfidin, kuten fosforipentasulfidin kanssa, jolloin muodostuu yhdiste, jonka yleinen kaava on: H sThe first step involves the reaction of a compound of formula V above with a sulfide, such as phosphorus pentasulfide, to form a compound of general formula: H s

I XI X

VV c\ i T /¼VV c \ i T / ¼

X! = NX! = N

R2 jossa R^ ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä. - Tässä reaktiossa käytetään sulfidia edullisesti ylimääränä. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten pyridiinissä, ksy-leenissä ja vastaavissa, lämpötilassa, joka on noin UO°C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytysläiiipötilan välillä, edullisesti palautusjäähdytyslumpötilassa.R 2 wherein R 1 and R 8 are as defined above. - Sulphide is preferably used in excess in this reaction. The reaction is preferably carried out in an inert organic solvent such as pyridine, xylene and the like at a temperature between about 10 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture, preferably at reflux temperature.

Edullisena pidetty liuotin tässä reaktiossa on pyridiini.The preferred solvent for this reaction is pyridine.

Edellä esitetyn kaavan VI mukaisen yhdisteen annetaan edelleen reagoida orgaanisen happohydratsidin kanssa, jonka yleinen kaava onThe compound of formula VI above is further reacted with an organic acid hydrazide of general formula

ii2n-nii-co-r3 VIIii2n-ni-co-r3 VII

jossa R merkitsee samaa kuin edellä, 9 58129 edellä esitetyn kaavan II raukaisen yhdisteen muodostamiseksi. Edellä esitetyn kaavan VI raukaisen tionin kondensaatio kaavan VII mukaisen happohydratsidin kanssa suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottinessa, edullisesti alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa, 1- tai 2-propanolissa, 1- tai 2-butanolissa ja vastaavissa, lämpötilassa noin 60° - 120°C, edullisesti reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa. Edullisena pidetyssä suoritusmuodossa käytetään nappohydratsidia 2~5~ kertaisena ylimääränä yli teoreettisesti vaadittavan määrän. Reaktioaika on riippuvainen reaktiolämpötilasta ja on muutamista minuuteista - U8 tuntiin, edullisesti noin 1-2U tuntia. Näin saatu raakatuote koostuu useimmiten kaavan II mukaisesta halutusta yhdisteestä ja jo syklisoidusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä. Tämä seos voidaan kuitenkin erottaa näiden yhdisteiden erilaisen liukoisuuden johdosta orgaanisiin liuottimiin, kuten metyleenikloridiin, kloroformiin, hiilitetraklo-ridiin etikkaesteriin ja vastaaviin. Kaavan II mukainen yhdiste voidaan muuttaa erottamisen jälkeen edellä kuvatulla tavalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.wherein R is as defined above, 9 58129 to form a capped compound of formula II above. The condensation of the above-mentioned solid thione of formula VI with an acid hydrazide of formula VII is carried out in an inert organic solvent, preferably an alcohol such as methanol, ethanol, 1- or 2-propanol, 1- or 2-butanol and the like, at a temperature of about 60 ° to 120 ° C. preferably at the reflux temperature of the reaction mixture. In a preferred embodiment, naphydrazide is used in a 2- to 5-fold excess over the theoretically required amount. The reaction time depends on the reaction temperature and is from a few minutes to U8 hours, preferably about 1-2U hours. The crude product thus obtained usually consists of the desired compound of formula II and the already cyclized compound of formula I. However, this mixture can be separated due to the different solubility of these compounds in organic solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl acetate and the like. After separation, the compound of formula II can be converted to the compound of formula I as described above.

Erään yksinkertaisemman menetelmän mukaan voidaan seos muuttaa kaavojen I ja II mukaisista yhdisteistä kuumentamalla edellä kuvatulla tavalla yhtenäiseksi kaavan I mukaiseksi tuotteeksi. Kaavan VI mukaisen yhdisteen reaktio kaavan VII mukaisen happohydratsidin kanssa tapahtuu edullisesti johtamalla inerttikaasua, edullisesti typpeä, reaktioseoksen lävitse, niin että muodostunut rikkivety poistuu jatkuvasti.According to a simpler method, the mixture can be converted from the compounds of formulas I and II by heating as described above to form a uniform product of formula I. The reaction of a compound of formula VI with an acid hydrazide of formula VII preferably takes place by passing an inert gas, preferably nitrogen, through the reaction mixture so that the hydrogen sulfide formed is continuously removed.

Kaavan VII mukaiset happohydratsidit ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa helposti vastaavasti kuten tunnettuja yhdisteitä, esimerkiksi kuumentamalla kaavan R^-COO-alkyyli mukaista esteriä hydratsiinihy.draatin kanssa palautusjäähdyttäen, esimerkiksi metanolissa.The acid hydrazides of the formula VII are known compounds or can be easily prepared in a similar manner to the known compounds, for example by heating the ester of the formula R 1 -COO-alkyl with hydrazine hydrate under reflux, for example in methanol.

Myös kaavan V mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa helposti vastaavasti kuten tunnettuja yhdisteitä. Niitä voidaan saada esimerkiksi 2-amino-3~aroyyli-tiofeenijohdannaisista reaktiosta c^e-halogceni-karboksyylihappohalogenidin, kuten klooriasetyylikloridin kanssa, käsittelemällä saatua yhdistettä ammoniakilla ja lopuksi syklisoimalla.The compounds of formula V are also known compounds or can be easily prepared in a similar manner to known compounds. They can be obtained, for example, from the reaction of 2-amino-3-aroyl-thiophene derivatives with a C 1-6 halocarboxylic acid halide such as chloroacetyl chloride by treating the resulting compound with ammonia and finally cyclizing.

Erään toisen suoritusmuodon mukaan voidaan kaavan II mukaisia yhdisteitä valmistaa myös yhdisteistä, joiden yleinen kaava on: NH-NH0According to another embodiment, the compounds of formula II can also be prepared from compounds of the general formula: NH-NHO

Yv1'= \ I_[ /<*2 VI11Yv1 '= \ I_ [/ <* 2 VI11

= H= H

R2 10 58129 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saattamalla reagoimaan kaavan R -C00II id j mukaisen karboksyylihapon kanssa, jossa merkitsee samaa kuin edellä, tai sen reaktiokyky is en johdannaisen kanssa. Edelläolevier. karboksyylihappojen sopivia reaktiokykyisiä johdannaisia ovat esimerkiksi esterit, anhydridit, halogeniuit, amidit, iminoeetterit, amidiinit ja ortoesterit, jolloin ortoestereitä pidetään erityisen edullisina. Esimerkkejä tällaisista ortoestereistä ovat ortoetikkahappo-trimetyyliesteri, ortcetikkähappotrietyyliesteri, ortopropionihappotrietyyliesteri, ortovoihappotrietyyliesleri ja vastaavat.R2 10 R 58129 wherein R and R are as defined above by reacting with a carboxylic acid of formula R -C00II id j having the same meaning as above or a reactive derivative thereof. Edelläolevier. suitable reactive derivatives of carboxylic acids are, for example, esters, anhydrides, halides, amides, iminoethers, amidines and orthoesters, with orthoesters being particularly preferred. Examples of such orthoesters are orthoacetic acid trimethyl ester, orthetic acetic acid triethyl ester, orthopropionic acid triethyl ester, orthobutyric acid triethyl ester and the like.

Kaavan VIII mukaisen yhdisteen reaktio karboksyylihapon tai sen reaktio-kykyisen johdannaisen kanssa tapahtuu edullisesti inertin orgaanisen liuottimen ja happamen katalysaattorin läsnäollessa, kuten halogeenivetyhappojen, esimerkiksi kloorivetyhapon, p-toluolisulfonihapon ja vastaavien läsnäollessa. Liuottimiksi soveltuvat alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja vastaavat, eetterit, kuten tetra-nydrofuraani, dietyylieetteri ja vastaavat, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliform-amidi ja vastaavat, lämpötila ei ole kriittinen tämän reaktiovaiheen menestykselliselle suorittamiselle, mutta kuitenkin työskennellään edullisesti kohotetussa lämpötilassa, so. noin 30°C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa, erittäin edullisesti palautusjäähdytyslämpötilassa.The reaction of a compound of formula VIII with a carboxylic acid or a reactive derivative thereof preferably takes place in the presence of an inert organic solvent and an acid catalyst such as hydrohalic acids, for example, hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Suitable alcohols as solvents, such as methanol, ethanol and the like, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether and the like, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide and the like, the temperature is not critical to the successful completion of this reaction step, but is preferably carried out at elevated temperature, i. at a temperature between about 30 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture, very preferably at the reflux temperature.

Erään toisen suoritusmuodon mukaan voidaan kaavan II mukaisia yhdisteitä valmistaa myös yhdisteistä, joiden yleinen kaava on: ^NH-alkyyli vva= li /0¾In another embodiment, compounds of formula II may also be prepared from compounds of the general formula: NH-alkyl vva = li / 0¾

= N= N

jossa R ja R. merkitsevät samaa kuin edellä, saattamalla reagoimaan kaavan VII 1 d mukaisen happohydratsiain kanssa. Reaktio tapahtuu inertissä orgaanisessa liuotti-nessa, kuten alkoholeissa, esimerkiksi etanolissa, propanolissa, butanolissa ja vastaavissa, dimetyyliformamidissa, eettereissä, kuten diglyymissä tai metoksietano-lissa ja vastaavissa, vahvan emäksen, kuten amiinien, esimerkiksi tertiääristen amiinien, kuten trietyyliamiinin, metyylipiperidiinin ja vastaavien läsnäollessa korotetussa lämpötilassa, eaullisesti reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa.wherein R and R. are as defined above, by reaction with an acid hydrazine of formula VII 1d. The reaction takes place in an inert organic solvent such as alcohols, for example ethanol, propanol, butanol and the like, dimethylformamide, ethers such as diglyme or methoxyethanol and the like, a strong base such as amines, for example tertiary amines such as triethylamine, methylpiperidine and the like. at elevated temperature, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture.

581 29 11581 29 11

Edelläesitetyn kaavan IX mukaisia yhdisteitä voidaan helposti valmistaa vastaavista kaavan V mukaisista yhdisteistä siten, että annetaan kaavan V mukaisen yhdisteen reagoida alkyyliamiinin kanssa Lewis-hapon, kuten titaanitetra-kloridin läsnäollessa.Compounds of formula IX above may be readily prepared from the corresponding compounds of formula V by reacting a compound of formula V with an alkylamine in the presence of a Lewis acid such as titanium tetrachloride.

Kaavan VIII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa vastaavista kaavan IX mukaisista yhdisteistä siten, että kaavan IX raukaisen yhdisteen annetaan reagoida sinänsä tunnetulla tavalla typpihapokkeen kanssa vastaavan N-nitrosoyhdisteen muodostamiseksi . Antamalla tämän N-nitrosoyhdisteen reagoida hydratsiinin kanssa saadaan haluttu kaavan VIII mukainen yhdiste. Kaavan VIII mukaisia yhdisteitä voidaan saada lisäksi antamalla kaavan VI mukaisen yhdisteen reagoida hydratsiinin — kanssa.Compounds of formula VIII may be prepared from the corresponding compounds of formula IX by reacting a capped compound of formula IX with nitric acid in a manner known per se to form the corresponding N-nitroso compound. Reaction of this N-nitroso compound with hydrazine provides the desired compound of formula VIII. Compounds of formula VIII may further be obtained by reacting a compound of formula VI with hydrazine.

Kaavan III mukaisten lähtötuotteiden valmistus on koottuna yhteen seuraa-vassa reaktiokaaviossa, joka kuvaa tapausta, että kaavassa III on halogeeni, R0 on fenyyli ja on metyyli.The preparation of the starting products of formula III is summarized in the following reaction scheme, which illustrates the case where in formula III is halogen, R 0 is phenyl and is methyl.

5 812 95,812 9

Reaktiokaavio 0- alkyyliReaction scheme O-alkyl

nalogeeni^^^^^^^^JviH^ halogeeni o ϊΙ-C- CHnalogen ^ ^^^^^^^ JviH ^ halogen o ϊΙ-C-CH

ίο_—>xy/ Λ Λ χ χι Φ y”\ /‘\ hl . 013 °\,_/ < hJo-^nT \ y I |j \h2 I if Ul^aioceen, ^c=o iih9 = 0 Λ Λίο _—> xy / Λ Λ χ χι Φ y ”\ /‘ \ hl. 013 ° \, _ / <hJo- ^ nT \ y I | j \ h2 I if Ul ^ aiocene, ^ c = o iih9 = 0 Λ Λ

O OO O

III Λ 58129III Λ 58129

Kaavan X mukainen 2-amino-3-bentsoyylitiofeeni muutetaan käsittelemällä kaavan CU -C(Oalkyyli)^ mukaisella ortoesterillä kaavan XI muinaiseksi yhdisteeksi. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertin orgaanisen liuottimen, kuten bentseenin, tolueenin ja vastaavien läsnäollessa, ja happaraen katalysaatotrin, kuten kloorivetyhapon, rikkihapon, etikkahapon, propionihapon, bentseenisulfonihapon, p-toluolisulfonihapon ja vastaavien läsnäollessa. Lämpötila ei ole kriittinen, mutta työskennellään kuitenkin tavallisesti lämpötiloissa noir. 50-16q°C, mutta voidaan kuitenkin työskennellä näiden lämpötilojen ylä- tai alapuolella olevissa lämpötiloissa. Liuottimiksi soveltuvat hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni ja vastaavat tai reaktiokomponenttina käytetty ortoesteri ylimääränä.2-Amino-3-benzoylthiophene of formula X is converted to an ancient compound of formula XI by treatment with an orthoester of formula C 1 -C (Oalkyl) 4. The reaction is conveniently carried out in the presence of an inert organic solvent such as benzene, toluene and the like, and in the presence of an acid catalyst catalyst such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, propionic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Temperature is not critical, but is usually worked at noir temperatures. 50-16q ° C, but can still be used at temperatures above or below these temperatures. Suitable solvents are hydrocarbons such as benzene or toluene and the like or the orthoester used as a reaction component in excess.

Käin saanun kaavan XI mukaisen yhdisteen annetaan sitten reagoida hydrat-siinin kanssa, jota käytetään edullisesti hydratsiinihydraattina, inertissä orgaanisessa liuottimessa. Liuottimiksi soveltuvat erityisesti alkoholit, kuten metanoli, etanoli, 1-propanoli, 2-propanoli ja vastaavat. Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on noin 0°C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan väliilä, edullisesti noin 10°C - 30°C. Reaktiota voidaan kiihdyttää lisäämällä uappokatalysaattoria, kuten kloorivetyhappoa, bromivetyhappoa, rikkihappoa, fosfori-happoa, etikkähappoa, propionihappoa, bentseenisulfonihappoa, p-tolueenisulfoni-happoa ja vastaavia. Käin saadun raakatuotteen annetaan lopuksi reagoida ol.-halo-geeninappohalogenidin, kuten klooriasetyylikloridin, bromiasetyylibromidin ja vastaavien kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa jääjäähdytyksen alaisena tai lämpötilassa, joka on liuottimen kiehumispisteen alapuolella, kaavan XII mukaiseksi yhdisteeksi. Liuottimiksi soveltuvat kloroformi, metyleenikloridi, eetteri, dime tyyli f ormamidi , pyridiini, etikkahappo, monokloorietikkahappo tai tällaisten liuottimien seokset veaen kanssa. Jos käytetään neutraalia liuotinta, suoritetaan reaktio edullisesti happoakseptorin, kuten natriumbikarbonaatin, natriumkarbonaatin, kaliumbikarbonaatin, kaliumkarbonaatin, pyridiinin, trietyyliamiinin, imidatsolin, 2-metyyli-imidatsolin ja vastaavien läsnäollessa.The resulting compound of formula XI is then reacted with hydrazine, preferably used as hydrazine hydrate, in an inert organic solvent. Suitable solvents are, in particular, alcohols, such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and the like. The reaction is carried out at a temperature between about 0 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture, preferably about 10 ° C to 30 ° C. The reaction can be accelerated by adding an acid catalyst such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. The crude product obtained is finally reacted with an ol-halogen acid halide such as chloroacetyl chloride, bromoacetyl bromide and the like in an inert organic solvent under ice-cooling or at a temperature below the boiling point of the solvent to give a compound of formula XII. Suitable solvents are chloroform, methylene chloride, ether, dimethylformamide, pyridine, acetic acid, monochloroacetic acid or mixtures of such solvents with an error. If a neutral solvent is used, the reaction is preferably carried out in the presence of an acid acceptor such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, potassium carbonate, pyridine, triethylamine, imidazole, 2-methylimidazole and the like.

Kaavan XII mukaista yhdistettä käsitellään sitten ammoniakilla tai heksa-metyleenitetramiinilla, jolloin saatu kaavan III mukainen yhdiste voidaan ilman eristämistä syklisoida vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. Kaavan III mukainen yhdiste ei nimittäin tarvitse mitään eristämistä ennen syklisaatiota, so. renkaaksisulkeminen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa reaktio-seoksessa, jossa valmistetaan kaavan III mukainen yhdiste, ilman että tämä eristetään tai reaktiovaihe keskeytetään. Voidaan esimerkiksi lisätä kaavan XII mukainen yhdiste alkoholipitoiseen ammoniakkiin, kuten etanolipitoiseen tai metanolipitoi-seen ammoniakkiin tai kaavan XII mukainen yhdiste voidaan liuottaa inerttiin orgaa- 111 58129 niseen liuottimeen ja käsitellä nestemäisellä ammoniakilla tai heksametyleeni-tetramiinilla, jolloin saadaan kaavan III mukainen yhdiste. Tähän reaktioon soveltuvat liuottimina metyleenikloridi, hiilitetrakloridi, eetteri, kuten tetra-hydrofuraani tai dioksaani, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, alkoholit, kuten metanoli, etanoli, 1-propanoli, 2-propanoli, 1-butanoli, 2-butanoli ja vastaavat. Saatu kaavan III mukainen yhdiste - joko raa'assa tai puhdistetussa tilassa - voidaan syklisoida kaavan I mukaisen yhdisteen muodostuessa edelläkuvatulla tavalla.The compound of formula XII is then treated with ammonia or hexamethylenetetramine, whereby the resulting compound of formula III can be cyclized to the corresponding compound of formula I without isolation. Namely, the compound of formula III does not need any isolation before cyclization, i. ring closure to a compound of formula I can be performed in a reaction mixture to prepare a compound of formula III without isolating this or interrupting the reaction step. For example, a compound of formula XII may be added to an alcoholic ammonia such as ethanol or methanolic ammonia, or a compound of formula XII may be dissolved in an inert organic solvent and treated with liquid ammonia or hexamethylene tetramine to give a compound of formula III. Suitable solvents for this reaction include methylene chloride, carbon tetrachloride, ether such as tetrahydrofuran or dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol and the like. The resulting compound of formula III - either crude or purified - can be cyclized to form a compound of formula I as described above.

