FI116120B - A novel process for the preparation of oral pharmaceutical preparations containing cyclosporin - Google Patents

A novel process for the preparation of oral pharmaceutical preparations containing cyclosporin Download PDF

Info

Publication number
FI116120B
FI116120B FI954986A FI954986A FI116120B FI 116120 B FI116120 B FI 116120B FI 954986 A FI954986 A FI 954986A FI 954986 A FI954986 A FI 954986A FI 116120 B FI116120 B FI 116120B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
cyclosporin
preparation
alkylene
active ingredient
component
Prior art date
Application number
FI954986A
Other languages
Finnish (fi)
Swedish (sv)
Other versions
FI954986A (en
FI954986A0 (en
Inventor
Monika Petszulat
Klaus Neuer
Hatto Walch
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25925049&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI116120(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE4412201A external-priority patent/DE4412201A1/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of FI954986A publication Critical patent/FI954986A/en
Publication of FI954986A0 publication Critical patent/FI954986A0/en
Application granted granted Critical
Publication of FI116120B publication Critical patent/FI116120B/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Abstract

New cyclosporine-containing, oral administration pharmaceutical compositions are easy to produce and have a good bioavailability. Besides cyclosporine as active substance, these compositions contain an alkylene polyether or polyester, and may optionally contain an alkylen polyol, an alkylen glycol, a polyalkylene glycol, an alkyl diether or partial ether of a low molecular mono- or polyoxyalkane diol and/or a vegetable oil or its hydrogenated or hydrolysed product.

Description

116120116120

UUSI MENETELMÄ SUUN KAUTTA ANNETTAVIEN, SYKLOSPORIINIA SISÄLTÄVIEN FARMASEUTTISTEN VALMISTEIDENA NEW METHOD FOR THE PHARMACEUTICAL PREPARATION OF ORAL CYCLOSPORIN

VALMISTAMISEKSIPREPARING

ETT NYTT FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV FARMACEUTISKA 5 PREPARAT FÖR ORAL INTAGNING SOM INNEHÄLLER CYKLOSPORINETT NOW FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV PHARMACEUTICAL 5 PREPARAT FÖR ORAL INTAGNING SOM INNEHÄLLER CYKLOSPORIN

Keksinnön kohteena ovat uudet menetelmät suun kautta annettavien, vaikuttavana aineena syk-losporiinia sisältävien farmaseuttisten valmisteiden 10 valmistamiseksi.The present invention relates to novel processes for the preparation of oral pharmaceutical preparations containing cyclosporin as an active ingredient.

Syklosporiinit ovat peptidiluokka, jonka jäseniä käytetään erityisesti immuunijärjestelmän tukahduttajina. Tämän lisäksi on tunnettua, että syklospo-riineilla on tulehduksia estävää ja loisia torjuvaa 15 vaikutusta. Niinpä syklosporiinien käyttö ei rajoitu vain immuunijärjestelmän tukahduttajiin, vaan kohdistuu kaikkiin tulehdussairauksiin, mukaan lukien erilaiset autoimmuunisairaudet sekä muut tulehdustilat, erityisesti sellaiset tulehdustilat, joissa esiintyy 20 autoimmuuniprosesseja . Edellä mainittuihin tulehdustiloihin kuuluvat erityisesti myös niveltulehdussairau-det kuten esim. nivelreuma sekä reumaattiset sairau- * * ' det. Loisia torjuvana aineena syklosporiineja voidaan t ♦ *.*.· käyttää esim. alkueläininfektioiden, esimerkiksi mala- i * f •V : 25 rian hoitamiseksi.Cyclosporins are a class of peptides whose members are specifically used to suppress the immune system. In addition, cyclosporines are known to have anti-inflammatory and anti-parasitic effects. Thus, the use of cyclosporins is not limited to the suppressors of the immune system, but is directed at all inflammatory diseases, including various autoimmune diseases and other inflammatory conditions, particularly those with autoimmune processes. In particular, the above inflammatory conditions also include arthritis diseases such as rheumatoid arthritis and rheumatic diseases. As an antiparasitic agent, cyclosporins can be used to treat, for example, protozoal infections, for example malaria * f: V: 25.

*j· Syklosporiinit ovat voimakkaasti hydrofobisia ; : ; aineita, minkä johdosta niistä on vaikeata muodostaa ’ . yksinkertaisella tavalla farmaseuttisia valmisteita, joilla voitaisiin taata edelleen riittävä biologinen 30 saatavuus. Tämä viimeksi mainittu piirre on tärkeä erityisesti siksi, että syklosporiineilla on merkityk-; seltään olennaisia, munuaisille myrkyllisiä (nefrotok- '·· sisia) sivuvaikutuksia. Tähän saakka ehdotetut, syklo- : sporiinipitoiset farmaseuttiset valmisteet perustuvat 35 alkoholin ja/tai öljyjen tai tämänkaltaisten kuljetti- * * · I'.! mien käyttöön yhdessä pinta-aktiivisen aineen kanssa.* j · Cyclosporins are strongly hydrophobic; :; substances that make them difficult to form '. pharmaceutical formulations which could further guarantee an adequate bioavailability. This latter feature is important especially because the cyclosporins have a meaning; essential nephrotoxic (nephrotoxic) side effects. The cyclo: sporine-containing pharmaceutical preparations hitherto proposed are based on 35 alcohol and / or oils or the like * * · I '.! for use with a surfactant.

