FI114635B - Piepridine, pyrrolidine, azepine and azetidine derivatives - Google Patents

Description

114635114635

Piperidiini-, pyrrolidiini-, atsepiini- ja atsetidiini-johdannaisiaPiperidine, pyrrolidine, azepine and azetidine derivatives

Jakamalla erotettu hakemuksesta 921951 5 Esillä oleva keksintö koskee uusia, typpeä sisäl täviä heterosyklisiä johdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistuksessa.The present invention relates to novel nitrogen-containing heterocyclic derivatives which are useful as intermediates in the preparation of therapeutically active compounds.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia 10 välituotteina valmistettaessa yhdisteitä, joita voidaan käyttää sellaisten patologisten ilmiöiden hoitoon, joihin liittyy neurokiniinisysteemi: kipu (D. Regoli et ai.. Life Sciences 40 (1987) 109 - 117), allergia ja tulehdus (J.E. Morlay et ai.. Life Sciences 41 (1987) 527 - 544), 15 verenkierron riittämättömyys (J. Losay et ai.. "Substance P", U.S. Von Euler ja Pernow, toim., Raven Press, New York, 1977, ss. 287 - 293), mahalaukun ja ohutsuolen häiriöt (D. Regoli et ai.. Trends Pharmacol. Sei. 6 (1985) 481 - 484), hengityshäiriöt (J. Mizrahi et ai. .The compounds of the invention are useful as intermediates in the preparation of compounds useful in the treatment of pathological phenomena involving the neurokinin system: pain (D. Regoli et al., Life Sciences 40: 109-117 (1987)), allergy and inflammation (JE Morlay et al. Life Sciences 41 (1987) 527-544), 15 circulatory insufficiency (J. Losay et al., "Substance P", US Von Euler and Pernow, eds., Raven Press, New York, 1977, p. 287- 293), the stomach and the small bowel disorders (D. Regoli et al .. Trends Pharmacol Sci, 6 (1985.). 481 - 484), respiratory disorders (J. Mizrahi et al.,.

20 Pharmacology 25 (1982) 39 - 50).20, Pharmacology 25: 39-50 (1982).

On kuvattu neurokiniinireseptorien endogeenisiä •"*’j ligandeja, kuten aine-P (SP), neurokiniini-A (NKÄ) (S.J.Endogenous ligands for neurokinin receptors, such as substance P (SP), neurokinin A (NK), (S.J.

Bailey et ai. . "Substance P", P. Skrabanck, toim., Boole .·, : Press, Dublin, ss. 16 - 17) ja neurokiniini-B (NKB) (S.P.Bailey et al. . Substance P, P. Skrabanck, Ed., Boole., Press, Dublin, p. 16-17) and neurokinin B (NKB) (S.P.

• * < 25 Watson, Life Sciences 25 (1983) 797 - 808) .* <25 Watson, Life Sciences 25 (1979) 797-808).

* * » t # '* * »T # '

Neurokiniinireseptoreita on tunnistettu lukuisista » * ;· valmisteista ja ne luokitellaan tällä hetkellä kolmeen tyyppiin; NKX, NK2 ja NK3. Kun valtaosa tähän asti tutkituista valmisteista sisältää useantyyppisiä reseptoreita, 30 kuten marsun sykkyräsuoli (NKX, NK2 ja NK3) , tietyt niistä : eivät kuitenkaan sisällä kuin yhtä, kuten koiran päänval- ] . timo (NKX) , kaniinin keuhkovaltimo, josta endoteeli on poistettu (NK2) , ja rotan porttilaskimo (NK3) (D. Regoli et ·;·' ai. . Trends Pharmacol.Sei. £ (1988) 290 - 295, ja Pharma- ':· 35 coIoctv 38 (1989) 1 - 15) .Neurokinin receptors have been identified from numerous »*; · preparations and are currently classified into three types; NKX, NK2 and NK3. While the majority of the formulations studied so far contain several types of receptors, such as guinea pig ileum (NKX, NK2, and NK3), some of them: but do not contain more than one such as the dog's head. Tim (NKX), a rabbit pulmonary artery bypass graft (NK2), and rat portal vein (NK3) (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1988, 290-295, and Pharma- ': · 35 coIoctv 38 (1989) 1-15).

114635 2114635 2

Eri reseptorien täsmällisemmän karakterisoinnin tekee mahdolliseksi vast1 ikään suoritettu selektiivisten agonistien synteesi. Siten [Sar9, Met-(02)11 ] SP, [Nle10]-NKA4_10 ja [Me Phe7] -NKB ovat selektiivisiä vastaavasti re-5 septoreille NK4/ NK2 ja NK3 (vrt. D. Regoli, suora. 1988 ja 1989).More specific characterization of the various receptors is made possible by the recent synthesis of selective agonists. Thus, [Sar9, Met- (02) 11] SP, [Nle10] -NKA4_10 and [Me Phe7] -NKB are selective for the re-5 receptors NK4 / NK2 and NK3 (cf. D. Regoli, Direct 1988 and 1989). .

On todettu, että tietyillä aromaattisilla amiini-yhdisteillä on kiinnostavia farmakologisia ominaisuuksia neurokiniinireseptoriantagonisteina ja että ne ovat käyt-10 tökelpoisia etenkin kaikkien aine-P- ja neurokiniiniliit-teisten patologisten tilojen hoitamiseksi.Certain aromatic amine compounds have been found to have interesting pharmacological properties as neurokinin receptor antagonists and to be useful, in particular, for the treatment of all substance-P and neurokinin-associated pathological conditions.

Keksinnön kohteena ovat kaavan (V) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, 15 /(CH2)n^rQ (y)The invention relates to compounds of formula (V) and salts thereof with inorganic or organic acids, 15 / (CH 2) n

E -(CH2>nT -T-(CH2)q-ZE - (CH 2> nT -T- (CH 2) q -Z)

I <CH2>p 20 jossa E on hydroksyyli, 2-tetrahydropyranyylioksi • » tai metaanisulfonyylioksi; Q edustaa happea tai kahta vetyatomia; * * · | 25 m on 2 tai 3;I <CH2> p20 wherein E is hydroxy, 2-tetrahydropyranyloxy or methanesulfonyloxy; Q represents oxygen or two hydrogen atoms; * * · | 25 m is 2 or 3;

Ar' on fenyyli, joka on substituoimaton tai substi- * · · '·: tuoitu yhteen tai useampaan kertaan substituentilla, joka *.* * on valittu ryhmästä halogeeniatomi, edullisesti kloori tai fluori, ja Ci-Q-alkyyli, jolloin mainitut substituentit # 30 ovat samoja tai erilaisia; tai Ar' on naftyyli; n on 0, 1, 2 tai 3; , q on 0 tai 1; • · » p on 1 tai 2;Ar 'is phenyl which is unsubstituted or substituted * · ·' ·: substituted one or more times with a substituent *. * * Selected from the group consisting of a halogen atom, preferably chlorine or fluorine, and C 1 -C 4 alkyl, said substituents # 30 are the same or different; or Ar 'is naphthyl; n is 0, 1, 2 or 3; , q is 0 or 1; • · »p is 1 or 2;

OO

*;· 35 T on -C- tai -CH2-; » 1 · » 3 114635· 35 T is -C- or -CH 2 -; »1 ·» 3 114635

Z on fenyyli, joka on substituoimaton tai substi-tuoitu yhteen tai useampaan kertaan halogeeniatomilla, erityisesti kloori- tai fluoriatomilla, Ci-C4-alkyylillä, tai Ci-C4-alkoksilla; tai Z on naftyyli, joka on 5 substituoitu halogeenilla; tai kun T on -C=0, -(CH2)q-ZZ is phenyl unsubstituted or substituted one or more times by halogen, especially chlorine or fluorine, C 1 -C 4 alkyl, or C 1 -C 4 alkoxy; or Z is naphthyl substituted by halogen; or when T is -C = O, - (CH 2) q -Z

voi olla myös bentsyyliryhmä, joka on ryhmässä -CH-substituoitu hydroksyylillä, Ci-C4-alkoksilla tai Ci-C4-alkyylillä ja mahdollisesti aromaattisessa renkaassa halogeenilla, erityisesti kloori- tai fluoriatomilla, tai 10 Ci-C4-alkoksilla; edellyttäen, että (1) kun E = OH, Q = 2H, m = 2, n = 1, p = 2, T = —CH2—, q = 0 ja Z = fenyyli, silloin Ar' on muu kuin sub- stituoimaton fenyyli, ja 15 (2) kun E = OH, Q = 2H, m = 2, n = 1, p = 1, T = -CH2-, q = 0 ja Z = fenyyli, silloin Ar' on muu kuin sub- stituoimaton fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu yhteen tai useampaan kertaan (Ci-C4)alkyylillä tai halogeenilla .there may also be a benzyl group substituted in the -CH group with hydroxyl, C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkyl and optionally in the aromatic ring with a halogen, especially a chlorine or fluorine atom, or a C 1 -C 4 alkoxy; provided that (1) when E = OH, Q = 2H, m = 2, n = 1, p = 2, T = -CH 2 -, q = 0 and Z = phenyl, then Ar 'is other than unsubstituted phenyl, and (2) when E = OH, Q = 2H, m = 2, n = 1, p = 1, T = -CH 2 -, q = O and Z = phenyl, then Ar 'is other than sub- unsubstituted phenyl or phenyl substituted one or more times with (C 1 -C 4) alkyl or halogen.

20 Kaavan (V) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa kaavan (I) mukaisia, rasee-• ’,· misia tai optisesti puhtaita (piperidinyylialkyyli)- piperidiini-, -pyrrolidiini-, -atsepiini- ja -atsetidiini-: johdannaisia, jotka ovat neurokiniinireseptoriantagoniste- ·:··: 25 ja, :T: X \/Tl /CH2>n^*=Q (I)The compounds of formula (V) are useful as intermediates in the preparation of racemic, amine or optically pure (piperidinylalkyl) piperidine, pyrrolidine, azepine and azetidine of formula (I): neurokinin receptor antagonist-: ···: 25 and,: T: X1 / T1 / CH2> n ^ * = Q (I)

-A ( A <CH2>m C\ -T-(CH2) -Z-A (A <CH 2> m C 1 -T- (CH 2) -Z

\_/ <CHz)* (CH2’P\ _ / <CHz) * (CH2'P

30 “ Ψ · jossa x on nolla tai yksi; X on vety, hydroksyyli, Ci-C4-asyylioksi; tai ryhmä -N(Xi) 2/ jossa ryhmät X4 ovat toisistaan riippumatta vetyjä *··: 35 Ci-C4-asyyliryhmiä; m on 2 tai 3;30 "Ψ · where x is zero or one; X is hydrogen, hydroxyl, C 1 -C 4 acyloxy; or -N (X 1) 2 / wherein X 4 is independently hydrogen * ··· 35 C 1 -C 4 acyl groups; m is 2 or 3;

Ar' on fenyyli, joka ei ole substituoitu tai on mono- tai disubstituoitu substituentilla, joka on valittu 4 114635 ryhmästä halogeeniatomi, edullisesti kloori- tai fluoriato-mi, ja Ci-C4-alkyyli, jolloin mainitut substituentit ovat identtiset tai erilaisia; tai Ar' on naftyyli; n on 0, 1, 2 tai 3; 5 p on 1 tai 2 ja kun p on 2, n on 1 ja Q edustaa kahta vetyatomia; Q on happi tai edustaa kahta vetyatomia;Ar 'is phenyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted with a substituent selected from the group of 4114635 a halogen atom, preferably a chlorine or fluorine atom, and C 1 -C 4 alkyl, said substituents being identical or different; or Ar 'is naphthyl; n is 0, 1, 2 or 3; P is 1 or 2 and when p is 2, n is 1 and Q represents two hydrogen atoms; Q is oxygen or represents two hydrogen atoms;

OO

T on -C- tai -CH2~; q on 0 tai 1; ja 10 Z on fenyyli, joka ei ole substituoitu tai on mono- tai disubstituoitu halogeeniatomilla, edullisesti kloori-tai fluoriatomilla, Ci-C4-alkyylillä tai Ci-C4-alkoksilla; tai Z on naftyyli, joka on monosubstituoitu halogeenilla; tai kun T on -C=0, -(CH2)q-Z voi olla myös bentsyyliryhmä, 15 joka on substituoitu -CH-ryhmässä hydroksyylillä, Ci~C4-alkoksilla, Ci-C4-alkyylillä, ja mahdollisesti substituoitu aromaattisessa renkaassa halogeenilla, etenkin kloori- tai fluoriatomilla, tai Ci-C4-alkoksilla; tai niiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen 20 kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi, tai niiden kvaternaaristen ammoniumsuolojen tai N-oksidijohdannaisten valmistamiseksi, jotka on muodostettu piperidiinin typen ,· : (b) kanssa.T is -C- or -CH 2 -; q is 0 or 1; and Z is phenyl, unsubstituted or mono- or disubstituted with a halogen atom, preferably a chlorine or fluorine atom, a C 1 -C 4 alkyl or a C 1 -C 4 alkoxy; or Z is naphthyl monosubstituted with halogen; or when T is -C = O, - (CH 2) q Z may also be a benzyl group substituted on the -CH- group with hydroxyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, and optionally substituted on the aromatic ring with halogen, especially chlorine - or a fluorine atom, or a C 1 -C 4 alkoxy; or salts thereof with inorganic or organic acids, or quaternary ammonium salts or N-oxide derivatives formed with piperidine nitrogen, ·: (b).

» * »»*»

Esillä olevassa kuvauksessa alkyyliryhmät tai al- , , 25 koksiryhmät ovat suoraketjuisia tai haarautuneita.In the present description, the alkyl groups or the alpha, Coke groups are straight-chain or branched.

·;;· Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suoloihin kuuluvat • · ’·' * yhtä hyvin epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat, jotka mahdollistavat kaavan (I) mukaiset ’ ten yhdisteiden kätevän erotuksen tai kiteytyksen, kuten : : 30 pikriinihappo tai oksaalihappo tai optisesti aktiivinen .’ . happo, esimerkiksi manteli- tai kamfosulfonihappo, kuin ne, !..* jotka muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, vetysulfaatti, ( divetysulfaatti, metaanisulfonaatti, metyylisulfaatti, ma- 35 leaatti, fumaraatti, 2-naftaleenisulfonaatti, glykolaatti, glukonaatti, sitraatti, isetionaatti.The salts of the compounds of the formula (I) include the salts formed with inorganic and organic acids which allow convenient separation or crystallization of the compounds of the formula (I), such as: picric acid or oxalic acid or optically active. '. an acid, for example, mandelic or camphosulfonic acid, such as these, forming pharmaceutically acceptable salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, (dihydrogen sulfate, methanesulfonate, methyl sulfate, maleate, fumarate, 2-naphthalene, gluconate, citrate, isethionate.

5 1146355, 114635

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla kvater-naarisen ammoniumsuolan muodossa, joka on muodostettu piperidiinin typen (b) kanssa, tai N-oksidijohdannaisen muodossa, joka on muodostettu typen (b) kanssa.The compounds of formula (I) may be in the form of a quaternary ammonium salt formed with piperidine nitrogen (b) or an N-oxide derivative formed with nitrogen (b).

55

ClCl

Ryhmää ^(Ch2)x-\ (b)N- edustaa ryhmäThe group ^ (Ch2) x- (b) N- is represented by the group

io Ok χν~λ /°° CV %Γ~Λ /Qio Ok χν ~ λ / °° CV% Γ ~ Λ / Q

V/X(CH2)x-A N— tai ryhmä X(CH2)x-Y N —V / X (CH 2) x -A N - or group X (CH 2) x -Y N -

'—\-/q AO'- \ - / q AO

jossa Q' on C1-C6-alkyyli tai bentsyyliryhmä ja 15 A" on anioni, joka valitaan kloorista, bromista, jodista, asetaatista, metaanisulfonaatista tai paratoluee-nisulfonaatista.wherein Q 'is a C 1 -C 6 alkyl or benzyl group and 15 A' is an anion selected from chlorine, bromine, iodine, acetate, methanesulfonate or paratoluene sulfonate.

Kun Z on fenyyliryhmä, tämä voi olla edullisesti mono- tai disubstituoitu etenkin asemassa 2,4, mutta myös 20 esimerkiksi asemassa 2,3, 4,5, 3,4 tai 3,5. Fenyyliryhmän substituentit voivat olla: F; Cl; Br; I; C1-C4-alkyyli, jolloin edullisia ovat metyyli tai etyyli, kuten myös esimerkiksi n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, iso- τ'. butyyli, sek-butyyli tai tert-butyyli; alkoksi, joka ‘ ; 25 sisältää 1-4 hiiliatomia, jolloin edullisia ovat me- « i . > · toksi, etoksi tai isopropoksi, sekä esimerkiksi n-h; : propoksi, n-butoksi, isobutoksi, sek-butoksi, tert-butok- *.* · si.When Z is a phenyl group, this may preferably be mono- or disubstituted, especially at position 2,4, but also, for example, at position 2,3, 4,5, 3,4 or 3,5. The substituents on the phenyl group may be: F; Cl; br; I; C 1 -C 4 alkyl, with methyl or ethyl being preferred, as well as, for example, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-τ '. butyl, sec-butyl or tert-butyl; alkoxy which '; Contains 1 to 4 carbon atoms, with Me being preferred. > · Toxic, ethoxy or isopropoxy, and, for example, n-h; : propoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy-*. * · si.

Ryhmä Z on edullisesti fenyyliryhmä; bentsyyliryhmä · 3 0 tai naf tyyli ryhmä.The group Z is preferably a phenyl group; benzyl group · 30 or naphthyl group.

Fenyyliryhmä Z on edullisesti mono- tai disubsti-,· . tuoitu halogeenilla, tai alkoksilla, jolloin edullinen onThe phenyl group Z is preferably mono- or disubstituted. halogen, or alkoxy, where preferred

* » I* »I

;>t* isopropoksiryhmä.;> t * isopropoxy group.

’··’ Radikaali Z voi samoin olla bisyklinen aromaattinen ;· 35 ryhmä kuten 1- tai 2-naftyyli, joka ei ole substituoitu 114635 6 tai sisältää mahdollisesti yhden tai useamman substituentin, kuten halogeenin ja etenkin fluoriatomin.The radical Z may also be a bicyclic aromatic · A group such as 1- or 2-naphthyl which is unsubstituted or optionally contains one or more substituents such as halogen and especially fluorine.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että 5 (A) raseemisten yhdisteiden (I) valmistamiseksi a) yhdistettä, jonka kaava on:Compounds of formula (I) are prepared by preparing (5) (a) a racemic compound (I) of a compound of formula:

/CH2)n^Q/ CH 2) n ^ Q

E-(CH9) -c · „ 10 2m \ /N“H (II)E- (CH9) -c · 10m / N H (II)

At' jossa m, Ar', n, p ja Q on määritelty edellä ja E on hydroksyyli tai mahdollisesti O-suojattu ryhmä, kuten 15 esimerkiksi tetrahydropyranyyli-2-oksi tai ryhmä ^ * >o<- 20 I’.*. jossa X ja x merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin kun X hydroksyyli, tämä hydroksyyli voi olla suojattu, käsitellään 25 joko kaavan (III) mukaisen hapon funktionaalisella johdannaisella • » · • · · · HO-C- (CH2) g-Z (III)At 'where m, Ar', n, p and Q are as defined above and E is hydroxy or optionally an O-protected group such as tetrahydropyranyl-2-oxy or a group * * 20 <20 I '. *. wherein X and x have the same meaning as above, wherein when X is a hydroxyl, this hydroxyl may be protected by treatment with either a functional derivative of an acid of formula (III) • HO-C- (CH 2) g -Z (III)

IIII

o 3o jossa q ja Z on määritelty edellä, kun halutaan , valmistaa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa T on -CO-; tai halogeenijohdannaisella, jonka kaava on: _; i ‘ 35 Hal-(CH2)q+1-Z (IV) > » < 114635 7 jossa q ja Z on määritelty edellä ja Hai on halogeeni, edullisesti bromi- tai klooriatomi, kun halutaan valmistaa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa T on -CH2-; 5 yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on:wherein O and Z are as defined above, if desired, preparing a compound of formula (I) wherein T is -CO-; or a halogen derivative of the formula: _; wherein 'q and Z are as defined above and Hal is a halogen, preferably a bromine or chlorine atom, to produce a compound of formula (I) wherein T is -CH 2 -; 5 to obtain a compound of the formula:

/CH2)n-^Q/ CH 2) n ^ Q

E-(CH0) -C ' (V)E- (CHO) -C '(V)

2 m \ /N-T-(CH2) -Z2 m / N-T- (CH 2) -Z

(CH2) 2 *1 10 Ar' b) minkä jälkeen kun E on tetrahydropyranyylioksi-ryhmä, tetrahydropyranyylioksiryhmä poistetaan käyttämällä happoa; 15 c) näin saatua alkoholia, jonka kaava on: (VI)(CH 2) 2 * 10 Ar '(b) then, when E is a tetrahydropyranyloxy group, the tetrahydropyranyloxy group is removed using an acid; (C) the alcohol thus obtained, having the formula: (VI)

HO-(CH2)m-C^ N-T-(CH2) -ZHO- (CH 2) m -C 1 -N-T- (CH 2) -Z

20 (CH2)p q20 (CH 2) p q

Ar’ käsitellään metaanisulfonyylikloridilla; : d) näin saatu mesylaatti, jonka kaava on: • * · 25 : (VII) CH3S02-0-(CH2)m-Cx > ,T.( (CH2) ^ 2 5 , ·!· 30 ^Ar 'is treated with methanesulfonyl chloride; : d) the mesylate thus obtained having the formula: • * · 25: (VII) CH 3 SO 2 O - (CH 2) m -Cx>, T. ((CH 2) ^ 25 5, ·! · 30 ^

• I I• I I

f If I

• ·• ·

I · II · I

• ‘ . saatetaan reagoimaan sekundaarisen amiinin kanssa, !,. jonka kaava on: • i ·;· 35 X v / \ (VIII) 6 ” 8 114635 jossa X ja x on määritelty edellä; ja e) X:n edustamasta hydroksyylistä poistetaan mahdollisesti suojaryhmä, tai (B) optisesti puhtaiden yhdisteiden valmistami-5 seksi, joiden kaava on:• '. with a secondary amine,!,. of the formula: • i ·; · 35 X v / \ (VIII) 6 ”8 114635 wherein X and x are as defined above; and e) optionally deprotecting the hydroxyl represented by X; or (B) preparing optically pure compounds of the formula:

X . / \ */CH2>n^QX. / \ * / CH2> n ^ Q

αχ (b) N-(CH2) -c Iαχ (b) N- (CH 2) -c I

(CH,)^ Γ(CH2)p-N -T-(CH2VZ(CH,) ΓΓ (CH2) p-N -T- (CH2VZ)

χυ Ar' (I*) jossa "*" merkitsee, että näin merkityllä hiiliatomilla 15 on määrätty absoluuttinen konfiguraatio (+) tai (-), ja X, x, m, Ar' , n, p, Q, T, q ja Z on määritelty edellä, erotetaan menetelmän (A) mukaisesti saadut kaavan (I) mukaisten yhdisteiden raseemiset seokset optisesti puhtaiksi muodoiksi kiteyttämällä tai kromatografisesti, 20 tai (C) optisesti puhtaiden yhdisteiden valmistami-seksi, joiden kaava on:Arυ Ar '(I *) where "*" means that the carbon atom 15 so designated has the given absolute configuration (+) or (-), and X, x, m, Ar', n, p, Q, T, q and Z is as defined above, separating the racemic mixtures of the compounds of formula (I) obtained according to method (A) into optically pure forms by crystallization or chromatography, or (C), to prepare optically pure compounds of the formula:

* I* I

X y-\ ,/Ciil)n-y=<2X y- \, / Ciil) n-y = <2

25 X(CH2X^N_(CH2)m'fVh2)p"N -T-(CH*VZ25 X (CH2X ^ N_ (CH2) m'fVh2) p "N -T- (CH * VZ

Li ' Ar* jossa (I*) :* 30 "*" merkitsee, että näin merkityllä hiiliatomilla on määrätty absoluuttinen konfiguraatio ( + ) tai (-) , , X, x, m, Ar', n, p, T, q ja Z merkitsevät samaa • * kuin kaavassa (I), ja ;·' Q on vety, ’I* 3 5 a*) yhdistettä, jonka kaava on: 9 Ί14635 ,^(CH2)n^ <ΙΣ*> ho-(ch 2)m-c 1 ^(CH2) 5 Ar’ jossa m, n, p, Ar' ja Q on määritelty edellä, käsitellään joko kaavan (III) mukaisen hapon funktionaalisella 10 johdannaisella HO-C- (CH2) q-Z (III)Li 'Ar * where (I *): * 30 "*" means that the carbon atom so designated has the given absolute configuration (+) or (-),, X, x, m, Ar', n, p, T, q and Z have the same • * as in formula (I), and; · 'Q is hydrogen,' I * 3 5 a *) a compound of formula: 9 Ί14635, ^ (CH2) n ^ <ΙΣ *> ho- ( ch 2) mc 1 ^ (CH 2) 5 Ar 'wherein m, n, p, Ar' and Q are as defined above, is treated with either a functional derivative of the acid of formula (III) HO-C- (CH 2) q Z (III).

