FI112361B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten D-vitamiinin johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

112361

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten D-vitamiinin johdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeut-5 tisesti käyttökelpoisten D-vitamiinianalogien, tarkemmin sanottuna la-hydroksi-D3-vitamiinianalogien valmistamiseksi, joilla on muunnettu sivuketju 17-asemaan liittyen ja jotka osoittavat solun toimintaa muuntavaa aktiivisuutta.

D3-vitamiinilla, jolla on kaava 10 IL 44 l* J" ./ 15 2o H O'" i · i • · · • ! I tiedetään olevan elintärkeä tehtävä kalsiumaineenvaihdun- • · · 1“,' 25 nassa, jolloin se edistää kalsiumin ja fosforin imeytymis- • · « · tä suolessa, ylläpitää riittävää kalsiumin ja fosforin pi- * · » ’·’ * toisuutta seerumissa ja stimuloi kalsiumin mobilisaatiota luun nestemäisestä osastosta lisäkilpirauhashormonin läsnä • * · • ’,· ollessa.

ϊ> : 30 Noin 20 vuotta sitten opittiin, että D-vitamiinit ’·, läpikäyvät hydroksylaation in vivo, jolloin hydroksylaatio 25-asemaan liittyen tapahtuu maksassa ja hydroksylaatio ία-asemaan liittyen tapahtuu munuaisessa, jolloin tulokse- • na oleva la, 25-dihydroksi-aineenvaihduntatuote on biologi- 35 sesti aktiivinen aine. Tämä havainto johti monien D-vi- 2 112361 tamiinianalogien synteesiin, jolloin mainittujen analogien arviointi osoitti, että hydroksyyliryhmät Ια-asemaan liittyen ja joko 24R- tai 25-asemaan liittyen olivat oleellisia yhdisteelle tai sen aineenvaihduntatuotteelle, jotta 5 ne osoittivat merkittävää vaikutusta kalsiumaineenvaihdun-taan. Vaikka, kuten edellä on mainittu, tällaiset hydrok-syyliryhmät lisätään normaalisti lopuksi in vivo, jolloin hydroksylaatio 24R- tai 25-asemaan tapahtuu helpommin kuin Ια-asemaan, jo näin hydroksyloitujen D-vitamiinianalogien 10 käyttö on osoittanut merkittävää etua johtuen niiden lisääntyneestä aktiivisuudesta ja niiden nopeasta toiminnasta ja sitä seuraavasta poistumisesta elimistöstä. On ymmärrettävää, että Ια-hydroksyloidut D-vitamiinijohdannaiset ovat erityisen hyödyllisiä potilaille, jotka sairasta-15 vat munuaisen vajaatoimintaa.

Esimerkkeihin hydroksyloiduista D-vitamiinianalo-geista, jotka ovat tällä hetkellä käytössä, sisältyvät luonnollinen aineenvaihduntatuote la,25-dihydroksi-D3-vita-miini ja la-hydroksi-D3-vitamiini (joka 25-hydroksyloituu 20 helposti in vivo). Muihin raporttien mukaan lupaaviin yh-. ,·. disteisiin sisältyvät la, 24R-dihydroksi-D3-vitamiini, edel- .t<>; lä mainittujen yhdisteiden 02-analogit ja la, 25R-dihydrok- .. sianalogit, joilla on fluoriatomit 24-, 26- ja/tai 27-ase- ! ; missä (katso julkaisu De Luca ja Schnoes, Ann. Rev.

j·* ’ 25 Biochem. , 52, sivut 411 - 439 (1983) ja De Luca et ai., '•I Top. Curr. Chem., 83, sivut 1 - 65 (1979) .

V ' Myöhemmin on opittu, että luonnollisella aineen vaihduntatuotteella, la,25-dihydroksi-D3-vitamiinilla, on ; ‘ lisäksi vaikutuksia solun aineenvaihduntaan. Näihin solun 30 toimintaa muuntaviin vaikutuksiin sisältyvät solun kypsymisen ja erilaistumisen stimuloiminen [Tanaka et ai., I I %

Biochem. J. , 204, sivut 713 - 718 (1982); Amento et ai., J. Clin. Invest., 73, sivut 731 - 739 (1984); Colston et j ai., Endocrinology, 108, sivut 1083 - 1086 (1981); Abe et 35 ai., Proc. Nat. Acad. Sei., 78, sivut 4990 - 4994 (1981)] 3 112361 ja immuunivastetta heikentävät vaikutukset (esim. inter-leukiini II: n tuotannon estäminen) [Rigby, Immunology Today, 9, sivut 54 - 58 (1988)].

Vielä myöhemmin on havaittu la,25-dihydroksi-D3-vi-5 tamiinin immuunivastetta tehostava vaikutus, jolloin mainitun yhdisteen on havaittu stimuloivan bakterisidisten happiaineenvaihduntatuotteiden tuotantoa ja leukosyyttien kemotaktista vastetta [katso esimerkiksi julkaisu Cohen et ai., J. Immunol., 136, sivut 1049 - 1053 (1986)]. On hyvin 10 tunnettua, että leukosyyteillä on tärkeä tehtävä elimistön puolustautumisessa erilaisia infektioita vastaan [katso esim. julkaisu Roitt, Brostoff ja Male, "Immunology", 2. painos (1989), C. V. Mosby, St. Louis, osat 16.10 - 16.13 ja 17.4 - 17.5] esim. kiinnittymällä tunkeutuviin organis-15 meihin ja peittämällä ne alleen (kemotaktinen vaste) ja/ tai tuottamalla superoksideja ja/tai muita myrkyllisiä happiaineenvaihduntatuotteita. On tunnettua, että tätä vastetta voivat stimuloida myös mitogeenit, kuten ko-kar-sinogeeniset forbaaliesterit ja γ-interferoni, jotka ovat 20 rakenteellisesti aivan erilaisia kuin D-vitamiinianalogit.

Johtuen näistä vaikutuksista solujen aineenvaihdun-taan la-25-dihydroksi-D3-vitamiinilla on periaatteessa hoi-dollista potentiaalia sellaisilla erilaisilla alueilla kuin psoriasiksen, tulehdustautien ja autoimmuunitautien, » » • ι'ι 25 neoplasioiden ja hyperplasioiden hoidossa, lisänä infek-: .*. tioiden (mm. bakteeri-, virus- ja sieni-infektioiden) ke- .·;·. moterapiassa ja muissa hoidollisissa modaliteeteissa, joissa mononukleaariset fagosyytit ovat osallisina. la,25-.. , dihydroksi-D3-vitamiinia ja la-hydroksi-D3-vitamiinia on *t_; 30 myös ehdotettu käytettäväksi korkean verenpaineen hoidossa ’·;·* [Lind et ai., Acta Med. Scand., 222, sivut 423 - 427 : (1987)] ja diabetes mellituksen hoidossa [Inomata et ai.,

Bone Mineral, 1, sivut 187 - 192 (1986)] ja on ehdotettu, että la, 25-dihydroksi-D3-vitamiini voi edistää hiusten kas-", 35 vua (Lancet, 4 March 1989, sivu 478) ja se voi olla hyö- 4 112361 dyllinen aknen hoidossa [Malloy et ai.. Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington (1989)].

la, 25-dihydroksi-D3-vitamiinin ja la-hydroksi-D3-vitamiinin voimakkaat vaikutukset kalsiumaineenvaihduntaan 5 estävät kuitenkin normaalisti tällaiset käytöt, koska annokset, jotka ovat riittäviä halutun solun toimintaa muuntavan, immuunivastetta heikentävän tai immuunivastetta voimistavan vaikutuksen esiin saamiseksi, pyrkivät johtamaan ei-hyväksyttävään veren liialliseen kalsiumpitoisuu-10 teen. Tämä on johtanut yrityksiin syntetisoida uusia analogeja, joilla on pienemmät vaikutukset kalsiumaineenvaihduntaan, mutta jotka yhä osoittavat haluttuja vaikutuksia solun aineenvaihduntaan.

On esitetty raportteja uusista analogeista, jotka 15 osoittavat ainakin kohtuullisessa määrin tätä haluttua aktiivisuuden erottumista. Siten yhdisteen MC-903 (kalsipot-rioli), joka on 22,23-tyydyttymätön la,24R-dihydroksi-D3-vitamiinianalogi, jolla on syklopropyyliryhmä 24-asemassa kolestaanisivuketjun tavanomaisen C25.27-konfiguraation si-20 jasta ja joka on kliinisissä kokeissa psoriasiksen hoitamiseksi, on ilmoitettu vaikuttavan solun kypsymiseen vai- :.ί.: kutuksen ollessa verrattavissa la, 25-hydroksi-D3-vitamiinin vaikutukseen, samalla osoittaen pienempää hyperkalsemia-vaikutusta [Calverley, Tetrahedron, 43, sivut 4609 - 4619 • · • 25 (1987); ja Holick, Arch. Dermatol., 125, sivut 1692 - 1696 : .·. (1989). Samanlaisia väitteitä on esitetty koskien la, 25- * « · » dihydroksi-D3-vitamiinin analogeja, esim. 22-oksa-analogia • · # [Abe et ai., Endocrinology, 124, sivut 2645 - 2647 , (1989)], 24- ja 26-homoanalogeja [Ostrem et ai., J. Biol.

30 Chem., 262, sivut 14164 - 14171 (1987)], 16-dehydro-23,24-etynyylianalogia [Zhou et ai., Blood, 74, sivut 82 - 93 : (1989)] ja 19-nor-10-dihydroanalogia [Perlman et ai., Tet- rahedron Lett., sivut 1823 - 1824 (1990)].

Muihin la, 25-dihydroksi-D3-vitamiinin analogeihin, ", \ 35 joita on tutkittu tavoitteena erilaistumisen aiheuttavan 5 112361 aktiivisuuden ja hyperkalseemisen vaikutuksen lisääntynyt erottuminen, sisältyvät 23-oksa-, 23-tia- ja 23-atsajoh-dannaiset [Kubodera et ai., Chem. Pharm. Bull., 39, sivut 3221 - 3224 (1991)], 22-oksa-analogit, joilla on erikokoi-5 siä sivuketjuja [Kubodera et ai., Chem. Pharm. Bull., 40, sivut 1494 - 1499 (1992) ja 20-epianalogit [Binderup et ai., Biochemical Pharmacology, 42, sivut 1569 - 1575 (1991)].

Ei näytä mahdolliselta, että näistä julkaisuista 10 voitaisiin päätellä, mitkä yhdisteet osoittavat solun toimintaa muuntavaa aktiivisuutta (tai minkä tahansa tällaisen aktiivisuuden tasoa), tai määrittää tekijät, jotka johtavat aktiivisuuksien erottumiseen koskien solun toiminnan muuntamista ja kalsiumaineenvaihduntaa. Siten esi-15 merkiksi on havaittu, että erilaistumisen aiheuttavan aktiivisuuden ja sivuketjun pituuden tai hydrofiilisyyden välillä ei ole ehdotonta yhteyttä.

Suurin osa tuloksista viittaa siihen, että hydrok-syyliryhmän läsnäolo lähellä kolestaanityyppisen sivuket-20 jun tai sen homologin päätä on välttämätön, jotta yhdisteet osoittavat merkittävää solun toimintaa muuntavaa ak-tiivisuutta. Kuitenkin Ostremin et ai. (op. cit. ) havain-not osoittavat, että analogit, joilla on vain lyhyt, subs-tituoimaton sivuketju 17-asemaan liittyen (esim. isopro- • 25 pyyli tai sek-butyyli, kuten homo- tai bis-homopregnaa- • · · · : . \ neissa), osoittavat aika merkittävää erilaistumisen ai- • i I » · * · heuttavaa aktiivisuutta ja ovat tehokkaampia kuin vastaavat lyhyen sivuketjun omaavat yhdisteet, joilla on sivu-.. . ketjun hydroksyyliryhmä.

• _·’ 30 Muutamat ehdotetuista analogeista näyttävät osoit- • · ’···’ tavan solun toimintaa muuntavaa aktiivisuutta samalla ta- : : : solia kuin la, 25-dihydroksi-D3-vitamiini, mutta ne näyttä- vät osoittavan myös yhä tuntuvia vaikutuksia kalsiumai-neenvaihduntaan, jolloin tällainen aktiivisuus on heiken-• 35 tynyt enimmillään kaksi suuruusluokkaa suhteessa la,25- 6 112361 dihydroksi-D3-vitamiinin aktiivisuuteen. Siten tämä voi aiheuttaa kumulatiivisia myrkyllisyysongelmia, jos tällaisia yhdisteitä käytetään pitkäaikaisessa hoidossa, erityisesti kun edellytetään systeemistä käyttöä esim. tulehdus-5 tautien ja autoimmuunitautien, neoplasioiden ja hyper-plasioiden hoitamiseksi tai psoriasiksen hoitamiseksi antamalla lääke suun kautta, ja siten on jatkuvaa tarvetta D-vitamiinin kaltaisista yhdisteistä, jotka osoittavat voimakasta solun toimintaa muuntavaa aktiivisuutta, johon 10 kytkeytyy vähentynyt vaikutus kalsiumaineenvaihduntaan.

Vireillä olevassa kansainvälisessä patenttihakemuksessamme, joka on julkaisu numerolla WO-A-9 309 093, kuvataan joukko Ια-hydroksi-D-vitamiinijohdannaisia ja niiden 20-epianalogeja, joissa 17-asemaan liittyvä sivuketju 15 päättyy mahdollisesti N-substituoituun tai N,N-disubsti-tuoituun karbamoyyliryhmään. Tällaisilla yhdisteillä, samalla kun ne osoittavat minimaalista vaikutusta kalsiumaineenvaihduntaan, voi olla tehokas solun toimintaa muuntava vaikutus, esimerkiksi osoitettuna solun erilais-20 tumisen ja kypsymisen esille tulona, proliferaation estämisenä ja/tai monosyyttien aktivoitumisena [esim. arvioi- * t * tuna menetelmän mukaan, joka on kuvattu julkaisussa Styrt ,, et ai., Blood, 67, sivut 334 - 342 (1986)] . Edellä maini- * * · • >’ tun kansainvälisen patenttihakemuksen mukaisilla yhdis- » i ·

Mi 25 teillä on havaittu olevan vähäpätöiset vaikutukset seerumi : min kalsium- ja fosforipitoisuuksiin rotilla, myös sil- V * loin, kun niitä on annettu 100-kertainen määrä tavanomai seen la, 25-dihydroksi-D3-vitamiinin annostukseen nähden ja ·'; siten ne osoittavat solun toimintaa muuntavan aktiivisuu- 30 den ja kalseemisen aktiivisuuden edullista hoidollista ·, suhdetta.

ϊ » * Näiden yhdisteiden muu etu on, että niillä on hyvin ’··>* pieni affiniteetti suolen la,25-dihydroksikolekalsiferoli- reseptoriin.

• t * I

* » * 7 112361 Tämä keksintö perustuu havaintoomme, että suuri valikoima muita Ια-hydroksi-D-vitamiinianalogeja, joissa 17-asemaan liittyvä sivuketju päättyy mahdollisesti subs-tituoituun karbamoyyliryhmään, voi osoittaa myös solun 5 toimintaa muuntavan aktiivisuuden ja kalseemisen vaikutuksen toivottua erottamista.

Siten keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) 10 &"r’ ...

A

jossa 20 R1 ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilai- , siä, esittävät kumpikin vetyatomia tai alifaattista, syk- * · '*** loalifaattista, aralifaattista ryhmää tai aryyliryhmää tai ‘ * yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, * * * : .· ne muodostavat heterosyklisen ryhmän; !,· · 25 R3 esittää metyyliryhmää, jolla on a- tai β-konfiguraatio; ·,· j X esittää valenssisidosta tai Ci-2-alkyleeniryhmää; : Y on -O-, -S-, -CH2- tai -NR-, jossa R on vetyato mi tai orgaaninen ryhmä; j'.’. Z esittää valenssisidosta tai Ci-3-alkyleeniryhmää; !··:. 30 ja * · ·_ A= on sykloheksylideeniosuus, joka on la-hydroksy- '·'·’ loidun D-vitamiinin tai sen analogin A-renkaan tunnusomai- nen piirre, sillä ehdolla, että kun -X-Y-Z- yhdessä esit- » tää alkyleeniryhmää, joka sisältää enintään 4 hiiliatomia, > * ,·. : 35 A= ei kanna eksosyklistä metyleeniryhmää 10-asemassa.

• · 8 112361

Kun kaavassa (I) R1 ja/tai R2 esittävät alifaattisia ryhmiä, ne voivat olla esim. alempia (esim. C^g-) alkyyli- ryhmiä, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli- ja butyyliryh- miä. Sykloalifaattisiin ryhmiin R1 ja/tai R2 voivat sisäl- 5 tyä esimerkiksi alemmat sykloalkyyliryhmät, esimerkiksi ryhmät, jotka sisältävät 3-8 hiiliatomia, esim. kuten syklopropyyli-, syklopentyyli- ja sykloheksyyliryhmät.

Aralifaattisiin ryhmiin voivat sisältyä esimerkiksi C6.12- aryyli-C1.4-alkyyliryhmät, kuten bentsyyli tai fenetyyli.

10 Aryyliryhmiin voivat sisältyä esimerkiksi karbosykliset C6.i2-aryy li ryhmät, kuten fenyyli tai naf tyyli, jolloin niillä on mahdollisesti yksi tai useampia substituentteja, jotka on valittu esim. halogeenista (esim. kloorista tai bromista), alemmmasta (esim. C^-) alkyylistä, kuten metyy- 15 listä, alemmasta alkoksista (esim. metoksista), alemmasta alkanoyylistä (esim. asetyylistä), alemmasta alkyyliami- nosta (esim. metyyliaminosta), di(alempi alkyyli)aminosta (esim. dimetyyliaminosta), nitrosta, karbamoyylistä ja alemmasta alkanoyyliaminosta (esim. asetamidosta).

20 Kun ryhmä RXR2N- esittää heterosyklistä ryhmää, se voi sisältää esimerkiksi yhden tai useampia muita hetero- : atomeja, jotka on valittu O-, N- ja S-atomeista, ja se voi ; ·· sisältää yhden tai useampia renkaita, esim. renkaita, joilla on kullakin 5 tai 6 renkaan jäsentä, kuten esimer- : 25 kiksi N-atomiin kiinnittynyt pyrrolyyli-, pyratsolyyli-, • « · I · · · ; ,·# imidatsolyyli-, indolyyli-, indatsolyyli-, purinyyli-, * * · ’ !,V pyrrolidinyyli-, imidatsolidinyyli-, pyratsolidinyyli-, • » * I ( » * piperidinyyli-, morfolino-, tiatsolidinyyli- tai tiamor-folinoryhmä.

• .* 30 Kun kaavassa (I) R3 on metyyliryhmä α-konfiguraa- tiossa, yhdisteillä on 20R-konfiguraatio, joka on luonnol- listen D-vitamiinijohdannaisten tunnusomainen piirre; kun ,···, R3 on β-konfiguraatiossa, yhdisteillä on D-vitamiinin epi- • johdannaisten 20S-konfiguraatio. On ymmärrettävää, että ·* ' 35 keksintö sulkee piiriinsä myös näiden kahden isomeerin , ’: seokset.

9 112361

Alkyleeniryhmät, joita esittävät X ja Z, voivat olla esimerkiksi suoraketjuisia, kuten metyleeni, etyleeni tai (Z:n tapauksessa) trimetyleeni. X:ssä ja Z:ssa läsnä olevien hiiliatomien kokonaismäärä on edullisesti vaihte-5 lualueella 1-4.

Kun Y on -NR-, orgaanisiin ryhmiin, jotka voivat olla läsnä ryhmänä R, sisältyvät esimerkiksi alempi (esim. C^-) alkyyli, kuten metyyli, etyyli, propyyli tai butyyli; alempi (esim. C3.8-) sykloalkyyli, kuten syklopropyyli, syk-10 lopentyyli tai sykloheksyyli; alempi aralkyyli, esim. C6_12-aryyli-C1.4-alkyyli, kuten bentsyyli; tai alempi asyyli, esim. C1_6-alkanoyyli, kuten asetyyli.