"· Tämänkaltaiset valmisteet ovat tunnettuja esimerkiksi 116120 2 patenttijulkaisusta DE-OS 2907 460. Tämänkaltaisten nestemäisten koostumusten käyttöön liittyy kuitenkin joukko haittoja ja vaikeuksia. Öljyjen tai niiden kaltaisten öljypohjaisten kantaja-aineiden käyttö johtaa 5 erityisesti pitkäaikaishoidon yhteydessä välttämättömien pitkien käyttöaikojen kuluessa maun huononemiseen. Koska suuri alkoholipitoisuus on välttämätön vaikuttavan aineen liuottamiseksi, niin tämän seurauksena potilas joutuu nauttimaan jatkuvasti alkoholia ja 10 alkoholin haihtuessa pitkäaikaisen käytön aikana vaikuttava aine saostuu. Myöskään toivomus toteuttaa tämänkaltaiset valmisteet pehmeägelatiinikapseleina ei johtanut tyydyttävään ratkaisuun siihen liittyvän suuremman vaivannäön seurauksena."· Preparations of this type are known, for example, from DE-OS 2907 460 of 116120. However, the use of such liquid compositions presents a number of drawbacks and difficulties. The use of oils or similar oil-based carriers results in excessive longevity, especially during long-term the alcohol content is necessary to dissolve the active ingredient, as a result of which the patient is constantly consuming alcohol, and as the alcohol evaporates during prolonged use, the desire for such preparations as soft gelatine capsules did not lead to a satisfactory solution as a result of the greater effort involved.

15 Patenttijulkaisussa DE-OS 4003 844 ehdotetaan sellaista valmistejärjestelmää, joka sisältää vaikuttavan aineen ohella rasvahapposakkaridimonoesteriä sekä laimenninta tai kantajaa, jonka avulla pitäisi olla mahdollista saada aikaan kiinteitä, puolikiinteitä ja 20 nestemäisiä valmisteita, jotka sisältävät syklosporii-nia niin suurena pitoisuutena, että miellyttävä anta- . minen suun kautta on mahdollista, ja että esimerkiksi » * · biologiseen saatavuuteen liittyviä ominaisuuksia aja- » * · *·'·’ telien päästään parantuneeseen vaikutustehoon. Näin • * * ‘ 25 ollen nämä annostelumuodot sisältävät vaikuttavan ai- neen ohella vähintään kaksi muuta komponenttia.DE-OS 4003 844 proposes a formulation system comprising, in addition to the active ingredient, a fatty acid saccharide monoester and a diluent or carrier, which should be capable of providing solid, semi-solid and liquid preparations containing cyclosporin in such high concentration that . oral administration is possible, and that, for example, * * · bioavailability characteristics are driven by improved performance of the bogies. Thus, these dosage forms contain at least two other components in addition to the active ingredient.

• « jj : Hakija on nyt löytänyt yllättävällä tavalla sellaisen suun kautta annettavan valmistejärjestelmän, jonka avulla kyetään saamaan aikaan suun kautta annet- : 30 tava, syklosporiinia sisältävä farmaseuttinen valmis- * · » .··*! te, joka sisältää vaikuttavana aineena käytetyn syklo- • · sporiinin ohella vain kantaj akomponenttia. Tämä kompo- • '·· nentti on alkeenipolyeetteri tai -esteri tai niiden mielivaltainen seos, jossa kantaj aj ärj estelmän HLB-, .·, 35 arvon on oltava vähintään 10. Näissä keksinnön mukai- * i · !’.! sesti valmistetuissa valmisteissa saavutetaan vaikut tavan aineen sellainen biologinen saatavuus, joka on 3 116120 verrattavissa vähintään parhaisiin tunnettuihin, syk-losporiinia sisältäviin valmisteisiin.The applicant has now surprisingly found an oral preparation system capable of providing a pharmaceutical preparation of orally administered cyclosporin * · ». ·· *! • Contains only the carrier component in addition to the active substance cyclo • sporine. This component is an alkylene polyether or ester or an arbitrary mixture thereof, wherein the carrier system has an HLB,.,, 35 value of at least 10. The formulations of the present invention achieve a bioavailability of the active ingredient which is at least 3,111,120 comparable to at least the best known formulations containing cyclosporin.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut farmaseuttiset valmisteet, joilla on samankaltainen 5 hyvä biologinen saatavuus, voidaan valmistaa taloudellisemmin, niissä vältytään makua huonontavilta lisäaineilta sekä haitalliselta alkoholipitoisuudelta ja tämän lisäksi potilaat hyväksyvät nämä valmisteet paremmin siksi, että nautittavan valmistemuodon, jossa vai-10 kuttavan aineen pitoisuus on samanlainen, kokonaispaino on pienempi tunnettuihin valmisteisiin verrattuna.Pharmaceutical formulations of the present invention having a similar high bioavailability can be made more economically, avoid taste-depleting additives and harmful alcohol content, and are also better accepted by patients because of the ingestion of a formulation having the same active ingredient content. , the total weight is lower compared to known formulations.