IIII

o 15 jossa q ja Z on määritelty edellä, kun halutaan valmistaa kaavan (I*) mukainen yhdiste, jossa T on -CO-; tai halogeenijohdannaisella, jonka kaava on:wherein q and Z are as defined above to produce a compound of formula (I *) wherein T is -CO-; or a halogen derivative of the formula:

Hal-(CH2)q+1-Z (IV) 20 jossa q ja Z on määritelty edellä ja Hai on ·’·*: halogeeni, edullisesti bromi- tai klooriatomi, kunHal- (CH 2) q + 1 -Z (IV) 20 wherein q and Z are as defined above and Hal is · '· *: halogen, preferably a bromine or chlorine atom when

halutaan valmistaa kaavan (I*) mukainen yhdiste, jossa Tit is desired to prepare a compound of formula (I *) wherein T

: on -CH2-, • · · [ J 25 yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on: ./'“Ay, ° CH2)pX<W ™ ,.;; * 3o ^ i b*) kaavan (VI*) mukaista alkoholia käsitellään ,·] : metaanisulfonyylikloridilla, !.,* c*) näin saatu mesylaatti, jonka kaava on: i > 35 ,/CH2)n^Q (VII*): is -CH 2 -, · · · [25 25 to give a compound of the formula: ./'“Ay, ° CH 2) pX W W ™, ;; * 3o ^ i b *) the alcohol of formula (VI *) is treated, ·]: methanesulfonyl chloride, *, c) the mesylate thus obtained having the formula: i> 35, / CH 2) n ^ Q (VII *)

O CH3S02-O-<CH2)m-C N-T-<CH2) -ZO CH 3 SO 2 -O- (CH 2) m -C N-T- (CH 2) -Z

I (<~'H2)p 2 qI (<~ 'H2) p 2 q

Ar’ 114635 10 saatetaan reagoimaan sekundaarisen amiinin kanssa, j onka kaava on: 5 / . '''>/ ^N- (VIII) jossa X ja x on määritelty edellä, ja 10 (D) menetelmien (A), (B) tai (C) mukaisesti saadut kaavan (I) tai (I*) mukaiset yhdisteet muutetaan haluttaessa kvaternaariseksi ammoniumsuolakseen, edullisesti siten, että vapaan emäksen muodossa olevat kaavan (I) tai (I*) mukaiset yhdisteet, joissa mahdollisesti läsnä olevat 15 amiinifunktiot on N-suojattu tavanomaisella N-suojaryh-mällä, saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa alkyloivaa ainetta, jonka kaava on: A-Q1 20 jossa A on poistuva ryhmä, ja Q' on määritelty j'.’. kaavan (I) tai (I*) yhteydessä, ja reaktioseosta kuumennetaan liuottimessa, joka valitaan esimerkiksi dikloorimetaanista, kloroformista, asetonista tai > > · 25 asetonitriilistä, lämpötilassa, joka on huoneen lämpö- • t « i · tilasta käytetyn liuottimen palautusjäähdytyslämpö- • · · '·' · tilaan, yhdestä useampaan tuntiin, minkä jälkeen käsit- V · telemällä tavanomisilla menetelmillä ja mahdollisesti poistamalla suojaryhmät saadaan kaavan (I) tai (I*) ]; 30 mukaisten yhdisteiden kvaternaaristen ammoniumsuolojen aksiaalisten ja ekvatoriaalisten diastereoisomeerien seos, , joissa yhdisteissä ryhmää i » tAr '114635 10 is reacted with a secondary amine of the formula: 5 /. N '(VIII) wherein X and x are as defined above, and compounds of formula (I) or (I *) obtained according to Methods (A), (B) or (C) are modified if desired, its quaternary ammonium salt, preferably by reacting compounds of formula (I) or (I *) in the free base form, wherein the amine functions present are N-protected with a conventional N-protecting group, with an excess of an alkylating agent of formula is: A-Q1 20 where A is a leaving group, and Q 'is defined as j'. '. in formula (I) or (I *), and the reaction mixture is heated in a solvent selected, for example, from dichloromethane, chloroform, acetone or>> 25 acetonitrile, at room temperature under reflux of the solvent used. · '·' · For a period of one hour to several hours, followed by treatment with conventional methods and optionally deprotection to give (I) or (I *)]; 30 is a mixture of axial and equatorial diastereoisomers of quaternary ammonium salts of the compounds of

XX

35 O-1(CH2)x\jb>)N - 114635 11 edustaa ryhmä jossa Q' on C1-C6-alkyyliryhmä tai bentsyyliryhmä ja A" on anioni, joka valitaan kloridista, bromidista, 10 jodidista, asetaatista, metaanisulfonaatista ja paratolu-eenisulfonaatista, tai (E) kaavan (I) tai (I*) mukaiset yhdisteet muutetaan haluttaessa N-oksidijohdannaisiksi, edullisesti siten, että kaavan (I) tai (I*) mukaiset yhdisteet saa-15 tetaan reagoimaan peroksidijohdannaisen kanssa, esimerkiksi metaklooriperbentsoehapon tai hapetetun veden kanssa tavanomaisten menetelmien mukaan yhdisteiden (I) tai (I*) N-oksidijohdannaisten saamiseksi, joissa ryhmää 2035-1-1 (CH 2) x 1b) N - 114635 11 represents a group wherein Q 'is a C 1 -C 6 alkyl group or a benzyl group and A "is an anion selected from chloride, bromide, iodide, acetate, methanesulfonate and paratoluene. or (E), if desired, converting the compounds of formula (I) or (I *) into N-oxide derivatives, preferably by reacting the compounds of formula (I) or (I *) with a peroxide derivative, for example, methachloroperbenzoic acid or with water according to conventional methods for the preparation of N-oxide derivatives of compounds (I) or (I *) wherein

XX

! <0>-(ch2>x\"w)N - :::: /r\ x .o® ’ ; 25 \=/\ \ / \ / *:· ; edustaa ryhmä N — • : ; X-/® * » I * * I · • · > tai ;· 30 (F) kaavan (I) tai (I*) mukaiset yhdisteet muutetaan mahdollisesti suolaksi epäorgaanisten tai , ’ , orgaanisten happojen kanssa.! <0> - (ch2> x \ "w) N - :::: / r \ x .o® '; 25 \ = / \ \ / \ / *: ·; represents the group N - •:; X- / The compounds of formula (I) or (I *) are optionally converted into a salt with inorganic or organic acids.

Kvaternaariset ammoniumsuolat, jotka mahdollises- '· ti muodostetaan piperidiinin typen (b) kanssa, *;* 35 valmistetaan saattamalla yhdisteiden (I) vapaat emäkset, joissa muut mahdollisesti läsnä olevat amiinifunktiot on 114635 12 N-suojattu tavanomaisella N-suojaryhmällä, reagoimaan ylimäärän kanssa alkyloivaa ainetta, jonka kaava on: A-Q' 5 jossa A on poistuva ryhmä ja on määritelty edellä, jolloin se on edullisesti kloridi tai jodidi, ja Q' on määritelty edellä, ja reaktioseosta kuumennetaan liuot-timessa, joka on esimerkiksi dikloorimetaani, kloroformi, 10 asetoni tai asetonitriili, lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilasta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan, yhdestä useampaan tuntiin, jolloin käsittelemällä tavanomaisilla menetelmillä ja mahdollisesti poistamalla suo-jaryhmät saadaan kvaternaaristen ammoniumsuolojen aksiaa-15 listen ja ekvatoriaalisten diastereoisomeerien seos.Quaternary ammonium salts, possibly formed with piperidine nitrogen (b), *; * 35, are prepared by reacting the free bases of compounds (I), wherein other possible amine functions are 114635 12 N-protected with a conventional N-protecting group, with excess an alkylating agent of the formula: AQ '5 wherein A is a leaving group and is defined above, preferably it is chloride or iodide and Q' is as defined above and the reaction mixture is heated in a solvent such as dichloromethane, chloroform, acetone or acetonitrile, at a temperature from ambient temperature to the reflux temperature of the solvent for one to several hours, whereby treatment with conventional methods and optionally removal of the protecting groups affords a mixture of axial and equatorial diastereoisomers of quaternary ammonium salts.

A' on edullisesti jodidi, joka voidaan vaihtaa toiseksi anioniksi tai farmakologisesti hyväksyttäväksi anioniksi, esimerkiksi kloridiksi, eluoimalla yhdistettä (I) ioninvaihtohartsissa, esimerkiksi Amberlite IRA68r tai 20 Duolite A375r.Preferably, A 'is an iodide which can be converted to another anion or a pharmacologically acceptable anion, for example chloride, by eluting compound (I) in an ion exchange resin, for example Amberlite IRA68r or Duolite A375r.

Diastereoisomeerit erotetaan tavanomaisten mene-telmien mukaan, esimerkiksi kromatografisesti tai uudel-leenkiteyttämällä.The diastereoisomers are separated according to conventional methods, for example, by chromatography or by recrystallization.

. Yhdisteiden (I) kumpikin aksiaalinen sekä ekvato- I 25 riaalinen diastereoisomeeri raseemisessa muodossa tai op- t * » » tisesti puhtaana enantiomeerinä R tai S kuuluu keksintöön.. Both axial as well as equatorial diastereoisomers of compounds (I) in racemic form or as optically pure enantiomers R or S are within the scope of the invention.

·’·· · N-oksidijohdannaiset, jotka mahdollisesti muodos- v * tetaan piperidiinin typen (b) kanssa, valmistetaan reak tiossa peroksidijohdannaisen kanssa, esimerkiksi metakloo-30 riperbentsoehapon tai hapetetun veden kanssa, tavan- ; omaisten menetelmien mukaan.· '·· · N-oxide derivatives, optionally formed with piperidine nitrogen (b), are prepared by reaction with a peroxide derivative, for example, methachloro-30-piperobenzoic acid or oxidized water; according to their own methods.

Hapon (III) funktionaalisena johdannaisena käytetään itse happoa, joka kätevästi aktivoidaan esimerkiksi sykloheksyylikarbodi-imidillä tai bentsotriatsolyyli-N-35 oksitrisdimetyyliaminofosfoniumheksafluorifosfaatilla . (BOP), tai jotain funktionaalista johdannaista, joka rea- 114635 13 goi amiinien kanssa, esimerkiksi anhydridiä, seka-anhyd-ridiä, happokloridia tai aktivoitua esteriä.The functional derivative of the acid (III) used is the acid itself, which is conveniently activated with, for example, cyclohexylcarbodiimide or benzotriazolyl-N-35 oxitrisdimethylaminophosphonium hexafluorophosphate. (BOP), or any functional derivative which reacts with amines, for example anhydride, mixed anhydride, acid chloride or activated ester.

Kun lähtöyhdisteenä käytetään kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa E on ryhmä: 5 10 menetelmä voidaan esittää ja sitä voidaan yksityiskohtaisesti havainnollistaa seuraavalla kaaviolla 1:When a compound of formula (II) wherein E is a group is used as the starting compound, the process can be represented and illustrated in detail in the following Scheme 1:

Kaavio 1Scheme 1

\ N-(CH2)m-C ' H\ N- (CH 2) m -C 'H

I <CH2>pI <CH2> p

At* (II*) 20 (ma)At * (II *) 20 (ma)

C1-C-(CH?)_-ZC1-C (CH?) _- Z

IV S q /7Λ /CH2WQIV S q / 7Λ / CH2WQ

. ^/-(CH2)m-Cx ' (CH2)q.Z. ^ / - (CH 2) m -Cx '(CH 2) q.Z

25 (CH2)q/ §25 (CH2) q / §

M OM O

IIII

: . (I; T = -C-) 0 : (TV):. (I; T = -C-) 0: (TV)

Hal-(CH2)q+rZ ^ /(CH2)p_QHal- (CH2) q + rZ ^ / (CH2) p_Q

30 -► Y N-(CHo) -C T30 -► Y N- (CH 0) -C T

\_/ 2 m \ /N-CH^CH^-Z\ _ / 2 m \ / N-CH ^ CH ^ -Z

(CH2)^ : Ar' (I; T = -CR,-) 1 i: 35 ( Y=-f-(CH2>x-0 )(CH2) ^: Ar '(I; T = -CR, -) 1: 35 (Y = -f- (CH2> x-0)

XX

114635 14114635 14

Kaavassa (lila) edellä happokloridi katsotaan hapon (III) reaktiiviseksi funktionaaliseksi johdannaiseksi. Voidaan kuitenkin käyttää muutakin funktionaalista johdannaista tai voidaan lähteä vapaasta haposta (III) suoritta-5 maila kytkentä (II1) + BOP, minkä jälkeen jatketaan lisäämällä happoa (III) orgaanisen emäksen kuten esimerkiksi trietyyliamiinin läsnä ollessa liuottimessa kuten dikloo-rimetaanissa tai dimetyyliformamidissa ympäristön lämpötilassa. Saadut yhdisteet (I) eristetään ja niitä puhdiste-10 taan tavanomaisten menetelmien mukaan, kuten esimerkiksi kromatografisesti tai uudelleenkiteyttämällä.In the formula (IIIa) above, the acid chloride is considered to be a reactive functional derivative of the acid (III). However, other functional derivatives may be used or starting from the free acid (III) may be carried out by coupling (II1) + BOP followed by addition of acid (III) in the presence of an organic base such as triethylamine in a solvent such as dichloromethane or dimethylformamide. The resulting compounds (I) are isolated and purified by conventional techniques such as chromatography or recrystallization.

Kun lähtöyhdisteenä käytetään kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa E on tetrahydropyranyylioksi (ΤΗΡ-0-) -ryhmä, menetelmä voidaan esittää ja sitä voidaan 15 havainnollistaa kaaviolla 2.When a compound of formula (II) wherein E is a tetrahydropyranyloxy (-O-O) group is used as starting material, the process can be represented and illustrated by Scheme 2.

Yhdisteen (II) reaktiot reagenssien (Ula) ja (IV) kanssa suoritetaan kuten kuvattiin edellä kaaviolle 1, jolloin happokloridi (Ula) voidaan korvata toisella funktionaalisella johdannaisella tai vapaalla hapolla, 20 joka aktivoidaan esimerkiksi BOPrllä.Reactions of the compound (II) with the reagents (IIIa) and (IV) are carried out as described above for Scheme 1, whereby the acid chloride (IIIa) can be replaced by another functional derivative or the free acid activated, for example, by BOP.

Näin saadusta välituotteesta (V) poistetaan suoja- ryhmä käyttämällä mietoa happohydrolyysiä vapaan hydrok-syloidun yhdisteen (VI) saamiseksi, josta valmistetaan mesylaatti (VII), jolloin kaavan (VIII) mukaisella ' ( 25 sekundaarisella amiinilla substituoimalla saadaan lopuksi t I ♦ > · keksinnön mukaisia yhdisteitä (I).Intermediate (V) thus obtained is deprotected using mild acid hydrolysis to give the free hydroxylated compound (VI) to form the mesylate (VII), whereby substitution of the '(25 secondary amine of formula (VIII)) finally provides compounds (I).

• | » 15 114635• | »15 114635

Kaavio 2Figure 2

E-(CH2)m-Cx ^_HE- (CH 2) m -Cx 2 H

(CH2)p 5 (E = ΤΗΡ-0-) M' <Π) a-CO-(CH2)q-Z (Ula) 10 tai ! Hal-(CH2)q+rZ (IV)(CH 2) p 5 (E = ΤΗΡ-O-) M '<Π) a-CO- (CH 2) q -Z (Ula) 10 this! Hal- (CH2) q + rZ (IV)

TT

/<CH2>n^Q/ <CH2> n ^ Q

E-<CH2>nfcx ^N-T-(CH2) -Z (V) <ch2)p qE- <CH2> nfcx ^ N-T- (CH2) -Z (V) <ch2) p q

Ar' 20 mieto hydrolyysi (H+)Ar '20 mild hydrolysis (H +)

/cH2)n^Q/ CH 2) n ^ Q

j 25 HO-(CH2)m-C N-T-(CH2)_-Z (VI) (CH2)p zq : Ar’ ch3so2ci ·;· 30j 25 HO- (CH2) m-C N-T- (CH2) _ -Z (VI) (CH2) p zq: Ar 'ch3so2ci ·; · 30

V /CH2)n^QV / CH 2) n ^ Q

: CH3S02-0-(CH2)m-C^ N-T-(CH2) -Z (VII) :***: (CH2)p q: CH3SO2-0- (CH2) m-C2-N-T- (CH2) -Z (VII): ***: (CH2) p q

Ar’ ·': 35Ar '·': 35

: v(vnD: v (vnD

(D(D

114635 16 Näin saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet eristetään vapaana emäksenä tai suolana tavanomaisten tekniikoiden mukaan.The compounds of formula (I) thus obtained are isolated as the free base or salt according to conventional techniques.

Kun kaavan (I) mukainen yhdiste saadaan vapaana 5 emäksenä, suola muodostetaan käsittelemällä valitulla hapolla orgaanisessa liuottimessa. Käsittelemällä vapaata emästä, joka on liuotettu esimerkiksi isopropanolin kaltaiseen alkoholiin, valitun hapon liuoksella samassa liuottimessa saadaan vastaava suola, joka eristetään ta-10 vanomaisten tekniikoiden mukaan. Täten valmistetaan esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, vetysul-faatti, divetysulfaatti, metaanisulfonaatti, oksalaatti, maleaatti, fumaraatti, 2-naftaleenisulfonaatti.When the compound of formula (I) is obtained as the free base, the salt is formed by treatment with the selected acid in an organic solvent. Treatment of the free base dissolved, for example, in an isopropanol-like alcohol, with a solution of the selected acid in the same solvent affords the corresponding salt which is isolated by conventional techniques. For example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogen sulfate, methanesulfonate, oxalate, maleate, fumarate, 2-naphthalenesulfonate are prepared.

Reaktion päätteeksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet 15 voidaan eristää jonain suolanaan, esimerkiksi hydroklori-dina tai oksalaattina; tässä tapauksessa jos tarpeen, vapaa emäs voidaan valmistaa neutraloimalla mainittu suola epäorgaanisella tai orgaanisella emäksellä, kuten nat-riumhydroksidilla tai trietyyliamiinilla tai alkalimetal-20 likarbonaatilla tai -bikarbonaatilla, kuten natriumin tai kaliumin karbonaatilla tai bikarbonaatilla.At the end of the reaction, the compounds of formula (I) may be isolated as one of its salts, for example as hydrochloride or oxalate; in this case, if necessary, the free base may be prepared by neutralizing said salt with an inorganic or organic base such as sodium hydroxide or triethylamine or an alkali metal 20 carbonate or bicarbonate such as sodium or potassium carbonate or bicarbonate.

Vapaista emäksistä voidaan samoin valmistaa kva- • · ternaarisia ammoniumsuoloja reaktiossa alkyloivan aineen kanssa, tai N-oksidijohdannaisia lähtien piperidiinin (b) - • ; 25 typestä edellyttäen, että yhdisteessä (I) mahdollisestiSimilarly, quaternary ammonium salts may be prepared from free bases by reaction with an alkylating agent, or N-oxide derivatives starting from piperidine (b) -; 25 nitrogen, provided that in compound (I) optionally

I t I MI t I M

esiintyvät muut amiinifunktiot on N-suojattu alan ammatti- • » » 4 * : laiselle tutuilla N-suojaryhmillä.other amine functions present are N-protected with N-protecting groups familiar to those skilled in the art.

V ·* Kaavan (II) mukaiset lähtöyhdisteet valmistetaan lähtien kaupallisesti saatavana olevista nitriileistä tai ·*· 30 ne valmistetaan tunnetuilla menetelmillä.V · * The starting compounds of formula (II) are prepared from commercially available nitriles or · * · 30 by known methods.

Raseemiset seokset (I) erottamalla voidaan eristää .* . enantiomeerejä (I*), joiden kaava on: a » 17 114635The racemic mixtures (I) can be isolated by resolution. enantiomers (I *) of the formula: a »17 114635

QhCCH2^3N_(CH2)m'hcH2)p^ -T-(CH^-ZQhCCH2 ^ 3N_ (CH2) m'hcH2) p ^ -T- (CH ^ -Z

(I*) j ossa 10 "*" merkitsee, että näin merkityllä hiiliatomilla on määrätty absoluuttinen konfiguraatio (+) tai (-), X, x, m, Ar', n, p, Q, T, q, ja Z määritellään kuten edellä kaavan (I) mukaisille johdannaisille, tai niiden jokin epäorgaanisten tai orgaanisten happojen 15 kanssa muodostettu suola, tai edelleen typpiatomin (b) kanssa muodostettu niiden jokin kvaternaarinen ammoniumsuola tai N-oksidijohdannainen.(I *) where 10 "*" means that the carbon atom so designated has the given absolute configuration (+) or (-), X, x, m, Ar ', n, p, Q, T, q, and Z are defined as for the derivatives of formula (I) above, or a salt thereof with an inorganic or organic acid, or a quaternary ammonium salt or an N-oxide derivative thereof with a nitrogen atom (b).

Mainitut suolat tai N-oksidijohdannaiset valmistetaan kuten on esitetty edellä kaavan (I) mukaisten johdan-20 naisten vastaaville suoloille ja johdannaisille.Said salts or N-oxide derivatives are prepared as described above for the corresponding salts and derivatives of the derivatives of formula (I).