Sykloheksylideenirenkaalla, jota esittää A=, on normaalisti hydroksyyliryhmiä tai niiden suojattuja joh-15 dannaisia la- ja 36-asemissa ja niillä voi olla muitakin substituentteja, esim. substituentteja, jotka pyrkivät lisäämään antiproliferatiivista aktiivisuutta ja/tai stimuloimaan erilaistumista. Rengasta A= voi siten esittää esimerkiksi kaava (A-l) yy· ·: *: r * 0'oIns^>o R · «t » • < · • ·

• I

i 25 jossa R4 ja R5, jotka voivat olla samanlaisia tai erilai- • siä, esittävät kumpikin vetyatomia tai Q-suojaryhmää ja R6 ja R7, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, on valittu vetyatomeista ja sopivista yksi- tai kaksiarvoisista .. . substituoivista ryhmistä.

30 Kun R4 ja R5 esittävät O-suojaryhmiä, ne voivat olla esimerkiksi lohkaistavia O-suojaryhmiä, jollaiset ovat • ϊ alalla yleisesti tunnettuja. Sopiviin ryhmiin sisältyvät ;"eetteröivät ryhmät, kuten silyyliryhmät (esim. tri(alempi alkyyli )silyyliryhmät, kuten trimetyylisilyyli, trietyyli-35 silyyli, tri-isopropyylisilyyli tai t-butyylidimetyylisi- * » • » 10 112361 lyyli; tri(aryyli)silyyliryhmät, kuten trlfenyylisilyyli; ja sekoitetut alkyyli-aryylisilyyliryhmät); alemmat (esim.

Ci.g) alkyyliryhmät, jotka ovat mahdollisesti happiatomin keskeyttämiä, kuten metyyli, metoksimetyyli tai metoksi-5 etoksimetyyli; ja sykliset ryhmät, kuten tetrahydropyra-nyyli. Esteröiviin O-suojaryhmiin sisältyvät alempi (esim.

C^) alkanoyyli, kuten asetyyli, propionyyli, isobutyryyli tai pivaloyyli; aroyyli (esim. 7-15 hiiliatomia sisältävä), kuten bentsoyyli tai 4-fenyyliatsobentsoyyli; alempi 10 alkaanisulfonyyli, kuten (mahdollisesti halogenoitu) me-taanisulfonyyli; ja areenisulfonyyli, kuten p-tolueenisul-fonyyli.

O-suojatut johdannaiset ovat käyttökelpoisia välituotteina aktiivisten la,3B-diolien valmistamiseksi, joil-15 la on kaava (I), jossa R4 ja R5 esittävät vetyatomeja. Lisäksi kun O-suojaryhmät ovat aineenvaihdunnallisesti labiileja in vivo, tällaiset kaavan (I) mukaiset eetterit ja esterit voivat olla käyttökelpoisia suoraan hoidossa.

Ainakin toinen substituenteista R6 ja R7 on edulli-20 sesti vetyatomi. Substituentteihin, jotka voivat olla läsnä toisena substituenttina substituenteista R6 ja R7, si- < sältyvät esimerkiksi metyleeniryhmä, metyyliryhmä ja spi-rokytkeytynyt syklopropyyliryhmä.

·'·*: Edustaviin A=-ryhmiin, jotka kuuluvat edellä esite- j .25 tyn kaavan (A-l) piiriin, sisältyvät seuraavat: * » t ΪΙ: ! \ R40x'°' R*ov° ^^0R4 :-1 30 (»·>· »·» rV ys 35 R40'*An'-xI>*OR‘ R,0''*^s^>0R4 I t « ( A· 4) ( A- J) 11 112361 . & vs R * Οχ"* „ I R , 0v"-l\^S0 R 4 5 <A*·) {A·7) ,A.

10 ( A· I)

On ymmärrettävää, että yhdisteet, jotka sisältävät ryhmät (A-2) ja (A-3), ovat vastaavasti D-vitamiinianalo-gien 5,6-cis- (so. 5Z) ja 5,6-trans- (so. 5E) -isomeerejä.

15 Yhdisteet, jotka sisältävät ryhmät (A-4) ja (A-5), ovat samaten vastaavasti 10,19-dihydro-D-vitamiinianalogien 5,6-cis- ja 5,6-trans-isomeereja ja yhdisteet, jotka sisältävät ryhmän (A-8), ovat 19-nor-D-vitamiinianalogeja.

Keksinnön mukaiset 5,6-trans-isomeerit ovat erityi- 20 sen kiinnostavia välituotteina vastaavien 5,6-cis-isomee- rien valmistamiseksi, esim. kuten on kuvattu yksityiskoh- ’··’*’ taisemmin jäljempänä. Kuitenkin 5,6-trans-isomeerit, jois- ’ ' sa R4 ja R5 ovat vetyatomeja tai aineenvaihdunnallisesti : labiileja ryhmiä, osoittavat usein solun toimintaa muunta- * « • ,:’ · 25 vaa aktiivisuutta, esim. aktiivisuutta, joka on noin yhtä : suuruusluokkaa pienempi kuin vastaavilla 5,6-cis-isomee- reillä, ja siten ne voivat olla käyttökelpoisia hoidossa, erityisesti koska niiden vaikutus seerumin kalsiumpitoi-suuden nostamiseen voi myös vähentyä siten, jolloin solua

> I

• 1 ,·*, 30 muuntavan aktiivisuuden ja kalseemisen aktiivisuuden vä- * |

Iillä säilyy merkittävä erottuminen.

Tosiasia, että kaavan (I) mukaiset aktiiviset yh-disteet, joilla voi olla kookkaita D-vitamiinin kaltaisia 17-asemaan liittyviä sivuketjuja, joissa ei ole 24- tai ,·,; 35 25-hydroksyyliryhmää ja jotka monissa tapauksissa eivät 12 112361 kykene hydroksyloitumaan näihin asemiin liittyen, osoittavat solun toimintaa muuntavaa aktiivisuutta, on odottamaton tällä alueella aikaisemmin tehtyjen havaintojen perusteella, jotka viittaavat voimakkaasti siihen, että tällai-5 nen hydroksyyliryhmä on välttämätön. Kaavan (I) mukaisten aktiivisten yhdisteiden käyttökelpoisen solun toimintaa muuntavan aktiivisuuden havaitseminen on vieläkin yllättävämpi, kun otetaan huomioon raportti, että yhdisteet, joilla on samanlainen sivuketju, mutta joilta puuttuu la-10 hydroksyyliryhmä, ovat D-vitamiinin kaltaista aktiivisuutta vailla ja ovat itse asiassa käyttökelpoisia D-vitamiinin antagonisteina ilmeisesti 25-hydroksylaation salpaami-sen perusteella (katso US-patentti 4 217 288).

On myös huomattu [S0rensen et ai., Biochemical 15 Pharmacology, 39, sivut 391 - 393 (1990)], että edellä mainittu la, 24R-dihydroksi-D3-vitamiinianalogi MC-903 hapettuu in vivo vastaavaksi 24-oksoyhdisteeksi ja että tämä aineenvaihduntatuote osoittaa huomattavasti vähentynyttä aktiivisuutta koskien vaikutuksia solun proliferaatioon ja 20 erilaistumiseen verrattuna MC-903-analogiin. Tämä viittaa siihen, että 24-oksoryhmän tuominen käsittää deaktivoitu-; misvaiheen koskien solun toimintaa muuntavaa aktiivisuutta ·;··· vastakohtana havainnoillemme, jotka koskevat tämän keksin- nön 24-oksoyhdisteitä ja homologisia yhdisteitä.

: 25 Keksinnön mukaisten aktiivisten yhdisteiden solun • * · toimintaa muuntava aktiivisuus yhdistettynä niiden kalsee- • » · 'I;,' misen vaikutuksen oleelliseen puuttumiseen tekee niistä • · · • kiinnostavia (sekä yksin että apuaineina) neoplastisen taudin, erityisesti luuydinperäisten leukemioiden, hoidos- : ' 30 sa. Niitä voidaan siis käyttää joko yksin tai lisänä in- i > i ·,,,· fektion kemoterapiassa ja kaikissa muissa hoidollisissa . modaliteeteissa, joissa mononukleaariset fagosyytit ovat ,·*·. osallisina, esimerkiksi hoidettaessa luutautia (esim. os teoporoosia, osteopeniaa ja osteodystrofiaa, kuten riisi- ! i * * *' 35 taudissa tai munuaisperäisessä luunkasvuhäiriössä), au-

1 I

’ ! »

> I

13 112361 toimmuunitauteja, isännän ja kudossiirrännäisen välistä reaktiota, kudossiirrännäisen hyljintää, tulehdustauteja (mukaan luettuna immunoinflammatoristen reaktioiden muuntaminen) , neoplasioita ja hyperplasioita, lihassairautta, 5 suolistotautia ja nikamatulehdukseen liittyvää sydäntautia. Keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet voivat myös olla käyttökelpoisia edistettäessä haavan paranemista, tukahdutettaessa lisäkilpirauhashormonia (esim. kuten seerumin kalsiumhomeostaasissa) ja hoidettaessa ihotauteja 10 (esim. mukaan luettuna akne, kaljuus, ihottuma, kutina, psoriasis ja ihon vanheneminen, mukaan luettuna ihon vanheneminen valon vaikutuksesta), korkeata verenpainetta, nivelreumaa, psoriasikseen liittyvää niveltulehdusta, sekundaarista lisäkilpirauhasen liikatoimintaa ja astmaa.

15 Uskomme, että kaavan (I) mukaiset aktiiviset 20R- isomeerit voivat olla edullisia infektioiden hoitamiseksi esimerkiksi yhdistelmähoidossa, kun taas aktiiviset 20S-epi- isomeerit voivat olla edullisia sovellutuksia varten, jotka koskevat immuunivastetta heikentävää vaikutusta, 20 esim. autoimmuuni- ja tulehdustautien, nivelreuman, astman jne. hoidossa. Tätä näkökohtaa tukee esimerkiksi Binderu-pin et ai. työ, joka koskee D3-vitamiinin 20-epianalogeja ·' · ja on selostettu julkaisussa Biochemical Pharmacology, 42(8), sivut 1569 - 1575 (1991).

: 25 Keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan | formuloida annettavaksi potilaalle millä tahansa tavan- omaisella tavalla, esim. suun kautta (mukaan luettuna kielen alle), parenteraalisesti, peräsuolen kautta, paikalli-sesti tai sisään hengittämällä.

30 Suun kautta annettavat koostumukset voivat halutta- essa sisältää yhden tai useamman fysiologisesti yhteenso-·.·,· pivan kantajan ja/tai täyteaineen ja ne voivat olla kiin- ‘ : teitä tai nestemäisiä. Koostumukset voivat olla missä tahansa sopivassa muodossa, mukaan luettuna esimerkiksi tabletit, 35 päällystetyt tabletit, kapselit, pastillit, vesipitoiset ' ’ tai öljyiset suspensiot, liuokset, emulsiot, siirapit, 14 112361 eliksiirit ja kuivat tuotteet, jotka ovat sopivia muodostettavaksi uudelleen nestemäiseen muotoon käyttämällä vettä tai muuta sopivaa nestemäistä vehikkeliä ennen käyttöä. Koostumukset voidaan valmistaa edullisesti annostusyksik-5 kömuotoon. Keksinnön mukaiset tabletit ja kapselit voivat haluttaessa sisältää tavanomaisia ainesosia, kuten sideaineita, esimerkiksi siirappia, arabikumia, gelatiinia, sorbitolia, traganttikumia tai polyvinyylipyrrolidonia; täyteaineita, esimerkiksi laktoosia, sokeria, maissitärkke-10 lystä, kalsiumfosfaattia, sorbitolia tai glysiiniä; liukastavia aineita, esimerkiksi magnesiumstearaattia, talkkia, polyeteeniglykolia tai piidioksidia; hajotusaineita, esimerkiksi perunatärkkelystä; tai hyväksyttäviä kostutus-aineita, kuten natriumlauryylisulfaattia. Tabletit voidaan 15 päällystää alalla hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Nestemäiset koostumukset voivat sisältää tavanomaisia lisäaineita, kuten suspendointiaineita, esimerkiksi sorbitolisiirappia, metyyliselluloosaa, glukoosi/sokeri-siirappia, gelatiinia, hydroksimetyyliselluloosaa, karbok-20 simetyyliselluloosaa, alumiinistearaattigeeliä tai hydrat-tuja syötäväksi kelpaavia rasvoja; emulgointiaineita, esi-merkiksi lesitiiniä, sorbitaanimono-oleaattia tai arabiku-mia; ei-vesipitoisia kantaja-aineita, joihin voivat sisäl- ‘ t· tyä syötäväksi kelpaavat öljyt, esimerkiksi kasviöljyt, : 25 kuten maapähkinäöljy, manteliöljy, fraktioitu kookosöljy, kalanmaksaöljyt, öljyiset esterit, kuten polysorbaatti 80, propeeniglykoli tai etyylialkoholi; ja säilöntäaineet, esimerkiksi metyyli- tai propyyli-p-hydroksibentsoaatit .. tai sorbiinihappo. Nestemäiset koostumukset voidaan kapse- » > ‘..I 30 loida tarkoituksenmukaisesti esimerkiksi gelatiiniin tuot- ·;*' teen saamiseksi annostusyksikkömuodossa.

i(;_: Koostumukset, jotka on tarkoitettu annettavaksi potilaalle parenteraalisesti, voidaan formuloida käyttäen ruiskutettavaa nestemäistä kantajaa, kuten steriiliä pyro- » # 35 geenivapaata vettä, steriiliä peroksidivapaata etyyliole-’ * aattia, vedetöntä alkoholia tai propeeniglykolia tai ve- 15 112361 dettömän alkoholin/propeeniglykolin seosta ja ne voidaan ruiskuttaa laskimonsisäisesti, vatsaontelonsisäisesti tai lihaksensisäisesti .

Koostumukset, jotka on tarkoitettu annettavaksi 5 potilaalle peräsuolen kautta, voidaan formuloida käyttäen tavanomaista peräpuikon perusainetta, kuten kaakaovoita tai muuta glyseridiä.

Paikallisesti potilaalle annettaviin koostumuksiin sisältyvät ihorasvat, voiteet, geelit, lotionit, shampoot, 10 penslattavat tuotteet, jauheet (mukaan luettuna spray-jauheet) , pessaarit, tamponit, suihkeet, kastelut, aerosolit, päälle kaadettavat koostumukset ja tipat. Aktiivinen aineosa voidaan formuloida esimerkiksi hydrofiiliseen tai hydrofobiseen perusaineeseen, kuten tarkoituksenmukaista.

15 Koostumukset, jotka on tarkoitettu annettavaksi poti laalle inhalaation avulla, formuloidaan tarkoituksenmukaisesti omalla käyttövoimalla toimivaa vapautuslaitetta varten esim. mitatussa annosmuodossa, esimerkiksi suspensiona ponneaineessa, kuten halogenoidussa hiilivedyssä, täytettynä 20 aerosolisäiliöön, joka on varustettu annostusventtiilillä.

Voi olla edullista, että tämän keksinnön koostu-muksiin sisällytetään hapettumisenestoaine, esimerkiksi "•"ί askorbiinihappo, butyloitu hydroksi ani soli tai hydrokinoni, niiden varastointi-iän lisäämiseksi.

> I

; 25 Kun mitkä tahansa edellä mainituista koostumuksis- j ta valmistetaan annostusyksikkömuotoon, niin ne voivat si- sältää esimerkiksi 0,05 - 250 Mg, esim. 0,1 - 50 μ$, kek- i » * sinnön mukaista aktiivista yhdistettä annostusyksikkömuo-.. . toa kohden. Haluttaessa koostumukset voivat sisältää yhden 30 tai useamman muun aktiivisen ainesosan.

Keksinnön mukaisen aktiivisen yhdisteen sopiva päivittäinen annos voi olla esimerkiksi vaihtelualueella 0,1 - 500 /xg, esim. 0,2 - 100 M9/ päivää kohden riippuen erilaisista tekijöistä, kuten hoidettavan tilan ankaruu- i » \ 35 desta ja hoidettavan kohteen iästä, painosta ja tilasta.

16 112361

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että A) isomeroidaan yleisen kaavan (I) mukainen 5,6-trans-isomeeri vastaavaksi 5,6-cis-isomeeriksi ja sen jäl- 5 keen tarvittaessa tai haluttaessa poistetaan mitkä tahansa O-suojaryhmät; tai B) hydroksyloidaan yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen l-substituoimaton-5,6-trans-analogi yleisen kaavan (I) mukaisen 5,6-trans-isomeerin valmistamiseksi ja sen 10 jälkeen tarvittaessa tai haluttaessa isomeroidaan ja tai poistetaan mikä tahansa O-suojaryhmä; tai C) saatetaan reagoimaan yhdiste, joka sisältää halutun 17-asemaan liittyvän sivuketjun prekursorin, yhdessä tai useammassa vaiheessa yhden tai useamman reagoivan ai- 15 neen kanssa, joka toimii halutun sivuketjun muodostamiseksi, ja sen jälkeen tarvittaessa ja/tai haluttaessa isomeroidaan ja/tai poistetaan mitkä tahansa O-suojaryhmät; tai D) saatetaan reagoimaan kaavan (I) mukainen yhdiste substituutiomallin muuntamiseksi A=-ryhmän ympärillä ja 20 sen jälkeen tarvittaessa ja/tai haluttaessa isomeroidaan ja/tai poistetaan suojaryhmät.

Niinpä Ί'Ί A) Kaavan (I) mukaisia 5,6-cis-yhdisteitä voidaan :** : valmistaa isomeroimalla vastaava 5,6-trans-yhdiste ja sen j 25 jälkeen tarvittaessa ja/tai haluttaessa poistamalla mitkä : tahansa O-suoj aryhmät. Isomerointi voidaan saada aikaan esimerkiksi käsittelemällä jodilla, disulfidilla tai dise-lenidillä tai säteilyttämällä ultraviolettivalolla, edul-, lisesti triplettiherkistimen läsnä ollessa.

3 0 B) Kaavan (I) mukaisia 5,6-trans-yhdisteitä voidaan * •y’ valmistaa hydroksyloimalla vastaava l-substituoimaton-5,6- : ; : trans-yhdiste, esimerkiksi yhdiste (I), jolla on A=-ryhmä, jolla on kaava

Tl (A-9) ;··:! 35 17 112361 (jossa R4 on vety tai O-suojaryhmä). Tällainen hydroksylaa-tio voidaan saada aikaan käyttäen seleniittiesteriä (joka voidaan muodostaa in situ seleenidioksidin tai seleeniha-pokkeen ja alkoholin reaktion tuloksena), esim. kuten on 5 kuvattu julkaisussa GB-A-2 038 834, tai käyttäen seleeni-hapoketta pH-arvon ollessa alueella 3-9, esim. kuten on kuvattu julkaisussa GB-A-2 108 506; näiden kummankin pa-tenttiselityksen sisältö liitetään tähän viittauksena. Haluttaessa l-substituoimaton-5,6-trans-yhdiste voidaan valio mistaa isomeroimalla vastaava 5,6-cis-vitamiini in situ hapettavan reaktion olosuhteissa. Hydroksylaation jälkeen voidaan tarvittaessa ja/tai haluttaessa toteuttaa isome-rointi ja/tai O-suojaryhmien poistaminen.

C) Saattamalla reagoimaan halutun 17-asemaan liit-15 tyvän sivuketjun prekursorin sisältävä yhdiste yhdessä tai useammassa vaiheessa yhden tai useamman reagoivan aineen kanssa, joka toimii halutun sivuketjun muodostamiseksi, ja sen jälkeen tarvittaessa ja/tai haluttaessa toteuttamalla isomerointi ja/tai O-suojaryhmien poistaminen.

20 Tällaisia reaktioita voidaan pitää L-ryhmän trans- , ,·, formaatioina yhdisteissä, joilla on yleinen kaava (II) • ' > * * : :· *Vl 1 ; 25 <^T\ (II) s r

. A

i ' .* jossa 30 R3 ja A= ovat kuten edellä on määritelty, jolloin A= on edullisesti yksi ryhmistä (A-2) - (A-8) O-suojatussa ;;; muodossa. Pitäisi huomata, että yhdisteitä (II) , joissa A= • » **;·' on kuten kaavan (A-9) yhteydessä on määritelty, voidaan myös käyttää ja sen jälkeen saattaa la-hydroksylaatioon, 35 kuten edellä kohdassa (B) on kuvattu.