Suoritusmuodossa c) tarvittavia kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa vastaavasti kuten keksinnön mukaisissa suoritusmuodoissa a) ja h). —The compounds of formula III required in embodiment c) can be prepared as in embodiments a) and h) of the invention, respectively. -

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on kouristuksen vastaisen, sedatiivisen, lihasjännityksiä laukaisevan ja trankvilloivan vaikutuksen _ lisäiisi selvä angstia lievittävä vaikutus ja ne ovat näin ollen arvokkaita lääkeaineita. Angstia lievittävä vaikutus osoitetaan seuraavassa kuvatulla konflikti-kokeessa.The compounds of the formula I prepared according to the invention and their pharmaceutically acceptable acid addition salts have an anticonvulsant, sedative, muscle tension-triggering and tranquilizing effect, in addition to a clear anxiolytic effect, and are therefore valuable drugs. The alleviating effect of angst is demonstrated in the conflict experiment described below.

Koelaitteistona oli Skinner-kosketuslaatikko, joka oli varustettu ruoka-tablettien annostuslaitteella.The test equipment was a Skinner touch box equipped with a food tablet dispenser.

Kolmen aina yhden tunnin kerrallaan kestävän esikokeen aikana opetettiin nälkäisiä naaraspuolisia rottia painamaan ruokatablettien annostelijan kosketinta ruokatabletin saamiseksi (jokainen painallus palkittiin); kolmannessa esikokeessa rotat saavuttivat nopeuden 150-200 painallusta/h. Neljännessä esikokeessa yhdistettiin koskettimen painallusta seuraavaan ruokapalkintoon lyhytsikainen sähköisku jalkaan. Konfliktitilanteeseen joutuneet rotat käyttivät kosketinta aluksi vielä 5-10 kertaa ja lopettivat sitten angstin johdosta koskettimen käytön kokonaan.During three pre-tests, each lasting one hour at a time, hungry female rats were taught to press the food tablet dispenser contact to obtain the food tablet (each press was rewarded); in the third preliminary experiment, the rats reached a rate of 150-200 presses / h. In the fourth pre-experiment, a short-shock electric shock to the foot was combined with the food prize following the press of the contact. Conflicted rats initially used the contact 5-10 more times and then stopped using the contact completely due to angst.

Viidennessä esikokeessa saivat rotat taas käyttää ruokatablettien annos- - telukosketinta saarnatta sähköiskua, jolloin koskettimen käyttönopeus nousi jälleen arvoon 150-200 painallusta/h.In the fifth preliminary experiment, the rats were again allowed to use the food tablet dispensing contact without preaching an electric shock, which again increased the contact speed to 150-200 presses / h.

Kuudennessa esikokeessa suoritettiin koe-eläinten kesken valinta. Puoli tuntia ennen kokeen alkua koe-eläimille annettiin 10 mg/kg klooridiatsepoksidia suun kautta; jokaiseen ruokapalkintoon liitettiin taas sähköisku. Ainoastaan ne rotat, joiden koskettimen käyttönopeus oli 20-50 painallusta/h, kelpuutettiin koe-eläimiksi kokeeseen, jolla tutkittiin angstia lievittävä vaikutus.In the sixth preliminary experiment, a selection was made among the experimental animals. Half an hour before the start of the experiment, the experimental animals were orally administered 10 mg / kg of chlorodiazepoxide; each food award was again accompanied by an electric shock. Only rats with a contact rate of 20-50 presses / hr were qualified as experimental animals to study the anesthetic-relieving effect.

Pääkokeessa käytettiin tutkittavaa ainetta ja annosta kohden yleensä 0 rottaa. Kontrolliryhmää ei tarvittu, koska jokainen eläin toimi omana kontrollinaan. Tutkittavat aineet, jotka liuotettiin tai suspertdoitiin tislatun vieden (10 ml) ja Tween Ö0:n (2 tippaa) seokseen, annettiin koe-eläimille mahaletkulla puoli tuntia ennen yhden tunnin kestävän pääkokeen alkua. Pääkokeen aikana, jolloin jokaista koskettimen painallusta seurasi ruokatäbletti ja sähköisku, rekisteröitiin kosketti- 5 812 9 men käyttönopeus painallusta/h.The main experiment used the test substance and usually 0 rats per dose. A control group was not needed because each animal served as its own control. Test substances dissolved or suspended in a mixture of distilled vehicle (10 ml) and Tween 0 (2 drops) were administered to the experimental animals by gavage half an hour before the start of the one-hour main experiment. During the main test, when each contact press was followed by a food tablet and an electric shock, the contact operating speed of the key was recorded.

Ensimmäinen merkittävä angstia lievittävä annos määrättiin Wilcoxon'in mukaan (parien vertailu) siten, että koskettimen käyttökertojen lukumäärään pää-kokeessa (sokki jalkaan tutkittavalla aineella suoritetun esikäsittelyn jälkeen) verrattiin koskettimen käyttökertojen lukumäärään kontrollikokeessa (sokki jalkaan keittosuolaliuoksella suoritetun esikäsittelyn jälkeen).The first significant angst-relieving dose was determined according to Wilcoxon (pairwise comparison) by comparing the number of contacts used in the main experiment (shock to the foot after pretreatment with the test substance) with the number of contacts used in the control experiment (shock to the foot after saline treatment).

Kokeiden tuloksena saadaan 1. Ensimmäinen merkitsevä angstin vastaisesti vaikuttava annos (FDS = First Significant Dose); 2. Keskimääräinen sokkilisäys suureneville annoksille; 3. Eläinten yleinen käyttäytyminen annosten vaihdellessa.The experiments result in: 1. First Significant Dose (FDS); 2. Mean shock increase for increasing doses; 3. General behavior of animals with varying doses.

Tutkittavat aineet olivat DE-hakemusjulkaisusta 2 229 01+5 tunnettu 2-etyyli-^-(0-kloorifenyyli )-9-metyyli-6lI-tieno/3,2-f7-s-triatsolo/i ,3-a/Zl *^_7 diat sepi i ni = yhdiste A sekä seuraavat 10 keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä : - 2-kloori-l+-( o-kloorifenyyli)-9~metyyli-6H-tienoZ.3,2-f/-s-triatsolo-Z^ ,3-a7^1,^7diatsepiini (yhdiste B); 2-bromi-U-(o-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/3,2-f7-s-triatsolo-j 3- a7 Λ Λ7 öi at s ep i i ni (yhdiste C); - 2-jodi-U-(o-kloorifenyyli)-9~roetyyli-6H-tienoZ3,2-f7_s-triatsolo- A,3-a7Z.l->U7(liatsepiini (yhdiste D); - 2-kloori-9~metyyli-1t-(2-pyridyyli)-6H-tieno/3,2-f7-s-triatsolo-/^»B-a/ZijV/diatsepiini (yhdiste E); - 9~aminometyyli-2-kloori-U-(o-kloorifenyyli)-6H-tieno/3,2-f7-s-tri-atsolo/^ ,3-§7Zi*!i7öiatsepiini (yhdiste F); —- - 2-kloori-b-(2,6-difluorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/_3,2~£7s-tri- atsoloZ£,3-ä7/l»^7äiatsepiini (yhdiste G); - 2-kloori-1+-(o-fluorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/3,2-f/-s-triatsolo- /.4 ,3-a7^1,U7diatsepiini (yhdiste H); 2- kloori-l+-( o-kloorifenyyli)-6ll-ti eno/,3,2-f7-s~triatsolo/^ ,3-a/Z.l ,1+/-diatsepiini-9-metanoli (yhdiste I); - 2-kioori-l+-(o-kloorifenyyli)-9-dimetyyliaainometyyli-6H-tienoZ3,2-£7- 3- triatsoloZ5+,3-a/Zl»k/<iiatsepiini (yhdiste J) ja - 2-kloori-ä-( o-kloorifenyyli )-9_metyyliaminometyyli-6lI-tienoZ.3,2-f7-s-triatsolo^X,3-a_7Zl»k7<iiatsepiini (yhdiste K) .The test substances were 2-ethyl-N- (O-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] s-triazolo [1,3-a] Z1 *, known from DE application 2,229,01 + 5. D-sepiepine = compound A and the following 10 compounds prepared according to the invention: - 2-chloro-1 + - (o-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [2,3,2-f] -s-triazolo-Z Β, β-α, β, β-diazepine (Compound B); 2-bromo-U- (o-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] s-triazolo-3- [3-7,7-azo] epin (Compound C); - 2-iodo-U- (o-chlorophenyl) -9-roethyl-6H-thienoZ3,2- [7s-triazolo-1,3-a7Z.1-> U7 (liazepine (Compound D)); - 2-chloro-9 N-methyl-1 '- (2-pyridyl) -6H-thieno [3,2-f] s-triazolo [b] Ba / Z] N / diazepine (Compound E); - 9-aminomethyl-2-chloro-U- ( o-chlorophenyl) -6H-thieno [3,2-f] s-triazolo [2,3-d] azole] azepine (Compound F); - - 2-chloro-b- (2,6-difluorophenyl) ) -9-methyl-6H-thieno [3,2,2-b] triazolo [3,3-b] azepepine (Compound G); - 2-chloro-1- + (o-fluorophenyl) -9 -methyl-6H-thieno [3,2-f] -s-triazolo [4,3-a] -1,7-diazepine (Compound H); 2-chloro-1- (o-chlorophenyl) -611-thieno 1,3,2- [7-s-triazolo [1,3-a] Z1,1 +/- diazepine-9-methanol (Compound I); - 2-chloro-1- (o-chlorophenyl) -9-dimethylaminomethyl -6H-thieno Z3,2- [7- 3-triazolo [5 +, 3-α] zazepine (Compound J) and -2-chloro-α- (o-chlorophenyl) -9-methylaminomethyl-6H-thienoZ.3-, 2- [7-s-triazolo [3,3-a] -7Z1 · iazepine (Compound K).

Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.The results are shown in the following table.

1(1 58129 ' - ' ' I —— » ·η· - —p j - ... -------- -------------1 (1 58129 '-' 'I —— »· η · - —p j - ... -------- -------------

Keskimääräinen sokkilisäys yndessä konΓ1 ikt itmmissa (:1=8/annos , ellei toisin ilmoiteta)Mean shock increase in one contextic dose (: 1 = 8 / dose, unless otherwise stated)

Yhdiste FSD 0,1 0,3 1,0 3,0 10,0 30,0 ms/kc p.o nc/kG Ρ·ο. mg/kg p.o. mg/kg p.o. mg/kg p.o. rac/kf p.o. mg/kg p.o.Compound FSD 0.1 0.3 1.0 3.0 10.0 30.0 ms / kc p.o nc / kG Ρ · ο. mg / kg p.o. mg / kg p.o. mg / kg p.o. rac / kf p.o. mg / kg p.o.

(vertailu- 3,0 0 0 0 + ^ ^Γίο|.(Reference 3.0 0 0 0 + ^ ^ Γίο |.

\ sedaatio, relaksaatio^ ei tut- eksoftal- eksoftalnus. kittu eiu3 takkuknr- _________________________ vaisuus__ B 1,0 0 0 + 23 _ + 37 + I4U + 66 normaali normaali normaali vähäinen käyttäyty- käyttäyty- käyttäyty- sedaatio ________ minen minen__ninen _________ C 1,0 0 0 + 11 + _3Q + 3o + ha normaali normaali normaali relaksaa- käyttäyty- käyttäyty- käyttäyty- tio _______________________minen__S miner._ minen__________ D 1,0 ei tut- 0 +_1£ I {\=9) pJ“10) kittu normaali j —®. u^~ v _.♦.·· + , vunuinen relaksaa- kittu käyttäyty- relaksaa_ .\ sedation, relaxation ^ not tut- eksoftal- eksoftalnus. kittu eiu3 tangle ___________________________ness__ B 1,0 0 0 + 23 _ + 37 + I4U + 66 normal normal normal minor behavioral behavioral behavior _________ C 1,0 0 0 + 11 + _3Q + 3o + ha normal normal normal relax-behavior-behavior-behavior _______________________minen__S miner._ minen__________ D 1.0 not tut- 0 + _1 £ I {\ = 9) pJ “10) kitti normal j —®. u ^ ~ v _. ♦. ·· +, waxed relaxed behavioralaxa_.

minen , . . . ’.minen,. . . '.

tio, se- daatio ______! daatio ________________ H 10,0 ei tut- ei tut- ei tut- | +2,3 (NS) + lä.6 + 16,1 (NS) kittu kittu kittu normaali normaali relaksaatio käyttäyty- käyttäyty- sedaatio ' _____ . ______________________ minen minen _________ I F 0,1 +JLiix£ + 32,5 _ ±_2Ll£ _ ±-2iLZ * 99.1 + 93.3 j normaali normaali normaali vähäinen sedaatio sedaatio I käyttäyty- käyttäyty- käyttäyty- relaksaa- relaksaa- relaksaa- __miner,_ WAftR__3ΪΙ2£Ι!___il2__1Ϊ2_ΛΪ2_- I G 1,0 ei tut- 0 + 6,7 + 9,8 + 97,6 ei tut- I kittu normaali normaali normaali vähäinen kittu' I käyttäyty- käyttäyty- käyttäyty- sedaatio ;________ minen__minen minen _________ i H 3,0 ei tut- + 2,2 (HS) +U.Ö (N3) + 11.6 + pU.5 + 6ä .7 kittu normaali normaali · normaali vähäinen vähäinen käyttäyty- käyttäyty- käyttäyty- sedaatio sedaatio, minen ninen minen relaksaa- relaksaa- ~ ________ __________ ______ ________ tio tio I 3,0 ei tut- ei tut- +5,7 (tIS) + 11,5 + 16.2 + 63.3 kittu kittu normaali normaali vähäinen vähäinen käyttäyty- käyttäyty- sedaatio, sedaatio, minen minen vähäinen vähäinen ————— _________________ __relaksaatio relaksaatio J 1,0 ei tut- +0,2 HS + l6.U + 20,3 + 12,7 + 36.8 kittu normaali normaali normaali vähäinen sedaatio, käyttäyty- käyttäyty- käyttäyty- sedaatio vähäinen minon minen minen relaksaatio K 1,0 ei tut- + 1,3 HS + 39.7 + 20,3 + Uit,7 +36,5 (NS) kittu normaali normaali normaali vähäinen sedaatio, käyttäyty- käyttäyty- käyttäyty- relaksaatio relaksaatiotio, sedation ______! information __________________ H 10.0 not tut- not tut- not tut- | +2.3 (NS) + from.6 + 16.1 (NS) putty putty putty normal normal relaxation behavioral behavioration '_____. ______________________ _________ IF 0.1 + JLiix £ + 32.5 _ ± _2Ll £ _ ± -2iLZ * 99.1 + 93.3 j normal normal normal slight sedation sedation I behavioral behavioral behavioralaxaxalaxaxate____er, _ WAftR__3ΪΙ2 £ Ι! ___ il2__1Ϊ2_ΛΪ2_- IG 1,0 not examined 0 + 6.7 + 9.8 + 97.6 not examined normal normal normal minor kitty 'I behavioral behavioral behavior _________ i H 3,0 no tut- + 2,2 (HS) + U.Ö (N3) + 11.6 + pU.5 + 6ä .7 kitti normal normal · normal slight slight behavioral behavioral sedation sedation, minen ninen relaxation à ei __________ ______ ________ thio tion I 3.0 no tut- no tut- +5.7 (tIS) + 11.5 + 16.2 + 63.3 kitty kitty normal normal minor minor behavioral behavioration, sedation , minen minen minor minor ————— _________________ __relaxation relaxation J 1,0 not tut- +0,2 HS + l6.U + 20.3 + 12.7 + 36.8 kitu normal normal normal color wedding sedation, behavioral behavioral behavioral sedation slight decrease relaxation K 1.0 no tut- + 1.3 HS + 39.7 + 20.3 + Uit, 7 +36.5 (NS) kitti normal normal normal minor sedation , behavior-behavior-behavior-relaxation relaxation

_____________________minen _minen____minen_ I_______________________making _making____making_ I

FSD - Ensimmäinen merkitsevä angstin vastaisesti vaikuttava annos NS = Ei-merkitsevä angstin vastainen vaikutueFSD - First Significant Anti-Angst Dose NS = Non-Significant Anti-Angst Dose

Alleviivatut sokkilisäyoarvot tarkoittavat merkitsevää angstin vastaista vaikutusta 17 58129Underlined shock incremental values indicate significant anti-angst effect 17 58129

Edellä esitetyistä tuloksista ilmenee selvästi, että kaikki tutkitut, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat merkittävämpiä ja/tai selektiivisempiä ja huomattavasti vähemmän haitallisia sivuvaikutuksia omaavia angstin vastaisesti vaikuttavia aineita kuin tunnettu yhdiste.It is clear from the above results that all the compounds tested prepared according to the invention are more significant and / or more selective and have significantly less harmful side effects with anti-angst agents than the known compound.

Kaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden farmaseuttisesti käytettävät happo-additiosuolat voidaan muodostaa yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti farmaseuttisiksi valmisteiksi, esim. tableteiksi, lääkerakeiksi, peräpuikoiksi, kapseleiksi, liuoksiksi, suspensioiksi, emulsioiksi jne. Paitsi tavanomaisia farmakologisesti indifferenttejä kantaja-aineita, kuten maitosokeria, tärkkelystä, talkkia, magnesiumstearaattia, vettä kasviöljyjä, polyalkyleeniglykoleja ja vastaavia voivat nämä valmisteet sisältää myös säilöntä-, stabilisointi-, kostutus- tai vaahdotus-aineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskuriaineita tai vielä muita _ terapeuttisesti arvokkaita aineita. Tarvittaessa voidaan mainitut valmisteet steriloida tai niille voidaan suorittaa muita farmaseuttisessa teollisuudessa tavanomaisia toimenpiteitä.The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts may be formulated according to generally known methods into pharmaceutical preparations, e.g. tablets, granules, suppositories, capsules, solutions, suspensions, emulsions, etc. talc, magnesium stearate, water, vegetable oils, polyalkylene glycols and the like, these preparations may also contain preservatives, stabilizers, wetting or foaming agents, salts for varying the osmotic pressure, buffers or other therapeutically valuable substances. If necessary, said preparations can be sterilized or subjected to other operations customary in the pharmaceutical industry.

