FI117962B - Menetelmä valmistaa suun kautta otettava kiinteä annosmuoto ja täyteaine - Google Patents

Description

117962

Menetelmä valmistaa suun kautta otettava kiinteä annosmuoto ja täyteaine Förfarande för framställning av en oralt intagbar fast dosform och ett fyllnadsmedel

Sellaisten tuotteiden edut, joiden vapautuminen on säädettävissä, ovat hyvin tunnet-5 tuja farmaseuttisella alalla ja näitä etuja ovat mm. kyky ylläpitää lääkkeen haluttu taso veressä verrattain pitkään, jolloin potilaan kärsivällisyyttä lisätään vähentämällä annostelulukumäärää, joka tarvittaisiin saman tason saavuttamiseksi. Nämä edut on saavutettu erilaisilla menetelmillä.

10 Esimerkiksi erilaisia vesigeelejä on kuvattu käytettäväksi lääkkeissä, joiden vapautuminen on säädettävissä, joista jotkut ovat synteettisiä, mutta suurin osa ovat puolisynteettisiä tai luonnollista alkuperää. Jotkut harvat sisältävät sekä synteettistä että ei-synteettistä materiaalia. Jotkut järjestelmät vaativat kuitenkin erityismenetelmiä ja erityistä tuotantovarustusta ja lisäksi nämä järjestelmät ovat herkkiä lääkkeiden erilai-15 selle vapautumiselle.

Suun kautta säädettävien vapautusjärjestelmien pitäisi olla yhteen sovitettavissa siten, että vapautumisnopeudet ja profiilit sopivat yhteen fysiologisten ja kronoterapeuttis-ten vaatimusten kanssa.

20

Useimmiten suun kautta tapahtuvien vapautusjärjestelmien vapautusnopeus on luokiteltu vapautusmekanismin mukaisesti, kuten nollaluokan, ensimmäisen luokan, toisen luokan, näennäisesti ensimmäisen luokan, jne. vapautuminen, vaikkakin moni yhdiste vapauttaa lääkettä muiden monimutkaisten mekanismien mukaisesti.

25 • · · *;*.* Ensimmäisen luokan mekanismit liittyvät tilanteisiin, joissa reaktionopeus riippuu rea- • ·* goivan aineen konsentraatiosta (ja riippuu siksi reaktanssin ensimmäisestä voimasta.).

: *.: Sellaisissa mekanismeissa aine hajoaa suoraan yhdeksi tai useammaksi tuotteeksi.

»· * • · * • · 30 Toisen luokan mekanismeista on kyse, kun kokeellisesti määritelty reaktionopeus on verrannollinen kummankin kahden reaktanssin konsentraatioon, tai yhden reaktanssin .. konsentraation toiseen voimaan. Näennäisesti ensimmäisen luokan reaktiot määritel- • ® *..]* lään yleensä toisen luokan reaktioiksi, jotka käyttäytyvät ikään kuin ne vapautuisivat • · *···* ensimmäisen luokan mekanismilla ja niitä esiintyy esimerkiksi kuin yhden reagoivan ;*·.· 35 aineen määrää manipuloidaan niin, että sitä on läsnä suuressa ylimäärässä tai sitä • · .···. pidetään vakiokonsentraatiossa verrattuna toiseen aineeseen. Sellaisissa olosuhteissa * · reaktionopeus määräytyy manipuloidun aineen mukaan.

···*·: * · : Nollaluokan mekanismit liittyvät tilanteisiin, joissa reaktionopeus on riippumaton rea- 40 goivan aineen konsentraatiosta (ja riippuu siksi reaktanssin nollavoimasta), rajoittavan 2 117962 tekijän ollessa jokin muu kuin reagoivan aineen konsentraatio (esim. lääke). Rajoitta- > va tekijä nollaluokan mekanismissa voi esim. olla reagoivan aineen liukoisuus tai valon voimakkuus valokemiallisissa reaktioissa.

5 Kuten aikaisemmin mainittiin monet kemialliset reaktiot eivät kuitenkaan ole yksinkertaisia nolla-, ensimmäisen tai toisen luokan reaktioita jne., vaan käsittävät kahden tai useamman reaktion yhdistelmän. Lisäksi muut tekijät saattavat vaikuttaa reaktion nopeuteen, mukaan lukien lämpötila, pH, ruoan vaikutus, ionit ja ionivahvuuden riippuvuus, viskositeettiriippuvuus, korroosio/eroosio-muuttuvuus, sisällön yhtenäisyys-10 ongelmat, virtauksen ja painon yhtenäisyysongelmat, kantokyky ja mekaaniset kestä-vyysongelmat, hydrolyysi, valokemiallinen hajoaminen, komponenttien väliset vuorovaikutukset (kuten lääkkeiden ja muiden formuloinnissa olevien ainesosien vuorovaikutukset, kuten puskurit, säilöntäaineet, jne.) matalan dielektrisen vakion omaavien liuottimien konsentraatio (kun reaktioon liittyy vastakkaisesti ladattuja ioneja), jne.

15 ; Yleisesti ottaen sellaisia säädetyn vapautumisen farmaseuttisia koostumuksia, joilla on nollaluokan vapautuminen, on pidetty toivottavimpina, koska sellaisella mekanismilla saataisiin teoreettisesti ottaen lääkkeen vakioarvot. Tämä perustuu siihen olettamukseen, että eliminointinopeus määrää lääkkeen vapautumisnopeuden formuloinnista 20 pikemminkin kuin absorbointinopeus, jne.

Kuitenkin niiden lääkkeitä yhteydessä, jotka eivät ole erityisen liukenevia vatsassa ja joiden adsorptiota toivotaan pidemmän aikaa, toivottavana pidetään kaksijakoista vapautumismekanismia.

; ·* 25 «»« • · · ’·* * Kaksijakoiselle tai usean faasin vapautumiselle on tunnusomaista nopea alku, jonka • · · : jälkeen seuraa hitaampi vaihe, koska annosmuoto ohittaa ohutsuolen ylemmän osan, jossa absorptio on maksimaalista ja lopuksi seuraa toinen nopea vaihe, jossa annos- ·**: muoto ohittaa suolen toisen pään, jossa absorptio on pienempää kuin aikaisemmin.

!·;·. 30 • · · .

Kaksijakoista vapautumista pidetään edullisena eri syistä, esimerkiksi siksi, että kaksi- .. jakoinen vapautuminen sallii sen, että formulaattori voi kompensoida lääkkeen muut- • · " tuneita absorptionopeuksia mahasuolialueella saamalla aikaan nopea alkuvaikutus « · * (kun formulointi on vatsassa) ja kompensoimalla suhteellisen hidasta absorptiota .·. : 35 saamalla aikaan suhteellisen nopean vapautumisnopeuden (esim. kun formulointi on * * · paksusuolessa).

« · *·· *:**: Erilaisia kaksimallisia vapautusformulointeja on tunnettu.

φ · * · · · · • · 3 117962

Esimerkiksi kansainvälinen julkaisu nro WO/87/00044 kuvaa terapeuttisia formulointeja, joihin sisältyy tiettyä hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jolla sanotaan olevan kaksijakoiset vapautumisominaisuudet. Katso myös A.C. Shah et ai., "Gel-Matrix Systems Exhibiting Bimodal Controlled Release For Oral Drug Delivery", Journal of Controlled 5 Release, 9(1989), pp. 169-175, jotka myös raportoivat, että tiettyjen hydroksipropyy-limetyyliselluloosaeetterityyppien on havaittu saavan aikaiseksi kaksijakoisen lääkeva-pautumisprofiilin. P. Giunchedi et ai., "Ketoprofen Pulsatile Absorption From 'Multiple Unit' Hydrophilic Matrices", International Journal of Pharmaceutics, 77(1991), pp. 177-181,kuvasi laajennetun vapautumisen suun kautta annettavan Ketoprofeenin 10 formuloinnin, joka käsittää moniyksiköllisen formuloinnin, joka koostuu neljästä hydro-fiilisestä matriisista, joilla on identtinen koostumus, jokaisen sisältäessä 50 mg lääkettä ja valmistettu hydroksipropyylimetyyliselluloosalla (Methocel®) ja asetettu gelatiini-kapseliin. Sanottiin, että saadaan sykkivät plasma-arvot (2 piikkiä kaksi ja kahdeksan tuntia annostelun jälkeen), kun taas vitro-testit johtivat lääkkeen vapautumiseen, joka 15 ei ollut erityisen vakio. U. Conte et ai., "A New Ibuprofen Pulsed Release Oral Dosage Form", Drug Development And Industrial Pharmacy, 15(14-16), pp. 2583-2596 (1989) raportoi, että pulssimainen vapautumis-kuvio saatiin kolmen kerroksen tabletista, jossa kaksi kerrosta sisälsivät lääkeannoksen ja välikerros toimi säätöelementtinä (hyd-roksipropyylimetyyliselluloosien seos) erottaen lääkekerrokset. K.A. Kahn et ai, 20 "Pharmaceutical Aspects and In-Vivo Performance of Brufen Retard - An Ibuprofen SR Matrix Tablet", Proced. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 18(1991), Controlled Release Society, Inc., kuvaa formulointia, joka sisältää 800 mg ibuprofeenia, jonka sanotaan aikaansaavan kaksijakoisen vapautumiskuvion, jossa käytetty vapauttamista .. . hidastava aine on ksantaanikumi.

25 ’·* * Hakijan US-patentit nrot 4,994,276, 5,128,143 ja 5,135,757 ilmoittivat, että apuaine, * · : jonka vapautuminen on säädettävissä, joka koostuu synergisistä heterodispersseistä j': polysakkarideista (esim. heteropolysakkaridi, kuten ksantaanikumi yhdistettynä poly- ·*·*: sakkaridikumiin, joka kykenee ristisilloittumaan hetero-polysakkaridin kanssa, kuten * · 30 karobikumiliima) voidaan muodostaa suun kautta otettaviksi kiinteiksi annosmuodoik- * * * si, joissa käytetään joko suoraa puristusta ja sen jälkeistä lääkkeen ja voitelupulverin ,, lisäämistä, tavanomaista märkärakeistusta tai näiden kahden yhdistelmää. Lääkeai- φ · • ** neen vapautuminen formuloinneista etenee nolla-asteen tai ensimmäisen asteen me- *·· kanismien mukaisesti.

