FI58116B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT AKTIVA PARABIFENYLESTRAR AV PROSTAGLANDINSERIERNA E OCH F - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT AKTIVA PARABIFENYLESTRAR AV PROSTAGLANDINSERIERNA E OCH F Download PDFInfo
- Publication number
- FI58116B FI58116B FI3444/73A FI344473A FI58116B FI 58116 B FI58116 B FI 58116B FI 3444/73 A FI3444/73 A FI 3444/73A FI 344473 A FI344473 A FI 344473A FI 58116 B FI58116 B FI 58116B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- ester
- phenylphenol
- biphenyl
- methylene chloride
- Prior art date
Links
- -1 monosubstituted phenyl Chemical group 0.000 claims description 57
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 45
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 22
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 25
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 20
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 12
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 12
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 11
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 11
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 5
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridin-5-ium-3-olate Chemical compound C1CNCC2=C1ONC2=O SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000799461 Homo sapiens Thrombopoietin Proteins 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100034195 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000692466 Bos taurus Prostaglandin F synthase 2 Proteins 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 3
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- DPOINJQWXDTOSF-DODZYUBVSA-N 13,14-Dihydro PGE1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)CC[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DPOINJQWXDTOSF-DODZYUBVSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- RDVITFLODRVHRO-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 RDVITFLODRVHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPTFFTMXBKQFKC-JZKKULJYSA-N Tetranor-PGE1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCC(O)=O FPTFFTMXBKQFKC-JZKKULJYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 1
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002959 anti-hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- YCXVDEMHEKQQCI-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-propan-2-ylsilane Chemical compound CC(C)[Si](C)(C)Cl YCXVDEMHEKQQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000239634 longleaf box Species 0.000 description 1
- 230000029860 luteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Natural products C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N prostaglandin F1alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 230000035884 vasodepression Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJVTYKZWDWVIFD-UHFFFAOYSA-N zinc;hydrochloride Chemical compound Cl.[Zn] ZJVTYKZWDWVIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
rBl KU ULUTUSJULKAISUrBl KU RELEASE PUBLICATION
JETa IBJ (") UTLÄGGNINGSSKRIFT O O 1 Ί OJETa IBJ (") UTLÄGGNINGSSKRIFT O O 1 Ί O
ijijpSik (^Patent r-'iirlat (51) Kv.ik?/intci.3 c 07 C 177/00 // C 07 D 307Λ2, 333/16 SUOMI —FINLAND (M) ^wnttlWcmm·—P)Mf«MBkiiing 31+1*4/73 (22) M*k#ml*pUvt—AnaSknlngtdtg 07.11.73 (23) ΑΙΙαιρβΜ—GIWth«tada« 07.11.73 (41) Tullut lulkMuI — Bllvtt offentilf g^ PMMttl· Ja rekisterihallitus (44) Nlhttvttolpwon i» kuuLjulkaiaun pvm.—ijijpSik (^ Patent r-'iirlat (51) Kv.ik? /intci.3 c 07 C 177/00 // C 07 D 307Λ2, 333/16 FINLAND —FINLAND (M) ^ wnttlWcmm · —P) Mf «MBkiiing 31 + 1 * 4/73 (22) M * k # ml * pUvt — AnaSknlngtdtg 07.11.73 (23) ΑΙΙαιρβΜ — GIWth «then« 07.11.73 (41) Tullut lulkMuI - Bllvtt offentilf g ^ PMMttl · ) Date of publication of the month of issue.
Patent- och registerstyrelsan Anattkan υά«|4 oeh uti^kmtm pubiinnd 29.08.80 (32)(33)(31) Pyydetty «tuoik«is—Baglrd prlorltet q8.11.72 USA(US) 30^815 (71) Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York 17» N.Y., USA(US) (72) Michael Ross Johnson, Gales Ferry, Connecticut, Thomas Ken Schaaf,Patent and Registration Office Anattkan υά «| 4 oeh uti ^ kmtm pubiinnd 29.08.80 (32) (33) (31) Requested« toik «is — Baglrd prlorltet q8.11.72 USA (US) 30 ^ 815 (71) Pfizer Inc. , 235 East 42nd Street, New York 17 »NY, USA (72) Michael Ross Johnson, Gales Ferry, Connecticut, Thomas Ken Schaaf,
Old Lyme, Connecticut, Jasjit Singh Bindra, New London, Connecticut, USA(US) (7*0 Oy Kolster AhOld Lyme, Connecticut, Jasjit Singh Bindra, New London, Connecticut, USA (7 * 0 Oy Kolster Ah
(5*0 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten prostaglandiinisarjojen E ja F parabifenyyliestereiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva parabifenylestrar av prostaglandinserierna E och F(5 * 0 Method for the preparation of parabiphenyl esters of therapeutically active prostaglandin series E and F - For the preparation of therapeutically active parabiphenyl esters of prostaglandins E and F
Tämä keksintö kohdistuu luonnossa esiintyvien prostaglandiinien tiettyjen uusien analogien, erityisesti uusien 15-substituoitujen MApentanorprostaglandii-nien valmistukseen.This invention relates to the preparation of certain novel analogs of naturally occurring prostaglandins, in particular novel 15-substituted MApentanorprostaglandins.
Prostaglandiinit ovat C-20-tyydyttämättömiä rasvahappoja, joilla on erilaisia fysiologisia vaikutuksia. Esimerkiksi E-sarjan prostaglandiinit ovat voimakkaita ^ verisuonien laajentajia (Bergström et ai., Acta Physiol, Scand. 64:332-33, 1965 ja Bergström et ai., Life Sei. 6:449-^55, 1967) ja alentavat laskimojen sisäistä verenpainetta (vasodepression) suoneen annosteltuina (Weeks ja King, Federation Proc. 23:327, 196U; Bergström, et. ai., 1965 op. cit., Carlsson, et ai., Acta Physiol, Scand. 75:161 — 169> 1969). Toinen hyvin tunnettu fysiologinen vaikutusmuoto PGE^lle ja PGE^lle on niiden toimiminen keuhkoputken laajentajina (Cuthberth,Prostaglandins are C-20 unsaturated fatty acids with various physiological effects. For example, E-series prostaglandins are potent vasodilators (Bergström et al., Acta Physiol, Scand. 64: 332-33, 1965 and Bergström et al., Life Sci. 6: 449- ^ 55, 1967) and lower intravenous vasodepression when administered intravenously (Weeks and King, Federation Proc. 23: 327, 196U; Bergström, et al., 1965 op. cit., Carlsson, et al., Acta Physiol, Scand. 75: 161-169> 1969). Another well-known physiological form of action for PGE1 and PGE1 is their function as bronchodilators (Cuthberth,
Brit, Med. J. 4:723-726, 1969).Brit, Med. J. 4: 723-726, 1969).
Vielä toinen fysiologinen rooli luonnon-prostaglandiineille on yhteydessä lisääntymiskiertoon. PGE^illa tiedetään olevan kyky aikaansaada synnytyspolttoja 2 58116 (Karim, et ai., J. Obstet, Gynaec. Brit. Cwlth. 77:200-210, 1970), indusoida terapeuttista keskenmenoa (Bygdeman, et ai., Contraception, L, 293 (1971) ja olevan hyödyllinen syntyvääsyyden säännöstelyssä (Karim, Contraception, 3, 173 (1971)-Useille E- ja F-sarjojen prostaglandiineille on myönnetty patentteja synnytys-polttojen indusoijina imettäväisillä (BE-patenttijulkaisu n:o 75^ 158 ja DE-patent-tijulkaisu n:o 2 03^ 6Ul) sekä PGF^n, F,.,:n ja F^;n käytölle lisääntymiskierron säätelemiseen (ZA-patenttijulkaisu n:o 69/6089). On osoitettu, että luteolyysi voi tapahtua PGF^^n annostelun tuloksena (Labhsetwar, Nature 230 528 (1971 )) ja tästä syystä Prostaglandiineilla on käyttöä syntyvääsyyden säännöstelyssä sellaisen prosessin kautta, jossa sileä-lihaksen stimuloiminen ei ole tarpeen.Yet another physiological role for natural prostaglandins is related to the reproductive cycle. PGEIs are known to have the ability to induce postpartum burns 58116 (Karim, et al., J. Obstet, Gynaec. Brit. Cwlth. 77: 200-210, 1970), to induce therapeutic miscarriage (Bygdeman, et al., Contraception, L, 293 (1971) and to be useful in the regulation of birth control (Karim, Contraception, 3, 173 (1971)). Several E and F series prostaglandins have been patented as inducers of postpartum burns in mammals (BE Patent Publication Nos. 75 ^ 158 and DE U.S. Pat. No. 2,031,611) and the use of PGFβ, Fβ, and Fβ to control the reproductive cycle (ZA Patent No. 69/6089) It has been shown that luteolysis can occur in PGF As a result of dosing (Labhsetwar, Nature 230 528 (1971)), and for this reason, prostaglandins have utility in the regulation of birth control through a process in which smooth muscle stimulation is not necessary.
Vielä muut fysiologiset aktiivisuudet PGE^:lle ovat ruuansulatushapon erittymisen ehkäiseminen (Shaw ja Ramwell, In: Worcester Symp. on Prostaglandins,Still other physiological activities for PGE2 include inhibition of digestive acid secretion (Shaw and Ramwell, In: Worcester Symp. On Prostaglandins,
New York, Wiley, 1968, s. 55-6L) ja myös verihiutaleiden kasaantumisen ehkäiseminen (Emmons, et ai., Brit. Med. J. 2:^68-1+72, 1967).New York, Wiley, 1968, pp. 55-6L) and also the prevention of platelet aggregation (Emmons, et al., Brit. Med. J. 2: ^ 68-1 + 72, 1967).
On tunnettua, että tällaiset fysiologiset vaikutukset esiintyvät in vivo vain lyhyen ajan prostaglandiinien annostamisen jälkeen. Huomattava todisteiden joukko osoittaa, että syynä tähän aktiivisuuden nopeaan lakkaamiseen on siinä, että luonnon prostaglandiini! deaktivoituvat nopeasti ja tehokkaasti karboksyyli-hapon sivuketjun /3-oksidoitumisen kautta ja 15«<--hydroksyyliryhmän hapettumisen kautta (Anggrad, et ai. Acta Physiol. Scand., 81, 396 (1971) sekä tässä esitetyt viitteet). On osoitettu, että 15-alkyyliryhmän tuominen prostaglandiineihin lisää vaikutuksen kestoaikaa, mahdollisesti estämällä C -hydroksyylin hapettumisen (Yankee ja Bundy, JACS 9I+, 3651 (1972); Kirton ja Forbes, Prostaglandins, 1, 319 (1972)).It is known that such physiological effects occur in vivo only shortly after prostaglandin administration. A considerable body of evidence shows that the reason for this rapid cessation of activity is that natural prostaglandin! are rapidly and efficiently deactivated via carboxylic acid side chain β-oxidation and oxidation of the 15β-hydroxyl group (Anggrad, et al. Acta Physiol. Scand., 81, 396 (1971) and references cited herein). It has been shown that the introduction of a 15-alkyl group into prostaglandins increases the duration of action, possibly by inhibiting the oxidation of the C-hydroxyl (Yankee and Bundy, JACS 9I +, 3651 (1972); Kirton and Forbes, Prostaglandins, 1, 319 (1972)).
Pidettiin toivottavana saada aikaan prostaglandiinien analogeja, joilla olisi samat fysiologiset aktiivisuudet kuin luonnon yhdisteillä, mutta joilla aktiivisuuden selektiivisyys ja vaikutuksen kestoaika olisivat lisääntyneet. Lisääntyneen vaikutuksen selektiivisyyden voisi olettaa lievittävän haitallisia sivuvaikutuksia, erityisesti ruuansulatuskanavan alueella, joita usein havaitaan luonnon prostaglandiinien sisäisen annostelun seurauksena (Lancet, 536, 1971)-It was considered desirable to provide prostaglandin analogs with the same physiological activities as natural compounds, but with increased activity selectivity and duration of action. The increased selectivity of the effect could be expected to alleviate adverse side effects, especially in the gastrointestinal tract, which are often observed as a result of internal administration of natural prostaglandins (Lancet, 536, 1971) -
Edelleen pidettiin tarpeellisena saada aikaan yhdisteitä, jotka kiteytyisivät helposti, koska ei-kiteisten tuotteiden eristäminen ja puhdistaminen on vaivalloista ja tehotonta.It was further considered necessary to provide compounds that would readily crystallize because the isolation and purification of non-crystalline products is cumbersome and inefficient.
Nämä vaatimukset täyttävät keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet U-pentanorprostaglandiinien parabifenyyliesterit, joissa on yksi vety tai metyyli C -asemassa ja yksi substituentti, jonka kaava on • 9 3 581 1 6These requirements are met by the novel compounds according to the invention, parabiphenyl esters of U-pentanorprostaglandins, having one hydrogen or methyl in the C-position and one substituent of the formula • 9 3 581 1 6
Ar-(CH-) - tai -(CHJ -OB2 2 n 2 m 2 jossa n on kokonaisluku 0-2; m on kokonaisluku 1-1; R on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli; ja Ar on oi- tai /Ä-furyyli; nl- tai Λ-tienyyli; tai /3-naftyylij fenyyli tai monosubstituoitu fenyyli, jossa substituenttina on metoksi, metyyli tai fenyyli.Ar- (CH-) - or - (CH 2 -OB 2 2 n 2 m 2 where n is an integer from 0 to 2; m is an integer from 1 to 1; R is alkyl of 1 to 3 carbon atoms; and Ar is -furyl, n1- or Λ-thienyl, or β-naphthyl] phenyl or monosubstituted phenyl substituted with methoxy, methyl or phenyl.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisten prosta-glandiinisarjojen E ja F parabifenyyliestereiden valmistamiseksi, joiden kaava on M w _ / \ C00R ’The present invention relates to a process for the preparation of therapeutically active parabiphenyl esters of the prostaglandin series E and F of the formula M w _ / \ C00R '
X-----L (DX ----- L (D
ho" R * "oh 2 jossa A on AriCH^^- tai -(CH^) -0R , jossa n on kokonaisluku 0-2, m on kokonaisluku 1-1, R^ on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, Ar on «k-furyyli, /3-furyyli, '^-tienyyli, β-tienyyli, <X-naftyyli, ^-naftyyli, fenyyli tai monosubstituoitu fenyyli, jossa substituenttina on metoksi, metyyli tai fenyyli, R' on para-bife-nyyli, R on vety tai metyyli, W on yksinkertainen sidos tai cis-kaksoissidos, Z on yksinkertainen sidos tai trans-kaksoissidos ja M on . _ . C=0 tai C, '"'ΌΗho "R *" oh 2 wherein A is Ar 1 CH 2 - or - (CH 2) -OR, where n is an integer from 0 to 2, m is an integer from 1 to 1, R 1 is alkyl of 1 to 3 carbon atoms, Ar is «K-furyl, β-furyl, β-thienyl, β-thienyl, β-naphthyl, β-naphthyl, phenyl or monosubstituted phenyl substituted with methoxy, methyl or phenyl, R 'is para-biphenyl , R is hydrogen or methyl, W is a single bond or a cis double bond, Z is a single bond or a trans double bond and M is. _. C = 0 or C, '"' ΌΗ
Keksinnölle on tunnusomaista, että prekursorihappo, jonka kaava on s' N··' \ C00HThe invention is characterized in that the precursor acid of the formula s 'N ··' \ C00H
_____ A 1'_____ A 1 '
HOHO
R ~ 'ΌΗ jossa A, R, M, W ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan p-fenyy- lifenolin kanssa disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.R ~ 'where A, R, M, W and Z have the same meaning as above, is reacted with p-phenylphenol in the presence of dicyclohexylcarbodiimide.