Sopiva farmaseuttinen annosteluyksikkö voi sisältää noin 1-50 mg keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä. Nisäkkäiden oraaliseen antoon soveltuvat päivittäiset annokset ovat noin 0,1 mg/kg - 30 mg/kg; nisäkkäiden parenteraaliseen antoon soveltuvat päivittäiset annokset ovat noin 0,1 mg/kg - 10 mg/kg. Nämä annokset on käsitettävä ainoastaan esimerkkien mielessä; spesifisen annoksen täytyy jokaisessa tapauksessa vastata yksilöllisiä tarpeita.A suitable pharmaceutical dosage unit may contain about 1 to 50 mg of a compound of the invention. Suitable daily doses for oral administration to mammals are about 0.1 mg / kg to 30 mg / kg; daily doses suitable for parenteral administration to mammals are about 0.1 mg / kg to 10 mg / kg. These doses are to be understood by way of example only; the specific dose must meet individual needs in each case.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikki lämpötila-arvot on ilmoitettu Celsiusasteina.The following examples illustrate the invention. All temperature values are in degrees Celsius.

Esimerkki 1 2,5 g 2-(2-asetyylihydratsino)-7“kloori-5”(o-kloorifenyyli)-3H-tieno/2,3~e7~ ^ l,l*-diatsepiiniä kuumennetaan alennetussa paineessa (vesisuihkuvakuumi) öljyhauteessa (250°) 5-7minuutin ajan, kunnes ei ole enää havaittavissa kaasunkehittymistä. Muodostunut tuote jauhetaan hienoksi huhmareessa ja keitetään useita kertoja yhteensä 1*00 ml:n kanssa etyyliasetaattia. Sen jälkeen kun liuotin on poistettu, muodostunut raakatuote kiteytetään uudelleen etanolista aktiivihiilellä, jolloin saadaan 2-kloori-l*-( o-kloori fenyy li) -9-metyyli- 6ll-t ieno/3,2-fJ-s-t ri at s olo/k ,3-a7/1, U/diatsepiini kermanvärisinä kiteinä, joiden sp. on 205~206°.Example 1 2.5 g of 2- (2-acetylhydrazino) -7 "chloro-5" (o-chlorophenyl) -3H-thieno [2,3-e] -1,1'-diazepine are heated under reduced pressure (water jet vacuum) in an oil bath (250 °) for 5-7 minutes until no more gas evolution is observed. The product formed is finely ground in a mortar and boiled several times with a total of 1 * 00 ml of ethyl acetate. After removal of the solvent, the crude product formed is recrystallized from ethanol with activated carbon to give 2-chloro-1- * - (o-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] phenyl. olo / k, 3-a7 / 1, U / diazepine as cream-colored crystals with m.p. is 205 ~ 206 °.

Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: 3,1 g (0,01 moolia) 7"kloori-5~(o-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-2H-tieno-/2,3-£7/l,l*7-diatsepin-2-onia kuumennetaan palautus jäähdyttäen 2,1*5 g:n kanssa P^S^ittä 100 ml:ssa absoluuttista pyridiiniä 30 minuutin ajan, jolloin kuivaa typpeä johdetaan liuoksen lävitse. Liuos erotetaan 35 cm pitkällä, 100 g:11a kieselgeeliä /(0,05-0,2 mn)' (Merck)V täytetyllä pylväällä (0 3,5 cm). Erottaminen suoritetaan ohutlevy-kromatografises^i (liuotin ber.tseeni/etanoli 9:2). Esiintyessä epäpuhtauksia, jotka 18 58129 virtaavat huomattavasti hitaammin, keskeytetään toiminta. Liuotin poistetaan vakuumissa, jolloin 7“kloori-5~( o-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-2H-tieno/2,3-ζ7/ΐ <li— atsepiini-2-tioni kiteytyy heti keltaisina kiteinä, joiden sp. on 223-225°. Seuraa-vaa käyttöä varten ei tuotetta edelleen puhdisteta.The starting material can be prepared as follows: 3.1 g (0.01 mol) of 7 "chloro-5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-2H-thieno [2,3-b] 7 / 1,1 / 7 -diazepin-2-one is heated under reflux with 2.1 * 5 g of P 2 SO 4 in 100 ml of absolute pyridine for 30 minutes, passing dry nitrogen through the solution, which is separated by 35 cm at 100 g. silica gel / (0.05-0.2 mn) '(Merck) V packed column (0 3.5 cm) The separation is carried out by thin-layer chromatography (solvent berene / ethanol 9: 2). 18 58129 The solvent is removed in vacuo to give 7 "chloro-5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-2H-thieno [2,3-b] azepine-2- The thione immediately crystallizes as yellow crystals, mp 223-225 ° C. The product is not further purified for subsequent use.

3,3 g (0,01 moolia) 7“kloori-5-(o-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-2H-tieno£2,3-£7~ l,U-diatsepin~2-tionia kuumennetaan typpiatmosfäärissä 2,5 g:n kanssa etikkahappo-Lydratsiaia ja 150 ml:n kanssa n-butanolia 30 min ajan palautusjäähdyttäen. Liuotin poistetaan vakuumissa, jäännökseen lisätään 200 ml etyyliasetaattia ja ravistellaan kolme kertaa kulloinkin 200 ml:n kanssa IIo0:ta. Saostunut kiinteä aine imusuodate- L·- taan ja yhdistetään etyyliasetaattifaasin kanssa. Sen jälkeen kun liuos on väkevöity 50 ml:aan, tuotteen annetaan kiteytyä. Tämän jälkeen imusuodatetaan ja kiteytetään vielä kerran uudelleen etyyliasetaatista ja aktiivihiilestä, jolloin saadaan 2-(2-asetyylihydratsino)-7-kloori-5~(o-kloorifenyyli)-3H-tieno-/2,3-e7-l,^-diat s epiini oranssinvärisinä kiteinä, joiden sp. on 211-213°.3.3 g (0.01 mol) of 7 'chloro-5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-2H-thieno [2,3-E] -1,1'-diazepine-2-thione are heated under a nitrogen atmosphere With 2.5 g of acetic acid-Lydrazia and with 150 ml of n-butanol for 30 min at reflux. The solvent is removed in vacuo, 200 ml of ethyl acetate are added to the residue and the mixture is shaken three times with 200 ml of IIoO each time. The precipitated solid is filtered off with suction and combined with the ethyl acetate phase. After concentrating the solution to 50 ml, the product is allowed to crystallize. It is then filtered off with suction and recrystallized once more from ethyl acetate and activated carbon to give 2- (2-acetylhydrazino) -7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -3H-thieno [2,3-e] -1,2-dia s epin as orange crystals with m.p. is 211-213 °.

Esimerkki 2 0,2 g 7-kloori-l,3“dihydro-5-(o-nitrofenyyli)-2H-tienoZ2»S-eJ-li^-diatnepin- 2-tionia kuumennetaan typpiatmosfäärissä 0,2 g:n kanssa etikkahappohydratsidia 30 ml:ssa n-butanolia 5 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuottimen haihduttamisen jälkeen tuote liuotetaan metyleenikloridiin ja uutetaan IN suolahapolla useita kertoja, jolloin orgaaniseen faasiin lisätään annoksittain eetteriä, niin että se joutuu erotussuppilossa ylhäälle. Sen jälkeen kun vesipitoinen faasi on neutraloitu natriumbikarbonaatilla uutetaan metyleenikloridilla; natriumsulfaatilla kuivattamisen jälkeen liuotin haihdutetaan pois ja jäännöstä hierretään etyyliasetaatin kanssa. Muodostuneet kiteet kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista ja aktiivihiilestä, jolloin saadaan 2-kloori-9-metyyli-k-(o-nitrofenyyli)-1+H-tienoZ3*2-f7-s-triatsolo-/l*,3-%7-/i,U/-diatsepiinin värittömiä kiteitä, sp. on 210-212°. _ Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: 1 g (0,00327 moolia) 7“kloori-l,3“dihydro-5-(o-nitrofenyyli)-2H-tieno-/2,3-s7_l»^-diatsepin-2-onia kuumennetaan 0,8 g:n kanssa P^S^tä 30 ml:ssa abs. pyri-diiniä 30 min. ajan palautusjäähdyttäen, jolloin liuoksen lävitse johdetaan typpeä. Reaktioseos erotetaan 50 g:11a kieselgeeliä £(0,05 “0,2 mm) (Merck)^ täytetyssä pylväässä (0 3 cm) (tuote kulkee reunalla, epäpuhtaudet ainoastaan hitaasti). Pyri-diiniliuoksen vakuumissa väkevöimisen jälkeen lisätään metyleenikloridia ja saatetaan kiteytymään. Täydellisen jääkaapissa kiteyttämisen jälkeen imusuodatetaan ja pestään pienellä määrällä jääkylmää metyleenikloridia. Kiteyttämällä uudelleen abs. metano-li3ta saadaan 7-kloori-l ,3-dihydro-5_(o-nitrofenyyli)-2II-tieno£2,3**ft/“l,U-diatsepin-2-tioni keltaisina kiteinä, joiden sp. on 213-215°.Example 2 0.2 g of 7-chloro-1,3'-dihydro-5- (o-nitrophenyl) -2H-thieno [2H-s] -dia-diatnepine-2-thione is heated under nitrogen with 0.2 g of acetic acid hydrazide In 30 ml of n-butanol for 5 hours at reflux. After evaporation of the solvent, the product is dissolved in methylene chloride and extracted with 1N hydrochloric acid several times, with ether being added portionwise to the organic phase so that it is placed in a separatory funnel. After neutralization of the aqueous phase with sodium bicarbonate, it is extracted with methylene chloride; after drying over sodium sulfate, the solvent is evaporated off and the residue is triturated with ethyl acetate. The formed crystals are recrystallized from ethyl acetate and activated carbon to give 2-chloro-9-methyl-k- (o-nitrophenyl) -1 + H-thienoZ3 * 2- [7-s-triazolo [1- *, 3-% 7-] i, U / -diazepine colorless crystals, m.p. is 210-212 °. The starting material can be prepared as follows: 1 g (0.00327 mol) of 7 "chloro-1,3" dihydro-5- (o-nitrophenyl) -2H-thieno [2,3-b] -1H-diazepin-2-one is heated with 0.8 g of P 2 SO 4 in 30 ml of abs. pyridine 30 min. under reflux, during which nitrogen is passed through the solution. The reaction mixture is separated on a column packed with 50 g of silica gel ε (0.05 x 0.2 mm) (Merck) (0 3 cm) (the product runs at the edge, impurities only slowly). After concentrating the pyridine solution in vacuo, methylene chloride is added and crystallized. After complete crystallization in the refrigerator, suction is filtered off and washed with a small amount of ice-cold methylene chloride. Recrystallization of abs. Methanol is obtained as 7-chloro-1,3-dihydro-5- (o-nitrophenyl) -2H-thieno [2,3 ** f] -1'-diazepine-2-thione as yellow crystals, m.p. is 213-215 °.

19 5812919 58129

Esimerkki 3 3,0 g 7-kloori-1,3~dihydro-5” (o-tri fluorimetyyli fenyyli) -2II-tieno/2,3~ς]~ l,U-diatsepin-2-onia liuotetaan 50 ml:aan dietyleeniglykolidimetyylieetteriä 80°C:ssa, lisätään ^,2 g fosforipentasuifidia ja 3 e hienoksi hienonnettua natriumvetykarbonaat-tia ja lämmitetään 15 min ajan 80-35°C:ssa. Sitten haihdutetaan vakuumissa, liuotetaan o0 ml:aan butanolia, lisätään 3 g asetyylihydratsiinia ja kuumennetaan 90 min ajan palautusjäähdyttäen. Butanoli haihdutetaan pois vakuumissa, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, orgaanista faasia ravistellaan useita kertoja veden kanssa, kuivataan ja haihdutetaan. Öljyinen jäännös saatetaan kiteytymään eetterillä. Saadaan 2-kloori-9~metyyli-U-(o-trifluorimetyylifenyyli)-bH/3»2-f7-s-triatsolo^ ,3-a/-ΖΪjk7"diatsepiini, jonka sp. on etyyliasetaatista uudelleenkiteyttämisen jälkeen 193-195°.Example 3 3.0 g of 7-chloro-1,3-dihydro-5 '(o-trifluoromethylphenyl) -2H-thieno [2,3-d] -1,1-diazepin-2-one are dissolved in 50 ml of: diethylene glycol dimethyl ether at 80 ° C, 1.2 g of phosphorus pentasulfide and 3 g of finely divided sodium hydrogen carbonate are added and the mixture is heated at 80-35 ° C for 15 minutes. It is then evaporated in vacuo, dissolved in 0 ml of butanol, 3 g of acetylhydrazine are added and the mixture is refluxed for 90 minutes. The butanol is evaporated off in vacuo, the residue is dissolved in methylene chloride, the organic phase is shaken several times with water, dried and evaporated. The oily residue is crystallized from ether. There is thus obtained 2-chloro-9-methyl-N- (o-trifluoromethylphenyl) -bH [3,2-7,7-s-triazolo [2,3-b] diazepine, m.p. 193-195 ° after recrystallization from ethyl acetate. .

Esimerkki k o,8 g 2-(2-asetyylihydratsino)-7~kloori-5-(o-fluorifenyyli)-3H-tieno/2,3-e7-l,ä-diatsepiiniä keitetään palautusjäähdyttäen 300 ml:ssa abs. ksyleeniä 0 tunnin ajan. Jäänöyttämisen jälkeen muodostuneet epäpuhtaudet imusuodatetaan pois. Sitten liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja tuote kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista ja aktiivihiilestä. Saadaan 2-kloori-ä-(o-fluorifenyyli)-9-metyyli-6lI-tieno/3,2-f7-3~triatsolo^+,3~a7/l j^-diatsepiini, jonka sp. on l87-l3Q°.Example k.8 g of 2- (2-acetylhydrazino) -7-chloro-5- (o-fluorophenyl) -3H-thieno [2,3-e] -1,1-diazepine are refluxed in 300 ml of abs. xylene for 0 hours. Impurities formed after icing are filtered off with suction. The solvent is then evaporated off under reduced pressure and the product is recrystallized from ethyl acetate and activated carbon. There is thus obtained 2-chloro-α- (o-fluorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] -3-triazolo [+, 3-a7 / 1'-diazepine, m.p. is 187-130 °.

Lähtöaine saadaan seuraavasti: 10 g 7-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-2H-tieno-/5»3-e7l,U-diatsepin-2-onia liuotetaan 150 ml:aan dietyleeniglykolidimetyylieetteriä 55°C:ssa ja sekoitetaan seoksen kanssa, jossa on 15 g hienoksi hienonnettua fosforipentasulfidia ja 10 g natriumbikarbonaattia !+0 min ajan. Liuotin tislataan pois ja jäännös digeroi-aaan vedellä, imusuodatetaan ja kuivataan. Saatua 7-kloori-5_(o-fluorifenyyli)-1,3-dihyuro-2H-tieno/2,3-e7l>^-diatsepin-2-tionia keitetään 200 ml:ssa metanolia 15 g:n kanssa asetyylihydratsiinia 30 min ajan. Jäähdytettäessä saostuu 2-(2-asetyyliny dratsino)-7-kloori-5~(o-fluorifenyyli)-3H-tieno/2,3-e7-l,^-diatsepiini. Metanoli ^ tislataan pois ja jäännös jaetaan metyleenikloridin ja veden kesken. Tällöin muodostuu toinen tuote. Liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa ja jäännöksestä saadaan digeroimalla metanolissa toinen tuote. Saadun 2-(2-asetyylihydratsino)- 7-kloori-5_(o-fluorifenyyli)-3H-tienoZ2,3-β7-1,^-<ϋatsepiinin sp. om 207-209°.The starting material is obtained as follows: 10 g of 7-chloro-5- (o-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H-thieno [5,3-e] -1H-diazepin-2-one are dissolved in 150 ml of diethylene glycol dimethyl ether at 55 ° C. C and mixed with a mixture of 15 g of finely divided phosphorus pentasulfide and 10 g of sodium bicarbonate for +0 min. The solvent is distilled off and the residue is digested with water, filtered off with suction and dried. The resulting 7-chloro-5- (o-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H-thieno [2,3-d] diazepine-2-thione is boiled in 200 ml of methanol with 15 g of acetylhydrazine for 30 minutes. . On cooling, 2- (2-acetyldrazino) -7-chloro-5- (o-fluorophenyl) -3H-thieno [2,3-e] -1,1-diazepine precipitates. The methanol is distilled off and the residue is partitioned between methylene chloride and water. This forms another product. The solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is obtained by digesting another product in methanol. The resulting 2- (2-acetylhydrazino) -7-chloro-5- (o-fluorophenyl) -3H-thienoZ2,3-β7-1, β-azepine m.p. mp 207-209 °.

Esimerkki 5 2,2 g 2-(2-asetyylihydratsino)-7-kloori-5-(2-pyridyyli)-3H-tieno/2,3-e]~ 1 ,i*-diatsepiiniä keitetään 120 ml:ssa absoluuttista ksyleeniä 2 tunnin ajan palautus-jäähdyttäen. Sitten liuos jäähdytetään ja saostuneet epäpuhtaudet suodatetaan pois. Liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa ja saadaan 2-kloori-9~metyyli-^-(2-pyriuyyli )-8ii-tieno/f3,2-f7-s-triatsolo/3 ,3~a7/3- ,^?-diatsepiini kiteisen tuotteen muodossa, joka sulaa etyyliasetaatista uudelleenkiteyttämisen jälkeen 17^-176°:ssa.Example 5 2.2 g of 2- (2-acetylhydrazino) -7-chloro-5- (2-pyridyl) -3H-thieno [2,3-e] -1,1-diazepine are boiled in 120 ml of absolute xylene. 2 hours at reflux. The solution is then cooled and the precipitated impurities are filtered off. The solvent is evaporated off under reduced pressure to give 2-chloro-9-methyl-N- (2-pyryl) -8β-thieno [3,2-f] s-triazolo [3,3-a] [3,3-b] diazepine. in the form of a crystalline product which melts after recrystallization from ethyl acetate at 17-176 °.