Voidaan myös suorittaa kaavan (II) mukaisten yh-disteiden, joissa m, Ar' , n ja p määritellään kuten kaavan (I) yhteydessä, E on hydroksyyli ja Q on vety, raseemisten seosten erotus kaavan (I) mukaisten yhdisteiden enantio-' ; 25 meerien (I*) valmistamiseksi.Alternatively, the racemic mixture of compounds of formula (II) wherein m, Ar ', n and p are defined as in formula (I), E is hydroxyl and Q is hydrogen, enantio of the compounds of formula (I); 25 (I *).

* * · ♦ I* * · ♦ I

Raseemisten seosten erotus suoritetaan välituot- t < » : teille (II) , joista voidaan saada suoloja optisesti ak- V · tiivisten happojen kanssa. Enantiomeerit erotetaan sitten tavanomaisilla menetelmillä kuten kiteyttämällä tai käyt-*;· 30 tämällä kiraalista preparatiivista korkeapainekromatogra- fiaa.Separation of racemic mixtures is carried out on intermediates (II) from which salts can be obtained with optically active acids. The enantiomers are then separated by conventional techniques such as crystallization or by chiral preparative high pressure chromatography.

,* , Näin valmistettu optisesti puhdas aminoalkoholi on ; ’· uusi yhdiste, jonka kaava on: 114635 18 .^<CH2>nx 5 HO-(CH2)m-C J (II*), *, The optically pure amino alcohol so prepared is; '· A new compound of the formula: 11463518. ^ <CH2> nx5 HO- (CH2) m-CJ (II *)

I Nch2) "-N-HI Nch2) '-N-H

Ar' jossa "merkitsee, että näin merkitty hiiliatomi 10 on määrätyssä konfiguraatiossa (+) tai (-).Ar 'where "means that the carbon atom 10 so designated is in the (+) or (-) configuration.

Kaavan (VI) tai (VII) mukaiset välituotteet, joissa Q on vety, optisesti puhtaassa muodossa ovat uusia erityisen kiinnostavia yhdisteitä. Nämä yhdisteet voidaan luokitella seuraavan kaavan piiriin: 15 ./«»ΛνThe intermediates of formula (VI) or (VII) wherein Q is hydrogen, in optically pure form, are novel compounds of particular interest. These compounds can be classified in the following formula:

G-o-(CH2)_-c IG-o- (CH 2) - C I

|NCH2) ^N-T-<CH2VZ (V*) 20 Ai' • « jossa: ,·, : m, Ar’, n, p, T, q, ja Z määritellään kuten • » * 25 edellä ja G on vety, tai metaanisulfonyyliryhmä.| NCH2) ^ NT- < CH2VZ (V *) 20 Ai &quot; where:, ·,: m, Ar ', n, p, T, q, and Z are defined as • * * 25 above and G is hydrogen, or a methanesulfonyl group.

. t Optisesti puhtaat yhdisteet (V*) valmistetaan suo- • I i ·’· ‘ rittamalla reaktiosarja, joka esitetään edeltävässä kaa- • * » ’·’ ‘ viossa 2, lähtemällä optisesti puhtaista yhdisteistä (II) (II*) , jolloin saadaan lopputuotteita optisesti puhtaassa 3 0 muodossa (I*) .. The optically pure compounds (V *) are prepared by direct reaction of the sequence set out in the preceding Scheme 2, starting from the optically pure compounds (II) (II *) to give end products in optically pure 3 0 form (I *).

lii·lii ·

Kun substituentti (CH2)q-Z on bentsyyliryhmä, joka .* , on substituoitu ryhmässä -CH- hydroksyylillä, C^-Q-alkok- • * i silla tai alkyylillä, saadaan joko kahden tai neljän dia- • » '··>’ stereoisomeerien seos sen mukaan, saatetaanko reagoimaan ;· 35 a-substituoitu bentsyylijohdannainen, joka on optisesti 114635 19 puhdas tai ei, amiinijohdannaisen kanssa, joka on optisesti puhdas tai ei.When the substituent (CH 2) q Z is a benzyl group which * is substituted with -CH-hydroxyl, C 1 -C 4 alkoxy or alkyl, either of two or four dia- • '' ··> 'stereoisomers are obtained. the mixture depending on whether or not the reaction is carried out; · 35 α-substituted benzyl derivative which is optically pure or not, with an amine derivative which is optically pure or not.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä sitä kuitenkaan mitenkään rajaamatta.The following examples, however, illustrate the invention without limiting it in any way.

5 Yhdisteiden sulamis- tai hajoamispisteet, sp., on mitattu Kofflerin kuumennuspenkillä. 13C-ydinmagneettisen resonanssin spektrit on mitattu 50 MHz:ssa dimetyyli-sulfoksidissa.The melting or decomposition points of the compounds, m.p., are measured on a Koffler heating bench. The 13 C nuclear magnetic resonance spectra are measured at 50 MHz in dimethyl sulfoxide.

Esimerkki 1 10 5-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-5-(3,4- dikloorifenyyli) -1-bentsyylipiperidinonihydroklori-di 15 ®: = ;m = 2 :n=2 ;P=1; Q = O ; Ar' =-(ζ%- CI ; -T-(CH2)q-Z = -CH2-<^) 20 Cl A) 3,4-diklooritetrahydropyranyylioksietyyli-a- • * bentseeniasetonitriili 20 g natriumhydridin 55 - 60-%:ista öljydispersiota ‘ I 25 lietetään 200 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Liettee- * i » i l seen lisätään tipoittain 20 °C:ssa 30 minuutissa liuos, · jossa on 85 g 3,4-dikloorifenyyliasetonitriiliä 500 mlrssa V : tetrahydrofuraania, minkä jälkeen reaktioseosta sekoite taan ympäristön lämpötilassa 2 tunnin ajan. Seos jäähdyte-·:· 30 tään -20 °C:seen ja siihen lisätään liuos, jossa on 98 g 2-bromietoksitetrahydropyraania 100 mlrssa tetrahydrofu-,* . raania, minkä jälkeen seoksen annetaan lämmetä ympäristön » « i lämpötilaan, jossa siihen lisätään 2 tunnin kuluttua * t liuos, jossa on 50 g ammoniumkloridia 3 litrassa vettä.Example 1 10 5- [2- (4-Benzyl-1-piperidinyl) ethyl] -5- (3,4-dichlorophenyl) -1-benzylpiperidinone hydrochloride 15: =; m = 2: n = 2; P = 1; Q = O; Ar '= - (ζ% - Cl; -T- (CH 2) q Z = -CH 2 - (^) 20 Cl A) 3,4-Dichlorotetrahydropyranyloxyethyl -? - * benzeneacetonitrile 20 g of an oil dispersion of 55-60% sodium hydride The slurry is slurried in 200 ml of dry tetrahydrofuran. A solution of 85 g of 3,4-dichlorophenylacetonitrile in 500 ml of V: tetrahydrofuran is added dropwise at 20 ° C over 30 minutes, after which the reaction mixture is stirred at ambient temperature for 2 hours. The mixture is cooled to -20 ° C and a solution of 98 g of 2-bromoethoxytetrahydropyran in 100 ml of tetrahydrofuran is added. after which the mixture is allowed to warm to ambient temperature where after 2 hours a solution of 50 g of ammonium chloride in 3 liters of water is added.

35 Seosta uutetaan 1,5 litralla eetteriä, saatu uute pestään 114635 20 kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, orgaaninen faasi dekantoidaan eroon, kuivataan MgS04:llä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin.The mixture is extracted with 1.5 liters of ether, the extract is washed with 114635 saturated sodium chloride solution, the organic phase is separated off, dried over MgSO4 and evaporated in vacuo.

Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silika-5 geelissä eluoiden dikloorimetaanilla. Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan tyhjössä kuiviin, jolloin saadaan 83,6 g öljyä.The residue is chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane. The fractions containing pure product are evaporated in vacuo to give 83.6 g of an oil.

B) Etyyli(gamma-tetrahydropyranyylioksietyyli-gam-ma-syaani-3,4-diklooribentsyylibutanoaatti) 10 21 g edellä kohdassa A) valmistettua nitriiliä liuotetaan 100 ml:aan tetrahydrofuraania, minkä jälkeen liuokseen lisätään tipoittain ympäristön lämpötilassa liuos, jossa on 0,067 mol litiumdi-isopropyyliamidia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja reaktioseosta sekoitetaan 15 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Sitten siihen lisätään 12 g etyylibromipropionaattia ja kuumennetaan 50 °C:ssa 2 tunnin ajan. Seos jäähdytetään ja se kaadetaan kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen ja uutetaan eetterillä, pestään vedellä ja eetterifaasi erotetaan dekan-20 toimalla, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromatografisesti silika-j'.·. geelissä eluoiden dikloorimetaani/etyyliasetaatilla 100:1 » t (v/v) . Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot kuiviin haih-duttamalla saadaan 13 g haluttua yhdistettä.B) Ethyl (gamma-tetrahydropyranyloxyethyl-gamma-cyano-3,4-dichlorobenzylbutanoate) 10 g of the nitrile prepared in A) above are dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, and a solution of 0.067 mol lithium di is added dropwise at ambient temperature. isopropylamide in 100 ml of tetrahydrofuran and the reaction mixture is stirred for 15 hours at ambient temperature. 12 g of ethyl bromopropionate are then added thereto and heated at 50 ° C for 2 hours. The mixture is cooled and poured into saturated ammonium chloride solution and extracted with ether, washed with water, and the ether phase is separated off with decane-20, dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel. gel eluting with dichloromethane / ethyl acetate 100: 1 (v / v). Fractions containing pure product are evaporated to dryness to give 13 g of the desired compound.

' ; 25 C) 5-tetrahydropyranyylioksietyyli-5-(3,4-dikloo- f » ’ i * rifenyyli)piperidinoni : 13 g edellä valmistettua yhdistettä liuotetaan * 250 ml:aan etanolia ja 40 ml:aan ammoniakkia ja liuosta hydrataan ympäristön lämpötilassa ja ilmakehänpaineessa 30 Raney-nikkelin läsnä ollessa. Kun teoreettinen vetytila-vuus on tullut absorboiduksi, seos suodatetaan Celitellä ‘ , ja suodos haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös lietetään veteen, lietettä uutetaan eetterillä ja saatu eetterifaasi pestään vedellä, kuivataan MgS04:llä ja haihdutetaan tyh-! ‘ 35 jössä kuiviin.'; 25 C) 5-Tetrahydropyranyloxyethyl 5- (3,4-dichlorophenyl) piperidinone: 13 g of the compound prepared above are dissolved in 250 ml of ethanol and 40 ml of ammonia and the solution is hydrogenated at ambient temperature and atmospheric pressure. 30 In the presence of Raney nickel. After the theoretical hydrogen volume has been absorbed, the mixture is filtered with Celite 'and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is slurried in water, the slurry is extracted with ether and the resulting ether phase is washed with water, dried over MgSO 4 and evaporated to dryness. '35 dry in ice.

·'; m = 9 g.· '; m = 9 g.

114635 21 D) 5-tetrahydropyranyylioksietyyli-5-(3,4-dikloo-rifenyyli) -1-bentsyylipiperidinoni 2,05 g bentsyylibromidia lisätään liuokseen, jossa on 4,5 g edellä valmistettua yhdistettä 60 mlrssa dime-5 tyyliformamidia 0,3 g:n natriumhydridiä läsnä ollessa. Reaktioseosta kuumennetaan 40 - 50 °C:ssa 2 tunnin ajan, minkä jälkeen se haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös lietetään veteen, lietettä uutetaan eetterillä ja saatu eetterifaasi pestään vedellä, kuivataan MgS04:llä ja haih-10 dutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöksellä suoritetaan kroma-tografia-ajo silikageelissä eluoiden dikloorimetaani/meta-nolilla 100:1 (v/v).114635 21 D) 5-Tetrahydropyranyloxyethyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -1-benzylpiperidinone 2.05 g of benzyl bromide are added to a solution of 4.5 g of the compound prepared above in 60 ml of dime-5-methylformamide 0.3 g. in the presence of sodium hydride. The reaction mixture is heated at 40-50 ° C for 2 hours then evaporated to dryness in vacuo. The residue is slurried in water, the slurry is extracted with ether and the resulting ether phase is washed with water, dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo to dryness. The residue is subjected to chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol 100: 1 (v / v).

Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan tyhjössä kuiviin.Fractions containing pure product are evaporated to dryness in vacuo.

15 m = 2 g.15 m = 2 g.

E) 5-metaanisulfonyylioksietyyli-5-(3,4-dikloori-f enyy1i)-1-bentsyylipiperidinoni 2 g edellä valmistettua yhdistettä liuotetaan 40 ml:aan metanolia, joka on kyllästetty kaasumaisella kloo-20 rivetyhapolla, ja liuosta sekoitetaan 2 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Liuottimet haihdutetaan tyhjössä pois ; ja jäännös lietetään seokseen pentaani/eetteri 50:50, min kä jälkeen saatu sakka suodatetaan eroon. Sakka liuotetaan \\ 50 ml:aan dikloorimetaania ja liuokseen lisätään 0,4 g ‘ ; 25 trietyyliamiinia ja 0,45 g mesyylikloridia ja seosta se- > < I » koitetaan % tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Seos · haihdutetaan tyhjössä kuiviin, jäännös lietetään veteen, V ' lietettä uutetaan eetterillä, saatu eetterifaasi pestään vedellä, dekantoidaan eroon, kuivataan MgS04:llä ja haihdu-_;· 30 tetaan tyhjössä kuiviin, y; m = 1,6 g.E) 5-Methanesulfonyloxyethyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -1-benzylpiperidinone 2 g of the compound prepared above are dissolved in 40 ml of methanol saturated with gaseous chloro-20-hydrobromic acid and stirred for 2 hours at ambient temperature. temperature. The solvents are evaporated off under vacuum; and the residue is slurried in pentane / ether 50:50, after which the precipitate obtained is filtered off. The precipitate is dissolved in 50 ml of dichloromethane and 0.4 g 'is added to the solution; Triethylamine and 0.45 g of mesyl chloride and the mixture are stirred for 1 hour at ambient temperature. The mixture is evaporated to dryness in vacuo, the residue is slurried in water, the V 'slurry is extracted with ether, the resulting ether phase is washed with water, decanted off, dried over MgSO 4 and evaporated to dryness in vacuo,? m = 1.6 g.

, F) Yhdiste 1 * 0,68 g edellä valmistettua yhdistettä ja 0,63 g 4-bentsyylipiperidiiniä liuotetaan 2 ml:aan dimetyyliform- ·;· 35 amidia ja seosta kuumennetaan 80 °C:ssa 2 tunnin ajan., F) Compound 1 * 0.68 g of the compound prepared above and 0.63 g of 4-benzylpiperidine are dissolved in 2 ml of dimethylformamide and heated at 80 ° C for 2 hours.

114635 22114635 22

Liuos jäähdytetään, se kaadetaan veteen, uutetaan etyyliasetaatilla, dekantoidaan orgaaninen faasi eroon, kuivataan se MgS04:llä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromatografisesti silikageelissä eluoi-5 den dikloorimetaani/metanolilla 100:3 (v/v).The solution is cooled, poured into water, extracted with ethyl acetate, decanted off the organic phase, dried over MgSO4 and evaporated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol 100: 3 (v / v).

Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan tyhjössä kuiviin, minkä jälkeen valmistetaan hydroklori-di, joka seostetaan eetteri/pentaani (50:50) -seoksesta, m = 0,25 g.The fractions containing pure product are evaporated to dryness in vacuo, followed by preparation of the hydrochloride which is mixed with ether / pentane (50:50), m = 0.25 g.

10 sp. = 115 °C.10 mp = 115 ° C.

Esimerkki 2 3 - [2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-fenyyliasetyylipiperidiini 15 0): _N- = ;m-2;n-2;p.l; 2Q Q =2H ; Ar' —: -T-(CH2)q-Z = - C-CH2-(Q)Example 2 3- [2- (4-Benzyl-1-piperidinyl) ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) -1-phenylacetylpiperidine (O): -N- =; m-2; n-2; p.1; 2Q Q = 2H; Ar '-: -T- (CH 2) q -Z = - C-CH 2 - (Q)

CICI

• A) 3-tetrahydropyranyylioksietyyli-3-(3,4-dikloo- rifenyyli)piperidiini ’. f 25 4,5 g 5-tetrahydropyranyylioksietyyli-5-(3,4-di- : : kloorifenyyli)piperidinonia, joka on valmistettu esimer- ! : kin 1 kohdan C) mukaan, liuotetaan 50 ml:aan tetrahydro- ; ; furaania ja liuos lisätään 60 °C:seen kuumennettuun liet teeseen, jossa on 0,9 g litiumaluminiumhydridiä. Reaktio-, 30 seosta kuumennetaan 1 tunnin ajan 60 °C:ssa, minkä jäl keen se jäähdytetään. Siihen lisätään 1 ml vettä, 1 ml 4 N natriumhydroksidiliuosta ja 3 ml vettä. Mineraalisuo-; la erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan tyhjös- sä kuiviin. Jäännös lietetään eetteriin, liete kuivataan 114635 23A) 3-Tetrahydropyranyloxyethyl-3- (3,4-dichlorophenyl) piperidine '. f 25 g of 5-tetrahydropyranyloxyethyl-5- (3,4-di: chlorophenyl) piperidinone prepared according to (1) (C), dissolved in 50 ml of tetrahydro-; ; furan and the solution is added to a slurry of 0.9 g of lithium aluminum hydride heated to 60 ° C. The reaction mixture is heated for 1 hour at 60 ° C and then cooled. To it is added 1 ml of water, 1 ml of 4 N sodium hydroxide solution and 3 ml of water. Mineraalisuo-; The residue is filtered off and the filtrate is evaporated to the dry state in a vacuum. The residue is slurried in ether, the slurry dried 114635 23

MgS04:llä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 3,5 g haluttua yhdistettä.MgSO 4 and evaporated to dryness to give 3.5 g of the desired compound.

B) 3-tetrahydropyranyylioksietyyli-3-(3,4-dikloo-rifenyyli)-1-fenyyliasetyylipiperidiini 5 0,75 g fenyylietikkahappokloridia lisätään liuok seen, jossa on 1,7 g edellä valmistettua yhdistettä ja 0,9 g trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania. Reak-tioseosta sekoitetaan 1 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se haihdutetaan tyhjössä kuiviin.B) 3-Tetrahydropyranyloxyethyl-3- (3,4-dichlorophenyl) -1-phenylacetylpiperidine 0.75 g of phenylacetic acid chloride are added to a solution of 1.7 g of the compound prepared above and 0.9 g of triethylamine in 50 ml. dichloromethane. The reaction mixture is stirred for 1 hour at ambient temperature and then evaporated to dryness in vacuo.

10 Jäännös lietetään etyyliasetaattiin, liete pestään vedellä ja erotettu orgaaninen faasi kuivataan MgS04:llä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromato-grafisesti silikageelissä eluoiden dikloorimetaani/metano-lilla 100:0,5 (v/v).The residue is slurried in ethyl acetate, the slurry washed with water and the separated organic phase dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo to dryness. The residue is purified by chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol 100: 0.5 (v / v).

15 Haihduttamalla puhdasta tuotetta sisältävät frak tiot kuiviin saadaan 1 g haluttua yhdistettä.Evaporation of the fractions containing pure product gives 1 g of the desired compound.

C) 3-metaanisulfonyylioksietyyli-3-(3,4-dikloori-fenyyli)-1-fenyyliasetyylipiperidiini 0,8 g edellä saatua yhdistettä liuotetaan 40 ml:aan 20 kloorivetyhapolla kyllästettyä metanolia ja seosta sekoitetaan ^ tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Seos haihdu-tetaan tyhjössä kuiviin ja jäännös lietetään 40 ml:aan i » dikloorimetaania. Reaktioseokseen lisätään 0,4 g trietyy-liamiinia ja 0,23 g mesyylikloridia ja sitä sekoitetaan * * · I 25 yhden tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen t » ♦ * * t · se haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös lietetään etyy- I t » : liasetaattiin, liete pestään vedellä, orgaaninen faasiC) 3-Methanesulfonyloxyethyl 3- (3,4-dichlorophenyl) -1-phenylacetylpiperidine 0.8 g of the compound obtained above is dissolved in 40 ml of methanol saturated with hydrochloric acid and stirred for 1 hour at ambient temperature. The mixture is evaporated in vacuo to a residue and the residue is slurried in 40 ml of dichloromethane. To the reaction mixture, 0.4 g of triethylamine and 0.23 g of mesyl chloride are added and the mixture is stirred at ambient temperature for 1 hour, after which it is evaporated to the dry state in a vacuum. The residue is slurried in ethyl acetate, the slurry washed with water, the organic phase

i I Ii I I

V · erotetaan dekantoimalla, kuivataan MgS04:llä ja haihdute taan tyhjössä kuiviin.V · is separated by decantation, dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo to dryness.

30 m = 0,71 g.30 m = 0.71 g.

D) Yhdiste 2 0,7 g edellä valmistettua yhdistettä ja 0,52 g 4-bentsyylipiperidiiniä liuotetaan 2 ml:aan dimetyyliform-amidia, ja liuosta kuumennetaan 80 °C:ssa 3 tunnin ajan.D) Compound 2 0.7 g of the compound prepared above and 0.52 g of 4-benzylpiperidine are dissolved in 2 ml of dimethylformamide and heated at 80 ° C for 3 hours.

:· 35 Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan veteen, sitä uutetaan » 114635 24 eetterillä, eetterifaasi pestään vedellä, kuivataan MgS04:llä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin, minkä jälkeen hydrokloridi uudelleenkiteytetään dikloorimetaani/eetteri-seoksesta.The reaction mixture is cooled, poured into water, extracted with 114635 ml of ether, the ether phase is washed with water, dried over MgSO4 and evaporated in vacuo, after which the hydrochloride is recrystallized from dichloromethane / ether.

5 m = 0,12 g.5m = 0.12 g.

sp. = 210 - 212 °C.mp. = 210-212 ° C.

Menetellen esimerkin 1 mukaan valmistetaan yhdisteet 3-6, joita kuvataan seuraavassa taulukossa I.Following the procedure of Example 1, compounds 3-6 are prepared as described in Table I below.

10 Taulukko I10 Table I

/ \ /<C» 2>„-^°/ \ / <C »2>„ - ^ °

γχ_/N-(CH2>2'^\^__^N-T-(CH2)q-Zγχ_ / N ( 'CH2> 2 ^ \ ^ __ ^ n-T- (CH 2) q -Z

9*9 *

ClCl

20 Esimerkki n -T-(CH2)q-Z Sp. ; CExample n -T- (CH 2) q -Z Sp. ; C

nro suola 0H 250No. salt 0H 250

i’" 3 <^0 2 ·εΗ2Λθ/ HC1.0,5H2Oi '"3 <^ 0 2 · εΗ2Λθ / HC1.0,5H2O

4 I „„ 168 i H\c = o -CH2aQ) HC1 : Γ ch3 : “ ’ Ό>τΟ ' »4 I "" 168 i H \ c = o -CH2aQ) HC1: Γ ch3: "'Ό> τΟ'»

HOHO

35 6 C^C/- 2 -CH*~C^ HCl HO \ O-CH3 114635 2535 6 C ^ C / - 2 -CH * ~ C ^ HCl HO \ O-CH3 114635 25

Menetellen esimerkin 2 mukaan valmistetaan yhdisteet 7-15, joita kuvataan seuraavassa taulukossa II.Following the procedure of Example 2, compounds 7-15, which are described in the following Table II, are prepared.