.·! : 35 ♦ · · Säädetyn vapautumisen omaavat apuaineet, jotka on esitetty US-patenteissa **;·’ nrot 4,994,276, 5,128,143 ja 5,135,757 ovat kaupallisesti saatavilla kauppanimillä *:··: TIMERx7M Edward Mendell Co., Inc., Patterson, N.Y:stä, joka on tämän keksinnön : hakija.

. 40 4 117962

Siksi tämän keksinnön kohteena on menetelmä saada aikaan formulointi, joka kykenee terapeuttisesti aktiivisen lääkkeen monivaiheiseen tai kaksivaiheiseen säädettyyn vapauttamiseen.

5 Tämän keksinnön vielä eräänä kohteena on menetelmä saada aikaan elin, joka muuttaa lääkeaineen vapautumismekanismin formuloinneilla, joka käsittää apuainetta, joka on kuvattu US-patenteissa nrot 4,994,276, 5,128,143 ja 5,135,757 nolla-asteen tai ensimmäisen asteen mekanismista kaksivaiheiseen tai monivaiheiseen mekanismiin.

10 Tämän keksinnön vielä eräänä kohteena on saada aikaan hallitun monivaiheisen vapautumisen apuaine, jota voidaan sekoittaa lääkeaineeseen ja tabletoida, jolloin saadaan aktiivisen aineen monivaiheinen vapautuminen, kun tabletti joutuu kosketukseen vesipitoisten nesteiden, mahasuolinesteiden, jne. kanssa.

15 Tämän keksinnön vielä eräänä kohteena on menetelmä saada aikaan säädetyn vapautumisen omaava tabletti, joka vapauttaa terapeuttisesti aktiivista ainetta kaksi-tai monivaiheisen kinetiikan mukaisesti.

Edellä mainitut ja muut kohteet saavutetaan esillä olevalla keksinnöllä, patenttivaati-20 muksissa määritellyn mukaisesti, joka liittyy osaltaan säädetyn vapautumisen formulointiin, joka käsittää säädetyn vapautumisen täyte-ainetta, joka käsittää heterodis-perssin polysakkaridikomponentin ja sakkaridikomponentin; vielä erään komponentin, joka käsittää pinta-aktiivista ainetta ja/tai kostutus-ainetta; ja terapeuttisesti aktiivista .. lääkeainetta. Erityisemmin on nyt yllättäen havaittu, että farmaseuttisesti hyväksyttä- 25 vien pinta-aktiivisten aineiden ja/tai kostutusaineiden yhdistelmä hallitun vapautumi-·.* * sen täyteaineissa, jotka on esitetty US-patenteissa nrot 4,994,276, 5,128,143 ja M φ • 5,135,757 voidaan käyttää aiheuttamaan muutoksia vapautumiskuvioissa ja ne tuot- :*·*: tavat lopullisen formuloinnin kaksi- tai monivaiheisia profiileja mahdollisesti muidenkin muutosten seurauksena, jotka liittyvät ristisidontaan, geelin lujuuteen ja geeli-soli-30 siirtoihin.

• · 0

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää valmistaa suun kautta otettava kiinteä an- : ** nosmuoto, joka tarjoaa terapeuttisesti aktiivisen lääkkeen monivaiheisen vapautumi- • · * sen, kun mainittu annosmuoto joutuu kosketukseen vesipitoiselle nesteelle tai maha- .·! ; 35 nesteelle, jolle menetelmälle on tunnusomaista se, että valmistetaan hallitun monivai- • * * *..* heisen vapautumisen täyteaine, sekoittamalla (i) ksantaanikumia ja karobikumiliimaa t · *·;·* suhteessa 1:3 - 3:1, (ii) inertin farmaseuttisen laimentimen kanssa valittuna joukosta, ·;·*: johon kuuluu monosakkaridi, disakkaridi, polyhydrinen alkoholi ja niiden seokset, jol- .•.j loin mainitun inertin laimentimen ja mainitun ksantaanikumin ja karobikumiliiman • · 117962 5 suhde on 3:7 - 7:3, lisätään 1-10 paino-% farmaseuttisesti hyväksyttävää pinta-aktiivista ainetta tai kostutusainetta; ja lisätään tehokas määrä lääkeainetta terapeuttisen vaikutuksen saamiseksi; mainittu farmaseuttisesti hyväksyttävä pinta-aktiivinen aine tai kostutusaine sisällytetään mää- i 5 ränä, joka on tehokas mainitun lääkkeen monivaiheisen vapautumisen saamiseksi, kun mainittu annosmuoto altistetaan vesipitoisille nesteille. Edullisessa suoritusmuodossa, esillä olevan keksinnön formulointi käsittää tabletin.

Esillä oleva keksintö koskee lisäksi menetelmää valmistaa hallitun vapautumisen an-10 nosmuoto, joka antaa siihen sisällytetyn lääkkeen monivaiheisen vapautumisen, jolle on tunnusomaista, että valmistetaan hallitun monivaiheisen vapautumisen täyteaine sekoittamalla (i) heteropolysakkaridikumi ja homopolysakkaridikumi, joka kykenee j ristisilloittamaan mainitun heteropolysakkaridikumin vesiliuosten läsnä ollessa niin että mainitun heteropolysakkaridikumin ja mainitun homopolysakkaridikumin välinen suh- 15 de on 1:1, (ii) inertin farmaseuttisen laimentimen kanssa valittuna joukosta, johon - kuuluu monosakkaridi, disakkaridi, polyhydrinen alkoholi ja niiden seokset, jolloin mai- , nitun inertin laimentimen ja mainitun heterodisperssin kumimatriisin suhde on 3:7 - j 7:3; ja (iii) 1 - 10 paino-% farmaseuttisesti hyväksyttävää pinta-aktiivista ainetta tai kostutusainetta valittuna joukosta, johon kuuluu natriumlauryylisulfaatti, dokusaatti- j 20 natrium ja niiden seokset; lisätään terapeuttisesti tehokas määrä lääkeainetta mainit- ] tuun hallitun monivaiheisen vapautumisen täyteaineeseen; ja tabletoidaan mainitun | hallitun monivaiheisen vapautumisen täyteaineen ja lääkeaineen seos, jolloin mainittua farmaseuttisesti hyväksyttävää pinta-aktiivista ainetta tai kostutusainetta sisällyte-tään riittävänä määränä, saamaan mainitun lääkeaineen monivaiheinen vapautuminen • φ *...* 25 mainitusta tabletista, kun mainittu tabletti altistetaan vesipitoisille nesteille.

ϊ ! ! i • ' • * · : V Esillä oleva keksintö liittyy lisäksi hallitun monivaiheisen vapautumisen täyteainee- * t · * *,i seen, joka käsittää heterodisperssin kumimatriisin, joka käsittää heteropolysakkaridi- :*·*: kumin ja homopolysakkaridi-kumin, joka kykenee ristisilloittamaan mainitun heteropo- 30 lysakkaridikumin vesiliuosten läsnä ollessa niin, että mainitun heteropolysakkaridikumin ja mainitun homopolysakkaridikumin välinen suhde on 1:1, inertin farmaseuttisen .. laimentimen valittuna joukosta, johon kuuluu monosakkaridi, disakkaridi, polyhydrinen * · alkoholi ja niiden seokset, jolloin mainitun inertin laimentimen ja mainitun heterodis- ·...* perssin kumimatriisin suhde on 3:7 - 7:3; ja 1 - 10 paino-% farmaseuttisesti hyväk- 35 syttävää pinta-aktiivista ainetta tai kostutusainetta valittuna joukosta, johon kuuluu .···[ natriumlaur/ylisulfaatti, dokusaattinatrium tai niiden seokset; jolloin mainittua farma- • * *;* seuttisesti hyväksyttävää pinta-aktiivista ainetta tai kostutusainetta sisällytetään riittä- · ' vänä määränä lääkeaineen monivaiheisen vapautumisen saamiseksi, kun mainittua :*·.· lääkeainetta ja mainittua täyteainetta sisältävä annosmuoto joutuu kosketukseen ve- * ♦ · 40 sipitoisille nesteille.

6 1 1 7962 ' I

. ’ .' j

Esillä oleva keksintö liittyy lisäksi hallitun monivaiheisen vapautumisen täyteaineeseen, joka käsittää heterodisperssin kumimatriisin, jossa ksantaanikumin ja karobiku- miliiman välinen suhde on 1:3 - 3:1; inertin farmaseuttisen laimentimen valittuna jou- , j kosta, johon kuuluu monosakkaridi, disakkaridi, polyhydrinen alkoholi ja niiden seok-5 set, jolloin mainitun inertin laimentimen ja mainitun heterodisperssin kumimatriisin suhde on 3:7 - 7:3; ja 1 - 10 paino-% farmaseuttisesti hyväksyttävää pinta-aktiivista ainetta tai kostutusainetta, jolloin mainittua farmaseuttisesti hyväksyttävää pinta-aktiivista ainetta tai kostutusainetta sisällytetään riittävänä määränä lääkeaineen monivaiheisen vapautumisen saamiseksi, kun mainittua lääkeainetta ja mainittua täyteainetta 10 sisältävä annosmuoto joutuu kosketukseen vesipitoisille nesteille.