Yhdisteiden (II) reaktiot voidaan jakaa seuraaviin luokkiin: 18 112361

Cl) Sellaisten yhdisteiden valmistus, joissa Y on -CH2- Tällaiset reaktiot käsittävät tyypillisesti yhden tai useamman homologaatiovaiheen ennen amidin muodostus-5 vaihetta esim. seuraavasti:

Vai- L-ryhmä Reagenssi/reaktio Lopullinen he alussa L-ryhmä nro

1 -(CH2)qQ Metallisyanidi -(CH2)qCN

10 2 - (CH2 )qCN Metallihydridi-pel- -(CH2)qCH=0 kistin, joka kykenee pelkistämään syaani-ryhmän aldehydifunk-tioksi, edullisesti di-isobutyylialumii-nihydridi*

3 -(CH2 )qCH=0 Pelkistävä aine, -(CH2)q+10H

esim. NaBH4, LiAlH4 4 - (CH2)qQ Metalloitu malonaat- -(CH2)qCH- tiesteri (COORe)2 5 -(CH2)q.CH- 1) Hydrolyysi monoes- -(CH2)qtlC00Re (C00Re)2 teriksi ii) dekarboksylaatio lämmön avulla

6 -(CH2)q+1.C00Re Pelkistävä aine, -(CH2)q+2OH

·:·· esim. LiAlH4; Na/EtOH

15 7 -(CH2)qQ Metalloitu asetamidi- -(CH2)q+..

! ! johdannainen C0.NR1Ri • * · !'V 8 -(CH2)q.C00Re Amiini tai aminoiva -(CH2) - ·,· · aine samasta (suoraan CONR^R2 tai epäsuoraan) '·’ * *katso julkaisu Ando et ai., Chem. Pharm. Bull., 40, sivu 1662 (1992).

t * · » * · • · .20 Avain edelliseen • R1 ja R2 ovat kuten edellä on määritelty; i « t q on nolla tai kokonaisluku; Q on poistuva ryhmä, esim. sulfonaattiesteriryhmä, kuten alempi alkyylisulfonyylioksi, alempi fluorialkyyli- 19 112361 sulfonyylioksi tai aryylisulfonyylioksi tai edullisemmin halogeeniatomi, kuten kloori, bromi tai jodi; ja

Re on esteröivä ryhmä, esim. hydrokarbyyliryhmä, kuten alempi alkyyli- tai aryyliryhmä.

5 On ymmärrettävää, että hydroksyyliryhmät vaiheiden 3 ja 6 tuotteissa voidaan muuttaa poistuviksi ryhmiksi Q esimerkiksi käyttämällä reaktioita, kuten tosylaatiota, minkä jälkeen tuotteet voidaan saattaa edelleen homologaa-tioreaktiosarjaan, esim. vaiheiden 1-3 tai vaiheiden 4 -10 6 mukaisesti ja/tai amidin muodostukseen esim. vaiheen 7 mukaisesti.

Vaihe 8 voidaan toteuttaa epäsuorasti esimerkiksi hydrolysoimalla esteri vastaavaksi hapoksi, jossa L on ryhmä -(CH2 )q.COOH, ja saattamalla tämä reagoimaan amiinin 15 R^NH kanssa esimerkiksi kytkentäaineen, kuten disyklohek-syylikarbodi-imidin, läsnä ollessa; vaihtoehtoisesti happo voidaan muuttaa reaktiiviseksi johdannaiseksi, kuten asyy-lihalidiksi, ja sen jälkeen saattaa se reagoimaan amiinin R1R2NH kanssa. Suora amidin muodostaminen voidaan saada 20 aikaan saattamalla esteri reagoimaan amiinin R1R2NH kanssa, . mutta edullisemmin se toteutetaan käyttäen aktivoitua me- talloitua amiinijohdannaista, esim. tina(II)amideja, kuten ! * * t » ‘ ’ on kuvattu julkaisussa Wang et ai., J. Org. Chem., 57, i sivut 6101 - 6103 (1992).

·.: · 25 Edellä esitettyjä reaktiosarjoja varten käyttökel- ;,· j poisiin lähtöaineisiin sisältyvät yhdisteet, joilla on : i : kaava (lii) * c«° ’"f (lii) R<0'f'^N^^0R, 20 112361 (jossa R4 ja R5 ovat kuten edellä on määritelty) ja/tai niiden 5,6-trans-isomeerit ja vastaavat 1-deoksiyhdisteet; tällaisia yhdisteitä voidaan saada pilkkomalla hapettavas-ti (esim. otsonolyysin avulla) D2-vitamiinin, la-hydroksi-5 D2-vitamiinin tai sen O-suojattujen johdannaisten 22,23-kaksoissidos, jolloin nämä yhdisteet stabiloidaan edullisesti muodostamalla Diels-Alderin dienofiiliadditiotuote, esim. käyttämällä rikkidioksidia tai diatsasykloyhdistettä esim. kuten on kuvattu julkaisussa GB-A-2 114 570 (jonka 10 sisältö liitetään tähän viittauksena).

Tällaiset 20S-yhdisteet (III), edullisesti vielä niiden dienofiiliadditiotuotteiden muodossa, voidaan iso-meroida esimerkiksi käsittelemällä miedolla emäksellä, esim. epäorgaanisella emäksellä, kuten natriumbikarbonaa-15 tiliä, tai tertiaarisella orgaanisella emäksellä, kuten 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaanilla ("DABCO") tai 1,8-diat-sabisyklo[5.4.0]undek-7-eenillä ("DBU"). Tämä tuottaa 20R-ja 20S-isomeerien seoksen, josta puhdas 20R-epi-isomeeri voidaan eristää kromatografisesti; vaihtoehtoisesti halu-20 tun epi-isomeerin eristämistä voidaan viivyttää myöhempään vaiheeseen synteesissä, jopa viimeiseen vaiheeseen saakka ja viimeinen vaihe mukaan luettuna.

Yhdisteen (III) tai vastaavan epi-isomeerin alde- hydiryhmittymän pelkistäminen esim. käyttämällä pelkistä- 25 vää metallihydridiä, kuten natriumboorihydridiä, tuottaa I;'. vastaavan hydroksimetyyliyhdisteen, so. yhdisteen (II), jossa L on -CH20H. Tämä voidaan muuttaa yhdisteeksi (II), jossa L on -CH2Q, kuten edellä on määritelty, esimerkiksi ... muuttamalla sulfonaattiesteriksi (esim. tosylaatiksi) ja • · · * · 30 sen jälkeen haluttaessa toteuttamalla sulfonaattiryhmän ’·;·* nukleofiilinen syrjäyttäminen saattamalla se reagoimaan : : : halidisuolan (esim. alkalimetallibromidin) kanssa.

Yhdisteet (III) voidaan myös dekarbonyloida hapet-tavasti, esim. kuten on kuvattu julkaisussa W090/09991, » · »

* I

*, 35 käyttäen happea sekä kupari( 2 )asetaattia, 2,2 ' -bipyridyy- 21 112361 liä ja DABCO:a katalyyttinä vastaavan 20-ketoyhdisteen saamiseksi. Tämä voidaan pelkistää 20-hydroksiyhdisteen saamiseksi, joka puolestaan voidaan muuttaa yhdisteeksi (II), jossa L on ryhmä -(CH2)qQ, jossa q = 0, esim. toteut-5 tamalla tosylaatio. 20-ketonin kanssa reagoimaan saatettavan pelkistimen luonne voi vaikuttaa tuotteen stereoke-miaan; siten esimerkiksi natriumboorihydridi pyrkii johtamaan 20-hydroksiyhdisteeseen, jossa 21-metyyliryhmä on β-konfiguraatiossa, kun taas litiumalumiinihydridi tai 10 natrium etanolissa suosivat sellaisten tuotteiden muodostumista, joissa 21-metyyliryhmä on a-konfiguraatiossa.

On ymmärrettävää, että mitkä tahansa myöhemmät reaktiot, jotka koskevat 20-hydroksiryhmän tai siitä johdetun poistuvan ryhmän nukleofiilistä syrjäyttämistä, 15 edistävät konfiguraation inversiota C20-atomin ympärillä.

Sen vuoksi on välttämätöntä aloittaa konfiguraatiosta, joka on lopuksi halutun konfiguraation vastakohta, jolloin reaktiosarja käsittää tällaisten nukleofiilisten syrjäyttämisten parittoman määrän C20-atomiin liittyen.

20 Yhdisteet, joilla on kaava (II), jossa A= esittää ryhmää (A-9), kuten edellä on määritelty, ja L esittää O-suojattua hydroksyyli- tai hydroksimetyyliryhmää (esim. ryhmää, jossa hydroksyyliryhmä on esteröity esimerkiksi :·: käyttämällä alempaa alkanoyyliryhmää, kuten asetyyliä), :25 voidaan saattaa Ια-hydroksylaatioon, kuten edellä kohdassa j ;·; (B) on kuvattu, yhdisteiden (II) saamiseksi, joissa A= ♦ * * · esittää ryhmää (A-2) tai (A-3), kuten edellä on määritelty, jolloin R5 edustaa vetyä. Tällaiset yhdisteet tai nii-.. . den suojatut johdannaiset, esim. johdannaiset, joissa R5 on 30 trimetyylisilyyli, voidaan hydrata (esim. jalometallikata- • · ·;· lyytin, kuten tris-trifenyylifosfiinirodiumkloridin, läsnä ollessa) vastaavien yhdisteiden saamiseksi, joissa A= on ryhmä (A-4) tai (A-5), kuten edellä on määritelty, tai ne voidaan syklopropanoida (esim. saattamalla reagoimaan me- ’ » *. \ 35 tyleenijodidin kanssa sinkki/kupariparin läsnä ollessa) 22 112361 vastaavien yhdisteiden saamiseksi, joissa A= on ryhmä (A-6) tai (A-7), kuten edellä on määritelty. Mikäli tarkoituksenmukaista, näin saadut yhdisteet voidaan muuttaa yhdisteiksi, joissa R5 on O-suojattu ryhmä, (esim. silyloi-5 maila) ja ne voidaan hydrolysoida (esim. käyttämällä emästä, kuten kaliumhydroksidia tai kaliumkarbonaattia) tai pelkistää (esim. käyttämällä litiumalumiinihydridiä) sivu-ketjun esteriryhmän poistamiseksi, jotta saadaan käyttökelpoisia lähtöaineita (II), joissa L on -OH tai -CH2OH.

10 Yhdisteet, joilla on kaava (II), jossa A= esittää ryhmää (A-8), kuten edellä on määritelty, ja L on -CH2OH tai -CHO, voidaan valmistaa, kuten on kuvattu julkaisussa Perlman et ai., Tetrahedron Letters 33, sivut 2937 - 2940 (1992).

15 C2) Sellaisten yhdisteiden valmistus, joissa Y on -0- Tämä voidaan toteuttaa tarkoituksenmukaisesti saattamalla yhdiste (II), jossa L on ryhmä -X.0H (jossa X on kuten on määritelty kaavan (I) yhteydessä) ja joka on val- 20 mistettu esimerkiksi kuten on kuvattu edellä kohdassa (Cl), reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (IV) * t · ·:*·: Q. Z . CO. NR1R2 (IV)

* * I

* * * • · • | j 25 (jossa R1, Rz ja Z ovat kuten on määritelty kaavan (I) yh- : .·. teydessä ja Q on kuten edellä on määritelty, edullisesti halogeeniatomi), tai kun Z on valenssisidos ja R1 on vety- • » i atomi, yhdisteen kanssa, jolla on kaava (IVa) i * t 30 0=C-NR2 (IVa) : Vaihtoehtoisesti amidi johdannainen voidaan muodos- taa epäsuorasti esim. saattamalla ensin reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (V) : \ 35 3 « » ‘ 4 »

I I

23 112361 Q. 2 . CO. OR* (V) (jossa Q, Z ja Re ovat kuten edellä on määritelty, este-röivän ryhmän Re ollessa esimerkiksi haaroittunut tai haa-5 roittumaton alifaattinen ryhmä, esim. tertiaarinen alkyy-liryhmä, kuten t-butyyli, tai aromaattinen ryhmä, esim.

2,6-dialkyylifenyyli- tai 2,4,6-trialkyylifenyyliryhmä, kuten 2,4-ksylyyli tai mesityyli). Tulokseksi saatu esteri voidaan muuttaa halutuksi amidiksi, esimerkiksi kuten on 10 kuvattu vaiheen 8 yhteydessä kohdassa (Cl) edellä.

On ymmärrettävää, että yhtä hyvin voi olla mahdollista käyttää lähtöaineita, joilla on kaava (II), jossa L on ryhmä -X.Q (jolloin symboleilla on edellä määritellyt merkitykset ja Q on edullisesti erittäin reaktiivinen 15 poistuva ryhmä, kuten trifluoriasetaatti, tosylaatti tai trifluorimetaanisulfonaatti), ja saattaa nämä reagoimaan yhdisteiden kanssa, joilla on kaava (VI) tai (VII) HO. Z . CO. NR*R2 (VI) 20 HO.Z.CO.OR* (VII) t: (joissa R1, R2, Re ja Z ovat kuten edellä on määritelty).

;"· Muu menetelmä, joka on käyttökelpoinen yhdisteiden • valmistamiseksi, joilla on kaava (I), jossa Z on etyleeni- • * : 25 ryhmä, käsittää emäksen katalysoimana yhdisteen (II) « » I «

: ,·, Michael-addition, kun yhdisteessä (II) L on -X.OH (jossa X

< · · ’!!.* on kuten edellä on määritelty) akrylaattiesteriin, esim.

* » · * akrylaattiesteriin, jolla on kaava (VIII) V 30 CH2=CH.CO.0Re (VIII) * « i • · t· (jossa Re on kuten edellä on määritelty) ja sen jälkeen esteriryhmittymän muuttamisen halutuksi amidiksi, esim.

* * * kuten on kuvattu vaiheen 8 yhteydessä kohdassa (Cl) edel-i 35 lä.

» i · 24 112361

Reagensseja, kuten edellä esitettyjä kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä, voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla reagoimaan sopiva ω-haloalkanoyylikloridi (esim.

4-bromibutyryylikloridi, kun halutaan syntetisoida yhdiste 5 (I), jossa Z on trimetyleeniryhmä), amiinin R1R2NH kanssa (jossa R1 ja R2 ovat kuten edellä on määritelty). On tarkoituksenmukaista valmistaa tällainen reagenssi in situ, so. ilman myöhempää puhdistusta, edullisesti käyttäen mo-laarista ylimäärää amiinia siten, että jäljelle jää riit- 10 tävä ylimäärä emästä reagoimaan hapon kanssa, joka vapautuu seuraavasta kytkennästä yhdisteeseen (II), jossa L on -X.OH (jossa X on kuten edellä on määritelty).

C3) Sellaisten yhdisteiden valmistus, joissa Y on -S- 15 Tämä voidaan saada aikaan esimerkiksi saattamalla yhdiste (II), jossa L on -X.Q (symboleilla on edellä määritellyt merkitykset), reagoimaan ω-merkaptoamidin kanssa, jolla on kaava (IX) 20 HS. Z . CO. NR1R2 (IX) (jossa R1, R2 ja Z ovat kuten edellä on määritelty) tai I · ' saattamalla käänteisreaktioon yhdiste (II), jossa L on 25 112361 esimerkiksi reagoimaan tiohapon tai ksantaattisuolan kanssa ja sen jälkeen muodostamalla tarvittava tioliryhmä esim. saattamalla reagoimaan ammoniakin kanssa.

C4) Sellaisten yhdisteiden valmistus, joissa Y on 5 -NR-

Yksi sopiva reaktio käsittää pelkistävän aminoinnin käyttäen sopivaa 20-ketonia tai yhdistettä (II), jossa L on -X'.CHO (jossa X' on valenssisidos tai metyleeniryhmä), ja yhdistettä, jolla on kaava (X) 10 HNR. Z .CO.NR1R2 (X) (jossa R, R1, R2 ja Z ovat kuten edellä on määritelty). Reaktio, joka alkaa 20-ketonista, tuottaa pääasiallisesti 15 epi-isomeerejä.

Vaihtoehtoisesti yhdiste (II), jossa L on ryhmä -X.NHR (jossa X ja R ovat kuten edellä on määritelty) tai edullisemmin aktivoitu ryhmä -X.N=P(RP)3, joka on saatu saattamalla reagoimaan atsidi, jossa L on -X.N3, reagoimaan 20 fosfiinin P(Rp)3 kanssa (jossa X on kuten edellä on määritelty ja Rp esittää hydrokarbyyliryhmää), voidaan alkyloi-, da/asyloida saattamalla se reagoimaan yhdisteen, jolla on edellä esitetty kaava (IV) tai kaava (IVa), kanssa.

Samoin voidaan käyttää yhdisteen (II) käänteisreak-: .* 25 tiota, kun yhdisteessä (II) L on -X.Q (symbolit ovat kuten ·,· · edellä on määritelty ja Q on edullisesti erittäin reaktii- : | : vinen poistuva ryhmä, kuten trifluoriasetaatti, tosylaatti tai trifluorimetaanisulfonaatti) yhdisteen kanssa, jolla * on kaava (X), jolloin amiinia (X) käytetään edullisesti 30 suuresti ylimäärin.

• · .···, Jälleen voi olla edullista missä tahansa edellä esitetyistä menetelmistä tuoda ensin terminaalinen esteri-ryhmä ja sen jälkeen muuttaa se halutuksi amidiryhmitty-mäksi esim. kuten on kuvattu vaiheen 8 yhteydessä kohdassa 35 (Cl) edellä.

1 I

26 112361 D) Saattamalla kaavan (I) mukainen yhdiste substi-tuutiomallin muuntamiseksi reagoimaan ryhmän A= ympärillä ja sen jälkeen tarvittaessa tai haluttaessa isomeroimalla ja/tai poistamalla suojaryhmät.

5 Siten esimerkiksi yhdisteitä (I), joissa A= on ryh mä (A-4) tai (A-5), voidaan valmistaa hydraamalla vastaavat yhdisteet, joissa A= on (A-2) tai (-3), esim. käyttämällä julkaisun GB-A-1 583 749 menetelmää. On ymmärrettävää, että tällainen hydraus voidaan toteuttaa vaihtoehtoi-10 sesti reaktiosarjan aikaisemmassa vaiheessa esim. liittyen lähtöaineeseen tai kaavan (II) mukaiseen välituotteeseen.

Yhdisteitä (I), joissa A= on ryhmä (A-6) tai (A-7), voidaan valmistaa vastaavista yhdisteistä, joissa A= on (A-2) tai A-3) (joissa R4 on 0-suojattu ryhmä ja R5 on ve-15 tyatomi tai trimetyylisilyyliryhmä), käyttämällä Simmons-Smith-metylenointia (katso esim. julkaisu Neef et ai., Tetrahedron Letters, 32, sivut 5073 - 5076 (1991).

Yhdisteitä (I), joissa A= on ryhmä (A-8), voidaan valmistaa esimerkiksi pilkkomalla sopivan D-vitamiinijoh-20 dannaisen [esim. prekursoriyhdisteen (I), jossa A= on ryhmä (A-9)] 7,8-kaksoissidos esimerkiksi käyttämällä otsono-. lyysiä tai peräkkäistä reaktiota kaliumpermanganaatin ja I * natriumperjodaatin kanssad ja sen jälkeen käyttämällä tulokseksi saadun 8-onin Wittig-Horner-reaktiota sopivan 1 ·' 25 A-renkaan prekursorin kanssa, esim. prekursorin kanssa, i.i : jolla on kaava (XI)

Lii OPiC.H,), ά(ΧΙ) or4 M.’ (jossa R4 ja R5 esittävät O-suojaryhmiä) - katso esim. jul- ·...· kaisu Perlman et ai., Tetrahedron Letters, 33, sivut 35 2937 - 2940 (1992).

27 112361

Yleensä joko 5,6-cis- tai 5,6-trans-geometria voi olla läsnä mihin tahansa vaiheisiin liittyen, jotka on kuvattu edellä kohdissa (C) - (D), vaikka voi olla edullista käyttää 5,6-trans-isomeereja edellä mainitussa la-hydrok-5 sylaatioreaktiossa ja 22,23-kaksoissidoksen hapettavassa pilkkomisreaktiossa. 5,6-trans-geometrian muuttaminen 5,6-cis-geometriaksi toteutetaan siten edullisimmin la-hydrok-syyliryhmän tuomisen jälkeen.

On ymmärrettävää, että monet edellä kuvatuista 10 reaktiosarjoista voidaan toteuttaa myös käyttäen sopivia steroidi-5,7-dieeneja (tai steroidi-5-eeneja, jotka ovat muutettavissa tällaisiksi dieeneiksi), ja sen jälkeen muuttaa steroidituotteet halutuiksi D-vitamiinianalogeiksi esimerkiksi säteilyttämällä UV-valolla.