Taulukko IITable II

5 / \5 / \

-(CH2)2'(r-^^__^N-T-CCH2)q-Z- (CH 2) 2, (r - ^^ __ ^ N-R-CCH 2) q -Z

ίο Aίο A

ClCl

ClCl

Esimerkki Y N- „ -T-(CH2)q-Z Sp. ; 1CExample Y N- "-T- (CH 2) q -Z Sp. ; 1C

15 nr° suola ~’ <ShO- ~ -r© s-15 ° C salt ~ '<ShO- ~ -r © s-

HO OHO O

20 8 <g^CH2-0,- 1 ™20 8 <g ^ CH2-0, - 1 ™

OO

’ ©tO~ ! -r@'© tO ~! -r @

HO OHO O

10 @tO ! -r© £10 @tO! -r © £

o Oo O

c = o ch3 11 ©-'"»-O-2 «a * t « 26 114635c = o ch3 11 © - '"» - O-2 «a * t« 26 114635

Taulukko II (jatkoa)Table II (continued)

Esimerkki N- n -T-(CH2)q-Z SP· > CExample N- n -T- (CH 2) q -Z SP ·> C

5 .nro_____suola_ “ ®-·-0 ' ,ä5 .no _____ salt_ “®- · -0 ', ä

10 F10 F

.. ’ Γ-^Λ ” 15 ,4 2 -p-O HC,.. 'Γ- ^ Λ' 15, 4 2 -p-O HC,

OiPrOiPr

xc = Oxc = O

20 15 ^CH2^CN· 2 h HC, Ä __ H3co_och3 .··· iPr = isopropyyli 25 "·Menetellen edeltävien esimerkkien 1 ja 2 mukaan J j j mutta korvaten 3,4-dikloorifenyyliasetonitriili a-naftyy- ; ; : liasetonitriilillä saadaan yhdisteet 16 - 19, joita kuva taan seuraavassa taulukossa III.20h ^ CH2 ^ CN · 2 h HC, H H3co_och3. ··· iPr = isopropyl 25 "· In the same manner as in Examples 1 and 2 above, but substituting 3,4-dichlorophenylacetonitrile α-naphthyl; 16 to 19, described in the following Table III.

114635 27114635 27

Taulukko IIITable III

Ύ \ -(CH2)2-C ^ \_/ I^^^N-T-(CH2) -Ζ 5 @Q)Ύ \ - (CH 2) 2 -C ^ \ _ / I ^^^ N-T- (CH 2) -Ζ 5 @ Q)

Esimerkki _N— Q -T-(CH2)q-Z sp. ; °CExample _N— Q -T- (CH 2) q -Z sp. ; ° C

nro suolano salt

“ ©-“O1·0 “© Z “ " ©O1 -f© Z"© -" O1 · 0 "© Z" "© O1 -f © Z

OO

C^CHrH0N_ H 1^-0CH’ ia 20 och3 ” P^O- " t-p-”· z • '__OCH-,__ : 25 Esimerkki 20 : ' 3- [2- (4-bentsyyli-l-piperidinyyli) etyyli] -3-(3,4- • dikloorifenyyli)-1-(3-isopropoksifenyyli)asetyyli- : atsepiini '::i' 30 (Ό : Υχ_/N-=<(Q)-ch2-<(J)n- ; m = 2 ; n = 3 ; p = 1 ; Q = 2H; : . 35 Ar· a ; -T-(CH2)q-Z = - CH2 -(Q) a O-iPr 114635 28 A) Etyyli(Ö-tetrahydropyranyylioksietyyli-ö-syaani- 3,4-diklooribentsyylipentanoaatti)C ^CHrH0N_H 1 ^O0CH 20 and 20 O ”P ^O-" tp- "· z • '__OCH -, __: Example 20: 3- [2- (4-Benzyl-1-piperidinyl) ethyl ] -3- (3,4-dichlorophenyl) -1- (3-isopropoxyphenyl) acetyl: azepine ':: (?) -? - N - = <(Q) -ch2 - <(J) n -; m = 2; n = 3; p = 1; Q = 2H;: 35 Ar · a; -T- (CH 2) q Z = -CH 2 - (Q) a O-iPr 114635 28 A) Ethyl (Ö -tetrahydropyranyloxyethyl-δ-cyano-3,4-dichlorobenzylpentanoate)

Liuokseen, jossa on 36 g 3,4-dikloori-a-tetrahyd-ropyranyylioksietyylibentseeniasetonitriiliä (joka on val-5 mistettu esimerkin 1 kohdan A) mukaan) 100 ml:ssa dime-tyyliformamidia, lisätään pieninä erinä 4,6 g 60-%:ista NaH-dispersiota. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se jäähdytetään 0 °C:seen ja siihen lisätään 22,4 g etyyli-4-bromibutyraat-10 tia 40 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se kaadetaan veteen, seosta uutetaan eetterillä, saatu uute pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Saatua jään-15 nöstä puhdistetaan kromatografisesti silikageelissä eluoiden tolueenilla.To a solution of 36 g of 3,4-dichloro-α-tetrahydropyranyloxyethylbenzene acetonitrile (prepared according to Example 1A) in 100 ml of dimethylformamide is added 4.6 g of 60% in small portions: NaH dispersion. After stirring for 3 hours at ambient temperature, the reaction mixture is cooled to 0 ° C and 22.4 g of ethyl 4-bromobutyrate-10 in 40 ml of dimethylformamide are added. After stirring for 3 hours at ambient temperature, the reaction mixture is poured into water, extracted with ether, washed with a saturated NaCl solution, dried over Na2SO4 and evaporated in vacuo. The resulting ice-15 residue is purified by chromatography on silica gel eluting with toluene.

m = 24 g.m = 24 g.

B) 6-tetrahydropyranyylioksietyyli-6-(3,4-dikloo-rifenyyli)atsepinoni 20 8 g edellä saatua yhdistettä liuotettuna 120 ml:aan etanolia hydrataan ilmakehän paineessa ja ympäristön läm-Potilassa Raney-nikkelin läsnä ollessa.B) 6-Tetrahydropyranyloxyethyl-6- (3,4-dichlorophenyl) azepinone 20 g of the compound obtained above, dissolved in 120 ml of ethanol, are hydrogenated at atmospheric pressure and at ambient temperature in the presence of Raney nickel.

Kun teoreettinen vetytilavuus on tullut käytetyksi, T . katalysaattori suodatetaan eroon ja liuos haihdutetaan ' 25 tyhjössä kuiviin.When the theoretical volume of hydrogen has been used, T. the catalyst is filtered off and the solution is evaporated to dryness under vacuum.

Saatu öljy lietetään sitten 20 ml:aan ksyleeniä ja : reaktioseosta keitetään palautus jäähdyttäen 48 tunnin V · ajan. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja saatua jäännöstä puhdistetaan kromatografisesti silikageelissä eluoiden i(·;* 30 dikloorimetaani/metanolilla 100:1 (v/v) .The resulting oil is then slurried in 20 ml xylene and: the reaction mixture is refluxed for 48 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness and the resulting residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with i (· 30 Dichloromethane / methanol 100: 1 (v / v)).

Näin saadaan 4 g öljyä.This gives 4 g of an oil.

.* , C) 3-tetrahydropyranyylioksietyyli-3-(3,4-dikloo- ; rifenyyli)atsepiini *···' Käyttämällä lähtöaineina 2 g edellä saatua yhdis- ·;* 35 tettä, 0,49 g litiumaluminiumhydridiä ja menetellen esi- 114635 29 merkin 2 kohdan A) mukaan saadaan 1,7 g haluttua yhdistettä öljynä.*, C) 3-Tetrahydropyranyloxyethyl-3- (3,4-dichlorophenyl) azepine * ··· Using 2 g of the above compound, 0.49 g of lithium aluminum hydride as starting material and 114635 according to 29 Mar 2 (A) gives 1.7 g of the desired compound as an oil.

D) 3-tetrahydropyranyylioksietyyli-3-(3,4-dikloo-rifenyyli)-1-(3-isopropoksifenyyli)asetyyliatsepiini 5 Käyttämällä lähtöaineena 1,7 g edellä saatua yhdis tettä ja menetellen esimerkin 2 kohdan B) mukaan saadaan 1,7 g haluttua yhdistettä.D) 3-Tetrahydropyranyloxyethyl-3- (3,4-dichlorophenyl) -1- (3-isopropoxyphenyl) acetyl azepine Using 1.7 g of the compound obtained above, starting from 1.7 g of the compound obtained above, the desired compound.

E) 3-metaanisulfonyylioksietyyli-3-(3,4-dikloori-fenyyli)-1-(3-isopropoksifenyyli)asetyyliatsepiini 10 Käyttämällä lähtöaineena 1,7 g edellä saatua yhdis tettä ja 0,34 g mesyylikloridia ja menetellen esimerkin 2 kohdan C) mukaan saadaan 1,5 g haluttua yhdistettä.E) 3-Methanesulfonyloxyethyl-3- (3,4-dichlorophenyl) -1- (3-isopropoxyphenyl) acetyl azepine Using 1.7 g of the above compound and 0.34 g of mesyl chloride as starting material, following the procedure of Example 2 (C). 1.5 g of the desired compound are obtained.

F) Yhdiste 20 1,5 g edellä saatua yhdistettä ja 1,4 g 4-bentsyy- 15 lipiperidiiniä liuotetaan 3 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuosta kuumennetaan 80 °C:ssa 2 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään, se kaadetaan veteen, seosta uutetaan eetterillä, erotettu orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin.F) Compound 20 1.5 g of the compound obtained above and 1.4 g of 4-benzylpiperidine are dissolved in 3 ml of dimethylformamide and the solution is heated at 80 ° C for 2 hours. The reaction mixture is cooled, poured into water, extracted with ether, the separated organic phase washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo.

20 Näin saatua jäännöstä puhdistetaan kromatografises- ti silikageelissä eluoiden CH2C12/CH30H:11a 100:2 (v/v).The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel eluting with CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 100: 2 (v / v).

... Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan kuiviin • » * ! ja hydrokloridi valmistetaan isopropyylieetterissä, se \ suodatetaan eroon, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjös-... Fractions containing pure product are evaporated to dryness »»! and the hydrochloride is prepared in isopropyl ether, filtered off, washed with ether and dried in vacuo.

* » I* »I

25 sä. Näin saadaan 1,3 g haluttua yhdistettä.25 mo. 1.3 g of the desired compound are thus obtained.

sp. = 164 °C.mp. = 164 ° C.

t It I

; Esimerkki 21 V ·’ 3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli] -3-(3,4- dikloorifenyyli)-1-(3-metoksifenyyli)asetyyliatse- 30 tidiinihydrokloridi : (I): = {S)~CH2-(^N- ; m = 2 ; n - 0 ; p = 1 ; :· 35 — O Q - 2H; Ar· = ^(fVci ; -T-(CH2)q-Z = - C-CH2^Q) ' CI ° 114635 30; Example 21 N · [3- [2- (4-Benzyl-1-piperidinyl) ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) -1- (3-methoxyphenyl) acetylacetidine hydrochloride: (I): = { S) ~ CH2 - (^ N-; m = 2; n = 0; p = 1;: · 35 - OQ - 2H; Ar · = ^ (fVci; -T- (CH2) qZ = - C-CH2 ^) Q) 'CI ° 114635 30

Edeltävä yhdiste valmistettiin kuvauksen kaavion 3 mukaan.The preceding compound was prepared according to Scheme 3 of the description.

A) 3-tetrahydropyranyylioksietyyli-3-(3,4-dikloo-rifenyyli)-1-(3-metoksifenyyli)asetyyliatsetidiini 5 Liuokseen, jossa on 1 g 3 -tetrahydropyranyylioksi- etyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)atsetidiiniä 50 mlrssa di-kloorimetaania sekä 1 g trietyyliamiinia ja 0,5 g 3-metok-sifenyylietikkahappoa, lisätään 1,5 g BOP:tä. Reaktioseos-ta sekoitetaan 1 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, se 10 haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään etyyliasetaattiin, liete pestään vedellä, laimealla natriumhydroksidiliuok-sella, puskurilla, jonka pH on 2, sekä lopuksi NaCl:n kyllästetyllä vesiliuoksella. Erotettu orgaaninen faasi kuivataan MgS04:llä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä puhdis-15 tetaan kromatografisesti silikageelissä eluoiden CH2C12/ CH3OH:11a 100:0,75 (v/v).A) 3-Tetrahydropyranyloxyethyl-3- (3,4-dichlorophenyl) -1- (3-methoxyphenyl) acetylacetidine 5 To a solution of 1 g of 3-tetrahydropyranyloxyethyl-3- (3,4-dichlorophenyl) azetidine 50 per ml of dichloromethane plus 1 g of triethylamine and 0.5 g of 3-methoxyphenylacetic acid, 1.5 g of BOP are added. The reaction mixture is stirred for 1 hour at ambient temperature, evaporated to dryness, the residue is slurried in ethyl acetate, the slurry washed with water, dilute sodium hydroxide solution, pH 2 buffer, and finally saturated aqueous NaCl. The separated organic phase is dried over MgSO 4 and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on silica gel eluting with CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 100: 0.75 (v / v).

Näin saadaan 0,50 g öljyä.This gives 0.50 g of an oil.

B) 3-metaanisulfonyylioksietyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli) -1-(3-metoksifenyyli)asetyyliatsetidiini 20 Liuokseen, jossa on 0,50 g edellä valmistettua yhdistettä 50 ml:ssa metanolia, lisätään kloorivetyha-IV, polla kyllästettyä eetteriä pH:hon 1. Liuosta sekoitetaan ! ympäristön lämpötilassa 1 tunnin ajan, se haihdutetaan kuiviin ja jäännös lietetään veteen, lietettä uutetaan • * 1 “· '· 25 AcOEtrllä, saatu uute pestään vedellä, kuivataan MgS04:llä » * » * « ’ ’ ja haihdutetaan kuiviin.B) 3-Methanesulfonyloxyethyl-3- (3,4-dichlorophenyl) -1- (3-methoxyphenyl) acetylacetidine To a solution of 0.50 g of the compound prepared above in 50 ml of methanol is added hydrochloric acid IV, polysaturated ether. to pH 1. Mix! at ambient temperature for 1 hour, evaporate to dryness and slurry the residue with water, extract the slurry with * 1 "· '· 25 AcOEt, wash the resulting extract with water, dry over MgSO4, and evaporate to dryness.

· Saatu öljy lietetään 3 0 ml: aan dikloorimetaania ja V lietteeseen lisätään 0,20 g trietyyliamiinia ja 0,12 g mesyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan ympäristön ·· 30 lämpötilassa 1 tunnin ajan, se haihdutetaan kuiviin jaThe resulting oil is slurried in 30 ml of dichloromethane and 0.20 g of triethylamine and 0.12 g of mesyl chloride are added to the V slurry. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 1 hour, evaporated to dryness and evaporated

« · « I«·« I

.*··, jäännös lietetään etyyliasetaattiin, saatu liete pestään (· _ vedellä, kuivataan MgS04:llä ja haihdutetaan kuiviin.Slurry the residue with ethyl acetate, wash the resulting slurry with water, dry over MgSO4 and evaporate to dryness.

’ '·' Näin saadaan 0,50 g öljyä.'' · 'This gives 0.50 g of oil.

C) Yhdiste 21 35 Liuosta, jossa on 0,50 g edellä kuvattua yhdistet- .···, tä 2 mlrssa dimetyyliformamidia sekä 0,40 g 4-bentsyyli- * * 114635 31 piperidiiniä, kuumennetaan 80 °C:ssa 3 tunnin ajan. Reak-tioseos jäähdytetään, kaadetaan veteen, seosta uutetaan etyyliasetaatilla ja saatu uute pestään vedellä, kuivataan MgS04:llä ja haihdutetaan kuiviin.C) Compound 21 35 A solution of 0.50 g of the above compound in 2 ml of dimethylformamide and 0.40 g of 4-benzyl * 114635 31 piperidine is heated at 80 ° C for 3 hours. . The reaction mixture is cooled, poured into water, extracted with ethyl acetate, and the resulting extract is washed with water, dried over MgSO 4 and evaporated to dryness.

5 Näin saatua jäännöstä puhdistetaan kromatografi- sesti silikageelissä eluoiden CH2C12/CH30H: 11a 100:2,5 (v/v).The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel eluting with CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 100: 2.5 (v / v).

Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja hydrokloridi valmistetaan lisäämällä 10 kloorivetyhapolla kyllästettyä eetteriä. Jäännös liete- tään dikloorimetaaniin ja hydrokloridi saostetaan eetteristä, suodatetaan eroon, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä.The fractions containing pure product are evaporated to dryness in vacuo and the hydrochloride is prepared by addition of ether saturated with hydrochloric acid. The residue is slurried in dichloromethane and the hydrochloride is precipitated from ether, filtered off, washed with ether and dried in vacuo.

Näin saadaan 0,22 g haluttua yhdistettä.0.22 g of the desired compound is obtained.

15 sp. = 102 °C.15 mp. = 102 ° C.

Esimerkki 22 4-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-4-(3-me- tyy 1 i f enyy 1 i) -1 - (3 - kloori f enyy 1 i) asetyy lipiper idi i - nihydrokloridi (I) : V- ;m = 2;n = l ; p =2 ;Example 22 4- [2- (4-Benzyl-1-piperidinyl) -ethyl] -4- (3-methyl-phenyl) -1- (3-chloro-phenyl) -acetylpiperidine- nihydrochloride (I): V-; m = 2; n = 1; p = 2;

f I If I I

-i Q = 2H ; Ar* * (Ql :-T-(CH2)q-Z - - C-CH2-^^ M.' CH3 ° a-i Q = 2H; Ar * * (Ql: -T- (CH 2) q -Z - - C-CH 2 - ^^ M. 'CH 3 ° a

Edeltävä yhdiste valmistetaan kuvauksen kaavion 5 30 mukaan.The preceding compound is prepared according to Scheme 5-30.

’!!!_ Ä) 4-metaanisulfonyylioksietyyli-4-(3-metyylife- nyyli)-N-trityylipiperidiini * Liuokseen, jossa on 21 g 4-(2-hydroksietyyli)-4- : (3-metyylifenyyli)-N-trityylipiperidiiniä (joka valmiste- 35 taan kaavion 5 mukaan) 200 mlrssa dikloorimetaania ja jo- 114635 32 ka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään tipoittain 3,8 ml metaanisulfonyylikloridia. Reaktioseos jätetään % tunniksi ympäristön lämpötilaan, minkä jälkeen se pestään kahdesti vedellä, kuivataan MgS04:llä ja haihdutetaan tyhjössä kui-5 viin.4-Methanesulfonyloxyethyl 4- (3-methylphenyl) -N-tritylpiperidine * To a solution of 21 g of 4- (2-hydroxyethyl) -4- (3-methylphenyl) -N- tritylpiperidine (prepared according to Scheme 5) in 200 ml of dichloromethane and cooled to 0 ° C is added dropwise 3.8 ml of methanesulfonyl chloride. After leaving the reaction mixture at ambient temperature for 1 hour, the reaction mixture is washed twice with water, dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo to dryness.

Näin saadaan 23,5 g vaahtoa.This gives 23.5 g of foam.

B) 4-[2-(4-bentsyylx-l-pxperxdxnyylx)etyyli]-4-(3-metyylifenyyli)-N-trxtyylxpxperxdxxnxB) 4- [2- (4-Benzylx-1-pxperxdxnylyx) ethyl] -4- (3-methylphenyl) -N-trimethylxpxperxdxxnx

Liuosta, jossa on 18,5 g edellä kuvattua mesylaat-10 tia ja 13,5 g 4-bentsyylipiperidiiniä 40 mlrssa dimetyy-liformamidia, kuumennetaan 4 tunnin ajan 60 °C:ssa. Reaktioseos kaadetaan 500 mlraan jäävettä ja sakka suodatetaan eroon sekä huuhdotaan vedellä. Sakka lietetään eetteriin, liete pestään ensin laimealla NaOH-liuoksella ja sitten 15 vedellä, se kuivataan MgS04:llä ja haihdutetaan kuiviin.A solution of 18.5 g of the mesylate 10 described above and 13.5 g of 4-benzylpiperidine in 40 ml of dimethylformamide is heated at 60 ° C for 4 hours. The reaction mixture is poured into 500 ml of ice water and the precipitate is filtered off and rinsed with water. The precipitate is slurried in ether, the slurry washed first with dilute NaOH solution and then with water, dried over MgSO4 and evaporated to dryness.

Saatua jäännöstä puhdistetaan kromatografisesti silikageelissä eluoiden CH2C12/CH30H: 11a 100:3 (v/v) .The resulting residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with CH2Cl2 / CH3OH 100: 3 (v / v).

Näin saadaan 18 g vaahtoa.This gives 18 g of foam.

C) 4-[2-(4-bentsyylx-l-piperxdxnyylx)etyyli]-4-(3- 2 0 metyylifenyyli)piperidiinidihydrokloridiC) 4- [2- (4-Benzyl-1-piperidin-4-yl) -ethyl] -4- (3- (2-methyl) -phenyl) -piperidine dihydrochloride

Liuosta, jossa on 18 g edeltävää yhdistettä 150 mlrssa 50-%:ista muurahaishappoa, kuumennetaan 60 °C:ssa 30 * « minuutin ajan. Liuos jäähdytetään, trifenyylikarbinoli erotetaan suodattamalla, huuhdotaan vedellä ja kuivataan * ; 25 haihduttamalla. Jäännös lietetään veteen, liete pestään eetterillä, se tehdään alkaliseksi lisäämällä NaOH-liuos-L: : ta, sitä uutetaan dikloorimetaanilla, se kuivataan V · MgS04:llä ja haihdutetaan kuiviin.A solution of 18 g of the preceding compound in 150 ml of 50% formic acid is heated at 60 ° C for 30 * minutes. The solution is cooled, the triphenylcarbinol is filtered off, rinsed with water and dried *; 25 by evaporation. The residue is slurried in water, washed with ether, made alkaline by addition of NaOH solution-L, extracted with dichloromethane, dried over V · MgSO 4 and evaporated to dryness.

Emäs liuotetaan dikloorimetaaniin, liuokseen lisä-’!· 30 tään kloorivetyhapolla kyllästettyä eetteriä ja se haih- dutetaan kuiviin. Näin valmistettua hydrokloridia sekoi-.* . tetaan eetterissä, se suodatetaan eroon ja kuivataan.The base is dissolved in dichloromethane, treated with ether saturated with hydrochloric acid and evaporated to dryness. The hydrochloride thus prepared was admixed with. is taken up in ether, filtered off and dried.

m = 12,7 g.m = 12.7 g.

sp. = 160 °C.mp. = 160 ° C.