15-substituoitujen-Ui-pentanorprostaglandiinien p-bifenyyliestereiden, joissa mainittu prostaglandiini on PGF^, PGE^, 13,11-dihydro PGF ^ ja PGE^ ; PGF^, PGE , 13,11-dihydro PGF0 ja PGE ; erityisen edullisia tämän keksinnön mukaisesti 2 dot. d valmistettuja yhdisteitä ovat seuraavien prostaglandiinien p-bifenyyliesterit: 11 58116 l6-fenyyli-dM;etranorprostaglandiini ISjI^-dihydro-lö-fenyyli-^tetranor PGE^, 16- fenyyli-U/-tetranor PGE1, 1ö-fenyyli-ttf-tetranor PGEQ, 17-fenyyli-UAtetranor PGE,,, 17- fenyyli-4y-trisnor PGF , 16/Vnaftyyli-u^tetranor PGE_, l6-o-tolyyli-UAtetranor-PGEg, 16-p-tolyyli-0/-tetranor PGEg, 16-par ametoksifenyyli-ttAtetranor PGE^, 16<*.-tienyyli-d>-tetranor PGE^, l6/i-tienyyli-U/-tetranor PGE^ ja muita edullisia tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat 15-fenyyli-13,1^-dihydro-tW--pentanor PGE^, IS-metyyli-lö-fenyyli-IS^-dihydro-UA-tetranor PGE2> 19-oksa PGE^, 19-oksa PGF2> 20-oksa-*i^-homo PGE , 17~oksa PGF0 , l6-fenyyli-tt*-tetranor PGF , ISjlU-dihydro-P-biphenyl esters of 15-substituted-U1-pentanorprostaglandins, wherein said prostaglandin is PGF4, PGE2, 13,11-dihydro PGF4 and PGE2; PGF 2, PGE, 13,11-dihydro PGF 0 and PGE; particularly preferred according to the present invention 2 dot. The compounds prepared are the p-biphenyl esters of the following prostaglandins: 11,518,16-16-phenyl-dM; etranorprostaglandin N, N-dihydro-1-phenyl-N-tetranor PGE1, 16-phenyl-N-tetranor PGE1, 1-phenyl-tert-tetranor PGEQ, 17-phenyl-UAtetranor PGE 1,17-phenyl-4γ-trisnor PGF, 16β-naphthyl-β-tetranor PGE_, 16-o-tolyl-UAtetranor-PGEg, 16-p-tolyl-O-tetranor PGEg 16-paraethoxyphenyl-tTetetranor PGE 2, 16-β-thienyl-d> -tetranor PGE 2, 16β-thienyl-U / -tetranor PGE 2 and other preferred compounds of this invention are 15-phenyl-13, N, N-dihydro-N, N-pentanor PGE 2, N-methyl-1-phenyl-N, N-dihydro-UA, tetranor PGE 2> 19-oxa PGE 2, 19-oxa PGF 2> 20-oxa-1 H -homo PGE, 17-branch PGF0, 16-phenyl-tt * -tetranor PGF, ISjlU-dihydro-
2 2 <λ 2cC2 2 <λ 2cC
lö-fenyyli-tu-tetranor PGF0/a, 16-parabifenyyli-OA-tetranor PGE0, 20-oksa-ltt-homo PGF'1-phenyl-tu-tetranor PGF0 / a, 16-parabiphenyl-OA-tetranor PGE0, 20-oxa-ltt-homo PGF '
2/¾ 2 2<?C2 / ¾ 2 2 <? C
ja l6ot-tienyyli-<£*-tetranor PGE^.and 16-thienyl- <ε * -tetranor PGE 2.
On ymmärrettävä, että tässä käytettynä viittaa ilmaisu "nolla"-sarjojen prostaglandiini, esim PGEq, viittaa prostaglandiiniin, jossa 5-6- ja 13-lU-kaksoissidok-set on tyydytetty; ts. PGEq on 5-6, 13-1^, tetrahydro PGE^. Lisäksi viittaavat sanonnat "yksi-sarjat" tai "kaksi-sarjat" tässä käytettyinä tyydyttäraättömyyden asteeseen sivuketjuissa, ts. PGE,, ja PGF^ ovat "kaksi-sarjojen" prostaglandiineja, kun taas PGE1 ja PGE.^ ovat "yksi-sarjojen" prostaglandiineja. Sekä tässä että patenttivaatimuksissa käytettynä on käsitteeseen prostaglandiini luettava molemmat epimeerit C1^-asemassa. Edelleen viittaa käsite "alempi alkyyliryhmä" tässä käytettynä 1 —U hiiliatomia sisältäviin alkyyliryhmiin.It is to be understood that as used herein, the term "zero" series of prostaglandins, e.g., PGEq, refers to a prostaglandin in which the 5-6 and 13-1U double bonds are saturated; i.e. PGEq is 5-6, 13-1 ^, tetrahydro PGE ^. In addition, the terms "one-series" or "two-series" as used herein refer to the degree of unsaturation in the side chains, i.e., PGE 1 and PGF 2 are "two-series" prostaglandins, while PGE 1 and PGE 1 are "one-series" prostaglandins. . As used herein and in the claims, the term prostaglandin includes both epimers at the C 1-4 position. The term "lower alkyl group" as used herein further refers to alkyl groups having 1 to U carbon atoms.
Alan asiantuntijat käsittävät, ettei hemiasetaaleja kuvaaviin rakenteisiin ole sisällytetty stereokemiaa laktoli-hiilessä.Those skilled in the art will appreciate that stereochemistry on lactol carbon has not been incorporated into the structures describing hemiacetals.
Keksintöä ymmärretään paremmin, kun ensiksi viitataan reaktiokaavioihin A-E, jotka niihin liittyvän selostuksen kanssa kuvaavat (//-pentanorprostaglandii-nien synteesejä.The invention will be better understood by first referring to Reaction Schemes A-E, which, together with the accompanying description, illustrate the syntheses of (N-pentanorprostaglandins).
Kuten kaaviossa A osoitetaan, on ensimmäinen vaihe (1—^2) sopivan esterin kondensoiminen dialkyylimetyylifosfonaatin kanssa ketofosfonaatin 2 tuottamiseksi. Tavallisesti kondensoidaan haluttu metyyliesteri dimetyylimetyylifosfonaatin kanssa.As shown in Scheme A, the first step (1-2) is the condensation of the appropriate ester with a dialkylmethylphosphonate to produce the ketophosphonate 2. Usually, the desired methyl ester is condensed with dimethyl methylphosphonate.
2—*3:ssa reagoitetaan ketofosfonaatti 2 tunnetun (Corey et ai., J. Am.2- * 3 reacts with ketophosphonate 2 according to known methods (Corey et al., J. Am.
Chem. Soc., 93, 1^91 (1971)) aldehydi-H:n kanssa enonin 3 tuottamiseksi.Chem. Soc., 93, 1 91 (1971)) with aldehyde-H to give enone 3.
Kromatografoinnin tai kiteyttämisen jälkeen voidaan enoni 3 muuttaa ter-tiääristen alkoholien 13 ja 1^ seokseksi reaktiolla sopivan litiumalkyylin kanssa ja isomeerit 13 ja voidaan erottaa kolonnikromatografiällä. Enoni 3 voidaan pelkistää sinkkihorohydridillä alkoholien H ja 5 seokseksi, jotka voidaan erottaa kuten yllä. Isomeerien erottaminen tässä vaiheessa ei ole ehdottoman välttämätöntä ja epimeerien seos voidaan viedä peräkkäisten vaiheiden kautta lopullisiin pros-taglandiini-analogeihin, jotka sitten voidaan erottaa. Tässä reaktiossa käytetään 5 581 1 6 liuottimina eettereitä, kuten tetrahydrofuraania tai 1,2-dimetoksietaania, vaikkakin joskus pidetään metanolia edullisena pelkistymisen spesifisyyden varmistamiseksi. U:n lisämuunnoksia on esitetty kaaviossa B.After chromatography or crystallization, enone 3 can be converted to a mixture of tertiary alcohols 13 and 1 by reaction with the appropriate lithium alkyl and isomers 13 and can be separated by column chromatography. Enone 3 can be reduced with zinc hydrochloride to a mixture of alcohols H and 5, which can be separated as above. Separation of the isomers at this stage is not absolutely necessary and the mixture of epimers can be introduced through successive steps into the final prostaglandin analogs, which can then be separated. Ethers such as tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane are used as solvents in this reaction, although methanol is sometimes preferred to ensure specificity of the reduction. Additional transformations of U are shown in Figure B.
It —^6 on emäs-katalysoitu trans-esteröinti, jossa p-bifenyylikarbonyyli-suojaava ryhmä poistetaan. Tämä suoritetaan sopivimmin kaliumkarbonaatilla metanolia tai metanolin ja tetrahydrofuraanin seosta liuottimena käyttäen. 6—^7:än kuuluu kahden vapaan hydroksyyliryhmän suojaaminen happo-labiililla suojäävällä ryhmällä. Mikä tahansa riittävästi happo-labiili ryhmä on tyydyttävä; kuitenkin on tavallisin tetrahydropyranyyli, joka voidaan tuoda molekyyliin käsittelemällä dihydropyraanilla ja happo-katalyytillä vedettömässä ympäristössä. Katalyytti on tavallisesti p-tolueenisulfonihappo.It -? 6 is a base-catalyzed trans-esterification in which the p-biphenylcarbonyl protecting group is removed. This is preferably done with potassium carbonate using methanol or a mixture of methanol and tetrahydrofuran as the solvent. 6-7 includes the protection of two free hydroxyl groups with an acid-labile protecting group. Any sufficiently acid-labile group is satisfactory; however, the most common is tetrahydropyranyl, which can be introduced into the molecule by treatment with dihydropyran and an acid catalyst in an anhydrous environment. The catalyst is usually p-toluenesulfonic acid.
Kaavio A 0 9 " 1 A-COOCH3 -» A-C-CH2~P(OCH3)2 - ,·0-—- 0^,0 'C/ Ί r'V© H 0 '-' '-' - ό' · Λ" ,-v /-V 0 W _ Λ ©©c©·0, ^ .—, o ^... „ 1 . ©K©-' 11 ,0 o \ / ,0.0 ©IS’"" " 11+ 6 58116Scheme A 0 9 "1 A-COOCH3 -» AC-CH2 ~ P (OCH3) 2 -, · 0 -—- 0 ^, 0 'C / Ί r'V © H 0' - '' - '- ό' · Λ ", -v / -V 0 W _ Λ © following c © · 0, ^ .—, o ^ ...„ 1. © K © - '11, 0 o \ /, 0.0 © IS' "" "11+ 6 58116
Kaavio BScheme B
ö Aö A
k HO' - Hr ΌΗ 6k HO '- Hr ΌΗ 6
<o-^° °H<o- ^ ° ° H
rV3 _>rV3 _>
THPO \^_7 ATHPO \ ^ _ 7 A
H^ ' - OTHP THPO '' '''j*'-H ^ '- OTHP THPO' '' '' j * '-
H^ - OTHPH ^ - OTHP
1 -1 -
HO OHO O
-·\ x-=^^''-^'\cooh ' " COOH \ / -) .*- .., ^ .* THPO’ l^-OTHP THP0- · \ x - = ^^ '' - ^ '\ cooh' "COOH \ / -). * - .., ^. * THPO 'l ^ -OTHP THP0
OTHPOTHP
9 jo.9 jo.
\/\ /
'V'V
OHOH
’ , 0 V' ^\-==^^\^^''\coOH', 0 V' ^ \ - == ^^ \ ^^ '' \ coOH
\ / \ ] \C00H\ / \] \ C00H
H°' H^'"OH Η0" > OHH ° 'H ^' "OH Η0"> OH
n il 21 7 58116 7—>8 on laktonin 7 pelkistäminen hemiasetaaliksi 8 käyttäen di-isobutyyli-alumiinihydridiä inertissä liuottimessa. Edullisena pidetään alhaisia reaktio-lämpötiloja ja lämpötila-alue välillä -60 ja ~70°C on tavallinen. Kuitenkin voidaan käyttää korkeampia lämpötiloja, jos ei tapahdu yli-pelkistymistä. Haluttaessa puhdistetaan 8 kolonnikromatografisesti. 8 —>9 on Wittig-kondensaatio, jossa hemiasetaali 8 saatetaan reagoimaan (U-karbohydroksi-n-butyyli)trifenyylifosfo-niumbromidin kanssa dimetyylisulfoksidissa natriummetyylisulfinyylin läsnäollessa. 9 puhdistetaan kuten edellä.n il 21 7 58116 7—> 8 is the reduction of lactone 7 to hemiacetal 8 using diisobutylaluminum hydride in an inert solvent. Low reaction temperatures are preferred and a temperature range of -60 to 7070 ° C is common. However, higher temperatures can be used if no over-reduction occurs. If desired, purify by 8 column chromatography. 8 -> 9 is a Wittig condensation in which hemiacetal 8 is reacted with (U-carbohydroxy-n-butyl) triphenylphosphonium bromide in dimethyl sulfoxide in the presence of sodium methylsulfinyl. 9 is purified as above.
Konversio 9—>12 on tetrahydropyranyyliryhmien happohydrolyysi. Voidaan käyttää mitä tahansa happoa, joka ei aiheuta molekyylin hajoamista suojaavan ryhmän poistamisen aikana; kuitenkin tämä suoritetaan useimmiten käyttämällä 65~#:ista etikkahapon vesiliuosta. Tuote puhdistetaan kuten edellä.Conversion 9-> 12 is acid hydrolysis of tetrahydropyranyl groups. Any acid that does not cause degradation of the molecule during deprotection may be used; however, this is most often accomplished using 65 ~ aqueous acetic acid. The product is purified as above.
9— >10 on sekundaarisen alkoholin 9 hapettaminen ketoniksi 10. Tämä voidaan suorittaa käyttäen mitä tahansa hapettavaa ainetta, joka ei vaikuta kaksoissidok-siin; kuitenkin käytetään tavallisesti Jones'in reagenssissa. Tuote puhdistetaan kuten edellä.9—> 10 is the oxidation of the secondary alcohol 9 to the ketone 10. This can be accomplished using any oxidizing agent that does not affect the double bonds; however, it is commonly used in Jones' reagent. The product is purified as above.
10— >11 suoritetaan samalla tavalla kuin 9—^12. Tuote puhdistetaan kuten edellä.10—> 11 is performed in the same manner as 9— ^ 12. The product is purified as above.
β 58116β 58116
Kaavio CScheme C
OHOH
^ \ / A 12' H0' ^hcT 'ή 5 (^^Ύ' "'Ννχ==^^^ \ / A 12 'H0' ^ hcT 'ή 5 (^^ Ύ' "'Ννχ == ^^
\ , ,^.a HL\,, ^. and OJ
H0 HO^MiH0 HO ^ Mi
OHOH
<^'^y ' ' COOH<^ '^ y' 'COOH
\--A^^/A — R^ ''ΌΗ 11 ’ 0\ - A ^^ / A - R ^ '' ΌΗ 11 '0
""-'- A*V COOH"" -'- A * V COOH
j \_y /A ϋ HO''j \ _y / A ϋ HO ''
R^ ' OH OHR ^ OH OH
A - r r -=-/ '-' \ coohA - r r - = - / '-' \ cooh
^_/ a J6L^ _ / a J6L
HO'HO '
HO '-RHO '-R
1+ " O1+ "O
Ay· '^=/^/^cooh ^ HO ''Ay · '^ = / ^ / ^ cooh ^ HO' '
HO VRHO VR
9 581 1 69 581 1 6
Kuten kaaviossa C esitetään, voidaan kaavion B k korvata 5:llä, 13:11a ja 1U:11a prostaglandiinijohdannaisten 11’-12’, 16* — 17 ' ja 16-17 saamiseksi.As shown in Scheme C, Scheme B k can be replaced with 5, 13, and 1 U to give prostaglandin derivatives 11'-12 ', 16 * -17', and 16-17.
Kaavio D kuvaa 13,1U-dihydro-15-substituoitujen-tfl-pentanorprostaglandii-nien esituotteiden synteesiä.Scheme D depicts the synthesis of precursors of 13,1U-dihydro-15-substituted-tfl-pentanorprostaglandins.
3—>19 + 19J:ssa pelkistetään enoni 3 tetrahydroyhdisteeksi käyttämällä mitä tahansa kompleksista metallihydridiä olevaa pelkistävää ainetta, LiAlH^,At 3-> 19 + 19J, the enone 3 is reduced to the tetrahydro compound using any reducing agent in the complex metal hydride, LiAlH 2,
NaBH^, KBH^, LiBH^ ja ΖηίΒΗ^)^. Erityisen edullinen on NaBH^. Tuotteet, 19 ja 19’ erotetaan toisistaan kolonnikromatografiällä.NaBH ^, KBH ^, LiBH ^ and ΖηίΒΗ ^) ^. NaBH 2 is particularly preferred. The products, 19 and 19 'are separated by column chromatography.