Näin ollen keksinnön kohteena on menetelmä suun kautta annettavien, vaikuttavana aineena syk-losporiinia sisältävien farmaseuttisten valmisteiden 15 valmistamiseksi, joka valmiste käsittää: a) syklosporiinia vaikuttavana aineena, b) alkeenipolyeetteriä tai -esteriä tai niiden mielivaltaista seosta sideaineena, HLB-arvon ollessa vähintään 10, 20 joka menetelmä käsittää komponenttien (a) ja (b) sekoittamisen.Accordingly, the present invention relates to a process for the preparation of oral pharmaceutical compositions containing cyclosporin as an active ingredient, comprising: a) cyclosporin as an active ingredient, b) an alkylene polyether or ester or an arbitrary mixture thereof as a binder having an HLB of at least 10; 20 comprising mixing components (a) and (b).

, Keksinnön toisessa suoritusmuodossa aikaan- ·' saadaan menetelmä suun kautta annettavan farmaseutti- *·’·* sen valmisteen valmistamiseksi, joka menetelmä käsit- ' 25 tää, että sekoitetaan a) vaikuttavana aineena käytettävää syklospo- : ; ; riinia, ja b) sideaineena käytettävää kantajaa, joka sisältää alkeenipolyeetteriä tai alkeenipolyesteriä joko ; , , 3 0 yksinään tai minä tahansa mielivaltaisena seoksena si- ' ten, että käytetyn komponentin (b) HLB-arvo on vähin- 1 tään 10, • '·· edellyttäen, että jos (b) on tyydyttynyt po- : : lyglykolisoitu glyseridi niin sakkaroosimonolauraattia 35 ei ole läsnä.In another embodiment of the invention there is provided a process for the preparation of an oral pharmaceutical preparation comprising mixing a) a cyclospor used as an active ingredient; ; and b) a binder carrier comprising an alkylene polyether or an alkylene polyester; ,, 3 0 alone or in any arbitrary mixture such that the component (b) used has an HLB of at least 10, • '·· provided that (b) is saturated with a:: glycolide glycolide then sucrose monolaurate 35 is not present.

116120 4116120 4

Edelleen aikaansaadaan menetelmä suun kautta annettavan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää, että sekoitetaan (a) vaikuttavana aineena käytettävää syklo-5 sporiinia, (b) tyydyttynyttä polyglykolisoitua glyseri- diä, joka on valittu Gelucir-tuotteiden: Gelucir® 35/10, 44/14, 42/12, 50/13, 53/10 sekä niiden mieli valtaisten seosten joukosta, 10 (c) alkeenipolyolia, alkeeniglykolia, polyal- keeniglykolia, 2-15 hiiliatomia käsittävän mono- tai polyoksialkaanidiolin, jolla on pieni molekyylipaino, C2.5-alkyylidieetteriä tai osaeetteriä ja/tai kasviöljyä tai tämän öljyn hydrattua tai hydrolysoitua tuotetta.Further provided is a process for the preparation of an oral pharmaceutical preparation which comprises mixing (a) cyclo-5 sporine as an active ingredient, (b) a saturated polyglycolized glyceride selected from Gelucir products: Gelucir® 35/10, 44 / 14, 42/12, 50/13, 53/10 and among their alloy mixtures, 10 (c) C2 of low molecular weight mono or polyoxyalkane diol of 2 to 15 carbon atoms, alkylene polyol, alkylene glycol, polyalkylene glycol. A 5-alkyl ether or a partial ether and / or a vegetable oil or a hydrogenated or hydrolysed product of this oil.

15 Tämän lisäksi keksinnön mukaisella menetel mällä valmistetut valmisteet voivat sisältää muita tunnettuja, tavallisia ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä lisäaineita (d), jotka ovat tunnettuja suun kautta annettavien valmistemuotojen valmistukseen liittyvällä 20 alalla.In addition, the formulations prepared by the process of the invention may contain other known, conventional and pharmaceutically acceptable additives (d) known in the art for the preparation of oral formulations.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut . valmisteet sisältävät paino-osuuksina vaikuttavan ai- neen paino-osaa kohden 1-50 paino-osaa komponenttia V.* (b) , vastaavasti 0,5-20 paino-osaa komponenttia (c) , '.· · 25 edullisesti vaikuttavan aineen 1 osaa kohden 5-10 pai- » /·' no-osaa komponenttia (b), vastaavasti 1-10 paino-osaa komponenttia (c) ja erityisesti vaikuttavan aineen 1 paino-osaa kohden 5 paino-osaa komponenttia (b) , vastaavasti 1 paino-osan komponenttia (c).Prepared by the process of the invention. preparations contain from 1 to 50 parts by weight of component V. * (b), corresponding to 0.5 to 20 parts by weight of component (c), by weight, based on the active ingredient. per part by weight of 5 to 10 parts by weight of component (b), respectively 1 to 10 parts by weight of component (c), and in particular 1 part by weight of active ingredient to 5 parts by weight of component (b), respectively part by weight of component (c).