Seuraavat piirustukset kuvaavat keksinnön suoritusmuotoja eikä niitä ole tarkoitettu rajoittamaan keksinnön piiriä, joka määritellään vaatimuksissa. I

' ' : Ί 15 Kuvio 1 on graafinen esitys liuotuskäyrästä (ilmaistu prosentteina, liuennutta ainet- | ta ajan mukaan), joka saadaan esimerkin 2 tableteista (ei pinta-aktiivista ! ainetta);

Kuviot 2-9 ovat graafisia esityksiä liuotuskäyristä (ilmaistu prosentteina, liuennutta 20 ainetta ajan mukaan), jotka saadaan esimerkkien 3-10 tableteista (pinta- aktiivista ainetta tai aineita sisällytetty);

Kuvio 10 on graafinen esitys liuotuskäyrästä (ilmaistu vapautusnopeutena ajan mu-kaan), joka saadaan esimerkin 2 tableteista (ei pinta-aktiivista ainetta); : 25 ··· » ♦ · ]·*/ Kuviot 11-18 ovat graafisia esityksiä liuotuskäyristä (ilmaistuna vapautusnopeutena : V ajan mukaan), joka on saatu esimerkkien 3-10 tableteista (pinta-aktiivista • V ainetta tai aineita sisällytetty).

·· · ' • ♦ * 30 Termi "heteropolysakkari" kuten sitä käytetään tässä keksinnössä on määritelty veteen liukenevana polysakkaridina, joka sisältää kahta tai useampaa sokeriyksikköä, „ jolla heteropolysakkaridilla on haarautunut tai kierukkamainen konfigurointi ja joilla on • · erinomaiset vettä imevät ominaisuudet ja voimakkaat paksuntamisominaisuudet. Kun sitä sekoitetaan sopivaan homopolysakkaridikumiin, joka kykenee ristisilloittamaan .·. : 35 heteropolysakkaridin esillä olevan keksinnön mukaisesti saatettuna kosketukseen ve- « · · i**«] sinesteen, mahanesteen jne. kanssa, kumit pakkautuvat tiiviisti ja muodostuu paljon "* molekyylien välisiä kiinnityksiä, jotka tekevät rakenteesta vahvan ja saa aikaan hydro- *:**: tiilisen kumimatriisin, jolla on hyvä geelilujuus.

• · ···...

• ·· •

• " : I

! 7 117962

Ksantaanikumia, joka on edullinen heteropolysakkaridi, tuottaa mikro-organismit esim. käymisellä organismilla xanthomonas compestris. Edullisin on ksantaanikumi, joka on korkeamolekyylipainoinen (>106) heteropolysakkaridi. ! i

5 Muita edullisia heteropolysakkarideja ovat ksantaanikumin johdannaiset, kuten deasy- J

i loitu ksantaanikumi, karboksimetyylieetteri, ja propyleeniglykoliesteri.

Tässä keksinnössä käytetyt homopolysakkarikumit, jotka kykenevät ristisilloittumaan heteropolysakkaridin kanssa, ovat esim. galaktomannaanit, so. polysakkaridit, jotka , 10 koostuvat ainoastaan mannoosista ja galaktoosista.

•) j

Mahdollinen mekanismi galaktomannaanin ja heteropolysakkaridin vuorovaikutuksessa i liittyy heteropolysakkaridin kierukka-alueiden ja galaktomannaanin substituoimattomi-en mannoosialueiden vuorovaikutukseen. Galaktomannaanit, joilla on suurempia 15 osuuksia substituoimattomia mannoosialueita on havaittu saavan aikaiseksi enemmän vuorovaikutusta hetero-polysakkaridin kanssa. Siten karobikumiliima, jolla on korkeampi osuus mannoosia galaktoosiin nähden, on erityisen .edullinen verrattuna muihin galaktomannaaneihin, kuten guar ja hydroksipropyyliguar.

20 Täyteaineen inertti täyteaine käsittää edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävää sakka-ridia, mukaan lukien monosakkaridia, disakkaridia ja/tai niiden seoksia. Esimerkkejä sopivista inerteistä farmaseuttisista täyteaineista ovat sakkaroosi, dekstroosi, laktoosi, mikrokiteinen selluloosa, fruktoosi, ksylitoli, sorbitoli, niiden seokset ja vastaavat. On kuitenkin edullista käyttää liukenevaa farmaseuttista täyteainetta, kuten laktoosia, • · 25 dekstroosia, sakkaroosia tai niiden seoksia.

• ♦ · ' • · * * · · • · · | ·* Esillä olevan keksinnön täyteaineella on yhtenäiset kokkaroitumisominaisuudet laajalla : \: alueella erilaisia hiukkaskokojakautumia ja se voidaan sulloa tableteiksi käyttämällä j **: joko suoraa puristamista, jonka jälkeen lisätään lääke ja voitelupulveria tai tavan- 30 omaista märkärakeistusta.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetun erityisen täyteainejärjestelmän ominai- *... suudet ja ominaispiirteet riippuvat osittain homo-ja heteropolysakkaridin eri ainesosi- • · ’*;·* en ominaisuuksista, kuten polymeerin liukoisuus, lasinsiirtolämpötilat, jne. kuten myös :**,· 35 synergismi sekä eri homo-ja heteropolysakkaridien välillä että homo-ja heteropoly- • · .*··. sakkaridien ja inertin sakkaridi-ainesosan tai -ainesosien välillä, kun modifioidaan liuo- * · *** tusfluidi-täyteaine-vuorovaikutuksia.

• m :/·: Heteropolysakkaridin homodisperssi systeemi saa tyypillisesti aikaan korkeasti järjes- 40 täytyneitä, kierukkamaisia tai kaksoiskierukkamaisia molekyylirakenteita, jotka saavat

117962 I

8 ' i aikaan korkean viskositeetin ilman geelin muodostusta. Sitä vastoin homopolysakkari-din homodisperssi järjestelmä on tyypillisesti ainoastaan huonosti liukeneva eikä gee- 1 liydy matalissa lämpötiloissa. Kaksi vaihetta, jotka yleensä vaaditaan geeliytymiseen, i ovat hydrodisperssin pölysakkaridiaineen käsittävän makromolekyylien nopea hydraa- p 5 tio, ja sen jälkeen molekyylien yhteenliittyminen geelien muodostamiseksi. Nämä kaksi tärkeätä ominaisuutta, jotka ovat välttämättömät hitaan vapautumisen hydrofiilisen matriisin saamiseksi, maksimoidaan esillä olevassa keksinnössä tietyllä aineyhdistelmällä. Pitkitetty altistuminen liuotusnesteelle edesauttaa solubilisointia ja sallii molekyylien liittyä yhteen ja geeliytyä ja saattaa johtaa makromolekyylien väliseen risti-10 sidontaan nauhamaisissa tai kierukkamaisissa "tasaisissa" alueissa.

Esillä olevan keksinnön mukainen heterodisperssi täyteaine käsittää sekä hetero- että homopolysakkarideja, jotka saavat aikaan synergismiä. Heteropolysakkaridikompo-nentti toimii niin, että se tuottaa homopolysakkaridikomponentin nopeamman geeliy-15 tymisen ja homopolysakkaridi toimii niin, että se ristisilloittaa normaalisti vapaat hete-ropolysakkaridit. Tuloksena saatu geeli on nopeammin muodostuva ja jäykempi. Hete-ropolysakkarideilla kuten ksantaanikumilla on erinomaiset vettä imevät ominaisuudet ja ne saavat aikaan nopean hydraation, Toisaalta ksantaanikumin ja homopolysakka-ridikumien yhdistelmä, jotka homopolysakkarikumit kykenevät ristisilloittamaan ksan-20 taanikumin jäykän kierukkamaisen rakenteen (so. jossa on substituoimattomia man-noosialueita galaktomannaaneissa), tällöin vaikuttaa synergistisesti saaden aikaan odotettua korkeamman viskositeetin (so. korkea geelivahvuus). Ksantaanikumin ja karobikumin liiman yhdistelmä, jossa on tai ei ole homopolysakkaridikumeja, on erityi-sen edullinen. Kuitenkin mitä vain polysakkaridikumien yhdistelmää, jonka tiedetään 25 saavan aikaan synergistisen vaikutuksen, kun se tulee kosketukseen vesiliuoksen kanssa, voidaan käyttää esillä olevan keksinnön mukaisesti. Synergistisellä vaikutuk- • · ♦ : ·* sella tarkoitetaan, että kahden tai useamman polysakkaridikumin yhdistelmä saa ai- • · · : \: kaan korkeamman viskositeetin ja/tai nopeamman hydraation kuin mitä voitaisiin odottaa jommaltakummalta yksinomaan.

:T: 30

On myös mahdollista, että sen tyyppistä synergismiä, jota esiintyy esillä olevan kek-sinnön kumiyhdistelmässä, myös esiintyy kahden homogeenisen tai kahden heteropo-lysakkaridin välillä.

• · • · • * * :*·.· 35 Esillä olevassa keksinnössä on havaittu, että tablettien hallitut vapautumisominaisuu- * · .···. det optimoidaan, kun heteropolysakkaridikumin ja homopolymateraalin välinen suhde • · on noin 1:1, vaikkakin heteropolysakkaridikumia määrässä noin 20-80 paino-% hete-****: rodisperssistä polysakkaridiaineesta saa aikaan hyväksyttävän hitaan vapautumisen omaavan tuotteen.

• » 40 9 117962

Esillä olevan keksinnön mukaiset täyteainejärjestelmän yksittäiset seosominaisuudet ja synergistiset viskositeettia modifioivat ja geelimuodostusta modifioivat ominaisuudet saavat aikaan erilaisia vapautumissäätömekanismeja missä vain annetussa täyte- j ainejänestelmässä. Joitakin näitä erilaisia käyttäytymisiä on kuvattu esim. julkaisuissa 5 Frisch "Sorption and Transport in Glassy Polymers - A Review", Polymer Eng. Sci. 20 (1980), pp. 2-13, Fan & Singh "Controlled Release: A Quantitative Treatment", julkaissut Springer Verlag, Berlin and London (1989), pp. 111-156; ja Korsmeyer et al.