Edelleen voidaan kaavion A yhdisteitä 1* ja 5 pelkistää katalyyttisesti vedyllä tuotteiksi 19 ja 19’· Vaihe, jossa kaksoissidos pelkistetään, ei ole kriittinen ja kaavion B 6:n ja 7:n hydrogenaatio tuottaa myös käyttökelpoisia välituotteita tämän keksinnön mukaisille 13,1^-dihydroprostaglandiini-analogeille. Tämä pelkistäminen voidaan saada aikaan joko homogeenisella katalyytillä, kuten tris-(trifenyylifosfiini)-kloridium I:llä tai heterogeenisellä katalyytillä, kuten platinalla, palladiumilla tai rodiumilla. Samalla tavalla valmistetaan esituotteita 15-alempi alkyyli-15-substituoiduille yhdisteille 13 ja 1U, tässä järjestyksessä, korvaamalla h ja 5 yhdisteillä 13 ja 1U, tässä järjestyksessä, juuri kuvatussa synteesissä. 19 = n, 19':n, 20’:n ja 20:n iFurthermore, compounds 1 * and 5 of Scheme A can be catalytically reduced with hydrogen to products 19 and 19 '. The step of reducing the double bond is not critical and the hydrogenation of Schemes B 6 and 7 also provides useful intermediates for the 13.1 ^ - dihydroprosta analogs. This reduction can be accomplished with either a homogeneous catalyst such as tris- (triphenylphosphine) chloride I or a heterogeneous catalyst such as platinum, palladium or rhodium. In a similar manner, precursors for 15-lower alkyl-15-substituted compounds 13 and 1U, respectively, are prepared by substituting h and 5 for compounds 13 and 1U, respectively, in the synthesis just described. 19 = n, 19 ', 20' and 20 i
SS
10 581 1 610 581 1 6
Kaavio DScheme D
3 II3 II
,0—£ j. } /0^0 .0^0 0 O Λ fV· ,'Λ--.0- £ j. } / 0 ^ 0 .0 ^ 0 0 O Λ fV ·, 'Λ--
" ' <9 / /A \ / \ V"'<9 // A \ / \ V
C"°' ^ 0=C-0''^< /v. AC "° '^ 0 = C-0' '^ </ v. A
I, " Λ, ^X. °r' ^ .I, "Λ, ^ X. ° r '^.
O y PO y P
9' O9 'O
19 191 20 Λ il ,9 o o <Cf , o-- c-o ho^-'.r ί Φ19 191 20 Λ il, 9 o o <Cf, o-- c-o ho ^ - '. R ί Φ
I ! OI! O
1 1 201 11 58116 konversio vastaaviksi prostaglandiineiksi seuraa kaaviossa B esitettyä reittiä, kun U korvataan 19:11a, 19':11a, 20':11a ja 20:11a, jolloin saadaan prostaglandiini johdannaisien ISjI^-dihydro-PGEg ja PGF^sarjoja, jotka sisältävät hiili-#:ssa vedyn tai alemman alkyyliryhmän.Conversion of 1 1 201 11 58116 to the corresponding prostaglandins follows the pathway shown in Scheme B when U is replaced with 19: 11a, 19 ', 11', 20 'and 20: 11a to give series of prostaglandin derivatives ISjI-dihydro-PGEg and PGF1, containing in carbon # a hydrogen or a lower alkyl group.
Kaavio E kuvaa erilaisten pelkistettyjen 15~substituoitujen-uA-pentanor-prostaglandiinien esituotteiden valmistusta.Scheme E depicts the preparation of precursors of various reduced 15-substituted-uA-pentanor prostaglandins.
19—>22 suoritetaan kuten kaaviossa B on kuvattu U —>9:n yhteydessä.19—> 22 is performed as described in Scheme B for U-> 9.
22:ta voidaan käyttää esituotteena "kaksi-sarjojen" 13,1^-dihydro-15~suhstituoi-dulle-^-pentanorprostaglandiinille että välituotteena 23:lie, joka on esituote "yksi-sarjojen" 13»l^-substituoidulle-UA-pentanorprostaglandiinille. 2223 suo-ritetaan katalyyttisenä hydrogenaationa käyttäen kaavion D reaktion U—>19 yhteydessä käytettyä katalyyttiä. 21-tyyppisiä välituotteita valmistetaan pelkistämällä selektiivisesti 5,6-cis-kaksoissidos alhaisessa lämpötilassa käyttäen ^ reaktioiden U—>19 ja 17—>23 yhteydessä kuvattuja katalyyttejä. Erityisen edul lista tässä pelkistyksessä on palladium-hiili-katalyytin käyttö sekä reaktio-lämpötila -20°. 21-tyyppiset välituotteet eivät ole vain esituotteita "yksi-sar-jojen" 15-substituoiduille-ui-pentanorprostaglandiineille kaavion B reittiä 9—>15, vaan ovat myös esituotteita 23-tyyppisille yhdisteille jo aiemmin mainittua reittiä 22—>23. Edelleen voidaan E^- ja F^-sarjojen 15-substituoituja-UAprostaglan-diineja saada suoraan "kaksi-sarjojen" vastaavista prostaglandiini-analogeista, ensiksi suojaamalla hydroksyyliryhmä dimetyyli-isopropyylisilyyliryhmiä tuomalla, pelkistämällä selektiivisesti cis-kaksoissidos ja poistamalla suojaava ryhmä.22 can be used as a precursor for 13,1-dihydro-15-substituted-2-pentanorprostaglandin as a precursor to "two-series" and as an intermediate for 23-series-substituted 1A-substituted dihydro-15-dihydro-15-pentanorprostaglandin. pentanorprostaglandins. 2223 is carried out as catalytic hydrogenation using the catalyst used in reaction U-> 19 of Scheme D. Intermediates of type 21 are prepared by selectively reducing the 5,6-cis double bond at low temperature using the catalysts described for reactions U-> 19 and 17-> 23. Particularly preferred in this reduction is the use of a palladium-on-carbon catalyst and a reaction temperature of -20 °. The 21-type intermediates are not only precursors to the "one-set" 15-substituted-μl-pentanorprostaglandins by route 9-> 15 in Scheme B, but are also precursors to the 23-type compounds by the aforementioned route 22-> 23. Furthermore, the 15-substituted-UAprostaglanins of the E1 and F1 series can be obtained directly from the corresponding prostaglandin analogs of the "two series", first by protecting the hydroxyl group by introducing dimethylisopropylsilyl groups, selectively reducing the cis double bond and removing the protecting group.
Kaavio EScheme E
19 919 9
1 I1 I
OH OHOH OH
X.. i ^ .C00HX .. i ^ .C00H
1 "Y" ^ ^ ^cooh / \ ·'1 "Y" ^ ^ ^ cooh / \ · '
' J__! A ___I A'J__! A ___I A
THPO'-' H^OTHP ^^0ΐΗρ 22 21 \ > urTHPO'- 'H ^ OTHP ^^ 0ΐΗρ 22 21 \> ur
OHOH
THP0 ” '"^^η'^^οτηρ 23 12 581 1 6THP0 ”'" ^^ η' ^^ οτηρ 23 12 581 1 6
Suojaavan ryhmän tuominen suoritetaan tavallisesti käsittelemällä prosta-glandiini-analogia dimetyyli-isopropyylikloorisilaanilla ja trietyyliamiinilla, pelkistäminen suoritetaan kuten edellä reaktion 9 —>21 yhteydessä kuvattiin, ja suojaavan ryhmän poistaminen suoritetaan saattamalla pelkistetty, suojattu yhdiste kosketukseen etikkahapon ja veden seoksen kanssa (3:1) kymmenen minuutin ajaksi tai kunnes reaktio on oleellisesti loppuun kulunut.Deprotection is usually accomplished by treating the prostaglandin analog with dimethyl isopropylchlorosilane and triethylamine, reduction is performed as described above for Reaction 9 -> 21, and deprotection is accomplished by contacting the reduced, protected compound with a mixture of acetic acid and water (3: 1). for ten minutes or until the reaction is substantially complete.
5,6- ja/tai 13,1^-asemassa pelkistettyjä 15-metyyli-15-substituoituja-i<A pentanorprostaglandiineja voidaan valmistaa 9:n ja 19:n sopivasti substituoiduista analogeista, joiden synteesit seuraavat kaavioissa A ja B esitettyjä synteesejä.15-Methyl-15-substituted-1-pentanorprostaglandins reduced at the 5,6- and / or 13,1-position can be prepared from appropriately substituted analogs of 9 and 19, the syntheses of which follow the syntheses shown in Schemes A and B.
13,1U-dihydro-l 5~nietyyli-K/-pentanorprostaglandiineja saadaan sopivasti substituoiduista esituotteista kaavion E kautta.13,1U-Dihydro-15-n-ethyl-N-pentanorprostaglandins are obtained from appropriately substituted precursors via Scheme E.
Luonnon prostaglandiinien synteesin on suorittanut prof. E.J. Corey ja hänen työtoverinsa (Corey et ai., J. Amer. Chem. Soc., 92, 2586 (1970); sekä tässä esitetyt viitteet) ja tällä reaktiosarjalla sekä muilla reaktiosarjoilla tehdyt tai luonnonmateriaalista eristetyt prostaglandiinit ovat sopivia käytettäviksi prekursoreina tämän keksinnön mukaisille yhdisteille.The synthesis of natural prostaglandins has been performed by prof. E.J. Corey et al. (Corey et al., J. Amer. Chem. Soc., 92, 2586 (1970); and references cited therein) and prostaglandins made by this reaction series and other reaction series or isolated from natural material are suitable for use as precursors to the compounds of this invention. .
Kaavio F esittää reittiä p-bifenyyliestereihin ("PBE").Scheme F shows the route to p-biphenyl esters ("PBE").
Parabifenyyliryhmä tuodaan esteröintireaktiolla, joka suoritetaan saattamalla sopiva prekursorihappo kosketuksiin noin 1-10 moolin p-bifenyyliesteriä kanssa 1-2 moolin disykloheksyylikarbodi-imidiä läsnäollessa reaktioon nähden inertissä liuottimessa, tyypillisesti metyleenikloridissa.The parabiphenyl group is introduced by an esterification reaction performed by contacting the appropriate precursor acid with about 1-10 moles of p-biphenyl ester in the presence of 1-2 moles of dicyclohexylcarbodiimide in a reaction inert solvent, typically methylene chloride.
Kaavio FScheme F
° U° U
s' ' γ - "\/^\.C00H S 'N-''q\s' 'γ - "\ / ^ \. C00H S' N - '' q \
l..............i A -} .'-------V ,-Al .............. i A -} .'------- V, -A
HO H0-'HO H0- '
n 11 PBEn 11 PBE
13 581 1 613 581 1 6
Edellä esitetyissä menetelmissä haluttaessa puhdistusta kromatografisesti kuuluvat sopiviin kromatografisiin kantaja-aineisiin neutraali alumiinioksidina piidioksidigeeli ja tavallisesti suositaan 60-200 mesh'in piidioksidigeeliä. Kromatografoiminen suoritetaan sopivasti reaktioon nähden inertissä liuottimessa, kuten eetterissä, etyyliasetaatissa, bentseenissä, kloroformissa, metyleeniklori-dissa, sykloheksaanissa tai n-heksaanissa, kuten myöhemmin seuraavissa esimerkeissä kuvataan.In the above methods, if chromatographic purification is desired, suitable chromatographic supports include neutral alumina as the silica gel, and 60-200 mesh silica gel is usually preferred. The chromatography is conveniently carried out in a reaction-inert solvent such as ether, ethyl acetate, benzene, chloroform, methylene chloride, cyclohexane or n-hexane, as described in the following examples.
Terapeuttiset ominaisuudetTherapeutic properties
In vivo- ja in vitro-kokeilla voidaan osoittaa, että prostaglandiinien ja niiden analogien uusilla p-bifenyyliestereillä on fysiologista aktiviteettia, joka on verrattavissa luonnon prostaglandiinien vastaaviin ominaisuuksiin. Näihin kokeisiin kuuluu mm, vaikutuskoe marsun kohdusta, koiran sykkyräsuolesta ja rotan kohdusta eristettyyn sileä-lihakseen, norepinefriinillä indusoidun lipolyysin ehkäiseminen eristetyissä rotan rasvasoluissa, histamiinilla aikaansaadun keuhkoputken kouristuksen ehkäiseminen marsulla, vaikutus rotan verenpaineeseen, stressillä indusoidun vatsahaavan ehkäiseminen rotalla, ruuansulatushapon ja pepsiinin erittymisen ehkäiseminen rotalla ja koiralla sekä ADPrllä tai kollageenilla indusoidun verihiutaleiden kasaantumisen ehkäiseminen.In vivo and in vitro experiments can show that the novel p-biphenyl esters of prostaglandins and their analogues have a physiological activity comparable to that of natural prostaglandins. These trials include, but are not limited to, effects on guinea pig uterus, canine and rat uterine smooth muscle isolated, inhibition of norepinephrine-induced lipolysis in isolated rat adipocytes, prevention of histamine-induced bronchospasm in rat guinea pigs, and prevention of platelet aggregation induced in dogs and ADP or collagen.
Näissä kokeissa havaitut fysiologiset reaktiot ovat hyödyllisiä määritettäessä aineen käyttökelpoisuutta erilaisten luonnollisten ja patogisten tilojen käsittelyssä. Tällaisiin määritettyihin käyttöaloihin kuuluvat: hypotonian vastainen aktiviteetti, bronkodilataattoriaktiviteetti, trombogeneesin vastainen aktiviteetti, vatsahaavaa vastustava aktiviteetti, vaikutus sileä-lihakseen (käyttökelpoinen ehkäisysineenä, synnytyspolttojen aikaansaajemä ja keskenmenoa aikaansaavana aineena) ja raskautta estävä aktiviteetti sellaisen mekanismin kautta, joka ei vaikuta sileä-lihakseen, esim. luteolyyttisten mekanismien kautta.The physiological reactions observed in these experiments are useful in determining the utility of a substance in the treatment of various natural and pathogenic conditions. Such identified uses include: antihypotensive activity, bronchodilator activity, antithrombogenesis activity, antiulcer activity, smooth muscle effect (useful as a contraceptive, contraceptive and miscarriage), and contraceptive activity, through luteolytic mechanisms.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla p-bifenyyliestereillä on sama aktiviteetti kuin prostaglandiinilla, josta ne on johdettu, mutta lisäksi niillä on paljon pienemmät sivuvaikutukset. Tässä suhteessa on keksinnön mukaisesti valmistettujen parabifenyyliestereiden tärkein piirre siinä, että ne aiheuttavat huomattavasti vähemmän diarreaa verrattuna vapaisiin happoihin, joista ne on johdettu. Lisäksi nämä spesifiset esterit ovat arvokkaita, koska ne kiteytyvät helposti, näin niitä voidaan saada hyvin puhtaassa muodossa ja suurella saannolla, kun taas Prostaglandiineilla yleensä on vaikeita kiteytymisongelmia. Esimerkiksi 16-fenyyli-ULtetranor PGE^n metyyli- ja p-metyylifenyyliesterit ovat ei-kiteisiä, kun taas 1l+ 58116 saman prostaglandiini-analogin p-bifenyyliesterit ovat hyvin kiteisiä. Tällaiset esterit ovat osoittaneet pienentynyttä taipumista ruuansulatuskanavan alueella esiintyviin sivuvaikutuksiin in vivo-kokeissa. Edelleen on uusilla parabifenyyli-estereillä tasainen aktiviteettiaika-käyrä, mikä on usein edullista. Pääesimerkki keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden terapeuttisesta tärkeydestä on suuresti kiteisen lö-fenyyli-it^-tetranorprostaglandiini-EQin p-bifenyyliesteri, jonka hypotensiivinen aktiviteetti ja aktiviteetin kesto on huomattavasti kasvanut verrattuna PGE^ieen itseensä. Samalla on sileää lihasta stimuloiva aktiviteetti huomattavasti alentunut verrattuna PGE^:een.The p-biphenyl esters prepared according to the invention have the same activity as the prostaglandin from which they are derived, but in addition have much smaller side effects. In this respect, the most important feature of the parabiphenyl esters prepared according to the invention is that they cause considerably less diarrhea compared to the free acids from which they are derived. In addition, these specific esters are valuable because they crystallize easily, thus they can be obtained in very pure form and in high yield, whereas prostaglandins generally have difficult crystallization problems. For example, the methyl and p-methylphenyl esters of 16-phenyl-ULtetranor PGEI are non-crystalline, while the p-biphenyl esters of the same 1 + 58116 same prostaglandin analog are highly crystalline. Such esters have shown a reduced tendency for gastrointestinal side effects in in vivo experiments. Furthermore, the new parabiphenyl esters have a uniform activity-time curve, which is often advantageous. A major example of the therapeutic importance of the compounds of the invention is the β-biphenyl ester of highly crystalline 1β-phenyl-β-tetranorprostaglandin EQ, which has a markedly increased hypotensive activity and duration of activity compared to PGE1 itself. At the same time, the smooth muscle stimulating activity is significantly reduced compared to PGE 2.