20 58129 Lähtöainetta saadaan seuraavasti: lU,6 g syanometyyli-2-pyridyyli-ketonia ja 7,6 g bismerkaptoasetaldehydiä liuotetaan tai suspendoidaan 60 ml:aan absoluuttista dioksaania ja lisätään sekoittaen 5 nil trietyyliaraiinia. Huoneen lämpötilassa tapahtuvan reaktion päätyttyä 1 1/2 tunnin kuluttua reaktioseos kaadetaan noin 500 ml:aan vettä ja uutetaan mety-leenikloridilla. Metyleenikloridifaasia ravistellaan kaksi kertaa 1 H natronlipeällä, kuivataan natriumsulfaatilla lisäten aktiivihiiltä ja haihdutetaan. Saadaan 2-amino-3~tienyyli-2'-pyridyyli-ketoni, josta saadaan bentseenistä uudelleenkiteyttämisen jälkeen keltaisia kiteitä, joiden sp. on 122-12U0.58129 The starting material is obtained as follows: 10.6 g of cyanomethyl-2-pyridyl ketone and 7.6 g of bismercaptoacetaldehyde are dissolved or suspended in 60 ml of absolute dioxane and 5 ml of triethylaraine are added with stirring. After completion of the reaction at room temperature, after 1 1/2 hours, the reaction mixture is poured into about 500 ml of water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride phase is shaken twice with 1 H sodium hydroxide solution, dried over sodium sulfate and treated with activated carbon and evaporated. 2-Amino-3-thienyl-2'-pyridyl ketone is obtained, from which, after recrystallization from benzene, yellow crystals are obtained, m.p. is 122-12U0.

65 g 2-amino-3-tienyyli-2'-pyridyyli-ketonia liuotetaan 500 ml:aan kuivaa _ dioksaania, tähän liuokseen suspendoidaan 30 g kaliumkarbonaattia ja lisätään 80 g klooriasetyylikloridia. Eksotermisen reaktion päätyttyä sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja reaktioseos kaadetaan liuokseen, jossa on 50 g kaliumkarbonaattia 2 litrassa vettä. Tällöin erottuva sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja liuotetaan metyleenikloridiin. Senjälkeen kun on kuivattu natriumsulfaatilla lisäten aktiivihiiltä tislataan liuotin pois vakuumissa, jäännös digeroidaan pienellä määrällä metanolia ja imusuodatetaan. Saadaan 2-kloori-asetyyliamino-3-tienyyli-2'-pyridyyli-ketoni, josta saadaan metanolista kiteyttämisen jälkeen keltaisia neulasia, joiden sp. on 130-132°.65 g of 2-amino-3-thienyl-2'-pyridyl ketone are dissolved in 500 ml of dry dioxane, 30 g of potassium carbonate are suspended in this solution and 80 g of chloroacetyl chloride are added. After completion of the exothermic reaction, the mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature and the reaction mixture is poured into a solution of 50 g of potassium carbonate in 2 liters of water. The precipitate which separates is then filtered off with suction, washed with water and dissolved in methylene chloride. After drying over sodium sulphate with addition of activated carbon, the solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is digested with a small amount of methanol and filtered off with suction. 2-Chloroacetylamino-3-thienyl-2'-pyridyl ketone is obtained, which, after crystallization from methanol, gives yellow needles with m.p. is 130-132 °.

76 g 2-klooria3etyyliamino-3-tienyyli-2’-pyridyyli-ketonia liuotetaan 1 litraan asetonia ja sen jälkeen kun on lisätty ä5 g natriumjodidia sekoitetaan 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Asetoniliuos haihdutetaan senjälkeen vakuumissa kuiviin ja jäännös jaetaan noin 300 ml:n metyleenikloridia ja veden kesken , orgaaninen faasi kerrostetaan noin 1,5 litralla väkevää ammoniakkia ja hämmennetään U8 tuntia sekoittamatta faaseja. Päättyneen reaktion jälkeen faasit erotetaan, orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin. Tämä liuos uutetaan 0,1 N suolahapolla perusteellisesti, vesipitoiset uutteet neutraloidaan kaliumkarbonaatilla, erottunut kiinteä aine imusuodatetaan ja kuivataan. Etanolista kiteyttämisen jälkeen saadaan 2-aminoasetyyli amino-5-tienyyli-2'-pyridyyli-ketoni keltaisina kiteinä, joiden sp. on 259-262°.76 g of 2-chloro-3-ethylamino-3-thienyl-2'-pyridyl ketone are dissolved in 1 liter of acetone and, after adding 5 g of sodium iodide, stirred for 15 hours at room temperature. The acetone solution is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is partitioned between about 300 ml of methylene chloride and water, the organic phase is layered with about 1.5 liters of concentrated ammonia and stirred for U8 hours without stirring the phases. After completion of the reaction, the phases are separated, the organic phase is evaporated to dryness and the residue is dissolved in methylene chloride. This solution is extracted thoroughly with 0.1 N hydrochloric acid, the aqueous extracts are neutralized with potassium carbonate, the separated solid is filtered off with suction and dried. After crystallization from ethanol, 2-aminoacetylamino-5-thienyl-2'-pyridyl ketone is obtained in the form of yellow crystals, m.p. is 259-262 °.

Liuosta, jossa on 32,¼ g 2-aminoasetyyliamino-3-tienyyli-2'-pyridyyliketonia 350 ml:ssa etikkahappoa kuumennetaan 15 min. ajan palautusjäähdyttäen. Senjälkeen liuotin tislataan pois vakuumissa, jäännös digeroidaan pienellä määrällä metyleeni-kloridia ja kiinteä aine imusuodatetaan. Sen jälkeen kun on kiteytetty etanolista saadaan 1,3~dihydro-5-(2'-pyridyyli)-2H-tieno/2,3-e7-l,U-diatsepiini-2-oni värittöminä kiteinä, joiden sp. on 236-266° (hajoaa).A solution of 32 .mu.g of 2-aminoacetylamino-3-thienyl-2'-pyridyl ketone in 350 ml of acetic acid is heated for 15 min. time to reflux. The solvent is then distilled off in vacuo, the residue is digested with a small amount of methylene chloride and the solid is filtered off with suction. After crystallization from ethanol, 1,3-dihydro-5- (2'-pyridyl) -2H-thieno [2,3-e] -1,1-diazepin-2-one is obtained as colorless crystals, m.p. is 236-266 ° (decomposes).

9,8 g l,3-dihydro-5_(2-pyriäyyli)-2H-tieno/2,3-e7-l,U-diatsepin-2-onia liuotetaan 350 ml:aan etikkahappoa ja huoneen lämpötilassa lisätään sekoittaen ja tipottain liuos, jossa on 8,0 g sulfuryylikloridia 20 ml:ssa etikkahappoa. Päättyneen 21 58129 lisäyksen jälkeen sekoitetaan edelleen 15 min ajan. Erottunut keltainen kiinteä aine imusuodatetaan, liuotetaan veteen ja liuos neutraloidaan natriumbikarbonaatilla, jolloin erottuu keltaisenvihreä kiinteä aine. Tämä imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Sen jälkeen kun on kiteytetty etanolista saadaan 7“kloori-l,3-di-hydro-5“(2-pyriäyyli)-2fI-tienoZ2,3-ς7“1,^“0ΪΒΪ8βρίη-2-οηΐ kellertävän-vihreinä kiteinä, joiden op. on 250-252° (hajoten).9.8 g of 3-dihydro-5- (2-pyryl) -2H-thieno [2,3-e] -1,1-diazepin-2-one are dissolved in 350 ml of acetic acid and the solution is added dropwise at room temperature with stirring, with 8.0 g of sulfuryl chloride in 20 ml of acetic acid. After the completion of the addition of 21 58129, stirring is continued for 15 min. The separated yellow solid is filtered off with suction, dissolved in water and the solution is neutralized with sodium bicarbonate to give a yellow-green solid. This is filtered off with suction, washed with water and dried. After crystallization from ethanol, 7 "chloro-1,3-dihydro-5" (2-pyryl) -2H-thieno Z2,3-ς7 ", 1, 2, 8-di-hydro-5" (2-pyryl) -2'8βρίη-2-οηΐ op. is 250-252 ° (decomp.).

3,5 G 7-kloori-l,3-dihydro-5_(2-pyridyyli)-2H-tienoZ2,3-e7“l,l(-diatsepin-2-onia liuotetaan 200 ml:aan dietyleeniglykolidimetyylieetteriä 65°:ssa ja sekoitetaan 5 g:n kanssa hienoksi jauhettua fosforipentasulfidia 30 min ajan. Sitten tis-lataan liuotin pois ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja ravistellaan kolme kertaa veden kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. 7-kloori- 1,3-dihydro-5-(2-pyridyyli)-2H-tieno/2,3-e7-l,^-diatsepin-2-tioni liuotetaan 200 ml:aan metanolia ja keitetään 6 g:n kanssa asetyylihydratsiinia 30 min ajan. Liuotin tislataan pois ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja ravistellaan kolme kertaa veden kanssa. Metyleenikloridi tislataan pois ja kiteinen jäännös digeroidaan metano-lilla. Sen jälkeen kun on kiteytetty metanolista saadaan 2-(2-asetyylihydratsino)- 7-kloori-5-(2-pyriayyli)-3H-tienoZ2,3-e7_l,1*-diatsepiini, jonka sp. on 193-195°.3.5 g of 7-chloro-1,3-dihydro-5- (2-pyridyl) -2H-thieno [2,3-e] 1,1 (1-diazepin-2-one) are dissolved in 200 ml of diethylene glycol dimethyl ether at 65 ° and mixed with 5 g of finely ground phosphorus pentasulfide for 30 minutes, then the solvent is distilled off and the residue is dissolved in methylene chloride and shaken three times with water.The organic phase is dried and evaporated to dryness 7-chloro-1,3-dihydro-5- ( 2-Pyridyl) -2H-thieno [2,3-e] -1,1-diazepine-2-thione is dissolved in 200 ml of methanol and boiled with 6 g of acetylhydrazine for 30 minutes. The solvent is distilled off and the residue is dissolved in methylene chloride and shake three times with water, distill off the methylene chloride and digest the crystalline residue with methanol, after crystallization from methanol to give 2- (2-acetylhydrazino) -7-chloro-5- (2-pyrial) -3H-thienoZ2,3- e7_1,1-diazepine, mp 193-195 °.

Esimerkki 6 0,35 g 2-(2-asetyylihydratsino)-7-kloori-5-(2,6-difluorifenyyli)-3H-tieno-Z2,3-e?-l,ä-diatsepiiniä levitetään metallilevylle mahdollisimman ohueksi kerrokseksi ja pidetään hiekkahauteessa 1 minuutin ajan 270°:ssa. Sulate liuotetaan metyleenikloridiin ja ravistellaan kolme kertaa 0,1N suolahapon kanssa, jotta saataisiin lähtöaine poistetuksi. Metyleenikloridi tislataan pois ja tuote kiteytetään uudelleen etyyliasetaatilla käsitellen aktiivihiilellä. Saadaan 2-kloori-U-(2,6-difluori-fenyyli)-9-metyyli-6H-tienoZ3,2-i7-s-triatsolo/^,3-^A,1t7diatsepiini, jonka sp. on 185-137°.Example 6 0.35 g of 2- (2-acetylhydrazino) -7-chloro-5- (2,6-difluorophenyl) -3H-thieno-Z2,3-e-1, α-diazepine is applied to a metal plate as thin as possible and kept in a sand bath for 1 minute at 270 °. The melt is dissolved in methylene chloride and shaken three times with 0.1 N hydrochloric acid to remove the starting material. The methylene chloride is distilled off and the product is recrystallized from ethyl acetate by treatment with activated carbon. 2-Chloro-N- (2,6-difluoro-phenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-b] s-triazolo [2,3-b] 1,1'-diazepine is obtained, m.p. is 185-137 °.

Lähtöainetta saadaan seuraavasti: 0,6 g 7-kloori-5“(2,6-difluorifenyyli)-l,3~dihydro-2H-tienoZ2,3-e7-l,V-— diatsepin-2-onia lisätään 25 ml:aan dietyleeniglykolidimetyylieetteriä ja lämmite tään 85°:een. Liuokseen lisätään 0,35 G hienoksijauhettua fosforipentasulfidia ja sekoitetaan 35 min ajan 85°:ssa. Sitten liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan 80 ml:aan metyleenikloridia ja ravistellaan kolme kertaa veden kanssa. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin, raaka 7-kloori-5~(2,6-di-fluorifenyyli)-l,3"dihydro-2H-tienoZ2»3-s7-l»i+~diatsepin-2-tioni liuotetaan 20 ml:aan metanolia ja keitetään palautusjäähdyttäen 1 g:n kanssa asetyylihydratsiinia 1(0 min ajan. Kiteisenä saostuva tuote imusuodatetaan ja pestään metanolilla.The starting material is obtained as follows: 0.6 g of 7-chloro-5 '(2,6-difluorophenyl) -1,3-dihydro-2H-thieno [2,3-e] -1,1-diazepin-2-one is added in 25 ml: diethylene glycol dimethyl ether and heated to 85 °. 0.35 G of finely ground phosphorus pentasulfide is added to the solution and stirred for 35 minutes at 85 °. The solvent is then evaporated off under reduced pressure, the residue is dissolved in 80 ml of methylene chloride and shaken three times with water. The organic phase is evaporated to dryness, the crude 7-chloro-5- (2,6-difluorophenyl) -1,3 "dihydro-2H-thieno [2,3-s] -1,7-diazepine-2-thione is dissolved in 20 ml. methanol and reflux with 1 g of acetylhydrazine 1 (0 min. The product which precipitates as a crystal is filtered off with suction and washed with methanol.

Toisen tuotteen saamiseksi emäliuos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan mety-icenikloridiin ja ravistellaan kolme kertaa 0,1 N suolahapon kanssa. Suolahappo-pitoinen faasi neutraloidaan natriumbikarbonaatilla ja ravistellaan inetyleeniklori- 581 29 22 din kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Saatu 2-(2-asetyylihydratsino)-7-kloori-5-(2,6-difluorifenyyli)-3II-tieno/2,3-e7-1,^-diatsepiini sulaa metanolista kiteyttänisen jälkeen 257~260°:ssa.To obtain a second product, the mother liquor is evaporated to dryness, the residue is dissolved in methylene chloride and shaken three times with 0.1 N hydrochloric acid. The hydrochloric acid phase is neutralized with sodium bicarbonate and shaken with ethylene chloride. The organic phase is dried and evaporated to dryness under reduced pressure. The obtained 2- (2-acetylhydrazino) -7-chloro-5- (2,6-difluorophenyl) -3H-thieno [2,3-e] -1,2-diazepine melts from methanol after crystallization at 257-260 °.

Esimerkki 7 3,5 g (0,0111 moolia) lt-o-(kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/.3»2-f7-s-triatsolo/l· ,3-^/1,^7-^ atsepiiniä jauhetaan hienoksi ja liuotetaan 5°:ssa 35 ml:aan rikkinappoa. 0°:ssa lisätään tipoittain 0°:een jäähdytetty nitraus-napposeos (0,ö05 ml 65 /»:sta typpihappoa ja 1,6 ml rikkihappoa) puolen tunnin sisällä. Sekoitetaan vielä 2 1/2 tuntia 0°:’ssa ja lopuksi kaadetaan 500 g:aan jäätä ja 500 ml:aan vettä. Liuos neutraloidaan kiinteällä natriumbikarbonaatilla, minkä jälkeen tuote saostuu kiteisenä. Nyt ravistellaan kolme kertaa kulloinkin 200 ml:11a metyleenikloridia, orgaaninen faasi pestään vielä kerran vedellä ja kuivataan. Liuottimen haihduttamisen jälkeen hierretään etyyliasetaatin kanssa ja muodostunut ^-o-( kloori fenyyli)-9_metyyli-2-nitro-6H-tieno-/3,2-£7~s-tri at solo/^ ,3~a//.1,1+7-diatsepiini kiteytetään uudelleen etanolista käsittelemällä aktiivihiilellä. Saatu tuote sulaa 270-272°:ssa.Example 7 3.5 g (0.0111 moles) of?-O- (chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] -5-triazolo [1,3-f] -1,7 The azepine is finely ground and dissolved in 35 ml of sulfuric acid at 5 °. 0 ° is added dropwise at 0 ° C. cooling the nitration-napposeos (0, 65 ml of ö05 / »nitric acid and 1.6 ml of sulfuric acid) within a half hour. Stir for a further 2 1/2 hours at 0 ° and finally pour into 500 g of ice and 500 ml of water. The solution is neutralized with solid sodium bicarbonate, after which the product precipitates as crystals. Now shake three times with 200 ml of methylene chloride each time, wash the organic phase once more with water and dry. After evaporation of the solvent, the mixture is triturated with ethyl acetate and the β-o- (chlorophenyl) -9-methyl-2-nitro-6H-thieno [3,2-e] -s-tri-solo [3,3-a] tri-sol. , 1 + 7-diazepine is recrystallized from ethanol by treatment with activated carbon. The product obtained melts at 270-272 °.

Lähtöainetta saadaan seuraavasti: 225 g (0,72 moolia) 2-klooriasetyyliamino-3~(o-klooribentsoyyli)-tiofeeniä liuotetaan 2 litraan asetonia ja lisätään 118 g natriumjodidia. Reaktioliuosta kuumennetaan 1 1/2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen, jolloin natriumkloridi saostuu pian. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, lisätään 3 1 metyleenikloridia ja kerrostetaan 10 1 reaktioastiussa 3 litralla väkevää vesipitoista ammoniakkia. Nyt sekoitetaan seosta hQ tunnin ajan siten, että kerrokset eivät sekoitu keskenään. Reaktion päättymisen jälkeen faasit erotetaan, vesifaasi uutetaan vielä kaksi kertaa kulloinkin 200 ml:11a metyleenikloridia ja orgaaninen faasi pestään kolme kertaa vedellä. Metyleenikloridifaasi haihdutetaan kuiviin ja saatetaan kiteytymään. Kidekakkuinin lisätään 200 ml metyleenikloridia ja keitetään sekoittaen. Tuote jätetään yöksi kiteytymään jääkaappiin, imusuodatetaan ja pestään jääkylmällä metyleenikloridilla, jolloin saadaan 2-aminoasetyyliamino-3-(o-klooribentsoyyli)-tiofeeni, sp. on 15o-15o°.The starting material is obtained as follows: 225 g (0.72 mol) of 2-chloroacetylamino-3- (o-chlorobenzoyl) thiophene are dissolved in 2 liters of acetone and 118 g of sodium iodide are added. The reaction solution is heated at reflux for 1 1/2 hours, whereupon sodium chloride soon precipitates. The reaction mixture is evaporated to dryness, 3 l of methylene chloride are added and the mixture is layered in a 10 l reaction vessel with 3 liters of concentrated aqueous ammonia. The mixture is now stirred for hQ hours so that the layers do not mix with each other. After completion of the reaction, the phases are separated, the aqueous phase is extracted twice more with 200 ml of methylene chloride each time and the organic phase is washed three times with water. The methylene chloride phase is evaporated to dryness and made to crystallize. Add 200 ml of methylene chloride to the crystal cake and boil with stirring. The product is left to crystallize overnight in a refrigerator, suction filtered and washed with ice-cold methylene chloride to give 2-aminoacetylamino-3- (o-chlorobenzoyl) thiophene, m.p. is 15o-15o °.