"Mechanisms of Solute Release from Porous Hydrophilic Polymers", Int. H. Pharm. 15 (1983), pp. 25-35.

io ..:

Esillä olevan keksinnön tablettien liuotusta rajoittavan vaiheen uskotaan olevan suu- 1 ressa määrin riippuvainen veden (tai mahanesteen) tunkeutumisesta tablettiin poly- ' sakkaridien ja lääkkeen tai lääkkeiden liuottamiseksi. Uskotaan myös, että pinta-aktii-visen aineen läsnäolo formuloinnissa sallii nopeamman fluidin alkutunkeutumisen ja 15 lääkkeen vapautumisen alku-"purskeen" formuloinnista. Toinen lääkeaineen vapautumisen purske voi sitten tapahtua pinta-aktiivisen aineen toiminnasta, koska fluidirin-tama tabletin toisesta puolesta kohtaa vastakkaisen puolen fluidirintaman. Edellä olevat hypoteesit on esitetty ainoastaan keskustelutarkoituksia varten eikä niiden ole tarkoitettu rajoittavan edellä olevan keksinnön piiriä.

20

Esillä olevan keksinnön täyteaineen koostavien ainesosien kemia, kuten ksantaaniku-min, on se, että täyteaineiden uskotaan olevan itsepuskuroituvia aineita, jotka ovat oleellisen tunteettomia lääkeaineen liukenemiselle ja myös voimakkaille pH-muutok-:v. sille mahasuolialueella.

25 • * * ];*/ Esillä olevan keksinnön lopullinen formulointi käsittää riittävästi pinta-aktiivista ainetta • * · : ·* tai kostutusainetta lääkkeen tai lääkkeiden monivaiheisen vapautumisen saamiseksi.

«t · i V Tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa pinta-aktiivinen aine tai kostutusaine käsittää :*·]: noin 1-10 paino-osaa lopullisesta formuloinnista. Pinta-aktiivisen aineen tai kostutus- 30 aineen yläraja esillä olevan keksinnön formuloinnissa voi kuitenkin olla suurempi kuin * 10 %; rajoittavan tekijän ollessa se, että lopullisen tuotteen olisi oltava famnaseutti-.. sesti hyväksyttävä formulointi. Kun kyseessä on esim. tabletit, pinta-aktiivisen aineen tai kostutusaineen yläraja määräytyy farmaseuttisesti hyväksyttävän tabletin tuotta-misesta, esim. tabletti, jonka murtuvuus on pienempi kuin noin 1 % ja kovuus 6-8 kg.

: 35 • · · .···) Pinta-aktiiviset aineet, joita voidaan käyttää tässä keksinnössä, ovat farmaseuttisesti • · *Γ hyväksyttävät anioniset pinta-aktiiviset aineet, kationiset pinta-aktiiviset aineet, amfo- teeriset (amfipaattiset/amfofiiliset) pinta-aktiiviset aineet, ja ei-ioniset pinta-aktiiviset aineet. Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä anionisia pinta-aktiivisia aineita ovat 40 esim. yksiarvoiset alkyylikarboksylaatit, asyylilaktylaatit, alkyylieetterikarboksylaatit, 10 1 1 7962 N-asyylisarkosinaatit, moniarvoiset alkyylikarbonaatit, N-asyyliglutamaatit, rasvahap-po-polypeptidikondensaatit, rikkihappoesterit, alkyylisulfaatit (mukaan lukien natrium-lauryylisulfaatti (SLS)), etoksyloidut alkyylisulfaatit, esteriin kytketyt sulfonaatit (mukaan lukien dokusaattinatrium tai dioktyylinatriumsukkinaatti (DSS)), alfa-olefiinisulfo-5 naatit ja fosfatisoidut etoksyloidut alkoholit,

Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationisia pinta-aktiivisia aineita ovat esim. mo-noalkyyli kvarternääriset ammoniumsuolat, dialkyyli kvaternääriset ammoniumyhdis-teet, amidoamiinit ja amiini-imidit.

10

Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä amfoteerisia (amfipaattisia/amfofiilisia) pinta-aktiivisia aineita ovat esim. N-substituoidut alkyyliamidit, N-alkyylibetaiinit, sulfobetaii-nit ja N-alkyyli β-aminopropionaatit.

15 Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kostutusaineita (solubilisointiaineita) ovat farmaseuttisesti hyväksyttävät ei-ioniset pinta-aktiiviset aineet kuten esim. polyoksietyy-leeniyhdisteet, etoksiloidut alkoholit, etoksiloidut esterit, etoksiloidut amidit, polyoksi-propyleeniyhdisteet, propoksyloidut alkoholit, etoksiloidut/propoksiloidut lohkopoly-i . ' meerit, ja propoksiloidut esterit, alkanoliamidit, amiinioksidit, polyhydristen alkoholien 20 rasvahappoesterit, etyleeniglykoliesterit, dietyleeniglykoliesterit, propyleeniglykolieste-rit, glyseryyliesterit, polyglyser/yli-rasvahappoesterit, sorbitaaniesterit, sakkaroosi-esterit ja glukoosi-(dekstroosi)-esterit.

Muita sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kostutusaineita (solubilisointiaineita) ovat 25 akaasia, bentsalkoniumkloridi, kolesteroli, emulgointivaha, dokusaattinatrium, glyse- * · · .I , ryylimonostearaatti, lanoliinialkoholit, lesitiini, poloksiameeri, poloksietyleeni-risiiniöljy- l' ** johdannaiset, poloksietyleenisorbitaani-rasvahappoesterit, poloksietyleenisteraatit, ·* natriumlauryylisulfaatit, sorbitaaniesterit, steariinihappo ja trietanoliamiini.

* · · • * · * * • * 30 Sekoitetut pinta-aktiiviset / kostutusainejärjestelmät ovat myös käyttökelpoisia tämän keksinnön yhteydessä. Esimerkkejä sellaisista järjestelmistä ovat esim. natriumlauryy- :·. lisulfaatti / polyetyleeniglykoli (PEG) 6000 ja natriumlauryylisulfaatti / (PEG) 6000 / • ·· *... steariinihappo.

• · • · ♦ ♦♦ 35 Lääkkeen vapautumismekanismia esillä olevan keksinnön mukaisista täyteaineista, • · .*··. joka muuttui yksifaasisesta kaksi- tai monivaiheiseen vapautumiseen voidaan vielä muuttaa tai sitä voidaan parantaa muuttamalla täyteaineen valmistusmenetelmää tai vaihtamalla formulointia. Muita muutoksia kaksi-tai monivaiheisiin vapautumisprofii- • · !.*·: leihin voidaan suorittaa lisäämällä synergismiä modifioivia komponentteja. Tämä voi 40 esim. tapahtua vuorovaikuttavien polysakkaridien valinnalla, jossa synergismin saa n 117962 aikaan pH:n ionivahvuus. Lisäksi sakkaridikomponenttia voidaan myös muuttaa, vaikkakin eri sakkaridien vaikutus lääkeaineen vapautumiseen on paljon pienempi kuin eri polysakkaridien, mutta voi silti olla tärkeä lääkeaineen vapautumisen hienosäädössä. Tablettiformuloinnin liukenemisprofiilia, jotka sisältävät täyteainejärjestelmän, jossa 5 on tietty heterodisperssinen polysakkaridikomponentti, voidaan myös muuttaa muuttamalla heteropolysakkaridin ja homopolysakkaridin suhteita. Vaihtoehtoisesti tai lisäksi lääkeaineen vapautumisprofiilia voidaan säätää muuttamalla heterodisperssien polysakkaridien ja sakkaridien suhdetta täyteainejärjestelmässä.

10 Yksi- tai monivaiheisen vapautumisen alkuvaiheita voidaan viivytellä, mikä voi olla toivottavaa, kun optimoidaan kolonniabsorptiota, vaihtamalla kuoren formulointia tai päällystämällä tabletit lääkeaineen vapautumiskuvioiden muuttamiseksi.

Paitsi sisällyttämällä pinta-aktiivisia aineita / kostutusaineita, tämän keksinnön mukai-15 seen säädetyn vapautumisen täyteaineeseen sisältyvän lääkeaineen vapautumisme-kanismiin voidaan vielä vaikuttaa muuttamalla prosessia, jota käytetään tabletoimi-seen, so. suoraan puristamalla tai märkärakeistuksella tai molempien yhdistelmällä ja muuttamalla itse formulointia (so. muuttamalla heterodisperssin polysakkaridiin sisällytetyn sakkaridin suhdetta, jne.).

20

Tehokas määrä mitä vain yleisesti hyväksyttävää farmaseuttista voiteluainetta, mukaan lukien kalsium- tai magnesiumsaippuoita, voidaan lisätä edellä oleviin täyteaineen ainesosiin silloin kun lääkeainetta lisätään tai joskus ennen puristamista mainit-tuun annosmuotoon. Edullisin on magnesiumstearaatti määrässä noin 0,5-3 paino-% 25 kiinteästä annosmuodosta.

• * · • · * # · » * · · \ Heterodisperssin polysakkaridiaineen (so. ksantaanikumin ja karobikumiliiman seos) ja : *.· inertin sakkaridilaimentimen yhdistelmä saa aikaan käyttövalmiin tuotteen, johon for- ί *[: mulaattorin ainoastaan täytyy sekoittaa haluttu aktiivinen lääkeaine ja valinnainen :*·*: 30 voiteluaine täyteaineeseen ja sitten puristaa seos hitaan vapautumisen tablettien * muodostamiseksi. Täyteaine voi käsittää kumien fysikaalisen seoksen yhdessä Hukeja nevan täyteaineen kanssa, kuten puristettavaa sakkaroosia, laktoosia tai dekstroosia, *..]* vaikkakin on edullista rakeistaa tai agglomeroida kumit puhtaan (so. kiteisen) sakka- • * ’·;· roosin, laktoosin, dekstroosin, jne. kanssa täyteaineen muodostamiseksi. Raemuodolla :**.· 35 on tiettyjä etuja mm. se tosiasia, että sen virtaamista ja puristettavuutta voidaan op- • · .···. timoida; se voidaan tabletoida, formuloida kapseliksi, ruiskupuristaa ja tehdä pallo- *·’ maiseksi aktiivisen lääkeaineen kanssa pellettien jne. muodostamiseksi.

• · Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut farmaseuttiset täyteaineet voidaan valmistaa 40 millä vain agglomerointitekniikalla hyväksyttävän täyteainetuotteen saamiseksi. Mär- 12 117962 kärakeistustekniikoissa, lisätään haluttuja määriä heteropolysakkaridikumia, homopo-lysakkaridikumia ja inerttiä sakkaridilaimenninta ja ne sekoitetaan yhteen ja sen jälkeen lisätään kostutusaine kuten vesi, propyleeniglykoli, glyseroli, alkoholi tai vastaava kostean massan muodostamiseksi. Seuraavaksi kostea massa kuivataan. Kuivattu 5 massa jauhetaan sitten tavallisilla laitteilla rakeiksi. Siksi täyteainetuote on käyttövalmis.

Täyteaine on vapaasti virtaava ja suoraan puristettava. Siksi täyteainetta voidaan sekoittaa halutussa suhteessa terapeuttisesti aktiiviseen lääkeaineeseen ja valinnaiseen 10 voiteluaineeseen (kuivarakeistus). Vaihtoehtoisesti kaikki tai osa täyteaineesta voidaan märkärakeistaa aktiivisen ainesosan kanssa ja sen jälkeen tabletoida. Täydellinen seos määrässä, joka riittää yhtenäisen erän tai tablettien tekemiseksi, tabletoi-daan sitten tavallisen tuotantomittakaavan tabletointikoneella normaalilla puristuspai-neella (so. noin 2000-1600 Ibs/sqin). Seosta ei saisi kuitenkaan puristaa niin paljon, 15 että sen hydraamisessa tulee vaikeuksia, kun se altistetaan mahanesteille.

Eräs suorapuristuksen rajoituksista tabletinvalmistusmenetelmän on tabletin koko. Jos aktiivisen aineen määrä on korkea, farmaseuttinen formulaattori saattaa mieluummin märkärakeistaa aktiivisen aineen muiden täyteaineiden kanssa hyväksyttävän tabletti-20 koon saamiseksi, jolla on oikea kompaktilujuus. Tavallisesti tarvittava täyteaineen/si-deaineen määrä tai täyteaineiden määrä märkärakeistuksessa on pienempi kuin suo-rapuristuksessa, koska märkärakeistusprosessi sotii jossain määrin haluttuja tabletin fysikaalisia ominaisuuksia vastaan.

• · » • · 25 Pyöreiden tablettien keskimääräinen tablettikoko on edullisesti noin 500-750 mg ja .1 . kapselimaisten tablettien noin 750-1000 mg. Tämän keksinnön mukaisen rakeistetun • * · : ·* täyteaineen keskimääräinen hiukkaskoko on noin 50-400 mikronia ja edullisesti noin : V 185-265 mikronia. Rakeistuksen hiukkaskoko ei ole ahtaan kriittinen, vaan tärkeä pa- • · # ' • rametri on rakeiden keksimääräinen hiukkaskoko, sen pitää edesauttaa suoraan puris-30 tettavan täyteaineen muodostusta, joka muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä tabletteja. Esillä olevan keksinnön rakeistuksen halutut tappi- ja bulkkitiheydet on normaalisti välillä noin 0,3-0,8 g/ml ja keskimääräinen tiheys on noin 0,5-0,7 g/ml.

*... Parhaiden tulosten saavuttamiseksi tabletit, jotka on muodostettu esillä olevan kek- A · *·;·* sinnön rakeistuksista, ovat noin 6-8 kg kovuudeltaan. Esillä olevan keksinnön mukai- 35 sesti valmistettujen rakeiden keskimääräinen virtaus on noin 25-40 g/sek. On havait-.**·. tu, että tabletit, jotka on tiivistetty käyttämällä instrumentoitua pyörivää tablettikonet- ·* ta, antavat lujuusprofiileja, jotka ovat suuresti riippumattomia inertistä sakkaridikom- ***** ponentista. Suurempien tablettipintojen pyyhkäisyelektronivalomikrograafit on antanut • t !.*·; vakuuttavaa osoitusta ekstensiivisestä plastisesta deformaatiosta tiivistyksen aikana 40 sekä tabletin pinnalle että murtopinnan poikki ja osoittaa myös että pintahuokosia 13 117962 esiintyy, joiden läpi liuottimen alkuun sisällyttämistä ja liuoksen poistumista saattaa tapahtua.

Paljon erilaisia terapeuttisesti aktiivisia aineita voidaan käyttää tämän keksinnön yh-5 teydessä. Terapeuttisesti aktiivisia aineita (esim. farmaseuttisia aineita), joita voidaan käyttää esillä olevan keksinnön koostumuksissa ovat sekä veteen liukenevia että veteen liukenemattomia lääkkeitä. Esimerkkejä sellaisista terapeuttisesti aktiivisista aineista ovat antihistamiinit (esim. dimeenihydrinaatti, difenhydramiini, kloorifeniramiini ja dekskloorifeniramiinimaleaatti), kipua lievittävät aineet (esim. aspiriini, kodeiini, 10 morfiini, dihydromorfoni, oksikodoni, jne), tulehduksen vastaiset aineet (esim. napro-xyn, diclofenac, indometasiini, ibuprofeeni, asetaminofeni, aspiriini, sulindac), maha-suoli-ja oksentamista vastustavat aineet (esim. metoclopramide), epilepsialääkkeet (esim. fenytoiini, meprobamaatti ja nitrezepam), verisuonia laajentavat lääkkeet (esim. nifedipiini, papaverine, diltiazem ja nikardiriini), yskänlääkkeet ja ysköksiä irrot-15 tavat aineet (esim. kodeiinifosfaatti), astmalääkkeet (esim. teofylliini), kouristuksia vastustavat aineet (esim. atropiini, skopolamiini), hormonit (esim. insuliini, hepariini), diureetit (esim. eltakrymiinihappo, bendrofluatsidi), verenpainetta nostavat lääkkeet (esim. propranololi, klonidiini), keuhkoputkea laajentavat lääkkeet (esim. albuteroli), tulehdusta vastustavat steroidit (esim. hydrokortisoni, triamkinoloni, prednisoni), anti-20 biootit (esim. tetrasykliini), peräpukamalääkkeet, unilääkkeet, mielentilalääkkeet, ripulilääkkeet, limaa irrottavat aineet, rauhoituslääkkeet, turvotusta vähentävät lääkkeet, ulostusaineet, happoa sitovat lääkkeet, vitamiinit, kiihottimet (mukaan lukien ruokahalua vähentävät lääkkeet kuten fenyylipropanoliamiini). Edellä olevan luettelon ei ole ·· ._ tarkoitettu olevan poissulkeva.

• * * * 25 • · ·

Heterodisperssin polysakkaridin ja lääkeaineen suhde perustuu osaksi lääkeaineen : *.· suhteelliseen liukoisuuteen ja haluttuun vapautumisnopeuteen.

·· · • · · • · • · ·*·*: Tietokoneen avulla saatua farmakokineettista mallia voidaan käyttää ennakoimiseen • · 30 suunnilleen in vivo lääkkeen veriarvoja tilanteesta riippumattomista in vitro lääkeaine-profiileista.

·· ' · • Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevan keksinnön eri suoritusmuotoja. Niitä ei ole suunniteltu rajoittamaan vaatimuksia millään tavalla.

35 I··] E5IMERKKI1 (tekniikan tasol • * ··* "**! Tabletteja, jotka sisältävät sopivia määriä propranololihydrokloridia yhdessä homodis- :*·.* perssin polysakkaridin (karobikumiliima) ja heterodisperssin polysakkaridin säädetyn • ♦ 40 vapautumisen täyteainetta (ksantaanikumi/karobikumiliima suhteessa 1:1), inertin h 117962 : farmaseuttisen laimentimen (sakkaridikomponentti) ja l-prosenttisen magnesiumstea-raatin kanssa valmistetaan joko käyttämällä suoraa puristusta tai seuraavanlaista märkärakeistusta korkean nopeuden sekoitinprosessorissa (Baker Perkins Ltd., Stoke on Trent, UK) kuten on kuvattu US-patenteissa nrot 4,994,276, 5,128,143 ja 5 5,135,757. Tabletit tiivistetään noin 14 kP:n murskavoimalla ja in vitro testaus suorite taan käyttämällä automatisoitua I luotusi a itetta ja U.S.P. melamenetelmää sekoitusno-peudella 50 kierrosta/min. Kaikki liuotustutkimukset suoritetaan tislatussa vedessä.

Propranololihydrokloriditablettien in vitro vapautumisprofiilit havaittiin olevan ensim- 10 maisen asteen profiileita kun käytetään homodisperssiä polysakkaridia, kun taas hete-ropolysakkaridi antaa nolla-asteen vapautumisprofiilin.

ESIMERKKI 2 - tekniikan taso 15 Hitaan vapautumisen täyteaine valmistetaan yhdistämällä ksantaanikumia, karobiku-miliimaa ja dekstroosia määrissä, jotka on esitetty seuraavassa taulukossa 1 ja kuiva-sekoitetaan (Baker Perkin [Machine # 54071], sekoitinlaitteella (hakkuri = 1000 rpm, juoksupyörä = 800 rpm) seosta 2 minuuttia.

20 Taulukko 1 - Täyteaineen rakeistus

Ainesosa % q/1000 g

Ksantaanikumi 25,0 225,0 .. . Karobikumiliima 25,0 225,0 : ·* 25 Dekstroosi 50.0 450,0 • · · 1 · 1 V : Yhteensä 100,0 % 900 g *♦·..· • « · • · * · Γ·|ί Sen jälkeen vettä (115 ml) lisätään hitaasti ja seosta sekoitetaan 1,5 minuuttia. Seos- J*.·. ta kuivataan sitten yön yli lämpötilassa 50°C uunissa. Seuraavaksi seosta seulotaan .·j*. 30 20 seulamitan seulan läpi, jolloin hiukkaset, jotka on suurempia kuin 20 mesh (= US- • · · • standardin mukainen seulamitta) erotetaan.