Toinen esimerkki keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien yhdisteiden korkeasta aktiviteetista, spesifisyydestä ja kiteisyydestä on 19~oksaprostaglan-diini E^in p-bifenyyliesteri, jolla on suuri aktiviteetti sileä-lihakseen, mikä on hyödyllistä raskaudenesto- ja keskenmenon aikaansaantitarkoituksiin. Uusilla 15-metyyli-yhdisteillä on sama aktiviteetti profiili kuin sellaisilla uusilla prostaglandiinianalogeilla, joissa R on vety ja joista edelliset on johdettu.Another example of the high activity, specificity and crystallinity of the novel compounds of the invention is 19-oxaprostaglandin E 1 in p-biphenyl ester, which has high activity in smooth muscle, which is useful for contraceptive and miscarriage purposes. The novel 15-methyl compounds have the same activity profile as the novel prostaglandin analogs in which R is hydrogen and from which the former are derived.
Niiden erityisellä käyttökelpoisuudella on yhteyttä siihen seikkaan, että vaikutusaika on suuresti lisääntynyt verrattuna edellä mainittuihin yhdisteisiin nähden, joissa R on vety; ja niissä tapauksissa, joissa tämä on tärkeää, pidetään tavallisesti edullisina 15-metyyli-yhdisteitä.Their particular utility is related to the fact that the duration of action is greatly increased compared to the above-mentioned compounds in which R is hydrogen; and in cases where this is important, 15-methyl compounds are generally preferred.
Luonnon prostaglandiinien p-bifenyyliesterit ovat samoin helposti kiteytettävissä ja niillä on samat terapeuttiset ominaisuudet kuin niillä Prostaglandiineilla, joista ne on johdettu.The p-biphenyl esters of natural prostaglandins are likewise easily crystallized and have the same therapeutic properties as the prostaglandins from which they are derived.
Hoitava lääkäri määrää optimiannoksen kullekin potilaalle, ja annokset ovat yleensä seuraavassa esitetyissä rajoissa.The optimum dose for each patient will be determined by the attending physician, and the dosages will generally be within the range indicated below.
Keskenmenon aikaansaamiseksi voidaan sopivasti annostella E- tai F-sarjojen 17-substituoidun-ttM;risnorprostaglandiinin p-bifenyyliesterin vesisuspensiota tai samaa ainetta sisältäviä tabletteja suun kautta annettavina noin 1-20 mg:n annoksina, käyttäen 1-7 annosta päivittäin. Tällaiseen käsittelyyn voidaan sopivasti annostella oksaprostaglandiinin p-bifenyyliestereitä tasolla noin 5~100 mg, käyttäen 1-5 suun kautta annettavaa annosta päivittäin. Emättimeen tapahtuvaan annosteluun sopiva annosmuoto voi olla samoja aineita sisältävät laktoositabletit tai näillä kyllästetty tempooni. Tällaisiin käsittelyihin on sopiva annosalue noin 1-20 mg 17~fenyyli-PGE^-johdannaisen p-bifenyyliesterille, noin 10-200 mg 17~fenyyli-PGF -johdannaisen p-bifenyyliesterille, käyttäen 1-7 annosta, tai noin 10-100 mg oksaprostaglandiinin p-bifenyyliesterille käyttäen 1-2 annosta.To induce miscarriage, an aqueous suspension of E-series or F-series 17-substituted t-bisphenylprostaglandin p-biphenyl ester or tablets containing the same substance may be suitably administered in oral doses of about 1 to 20 mg, using 1 to 7 doses daily. For such treatment, oxaprostaglandin p-biphenyl esters may be suitably administered at a level of about 5 to 100 mg, using 1 to 5 oral doses daily. A suitable dosage form for vaginal administration may be lactose tablets containing the same substances or a tempo impregnated with them. A suitable dosage range for such treatments is about 1-20 mg of the 17-phenyl-PGE 4 derivative p-biphenyl ester, about 10-200 mg of the 17-phenyl-PGF derivative p-biphenyl ester, using 1-7 doses, or about 10-100 mg oxaprostaglandin p-biphenyl ester using 1-2 doses.
15 581 1 615 581 1 6
Vaihtoehtoisesti voidaan keskenmenon aikaansaamiseksi 17-substituoitujen-U^-trisnorprostaglandiinin p-bifenyyliestereitä annostella vatsansisäisesti 5-1»0 mg:n annoksina, 1-5 kertaa päivässä, tai infusoida suoneen annoksina 5~500 pg/min noin l-2b tunnin ajan.Alternatively, to induce miscarriage, p-biphenyl esters of 17-substituted-N 2 -trisnorprostaglandin can be administered intraperitoneally in doses of 5-1.0 mg, 1-5 times daily, or infused intravenously at doses of 5-500 pg / min for about 1-2 hours.
Toinen sopiva käyttöala 17~, 18-, 19- ja 20-Ar-substituoitujen prosta-glandiinianalogien ja oksaprostaglandiinien p-bifenyyliestereille on synnytyspolt-tojen aikaansaajina. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää 17-substituoidun-^-trisnor-PGF„ :n tai -PGE ;n p-bifenyyliesterin etanoli-suolaliuosta suoneen infusoituna määrässä noin 0,05-50 pg/min noin 1-10 tunnin ajan.Another suitable use for p-biphenyl esters of 17-, 18-, 19-, and 20-Ar-substituted Prostaglandin analogs and oxaprostaglandins is as a cause of maternity burns. For this purpose, an ethanol-saline solution of 17-substituted-β-trisnor-PGFβ or p-biphenyl ester of β-bisphenyl can be used infused intravenously in an amount of about 0.05 to 50 pg / min for about 1 to 10 hours.
Keuhkoputken laajentamisen tai nenäontelon avaamisen aikaansaamiseksi on sopiva annosmuoto 16-Ar-substituoidun-U'-tetranor-PGE.) :n tai -PGE^in p-bifenyyli-esterin vesi-etanoliliuos aerosolina, käyttäen fluorattuja hiilivetyjä ponnekaasuina noin 3-500 pg/annos.To achieve bronchodilation or nasal cavity opening, a suitable dosage form is an aqueous ethanol solution of 16-Ar-substituted-U'-tetranor-PGE.) Or p-biphenyl ester of -PGE 4 as an aerosol, using fluorinated hydrocarbons as propellants at about 3-500 pg / ml. dose.
”” Eq- ja 1 3,1 ^-dihydro-E^-sarjan lö-Ar-substituoitujen-n^tetranorprostaglan- diinien p-bifenyyliesterit ovat hyödyllisiä hypotensiivisiä aineita. Samoin ovat E-sarjojen 1 5-Ar-substituoitujen-ii£-pentanorprostaglandiinien p-bifenyyliesterit käyttökelpoisia bronkodilataattoreita. Ylijännittyneisyyden hoitoon annostellaan näitä lääkeaineita sopivasti suonensisäisesti annoksina noin 0,5-10 pg/kg tai edullisesti kapseleiden tai tablettien muodossa annoksina noin 0,005-0,5 mg/kg/ päivä, I Suoritetut vertailukokeet A. Spasmodinen vaikutus marsun eristettyyn kohtuun: koe osoittaa kohdun ärsytyksellä aikaan saadun syntyvyyden säännöstelyaktiviteetin.The p-biphenyl esters of the Eq and 1,3,1-dihydro-Eβ series? -Ar-substituted-n-tetranorprostaglandins are useful hypotensive agents. Likewise, p-biphenyl esters of E-series 15 5-Ar-substituted-β-pentanorprostaglandins are useful bronchodilators. For the treatment of overexertion, these drugs are suitably administered intravenously in doses of about 0.5 to 10 pg / kg or preferably in the form of capsules or tablets at doses of about 0.005 to 0.5 mg / kg / day, I. Comparative experiments performed A. Spasmodic effect on isolated guinea pig uterus: stimulation-induced birth control activity.
B. Marsini suojaaminen histamiinin aerosolina annettua myrkyllistä annosta vastaan antamalla lääkettä aerosolina: koe osoittaa bronkodilataattoriaktiviteetin.B. Protection of Marsini against a toxic dose of histamine given as an aerosol by aerosol administration: the experiment demonstrates bronchodilator activity.
C. Nukutetuilla koirilla annetun lääkkeen hypotoninen vaikutus: koe osoittaa hypotonian vastaisen aktiviteetin.C. Hypotonic effect of the drug in anesthetized dogs: the experiment shows anti-hypotonic activity.
D. Diarrean aiheuttaminen hiirille: kokeella saadaan selville prostaglan-diinien aiheuttamat tavalliset sivuvaikutukset.D. Induction of diarrhea in mice: the experiment reveals the usual side effects caused by prostaglandins.
E. Stressillä aiheutetun haavauman esto rotilla: koe osoittaa haavauman vastaisen aktiviteetin.E. Inhibition of stress-induced ulcers in rats: the experiment shows anti-ulcer activity.
F. Abortiivinen aktiviteetti rotilla: II Tutkitut yhdisteet 1. ip-okso-PGE^-p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen hypotonian vastaisena aineena ja vasodilataattorina.F. Abortion Activity in Rats: II Test Compounds 1. ip-Oxo-PGE 2 -p-biphenyl ester is useful as an antihypotensive agent and vasodilator.
2. lö-fenyyli-ISjI^-dihydro-itf-pentanor-PGEg-p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen bronkodilataattorina.2. 1-Phenyl-N, N-dihydro-β-pentanor-PGEg-β-biphenyl ester is useful as a bronchodilator.
16 581 1 6 3. 15~epi-13,1 lt-dihydro-16-fenyyli-PGE^-p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen haavauman vastaisena aineena.16,581 1,6 3. 15-epi-13,1lt-dihydro-16-phenyl-PGE4β-biphenyl ester is useful as an antiulcer agent.
l6-p-bifenyyli-PGE2-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen bronkodilataat- torina.16-p-Biphenyl-PGE2-biphenyl ester is useful as a bronchodilator.
5. l6-(^-naftyyli)-PGE2~p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen hypotonian vastaisena aineena.5. 16- (N-Naphthyl) -PGE 2 -β-biphenyl ester is useful as an antihypotensive agent.
6. 16- (oi-1 i enyyli)-PGE2~p-bi fenyyliesteri on käyttökelpoinen haavauman vastaisena aineena.6. 16- (o-1-enyl) -PGE2-p-bi phenyl ester is useful as an antiulcer agent.
7. 17-fenyyli-UAtrisnor-PGE2~p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen syntyvyyden säännöstelyaineena, syystä että sillä on suuri selektiivinen spasmodinen vaikutus kohtuun.7. 17-Phenyl-UAtrisnor-PGE2-p-biphenyl ester is useful as a birth control agent because of its high selective spasmodic effect on the uterus.
8. 7~(»<-furyyli)-UAtrisnor-PGE2o^-p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen syntyvyyden säännöstelyaineena ja estronin synkronointiseen nisäkkäillä, syystä että sillä on abortiivista aktiviteettia.8. 7 - ((<-furyl) -UAtrisnor-PGE20-β-biphenyl ester is useful as a birth control and for synchronizing estrone in mammals because of its abortifacient activity.
9. 15-metyyli-16-fenyyli-1 3,1 ^-dihydro-UF-tetranor-PGE^p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen hypotonian vastaisena aineena ja vaskodilaattorina.9. 15-Methyl-16-phenyl-1,3,3-dihydro-UF-tetranor-PGE 2β-biphenyl ester is useful as an antihypotensive agent and a vasodilator.
10. lö-fenyyli-^jlU-dihydro-U^-tetranor-PGF -p-bifenyyliesteri on käyttö-kelpoinen hypotonian vastaisena aineena ja vaskodilaattorina.10. 1-Phenyl-β-dihydro-β-tetranor-PGF-β-biphenyl ester is useful as an antihypotensive agent and a vasodilator.
11. l6-fenyyli-13, l^-dihydro-U/'-tetranor-PGA^p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen hypotonian vastaisena aineena ja vaskodilaattorina.11. 16-Phenyl-13,11-dihydro-N '- tetranor-PGA 2β-biphenyl ester is useful as an antihypotensive agent and a vasodilator.
12. lö-fenyyli-it-tetranor-PGEg-p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen hypotonian vastaisena aineena ja vaskodilaattorina.12.? -Phenyl-it-tetranor-PGEg-p-biphenyl ester is useful as an antihypotensive agent and a vasodilator.
13. l6-fenyyli-1 3,1^-dihydro-&-tetranor-PGE.j-p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen hypotonian vastaisena aineena ja vaskodilaattorina.13. 16-Phenyl-1,3,3-dihydro-N-tetranor-PGE 1-p-biphenyl ester is useful as an antihypertensive agent and a vasodilator.
1U. l6-(p-tolyyli )-d.£-tetranor-PGE2-p-bifenyyli on käyttökelpoinen hypotonian vastaisena aineena ja vaskodilaattorina.1U. 16- (p-tolyl) -d, ε-tetranor-PGE2-p-biphenyl is useful as an antihypotensive agent and vasodilator.
15· l6-(o-tolyyli)-it-tetranor-PGE2~p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen hypotonian vastaisena aineena ja vaskodilaattorina.15- 16- (o-tolyl) -it-tetranor-PGE2-p-biphenyl ester is useful as an antihypotensive agent and a vasodilator.
16. l6-(p-metoksifenyyli)-itr-tetranor-PGE2~p-bifenyyli-esteri on käyttökelpoinen hypotonian vastaisena aineena ja vaskodilaattorina.16. 16- (p-Methoxyphenyl) -tr-tetranor-PGE2-p-biphenyl ester is useful as an antihypotensive agent and a vasodilator.
17· 16-(oi-tienyyli)-<^:-tetranor-PGE2-p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen hypotonian vastaisena aineena ja vaskodilaattorina.17 · 16- (oi-thienyl) - <?: - tetranor-PGE2-p-biphenyl ester is useful as an antihypotensive agent and a vasodilator.
18. l6-(/3-tienyyli )-U/-tetranor-PGE2-p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen hypotonian vastaisena aineena ja vaskodilaattorina.18. 16- (β-thienyl) -N-tetranor-PGE2-β-biphenyl ester is useful as an antihypotensive agent and a vasodilator.
,7 581 1 6 (ο) ¢7 (0) (0] φ Φ φ Φ 0 0 0 /" _~\ 0 ,.., 7 581 1 6 (ο) ¢ 7 (0) (0] φ Φ φ Φ 0 0 0 / "_ ~ \ 0, ..
? v / / / (O) / fr/i 0=0 \ 0 = 0 0 = 0 0 = 0 v__/ 0 = 0 ! vj i I i © /Φ {9 K ' \ * \ 'C as \ \ as \ \ as i \« δ 11 >» 0 || >»0 j| /—0 | >"o | y'1 0 <J P () W p °λ i ° -J °\Λ Μ ~ν-ί? v / / / (O) / fr / i 0 = 0 \ 0 = 0 0 = 0 0 = 0 v __ / 0 = 0! vj i I i © / Φ {9 K '\ * \' C as \ \ as \ \ as i \ «δ 11>» 0 || > »0 j | / —0 | > "o | y'1 0 <J P () W p ° λ i ° -J ° \ Λ Μ ~ ν-ί
'o "o ' O O'o "o' O O
as as 0 as as asas as 0 as as as
pHpH
< φ. < m <; O 0 0 in , « A ^<φ. <m <; O 0 0 in, «A ^
T- < -~ OT- <- ~ O
00
^ UN UN^ UN UN
·*} *· *} *
3 p UN CM CM3 p AND CM CM
iH · s siH · s s
E-ι II IIE-ι II II
C C cd bO 0 C d Ο ΐ lIH S. ^SOTHÖD —C C cd bO 0 C d Ο ΐ lIH S. ^ SOTHÖD -
• «·—' ·Η I—I ' *H <—I ft I• «· - '· Η I — I' * H <—I ft I
Pl, I α)α}·ΗΟ I aJeö-H l— . ^ [>-pmc\j --- > +3 to 0 -aPl, I α) α} · ΗΟ I aJeö-H l—. ^ [> -pmc \ j ---> +3 to 0 -a
PQO CO A! 0 03 AS CM OPQO CO A! 0 03 AS CM O
• « ·Η 0 O NJI " -H 0 O V.I »• «· Η 0 O NJI" -H 0 O V.I »
Q .- Cl -p C -- «J P B ” OQ .- Cl -p C - «J P B” O
«. I«. I
pH o UN CM OpH o UN CM O
. UN ·*- UN 1-. UN · * - UN 1-
OO
CÖC/O
p> VOp> VO
. on on 0 - P 1 1 * * * • cm 000 0 a <u Φ co 1— cm on -j- un. on is 0 - P 1 1 * * * • cm 000 0 a <u Φ co 1— cm is -j- un
•H•B
-Ö 0 Λ ··-Ö 0 Λ ··
>H G> H G
0 0 O m d\ 0 m tal -- o c\j . a; «- >— 00 ft 0 c·- -pi 1 1 • O OO G -~ t— On to I *H — 0 c— C*— I Ή .0 0 O m d \ 0 m tal - o c \ j. a; «-> - 00 ft 0 c · - -pi 1 1 • O OO G - ~ t— On to I * H - 0 c— C * - I Ή.