; ,·. 30 Komponentin (b) tapauksessa kysymyksessä on • » * tarkoituksenmukaisesti C3.5-alkeenitrioli-, erityisesti t · ‘I* glyseriini-, -eetteri tai -esteri. Näihin yhdisteisiin • ’·· kuuluvat myös esim. tämän alkeenitrioliesterin ja mui- : * : den mono-, di- tai polyolien väliset vaihtoeste- 35 röintituotteet sekä ne aineet, jotka on kuvattu pa- * » » II! tenttijulkaisussa DE-OS 40 30 844 kappaleessa "Kompo- • t ···' nentti C5" . Erityisen edullisia ovat tyydyttyneet poly- 116120 5 glykolisoidut glyseridit, joiden HLB-arvo on vähintään 10. Edullisesti käytetään tuotenimellä Gelucire (nimitys Gelucire on yhtiön Gattefosse tavaramerkki) tunnettuja tyydyttyneitä, polyglykolisoituja glyseridejä 5 ja erityisesti tuotteita Gelucire® 35/10, 44/14, 42/12, 50/13, 53/10 sekä niiden mielivaltaisia seoksia siten, että käytetyn kantajakomponentin HLB-arvo on vähintään 10.; ·. In the case of component (b), it is suitably a C3.5-alkylene triol, in particular a glycerin, ether or ester. These compounds also include, for example, the interconversion products of this alkylene triol ester and other mono-, di-, or polyols, and the substances described in Chapter II! in the publication DE-OS 40 30 844 entitled "Components C · 5". Particularly preferred are saturated poly-116120 5 glycated glycerides having an HLB value of at least 10. Preferably, saturated, polyglycolized glycerides 5 known under the trade name Gelucire (tradename Gelucire are trademarks of Gattefosse), and in particular Gelucire® 35/10, 42/12, 50/13, 53/10, and arbitrary mixtures thereof, such that the carrier component used has an HLB value of at least 10.

Valinnainen komponentti (c) käsittää mono-10 tai polyoksialkaanidiolien, joilla on pieni molekyyli-paino (C2.12) , dieetterit sekä osaeetterit, jotka on kuvattu patenttijulkaisussa DE-OS 39 30 928, näitä komponentteja käsittelevässä kappaleessa 1.1. Näitä valinnaisia komponentteja (c) ovat edelleen C3.5-15 alkeenipolyolit, C2.4-alkeeniglykolit, poly-(C2.4- alkeeni)-glykolit sekä kasviöljyt ja niiden hydraus-ja/tai hydrolyysituotteet, kuten esimerkiksi risiiniöljy, oliiviöljy, palmuöljy , kookosöljy, maissiöljy, seesamöljy. Komponenttia (c) voi olla läsnä yksit-20 täisenä komponenttina tai mielivaltaisina seoksina. Edullisina esimerkkeinä komponentista (c) voidaan mai-. nita glyseriini, propeeniglykoli ja polyalkeeniglyko- lit, joiden molekyylipaino on erityisesti korkeintaan • · 600, Transcutol sekä risiiniöljy ja siitä hydraamallaOptional component (c) comprises ethers of the low molecular weight mono-10 or polyoxyalkane diols (C2.12) as well as the partial ethers described in DE-OS 39 30 928, paragraph 1.1. These optional components (c) further include C3.5-15 alkene polyols, C2.4 alkylene glycols, poly (C2.4 alkylene) glycols, and vegetable oils and their hydrogenation and / or hydrolysis products such as castor oil, olive oil, palm oil , coconut oil, corn oil, sesame oil. Component (c) may be present as a single component or as arbitrary mixtures. As preferred examples of component (c) may be mentioned. Nita glycerin, propylene glycol and polyalkylene glycols, having a specific molecular weight of up to and including 600 ·, Transcutol and castor oil and hydrogenation thereof

* · I* · I

' 25 ja hydrolysoimalla saadut tuotteet.25 and products obtained by hydrolysis.

Muiden käyttökelpoisten lisäaineiden tapauk-' * sessa kysymykseen tulevat suun kautta annettavissa an- nostelumuodoissa tavalliset, farmaseuttisesti hyväksyttävät lisäaineet. Esimerkkeinä voidaan mainita va-: ,·. 30 pautumista ohjaavat aineet, paksuntavat aineet, säi- ,···, löntäaineet, stabilisaattorit, makuaineet, sideaineet, liukastusaineet ja muut vastaavat. Näiden lisäaineiden • ’·· osuus voi olla jopa 50 % kokonaiskoostumuksesta, mutta tämä osuus on kuitenkin edullisesti korkeintaan 25 % . ,·, 35 ja erityisesti korkeintaan 10 % kokonaiskoostumukses- • » · ta.In the case of other useful additives, the usual pharmaceutically acceptable additives are those for oral administration. Examples include va-, ·. 30 blowing agents, thickeners, preservatives, ···, blasting agents, stabilizers, flavors, binders, lubricants and the like. The amount of these additives may be up to 50% of the total composition, but preferably not more than 25%. , ·, 35 and especially up to 10% of the total composition.

• » • »» 116120 6• »•» »116120 6

Keksinnön mukaisesti valmistetuissa valmisteissa voidaan käyttää kaikkia tunnettuja, luonnollisia ja synteettisiä syklosporiineja, niiden analogit ja johdannaiset mukaan lukien. Esimerkkejä tällaisista 5 syklosporiineista on löydettävissä esimerkiksi patenttijulkaisuista DE-OS 40 03 844 sekä DE-OS 40 05 190. Edullisesti käytetään syklosporiinia A.All known, natural and synthetic cyclosporins, including analogs and derivatives thereof, can be used in the preparation of the invention. Examples of such cyclosporins are found, for example, in DE-OS 40 03 844 and DE-OS 40 05 190. Preferably cyclosporin A is used.

Suun kautta annettavia annostelumuotoja ovat esimerkiksi nesteet, rakeet ja kiinteät muodot kuten 10 tabletit ja kapselit, jotka voidaan valmistaa alan asiantuntijalle tunnetuilla ja tavallisilla menetelmillä.Oral dosage forms include, for example, liquids, granules, and solid forms such as tablets and capsules, which may be prepared by methods known to those skilled in the art.