15 Yleensä la- ja/tai 3fi-asemissa läsnä olevat 0-suo- jatut ryhmät voidaan poistaa esimerkiksi käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, jollaiset on selostettu hyvin kirjallisuudessa. Siten esteröivät asyyliryhmät voidaan poistaa emäksisen hydrolyysin avulla esim. käyttämällä alkali-20 metallialkoksidia alkanolissa. Eetteröivät ryhmät, kuten silyyliryhmät, voidaan poistaa happaman hydrolyysin avulla tai käsittelemällä fluoridisuolalla, esim. tetra-alkyy- i liammoniumfluoridlla. Tällaisten happolabiilien, mutta emässtabiilien suojaryhmien käyttö voi olla etu saatet- • 25 taessa kaavan (II) mukaiset yhdisteet reagoimaan ottaen : j | huomioon vahvasti emäksiset olosuhteet, joita käytetään • normaalisti halutun sivuketjun muodostamiseksi käytetyissä ;’j‘; homologaatiovaiheissa.

Seuraavat keksintöä rajoittamattomat esimerkit esi- ···, 30 tetään keksinnön kuvaamiseksi. Kaikki lämpötilat on ilmoi- • * tettu celsiusasteina.

28 112361

Valmistus 1 a) 20a-asetoksimetyyli-la-hydroksi-3B-tri-isopro-pyylisilyylioksi-9,10-sekopregna-5(E),7-dieeni [kaava (II) - A = (A-5) , R3 = a-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, L = 5 CH2.O.CO.CH3]

Liuosta, jossa on tris-trifenyylifosfiinirodiumklo-ridia (450 mg) bentseenissä (30 ml) tai (bentseenin ja etanolin 1:1-seoksessa), sekoitetaan vedyn alla, kunnes sen ottoa ei enää havaita. Lisätään liuos, jossa on 20a-10 asetoksimetyyli-la-hydroksi-3B-tri-isopropyylisilyylioksi- 9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeniä [Kaava (II) - A = (A-3), R3 = a-CH3, R4 = (i-Pr )3Si, R5 = H, L = CH2.0. CO. CH3; vaihtoehtona voidaan käyttää vastaavaa la-trimetyylisilyy-lieetteriä] (500 mg) bentseenissä (30 ml), ja seosta se-15 koitetaan vedyn alla, kunnes yksi ekvivalentti vetyä on otettu (noin 21 ml). Otsikon yhdisteet puhdistetaan kroma-tografian avulla [10(R)- ja 10(S)-isomeerit voidaan mahdollisesti erottaa tässä vaiheessa] ja niiden UV lroax on noin 243, 251 ja 261 nm, jolloin vastaavasti 6 = noin 35 20 000; 40 000 ja 27 000.

b) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-hydrok-simetyyli-9,10-sekopregna-5(E),7-dieeni [kaava (II) - A = • i1: (A-5), R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, L = CH20H] ’’ · Edellisestä kohdasta (a) saatu dieeni (noin 500 mg) • · 1 • 25 dikloorimetaanissa (2 ml) käsitellään kloori tri-isopropyy- t · ; | | lisilaanilla (250 mg) ja imidatsolilla (350 mg) ja seosta ;1: sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Työskentelyn jäi- » · · · keen raaka bis-silyylieetteri liuotetaan tetrahydrofuraa-niin (10 ml), liuos käsitellään litiumalumiinihydridillä 30 (100 mg) ja saatua reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpö- tilassa 1-2 tunnin ajan. Ylimääräisen litiumalumiinihyd-ridin hajottamisen (kyllästetyn vesipitoisen natriumsul-faatin varovainen lisääminen) jälkeen reaktioseos käsitel-: _· lään tavanomaisesti otsikon alkoholin saamiseksi.

29 112361

Valmistus 2 la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-hydroksi- metyyli-9,10-sekopregna-5(Z),7-dieeni [kaava (II) - A = (1-4), R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, L = CH2OH] 5 Valmistuksessa 1(a) käytetty 5(E)-trieenilähtöaine fotoisomeroidaan benseenissä fenatsiinin läsnä ollessa säteilyttämällä yhden tunnin ajan vastaavan 5(Z)-trieenin saamiseksi. Tämä tuote hydrataan, kuten valmistuksessa 1(a) on kuvattu, ja silyloidaan ja deasetyloidaan, kuten 10 valmistuksessa 1(b) on kuvattu, otsikon yhdisteen saamiseksi. UV lmax noin 243, 251 ja 261 nm, jolloin vastaavasti G = noin 35 000, 40 000 ja 27 000.

Valmistusten 1 ja 2 tuotteita vastaavat epiyhdis-teet (so. 20B-hydroksimetyyliyhdisteet) valmistetaan käyt-15 tämällä samoja menetelmiä aloittaen 20-epiyhdisteellä 20B-asetoksimetyyli-la-hydroksi-3S-tri-isopropyylisilyylioksi- 9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieenillä [kaava II - A = (A-3), R3 = B-CH3, R4 = (i-Pr )3Si, R5 = H, L = CH2.O.CO.CH3] .

Tämä itse valmistetaan isomeroimalla 20-aldehydi, joka on 20 saatu D2-vitamiinin rikkidioksidiadditiotuotteen otsonolyy-sin avulla ja sen jälkeen pelkistämällä ja la-hydroksyloi-malla 20-epialdehydi.

'··* Valmistus 3 ' * a) 20a-asetoksimetyyli-la-hydroksi-3B-tri-isopro- j 25 pyylisilyylioksi-10-spirosyklopropyyli-9,10-sekopregna- i | j 5(E), 7-dieeni [kaava (II) - A = (A-7), R3 = a-CH3, R4 = : (i-Pr)3Si, R5 = H, L = CH2.0.C.CH3] t * » ·

Seosta, jossa on sinkki/kuparipari (1,08 g) ja di-jodimetaania (0,9 ml) eetterissä (6 ml), kuumennetaan pa-30 lautusjäähdyttäen ja sekoittaen 40 minuutin ajan. Lisätään liuos, jossa on 20a-asetoksimetyyli-la-hydroksi-3B-tri- • » isopropyylisilyylioksi-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-tri-·,*,· eeniä [Kaava (II) - A = (A-3), R3 = a-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, : R5 = H, L = CH2.O.CO.CH3; vaihtoehtona voidaan käyttää vas- 35 taavaa la-trimetyylisilyylieetteriä] (500 mg) eetterissä | t 30 112361 (9 ml), ja seosta sekoitetaan ja kuumennetaan palautus-jäähdyttäen, kunnes suurin osa lähtöaineesta on hävinnyt (TLC-kontrolli: tavallisesti noin 4 tuntia la-trimetyy- lisilyylieetterin tapauksessa, vähemmän la-hydroksiyhdis-5 teen tapauksessa). Reaktioseos suodatetaan, liuotin poistetaan ja tuote kromatografoidaan jäljellä olevan dijodi-metaanin poistamiseksi. Otsikon yhdisteen UV Xmax on noin 246, 253 ja 263 nm, jolloin vastaavasti 6 = noin 29 000, 36 000 ja 25 000.

10 b) la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-hydrok- simetyyli-10-spirosyklopropyyli-9,10-sekopregna-5(E),7-dieeni [kaava (II) - A = (A-7), R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, L = CH20H]

Edellisestä kohdasta (a) saatu dieeni (noin 500 mg) 15 dikloorimetaanissa ( 2 ml) käsitellään klooritri-isopropyy-lisilaanilla (250 mg) ja imidatsolilla (350 mg) ja seosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Tavanomaisen työskentelyn jälkeen raaka bis-silyylieetteri liuotetaan tetrahydrofuraaniin (10 ml), liuos käsitellään litiumalu-20 miinihydridillä (100 mg) ja saatua reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1-2 tunnin ajan. Ylimääräisen litiumalumiinihydridin hajottamisen (kyllästetyn vesipi-toisen natriumsulfaatin varovainen lisääminen) jälkeen » reaktioseos käsitellään tavanomaisesti otsikon alkoholin • · · • 25 saamiseksi.

: ; : Valmistus 4 t * * · •la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-hydroksi-< * · · metyyli-10-spirosyklopropyyli-9,10-sekopregna- 5(Z),7-dieeni [kaava (II) - A = (A-6), R3 = a-CH3, .. . 30 R4 = R5 = (i-Pr)3Si, L = CH20H] • t

Valmistuksen 3(a) menetelmä toistetaan lähtien *;· vastaavasta 5(Z)-trieenistä, joka on valmistettu fotoiso- meroimalla 5(E)-trieeni, kuten valmistuksessa 2 on kuvat-:tu; 5(Z)-trieenin reaktio on jonkin verran hitaampi kuin i * * 35 5(E)-trieenin. Silylointi ja deasetylointi, kuten valmis- 1 I I i > 31 112361 tuksessa 3(b) on kuvattu, tuottaa otsikon yhdisteen. UV Amax noin 245, 253 ja 263, jolloin vastaavasti G = noin 29 000, 36 000 ja 25 000.

Esimerkki 1 5 a) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-22- oksa-9,10-sekokola-5(E),7,10(19)-trieenihappo, piperidii-niamidi [kaava (I) - A = (A-3), R1 + R2 -(CH2)5-, R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, X * valenssisidos, Y = 0, Z = CH2] 10 18-kruunu-6-eetterin (132 mg) liuos tetrahydrofu- raanissa (2 ml) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20B-hydroksi-9,10-sekopregna-5(E),7,10-trieeniä [kaava (II) - A = (A-3), R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, L = OH] (194 mg) ja kaliumhydri-15 diä (0,15 ml 35-paino-%:ista dispersiota kivennäisöljyssä) tetrahydrofuraanissa (1 ml). Tulokseksi saatu seos jäähdytettiin -10 °C:n lämpötilaan ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli N-(bromiasetyyli)piperidiiniä (315 mg) tetrahyd-rofuraanissa (1 ml), lisäämällä se tipoittain. Sitten 15 20 minuutin kuluttua reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, sitä sekoitettiin 4 tunnin ajan, sitten se käsitel-.·. tiin ammoniumkloridilla ja jatkettiin työskentelyä tavan- omaisesti. Raaka tuote kromatografoitiin, jolloin ensin .. . saatiin lähtöainealkoholi (80 mg) ja sitten otsikon yhdis- : 25 te (80 mg). UV (Et20) Aroax 268, Xmin 235 nm; IR (CC14) vmax • · · : 1640, 1460 cm-1; NMR (CC14) δ 5,4 - 6,4 (2H, ABq, 6,7-H:t), :·: i 4,7 - 4,9 (2H, bs, 19-H:t), 4,0 - 4,7 (2H, bm, 1,3-H:t), • · · : 3,83 (2H, s, 0-CH2C=0), 3,1 - 3,6 (4H, bm, NCH2), 0,57 (3H, s, 18-H:t).

j ·: 30 b) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-22- oksa-9,10-sekokola-5(Z),7,10(19)-trieenihappo, piperidii-niamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, X = valenssisidos, Y = 0, Z = ' CH2] ; ' : 35 Liuosta, jossa oli edellisestä kohdasta (a) saatu 5(E)-tuote (80 mg) ja fenatsiinia (36 mg) bentseenissä 32 112361 (10 ml), säteilytettiin yhden tunnin ajan. Liuotin poistettiin sitten ja otsikon 5(Z)-tuote eristettiin kromatog-rafian avulla (65,2 mg). NMR (CC14) δ 5,6 - 6,2 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,6 ja 5,2 (1H ea, s, 19-H:t), 4,0 - 4,6 (2H, 5 bm, 1,3-H: t), 3,77 (2H, s, 0-CH2C=0), 3,1 - 3,6 (4H, bm, NCH2), 0,53 (3H, s, 18-H:t).

c) la,3B-dihydroksi-20-epi-22-oksa-9,10-sekokola-5(Z),7,10(19)-trieenihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) -A = (A-2) , R1 + R2 = - (CH2)5-, R3 = B-CH3, R4 = R5 = (H), X = 10 valenssisidos, Y = O, Z = CH2]

Edellisen kohdan (b) bis-silyylieetteri (62,5 mg) tetrahydrofuraanissa (1 ml) käsiteltiin tetrabutyyliam-moniumfluoridilla (1 ml IM liuosta tetrahydrofuraanissa). Neljän tunnin kuluttua reaktioseos saatettiin valmiiksi ja 15 desilyloitu otsikon tuote eristettiin preparatiivisen TLC:n avulla (30-%:inen metanoli etyyliasetaatissa) (30,4 mg).

UV (EtOH) lmax 263, lmin 228 nm; IR (CDC13) vmax 3160 -3640, 1630, 1450 cm'1; NMR (CC14) δ 5,7 - 6,6 (2H, ABq, 6,7-20 H:t), 4,8 ja 5,3 (1H ea, s, 19-H:t), 3,9 - 4,5 (4H, bm, 1,3-H: t ja 0-CH 2C=0), 3,1 - 3,7 (4H, bm, NCH2), 1,1 (2H, d, , j = 5 Hz, 21-H: t), 0,57 (3H, s, 18-H:t).

Esimerkki 2 • IM» • · .. . a) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-23- * ♦ · \ ; 25 homo-22-oksa-9,10-sekokola-5(E),7,10(19)-trieenihappo, ; ; : piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-3), R1 + R2 = -(CH2)5-, u: ' R3 = 8-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, X = valenssisidos, Y = O, V : Z = (CH2)2] la,36-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20B-hydroksi-: ’ 30 9,10-sekopregna-5( E), 7,10( 19 )-trieeniä [kaava (II) - A = Γ': (A-3), R3 = 8-CH3, r4 = r5 = (i-Pr)3Si, L = OH] (539 mg) sekoitettiin voimakkaasti etyyliakrylaatin (2,1 ml) kanssa ;;; faasinsiirto-olosuhteissa [tolueeni (21 ml), 50-%:inen vesipitoinen natriumhydroksidi (9 ml) ja tetrabutyyliammo-: ' : 35 niumhydroksidi (0,135 ml, painon mukaan 50-%:inen vedessä) * i 33 112361 kahden tunnin ajan huoneenlämpötilassa]. Vesipitoinen faasi poistettiin ja korvattiin tuoreilla annoksilla etyylia-krylaattia, natriumhydroksidia ja kvaternaarista ammonium-hydroksidia ja sekoittamista jatkettiin 2 tunnin ajan.

5 Jälkimmäinen menetelmä toistettiin kolme kertaa, sitten orgaaninen kerros poistettiin ja työskentely saatettiin päätökseen. Raa1 an tuotteen kromatografia tuotti otsikon amidia vastaavan etyyliesterin (160 mg) ja sitten lähtöai-nealkoholin (178 mg) . Esterillä oli UV (Et20) Xmax 269, Xmin 10 228 nm; IR (CCl4) vmax 1630 cm'1; NMR (CCl4) δ 5,2 - 6,3 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,6 - 4,9 (2H, bs, 19-H:t), 4,2 - 4,6 (2H, bm, 1,3 -H: t) , 3,6 - 4,2 (2H, q, 0-CH2CH3) , 2,9 - 3,6 (m, 0-CH2-CH2C=0), 0,57 (3H, s, 18-H:t).

Esteri (106 mg) heksaanissa (1 ml) käsiteltiin 15 -78 °C:n lämpötilassa reagenssilla (2 ml), joka oli val mistettu käsittelemällä Sn[N(TMS)2]2 (4 ml 0,1 M liuosta heksaanissa) piperidiinilla (34 mg). Reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja kun TLC osoitti, että lähtöaine-esteriä oli jäljellä, reaktioseos käsiteltiin kuten 20 edellä jäljellä olevalla tinareagenssilla. Reaktioseosta käsiteltiin tavanomaisesti (mukaan luettuna käsittely me-tanolilla ja kaliumfluoridilla tinan poistamiseksi) ja *;· raaka tuote kromatografoitiin, jolloin saatiin lähtöaine- esteri (12 mg) ja otsikon amidi (42 mg) ; UV (Et20) Xmax 269, ’ ;·. 25 λπύη 229 nm; IR (CC14) vmax 1640, 1460 cm'1; NMR (CCl4) δ .·[ 5,3 - 6,5 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,6 - 5,07 (2H, bs, 19-H:t), .'j.[ 3,8 - 4,7 (bm, 1,3-H:t) , 2,7 - 3,5 (bm, NCH2) , 0,53 (3H, s, ' * 18-H:t).

b) la,36-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-23-30 homo-22-oksa-9,10-sekokola-5(Z),7,10(19)-trieenihappo, pi-peridiiniamidi [kaava (I) - A = (A-2) , R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = S-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, X = valenssisidos, Y = O, Z = (CH2)2]

Edellisen kohdan (a) 5 (E)-amidi (67 mg), joka oli ’ 35 herkistetty fenatsiinilla (29 mg), fotoisomeroitiin kuten 34 112361 esimerkissä 1(b) ja tuote eristettiin kromatografian avulla, jolloin saatiin otsikon 5(Z)-yhdiste (54,9 mg); UV (Et20) Anax 262, Aroin 227 nm; IR (CC14) vmax 1640, 1460 cm'1; NMR (CC14) δ 5,6 - 6,3 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,5 ja 5,2 (1H, 5 ea, bs, 19-H:t), 3,9 - 4,5 (bm, 1,3-H:t), 3,0 - 3,7 (bm, NCH2), 0,50 (3H, s, 18-H:t).

c) la,3B-dihydroksi-20-epi-23-homo-22-oksa-9,10-sekokola-5(Z),7,10(19)-trieenihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = B-CH3, R4 = 10 R5 = H, X = valenssisidos, Y = O, Z = (CH2)2]

Edellisen kohdan (b) silyloitu yhdiste (54 mg) de-silyloitiin kuten esimerkissä 1(c), jolloin saatiin otsikon dioli (28 mg). UV (EtOH) lmax 263, lmln 227 nm; IR (CDC13) vmax 3200 - 3660, 1640, 1460 cm'1; NMR (CDC13) 6 15 5,6 - 6,5 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,7 ja 5,4 (1H, ea, bs, 19- H:t), 3,6 - 4,6 (bm, 1,3-H:t), 3,1 - 3,6 (bm, NCH2), 2,3 - 2,9 (2H, t, CH2CH2-C=0), 1,05 (3H, d, j = 6 Hz, 21-H:t), 0,53 (3H, s, 18-H:t).

Vastaavat dimetyyliamiini- ja syklopropyyliamiini-20 amidianalogit (R1 = R2 = CH3 ja R1 = H, R2 = syklopropyyli, vastaavasti) valmistetaan käyttäen dimetyyliamiinia tai syklopropyyliamiinia piperidiinin sijasta edellisessä koh-dassa (a) ja sen jälkeen edeten kuten kohdissa (b) ja (c).

,, , Esimerkki 3 j 25 a) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-22- ·'·! · oksa-9,10-sekokola-5(E), 7,10(19)-trieenihappo, morfoliini- : amidi [kaava (I) - A = (A-3), R1 + R2 = - (CH2)2-0- (CH2)2-, : R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, X = valenssisidos, Y = O, Z = CH2] 30 18-kruunu-6-eetterin (264 mg) liuos tetrahydrofu- raanissa (4 ml) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli *, la, 36-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20B-hydroksi-9,10- sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeniä [kaava (II) - A = (A-3), :···: R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr )3Si, L = OH] (306 mg) ja kalium- 35 hydridiä (0,9 ml ll,7-paino-%:ista dispersiota kivennäis- 35 112361 öljyssä) tetrahydrofuraanissa (2 ml). Tulokseksi saatu seos jäähdytettiin -10 °C:n lämpötilaan ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli N-(bromiasetyyli)morfoliinia (686 mg) tetrahydrofuraanissa (3 ml), lisäämällä se tipoittain.

5 Sitten 15 minuutin kuluttua reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, sitä sekoitettiin 2 tunnin ajan, sitten se käsiteltiin ammoniumkloridilla ja jatkettiin työskentelyä tavanomaisesti. Raaka tuote kromatografoitiin, jolloin ensin saatiin lähtöainealkoholi (80 mg) ja sitten otsikon 10 yhdiste (80,2 mg).