CO P AS I l IOI -H J 3 -a a ·η rH .1 I d 1 11 I ·Η N— CÖ Η S 3 pi *H I Ph *H P, ·ΗCO P AS I l IOI -H J 3 -a a · η rH .1 I d 1 11 I · Η N— CÖ Η S 3 pi * H I Ph * H P, · Η
•H ftP " -P i>a Slip .HIP .HIP• H ftP "-P i> a Slip .HIP .HIP
g I O no G S CO OJO H W 41 H CM Og I O no G S CO OJO H W 41 H CM O
•H CMP ’-OC OCW-P S w +2 f>j(h£l+3 C w co iftd P-, Ό O co S O to So to oai ή I Ch i so, <u cP4d ft a, 0 a ft .h h a ·η mo as 1 ·η ω i -h p i ·η• H CMP '-OC OCW-P S w +2 f> j (h £ l + 3 C w co iftd P-, Ό O co SO to So to oai ή I Ch i so, <u cP4d ft a, 0 a ft .hha · η mo as 1 · η ω i -hpi · η
Cl I H . ·Η p 1—I tppr—I OtJpr—ICl I H. · Η p 1 — I tppr — I OtJpr — I
o d ;>i S01 1 -ö o S ·η o S g o So d;> i S01 1 -ö o S · η o S g o S
0 CO S G P Pt -H ·Η I G S ft G S I G S0 CO S G P Pt -H · Η I G S ft G S I G S
to as C ci Ό I P ft-a d c 1 d e -a>_ d Cto as C ci Ό I P ft-a d c 1 d e -a> _ d C
•H O 41 <Pi>jCMO 4) - P 4) ftpd '— PC) Ό I p IÄW+3 I+jCh I43C-1• H O 41 <Pi> jCMO 4) - P 4) ftpd '- PC) Ό I p IÄW + 3 I + jCh I43C-1
JB ON "Η ΙΛ·Η O to LT\ no 0) ·Η MO Ο ·Η MO C) "HJB ON "Η ΙΛ · Η O to LT \ no 0) · Η MO Ο · Η MO C)" H
>H T- ,Ο r-xJftO) .-+301 t-43^3 2 18 581 1 6 ΙΟ) Θ © © Loi (Oi (°> §> <ψ Φ Ύ ο ? Ο ° / _ / / / C / Ο = Ο γ'ν\ °= 0:υ 0 = 0 Γ·" Ο <φ (V <© (β Υ’ Κ/(’ IP /Γ °:Λ_ °\J §"\1 «Q §^vl '-- -> '' 'o O O O ffi o « k tn o o o <p < — 3 3 0)> H T-, Ο r-xJftO) .- + 301 t-43 ^ 3 2 18 581 1 6 ΙΟ) Θ © © Loi (Oi (°> §> <ψ Φ Ύ ο? Ο ° / _ / / / C / Ο = Ο γ'ν \ ° = 0: υ 0 = 0 Γ · "Ο <φ (V <© (β Υ 'Κ / (' IP / Γ °: Λ_ ° \ J §" \ 1 «Q § ^ vl '- ->' '' o OOO ffi o «k tn ooo <p <- 3 3 0)
Λί · <C HΛί · <C H
-P P LA LA-P P LA LA
cö · * «*cö · * «*
•i“3 < O O• i “3 <O O
<— n3<- n3
O Ω LT\ t- LTNO Ω LT \ t- LTN
I s w u 'ύ o (fl · ·—> - eh a, i ^ i iI s w u 'ύ o (fl · · -> - eh a, i ^ i i
pq o . j· Xpq o. j · X
• * O *» * P -3 C\J o o• * O * »* P -3 C \ J o o
rQ-Q
pq e— en o o% ft t— «- ti <d o • o <- D -- m o • ro I I o ft «> o oo opq e— en o o% ft t— «- ti <d o • o <- D - m o • ro I I o ft«> o oo o
• o LA• o LA
O ^ 3 Φ ω p no t— co σ\ o ω —O ^ 3 Φ ω p no t— co σ \ o ω -
•rH• rH
ό o S3 ··ό o S3 ··
>H C> H C
O O O o ’— LA -3 O «- CM — CV) tr- noO O O o '- LA -3 O «- CM - CV) tr- no
• TTT i T• TTT i T
(¾ O O _=j- CVJ -3- σ\ ^ O CM «-CVI t- CM 1 2 3 4 5 2 I i cm q i 3(¾ O O _ = j- CVJ -3- σ \ ^ O CM «-CVI t- CM 1 2 3 4 5 2 I i cm q i 3
I I t)H'H I O -HI I t) H'H I O -H
4 II dl (D >>Ö P -=f S rl4 II dl (D >> Ö P - = f S rl
* * ft ·Η I »H I ft -H Oh ,3 ft 01 «— cd S* * ft · Η I »H I ft -H Oh, 3 ft 01« - cd S
•H ·Η I C-t ft Ph ' I . Ph I ·Η I -p « p• H · Η I C-t ft Ph 'I. Ph I · Η I -p «p
0 rl CM CU 1101 -H T> 01 LO d Ih m OO-PC0 rl CM CU 1101 -H T> 01 LO d Ih m OO-PC
H SW P 3 CM P rl CM -p r|O0) «-0)01 e ko m i w tn S ft w i p- s ·η i p <p 5 ft 0) ·Η O 0) ho dl ·Η r ai rl 'H l ·Η s a> i ·η rdcq.H q ft -h h * q >> <υ -Hinri Sift 3 I H S no p> S>, S I l <u p o s S p« s q p h h- ω e soft P I, G S S O I O S PIPQJ B q I Ή ω "% cd 3 0 3 3 ¢30 Q)-h.JVi 0) Π <1. Sh • h Οί μ a> ft to ω ^ to a> s h 3 ·η ft s cm ω I -P ft I ·Η ft I ·γΗ ft I SI <p I ,3 ft -pH SW P 3 CM P rl CM -pr | O0) «-0) 01 e ko miw tn S ft wi p- s · η ip <p 5 ft 0) · Η O 0) ho dl · Η r ai rl ' H l · Η sa> i · η rdcq.H q ft -hh * q >> <υ -Hinri Sift 3 IHS no p> S>, SI l <upos S p «sqph h- ω e soft PI, GSSOIOS PIPQJ B q I Ή ω "% cd 3 0 3 3 ¢ 30 Q) -h.JVi 0) Π <1. Sh • h Οί μ a> ft to ω ^ to a> sh 3 · η ft s cm ω I - P ft I · Η ft I · γΗ ft I SI <p I, 3 ft -p
S3 LO D ·Η C— 3·Η t- 3 ·Η iaSoI NO ·Η O MS3 LO D · Η C— 3 · Η t- 3 · Η iaSoI NO · Η O M
S Ρ P r +i p «~ Ρ P 3 S-l ft «“ «Ö ft <DS Ρ P r + i p «~ Ρ P 3 S-l ft« “« Ö ft <D
19 581 1 6 (Ol (o) ® (o) (O) , § $ Φ Φ , S cvi <M !w 8 Ϊ R w R / o o °19 581 1 6 (Ol (o) ® (o) (O), § $ Φ Φ, S cvi <M! W 8 Ϊ R w R / o o °
•3 Y ,—,8 /—\ f /—\ P• 3 Y, -, 8 / - \ f / - \ P
“ < © > ^2> \ (2> (foX((ö)“<©> ^ 2> \ (2> (foX ((ö)
Jl )',§ ( )"§ Jl /"° J )"§ |i /’SJl) ', § () "§ Jl /" ° J) "§ | i /' S
O <j O O j O IO <j O O j O I
^ O O O o o www w w s O ft aj <c Ό 0^ O O O o o www w w s O ft aj <c Ό 0
----=( < ▼— I—I M---- = (<▼ - I — I M
D UA UA LT\ UA UAD UA UA LT \ UA UA
Q · r\ es es ts e w <c o o — *- o -¾ rH W 3 aj O m to o -— oQ · r \ es es ts e w <c o o - * - o -¾ rH W 3 aj O m to o -— o
Eh · v- ' \/ -— s v oil ---- —' iEh · v- '\ / -— s v oil ---- -' i
Ph W W- '— — -=t O O W- W- o PQ e e es e e • o o o o o ΩPh W W- '- - - = t O O W- W- o PQ e e es e e • o o o o o Ω
OO
m uv to co ro i-m uv to co ro i-
Ph t— -=t CAJ co vo d a}Ph t— - = t CAJ co vo d a}
d UAd UA
" t- OJ CO"t - OJ CO
P | Λ H» «S — • o o o o o O »- a 0 0 O cm ro _=)- UA voP | Λ H »« S - • o o o o o O »- a 0 0 O cm ro _ =) - UA vo
•H•B
W o w ·· oW o w ·· o
Sh G O O UA OSh G O O UA O
o o » --o o »-
CM O OO — OCM O OO - O
---- OO CA ------ OO CA -
• Il II I• Il II I
ft O O VO . VO «- oft O O VO. VO «- o
•O CM ON OO CA O• O CM ON OO CA O
tn I — I —tn I - I -
Cd -HCd -H
Sh I J P JSh I J P J
Oi Π I I SI ^ I IOi Π I I SI ^ I I
00 -— oö 0 Ift Tft-H 0100 -— oö 0 Ift Tft-H 01
•h -p ft ·> Sh ft --1 — I Sh ft aj I• h -p ft ·> Sh ft --1 - I Sh ft aj I
S I -H ro -p -H -H CM -H -H CM 0 -rt h Ή -HS I -H ro -p -H -H CM -H -H CM 0 -rt h Ή -H
•H 30 -— 0 O H W Sh HW -P tn O P Sh G Tl -H loi -H S O 0 S O tn AS 0 1 0• H 30 -— 0 O H W Sh HW -P tn O P Sh G Tl -H loi -H S O 0 S O tn AS 0 1 0
•H ft Sh Ή I ft Sh S Ph O S Ah 0 O-Pft-P• H ft Sh Ή I ft Sh S Ph O S Ah 0 O-Pft-P
a rH I 0 H ä I 0 H I tn Hl -H -P jl COa rH I 0 H ä I 0 H I tn Hl -H -P jl CO
0 CM O S I — O O Sh 0 O Sh H 0 3 CM 00 CM O S I - O O Sh 0 O Sh H 0 3 CM 0
0 Sw tn S O W tn OO-H O O S S T W -H0 Sw tn S O W tn OO-H O O S S T W -H
O G O 0 G Sh O 0 I G H löf», I—OHO G O 0 G Sh O 0 I G H Löf », I — OH
tn 0 Ph -h 0 W Ph -h ft aj S o cd G ft-H Ph S»»tn 0 Ph -h 0 W Ph -h ft aj S o cd G ft-H Ph S »»
•H ft I H ft Sa I H — Sh S — Sh 0 '— H I S• H ft I H ft Sa I H - Sh S - Sh 0 '- H I S
W I Sh S I O Sh S I O G lOft 1 >» Sh GW I Sh S I O Sh S I O G lOft 1> »Sh G
O VO O S VO -H OS VO00 VO 0 -H VO S O 0 X —Cd - O G G r-oft — OP — G G ft 581 1 6 20 (o') (oj (o) (Q) g 8W f ^ 03O VO O S VO -H OS VO00 VO 0 -H VO S O 0 X —Cd - O G G r-oft - OP - G G ft 581 1 6 20 (o ') (oj (o) (Q) g 8W f ^ 03
1 / _ / f^xn - -S1 / _ / f ^ xn - -S
2 \ \ L § Ά2 \ L L § Ά
/ \\ tQ > 3 O/ \\ tQ> 3 O
\ ( \\ir! OG a} ii y° li / ° g s s / 4 / ^ $ 3 »\ (\\ ir! OG a} ii y ° li / ° g s s / 4 / ^ $ 3 »
-/ -/ P 0 IA- / - / P 0 IA
V.__/ --( <U ·Η - ·> / | / -P i> hO · oV .__ / - (<U · Η - ·> / | / -P i> hO · o
Or/ m M X ^Or / m M X ^
o-Λ -1 —\ ·Η (U ^ O Xo-Λ -1 - \ · Η (U ^ O X
V L \_,. G bp OV L \ _ ,. G bp O
>- 0) nj Ä. *- C\J> - 0) nj Ä. * - C \ J
0 o ro W « G to rj n cd o0 o ro W «G to rj n cd o
3 <U » GO3 <U »GO
M H O OJ 3 —M H O OJ 3 -
G H W -PG H W -P
CÖ O II O -p IICÖ O II O -p II
a ο., aia ο., ai
. G OJ - G OJ. G OJ - G OJ
hh <D (jq GWhh <D (jq GW
.—. < O ro O icd a) U.-. <O ro O icd a) U
3 O X Ah H CG3 O X Ah H CG
G O -— rH -H -—G O -— rH -H -—
X to G ·Η -PX to G · Η -P
5 · H Il G G G M CÖ5 · H Il G G G M CÖ
OjW LO V <0 0) -H <l· HOjW LO V <0 0) -H <l · H
Ό J- " f\J *H φ Ή CQ I IΌ J- "f \ J * H φ Ή CQ I I
< Ο Γ_ςν| Η ω Λ ·Η ·Η ÄO O M -p<Ο Γ_ςν | Η ω Λ · Η · Η ÄO O M -p
— _ £ ro ro ro ro O- _ £ ro ro ro ro O
Ό -Ä O G 3 3 GΌ -Ä O G 3 3 G
O · „ OJ G ·Η -P g p Q o o w ro ro 3 o -h 2· ^ ’-, O cö Pi M +>O · „OJ G · Η -P g p Q o o w ro ro 3 o -h 2 · ^’ -, O cö Pi M +>
3 55 ^ CGG-HCÖ-P35 55 CGG-HC6-P
,-ι -— cd · o aj e-1 o, -ι -— cd · o aj e-1 o
G ° ^ T-J-—V G > rH OJG ° ^ T-J -— V G> rH OJ
te· I -—- ro o o ro ·η -ρte · I -—- ro o o ro · η -ρ
EhW ^ I 3 3 O t> cö -Ρ ·Η • rf -ptQr-j>Oi> « O O 3 G G G · ·ΗEhW ^ I 3 3 O t> cö -Ρ · Η • rf -ptQr-j> Oi> «O O 3 G G G · · Η
• - »> W G II cd -Ρ ^ -P• - »> W G II cd -Ρ ^ -P
Q O J- -HO G -p tn G 2 tö G OJ Ή 3 30 roQ O J- -HO G -p tn G 2 tö G OJ Ή 3 30 ro
l> ·Η W O 01 -P -Pl> · Η W O 01 -P -P
G HOW-G30GG HOW-G30G
• G (TO Ph -H W -G 0>• G (TO Ph -H W -G 0>
PQ <D CÖ — CÖ ·Η ro GPQ <D CÖ - CÖ · Η ro G
• g 3 · ro -p -h• g 3 · ro -p -h
Ph *- ro -H -P · > ro > > • ro vo τ3 G ^ · ro il -hPh * - ro -H -P ·> ro>> • ro vo τ3 G ^ · ro il -h
O O <D OJ -H <D G -HO O <D OJ -H <D G -H
-P a n w GOM+J-P a n w GOM + J
οβ •HCOOObDGGGοβ • HCOOObDGGG
• ro ro G Ph Λ3 ro -h » O• ro ro G Ph Λ3 ro -h »O
G3 ro t— JiPift N..HljGfl • ·> «· rororHCsOO-procöG3 ro t— JiPift N..HljGfl • ·> «· rororHCsOO-procö
Ph O O Td G a Px W GPh O O Td G a Px W G
• G G O)''-.·—' G ro -H G• G G O) '' -. · - 'G ro -H G
ο ·Η0)βα<υ>>α) ro g ·η ro o g -h gο · Η0) βα <υ >> α) ro g · η ro o g -h g
h ·η :ro ro > ·Η G -H -Hh · η: ro ro> · Η G -H -H
G CÖ r—I G ·· G .H CÖ -P r-l o w .ro to ro .—i a (—i ro ^ro:ro3vwro3roro -p r- co ro a 1>> ro ro roG CÖ r — I G ·· G .H CÖ -P r-l o w .ro to ro. — I a (—i ro ^ ro: ro3vwro3roro -p r- co ro a 1 >> ro ro ro
ω *- ·- G-P-HOG-Pf»ll-Pω * - · - G-P-HOG-Pf »ll-P
•h onwoGjqrojG• h onwoGjqrojG
tö O 2ρ<·Η^Ι>>3α5<3tö O 2ρ <· Η ^ Ι >> 3α5 <3
G ·· 3 CQ i-1 — W (O G —- COG ·· 3 CQ i-1 - W (O G —- CO
>H G H> H G H
o o rorojooOroro-.o o rorojooOroro-.