Suun kautta annettavat annostelumuodot ovat tavallisesti yksikköannoksina ja ne sisältävät noin 15 20-200 mg, edullisesti 50 tai 100 mg vaikuttavaa ai netta yksikköannosta kohden.Oral dosage forms are usually in unit dosage forms and contain about 15 to 200 mg, preferably 50 or 100 mg, of active ingredient per unit dose.

Seuraavilla esimerkeillä havainnollistetaan edelleen esillä olevaa keksintöä.The following examples further illustrate the present invention.

20 Esimerkit , 1. Aineosat Osuus (ma)20 Examples, 1. Ingredients Share (ma)

Syklosporiini A 50,0Cyclosporin A 50.0

Gelucir 53/10 300,0 *.* ’ Yhteensä 350,0 l 2. Syklosporiini A 50,0 ; Gelucir 44/14 250,0Gelucir 53/10 300.0 *. * 'Total 350.0 L 2. Cyclosporin A 50.0; Gelucir 44/14 250.0

Propeeniglykoli 50..0Propylene Glycol 50..0

Yhteensä 350,0 i # i i V 3. Syklosporiini A 50,0 i'··. Gelucir 50/13 250,0Total 350.0 i # i i V 3. Cyclosporin A 50.0 i '··. Gelucir 50/13 250.0

Transcutol 75,0 ’.t Yhteensä 375,0 4. Syklosporiini A 50,0 116120 7Transcutol 75.0 '.t Total 375.0 4. Cyclosporin A 50.0 116120 7

Gelucir 44/14 250.0Gelucir 44/14 250.0

Yhteensä 300,0 5. Syklosporiini A 50,0Total 300.0 5. Cyclosporin A 50.0

Gelucir 50/13 250,0Gelucir 50/13 250.0

Propeeniglykoli 50,0Propylene glycol 50.0

Yhteensä 350,0 6. Syklosporiini A 50,0Total 350.0 6. Cyclosporin A 50.0

Gelucir 35/10 250,0Gelucir 35/10 250.0

Propeeniglykoli 25.0Propylene Glycol 25.0

Yhteensä 325,0 7. Syklosporiini A 50,0Total 325.0 7. Cyclosporin A 50.0

Gelucir 53/10,42/12 275,0Gelucir 53 / 10.42 / 12,275.0

Transcutol 50.0Transcutol 50.0

Yhteensä 375,0 8. Syklosporiini A 50,0Total 375.0 8. Cyclosporin A 50.0

Gelucir 42/12 300,0Gelucir 42/12 300.0

Glyseriini 25.0Glycerin 25.0

Yhteensä 375,0 9. Syklosporiini A 50,0 0*: Gelucir 50/13 250,0 '!* Risiiniöliv 75.0 • · k ·Total 375.0 9. Cyclosporin A 50.0 0 *: Gelucir 50/13 250.0 '! * Castor Oil 75.0 • · k ·

Yhteensä 375,0 ti» » • · · i · ·Total 375.0 ti »» · · · i · ·

Valmistus: Esimerkkien 1-9 mukaiset koostu- . mukset valmistetaan siten, että komponentti (b) sula- tetaan lämmittämällä vähintään 60 °C:n lämpötilaan, ja * t *;*' siihen liuotetaan sekoittaen vaikuttava aine (a) . Tä- : 5 hän sulatteeseen lisätään mahdollisesti valinnainen komponentti (c) .Preparation: Compositions of Examples 1-9. The compositions of the invention are prepared by melting component (b) by heating to a temperature of at least 60 ° C, and dissolving the active ingredient (a) therein with stirring. Optionally, optional component (c) is added to the melt.

\ Tämän jälkeen saadut valmisteet täytetään » * » I » * ( ;;; esimerkiksi nestemäisinä, toivottuina pitoisuuksina, toivottua kokoa oleviin kovagelatiinikapseleihin.Subsequently, the resulting preparations are filled in, for example, liquid, desired concentrations, hard gelatine capsules of the desired size.

116120 8 Näistä valmisteista voidaan myös tehdä tabletteja tunnetulla tavalla. Tätä tarkoitusta varten valmistetaan sulatteet edellä kuvatulla tavalla. Nämä sulatteet valetaan ja ne hienonnetaan jähmettymisen jälkeen seula-5 koneella. Näin valmistettuihin rakeisiin sekoitetaan tavanomaisia apuaineita kuten liukastavia ja voitelevia aineita, hajottavia aineita, täyteaineita, makua korjaavia aineita ja muita vastaavia. Valmiista seoksista puristetaan tabletteja, jotka sisältävät toivo-10 tun määrän syklosporiinia. Nämä tabletit voidaan samoin pinnoittaa suojapinnoitteella.These preparations can also be made into tablets in a known manner. For this purpose, the melts are prepared as described above. These melts are poured and after solidification, they are milled on a sieve-5 machine. Conventional excipients such as lubricating and lubricating agents, disintegrating agents, fillers, flavoring agents and the like are mixed with the granules thus prepared. The finished mixtures are compressed into tablets containing a hopeful amount of cyclosporin. These tablets may likewise be coated with a protective coating.