·· : *** Seuraavaksi 354,5 g rakeistettua hitaan vapautumisen täyteainetta ja 35,5 g fenyyli- • a * ί.,.ϊ propanoliamiini HCI lisätään 2 kvartin V-sekoittimeen ja sekoitetaan 10 minuuttia.

.·* ; 35 Seuraavaksi 8 g Lubritab™ lisätään ja seosta sekoitetaan 5 minuuttia. Sen jälkeen ♦ · * 2,00 g magnesiumstearaattia lisätään ja seosta sekoitetaan 5 minuuttia. Lopuksi seos • · ’·;·* tabletoidaan tablettien saamiseksi, jotka painavat noin 846 mg ja noin 5,7 kP. Lisää ·;··· tietoa esimerkkiin 2 liittyen on esitetty seuraavassa taulukossa 2: • ♦ • · · » · * • «

Taulukko 2 - Esimerkki 2 15 1 1 7962

Ainesosa mo/tabletti % q/400 g Täyteaine 750,0 88,6 354,5 5 Fenyylipropanoliamiini 75,0 8,9 35,5

Lubritab 17,0 2,0 80,

Maqnesiumstearaatti 4,0 015 210

Yhteensä 846 mg/tab 100 % 400 g 10 ESIMERKIT 3-10

Esimerkissä 3 hitaan vapautumisen rakeistus valmistetaan kuten esimerkissä 2 paitsi, että sen jälkeen kun kumit ja dekstroosi on yhdistetty, 130 ml vettä lisätään ja seos kuivataan aeromaattisessa fluidipetikuivaimessa 45 minuuttia lämpötilassa 45°C 15 (tyyppiä Strea-1). Esimerkin 3 mukaiset hitaan vapautumisen rakeistuksen ainesosat on esitetty seuraavassa taulukossa 3:

Taulukko 3 - Tävteainerakeistus 20 Ainesosa % g/1000 g

Ksantaanikumi 25,0 250,0

Karobikumiliima 25,0 250,0

Dekstroosi 50,0 500,0

Yhteensä 100,0% 1000 g 25 * 1 1

Sen jälkeen 336,4 g rakeistettua hitaan vapautumisen täyteainetta ja 33,6 g fenyyli- : V propanoliamiini HCI lisätään 2 kvartin V-sekoittimeen ja sekoitetaan 10 minuuttia.

• · 1 • V Seuraavaksi 20,0 g pinta-aktiivista ainetta (natriumlauryylisulfaattia) ja 8 g Lubritab™ :1·1: lisätään ja seosta sekoitetaan 5 minuuttia. Sen jälkeen 2,0 g magnesiumstearaattia ·1·1· 30 lisätään ja seosta sekoitetaan 5 minuuttia. Lopuksi seos tabletoidaan tablettien saami seksi, jotka painavat noin 892 mg ja noin 5-7 kP. Lisää tietoa esimerkkiin 3 liittyen on .. esitetty seuraavassa taulukossa 4; • · * 2 3 * · 1 * · • · • · · • · • 1 · * · ··· ♦ * · *·· # ···♦· • ♦ · 2 • 1 · 3 • · 16 1 1 7962

Taulukko 4 - Esimerkki 3

Ainesosa ma/tabletti % q/400 g Täyteaine 750,0 84,1 336,4 5 Fenyylipropanoliamiini 75,0 8,4 33,6 *Pinta-akt. aine (SLS) 44,7 5,0 20,0

Lubritab 17,8 2,0 8,0

Magnesiumstearaatti 4JJ OJj 2,0

Yhteensä 892 mg/tab 100 % 400 g 10

Esimerkit 4-10 valmistetaan samalla tavalla kuin esimerkki 3. Jokaisessa esimerkissä 4-10 formuloinnit kuivasekoitetaan suhteella 1.5 lääkeaine:kumi. Kumin prosentuaalinen osuus ksantaanikumi/karobikumiliima dekstroosiseoksessa on 50 %. Jokainen formulointi sisältää 75 mg fenyylipropanoliamiinia HCI ja 750 mg hitaan vapautumisen 15 täyteainerakeita ja tätä seosta sekoitetaan 2 kvartin V-sekoittimessa 10 minuuttia. Sitten 2 % lubritabia lisätään yhdessä pinta-aktiivisen aineen kanssa ja sekoitetaan 5 minuuttia. Käytetty pinta-aktiivinen aine on natriumlauryylisulfaatti ja/tai dokusaat-tinatrium. Lopuksi lisätään 0,5 % magnesiumstearaattia ja sekoitusta sekoitetaan 5 minuuttia ja tabletoidaan tiettyyn tablettipainoon. Tablettipainot, määrä (prosentuaa-20 linen osuus) ja käytetty pinta-aktiivisten aineiden laatu esimerkeissä 3-10 on esitetty seuraavassa taulukossa 5: TAULUKKO 5 M * • · · • ·* 25 Esimerkki Pinta-aktiivinen Rakeistus % Tabletti ·’.·* : aine * Pinta-aktiivista paino (mg) ainetta • · _ ·· · • · · • « ί·.:. Esim. 3 SLS 2 863,9 30 Esim. 4 SLS 5 891,9 * ♦ ·

Esim. 5 SLS 10 942,9

Esim. 6 DSS 2 863,9 I'*·· Esim. 7 DSS 5 891,9

Esim. 8 DSS 10 942,9 • · · 35 Esim. 9 SLS + DSS 1 + 1 863,9 • * · *;,/ Esim. 10 SLS + DSS 2 + 2 882,4 • · • · • · · *SLS viittaa natriurnlauryylisulfaattiin ja DSS viittaa dokusaattinatriumiin.

• · • · · • ·· • · 17 1 1 7962 ESIMERKIT 11-12 LIUOTUS I tS'l IT - PORSENTUAALINEN OSUUS UUENNUTTA AINETTA AJAN MUKAAN JA VAPAUTUMISNOPEUS 5

Seuraavaksi suoritettiin liuotustutkimuksia esimerkkien 2-10 tableteille sen määritte-; lemiseksi, kuinka monta prosenttia lääkeaineista liukeni ajan mukaan kuten myös lääkeaineen vapautumisnopeus (fenyylipropanoliamiini HCI). Liukenemistestit suoritettiin DI vesiväliaineessa, jonka tilavuus oli 1000 mL melamenetelmällä. Sekoittimen pyörin-10 tänopeus on 100 rpm, korkeus 2,5 cm, lämpötila 37°C ja käytetty aallonpituus 210 nm. Kalibrointitekijä määritetään seuraavan yhtälön avulla kalibrointitekijä == standardikonsentraatio * 100 näytteen konsentraatio * std absorbanssi 15

Liuenneen lääkeaineen prosentuaalinen osuus määritellään sitten seuraavan yhtälön avulla: % aktiivista 20 liuennutta ainetta - kalibrointitekijä * näytteen absorbanssi

Esimerkkien 2-10 liukeneminen ja vapautumisnopeustiedot perustuvat kuuden tabletin liukenemistutkimuksiin. Kuviot 1-9 ovat graafisia esityksiä liukenemiskäyristä (ilmais-tuna prosentuaalisena osuutena liuennutta ainetta) esimerkin 2 tableteilla (ei pinta- φ · *..* 25 aktiivista ainetta lisätty) ja esimerkkien 3-10 tableteilla (pinta-aktiivista ainetta tai - • * * aineita lisätty). Kuviot 10-18 ovat graafisia esityksiä liukenemiskäyristä (ilmaistuna i vapautumisnopeutena ajan mukaan) esimerkin 2 tableteilla (ei pinta-aktiivista ainetta • * · • lisätty) ja esimerkkien 3-10 tableteilla (pinta-aktiivista ainetta tai aineita sisällytetty).

·*·*: Kuten helposti nähdään tuloksista, esimerkkien 3-10 formuloinnit antavat fenyylipro- 30 panoliamini HCI:n monivaiheisen vapautumisen.

* ESIMERKIT 13-16 • Φ • ·· * * *

Hallitun vapautumisen täyteaineen valmistus monivaiheisia annosmuotoia varten .·! : 35 « ·· .···) Esillä olevan hakemuksen annosmuodon monivaiheisen hallitun vapautumisen täyte- • · aineet valmistetaan seuraavalla tavalla.

«•»•t • ·

Esimerkeissä 13-14, 250 g ksantaanikumia, 250 g karomikumiliimaa, 50 g pinta- • · 40 aktiivista ainetta ja 450 g dekstroosia sekoitetaan 2 minuuttia sekoittimessa (Baker 18 117962

Perkins sekoitin), sekoitinvarustuksessa (hakkuri = 1000 rpm, juoksupyörä = 800 rpm).

Esimerkeissä 15-16 100 g pinta-aktiivista ainetta ja 400 g dekstroosia sekoitetaan 250 5 g ksantaanikumin ja 250 g karobikumiliiman kanssa 2 minuuttia.

: Pinta-aktiivinen aine esimerkeissä 13 ja 16 on natriumlauryylisulfaatti (SLS), kun taas esimerkeissä 14 ja 15 pinta-aktiivinen aine on dokusaattinatriumsukkinaatti (DSS).

10 Sen jälkeen lisätään noin 112 ml vettä seoksiin ja sitten sekoitetaan vielä 1,5 minuuttia. Sekoitettu tuote, joka nyt on rakeiden muodossa, poistetaan sekoittimesta ja kuivataan aeromaattisessa fluidipetikuivaimessa (tyyppi: Strea-1) 30 minuuttia lämpötilassa 70°C. Kuivattu rakeistus saa sitten kulkea 20 meshin seulan läpi.