f- f- e-h — ^ ^ ^f- f- e-h - ^ ^ ^
f- OJf- OJ
1 T1 T
P. O MO MOP. O MO MO
• O ·— OJ• O · - OJ
ro «- t-ro «- t-
f ^ If ^ I
^ Ph --- Ph ·Η^ Ph --- Ph · Η
•G ·Η I Ή I G• G · Η I Ή I G
a H OJ ·Η H OJ roa H OJ · Η H OJ ro
•h >»W P >»W -P• h> »W P>» W -P
G >> Cj ro Sow G (G -P G fG ro g ro i w ro i ·η ro *h g ro ·η g r—iG >> Cj ro Sow G (G -P G fG ro g ro i w ro i · η ro * h g ro · η g r — i
ro -ρ o ·η -p o Sro -ρ o · η -p o S
P I G H I G SP I G H I G S
ro o ro to_ro Gro o ro to_ro G
•h — G S — g ro τι i p> G i -p ä mo ro ro md ro ·η >H r- +5 tn h- -p ja 2' 58116• h - G S - g ro τι i p> G i -p ä mo ro ro md ro · η> H r- +5 tn h- -p and 2 '58116
Taulukko 2Table 2
Biologisia ja fysikaalisia arvoja n:o Yhdiste M.D.^8^ A.U.^^ Sp.Biological and Physical Values No. Compound M.D. ^ 8 ^ A.U. ^^ Sp.
1 l6-fenyyli-13, l^-dihydro-i^-tetranor- prostaglandiini-E^-fenyyliesteri 170 0,51 öljy (vertailuyhdi ste)c 2 l6-fenyyli-13,1 4-dihydro-U1-tetranor- prostaglandiini-Eg-jD-tolyyliesteri 31 0,51 öljy (vertailuyhdiste) 3 lö-fenyyli-^lL-dihydro-Uf-tetranor-11,6-Phenyl-1,3,1-dihydro-β-tetranorostagaglandin E 1 -phenyl ester 170 0.51 oil (reference compound) c 216-phenyl-13,14-dihydro-U1-tetranorostagaglandin -Eg-N-tolyl ester 31 0.51 oil (reference compound) 3'-phenyl-N-dihydro-Uf-tetranor-
prostaglandiini-E^-p^-bifenyyliesteri 10 0,25A 104-105 Cprostaglandin N-β-biphenyl ester 0.25A 104-105 ° C
(esimerkin 14 yhdiste) ^ k l6-fenyyli-^-tetranorprostaglandiini- E^ja-tolyyliesteri (vertailuyhdiste) 100 öljy 5 16-fenyyli-Uti-tetranorprostaglandiini-(Compound of Example 14) N-16-phenyl-N-tetranorprostaglandin-N-and-tolyl ester (reference compound) 100 oil 5 16-phenyl-N-tetranorprostaglandin
E2-£-bifenyyliesteri (esimerkin 22 3 120-121 CE2-E-biphenyl ester (Example 22 3 120-121 ° C
" yhdiste)"compound)
Taulukon 2 alaindeksit (a) Suhteellinen diarreaa aiheuttava vaikutus hiirillä (PGE^ = 100) (h) Haavauman vastainen vaikutus rotilla oraalisesti annettuna 2 x 0,5 mg:n annoksina (A' = aktiivinen, I = tehoton).Subscripts of Table 2 (a) Relative diarrhea effect in mice (PGE ^ = 100) (h) Antiulcer effect in rats at oral doses of 2 x 0.5 mg (A '= active, I = ineffective).
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Näissä esimerkeissä on lämpötilat ilmaistu Celsius-asteina, sulamis- ja kiehumispisteet ovat korjaamattomia.The following examples illustrate the invention. In these examples, temperatures are expressed in degrees Celsius, melting and boiling points are uncorrected.
Esimerkki 1 p-bifenyyli-9-okso-1 1o<, 15<*-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi )-l6-fenyyli- c i s - 5 -t rans -13-d/-t et ranorpro st adi enoaatt iExample 1 p-Biphenyl-9-oxo-11,10β-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1,6-phenyl-cis-5-trans-13-dimethyl-ethananepro st adenoate i
Liuosta, joka sisältää 9-okso-11 <*, 15oi-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi )-l6-fenyyli-cis-5-trans-13-^tetranorprostadienolinihappoa ((10a) 1 ekvivalentti), p-fenyylifenolia (10 ekvivalenttia) ja disykloheksyylikarbodi-imidiä (1,25 ekvivalenttia) metyleenikloridissa, voidaan sekoittaa yli yön, väkevöidä (vakuumissa) ja puhdistaa kolonnikromatografisesti p-bifenyyli-9~okso-11°<, 1 5<*"bis-(tetrahydro-pyran-2-yylioksi)-l6-fenyyli-cis-5~trans-13-ui-tetranorprostadienoaatin saamiseksi .A solution of 9-oxo-11β, 15β-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1,6-phenyl-cis-5-trans-13β-tetranorprostadienolic acid ((10a) 1 equivalent), p-phenylphenol ( 10 equivalents) and dicyclohexylcarbodiimide (1.25 equivalents) in methylene chloride, can be stirred overnight, concentrated (in vacuo) and purified by column chromatography p-biphenyl-9-oxo-11 ° <, 15 <* "bis- (tetrahydropyran). To give 2-yloxy) -6-phenyl-cis-5-trans-13-tetranorprostadienoate.
Käyttämällä edellä esitettyjä menetelmiä voidaan vastaavasti saada tämän keksinnön mukaisia E-sarjan muita 15 substituoituja-dApentanorprostaglandiini-p-bifenyyliestereitä korvaamalla sopivalla 11,15_bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 15-substituoidulla-«^-pentanorprostaglandiinilla yllä mainitun esimerkin yhdiste 10a.Accordingly, using the above methods, other substituted E-series dApentanorprostaglandin p-biphenyl esters of this invention can be obtained by substituting the appropriate 11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -15-substituted-N-pentanorprostaglandin compound of the above example for the appropriate compound of Example 10 above.
Esimerkki 2 p-bifenyyli-9»*-hydroksi-1 lot, 15<*-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi )-l6-fenyyli- cis-5-trans-1 S-ttA-tetranorprostatienoaattiExample 2 p-Biphenyl-9β-hydroxy-1β, 15β-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1,6-phenyl-cis-5-trans-1S-tα-tetranorprostatienoate
Liuosta, joka sisältää 9o4-hydroksi-11ot, 15<*-bis-(tetrahydropyran-2-yyiioksi)- 22 58116 lö-fenyyli-cis-ö-trans-IS-^tetranorprostadienoiinihappoa (9a) (1 ekvivalentti) p-fenyylifenolia (10 ekvivalenttia) ja disykloheksyylikarbodi-imidiä (1,25 ekvivalenttia) metyleenikloridissa, sekoitetaan yli yön, väkevöidään (vakuumissa) ja puhdistetaan kolonnikromatografisesti p-bifenyy 1 i-9««<-hy droksi-1 15<*-bis-(tetra- hydropyran-2-yylioksi)-16-fenyyli-cis-5~trans-1S-^tetranorprostadienoaatin saamiseksi .A solution of 9,4-hydroxy-11β, 15β-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -2,282,116-phenyl-cis-δ-trans-1S-tetranorprostadienoic acid (9a) (1 equivalent) p-phenylphenol (10 equivalents) and dicyclohexylcarbodiimide (1.25 equivalents) in methylene chloride, stirred overnight, concentrated (in vacuo) and purified by column chromatography p-biphenyl-11 «« <- hydroxy-1 15 <* - bis- (tetra - to obtain hydropyran-2-yloxy) -16-phenyl-cis-5-trans-1S-tetranorprostadienoate.
Käyttäen yllä esitettyä proseduuria saadaan samoin muita tämän keksinnön lö-substituoituja-^pentanorprostaglandiini-p-bifenyyliestereitä korvaamalla sopivalla 11,15~bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-15-substituoidulla-ttApentanor-prostaglandiinilla yllä mainitun esimerkin yhdiste 9a.Using the above procedure, other 1-substituted-pentanorprostaglandin p-biphenyl esters of this invention are similarly obtained by substituting the appropriate 11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -15-substituted-α-pentanor-prostaglandin of compound 9a of the above example.
Esimerkki 3 lö^ei-tienyyli-iJAtetranorprostaglandiini-Egrn p-fenyylifenoliesteriExample 3 p-Phenylphenol ester of non-thienyl-tetranorprostaglandin-Egrn
Liuosta, joka sisälsi 2k6 g (0,65 mmoolia) l6-«:-tienyyli-i^-tetranorprosta-glandiini-Eg, 680 mg (1+ mmoolia) p-fenyylifenolia, )+12 mg (1 mmoolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 15 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonnikromatogra-fointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 60 mg lö-oi-tienyyli-ttf-tetra-norprostaglandiini-E^in p-fenyylifenoliesteriä, sp. oli 115—117°» kiteytyksen jälkeen (liuottimena eetteri-pentaani).A solution containing 2 kg (0.65 mmol) of 16 -? - thienyl-β-tetranorprostaglandin-Eg, 680 mg (1+ mmol) of p-phenylphenol) + 12 mg (1 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide in methylene chloride and 15 mL of methylene chloride, was stirred overnight at room temperature. Concentration (in vacuo) and column chromatography on silica gel (Baker, 60-200 mesh) afforded 60 mg of 1-o-thienyl-ttf-tetra-norprostaglandin-E 2 in p-phenylphenol ester, m.p. was 115-117 ° »after crystallization (ether-pentane as solvent).
Samalla tavalla valmistettiin lö-^-tienyyli-i^-tetranorprostaglandiini-E^:n p-fenyylifenoliesteriä, sp. 126-8°.In a similar manner, p-phenylphenol ester of 1β-thienyl-β-tetranorprostaglandin-E 2 was prepared, m.p. 126-8 °.
Esimerkki 1+ 17~0<~furyyli-uAtrisnorprostaglandiini-PGFo jn p-fenyylifenoliesteri detExample 1+ 17 ~ 0 <~ Furyl-uAtrisnorprostaglandin-PGF0 and p-phenylphenol ester det
Liuosta, joka sisälsi 177 mg (0,35 mmoolia) ^-«^“furyyli-^trisnorprosta-glandiinia, 668 g (0,39 mmoolia) p-fenyylifenolia, 1+,95 ml 0,1 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 15 ml metyleenikloridia sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonnikromatogra-fointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 28 mg 17-*-furyyli-UAtrisnor-prostaglandiinin p-fenyylifenoliesteriä, sp. 122-2)+° kiteytyksen jälkeen, (liuottimena eetteri-pentaani).A solution of 177 mg (0.35 mmol) of N-N-furyl-trisnorprostaglandin, 668 g (0.39 mmol) of p-phenylphenol, 1+, 95 ml of 0.1 M dicyclohexylcarbodiimide in methylene chloride and 15 ml of methylene chloride was stirred overnight at room temperature. Concentration (in vacuo) and column chromatography on silica gel (Baker, 60-200 mesh) afforded 28 mg of 17 - * - furyl-UAtrisnor prostaglandin p-phenylphenol ester, m.p. 122-2) + ° after crystallization, (ether-pentane as solvent).
Esimerkki 5 l6-/3-naftyyli-u*-tetranorprostaglandiini-E2 :n p-fenyylifenoliesteriExample 5 p-Phenol Phenol Ester of 16- [3-Naphthyl-β-Tetranorprostaglandin-E2
Liuosta, joka sisälsi 200 mg (0,)+7^ mmoolia) lö/^-naftyyli-uAtetranorpros-taglandiini-E^, 900 mg (5,3 mmoolia) p-fenyylifenolia, 7 ml 0,097 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 20 ml metyleenikloridia, 23 5 81 1 6 sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonni-kromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 72 mg l6-/$-naftyyli-«/-tetranorprostaglandiini-E2:n p-fenyylifenoliesteriä, sp. 79-02°, kiteytyksen jälkeen (liuottimena eetteri-pentaani). IR- ja massaspektrit vahvistivat aineelle sille otaksutun rakenteen.A solution of 200 mg of (O) (7 mmol) N, N-naphthyl-N-tetranorpropaglandin-E, 900 mg (5.3 mmol) of p-phenylphenol, 7 ml of 0.097 molar dicyclohexylcarbodiimide in methylene chloride and ml of methylene chloride, 23 5 81 1 6 was stirred overnight at room temperature. Concentration (in vacuo) and column chromatography on silica gel (Baker, 60-200 mesh) afforded 72 mg of 16-β-naphthyl-β-tetranorprostaglandin-E2 p-phenylphenol ester, m.p. 79-02 °, after crystallization (ether-pentane as solvent). The IR and mass spectra confirmed the putative structure for the substance.
Esimerkki 6 13,1 l+-dihydro-15-metyyli-l6-fenyyli-U£tetranorprostaglandiini-E2:n p-fenyylifenoliesteriExample 6 13.1 '+ Dihydro-15-methyl-16-phenyl-ε-tetranorprostaglandin E2 p-phenylphenol ester
Liuosta, joka sisälsi 50 mg (0,388 mmoolia) ^»l^-dihydro-^-metyyli-lö-fenyyli-t^-tetranorprostaglandiini-Eg, 61+5 mg (3,8 mmoolia) p-fenyylifenolia, 1+ ml 0,1 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 12 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonnikromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti ^ 2k mg 13,11+-dihydro-15-metyyli-l6-fenyyli-i<i-tetranorprostaglandiini-E2:n p-fenyyli fenoliesteriä, sp. Tk-J°t kiteytyksen jälkeen (liuottimena eetteri-pentaani).A solution of 50 mg (0.388 mmol) of N, N-dihydro-N-methyl-1-phenyl-N-tetranorprostaglandin-Eg, 61 + 5 mg (3.8 mmol) of p-phenylphenol, 1+ ml of , 1 molar dicyclohexylcarbodiimide in methylene chloride and 12 ml of methylene chloride were stirred overnight at room temperature. Concentration (in vacuo) and column chromatography on silica gel (Baker, 60-200 mesh) afforded 22k mg of p-phenyl phenol ester of 13,11 + -dihydro-15-methyl-16-phenyl-11-tetranorprostaglandin-E2, m.p. Tk-J ° t after crystallization (ether-pentane as solvent).
IR- ja massaspektrit vahvistivat aineelle sille otaksutun rakenteen. 15 R- ja 15 S-epimeerien erottaminen aikaansaatiin neste-kromatografiällä.The IR and mass spectra confirmed the putative structure for the substance. Separation of the 15 R and 15 S epimers was accomplished by liquid chromatography.