Biologinen saatavuus:Bioavailability:

Keksinnön mukaisten valmisteiden biologiseen 15 saatavuuteen liittyvät tutkimukset toteutettiin koirien avulla.Studies on the bioavailability of the formulations of the invention were conducted in dogs.

Biologista saatavuutta selvittävissä tutkimuksissa käytettiin kuudesta beagle-koirasta muodostettua ryhmää. Testattavat preparaatit annettiin suun 20 kautta mahasondin avulla ravinnotta pidetyille eläimille. Eläimistä otetaan tietyillä ajanhetkillä verta , .·. Vena saphena-laskimosta ja veri kerätään vastaaviin muovisiin pikkuputkiin, joihin oli lisätty EDTA:ta. Verinäytteitä varastoidaan määritykseen saakka -18 • · · *, 25 °C:n lämpötilassa. Syklosporiini määritetään kokove- restä fluoresenssiin perustuvalla polarisoivalla im-•M : muunimäärityksellä (FPIA).A group of six beagle dogs was used for bioavailability studies. Test preparations were administered orally by gavage to non-fed animals. Blood is drawn at specific points in time,. Vena from the saphena vein and blood are collected in the corresponding plastic tubes containing EDTA. Blood samples are stored at -18 ° C to 25 ° C until assay. Cyclosporin is assayed in whole blood by a fluorescence-based polarizing imim M assay (FPIA).

v : Käyrien, jotka esittävät lääkeaineen pitoi suutta veressä ajan funktiona, alla oleva pinta-ala 30 (AUC) laskettiin trapetsisäännön mukaisesti. Keksinnön mukaisilla koostumuksilla saadut keskimääräiset AUC- ,* arvot on esitetty seuraavassa taulukossa rinnakkain ’’ niiden arvojen kanssa, jotka on saatu kaupallisesti saatavalla, toisaalta liuoksena olevalla ja toisaalta ; 35 kapseleina (Sandimmun®) olevalla syklosporiinivalmis- teella, samaa annostusta ja samoja koiria käyttäen.v: The area under the curves showing drug concentration over time (AUC) was calculated according to the trapezoidal rule. The mean AUC * values obtained with the compositions of the invention are shown in the following table side by side with those obtained with commercially available, on the one hand, and, on the other hand; 35 capsules (Sandimmun®), using the same dose and using the same dogs.

116120 9116120 9

Esimerkit AUC (0-12 h) mg/mlExamples AUC (0-12h) mg / ml

Esim. 2 9035 ± 2134Ex. 2 9035 ± 2134

Esim. 3 7859 ± 1512Example 3 7859 ± 1512

Esim. 4 7552 ± 1194Example 4 7552 ± 1194

Esim. 5 8228 ± 857 liuoksena oleva syklosporiinivalmiste 7990 ± 1320 syklosporiinikapselit 8098 ± 1504Example 5 8228 ± 857 cyclosporine solution in solution 7990 ± 1320 cyclosporine capsules 8098 ± 1504

Kuten edellä esitetyistä, biologiseen saatavuuteen liittyvistä kokeista nähdään, keksinnön mukaisissa farmaseuttisissa valmisteissa vaikuttavana ai-5 neena käytetty syklosporiini voidaan saada sellaiseen suun kautta annettavaan muotoon, jossa biologinen saatavuus vastaa vähintään tähän saakka tunnettuja valmisteita .As can be seen from the bioavailability tests described above, the cyclosporin used as the active ingredient in the pharmaceutical formulations of the invention can be obtained in an oral form in which the bioavailability is at least equivalent to the formulations known hitherto.

• · * · · * * · · * * · » · • · # • » • · * »t * · · • · » * ·• • * • * * • • • • • • • • • • • • • • • * t * · • • »» *

Claims (12)