UV (Et20) Xmax 269, lmin 231 nm; IR (CC14) vmax 1650, 1460 cm-1; NMR (CC14) δ 5,3 - 6,3 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,7 - 5 (2H, bs, 19-H:t), 4,0 - 4,7 (bm, 1,3,20-H:t), 3,87 (2H, s, 0-CH2C=0), 3,1 - 3,7 (enimmäkseen 3,47) (8H, m, morfoliini-15 H;t), 0,67 (3H, s, 18-H:t).

b) la,38-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-22-oksa-9,10-sekokola-5(Z),7,10(19)-trieenihappo,morfOliini-amidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = - (CH2)2-0-(CH2)2-, R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, X = valenssisidos, Y = O, 20 Z = CH2]

Liuosta, jossa oli edellisestä kohdasta (a) saatu 5(E)-tuote (109 mg) ja fenatsiinia (506 mg) bentseenissä * · (14 ml), säteilytettiin yhden tunnin ajan. Liuotin pois- • · ,, , tettiin sitten ja otsikon 5(Z)-tuote eristettiin kromato- • * ·

; ·' 25 grafian avulla (87 mg). UV (Et20) Amax 261, Amin 228 nm; IR

i.i : (CC14) vmax 1645, 1455 cm-1; NMR (CC14) δ 5,5 - 6,3 (2H, ABq, • > :.: ! 6,7-H:t), 4,6 ja 5,2 (1H ea, s, 19-H:t), 4,0 - 4,6 (bm, v'·· 1,3,20-H: t), 3,87 (2H, s, 0-CH2C=0), 3,1 - 3,6 (8H, m, mor- foliini-H:t), 0,53 (3H, s, 18-H;t).

:*·*: 30 c) la, 38-dihydroksi-20-epi-22-oksa-9,10-sekokola-

< I

5(Z),7,10(19)-trieenihappo, morfoliiniamidi [kaava (I) - \ A = (A-2), R1 + R2 = -(CH2)2-0-(CH2)2-, R3 = B-CH3, R4 = R5 = * · · H, X = valenssisidos, Y = 0, Z = CH-,1 ’···' Edellisen kohdan (b) bis-silyylieetteri (87 mg) 35 tetrahydrofuraanissa (1 ml) käsiteltiin tetrabutyyliam- • * t 36 112361 moniumfluoridilla (0,68 ml 1 M liuosta tetrahydrofuraanis-sa). Kolmen tunnin kuluttua reaktioseos saatettiin valmiiksi tavanomaisesti ja desilyloitu otsikon tuote eristettiin preparatiivisen TLC:n avulla (7 % metanolia etyy-5 liasetaatissa) (40,9 mg). UV (EtOH) Xmax 263, lroin 228 nm; IR (CDC13) vroax 3160 - 3630, 1635, 1450 cm'1; NMR (CDC13) δ 5,5 - 6,5 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,7 ja 5,3 (1H ea, s, 19-H: t), 3,8 - 4,5 (bm, 1,3,20-H:t), 3,98 (d, 0-CH2C=0), 3,1 - 3,8 (8H, m, morfoliini-H:t), 1,08 (2H, d, j = 5 Hz, 21-10 H:t), 0,57 (3H, s, 18-H:t).

Esimerkki 4 a) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-23-bis-homo-22-oksa-9,10-sekokola-5(E) ,7,10( 19)-trieenihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-3), R1 + R2 = -(CH2)5-, 15 R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, X = valenssisidos, Y = O, Z = (CH2)3]

Liuos, jossa oli 4-bromibutyryylikloridia (6,2 g) eetterissä (30 ml), lisättiin tipoittain 0 °C:n lämpötilassa piperidiiniin (5,8 g) eetterissä (150 ml). Reak-20 tioseosta sekoitettiin 0,5 tunnin ajan 0 °C:n lämpötilassa ja sen jälkeen 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Eetteri-liuos pestiin peräkkäin vedellä, kyllästetyllä natriumbi-", karbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksel la, sitten se kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin t · · j 25 saatiin 3,33 g kiinteätä tuotetta, jolla oli IR (CDC13) vmax ·.· l 1690, 1630 cm-1. Näin valmistettu reagenssi käytettiin ku-

• I

: ten seuraavassa esitetään ilman muuta käsittelyä.

* f * V ·’ 18-kruunu-6-eetterin (198 mg) liuos tetrahydrofu- raanissa (4 ml) lisättiin tipoittain seokseen, jossa oli 30 la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20B-hydroksi-9,10- 1 1 sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeniä [kaava (II) - A = (A-3), R3 = β-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, L = OH] (255 mg) ja kalium- * · » hydridiä (0,225 ml 35-paino-%;ista dispersiota kivennäis-*...* öljyssä) tetrahydrof uraanissa (1 ml). Tulokseksi saatu 35 seos jäähdytettiin 0 °C:n lämpötilaan ja käsiteltiin 526 37 112361 mg:11a reagenssia, joka oli valmistettu, kuten edellä on kuvattu. Sitten 15 minuutin kuluttua reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, sitä sekoitettiin yön yli, sitten se käsiteltiin ammoniumkloridilla ja jatkettiin työskente-5 lyä tavanomaisesti. Raaka tuote kromatografoitiin, jolloin saatiin otsikon tuote (53 mg). UV (Et20) lmax 270, lmin 232 nm; IR (CC14) vmax 1615, 1445 cm·1; NMR (CC14) δ 5,2 - 6,4 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,5 - 4,9 (2H, bs, 19-H:t), 3,7 - 4,5 (bm, 1,3,20-H: t), 3,1 - 3,7 (bm, NCH2, 0Cii2), 0,6 (3H, s, 10 18-H:t).

b) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-23-bis-homo-22-oksa-9,10-sekokola-5 (Z) ,7,10(19) -trieenihappo, piperidiiniamidi [kaava (1) - A = (A-2), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, X = valenssisidos, Y = 0, 15 Z = (CH2)3]

Liuosta, jossa oli edellisestä kohdasta (a) saatu 5(E)-tuote (53 mg) ja fenatsiinia (25 mg) bentseenissä (7 ml), säteilytettiin yhden tunnin ajan. Liuotin poistettiin sitten ja otsikon 5(Z)-tuote eristettiin kromatografiän 20 avulla (30 mg). UV (Et20) Xmax 262, Amln 229 nm; IR (CC14) vmax 1615, 1435 cm'1; NMR (CC14) δ 5,4 - 6,3 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,5 ja 5,3 (1H ea, s, 19-H:t), 3,7 - 4,5 (bm, 1,3,20-H:t), :·ί·: 3,1 - 3,7 (bm, NCH2, 0CH2), 0,58 (3H, s, 18-H:t).

* c) la,3B-dihydroksi-20-epi-23-bis-homo-22-oksa- • 25 9,10-sekokola-5(Z),7,10(19)-trieenihappo,piperidiiniamidi : [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = B-CH3, R4 = : R5 = H, X = valenssisidos, Y = 0, Z = (CH2)3]

Edellisen kohdan (b) silyloitu yhdiste (30 mg) de-silyloitiin, kuten esimerkissä 1(c), jolloin saatiin otsi-30 kon dioli (12 mg). UV (EtOH) lroax 262, kmin 226 nm; IR (CDC13) vroax 3100 - 3620, 1600, 1435 cm'1; NMR (CDC13) δ 5,7 - 6,6 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,8 ja 5,3 (1H ea, s, 19- H: t), 3,8 - 4,6 (bm, 1,3,20-H:t) 3,2 - 3,8 (bm, NCH2, 0CH2), 0,63 (3H, s, 18-H:t).

I I

38 112361

Esimerkki 5 a) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20B-formyy-li-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeni [kaava (II) -A = (A-3) , R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, L = CHO] 5 20a-aldehydi (1,34 g), joka oli saatu Ια-hydroksi- D2-vitamiininrikkidioksidiadditiotuotteen1,3-bis-tri-iso-propyylisilyylieetterin otsonolyysin avulla julkaisun GB-A-2 114 570 mukaan ja joka on liuotettu bentseeniin (15 ml) ja metanoliin (15 ml), isomeroitiin varastoimalla sitä 10 yön yli DBU:n (300 μΐ) kanssa 0 °C:n lämpötilassa. Raaka tuote suspendoitiin etanoliin (30 ml), suspensio käsiteltiin natriumbikarbonaatilla (1,46 g) ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 2,5 tunnin ajan rikkidioksidin poistamiseksi. Aldehydien seos erotet-15 tiin kromatografian avulla (silika, eluointi 15-%:isella bentseenillä heksaanissa). Ensimmäinen eluoitunut yhdiste oli otsikon (epi )aldehydi (289 mg). UV (Et20) Amax 269, Am±n 227 nm; IR (CC14) vmax 1620, 1720 cm·1; NMR (CC14) δ 10,0 (1H, d, CHO), 5,5 - 6,4 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,7 - 5,0 (2H, 20 bs, 19-H:t), 3,8 - 4,7 (bm, 1,3-H:t), 0,57 (3H, s, 18- H: t).

b) la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20B-hydrok- • · · simetyyli-9,10-sekopregna-5(E), 7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-3), R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, L = CH20H] • ’ · 25 Edellisen kohdan (a) aldehydi (290 mg) bentseenissä : (8 ml) käsiteltiin tipoittain natriumboorihydridillä (100 • mg) etanolissa (4 ml) 0 °C:n lämpötilassa ja reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:n lämpötilassa vielä 0,5 tunnin ajan. Tavanomaisen työskentelyn jälkeen tuote puhdistettiin ;· *> 30 kromatografian avulla, jolloin saatiin otsikon alkoholi • · (262 mg).

‘•;·· UV (Et20) kmax 269, Amin 228 nm; IR (CC14) vroax 1620, 3300 - 3600 cm-1; NMR (CC14) 6 5,4 - 6,5 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,7 -5,0 (2H, bs, 19-H: t), 3,7 - 4,7 (bm, 1,3-H:t), 0,57 (3H, :Λ 35 s, 18-H:t).

39 112361 c) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-23-homo-23-oksa-9,10-sekokola-5(E),7,10(19)-trieenihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-3), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, X = CH2, Y = O, Z = CH2] 5 Kalium-t-butoksidia (1 ml 1 M liuosta tetrahydrofu- raanissa) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli edellisen kohdan (b) alkoholia (131 mg) ja 18-kruunu-6-eette-riä (20 mg) tetrahydrofuraanissa (1 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 0,5 tunnin ajan, sitten se jääh-10 dytettiin -10 °C:n lämpötilaan ja käsiteltiin N-(bromi-asetyyli)piperidiinilla (256 mg) tetrahydrofuraanissa (1 ml) lisäämällä se tipoittain. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 10 minuutin ajan, minkä jälkeen seos käsiteltiin tavanomaisesti ja tuote puhdistettiin kromatografian avul-15 la, jolloin saatiin otsikon amidi (113 mg). UV (Et20) Xmax 270, Xmin 231 nm; IR (CC14) vmax 1645, 1460 cm'1; NMR (CC14) δ 5,4 - 6,5 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,7 - 5,0 (2H, bs, 19-H:t), 3,7 - 4,7 (bm, 1,3-H:t), 2,7 - 3,7 (m, N-CH2-), 0,57 (3H, s, 18-H:t).

20 d) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-23- homo-23-oksa-9,10-sekokola-5(Z) ,7,10(19)-trieenihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, X = CH2, Y = 0, Z = CH2] · Edellisen kohdan (c) 5(E)-yhdiste (113 mg) bent- j ‘,ί 25 seenissä (14 ml), joka sisälsi fenatsiinia (54 mg), fo- ί toisomeroitiin kuten esimerkissä 1(b) (1 tunti). Tuote • « · · 40 112361 e) la,3B-dihydroksi-20-epi-23-homo-23-oksa-9,10-sekokola-5(Z),7,10(19)-trieenihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = B-CH3, R4 = R5 = H, X = CH2, Y = O, Z = CH2] 5 Edellisen kohdan (d) silyylieetteri (84 mg) tetra- hydrofuraanissa (0,6 ml) desilyloitiin käyttämällä tetra-butyyliammoniumfluoridia (0,6 ml 1 M liuosta tetrahydrofu-raanissa) kuten esimerkissä 1(c). Raa'an tuotteen kromatografinen puhdistaminen tuotti otsikon yhdisteen (43 mg). 10 UV (EtOH) Xmax 263, lmin 227 nm; IR (CC14) vroax 1630, 1450, 3400 - 3660 cm*1; NMR (CDC13) δ 5,6 - 6,4 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,7, 5,4 (1H ea, bs, 19-H:t), 3,8 - 4,6 (bm, 1,3-H: t), 3,0 - 3,7 (m, N-CH2-), 0,92 (d, 21-H:t), 0,53 (3H, s, 18-H:t).

15 Esimerkki 6 a) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-formyy-li-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeni [kaava (II) -A = (A-3), R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, L = CHO] 20a-aldehydi (0,49 g), joka on saatu la-hydroksi-D2-20 vitamiinin rikkidioksidiadditiotuotteen 1,3-bis-tri-iso-propyylisilyylieetterin otsonolyysin avulla julkaisun GB-A-2 114 570 mukaan, suspendoitiin n-butanoliin (10 ml), ’ suspensio käsiteltiin natriumbikarbonaatilla (0,49 g) ja * * i » · ‘ * sitä kuumennettiin 80 °C:n lämpötilassa sekoittaen 1,5 ; *.· 25 tunnin ajan rikkidioksidin poistamiseksi. Aldehydi puhdis- ·.· { tettiin kromatografian avulla, jolloin saatiin otsikon I : : (normaali) aldehydi (330 mg). UV (EtOH) lmax 268, Amin 228 nm; IR (CC14) vmax 1620, 1725 cm-1; NMR (CC14) 6 10,1 (1H, d, CHO), 5,4 - 6,4 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,7 - 5,0 (2H, bs, 19-30 H: t), 3,8 - 4,7 (bm, 1,3-H:t), 0,6 (3H, s, 18-H:t).

,···, b) la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-hydrok- T simetyyli-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeni [kaava (I) - A = (A-3), R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, L = CH20H] Edellisen kohdan (a) aldehydi (330 mg) bentseenis-35 sä (8 ml) käsiteltiin tipoittain natriumboorihydridillä 41 112361 (100 mg) etanolissa (4 ml) 0 °C:n lämpötilassa ja reak-tioseosta sekoitettiin 0 °C:n lämpötilassa vielä 0,5 tunnin ajan. Tavanomaisen työskentelyn jälkeen tuote puhdistettiin kromatografiän avulla, jolloin saatiin otsikon 5 alkoholi (250 mg).

UV (Et20) Amax 269, Xain 228 nm; IR (CC14) vmax 1620, 3400 - 3600 cm"1; NMR (CC14) δ 5,5 - 6,5 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,7 - 5,0 (2H, bs, 19-H:t), 3,8 - 4,7 (bm, 1,3-H:t), 0,57 (3H, s, 18-H:t).

10 c) la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-23-homo-23- oksa-9,10-sekokola-5(E),7,10(19)-trieenihappo, piperi-diiniamidi [kaava (I) - A = (A-3), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, X = CH2, Y = 0, Z = CH2]

Kalium-t-butoksidia (1 ml IM liuosta tetrahydrofu-15 raanissa) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli edellisen kohdan (b) alkoholia (132 mg) ja 18-kruunu-6-eette-riä (20 mg) tetrahydrofuraanissa (1 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 0,5 tunnin ajan, sitten se jäähdytettiin -10 °C:n lämpötilaan ja käsiteltiin N-(bro-20 miasetyyli)piperidiinilla (258 mg) tetrahydrofuraanissa (1 ml) lisäämällä se tipoittain. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 10 minuutin ajan, minkä jälkeen sitä sekoitettiin

• > I

huoneenlämpötilassa 3 tunnin ajan, sitten työskentelyä '·’*· jatkettiin tavanomaisesti ja tuote puhdistettiin kromato-

• 25 grafian avulla, jolloin saatiin otsikon amidi (60 mg). UV

Li ! (Et20) Amax 263, Xmin 231 nm; IR (CC14) vraax 1650, 1475 cm"1; • NMR (CC14) 6 5,4 - 6,4 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,7 - 5,1 (2H, bs, 19-H: t), 3,7 - 4,7 (bm, 1,3-H:t), 3,0 - 3,7 (m, N-CH2-), 0,63 (3H, s, 18-H: t).

" ^ 30 d) la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-23-homo-23- • » *..! oksa-9,10-sekokola-5 (Z), 7,10(19)-trieenihappo, piperidii- niamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, X = CH2, Y = O, Z = CH2] :>t>: Edellisen kohdan (c) 5(E)-yhdiste (60 mg) bent- 35 seenissä (8 ml), joka sisälsi fenatsiinia (29 mg), foto- 42 112361 isomeroitiin kuten esimerkissä 1(b) (1 tunti). Tuote puhdistettiin kromatografian avulla, jolloin saatiin 84 mg otsikon yhdistettä. UV (Et20) Amax 261, lmin 227 nm; IR (CC14) vmax 1645, 1455 cm'1; NMR (CC14) δ 5,6 - 6,4 (2H, ABq, 6,7-5 H:t), 4,6 - 5,2 (2H, ea, bs, 19-H:t), 3,7 - 4,6 (bm, 1,3- H:t), 3,0 - 3,7 (m, N-CH2), 0,53 (3H, s, 18-H:t).

e) la,3B-dihydroksi-23-homo-23-oksa-9,10-sekokola-5(Z),7,10(19)-trieenihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) -A = (A-2), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = a-CH3, R4 = R5 = H, X = 10 CH2, Y = 0, Z = CH2]

Edellisen kohdan (d) silyylieetteri (40 mg) tetra-hydrofuraanissa (0,3 ml) desilyloitiin käyttämällä tetra-butyyliammoniumfluoridia (0,6 ml 1 M liuosta tetrahydrofu-raanissa) kuten esimerkissä 1(c). Raa'an tuotteen kromato-15 grafinen puhdistaminen tuotti otsikon yhdisteen (19 mg).

UV (EtOH) lmax 262, lmin 228 nm; IR (CC14) vmax 1640, 1450, 3300 - 3640 cm’1; NMR (CDC13) δ 5,6 - 6,5 (2H, ABq, 6,7-H;t), 4,7 - 5,4 (1H ea, bs, 19-H:t), 3,8 - 4,7 (bm, 1,3-H;t), 3,0 - 3,8 (m, N-CH2-), 1,0 (d, 21-H:t), 0,52 (3H, s, 20 18-H: t).

Yhdisteet la,3B-dihydroksi-23-homo-23-oksa-9,10- sekokola-5(Z),7,10(19)-trieenihappo, dietyyliamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 = R2 = Et, R3 = a-CH3, R4 = R5 = H, X = *· “·' CH2, Y = 0, Z = CH2] ja la,3B-dihydroksi-23-homo-23-oksa- • \· 25 9,10-sekokola-5(Z),7,10(19)-trieenihappo, syklopropyyli- ; : ; amidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 = H, R2 = syklopropyyli, : R3 = a-CH3, R4 = R5 = H, X = CH2, Y = O, Z = CH2] valmiste- I I f · .*:*. taan substituoimalla vastaavasti N-(bromiasetyyli)piperi- » diini esimerkissä 6(c) N,N-dietyylibromiasetamidilla ja N-. 30 syklopropyylibromiasetamidilla ja sitten seuraamalla esi- * t merkkien 6(d) ja 6 (e) menetelmiä.

Yhdisteet la, 36-dihydroksi-23-homo-23-oksa-9,10-:t·^ sekokola-5( E), 7-dieenihappo, piperidiiniamidi [Kaava (I) -A = (A-5), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = a-CH3, R4 = R5 = H, X = ;’· 35 CH2, Y = 0, Z = CH2]; la, 3B-dihydroksi-23-homo-23-oksa-

> t I

43 112361 9,10-sekokola-5(Z),7-dieenihappo, piperidiiniamidi [Kaava (I) -A = (A-4) , R1 + R2 = -(CH2)s-, R3 = a-CH3, R4 = R5 = H, X = CH2/ Y = 0, Z = CH2] ; la,36-dihydroksi-23-homo-23-oksa-10-spirosyklopropyyli-9,10-sekokola-5(E),7-dieenihappo, 5 piperidiiniamidi [Kaava (I) -A = (A-7) , R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = a-CH3, R4 = R5 = H, X = CH2, Y = O, Z = CH2] ; ja la,36-dihydroks i-2 3 -homo-2 3 -oksa-10-spi rosyklopropyyli-9,10-se-kokola-5(Z),7-dieenihappo, piperidiiniamidi [Kaava (I) -A = (A-6) , R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = a-CH3, R4 = R5 = H, X = 10 CH2, Y = O, Z = CH2] valmistetaan korvaamalla vastaavasti steroli esimerkissä 6(c) la,36-bis-tri-isopropyylisilyyli-oksi-20o!-hydroksimetyyli-9,10-sekopregna-5 (E) , 7-dieenillä [katso valmistus 1(b)]; la,36-bis-tri-isopropyylisilyyli-oksi-20a-hydroksimetyyli-9,10-sekopregna-5 (Z) , 7-dieenillä 15 (katso valmistus 2); la,36-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-2 0α-hydroks imetyyli-10 -spi rosyklopropyyli- 9,10-sekopregna-5 (E),7-dieenillä [katso valmistus 3(b)]; ja la,36-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-hydroksimetyyli-10-spirosyklo-propyyli-9,10-sekopregna-5(Z),7-dieenillä (katso valmistus 20 4) ja sitten poistamalla silyyliryhmät tuotteista noudat taen esimerkin 6(e) menetelmää.