15 Esimerkeissä 13-14 seoksen lopullinen koostumus on 25,0 % ksantaanikumia, 25,0 paino-% karobikumiliimaa, 5,0 paino-% pinta-aktiivista ainetta ja 45,0 paino-% dekstroosia. Esimerkeissä 15-16 seoksen lopullinen koostumus on 25,0 paino-% ksantaanikumia, 25,0 paino-% karobikumiliimaa, 10,0 paino-% pinta-aktiivista ainetta ja 4500 paino-% dekstroosia.

20

Esimerkkien 13-16 tuote on nyt käyttövalmis hallitun vapautumisen täyteaineena monivaiheisia annosmuotoja varten ja se voidaan nyt sekoittaa yhden tai useamman ainesosan kanssa tai muiden farmaseuttisesti välttämättömien lisäaineiden kanssa ja tabletoida.

25 * * * „* . Ainesosien paino ja prosentuaaliset osuudet hallitun vapautumisen täyteaineita var- « · · .

| ·* ten, joita käytetään esimerkeissä 13-16 on esitetty seuraavissa taulukoissa 12-15:

* > I

• · • · : **: Taulukko 12 » * 30 Esimerkki 13 • ;.t Ainesosa g/1000 g %

Ksantaanikumi 250,0 25,0 *“·’ Karobikumiliima 250,0 25,0 :*·,· 35 Pinta-aktiivinen aine (TYPE) 50,0 (SLS) 5,0 * · ,*··. Dekstroosi 450,0 450 “ YHTEENSÄ 1000 G 100% ····« • · « · · · • * · • · 19 1 1 7962 ;

Taulukko 13 Esimerkki 14

Ainesosa q/1000 o % 5 Ksantaanikumi 250,0 25,0

Karobikumiliima 250,0 25,0

Pinta-aktiivinen aine (TYPE) 50,0 (DSS) 5,0

Dekstroosi 450,0 45,0 YHTEENSÄ 1000 G 100 % 1°

Taulukko 14 Esimerkki 15

Ainesosa q/1000 o % 15 Ksantaanikumi 250,0 25,0

Karobikumiliima 250,0 25,0

Pinta-aktiivinen aine (TYPE) 100,0 (DSS) 10,0

Dekstroosi 400,0 40,0 YHTEENSÄ 1000 G 100% 20

Taulukko 15 Esimerkki 20

Ainesosa a/100 o 25 Ksantaanikumi 250,0 25,0 * 1 · *·1 1 Karobikumiliima 250,0 25,0 ·· 1 ' ί V Pinta-aktiivinen aine (TYPE) 100,0 (SLS) 10,0 * Dekstroosi 400,0 40,0 Γ·1ϊ YHTEENSÄ 1000 G 100% !1:1. 30 · · ESIMERKIT 17-21 ·

Hallitun vapautumisen tablettien valmistus ♦ · 35 Esillä olevan keksinnön mukaiset hallitun vapautumisen tabletit valmistetaan seuraa- .···.1 valla tavalla.

• · * · · *"" Esimerkeissä 17-19, 278,43 g esillä olevan keksinnön mukaista täyteainetta sekoite- taan ensin 27,82 g fenyylipropanoiiamiini HCI:n kanssa 10 minuuttia 2 kvartin V-40 sekoittimessa.

: 20 ^17962

Esimerkin 13 täyteainetta käytetään esimerkissä 17, esimerkin 14 mukaista täyteainetta käytetään esimerkissä 18 ja esimerkin 16 mukaista täyteainetta käytetään esimerkissä 19.

5 Seosten alkusekoittamisen jälkeen esimerkeissä 17-19, 7 g Lubritab™ ja 35 g MCC-50M sekoitetaan jokaiseen seokseen vielä 5 minuuttia. Sen jälkeen 1,75 g magnesi-umstearaattia lisätään esimerkkien 17-19 seokseen ja sitten sekoitetaan vielä 5 minuuttia.

10 Lopuksi seokset esimerkeissä 17-19 tabletoidaan, jolloin saadaan tabletteja, jotka painavat noin 942,8 mg ja noin 2,0 Kp.

Esimerkeissä 17-19 seoksen lopullinen koostumus on 79,5 paino-% täyteainetta, 7,95 paino-% fenyylipropanoliamiinia HCI, 2,0 paino-% Lubritab™, 10,0 paino-% MCC-50M 15 (mikrokiteistä selluloosaa) ja 0,5 paino-% magnesiumstearaattia. Lisää tietoa esimerkeistä 17-19 on esitetty seuraavissa taulukoissa 16-18: TAULUKKO 16 ESIMERKKI 17 ! 20

Ainesosa mq/tabl. % q/350 g Täyteaine 750,0 79,55 278,43 PPA 750,0 7,95 25,82 :\\ Lubritab 18,86 2,00 7,00 25 MCC-50M 94,28 10,00 35,00 ' Maqn. Stear. 4,71 0.50 1.75 : V YHTEENSÄ 942,85 100 % 350 g * t · ' ' ' • 1 • · PPA HCI = fenyylipropanoliamiinivetykloridi • i 30 Magn. Stear. - rnagnesiumstearaatti * • 1 • · • e» ....

• · · • · • · • · « • · • · · *·· • · • » « * · • « • · » · • · • · « • 1 · • · 21 117962 TAULUKKO 17 ESIMERKKI 18

Ainesosa mq/tabl. % q/350 g 5 Täyteaine 750,0 79,55 278,43 PPA 750,0 7,95 27,82

Lubritab 18,86 2,00 7,00 MCC-50M 94,28 10,00 35,00

Maan. Stear. 4,71 0,50 1,75 10 YHTEENSÄ 942,85 100 % 350 g PPA HCI = fenyylipropanoliamiinivetykloridi Magn. Stear. = magnesiumstearaatti 15 TAULUKKO 18 ESIMERKKI 19

Ainesosa mq/tabl. % q/350 g Täyteaine 750,0 79,55 278,43 20 PPA 750,0 7,95 27,82

Lubritab 18,86 2,00 7,00 MCC-50M 94,28 10,00 35,00

Maan. Stear. 4.71. 0.50 1,75 :v> YHTEENSÄ 942,85 100% 350 g ; 25 ··* ’·* * PPA HCI = fenyylipropanoliamiinivetykloridi • * i '.· Magn. Stear. = magnesiumstearaatti •« * • * * • * ·*·*; Esimerkissä 20, 292,50 g esimerkin 13 täyteainetta sekoitetaan 48,75 g fenyylipropa-

• B

30 noliamiini HCI kanssa 10 minuuttia 2 kvartin V-sekoittimessa.

• * · *

Alkusekoituksen jälkeen 7 g Lubritab™ ja 1,75 g magnesiumstearaattia lisätään seok- • · • *’ seen, jota sitten sekoitetaan vielä 5 minuuttia.

• i» • · • · * · * 35 Lopuksi seos tabletoidaan, jolloin saadaan tabletteja noin 538,46 mg ja noin 20 Kp.

• * t * * • · "* Esimerkissä 20 seoksen lopullinen koostumus on 83,57 paino-% esimerkin 13 täyte- "**: ainetta, 13,93 paino-% fenyylipropanoliamiinia HCI, 2,0 paino-% Lubritab™, ja 0,5 :*·.· paino-% magnesiumstearaattia. Lisää tietoa esimerkistä 20 on esitetty seuraavassa • · 40 taulukossa 19: 22 1 1 7962 TAULUKKO 19 ESIMERKKI 20

Ainesosa ma/tabl. % q/350 g 5 Täyteaine 450,0 83,57 292,50 PPAHCI 75,0 13,93 48,75

Lubritab 10,77 2,00 7,00

Maan. Stear. 2,69 0,50 1,75 YHTEENSÄ 538,46 100 % 350 g 10 PPA HCI = fenyyiipropanoliamiinivetykloridi Magn.

Stear. = magnesiumstearaatti

Esimerkissä 21, 487,5 g esimerkin 15 täyteainetta sekoitetaan 48,75 g fenyylipro-15 panoliamiini HCI kanssa 10 minuuttia 2 kvartin V-sekoittimessa.

Alkusekoituksen jälkeen 11 g Lubritab™ ja 2,75 g magnesiumstearaattia lisätään seokseen, jota sitten sekoitetaan vielä 5 minuuttia.

20 Lopuksi seos tabletoidaan, jolloin saadaan tabletteja, noin 846,15 mg ja noin 2 Kg.

Esimerkissä 21 seoksen lopullinen koostumus on 88,64 paino-% esimerkin 15 täyteainetta, 8,86 paino-% fenyylipropanoliamiinia HCI, 2,0 paino-% Lubritab™, ja 0,5 pai-; V. no-% magnesiumstearaattia. Lisää tietoa esimerkistä 21 on esitetty seuraavassa tau- ]···, 25 lukossa 20: « · · * #* t .

i ’·* TAULUKKO 20 • · · : ESIMERKKI 21 ·· · • * · • · 30 Ainesosa ma/tabl. % q/350 g Täyteaine 750,0 88,64 487,50 PPA HCI 75,0 8,86 48,75

Lubritab™ 16,92 2,00 11,00 **;·* Maan. Stear. 4,23 0.50 2.75 35 YHTEENSÄ 846,15 100 % 550 g * · ♦ • · • · * e PPA HCI = fenyylipropanoliamiinivetykloridi * * Magn. Stear. = magnesiumstearaatti ·· * · · .... * ·· * · 23 1 1 7962

Edellä annettujen esimerkkien ei ole tarkoitettu olevan poissulkevia. Monet muut muunnelmat esillä olevasta keksinnöstä olisivat ilmeisiä alan ammattihenkilöille ja kuuluvat oheen liitettyjen patenttivaatimusten piiriin.

