FI58124B - NY MELLANPROTUKT 3,4-DIMETOXY-6- (4- (2-FUROYL) -1-PIPERAZINYLTHOUREA) -BENONITRIL FOR FRAMSTAELLNING AV 6,7-DIMETOXY-4-AMINO-2- (4- (2-FUROYL) -1 -PIPERAZINYL) QUINAZOLINE WITH BLODTRYCKSSAENKANDE VERKAN - Google Patents

Description

ΓΓ=^1 rBl Μ4% KU ULUTUSJULKAISUΓΓ = ^ 1 rBl Μ4% KU RELEASE PUBLICATION

«Ha lbj {11) utläggningsskrift 24 C (45) Patentti mycnnrtty 10 12 19B0 Patent meddelat ^ (51) Kv.ik.Vci.3 C 07 D 405/06«Ha lbj {11) utläggningsskrift 24 C (45) Patent mycnnrtty 10 12 19B0 Patent meddelat ^ (51) Kv.ik.Vci.3 C 07 D 405/06

SUOM l — FI N LAN D (21) P»t«n«lh»k*mu* —P*tw*»n»öknin| 7636lUFINLAND l - FI N LAN D (21) P »t« n «lh» k * mu * —P * tw * »n» öknin | 7636lU

(22) H*k*ml*p»lvi — Aiweknln|tdt| 15· 12 *76 (23) Alkuptivt—GHtlshutadag 15-12.76(22) H * k * ml * p »lvi - Aiweknln | tdt | 15 · 12 * 76 (23) Alkuptivt — GHtlshutadag 15-12.76

(41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt off«ntlt| l6.O6.7B(41) Became Public - Bllvlt off «ntlt | l6.O6.7B

fatunttl·· J» rekisterihallitus (44) Nlhtivtkslptnon Ja kuukjulkalsun pvm— ofatunttl · · J »registry board (44) Nlhtivtkslptnon Ja moonjulkalsun pvm— o

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansakin utiajd och uti.skrtften put>iic«r*d 29. Oö. öOPatent- och registerstyrelsen '' Ansakin utiajd och uti.skrtften put> iic «r * d 29. Oö. oO

~ (32)(33)(31) Pyydetty «uolkuut—Begird prloritet (71) Orion-yhtymä Oy, Nilsiänkatu 10-lU, 00510 Helsinki 51, Suomi-Finland(FI) _ (72) Erkki Juhani Honkanen, Helsinki, Aino Kyllikki Pippuri, Espoo,~ (32) (33) (31) Requested «uirdkuut — Begird prloritet (71) Orion Corporation Ltd, Nilsiänkatu 10-lU, 00510 Helsinki 51, Finland-Finland (FI) _ (72) Erkki Juhani Honkanen, Helsinki, Aino Kyllikki Pepper, Espoo,

Suomi-Finland(Fl) (7*0 Berggren Oy Ab (5*0 Uusi välituote 3,^-dimetoksi-6-/l+-(2-furoyyli )-l-piperatsinyylitiokarbamidoJ-bentsonitriili verenpainetta alentavasti vaikuttavan 6,7-dimetoksi-U-amino-2-/I|-(2-furoyyli)-l-piperatsinyyli7kinatsoliinin valmistamiseksi - Ny mellan-produkt 3,1+~0ϊπΐθ1οχΐ-6-/Ι|-(2-ί\ΛΓογ1 )-l-piperazinyltiokarbamido7bensonitril för framställning av 6,7-dimetoxi-l+-amino-2-/h-(2-furoyl)-l-piperazinyl7~ kinazolin med blodtryckssänkande verkan Tämä keksintö tarkoittaa uutta välituotetta 3,4-dimetoksi-6-^4-(2-furoyyli)-l-piperatsinyylitiokarbamidg/-bentsonitriiliä, jolla on kaavaSuomi-Finland (Fl) (7 * 0 Berggren Oy Ab (5 * 0 New intermediate 3, 4-dimethoxy-6- [1 + - (2-furoyl) -1-piperazinylthiocarbamido] -benzonitrile antihypertensive 6,7-dimethoxy- For the preparation of U-amino-2- [1- (2-furoyl) -1-piperazinyl] quinazoline - Ny mellan product 3,1 + ϊϊϊΐθοχΐ-6- [β- (2-β-β) -1-piperazinylthiourea] benzonitrile for The present invention relates to a novel intermediate 3,4-dimethoxy-6- [4- (2-furoyl) -1-piperazinyl] -quinazoline with a compound. furoyl) -1-piperazinylthiourea / benzonitrile of formula