150 g (0,51 moolia) 2-aminoasetyyliamino-3-(o-klooriber.tsoyyli)-tiofeeniä liuotetaan 2,5 litraan abs. etanolia ja lisätään 250 ml jääetikkaa. Liuosta kuumennetaan sekoittaen palautusjäähdyttäen kunnes ohutlevykromatografisen kontrollin mukaisesti (liuotin: eetteri) reaktio on päättynyt (noin 5 tuntia). Liuotin haihdutetaan pois vakuuroissa ja tuote liuotetaan 2 litraan metyleenikloridia. Metyleeni-kloridiliuosta ravistellaan laimennetun natriumbikarbonaattivesiliuoksen kanssa, pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin. Tuote kiteytetään, lisätään 150 ml metyleenikloridia, kiehautetaan ja jätetään jääkaappiin kiteytymään. Sen jälkeen kun on imusuodatettu ja digeroitu jääkylmällä metyleenikloridilla, saadaan hyvin 23 58129 puhdas 5- (o-kloori fenyy li) -1,3-dihyJro-2H-tieno/2,3-q7_1 , ^-diatsepin-2-oni vaalean-keltaisina kiteinä, joiden sp. on 221-223°.150 g (0.51 mol) of 2-aminoacetylamino-3- (o-chlorobenzoyl) -thiophene are dissolved in 2.5 liters of abs. ethanol and add 250 ml of glacial acetic acid. The solution is heated to reflux with stirring until the reaction is complete (about 5 hours) according to TLC control (solvent: ether). The solvent is evaporated off in vacuo and the product is dissolved in 2 liters of methylene chloride. The methylene chloride solution is shaken with dilute aqueous sodium bicarbonate solution, washed with water and evaporated to dryness. The product is crystallized, 150 ml of methylene chloride are added, the mixture is boiled and left in the refrigerator to crystallize. After suction filtration and digestion with ice-cold methylene chloride, well-prepared 5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-2H-thieno [2,3-b] -1H-diazepin-2-one as yellow crystals of m.p. is 221-223 °.

0,95 G ( 0*003^ mol) 5-(o-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-2H-tieno/2,3-e_7~ l,l+-diatsepin-2-onia liuotetaan 25 ml:aan dietyleeniclykolidimetyylieetteriä Ö0°:ssa. Liuokseen lisätään hienoksi hierretty seos, jossa on 1,6 g P^S :tä ja 1 g natriumbikarbonaattia, jolloin reaktioseos rupeaa voimakkaasti kuohumaan.0.95 G (0 * 003 [mu] mol) of 5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-2H-thieno [2,3-e] -1,1,1-diazepin-2-one is dissolved in 25 ml of diethylene glycol dimethyl ether. o0 ° C. A finely ground mixture of 1.6 g of P 2 S and 1 g of sodium bicarbonate is added to the solution, whereupon the reaction mixture begins to stir vigorously.

Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan vielä 50 min 30°:ssa. Liuotin haihdutetaan 10 ml:aksi ja lisätään 120 ml vettä. Saostunut tuote imusuodatetaau, pestään vedellä ja kaivataan huoneen lämpötilassa. Tällöin saadaan 5-(o-kloorifenyyli)-_ l,3-dihydro-2H-tieno/2,3-e7“l,2-diatsepin-2-tioni. Kiteyttämällä uudelleen metanolista saadaan keltaisia kiteitä, joiden sp. on 200°.After the addition is complete, stir for an additional 50 min at 30 °. Evaporate the solvent to 10 ml and add 120 ml of water. The precipitated product is filtered off with suction, washed with water and required at room temperature. This gives 5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-2H-thieno [2,3-d] 1,2-diazepine-2-thione. Recrystallization from methanol gives yellow crystals of m.p. is 200 °.

Liuokseen, jossa on 0,5 ml hydratsiinihydraattia ja 50 ml abs. tetra-hydrofuraania, lisätään 2,0 g 5-(o-kloorifenyyli)-l»3_dihydro-2H-tieno/2»3-e7~ l,U-uiatsepin-2-tionia. 10 min kuluttua saadaan punainen liuos, jota vielä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 min. Reaktiotuote saadaan kiteytymään lisäämällä eetteriä. Kiteet suodatetaan pois, pestään eetterillä ja kuivataan. Tällöin saadaan 5"(o-kloorifenyyli)-2-hydratsino-3II-tieno/2,3-e7-l,l+-diatsepiini, sp.To a solution of 0.5 ml of hydrazine hydrate and 50 ml of abs. tetrahydrofuran, 2.0 g of 5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-2H-thieno [2,3-e] -1,1'-aziazepine-2-thione are added. After 10 min a red solution is obtained which is further stirred at room temperature for 20 min. The reaction product is crystallized by adding ether. The crystals are filtered off, washed with ether and dried. This gives 5 "(o-chlorophenyl) -2-hydrazino-3II-thieno [2,3-e] -1,1 + -diazepine, m.p.

17Ö“l60°. Tämä voidaan kiteyttää uudelleen tetrahydrofuraanin ja eetterin seoksesta, jolloin saadaan värittömiä kiteitä, sp. 179-1Ö0°.17o "L60 °. This can be recrystallized from a mixture of tetrahydrofuran and ether to give colorless crystals, m.p. 179-1Ö0 °.

2 g (0,00o9 moolia) 5“(o-kloorifenyyli)-2-hydratsino-3H-tieno-/2,S-eZ-l,1*-diatsepiiniä suspenuoidaan 200 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja lisätään 10 g natriumbikarbonaattia. Reaktioliuos jäähdytetään 0°:een ja lisätään sekoittaen 0,3 ml asetyylikloridia. 45 minuutin kuluttua reaktioliuos suodatetaan pois kiinteästä aineesta ja reaktioliuosta ravistellaan kaksi kertaa kulloinkin 100 nl:n kanssa vettä. Sen jälkeen kun on kuivattu natriumsulfaatilla orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin, lisätään 100 ml butanolia, minkä jälkeen siitä haihdutetaan pois 20 ml alennetussa paineessa. Reaktioliuosta keitetään 3 tunnin ajan palautus-jäändyttäen ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Sen jälkeen kun öljyistä jäännöstä on hierretty etanolin kanssa muodostuneita kiteitä keitetään pienen määrän kanssa etanolia ja annetaan kiteytyä jääkaapissa, imusuodatetaau ja kuivataan. Saadaan h - (o-kloor i fenyyli) -9~metyyli-Gil- ti eno/3,2-£7~s-tri atsoloZ^, 3-ä/ D-, k7di at sepi ini , jonka sp. on 221-223°.2 g (0.00o9 mol) of 5 '(o-chlorophenyl) -2-hydrazino-3H-thieno [2,5-eZ-1,1'-diazepine are suspended in 200 ml of dry methylene chloride and 10 g of sodium bicarbonate are added. The reaction solution is cooled to 0 ° and 0.3 ml of acetyl chloride is added with stirring. After 45 minutes, the reaction solution is filtered off from the solid and the reaction solution is shaken twice with 100 nl of water each time. After drying over sodium sulfate, the organic phase is evaporated to dryness, 100 ml of butanol are added, followed by evaporation of 20 ml under reduced pressure. The reaction solution is refluxed for 3 hours and evaporated to dryness in vacuo. After the oily residue is triturated with ethanol, the crystals formed are boiled with a small amount of ethanol and allowed to crystallize in a refrigerator, suction filtered and dried. There is obtained h - (o-chlorophenyl) -9-methyl-Gilthio [3,2-b] s-triazolo [2,3-b] di-sepine, m.p. is 221-223 °.

Esimerkki 3 U g:sta (0,013 moolia) 7-kloori-l,3-dihydro~5-o-(nitrofenyyli)-2H-tieno-/.2,3~e7-l,^-ciiatsepin-2-onista saatu 7“kl°ori-l,3-dihydro~5~(o-nitrofenyyli)-2H-tienoZ.2,3-e?-l,^-diatsepin-2-tioni liuotetaan 600 ml:aan metyleenikloridia ja lisätään natriumsulfaattia täydelliseksi kuivaamiseksi. Mahdollinen öljymäi-nen jäännös liuotetaan 20 ml:aan metanolia ja liuos suodatetaan. Nyt lisätään 6,35 g (viisinkertainen molaarinen määrä) metoksietikkahappohydratsidia ja liuosExample 3 U g (0.013 mol) of 7-chloro-1,3-dihydro-5-o- (nitrophenyl) -2H-thieno-1,2,3-e-1,1-cyazepin-2-one 7-Chloro-1,3-dihydro-5- (o-nitrophenyl) -2H-thieno [2,2,3-e] -1,2-diazepine-2-thione is dissolved in 600 ml of methylene chloride and sodium sulfate is added to completion. to dry. The oily residue, if any, is dissolved in 20 ml of methanol and the solution is filtered. 6.35 g (five times the molar amount) of methoxyacetic acid hydrazide are now added and the solution

2U2U

58129 haihdutetaan täydellisesti kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytyy lisättäessä 200 ml metanolia. Liuos väkevöidään 100 ml:aan ja annetaan kiteytyä jääkaapissa. Imusuodattamisen ja kuivaamisen jälkeen saadaan tummanpunaista 7-kloori-2-(2-metoksiasetyylihydratsino)-5-(o-nitrofenyyli)-3H-tieno/2 ,3~e7-l,U-diatsepiiniä, joka sulaa 193-200°:ssa. Tuotetta keitetään U00 ml:ssa absoluuttista ksyleeniä 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen ja lopuksi haihdutetaan alennetussa paineessa 150 ml:aan. Täydellisen kiteyttämisen jälkeen saadaan hyvin puhdas väritön 2-kloori- 9-metoksi-Qetyyli-U-(o-nitrofenyyli)-6n-tienoZ3,2-f7s-triatsoloA ,3-a/ Tl.y-di-atsepiini, joka sulaa 20^-205°:ssa.58129 is completely evaporated to dryness under reduced pressure. The residue crystallizes on addition of 200 ml of methanol. The solution is concentrated to 100 ml and allowed to crystallize in the refrigerator. After suction filtration and drying, dark red 7-chloro-2- (2-methoxyacetylhydrazino) -5- (o-nitrophenyl) -3H-thieno [2,3-e] -1,1-diazepine is obtained, melting at 193-200 ° . The product is boiled in 100 ml of absolute xylene for 2 hours under reflux and finally evaporated under reduced pressure to 150 ml. After complete crystallization, a very pure colorless, colorless 2-chloro-9-methoxy-ethyl-U- (o-nitrophenyl) -6n-thieno [3,2-f] s-triazolo [1,3-a] T-diazepine is obtained, melting at 20 ° C. ^ -205 ° C.

Esiemrkki 9 _ 3 g:sta (0,0199 moolia) Y-kloori-l,3~dihydro-5-(o-nitrofenyyli)-2H-tieno-/2,3-e7_l,^-diatsepin-2-onia saatu epäpuhdas 7~kloori-l,3_dihycLro-9-(o-nitro-fenyyli)-2Ii-tieno72,3-e7-l,^-diatsepin-2-tioni liuotetaan 900 r.ii:aan metyleeni-kloridia ja keitetään sekoittaen 19 g:n kanssa natriumbikarbonaattia ja 7 g:n kanssa asetnydratsididiaetyyliammoniumkloridia 19 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuos pestään kiinteän aineen suodattamisen jälkeen kaksi kertaa kulloinkin 200 ml:11a vettä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen hierretään etyyliasetaatin kanssa, minkä jälkeen muodostuu 7-kloori-2-(2-dimetyyli-6lysyylihydratsin0)-9_(o-nitrofenyyli)-3H-tieno/2^-eV-lj^-diatsepiini kiteisenä.Example 9-3 g (0.0199 mol) of Y-chloro-1,3-dihydro-5- (o-nitrophenyl) -2H-thieno [2,3-e] -1H-diazepin-2-one obtained The crude 7-chloro-1,3-dihydro-9- (o-nitro-phenyl) -2H-thieno72,3-e7-1,2-diazepine-2-thione is dissolved in 900 [mu] l of methylene chloride and boiled with stirring. g of sodium bicarbonate and 7 g of acetnyrazide diacetylammonium chloride for 19 hours at reflux. After filtration of the solid, the solution is washed twice with 200 ml of water each time and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, it is triturated with ethyl acetate, whereupon 7-chloro-2- (2-dimethyl-6-lysylhydrazino) -9- (o-nitrophenyl) -3H-thieno [2H-n-N] -diazepine is crystallized.

Laatua tuotetta keitetään 300 ml:ssa kuivaa butanolia 2h tunnin ajan palautus-jäähdyttäen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen hierretään etyyliasetaatin kanssa.The quality product is boiled in 300 ml of dry butanol for 2 hours at reflux and, after evaporation of the solvent, triturated with ethyl acetate.

SenäjIkeen kun on kiteytetty uudelleen saadaan 2-kloori-9-dimetyyliaminometyyli-U-( o-nitrcfenyyli)-6lI-tieno^3,2-£7-s-triatsoloZ^ ,3~a7/1, V-diatsepiini värittömänä tuotteena, jonka sp. on 23^-236°.After recrystallization, 2-chloro-9-dimethylaminomethyl-U- (o-nitrophenyl) -6H-thieno [3,2-b] s-triazolo [2,3-b] 7β-diazepine is obtained as a colorless product, by sp. is 23 ^ -236 °.

Esimerkki 10 1,1 g 7-kloori-9-(o-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-2H-tieno-Z2,3-e7-l»^_ ciiatsepin-2-tionia keitetään palautus jäähdyttäen 1,9 S:n kanssa glykolihappo-hydratsidia absoluuttisessa butanolissa 0 tunnin ajan. Sitten liuotin tislataan pois ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista käsittelemällä aktiivi- _ hiilellä. Saadaan 2-kloori-ii-(o-kloorifenyyli)-6H-tieno/3,2“f7-s-triatsoloZ^*3-§7ZlΛ7~ diatsepiini-9-metanoli, jonka sp. on 219”221°.Example 10 1.1 g of 7-chloro-9- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-2H-thieno-Z2,3-e7-1'-cylazepine-2-thione is refluxed under cooling with 1.9 S with glycolic acid hydrazide in absolute butanol for 0 hours. The solvent is then distilled off and the residue is recrystallized from ethyl acetate by treatment with activated carbon. There is thus obtained 2-chloro-1- (o-chlorophenyl) -6H-thieno [3,2-f] s-triazolo [3-ol-diazepine-9-methanol, m.p. is 219 ”221 °.

Esimerkki 11 0,75 S 2-kloori-1*- (o-kloori fenyy li) -6H-t i eno/3,2- £7 -s -tri at s olo/L, 3~ a?-/l,!+7-diatsepiini-9-metaj::olia liuotetaan 25 ml:aan absoluuttista kloroformia ja lisätään 0,7 z trietyyliamiinia ja 0,6 g metaanisulfofoyylikloridia. Seosta sekoitetaan 2,5 tunnin ajan 25°:ssa, tämän jälkeen pestään kaksi kertaa vedellä ja kaksi kertaa kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. 2-kloori-^-( o-kloori fenyy li )-6lI-tieno/3,2-f7-s-triatsoloA ,3-a7-/1,l7-diatsepiini-9-metanolin öljymäinen metaanisulfonihappoesteri liuotetaan lo ml:aan 25 581 29 DMF:ää ja liuos lisätään tipoittain liuoKseen, jossa on 1 ml nestemäistä ammoniakkia 5 ml:ssa Di«iF:ää. Sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja reaktio-seos jaetaan kyllästetyn natriumkloridiliuoksen ja metyleenikloridin kesken. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään etanolista. Saadaan 9-amino-metyyli-2-kloori-!+-(o-kloorifenyyli)-6H-tieno/(.3,2-f7-s-triatsolo-Z^,3-a7/iA7-diatsepiini, jonka sp. on 190-192°.Example 11 0.75 S 2-chloro-1 * - (o-chlorophenyl) -6H-thieno [3,2-b] -s -triazolo [1,3-a] - / l, The + 7-diazepine-9-methanol is dissolved in 25 ml of absolute chloroform and 0.7 g of triethylamine and 0.6 g of methanesulfofoyl chloride are added. The mixture is stirred for 2.5 hours at 25 °, then washed twice with water and twice with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The oily methanesulfonic acid ester of 2-chloro-N- (o-chlorophenyl) -6H-thieno [3,2-f] s-triazolo [1,3-a] [1,1] -diazepine-9-methanol is dissolved in 10 ml of 581 29 DMF and the solution is added dropwise to a solution of 1 ml of liquid ammonia in 5 ml of Di • iF. Stir for 2 hours at room temperature and partition the reaction mixture between saturated sodium chloride solution and methylene chloride. The organic phase is dried and evaporated to dryness and the residue is crystallized from ethanol. 9-Aminomethyl-2-chloro-1- (o-chlorophenyl) -6H-thieno [3,2- [7-s-triazolo-Z, 1,3-a7] -7-diazepine is obtained, m.p. is 190-192 °.

Esimerkki 12 0 ,9 3 2-kloori-U-(o-kloorifenyyli)-6H-tieno/3j2-f7-s-triatsolo/^,3-a7-Z.l,l+/-diatsepiini-9-metanolia liuotetaan 20 ml:aari absoluuttista kloroformia ja lisä-_ tään 0,9 g trietyyliamiinia ja 0,7 g metaanisulfonyylikloridia.Seosta sekoitetaan 2,5 tuntia 25°:ssa, tämän jälkeen pestään kaksi kertaa vedellä ja kaksi kertaa kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan ^ kuiviin. 2-kloori-ik-(o-kloorxfenyyli)-6H-tieno/3>2-£7-s-triatsolo^,3-a7Zi,1i7-di- atsepiini-9-metanolin öljymäinen metaanisulfonihappoesteri liuotetaan 10 ml:aan kuivaa DI-lF:ää ja lisätään tipoittain liuos, jossa on 0,0 ml morfoliinia 5 ml:ssa DMF:ää 0-5°:ssa. Sekoitetaan 2 tunnin ajan ja reaktioseos jaetaan kyllästetyn natriumkloriuiliuoksen ja metyleenikloridin kesken. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista käsittelemällä akti i vihi i lellä. S aadaan 2-kloori_1+- (o-kloori fenyyli) -Q-morfoiinometyyli-GH-tieno/3,2-f7-s-triat3olo-^i,3-a7/l,^7-diatsepiini, jonka sp. on 22h-226°.Example 12 0.93 2-Chloro-N- (o-chlorophenyl) -6H-thieno [3,2-7-7-s-triazolo [1,3-a] -Z11,1 +/- diazepine-9-methanol is dissolved in 20 ml of: absolute chloroform and 0.9 g of triethylamine and 0.7 g of methanesulphonyl chloride are added. The mixture is stirred for 2.5 hours at 25 DEG C., then washed twice with water and twice with saturated brine, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The oily methanesulfonic acid ester of 2-chloro-β- (o-chlorophenyl) -6H-thieno [3,2-7,7-s-triazolo [1,3-a] [2,7] diazepine-9-methanol is dissolved in 10 ml of dry DI -1F and a solution of 0.0 ml of morpholine in 5 ml of DMF at 0-5 ° is added dropwise. Stir for 2 hours and partition the reaction mixture between saturated sodium chloride solution and methylene chloride. The organic phase is dried and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from ethyl acetate by treatment with Akti i vihi i. There is thus obtained 2-chloro-1- + (o-chlorophenyl) -Q-morpholinomethyl-GH-thieno [3,2-f] s-triazolo [1,3-a] [1,7] diazepine, m.p. is 22h-226 °.