Esimerkki JExample J
19-oksa-prostaglandiini-E2:n p-fenyylifenoliesteriP-Phenylphenol ester of 19-oxa-prostaglandin E2
Liuosta, joka sisälsi 167 mg (0,1+7 mmoolia) 19-oksa-prostaglandiini-E2, 800 mg (1+,7 mmoolia) p-fenyylifenolia, 6 ml 0,1 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 20 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöiminen (vakuumissa) ja kolonnikromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 53 mg (23 1) 19-oksa-prostaglandiini-E2:n p-fenyylifenoliesteriä, sp. 87-87,5°, kiteytyksen jälkeen (liuottimena eetteri-pentaani). IR-spektri vahvisti aineelle sille otaksutun rakenteen.A solution of 167 mg (0.1 + 7 mmol) of 19-oxa-prostaglandin E2, 800 mg (1 +, 7 mmol) of p-phenylphenol, 6 ml of 0.1 molar dicyclohexylcarbodiimide in methylene chloride and 20 ml of methylene chloride, stirred overnight at room temperature. Concentration (in vacuo) and column chromatography on silica gel (Baker, 60-200 mesh) afforded 53 mg (23 L) of p-phenylphenol ester of 19-oxa-prostaglandin E2, m.p. 87-87.5 °, after crystallization (ether-pentane as solvent). The IR spectrum confirmed the putative structure for the substance.
Esimerkki 8 19-oksa-prostaglandiini-F :n p-fenyylifenoliesteriExample 8 p-Phenylphenol ester of 19-oxa-prostaglandin F
Liuosta, joka sisälsi 180 mg (0,55 mmoolia) 19-oksa-prostaglandiini-F0 , 9I+0 mg (5»5 mmoolia) p-fenyylifenolia, 7 ml 0,97 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 20 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöiminen (vakuumissa) ja kolonnikromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 156 mg (56 %) 19-oksa-prostaglandiini-A solution of 180 mg (0.55 mmol) of 19-oxa-prostaglandin-F0.91 + 0 mg (5 → 5 mmol) of p-phenylphenol, 7 ml of 0.97 molar dicyclohexylcarbodiimide in methylene chloride and 20 ml of methylene chloride was stirred. overnight at room temperature. Concentration (in vacuo) and column chromatography on silica gel (Baker, 60-200 mesh) afforded 156 mg (56%) of 19-oxa-prostaglandin.
F :n p-fenyylifenoliesteriä, sp. 10U-5°, kiteytyksen jälkeen (liuottimena eetteri). d oCF-p-phenylphenol ester, m.p. 10U-5 °, after crystallization (ether as solvent). d oC
IR-spektri vahvisti aineelle sille otaksutun rakenteen.The IR spectrum confirmed the putative structure for the substance.
211 5 8116211 5 8116
Esimerkki 9 p-bifenyyli-9-okso-11®<, 15ot-dihydroksi-l6-fenyyli-cis-5-trans-13-tit-tetra- norprostadienoaattiExample 9 p-Biphenyl 9-oxo-11®-1,15β-dihydroxy-16-phenyl-cis-5-trans-13-titetranetrostadienoate
Liuosta, joka sisälsi 200 mg (0,535 mmoolia) 9-okso-1 lot, 15°<-dihydroksi-l6-fenyyli-cis-5~trans-13-^-tetranorprostadienoiinihappoa (11a), 900 mg (5,3 mmoo-lia) p-fenyylifenolia, 7 ml 0,097 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä mety-leenikloridissa ja 20 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöiminen (vakuumissa) ja kolonnikromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) käyttäen eluointiaineina ensin kloroformia, sitten etyyliasetaattia, tuotti tetranorprostadienoaatin, sp. 120-121° (eetteri-pentaani).A solution of 200 mg (0.535 mmol) of 9-oxo-1-lot, 15 ° -dihydroxy-16-phenyl-cis-5-trans-13-β-tetranorprostadienoic acid (11a), 900 mg (5.3 mmol) of lia) p-phenylphenol, 7 ml of 0.097 molar dicyclohexylcarbodiimide in methylene chloride and 20 ml of methylene chloride were stirred overnight at room temperature. Concentration (in vacuo) and column chromatography on silica gel (Baker, 60-200 mesh) using chloroform first, then ethyl acetate as eluents afforded tetranorprostadienoate, m.p. 120-121 ° (ether-pentane).
Esimerkki 10 15- epi-l6-/3-naftyyli-U/:-tetranorprostaglandiini-E2 :n p-fenyylifenoliesteriExample 10 p-Phenylphenol ester of 15-epi-16- (3-naphthyl-U) tetranorprostaglandin E2
Liuosta, joka sisälsi 200 mg (0,47^ mmoolia) 15-epi-l6-/Ä-naftyyli-u^-tetra- norprostaglandiini-E^, 900 mg (5j3 mmoolia) p-fenyylifenolia, 7 ml 0,097-molaa-rista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 20 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonnikromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 50 mg 15~epi-l6-/S-naftyyli-^tetranorprostaglandiini-E^:n p-fenyylifenoliesterin, sp. 101-3°, kiteytyksen eetteri-pentaanista jälkeen.A solution of 200 mg (0.47 mmol) of 15-epi-16- [N-naphthyl-N-tetraorprostaglandin-E, 900 mg (53 mmol) of p-phenylphenol, 7 ml of 0.097 molar dicyclohexylcarbodiimide in methylene chloride and 20 ml of methylene chloride were stirred overnight at room temperature. Concentration (in vacuo) and column chromatography on silica gel (Baker, 60-200 mesh) afforded 50 mg of p-phenylphenol ester of 15-epi-16- [5-naphthyl-tetranorprostaglandin-E 2, m.p. 101-3 °, after crystallization from ether-pentane.
Samalla tavalla valmistettiin 1ö-ye-naftyyli-tfAtetranorprostaglandiini-E^:n p-fenyylifenoliesteriä, sp. 79-82 .In a similar manner, β-phenylphenol ester of δ-γ-naphthyl-tfAtetranorprostaglandin E 2 was prepared, m.p. 79-82.
Esimerkki 11 16- fenyyli-13,1^-dihydro-tt^tetranorprostaglandiini-E,,:n p-fenyylifenoliesteriExample 11 p-Phenylphenol ester of 16-phenyl-13,1β-dihydro-β-tetranorprostaglandin E 1
Liuosta, joka sisälsi 120 mg (0,32 mmoolia) lö-fenyyli-IS.I^-dihydro-UA- tetranorprostaglandiini-E^, 5^*5 mg (3,2 mmoolia) p-fenyylifenolia, U,1 ml 0,097 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 18 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonnikromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 75 mg (LU %) l6-fenyyli-13,1 ^-dihydro-ftA-tetranorprostaglandiini-E,,:n p-fenyylifenoliesterin, sp. 90,1-92°, kiteytyksen eetteri-pentaanista jälkeen. IR-, NMR- ja massaspektrit vahvistivat otaksutun rakenteen.A solution of 120 mg (0.32 mmol) of 1-phenyl-N, N-dihydro-UA-tetranorprostaglandin-N, 5.5 * 5 mg (3.2 mmol) of p-phenylphenol, U, 1 ml of 0.097 molar dicyclohexylcarbodiimide in methylene chloride and 18 ml of methylene chloride were stirred overnight at room temperature. Concentration (in vacuo) and column chromatography on silica gel (Baker, 60-200 mesh) afforded 75 mg (LU%) of p-phenylphenol ester of 16-phenyl-13,1β-dihydro-ftA-tetranorprostaglandin E, m.p. 90.1-92 °, after crystallization from ether-pentane. IR, NMR and mass spectra confirmed the putative structure.
Analyysi: laskettu C^gH^gO^ varten: C 77,53, H 7,27 löydetty: C 77,23, H 7,31.Analysis: Calculated for C 18 H 28 N 2 O 2: C 77.53, H 7.27 Found: C 77.23, H 7.31.
25 581 1 625 581 1 6
Esimerkki 15 l6-/3-tienyyli-t^-tetranorprostaglandiini-E2:n p-fenyylifenoliesteriExample 15 p-Phenylphenol ester of 16- [3-thienyl-β-tetranorprostaglandin-E2
Liuosta, joka sisälsi 130 mg (0,3^ mmoolia) l6-/3-tienyyli-*0-tetranorpros-taglandiinia, 653 mg (0,38 mmoolia) p-fenyylifenolia, U,85 ml 0,1 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 15 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonni-kromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 17 mg l6-/3-tienyyli-fcf-tetranorprostaglandiinin p-fenyylifenoliesteriä, sp, 126-28°, kiteytyksen eet-teripentaanista jälkeen. IR-, massa-, NMR-, ja UR-spektrit vahvistivat otaksutun rakenteen.A solution of 130 mg (0.3 mmol) of 16- [3-thienyl- * O-tetranorprog taglandin, 653 mg (0.38 mmol) of p-phenylphenol, U, 85 ml of 0.1 molar dicyclohexylcarbodiimide in methylene chloride and 15 mL of methylene chloride, was stirred overnight at room temperature. Concentration (in vacuo) and column chromatography on silica gel (Baker, 60-200 mesh) afforded 17 mg of 16- [3-thienyl-fcf-tetranorprostaglandin p-phenylphenol ester, mp, 126-28 °, after crystallization from ether-teripentane. IR, mass, NMR, and UR spectra confirmed the putative structure.
Esimerkki 12 13,1 U-dihydro-16-fenyyli-ltAtetranorprostaglandiini-E.j :n p-fenyylifenoliesteriExample 12 p-Phenylphenol ester of 13.1 U-dihydro-16-phenyl-ΔTetranorprostaglandin E.
Liuosta, joka sisälsi 36 mg (0,096 mmoolia) ISjI^-dihydro-lö-fenyyli-·^-^ tetranorprostaglandiini-E.], '\6k mg (0,96 mmoolia) p-fenyylifenolia, 1,5 ml 0,097 mo laarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 5 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonnikromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 10 mg 13,1^-dihydro-lö-fenyyli-fc^-tetranorprostaglandiini-E.! :n p-fenyyliesteriä, sp. 96-100°, kiteytyksen jälkeen (liuottimena eetteri-pentaani).A solution of 36 mg (0.096 mmol) of N, N-dihydro-1-phenyl-N-tetranorprostaglandin-E., 6 mg (0.96 mmol) of p-phenylphenol, 1.5 ml of 0.097 molar dicyclohexylcarbodiimide in methylene chloride and 5 ml of methylene chloride, was stirred overnight at room temperature. Concentration (in vacuo) and column chromatography on silica gel (Baker, 60-200 mesh) afforded 10 mg of 13,1β-dihydro-1-phenyl-β-tetranorprostaglandin-E. p-phenyl ester, m.p. 96-100 °, after crystallization (ether-pentane as solvent).
Esimerkki 13 13,1^-dihydro-15-fenyyli-ttApentanorprostaglandiini-E2:n p-fenyylifenoliesteriExample 13 p-Phenylphenol ester of 13,1β-dihydro-15-phenyl-α-pentanorprostaglandin E2
Liuosta, joka sisälsi 1U6 mg (0,U05 mmoolia) 13,1 U-dihydro-15~fenyyli-M/S-pentanorprostaglandiini-E^, 770 mg (U,53 mmoolia) p-fenyylifenolia, 6 ml 0,097 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 15 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonnikromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 76 mg 13,1^-dihydro-l5_fenyyli-tt*-pentanorprostaglandiini-E2:n p-fenyylifenoliesteriä, sp. 87-90o, kiteytyksen jälkeen (liuottimena eetteri-pentaani). IR- ja massaspektrit vahvistivat otaksutun rakenteen. 15 (R)~ ja 15 (S)-epimeerit erotettiin ohut-kerroskromatografiällä.A solution of 1U6 mg (0.05 mmol) of 13.1 U-dihydro-15-phenyl-M / S-pentanorprostaglandin-E, 770 mg (U, 53 mmol) of p-phenylphenol in 6 ml of 0.097 molar dicyclohexylcarbodi- imide in methylene chloride and 15 ml of methylene chloride were stirred overnight at room temperature. Concentration (in vacuo) and column chromatography on silica gel (Baker, 60-200 mesh) afforded 76 mg of 13,1β-dihydro-15-phenyl-tt * -pentanorprostaglandin-E2 p-phenylphenol ester, m.p. 87-90 °, after crystallization (ether-pentane as solvent). IR and mass spectra confirmed the hypothesized structure. The 15 (R) and 15 (S) epimers were separated by thin layer chromatography.
Esimerkki 1UExample 1U
16-fenyyli-dAtetranorprostaglandiini-E^:n p-fenyylifenoliesteriP-Phenylphenol ester of 16-phenyl-dAtetranorprostaglandin E
Liuosta, joka sisälsi kk mg (0,12 mmoolia) lö-fenyyli-i^tetranorprosta-glandiini-E1, 20k mg (1,2 mmoolia) p-fenyylifenolia, 2,6 ml 0,097 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 5 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonnikromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti l6-fenyyli-ti^-tetranorpros-taglandiini-E1:n p-fenyylifenoliesterin, sp. 95-6°, kiteytyksen jälkeen (liuottimena eetteri-pentaani).A solution of kk mg (0.12 mmol) of? -Phenyl-β-tetranorprostaglandin-E1, 20k mg (1.2 mmol) of p-phenylphenol, 2.6 ml of 0.097 molar dicyclohexylcarbodiimide in methylene chloride and 5 ml of methylene chloride , was stirred overnight at room temperature. Concentration (in vacuo) and column chromatography on silica gel (Baker, 60-200 mesh) afforded the p-phenylphenol ester of 16-phenyl-β-tetranorpropaglandin-E1, m.p. 95-6 °, after crystallization (ether-pentane as solvent).
26 581 1 626 581 1 6
Esimerkki 15 l6-p-metoksifenyyli-tfM;etranorprostaglandiinin p-fenyylifenoliesteriExample 15 16-p-Methoxyphenyl-tfM: etranorprostaglandin p-phenylphenol ester
Liuosta, joka sisälsi 76 mg (0,19 mmoolia) l6-p-metoksifenyyli-6i/-tetranor-prostaglandiini-Egj 322 mg (1,9 mmoolia) p-fenyylifenolia, 2,27 ml 0,097 molaaris-ta disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 10 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonni-kromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 26 mg (25 %) 16-p-metoksifenyyli-U^-tetranorprostaglandiini-E^:n p-fenyylifenoliesteriä, sp. 100-110°, kiteytyksen jälkeen (liuottimena eetteri-pentaani).A solution of 76 mg (0.19 mmol) of 16-p-methoxyphenyl-6H-tetranor-prostaglandin-Egj in 322 mg (1.9 mmol) of p-phenylphenol in 2.27 ml of 0.097 molar dicyclohexylcarbodiimide in methylene chloride and 10 ml of methylene chloride, stirred overnight at room temperature. Concentration (in vacuo) and column chromatography on silica gel (Baker, 60-200 mesh) afforded 26 mg (25%) of p-phenylphenol ester of 16-p-methoxyphenyl-β-tetranorprostaglandin-E 2, m.p. 100-110 °, after crystallization (ether-pentane as solvent).
Esimerkki 16 l6-p-tolyyli-0tf-tetranorprostaglandiini-E2:n p-fenyylifenoliesteriExample 16 p-Phenylphenol ester of 16-p-tolyl-O-tetranorprostaglandin-E2
Liuosta, joka sisälsi 200 mg (0,52 mmoolia) lö-p-tolyyli-it^tetranorprosta-glandiini-E2> 875 mg (5»2 mmoolia) p-fenyylifenolia, 6,2 ml 0,097 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 20 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonnikro-matografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 75 mg (27 %) 16-p-tolyyli-tff-tetranorprostaglandiini-E^n p-fenyylifenoliesteriä, sp. 10U°, kiteytyksen jälkeen (liuottimena eetteri-pentaani).A solution of 200 mg (0.52 mmol) of 1β-p-tolyl-tetranorprostaglandin-E2> 875 mg (5-2 mmol) of p-phenylphenol, 6.2 ml of 0.097 molar dicyclohexylcarbodiimide in methylene chloride and 20 ml of ml of methylene chloride, stirred overnight at room temperature. Concentration (in vacuo) and column chromatography on silica gel (Baker, 60-200 mesh) afforded 75 mg (27%) of 16-p-tolyl-tff-tetranorprostaglandin-Eβ p-phenylphenol ester, m.p. 10 U °, after crystallization (ether-pentane as solvent).