CH-,0.v^\v,'NH - C - N N-OC < °^l IICH-, 0.v ^ \ v, 'NH - C - N N-OC <° ^ l II

joX ; w ^joX; w ^

CH30 CNCH30 CN

Keksinnön mukaista välituotetta voidaan valmistaa siten, että 3,4-dimetoksi-6-aminobentsonitriili, jolla on kaavaThe intermediate of the invention can be prepared by reacting 3,4-dimethoxy-6-aminobenzonitrile of formula

CH30 CNCH30 CN

saatetaan reagoimaan tiofosgeenin kanssa 3,4-dimetoksi-6-isotiosya-naattobentsonitriilin muodostamiseksi, jolla on kaava 2 58124 ch3<S^/,cs CH3o ja tämä yhdiste saatetaan reagoimaan 1-(2-furoyyli)piperatsiinin kanssa, jolla on kaava /—\ /°\ tai kaavan VI mukainen 1-(2-furoyyli)piperatsiini saatetaan reagoimaan tiofosgeenin kanssa 4-(2-furoyyli)piperatsinyylitiokarbonyyliklori-din muodostamiseksi, jolla on kaava ci-?-(_)n'ocO vi1is reacted with thiophosgene to form 3,4-dimethoxy-6-isothiocyanatobenzonitrile of formula 2 58124 ch3 <S ^ /, cs CH3o and this compound is reacted with 1- (2-furoyl) piperazine of formula 1- (2-furoyl) piperazine of formula VI is reacted with thiophosgene to form 4- (2-furoyl) piperazinylthiocarbonyl chloride of formula ci -? - (_) n'ocO vi1

SS

ja tämä yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen 3,4-dimetok-si-6-aminobentsonitriilin kanssa.and this compound is reacted with 3,4-dimethoxy-6-aminobenzonitrile of formula IV.

Keksinnön mukainen välituote soveltuu pratsosiinin eli 6,7-dimetoksi- 4-amino-2-/4-(2-furoyyli)-l-piperatsinyyli7-kinatsoliinin valmistamiseksi. Tällä yhdisteellä, jolla on kaava N / \The intermediate according to the invention is suitable for the preparation of prazosin, i.e. 6,7-dimethoxy-4-amino-2- [4- (2-furoyl) -1-piperazinyl] -quinazoline. With this compound of formula N / \

V_/ " \JV_ / "\ J

CH3° '‘ nh2 on erittäin voimakas verenpainetta alentava vaikutus, mikä tunnetaan Oohen'in kirjoituksesta julkaisussa Journal Of Clinical Pharmacology,10 s.408 (1970).CH3 ° 'nh2 has a very potent antihypertensive effect, known from Oohen, Journal Of Clinical Pharmacology, 10 p.408 (1970).

Pratsosiinin valmistus lähtien keksinnön mukaisesta välituotteesta voidaan suorittaa siten, että 3,4-dimetoksi-6-/4-(2-furoyyli)-l-piperatsinyylitiokarbamido/bentsonitriili saatetaan reagoimaan metyy-lijodidin kanssa metyyli-N-(3,4-dimetoksi-6-syanofenyyli)-/4-(2-furoyyli)-l-piperatsinyyli7tioformamidaatin muodostamiseksi, jolla on kaava 3 58124 N="oc 111 CH30 CN 3 ja tämä yhdiste syklisoidaan kuumentamalla sitä ammoniakin kanssa polaarisessa liuottimessa alkalimetalliamidin läsnäollessa.The preparation of prazosin from the intermediate of the invention can be carried out by reacting 3,4-dimethoxy-6- [4- (2-furoyl) -1-piperazinylthiourea / benzonitrile with methyl iodide with methyl N- (3,4-dimethoxy- 6-Cyanophenyl) - [4- (2-furoyl) -1-piperazinyl] thioformamidate of formula 58124 N = "oc 111 CH 3 O 3 CN 3 and this compound is cyclized by heating with ammonia in a polar solvent in the presence of an alkali metal amide.

