FI57938C - PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV 2-HYDRAZINO-5-PHENYL-3H-1; 4-BENZODIAZEPINDERIVAT - Google Patents

Description

-. n»n Tai M1vKUULUTUSJULKAISU rOQiO-. n »n Or M1v ANNOUNCEMENT rOQiO

WA [B] (11)UTLÄ6GNINeSSKIIIFT b f ? OWA [B] (11) UTLÄ6GNINeSSKIIIFT b f? O

C (45) Patentti ayormetty 10 11 1930 Patent moddelat (51) K*.ik?/incci.3 c 07 D 24-3/26 SUOMI—FINLAND (21) 752812 (22) H*k«ml*ptWi — An»6knln|sd«| 09 · 10 · 75 (23) AlltupUvi—Glltl|h*t*d*f 29.03.71 (41) Tulhit julkiMiul — Bllvit offmtllg 09.10.75 hMttl· 1» r.Urtwll»llltu. nhmmmphm. H u.u.1— ***-C (45) Patent ayormetty 10 11 1930 Patent moddelat (51) K * .ik? /Incci.3 c 07 D 24-3 / 26 FINLAND — FINLAND (21) 752812 (22) H * k «ml * ptWi - An »6knln | sd« | 09 · 10 · 75 (23) AlltupUvi — Glltl | h * t * d * f 29.03.71 (41) Tulhit julkiMiul - Bllvit offmtllg 09.10.75 hMttl · 1 »r.Urtwll» llltu. nhmmmphm. H u.u.1— *** -

Patent· och raglttarttyrtlaan Amekut utiagd och Uti.*krHtm pubiicw-w) 31.07.80 " (32)(33)(31) Pyri «tty «uolkwi—Begird priority 27.03.70 27.03.70, 23.01+.70, 28.05.70 Japani-Japan(JP) 2580U/70, 25805/70, 3^950/70, U6637/70 (71) Takeda Chemical Industries, Ltd., 27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku,Patent · och raglttarttyrtlaan Amekut utiagd och Uti. * KrHtm pubiicw-w) 31.07.80 "(32) (33) (31) Pyrri« tty «uolkwi — Begird priority 27.03.70 27.03.70, 23.01 + .70, 28.05. 70 Japan-Japan (JP) 2580U / 70, 25805/70, 3 ^ 950/70, U6637 / 70 (71) Takeda Chemical Industries, Ltd., 27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku,

Osaka, Japani-Japan(JP) (72) Hiroyuki Tawada, Minami-ku, Kyoto, Hideaki Natsugari, Suita, Osaka,Osaka, Japan-Japan (JP) (72) Hiroyuki Tawada, Minami-ku, Kyoto, Hideaki Natsugari, Suita, Osaka,

Kanji Meguro, Takarazuka, Hyogo, Yutaka Kuwada, Ashiya, Hyogo, Japani-Japan(jP) (7*0 Oy Borenius & Co Ab (5**) Menetelmä 2-hydratsino-5“fenyyli-3H-l ,1-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 2-hydrazino-5~fenyl-3H-1,U-benzodiazepinderivat (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 896/71 (patentti 5533*0 -Avdelad frän ansökan 896/71 (patent 55330Kanji Meguro, Takarazuka, Hyogo, Yutaka Kuwada, Ashiya, Hyogo, Japan-Japan (jP) (7 * 0 Oy Borenius & Co Ab (5 **) Method for 2-hydrazino-5 “phenyl-3H-1,1-benzodiazepine derivatives for the preparation of 2-hydrazino-5-phenyl-3H-1, U-benzodiazepine derivatives (62) Separated from application 896/71 (patent 5533 * 0 -Avdelad frän ansökan 896/71 (patent 55330

Keksinnön kohteena on uusi menetelmä kaavan NHNHR.The invention relates to a new method of the formula NHNHR.

0 / (I) (5) mukaisten 2-hydratsino-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinijohdannaisten tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa on vety tai asyyliryhmä, joka on saatu alifaattisesta karboksyylihaposta, jossa on korkeintaan 7 hiili-atomia ja renkaan A 7-asema ja rengas B on substituoimaton tai siinä on yksi substituentti, joka voi olla nitro, trifluorimetyyli, halogeeni tai korkeintaan 9 hiiliatomia sisältävä alkyyli- tai alkoksiryhmä.For the preparation of 2 / hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine derivatives or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof according to O / (I) (5), which has the formula hydrogen or an acyl group obtained from an aliphatic carboxylic acid having up to 7 carbon atoms. atom and the 7-position of ring A and ring B is unsubstituted or has one substituent which may be nitro, trifluoromethyl, halogen or an alkyl or alkoxy group having up to 9 carbon atoms.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät 2 57938 happoadditiosuolat tunnetaan esimerkiksi rauhoittavina aineina, lihaksia laukaisevina aineina, tuskaa lievittävinä aineina tai kouristusta estävinä aineina ja ne ovat käyttökelpoisia myös välituotteina triatsolobentsodiatsepiinijohdannaisten valmistuksessa, joilla on samanlaisia lääkevaikutuksia kuin edellä on mainittu.The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are known, for example, as sedatives, muscle triggers, analgesics or anticonvulsants and are also useful as intermediates in the preparation of triazolobenzodiazepine derivatives as mentioned above.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä on aikaisemmin valmistettu eri tavalla, kuten ilmenee esimerkiksi FI-patenttijulkaisuista 50 981 ja 51 699 sekä DE-patenttijulkaisuista 1 965 894 ja 2 012 190. Näiden aikaisemmin tunnettujen menetelmien haittana on kuitenkin ollut useat reaktio-vaiheet, joissa monesti on heikko saanto, sekä eräissä tapauksissa käytettävä erittäin pahanhajuinen P2S2 reagenssi.The compounds of the formula I have previously been prepared in various ways, as is apparent, for example, from FI patents 50 981 and 51 699 and DE patents 1 965 894 and 2 012 190. However, these previously known processes have had the disadvantage of several reaction steps, often with weak yield, as well as the very malodorous P2S2 reagent used in some cases.

Tämän vastakohtana keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan yhdessä vaiheessa lähtien teollisesti helposti käsiteltävistä tuotteista. Reaktio voidaan suorittaa huoneenlämpötilassa ilman pahanhajuisia reagensseja ja saanto on hyvä.In contrast, the process according to the invention is carried out in one step from products which are easy to handle industrially. The reaction can be carried out at room temperature without malodorous reagents and the yield is good.

Keksinnön mukainen uusi menetelmä tunnetaan siitä, että yhdiste, jonka kaava onThe novel process of the invention is characterized in that the compound of formula

°R° R

^ N—/ l >^ N— / l>

(ID(ID

I^Bji jossa kaavassa R2 on korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyli ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on NH2NHR1 (III) jossa kaavassa tarkoittaa samaa kuin edellä.Wherein R 2 is lower alkyl having up to 4 carbon atoms and the other symbols have the same meaning as above, are reacted with a compound of formula NH 2 NHR 1 (III) in which formula has the same meaning as above.

Tämän keksinnön mukainen menetelmä voidaan esittää seuraavalla yleisellä kaaviolla yhdessä lähtöaineen (II) valmistuksen kanssa.The process of this invention can be illustrated by the following general scheme in conjunction with the preparation of starting material (II).

3 57938 NH0 2 A !1 c=o ¢) (IV) XCH2C(OR2)3 (V) v v ' NHNHR- or2 0R9 ✓ 13 57938 NH0 2 A! 1 c = o ¢) (IV) XCH2C (OR2) 3 (V) v v 'NHNHR- or2 0R9 ✓ 1

^^c = 0 NHg > \=· N NH2NHR1 \—N^^ c = 0 NHg> \ = · N NH2NHR1 \ —N

0 0 (III) 0 (VI) (II> (I) MN3 i / (VII) ./ 0r2 / Pelkistävä N=C-CH N renkaansulkeminen £flf "^XC = 0 Θ (VIII)0 0 (III) 0 (VI) (II> (I) MN3 i / (VII) ./ 0r2 / Reducing N = C-CH N ring closure £ flf "^ XC = 0 Θ (VIII)

Yllä olevassa kaaviossa X on halogeeni, M on alkalimetalli ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä.In the above scheme, X is halogen, M is an alkali metal, and other symbols have the same meaning as above.

Yllä olevassa kaaviossa asyyliryhmä, jota R^ esittää, voi olla mikä tahansa alifaattisista, aromaattisista ja aromaattisalifaattisista karboksyylihapoista. Edullinen alifaattisesta karboksyylihaposta johdettu ryhmä on enintään 7 hiiliatomia sisältävä asyyli, josta esimerkkinä ovat formyyli, asetyyli, propionyyli, isopropionyyli, butyryyli, isobutyryyli, sek.butyryyli, tert.butyryyli, valeryyli, heksanoyyli tai enantyyli. Edullinen aromaattisesta karboksyyli-haposta johdettu asyyli voi olla esimerkiksi bentsoyyli, toluyyi^ 1) 5 7 9 3 8 klorobentsoyyli. Aromaattisalifaattisesta karboksyylihaposta johdettu asyyli voi olla esimerkiksi fenyyliasetyyli tai fenyylipropionyyli.In the above scheme, the acyl group represented by R 1 may be any of aliphatic, aromatic and aromatic aliphatic carboxylic acids. A preferred group derived from an aliphatic carboxylic acid is acyl having up to 7 carbon atoms, exemplified by formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, butyryl, isobutyryl, sec-butyryl, tert-butyryl, valeryl, hexanoyl or enantyl. Preferred acyl derived from an aromatic carboxylic acid may be, for example, benzoyl, toluyl, chlorobenzoyl. The acyl derived from an aromatic saliphatic carboxylic acid may be, for example, phenylacetyl or phenylpropionyl.

Halogeeni, joka voi olla substituenttina kummassakin renkaassa A ja B, voi olla kloori, bromi, fluori tai jodi.Halogen, which may be a substituent on both rings A and B, may be chlorine, bromine, fluorine or iodine.

Alkyyli, joka voi olla substituenttina kummassakin renkaassa A ja B, on edullisesti enintään 4 hiiliatomia sisältävä, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, sek.butyyli tai tert.butyyli.Alkyl, which may be a substituent on both rings A and B, is preferably containing up to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl or tert-butyl.

Alkoksi, joka voi olla substituenttina kummassakin renkaassa A ja B, on edullisesti enintään 4 hiiliatomia sisältävä, kuten esim. metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, sek.butoksi tai tert.butoksi. ^2:n ja R^n esittämät alemmat alkyylit sisältävät edullisesti enintään 4 hiiliatomia, kuten esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, sek.butyyli tai tert.butyyli.Alkoxy, which may be a substituent on both rings A and B, is preferably containing up to 4 carbon atoms, such as, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy or tert-butoxy. The lower alkyls represented by R 2 and R 2 preferably contain up to 4 carbon atoms, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl or tert-butyl.

X:n esittämä halogeeni voi olla esim. kloori, bromi tai jodi.The halogen represented by X may be, for example, chlorine, bromine or iodine.

M:n esittämä alkalimetalli voi olla esim. litium, natrium tai kalium..The alkali metal represented by M may be, for example, lithium, sodium or potassium.

Tämän keksinnön mukaan yhdiste (II) saatetaan reagoimaan yhdisteen (III) kanssa. Reaktio saadaan yleensä alkamaan huoneenlämpötilassa liuottimen (esim. alkoholin, kuten metanolin tai etanolin) läsnäollessa ja sitä voidaan kiihdyttää lisäämällä happoa, esim. etikkahappoa, propioni-happoa, suolahappoa, rikkihappoa jne. Reaktiolämpötila pidetään haluttaessa sopivasti alempana tai korkeampana kuin huoneenlämpötila.According to the present invention, the compound (II) is reacted with the compound (III). The reaction is generally started at room temperature in the presence of a solvent (e.g. an alcohol such as methanol or ethanol) and can be accelerated by the addition of an acid, e.g. acetic acid, propionic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc. The reaction temperature is suitably lower or higher than room temperature.

Käytetty määrä yhdistettä (III) on käytännöllisesti katsoen noin moolista kymmeneen mooliin yhtä moolia kohti yhdistettä (II).The amount of the compound (III) used is practically from about one mole to ten moles per one mole of the compound (II).

Täten valmistetaan yhdistettä (I) ja se voidaan eristää vapaana happona tai sen happamana suolana (esim. hydrokloridina, sulfaattina) sinänsä tunnetuilla eristys- tai puhdistustavoilla (esim. uuttamalla, tislaamalla, kiteyttämällä, kromatograafisesti).Thus, compound (I) is prepared and can be isolated as the free acid or its acid salt (e.g., hydrochloride, sulfate) by isolation or purification methods known per se (e.g., extraction, distillation, crystallization, chromatography).

FI-patenttijulkaisussa 51 699 esitetty menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi vastaa tähän astisen tekniikan ehkä korkeinta tasoa. Tämän patenttijulkaisun mukaista menetelmää esittää alla olevassa kaaviossa vaiheet (B) + (C), kun taas tämän keksinnön 5 57938 mukainen menetelmä perustuu vain yhteen vaiheeseen (A) saman tuloksen aikaansaamiseksi.The process for the preparation of the compounds of the formula I disclosed in FI patent publication 51 699 corresponds to perhaps the highest state of the art to date. The method of this patent is illustrated in the diagram below by steps (B) + (C), while the method of the present invention is based on only one step (A) to obtain the same result.

ril > XR2 N / '=\ -——7ΞΓ- ti Θ (C) (II’) ^ -^( A) \ ✓ril> XR2 N / '= \ -—— 7ΞΓ- ti Θ (C) (II') ^ - ^ (A) \ ✓

^ NHNHFL^ NHNHFL

Θ0 (I)Θ0 (I)

X: 0 tai S |^bJJX: O or S | ^ bJJ

" \l· r4"\ l · r4

X____NX____N

> ¢0 6 57938> ¢ 0 6 57938

Teollisessa mielessä reaktiovaiheiden vähentämistä yhdellä vaiheella on pidettävä erittäin edullisena, sillä näin säästetään aikaa, työtä ja yleisiä kustannuksia, koska jokainen erillinen reaktiovaihe vaatii materiaalin syöttöä, liuottamista, reagenssin lisäystä, reaktio-aikaa, jäähdytystä, liuottimen poistislausta, uuttamista, erottamista, puhdistamista, uudelleenkiteyttämistä jne. Näin ollen on aivan ilmeistä, että tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saavutetaan teknillinen etu verrattuna FI-patenttijulkaisun 51 699 mukaiseen menetelmään.In industrial terms, reducing the reaction steps in one step must be considered very advantageous, as it saves time, labor and overhead costs, as each separate reaction step requires material feed, dissolution, reagent addition, reaction time, cooling, solvent distillation, extraction, separation, purification, recrystallization etc. Thus, it is quite obvious that the method according to the present invention achieves a technical advantage compared to the method according to FI patent publication 51 699.

Keksinnössä lähtöaineena käytettävää yhdistettä (II) voidaan valmistaa antamalla kaavan NH-The compound (II) used as a starting material in the invention can be prepared by giving NH-

(A |I(A | I

^ C=0 (XV) d) mukaisen yhdisteen (jossa kaavassa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä) reagoida kaavan xch2c(or2)3 (V) (jossa kaavassa X on halogeeni ja R2 on alempi alkyyli), mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan yleiskaavan or2 N = C-CH2X (VI) ^\c=0 d) mukainen yhdiste (jossa kaavassa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä) antamalla yhdisteen (VI) reagoida kaavan mn3 (VII) 7 57938 mukaisen yhdisteen kanssa (jossa kaavassa H on alkalimetalli), jolloin saadaan yleiskaavan or2 n=c-ch9n„ ffiY' (VIII) ö mukainen yhdiste (jossa kaavassa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä), sekä lopuksi antamalla yhdisteessä (VIII) tapahtua pelkistävän renkaansulkureaktion, jolloin saadaan yhdiste (II).(C = O (XV) d) (wherein all symbols have the same meaning as above) to react with a compound of formula xch2c (or2) 3 (V) (wherein X is halogen and R2 is lower alkyl) to give a compound of general formula or2 N = C-CH2X (VI) ^ \ c = 0 d) (in which all symbols have the same meaning as above) by reacting compound (VI) with a compound of formula mn3 (VII) 7 57938 (in which H is alkali metal) to give a compound of the general formula or2 n = c-ch9n "ffiY '(VIII) ö (in which all symbols have the same meaning as above), and finally by allowing a reductive ring-closing reaction in compound (VIII) to give compound (II).

Seuraavassa selostetaan yksityiskohtaisesti eri vaiheita yhdisteen (II) valmistuksessa.The various steps in the preparation of compound (II) are described in detail below.

Ensimmäisessä vaiheessa yhdisteen (IV) annetaan reagoida yhdisteen (V) kanssa, jolloin saadaan yhdiste (VI).In the first step, compound (IV) is reacted with compound (V) to give compound (VI).

Tämä reaktio suoritetaan joko ilman liuotinta tai sopivan liuottimen (esim. bentseenin, tolueenin, ksyleenin, hiilitetrakloridin, kloroformin, metyleenikloridin) ollessa läsnä, sopivassa lämpötilassa, huoneen-„ lämpötilasta käytetyn liuottimen kiehumapisteeseen. Tätä reaktiota voidaan kiihdyttää lisäämällä happoa (esim. orgaanista happoa kuten etikkahappoa tai epäorgaanista happoa, kuten suolahappoa ja rikkihappoa) .This reaction is carried out either without a solvent or in the presence of a suitable solvent (e.g. benzene, toluene, xylene, carbon tetrachloride, chloroform, methylene chloride), at a suitable temperature, from room temperature to the boiling point of the solvent used. This reaction can be accelerated by the addition of an acid (e.g., an organic acid such as acetic acid or an inorganic acid such as hydrochloric acid and sulfuric acid).

Käytetyn yhdisteen (V) määrä on käytännössä noin moolista viiteen mooliin yhtä yhdisteen (IV) moolia kohti.The amount of the compound (V) used is practically from about 1 to 5 moles per one mole of the compound (IV).

Seuraavassa vaiheessa yhdisteen (VI) annetaan reagoida yhdisteen (VII) karissa, jolloin saadaan yhdistettä (VIII). Tämä reaktio suoritetaan yleensä sopivan liuottimen ollessa läsnä (esim. alkoholin, kuten metanolin ja etanolin, tai dimetyyliformamidin) huoneenlämpötilassa, feaktiolämpötila voidaan sopivasti pitää huoneenlämpötilaa alempana tai ylempänä.In the next step, compound (VI) is reacted in the cattle of compound (VII) to give compound (VIII). This reaction is generally carried out in the presence of a suitable solvent (e.g. an alcohol such as methanol and ethanol or dimethylformamide) at room temperature, the reaction temperature being suitably kept below or above room temperature.

8 57938 Käytetty yhdisteen (VII) määrä on käytännössä noin yhdestä moolista noin kahteen mooliin yhdisteen (VI) moolia kohti.The amount of compound (VII) used is practically from about one mole to about two moles per mole of compound (VI).

Seuraavassa vaiheessa yhdiste (VIII) saatetaan pelkistävän renkaan-sulkemisreaktion alaiseksi, jolloin saadaan yhdiste (II).In the next step, compound (VIII) is subjected to a reductive ring-closing reaction to give compound (II).

Pelkistävä renkaansulkemisreaktio toteutetaan pitämällä yhdistettä (VIII) sellaisissa olosuhteissa, että atsidoryhmä voi pelkistyä aminoryhmäksi, jolloin yhdisteen (VIII) atsidoryhmä pelkistyy amino-ryhmäksi ja sitä seuraa renkaan sulkeutuminen. Edellä mainitut olosuhteet voivat olla tavanomaiset. Esimerkiksi pelkistävän aineen, kuten Raney-nikkelin, sinkin tai raudan voidaan antaa vaikuttaa yhdisteeseen (VIII), tai yhdiste (VIII) voidaan pitää katalyyttisissä pelkistysolosuhteissa. Tätä reaktiota suoritettaessa voidaan käyttää liuotinta (esim. alkoholia, kuten metanolia tai etanolia), ja reaktio-seos voidaan pitää neutraalina tai hieman alkalisena lämpötilassa huoneenlämpötilasta käytetyn liuottimen kiehumapisteeseen.The reductive ring closure reaction is carried out by maintaining the compound (VIII) under conditions such that the azido group can be reduced to an amino group, whereby the azido group of the compound (VIII) is reduced to an amino group, followed by ring closure. The above conditions may be normal. For example, a reducing agent such as Raney nickel, zinc or iron may be allowed to act on compound (VIII), or compound (VIII) may be maintained under catalytic reduction conditions. In carrying out this reaction, a solvent (e.g., an alcohol such as methanol or ethanol) may be used, and the reaction mixture may be kept neutral or slightly alkaline at room temperature to the boiling point of the solvent used.

Reaktiossa syntyvää välituotetta esittää yleiskaava or2 A vN=C~CH0NH0 Y Y 2 2The intermediate formed in the reaction is represented by the general formula or2 A vN = C ~ CHONH0 Y Y 2 2

I AI A

(ix) c=o b (jossa kaavassa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä).(ix) c = o b (in which all symbols have the same meaning as above).

Esitetty renkaansulkemisreaktio voidaan myös suorittaa antamalla yhdisteen (VIII) reagoida trisubstituoitujen fosfiinijohdannaisten kanssa, jotka ovat yleiskaavan P(R3)3 (X) mukaisia (jossa kaavassa R3 on alkyyli (esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli), aralkyyli (esim. bentsyyli) tai aryyli (esim. fenyyli). Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti sopivan liuottimen läsnäollessa (esim. bentseenin, tolueenin). Reaktiolämpötila on yleensä huoneenlämpötila ja valinnaisesti se voi olla huoneenlämpötilaa 9 57938 korkeampi tai alempi. Käytetty yhdisteen (X) määrä on käytännössä ekvimolaarinen tai sitä on pieni ylimäärä yhdisteeseen (VIII) verrattuna. Tämä pelkistävä renkaansulkemisreaktio on edullinen varsinkin, kun yhdiste (VIII) sisältää herkästi pelkistyvän ryhmän (esim. nitro-ryhmän) .The disclosed ring closure reaction can also be performed by reacting compound (VIII) with trisubstituted phosphine derivatives of general formula P (R 3) 3 (X) wherein R 3 is alkyl (e.g. methyl, ethyl, propyl, butyl), aralkyl (e.g. benzyl) ) or aryl (e.g. phenyl) This reaction is usually carried out in the presence of a suitable solvent (e.g. benzene, toluene) The reaction temperature is generally room temperature and optionally may be higher or lower than room temperature 9 57938. The amount of compound (X) used is practically equimolar or it is in a small excess compared to compound (VIII) This reductive ring closure reaction is preferable especially when compound (VIII) contains a sensitive reducing group (e.g. a nitro group).

Tässä reaktiossa yleiskaavan »3 N=C-CH0N=P-Rq GC, "· 6 mukaisen yhdisteen, jossa kaavassa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, otaksutaan olevan välituotteena.In this reaction, a compound of the general formula »3 N = C-CHON = P-Rq GC," · 6, in which all symbols have the same meaning as above, is assumed to be an intermediate.

Yhdistettä (II) voidaan valmistaa myös antamalla yhdisteen (VI) reagoida ammoniakin kanssa. Reaktio suoritetaan yleensä sopivan liuottimen läsnäollessa (esim. metanolin, etanolin, kloroformin, dikloorimetaanin, dioksaanin, dimetyyliformamidin tai näiden seoksen) huoneenlämpötilassa tai alemmassa lämpötilassa. Reaktiota voidaan haluttaessa kiihdyttää kuumentamalla. Reaktio suoritetaan edullisesti suljetussa astiassa ammoniakin höyrystymisen estämiseksi.Compound (II) can also be prepared by reacting compound (VI) with ammonia. The reaction is generally carried out in the presence of a suitable solvent (e.g. methanol, ethanol, chloroform, dichloromethane, dioxane, dimethylformamide or a mixture thereof) at room temperature or below. If desired, the reaction can be accelerated by heating. The reaction is preferably carried out in a sealed vessel to prevent evaporation of ammonia.

Koska tässä reaktiossa yhdiste (VI), silloin kun X on jodi, on yleensä helpommin reagoiva kuin yhdiste (VI), silloin kun X on kloori tai bromi, on usein parempi suorittaa reaktio sen jälkeen kun kloori-tai bromijohdannaiset on muutettu jodijohdannaisiksi käsittelemällä edellä mainittuja natrium- tai kaliumjodidilla. Vaihtoehtoisesti voidaan edellä mainittu reaktio suorittaa yhdisteen (VI) kanssa joko natriumjodidin tai kaliumjodidin läsnäollessa, silloin kun X on kloori tai bromi.Since in this reaction the compound (VI) when X is iodine is generally more reactive than the compound (VI) when X is chlorine or bromine, it is often better to carry out the reaction after the chlorine or bromine derivatives are converted to iodine derivatives by treating the above-mentioned with sodium or potassium iodide. Alternatively, the above reaction can be carried out with compound (VI) in the presence of either sodium iodide or potassium iodide when X is chlorine or bromine.

Näin valmistetaan yhdistettä (II) ja se voidaan eristää sinänsä tunnetuilla tavoilla (esim. tislaamalla reaktioseos liuottimen ja ammoniakin poistamiseksi, uuttamalla jäännös sopivalla liuottimena 5 7 9 3 8 10 (esim. eetterillä bentseenillä, etyyliasetaatilla tai kloroformilla).Compound (II) is thus prepared and can be isolated by methods known per se (e.g. by distilling the reaction mixture to remove solvent and ammonia, extracting the residue as a suitable solvent (e.g. ether with benzene, ethyl acetate or chloroform).

Kaavojen (I) ja (II) mukaiset yhdisteet sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia esimerkiksi rauhoittavina, tuskaa lievittävinä, kouristusta estävinä tai lihaksia laukaisevina aineina.The compounds of formulas (I) and (II) and their pharmaceutically acceptable salts are useful, for example, as sedatives, analgesics, anticonvulsants or muscle triggers.

Näitä yhdisteitä annetaan sopivina farmaseuttisina koostumuksina, esim. pulvereina, rakeina, tabletteina, ruiskeliuoksina yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja- tai lisäaineiden kanssa. Vaikkakin näiden yhdisteiden annostus vaihtelee yhdisteen laadusta, sairauden vaikeusasteesta jne. johtuen, se on yleensä noin 1...30 milligrammaa aikuisille päivää kohti.These compounds are administered in suitable pharmaceutical compositions, e.g. powders, granules, tablets, injectable solutions, together with pharmaceutically acceptable carriers or excipients. Although the dosage of these compounds varies depending on the nature of the compound, the severity of the disease, etc., it is usually about 1 to 30 milligrams per adult per day.

Edelleen yhdisteestä (I) voidaan valmistaa triatsolobentsodiatsepiini-johdannaisia, jotka ovat lääketieteellisesti käyttökelpoisia voimakkaan lääkevaikutuksensa vaikutuksesta, seuraavan reaktion avulla: NHNH0 K—S 2 x> Rl+ Θ 6 NHNH-asyyli s' yS renkaan sulkeminen 6 11 57938Furthermore, triazolobenzodiazepine derivatives of the compound (I) which are medically useful by virtue of their potent pharmacological action can be prepared by the following reaction: NHNH0 K-S 2 x> R1 + Θ 6 NHNH-acyl s' yS ring closure 6 11 57938

Kaavoissa on vety, alkyyli, aralkyyli tai aryyli ja on alempi alkyyli.The formulas are hydrogen, alkyl, aralkyl or aryl and are lower alkyl.

Edellä esitetyn kaavan mukaiset uudet triatsolobentsodiatsepiini-johdannaiset ovat myös tehokkaita rauhoittavia, tuskaa lievittäviä, lihaksia laukaisevia sekä kouristusta estäviä aineita annosteltuina samoin ja samanlaisina farmaseuttisina ainekoostumuksina kuin yhdiste (I).The novel triazolobenzodiazepine derivatives of the above formula are also effective sedatives, analgesics, muscle triggers and anticonvulsants in the same and similar pharmaceutical compositions as Compound (I).

" Seuraavassa esitetään esimerkkejä tästä keksinnöstä, jolloin käsitteet "osa(t)" tarkoittaa paino-osaa(-osia), milloin ei muuta ole mainittu, sekä "osan(osien)'* ja "tilavuuso6an(-osien)" välinen suhde vastaa - gramman (grammojen) suhdetta millilitraan (millilitroihin)."The following are examples of the present invention, wherein the terms" part (s) "mean part (s) by weight, unless otherwise indicated, and the ratio between" part (s) "* and" volume (s) "corresponds to - the ratio of gram (s) to milliliter (milliliters).

Kaavan (II) mukaisen lähtöaineen valmistus Selostus 1 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1, 4-bentsodiatsepiini (1) Liuokseen, jossa on 11,5 osaa 2-amino-5-klooribentsofenonia 150 tilavuusosassa bentseeniä, lisätään 18 osaa etyyliortobromi-asetaattia ja 9 tilavuusosaa etikkahappoa. Seosta keitetään palauttaen 2 tuntia. Reaktioseos pestään natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin yläpuolella. Liuotin tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännöstä käsitellään petroli- - eetterillä, jolloin saadaan 2-(2-bromi-1-etoksietylideeniamino)-5-klooribentsofenonia kiteinä. Saanto on 15 osaa (79,4%).Preparation of starting material of formula (II) Description 17-Chloro-2-ethoxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine (1) To a solution of 11.5 parts of 2-amino-5-chlorobenzophenone in 150 parts by volume of benzene, 18 parts of ethyl orthobromo acetate and 9 parts by volume of acetic acid are added. The mixture is refluxed for 2 hours. The reaction mixture was washed with aqueous sodium carbonate solution and water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is treated with petroleum ether to give 2- (2-bromo-1-ethoxyethylideneamino) -5-chlorobenzophenone as crystals. The yield is 15 parts (79.4%).

^ Tuote kiteytetään n-heksaanista, jolloin saadaan vaaleankeltaisia, lämpötilassa 72...73 °C sulavia neulasia.The product is crystallized from n-hexane to give pale yellow needles melting at 72-73 ° C.

Alkuaineanalyysi laskettuna bruttokaavalle ^BrClNO^: C 53,63; H 3,97; N 3,68 saatu C 53,56; H 3,91; N 3,67 (2) Liuokseen, joka sisältää 3,8 osaa vaiheessa (1) valmistettua 2-(2-bromi-1-etoksietylideeniamino)-5-klooribentsofenonia 30 tilavuus-osassa dimetyyliformamidia, lisätään 0,72 osaa natriumatsidia. Seosta kuumennetaan 80 °C:ssa 10 minuuttia ja se kaadetaan 60 tilavuusosaan jäävettä. Saatu öljyinen saostuma uutetaan etyyliasetaatilla. Etyy-li-asetaattikerros pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä natrium- 12 57938 sulfaatilla. Kun liuotin on haihdutettu pois, saadaan 2-(2-atsido- 1- etoksi-etylideeniamino)-5-klooribentsofenonia öljymäisenä aineena.Elemental analysis calculated for the gross formula ^ BrClNO 2: C, 53.63; H 3.97; N 3.68 Found C 53.56; H 3.91; N 3.67 (2) To a solution of 3.8 parts of 2- (2-bromo-1-ethoxyethylideneamino) -5-chlorobenzophenone prepared in step (1) in 30 parts by volume of dimethylformamide is added 0.72 parts of sodium azide. The mixture is heated at 80 ° C for 10 minutes and poured into 60 volumes of ice water. The resulting oily precipitate is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, 2- (2-azido-1-ethoxy-ethylideneamino) -5-chlorobenzophenone is obtained in the form of an oily substance.

Saanto on 3,4 osaa (kvantitatiivinen). Tuotteen absorptionauha on -1 . .The yield is 3.4 parts (quantitative). The absorption band of the product is -1. .

2100 cm :ssa Noille mfrapuna-absorptiospektrissä.At 2100 cm For those in the mfrap absorption spectrum.

(3) Liuokseen, joka sisältää 0,35 osaa vaiheessa (2) valmistettua 2- (2-atsido-1-etoksietylideeniamino)-5-klooribentsofenonia 10 tilavuus-osassa etanolia, lisätään 2 tilavuusosaa riittävästi etanolilla pestyä Raney-nikkeliä. Seosta keitetään palauttaen 25 minuutin ajan ja suodatetaan Raney-nikkelin poistamiseksi. Suodos haihdutetaan pois alennetussa paineessa ja saadaan 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia öljyisenä aineena. Saanto on 0,3 osaa (kvantitatiivinen) .(3) To a solution of 0.35 parts of 2- (2-azido-1-ethoxyethylideneamino) -5-chlorobenzophenone prepared in step (2) in 10 parts by volume of ethanol is added 2 parts by volume of sufficiently ethanol-washed Raney nickel. The mixture is refluxed for 25 minutes and filtered to remove Raney nickel. The filtrate is evaporated off under reduced pressure to give 7-chloro-2-ethoxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine as an oily substance. The yield is 0.3 parts (quantitative).

Ydinmagneettinen resonanssispektri ja muut fysiokemialliset ominaisuudet vastaavat tuotteen rakennekaavaa. Kun tuotetta käsitellään metanolisuolahapolla saadaan 7-kloori-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiini-2-onia 211...213 °C:ssa' sulavina kiteinä. Saanto on 70%.The nuclear magnetic resonance spectrum and other physicochemical properties correspond to the structural formula of the product. Treatment of the product with methanolic hydrochloric acid gives 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one at 211-213 ° C as melting crystals. The yield is 70%.

Selostus 2 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiiniDescription 2 7-Chloro-2-ethoxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine

Liuokseen, joka sisältää 1,7 osaa selostuksen 1 vaiheen (2) mukaisesti valmistettua 2-(2-atsido-1-etoksietylideeniamino)-5-klooribentso-fenonia 50 tilavuusosassa metanolia, lisätään liuosta, jossa on 1,6 osaa ammoniumkloridia 5 tilavuusosassa vettä. Seokseen lisätään 1 osa sinkkijauhetta sekoittaen. 10 minuutin kuluttua syntynyt saostuma poistetaan suodattamalla. Suodos kaadetaan 100 tilavuusosaan vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois alennetussa paineessa, jolloin saadaan 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia öljymäisenä aineena. Saanto on 1,4 osaa (93,5%).To a solution of 1.7 parts of 2- (2-azido-1-ethoxyethylideneamino) -5-chlorobenzophenone prepared according to step 1 (2) in 50 parts by volume of methanol is added a solution of 1.6 parts of ammonium chloride in 5 parts by volume of water. . 1 part of zinc powder is added to the mixture with stirring. After 10 minutes, the precipitate formed is removed by filtration. The filtrate is poured into 100 volumes of water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure to give 7-chloro-2-ethoxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine as an oily substance. The yield is 1.4 parts (93.5%).

Tuotteen arvot vastaavat selostuksessa 1 saadun tuotteen infrapuna-absorptiospektriä ja ydinmagneettista resonanssia.The values of the product correspond to the infrared absorption spectrum and nuclear magnetic resonance of the product obtained in Description 1.

13 5793813 57938

Selostus 3 2-etoksi-7-nitro-5-fenyyli-3H-1 , 4-bentsodiatsepiini (1) Liuokseen, joka sisältää 2,42 osaa 2-amino-5-nitrobentsofenonia 40 tilavuusosassa bentseeniä, lisätään 9,64 osaa etyyliortobromiase-taattia ja 3 osaa etikkahappoa, minkä jälkeen keitetään palauttaen 7 tunnin ajan. Reaktioseos pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä sekä kuivataan vedettömällä natriumsulfaa-tilla. Kun liuotin on haihdutettu pois alennetussa paineessa, saadaan öljymäistä 2-(2-bromi-2-etoksietylideeniamino)-5-nitrobentsofenonia.. Saanto on 3,3 osaa (84,5%).Description 3 2-Ethoxy-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine (1) To a solution of 2.42 parts of 2-amino-5-nitrobenzophenone in 40 volumes of benzene is added 9.64 parts of ethyl orthobromine. and 3 parts of acetic acid, followed by boiling under reflux for 7 hours. The reaction mixture was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent under reduced pressure, oily 2- (2-bromo-2-ethoxyethylideneamino) -5-nitrobenzophenone is obtained. Yield 3.3 parts (84.5%).

~ (2) Liuokseen, joka sisältää 3,3 osaa vaiheessa (1) saatua 2-(2-bromi- 1- etoksietylideeniamino)-5-nitrobentsofenonia 15 tilavuusosassa dime-tyyliformamidia, lisätään 0,5 osaa natriumatsidia huoneenlämpötilassa sekoittaen. Sekoitusta jatketaan vielä 40 minuuttia. Reaktioseokseen lisätään etyyliasetaattia ja vettä ja ravistellaan hyvin. Erotettu etyyliasetaattikerros pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Kun liuotin haihdutetaan pois, saadaan öljymäistä 2- (2-atsido-2-etoksietylideeniamino)-5-nitrobentsofenonia. Tuotteella on absorptionauha 2077 cm :ssa Noille mfrapuna-absorptiospektrissä. Saanto on 3 osaa (kvantitatiivinen).~ (2) To a solution of 3.3 parts of 2- (2-bromo-1-ethoxyethylideneamino) -5-nitrobenzophenone obtained in step (1) in 15 parts by volume of dimethylformamide is added 0.5 part of sodium azide with stirring at room temperature. Stirring is continued for another 40 minutes. Ethyl acetate and water are added to the reaction mixture and shaken well. The separated ethyl acetate layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporation of the solvent gives oily 2- (2-azido-2-ethoxyethylideneamino) -5-nitrobenzophenone. The product has an absorption band at 2077 cm for those in the mfrap absorption spectrum. The yield is 3 parts (quantitative).

(3) Liuokseen, joka sisältää 2,5 osaa vaiheessa (2) valmistettua 2-(2-atsido-1 -etoksietylideeniamino)-5-nitrobentsofenonia 30 tilavuus-osassa bentseeniä, lisätään sekoittaen 1,78 osaa trifenyylifosfiinia. Seosta sekoitetaan vielä 1,5 tuntia ja liuotin poistetaan tislaamalla. Jäännös uutetaan seoksella, jossa on n-heksaania ja asetonia (7:3) ja liukoinen uute puhdistetaan kromatograafisesti käyttäen silikageeliä, jolloin saadaan 2-etoksi-7-nitro-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia vaaleankeltaisina kiteinä. Saanto on 0,8 osaa (38%). Kiteytettäessä eetteri-n-heksaanista saadaan vaaleankeltaisia särmiöitä, jotka sulavat 143...145 °C:ssa.(3) To a solution of 2.5 parts of 2- (2-azido-1-ethoxyethylideneamino) -5-nitrobenzophenone prepared in step (2) in 30 parts by volume of benzene is added with stirring 1.78 parts of triphenylphosphine. The mixture is stirred for a further 1.5 hours and the solvent is removed by distillation. The residue is extracted with a mixture of n-hexane and acetone (7: 3) and the soluble extract is purified by chromatography on silica gel to give 2-ethoxy-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine as pale yellow crystals. The yield is 0.8 parts (38%). Crystallization from ether-n-hexane gives pale yellow faces which melt at 143-145 ° C.

Alkuaineanalyysi laskettuna bruttokaavalle C^H^N^Og: C 66,01; H 4,89; N 13,59 saatu C 66,13; H 4,81; N 13,63 14 57938Elemental analysis calculated for C 18 H 18 N 2 O 2: C, 66.01; H 4.89; N 13.59 Found C 66.13; H 4.81; N 13.63 14 57938

Selostus *4 7-kloori-2-etoksi-S-(4-metoksifenyyli)-3H-1,4-bentsodiatsepiiniDescription * 4 7-Chloro-2-ethoxy-S- (4-methoxyphenyl) -3H-1,4-benzodiazepine

Liuokseen, joka sisältää 1,3 osaa 2-amino-5-kloori-4'-metoksibentso-fenonia 20 tilavuusosassa bentseeniä, lisätään 1,8 osaa etyyliorto-bromiasetaattia ja 0,9 tilavuusosaa etikkahappoa. Seosta keitetään palauttaen tunnin ajan. Reaktioseos pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä sekä kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois alennetussa paineessa.To a solution of 1.3 parts of 2-amino-5-chloro-4'-methoxybenzophenone in 20 parts by volume of benzene are added 1.8 parts of ethyl ortho-bromoacetate and 0.9 parts by volume of acetic acid. The mixture is boiled under reflux for one hour. The reaction mixture was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure.

Sen jälkeen saatu 2-(2-bromi-1-etoksietylideeniamino)-5-kloori-4'-metoksibentsofenoni liuotetaan 15 tilavuusosaan dimetyyliformamidia, minkä jälkeen lisätään 0,36 osaa natriumatsidia. Seosta kuumennetaan 80 °C:ssa 5 minuutin ajan. Reaktioseos kaadetaan 40 tilavuusosaan vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Kun liuotin haihdutetaan pois, saadaan 2-(2-atsido-1-etoksietylideeniamino)-5-kloori-4’-metoksibentsofenonia. Saadun tuotteen liuokseen 50 tilavuus-osassa metanolia lisätään 1,6 osaa ammoniumkloridia 5 tilavuusosassa vettä. Seokseen lisätään 1 osa sinkkijauhetta annoksittain ja sekoittaen. 20 minuutin kuluttua saatu saostuma poistetaan suodattamalla.The 2- (2-bromo-1-ethoxyethylideneamino) -5-chloro-4'-methoxybenzophenone obtained is then dissolved in 15 volumes of dimethylformamide, followed by the addition of 0.36 parts of sodium azide. The mixture is heated at 80 ° C for 5 minutes. The reaction mixture is poured into 40 volumes of water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporation of the solvent gives 2- (2-azido-1-ethoxyethylideneamino) -5-chloro-4'-methoxybenzophenone. To a solution of the obtained product in 50 parts by volume of methanol is added 1.6 parts of ammonium chloride in 5 parts by volume of water. 1 part of zinc powder is added to the mixture in portions and with stirring. After 20 minutes, the precipitate obtained is removed by filtration.

Suodos väkevöidään puoleen tilavuuteen ja saatu tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin tislataan pois. Jäännöstä käsitellään isopropyylieetterillä, jolloin saadaan kiteistä 7-kloori-2-etoksi-5-(4-metoksifenyyli)-3H-1,4-bentsodiatsepiinia.The filtrate is concentrated to half volume and the product obtained is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, after which the solvent was distilled off. The residue is treated with isopropyl ether to give crystalline 7-chloro-2-ethoxy-5- (4-methoxyphenyl) -3H-1,4-benzodiazepine.

Tuote kiteytetään isopropyylieetteristä, jolloin saadaan värittömiä, 119...120 °C:ssa sulavia särmiöitä. Kokonaissaanto on 0,9 osaa (56,3%).The product is crystallized from isopropyl ether to give colorless faces, melting at 119-120 ° C. The total yield is 0.9 parts (56.3%).

Alkuaineanalyysi laskettuna bruttokaavalle gH^ yCl^C^C 65,75; H 5,21; N 8,52 saatu C 65,96; H 5,32; N 8,44Elemental analysis calculated for the gross formula gH ^ yCl ^ C ^ C 65.75; H 5.21; N 8.52 found C 65.96; H 5.32; N 8.44

Selostus 5 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiiniDescription 5 7-Chloro-2-ethoxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine

Liuosseosta, joka sisältää 0,38 osaa 5-kloori-2-(2-bromi-2-etoksi-etylideeniamino)-bentsofenonia 8 tilavuusosassa metyleenikloridia ja 2 tilavuusosaa nestemäistä ammoniakkia, sekoitetaan suljetussa astiassa huoneenlämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen ammoniakki haihdutetaan pois huoneenlämpötilassa. Tuotetta ravistetaan hyvin seoksella, jossa 1 5 57938 on 10 tilavuusosaa metyleenikloridia ja 5 tilavuusosaa vettä. Metyleeni-kloridikerros pestään vedellä ja kuivataan natriurasulfaatilla, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan pois ja saadaan öljymäistä 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia. Saanto on 0,3 osaa (kvantitatiivinen).A solution mixture of 0.38 parts of 5-chloro-2- (2-bromo-2-ethoxy-ethylideneamino) -benzophenone in 8 parts by volume of methylene chloride and 2 parts by volume of liquid ammonia is stirred in a sealed vessel at room temperature for 1 hour, after which the ammonia is evaporated off at room temperature. The product is shaken well with a mixture of 1,57538 parts of 10 parts by volume of methylene chloride and 5 parts by volume of water. The methylene chloride layer is washed with water and dried over sodium sulfate, after which the solvent is evaporated off to give oily 7-chloro-2-ethoxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine. The yield is 0.3 parts (quantitative).

Tämä tuote on identtinen selostuksissa 1 ja 2 valmistetun tuotteen kanssa.This product is identical to the product made in descriptions 1 and 2.

" Selostus 6 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiini ^ Liuokseen, joka sisältää 3,8 osaa 5-kloori-2-(2-bromi-1-etoksietyli- deeniamino)-bentsofenonia 30 tilavuusosassa asetonia, lisätään sekoittaen liuos, jossa on 1,5 osaa natriumjodidia 12 tilavuusosassa asetonia. Noin tunnin kuluttua poistetaan muodostunut saostuma suodattamalla. Suodos väkevöidään alennetussa paineessa. Väkevöityä liuosta käsitellään petrolieetterillä, jolloin saadaan 5-kloori-2-(1-etoksi- 2-jodietylideeniamino)-bentsofenonia kiteisenä. Saanto on 4,1 osaa (96%). Kiteet kiteytetään uudelleen n-heksaanista, jolloin saadaan vaalearuskeita pylväitä, jotka sulavat 67...68 °C:ssa."Description 6 7-Chloro-2-ethoxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine To a solution containing 3.8 parts of 5-chloro-2- (2-bromo-1-ethoxyethylideneamino) -benzophenone 30 parts by volume of acetone, a solution of 1.5 parts of sodium iodide in 12 parts by volume of acetone is added with stirring, after about one hour the precipitate formed is filtered off, the filtrate is concentrated under reduced pressure and the concentrated solution is treated with petroleum ether to give 5-chloro-2- (1-ethoxy). 2-Iodoethylideneamino) benzophenone in crystalline yield 4.1 parts (96%) The crystals are recrystallized from n-hexane to give light brown columns melting at 67-68 ° C.

Liuosseosta, jossa on 0,21 osaa 5-kloori-2-(1-etoksi-2-jodietylideeni-amino)-bentsofenonia 6 tilavuusosassa metyleenikloridia ja 1,5 tilavuusosaa nestemäistä ammoniakkia, sekoitetaan suljetussa astiassa " huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseosta käsitellään edellisissä selostuksissa selostetulla tavalla, jonka jälkeen saadaan öljymäistä ainetta, 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1 ,4-bentsodiatsepiinia.A solution mixture of 0.21 parts of 5-chloro-2- (1-ethoxy-2-iodoethylideneamino) benzophenone in 6 parts by volume of methylene chloride and 1.5 parts by volume of liquid ammonia is stirred in a closed vessel "at room temperature for one hour. The reaction mixture is discussed in the foregoing descriptions. as described to give an oily substance, 7-chloro-2-ethoxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine.

- Saanto on 0,16 osaa (kvantitatiivinen).- The yield is 0.16 parts (quantitative).

Kaavan (I) mukaisen lopputuotteen valmistusPreparation of the final product of formula (I)

Esimerkki 1 7-kloori-2-hydratsiino-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiiniExample 1 7-Chloro-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine

Liuokseen, joka sisältää 0,3 osaa 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1 ,4-bentsodiatsepiinia 10 tilavuusosassa metanolia, lisätään 0,5 osaa hydratsiinihydraattia (100%) ja 0,06 tilavuusosaa etikkahappoa. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1,5 tunnin ajan. Reaktioseos kaadetaan 30 tilavuusosaan vettä, ja uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Kun 57938 1 6 liuotin on haihdutettu pois, jäännöstä käsitellään bentseenillä, jolloin saadaan 7-kloori-2-hydratsino-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatse-piinia värittöminä kiteinä, jotka sulavat 203...205 °C:ssa. Saanto on 0,15 osaa (52,5%) .To a solution of 0.3 parts of 7-chloro-2-ethoxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine in 10 parts by volume of methanol is added 0.5 parts of hydrazine hydrate (100%) and 0.06 parts by volume of acetic acid. The mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture is poured into 30 volumes of water, and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of 57938 1 6, the residue is treated with benzene to give 7-chloro-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine as colorless crystals, melting at 203-205 ° C. . The yield is 0.15 parts (52.5%).

Esimerkki 2 2-(2-isopropylideenihydratsino)-7-nitro-5-fenyyli-3H-1, 4-bentsodiatsepiiniExample 2 2- (2-Isopropylidenehydrazino) -7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine

Liuokseen, joka sisältää 0,25 osaa 2-etoksi-7-nitro-5-fenyyli-3H-1 ,4-bentsodiatsepiinia 8 tilavuusosassa metanolia, lisätään 0,2 tilavuusosaa hydratsiinihydraattia (100%) sekoittaen, ja sekoitusta jatketaan huoneenlämpötilassa vielä 2,5 tuntia. Reaktioseokseen lisätään vettä, minkä jälkeen uutetaan kloroformilla. Kloroformi-kerros pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin tislataan pois. Kun jäännöstä käsitellään n-heksaanilla, saadaan 2-hydratsino-7-nitro-5-fenyyli-3H-1,4-bentso-diatsepiinia oranssinvärisenä kidejauheena. Tuotetta käsitellään asetonilla, jolloin saadaan 2-(2-isopropylideenihydratsino)-7-nitro- 5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia vaaleankeltaisina kiteinä, jotka sulavat 203...205 °C:ssa. Saanto on 0,23 osaa (85%).To a solution of 0.25 parts of 2-ethoxy-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine in 8 volumes of methanol is added 0.2 volumes of hydrazine hydrate (100%) with stirring, and stirring is continued at room temperature for a further 2 hours. 5 hours. Water is added to the reaction mixture, followed by extraction with chloroform. The chloroform layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, after which the solvent was distilled off. Treatment of the residue with n-hexane gives 2-hydrazino-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine as an orange crystalline powder. The product is treated with acetone to give 2- (2-isopropylidenehydrazino) -7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine as pale yellow crystals, melting at 203-205 ° C. The yield is 0.23 parts (85%).

Alkuaineanalyysi laskettuna bruttokaavalle gH.j .yN^C^: C 64,46; H 5,11; N 20,89 saatu C 64,33 ; H 5,15; N 20,89Elemental analysis calculated for the gross formula gH.j.yN ^ C ^: C 64.46; H 5.11; N 20.89 Found C 64.33; H 5.15; N 20.89

Esimerkki 3 2-(2-asetyylihydratsino)-7-kloori-5-fenyyli-3K-1,4-bentsodiatsepiiniExample 3 2- (2-Acetylhydrazino) -7-chloro-5-phenyl-3K-1,4-benzodiazepine

Liuokseen, joka sisältää 0,24 osaa 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H- 1,4-bentsodiatsepiinia 10 tilavuusosassa metanolia, lisätään 0,6 osaa asetyylihydratsiinia ja 0,05 tilavuusosaa etikkahappoa. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 6 tuntia ja väkevöidään se puoleen tilavuudestaan. Saatava saostuma kerätään suodattamalla ja pestään etanolilla ja eetterillä, jolloin saadaan 2-(2-asetyylihydratsino)-7-kloori-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia 205...206 °C:ssa sulavina kiteinä. Saanto on 0,195 osaa (94,2%) 17 57938To a solution of 0.24 parts of 7-chloro-2-ethoxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine in 10 parts by volume of methanol is added 0.6 parts of acetylhydrazine and 0.05 parts by volume of acetic acid. The mixture is stirred at room temperature for 6 hours and concentrated to half its volume. The resulting precipitate is collected by filtration and washed with ethanol and ether to give 2- (2-acetylhydrazino) -7-chloro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine as crystals melting at 205-206 ° C. The yield is 0.195 parts (94.2%) 17,57938

Samaa menetelmää soveltaen valmistettiin seuraavia yhdisteitä (I): 7-kloori-2-(2-formyylihydratsino)-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia käyttäen lähtöaineena 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatse-piinia ja formyylihydratsiinia. Tuotteen sulamispiste oli 161...162 °C (lisänä puoli moolia metanolia), saanto 60%.Using the same procedure, the following compounds (I) were prepared: 7-chloro-2- (2-formylhydrazino) -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine starting from 7-chloro-2-ethoxy-5-phenyl-3H-1 , 4-benzodiazepine and formylhydrazine. The melting point of the product was 161-162 ° C (plus half a mole of methanol), yield 60%.

7-kloori-5-fenyyli-2-(2-propionyylihydratsino)-3H-1 ,4-bentsodiatse-piinia käyttäen lähtöaineina 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1,4-„ bentsodiatsepiinia ja propionyylihydratsiinia. Tuotteen sulamispiste eli 186...187 °C (tehokas), saanto 95%.7-Chloro-5-phenyl-2- (2-propionylhydrazino) -3H-1,4-benzodiazepine starting from 7-chloro-2-ethoxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine and propionylhydrazine. Melting point of the product, i.e. 186-187 ° C (effective), yield 95%.

_ 7-kloori-2-(2-enantyylihydratsino)-5-fenyyli-3H-1 ,4-bentsodiatsepiinia käyttäen lähtöaineina 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatse-piinia ja enantyylihydratsiinia. Tuotteen sulamispiste oli 224..,225 °C (tehokas), saanto 85%.7-chloro-2- (2-enantylhydrazino) -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine starting from 7-chloro-2-ethoxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine and enantylhydrazine. The melting point of the product was 224.25 ° C (effective), yield 85%.

7-kloori2-(2-bentsoyylihydratsino)-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia käyttäen lähtöaineina 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatse-piinia ja bentsoyylihydratsiinia. Tuotteen sulamispiste oli 207...7-Chloro-2- (2-benzoylhydrazino) -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine starting from 7-chloro-2-ethoxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine and benzoylhydrazine. The melting point of the product was 207 ...

208 °C (tehokas), saanto 80%.208 ° C (effective), yield 80%.

7-kloori-2-(2-fenyyliasetyylihydratsino)-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia käyttäen lähtöaineina 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia ja fenyyliasetyylihydratsiinia. Tuotteen sulamis-" piste oli 224...225 °C (tehokas), saanto 80%.7-Chloro-2- (2-phenylacetylhydrazino) -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine using 7-chloro-2-ethoxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine and phenylacetylhydrazine as starting materials. The product had a melting point of 224-225 ° C (effective), yield 80%.

2-(2-asetyylihydratsino)-7-nitro-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia käyttäen lähtöaineina 2-etoksi-7-nitro-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia ja asetyylihydratsiinia. Tuotteen sulamispiste oli 184...185 °C (tehokas), saanto 80%.2- (2-acetylhydrazino) -7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine starting from 2-ethoxy-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine and acetylhydrazine. The melting point of the product was 184-185 ° C (effective), yield 80%.

Esimerkki 4 7-kloori-2-hydratsino-5-(4-metoksifenyyli)-3H-1,4-bentsodiatsepiiniExample 4 7-Chloro-2-hydrazino-5- (4-methoxyphenyl) -3H-1,4-benzodiazepine

Liuokseen, joka sisältää 0,11 osaa 7-kloori-2-etoksi-5-(4-metoksi-fenyyli)-3H-1,4-bentsodiatsepiinia 5 tilavuusosassa metanolia, lisätään 0,2 tilavuusosaa hydratsiinihydraattia (100%). Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia ja kaadetaan se 20 tilavuusosaan vettä. Sees uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään vedellä ja 18 57938 kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois.To a solution of 0.11 parts of 7-chloro-2-ethoxy-5- (4-methoxyphenyl) -3H-1,4-benzodiazepine in 5 volumes of methanol is added 0.2 volumes of hydrazine hydrate (100%). The mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours and poured into 20 volumes of water. It is extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off.

Kun jäännöstä käsitellään bentseenillä, saadaan 7-kloori-2-hydratsino- 5-(4-metoksifenyyli)-3H-1,4-bentsodiatsepiinia kiteinä, jotka sulavat 213. ..214 °C:ssa. Saanto on 60%.Treatment of the residue with benzene gives 7-chloro-2-hydrazino-5- (4-methoxyphenyl) -3H-1,4-benzodiazepine as crystals, melting at 213.214 ° C. The yield is 60%.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen käyttö triatsolobentso-diatsepiinijohdannaisten valmistukseen Käyttöesimerkki 1 8-kloori-6-f enyyli-4H-s-triatsolo-( M-, 3-a) (1 ,4) -bent sodiat s epiiniUse of a compound of formula (I) for the preparation of triazolobenzodiazepine derivatives Use Example 1 8-Chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo- (M-, 3-a) (1,4) -benzodiacinepine

Liuokseen,joka sisältää 2,84 osaa 7-kloori-2-hydratsino-5-fenyyli-3H-1 ,4-bentsodiatsepiinia ja 7,4 osaa etyyliortoformiaattia 80 tilavuus-osassa kloroformia, lisätään 2 osaa väkevää rikkihappoa sekoittaen. Sekoitusta jatketaan huoneenlämpötilassa vielä 30 minuuttia ja seos neutraloidaan kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Kloroformikerros pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin tislataan pois. Kun jäännös kiteytetään asetoni-n-heksaanista, saadaan 8-kloori-6-fenyyli-4H-s-triatsolo-(4,3-a)(1,4)-bentsodiatsepiinia värittöminä hiutaleina, jotka sulavat 226... 227 °C: ssa. Saanto on 1,94 osaa.To a solution of 2.84 parts of 7-chloro-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine and 7.4 parts of ethyl orthoformate in 80 parts by volume of chloroform is added 2 parts of concentrated sulfuric acid with stirring. Stirring is continued at room temperature for another 30 minutes and the mixture is neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The chloroform layer is washed with water and dried over sodium sulfate, after which the solvent is distilled off. Crystallization of the residue from acetone-n-hexane gives 8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a) (1,4) -benzodiazepine as colorless flakes, melting at 226-227 ° C. in. The yield is 1.94 parts.

Alkuaineanalyysi laskettuna bruttokaavalle C^gH^ClN^: C 65,20 ; H 3,76; N 19,01 saatu C 65,30 ; H 3,48; N 19,03 Käyttöesimerkki 2 8-nitro-6-fenyyli-4H-s-triatsolo(4,3-a)(1,4)-bentsodiatsepiini 2-hydratsino-7-nitro-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiini saatetaan reagoimaan kloroformissa etyyliortoformiaatin kanssa p-tolueeni-sulfonihapon läsnäollessa sekoittaen. Sekoitusta jatketaan vielä 30 minuuttia ja seokseen lisätään noin 100 tilavuusosaa kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Seos väkevöidään alennetussa paineessa. Saadut kiteet kerätään suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 8-nitro-6-fenyyli-4H-s-triatsolo(4,3-a)-(1,4)bentsodiatsepiinia vaaleankeltaisina kiteinä, jotka sulavat 271 ... 272 °C:ssa.Elemental analysis calculated for C 18 H 19 ClN 2 O 2: C, 65.20; H 3.76; N 19.01 Found C 65.30; H 3.48; N 19.03 Use Example 2 8-Nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo (4,3-a) (1,4) -benzodiazepine 2-hydrazino-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4 -benzodiazepine is reacted in chloroform with ethyl orthoformate in the presence of p-toluenesulfonic acid with stirring. Stirring is continued for a further 30 minutes and about 100 volumes of saturated aqueous sodium bicarbonate solution are added to the mixture. The mixture is concentrated under reduced pressure. The resulting crystals were collected by filtration, washed with water and dried to give 8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo (4,3-a) - (1,4) benzodiazepine as pale yellow crystals, m.p. 271-272 ° C.

19 57938 Käyttöesimerkki 3 1-metyyli-8-nitro-6-fenyyli-4H-s-triatsolo-(4,3-a)(1,4)bentsodiatsepiini Käyttöesimerkissä 2 kerrotut toimenpiteet suoritetaan käyttäen etyyli-ortoformiaatin sijasta etyyliortoasetaattia, jolloin saadaan 1-metyyli- 8-nitro-6-fenyyli-4H-s-triatsolo(4,3-a)(1,4)bentsodiatsepiinia keltaisina särmiöinä, jotka sulavat 227...229 °C:ssa.19 57938 Use Example 3 1-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a) (1,4) benzodiazepine The procedures described in Use Example 2 are performed using ethyl orthoacetate instead of ethyl orthoformate to give 1 -methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine as yellow edges, melting at 227-229 ° C.

Käyttöesimerkki 4 8-kloori-1-metyyli-6-fenyyli-4H-s-triatsolo-(4,3-a)(1,4)bentsodiatsepiini 3,3 osaa 2-(2-asetyylihydratsino)-7-kloori-5-fenyyli-3H-1,4-bentso-diatsepiinia sulatetaan kuumentamalla 215 °C:ssa 10 minuutin ajan jonkin verran alennetussa paineessa. Saatu tuote kiteytetään jäähdyt-tyään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 8-kloori-1-metyyli-6-fenyyli-4H-s-triatsolo(4,3-a)(1,4)bentsodiatsepiinia värittöminä neulasina, jotka sulavat 225...226 °C:ssa. Saanto on 2,3 osaa.Use Example 4 8-Chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a) (1,4) benzodiazepine 3.3 parts 2- (2-acetylhydrazino) -7-chloro-5 -phenyl-3H-1,4-benzodiazepine is melted by heating at 215 ° C for 10 minutes under somewhat reduced pressure. The product obtained is crystallized on cooling from ethyl acetate to give 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine as colorless needles melting at 225-226. ° C. The yield is 2.3 parts.

Alkuaineanalyysi laskettuna bruttokaavalle C^yH^gClN^: C 66,39; H 4,08; N 18,07 saatu C 66,13; H 4,24; N 18,15 Käyttöesimerkki 5 - 8-kloori-6-(4-metoksifenyyli)-4H-s-triatsolo- (4,3-a)(1,4)bentsodiatsepiiniElemental analysis calculated for C 18 H 19 Cl 2 N 2 O 3: C, 66.39; H 4.08; N 18.07 found C 66.13; H 4.24; N 18.15 Use Example 5-8-Chloro-6- (4-methoxyphenyl) -4H-s-triazolo- (4,3-a) (1,4) benzodiazepine

Liuokseen, joka sisältää 1,6 osaa 7-kloori-2-hydratsino-5-(4-metoksi-fenyyli)-3H-1,4-bentsodiatsepiinia 50 tilavuusosassa etanolia, lisätään 3 osaa etyyliortoformiaattia. Seokseen lisätään 0,5 tilavuusosaa väkevää rikkihappoa sekoittaen. 5 minuutin kuluttua reaktioseos neutraloidaan kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, minkä jälkeen liuotin poistetaan. Jäännökseen lisätään vettä, jolloin saadaan 8-kloori-6-(4-metoksifenyyli)-4H-s-triatsolo(4,3-a)(1 ,4)-bentsodiatsepiinia kiteinä. Kun kiteytetään uudelleen asetonietyyli-asetaatista, saadaan vaaleankeltaisia hiutaleita, jotka sulavat 216...217 °C:ssa. Saanto on 1,1 osaa.To a solution of 1.6 parts of 7-chloro-2-hydrazino-5- (4-methoxyphenyl) -3H-1,4-benzodiazepine in 50 volumes of ethanol is added 3 parts of ethyl orthoformate. 0.5 parts by volume of concentrated sulfuric acid is added to the mixture with stirring. After 5 minutes, the reaction mixture is neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, after which the solvent is removed. Water is added to the residue to give 8-chloro-6- (4-methoxyphenyl) -4H-s-triazolo (4,3-a) (1,4) -benzodiazepine as crystals. Recrystallization from acetone-ethyl acetate gives pale yellow flakes which melt at 216-217 ° C. The yield is 1.1 parts.

Claims (1)

20 5 7 9 3 8 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan NHNHR1 oö ö mukaisen 2-hydratsino-5-fenyyli-3H-1, 4-bentsodiatsepiinijohdannaisen valmistamiseksi, jossa kaavassa on vety tai alifaattisesta karbok-syylihaposta saatu asyyliryhmä, jossa on korkeintaan 7 hiiliatomia ja renkaan A 7-asema ja rengas B ovat substituoimattomia tai substituoitu yhdellä substituentilla, joka voi olla nitro, trifluorimetyyli, halogeeni, tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli- tai alkoksiryhmä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 0R„ y (id jossa kaavassa R^ on korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyli ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on NH2NHR1 (III) jossa kaavassa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä. Förfarande för framställning av ett 2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benso-diazepin-derivat med formelnA process for the preparation of a 2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine derivative of the formula NHNHR 1, wherein hydrogen is present or an acyl group derived from an aliphatic carboxylic acid having up to 7 carbon atoms and ring A The 7-position and ring B are unsubstituted or substituted by one substituent which may be nitro, trifluoromethyl, halogen, or an alkyl or alkoxy group having up to 4 carbon atoms, characterized in that the compound of formula O is lower alkyl having up to 4 carbon atoms and the other symbols have the same meaning as above, are reacted with a compound of formula NH2NHR1 (III) in which R1 has the same meaning as above: For the preparation of 2-hydrazino-5-phenyl-3H -1,4-benzodiazepine derivatives of formula