114635 33 D) Yhdiste 22114635 33 D) Compound 22

Liuokseen, jossa on 2 g edellä valmistettua yhdistettä 30 ml:ssa dikloorimetaania sekä 0,77 g 3-kloorife-nyylietikkahappoa ja 2,2 g trietyyliamiinia, lisätään 5 2,4 g BOPrtä. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa, se haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään etyyliasetaattiin, liete pestään ensin vedellä ja sitten laimealla NaOH-liuoksella sekä NaCl:n kyllästetyllä vesiliuoksella, se kuivataan MgS04:llä ja haihdute-10 taan tyhjössä kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromatogra-fisesti silikageelissä eluoiden CH2C12/CH30H:11a 100:10 (v/v). Hydrokloridi valmistetaan lisäämällä kloorivetyha-polla kyllästettyä eetteriä ja haihduttamalla seos kuiviin. Jäännös lietetään isopropyylieetteriin, suodatetaan 15 eroon ja kuivataan tyhjössä.To a solution of 2 g of the compound prepared above in 30 ml of dichloromethane and 0.77 g of 3-chlorophenylacetic acid and 2.2 g of triethylamine is added 5 2.4 g of BOP. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at ambient temperature, evaporated to dryness, the residue is slurried in ethyl acetate, washed first with water and then with dilute NaOH and saturated aqueous NaCl, dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 100: 10 (v / v). The hydrochloride is prepared by adding ether saturated with hydrochloric acid and evaporating the mixture to dryness. The residue is slurried in isopropyl ether, filtered off and dried in vacuo.

m = 2,1 g.m = 2.1 g.

sp. = 106 °C.mp. = 106 ° C.

Menetellen kuten esitettiin edellä esimerkissä 22 valmistetaan seuraavassa taulukossa IV kuvatut yhdisteet.Following the procedure described above in Example 22, the compounds described in the following Table IV are prepared.

t » 114635 34t »114635 34

Taulukko IVTable IV

OO

^ J~^ Λ^ J ~ ^ Λ

YWN -CH^CH^^N·^ (CH2)q-ZYWN -CH ^ CH ^^ N · ^ (CH 2) q -Z

. HO (QI. HO (QI

CHjOCH

Esimerkki Y N- s ~ 10 W -(CH2)q-Z g *c w nro * ’ och3 15 24 <S^)-CH2-(^N~ -^)-OCH3 146 och3 * ,! I φρ- I -© l 1,1 , Esimerkki 26 ’ ‘ 3-[3-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)propyyli] -3- (3,4- ·;· · dikloorifenyyli) -1- (3-metoksif enyyli) asetyylipipe- ' " 25 ridiinihydrokloridi (1): γχ_/N- = <^>-0Η2-Λ^Ν- ; m = 3 ; n = 2 ; p = 1 ; 30 '1 Q = 2H ; Ar' = [Q] ; -T-(CH2)q-Z = - C-CH2^Q) • : I Cl 0 OCHq 35 a 114635 35 A) 3,4-diklooritetrahydropyranyylioksipropyyli-a-bentseeniasetonitriiliExample Y N-s ~ 10 W - (CH 2) q -Z g * c w nro * 'och 3 15 24 - 2) - CH 2 - (^ N ~ - ^) - OCH 3 146 146 3 *,! 1H-I-1,1,1, Example 26 3- [3- (4-Benzyl-1-piperidinyl) propyl] -3- (3,4-; · · dichlorophenyl) -1- (3 -methoxyphenyl) acetylpiperidine Ridine hydrochloride (1): γχ_ / N- = ^ ^ -0Η2-Λ ^ Ν-; m = 3; n = 2; p = 1; 30 '1 Q = 2H; Ar '= [Q]; -T- (CH 2) q Z = - C-CH 2 (Q) •: I C 0 OCHq 35a 114635 35 A) 3,4-Dichloro-tetrahydropyranyloxypropyl-α-benzeneacetonitrile

Samalla tavalla kuin esimerkin 1 kohdassa A) ja käyttäen lähtöaineena 37,2 g 3,4-dikloorifenyyliasetonit-5 riiliä ja 44,6 g 3-bromipropoksitetrahydropyraania, saadaan 35 g haluttua yhdistettä.In a similar manner to Example 1 (A) and starting with 37.2 g of 3,4-dichlorophenylacetonitrile-5 and 44.6 g of 3-bromopropoxy-tetrahydropyran, 35 g of the desired compound are obtained.

B) Etyyli(gamma-tetrahydropyranyylioksipropyyli-gamma-syaani-3,4-diklooribentsyylibutanoaatti) Käyttämällä lähtöaineena 35 g edellä saatua yhdis-10 tettä ja 19,2 g etyylibromipropionaattia ja menetellen samalla tavalla kuin esimerkin 1 kohdassa B) saadaan 28 g haluttua yhdistettä.B) Ethyl (gamma-tetrahydropyranyloxypropyl-gamma-cyano-3,4-dichlorobenzylbutanoate) Starting with 35 g of the compound obtained above and 19.2 g of ethyl bromopropionate, proceeding as in Example 1B) gives 28 g of the desired compound.

C) 5-tetrahydropyranyylioksipropyyli-5-(3,4-di-kloorifenyyli)piperidoni 15 23 g edellä saatua yhdistettä liuotettuna 650 ml:aan etanolia hydrataan ilmakehän paineessa ja ympäristön lämpötilassa Raney-nikkelin läsnä ollessa. Kun teoreettinen vetytilavuus on tullut käytetyksi, katalysaattori suodatetaan eroon, liuos haihdutetaan kuiviin ja 20 jäännös lietetään eetteriin, liete pestään vedellä, puskurilla, jonka pH on 2, se kuivataan Na2S04:llä ja haihdu-;·.·. tetaan kuiviin.C) 5-Tetrahydropyranyloxypropyl-5- (3,4-dichlorophenyl) piperidone 15 g of the above compound dissolved in 650 ml of ethanol are hydrogenated at atmospheric pressure and ambient temperature in the presence of Raney nickel. After the theoretical volume of hydrogen has been used, the catalyst is filtered off, the solution is evaporated to dryness and the residue is slurried in ether, the slurry washed with water, pH 2 buffer, dried over Na 2 SO 4 and evaporated. let dry.

Näin saadaan 18 g haluttua yhdistettä.This gives 18 g of the desired compound.

D) 3-tetrahydropyranyylioksipropyyli-3-(3,4-dikloo-25 rifenyyli)piperidiini »(•tlD) 3-Tetrahydropyranyloxypropyl-3- (3,4-dichloro-25-phenyl) piperidine »(t

Liuos, jossa on 14 g edellä saatua yhdistettä i t « ·’··’ ·’ 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain liettee- V * seen, jossa on 2,75 g litiumaluminiumhydridiä ja joka on kuumennettu 60 °C:seen.A solution of 14 g of the above compound i t '·' ·· '·' in 50 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to a slurry of V * containing 2.75 g of lithium aluminum hydride heated to 60 ° C.

·’;· 30 Lämpötila pidetään 60 °C:ssa 1 tunnin ajan. Reak- tioseos jäähdytetään, se hydrolysoidaan lisäämällä 3 ml .’ . vettä, 3 ml 4 N NaOH-liuosta ja 9 ml vettä. Mineraalisuola » » · erotetaan ja orgaaninen faasi haihdutetaan tyhjössä kui-’···’ viin.· 30; Keep at 60 ° C for 1 hour. The reaction mixture is cooled and hydrolysed by the addition of 3 ml. '. water, 3 ml of 4N NaOH solution and 9 ml of water. The mineral salt is separated and the organic phase is evaporated in vacuo to dryness.

·;· 3 5 Näin saadaan 12,4 g haluttua yhdistettä.This gives 12.4 g of the desired compound.

» > • »»> •»

• ( I• (I

114635 36 E) 3-tetrahydropyranyylioksipropyyli-3-(3,4-di-kloorifenyyli)-1-(3-metoksifenyyli)asetyylipiperidiini 3,9 g BOP:tä lisätään liuokseen, jossa on 3 g edellä valmistettua yhdistettä, 2,4 g trietyyliamiinia ja 5 1,3 g 3-metoksifenyylietikkahappoa 50 ml:ssa dikloorime- taania. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, se haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään AcOEt:hen, liete pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan kuiviin.114635 36 E) 3-Tetrahydropyranyloxypropyl-3- (3,4-dichlorophenyl) -1- (3-methoxyphenyl) acetylpiperidine 3.9 g of BOP are added to a solution of 3 g of the compound prepared above, 2.4 g. triethylamine and 5 g of 3-methoxyphenylacetic acid in 50 ml of dichloromethane. The reaction mixture is stirred for 1 hour at ambient temperature, evaporated to dryness, the residue slurried in AcOEt, washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness.

10 Näin saatua jäännöstä puhdistetaan kromatografises- ti silikageelissä eluoiden CH2Cl2/CH3OH: 11a 100:2 (v/v) .The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel eluting with CH2Cl2 / CH3OH 100: 2 (v / v).

Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot kuiviin haihduttamalla saadaan 3 g haluttua yhdistettä.The fractions containing the pure product are evaporated to dryness to give 3 g of the desired compound.

F) 3-metaanisulfonyylioksipropyyli-3-(3,4-dikloo-15 rifenyyli)-1-(3-metoksifenyyli)asetyylipiperidiini Käyttämällä lähtöaineena 3 g edellä valmistettua yhdistettä ja 0,68 g mesyylikloridia saadaan, menetellen kuten kuvattiin esimerkin 2 kohdassa C), haluttu yhdiste. Puhdistamalla kromatografisesti silikageelissä eluoiden 20 CH2Cl2/CH3OH: 11a 100:1,5 (v/v) ja haihduttamalla puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot kuiviin saadaan 2 g haluttua yhdistettä.F) 3-Methanesulfonyloxypropyl-3- (3,4-dichloro-15-phenyl) -1- (3-methoxy-phenyl) -acetyl-piperidine Using 3 g of the compound prepared above and 0.68 g of mesyl chloride as starting material, proceed as in Example 2 (C). , the desired compound. Purification by chromatography on silica gel, eluting with CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 100: 1.5 (v / v) and evaporation of the fractions containing pure product, gives 2 g of the desired compound.

_ G) Yhdiste 26G) Compound 26

Liuosta, jossa on 2 g edellä saatua yhdistettä ja ; 25 1,6 g 4-bentsyylipiperidiiniä 3 ml:ssa dimetyyliformami- dia, kuumennetaan 1 tunnin ajan 70 °C:ssa. Reaktioseos M : jäähdytetään, se kaadetaan veteen, seosta uutetaan eette- ·’.· ·’ rillä ja saatu eetteriuute pestään vedellä, kuivataanA solution of 2 g of the compound obtained above and; 1.6 g of 4-benzylpiperidine in 3 ml of dimethylformamide are heated for 1 hour at 70 ° C. The reaction mixture M is cooled, poured into water, extracted with ether and the resulting ether extract is washed with water, dried

Na2S04:llä, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin.Na 2 SO 4, filtered and evaporated in vacuo to dryness.

··· 30 Näin saatua jäännöstä puhdistetaan kromatografises- :"h ti silikageelissä eluoiden CH2C12/CH30H: 11a 100:3 (v/v).The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel eluting with CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 100: 3 (v / v).

.* . Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan tyhjös- sä kuiviin, jäännös lietetään asetoniin ja hydrokloridi '···’ valmistetaan lisäämällä kloorivetyhapolla kyllästettyä „ 114635 37 eetteriä. Hydrokloridi suodatetaan eroon, pestään pentaa-nilla ja kuivataan tyhjössä P205:llä.. *. The fractions containing pure product are evaporated in vacuo to dryness, the residue is slurried in acetone and the hydrochloride '···' is prepared by the addition of '114635 37 ether saturated with hydrochloric acid. The hydrochloride is filtered off, washed with pentane and dried in vacuo with P 2 O 5.

Näin saadaan 1,1 g haluttua yhdistettä, sp. = 108 °C.This gives 1.1 g of the desired compound, m.p. = 108 ° C.

5 Esimerkki 27 3-[3-(4-fenyyli~4-asetamido-l-piperidinyyli)pro-pyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-bentsoyylipiperi-diinihydrokloridi 10 (i) ; - = V— ;m=3;n = 2;p=l;Q=2H;Example 27 3- [3- (4-phenyl-4-acetamido-1-piperidinyl) propyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) -1-benzoylpiperidine hydrochloride 10 (i); - = V -; m = 3; n = 2; p = 1; Q = 2H;

HNHN

\\

C = OC = O

ch3 15 AT' -O" C‘ : -T-<CH2>q-Z - - f Cl 20 A) 3-tetrahydropyranyylioksipropyyli-3-(3,4-di kloorifenyyli )-1-bentsoyylipiperidiini 1,13 g bentsoyylikloridia lisätään 3 g:aan 3-tet-' ; rahydropyranyylioksipropyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)pipe- ·; ' ridiiniä, joka on valmistettu esimerkin 26 kohdan D) mu- • : 25 kaan, 1,62 g:n trietyyliamiinia läsnä ollessa käyttäen ' ·' liuottimena 50 ml dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoi- * tetaan 30 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa, se häihin : dutetaan kuiviin, jäännös lietetään eetteriin, liete pes tään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan kuiviin.ch3 15 AT '-O "C': -T- <CH2> qZ - - (Cl20 A) 3-Tetrahydropyranyloxypropyl-3- (3,4-dichlorophenyl) -1-benzoylpiperidine 1.13 g of benzoyl chloride are added 3 g 3-Tetrahydropyranyloxypropyl-3- (3,4-dichlorophenyl) piperidine prepared according to Example 26 (D) in the presence of 1.62 g of triethylamine. using 50 ml of dichloromethane as a solvent, the reaction mixture is stirred for 30 minutes at ambient temperature, stirred for 2 hours, slurried in ether, washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness.

.30 Näin saatua jäännöstä puhdistetaan kromatografisesti sili-, kageelissä eluoiden CH2C12/CH30H:11a 100:1 (v/v)..30 The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel eluting with CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 100: 1 (v / v).

Näin saadan 3 g öljyä.This gives 3 g of oil.

114635 38 B) 3-metaanisulfonyylioksipropyyli-3-(3,4-dikloo-rifenyyli)-1-bentsoyylipiperidiini114635 38 B) 3-Methanesulfonyloxypropyl-3- (3,4-dichlorophenyl) -1-benzoylpiperidine

Liuokseen, jossa on 3 g edellä valmistettua yhdistettä 50 ml:ssa metanolia, lisätään kloorivetyhapolla 5 kyllästettyä eetteriä pHrhon 1. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin. Jäännös lietetään 50 ml:aan dikloo-rimetaania, jossa on 1,07 g trietyyliamiinia, minkä jälkeen lietteeseen lisätään 0,72 g mesyylikloridia. Seosta 10 sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 1 tunnin ajan, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään etyyliasetaattiin, liete pestään vedellä ja kuivataan Na2S04:llä, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromatografisesti silikageelissä eluoiden 15 CH2Cl2/AcOEt:llä 100:3 (v/v).To a solution of 3 g of the compound prepared above in 50 ml of methanol is added ether saturated with hydrochloric acid 5 to pH 1. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at ambient temperature and then evaporated to dryness. The residue is slurried in 50 ml of dichloromethane containing 1.07 g of triethylamine, followed by the addition of 0.72 g of mesyl chloride. The mixture 10 is stirred at ambient temperature for 1 hour, after which it is evaporated to dryness, the residue is slurried in ethyl acetate, the slurry is washed with water and dried over Na 2 SO 4, filtered and evaporated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with CH2Cl2 / AcOEt 100: 3 (v / v).

Näin saadaan 1,6 g haluttua yhdistettä.This gives 1.6 g of the desired compound.

C) Yhdiste 27C) Compound 27

Liuosta, jossa on 1,5 g edellä valmistettua yhdistettä ja 1,5 g 4-fenyyli-4-asetamidopiperidiiniä 5 ml:ssa 20 dimetyyliformamidia, kuumennetaan 80 °C:ssa 4 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään, se kaadetaan veteen ja seosta uutetaan dikloorimetaanilla, saatu uute pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromatograf isesti silika-25 geelissä eluoiden CH2Cl2/CH3OH: 11a 100:5 (v/v). Puhdasta » « , , tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan kuiviin, jäännös ·'·' · lietetään dikloorimetaaniin ja hydrokloridi valmistetaan • r t V ' lisäämällä kloorivetyhapolla kyllästettyä eetteriä ja haihduttamalla sitten kuiviin, minkä jälkeen jäännös lie- ,/·' 30 tetään etanoliin ja saostetaan eetteristä. Sakka suodate- taan eroon, pestään pentaanilla ja kuivataan tyhjössä.A solution of 1.5 g of the compound prepared above and 1.5 g of 4-phenyl-4-acetamidopiperidine in 5 ml of dimethylformamide is heated at 80 ° C for 4 hours. The reaction mixture is cooled, poured into water and extracted with dichloromethane, the extract is washed with water, dried over Na 2 SO 4, filtered and evaporated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel eluting with CH2Cl2 / CH3OH 100: 5 (v / v). The pure product fractions are evaporated to dryness, the residue is slurried in dichloromethane and the hydrochloride is prepared by rt V 'addition of ether saturated with hydrochloric acid and then evaporated to dryness, and the residue is taken up in ethanol and precipitated from ether. . The precipitate is filtered off, washed with pentane and dried in vacuo.

. j . m = 0,60 g.. j. m = 0.60 g.

sp. = 184 °C.mp. = 184 ° C.

> i » 1 » 114635 39> i »1» 114635 39

Esimerkki 28 5-[3-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyli)propyy-li] - 5- (3,4-dikloorifenyyli) -1- (3-metoksibentsyyli) -piperidonihydrokloridi (I): Y^_N - = V— ;m = 3;n = 2;p=l;Q=0 ;Example 28 5- [3- (4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl) propyl] -5- (3,4-dichlorophenyl) -1- (3-methoxybenzyl) -piperidone hydrochloride (I): _N - = V—; m = 3; n = 2; p = 1; Q = 0;

OHOH

Ar· Cl ; -T-(CH2)q-Z = -CH2H^Q)Ar · Cl; -T- (CH 2) q -Z = -CH 2 H ^ Q)

Cl OCH3 A) 5-tetrahydropyranyylioksipropyyli-5-(3,4-di-15 kloorifenyyli)-1-(3-metoksibentsyyli)piperidoni 0,66 g 60-%:ista NaH-dispersiota lisätään liuokseen, jossa on 6,4 g 5-tetrahydropyranyylioksipropyyli-5-(3,4-dikloorifenyyli)piperidonia, jota kuvattiin esimerkin 26 kohdassa C), 60 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reak-20 tioseosta sekoitetaan 30 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa. Siihen lisätään sitten tipoittain 2,5 g 3-metok-... sibentsyylikloridia ja reaktioseosta kuumennetaan 1 tun- ' ; nin ajan 80 °C:ssa. Dimetyyliformamidi haihdutetaan tyhjös- · sä pois, jäännöstä uutetaan dikloorimetaanilla, uute pes- ; 25 tään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan kuiviin.Cl OCH3 A) 5-Tetrahydropyranyloxypropyl-5- (3,4-di-15-chlorophenyl) -1- (3-methoxybenzyl) piperidone 0.66 g of a 60% NaH dispersion is added to a solution of 6.4 g 5-Tetrahydropyranyloxypropyl-5- (3,4-dichlorophenyl) piperidone described in Example 26 (C) in 60 ml of dimethylformamide. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at ambient temperature. 2.5 g of 3-methoxybenzyl chloride are then added dropwise thereto and the reaction mixture is heated for 1 hour; at 80 ° C. The dimethylformamide is evaporated off under vacuum, the residue is extracted with dichloromethane, the extract is washed; The reaction mixture is washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness.

• ’ Näin saatua jäännöstä puhdistetaan kromatografi- ; sesti silikageelissä eluoiden CH2Cl2/AcOEt:llä 100:5 (v/v).The residue thus obtained is purified by chromatography; eluting with CH 2 Cl 2 / AcOEt 100: 5 (v / v).

: Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot kuiviin haihdutta malla saadaan 6 g öljyä.: The fractions containing pure product are evaporated to dryness to give 6 g of an oil.

·;· 30 B) 5-(3-hydroksipropyyli)-5-(3,4-dikloorifenyyli)- ." 1- (3-metoksibentsyyli) piperidoni ,1 , Liuosta, jossa on 6 g edellä valmistettua yhdis- • tettä 50 ml:ssa metanolia, joka on kyllästetty kloorive-tyhapolla, sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 1 tunnin '· 35 ajan.30 B) 5- (3-Hydroxypropyl) -5- (3,4-dichlorophenyl) -. 1- (3-methoxybenzyl) piperidone, 1, A solution of 6 g of the compound prepared above. of methanol saturated with hydrochloric acid is stirred at ambient temperature for 1 hour '· 35.

‘. Liuos kuiviin haihduttamalla saadaan 4,3 g öljyä.'. Evaporation of the solution gives 4.3 g of an oil.

114635 40 C) 5-metaanisulfonyylioksipropyyli-5-(3,4-dikloo-rifenyyli)-1-(3-metoksibentsyyli)piperIdoni 1,14 g mesyylikloridia lisätään 4,3 g:aan edellä valmistettua yhdistettä 2 g:n trietyyliamiinia läsnä ol-5 lessa käyttäen liuottimena 50 ml dikloorimetaania. Reak-tioseosta sekoitetaan 1 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään AcOEt:hen, liete pestään vedellä ja NaCl:n kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan Na2S04:llä ja haihdu-10 tetaan kuiviin.114635 40 C) 5-Methanesulfonyloxypropyl-5- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (3-methoxy-benzyl) -piperidone 1.14 g of mesyl chloride are added to 4.3 g of the compound prepared above in the presence of 2 g of triethylamine. -5 ml using 50 ml of dichloromethane as solvent. After stirring for 1 hour at ambient temperature, the reaction mixture is evaporated to dryness, the residue is slurried in AcOEt, the slurry is washed with water and saturated aqueous NaCl, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness.

Näin saatua jäännöstä puhdistetaan kromatografises-ti silikageelissä eluoiden CH2C12/CH30H:11a 100:2 (v/v).The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel eluting with CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 100: 2 (v / v).

Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot kuiviin haihduttamalla saadaan 4 g öljyä.The fractions containing pure product are evaporated to dryness to give 4 g of an oil.

15 D) Yhdiste 2815 D) Compound 28

Liuosta, jossa on 4 g edellä valmistettua yhdistettä ja 3,1 g 4-hydroksi-4-fenyylipiperidiiniä 5 ml:ssa di-metyyliformamidia, kuumennetaan 80 °C:ssa 2 tunnin ajan.A solution of 4 g of the compound prepared above and 3.1 g of 4-hydroxy-4-phenylpiperidine in 5 ml of dimethylformamide is heated at 80 ° C for 2 hours.

Liuos jäähdytetään, kaadetaan veteen, seosta uutetaan 20 AcOEt:llä, saatu uute pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy lietetään eetteriin ja hydrokloridi valmistetaan lisäämällä kloorivetyhapolla ! kyllästettyä eetteriä. Tuote suodatetaan eroon, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä.The solution is cooled, poured into water, extracted with AcOEt, washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. The resulting oil is slurried in ether and the hydrochloride is prepared by the addition of hydrochloric acid! saturated ether. The product is filtered off, washed with ether and dried in vacuo.

' ; 25 m = 4 g.'; 25 m = 4 g.