Esimerkki 13 0,75 g 2-kloori-^-(o-kloorifenyyli)-6H-tieno/.3,2-f/-s-triatsolo/Ii,3-a7-/1,-7 -diatsepiini-9-metanolia liuotetaan 10 ml:aan absoluuttista kloroformia ja lisätään 0,7 g.trietyyliamiinia ja 0,8 g metaanisulfonyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 2,p tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja pestään vedellä ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin.Example 13 0.75 g of 2-chloro-N- (o-chlorophenyl) -6H-thieno [3,2-f] -s-triazolo [1,3-a] [1,3] -diazepine-9- methanol is dissolved in 10 ml of absolute chloroform and 0.7 g of triethylamine and 0.8 g of methanesulfonyl chloride are added. The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature and washed with water and brine, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.

2-kloori-^- (o-kloori fenyy li )-6H-tieno/.3,2-f7-s-triatsolo/.4,3-a.7Z.l* ^“öi at sepiini-9~metanolin raaka metaanisulfonihappoesteri liuotetaan 15 ml:aan absoluuttista — UMFrää ja lisätään 0,9 g natriummetyylimerkaptidia ja sekoitetaan 50°:ssa 1 tunti.Crude 2-chloro-N- (o-chlorophenyl) -6H-thieno [3,2,2-f] s-triazolo [4,3-a] 2,7,7'-azepine-9-methanol the methanesulphonic acid ester is dissolved in 15 ml of absolute UMF and 0.9 g of sodium methyl mercaptide are added and stirred at 50 ° for 1 hour.

Reaktioliuos jaetaan veden ja metyleenikloridin kesken, orgaaninen faasi kuivataan ja .‘laihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista käsittelemällä aktiivihiilellä. Saadaan 2-kloori-U-(o-kloorifenyyli)-9_metyylitio-metyyli-0Ii-tieno/(3,2-f7_s-triatsolo/ii,3-^Zl»^7-diatsepiini, jonka sp. on 200-202°.The reaction solution is partitioned between water and methylene chloride, the organic phase is dried and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from ethyl acetate by treatment with activated carbon. 2-Chloro-N- (o-chlorophenyl) -9-methylthiomethyl-O-thieno [3,2-f] triazolo [3,3-b] diazepine, m.p. 200-202 °, is obtained. .

Esimerkki lUExample lU

3,27 g (0,01 moolia) 7~kloori-5~(o-kloorifenyyli)-l,3“dihydro-2H-tieno-Z2,3-s7“l,,l-riia.tsepin-2-tionia liuotetaan 200 ml:aan butanolia JSt keitetään palautusjäähdyttäen yhdessä 5,5 G;n kanssa oksaalihappoetyyliesterihydratsidia 20 tunnin ajan, jolloin typpivirta johdetaan liuoksen lävitse ja butanoli tislataan nitaasti pois ensimmäisten 5 tunnin aikana. Liuottimen poishaihduttamisen 2b 58129 jälkeen öljy liuotetaan metyleenikloridiin, ravistellaan kolme kertaa 0,2 N natron-lipeälla ja sen jälkeen kolme kertaa 0,2 N suolahapolla. Lopuksi orgaaninen faasi pestään natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Kiteyttämällä jäännös etanolista ja käsittelemällä aktiivihiilellä saadaan 2-kloori-4-(o-kloorifenyyli)-6H-tieno/3,2-f7-s-triatsolo/^ ,3-a7/.l,^/-diatsepiini-9“karboni-happoetyyliesteri, jonka sp. on 180-1Ö2°.3.27 g (0.01 mol) of 7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -1,3'-dihydro-2H-thieno-Z2,3-s7,11'-cyano-zepine-2-thione dissolved in 200 ml of butanol JSt is refluxed with 5.5 G of oxalic acid ethyl ester hydrazide for 20 hours, passing a stream of nitrogen through the solution and slowly distilling off the butanol for the first 5 hours. After evaporation of the solvent 2b 58129, the oil is dissolved in methylene chloride, shaken three times with 0.2 N sodium hydroxide solution and then three times with 0.2 N hydrochloric acid. Finally, the organic phase is washed with sodium bicarbonate solution, dried and evaporated to dryness. Crystallization of the residue from ethanol and treatment with activated carbon gives 2-chloro-4- (o-chlorophenyl) -6H-thieno [3,2-f] s-triazolo [1,3-a] [1,1 '] - diazepine-9 "carbon -acetic acid ethyl ester, m.p. is 180-1Ö2 °.

Esimerkki 15 3,37 g (0,01 moolia) 7-kloori-l,3-dihydro-5“(o-nitrofenyyli)-2JI-tieno-/2,3-e7~l,k-diatsepin-2-tionia keitetään 8 g:n kanssa oksaalihappoetyyliesteri-nydratsidia ja 150 ml:n kanssa butanolia 1 tunnin ajan paiautusjäähdyttäen, jolloin typpivirta johdetaan liuoksen lävitse ja liuotin tislataan pois hitaasti. Liuottimen alennetussa paineessa suoritetun täydellisen poishaihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan metyleenikloridiin. ja ravistellaan veden kanssa, lopuksi viisi kertaa 0,UiJ natronlipeän kanssa ja senjälkeen kaksi kertaa 0,1N suolahapon kanssa. Metyleen iklori di faas i a ravistellaan laimennetun natriumbikarbonaattiliuoksen kanssa, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Sen jälkeen kun on täydellisesti kiteytetty etanolista käsittleemälla aktiivihiilellä saadaan 2-kloori-k-(o-nitro-fenyyli )-6li-tienoZ.3,2-f7-s-triatsoloZi,3-a7/i,1i7diatsepiini-9_karboksyylihappo-ety/liesteri värittöminä kiteinä, joiden sp. on lU3-ll+5°.Example 15 3.37 g (0.01 mol) of 7-chloro-1,3-dihydro-5 '(o-nitrophenyl) -2H-thieno [2,3-e] -1,1'-diazepine-2-thione boil with 8 g of oxalic acid ethyl ester hydrazide and 150 ml of butanol for 1 hour under reflux, passing a stream of nitrogen through the solution and slowly distilling off the solvent. After complete evaporation of the solvent under reduced pressure, the residue is dissolved in methylene chloride. and shaken with water, finally five times with 0.1 N sodium hydroxide solution and then twice with 0.1 N hydrochloric acid. The methylene chloride phase is shaken with dilute sodium bicarbonate solution, dried and evaporated to dryness. After complete crystallization from ethanol with a handful of activated carbon, 2-chloro-k- (o-nitro-phenyl) -6-thieno [2,3-f] s-triazolo [1,3-a] [1,7] diazepine-9-carboxylic acid-ethyl] is obtained. ester as colorless crystals, m.p. is lU3-ll + 5 °.

Esimerkki l6 1,5 g 7-kloori-5-(o-kloorifenyyli)-l,3~dihydro-2H-tieno-/[2,3-e?-l,^-di-atsepin-2-tionia keitetään U g:n kanssa 2-(p-metoksibentsyylioksi)-etikkahappo-hydratsidia 100 ml:ssa absoluuttista butanolia k tunnin ajan palautusjäähdyttäen, jolloin typpivirta johdetaan liuoksen lävitse. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, liuotetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin kiteyttämällä jäännös uudelleen etyyliasetaatista käsittelemällä aktiivihiilellä saadaan 2-kloori-U-(o-kloori- fenyyli )-9“/"(p“Kietoksibentsyylioksi )-metyyli/-6H-tieno/3,2-£/-s-triatsolo/Jx, 3-a/-/l.ii/diatsepiini.Example 16 1.5 g of 7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-2H-thieno - [2,3-e] -1,3-diazepine-2-thione are boiled in U g of 2- (p-methoxybenzyloxy) -acetic acid hydrazide in 100 ml of absolute butanol at reflux for k hours, passing a stream of nitrogen through the solution. The reaction mixture is evaporated to dryness, dissolved in methylene chloride, washed with water and saturated sodium chloride solution, dried and evaporated to dryness by recrystallization from ethyl acetate with treatment with activated carbon to give 2-chloro-U- (o-chlorophenyl) -9 "/" methyl / -6H-thieno [3,2-b] -s-triazolo [3x, 3-a] - (1H) diazepine.

Esimerkki 17Example 17

Liuos, jossa on 0,4l f 2-kloori-l+-(o-kloorifenyyli)-6H-tieno/3,2-f7-s-triatsolo/^ ,3-a?/l,‘i/-diatsepiini-9-karbonihappoetyyliesteriä 6,5 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania lisätään tipoittain jääjäähdytyksen alaisena ja sekoittaen suspensioon, jossa on laskettu määrä 0,078 litiumaluminiumhydridiä 5 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania ja sen jälkeen kun on sekoitettu 1 tunti 3°:ssa, lisätään tipoittain 0,8 ml 0,5 N natronlipeatä. Sen jälkeen kun kiinteä aine on suodatettu, liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin.A solution of 0.4 l of 2-chloro-1- + (o-chlorophenyl) -6H-thieno [3,2-b] s-triazolo [1,3-a] [1,1 '] -diazepine-9 -carboxylic acid ethyl ester in 6.5 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise under ice-cooling and with stirring to a suspension of 0.078 lithium aluminum hydride in 5 ml of absolute tetrahydrofuran, and after stirring for 1 hour at 3 °, 0.8 ml of 0 is added dropwise. .5 N sodium hydroxide. After the solid is filtered, the solvent is evaporated and the residue is dissolved in methylene chloride.

27 5812927 58129

Liuos pestään Ο,ρίΙ natronlipeällä ja lopuksi vedellä ja haihdutetaan kuivaamisen jälkeen kuiviin. Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatista saadaan 2-kloori-^~ (o-kloorifenyyli)-bK-tienoZ3,2-£7-s-triatsoloZ^,3~&7/1,H7diatsepiini-9-metanoli, jonka sp. on 219-221°.The solution is washed with Ο, ρίΙ sodium hydroxide solution and finally with water and, after drying, evaporated to dryness. Crystallization of the residue from ethyl acetate gives 2-chloro-N- (o-chlorophenyl) -bK-thieno Z3,2-7-s-triazolo [2,3-b] 1H-diazepine-9-methanol, m.p. is 219-221 °.

Esimerkki lo 0,6 g 9-aminometyyli-2-kloori-ä-(o-kloorifenyyli)-6H-tieno-Z.3,2-£7-s-triatsoloZ^,3-a7/l,Vdiatsepiiniä liuotetaan 15 ml:aan absoluuttista dioksaania. Liuokseen suspendoidaan 1,5 S kaliumkarbonaattia ja lisätään 0,l8 g kloorimuura-haishappoetyyliesteriä sekoittaen. Reaktioliuos suodatetaan 3 tunnin kuluttua _ kiinteästä aineesta. Suodoksen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista käsittelemällä aktiivihiilellä, jolloin saadaan 9-etoksikarbonyyliaminometyyli-2-kloori-l|-(o-kloorifenyyli)-6H-tienoZ3,2-£7-s-triat3olo-Z^,3-a//l ,4/diatsepiini.Example 10 0.6 g of 9-aminomethyl-2-chloro-α- (o-chlorophenyl) -6H-thieno-Z, 3,2-7,7-s-triazolo [2,3-a] [1,7] diazepine are dissolved in 15 ml to absolute dioxane. 1.5 S of potassium carbonate are suspended in the solution and 0.18 g of chloroformic acid ethyl ester are added with stirring. The reaction solution is filtered after 3 hours from the solid. The residue obtained after evaporation of the filtrate is recrystallized from ethyl acetate by treatment with activated carbon to give 9-ethoxycarbonylaminomethyl-2-chloro-1- (o-chlorophenyl) -6H-thienoZ3,2-7-s-triatolo [2,3-a] (1.4) diazepine.

Esimerkki 19 1,2 β 2-kloori-^-(o-kloorifenyyli)-6H-tienoZ3,2-f/-s-triatsoloZ^ Zl,]i7-diatsepiini-9-metanolia liuotetaan 20 ml:aan absoluuttista dioksaania ja lämmitetään 0,1 g:n kanssa 80-Ji:ista natriumhydridisuspensiota 2 tunnin ajan 50C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 0,U g N,N-dimetyylikarbamoyylikloridia sekoittaen. Reaktioliuosta kuumennetaan 1 tunnin ajan vesihauteessa ja haihduttamisen jälkeen jaetaan natriumbikarbonaattiliuoksen ja metyleenikloridin kesken. Orgaanisesta faasista saatu tuote kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 2-kloori-4-(o-kloorifenyyli)-9-N»N-dimetyylikarbamoyylioksimetyyli-6H- i/ienoZ3,2-f7-s-triatsoloA,3-€7Zl*^7äiatsepiini.Example 19 1,2 β 2-Chloro-N- (o-chlorophenyl) -6H-thieno [3,2-b] -s-triazolo [2,2,7] diazepine-9-methanol is dissolved in 20 ml of absolute dioxane and heated With 0.1 g of 80 [mu] l of sodium hydride suspension for 2 hours at 50 [deg.] C. After cooling, 0.1 g of N, N-dimethylcarbamoyl chloride is added with stirring. The reaction solution is heated for 1 hour in a water bath and, after evaporation, partitioned between sodium bicarbonate solution and methylene chloride. The product from the organic phase is recrystallized from ethanol to give 2-chloro-4- (o-chlorophenyl) -9-N, N-dimethylcarbamoyloxymethyl-6H-ieno [2,3-f] s-triazolo [3-7,7]. 7äiatsepiini.

Esimerkki 20 1 g 2-kloori-U-(o-kloorifenyyli)6H-tienoZ3,2-£7-s-triatsolo-/^»3-a/Zl,^7- — diatsepiini-9-metanolia liuotetaan 10 ml:aan absoluuttista pyridiiniä ja lisätään 1 ml asetanhydridiä. Reaktioliuos pidetään 15 tunnin ajan 30°:ssa ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös jaetaan metyleenikloridin ja veden kesken. Orgaaninen „ faasi pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Sen jälkeen kun jäännös on kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista saadaan 9~asetoksinietyyli-2-kloori-b-( o-kloorifenyyli)-6lI-tienoZ3,2-f7~ s-triatsoloZ^,3-^Zl,1i/diatsepiini, jonka sp. on 191-193°.Example 20 1 g of 2-chloro-N- (o-chlorophenyl) -6H-thieno [3,2-e] -s-triazolo - [? - 3-a] -Z1,7-diazepine-9-methanol is dissolved in 10 ml of: absolute pyridine and add 1 ml of acetic anhydride. The reaction solution is kept at 30 ° for 15 hours and evaporated to dryness in vacuo. The residue is partitioned between methylene chloride and water. The organic phase is washed with saturated brine and dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. After recrystallization of the residue from ethyl acetate, 9-acetoxyethyl-2-chloro-b- (o-chlorophenyl) -6H-thienoZ3,2- [7-s-triazolo [2,3-b] 1,1'-diazepine is obtained, m.p. is 191-193 °.

Esimerkki 21 1 g 7~kloori-5 ~(o-kloori fenyy li)-1,3-dihydro-2H-1 ieno~Z2,3~e71,di at s e-piini-2-tionia keitetään palautusjäähsyttäen 50 ral:3sa absoluuttista metanolia 2 g:n kanssa maitohappohydratsidia 1,5 tunnin ajan. Saostunut 7-kloori—5~(o-kloorifenyyli )-2-laktoyylihydrat3ino)-3H-tienoZj2,3-e7l,k-diatsepiini kuivataan ja keitetään 120 ml:ssa absoluuttista ksyleeniä k tunnin ajan. Liuos haihdutetaan kuiviin 28 581 29 ja tuote kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista käsittelemällä aktiivihiilellä, jolioin saadaan 2-kloori-U-(o-kloorifenyyli)-9-(^-hydroksietyyli)-6H-tieno/.3,2-f7-s-triatsolo/^,3_%7/l>*tZdiatsepiini, jonka sp. on 118-120°.Example 21 1 g of 7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-2H-1-eno-Z2,3-e71, di-s-e-silin-2-thione is refluxed at 50 ral: 3 in absolute methanol with 2 g of lactic acid hydrazide for 1.5 hours. The precipitated 7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -2-lactoylhydratino) -3H-thieno [2,3-e] 1,1-k-diazepine is dried and boiled in 120 ml of absolute xylene for k hours. The solution is evaporated to dryness 28,581 29 and the product is recrystallized from ethyl acetate by treatment with activated carbon to give 2-chloro-U- (o-chlorophenyl) -9- (N-hydroxyethyl) -6H-thieno [3,2-f] -5-triazolo / ^, 3_% 7 / l> * tZdiazepine, m.p. is 118-120 °.

Esimerkki 22 0,^ g 2-kloori-U-(o-kloorifenyyli)-9~(C^-hydroksietyyli)-6lI-tienoZ.3 ,2-f7~ s-triatsoloZ^ >3-a7/l,H/diatsepiiniä keitetään palautusjäähdyttäen 80 ml:ssa kuivaa tolueenia 0,6 g:n kanssa kroraitrioksidia grafiitissa äO tunnin ajan. Kiinteä aine suodatetaan pois ja liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 9~asetyyli-2-kloori-U-(o-kloorifenyyli)-6lI-tieno/3,2-f7-3-tri&tsolo/^ ,3-a7/l ,l{7diatsepiini.Example 22 0.1 g of 2-chloro-N- (o-chlorophenyl) -9- (C 1-4 hydroxyethyl) -6H-thieno [2,3-b] triazolo [3-a] [ the diazepine is refluxed in 80 ml of dry toluene with 0.6 g of crane trioxide in graphite for 1 hour. The solid is filtered off and the solution is evaporated to dryness. The residue is recrystallized from ethanol to give 9-acetyl-2-chloro-N- (o-chlorophenyl) -6H-thieno [3,2-f] -3-trisolo [1,3-a] [1,1 '].