Samalla tavalla valmistetaan edellä esitettyjen » kaavan (I) mukaisten [A = (A-4), (A-5), (A-6) tai (A-7)]-

i I

tuotteiden dietyyliamidianalogit (R1 = R2 = Et) ja syklo-·* 25 propyyliamidianalogit (R1 = H, R2 = syklopropyyli) käyttä- : : mällä vastaavasti N,N-dietyylibromiasetamidia tai N-syklo- ;· propyylibromiasetamidia esimerkkiä 6(c) vastaavassa vai- v · heessa.

Samalla tavalla kuten edellä valmistetaan edellä 30 esitettyjen yhdisteiden (R3 = 6-CH3) 20-epianalogit aloit- • < j'". taen vastaavilla yhdisteillä, joilla on kaava (II), jossa R3 = 6-CH3 ja L = CH20H.

• t t *

Iti 44 112361

Esimerkki 7 a) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-23-nor- 9.10- sekokola-5(E),7,10(19)-trieenihappo, nitriili (20-normaali- ja 20-epi-isomeerien seos) [kaava (I) - A = 5 (A-3), R3 = a- ja B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, L = CH2CN]

Liuosta, jossa oli la,3B-bis-tri-isopropyylisilyy-lioksi-20(a,B)-tosyylioksimetyyli-9,10-sekopregna-5(E), 7, -10( 19)-trieeniä [kaava (II) - A = (A-3), R3 = a,B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, L = CH20.tosyyli] (1 g) dimetyylisulfoksi-10 dissa (5 ml), joka sisälsi kaliumsyanidia (390 mg), kuumennettiin 90 °C:n lämpötilassa 2 tunnin ajan ja tuote uutettiin (dietyylieetteri), pestiin ja puhdistettiin pyl-väskromatografiän avulla, jolloin saatiin otsikon nitriili (748 mg). UV (Et20) lmax 267, Amln 229 nm; NMR (CC14) δ 5,36 -15 6,13 (ABq, 6,7-H:t), 4,83 (bs, 19-H:t), 4,13 - 4,46 (m, 1,3-H:t), 0,53 (s, 18-H:t).

b) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-23-nor- 9.10- sekokola-5(E),7,10(19)-trieenikarboksaldehydi (20-normaali- ja 20-epi-isomeerien seos) [kaava (II) - A = 20 (A-3), R3 = a- ja B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, L = CH2CH0]

Edellisen kohdan (a) nitriili (480 mg) heksaanissa (3 ml) jäähdytettiin -78 °C:n lämpötilaan ja käsiteltiin di-isobutyylialumiinihydridillä (1,4 ml 1 M liuosta hep-‘:taanissa). Seosta sekoitettiin 0 °C:n lämpötilassa yhden : ' 25 tunnin ajan, sitten se käsiteltiin eetterillä ja kylläste- ; ; ; tyllä ammoniumkloridiliuoksella ja tuote eristettiin uut- • ; ; tamalla eetteriin. Raa'alla tuotteella oli UV (Et20) !*:*! 270, Amln 229 nm; IR (CC14) vmax 1730 cm-1; NMR (CC14) δ 10,6 (bs, CHO), 5,53 - 6,23 (ABq, 6,7-H:t), 4,76 (bs, 19-H:t), .. . 30 4,16 - 4,43 (m, 1,3-H:t), 0,56 (s, 18-H:t).

* a c) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20(a,B)-(2-hydroksietyyli)-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeni : [kaava (II) - A = (A-3), R3 = a- ja B-CH3, R4 = R5 = '’: (i-Pr)3Si, L = CH2CH2OH] -· f i 35 Edellisen kohdan (b) aldehydi (440 mg) bentseenissä (10 ml) käsiteltiin 0 °C:n lämpötilassa natriumboorihydri- 45 112361 din (105 mg) liuoksella etanolissa (10 ml) ja sen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 45 minuutin ajan. Työskentelyn jälkeen tuote puhdistettiin kromatogra-fian avulla, jolloin saatiin otsikon yhdiste (380 mg). UV 5 (EtjO) kaax 269, kain 228 nm; IR (CC14) vmax 3500 - 3700 cm'1; NMR (CC14) δ 5,53 - 6,3 (ABq, 6,7-H;t), 4,73 (bs, 19-H:t), 4,16 - 4,43 (m, 1,3-H:t), 0,56 (s, 18-H:t).

Isomeerit (liittyen C-20-asemaan) erotettiin tässä vaiheessa kromatografoimalla huolellisesti 1,2 g seosta 10 silikageelillä eluoiden 30-%:isella bentseenillä heksaa-nissa. 208-(epi)-isomeeri (145 mg) oli vähemmän polaarinen ja eluoitui ensin ja sen jälkeen isomeerien seos ja sitten 20a-(normaali)-isomeeri (360 mg).

d) la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-(2-bro-15 mietyyli)-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-3), R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, L = CH2CH2Br]

Edellisen kohdan (c) normaalia alkoholia (200 mg) sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan dikloorime-20 taanissa (5 ml), joka sisälsi p-tolueenisulfonyylikloridia (110 mg) ja pyridiinia (243 μΐ). Lisättiin natriumbikarbonaattia (20 ml kyllästettyä liuosta) ja sekoittamista • * · jatkettiin vielä 2 tunnin ajan ja reaktioseos käsiteltiin , tavanomaisesti. Raaka tosylaatti liuotettiin asetonitrii- j 25 liin (6,6 ml) ja dikloorimetaaniin (6,6 ml), jotka sisäl- :·: · sivät litiumbromidia (317 mg) ja 1,8-bis-dimetyyliamino- : naftaleenia ("protonisieni" 40 mg), ja seosta kuumennet- V · tiin palautusjäähdyttäen 80 °C:n lämpötilassa 30 minuutin ajan. Sitten seos jäähdytettiin ja sitä käsiteltiin ta-30 vanomaisesti, jolloin saatiin otsikon bromidi (261 mg, puhdistettu kromatografoimalla). UV (Et20) Amax 267, Amin 228 \ nm; NMR (CC14) 6 5,43 - 6,16 (ABq, 6,7-H:t), 4,76 (bs, 19- ’;;;* H:t), 4,14 - 4,45 (m, 1,3-H:t), 3,16 (m, CH2Br), 0,5 (s, :···: 18-H: t).

i » · » * * * * » 46 112361 e) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-23-homo- 9.10- sekokola-5(E),7,10(19)-trieenihappo,piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-3), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, X = Y = Z * CH2] 5 N-asetyylipiperidiini (1,32 ml) tetrahydrofuraanis- sa (24,7 ml) käsiteltiin litiumilla käyttämällä litiumdi-isopropyyliamidia [valmistettu di-isopropyyliamiinista (2,79 ml) ja butyylilitiumista (6,39 ml 1,6 M liuosta hek-saanissa)]. Edellisen kohdan (d) bromidi (261 mg) tetra-10 hydrofuraanissa (1,5 ml) käsiteltiin edellä saadulla liuoksella (2,75 ml). Sitten 15 minuutin kuluttua ylimäärä reagenssia hajotettiin käyttämällä ammoniumkloridia ja seos käsiteltiin tavanomaisesti otsikon yhdisteen saamiseksi (218 mg kromatografian jälkeen). UV (Et20) Amax 267, 15 λαίη 228 nm; IR (CC14) vmax 1620 cm·1; NMR (CC14) δ 5,46 - 6,23 (ABq, 6,7-H:t), 4,73 (bs, 19-H:t), 3,33 (nm, n-CH2), 0,53 (s, 18-H:t).

f) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-23-homo- 9.10- sekokola-5(Z),7,10(19)-trieenihappo,piperidiiniamidi 20 [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, X = Y = Z = CH2]

Edellisen kohdan (e) 5(E)-yhdiste (218 mg) bent-seenissä (2,7 ml), joka sisälsi fenatsiinia (100 mg), fo-toisomeroitiin kuten esimerkissä 1(b) (1 tunti). Otsikon : ·' 25 yhdiste (142 mg) eristettiin kromatografian avulla. UV

i (Et20) Amax 263, Amin 226 nm; IR (CDC13) vmax 1640 cm-1; NMR

:.· · (CDC13) 6 5,73 - 6,16 (ABq, 6,7-H:t), 5,13, 5,26 (kumpikin s, 19-H:t), 3,9 - 4,4 (m, 1,3-H:t), 3,43 (nm, N-CH2), 0,53 (3H, s, 18-H:t).

30 g) la,3B-dihydroksi-23-homo-9,10-sekokola-5(Z),7,- 10(19)-trieenihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) - A = \ (A-2), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = a-CH3, R4 = R5 = H, X = Y = z = ch2] ’···’ Edellisen kohdan (f) silyylieetteri (80 mg) tetra- 35 hydrofuraanissa (1 ml) desilyloitiin käyttämällä tetrabu- * · · 47 112361 tyyliammoniumfluoridia (1 ml 1 M liuosta tetrahydrofu-raanissa) huoneenlämpötilassa 1 tunnin kuluessa. Otsikon yhdiste (38 mg) eristettiin preparatiivisen TLC:n avulla.

UV (Et20) Xmax 263, Xmin 227 nm; IR (CDC13) vmax 3350 - 3600, 5 1640 cm'1; NMR (CDC13) δ 5,7 - 6,23 (ABq, 6,7-H:t), 4,8, 5,13 (kumpikin s, 19-H:t), 3,83 - 4,3 (m, 1,3-H:t), 3,60 (nm, N-CHa) , 0,83 - 0,93 (d, 21-H:t), 0,53 (s, 18-H:t).

h) la,3S-dihydroksi-23-homo-9,10-sekokola-5(Z),7- dieenihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-4), R1 + 10 R2 = -(CH2)5-, R3 = a-CH3, R4 = R5 = H, X = Y = Z = CH2] Tämä yhdiste valmistetaan hydraamalla edellisen kohdan (g) tuote valmistuksen 1 (a) menetelmän mukaan tai hydraamalla vastaavalla tavalla edellisen kohdan (f) tuote ja sen jälkeen desilyloimalla, kuten edellä kohdassa (g) 15 on kuvattu.

i) la,3ft-dihydroksi-23-homo-9,10-sekokola-5(E),7- dieenihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-5), R1 + R2 = - (CH2) 5-, R3 = a - CH3, R4 = R5 = H, X = Y = Z = CH2] Tämä yhdiste valmistetaan hydraamalla edellisen 20 kohdan (e) tuote valmistuksen 1(a) menetelmän mukaan ja sen jälkeen desilyloimalla, kuten edellä kohdassa (g) on : kuvattu.

j Yhdisteet la,3S-dihydroksi-9,10-sekokola-5(E),7-di- eenihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-5), R1 + ·. 25 R2 = -(CH2)b-, R3 = a-CH3, R4 = R5 = H, X = valenssisidos, ; Y = Z = CH2] ; la,3S-dihydroksi-9,10-sekokola-5(Z),7-diee- nihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-4), R1 + R2 = * ’ - (CH2) 5-, R3 = a-CH3, R4 = R5 = H, X = valenssisidos, Y = Z = CH2] ; la,3S-dihydroksi-10-spirosyklopropyyli-9,10-sekokola-: 30 5 (E) , 7-dieenihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-7) , R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = a-CH3, R4 = R5 = H, X = va-; lenssisidos, Y = Z = CH2] ; ja la, 36-dihydroksi-10-spirosyk- ,**·. lopropyyli-9,10-sekokola-5 (Z) , 7-dieenihappo, piperi- ·* diiniamidi [kaava (I) - A = (A-6) , R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = : .* 35 a-CH3, R4 = Rs = H, X = valenssisidos, Y = Z = CH2] valmis- * > t 48 112361 tetaan substituoimalla lähtöainesteroli esimerkissä 7 (d) vastaavasti la, 3S-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-hyd-roksimetyyli-9,10-sekopregna-5(E),7-dieenillä (katso valmistus 1(b)); la, 3S-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a- 5 hydroksimetyyli-9,10-sekopregna-5(Z),7-dieenillä (katso valmistus 2); la,3S-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a- hydroksimetyyli-10-spirosyklopropyyli- 9,10-sekopregna-5(E),7-dieenillä (katso valmistus 3(b)); ja la,3S-bis-tri-i sopropyy1i s ilyy1ioks i-2 0 a-hydroks ime tyy1i-10-spi rosyklo-10 propyyli-9,10-sekopregna-5(Z),7-dieenillä (katso valmistus 4) ja sitten noudattamalla esimerkin 7(e) menetelmää ja lopuksi poistamalla silyyliryhmät tuotteista noudattamalla esimerkin 7(g) menetelmää.

Samalla tavalla yhdisteet la,3S-dihydroksi-23-15 homo-9,10-sekokola-5(E),7-dieenihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-5) , R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = a-CH3, R4 = R5 = H, X = Y = Z = CH2] ; la,3S-dihydroksi-23-homo-9,10-sekokola-5(Z),7-dieenihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-4) , R1 + R2 = - (CH2) s -, R3 = a-CH3, R4 = R5 = H, X = Y = 20 Z = CH2] ; la,3S-dihydroksi-23-homo-10-spirosyklopropyyli- 9,10-sekokola-5(E),7-dieenihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-7) , R1 + R2 = - (CH2) 5-, R3 = a-CH3, R4 = R5 = H, X = Y = Z = CH2] ; la,3S-dihydroksi-23-homo-10-spirosyklo-propyyli-9,10-sekokola-5 (Z) ,7-dieenihappo, piperidiiniami- 25 di [kaava (I) - A = (A-6) , R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = a-CH3, ,* R4 = R5 = H, X = Y = Z = CH2] ja la, 3S-dihydroksi-23-homo- 19-nor-9,10-sekokola-5,7-dieenihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-8) , R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = a-CH3, R4 = R5=H, X=Y=Z= CH2] valmistetaan tosyloimalla vastaa-: ',· 30 vasti seuraavat välituotteet esimerkin 7(d) mukaisesti ja ·../ sitten käyttämällä esimerkkien 7(a), 7(b), 7(c), 7(d) ja . 7(e) menetelmiä ja desilyloimalla esimerkin 7(g) mukaises- ,·>, ti: la, 3i5-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-hydroksime-

• I

tyyli-9,10-sekopregna-5 (E) , 7-dieeni (katso valmistus I * « : .* 35 1(b)); la, 3JS-bis - tri - isopropyyl isilyyl ioksi - 2 Oa-hydroksi - * * » 49 112361 metyyli-9,10-sekopregna-5(Z),7-dieeni (katso valmistus 2); la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-hydroksimetyyli-10-spirosyklopropyyli-9,10-sekopregna-5(E),7-dieeni(katso valmistus 3(b)); la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-5 hydroksimetyyli-10-spirosyklopropyyli-9,10-sekopregna-5(Z),7-dieeni (katso valmistus 4) ja la,3B-bis-tri-isopro-pyylisilyylioksi-20a-hydroksimetyyli-19-nor-9,10-seko-pregna-5,7-dieeni [kaava (II) - A = (A-8), R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr )3Si, L = CH2OH].

10 Esimerkki 8 a) la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-208- (2-bro- mietyyli)-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-3), R3 = 8-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, L = CH2CH2Br ] 15 Edellisen esimerkin 7(c) epialkoholi (kaava II - A = (A-3), R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr )3Si, L = CH2CH2OH] (200 mg) muutettiin noudattaen esimerkin 7(d) menetelmää vastaavaksi bromidiksi, otsikon yhdisteeksi (248 mg). UV (Et20) lmax 269, Amln 227 nm; NMR (CC14) δ 5,46 - 6,23 (ABq, 20 6,7-H;t), 4,7 (bs, 19-H:t), 4,13 - 4,4 (m, 1,3-H:t), 3,16 (m, CH2Br), 0,56 (s, 18-H:t).

b) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-23- ' ' homo-9,10-sekokola-5(E),7,10(19)-trieenihappo, piperidii- niamidi [kaava (I) - A = (A-3), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = 25 B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, X = Y = Z = CH2] : Edellisen kohdan (a) epibromidi (248 mg) käsitel- :.· · tiin N-asetyylipiperidiinin litiumsuolalla kuten esimer-

: : : kissä 7(e), jolloin saatiin otsikon yhdiste (211 mg). UV

(Et20) lraax 269, kmin 229 nm; IR (CC14) vmax 1640 cm’1; NMR

30 (CDC13) 6 5,56 - 6,23 (ABq, 6,7-H:t), 4,83 (bs, 19-H:t), .· , 3,36 (nm, n-CH2), 0,53 (s, 18-H:t).

• · ( i -· t I ( t I * I I > • * » 50 112361 c) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-23- homo-9,10-sekokola-5(Z),7,10(19)-trieenihappo, piperidii-nlamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si-, X = Y = Z = CH2] 5 Edellisen kohdan (b) 5(E)-yhdiste (211 mg) bent- seenissä (2,7 ml), joka sisälsi fenatsiinia (100 mg), fo-toisomeroitiin kuten esimerkissä 1(b) (1 tunti). Otsikon yhdiste (142 mg) eristettiin kromatografiän avulla. UV (Et20) lmax 263, λη1η 227 nm; IR (CC14) vmax 1650 cm-1; NMR 10 (CDC13) δ 5,5 - 6,4 (ABq, 6,7-H:t), 4,76, 5,1 (kumpikin s, 19-H:t), 4,1 - 4,3 (m, 1,3-H:t), 3,4 (nm, n-CH2), 0,53 (s, 18-H:t).

d) la, 3B-dihydroksi-20-epi-23-homo-9,10-sekokola-5(Z),7,10(19)-trieenihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) - 15 A = (A-2), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = B-CH3, R4 = R5 = H, X = Y = Z = CH2]

Edellisen kohdan (c) silyylieetteri (80 mg) tetra-hydrofuraanissa (1 ml) desilyloitiin käyttämällä tetrabu-tyyliammoniumfluoridia (1 ml IM liuosta tetrahydrofu-20 raanissa) huoneenlämpötilassa yhden tunnin kuluessa. Otsikon yhdiste (35 mg) eristettiin preparatiivisen TLC:n avulla. UV (Et20) lmax 264, Xmin 227 nm; IR (CC14) vmax 3350 - > · 3600 1620 cm-1; NMR (CDC13) 6 5,63 - 6,2 (ABq, 6,7-H:t), * * 4,76, 5,1 (kumpikin s, 19-H:t), 3,86 - 4,2 (m, 1,3-H:t), I · i 25 3,3 (nm, n-CH2), 0,76 - 0,86 (d, 21-H:t), 0,53 (s, 18-H:t).

2 I i 3 » I j e) la, 3B-dihydroksi-20-epi-23-homo-9,10-sekokola- 4 ; : 5 (Z), 7-dieenihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) - A = ; (A-4) , R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = B-CH3, R4 = R5 = H, X = Y = z = ch2] 30 Tämä yhdiste valmistetaan hydraamalla edellisen 5 » * ,··*, kohdan (d) tuote valmistuksen 1(a) menetelmän mukaisesti tai hydraamalla vastaavasti edellisen kohdan (c) tuote ja sen jälkeen desilyloimalla kuten kohdassa (d) edellä on :,,, · kuvattu.

t t · » » » « 51 112361 f) la,3S-dihydroksi-20-epi-23-homo-9,10-sekokola-5(E),7-dieenihappo, piperIdliniamldi [kaava (I) - A = (A-5) , R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = S-CH3, R4 = R5 = H, X = Y = Z = CH2] 5 Tämä yhdiste valmistetaan hydraamalla edellä esite tyn kohdan (b) tuote ja sen jälkeen desilyloimalla kuten edellä kohdassa (d) on kuvattu.