116120116120 1. Menetelmä suun kautta annettavan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että valmiste, joka käsittää 5 (a) vaikuttavana aineena käytettävää syklosporiinia, ja (b) sideaineena käytettävää alkeenipolyeetteriä tai alkeenipolyesteriä joko yksinään tai minä tahansa mielivaltaisena seoksena siten, että käytetyn 10 komponentin (b) HLB-arvo on vähintään 10, valmistetaan sekoittamalla komponentteja (a) ja (b).A process for the preparation of an oral pharmaceutical preparation, characterized in that the preparation comprises 5 (a) cyclosporin as the active ingredient, and (b) an alkylene polyether or an alkylene polyester used as a binder, either alone or in any arbitrary mixture, b) HLB value of at least 10, prepared by mixing components (a) and (b). 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa komponentti (b) on valittu tyydyttyneiden poly-glykolisoitujen glyseridien joukosta.The process of claim 1, wherein component (b) is selected from saturated poly-glycolized glycerides. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, jossa komponentti (b) on valittu Gelucir-tuotteiden: Gelucir® 35/10, 44/14, 42/12, 50/13, 53/10 sekä niiden mielivaltaisten seosten joukosta.The method of claim 2, wherein component (b) is selected from Gelucir® products: Gelucir® 35/10, 44/14, 42/12, 50/13, 53/10, and any mixture thereof. 4. Menetelmä suun kautta annettavan far-20 maseuttisen valmisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sekoitetaan : (a) vaikuttavana aineena käytettävää syklosporiinia, • » (b) sideaineena käytettävää kantajaa, joka sisältää 25 alkeenipolyeetteriä tai alkeenipolyesteriä joko !'.* yksinään tai minä tahansa mielivaltaisena seokse- I t · na siten, että käytetyn komponentin (b) HLB-arvo * on vähintään 10, edellyttäen, että jos (b) on tyydyttynyt polyglykoli-• · 30 soitu glyseridi niin sakkaroosimonolauraattia ei ole _ : läsnä.4. A process for the preparation of an oral far-20 bulk formulation comprising mixing: (a) cyclosporin as an active ingredient, (b) a binder carrier containing 25 alkylene polyethers or an alkylene polyester, either alone or myself. any arbitrary mixture so that the component (b) used has an HLB * of at least 10, provided that (b) is a saturated polyglycololized glyceride, sucrose monolaurate is not present. 5. Menetelmä suun kautta annettavan far-maseuttisen valmisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sekoitetaan : 35 (a) vaikuttavana aineena käytettävää syklosporiinia, (b) tyydyttynyttä polyglykolisoitua glyseridiä, joka on valittu Gelucir-tuotteiden: Gelucir® 35/10, 116120 44/14, 42/12, 50/13, 53/10 sekä niiden mielival taisten seosten joukosta, (c) alkeenipolyolia, alkeeniglykolia, polyalkeenigly-kolia, alemman mono-oksialkaanidiolin tai polyok-5 sialkaanidiolin alkyylieetteriä tai osaeetteriä ja/tai kasviöljyä tai sen hydrattua tai hydrolysoitua tuottetta joko yksinään tai mielivaltaisina seoksina.A process for the preparation of an oral pharmaceutical preparation comprising: (a) cyclosporin as an active ingredient; (b) a saturated polyglycolized glyceride selected from Gelucir® 35/10, 116120 44 / 14, 42/12, 50/13, 53/10 and their arbitrary mixtures, (c) alkylene polyol, alkylene glycol, polyalkylene glycol, alkyl ether or partial ether of lower monooxyalkanediol or polyoxy-5 alkanediol and / or vegetable oil or hydrogenated thereof or a hydrolysed product, either alone or in arbitrary mixtures. 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 10 jossa komponentteja (a), (b) ja (c) on läsnä painosuh teissa 1:1-50:0,5-20.The method of claim 5, wherein components (a), (b) and (c) are present in a weight ratio of 1: 1-50: 0.5-20. 7. Patenttivaatimuksen 5 tai 6 mukainen menetelmä, jossa komponentteja (a), (b) ja (c) on läsnä painosuhteissa 1:5-10:1-10.The method of claim 5 or 6, wherein components (a), (b) and (c) are present in a weight ratio of 1: 5 to 10: 1 to 10. 8. Jonkin patenttivaatimuksista 5-7 mukainen menetelmä, jossa komponentteja (a) , (b) ja (c) on läsnä painosuhteissa 1:5:1.The method of any one of claims 5 to 7, wherein components (a), (b) and (c) are present in a weight ratio of 1: 5: 1. 9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen menetelmä, jossa valmiste on kovagelatiinikapse- 20 leiden tai tabletin muodossa.The method of any one of claims 1 to 8, wherein the preparation is in the form of hard gelatin capsules or tablet. 10. Jonkin patenttivaatimuksista 1-9 mukainen menetelmä, jossa syklosporiinin pitoisuus on 20 -200 mg yksikköannosta kohti.The method of any one of claims 1 to 9, wherein the concentration of cyclosporin is from 20 to 200 mg per unit dose. 11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-10 mu- 1 * · '·’ * 25 kainen menetelmä, jossa syklosporiinin pitoisuus on 50 - 100 mg yksikköannosta kohti.The method of any one of claims 1 to 10, wherein the concentration of cyclosporin is 50 to 100 mg per unit dose. .: 12. Jonkin patenttivaatimuksista 1-11 mu- kainen menetelmä, jossa syklosporiini on syklosporiini A. \ 30The process according to any one of claims 1 to 11, wherein the cyclosporin is cyclosporin A.
FI954986A 1993-04-20 1995-10-19 A novel process for the preparation of oral pharmaceutical preparations containing cyclosporin FI116120B (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4312728 1993-04-20
DE4312728 1993-04-20
DE4412201 1994-04-08
DE4412201A DE4412201A1 (en) 1993-04-20 1994-04-08 New pharmaceutical preparations for oral administration containing cyclosporin
EP9401228 1994-04-20
PCT/EP1994/001228 WO1994023733A1 (en) 1993-04-20 1994-04-20 New cyclosporine-containing pharmaceutical compositions for oral administration

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI954986A FI954986A (en) 1995-10-19
FI954986A0 FI954986A0 (en) 1995-10-19
FI116120B true FI116120B (en) 2005-09-30

Family

ID=25925049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI954986A FI116120B (en) 1993-04-20 1995-10-19 A novel process for the preparation of oral pharmaceutical preparations containing cyclosporin