··· • · 1 • · • » • ♦· • 1 · • · » • · ♦ • · * · • · 4 * · 1 • · * 1 *« · • > · • · * 1 « · · • · · ·· • ♦ • ·· * • · » » · • 1 • · 1 « « · *·· • 1 1 * · · * 1 * 1 · * *9 • · • · · • 1 «

Claims (18)

1. 24 1 1 7962
2. 1. Menetelmä valmistaa suun kautta otettava kiinteä annosmuoto, joka tarjoaa terapeuttisesti aktiivisen lääkkeen monivaiheisen vapautumisen, kun mainittu annosmuoto 5 joutuu kosketukseen vesipitoiselle nesteelle tai mahanesteelle, tunnettu siitä, että valmistetaan hallitun monivaiheisen vapautumisen täyteaine, sekoittamalla (i) ksan-taanikumia ja karobikumiliimaa suhteessa 1:3 - 3:1, (ii) inertin farmaseuttisen laimen-timen kanssa valittuna joukosta, johon kuuluu monosakkaridi, disakkaridi, polyhydri-10 nen alkoholi ja niiden seokset, jolloin mainitun inertin laimentimen ja mainitun ksan-taanikumin ja karobikumiliiman suhde on 3:7 * 7:3, lisätään 1-10 paino-% farmaseuttisesti hyväksyttävää pinta-aktiivista ainetta tai kos-tutusainetta; ja 15 lisätään tehokas määrä lääkeainetta terapeuttisen vaikutuksen saamiseksi; mainittu farmaseuttisesti hyväksyttävä pinta-aktiivinen aine tai kostutusaine sisällytetään määränä, joka on tehokas mainitun lääkkeen monivaiheisen vapautumisen saa-20 miseksi, kun mainittu annosmuoto altistetaan vesipitoisille nesteille.
3. 2. Menetelmä valmistaa hallitun vapautumisen annosmuoto, joka antaa siihen sisällytetyn lääkkeen monivaiheisen vapautumisen, tunnettu siitä, että ·· « * » · • · 25 valmistetaan hallitun monivaiheisen vapautumisen täyteaine sekoittamalla (i) hetero- . polysakkaridikumi ja homopolysakkaridikumi, joka kykenee ristisilloittamaan mainitun * * * *· ·* heteropolysakkaridikumin vesiliuosten läsnä ollessa niin että mainitun heteropolysak- : V karidikumin ja mainitun homopolysakkaridikumin välinen suhde on 1:1, (ii) inertin • * * ί farmaseuttisen laimentimen kanssa valittuna joukosta, johon kuuluu monosakkaridi, 30 disakkaridi, polyhydrinen alkoholi ja niiden seokset, jolloin mainitun inertin laimenti- * men ja mainitun heterodisperssin kumimatriisin suhde on 3:7 - 7:3; ja (iii) 1 - 10 pai-no-% farmaseuttisesti hyväksyttävää pinta-aktiivista ainetta tai kostutusainetta valit-tuna joukosta, johon kuuluu natriumlauryylisulfaatti, dokusaattinatrium ja niiden seok- • · * φ , ·*· set; .*· ϊ 35 • · · • * .***. lisätään terapeuttisesti tehokas määrä lääkeainetta mainittuun hallitun monivaiheisen ’·’ vapautumisen täyteaineeseen; ja • · i/.j tabletoidaan mainitun hallitun monivaiheisen vapautumisen täyteaineen ja lääkeai- 40 neen seos, jolloin mainittua farmaseuttisesti hyväksyttävää pinta-aktiivista ainetta tai 25 1 1 7962 ··/ kostutusainetta sisällytetään riittävänä määränä, saamaan mainitun lääkeaineen monivaiheinen vapautuminen mainitusta tabletista, kun mainittu tabletti altistetaan vesipitoisille nesteille.
4. 3. Jonkin patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lää keaine vapautuu kaksivaiheisen kinetiikan mukaisesti.
5. 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääke valitaan joukosta johon kuuluu antihistamiinit, analgeetit, mahasuolilääkkeet, tu- 10 lehduksen vastaiset lääkkeet, oksetuksen estoaineet, epilepsialääkkeet, verisuonia laajentavat aineet, yskän vastaiset aineet, limaa irrottavat yskänlääkkeet, astmalääkkeet, kouristuslääkkeet, hormonit, diureetit, verenpainelääkkeet, keuhkoputkia laajentavat aineet, tulehduksen vastaiset steroidit, antibiootit, peräpukamalääkkeet, unilääkkeet, psyykelääkkeet, ripulilääkkeet, limaa irrottavat aineet, rauhoituslääkkeet, 15 hengitysteitä avaavat lääkkeet, laksatiivit, antasidit, vitamiinit ja kiihokkeet.
6. 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu farmaseuttisesti hyväksyttävä pinta-aktiivinen aine tai kostutusaine on natrium-lauryylisulfaatti. 20
7. 6. Jonkin patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu farmaseuttisesti hyväksyttävä pinta-aktiivinen aine tai kostutusaine on dokusaat-tinatrium. ·* · • « * • ·
8. 7. Jonkin patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mai- ,* nittu inertti laimennin käsittää laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, fruktoosin, mikroki- • · · i ·* teisen selluloosan, ksylitolin, sorbitolin tai niiden seokset. * · * ' • · · • * • · :***: 8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu hetero- «4 ' f 30 polysakkaridikumi käsittää ksantaanikumin ja mainittu homopolysakkaridikumi käsittää » karobikumiliiman. • · ♦ e· *... 9. Jonkin patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mai- • « *·;·* nittu lääkeaine on fenyylipropanoliamiini HCL .·. : 35 • ·· **** .·*·. 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se lisäksi kasit- tää lopullisen seoksen puristamisen tableteiksi. • · • · * · · ♦ ·♦ • · 26 1 1 7962
9. 11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu pinta- aktiivinen aine tai kostutusaine lisätään mainittuun täyteaineeseen ja sen jälkeen mainittu lääkeaine lisätään.
10. 12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu lääke aine lisätään mainittuun täyteaineeseen ja sen jälkeen mainittu pinta-aktiivinen aine tai kostutusaine lisätään.
11. 13. Hallitun monivaiheisen vapautumisen täyteaine, tunnettu siitä, että se käsittää: 10 heterodisperssin kumimatriisin, joka käsittää heteropolysakkaridikumin ja homopo-lysakkaridikumin, joka kykenee ristisilloittamaan mainitun heteropolysakkaridikumin vesiliuosten läsnä ollessa niin, että mainitun heteropolysakkaridikumin ja mainitun homopolysakkaridikumin välinen suhde on 1:1, 15 inertin farmaseuttisen laimentimen valittuna joukosta, johon kuuluu monosakkaridi, disakkaridi, polyhydrinen alkoholi ja niiden seokset, jolloin mainitun inertin laimentimen ja mainitun heterodisperssin kumimatriisin suhde on 3:7 - 7:3; ja 20 1 -10 paino-% farmaseuttisesti hyväksyttävää pinta-aktiivista ainetta tai kostutusai- netta valittuna joukosta, johon kuuluu natriumlauryylisulfaatti, dokusaattinatrium tai niiden seokset; jolloin mainittua farmaseuttisesti hyväksyttävää pinta-aktiivista ainetta tai kostutusainetta sisällytetään riittävänä määränä lääkeaineen monivaiheisen vapau-:v. tumisen saamiseksi, kun mainittua lääkeainetta ja mainittua täyteainetta sisältävä i « \.I# 25 annosmuoto joutuu kosketukseen vesipitoisille nesteille. • · * 4» t • · * : ** 14. Hallitun monivaiheisen vapautumisen täyteaine, tunnettu siitä, että se käsittää: ** * • » t • · j**|: heterodisperssin kumimatriisin, jossa ksantaanikumin ja karobikumiliiman välinen 30 suhde on 1:3 - 3:1; • ,,m inertin farmaseuttisen laimentimen valittuna joukosta, johon kuuluu monosakkaridi, disakkaridi, polyhydrinen alkoholi ja niiden seokset, jolloin mainitun inertin laimenti- • · *···* men ja mainitun heterodisperssin kumimatriisin suhde on 3:7 - 7:3; ja ·**: 35 • ® .♦**. 1 - 10 paino-% farmaseuttisesti hyväksyttävää pinta-aktiivista ainetta tai kostutus- • · ainetta, jolloin mainittua farmaseuttisesti hyväksyttävää pinta-aktiivista ainetta tai “·**· kostutusainetta sisällytetään riittävänä määränä lääkeaineen monivaiheisen vapautu- :*·.· misen saamiseksi, kun mainittua lääkeainetta ja mainittua täyteainetta sisältävä an- • * 40 nosmuoto joutuu kosketukseen vesipitoisille nesteille. 27 1 1 7962
12. 15. Patenttivaatimusten 13 tai 14 mukainen farmaseuttinen täyteaine, tunnettu siitä, että mainittu farmaseuttisesti hyväksyttävä pinta-aktiivinen aine tai kostutusaine on natriumlauryylisulfaatti.
13. 15. Patenttivaatimusten 13 tai 14 mukainen farmaseuttinen täyteaine, tunnettu siitä, että mainittu farmaseuttisesti hyväksyttävä pinta-aktiivinen aine tai kostutusaine on dokusaattinatrium.
14. 17. Patenttivaatimusten 13 tai 14 mukainen farmaseuttinen täyteaine, tunnettu siitä, 10 että mainittu inertti laimennin käsittää laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, fruktoosin, mikrokiteisen selluloosan, ksylitolin, sorbitolin tai niiden seokset.
15. 18. Patenttivaatimusten 13 mukainen farmaseuttinen täyteaine, tunnettu siitä, että homopolysakkaridi on karobikumiliimaa ja heteropolysakkaridi on ksantaanikumia. 15 ·· · • · ♦ • · ··· • · · * 1 ♦ « • 1 · • · · • · * ♦ ·1 1 * · ♦ * ♦ « · · * 1 · * m · • ·· * · · • · « · • · · • · • · ♦ • · * · :·'1 1 m 1 • » * ♦ • · · · 28 1 1 7962 Patenkrav