/ / sp. = 110 - 117 °C.// mp = 110-117 ° C.

: Esimerkki 29 *, ·’ 3-[3-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyli)propyy- li]-3-(3,4-dikloorifenyyli) -1- (3-metoksibentsyyli) -30 piperidiinidihydrokloridi ,: (i): Y\ /N' = ^ /N— ;m = 3;n = 2;p = 1;Q = 2H;: Example 29 *, · 3- [3- (4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl) propyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) -1- (3-methoxybenzyl) -30 piperidine dihydrochloride ,: (i): Y \ / N '= ^ / N -; m = 3; n = 2; p = 1; Q = 2H;

OHOH

:· 35 : Ar- Cl ; -T-(CH2)q-Z = - CH2: · 35: Ar-Cl; -T- (CH 2) q -Z = -CH 2

Cl och3 114635 41 2 g 5-[3-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyli)-propyyli]-5-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3-metoksibentsyyli)~ piperidonia lisätään lietteeseen, jossa on 0,60 g litium-aluminiumhydridiä 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktio-5 seosta kuumennetaan 1 tunnin ajan 60 °C:ssa, minkä jälkeen se jäähdytetään, hydrolysoidaan lisäämällä 5 ml vettä, mi-neraalisuola suodatetaan eroon ja suodos haihdutetaan kuiviin.2 g of 5- [3- (4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl) -propyl] -5- (3,4-dichlorophenyl) -1- (3-methoxybenzyl) -piperidone is added to the slurry, containing 0.60 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of tetrahydrofuran. The reaction-5 mixture is heated for 1 hour at 60 ° C, after which it is cooled, hydrolysed by the addition of 5 ml of water, the mineral salt is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness.

Näin saatua jäännöstä puhdistetaan kromatografises- 10 ti silikageelissä eluoiden CH2C12/CH30H: 11a 100:5 (v/v), minkä jälkeen puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan kuiviin ja hydrokloridi valmistetaan dikloorime-taanissa lisäämällä kloorivetyhapolla kyllästettyä eetteriä.The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel eluting with CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 100: 5 (v / v), after which the fractions containing the pure product are evaporated to dryness and the hydrochloride is prepared in dichloromethane by addition of ether saturated with hydrochloric acid.

15 Hydrokloridi erotetaan suodattamalla, se pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä P205:llä. m = 1,5 g. sp. = 160 - 175 °C.The hydrochloride is filtered off, washed with ether and dried in vacuo with P 2 O 5. m = 1.5 g. mp. = 160-175 ° C.

Esimerkki 30 20 3-[2-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyli)etyy li] -3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-bentsyylipyrrolidii-, , nidihydrokloridi :· /-^ _ OH _ I 25 (I): _/N ’ = (Ο/Λ /N~ ί m = 2 ; n = 1 ; P = 1 ; Q = 2H; ^ a“0" α ; ·Τ·((:Η2)ς·Ζ - - CH2-0 30 ' \ ;;; ClExample 30 3- [2- (4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl) ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) -1-benzylpyrrolidine, dihydrochloride: I 25 (I): _ / N '= (Ο / Λ / N ~ ί m = 2; n = 1; P = 1; Q = 2H; ^ a "0" α; · Τ · ((: Η2) ς · Ζ - - CH2-0 30 '\ ;;; Cl

Menetellen esimerkin 29 mukaan ja käyttämällä läh-*: töaineena esimerkissä 5 kuvattua yhdistettä saadaan ha- luttu yhdiste.Proceeding as in Example 29 and using the compound described in Example 5 as the starting material, the desired compound is obtained.

35 sp. = 170 °C.35 mp. = 170 ° C.

* i 114635 42* i 114635 42

Esimerkki 31 3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3-(1-naftyyli)-1-bentsyylipiperidiinidihydrokloridi 5 (I) : ^N- ;m = 2;n = 2;p = I ; 10 Q = 2H ; Ar' = ; -T-(CH2)q-Z = -CH2-^Q^Example 31 3- [2- (4-Benzyl-1-piperidinyl) ethyl] -3- (1-naphthyl) -1-benzylpiperidine dihydrochloride 5 (I): 1 H, m = 2, n = 2, p = 1 ; 10 = 2H; Ar '=; -T- (CH 2) q -Z = -CH 2 - ^ Q ^

Menetellen esimerkin 29 mukaan ja käyttämällä lähtöaineena esimerkissä 17 kuvattua yhdistettä saadaan edeltävä yhdiste, 15 sp. = 140 °C.Following the procedure of Example 29 and starting from the compound described in Example 17, the above compound, 15 m.p. = 140 ° C.

Esimerkki 32 ( -) -3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3-isopropoksifenyyli)ase-tyylipiperidiinihydrokloridi 20 (I) : y N - = N-;m=2;n = 2;p = 1 ; q - 2h ; **- Ol^; -T-(CH2VZ=-f-CH2^(^Example 32 (-) -3- [2- (4-Benzyl-1-piperidinyl) ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) -1- (3-isopropoxyphenyl) acetylpiperidine hydrochloride 20 (I): - = N-; m = 2; n = 2; p = 1; q = 2h; ** - Ol ^; -T- (CH2VZ = -f-CH 2 ^ (^

Cl 30 I - Optisesti puhtaan aminoalkoholin valmistus A) 3-(2-hydroksietyyli)-3-(3,4-dikloorifenyyli)pi-peridiiniCl 30 I - Preparation of Optically Pure Amino Alcohol A) 3- (2-Hydroxyethyl) -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidine

Liuokseen, jossa on 55 g 3-tetrahydropyranyylioksi-'' etyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)piperidiiniä 200 ml:ssa me- ’ 35 tanolia, lisätään kloorivetyhapolla kyllästettyä eetteriä 114635 43 pH:hon 1. Reaktioseosta sekoitetaan M tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään veteen, liete tehdään emäksiseksi lisäämällä natriumhydroksidiliuosta, sitä uutetaan dikloorime-5 taanilla, saatu uute pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksel-la, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan öljy.To a solution of 55 g of 3-tetrahydropyranyloxy-ethyl-3- (3,4-dichlorophenyl) piperidine in 200 ml of methanol is added ether 114635, saturated with hydrochloric acid, to pH 1. The reaction mixture is stirred for 1 hour. at ambient temperature, then evaporate to dryness, slurry the residue with water, basify the slurry by adding sodium hydroxide solution, extract with dichloromethane, wash the resulting extract with saturated NaCl solution, dry over Na2SO4 and evaporate to an oil.

Tämä lietetään 200 ml:aan isopropyylieetteri/eet-teriseosta 50:50 (v/v). Sekoitetaan, tuote suodatetaan 10 eroon, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä P205:llä.This is slurried in 200 ml of a 50:50 (v / v) isopropyl ether / ether mixture. The mixture is stirred, the product is filtered off, washed with ether and dried in vacuo with P 2 O 5.

m = 45 g.m = 45 g.

sp. = 122 °C.mp. = 122 ° C.

B) (+)-3-(2-hydroksietyyli)-3-(3,4-dikloorifenyy-li)piperidiini 15 Liuokseen, jossa on 43 g edellä saatua yhdistettä 250 ml:ssa etanolia, ja jota keitetään palautusjäähdyttäen 100 °C:ssa, lisätään 23,54 g L-(+)-viinihappoa liuotettuna 750 ml:aan 100 °C:seen kuumennettua etanolia. Reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen ^ tunnin ajan, sen annetaan 20 jäähtyä ympäristön lämpötilaan, saadut kiteet suodatetaan eroon, ne pestään 100 °C:seen kuumennetulla etanolilla ja ;·,·, kuivataan tyhjössä 50 °C:ssa P205:llä.B) (+) - 3- (2-Hydroxyethyl) -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidine To a solution of 43 g of the compound obtained above in 250 ml of ethanol, reflux at 100 ° C: Add 23.54 g of L - (+) - tartaric acid dissolved in 750 ml of ethanol heated to 100 ° C. The reaction mixture is refluxed for 1 hour, allowed to cool to ambient temperature, the resulting crystals are filtered off, washed with ethanol heated to 100 ° C and dried in vacuo at 50 ° C with P 2 O 5.

' m = 31 g.m = 31 g.

Kiteet uudelleenkiteytetään sitten 540 ml: sta * » ‘ ; 25 100 °C:seen kuumennetta etanolia, ne suodatetaan eroon, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä P205:llä.The crystals are then recrystallized from 540 ml * »'; After heating to 100 ° C with ethanol, they are filtered off, washed with ether and dried in vacuo with P 2 O 5.

L : m = 2 5 g.L: m = 25 g.

\ *: [a]= + 8,5° (c = l, H20) .[.alpha.] D @ 20 = + 8.5 DEG (c = 1, H2O).

Tartraatti lietetään sitten veteen, liuos neutra-:* 30 loidaan lisäämällä NaOH-liuosta, sitä uutetaan dikloorime- taanilla, saatu uute pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä , ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy lietetään eetteri/iso- propyylieetteriseokseen, muodostuneet kiteet suodatetaan eroon, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä 50 °C:ssa.The tartrate is then slurried in water, neutralized with NaOH solution, extracted with dichloromethane, washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. The resulting oil is slurried in ether / isopropyl ether, the crystals formed are filtered off, washed with ether and dried in vacuo at 50 ° C.

;· 35 m = 13,5 g.· 35 m = 13.5 g.

» 1 1 4635 44 sp. = 138 °C.»1 1 4635 44 col. = 138 ° C.

[0] g° = + 8,2° (c = 1, CH30H) .[.Alpha.] D @ 20 = + 8.2 DEG (c = 1, CH3 OH).

C) (-)-3-(2-hydroksietyyli)-3-(3,4-dikloorifenyy-li)piperidiini 5 Menetellen kuten aiemmin ja käyttäen lähtöaineena D-(-)-viinihappoa saadaan (-)-enantiomeeri.C) (-) - 3- (2-Hydroxyethyl) -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidine Using the procedure described above, starting with D - (-) - tartaric acid, the (-) enantiomer is obtained.

sp. = 139 °C.mp. = 139 ° C.

[a] d° = - 8,4° (c = 1, CH3OH) .[α] D = -8.4 ° (c = 1, CH 3 OH).

II - Yhdisteen 32 valmistus 10 A) 3-(2-hydroksietyyli)-3-(3,4-dikloorxfenyyli)-1- tert-butyylikarbamoyylipiperidiiniII - Preparation of Compound 32 10A) 3- (2-Hydroxyethyl) -3- (3,4-dichlorophenyl) -1-tert-butylcarbamoylpiperidine

Liuokseen, jossa on 13 g (+)-3-(2-hydroksietyyli)- 3-(3,4-dikloorifenyyli)piperidiiniä 100 ml:ssa dioksaania, lisätään 12,4 g di-tert-butyylidikarbonaattia. Sitten 15 seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan 40 °C:ssa. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään eetteriin, liete pestään vedellä ja sitten puskuriliuoksella, jonka pH = 2, ja lopuksi vedellä. Liete kuivataan Na2S04:llä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromatografi-20 sesti silikageelissä eluoiden CH2C12/CH30H:11a 100:2 (v/v).To a solution of 13 g of (+) - 3- (2-hydroxyethyl) -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidine in 100 ml of dioxane is added 12.4 g of di-tert-butyl dicarbonate. The mixture is then stirred for 1 hour at 40 ° C. The mixture is evaporated to dryness, the residue is slurried in ether, the slurry is washed with water and then with a pH = 2 buffer solution and finally with water. The slurry is dried over Na 2 SO 4, filtered and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on silica gel eluting with CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 100: 2 (v / v).

Näin puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot kuiviin haih-:v, duttamalla saadaan 16,7 g haluttua yhdistettä öljynä.Fractions containing this pure product were dried to dryness to give 16.7 g of the desired compound as an oil.

B) 3-metaanisulfonyylioksietyyli-3-(3,4-dikloori-‘ . fenyyli)-l-tert-butyylikarbamoyylipiperidiini '* ; 25 Liuokseen, jossa on 16,5 g edellä valmistettua yh distettä 100 ml:ssa dikloorimetaania 4,9 g:n trietyyli-amiinia läsnä ollessa, lisätään tipoittain 5,5 g mesyyli-·,· kloridia. Seosta sekoitetaan % tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, se haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään '·> 30 eetteriin, liete pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Näin saadaan 19 g öljyä.B) 3-Methanesulfonyloxyethyl 3- (3,4-dichloro-phenyl) -1-tert-butylcarbamoylpiperidine *; To a solution of 16.5 g of the compound prepared above in 100 ml of dichloromethane in the presence of 4.9 g of triethylamine is added dropwise 5.5 g of mesyl chloride. The mixture is stirred for 1 hour at ambient temperature, evaporated to dryness, the residue slurried in ether, washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo. This gives 19 g of oil.

114635 45 C) 3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-tert-butyylikarbamoyylipiperidiini114635 45 C) 3- [2- (4-Benzyl-1-piperidinyl) ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) -1-tert-butylcarbamoylpiperidine

Liuosta, jossa on 18 g edeltävää yhdistettä ja 14 g 4-bentsyylipiperidiiniä 40 ml:ssa dimetyyliformamidia, 5 kuumennetaan 80 °C:ssa 3 tunnin ajan. Sitten dimetyyli-formamidi haihdutetaan pois, jäännös lietetään veteen, lietettä uutetaan eetterillä, saatu uute pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromatografisesti silikageelissä 10 eluoiden CH2Cl2/CH3OH: 11a 100:3 (v/v) . Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan tyhjössä kuiviin, m = 15 g.A solution of 18 g of the preceding compound and 14 g of 4-benzylpiperidine in 40 ml of dimethylformamide is heated at 80 ° C for 3 hours. The dimethylformamide is then evaporated off, the residue is slurried in water, the slurry is extracted with ether, the resulting extract is washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel 10 eluting with CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 100: 3 (v / v). The fractions containing pure product are evaporated to dryness in vacuo, m = 15 g.

D) (-)-3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)piperidiinidihydrokloridi 15 Seosta, jossa on 15 g edeltävää yhdistettä liuotet tuna 75 ml:aan metanolia, 60 ml konsentroitua kloorivety-happoa ja 15 ml vettä, sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 1 tunnin ajan. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään 100 ml:aan dikloorimetaania ja tuote saostetaan eet-20 teristä. Sakka suodatetaan eroon, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä.D) (-) - 3- [2- (4-Benzyl-1-piperidinyl) ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidine dihydrochloride A mixture of 15 g of the preceding compound dissolved in 75 ml of methanol, 60 ml of concentrated hydrochloric acid and 15 ml of water are stirred at ambient temperature for 1 hour. The mixture is evaporated to dryness, the residue is slurried in 100 ml of dichloromethane and the product is precipitated from ether-20 blades. The precipitate is filtered off, washed with ether and dried in vacuo.

.**.. m = 11,5 g.. ** .. m = 11.5 g.

’ >|i sp. = 175 °C.'> | I sp. = 175 ° C.

[a]£° = - 2,2° (c = 1, CH3OH) .[α] D 20 = - 2.2 ° (c = 1, CH 3 OH).

25 E) Yhdiste 32 10,6 g BOP:tä lisätään liuokseen, jossa on 11 g i.i edeltävää yhdistettä, 6,09 g trietyyliamiinia ja 4,65 g 3-isopropoksifenyylietikkahappoa 100 ml: ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 1 tun--·· 30 nin ajan, se haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään etyy- liasetaattiin, liete pestään vedellä, kuivataan Na2S04 :llä, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromatografisesti silikageelissä eluoiden CH2C12/CH30H:11a 100:5 (v/v). Puhdasta tuotetta sisältävät 114635 46 fraktiot haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja hydrokloridi valmistetaan CH2Cl2:ssa lisäämällä kloorivetyhapolla kyllästettyä eetteriä, minkä jälkeen seos haihdutetaan kuiviin ja tuote kiteytetään isopropyylieetteristä, suodate-5 taan eroon, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä, m = 11,4 g. sp. = 105 °C.25 E) Compound 32 10.6 g of BOP are added to a solution of 11 g of the preceding compound, 6.09 g of triethylamine and 4.65 g of 3-isopropoxyphenylacetic acid in 100 ml of dichloromethane. The mixture is stirred at ambient temperature for 1 hour - 30 minutes, evaporated to dryness, the residue slurried in ethyl acetate, washed with water, dried over Na 2 SO 4, filtered and evaporated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel eluting with CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 100: 5 (v / v). The 11463546 fractions containing the pure product are evaporated to dryness in vacuo and the hydrochloride is prepared in CH2Cl2 by addition of ether saturated with hydrochloric acid, then the mixture is evaporated to dryness and the product is crystallized from isopropyl ether, filtered off, washed with ether and dried. mp. = 105 ° C.

[a]” = - 2,9° (c = 1, CHjOH).[α] D = -2.9 ° (c = 1, CHjOH).

Esimerkki 33 10 (+)-3-[2-(4-bentsyyli-1-piperidinyyli)etyyli]-3- (3,4-dikloorifenyyli) -1- (3-isopropoks ie tyyli) ase-tyylipiperidiinihydrokloridi 1S ω: Y^N- = <^)-CH2-<^;N-;m = 2;„ = 2;p = l; Q = 2H ; Ar' = fO] : -T-(CH2)q-Z = -C -CH2-/Q) Y^c. '0 ciExample 33 10 (+) - 3- [2- (4-Benzyl-1-piperidinyl) ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) -1- (3-isopropoxyethyl) acetylpiperidine hydrochloride 1S ω: Y ^ N- = <^) - CH 2 - <^; N-; m = 2; "= 2; p = 1; Q = 2H; Ar '= fO]: -T- (CH 2) q -Z = -C -CH 2 - / Q) Y ^ c. '0 ci

Menetellen esimerkin 32 mukaan ja käyttämällä lähtöaineena enantiomeeriä (-)-3-(2-hydroksietyyli)-3-(3,4-25 dikloorifenyyll)piperidiini saadaan edeltävä yhdiste 33 * (+)-enantiomeerinä.Following the procedure of Example 32 and starting with the (-) - 3- (2-hydroxyethyl) -3- (3,4-25 dichlorophenyl) piperidine enantiomer, the above compound is obtained as the 33 * (+) - enantiomer.

:.· sp. = 105 °C.:. · Color. = 105 ° C.

[a]” = + 3,0° (c = 1, CH30H).[.alpha.] D @ 20 = + 3.0 DEG (c = 1, CH3 OH).

114635 47114635 47

Esimerkki 34 (-)-3-[2-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyli)-etyyli ] -3- (3,4-dikloorifenyyli) -1-bentsoyylipiperi-diinihydrokloridiExample 34 (-) - 3- [2- (4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl) -ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) -1-benzoylpiperidine hydrochloride

5 ^^ _ OH5 ^^ _ OH

Y\_/N' m = 2- " =2 : P = 1 : Q = 2H;Y \ _ / N 'm = 2- "= 2: P = 1: Q = 2H;

ΑΓ' C' ; -T-(CH2),-Z - - CΑΓ 'C'; -T- (CH 2) -Z-C

Cl ° A) 3-[2-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyli)- 15 etyyli] -3-(3,4-dikloorif enyyli) -1-tert-butyylikarbamoyy- lipiperidiiniCl ° A) 3- [2- (4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl) -15-ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) -1-tert-butylcarbamoylpiperidine

Liuosta, jossa on 0,9 g 3-metaanisulfonyylioksi-etyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)-l-tert-butyylikarbamoyyli-piperidiiniä, joka on valmistettu esimerkin 32 kohdan B) 20 mukaan, ja 0,88 g 4-hydroksi-4-fenyylipiperidiiniä 3 ml:ssa dimetyyliformamidia, kuumennetaan 80 °C:ssa 2 tunnin ajan. Liuos haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään : veteen, lietettä uutetaan AcOEt:llä, saatu uute pestäänA solution of 0.9 g of 3-methanesulfonyloxy-ethyl-3- (3,4-dichlorophenyl) -1-tert-butylcarbamoyl-piperidine prepared according to Example 32B) 20 and 0.88 g of 4- of hydroxy-4-phenylpiperidine in 3 ml of dimethylformamide is heated at 80 ° C for 2 hours. The solution is evaporated to dryness, the residue is slurried with: water, the slurry is extracted with AcOEt, the resulting extract is washed

NaCltn kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan MgS04:llä *. 25 ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromato- *' · grafisesti silikageelissä eluoiden CH2C12/CH30H: 11a 100:2 : (v/v). Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot kuiviin haih- : ; : duttamalla saadaan 0,8 g öljyä.NaCl, saturated aqueous solution, dried over MgSO4 *. 25 and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on silica gel eluting with CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 100: 2 (v / v). Fractions containing pure product to dry shark:; : 0.8 g of oil are obtained by dosing.

B) 3-[2-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyli)- 30 etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)piperidiini , «, Seosta, jossa on 0,8 g edeltävää yhdistettä liuo- Γ tettuna 5 ml:aan metanolia, 4 ml konsentroitua kloorive- tyhappoa ja 1 ml vettä, sekoitetaan 1 tunnin ajan ympä-ristön lämpötilassa. Sitten seos haihdutetaan kuiviin ja 35 jäännöstä käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa, m = 0,77 g.B) 3- [2- (4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl) -ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidine, ", A mixture of 0.8 g of the preceding compound in a solution Γ In 5 ml of methanol, 4 ml of concentrated hydrochloric acid and 1 ml of water are stirred for 1 hour at ambient temperature. The mixture is then evaporated to dryness and the residue is used as is in the next step, m = 0.77 g.

114635 48 C) Yhdiste 34114635 48 C) Compound 34

Liuokseen, jossa on 0,77 g edeltävää yhdistettä ja 0,3 g trietyyliamiinia 30 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 0,26 g bentsoyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 5 1 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, se haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään etyyliasetaattiin, liete pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromatografisesti silikageelissä eluoiden CH2Cl2/CH3OH:lla 100:3 (v/v). Puhdasta tuotetta 10 sisältävät fraktiot haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään CH2Cl2:een ja hydrokloridi valmistetaan lisäämällä kloorivetyhapolla kyllästettyä eetteriä. Seos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään eetteristä, suodatetaan eroon, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä.To a solution of 0.77 g of the preceding compound and 0.3 g of triethylamine in 30 ml of dichloromethane is added 0.26 g of benzoyl chloride. The reaction mixture is stirred for 5 hours at ambient temperature, evaporated to dryness, the residue slurried in ethyl acetate, washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with CH2Cl2 / CH3OH 100: 3 (v / v). The fractions containing pure product 10 are evaporated to dryness, the residue is slurried in CH 2 Cl 2 and the hydrochloride is prepared by addition of ether saturated with hydrochloric acid. The mixture is evaporated to dryness and the residue is crystallized from ether, filtered off, washed with ether and dried in vacuo.

15 m = 0,2 g.15 m = 0.2 g.

sp. = 176 °C.mp. = 176 ° C.

[a]” = - 32,0° (c = 1, CH3OH).[α] D = -32.0 ° (c = 1, CH 3 OH).