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0697881B2 (en)
JP (2) JP3862273B2 (en)
AT (1) ATE218878T1 (en)
CA (1) CA2161143A1 (en)
CZ (1) CZ291237B6 (en)
DK (1) DK0697881T3 (en)
ES (1) ES2178653T3 (en)
FI (1) FI116120B (en)
HU (1) HUT72738A (en)
NO (1) NO321076B1 (en)
PT (1) PT697881E (en)
SK (1) SK283442B6 (en)
WO (1) WO1994023733A1 (en)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5766629A (en) * 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5834017A (en) * 1995-08-25 1998-11-10 Sangstat Medical Corporation Oral cyclopsporin formulations
US5962019A (en) * 1995-08-25 1999-10-05 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5827822A (en) * 1996-03-25 1998-10-27 Sangstat Medical Corporation Cyclosporin a formulations as nanoparticles
DE19545043A1 (en) * 1995-12-02 1997-06-05 Scherer Gmbh R P Pharmaceutical preparations for oral use and process for their preparation
KR20040004416A (en) * 1997-01-30 2004-01-13 노파르티스 아게 Oil-Free Pharmaceutical Compositions Containing Cyclosporin A
ES2236891T3 (en) * 1997-03-12 2005-07-16 Abbott Laboratories HYDROFILE BINARY SYSTEMS FOR THE ADMINISTRATION OF CYCLOSPORINE.
US6187747B1 (en) 1997-09-08 2001-02-13 Panacea Biotech Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6008191A (en) * 1997-09-08 1999-12-28 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
US6346511B1 (en) 1997-09-08 2002-02-12 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
JP4761093B2 (en) 1997-12-10 2011-08-31 シクロスポリン セラポイティクス リミテッド Pharmaceutical composition comprising omega-3 fatty acid oil
US6207179B1 (en) 2000-05-18 2001-03-27 Phoenix Scientific, Inc. Parasiticidal formulation for animals and a method of making this formulation
PL210795B1 (en) 2001-10-19 2012-03-30 Isotechnika Inc The method of producing the ISATX247 enriched isomer (E), the method of producing the ISATX247 enriched mixture of the (Z) isomer, the method of stereoselective synthesis of the (E) ISATX247 isomer, the method of stereoselective synthesis of the (Z) isomer ISATX247 and the method of producing the mixture of ISATX247 isomers
US6979672B2 (en) 2002-12-20 2005-12-27 Polichem, S.A. Cyclosporin-based pharmaceutical compositions
US7682433B2 (en) 2007-05-11 2010-03-23 Canon Kabushiki Kaisha Ink set, ink jet recording method, ink cartridge, recording unit, and ink jet recording apparatus

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH641356A5 (en) * 1979-02-27 1984-02-29 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
GB8903804D0 (en) † 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
DE3580717D1 (en) * 1984-08-02 1991-01-10 Sandoz Ag PHARMACEUTICAL APPLICATION OF (NVA) 2-CYCLOSPORINE.
ES2033086T3 (en) † 1988-01-29 1993-03-01 Sankyo Company Limited A PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION.
KR0148748B1 (en) † 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 A multiphase cyclosporin composition
FR2642650B1 (en) † 1989-02-09 1994-12-09 Sandoz Sa NEW PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON CYCLOSPORINS

Also Published As

Publication number Publication date
NO954152L (en) 1995-10-18
EP0697881B1 (en) 2002-06-12
EP0697881A1 (en) 1996-02-28
FI954986A (en) 1995-10-19
NO321076B1 (en) 2006-03-13
CZ272995A3 (en) 1996-02-14
CA2161143A1 (en) 1994-10-27
EP0697881B2 (en) 2009-05-06
CZ291237B6 (en) 2003-01-15
JP3862273B2 (en) 2006-12-27
ES2178653T3 (en) 2003-01-01
WO1994023733A1 (en) 1994-10-27
JPH08508984A (en) 1996-09-24
DK0697881T3 (en) 2002-10-07
HU9503019D0 (en) 1995-12-28
NO954152D0 (en) 1995-10-18
PT697881E (en) 2002-10-31
SK283442B6 (en) 2003-07-01
JP2006206615A (en) 2006-08-10
ATE218878T1 (en) 2002-06-15
FI954986A0 (en) 1995-10-19
HUT72738A (en) 1996-05-28
SK129895A3 (en) 1997-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI116120B (en) A novel process for the preparation of oral pharmaceutical preparations containing cyclosporin
EP1039893B1 (en) Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil
RU2257917C2 (en) Self-emulsifying composition for scarcely water-soluble medicament
CN1150889C (en) Oral Micro-emulsion composition of silybin
US5614491A (en) Liquid preparations containing cyclosporin and process for preparing same
JP3807753B2 (en) Rapamycin formulation for oral administration
AU2002361701A1 (en) Pharmaceutical compositons of orally active taxane derivatives having enhanced bioavailability
CN1128671A (en) Cyclosporin soft capsule composition
CN1180840C (en) Cyclosphorin-containing soft capsule preparation
CZ20014214A3 (en) Cyclosporin preparations being substantially free of oil
RU2279894C2 (en) Pharmaceutical composition for oral or topical using
US5958876A (en) Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions
KR19990077360A (en) Cyclosporine preparation
EP1413297B1 (en) Cyclosporin-containing preparations
US20030211983A1 (en) Pharmaceutical preparations comprising cyclosporin for oral administration
CA2249675A1 (en) A novel composition containing cyclosporin
RU99114019A (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING DERIVATIVES N-SULFONILINDOLINE
US6352718B1 (en) Vasopressin antagonist formulation and process
CA2355271A1 (en) Cyclosporin solution
AU7615000A (en) Vasopressin antagonist formulation and process
JP2000514831A (en) Pharmaceutical composition
KR0163210B1 (en) Liquid composition comprising cyclosporin
MXPA02000805A (en) Preserved pharmaceutical formulations

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: NOVARTIS AG

FG Patent granted

Ref document number: 116120

Country of ref document: FI