Lähdettäessä keksinnön mukaisesta välituotteesta on mahdollista suorittaa pratsosiinin valmistus myös yhtäjaksoisesti samassa liuotti-messa välituotteen eristämättä, mikä tekee valmistuksen hyvin yksinkertaiseksi .Starting from the intermediate according to the invention, it is also possible to carry out the preparation of prazosin continuously in the same solvent without isolating the intermediate, which makes the preparation very simple.

^ Tunnetaan ennestään useita menetelmiä pratsosiinin ja samaan ryhmään kuuluvien yhdisteiden valmistamiseksi. Nämä menetelmät on kuvattu USA-patenttijulkaisussa 3 511 836, hollantilaisessa patenttijulkaisussa 72 06067 ja saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 457 911, ja yhteistä niille on, että kinatsoliinirenkaan muodostuminen tapahtuu kahden eri molekyylin kesken tapahtuvassa reaktiossa. Sen sijaan keksinnön mukaista välituotetta käytettäessä kinatsoliinirenkaan muodostuminen tapahtuu molekyylin sisäisesti lopulliseksi yhdisteeksi. Kahden eri molekyylin välisessä reaktiossa on aina suuremmat mahdollisuudet kuin molekyylin sisäisesti tapahtuvassa syklisointireaktios-sa muodostua erilaisia sivutuotteita. Niinpä valmistettaessa pratso-siinia hollantilaisessa patenttijulkaisussa 72 06067 kuvatun menetelmän mukaan, muodostuu reaktio-olosuhteista riippuen vaihtelevia määriä erilaisia epäpuhtauksia, joiden poistaminen lopputuotteesta on osoittautunut erittäin työlääksi. Raakatuote joudutaan tämän vuoksi kiteyttämäään useita kertoja ennen kuin se täyttää lääkeraaka-aineen puhtaudelle asetettavat vaatimukset, ja tällöin puhtaan tuotteen saanto laskee. Valmistettaessa sen sijaan pratsosiinia keksinnön mukaisesta välituotteesta lähtien, ei edellä mainittuja, vaikeasti poistettavia epäpuhtauksia muodostu, ja näin ollen saadaan puhdasta lopputuotetta huomattavasti paremmalla saannolla. Myös keksinnön mukainen välituote voidaan valmistaa helposti ja hyvällä saannolla. Välituote ja pratsosiini voidaan valmistaa samassa reaktioastiassa välituotteita eristämättä.Several methods are known for the preparation of prazosin and compounds belonging to the same group. These methods are described in U.S. Patent 3,511,836, Dutch Patent 72,06067 and German Application 2,457,911, and have in common that the formation of the quinazoline ring occurs in a reaction between two different molecules. Instead, when the intermediate of the invention is used, the formation of the quinazoline ring occurs intramolecularly to the final compound. The reaction between two different molecules always has a higher potential than the formation of different by-products in an intramolecular cyclization reaction. Thus, in the preparation of prazosin according to the method described in Dutch Patent Publication No. 72,06067, depending on the reaction conditions, varying amounts of various impurities are formed, the removal of which from the final product has proved to be very laborious. The crude product therefore has to be crystallized several times before it meets the requirements for the purity of the drug raw material, in which case the yield of the pure product decreases. Instead, in the preparation of prazosin from the intermediate according to the invention, the above-mentioned, difficult-to-remove impurities are not formed, and thus the pure end product is obtained in a much better yield. The intermediate according to the invention can also be prepared easily and in good yield. The intermediate and prazosin can be prepared in the same reaction vessel without isolating the intermediates.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.The following examples illustrate the invention.

4 581244 58124

Esimerkki 1 3.4- dimetoksi-6-/4-(2-furoyyli)-l-piperatsinyylitiokarbamido7-bentsonitriili 11,2 g (0,051 moolia) kaavan V mukaista 3,4-dimetoksi-6-isotiosya-naattobentsonitriiliä liuotetaan 65 mlsaan etyyliasetaattia ja lisätään sekoittaen 0°C:ssa vähitellen liuokseen, jossa on 9,2 g (0,051 moolia) 1-(2-furoyyli)-piperatsiinia 65 ml:ssa etyyliasetaattia. Liuoksen annetaan seistä yön yli -25°C:ssa, jolloin tuote kiteytyy. Suodatetaan ja kiteet pestään kylmällä etyyliasetaatilla sekä kuivataan. Saadaan 16,3 g (80 % teoreettisesta) 3,4-dimetoksi-6-/4-(2-furoyyli)-l-piperatsinyylitiokarbamido7bentsonitriiliä. Sp. 178-180°C.Example 1 3,4-Dimethoxy-6- [4- (2-furoyl) -1-piperazinylthiocarbamido] -benzonitrile 11.2 g (0.051 mol) of 3,4-dimethoxy-6-isothiocyanatobenzonitrile of the formula V are dissolved in 65 ml of ethyl acetate and added. with gradual stirring at 0 ° C to a solution of 9.2 g (0.051 mol) of 1- (2-furoyl) piperazine in 65 ml of ethyl acetate. The solution is allowed to stand overnight at -25 ° C, whereupon the product crystallizes. Filter and wash the crystals with cold ethyl acetate and dry. 16.3 g (80% of theory) of 3,4-dimethoxy-6- [4- (2-furoyl) -1-piperazinylthiourea] benzonitrile are obtained. Sp. 178-180 ° C.