Esimerkki 17 ^-fenyyli-ii^-trisnorprostaglandiini-F :n p-fenyylifenoliesteriExample 17 p-Phenylphenol ester of N-phenyl-N-trisnorprostaglandin F
Liuosta, joka sisälsi 50 mg (0,13 mmoolia) 17-fenyyli-UJ-trisnorprosta-glandiini-F , 220 mg (1,30 mmoolia) p-fenyylifenolia, 1,79 ml 0,10 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 5,0 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonni-kromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 63 mg (90,5 l) 17-fenyyli-ii/-trisnorprostaglandiini-F0 :n p-fenyylifenoliesteriä, sp. 116-117°, c. Λ kiteytyksen jälkeen (liuottimena metyleenikloridi-heksaani). IR-spektri vahvisti otaksutun rakenteen.A solution of 50 mg (0.13 mmol) of 17-phenyl-NJ-trisnorprostaglandin-F, 220 mg (1.30 mmol) of p-phenylphenol, 1.79 ml of 0.10 molar dicyclohexylcarbodiimide in methylene chloride and 5 .0 ml of methylene chloride, was stirred overnight at room temperature. Concentration (in vacuo) and column chromatography on silica gel (Baker, 60-200 mesh) afforded 63 mg (90.5 L) of p-phenylphenol ester of 17-phenyl-ii-trisnorprostaglandin F0, m.p. 116-117 °, c. Λ after crystallization (methylene chloride-hexane as solvent). The IR spectrum confirmed the putative structure.
Esimerkki 18 lö-fenyyli-U.^tetranorprostaglandiini-E,^:n p-fenyylifenoliesteriExample 18 p-Phenylphenol ester of 1β-phenyl-U, tetranorprostaglandin E,
Liuosta, joka sisälsi 200 mg (0,535 mmoolia) 16-fenyyli-tu-tetranor-prosta-glandiini-E2> 900 mg (5,3 mmoolia) p-fenyylifenolia, 7 ml 0,097 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 20 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonnikromatogra-fointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 185 mg (66,5 %) 16-fenyyli-K^-tetranorprostaglandiini-E^n p-fenyylifenoliesteriä, sp. 120-1°, kiteytyksen jälkeen (liuottimena eetteri-pentaani). IR-, massa- ja UV-spektrit vahvistivat otaksutun rakenteen.A solution of 200 mg (0.535 mmol) of 16-phenyl-tu-tetranor-prostaglandin-E2> 900 mg (5.3 mmol) of p-phenylphenol, 7 ml of 0.097 molar dicyclohexylcarbodiimide in methylene chloride and 20 ml of methylene chloride was stirred. overnight at room temperature. Concentration (in vacuo) and column chromatography on silica gel (Baker, 60-200 mesh) afforded 185 mg (66.5%) of 16-phenyl-β-tetranorprostaglandin E-p-phenylphenol ester, m.p. 120-1 °, after crystallization (ether-pentane as solvent). IR, mass and UV spectra confirmed the putative structure.
27 581 1 627,581 1 6
Esimerkki 19 lö-o-tolyyli-MZ-tetranorprostaglandiini-E^:n p-fenyylifenoliesteriExample 19 p-Phenylphenol ester of 1-o-tolyl-MZ-tetranorprostaglandin E
Liuosta, joka sisälsi 77 mg (0,20 mmoolia) 16-o-tolyyli-c^-tetranorprosta-glandiini-E^, 3*+0 mg (2,0 mmoolia) p-fenyylifenolia, 2,58 ml 0,097 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 7>7 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonnikro-matografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 1OU mg (97 %) 16-o-tolyyli-U-'-tetranorprostaglandiini-E^:n p-fenyylifenoliesteriä, sp. 9-9,15°, kiteytyksen jälkeen (liuottimena eetteri-pentaani). IR-spektri vahvisti otaksutun rakenteen.A solution of 77 mg (0.20 mmol) of 16-o-tolyl-.beta.-tetranorprostaglandin-Eβ, 3 * + 0 mg (2.0 mmol) of p-phenylphenol in 2.58 ml of 0.097 molar dicyclohexylcarbode -imide in methylene chloride and 7> 7 ml of methylene chloride, was stirred overnight at room temperature. Concentration (in vacuo) and column chromatography on silica gel (Baker, 60-200 mesh) afforded 1OU mg (97%) of p-phenylphenol ester of 16-o-tolyl-U -'-tetranorprostaglandin-E, m.p. 9-9.15 °, after crystallization (ether-pentane as solvent). The IR spectrum confirmed the putative structure.
Esimerkki 20 17-fenyyli-ttt-trisnorprostaglandiini-E2:n p-fenyylifenoliesteriExample 20 p-Phenylphenol ester of 17-phenyl-ttt-trisnorprostaglandin-E2
Liuosta, joka sisälsi 50 mg (0,13 mmoolia) 17-fenyyli-UM;risnorprostaglan-diini-E^, 220 mg (1,30 mmoolia) p-fenyylifenolia, 1,79 ml 0,10 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 5 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonnikromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 51 mg (73,6 %) 17-fenyyli-0V-trisnor-prostaglandiini-E2:n p-fenyylifenoliesteriä, sp. 11^,5-115,5°, kiteytyksen jälkeen (liuottimena metyleenikloridi-heksaani). IR-spektri vahvisti otaksutun rakenteen.A solution of 50 mg (0.13 mmol) of 17-phenyl-UM, risnorprostaglandin-E 2, 220 mg (1.30 mmol) of p-phenylphenol, 1.79 ml of 0.10 molar dicyclohexylcarbodiimide in methylene chloride and 5 ml of methylene chloride, stirred overnight at room temperature. Concentration (in vacuo) and column chromatography on silica gel (Baker, 60-200 mesh) afforded 51 mg (73.6%) of p-phenylphenol ester of 17-phenyl-N-trisnor-prostaglandin E2, m.p. 11.5.5-115.5 °, after crystallization (methylene chloride-hexane as solvent). The IR spectrum confirmed the putative structure.
Edellisten esimerkkien mukaan valmistettuja prostaglandiiniparabifenyyli-estereitä:Prostaglandin parabiphenyl esters prepared according to the previous examples:
Sulamispiste °CMelting point ° C
16-fenyyli-i^tetranorprostaglandiini E2 120-121 13,1^-dihydro-l6-fenyyli-W-tetranor PGE^ 108- l6-fenyyli-UÄ-tetranor PGE1 95~96 16-fenyyli-*tLtetranor PGE^ 96-100 n-fenyyli-tf^tetranor PGE^ 11**,5-115,5 n-fenyyli-t^-trisnor PGE^ 116-11716-phenyl-N-tetranorprostaglandin E2 120-121 13,1β-Dihydro-16-phenyl-N-tetranor PGE-108-16-phenyl-N-tetranor PGE1 95-96 16-Phenyl-tetranor PGE 100 n-phenyl-tert-tetranor PGE ^ 11 **, 5-115.5 n-phenyl-t-tetranor PGE ^ 116-117
17o<-furyyli-i^-trisnor PGF0 . 122-12U17o <-furyl-1H-trisnor PGF0. 122-12U
lö/S-naftyyli-^-tetranor PGE^ 79-82 l6-o-tolyyli-tf>-tetranor PGE^ 91,91,51S-naphthyl-N-tetranor PGE ^ 79-82 16-o-tolyl-t-tetranor PGE ^ 91.91.5
16-p-tolyyli-^-tetranor PGE^ 10U16-p-tolyl-β-tetranor PGE 2 10U
16-parametoksifenyyli-U^tetranor PGE^ 108-110 16<?i-tienyyli-^-tetranor PGE^ 115-117 l6/5-tienyyli-i^-tetranor PGEg 126-128 15~fenyyli-13,1U-dihydro-i^-pentanor PGEg 87~90 28 5811 616-paramethoxyphenyl-β-tetranor PGE 2 108-110 16 β-thienyl-β-tetranor PGE 1 115-117-16,5-thienyl-β-tetranor PGEg 126-128 -i ^ -pentanor PGEg 87 ~ 90 28 5811 6
Sulamispiste °CMelting point ° C
15-metyyli-l6-fenyyli-13,1^-dihydro-U/-tetranor PGE^ 87-87,5 19- oksa PGF0 10l*-105 20- oksa-tfHiamo PGE2 72-73 17-oksa PGF^ 93-9*1,5 13,1*+-dihydro-15-epi-l6-fenyyli-Ultetranor PGF2 111,5-113,5 13, l^-dihydro-lö-fenyyli-U^-tetranor PGF^ 129-131 lö-parabifenyyli-tt^-tetranor PGE2 107-109 15- epi-l6yS-naftyyli-tt/-tetranor PGE2 101-103 20-oksa-^-homo PGF2oi 10^-105 löofc-tienyyli-^-tetranor PGE^ 120-121 16- fenyyli-u/-tetranor PGF2öt 117-11915-methyl-16-phenyl-13,1β-dihydro-N--tetranor PGE 2 87-87.5 19-branch PGF0 10 * * -105 20-oxa-tHHiamo PGE 2 72-73 17-branch PGF 3 93- 9 * 1.5 13.1 * + - Dihydro-15-epi-16-phenyl-Ultetranor PGF2 111.5-113.5 13,11-Dihydro-1-phenyl-N--tetranor PGF ^ 129-131 1α-parabiphenyl-β-tetranor PGE2 107-109 15-epi-16γS-naphthyl-β-tetranor PGE2 101-103 20-oxa-β-homo PGF2o -121 16-phenyl-u / -tetranor PGF2öt 117-119
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30481572A | 1972-11-08 | 1972-11-08 | |
| US30481572 | 1972-11-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI58116B true FI58116B (en) | 1980-08-29 |
| FI58116C FI58116C (en) | 1980-12-10 |
Family
ID=23178143
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3444/73A FI58116C (en) | 1972-11-08 | 1973-11-07 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT AKTIVA PARABIFENYLESTRAR AV PROSTAGLANDINSERIERNA E OCH F |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5644068B2 (en) |
| AR (2) | AR204816A1 (en) |
| AT (1) | AT347607B (en) |
| BE (1) | BE807047A (en) |
| CA (1) | CA1027559A (en) |
| CH (1) | CH601222A5 (en) |
| CS (1) | CS188175B2 (en) |
| DD (2) | DD113211A5 (en) |
| DE (2) | DE2355042A1 (en) |
| ES (2) | ES420326A1 (en) |
| FI (1) | FI58116C (en) |
| FR (2) | FR2205339B1 (en) |
| GB (1) | GB1456511A (en) |
| HU (2) | HU171818B (en) |
| IE (1) | IE39686B1 (en) |
| IL (1) | IL43553A (en) |
| IN (1) | IN139905B (en) |
| NL (1) | NL7315240A (en) |
| NO (2) | NO145437C (en) |
| PH (2) | PH15504A (en) |
| SE (2) | SE420198B (en) |
| SU (2) | SU538659A3 (en) |
| YU (2) | YU287973A (en) |
| ZA (1) | ZA738593B (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2361410A1 (en) * | 1972-07-13 | 1978-03-10 | Pfizer | DIALKYL ALKYLPHOSPHONATES, USEFUL AS PROSTAGLANDIN SYNTHESIS INTERMEDIARIES |
| US3929862A (en) * | 1974-01-08 | 1975-12-30 | Upjohn Co | Substituted tolylesters of PGF{HD 2{B {60 |
| US3998869A (en) * | 1974-11-14 | 1976-12-21 | The Upjohn Company | Substituted anilide esters of 16-substituted PGE2 |
| DE2737807A1 (en) * | 1976-08-27 | 1978-03-09 | Pfizer | C LOW 1 -P-BIPHENYLESTER OF OMEGA-PENTANORPROSTAGLANDINES |
| US6531504B2 (en) * | 2001-05-17 | 2003-03-11 | Allergan, Inc. | Prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure |
-
1973
- 1973-01-01 AR AR250900A patent/AR204816A1/en active
- 1973-11-01 SE SE7314885A patent/SE420198B/en unknown
- 1973-11-01 GB GB5088973A patent/GB1456511A/en not_active Expired
- 1973-11-02 IL IL43553A patent/IL43553A/en unknown
- 1973-11-03 DE DE19732355042 patent/DE2355042A1/en not_active Withdrawn
- 1973-11-03 DE DE2365999A patent/DE2365999A1/en not_active Withdrawn
- 1973-11-06 IN IN2443/CAL/73A patent/IN139905B/en unknown
- 1973-11-07 NO NO4290/73A patent/NO145437C/en unknown
- 1973-11-07 NL NL7315240A patent/NL7315240A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-11-07 CA CA185,201A patent/CA1027559A/en not_active Expired
- 1973-11-07 ES ES420326A patent/ES420326A1/en not_active Expired
- 1973-11-07 YU YU02879/73A patent/YU287973A/en unknown
- 1973-11-07 FI FI3444/73A patent/FI58116C/en active
- 1973-11-07 AT AT937173A patent/AT347607B/en not_active IP Right Cessation
- 1973-11-08 DD DD180196*A patent/DD113211A5/xx unknown
- 1973-11-08 FR FR7339759A patent/FR2205339B1/fr not_active Expired
- 1973-11-08 PH PH15198A patent/PH15504A/en unknown
- 1973-11-08 JP JP12501173A patent/JPS5644068B2/ja not_active Expired
- 1973-11-08 BE BE1005489A patent/BE807047A/en unknown
- 1973-11-08 DD DD174537A patent/DD111370A5/xx unknown
- 1973-11-08 IE IE2013/73A patent/IE39686B1/en unknown
- 1973-11-08 HU HU73PI00000400A patent/HU171818B/en unknown
- 1973-11-08 CH CH1570273A patent/CH601222A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-11-08 CS CS737670A patent/CS188175B2/en unknown
- 1973-11-08 ZA ZA738593A patent/ZA738593B/en unknown
- 1973-11-08 HU HU73PI00000453A patent/HU171945B/en unknown
- 1973-11-11 SU SU1971421A patent/SU538659A3/en active
-
1974
- 1974-07-31 AR AR254983A patent/AR202311A1/en active
- 1974-10-03 NO NO743588A patent/NO146280C/en unknown
-
1975
- 1975-02-13 ES ES434687A patent/ES434687A1/en not_active Expired
- 1975-03-20 SU SU752115232A patent/SU1021340A3/en active
- 1975-08-18 FR FR7525565A patent/FR2275452A1/en active Granted
-
1976
- 1976-03-12 PH PH18199A patent/PH13794A/en unknown
-
1977
- 1977-04-15 SE SE7704369A patent/SE7704369L/en not_active Application Discontinuation
-
1980
- 1980-10-15 YU YU02644/80A patent/YU264480A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4055602A (en) | 2-Decarboxy-2-hydroxy-methyl-5-oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF-analogs | |
| CA1237718A (en) | Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro- prostaglandins | |
| US4024179A (en) | Substituted ω-pentanorprostaglandins | |
| FI71138B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ACTIVE BISYCLISKA PROSTAGLANDINER | |
| IE45863B1 (en) | Prostanoic acid derivatives and process for their preparation | |
| US4011262A (en) | 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins of the two series | |
| FI58912B (en) | ANALOGIFICANT FARMS FOR FRAMSTAELLNING AV NYA THERAPEUTIC ACTIVATING ACTIVITIES THEREOF PROSTAGLANDINSERIERNA E OCH F | |
| FI60389B (en) | NYA 16-ARYLOXIS SUBSTITUTES OMEGA-TETRANORPROSTAGLANDINER VILKA AER ANVAENDBARA SAOSOMBERFRUKTNING FOERHINDRANDE MEDEL | |
| US4081478A (en) | 2-Decarboxy-2-amino-methyl-PGF.sub.α compounds | |
| FI58116B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT AKTIVA PARABIFENYLESTRAR AV PROSTAGLANDINSERIERNA E OCH F | |
| US3984424A (en) | P-biphenyl esters of 15-substituted-ω-pentanorprostaglandins | |
| US3956284A (en) | Heterocyclic 15-substituted-ω-pentanorprostoglandins | |
| US4028419A (en) | 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-4,5-didehydro-PGE, compounds | |
| IE44016B1 (en) | 11-deoxy-16-aryl-17,18,19,20-tetranorprostaglandins | |
| US3971826A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins | |
| IE47549B1 (en) | Acetyleneprostaglandins and process for their production | |
| DE2719901A1 (en) | PGE AND 11-DEOXY-PGE COMPOUNDS WITH A METHYLENE GROUP ON THE C-9 | |
| US4091015A (en) | 15-Substituted prostanoic acids | |
| DE2606051A1 (en) | 2,2-DIFLUORO-PROSTAGLANDIN-E, -F LOW ALPHA, -F LOW BETA, -A AND -B ANALOGA AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION | |
| IE43815B1 (en) | 11-desoxy-15-substituted-16,17,18,19,20-pentanorprostaglandins | |
| US3980642A (en) | 15-Substitute D-ω-pentanorprostaglandins | |
| US4036832A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins | |
| US4113766A (en) | Oxaprostaglandins | |
| US4094899A (en) | Oxaprostaglandins | |
| US4113723A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins |