FI56486C - Foerfarande foer framstaellning av en karbamid innehaollande farmaceutisk komposition till anvaendning foer utvaertes bruk pao maenniskohud - Google Patents

Description

ΓΖ75^Τ1 Γοΐ μλ\ K U U L UT U SJ U LKAIS υ

Μα [β] (11) UTLÄGG N I NGSSKRI FT

C ,.c, Patentti myönnetty II C2 1933 Patent oeddeiat ^ τ ^ (51) Kv.lk.’/Int.CI.* A 61 K 9/10 { } , A 61 K 31/17 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patencansöltnlng 11 i+ 5/73 (22) Hakemispäivä — Ansttknlngsdag 11.0U.73 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 11.0U.73

(41) Tullut julkiseksi — Bllvit offentllg 12.10.7U

Patentti- ja rekisterihallitus .... ........ . . , • (44) Nähtäväksi panon ja kuul. julkaisun pvm. —

Patent- och registerstyrelsen Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 31.10.79 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prloritet (71) Vymatt S.A., U, Via Bossi, Lugano 6900, Ticino, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Steven Leigh, Thorpe, Surrey, Englanti-England(GB) (7U) Leitzinger Oy (5U) Menetelmä farmaseuttisen ureaa sisältävän seoksen valmistamiseksi, joka on tarkoitettu levitettäväksi ulkoisesti ihmisen iholle -Förfarande för framställning av en karbamid innehällande farmaceutisk komposition tili användning för utvärtes bruk pä människohud Tämän keksinnön kohteena on menetelmä farmaseuttisen ureaa sisältävän seoksen valmistamiseksi, joka on tarkoitettu levitettäväksi ulkoisesti ihmisen iholle. [Jäitä seoksia voidaan käyttää kuivien, hyperkeratooppiSten ihotilojen hoidossa, joihin liittyvät atooppinen ekseema, iktyoosimaiset ihotaudit ja iktyoosi.

Hyperkeratotiivisissa tiloissa puuttuu usein ihon sarvimaisesta kerroksesta vettä sitovia, pienimolekyylipainoisia aineita. Nämä pienimolekyylipainoiset aineet voivat olla urea ja betaiini. Tämän seurauksena iho tulee kuivaksi ja usein hilseilee. Urean konsentraation lisääminen iholla edistää veden pysyvyyttä ja iho tulee pehmeämmäksi ja luonnollisemman näköiseksi. Kliinisesti on osoitettu, että 10 % ureaa sopivassa alustassa ulkoisesti levitettynä täyttää tämän tehtävän riittävästi. Tällaiset aikaisemmat ulkoiset valmisteet, jotka sisältävät ureaa, valmistetaan tavallisesti ilman esivalmisteluja liuottamalla ensin urea vesiliuokseen, joka emulgoidaan öljymäiseksi tai rasvamaiseksi kantajaksi, joka sisältää sulatettujen vahojen, rasvahappojen/alkoholien sekoitteen erilaisten emulgointi-aineiden kanssa. Syntynyt voide voi olla joko öljy vedessä tai vesi öljyssä tyyppinen riippuen käytettyjen emulgointiaineiden ominaisuuksista. Tällaisilla ureavalmisteilla on valitettavasti kaksi suurta haittaa.

2 56486 (a) Koska urea on vedessä pysymätön, sillä on taipumus hajota vapauttaen ammoniakkia ja hiilidioksidia.

(b) Vesiliuoksessa se aiheuttaa kirvelyä, erityisesti rikkoontuneella iholla.

Koska useimmilla atooppisesta ekseemasta kärsivillä on myös rikkoontunut tai halkeillut iho, tämä ei-toivottu sivuvaikutus haittaa vakavasti ja jatkuvaa hoitoa. Stabilointiaineet, esimerkiksi puskurisuolat, joita on lisätty eräisiin latentti-formulaattoihin urean hajoamisen pienentämiseksi, lisäävät usein kirvelevää sivuvaikutusta.

Jotta saataisiin pysyvä ureaformulaatio on mahdollista joko dispergoida tai liuottaa urea ei-vesi pi toi seen liuottimeen, esimerkiksi glyseroliin tai propyleeniglykoliin tai propyleeniglykoliin. Tämä dispersio tai liuos tehdään myöhemmin ei-vesipi-toiseksi alustaksi, joka muodostaa voiteen tai tahnamaisen aineen. Tällainen valmiste on kuitenkin farmaseuttisesti epäelegantti ja esteettisesti epätyydyttävä. Lisäksi ei ole varmaa voiko urea vaikuttaa koko fysiologisella vaikutuksellaan ihoon.

Oheisen keksinnön tarkoituksena on saada aikaan ureaformulaatio, joka on sekä oleellisesti pysyvä että tehokas ja joka lisäksi ei aiheuta huomattavaa kirvelyä rikkon-tuneelle iholle levitettynä.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että tämä voidaan saada aikaan, jos urea aluksi adsorboidaan farmaseuttisesti inertin jauhematriisin päälle, joka sen jälkeen disper-goidaan hienojakoisesta ei-vesipitoiseen puoli kiinteään vaseliinialustaan jauhe voideformulaatio tuntuu "ei-rasvaiselta" iholla ja kelpaa kosmeettisesta. Urean on osoitettu olevan tässä muodossa pysyvä, ja mikä vieläkin tärkeämpää kliiniseltä kannalta, valmiste ei aiheuta kirvelyä rikkoontuneelle iholle levitettynä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että mielivaltaisessa järjestyksessä sekoitetaan: (a) farmaseuttisesti hyväksyttävä, juokseva, puolikiinteä, geelimäinen tai kiinteä, hydrofobinen aine, (b) urean vesiliuos ja (c) veteen liukenematon jauhe, joka on inertti hydrofobisen aineen sekä urean suhteen , seoksen aikaansaamiseksi, joka käsittää hydrofobisen aineen hydrofobisen faasin, johon inertti jauhe on dispergoitu, jonka hiukkasiin urean vesiliuos on adsorboitunut, jolloin seos sisältää 1 - 20 painoprosenttia ureaa, 5 - G0 painoprosenttia veteen liukenematonta jauhetta ja 20 - 50 painoprosenttia hydrofobista ainetta.

„ * ,· !, · i 3 56486

Jotta tällainen valmiste voitaisiin formuloida, on olennaista, että urea liuotetaan aluksi mahdollisimman pieneen määrään vettä käyttämättä avuksi lämpöä. Tämä urean liuos adsorboidaan sen jälkeen iner-tin jauhematriisin päälle. Esimerkkejä sopivista inerteistä materiaaleista tai matriiseista ovat tärkkelys ja talkki. Käytännössä havaittu, että valmisteen pysyvyyttä ja fysiologisia toimintoja voidaan suuresti parantaa, jos osa vedestä korvataan alkoholilla, esimerkiksi etyylialkoholilla, propyleeniglykolilla tai glyserolilla, kun taas kosmeettiset ominaisuudet korostuvat, jos vaseliinialustaan lisätään modifioivia öljyjä ja vahoja kuten oleiinialkoholia ja isopropyyli-myristaattia.

Seuraavat esimerkit selventävät keksinnön mukaista ureajauhe-voidetta esimerkkimäisesti sitä kuitenkaan rajoittamatta.

Esimerkki 1

Karbamidi (urea) 10 g

Vesi 10 g Tärkkelys 30 g

Valkoinen maavaha ad. 100 g

Urea liukenee täysin 10 gjaan vettä huoneen lämpötilassa. Tämä liuos adsorboidaan tärkelykseen, ja tärkkelys dispergoidaan sen jälkeen tasaisesti valkoiseen maavaha-alustaan.

4

&S41S

Esimerkki 2

Karbamidi 10 g

Vesi 10 g Tärkkelys 30 g

Olayylialkoholi 5 g

Vai}·öinen maavaha 100 g

Lopullisen tuotteen fyysistä ulkomuotoa on havaittu voitavan parantaa; jos lisätään modifioivaa öljyä, kuten oleyylialkoholiu. Oleyy-lialkoholi lisätään seoksen valmistuksen viimeisessä vaiheessa.

Esimerkki 3

Edelleen on havaittu, että alusta voidaan tehdä hydrofiilisemmaksi, jos lisätään pinta-aktiivista ainetta, jonka HLB-arvo on välillä 9 - 14. Tällaisesta pinta-aktiivisesta aineesta on eräs esimerkki polyoksietyleeninonyylieetteri, jonka HLB-arvo on noin 11.

Karbamidi 10 g

Vesi 10 g Tärkkelys 30 g

Polyoksietyleeninonyyli- 1 g eetteri 01 ί-yylialkoholi 5 g

Valkoinen jiaavaha ad. 100 g

Polyoksietyleeninonyylieetteri lisätään parhaiten tärkkelyksen ja urean muodostamaan jauhemaiseen väliseokseen.

Esimerkki 4

Ureajauhe-voiteen kemiallisen pysyvyyden parantamiseksi on usein toivottavaa, että urea liuotetaan veden ja liuottimen, :sim. etyylialkoholin, propyleeniglykolin tai glyserolin liuokseen. Tässä esimerkissä on siten käytetty propyleeniglykolia korvaamaan osan vedestä.

5 S6486

Karbamici 10 j

Vesi 8 g

Propyleeniglyköli 5 g Tärkkelys 35 g

Polyoksietyleeninonyyli- 2 g eetteri

Oleyylialkoholi 4 g

Valkoinen maavaha ad. 100 g

Urea liuotetaan vesi/propyleeniglykoliseokseen käyttämättä lämpöä. Esimerkki 5

Earbamidi 10 g )

Vesi 7,5 g I A

Etyylialkoholi 10 g )

Tärkkelys 35 g ) B

Polyoksietyleeninonyyli- 2 g ) eetteri j ^

Oleyylialkoholi 4- £ )

Valkoinen ;.laavana ad. 100 g ^

Urea liuotetaan vesi/alkoholi-seokseen väliseokseksi A. Sen jälkeen A adsorboidaan B:hen ja annetaan kuivua huoneen lämpötilassa, kunnes saadaan vapaasti juokseva välijauhe. Tämä sekoitetaan tasaisesti C:hen ureajauhe-voiteeksi.

Esimerkki 6

Karbamidi 10 g |

Vesi 7 g j A

Etyylialkoholi 8 5 )

Propyleeniglykoli 5 g )

Tärkkelys HO g ) B

Plyoksietyleeninonyylieetteri 2 g ^

Oleyylialkoholi kg) ^

Valkoinen r.i-idvahd ad. 100 g ) 6 S6486 Tässä esimerkissä lisätään propyleeniglykoli vesi/alkoholiseokseen. Valmistusmenetelmä on samanlainen kuin esimerkissä 5.

Esimerkki 7

Xarbamidi (urea) 10 %

Vesi 14 %

Kuiva tärkkelys (poly- 27 % sakkaricii)

Valkoinen rnaavaha 26 %

Sorbitoli 1 %

Polyoksietyleenirasvaesteri 9 %

Sorbitaanirnonolauraatti 2 %

Isopropyylimyristaatti 10 %

Hydrokortisoni ja/tai 1 % fluoratut kortikosteroidit

Edellä ja myöhemmin annetut prosenttimäärät ovat likimalkaisia painoprosentteja seoksesta.

Inertin matriisin muodostavan tärkkelyksen määrä voi vaihdella välillä 5 - 60 I. Käytettäessä pienempää tärkkelysmäärää saadaan "märkä" jauhematriisi urealiuosta lisättäessä., kun taas käytettäessä. tärkkelystä suurempi prosenttimäärä saadaan vapaasti virtaava jauhe. Käytetyn tärkkelyksen määrän tulisi olla suositellusta välillä 25 - 50 % lopullisesta painosta. Tärkkelyksen asemesta voidaan käyttää vaihtoehtoista inerttia ainetta, esim. talkkia. Itseasiassa on usein toivottavaa käyttää tärkkelyksen ja talkin yhdistelmää tai sekoitetta jossain sopivassa suhteessa.

Ainakin suurin osa tärkkelys- ja/tai talkki-hiukkasista ovat kooltaan parhaiten alle 30 mikronia. Jauheen tulisi suositellusti kyetä imemään ainakin puolet painostaan vettä ja muuta urean liuotinta ja pysyä vielä oleellisesti jauheena.

Seoksessa on havaittu sopiviksi seuraavat ainesosien alueet:

Karbamidi (urea) 1 - 20 %

Vesi (mukaan lukien muu liuotin, esim. etyylialkoholi-, propyleen.i- 2 - 40 % y]ykoli tai ylyseroli) 7 §6486 7" rl·']'' e ly s (mukaan lukien Talkki tai nuu 5-60¾ alustaj a. uh e )

Valkoinen naavalla (mukaan lukien muu nestemäinen parafiini v vaseliini tai korkeani- 20 - 50 1 pi alkoholi)

Sorbitoli (tai nuu kostutin) 0-5 %

Polyoksietyleenirasvaestori, polyoksiety- leeninonyy1ie etteri tai muu veteen sekoit- 0 - 10 % tuvc. pinta- iksiivinen aine

Sorbitaaninonolauraatti , sorbitaanimono- stearaatti tai muu öljyyn sekoittuva pin- 0-5 % ta-aktiivinen aine

Isopropyylimyristaatti j. oleyylialkoholi 0 - 15 % tai muu modifiointiöljy tai vaha

Hydrokortisoni, fluoratut kortikosteroi- dit tai muut tulehduksen hoitoon tarkoi- 0-2 % tetut ainesosat

Lopullinen seos on parhaiten jauhe-voide, salva tai liuos, jonka pH on välillä 5 - 9, ja jossa iholla ei tapahdu kirvelyä.

Claims (11)

1. Menetelmä farmaseuttisen ureaa sisältävän seoksen valmistamiseksi, joka on tarkoitettu levitettäväksi ulkoisesti ihmisen iholle, tunnettu siitä, että mielivaltaisessa järjestyksessä sekoitetaan: (a) farmaseuttisesti hyväksyttävä, juokseva, puolikiinteä, geelimäinen tai kiinteä, hydrofobinen aine, (b) urean vesiliuos ja (c) veteen liukenematon jauhe, joka on inertti hydrofobisen aineen sekä urean suhteen, seoksen aikaansaamiseksi, joka käsittää hydrofobisen aineen hydrofobisen faasin, johon inertti jauhe on dispergoitu, jonka hiukkasiin urean vesiliuos on adsorboitunut, jolloin seos sisältää 1-20 painoprosenttia ureaa, 5-60 painoprosenttia veteen liukenematonta jauhetta ja 20-50 painoprosenttia hydrofobista ainetta.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että inertti jauhe on tärkkelys ja/tai talkki, ja että ainakin suurin osa jauhehiukkasista on kooltaan alle 30 mikronia.

3. Jonkin patenttivaatimuksen 1-2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu hydrofobinen aine on valkoinen maavaha, nestemäinen parafiini, vaseliini tai korkeampi alkoholi.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että urea liuotetaan veteen, ja että saatu liuos adsorboidaan jauhematriisiin, jolloin lopullinen tuote sisältää 2-40 painoprosenttia vettä.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesi osittain korvataan yhdellä tai useammalla muulla urealiuottimella, kuten etyylialkoholilla, propyleeniglykolilla tai glyserolilla.

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että seokseen lisäksi lisätään yhtä tai useampaa ei-ionista pinta-aktiivista ainetta, veteen sekoittuvaa pinta-aktiivista ainetta tai -ainetta, esimerkiksi polyoksiety-leeninonyylieetteriä tai polyoksietyleenirasvaeettereitä, joita on edullisesti korkeintaan 10 painoprosenttia seoksesta, ja öljyyn sekoittuvaa pinta-aktiivista ainetta tai -aineita, esimerkiksi sorbitaanimonolauraattia tai sorbitaanimonostearaattia, joita edullisesti on korkeintaan 5 painoprosenttia seoksesta.

7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että • ·; i · V* 9 56486 siihen lisäksi lisätään kostutinta, esimerkiksi sorbitolia korkeintaan 5 painoprosenttia seoksen painosta.

8. Jorikin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että seokseen lisäksi lisätään yksi tai useampi modifioitu öljy tai vaha, esimerkiksi isopropyylimyristaatti tai oleyylialkoholi, joita on korkeintaan 15 painoprosenttia seoksen painosta.

8 . . 66486 Patentt i vaat imukset

9. Jorikin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että seokseen lisäksi lisätään yksi tai useampi tulehduksen hoitoon tarkoitettu komponentti, esimerkiksi hydrokortisoonia tai Huorattua kortiko-steroideja, edullisemmin korkeintaan 2 painoprosenttia seoksesta.

10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ainakin osa mainitusta liuottimesta annetaan haihtua jauheesta niin, että jauhe edullisimmin muodostuu vapaasti juoksevaksi ennenkuin jauhe dispergoidaan hydrofobiseen faasiin.

11. Jonkin patenttivaatimuksen 1-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu seos on voiteen tai l iuoksen muodossa. « XU 66486