Esimerkki 35 ( + ) -3-[2-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyli)-20 etyyli ] -3- ( 3,4-dikloorif enyyli) -1-bentsoyylipiperi- diinihydrokloridiExample 35 (+) -3- [2- (4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl) -20-ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) -1-benzoylpiperidine hydrochloride

^^ OH^^ OH

. O): γχ /N' = ^ ^N— ;m=2;n = 2;p=i;Q = 2H; ’·; 25 s„ ja 0 :· ci ‘1 Menetellen esimerkin 34 mukaan ja käyttämällä läh- töaineena (-)-3-( 2-hydroksietyyli )-3-(3,4-dikloorifenyy-35 li)piperidiiniä saadaan edeltävä (+)-enantiomeeri.. O): γχ / N '= ^ ^ N—; m = 2; n = 2; p = i; Q = 2H; '·; 25 sec and 0: · ci '1 Following the procedure of Example 34 and starting with (-) - 3- (2-hydroxyethyl) -3- (3,4-dichlorophenyl-351) piperidine, the above (+) - enantiomer.

114635 49 sp. = 176 °C.114635 49 m.p. = 176 ° C.

[α]“ = + 32,5° (c = 1, CH3OH).[α] D = + 32.5 ° (c = 1, CH 3 OH).

Esimerkki 36 N(a)-metyyli-3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinium)-5 etyyli] -3- (3,4-dikloorifenyyli) -1-(3-isopropoksife- nyyli)asetyylipiperidiinijodidi x _ Q' _ _^ ,ch3 (I) :Ar-(CH2)x-V = (0)“CH2 \ ,N~ : 10 '-/ ® A O 10 m = 2;n = 2;p=l ; Q = 2H ; 15 Ar· = (Ql^ : -T-(CH2)q-Z = -C-CH2-(^>Example 36 N (a) -methyl-3- [2- (4-benzyl-1-piperidinium) -5-ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) -1- (3-isopropoxyphenyl) acetylpiperidine iodide x- Q '_ _ ^, ch3 (I): Ar- (CH2) xV = (0)' CH2 \, N ~: 10 '- / ® AO 10 m = 2; n = 2; p = l; Q = 2H; 15 Ar · = (Q1 ^: -T- (CH2) q-Z = -C-CH2 - (^>

ClCl

Liuosta, jossa on 1 g esimerkissä 14 kuvattua yh-20 distettä 10 ml:ssa metyylijodidia, sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 24 tunnin ajan. Sen jälkeen liuos haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöksellä suoritetaan kromato-grafia-ajo silikageelissä eluoiden CH2C12/CH30H:11a 100:3 (v/v). Ensimmäinen eluoitu tuote vastaa yhdistettä, jossa 25 4-bentsyylipiperidiinin typessä (b) sijaitseva metyyli on ' aksiaalisessa asemassa.A solution of 1 g of the compound 20 described in Example 14 in 10 ml of methyl iodide is stirred at ambient temperature for 24 hours. The solution is then evaporated to dryness in vacuo. The residue is subjected to chromatography on silica gel eluting with CH2Cl2 / CH3OH 100: 3 (v / v). The first eluted product corresponds to a compound wherein the methyl in the nitrogen (b) of the 4-benzylpiperidine is in the 'axial position.

m = 0,35 g.m = 0.35 g.

v nmr-13C-spektri: 30 \ ^/CH3 ,N : 43 369 miljoonaosaa / φ\ 114635 50[nu] nmr-13C spectrum: 30 [mu] M / CH3, N: 43.369 ppm.

Esimerkki 37 N(e)-metyyli-3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinium)-etyyli] -3- (3,4-dikloorifenyyli) -1- (3-isopropoksife-nyyli)asetyylipiperidiinijodidi X Q’ _^ ,0 ;a,.<CHaAQ^ ^ ie: 10 m = 2;n = 2;p=l;Q=:2H; 15 ° ' C)-iPr aExample 37 N (e) -methyl-3- [2- (4-benzyl-1-piperidinium) -ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) -1- (3-isopropoxyphenyl) acetylpiperidine iodide X Q ' _ ^, 0; a,. <CHaAQ ^ ^ ie: 10 m = 2; n = 2; p = 1; Q =: 2H; 15 ° C) -iPr a

Menetellen kuten aiemmin kuvatussa esimerkissä 36 ja ottaen talteen toisena eluoitu fraktio saadaan yhdis-20 te, jossa 4-bentsyylipiperidiinin typen (b) metyyli on ekvatoriaalisessa asemassa.Proceeding as in Example 36 previously described and recovering the second eluted fraction, there is obtained a compound in which the methyl (4) methyl of the 4-benzylpiperidine is in the equatorial position.

: , , m = 0,15 g.m, 0.15 g.

nmr-13C-spektri: I : \ ,ch3 25 \ /nmr-13C spectrum: I: \, ch3 25 \ /

NOF

/: ^0 614 miljoonaosaa/: ^ 0 614 ppm

Menetellen edeltävien esimerkkien 36 ja 37 mukaan valmistetaan kvaternaariset ammoniumsuolat, joita kuva-30 taan seuraavassa taulukossa V.Following the procedures of Examples 36 and 37 above, quaternary ammonium salts are prepared, which are illustrated in Table V below.

114635 51114635 51

Taulukko VTable V

5 O a^(y- (CH2)2—-c-ch2-@ ® A O ° z jP ^C15 O a ^ (y- (CH2) 2 -c-ch2- @ ® A O ° z jP ^ C1

Cl 10Cl 10

Esimerkki Q' (konformaatio) A ® Z Sp. ; °CExample Q '(conformation) A ® Z Sp. ; ° C

nro .No.

fUfU

15 38 Y2 Br -O-iPr 124 P«15 38 Y2 Br -O-iPr 124 P «

PHPH

39 Y 2 Br -O-iPr 144 20 p« 40 -C2H5 (a) I- -O-iPr 116 25 41 -C2H5 (e) I- -O-iPr 122 0' 42 -CH3 (a) I- -OC2H5 120 3 0 43 ·£Η3 (e) I* -OC2H5 126 114635 5239 Y 2 Br -O-iPr 144 20 p «40 -C2H5 (a) I- -O-iPr 116 25 41 -C2H5 (e) I- -O-iPr 122 0 '42 -CH3 (a) I- - OC2H5 120 3 0 43 · £ Η3 (e) I * -OC2H5 126 114635 52

Esimerkki 44 ( -) -N(a) -metyyli-3- [ 2- (4-bentsyyli-l-piperidinium) -etyyli] -3- (3,4-dikloorifenyyli) -l-(3-isopropoksife-nyyli)asetyylipiperidiinikloridi ™ :*.-<C«A^3V4e 10 m = 2;n=2;p=l;Q=2H;Example 44 (-) - N (a) -methyl-3- [2- (4-benzyl-1-piperidinium) -ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) -1- (3-isopropoxyphenyl) Acetyl Piperidine Chloride ™: * -? -? - 3V 4e 10 m = 2; n = 2; p = 1; Q = 2H;

Ar· = i -T-(CH2)q-2 = fCH2^ T C1 ° O-iPr a A) Jodidijohdannaisen valmistusAr · = i -T- (CH 2) q-2 = fCH 2 → T C 1 -O-iPr a) Preparation of iodide derivative

Liuosta, jossa on 10 g esimerkissä 32 kuvattua yh-20 distettä 50 ml:ssa metyylijodidia, sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 2 tunnin ajan. Liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä ! eluoiden CH2C12/CH30H:11a 100:3 (v/v). Ensimmäisenä eluoi- tu konformeeri vastaa yhdistettä, jossa 4-bentsyylipipe-• ; 25 ridiinin typen (b) metyyli on aksiaalisessa asemassa.A solution of 10 g of the compound 20 described in Example 32 in 50 ml of methyl iodide is stirred at ambient temperature for 2 hours. The solution is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on silica gel! eluting with CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 100: 3 (v / v). The first eluted conformer corresponds to a compound having 4-benzylpiperidine; The methyl of 25 rididine nitrogen (b) is in the axial position.

B) Kloridijohdannaisen valmistus :·· Jodidi-ioni vaihdetaan sitten kloridi-ioniksi v · eluoimalla tuotetta ioninvaihtohartsissa Amberlite IRA68r.B) Preparation of the chloride derivative: ·· The iodide ion is then converted to the chloride ion by eluting the product in the Amberlite IRA68r ion exchange resin.

Näin saadaan 5,6 g (kvaternaarinen ammonium)klori- 30 dia.This gives 5.6 g (quaternary ammonium) chloride.

sp. = 103 °C.mp. = 103 ° C.

< » t [o]„° * - 12,8° (c = 1, CH30H).[?] D 20 = -12.8 ° (c = 1, CH 3 OH).

114635 53114635 53

Esimerkki 45 (+)-N (a)-metyyli-3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinium)-etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3-isopropoksife-nyyli)asetyylipiperidiinikloridi 5 X _ Q* -. .-^ //CH3 (,) ;HCH^V43#CH!^aa; 10 m = 2;n = 2;p=l;Q = 2H;Example 45 (+) - N (a) -methyl-3- [2- (4-benzyl-1-piperidinium) ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) -1- (3-isopropoxyphenyl) acetylpiperidine chloride 5 X-Q * -. .- ^ // CH3 (,); HCH ^ V43 # CH! ^ Aa; 10 m = 2; n = 2; p = 1; Q = 2H;

Ar’ - fOl ; •T’(CH2)q-Z = -jf -CH2A0)Ar '- fO1; • T '(CH2) q -Z = -jf -CH2A0)

V^c, OV ^ c, O

aa

Menetellen identtisellä tavalla esimerkkiin 44 nähden ja käyttäen lähtöaineena esimerkissä 33 kuvattua yhdistettä saadaan 8,9 g haluttua kvaternaarista ammo-20 niumsuolaa.By proceeding in an identical manner to Example 44 and starting from the compound described in Example 33, 8.9 g of the desired quaternary ammonium 20 salt are obtained.

sp. = 104 °C.mp. = 104 ° C.

[a] d° = + 13,0° (c = 1, CH3OH) .[α] D 20 = + 13.0 ° (c = 1, CH 3 OH).

Esimerkki 46 (-) -N (e) -metyyli-3- [2- (4-bentsyyli-l-piperidinium) -25 etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3-isopropoksife- nyyli)asetyylipiperidiinijodidiExample 46 (-) - N (e) -methyl-3- [2- (4-benzyl-1-piperidinium) -25-ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) -1- (3-isopropoxyphenyl) ) asetyylipiperidiinijodidi

• I• I

• · x Q' ,cn, (I) : Ar-(CH2)X = <(Q^CH2^r^N- !• · x Q ', cn, (I): Ar- (CH2) X = <{Q ^ CH2 ^ r ^ N-!

30 ' 4@AG ' ' '-^ © IO30 '4 @ AG' '' - ^ © IO

!; m = 2;n = 2;p=l;Q = 2H; i; 35 Ar'-fQ] ^-T-(CH2)q-Z=-C-CH2HO) 1^° 0 \-iPr a 114635 54!; m = 2; n = 2; p = 1; Q = 2H; i; 35 Ar'-fQ] ^ -T- (CH 2) q -Z = -C-CH 2 HO) 1 ^ ° 0 \ -iPr a 114635 54

Menetellen esimerkin 44 kohdan A) mukaan ja ottaen talteen toisena eluoitu fraktio saadaan enantiomeeri, jossa 4-bentsyylipiperidiinin typen (b) metyyli on ekvato-riaalisessa asemassa. Näin saadaan 2,6 g kvaternaarista 5 ammoniumsuolaa.Proceeding as in Example 44, A), and recovering the second eluted fraction, the enantiomer is obtained in which the methyl of the 4-benzylpiperidine nitrogen (b) is in the equatorial position. 2.6 g of quaternary 5 ammonium salts are thus obtained.

sp. = 110 °C.mp. = 110 ° C.

[a]” - - 0,1° (c - 1, CHjOH).[α] D -1.0 ° (c -1, CH 3 OH).

Esimerkki 47 (+ ) -N (e) -metyyli-3- [ 2- (4-bentsyyli-l-piperidinium) -10 etyyli] -3- (3,4-dikloorifenyyli) -1- (3-isopropoksife- nyyli )asetyylipiperidiini jodidi X Q' CH3 (I) :Ar.(CH2) -V N— = (OVCH2~( N- i5 V_y®A0 2 w© Ιθ· m = 2 ; n - 2; p - 1 ; Q = 2H ;Example 47 (+) - N (e) -methyl-3- [2- (4-benzyl-1-piperidinium) -10-ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) -1- (3-isopropoxyphenyl) ) acetylpiperidine iodide XQ 'CH3 (I): Ar. (CH2) -VN- = (OVCH2 ~ (N-15V_y®A0 2 w) Ιθ · m = 2; n - 2; p - 1; Q = 2H;

Ar' = : -T-(CH2)q-Z = -C-CH.^Q)Ar '=: -T- (CH 2) q -Z = -C-CH.

Cl 25 Menetellen esimerkin 46 mukaan ja käyttäen lähtö- * aineena esimerkissä 33 kuvattua yhdistettä saadaan halut- ·,; tu yhdiste.Cl 25 By following the procedure of Example 46 and starting from the compound of Example 33, the desired compound is obtained. tu compound.

:T. sp. = 110 °C.: T. mp. = 110 ° C.

[a]20 = + 0,1° (c = 1, CHjOH).[α] 20 = + 0.1 ° (c = 1, CH CHOH).

114635 55114635 55

Esimerkki 48 3-[2-(4-bentsyyli-1-piperidinium)etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3-isopropoksifenyyli)asetyyli-piperidiini-N-oksidiExample 48 3- [2- (4-Benzyl-1-piperidinium) ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) -1- (3-isopropoxyphenyl) acetyl-piperidine N-oxide

x oQ oQx oQ oQ

(I> :Ar-(CH2)xAQ / = ; 10 m = 2; n = 2; p = 1; *·=OL; 'T'(CH2)q'z=tCH^ 0 O-iPr a 2 g esimerkin 14 mukaista yhdistettä vapaana emäksenä liuotetaan 20 ml:aan tetrahydrofuraania. Liuokseen 20 lisätään 1,1 g metaklooriperbentsoehappoa ja reaktioseos-ta sekoitetaan 2 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Seos , . haihdutetaan tyhjössä 5 ml:n tilavuudeksi ja jäännöstä ' laimennetaan 10 ml :11a dikloorimetaania. Liuos pestään kahteen kertaan kyllästetyllä NaHC03-liuoksella, dekantoi-25 daan, kuivataan MgS04:llä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin.(I>: Ar- (CH2) x AQ / =; 10 m = 2; n = 2; p = 1; * · = OL; 'T' (CH2) q'z = tCH ^ 0 O-iPr a 2 g The compound of Example 14 is dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran as the free base. 1.1 g of methachloroperbenzoic acid are added to the solution 20 and the reaction mixture is stirred for 2 hours at ambient temperature. The mixture is evaporated in vacuo to a volume of 5 ml and diluted with 10 ml. The solution is washed twice with saturated NaHCO 3 solution, decanted, dried over MgSO 4 and evaporated to dryness in vacuo.

’ ' Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä - eluoiden CH2C12/CH30H: 11a 100:5 (v/v). Puhdasta tuotetta : sisältävät fraktiot haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja jään nös kiteytetään isopropyylieetteristä.The residue is subjected to chromatography on silica gel eluting with CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 100: 5 (v / v). The pure product fractions are evaporated in vacuo to dryness and the residue is crystallized from isopropyl ether.

,:, 30 m = 1,47 g.,:, 30 m = 1.47 g.

,·*·, sp. = 135 °C., · * ·, Sp. = 135 ° C.

Esimerkki 49 3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)piperidiinidihydrokloridi 35 Synteesivälituote, jonka kaava on (II).Example 49 3- [2- (4-Benzyl-1-piperidinyl) ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidine dihydrochloride 35 Synthesis intermediate of formula (II).

114635 56 -(ch2)2-0-h a A) 4-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dikloo- 10 rifenyyli)butyronitrilll114635 56 - (Ch 2) 2 -O-h a) 4- (4-Benzyl-1-piperidinyl) -2- (3,4-dichlorophenyl) butyronitrile

Liuokseen, jossa on 94 g 3,4-dikloorifenyyliaseto-nitriiliä 500 ml:ssa vedetöntä eetterä, lisätään pieninä erinä 23,5 g natriumamidia. Seosta sekoitetaan sitten 1 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen sitä 15 keitetään palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan samalla sekoittaen. Seos jäähdytetään 0 °C:seen ja siihen lisätään tipoittain liuos, jossa on 129 g 2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli )-l-kloorietaania 300 mlrssa eetteriä. Reaktio-seoksen annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan, minkä 20 jälkeen sitä keitetään palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan.To a solution of 94 g of 3,4-dichlorophenylacetonitrile in 500 ml of anhydrous ether is added in small portions 23.5 g of sodium amide. The mixture is then stirred for 1 hour at ambient temperature and then refluxed for 3 hours with stirring. The mixture is cooled to 0 ° C and a solution of 129 g of 2- (4-benzyl-1-piperidinyl) -1-chloroethane in 300 ml of ether is added dropwise. The reaction mixture is allowed to warm to ambient temperature and then refluxed for 3 hours.

Seos jäähdytetään, kaadetaan 600 ml:aan vettä, orgaaninen faasi dekantoidaan eroon ja pestään vedellä sekä uutetaan 2 kertaan 500 ml:11a 15-%:ista HCl-liuosta. Vesifaasia sekoitetaan, jolloin tuote saostuu hydrokloridina. Se 25 suodatetaan eroon, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä. Jäännös uudelleenkiteytetään 600 ml:sta isopropanolia, i jolloin saadaan 95 g tuotetta.The mixture is cooled, poured into 600 ml of water, the organic phase is decanted off and washed with water and extracted twice with 500 ml of 15% HCl solution. The aqueous phase is stirred to precipitate the product as the hydrochloride. It is filtered off, washed with water and dried in vacuo. The residue is recrystallized from 600 ml of isopropanol to give 95 g of product.

V Tuote lietetään veteen ja liuos neutraloidaan li säämällä NaOH-liuosta. Liuosta uutetaan eetterillä, uute ·;· 30 pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan kui viin, jolloin saadaan 87 g öljyä.A The product is slurried in water and the solution is neutralized by addition of NaOH solution. The solution is extracted with ether, the extract is washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness to give 87 g of an oil.

B) Etyyli{gamma-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-etyyli]-gamma-syaani-3,4-diklooribentsyylibutanoaatti} ·' Liuosta, jossa on 87 g edellä kuvattua yhdis- ;* 35 tettä, 28 g etyyliakrylaattia ja 2,5 ml Triton-B-valmis- 114635 57 tetta 45 ml:ssa dioksaania, kuumennetaan 24 tunnin ajan 80 °C:ssa. Liuos jäähdytetään, lietetään eetteriin, pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 109,5 g öljyä.B) Ethyl {gamma- [2- (4-benzyl-1-piperidinyl) -ethyl] -gamma-cyano-3,4-dichlorobenzylbutanoate} · A solution of 87 g of the compound described above, 28 g of ethyl acrylate and 2.5 ml of Triton B 114635 57 in 45 ml of dioxane are heated for 24 hours at 80 ° C. The solution is cooled, slurried in ether, washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness to give 109.5 g of an oil.

5 C) 5-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-5- (3,4-dikloorifenyyli) piper idoni 100 g edellä valmistettua yhdistettä liuotettuna 1,5 litraan etanolia hydrataan 60 °C:ssa ilmakehän paineessa Raney-nikkelin läsnä ollessa. Kun laskettu vety-10 tilavuus on tullut kulutetuksi, katalysaattori suodatetaan eroon, suodos haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään dikloorimetaaniin, liete pestään vedellä ja kuivataan Na2S04:llä. Sitten muodostetaan hydrokloridi, joka uudel-leenkiteytetään 220 ml:sta isopropanolia. Hydrokloridi 15 suodatetaan eroon ja kuivataan tyhjössä. Saatu tuote lietetään veteen, liete neutraloidaan NaOH-liuoksella, sitä uutetaan eetterillä ja se kuivataan Na2S04:llä, jolloin saadaan 44 g öljyä.5 C) 5- [2- (4-Benzyl-1-piperidinyl) ethyl] -5- (3,4-dichlorophenyl) piperidone 100 g of the compound prepared above in 1.5 liters of ethanol are hydrogenated at 60 ° C under atmospheric pressure. In the presence of Raney nickel. After the calculated volume of hydrogen-10 has been consumed, the catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness, the residue is slurried in dichloromethane, the slurry is washed with water and dried over Na 2 SO 4. The hydrochloride is then formed which is recrystallized from 220 ml of isopropanol. The hydrochloride 15 is filtered off and dried in vacuo. The resulting product is slurried in water, neutralized with NaOH solution, extracted with ether and dried over Na2SO4 to give 44 g of an oil.

D) Yhdiste 49 20 Liuos, jossa on 44 g edeltävää yhdistettä 200 ml.-ssa tetrahydrof uraania, lisätään tipoittain liettee-: , seen, jossa on 9,4 g litiumaluminiumhydridiä 250 ml:ssa 60 °C:seen kuumennettua tetrahydrofuraania. Seosta keite-tään edelleen palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan, minkä * ; 25 jälkeen se jäähdytetään jäissä ja siihen lisätään peräk käin 10 ml vettä, 10 ml 4 N NaOH-liuosta ja 30 ml vettä.D) Compound 49 A solution of 44 g of the preceding compound in 200 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to a slurry of 9.4 g of lithium aluminum hydride in 250 ml of tetrahydrofuran heated to 60 ° C. The mixture is refluxed for 3 hours, at which time *; After 25 hours, it is cooled in ice and 10 ml of water, 10 ml of 4 N NaOH solution and 30 ml of water are added successively.

»»

Mineraalisuola suodatetaan eroon ja suodos haihdutetaan V kuiviin, minkä jälkeen jäännös lietetään dikloorimetaaniin ja valmistetaan hydrokloridi. Seos haihdutetaan kuiviin, ‘l· 30 tuotetta trituroidaan pentaanissa, se suodatetaan eroon ja kuivataan tyhjössä.The mineral salt is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness, after which the residue is slurried in dichloromethane and the hydrochloride is prepared. The mixture is evaporated to dryness, '1 · 30 products are triturated in pentane, filtered off and dried in vacuo.

:i * m = 35 g.: i * m = 35 g.

/ sp. = 170 °C./ mp = 170 ° C.