C19H20N4°4S Lask. C = 56,99 Hav. C « 57,41 H = 5,03 H = 5,39 N = 13,99 N = 14,14 S = 8,01 S = 7,68 Lähtöaineena käytetty 3,4-dimetoksi-6-isotiosyanaattobentsonitriili voidaan valmistaa seuraavasti.C19H20N4 ° 4S Calcd. C = 56.99 Hav. C <57.41 H = 5.03 H = 5.39 N = 13.99 N = 14.14 S = 8.01 S = 7.68 The starting 3,4-dimethoxy-6-isothiocyanate benzonitrile can be prepared as follows.

27.0 g (0,15 moolia) 3,4-dimetoksi-6-aminobentsonitriiliä (IV) liuotetaan 150 ml:aan 1,2-dikloorietaania ja lisätään vähitellen 0-5° C:ssa seokseen, jossa on 23,0 g (0,2 moolia) tiofosgeenia, 100 ml 1,2-dikloorietaania, 20,0 g (0,2 moolia) kalsiumkarbonaattia sekä 200 ml vettä. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan vielä 1 tunti 0-5° C:ssa, sen jälkeen 16 tuntia 20°C:ssa ja lopuksi 1 tunti 35°C:ssa. Reaktioseos suodatetaan ja dikloorietaanikerros erotetaan, pestään laimealla kloorivetyhapolla sekä vedellä ja kuivataan MgS04:llä. Liuotin poistetaan vakuumissa ja kiteinen jäännös (sp. 126-7°C) käytetään sellaisenaan seuraavaan vaiheeseen. Saadaan 31,0 g (94 % teoreettisesta) 3,4-dimetoksi-6-isotiosyanaattobentsonitriiliä.27.0 g (0.15 mol) of 3,4-dimethoxy-6-aminobenzonitrile (IV) are dissolved in 150 ml of 1,2-dichloroethane and gradually added at 0-5 ° C to a mixture of 23.0 g (0 , 2 moles) of thiophosgene, 100 ml of 1,2-dichloroethane, 20.0 g (0.2 moles) of calcium carbonate and 200 ml of water. After the addition, stirring is continued for 1 hour at 0-5 ° C, then for 16 hours at 20 ° C and finally for 1 hour at 35 ° C. The reaction mixture is filtered and the dichloroethane layer is separated, washed with dilute hydrochloric acid and water and dried over MgSO 4. The solvent is removed in vacuo and the crystalline residue (m.p. 126-7 ° C) is used as such for the next step. 31.0 g (94% of theory) of 3,4-dimethoxy-6-isothiocyanatebenzonitrile are obtained.

C10H8N2°2S Lask. C = 54,53 Hav. C = 53,43 H = 3,66 H = 3,78 N = 12,72 N = 12,18 5 = 14,56 S = 13,79C10H8N2 ° 2S Calc. C = 54.53 Hav. C = 53.43 H = 3.66 H = 3.78 N = 12.72 N = 12.18 δ = 14.56 S = 13.79

Esimerkki 2 3.4- dimetoksi-6-/4-(2-furoyyli)-l-piperatsinyylitiokarbamido7“ bentsonitriili 5.0 g (0,028 moolia) kaavan VI mukaista 1-(2-furoyyli)piperatsiiniaExample 2 3,4-Dimethoxy-6- [4- (2-furoyl) -1-piperazinylthiourea] benzonitrile 5.0 g (0.028 moles) of 1- (2-furoyl) piperazine of formula VI