Esimerkki 23 1,2 g 7"kloori-5-(o-kloorifenyyli)-l,3~dihydro-2II-tieno-Z2,3-e/l,U-diatse-pin-2-tionia keitetään yhdessä 2 g:n kanssa syanoetikkahappohydratsidia 30 ail:ssa absoluuttista .aetenoiia 1,5 tunnin ajan palautus jäähdyttäen, jolloin liuoksen lävitse johdetaan kuivattu typpivirta. Reaktioliuos väkevöidään 10 ml:aan ja annetaan kiteytyä. Imusuodatettua ja kuivattua 7-kloori-5~(o-kloorifenyyli)-2-(2-syanoasetj’ylihydratsino)-3H-tieno/2,3-S?l,^-diatsepiiniu keitetään 130 ml:ssa absoluuttista ksyleeniä 2 tonnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista käsittelemällä aktiivihiilellä, jolloin saadaan 2-kloori-U-(o-kloorifenyyli)~9-syanometyyli-6li-tieno-Z3,2-f7-s-triatsoloJA,3-a7/i>1i7cliatsepiini, jonka sp. on 217-220°.Example 23 1.2 g of 7 "chloro-5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-2II-thieno-Z2,3-e / 1,1'-diazepin-2-thione are boiled together with 2 g: with cyanoacetic acid hydrazide in 30 [mu] l of absolute ethenol for 1.5 hours under reflux, passing a stream of dried nitrogen through the solution, concentrating the reaction solution to 10 ml and allowing it to crystallize Suction-filtered and dried 7-chloro-5- (o-chlorophenyl). A solution of 2- (2-cyanoacetylhydrazino) -3H-thieno [2,3-b] -1H-diazepine is refluxed in 130 ml of absolute xylene for 2 tonnes, the solution is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from ethyl acetate to give activated carbon. 2-Chloro-U- (o-chlorophenyl) -9-cyanomethyl-6-thieno-Z3,2- [7-s-triazolo], 3-α7 / 1'-clazazepine, mp 217-220 °.

Esimerkki 2k 0,8 g:aan 7-kloori-5-(o-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-2H-tienoZ2,3-Q7l>k~ diatsepiini-2-tionia keitetään Uo ml:ssa absoluuttista metanolia 1,5 g:n kanssa oksaalihappoamidihydratsidia 1,5 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuos väkevöidään 10 ml:aan ja annetaan kiteytyä jääkaapissa. Suodatettua ja kuivattua 7-kloori-5~(o-kloorifenyyli)-2-(2-oksalyyliamidihydratsino)-3U-tienoZ2,3-e/l,^-diatsepiiniä keitetään palautusjäähdyttäen. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen etan lista, jolloin saadaan 2-kloori-V-(o-kloorifenyyli)-öll-tieno/i,2-f7_s-triatsoloZ^ ,3_a7Zl,^7diatsepiini-9-karboksyylihappoamidi , jonka sp. on 2^8-251°.Example 2k To 0.8 g of 7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-2H-thieno [2,3-Q] 1-diazepine-2-thione is boiled in 10 ml of absolute methanol 1, With 5 g of oxalic acid amide hydrazide for 1.5 hours at reflux. The solution is concentrated to 10 ml and allowed to crystallize in the refrigerator. The filtered and dried 7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -2- (2-oxalylamide hydrazino) -3U-thieno [2,3-e] -1H-diazepine is refluxed. The organic phase is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from ethane to give 2-chloro-N- (o-chlorophenyl)-] -thieno [1,2- b] triazolo [2,3-b] diazepine-9-carboxylic acid amide, m.p. is 2 ^ 8-251 °.

Esimerkki 25 0,7 g 7-kloori-5~(o-kloorifenyyli)-2-hydratsino-3H-tienoZ2,3-e7l,lt-diatse-piiniä, joka on saatu 7-kloori-5-(o-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-2H-tienoZ2,3-«7-l,1+-diat3epin-2-tionista ja hydratsiinistä ja jonka sp. on 236°, lisätään jäähdyttäen 15°:een 15 ml:aan jääetikkaa ja lisätään hitaasti tipoittain liuos, jossa on 0,25 g klooriasetyylikloridia 5 ml:ssa jääetikkaa. Sitten sekoitetaan 2 tunnin ajan, lisätään 0,3 g natriumasetaattia ja sekoitetaan 1 tunnin ajan. Reaktio-liuos kaadetaan jäävetecn, neutraloidaan ja ravistellaan metyleenikloridin kanssa.Example 25 0.7 g of 7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -2-hydrazino-3H-thieno [2,3-e] -1H-diazepine obtained from 7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-2H-thienoZ2,3- (7-1,1 + -diadiepin-2-thione and hydrazine) and m.p. is 236 °, is added with cooling to 15 ° to 15 ml of glacial acetic acid and a solution of 0.25 g of chloroacetyl chloride in 5 ml of glacial acetic acid is slowly added dropwise. Stir for 2 hours, add 0.3 g of sodium acetate and stir for 1 hour. The reaction solution is poured into ice water, neutralized and shaken with methylene chloride.

29 58129 Jäännöstä keitetään liuottimen poishaihduttamisen jälkeen 30 ml:ssa absoluuttista ksyleeniä 1 tunnin ajan. Liuottimen poishaihduttamisen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista käsittelemällä aktiivihiilellä, jolloin saadaan 2-kloori-9-kloori-metyyli-U-(o-kloorifenyyli)-6H-tieno/3,2-f/-s-triatsolo/i,3-a?~ A ,U7 -diatsepiini, jonka sp. on 101-103°.29 58129 After evaporation of the solvent, the residue is boiled in 30 ml of absolute xylene for 1 hour. After evaporation of the solvent, the residue is recrystallized from ethyl acetate by treatment with activated carbon to give 2-chloro-9-chloromethyl-U- (o-chlorophenyl) -6H-thieno [3,2-f] -s-triazolo [1,3-a]. ? ~ A, U7-diazepine, m.p. is 101-103 °.

Esimerkki 26Example 26

Menettelemällä vastaavasti kuten esimerkissä 25, kuitenkin käyttämällä jodiasetyylijodidia kloori asetyy liki ori din sijasta saadaan 2-kloori-li-(o-kloori- fenyyli)-9-jodimetyyli-6lI-tienoA»2-f7-s-triat3oloA ,3-a/A» ·By proceeding in the same manner as in Example 25, but using iodoacetyl iodide instead of chlorine instead of the original, 2-chloro-1- (o-chlorophenyl) -9-iodomethyl-6H-thieno [2- [7-s-triatolo [3-a] A »·

Esimerkki 27 500 1¾ 2-/3,5-bis(aminometyyli)-l+H-l,2,ä-triatsoli-U-yyli7-5-3_tienyyli-o-kloorifenyyli-ketoniuihydrokloridia (sulamispiste/hajoamispiste 230°) liuotetaan 10 ml:aan vettä ja tehdään emäksiseksi 1-n natriumhydroksidilla; vesifaasi uutetaan metyleenikloridilla. Natriumsulfaatilla kuivaamisen ja orgaanisen faasin poishaihduttamisen jälkeen jäännöstä keitetään palautusjäähdyttäen 5 nl:ssa absoluuttista alkoholia. Kuiviin haihduttamisen jälkeen raaka emäs kromatografollaan alumiinioksidia käyttämällä. Eluoimalla kloroformilla ja kiteyttämällä etikkahappoesteristä saadaan 9“( aminometyyli)-2-kloori-U-(o-kloorifenyyli)-6h-tieno/3,2-f7-s-triatsoloA,3-a7Ai^^di^sepiinia, jonka sulamispiste on 167-168°. Etikkahappoesteristä ja alhaalla kiehuvasta petrolieetteristä uudelleen kiteytetty näyte sulaa 170,5-171°:ssa. Monohydrokloridin sulamis-hajoamispiste on 198-200°.Example 27 500 1¾ 2- [3,5-bis (aminomethyl) -1 + H1,2'-triazol-U-yl] -5-3-thienyl-o-chlorophenyl ketone hydrochloride (melting point / decomposition point 230 °) is dissolved in 10 ml: water and basified with 1N sodium hydroxide; the aqueous phase is extracted with methylene chloride. After drying over sodium sulfate and evaporation of the organic phase, the residue is refluxed in 5 nl of absolute alcohol. After evaporation to dryness, the crude base is chromatographed on alumina. Elution with chloroform and crystallization from acetic acid ester gives 9 "(aminomethyl) -2-chloro-U- (o-chlorophenyl) -6h-thieno [3,2-f] s-triazolo [1,3-a] alpha] diisepine having a melting point of 167-168 °. A recrystallized sample of acetic acid ester and low boiling petroleum ether melts at 170.5-171 °. The melting-decomposition point of the monohydrochloride is 198-200 °.

Esimerkki 2ö 0,95 G (0,003^+ moolia) 5-(o-kloorifenyyli)-lH-tieno/2,3-e7A A-7_d-iätsepin-2(3Il)-onia liuotetaan 25 ml:aan dietyleeniglykolidimetyylieetteriä Ö0°:ssa.Example 2ö 0.95 G (0.003 + + moles) of 5- (o-chlorophenyl) -1H-thieno [2,3-e] A-7- [d] azepin-2 (3H) -one is dissolved in 25 ml of diethylene glycol dimethyl ether. in.

Liuokseen lisätään hienoksi hierrettyä seosta, joka sisältää 1,6 g fosforipenta-- sulfidia ja 1 g natriumbikarbonaattia, jolloin reaktioseos rupeaa voimakkaasti kuohumaan. Kun lisäys on suoritettu loppuun, reaktioseosta sekoitetaan vielä 50 minuuttia CoAssa, liuotin haihdutetaan 10 ml:ksi ja reaktioseokseen lisätään __ 120 ml vettä. Saostunut tuote imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan 1,05 β 5~(o-kloorifenyyli)-Ul-tienoZ2,3-s7/1,^7“ uiatsepin-2(3h)-tionia. Tämä tuote liuotetaan liuotinseokseen, jossa on 50 ml jää-etikkaa ja 20 ml metanolia ja liuosta kuumennetaan 2 g:n kanssa asethydratsidi-diaet/yliammoniumkloridin kanssa 1 tunnin ajan 50°:ssa. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännökseen lisätään 150 ml 5-#:ista natriumbikarbonaattiliuosta ja uutetaan 150 mi :11a metyleenikloridia, joka käytetään useassa erässä. Liuos kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan pois. Saatua öljyä keitetään palautus-jäähdyttäen 70 ml:ssa jääetikkaa 1 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännös otetaan seokseen, jossa on 100 ml natriumbikarbonaattia ja 100 ml metyleenikloridia. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin ja saatua li-(o-kloorifenyyli)-9-dimctyyliaminometyyli-UlI-tieno/3,2-f7-s-triatsoloA,3-a7A,ii7diatsepiinia kei- 30 581 29 tetään 100 oi:n kanssa etyyliasetaattia, epäpuhtaudet haihdutetaan pois ja liuos haihdutetaan 20 ml:ksi. Saostunut tuote kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,^2 g tuotetta, sp. 210-212°. 0,2 g tätä tuotetta liuotetaan 30 ml:aan vedetöntä kloroformia, liuokseen lisätään 0,2 nl vedetöntä pyridiiniä ja jäähdytetään _5°:een. Liuokseen johdetaan hitaasti kuivaa kloorikaasua.A finely triturated mixture containing 1.6 g of phosphorus pentosulfide and 1 g of sodium bicarbonate is added to the solution, whereupon the reaction mixture begins to stir vigorously. When the addition is complete, the reaction mixture is stirred for a further 50 minutes in CoA, the solvent is evaporated to 10 ml and __ 120 ml of water are added to the reaction mixture. The precipitated product is filtered off with suction, washed with water and dried at room temperature to give 1.05 β 5 - (o-chlorophenyl) -11-thienoZ2,3-s7 / 1,7-uiazepin-2 (3h) -thione. This product is dissolved in a solvent mixture of 50 ml of glacial acetic acid and 20 ml of methanol and the solution is heated with 2 g of acethydrazide diacetate / excess ammonium chloride for 1 hour at 50 °. The solvent is evaporated off and 150 ml of 5% sodium bicarbonate solution are added to the residue and the mixture is extracted with 150 ml of methylene chloride, which is used in several portions. The solution is dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off. The resulting oil is refluxed in 70 ml of glacial acetic acid for 1 hour. The solvent is evaporated off and the residue is taken up in a mixture of 100 ml of sodium bicarbonate and 100 ml of methylene chloride. The organic phase is evaporated to dryness and the resulting li- (o-chlorophenyl) -9-dimethylaminomethyl-U1-thieno [3,2-f] s-triazolo [3,3-a] 7,7-diazepine is boiled with 100 [mu] l of ethyl acetate, the impurities are evaporated off and the solution is evaporated to 20 ml. The precipitated product is recrystallized from ethyl acetate to give 0.2 g of product, m.p. 210-212 °. 0.2 g of this product is dissolved in 30 ml of anhydrous chloroform, 0.2 nl of anhydrous pyridine is added to the solution and cooled to -5 °. Dry chlorine gas is slowly introduced into the solution.

3 tunnin kuluttua ei lähtöaineita enää voida todeta. Liuotin haihdutetaan pois ja seos puhdistetaan pylväskromatografoimalla (piihappogeeli, eluointiaine etanoli).After 3 hours, no more starting materials can be detected. The solvent is evaporated off and the mixture is purified by column chromatography (silica gel, eluent ethanol).

Tällöin saadaan 2-kloori-1+-(o-kloorifenyyli)-9_dimetyyliarainometyyli-UlI-tieno/.3»2-f7-s-triatsoloA,3-%7/ϊ »^/diatsepiinia, sp. 203-205°.This gives 2-chloro-1 + - (o-chlorophenyl) -9-dimethylaminomethyl-U1-thieno [3,2-7-7-s-triazolo], 3-% 7H-diazepine, m.p. 203-205 °.

Esimerkki 29 1 £ (0,0032 mol) U-(o-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno^3,2-f7-s-tri-atsolo/^,3-a/-l,^-diatsepiiniä liuotetaan 100 raitaan abs. kloroformia, liuos jäähdytetään 0°:een ja liuokseen lisätään 1 ml pyridiiniä (^-kertainen ylimäärä).Example 29 1 E (0.0032 mol) of N- (o-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] s-triazolo [1,3-a] -1,3-diazepine dissolved in 100 lanes abs. chloroform, the solution is cooled to 0 ° and 1 ml of pyridine (^-fold excess) is added to the solution.

Liuokseen johdetaan 2 tunnin ajan kloorikaasua. Liuos haihdutetaan kuiviin ja ~ jäännös otetaan metyleenikloridiin ja pestään kerran 0,1-n kloorivetyhapolla.Chlorine gas is bubbled into the solution for 2 hours. The solution is evaporated to dryness and the residue is taken up in methylene chloride and washed once with 0.1 N hydrochloric acid.

Tuote uutetaan U-n kloorivetyhapolla, jolloin metyleenikloridifaasiin lisätään eetteriä, jotta se nousisi yläpuolelle. Kloorivetyhappo neutraloidaan kiinteällä natriumbikarbonaatilla ja tuote otetaan metyleenikloridiin. Metyleenikloridi-faasi kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä hierretään pienellä määrällä etyyliasetaattia. Kiteytynyt tuote kiteytetään uudelleen etanolista käyttämäni aktiivihiiltä, jolloin saadaan 2-kloori-U-(o-kloorifenyyli)- 9-metyyli-t$Ii-tieno/.3,2-f7-s-triatsolo-^ ,3“§7“1 ,^-diatsepiini, sp. 205-206°.The product is extracted with U-hydrochloric acid, with ether being added to the methylene chloride phase to rise above. Hydrochloric acid is neutralized with solid sodium bicarbonate and the product is taken up in methylene chloride. The methylene chloride phase is dried over sodium sulfate, evaporated to dryness and the residue is triturated with a small amount of ethyl acetate. The crystallized product is recrystallized from the activated carbon used by me from ethanol to give 2-chloro-U- (o-chlorophenyl) -9-methyl-t-yl-thieno [3,2-f7-s-triazolo [2,3-f] 1,2-diazepine, m.p. 205-206 °.

Esimerkki 30 0,7 g 2-kloori-9“kloorimetyyli-U-(o-kloorifenyyli)-6H-tieno£3»2-f7_s- triatsolo-Ζί,3“a//.i,U7diatsepiiniä liuotetaan 5 ml:aan DMF:dä, liuos jäähdytetään 0°:een, liuokseen lisätään 1 ml nestemäistä NH^ liuotettuna 5 ml:aan TIIF ja seoksen annetaan seistä viikon 0 :ssa. Reaktioseos jaetaan kyllästetyn natrium-kloridi liuoksen ja metyleenikloridin kesken, orgaaninen faasi kuivataan, haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen kolme kertaa etanolista. Tällöin saadaan 9-aminometyyli-2-kloori-^-(o-kloorifenyyli)-6lI-tienoZ3,2-f7-s-triatsolo-Z^.3-e7-l,fc-diatsepiini, sp. 190-192°.Example 30 0.7 g of 2-chloro-9'-chloromethyl-U- (o-chlorophenyl) -6H-thieno [3 ', 2- [7-triazolo-β, 1,3'-b], β-diazepine are dissolved in 5 ml. DMF, the solution is cooled to 0 °, 1 ml of liquid NH 4 dissolved in 5 ml of TIIF is added to the solution and the mixture is allowed to stand at 0 ° C. The reaction mixture is partitioned between saturated sodium chloride solution and methylene chloride, the organic phase is dried, evaporated to dryness and the residue is recrystallized three times from ethanol. There is thus obtained 9-aminomethyl-2-chloro-N- (o-chlorophenyl) -6H-thieno Z3,2- [7-s-triazolo-Z, -3-e7-1 ', fc-diazepine, m.p. 190-192 °.