Esimerkki 9 a) la,3S-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-23-10 homo-9,10-seko-23-tiakola-5(E),7,10(19)-trieenihappo, etyyliesteri [kaava (II) - A = (A-3), R3 = β-<3Η3, R4 = R5 = (i-Pr) 3Si, L = CH2.S.CH2.CO.OEt

Esimerkin 5(b) 20-epialkoholin (131 mg) liuos di-kloorimetaanissa (3 ml), joka sisälsi "protonisientä" (171 15 mg) , käsiteltiin -78 °C:n lämpötilassa trifluorimetaani-sulfonihappoanhydridillä (68 mg) . Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan, se jäähdytettiin takaisin -78 °C:n lämpötilaan, käsiteltiin etyyli-2-merkaptoetano-aatilla (72 mg, lisättiin tipoittain), reaktioseoksen an-20 nettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin vielä tunnin ajan. Reaktioseos käsiteltiin tavanomaisesti, minkä jälkeen tuote puhdistettiin kromatografiän avulla, · jolloin saatiin otsikon yhdiste (75 mg) . UV (Et20) Xmax 268, ·'; Xmin 228 nm; IR (CC14) vmax 1740, 1630 cm'1; NMR (CCl4) δ .·. 25 5,4 - 6,7 (ABq, 6,7-H:t), 4,7 - 5,0 (bs, 19-H:t), 3,8 - X 4,7 (m, q, 1,3 -H: t, Et-H:t), 2,96 (s, S-CH2-C02Et) , 0,57 X;/ (S, 18 -H : t) .

» ft t b) la,3fi-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-23-homo-9,10-seko-23-tiakola-5(E),7,10(19)-trieenihappo, pi- » · * : *’ 30 peridiiniamidi [kaava (I) - A = (A-3), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = S-CH3, R4 = R5 = (i-Pr) 3Si, X = CH2, Y = S, Z = CH2] : Edellisen kohdan (a) esterin (62 mg) liuos hek- saanissa (1 ml) käsiteltiin -78 °C:n lämpötilassa lisää- * t · mällä tipoittain reagenssi, joka oli valmistettu piperi- ·’ 35 diinista (34 mg) ja Sn [N (TMS) 2] 2: sta (176 mg) heksaanissa • t t • >' i 52 112361 (2,1 ml). Reaktioseoksen annettiin sitten lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin yhden tunnin ajan. Tina seostettiin metanolilla, reaktioseos käsiteltiin tavanomaisesti ja tuote puhdistettiin kromatografian avulla, 5 jolloin saatiin otsikon yhdiste (47 mg). UV (Et20) Amax 210, 269, λ-1η 230 nm; IR (CC14) vmax 1645, 1465 cm'1; NMR (CC14) 6 5,4 - 6,6 (ABq, 6,7-H:t), 4,7 - 5,0 (bs, 19-H:t), 3,7 - 4,7 (m, 1,3-H: t), 3,2 - 3,7 (m, N-CH2:t), 3,07 (s, S-CH2-C02Et), 0,6 (s, 18-H: t).

10 c) la, 38-dihydroksi-20-epi-23-homo-9,10-seko-23- tiakola-5(Z),7,10(19)-trieenihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = B-CH3, R4 = R5 = H, X = CH2, Y = S, Z = CH2]

Edellisen kohdan (b) 5(E)-yhdiste fotoisomeroitiin 15 kuten esimerkissä 1(b), jolloin saatiin 5(Z)-yhdiste (38 mg). UV (Et20) Amax 210, 264, 229 nm;IR (CC14) vmax 1645, 1455 cm·1; NMR (CC14) δ 5,6 - 6,4 (ABq, 6,7-H:t), 4,7, 5,3 (kumpikin s, 19-H:t), 3,9 - 4,7 (m, 1,3-H:t), 3,1 - 3,6 (m, N-CH2: t), 3,07 (s, S-CH2-C02Et), 0,53 (s, 18-H:t).

20 Tämä desilyloitiin kuten esimerkissä 1(c), jolloin saatiin otsikon yhdiste (19 mg, puhdistettiin kromatografian avul-, la). UV (EtOH) Xmax 209, 264, Amin 230; IR (CDC13) vmax 3200 - 3660, 1630, 1450 cm’1; NMR (CDC13) 6 5,4 - 6,5 (ABq, 6,7-H:t), 4,7 ja 5,4 (kumpikin s, 19-H:t), 3,7 - 4,7 (m, 1,3-25 H:t), 3,0 - 3,7 (m, N-CH2, S-CH2), 0,97 (d, j = 6 Hz, 21- j H:t), 0,55 (s, 18-H:t).

;,i : Yhdiste 23-atsa-la,3B-dihydroksi-20-epi-23-bis-ho- ·,· mo-9,10-sekokola-5( Z ), 7,10( 19 )-trieenihappo, piperidiini- amidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = B-CH3, 30 R4 = R5 = H, X = CH2, Y = NH, Z = (CH2)2] valmistetaan sa-maila tavalla substituoimalla merkaptoetanoaattiesteri N-(B-alanyyli)piperidiinillä (8 ekvivalenttia), sitten fo-toisomeroimalla esimerkin 1(b) mukaan ja desilyloimalla esimerkin 1(c) mukaan.

53 112361

Yhdiste 23-atsa-la,3B-dihydroksi-20-epi-23-homo- 9,10-sekokola-5(Z), 7,10(19)-trieenihappo,piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-2), Rl + R2 - -(CH2)5-, R3 = B-CH3, X « CH2, Y = NH, Z = CH2] valmistettiin samalla tavalla substi-5 tuoimalla N-(B-alanyyli)piperidiini N-glysyylipiperidii-nilla (8 ekvivalenttia. 20-epialkoholin (120 mg) reaktio tuotti 5(E)-silyyliyhdisteen (60 mg). UV (Et20) Amax 204, 269, λ»ΐη 230 n®? IR (CDC13) vroax 1640, 1460, 1440 cm'1; NMR (CDCI3) δ 5,5 - 6,6 (ABq, 6,7-H:t), 4,9 - 5,0 (bs, 19-H:t), 10 3,8 - 4,9 (m, 1,3-H:t), 3,0 - 3,7 (m, H:t N:n vieressä), 0,53 (s, 18-H:t). Isomerointi tuotti vastaavan 5(Z)-silyy-liyhdisteen (50 mg); UV (Et20) lmax 207, 263, Amin 227 nm; IR (CDCI3) vmax 1630, 1460, 1440 cm'1; NMR (CDC13) 6 5,6 - 6,5 (ABq, 6,7-H:t), 4,7, 5,3 (kumpikin s, 19-H:t), 3,9 - 4,7 15 (m, 1,3-H:t), 3,0 - 3,7 (m, H:t N:n vieressä), 0,53 (s, 18-H:t). Desilylointi tuotti halutun la,3B-dihydroksiyh-disteen (10 mg). UV (EtOH) kmax 207, 263, λβ1η 227 nm; IR (CDCI3) vmax 3660 - 3100, 1630, 1440 cm'1; NMR (CDC13) 6 5,7 - 6,5 (ABq, 6,7-H:t), 4,8, 5,4 (kumpikin s, 19-H:t), 20 3,8 - 4,6 (m, 1,3-H:t), 3,0 - 3,8 (m, H:t N:n vieressä), 0,97 (d, 21-H:t), 0,53 (s, 18-H:t).

Esimerkki 10 a) la,3B-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-20B-hyd-,, , roksimetyyli-19-nor-9,10-sekopregna-5(E),7-dieeni [kaava ; f 25 (II) - A = (A-8), R3 = B-CH3, R4 = R5 = t-Bu(Me)2Si, L = | : : CH20H] : la, 3B-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-20a-formyy- V : li-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dieeni [kaava (II) - A = (A-8), R3 = a-CH3, R4 = R5 = t-Bu(Me)2Si, L = CHO] (noin 30 1,5 g), saatu kuten julkaisussa Tetrahedron Lett., 33, sivu 2937 (1992) on selostettu, liuotetaan bentseeniin (15 ·. ml) ja metanoliin (15 ml) ja isomeroidaan varastoimalla liuosta yön yli DBU:n kanssa (400 μΐ) 0 °C:n lämpötilassa.

'·;·* Normaalin aldehydin (20a-formyyli) ja epialdehydin (20B- 35 formyyli) seos voidaan erottaa kromatografian avulla (si- • « » 54 112361 lika, eluoirrti 15-%:isella bervtseenillä heksaanissa) ennen aldehydin (noin 1 g) pelkistämistä bentseenissä (30 ml) käsittelemällä se tipoittain natriumboorihydridillä (400 mg) etanolissa (15 ml) 0 °C:n lämpötilassa tai pelkistämi-5 sen jälkeen ja sitten reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:n lämpötilassa vielä 0,5 tunnin ajan. Tavanomaisen työskentelyn jälkeen tuote erotetaan kromatografiän (silikageeli, eluointi bentseenillä tai eetterillä heksaanissa) avulla otsikon yhdisteen saamiseksi.

10 b) la,3B-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-20-epi- 19-nor-9,10-sekokola-5,7-dieenihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-8), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = B-CH3, R4 = R5 = t-Bu(Me)2Si, X = valenssisidos, Y = Z = CH2]

Edellisen kohdan (a) epialkoholia (200 mg) sekoite-15 taan huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan dikloorimetaanissa (5 ml), joka sisältää p-tolueenisulfonyylikloridia (110 mg) 3a pyridiinia (243 μΐ). Lisätään natriumbikarbonaattia (20 ml kyllästettyä liuosta), sekoittamista jatketaan vielä 2 tunnin ajan ja reaktioseos käsitellään tavanomaises-20 ti. Raaka tosylaatti liuotetaan asetonitriiliin (6,6 ml) ja dikloorimetaaniin (6,6 ml), jotka sisältävät litiumbro-midia (317 mg) ja 1,8-bis-dimetyyliaminonaftaleenia ("pro-tonisientä" - 40 mg) ja seosta kuumennetaan palautusjääh-,, , dyttäen 80 °C:n lämpötilassa 30 minuutin ajan. Sitten seos ; ·’ 25 jäähdytetään ja sitä käsitellään tavanomaisesti vastaavan :·ί > 20-bromimetyyliyhdisteen saamiseksi, joka liuotetaan tet- :.! : rahydrofuraaniin (1,5 ml) ja liuos käsitellään -78 °C:n · lämpötilassa litio-N-asetyylipiperidiinin liuoksella (2,75 ml), joka on valmistettu käsittelemällä litiumilla N-ase-30 tyylipiperidiini (1,32 ml) tetrahydrofuraanissa (24,7 ml) käyttämällä litiumdi-isopropyyliamidia [valmistettu di-·. isopropyyliamiinista (2,79 ml) ja butyylilitiumista (6,39 *;j;' ml 1,6 M liuosta heksaanissa). Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan ja 15 minuutin kuluttua ylimää-35 räinen reagenssi tuhotaan käyttämällä ammoniumkloridia ja 55 112361 seos käsitellään tavanomaisesti otsikon yhdisteen saamiseksi .

c) la,38-dihydroksi-20-epi-19-nor-9,10-sekokola- 5,7-dieenihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-8), 5 R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = 8-CH3, R4 = R5 = H, X = valenssisi-dos, Y = Z = CH2]

Edellisen kohdan (b) silyylieetteri (noin 100 mg) tetrahydrofuraanissa (1,5 ml) desilyloidaan käyttämällä tetrabutyyliammoniumfluoridia (1,3 ml 1 M liuosta tetra-10 hydrofuraanissa) huoneenlämpötilassa yhden tunnin kuluessa. Otsikon yhdiste eristetään kromatografian avulla.

Esimerkki 11 a) la, 3B-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-23-homo-19-nor-23-oksa-9,10-sekokola-5,7-dieenihappo,piperidiini-15 amidi [kaava (I) - A = (A-8), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = a-CH3, R4 = R5 = t-Bu(Me)2Si, X = CH2, Y = 0, Z = CH2]

Kalium-t-butoksidia (1,2 ml 1 M liuosta tetrahydro-furaanissa) lisätään tipoittain liuokseen, jossa on la,3B-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-20a-hydroksimetyyli-20 9,10-sekopregna-5,7-dieeniä [Tetrahedron Lett., 33, sivu 2937 (1992)] (noin 150 mg) ja 18-kruunu-6-eetteriä (25 mg) tetrahydrofuraanissa (1 ml). Seosta sekoitetaan huoneen-lämpötilassa 0,5 tunnin ajan, sitten se jäähdytetään » · * · , , -10 °C:n lämpötilaan ja käsitellään N-(bromiasetyyli)pipe- • * ; 25 ridiinilla (256 mg) tetrahydrofuraanissa (1 ml) lisäämällä • » ’·! · se tipoittain. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 10 minuutin : ajan, minkä jälkeen se käsitellään tavanomaisesti ja tuote v * puhdistetaan kromatografian avulla, jolloin saadaan otsi kon yhdiste.

30 b) la, 38-dihydroksi-23-homo-19-nor-23-oksa-9,10- sekokola-5,7-dieenihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) -\ A = (A-8), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = a-CH3, R4 = R5 = H, X = CH2, Y = O, Z = CH2] ’ Edellisen kohdan (a) silyylieetteri (80 mg) tetra- : 35 hydrofuraanissa (0,6 ml) desilyloidaan käyttämällä tetra- 56 112361 butyyliammoniumfluoridia (0,6 ml 1 M liuosta tetrahydrofu-raanissa) kuten esimerkissä 1(c). Raa'an tuotteen kromatografinen puhdistaminen tuottaa otsikon yhdisteen.

Esimerkki 12 5 23-atsa-la,3B-dihydroksi-9,10-sekokola-5(Z),7,- 10(19)-trieenihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) -A = (A-2), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = a-CH3, R4 = R5 = H, X = CH2, Y = NH, Z = valenssisidos] 20a-aminometyyli-la,3B-bis-tri-isopropyylisilyyli-10 oksi-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-dieeni [kaava (II) -A = (A-3), R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, L = CH2NH2] liuotetaan tetrahydrofuraaniin ja asyloidaan N-klooriformyyli-piperidiinilla (1,2 ekvivalenttia), jolloin saadaan la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-23-atsa-9,10-sekopregna-15 5(E),7,10(19)-trieenihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-3), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)-3Si, X = CH2, Y = NH, Z = valenssisidos]. Tuote fotoisome-roidaan kuten esimerkissä 1(b) ja silyyliryhmät poistetaan kuten esimerkissä 1(c), jolloin saadaan otsikon yhdiste.

20 Esimerkki 13 a) 22-atsa-la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-23-homo-9,10-sekokola-5(E),7,10(19)-trieenihapon, piperidii-niamidin, ja sen 20-epimeerin seos [kaava (I) - A = (A-3), i R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = a,B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, X = • ( 25 valenssisidos, Y = NH, Z = (CH2)2] '·· · Seosta, jossa oli la, 38-bis-tri-isopropyylisilyy- ; lioksi-9,10-sekopregna-5(E), 7,10( 19 )-trien-20-onia (248 ! t * V *· mg), titaani(IV)isopropoksidia (682 mg) ja N-(B-alanyyli)- piperidiinia (187 mg), sekoitettiin 3 tunnin ajan huoneen-30 lämpötilassa. Lisättiin etanolia (1 ml) ja natriumsyaani-boorihydridiä (38 mg) ja sekoittamista jatkettiin yön yli.

·, Käsittelyä jatkettiin tavanomaisesti, minkä jälkeen otsi- kon tuotteet erotettiin kromatografian avulla käyttämällä alumiinioksidipylvästä. Vähemmän polaarisella isomeerillä 35 (oletettavasti 20-epi) (170 mg) oli UV (Et20) Amax 208, 269, 57 112361

Xmin 230 nm; IR (CDC13) vmax 1625, 1450 cm'1; NMR (CDC13) δ 5,5 - 6,8 (ABq, 6,7-H:t), 4,8 - 5,1 (bs, 19-H:t), 4,0 - 4,8 (m, 1,3-H:t), 3,1 - 3,7 (m, H:t N:n vieressä), 0,58 (s, 18-H:t). Polaarisemmalla (vähemmän tärkeällä) isomee- 5 rilla (96 mg) oli UV (Et20) Xmax 208, 268, Xmin 229 nm; IR (CDC13) vmax 1630, 1450 cm'1; NMR (CDCl3) δ 5,5 - 6,5 (ABq, 6,7-H:t), 4,7 - 5,0 (bs, 19-H:t), 3,8 - 4,7 (m, 1,3-H:t), 3.1 - 3,8 (m, H:t N:n vieressä), 0,53 (s, 18-H:t).

b) 22-atsa-ΐα, 3S-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-10 epi-23-homo-9,10-sekokola-5(Z),7,10(19)-trieenihappo, pi-peridiiniamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = β-CHj, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, X = valenssisidos, Y = NH, Z = (CH2)2]

Edellisen kohdan (a) tärkeämpi, vähemmän polaarinen 15 isomeeri (95 mg) fotoisomeroitiin kuten esimerkissä 1(b), jolloin saatiin otsikon yhdiste (65 mg) . UV (Et20) Xmax 207, 263, Xmin 227 nm; IR (CDC13) vmax 1620, 1450 cm'1; NMR (CDC13) δ 5,6 - 6,4 (ABq, 6,7-H:t), 4,7, 5,3 (kumpikin s, 19-H:t), 3.1 - 3,7 (H:t N:n vieressä), 0,57 (s, 18-H:t).

20 c) 22-atsa-la,3S-dihydroksi-20-epi-23-homo-9,10 - sekokola-5(Z),7,10(19)-trieenihappo, piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = -(CH2)5-, R3 = S-CH3, R4 = R5 = H, X = valenssisidos, Y = NH, Z = (CH2)2] ,·, Edellisen kohdan (b) silyylieetteri (65 mg) desi- 25 lyloitiin kuten esimerkissä 1(c). Kuljettaminen neutraalin V alumiinioksidipylvään läpi ja sen jälkeen preparatiivinen TLC (alumiinioksidilevyt) tuottivat otsikon yhdisteen (17 mg). UV (EtOH) Xmax 206, 262, Xmin 228 nm; IR (CDC13) vmax 3640 - 3200, 1615, 1440 cm'1; NMR (CDC13) δ 5,5 - 6,4 (ABq, : 30 6,7-H:t), 4,7, 5,3 (kumpikin s, 19-H:t), 3,7 - 4,7 (m, ·...· 1,3 -H: t) , 3,0 - 3,7 (m, H:t N:n vieressä), 1,17 (d, 21- . !*. H:t) , 0,63 (s, 18 -H: t) .

« · » i t 58 112361

Esimerkki 14 a) 20a-aminometyyli-la,3B-bis-tri-isopropyylisilyy-lioksi-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)trieeni [kaava (II) -A = (A-3), L = CH2NH2, R3 - a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si] 5 Vastaavan 20a-atsidometyyliyhdisteen (L = CH2N3) (247 mg) liuos eetterissä (0,75 ml) käsiteltiin litium-alumiinihydridillä (1,9 ml 1 M liuosta) 0 °C:n lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 45 minuutin ajan, sitten se jäähdytettiin 0 °C:n lämpötilaan, 10 laimennettiin dietyylieetterillä, käsiteltiin märällä nat-riumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, sitten se haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste (208 mg). UV (Et20) imax 269, Amln 228 nm.

15 b) 23-atsa-la,38-bis-tri-isopropyylisilyylioksi- 9,10-sekokola-5(E),7,10(19)-trieenihappo, dietyyliamidi [kaava (I) - A = (A-3), R1 = R2 = C2H5, R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, X = CH2, Y = NH, Z = valenssisidos]

Edellisen kohdan (a) 20a-aminometyyliyhdisteen (204 20 mg) liuos tetrahydrofuraanissa (1,0 ml) käsiteltiin 10-%:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella (0,720 ml), jäähdytettiin 0 °C:n lämpötilaan, käsiteltiin N,N-dietyy-likarbamoyylikloridilla (80 μΐ), sitten sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 tunnin ajan. Raaka tuote uutettiin 25 eetteriin ja käsiteltiin tavanomaisesti. Kromatografia ; : tuotti otsikon tuotteen (164 mg). UV (Et20) Xmax 269, Amin .· i 228 nm. IR (CC14) vmax 1650 cm·1; NMR (CC14) δ 6,26 - 5,5 :T: (ABq, 6,7-H:t), 4,73 (s, 19-H:t), 4,46 - 4 (m, 1,3-H:t), 0,53 (s, 18-H:t).

30 c) 23-atsa-a,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi- .··. 9,10-sekokola-5(Z),7,10(19)-trieenihappo, dietyyliamidi • * *·’ [kaava (I) - A = (A-2), R1 = R2 = C2H5, R3 = a-CH3, R4 = R5 = *.!·* (i-Pr)3Si, X = CH2, Y = NH, Z = valenssisidos] 5(E)-yhdistettä edeltä kohdasta (c) (160 mg) bent-jV. 35 seenissä (22 ml), joka sisälsi fenatsiinia (80 mg), sätei- i * t 59 112361 lytettiin 75 minuutin ajan. Liuotin poistettiin ja otsikon yhdiste (102 mg) eristettiin preparatiivisen TLC:n avulla.

UV (Et20) Xmax 262 - 3, Xmin 226 nm. IR (CC14) vmax 1650 cm'1; NMR (CC14) δ 5,7 - 5,93 (ABg, 6,7-H:t), 4,6, 4,96 (kumpikin 5 s, 19-H:t), 0,56 (s, 18-H:t).

d) 23-atsa-a, 3B-dihydroksi-9,10-sekokola-5(Z) ,7,10-(19)-trieenihappo, dietyyliamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 = R2 = C2H5, R3 = a-CH3, R4 = R5 = H, X = CH2, Y = NH, Z = valenssisidos] 10 Edellisen kohdan (c) silyylieetteri (102 mg) tetra-

hydrofuraanissa (0,7 ml) desilyloitiin käsittelemällä se tetrabutyyliammoniumfluoridilla (0,7 ml 1 M liuosta tetra-hydrofuraanissa) huoneenlämpötilassa 5 tunnin kuluessa. Otsikon yhdiste (35,8 mg) eristettiin preparatiivisen 15 TLC: n avulla (2 x). UV (EtOH) lmax 26, Xmin 226 nm; IR

(CDC13) vmax 1630, 3200 - 3600 cm*1; NMR (CDC13) 6 5,76 - 6,36 (ABq, 6,7-H:t), 4,8, 5,2 (kumpikin s, 19-H:t), 3,0 - 3,3 (m, H:t N:n vieressä), 0,9 - 1,23 (m, 21-H:t, Me etyylin H;t), 0,53 (s, 18-H:t).

20 Esimerkki 15 a) 20a- ja 20B-aminometyyli-la,3B-bis-tri-isopro-pyylisilyylioksi-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieenin seos [kaava (II) - A = (A-3), L = CH2NH2, R3 = a,B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si] ·' 25 Vastaavan 20a, β-atsidometyyliyhdisteen (L = CH2N3) : (170 mg) liuos eetterissä (0,5 ml) käsiteltiin litiumalu- I » J I I miinihydridillä (1,36 ml 1 M liuosta) 0 °C:n lämpötilassa.

; · ; Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 45 minuutin ajan, sitten se jäähdytettiin 0 °C:n lämpötilaan, laimen-30 nettiin dietyylieetterillä, käsiteltiin märällä natrium- 1 * ,··, sulfaatilla ja suodatettiin. Suodos pestiin vedellä ja ·' kyllästetyllä suolaliuoksella, sitten se haihdutettiin, * : ‘ jolloin saatiin otsikon yhdiste (109 mg). UV (Et20) Amax : . ' 268, lmln 228 nm.

I 1 »

I t I

I I

60 112361 b) 23-atsa-la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi- 9,10-sekokola-5(E),7,10(19)-trieenihappo, dietyyliamidi ja sen 20-epimeeri [kaava (I) - A = (A-3), R1 = R2 = C2H5, R3 = a, B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr )3Si, X = CH2, Y = NH, Z = valenssi- 5 sidos]

Edellisen kohdan (a) 20α,β-aminometyyliyhdisteen (102 mg) liuos tetrahydrofuraanissa (0,5 ml) käsiteltiin 10-%:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella (0,360 ml), jäähdytettiin 0 °C:n lämpötilaan, käsiteltiin N,N-dietyy-10 likarbamoyylikloridilla (39 μΐ), sitten sitä sekoitettiin

huoneenlämpötilassa 3 tunnin ajan. Raaka tuote uutettiin etyyliasetaattiin ja käsiteltiin tavanomaisesti. Kromato-grafia tuotti kaksi tuotetta, joista vähemmän polaarisen oletettiin olevan 20-epiyhdiste (45 mg), jolla oli UV 15 (Et20) lmax 268, Xmin 228 nm. IR (CC14) vmax 1650 cm'1; NMR

(CC14) δ 6,3 - 5,56 (ABq, 6,7-H:t), 4,8 (s, 19-H:t), 4,36 - 4,03 (m, 1,3-H:t), 3,0 - 3,3 (m, H:t N:n vieressä), 0,56 (s, 18-H:t).

c) 23-atsa-la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20- 20 epi-9,10-sekokola-5(Z),7,10(19)-trieenihappo,dietyyliami di [kaava (I) - A = (A-2), R1 = R2 = C^s, R3 = B-CH3, R4 = ; R5 = (i-Pr)3Si, X = CH2, Y = NH, Z = valenssisidos] 5(E)-yhdistettä edellisestä kohdasta (b) (45 mg) bentseenissä (11 ml), joka sisälsi fenatsiinia (38 mg), j t‘# 25 säteilytettiin 75 minuutin ajan ja käsiteltiin kuten esi- merkissä 14(c). Otsikon tuote (102 mg) eristettiin prepa-ratiivisen TLC:n avulla. UV (Et20) Amax 262, Xmin 227 nm. IR (CC14) Vmax 1640 cm'1; NMR (CC14) δ 5,56 - 5,9 (ABq, 6,7-H:t), 4,59, 4,96 (kumpikin s, 19-H:t), 3,96 - 4,3 (m, 1,3-: .* 30 H:t), 2,9 - 3,23 (m, H:t N:n vieressä), 0,56 (s, 18-H:t).

d) 23-atsa-la, 3B-dihydroksi-20-epi-9,10-sekokola- . 5(Z) ,7,10(19)-trieenihappo, dietyyliamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 = R2 = CjHg, R3 = B-CH3, R4 = R5 = H, X = CH2, Y = NH, Z = valenssisidos] : .· 35 Edellisen kohdan (c) silyylieetteri (32 mg) tetra-

I I

hydrofuraanissa (0,35 ml) desilyloitiin kuten esimerkissä 61 112361 14(d) käsittelemällä se tetrabutyyliammoniumfluoridilla (0,35 ml 1 M liuosta tetrahydrofuraanissa). Tavanomainen työskentely ja kromatografia tuottivat otsikon yhdisteen (6 mg), joka eristettiin edelleen kromatografiän avulla 5 käyttäen deaktivoitua alumiinioksidia. UV (EtOH) Xmax 263,

Xmin 227 nm; IR (CDC13) vmax 1630, 3400 cm'1; NMR (CDC13) δ 5,76 - 6,33 (ABq, 6,7-H:t), 4,83, 5,16 (kumpikin s, 19- H:t), 3,73 - 4,3 (m, 1,3-H:t), 2,96 - 3,3 (m, H:t N:n vieressä), 0,8 - 1,16 (m, 21-H:t, Me etyylin H:t), 0,56 (s, 10 18-H:t) .

Esimerkki 16 la,3S-dihydroksi-9,10 -sekokola-5(Z),7,10(19)-tri-eenihappo, N-metyyli-N-fenyyliamidi [kaava (I) -A = (A-2) , R1 = CH3, R2 = Ph, R3 = a-CH3, R4 = R5 = H, 15 X = CH2, Y = CH2, Z = valenssisidos

Seosta, jossa oli la,3S-bis-tri-isopropyylisilyyli-oksi-9,10-sekokola-5(Z),7,10(19)-trieenihappoa (175 mg) ja disykloheksyylikarbodi-imidiä (52 mg) dikloorimetaanissa (0,75 ml), sekoitetaan huoneenlämpötilassa yhden tunnin 20 ajan, sitten se käsitellään N-metyylianiliinilla (27 mg). Tulokseksi saatua seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli, seuraten TLC:llä - jos ensiksi muodostunut asyy-* li-imidaatti ei ole reagoinut täydellisesti, on mahdollis- : ta lisätä vielä N-metyylianiliinia (0,5 - 1 ekv.) ja se- : 25 koittaa vielä 10 - 15 tuntia. Sitten seos laimennetaan ; eetterillä, pestään laimealla suolahapolla, sitten vedel- lä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Tuote puhdistetaan kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä. Tämän tuot-teen desilylointi kuten esimerkissä 14(d) käsittelemällä ‘ 30 tetrabutyyliammoniumfluoridilla tetrahydrofuraanissa tuot- taa otsikon tuotteen (puhdistettu kromatograf iän avulla, 1,1 jos välttämätöntä) . Vaihtoehtoisesti silyylieetterin hyd- : ' ; raus valmistuksen 1(a) mukaisesti ja sen jälkeen samanlai- V. nen desilylointi tuottavat la,3S-dihydroksi-9,10-sekokola- 35 5 (Z) , 7-dieenihapon, N-metyyli-N-fenyyliamidin [kaava (I) - 1 » t k » 62 112361 A = (A-4), R1 = CH3, R2 = Ph, R3 = a-CH3, R4 = R5 = H, X = CH2, Y = CH2/ Z = valenssisidos].

Esimerkki 17 la, 3B-dihydroksi-20-epi-9,10-sekokola-5(Z),7,10-5 (19)-trieenihappo, N-metyyli-N-fenyyliamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 = CH3, R2 = Ph, R3 = B-CH3, R4 = R5 = H, X = CH2, Y = CH2, Z = valenssisidos]

Seosta, jossa on la,3B-bis-tri-isopropyylisilyyli-oksi-20-epi-9,10-sekokola-5( Z ), 7,10( 19 )-trieenihappoa (175 10 mg) ja disykloheksyylikarbodi-imidiä (52 mg) dikloorime-taanissa (0,75 ml), sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunnin ajan, sitten se käsitellään N-metyylianiliinilla (27 mg). Tulokseksi saatua seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli, seuraten TLCrllä - jos ensiksi muodostunut 15 asyyli-imidaatti ei ole reagoinut täydellisesti, on mahdollista lisätä vielä N-metyylianiliinia (0,5 - 1 ekv.) ja sekoittaa vielä 10 - 15 tuntia. Sitten seos laimennetaan eetterillä, pestään laimealla suolahapolla, sitten vedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Tuote puhdistetaan 20 kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä. Tämän tuot teen valoherkistetty isomerointi, kuten esimerkissä 14(c) on kuvattu, käyttäen fenatsiinia bentseenissä, ja sen jälkeen desilylointi kuten esimerkissä 14(d) käsittelemällä tetrabutyyliammoniumfluoridilla tetrahydrofuraanissa tuot-. 25 taa otsikon tuotteen (puhdistettu kromatografiän avulla, jos välttämätöntä). Vaihtoehtoisesti silyylieetterin hyd-;; 1 raus valmistuksen 1(a) mukaisesti ja sen jälkeen samanlai- *·1 nen desilylaatio tuottavat la,3B-dihydroksi-20-epi-9,10- sekokola-5(E),7-dieenihapon, N-metyyli-N-fenyyliamidin • \: 30 [kaava (I) - A = (A-5), R1 = CH3, R2 = Ph, R3 = B-CH3, R4 = R5 = H, X = CH2, Y = CH2, Z = valenssisidos].

t · · » * 1 i

Claims (15)

1. 63 112361
2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) v-v- A 5 jossa kaavassa R1 ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, esittävät kumpikin vetyatomia tai alifaattista, syk-loalifaattista, aralifaattista ryhmää tai aryyliryhmää tai 10 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, ne muodostavat heterosyklisen ryhmän; R3 esittää metyyliryhmää, jolla on a- tai β-konfi-guraatio; . X esittää valenssisidosta tai Ci_2-alkyleeniryhmää; 15. on -O-, -S-, -CH2- tai -NR-, jossa R on vetyato mi tai orgaaninen ryhmä; Z esittää valenssisidosta tai Cx-s-alkyleeniryhmää; ja : : A= on sykloheksylideeniosuus, joka on la-hydroksy- / ·’ 20 loidun D-vitamiinin tai sen analogin A-renkaan tunnusomai nen piirre, sillä ehdolla, että kun -X-Y-Z- yhdessä esit-tää alkyleeniryhmää, joka sisältää enintään 4 hiiliatomia, A= ei kanna eksosyklistä metyleeniryhmää 10-asemassa, ·, tunnettu siitä, että :·* 25 A) isomeroidaan yleisen kaavan (I) mukainen 5,6- i t trans-isomeeri vastaavaksi 5,6-cis-isomeeriksi ja sen jäi- » keen tarvittaessa tai haluttaessa poistetaan mitkä tahansa : O-suojaryhmät; tai * » 64 112361 B) hydroksyloidaan yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen l-substituoimaton-5,6-trans-analogi yleisen kaavan (I) mukaisen 5,6-trans-isomeerin valmistamiseksi ja sen jälkeen tarvittaessa tai haluttaessa isomeroidaan ja tai 5 poistetaan mikä tahansa O-suojaryhmä; tai C) saatetaan reagoimaan yhdiste, joka sisältää halutun 17-asemaan liittyvän sivuketjun prekursorin, yhdessä tai useammassa vaiheessa yhden tai useamman reagoivan aineen kanssa, joka toimii halutun sivuketjun muodostamisek- 10 si, ja sen jälkeen tarvittaessa ja/tai haluttaessa isomeroidaan ja/tai poistetaan mitkä tahansa O-suojaryhmät; tai D) saatetaan reagoimaan kaavan (I) mukainen yhdiste substituutiomallin muuntamiseksi A=-ryhmän ympärillä ja sen jälkeen tarvittaessa ja/tai haluttaessa isomeroidaan 15 ja/tai poistetaan suojaryhmät.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleisessä kaavassa (I) A= esittää yhtä ryhmistä, joilla on kaavat dc Λ B4 r 1 r‘ o'v"VS0 r « ( A·2) I A· J) li “ dc A v ; B40xV'Ks>^>0BI r * R4 (A-4) (A·5} LY 30 de A R4 0*"“ R 1 R · r «
4. 35. A · 6) (A. 7) 65 112361 .A. 5 ( A- ·) (joissa R4 ja R5, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, esittävät kumpikin vetyatomia tai 0-10 suojaryhmää).
5. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, t u nn e t t u siitä, että yleisessä kaavassa (I) R4 ja R5 esittävät eetteröiviä silyyliryhmiä.
6. 4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 15. u nn e t t u siitä, että R4 ja R5 on valittu vetyatomeista ja aineenvaihdunnallisesti labiileista eetteröivis-tä tai esteröivistä ryhmistä.
7. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u nn e t t u siitä, että yleisessä kaavassa (I) A= 20 esittää toista ryhmistä ά Λ H 0 H ja H 0 H
8. 25 M-ii) (A-J.)
9. 6. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleisessä kaavassa (I) R1 ja R2 on valittu vetyatomeista, Ci-6- ’ 30 alkyyliryhmistä, C3,8-sykloalkyyliryhmistä, C6-12-aryyli- Ci-4-alkyyliryhmistä ja mahdollisesti substituoiduista kar-; bosyklisistä C6-i2-a^yyli^yhmistä .
10. 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, t u nn e t t u siitä, että yleisessä kaavassa (I) R1 ja » I : ·* 35 R2 on valittu vetyatomeista, Ci_6-alkyyliryhmistä ja C3-8- . : sykloalkyyliryhmistä. 66 112361
11. 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleisessä kaavassa (I) R1 ja R2 on valittu vetyatomeista, metyyli-, etyyli- ja syklopropyyli-ryhmistä.
12. 9. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-5 mukai nen menetelmä, tunnettu siitä, että yleisessä kaavassa (I) R1R2N- esittää heterosyklistä ryhmää, joka sisältää yhden tai useamman 5- ja/tai 6-jäsenisen renkaan, joka sisältää mahdollisesti yhden tai useamman muun hete-10 roatomin, joka on valittu O-, N- ja S-atomeista.
13. 10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleisessä kaavassa (I) R1R2N-esittää piperidinoryhmää.
14. 11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdisteet: Ice, 3S-dihydroksi-20-epi-22-oksa-9,10-sekokola-5 (Z) , -7,10(19)-trieenihappo, piperidiiniamidi; Ice, 3S-dihydroksi-20-epi-23-homo-22-oksa-9,10-seko-kola-5(Z),7,10(19)-trieenihappo, dimetyyliamiini-, syklo-20 propyyliamiini- ja piperidiiniamidit; Ice, 3&-dihydroksi-20-epi-22-oksa-9,10-sekokola-5 (Z) , -: 7,10(19)-trieenihappo, morfoliiniamidi; : : Ice, 36-dihydroksi-20-epi-23-bis-homo-22-oksa-9,10- ' · : sekokola-5(Z),7,10(19)-trieenihappo, piperidiiniamidi;
15. 25 Ice, 3E-dihydroksi-20-epi-23-homo-23-oksa-9,10-seko- kola-5(Z),7,10(19)-trieenihappo, piperidiiniamidi; Ice, 3S-dihydroksi-23-homo-23-oksa-9,10-sekokola-5 (Z) ,- 7,10 (19)-trieenihappo, dietyyliamiini-, syklopropyyliamiini- ja piperidiiniamidit ja niiden 20-epianalogit; f » » ·’ ·’ 30 Ice, 3S-dihydroksi-23-homo-23-oksa-9,10-sekokola-5 (Z) , 7- » * t dieenihappo, dietyyliamiini-, syklopropyyliamiini- ja pi- : peridiiniamidit ja niiden 29-epianalogit; .*·. Ice, 3S-dihydroksi-23-homo-23-oksa-10-spirosyklopro- pyyli-9,10-sekokola-5(Z),7-dieenihappo, dietyyliamiini-, . ’! 35 67 112361 syklopropyyliamiini- ja piperidiiniamidit ja niiden 20-epianalogit; la,3B-dihydroksi-9,10-sekokola-5(Z),7-dieenihappo, piperidiiniamidi; 5 la, 3B-dihydroksi-10-spirosyklopropyyli-9,10-sekoko- la-5(Z),7-dieenihappo, piperidiiniamidi; la, 3B-dihydroksi-23-homo-9,10-sekokola-5( Z ), 7-dieenihappo, piperidiiniamidi; la,3B-dihydroksi-23-homo-10-spirosyklopropyyli-10 9,10-sekokola-5(Z),7-dieenihappo, piperidiiniamidi; la,3B-dihydroksi-23-homo-19-nor-9,10-sekokola-5,7-dieenihappo, piperidiiniamidi; la, 3B-dihydroksi-20-epi-23-homo-9,10-sekokola-5(Z),7-dieenihappo, piperidiiniamidi; 15 la, 3B-dihydroksi-20-epi-23-homo-9,10-seko-23-tiako- la-5(Z),7,10(19)-trieenihappo, piperidiiniamidi; 23-atsa-la, 3B-dihydroksi-20-epi-23-bis-homo-9,10-sekokola-5(Z),7,10(19)-trieenihappo, piperidiiniamidi; 23-atsa-la,3B-dihydroksi-20-epi-23-homo-9,10-seko-20 kola-5(Z),7,10(19)-trieenihappo, piperidiiniamidi; la, 3B-dihydroksi-20-epi-19-nor-9,10-sekokola-5,7-dieenihappo, piperidiiniamidi; la,3B-dihydroksi-23-homo-19-nor-23-oksa-9,10-seko-,, , kola-5,7-dieenihappo, piperidiiniamidi; 25 23-atsa-la, 3B-dihydroksi-9,10-sekokola-5( Z), 7,10- · (19 )-trieenihappo, piperidiiniamidi; l : 23-atsa-la,3B-dihydroksi-20-epi-23-homo-9,10-seko- v : kola-5(Z),7,10(19)-trieenihappo, piperidiiniamidi; 23-atsa-la, 3B-dihydroksi-9,10-sekokola-5( Z ), 7,10-;’· : 30 (19 )-trieenihappo, dietyyliamidi ja sen 20-epianalogi; ; ' ; la, 3B-dihydroksi-9,10-sekokola-5( Z ), 7,10( 19 )-tri- eenihappo, N-metyyli-N-fenyyliamidi ja sen 20-epianalogi; ’ Ja ’ · * la,3B-dihydroksi-9,10-sekokola-5(Z),7-dieenihappo, : 35 N-metyyli-N-fenyyliamidi ja sen 20-epianalogi. 112361 68