: I: I

58 1 1 463558 1 1 4635

Esimerkki 50 3- [ 2- (4-bentsyyli-l-piperidinyyli) etyyli ] -3- (3,4-dikloor i f enyy 1 i )-1-(2- f enyy 1 i - 2 -metoksi) asetyylipi-peridiinihydrokloridi 5 Vähemmän polaarinen diastereoisomeeri: (I): ^N- = CH2-(^ ; m = 2 ; n = 2 ; p = 1 ; 10 Q = 2H ; Ar' = (Q) '· -T-(CH2)q-Z = -C -CH-h(Q> VN, o och3Example 50 3- [2- (4-Benzyl-1-piperidinyl) ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) -1- (2-phenyl-2-methoxy) acetylpiperidine hydrochloride The less polar diastereoisomer: (I): ^ N- = CH 2 - (^; m = 2; n = 2; p = 1; 10 Q = 2 H; Ar '= (Q)' · -T- (CH 2) q Z = -C -CH-h (Q> VN, and och3

15 Q15 Q

Seosta, jossa on 1,5 g esimerkissä 49 valmistettua diamiinia, 1,06 g trietyyliamiinia, 0,55 g (±)-a-metoksi-fenyylietikkahappoa ja 1,6 g B0P:tä 25 ml:ssa dikloorime-taania, sekoitetaan 2 tunnin ajan. Seos haihdutetaan kui- 20 viin, jäännös lietetään etyyliasetaattiin, liete pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromatografisesti silikageelissä eluoiden CH2C12/CH30H:11a 100:0,5 (v/v). Haluttu tuote on ensimmäisenä eluoituva yhdiste. Fraktiot haihdutetaan tyh- t · 25 jössä kuiviin, jäännös lietetään CH2Cl2:een, valmistetaan ; hydrokloridi, haihdutetaan seos kuiviin ja trituroidaan tuotetta pentaanissa, suodatetaan se eroon ja kuivataan » > · ; ’ tyhjössä.A mixture of 1.5 g of the diamine prepared in Example 49, 1.06 g of triethylamine, 0.55 g of (±) -α-methoxyphenylacetic acid and 1.6 g of B0P in 25 ml of dichloromethane is stirred for 2 hours. for an hour. The mixture is evaporated to dryness, the residue is slurried in ethyl acetate, the slurry is washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on silica gel eluting with CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 100: 0.5 (v / v). The desired product is the first eluting compound. The fractions are evaporated to dryness in vacuo, slurried in CH2Cl2, prepared; hydrochloride, evaporating the mixture to dryness and triturating the product in pentane, filtering it off and drying »> ·; 'In a vacuum.

m = 0,50 g.m = 0.50 g.

30 sp. = 134 °C.30 col. = 134 ° C.

Esimerkki 51 3- [2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3-(3,4-• dikloorifenyyli)-1-(2-fenyyli-2-metoksi)asetyylipi- : peridiinihydrokloridi : 35 Polaarisempi diastereoisomeeri: 114635 59 (1) : = CH2~^ ^n~ ;m = 2 ; n = 2 ; p=l; Q = 2H; Ar' = (Q\ ; -T-(CH2)q-Z = -C-CH^ jT^Cl O och3Example 51 3- [2- (4-Benzyl-1-piperidinyl) ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) -1- (2-phenyl-2-methoxy) acetylpiperidine peridine hydrochloride: 35 More polar diastereoisomer: 114635 59 (1): = CH2 ~ ^ ^ n ~; m = 2; n = 2; p = l; Q = 2H; Ar '= (Q 1; -T- (CH 2) q -Z = -C-CH 2 j t ^ Cl 0 och 3

Cl 10Cl 10

Menetellen esimerkin 50 mukaan ja eluoiden seoksella CH2C12/CH30H 100:2 (v/v) saadaan polaarisempi diastereo-isomeeri. Hydrokloridi valmistetaan dikloorimetaanissa, seos haihdutetaan kuiviin ja tuote lietetään pentaaniin.Proceeding as in Example 50 and eluting with CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 100: 2 (v / v) gives the more polar diastereoisomer. The hydrochloride is prepared in dichloromethane, the mixture is evaporated to dryness and the product is slurried in pentane.

15 m = 0,50 g.15 m = 0.50 g.

sp. = 118 °C.mp. = 118 ° C.

Menetellen esimerkkien 50 ja 51 mukaan valmistetaan diastereoisomeeriparit 52,53; 54;55 ja 56,57, joita kuvataan seuraavassa taulukossa VI.Following the procedure of Examples 50 and 51, diastereoisomeric pairs 52.53 are prepared; 54, 55 and 56.57, which are described in the following Table VI.

20 Reagenssia-hydroksi-3-isopropoksifenyylietikkahap- po, joka on käyttökelpoinen esimerkkien 56 ja 57 yhdisteiden valmistamiseksi ja joka on uusi yhdiste, voidaan valmistaa alla kuvatun mukaisesti.Reagent hydroxy-3-isopropoxyphenylacetic acid useful for the preparation of the compounds of Examples 56 and 57, which is a novel compound, can be prepared as described below.

α-hydroksi-3-isopropoksifenyy1ietikkahappo , 25 Vaihe 1 : Liuokseen, jossa on 50 g 3-hydroksibentsaldehydiä : : 250 ml:ssa DMF:ää, lisätään 60 g K2C03:ea ja sitten 60 ml ; 2-jodipropaania.α-Hydroxy-3-isopropoxyphenylacetic acid, Step 1: To a solution of 50 g of 3-hydroxybenzaldehyde: in 250 ml of DMF, add 60 g of K 2 CO 3 and then 60 ml; 2-iodopropane.

Reaktioseosta kuumennetaan 50 °C:ssa 18 tunnin ajan.The reaction mixture is heated at 50 ° C for 18 hours.

30 Saatu seos kaadetaan 2,5 litraan vettä. Seosta uutetaan .···, eetterillä, saatu uute pestään laimealla NaOH-liuoksella *" ja sitten vedellä. Se kuivataan MgS04:llä, minkä jälkeen *. i liuotin eroon haihduttamalla saadaan 53,5 g nestemäistä jäännöstä.Pour the resulting mixture into 2.5 liters of water. The mixture is extracted. The extract obtained is washed with a dilute NaOH solution * "and then with water. It is dried over MgSO 4, whereupon 53.5 g of a liquid residue is obtained by evaporation of the solvent.

114635 60114635 60

Vaihe 2 53 g edeltävän vaiheen 1 mukaan saatua yhdistettä lisätään liuokseen, jossa on 38 g natriumbisulfiittia 120 ml:ssa vettä. Seosta sekoitetaan 20 tunnin ajan, minkä 5 jälkeen siihen lisätään 20 °C:ssa liuos, jossa on 44,2 g kaliumsyanidia 90 ml:ssa vettä.Step 2 53 g of the compound obtained according to the preceding step 1 are added to a solution of 38 g of sodium bisulfite in 120 ml of water. After stirring for 20 hours, a solution of 44.2 g of potassium cyanide in 90 ml of water is added at 20 ° C.

2 tunnin kuluttua seosta uutetaan eetterillä, saatu uute pestään vedellä, kuivataan MgS04:llä ja liuotin poistetaan tyhjössä haihduttamalla. Jäännöksellä suoritetaan 10 kromatografia-ajo silikageelissä eluoiden heptaani/etyyli-asetaatilla 100:30 (v/v). Saadaan 57 g tuotetta öljynä.After 2 hours, the mixture is extracted with ether, the extract is washed with water, dried over MgSO 4 and the solvent is removed in vacuo by evaporation. The residue is subjected to 10 chromatographic runs on silica gel eluting with heptane / ethyl acetate 100: 30 (v / v). 57 g of product are obtained in the form of an oil.

Vaihe 3 46 g edeltävän vaiheen 2 mukaan saatua yhdistettä lisätään 50 ml:aan vettä ja 50 ml:aan konsentroitua 15 HC1:ää. Seosta kuumennetaan 110 °C:ssa 1 tunnin ajan. Seos jäähdytetään, minkä jälkeen sitä uutetaan eetterillä ja saatu uute pestään vedellä. Happo uutetaan laimealla NaOH-liuoksella. Vesifaasi erotetaan ja tehdään happamaksi, sitä uutetaan eetterillä, saatu uute kuivataan MgS04:llä ja 20 liuottimet poistetaan haihduttamalla. Happo kiteytetään tolueeni/pentaaniseoksesta 1:2 (v/v).Step 3 46 g of the compound obtained according to Step 2 above are added to 50 ml of water and 50 ml of concentrated HCl. The mixture is heated at 110 ° C for 1 hour. After cooling, the mixture is extracted with ether and the extract is washed with water. The acid is extracted with dilute NaOH solution. The aqueous phase is separated and acidified, extracted with ether, the resulting extract is dried over MgSO 4 and the solvents are evaporated off. The acid is crystallized from a 1: 2 (v / v) toluene / pentane mixture.

. *. m = 2 7,5 g.. *. m = 2 7.5 g.

i i i · > · il· · I · * > · • * 114635 61i i i ·> · il · · I · *> · • * 114635 61

Taulukko VITable VI

·” " ci ίο -----:—· "" Ci ---- -----: -

Esim. nro Ζχ Z Fysikaalinen ominaisuus Sp. ; CEx. No. Ζχ Z Physical property Sp. ; C

52 -CH3 H vähemmän polaarinen 112 diastereoisomeeri 53 -CH3 H polaarisempi 120 diastereoisomeeri 15 54 -C2Hs H f vähemmän polaarinen 124 diastereoisomeeri 55 -C2HS h polaarisempi 124 diastereoisomeeri 56 -OH —O-iPr vähemmän polaarinen 120 diastereoisomeeri 57 -OH -O-iPr polaarisempi 125 20 diastereoisomeeri ,, . Esimerkki 58 ( + )_3_[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3-.. : (3,4-dikloorif enyyli) -1- [ 2- (3-kloorifenyyli) -2-hyd- . ; 25 roksi]asetyylipiperidiinihydrokloridi • : (i); ^N- = CH2~^ /N~ ’ m = ^ ;n = 2; p = 1 ;52 -CH3 H less polar 112 diastereoisomer 53 -CH3 H less polar 120 diastereoisomer 15 54 -C2Hs H f less polar 124 diastereoisomer 55 -C2HS h less polar 124 diastereoisomer 56 -OH -O-iPr less polar 120 diastereoisomer 57 -OH -O-iPr a more polar 125 20 diastereoisomer,. Example 58 (+) - 3- [2- (4-Benzyl-1-piperidinyl) ethyl] -3-: (3,4-dichlorophenyl) -1- [2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxy] . ; Roxy] acetylpiperidine hydrochloride: (i); ^ N- = CH2 ~ / N ~ 'm = ^; n = 2; p = 1;

:· 30 I: · 30 I

Q=2H;Ar’ = [Ql ;-T-(CHpq-Z = -C-CH-<^Q = 2H; Ar '= [Q1; -T- (CHpq-Z = -C-CH - <^

i Y^C, OOHi Y ^ C, OOH

Cl 114635 62Cl 114635 62

Seosta, jossa on 0,67 g (- )-3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)piperidiini-dihydrokloridia, jota kuvattiin esimerkin 32 kohdassa D), 0,17 g trietyyliamiinia, 0,32 g S-(+)-a-hydroksi-3-kloo-5 rifenyylietikkahappoa ja 0,82 g B0P:tä 10 mlrssa dikloo-rimetaania, sekoitetaan 2 tunnin ajan. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään etyyliasetaattiin, liete pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromatografisesti si-10 likageelissä eluoiden CH2C12/CH30H: 11a 100:1,5 (v/v). Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan tyhjössä kuiviin, jäännös lietetään dikloorimetaaniin, valmistetaan hydrokloridi, haihdutetaan seos kuiviin ja lietetään jäännös pentaaniin. Se suodatetaan eroon, pestään eette-15 rillä ja kuivataan tyhjössä, m = 0,40 g. sp. = 122 °C.A mixture of 0.67 g of (-) -3- [2- (4-benzyl-1-piperidinyl) ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidine dihydrochloride described in Example 32 (D), 0.17 g of triethylamine, 0.32 g of S - (+) - α-hydroxy-3-chloro-5-biphenylacetic acid and 0.82 g of BPO in 10 ml of dichloromethane are stirred for 2 hours. The mixture is evaporated to dryness, the residue is slurried in ethyl acetate, the slurry is washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness in vacuo. The residue is purified by chromatography on si-10 silica gel, eluting with CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 100: 1.5 (v / v). The fractions containing pure product are evaporated in vacuo to dryness, the residue is slurried in dichloromethane, the hydrochloride is prepared, the mixture is evaporated to dryness and the residue is slurried in pentane. It is filtered off, washed with ether and dried in vacuo, m = 0.40 g. mp. = 122 ° C.

[a]p° - + 68,4° (c = 1, CH30H).[α] D 20 - + 68.4 ° (c = 1, CH 3 OH).

Esimerkki 59 20 (—)—3—[2—(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3- (3,4-dikloorifenyyli) -1- [ 2- (3-kloorifenyyli) -2-hyd-, . roksi]asetyylipiperidiinihydrokloridi (I): ^N- = ^ CH2~^ ; m = 2 ; n = 2 ; p = 1 ; Q = 2H; Ar’ = S -T-(CH2)q-Z =Example 59 20 (-) - 3- [2- (4-Benzyl-1-piperidinyl) ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) -1- [2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxy] . oxy] acetylpiperidine hydrochloride (I): N- = C = CH 2 -; m = 2; n = 2; p = 1; Q = 2H; Ar '= S -T- (CH 2) q -Z =

Cl • ’> Menetellen kuten esimerkissä 58 ja käyttäen lähtö- aineena (+)-3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3-35 (3,4-dikloorifenyyli)piperidiiniä, joka on valmistettu 114635 63 esimerkin 32 kohdan D) mukaan käyttäen lähtöaineena optisesti puhtaan aminoalkoholin valmistuksen kohdassa C) kuvattua (- )-3-(2-hydroksietyyli)-3-(3,4-dikloorifenyyli)-piperidiiniä, sekä R-(-)-a-hydroksi-3-kloorifenyylietik-5 kahappoa, saadaan haluttu yhdiste, m = 0,50 g. sp. = 122 °C.Cl> By proceeding as in Example 58 starting from (+) - 3- [2- (4-benzyl-1-piperidinyl) ethyl] -3-35 (3,4-dichlorophenyl) piperidine prepared from 114635. 63 according to Example 32 (D) using (-) - 3- (2-hydroxyethyl) -3- (3,4-dichlorophenyl) -piperidine as described in (C) for the preparation of the optically pure amino alcohol, and R - (-) -? hydroxy-3-chlorophenylacetic acid, to give the desired compound, m = 0.50 g. mp. = 122 ° C.

[a]” = - 74° (c = 1, CH30H).[α] D = -74 ° (c = 1, CH 3 OH).

Esimerkki 60 10 (-)-3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3- (3,4-dikloorifenyyli) -1- [2- (3-kloorifenyyli) -2-hyd-roksi]asetyylipiperidiinihydrokloridi 15 ®: =<0^CH2\^N_ ;m = 2 ;n = 2: P=1; Q = 2H ; Λγ' = ; -T-(CH2)q-Z = -C-CH^j> 20 l^a °0H 'aExample 60 10 (-) - 3- [2- (4-Benzyl-1-piperidinyl) ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) -1- [2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxy ] acetylpiperidine hydrochloride 15 ®: = <0 → CH 2 · N 2; m = 2; n = 2: P = 1; Q = 2H; Λγ '=; -T- (CH 2) q -Z = -C-CH 2 j> 20 l ^ a ° 0H 'a

ClCl

Seosta, jossa on 0,67 g (-)-3-[2 —(4-bentsyyli-l-pi-- peridinyyli )etyyli] -3-( 3,4-dikloorifenyyli )piperidiiniä, i 25 0,32 g R-(-)-a-hydroksi-3-kloorifenyylietikkahappoa, 0,17 g trietyyliamiinia ja 0,82 g BOPrtä 50 ml:ssa dikloorime-; ) taania, sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 2 tunnin ajan.A mixture of 0.67 g of (-) - 3- [2- (4-benzyl-1-piperidinyl) ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidine gives 0.32 g of R - (-) -? -hydroxy-3-chlorophenylacetic acid, 0.17 g triethylamine and 0.82 g BOP in 50 ml dichloromethane; ), stir at ambient temperature for 2 hours.

Menetellen sitten kuten esimerkissä 58 saadaan haluttu yhdiste.Then, as in Example 58, the desired compound is obtained.

30 m = 0,40 g.30 m = 0.40 g.

sp. = 128 °C.mp. = 128 ° C.

( [a]5° = - 34° (c = 1, CH3OH).([α] 25 D = - 34 ° (c = 1, CH 3 OH).

* » • » β4 1 1 4635* »•» β4 1 1 4635

Esimerkki 61 (+)-3-[2-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli) -l-[2- (3-kloorifenyyli) -2-hyd-roksi]asetyylipiperidiinihydrokloridi (I): _/N“ =<0)“ch2_(~^n- ;m = 2 - n = 2 · P “ 1 ; 10 Q = 2H; Ar' = : -T-<CH2>q-Z = γ^1Η(θ)Example 61 (+) - 3- [2- (4-Benzyl-1-piperidinyl) ethyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) -1- [2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxy] acetylpiperidine hydrochloride (I): _ / N "= <0)" ch2_ (~ ^ n-; m = 2 - n = 2 · P "1; 10 Q = 2H; Ar '=: -T- <CH2> q Z = 1Η ^ γ (θ)

(CI o OH XQ(CI o OH XQ

15 C1C1

Menetellen kuten esimerkissä 58 ja käyttäen lähtöaineena S-(+)-a-hydroksi-3-kloorifenyylietikkahappoa ja ( + )-3-[2 -(4-bentsyyli-l-piperidinyyli )etyyli] -3-(3,4-di-kloorifenyyli)piperidiiniä, joka valmistetaan esimerkin 32 20 kohdan D) mukaan, sekä (-)-3-(2-hydroksietyyli)-3-(3,4-dikloorifenyyli)piperidiiniä, jota kuvataan optisesti puhtaan aminoalkoholin valmistuksen kohdassa C), saadaan haluttu yhdiste.Proceeding as in Example 58 starting from S - (+) -? -Hydroxy-3-chlorophenylacetic acid and (+) - 3- [2- (4-benzyl-1-piperidinyl) ethyl] -3- (3,4-di) -chlorophenyl) piperidine, prepared according to Example 32, paragraph D), and (-) - 3- (2-hydroxyethyl) -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidine, described in section C) for the preparation of the optically pure amino alcohol, the desired compound.

·;·' m = 0,4 g.·; · 'M = 0.4 g.

:: 25 sp. = 127 °C.:: 25 colors = 127 ° C.

[a]” = + 35° (c = 1, CH30H).[.alpha.] D @ 20 = + 35 DEG (c = 1, CH3 OH).

» t»T

* I* I

Claims (4)

114635 65114635 65 1. Kaavan (V) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, 5 /(CH^^sQ E~(CH2>nTcx ^N-T-(CH2) -Z <V) (CH2) ' 2 1Compounds of formula (V) and salts thereof with inorganic or organic acids, 5 / (CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -N-T- (CH 2) -Z <V) (CH 2) 2 1 10 Ai· jossa E on hydroksyyli, 2-tetrahydropyranyylioksi tai metaanisulfonyylioksi; Q edustaa happea tai kahta vetyatomia; 15. on 2 tai 3; Ar' on fenyyli, joka on substituoimaton tai substi-tuoitu yhteen tai useampaan kertaan substituentilla, joka on valittu ryhmästä halogeeniatomi, edullisesti kloori tai fluori, ja Ci-C4-alkyyli, jolloin mainitut substituentit 20 ovat samoja tai erilaisia; tai Ar' on naftyyli; n on 0, 1, 2 tai 3; « 1 · : '} q on 0 tai 1; _ p on 1 tai 2; : Λ: 25. on -C- tai -CH2-; ’ · Z on fenyyli, joka on substituoimaton tai substi- • · "* · tuoitu yhteen tai useampaan kertaan halogeeniatomilla, eri tyisesti kloori- tai f luoriatomilla, Ci-C4-alkyylillä, tai ,'j* Ci-C4-alkoksilla; tai Z on naftyyli, joka on substituoitu : 30 halogeenilla; tai kun T on -C=0, -(0Η2)ς-Ζ voi olla myös . bentsyyliryhmä, joka on ryhmässä -CH- substituoitu hydrok- syylillä, Ci-C4-alkoksilla tai Ci-C4-alkyylillä ja mahdolli-sesti aromaattisessa renkaassa halogeenilla, erityisesti kloori- tai f luoriatomilla, tai Ci-C4-alkoksilla; 35 edellyttäen, että 114635 66 (1) kun E = OH, Q = 2H, m = 2, n = 1, p = 2, T = —CH2-, q = 0 ja Z = fenyyli, silloin Ar' on muu kuin sub- stituoimaton fenyyli, ja (2) kun E = OH, Q = 2H, m = 2, n = 1, p = 1, T =Wherein A is hydroxy, 2-tetrahydropyranyloxy or methanesulfonyloxy; Q represents oxygen or two hydrogen atoms; 15. is 2 or 3; Ar 'is phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a substituent selected from the group consisting of halogen, preferably chlorine or fluorine, and C 1 -C 4 alkyl, said substituents being the same or different; or Ar 'is naphthyl; n is 0, 1, 2 or 3; «1 ·: '} q is 0 or 1; p is 1 or 2; : Λ: 25. is -C- or -CH 2 -; Z is phenyl unsubstituted or substituted one or more times by halogen atoms, in particular chlorine or fluorine atoms, C 1 -C 4 alkyl, or, C 1 -C 4 alkoxy; or Z is naphthyl substituted with: halogen, or when T is -C = O, - (0-2) ς-Ζ may also be a benzyl group which is -CH- substituted with hydroxyl, C 1 -C 4 alkoxy, or C 1 -C 4 alkyl and optionally in the aromatic ring a halogen, especially a chlorine or fluorine atom, or C 1 -C 4 alkoxy; 35 provided that 114635 66 (1) when E = OH, Q = 2H, m = 2, n = 1, p = 2, T = -CH 2 -, q = 0 and Z = phenyl, then Ar 'is other than unsubstituted phenyl, and (2) when E = OH, Q = 2H, m = 2, n = 1, p = 1, T = 5 -CH2-, q = 0 ja Z = fenyyli, silloin Ar' on muu kuin sub- stituoimaton fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu yhteen tai useampaan kertaan (Ci-C4) alkyylillä tai halogeenilla .5 -CH 2 -, q = O and Z = phenyl, then Ar 'is other than unsubstituted phenyl or phenyl substituted one or more times with (C 1 -C 4) alkyl or halogen. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, t u n -10 n e t t u siitä, että sillä on kaava (VI), /(CH2)n^Q HO-(CH2)m-Cx N-T-(CH2) -Z (VI) 15 <CH2>p " Ar* jossa m, Ar’, n, p, q, Q, T ja Z ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä, tai sen suola epäorgaanisten tai orgaanis-20 ten happojen kanssa.Compound according to claim 1, characterized in that it has the formula (VI), / (CH 2) n -Q HO- (CH 2) m -Cx NT- (CH 2) -Z (VI) 15 <CH 2> p "Ar * wherein m, Ar ', n, p, q, Q, T and Z are as defined in claim 1, or a salt thereof with inorganic or organic acids. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, t u n - . n e t t u siitä, että sillä on kaava (VII) * > ! * : (CH2)n'^==;Q , , CH3S02'0 (CH2)m~9x ^N-T-(CH2)q-Z (VII) I (ch2) *. : Ar* · 30 jossa m, Ar', n, p, q, Q, T ja Z ovat patenttivaatimuksessa '1 määriteltyjä, tai sen suola epäorgaanisten tai orgaanis-ten happojen kanssa. t 114635 67A compound according to claim 1, characterized in. n e t h i s t h e formula (VII) *>! *: (CH2) n '^ ==; Q,, CH3SO2'0 (CH2) m ~ 9x ^ N-T- (CH2) q-Z (VII) I (ch2) *. : Ar * · 30 wherein m, Ar ', n, p, q, Q, T and Z are as defined in claim 1, or a salt thereof with inorganic or organic acids. t 114635 67