Esimerkki 31 0 ,5 g 2-kloori-9-kloorimetyyli-l+-(o-kloorifenyyli )-6H-tienoZ3,2-f7-s-triatsolo/J+,3-a/-l,^"diatsepiiniä liuotetaan ? ml:aan DMF:ää, liuokseen lisätään 1 ;:il nestemäistä ammoniakkia liuotettuna 5 ml:aan DMF:ää, seos suljetaan ponni-putkeen ja seosta kuumennetaan 2 tuntia 100°:ssa. Pommiputki jäähdytetään ja avataan ja reaktioseos jaetaan kyllästetyn natriumkloridiliuoksen ja metyleenikloridin kesken. Orgaaninen faasi kuivataan, haihdutetaan kuiviin ja jäännös 31 58129 kiteytetään uudelleen kolme kertaa etanolista. Tällöin saadaan 9"aminometyyli-2-kloori-k-(o-kloorifenyyli)-6H-tieno/3,2-f7-s-triatsolo-/£ ,3-a7-l»^“diatsepiini, sp. 190-192°.Example 31 0.5 g of 2-chloro-9-chloromethyl-1 + - (o-chlorophenyl) -6H-thieno [3,2-7] -s-triazolo [1,3-a] -1,1'-diazepine is dissolved in? Ml: DMF, 1 L of liquid ammonia dissolved in 5 mL of DMF is added to the solution, the mixture is sealed in a piston tube and the mixture is heated for 2 hours at 100 ° C. The bomb is cooled and opened and the reaction mixture is partitioned between saturated sodium chloride solution and methylene chloride. The organic phase is dried, evaporated to dryness and the residue 31 58129 is recrystallized three times from ethanol to give 9 "aminomethyl-2-chloro-k- (o-chlorophenyl) -6H-thieno [3,2-f] -5-triazolo [E] , 3-α7-1β-diazepine, m.p. 190-192 °.

Esimerkki 32 7,5 G 2- (2-asetyylihydratsino) -7-bromi-5~ (o-kloori fenyyli) -3H-tieno-Z2,3-e7-l,^-diatsepiiniä liuotetaan 75 ml:aan etikkahappoa ja liuosta keitetään 1 tunti palautusjäähdyttäen. Liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan kloroformiin ja suodatetaan 150 g:n lävitse alumiinioksidia (aktiviteetti I, emäksinen). Eluaatit haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään metanolin ja _ eetterin seoksesta. Saadaan 2-bromi-ä-(o-kloorifenyyli)-9~metyyli-6H-tieno-Z.3,2-f/-s-triatsolo/7t,3-8^-1,U-diatsepiini, sp. 206-200°.Example 32 7.5 G of 2- (2-acetylhydrazino) -7-bromo-5- (o-chlorophenyl) -3H-thieno-Z2,3-e7-1,2-diazepine are dissolved in 75 ml of acetic acid and a solution boil for 1 hour at reflux. The solution is evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in chloroform and filtered through 150 g of alumina (activity I, basic). The eluates are evaporated to dryness. The residue is crystallized from a mixture of methanol and ether. 2-Bromo-α- (o-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno-Z, 3,2-f-s-triazolo [7 H, 3-8-1'-diazepine is obtained, m.p. 206-200 °.

Lähtöaine saadaan seuraavasti: _ Liuokseen, jossa on 20,7 δ 7-bromi-l,3-dihydro-5~(o-kloorifenyyli)-2H- tieno-/2,3-e7-l,^_diatsepin-2-onia 590 ml:ssa abs. dioksaania, suspendoidaan 27,5 £ natriumvetykarbonaattia. Seos kuumennetaan voimakkaasti sekoittaen 73°:een ja siihen lisätään nopeasti 26,3 g fosforipentasulfidia. Seosta sekoitetaan vielä 50 min 75°:ssa. Sitten tislataan pois hieman alennetussa paineessa äQO ml dioksaania (lämpötila noin 50°). Seos jäähdytetään 20°:een ja siihen lisiltään 550 ml etikkahappoesteriä ja 550 ml vettä ja seoksen pH säädetään arvoon 10,5 laimealla natriumhydridiliuoksella samalla jäähdyttämällä jäillä.The starting material is obtained as follows: To a solution of 20.7 δ 7-bromo-1,3-dihydro-5- (o-chlorophenyl) -2H-thieno [2,3-e] -1,2-diazepin-2-one In 590 ml of abs. dioxane, suspended in 27.5 lbs of sodium bicarbonate. The mixture is heated to 73 ° with vigorous stirring and 26.3 g of phosphorus pentasulfide are added rapidly. The mixture is stirred for a further 50 min at 75 °. Then distill off at slightly reduced pressure äQO ml of dioxane (temperature about 50 °). The mixture is cooled to 20 ° and 550 ml of acetic acid ester and 550 ml of water are added and the pH of the mixture is adjusted to 10.5 with dilute sodium hydride solution while cooling with ice.

Orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa natriumkloridiliuoksella, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Kiteinen jäännös sulaa 208-210°:33a. Yhdistettyjen vesifaasien pH säädetään etikkähapolla arvoon Tällöin muodostuva saostuma suodatetaan, pestään ja kuivataan, jolloin saadaan keltaisia kiteitä. Yhdistettyjä kiteisiä tuotteita keitetään 2,5 l:ssa etanolia ja liukenematon aine suodatetaan pois kuumana. Suodos väkevöidään 200 ml:ksi ja jäähdytetään 0°:een. Tällöin kiteytyy 7~bromi-l, 3-dihydro~5“ (o-kloori fenyyli) -2H-ti eno/2,3~e7_ l,U-diatsepin-2-tioni, sp. 2lU°. 9,5 g 7_bromi-l,3~dihydro~5~(o-kloorifenyyli)- — 2II-tienoZ2,3-e7-l,^-diatsepin-2-tionia liuotetaan 130 ml:aan abs. tetrahydrofuraania.The organic phase is washed twice with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The crystalline residue melts at 208-210 °. The pH of the combined aqueous phases is adjusted to acetic acid. The precipitate formed is filtered off, washed and dried to give yellow crystals. The combined crystalline products are boiled in 2.5 l of ethanol and the insoluble matter is filtered off while hot. The filtrate is concentrated to 200 ml and cooled to 0 °. In this case, 7-bromo-1,3-dihydro-5 '(o-chlorophenyl) -2H-thieno [2,3-e] -1,1'-diazepine-2-thione crystallizes, m.p. 2LU °. 9.5 g of 7-bromo-1,3-dihydro-5- (o-chlorophenyl) -2,2-thieno [2,3-e] -1,1-diazepine-2-thione are dissolved in 130 ml of abs. tetrahydrofuran.

Liuokseen lisätään 5,75 g etikkahappohydratsiinia ja liuosta keitetään 6 tuntia palautusjäähdyttäen. Sitten liuotin haihdutetaan pois tyhjössä ja jäännös kiteytetään etanolista. Tällöin saadaan 2-(2-asetyylihydratsino)-7"bromi~5~(o-kloori-fenyyli)-3H-tieno/2,3-e7-l,^-diatsepiini, sp. 193°.5.75 g of acetic acid hydrazine are added to the solution and the solution is refluxed for 6 hours. The solvent is then evaporated off in vacuo and the residue is crystallized from ethanol. This gives 2- (2-acetylhydrazino) -7 "bromo-5- (o-chlorophenyl) -3H-thieno [2,3-e] -1,1-diazepine, m.p. 193 °.

Esimerkki 33 7 »5 g 2-(2-asetyylihydratsino)-7-jodi-5-(o~kloorifenyyli )-3H-tieno/(2 ,3-ζ?~ l,!*-diatoepiiriia liuotettuna 100 Miraan etikkahai)poa keitetään 1 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan 32 581 29 kuumaan seokseen, jossa on 100 ml bentseeniä ja 100 ml etanolia, ja suoritetaan värinpoisto aktiivihiilellä. Hiili suodatetaan pois ja liuos väkevöidään haihduttamalla tyhjässä kunnes kiteytyminen alkaa. Jäähdyttämisen jälkeen kiteytyy 2-jodi-V-(o-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tienoZ3,2-£/-s-triatsoloA ,3-a7-l ,U-diatsepiini, sp. 223°.Example 33 7 »5 g of 2- (2-acetylhydrazino) -7-iodo-5- (o-chlorophenyl) -3H-thieno / (2,3-β-1,1'-diatoepir dissolved in 100 Mira acetic acid) poa boil for 1 hour at reflux. The solution is evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in a hot mixture of 32,581 29 ml of benzene and 100 ml of ethanol and decolorized with activated carbon. The carbon is filtered off and the solution is concentrated by evaporation in vacuo until crystallization begins. After cooling, 2-iodo-N- (o-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-b] -s-triazolo [1,3-a] -1,1'-diazepine crystallizes, m.p. 223 °.

Lähtöaine saadaan 7-jodi-l,3-dihydro-5-(o-kloorifenyyli)-2H-tieno/2,3_e7~ l,U-diatsepin-2-onista kuten esimerkissä 32 on esitetty. Tällöin saadaan 7-jodi- l,3-dihydro-5-(o-kloorifenyyli)-2H-tieno^2,3-e7-l,1i-diatsepin-2-tionia, sp. 200-202° ja 2-(2-asetyylihydratsino)-7“jodi-5-(o-kloorifenyyli)-3H-tieno^2,3-e7-l,1*-di- .... f o atsepuniu, sp. 102 .The starting material is obtained from 7-iodo-1,3-dihydro-5- (o-chlorophenyl) -2H-thieno [2,3-e] -1,1'-diazepin-2-one as shown in Example 32. This gives 7-iodo-1,3-dihydro-5- (o-chlorophenyl) -2H-thieno [2,3-e] -1,1,1-diazepine-2-thione, m.p. 200-202 ° and 2- (2-acetylhydrazino) -7'-iodo-5- (o-chlorophenyl) -3H-thieno [2,3-e] -1,1 * -di- ... foazepuniu, m.p. . 102.

Esimerkki 3^Example 3 ^

Työskennellään kuten esimerkissä 11, paitsi että 2-kloori-U-(o-kloori-renyyli)-6H-tieno/5,2-£7~s-triatsoloZ^,3-q7~lt1+-diatsepiini-9-metaROlin metaani-sulfoninappoesterid käsitellään metyyli amiinilla ammoniakin asemesta. Tällöin saadaan 2-kioori-ä-(o-klcorifenyyli)-9-metyyliaminometyyli-6H-tienoZ3,2-£7-s-triatsoloA.3_ä7_l»^~äiatsepiini, joka etikkahappoesteristä suoritetun uudelleen . kiteyItämisen jälkeen sulaa 139-1^1°:ssa.Work as in Example 11, except that the methane of 2-chloro-U- (o-chloro-renyl) -6H-thieno [5,2-e] -5-triazolo [2,3-q] -1-diazepine-9-methalone sulfonic acid esters are treated with methyl amine instead of ammonia. This gives 2-chloro-α- (o-chlorophenyl) -9-methylaminomethyl-6H-thieno [3,2-b] 5-s-triazolo [3- (7-yl) azepepine, which is re-run from acetic acid ester. after crystallization, it melts at 139-1 ^ 1 °.

Claims (3)

53 581 2953 581 29 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tienoZ3»2-f7*s-triatsolo- 3-a/diatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on a3—/ R. S j;N — C' Νί'Υ \ () ‘'CHA process for the preparation of therapeutically useful thienoZ3 → 2-f7 * s-triazolo-3-a / diazepine derivatives of the formula a3— / R. S j; N - C 'Νί'Υ \ ()' 'CH 3 I /2 -k v f/ XC=N R2 jossa R^ on halogeeni tai nitro, on fenyyli, o-trifluorimetyylifenyyli, o-halo-geenifenyyli, ο,ο'-dihalogeenifenyyli, o-nitrofenyyli tai 2-pyridyyli ja R^ on alkyyli, hydroksi alkyyli, aminoalkyyli, alkyyliaminoalkyyli , dialkyyliaminoalkyyli , alkoksialkyyli , alkoksibentsyylioksialkyyli, morfolinoalkyyli, alkyylitioalkyyli, syanoalkyyli, halogeenialkyyli, alkoksikarbonyyliaminoalkyyli, dialkyylikarbamoyyli-oksialkyyli, alkanoyylioksialkyyli, alkanoyyli, alkoksikarbonyyli tai karbamoyyli , jolloin alkyyli- alkoksi- ja alkanoyyliryhmät sisältävät enintään 1+ hiiliatomia, ja niinen happoadoitiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä,että a) yhdiste, jonka kaava on - 0 NH r, ,s n=c'/' (n) Y Y \ 1—JL /·· C=N R2 jossa R^ ja tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan, tai b) yhdiste, jonka kaava on 3!+ 5 812 9 h3-cn , (III) W"\ LX ^•C=0 H-H R2 jossa R^, R2 ja R^ tarkoittavat sanaa kuin edellä, syklisoidaan, tai c) yhdiste, jonka kaava on ~ R-——C N (IV) J \ f rV-\ LL λ ^ C=N R2 jossa R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, halogenoidaan tai nitrataan, tai d) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on (alempi)alkanoyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on tf^hydroksi-(alempi)alkyyli , hapetetaan, tai e) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on (alempi) alkanoyy li oksi (alempi) alkyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa _ H on hydroksi-alempi-alkyyli, esteröidään vastaavalla alkanoyloimisaineella, tai f) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on (alempi)alhoksi(alempi)alkyyli, (alempi)alkoksibentsyylioksi(alempi)alkyyli , (alempi)alkyylitio(alempi)alkyyli, amino(alempi)alkyyli, (alempi)alkyyliamino-(alempi)alkyyli, di(alempi)alkyyliamino(alempi)alkyyli tai morfolino(alempi)alkyyli , vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on halogeeni (alempi) alkyyli, tai vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen metaanisulfonihappoesteri tai sen kaltainen reaktiokykyinen esteri saatetaan reagoimaan (alempiJalkanolin, (alempi)alkoksi-bentsyylialkoholin, (alempi)tioalkanolin, ammoniakin, (alempi)alkyyli amiinin, di(alempi)alkyyliamiinin tai morfoliinin kanssa, tai g) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on di-(alempi)alkyylikarbamoyylioksi(alempi)alkyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, 58129 35 jossa R^ on hydroksi(alempi)alkyyli , saatetaan reagoimaan di (alempi Jalkyyli-karbaraiinihapon reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, tai h) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa on (alempi)alkoksikarbonyyliamino(alempi)alkyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on amino( alempi) alkyyli , saatetaan reagoimaan kloorimuurahaishappo-(alempi)alkyyliesterin kanssa, tai i) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on hydroksimetyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on (alempi)alkoksi-karbonyyli, pelkistetään, ja j) saatu yhdiste muutetaan heiluttaessa happoadditiosuolaksi.3 I / 2-quf / XC = N R 2 wherein R 1 is halogen or nitro is phenyl, o-trifluoromethylphenyl, o-halophenyl, ο, ο'-dihalophenyl, o-nitrophenyl or 2-pyridyl and R 1 is alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxyalkyl, alkoxybenzyloxyalkyl, morpholinoalkyl, alkylthioalkyl, cyanoalkyl, haloalkyl, alkanoylamoylalkyl, alkanoylamoylalkyl, alkanoylamoylalkyl, dialkylcarbamoyl-oxyalkyl, and for the preparation of acid addition salts, characterized in that a) a compound of formula -O NH r,, sn = c '/' (n) YY \ 1-JL / ·· C = N R2 wherein R 1 and have the same meaning as above, cyclized, or b) a compound of formula 3 + 5 812 9 h3-cn, (III) W "\ LX ^ • C = O HH R2 wherein R1, R2 and R1 are as defined above, cyclized , or c) a compound of formula ~ R-—— CN (IV) J \ f rV- \ LL λ ^ C = N R2 wherein R 2 and R 2 are as defined above are halogenated or nitrated, or d) to prepare a compound of formula I wherein R 1 is (lower) alkanoyl, the corresponding compound of formula I wherein R 1 is tert-hydroxy- (lower) alkyl is oxidized, or e) for the preparation of a compound of formula I wherein R 1 is (lower) alkanoyloxy (lower) alkyl, the corresponding compound of formula I a compound in which H is hydroxy-lower alkyl is esterified with a corresponding alkanoylating agent, or f) to prepare a compound of formula I wherein R 1 is (lower) alkoxy (lower) alkyl, (lower) alkoxybenzyloxy (lower) alkyl, (lower) ) alkylthio (lower) alkyl, amino (lower) alkyl, (lower) alkylamino (lower) alkyl, di (lower) alkylamino (lower) alkyl or morpholino (lower) alkyl, the corresponding compound of formula I wherein R 1 is halogen (lower) alkyl, or the methanesulfonic acid of the corresponding compound of formula I. a sterol or similar reactive ester is reacted with (lower alkanol, (lower) alkoxybenzyl alcohol, (lower) thioalkanol, ammonia, (lower) alkyl amine, di (lower) alkylamine or morpholine, or g) to prepare such a compound of formula I, wherein R 1 is di- (lower) alkylcarbamoyloxy (lower) alkyl, the corresponding compound of formula I, 58129 35 wherein R 1 is hydroxy (lower) alkyl, is reacted with a reactive derivative of di (lower alkylcarbaric acid), or h) To prepare a compound of formula I having (lower) alkoxycarbonylamino (lower) alkyl, the corresponding compound of formula I wherein R 1 is amino (lower) alkyl is reacted with a (lower) alkyl ester of chloroformic acid, or i) a compound of formula I wherein R 1 is hydroxymethyl, the corresponding compound of formula I wherein R 1 is (lower) alkoxycarbonyl is reduced, and j) the resulting compound diste is converted to the acid addition salt by shaking. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 9~aminometyyli-2-kloori-U-(o-kloorifenyyli)-6H-tieno/3,2-f7-s-triatsolo/)i,3-a/diatsepiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään patenttivaatimuksessa 1 esi-tettyä kaavan II tai III mukaista yhdistettä, jossa R^ on kloori, R^ on o-kloori-fenyyli ja R^ on aminometyyli, tai että patenttivaatimuksessa 1 esitetty kaavan IV mukainen yhdiste, jossa on o-kloorifenyyli ja R^ on metyyli, kloorataan, tai patenttivaatimuksessa 1 esitetty kaavan I mukainen yhdiste, jossa on kloori, R^ on o-kloorifenyyli ja R^ on halogeenimetyyli, tai sellaisen patenttivaatimuksessa 1 esitetyn kaavan I mukaisen yhdisteen metaanisulfonihappoesteri tai sen kaltainen reaktiokykyinen esteri, jossa R^ on kloori, R^ on o-kloorifenyyli ja on hydroksimetyyli, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa. 36 581 29Process for the preparation of 9-aminomethyl-2-chloro-U- (o-chlorophenyl) -6H-thieno [3,2-f] s-triazolo [1,3-a] diazepine according to Claim 1, characterized in that the starting material used is a compound of the formula II or III as claimed in claim 1, in which R 1 is chlorine, R 1 is o-chlorophenyl and R 1 is aminomethyl, or that a compound of the formula IV as claimed in claim 1 having o-chlorophenyl and R 1 is methyl, chlorinated, or a compound of formula I according to claim 1 having chlorine, R 1 is o-chlorophenyl and R 1 is halomethyl, or a methanesulfonic acid ester of a compound of formula I according to claim 1 or a similar reactive ester wherein R 1 is R 1 is chlorine, R 2 is o-chlorophenyl and is hydroxymethyl, is reacted with ammonia. 36 581 29