FI110943B - Enantiomerically pure 2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane derivatives - Google Patents

Description

Enantiomeeripuhtaat 2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanijohdannaisetEnantiomerically pure 2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane derivatives

Keksintö koskee enantiomeeripuhtaita 2,8-diatsabi-5 syklo[4.3.0]nonaanijohdannaisia, joilla on kaava (Via)The present invention relates to enantiomerically pure 2,8-diazab-5 cyclo [4.3.0] nonane derivatives of the formula (Via)

HB

NOF

H-ö-H (VIa) rVJ> jossa R4 on H tai Ci-3-alkyyli.H-6-H (VIa) n-R 4 wherein R 4 is H or C 1-3 alkyl.

Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina 15 mm. valmistettaessa tiettyjä 1,4-dihydro-4-okso-3-kinolii-nikarboksyylihappojohdannaisia, joita voidaan käyttää erilaisissa bakteerinvastaisissa valmisteissa ja rehunlisäai-neina.These compounds are useful as intermediates of 15 mm. in the preparation of certain 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid derivatives which can be used in various antimicrobial preparations and as feed additives.

EP-hakemusjulkaisusta 0 350 733 ovat tunnettuja 20 kinoloni- ja naftyridonikarboksyylihapot, joiden 7-asema on substituoitu kaksirenkaisella amiinitähteellä.EP-A-0 350 733 discloses quinolonic and naphthyridonicarboxylic acids having the 7-position substituted by a bicyclic amine residue.

Edellä mainituilla 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappojohdannaisilla on yleinen kaava (I)The above 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid derivatives have the general formula (I)

: 25 X1 O: 25 X 10 O

F I JJF I JJ

x ilT (I) 1.x ilT (I) 1.

jossa A on CH, CF, CC1, C-OCH3, C-CH3, N, X1 on H, halogeeni, NH2, CH3, ’ R1 on Ci_3-alkyyli, FCH2CH2-, syklopropyyli, valinnaisesti 35 1-3 halogeenilla substituoitu fenyyli, tai A ja R1 voi vat yhdessä tarkoittaa kaavan C-O-CH2-CH (CH3)- mukaista -^09^ 2 siltaa, R2 on H, valinnaisesti hydroksi-, halogeeni- tai aminosubstituoitu Ci-3-alkyyli tai 5-metyyli-2-okso-l,3-di- e oksol-4-yylimetyyli, B on ryhmä, jonka kaava on 5wherein A is CH, CF, CC1, C-OCH3, C-CH3, N, X1 is H, halogen, NH2, CH3, R1 is C1-3 alkyl, FCH2CH2, cyclopropyl, optionally substituted with 1 to 3 halogens, or A and R 1 together may represent a bridgehead of formula CO-CH 2 -CH (CH 3) -, R 2 is H, optionally hydroxy, halo or amino substituted C 1-3 alkyl or 5-methyl-2- oxo-1,3-di-oxol-4-ylmethyl, B is a group of formula 5

NOF

R N YR N Y

10 jossa Y on O tai CH2 ja R4 on H, Ci-3-alkyyli, C2-5_oksoalkyyli, CH2-CO-C6H5, CH2CH2-C02R', R' 02C-CH=C-C02R’, -CH=CH-C02R' tai CH2CH2-CN tai 15 5-metyyli-2-okso-l,3-dioksol-4-yylimetyyli, jolloin R' on vety tai Ci-3-alkyyli.Wherein Y is O or CH 2 and R 4 is H, C 1-3 alkyl, C 2-5 oxoalkyl, CH 2 -CO-C 6 H 5, CH 2 CH 2 -CO 2 R ', R' 02 C-CH = C-CO 2 R ', -CH = CH-CO 2 R'. or CH2CH2-CN or 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl, wherein R 'is hydrogen or C1-3 alkyl.

Edellä mainittujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden joukosta erityisen ryhmän muodostavat FI-patentissa 20 104 174 kuvatut 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli- hapon 7-[S,S]-2,8-diatsabisyklo-[4.3.0]nonaani-isomeerit, joilla on kaava x1 o 25 F 'yj^K^'C00Rl XX JiAmong the aforementioned compounds of formula (I), the 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid 7- [S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3. .0] nonane isomers of the formula x1o 25 F 'yj ^ K ^' C00Rl XX Ji

. H T N. H T N

'Λ *' J· 30 . jossa Δ1 on H, F, Cl tai -OCH3, X1 on H, halogeeni, NH2 tai CH3, R1 on Ci-3-alkyyli tai syklopropyyli, 35 R2 on H tai Ci-3-alkyyli, ja R4 on H tai Ci-3-alkyyli, 110943 3 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät hydraatit ja happoadditiosuolat.'Λ *' J · 30. wherein Δ 1 is H, F, Cl or -OCH 3, X 1 is H, halogen, NH 2 or CH 3, R 1 is C 1-3 alkyl or cyclopropyl, R 2 is H or C 1-3 alkyl, and R 4 is H or C 1-3. 3-alkyl, 110943 3, and their pharmaceutically acceptable hydrates and acid addition salts.

Kyseiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät hydraatit ja happoadditiosuolat 5 sekä perusyhdisteinä olevien karboksyylihappojen alkalime-talli-, maa-alkalimetalli-, hopea- ja guanidiniumsuolat ovat vahvasti bakteerinvastaisia. Kyseisille kaavan (I) mukaisille yhdisteille on erityisen ominaista, että ne vaikuttavat myös vahvasti levossa oleviin ja resistenttei-10 hin taudinaiheuttajiin.The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable hydrates and acid addition salts, as well as the alkali metal, alkaline earth metal, silver and guanidinium salts of the basic carboxylic acids, are highly antibacterial. It is particularly characteristic of the compounds of formula (I) that they are also highly active at rest and resistant to pathogens.

Edellä määriteltyjen kaavan (I) mukaisten enantio-meeripuhtaiden' yhdisteiden valmistamiseksi yhdiste, jonka kaava on (V) 15 Ψ o P Ij! COOR^ yy A n (V) R1 20 jossa A, R1, R2 ja X1 merkitsevät samaa kuin edellä, ja X2 on halogeeni, varsinkin fluori tai kloori, saatetaan reagoimaan, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnä olles-25 sa, enantiomeeripuhtaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (Via)For the preparation of the enantiomerically pure compounds of formula (I) as defined above, a compound of formula (V) COOR ^ yy A n (V) R 20 wherein A, R 1, R 2 and X 1 have the same meaning as above and X 2 is a halogen, especially fluorine or chlorine, is reacted, optionally in the presence of an acid binding agent, with an enantiomerically pure compound, of formula (Via)

HB

NOF

30 H-—)—(— H (Via) „ R4N \ 4 710943 jossa R4 on H tai Ci-3-alkyyli. Saatu kaavan (I) mukainen reaktiotuote voidaan valinnaisesti saattaa edelleen reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (lila) 5 R4-X3 (lila), jossa X3 on halogeeni, varsinkin kloori, bromi tai jodi ja R4 on C2-5~oksoalkyyli, CH2-CO-C6H5, CH2CH2CO2R' tai CH2CH2-CN, 10 jolloin R' on vety tai Ci-3-alkyyli, tai Michael-akseptorin, kuten asetyleenidikarboksyylihap-podialkyyliesterien, propiolihappoalkyyliesterien tai yhdisteen kanssa, jonka kaava on (IV) 15 CH2=CH-R5 (IV), jossa R5 on COCH3, C02R' tai CN.H - (-) - (- H (Via) "R 4 N 4 710 9 43 wherein R 4 is H or C 1-3 alkyl. The resulting reaction product of formula (I) may optionally be further reacted with a compound of formula (IIIa) R4-X3 (IIIa) wherein X3 is halogen, especially chlorine, bromine or iodine and R4 is C2-5-oxoalkyl, CH2-CO-C6H5, CH2CH2CO2R 'or CH2CH2-CN, wherein R' is hydrogen or C1-3 -alkyl, or with a Michael acceptor such as acetylenedicarboxylic acid-podialkyl esters, propylic acid alkyl esters or a compound of formula (IV) CH 2 = CH-R 5 (IV) wherein R 5 is COCH 3, CO 2 R 'or CN.

Kun lähtöaineina käytetään esimerkiksi 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-20 karboksyylihappoa ja [S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaa-nia, niin reaktionkulkua voidaan esittää seuraavalla kaaviolla : " 'viz” S" I I * r -► PW L^nhFor example, starting from 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-20 carboxylic acid and [S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0 ] nonane, the reaction scheme can be represented by the following formula: "'viz' S" II * r -► PW L ^ nh

C1 Δ HC1 Δ H

30 o 35 HNk^H Cl ^ Π 0943 530 o 35 HNk ^ H Cl ^ Π 0943 5

Keksinnön kohteena olevat bisykliset amiinit (Via) ovat enantiomeeripuhtaina yhdisteinä uusia. Niitä voidaan v valmistaa seuraavilla menetelmillä: 2.1. Raseeminen bisyklinen amiini (a) 5 R4 (a)The bicyclic amines (Via) of the invention are novel as enantiomerically pure compounds. They may be prepared by any of the following methods: 2.1. Racemic Bicyclic Amine (a) 5 R4 (a)

CCNHCCNH

10 jossa R4 on H tai Ci-3-alkyyli, voidaan saattaa reagoimaan enantiomeeripuhtaan hapon, esimerkiksi karboksyylihapon tai sulfonihapon kanssa, kuten N-asetyyli-L-glutamiinihapon, N-bentsoyyli-L-alaniinin, 15 3-bromikamferi-9-sulfonihapon, kamferi-3-karboksyylihapon, cis-kamferihapon, kamferi-10-sulfonihapon, 0,0'-dibentso-yyliviinihapon, D- tai L-viinihapon, mantelihapon, α-metoksifenyylietikkahapon, 1-fenyylietaanisulfonihapon, a~fenyylimeripihkahapon kanssa diastereomeeristen suolojen 20 seokseksi, jotka suolat voidaan fraktiokiteyttämällä erottaa diastereomeerisesti puhtaiksi suoloiksi (katso P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, vol. 1). Amiinin ja enantiomeeripuhtaan hapon moolisuhde voi vaihdella laajoissa rajoissa. Käsittelemällä näitä ' 25 suoloja alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksideilla voidaan enantiomeeripuhtaat amiinit vapauttaa.Wherein R 4 is H or C 1-3 alkyl may be reacted with an enantiomerically pure acid, for example a carboxylic acid or a sulfonic acid such as N-acetyl-L-glutamic acid, N-benzoyl-L-alanine, 3-bromocamphor-9-sulfonic acid, with camphor-3-carboxylic acid, cis-camphoric acid, camphor-10-sulfonic acid, 0,0'-dibenzoyl tartaric acid, D- or L-tartaric acid, mandelic acid, α-methoxyphenylacetic acid, 1-phenylethanesulfonic acid, sephenic acid which salts can be separated by fractional crystallization into diastereomerically pure salts (see P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, vol. 1). The molar ratio of amine to enantiomerically pure acid can vary within wide limits. By treating these salts with alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, enantiomerically pure amines can be liberated.

2.2. Samankaltaisella menetelmällä kuin kohdassa 2.1 kuvattiin voidaan edellä esitetyillä enantiomeeripuh-tailla hapoilla suorittaa sellaisten emäksisten välivai- 30 heiden rasemaattierotus, joita saadaan valmistettaessara-seemisia bisyklisiä amiineja. Esimerkki tällaisesta emäksisestä välivaiheesta on:2.2. By a similar procedure to that described in section 2.1, the above enantiomerically pure acids can undergo racemate separation of the basic intermediates obtained in the preparation of the racemic bicyclic amines. An example of such a basic intermediate is:

HB

Cc»—O - 110943 6Cc »—O - 110943 6

Seuraava kaavio kuvaa esimerkkinä 8-bentsyyli-cis-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin rasemaatin jakamisen tartraatin välityksellä enantiomeereiksi ja niiden muuttamisen enantiomeeripuhtaiksi cis-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]-5 nonaaneiksi:The following diagram illustrates, by way of example, the separation of 8-benzyl-cis-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane racemate via tartrate into enantiomers and their conversion into enantiomerically pure cis-2,8-diazabicyclo [4.3.0] -5 nonanes:

HB

CCNwh 10 I u+> viinihappo I t v 1. Kiteytys 2. Kiteytys EmäliuosCCNwh 10 I u +> tartaric acid I t v 1. Crystallization 2. Crystallization Mother liquor

1) NaOH1) NaOH

1) Yksi uudelleenkiteytys yksi uudelleen- 2) Df-)- 2) NaOH Uciteytys^^^^^^Jviinihappo1) One recrystallization one recrystallization 2) Df -) - 2) NaOH Ucrystallization ^^^^^^

v I NaOHv I NaOH

VV

H HH H

: ” h n | , 20 r'N'vT^ f N-CHrPh I N-CHj-Ph: ”H n | , 20 r'N'vT ^ f N-CHrPh I N-CHj-Ph

HB

25 H2/Pd-C H2/Pd-C25 H2 / Pd-C H2 / Pd-C

T vT v

H H ' ? HH H '? B

30 /NvL-\ /ν4-λ30 / NvL- \ / ν4-λ

i n'h L -vN‘Hi n'h L -vN'H

H HH H

e,e.> 99 % e.e.> 99 % 35 R,R-konfiguraatio S,S-konfiguraatio ne 943 7 2.3. Sekä raseemiset amiinit (a) että emäksiset välituotteet (c) voidaan valinnaisesti asyloinnin jälkeen kiraalisten kantaja-aineiden välityksellä erottaa kromato-grafisesti (katso esim. G. Blaschke, Angew. Chem. 92, 14 5 [1980]).e, e.> 99% e.e.> 99% 35 R, R configuration S, S configuration no 943 7 2.3. Both the racemic amines (a) and the basic intermediates (c) can be optionally chromatographically separated after chiral support by acylation (see, e.g., G. Blaschke, Angew. Chem. 92, 14 5 [1980]).

2.4. Sekä raseemiset amiinit (a) että emäksiset välituotteet (c) voidaan liittämällä kemiallisesti kiraa-lisiin asyylitähteisiin muuttaa diastereomeeriseoksiksi, jotka voidaan erottaa tislaamalla, kiteyttämällä tai kro- 10 matografisesti diastereomeeripuhtaiksi asyylijohdannaisik-si, joista saippuoimalla saadaan eristettyä enantiomeeri-puhtaat amiinit. Esimerkkejä reagensseista, jotka voidaan kytkeä kiraalisten asyylitähteiden kanssa, ovat: ct-metok-si-<x~trif luor imet yylifenyyliasetyy li kloridi, mentyyli-iso- 15 syanaatti, D- tai L-a~fenyylietyyli-isosyanaatti, kloori-muurahaishappomentyyliesteri, kamferi-10-sulfonihappoklo-ridi.2.4. Both the racemic amines (a) and the basic intermediates (c) can be chemically coupled to the chiral acyl radicals to be converted into diastereomeric mixtures which can be separated by distillation, crystallization or chromatographic purification of the diastereomerically pure acyl derivatives, which can be isolated by saponification. Examples of reagents that can be coupled with chiral acyl radicals include: α-methoxy-α-trifluoromethyl phenyl phenylacetyl chloride, menthyl isocyanate, D- or Lα-phenylethyl isocyanate, chloroformic acid methyl ester, camphor 10 sulfonihappoklo-chloride.

2.5. Bisyklisten amiinien (a) synteesiä suoritettaessa voidaan myös ei-kiraalisten suojaryhmien sijasta 20 liittää kiraalisia suojaryhmiä. Tällä tavalla saadaan dia-stereomeereja, jotka voidaan erottaa toisistaan. Esimerkiksi cis-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin synteesissä bentsyylitähde voidaan korvata R- tai S-konfiguraation omaavalla oc-fenyylietyylitähteellä.2.5. In the synthesis of bicyclic amines (a), chiral protecting groups may also be added instead of non-chiral protecting groups. In this way, diastereomers are obtained which are separable from one another. For example, in the synthesis of cis-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane, the benzyl residue can be replaced by an α-phenylethyl residue having the R or S configuration.

25 2.6. Enantiomeeripuhtaat amiinit (Via) voidaan myös valmistaa enantiomeeripuhtaista esiasteista.25 2.6. Enantiomerically pure amines (Via) can also be prepared from enantiomerically pure precursors.

Esimerkkinä kaavan (Via) mukaisista yhdisteistä mainittakoon: S,S-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani.An example of the compounds of formula (Via) is: S, S-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane.

30 Kaavan (V) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (Via) " mukaisen yhdisteen kanssa, joka voi olla myös suolan muo dossa, esim. hydrokloridina, suoritetaan edullisesti lai-mentimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa, N,N-dimetyyli-formamidissa, N-metyylipyrrolidonissa, heksametyylifosfo- 35 rihappotrisamidissa, sulfolaanissa, asetonitriilissä, vedessä, alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa, n-pro- 8 770943 panolissa, isopropanolissa, glykolimonometyylieetterissä tai pyridiinissä. Voidaan myös käyttää näiden laimentimien seoksia.The reaction of a compound of formula (V) with a compound of formula (Via) ", which may also be in the form of a salt, e.g. hydrochloride, is preferably carried out in a diluent such as dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoric trisamide, sulfolane, acetonitrile, water, alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, glycol monomethyl ether or pyridine, and mixtures of these diluents may also be used.

Happoa sitovina aineina voidaan käyttää kaikkia 5 tavallisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoa sitovia aineita. Niihin kuuluvat edullisesti alkalimetallihydroksi-dit, alkalimetallikarbonaatit, orgaaniset amiinit ja ami-diinit. Erityisen, edullisina mainittakoon erikseen: tri- etyyliamiini, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani (DABCO), 10 1,8-ditsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU) tai ylimäärin käytetty amiini (Via).All of the 5 common inorganic and organic acid binding agents can be used as acid binders. These preferably include alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, organic amines and amides. Particularly preferred are: triethylamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or excess amine (Via ).

Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa 20 - 200 °C, edullisesti 80 - 180 °C.The reaction temperatures can be varied within wide limits. Generally, the reaction is carried out at a temperature of 20 to 200 ° C, preferably 80 to 180 ° C.

15 Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös korotetussa paineessa. Yleensä käytetään paineita noin 100 - 10 000 kPa, edullisesti 100 - 1 000 kPa.The reaction can be carried out under normal pressure but also under elevated pressure. Generally, pressures of about 100 to 10,000 kPa, preferably 100 to 1,000 kPa, are used.

Tämän menetelmän suorituksessa käytetään kaavan (V) mukaisen yhdisteen 1 moolia kohti 1-15 moolia, edul-20 lisesti 1-6 moolia kaavan (Via) mukaista yhdistettä.In carrying out this process, 1 to 15 moles, preferably 1 to 6 moles, of compound of formula (VI) are used per mole of the compound of formula (V).

Kaavojen (lila) ja (IV) mukaiset lähtöyhdisteet ovat tunnettuja. Esimerkkeinä mainittakoon: klooriasetoni, 4-kloori-2-butanoni, 5-kloori-2-pentanoni, l-bromi-2-butanoni, fenasyylikloridi, akryyli-25 happometyyliesteri, akryylihappoetyyliesteri, akryylinit-riili, metyylivinyyliketoni, asetyleenidikarboksyylihappo-dimetyyliesteri, asetyleenidikarboksyylihappodietyylieste-ri, propiolihappometyyliesteri, propiolihappoetyyliesteri.The starting compounds of formulas (IIIa) and (IV) are known. Examples include: chloroacetone, 4-chloro-2-butanone, 5-chloro-2-pentanone, 1-bromo-2-butanone, phenacyl chloride, acrylic acid methyl ester, acrylic acid ethyl ester, acrylonitrile, methyl vinyl carboxylic acid, acetyl acetic acid, ri, Propyl Acid Methyl Ester, Propyl Acid Ethyl Ester.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan 30 (lila) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti ·· laimentimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa, N,N-dimetyy- liformamidissa, N-metyylipyrrolidonissa, heksametyylifos-forihappotrisamidissa, sulfolaanissa, asetonitriilissä, vedessä, alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa, 35 n-propanolissa, isopropanolissa, glykolimonometyylieette- Πϋ 943 9 rissä tai pyridiinissä happoa sitovan aineen läsnä ollessa. Voidaan myös käyttää näiden laimentimien seoksia.The reaction of a compound of formula (I) with a compound of formula 30 (IIIa) is preferably carried out in a diluent such as dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoric acid trisamide, sulfolane, acetonitrile, water, , ethanol, 35 n-propanol, isopropanol, glycol monomethyl ether 943 9 or pyridine in the presence of an acid binding agent. Mixtures of these diluents may also be used.

Happoa sitovina aineina voidaan käyttää kaikkia tavallisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoa sitovia ai-5 neita. Niihin kuuluvat edullisesti alkalimetallihydroksi-dit, alkalimetallikarbonaatit, orgaaniset amiinit ja ami-diinit. Erityisen edullisina mainittakoon erikseen: tri- etyyliamiini, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani (DABCO), 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU) tai ylimäärin 10 käytetty amiini (Via).All common inorganic and organic acid-binding agents can be used as acid binding agents. These preferably include alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, organic amines and amides. Particularly preferred are: triethylamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or excess 10 amine (Via) .

Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa 20 - 200 °C, edullisesti 60 - 130 °C.The reaction temperatures can be varied within wide limits. Generally, the reaction is carried out at a temperature of 20 to 200 ° C, preferably 60 to 130 ° C.

Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta 15 myös korotetussa paineessa. Yleensä käytetään paineita noin 100 - 10 000 kPa, edullisesti 100 - 1 000 kPa.The reaction can be carried out under normal pressure but also under elevated pressure. Generally, pressures of about 100 to 10,000 kPa, preferably 100 to 1,000 kPa, are used.

Tämän menetelmän suorituksessa käytetään kaavan (I) mukaisen yhdisteen 1 moolia kohti 1-15 moolia, edullisesti 1-6 moolia kaavan (lila) mukaista yhdistettä.In carrying out this process, 1 to 15 moles, preferably 1 to 6 moles, of a compound of formula (IIIa) are used per mole of the compound of formula (I).

20 Kaavan (I) mukaisen yhdisteen reaktio Michael-aksep- torin (IV) kanssa suoritetaan edullisesti laimentimessa, kuten asetonitriilissä, dimetyylisulfoksidissa, N,N-dimetyy-liformamidissa, alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa, n-propanolissa tai isopropanolissa tai glykolimonome-25 tyylieetterissä.The reaction of the compound of formula (I) with Michael acceptor (IV) is preferably carried out in a diluent such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, an alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol or glycol monomer. methyl ether.

Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 20 150 °C, edullisesti 40 - 100 °C.The reaction temperatures can be varied within wide limits. Generally, the reaction is carried out at a temperature of about 20 to 150 ° C, preferably 40 to 100 ° C.

Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta 30 myös korotetussa paineessa. Yleensä käytetään paineita noin 100 - 10 000 kPa, edullisesti 100 - 1 000 kPa.The reaction can be carried out under normal pressure, but also under elevated pressure. Generally, pressures of about 100 to 10,000 kPa, preferably 100 to 1,000 kPa, are used.

Tämän menetelmän suorituksessa käytetään kaavan (I) mukaisen yhdisteen 1 moolia kohti edullisesti 1-5 moolia, edullisesti 1-2 moolia kaavan (IV) mukaista yh-35 distettä.In carrying out this process, preferably 1 to 5 moles, preferably 1 to 2 moles, of the compound of formula (IV) are used per mole of the compound of formula (I).

110943 10110943 10

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuo-loja valmistetaan tavallisella tavalla esimerkiksi liuottamalla betaiini vesipitoiseen happoon ja saostamalla suola veteen sekoittuvalla orgaanisella liuottimena, kuten 5 metanolilla, etanolilla, asetonilla, asetonitriilillä. Voidaan myös kuumentaa ekvivalettisia määriä betaiinia ja happoa vedessä tai alkoholissa, kuten glykolimonometyyli-eetterissä ja sen jälkeen haihduttaa seos kuiviin tai suodattaa saostunut suola. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä 10 suoloja ovat esimerkiksi kloorivetyhapon, rikkihapon, etikkahapon, glykolihapon, maitohapon, meripihkahapon, sitruunahapon, viinihapon, metaanisulfonihapon, 4-toluee-nisulfonihapon, galakturonihapon, glukonihapon, emboniha-pon, glutamiinihapon tai asparagiinihapon suolat.Acid addition salts of the compounds of formula (I) are prepared in conventional manner, for example, by dissolving betaine in an aqueous acid and precipitating the salt as a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, acetonitrile. Equivalent amounts of betaine and acid in water or an alcohol such as glycol monomethyl ether may also be heated and then the mixture evaporated to dryness or filtered through a precipitated salt. Pharmaceutically acceptable salts include, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, 4-toluene-sulfonic acid, galacturonic acid, glutonic acid, gluconic acid, gluconic acid.

15 Kaavan (I) mukaisten karboksyylihappojen alkalime- talli- tai maa-alkalimetallisuoloja valmistetaan esimerkiksi liuottamalla betaiini ylimäärään alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidiliuosta, suodattamalla pois liukenematon betaiini ja haihduttamalla suodos kuiviin.The alkali metal or alkaline earth metal salts of the carboxylic acids of formula (I) are prepared, for example, by dissolving betaine in an excess of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering off insoluble betaine and evaporating the filtrate to dryness.

20 Farmaseuttisesti sopivia ovat natrium-, kalium- tai kal-siumsuolat Saattamalla alkalimetalli- tai maa-alkali-metallisuola reagoimaan sopivan hopeasuolan, kuten ho-peanitraatin, kanssa saadaan vastaavia hopeasuoloja.Pharmaceutically acceptable are the sodium, potassium or calcium salts by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt such as silver nitrate to give the corresponding silver salts.

Kuvatuilla menetelmillä voidaan esimerkeissä mai-·* 25 nittujen vaikuttavien aineiden lisäksi valmistaa esimer kiksi seuraavissa taulukoissa luetellut yhdisteet.In addition to the active compounds mentioned in the Examples, the methods described can, for example, produce the compounds listed in the following tables.

110943 11 x' o110943 11 x 'o

F 11 COOHF 11 COOH

s XXTs XXT

vQ kvQ k

10 r3 X1 A10 r3 X1 A

c2h5o2c-ch2-ch2- h c-f ch3o2c-ch=ch- h c-f nc-ch2-ch2- h c-f 15c2h5o2c-ch2-ch2-h c-f ch3o2c-ch = ch- h c-f nc-ch2-ch2-h c-f 15

5- metyyli-2-okso-l,3-dioksol~4-yylimetyyli- H C-F5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl-1H-C-F

CH3-CO-CH2- h C-ClCH 3 -CO-CH 2 -h C-Cl

5- metyyli-2-okso-l,3-dioksol-4-yylimetyyli- H C-CI5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl-1H-C-Cl

20 CH3-CO-CH2-CH2- h c-h20 CH3-CO-CH2-CH2-h c-h

CH3-CO-CH2- H C-HCH3-CO-CH2-H C-H

C2H502C-CH2-CH2 h c-h c2h5o2c-ch=c-co2c2h5 h c-h 25 ch3o2c-ch=ch- h c-h c2h5o2c-ch=ch- f c-f ch3-co-ch2ch2- nh2 c-f c2h5o2c-ch2ch2- nh2 c-f 30 ch3o2c-ch=c-co2ch3 nh2 c-f c2h562c-ch=c-co2c2h5 nh2 c-f 35 12 770943 χ1 oC2H502C-CH2-CH2 h ch c2h5o2c-ch = c-co2c2h5 h ch 25 ch3o2c-ch = ch- h ch c2h5o2c-ch = ch- f cf ch3-co-ch2ch2-nh2 cf c2h5o2c-ch2ch2-nh2 cf 30 ch3. ch = c-co2ch3 nh2 cf c2h562c-ch = c-co2c2h5 nh2 cf 35 12 770943 χ1 o

F 11 COOHF 11 COOH

5 | |5 | |

As /As /

H Γ- N A NH Γ- N A N

AA

0^HH 0?

10 R3 X1 A10 R3 X1 A

c2h5o2c-ch=ch- nh2 c-f ch3-co-ch2ch2- h n c2h5o2c-ch2-ch2- h n NC-CH2CH2- h n c2h5o2c-ch=c-co2c2h5 h n ch3o2c-ch=ch- h n 20 ch3-co-ch2ch2- ch3 c-h ch3-co-ch2- ch3 c-h c2h5o2c-ch2ch2- ch3 c-h c2h5o2c-ch=c-co2c2h5 ch3 c-hc2h5o2c-ch = ch- nh2 cf ch3-co-ch2ch2-hn c2h5o2c-ch2-ch2-hn NC-CH2CH2-hn c2h5o2c-ch = c-co2c2h5 hn ch3o2c-ch = ch-hn 20 ch3-co-ch2ch2-ch3. ch ch3-co-ch2- ch3 ch c2h5o2c-ch2ch2- ch3 ch c2h5o2c-ch = c-co2c2h5 ch3 ch

25 ch3o2c-ch=c-co2ch3 ch3 C-H25 ch3o2c-ch = c-co2ch3 ch3 C-H

c2h5o2c-ch=ch- ch3 C-Hc2h5o2c-ch = ch- ch3 C-H

ch3o2c-ch=ch- ch3 C-Fch3o2c-ch = ch- ch3 C-F

c2h5o2c-ch=c-co2c2h5 ch3 n 30 1 110943 13c2h5o2c-ch = c-co2c2h5 ch3 n 30 1 110943 13

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat vahvasti anti-bioottisesti vaikuttavia yhdisteitä, joiden myrkyyllisyys on vähäistä ja joiden vaikutus on laajaspektristä grampo-5 sitiivisia ja gramnegatiivisia bakteereja, varsinkin ente-robakteereja, vastaan; ennen kaikkea ne vaikuttavat myös sellaisiin bakteereihin, jotka ovat resistenttejä erilaisten antibioottien, kuten esim. penisilliinien, kefalospo-riinien, aminoglykosidien, sulfonamidien, tetrasykliinien, 10 suhteen.The compounds of formula (I) are potent anti-biotically active compounds with low toxicity and activity against a broad spectrum of Grampo-5 positive and Gram-negative bacteria, in particular Ente-bacteria; in particular, they also act on bacteria that are resistant to various antibiotics, such as penicillins, cephalosporins, aminoglycosides, sulfonamides, tetracyclines.

Nämä arvokkaat ominaisuudet tekevät mahdolliseksi niiden käytön kemoterapeuttisina vaikuttavina aineina lääketieteessä sekä epäorgaanisten ja orgaanisten materiaalien säilytysaineina, varsinkin kaikenlaisten orgaanisten 15 aineiden, kuten polymeerien, voiteluaineiden, värien, kuitujen, nahan, paperin ja puun, elintarvikkeiden ja veden, säilytysaineina.These valuable properties allow their use as chemotherapeutic active ingredients in medicine and as preservatives for inorganic and organic materials, in particular as preservatives for all kinds of organic substances such as polymers, lubricants, dyes, fibers, leather, paper and wood, food and water.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet vaikuttavat erittäin laajaan mikro-organismien spektriin. Niiden avulla voidaan 20 torjua gramnegatiivisten ja grampositiivisten bakteerien ja bakteerinkaltaisten mikro-organismien haitat ja ehkäistä niiden aiheuttamat taudit ja/tai parantaa nämä taudit.The compounds of formula (I) act on a very broad spectrum of microorganisms. They can help to prevent and / or cure the diseases caused by gram-negative and gram-positive bacteria and bacterial-like microorganisms.

Kaavan (I) mukaisille yhdisteille on ominaista vahvistunut vaikutus levossa oleviin ja resistentteihin 25 mikro-organismeihin. Levossa oleviin bakteereihin, siis bakteereihin, joilla ei voida osoittaa olevan minkäänlaista kasvua, yhdisteet vaikuttavat huomattavasti alhaisempina konsentraatioina kuin tähän asti tunnetut aineet. Tämä ei päde ainoastaan käytettyyn ainemäärään nähden vaan 30 myöskin tappamisnopeuteen. Tällaisia tuloksia voitiin ha-··· väitä grampositiivisilla ja -negatiivisilla bakteereilla, varsinkin seuraavilla: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis ja Escherichia coli.The compounds of formula (I) are characterized by enhanced activity against resting and resistant microorganisms. Resting bacteria, i.e. bacteria that cannot be shown to have any growth, appear to be at concentrations substantially lower than the compounds known hitherto. This applies not only to the amount of material used but also to the killing rate. Such results could be claimed by gram-positive and negative bacteria, in particular Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis and Escherichia coli.

Myös sellaisten bakteerien suhteen, joiden herk-35 kyys vertailukelpoisten aineiden vaikutukselle on selvästi alempiasteista, varsinkin resistenttien Staphylococcus 110943 14 aureus-, Escherichia coli-, Pseudomonas aeruginosa- ja Enterococcus faecalis -bakteerien suhteen, kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat osoittaneet yllättävää tehon paranemista .Compounds of formula (I) have also been shown to exhibit improved efficacy against bacteria with a markedly lower susceptibility to comparable substances, in particular resistant to Staphylococcus 110943 14 aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa and Enterococcus faecalis. .

5 Erityisen tehokkaita kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat bakteereja ja bakteerienkaltaisia mikro-organismeja vastaan. Ne ovat siten erityisen sopivia käytettäviksi ihmis- ja eläinlääketieteessä sellaisten paikallisten ja systeemisten infektioiden ehkäisyyn ja kemoterapiaan, joi-10 ta nämä mikro-organismit aiheuttavat.Particularly effective are the compounds of formula (I) against bacteria and bacterial-like microorganisms. They are thus particularly suitable for use in human and veterinary medicine for the prevention and chemotherapy of local and systemic infections caused by these microorganisms.

Yhdisteet sopivat myös alkueläinten ja matojen torjuntaan.The compounds are also suitable for the control of protozoa and worms.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää erilaisissa farmaseuttisissa valmisteissa. Edullisista 15 farmaseuttisista valmisteista mainittakoon tabletit, dra-geet, kapselit, pillerit, rakeet, suppositorit, liuokset, suspensiot ja emulsiot, pastat, salvat, geelit, voiteet, vedet, jauheet ja suihkeet.The compounds of formula (I) may be used in a variety of pharmaceutical preparations. Preferred pharmaceutical formulations include tablets, dra-ges, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, lotions, lotions, and sprays.

Seuraavat tulokset osoittavat keksinnön mukaisten 20 enantiomeeripuhtaiden kaavan Via mukaisten yhdisteiden avulla saatavien isomeeristen yhdisteiden yllättävät edut vastaaviin, raseemisten välituotteiden avulla saataviin j raseemisiin yhdisteisiin verrattuna. Taulukoissa 1-6 esi tetään minimiestopitoisuusarvoja (mg/1 tai μΐ/ml), jotka 25 on saatu agarlaimennusmenetelmällä Denley'n Multipoint-inkulaattorissa käyttämällä Iso-sensitest-agaria. Taulukoissa 1-5 yhdisteet I, III, V, VII ja IX ovat uusien, kaavan Via mukaisten yhdisteiden avulla saatuja isomeerejä ja yhdisteet II, IV, VI, VIII ja X ovat vastaavia raseemi-30 siä yhdisteitä, jotka tunnetaan FI-patenttijulkaisussa ·· 94 251.The following results demonstrate the surprising advantages of the isomeric compounds obtained by the enantiomerically pure compounds of formula VIa of the invention over the corresponding racemic intermediates obtained by racemic intermediates. Tables 1-6 show the minimum inhibitory concentration values (mg / l or μΐ / ml) obtained by the agar dilution method on a Denley Multipoint Incubator using Iso-sensitest agar. In Tables 1-5, compounds I, III, V, VII and IX are the isomers obtained by the new compounds of formula VIA and compounds II, IV, VI, VIII and X are the corresponding racemic compounds known in FI patent ··· 94,251.

35 11094335 110943

Taulukko 1 15Table 1 15

Laji Kanta I XISpecies Strain I XI

5 Escherichia coli Neumann 0,004 0,008 ATCC 25922 0,008 0,0155 Escherichia coli Neumann 0.004 0.008 ATCC 25922 0.008 0.015

Klebsiella sp. 8085 0,015 0,03 1Q 63 0,03 0,03Klebsiella sp. 8085 0.015 0.03 1Q 63 0.03 0.03

Enterobacter cloac. .2427 0,03 0,06 aerug. ICB5240 1 1Enterobacter cloac. .2427 0.03 0.06 aerug. ICB5240 1 1

Providencia sp. 12012 0,03 0,06 15 ; “ --Providencia sp. 12012 0.03 0.06 15; "-

Acxnetobacter sp 14068 0,015 0,03Acxnetobacter sp 14068 0.015 0.03

Pseudomonas aerug. Walter 0,5 1Pseudomonas aerug. Walter 0.5 1

Staph, aureus 133 0,015 0,015 20 Enterococcus faec. 9790 0,06 0,06 25 0 \\Staph, aureus 133 0.015 0.015 20 Enterococcus faec. 9790 0.06 0.06 25 0 \\

"y.V'r'TT iV'y.V'r'TT iV

OAh’c'° A XHC1 OiV A xHCIOAh'c '° A XHC1 OiV A xHCI

30 S,S-enantiomeeri rasemaatti 3530 S, S enantiomer racemate 35

yhdiste I yhdiste IICompound I Compound II

. ψ Π0943. ψ Π0943

Taulukko 2 16Table 2 16

La j i Kanta III IVLa j i Kanta III IV

5 ------5 ------

Escherichia coli Neumann 0,008 0,015 455/7 1 2Escherichia coli Neumann 0.008 0.015455/7 1 2

Klebsiella sp. 8085 0,015 0,03 10 63 0,03 0,03Klebsiella sp. 8085 0.015 0.03 10 63 0.03 0.03

Enterobacter cloac. 2427 0,03 0,125 aerug. ICB5240 4 8Enterobacter cloac. 2427 0.03 0.125 aerug. ICB5240 4 8

Providencia sp, 12012 0,03 0,06Providencia sp, 12012 0.03 0.06

Acinetobacter sp 14068 0,03 0,06Acinetobacter sp 14068 0.03 0.06

Pseudomonas aerug. Walter 0,25 0,5Pseudomonas aerug. Walter 0.25 0.5

Staph, aureus 133 0,6 0,6 20 ----:----Staph, aureus 133 0.6 0.6 20 ----: ----

Enterococcus faec. 9790 0,125 0,25Enterococcus faec. 9790 0.125 0.25

25 f-y-tV°oh FrA°ooH25 f-y-tV ° oh FrA ° ooH

Ö? Ä ..= A .» 30 S,S-enantiomeeri rasemaattiÖ? Ä .. = A. »30 S, S enantiomer racemate

35 yhdiste III yhdiste IV35 Compound III Compound IV

Taulukko 3 110943 17Table 3 110943 17

5 Laji Kanta V VI5 Species Strain V VI

Escherichia coli Neumann 0,004 0,008 455/7 0,25 0,5 20 Klebsiella sp. 8085 0,008 0,015 63 0,008 0,03Escherichia coli Neumann 0.004 0.008 455/7 0.25 0.5 20 Klebsiella sp. 8085 0.008 0.015 63 0.008 0.03

Enterobacter cloac. 2427 0,015 0,03 aerug. ICB5240 2 4 15----Enterobacter cloac. 2427 0.015 0.03 aerug. ICB5240 2 4 15 ----

Providencia sp. 12012 0,015 0,03Providencia sp. 12012 0.015 0.03

Acinetobacter sp 14068 0,008 0,015Acinetobacter sp 14068 0.008 0.015

Pseudomonas aerug. Walter 0,25 0,5 20 Staph, aureus 133 0,03 0,03Pseudomonas aerug. Walter 0.25 0.5 20 Staph, aureus 133 0.03 0.03

Enterococcus faec. 9790 0,06 0,125 " 25 O 0 $?¥/ rpYiEnterococcus faec. 9790 0.06 0.125 ”25 O 0 $? ¥ / rpYi

\_/h 4_λ xHCI \ / H ^ x HCI\ _ / h 4_λ xHCI \ / H ^ x HCI

30 S, S-enantiomeeri rasemaatti30 S, S enantiomer racemate

35 yhdiste V yhdiste VI35 Compound V Compound VI

Taulukko 4 18 710943Table 4 18 710943

Laji Kanta VII VIIISpecies Strain VII VIII

5 -;------5 -; ------

Escherichia coli Neumann 0,004 0,004 455/7 0,25 0,5Escherichia coli Neumann 0.004 0.004 455/7 0.25 0.5

Klebsiella sp. 8085 0,008 0,015 10 63 0,008 0,015Klebsiella sp. 8085 0.008 0.015 10 63 0.008 0.015

Enterobacter cloac. 2427 0,03 0,03 aerug. ICB5240 2 4Enterobacter cloac. 2427 0.03 0.03 aerug. ICB5240 2 4

Providencia sp. 12012 0,03 0,03Providencia sp. 12012 0.03 0.03

Acinetobacter sp 14068 0,008 0,015Acinetobacter sp 14068 0.008 0.015

Pseudomonas aerug. Walter 0,5 0,5Pseudomonas aerug. Walter 0.5 0.5

Staph, aureus 133 0,015 0,015 20Staph, aureus 133 0.015 0.015 20

Enterococcus faec. 9790 0,06 0,06 ; O 0 rp“¥/ 53¾Enterococcus faec. 9790 0.06 0.06; O 0 rp ¥ / 53¾

\_/ H x HCI \_/ H x HCI\ _ / H x HCI \ _ / H x HCI

30 S,S-enantiomeeri rasemaatti30 S, S enantiomer racemate

35 yhdiste VII yhdiste VIII35 Compound VII Compound VIII

Taulukko 5 19 n 0943Table 5 19 n 0943

5 Laji Kanta XX X5 Species Strain XX X

Escherichia coli Neumann £0,002 0,004 455/7 0,25 0,25Escherichia coli Neumann £ 0.002 0.004 455/7 0.25 0.25

Klebsiella sp. 8085 0,004 0,015 10 ___ 63 0,008 0,015Klebsiella sp. 8085 0.004 0.015 10 ___ 63 0.008 0.015

Enterobacter cloac. 2427 0,015 0,015 aerug. ICB5240 2 4 15 Providencia sp. 12012 0,008 0,015Enterobacter cloac. 2427 0.015 0.015 aerug. ICB5240 2 4 15 Providencia sp. 12012 0.008 0.015

Acinetobacter sp 14068 0,004 0,008Acinetobacter sp 14068 0.004 0.008

Pseudomonas aerug. Walter 0,25 0,5 2q Staph, aureus 133 0,008 0,015Pseudomonas aerug. Walter 0.25 0.5 2q Staph, aureus 133 0.008 0.015

Enterococcus faec. 9790 0,03 0,06 ’ 25 nh2 O NHj o . C&'i £&a S,S-enantiomeeri rasemaattiEnterococcus faec. 9790 0.03 0.06 '25 nh2 O NH3 o. C &lt; &gt; &gt; S, S enantiomer racemate

35 yhdiste IX yhdiste X35 Compound IX Compound X

Taulukko 6 20 110943Table 6 20 110943

OO

fn^A/C00HA fn ^ / C00H

R/T NR / T N

Cl ΔCl Δ

Kaavan (I) mukainen yhdiste esimerkistä 2; ACompound of Formula (I) from Example 2; A

10 CH310 CH3

R = — ' tunnettu EP-A-julkaisusta 0 350 733: BR = - 'known from EP-A-0 350 733: B

= 15 Siprofloksasiini q= 15 Ciprofloxacin q

YhdisteCompound

Laji Kanta ABCSpecies Strain ABC

Bacteroides ES 25 0,25 1 8 fragilis DSM2151 0,25 0,5 4 : 25 ------Bacteroides ES 25 0.25 1 8 fragilis DSM2151 0.25 0.5 4: 25 ------

Clostrodiurn 1024027 0,125 0,5 0,5 perfringensClostrodiurn 1024027 0.125 0.5 0.5 perfringens

Bact. thetai- DSM 0,5 2 8 otaomicron 2079 30 ----- --------1- .. -------- (Minimiestoarvot μς/πιΐ; agarlaimennuskoe Multipoint-inoku-35 laattorissa (Denley); Isosensitest-agar).Bact. thetai- DSM 0.5 2 8 otaomicron 2079 30 ----- -------- 1- .. -------- (Minimum inhibition values μς / πιΐ; agar dilution assay in Multipoint-inoku-35) ( Denley); Isosensitest agar).

• * 21 τ10943• * 21 τ10943

Seuraava taulukko 7 osoittaa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden yllättävät edut siprofloksasiiniin verrattuna Staphylococcus aureus -bakteerilla tartutetuilla hiirillä suoritetuissa kokeissa: 5The following Table 7 demonstrates the surprising benefits of the compounds of formula (I) over ciprofloxacin in experiments in mice infected with Staphylococcus aureus: 5

Taulukko 7:Table 7:

Teho Staph, aureus -infektoidussa hiiressä (mg/kg)Efficacy in Staph, aureus infected mouse (mg / kg)

Yhdiste_p. o _s. c.Yhdiste_p. o _s. c.

Siprofloksasiiini 80 80 10 Esimerkki 16 10 2,5Ciprofloxacin 80 80 10 Example 16 10 2.5

Esimerkki 18A 5 5Example 18A 5 5

Esimerkki 20 10 5Example 20 10 5

Esimerkki 22 2,5 2,5 15Example 22 2.5 2.5 15

Kaavan (Via) mukaisten yhdisteiden ja muiden esi-tuotteiden valmistus Esimerkki APreparation of Compounds of Formula (Via) and Other Prodrugs Example A

20 [S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani[S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane

rN4-NN4 N

Cf>cf>

25 H25 H

1)[S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani1) the [S, S] -8-benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane

Menetelmä I: a) Diastereomeeristen suolojen erotus: 30 3,0 g (20 mmol) D(-)-viinihappoa liuotetaan dime- ·· tyyliformamidiin (10 ml) kuumentamalla 80 °C:ssa ja liuok seen lisätään cis-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]no-naanin (2,16 g, 10 mmol) liuos dimetyyliformamidissa (3 ml). Lisäyksen jälkeen sekoitetaan tunnin ajan 0 °C:ssa, 35 sitten seos suodatetaan ja sakka pestään dimetyyli-formamidilla ja metoksietanolilla.Method I: a) Separation of diastereomeric salts: Dissolve 3.0 g (20 mmol) of D (-) - tartaric acid in dimethylformamide (10 ml) at 80 ° C and add cis-8-benzylic acid to the solution. A solution of 2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane (2.16 g, 10 mmol) in dimethylformamide (3 mL). After the addition, the mixture is stirred for 1 hour at 0 ° C, then the mixture is filtered and the precipitate is washed with dimethylformamide and methoxyethanol.

22 Πθ94ζ22 Πθ94ζ

Saanto: 1,93 g.Yield: 1.93 g.

Sp. 146 - 151 °C, [<x]23d = -19,3° (c = 1, H20)Sp. 146-151 ° C, [α] 23 D = -19.3 ° (c = 1, H 2 O)

Kerran uudelleenkiteyttämällä metoksietanolista 5 saadaan diastereomeeripuhdas [S, S] -8-bentsyyli-2,8-diatsa-bisyklo[4.3.0]nonaani-D-tartraatti.Recrystallization once from methoxyethanol 5 affords diastereomerically pure [S, S] -8-benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane D-tartrate.

[a] 23d = -22,7° (c = 1, H20) , sp. 148 - 154 °C.[α] 23 D = -22.7 ° (c = 1, H 2 O), m.p. 148-154 ° C.

b) Emäksen vapauttaminen 10 [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani- D-tartraatti (40 g) liuotetaan veteen (250 ml) ja liuokseen lisätään 32 g 45-%:ista NaOH-liuosta. Erottunut öljy liuotetaan tert-butyylimetyylieetteriin (150 ml) , vesifaa-si uutetaan vielä kerran tert-butyylimetyylieetterillä 15 (150 ml) ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natri- umsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös vakuumitislataan.b) Release of the base 10 [S, S] -8-benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane D-tartrate (40 g) is dissolved in water (250 ml) and 32 g of 45% NaOH solution. The separated oil is dissolved in tert-butyl methyl ether (150 mL), the aqueous phase is extracted once more with tert-butyl methyl ether (150 mL) and the combined organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is vacuum distilled.

Saanto: 18,5 g [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]-nonaania, sp. 107 - 109 °C/10 Pa 20 [cc]24d = 17,3° (laimentamaton) .Yield: 18.5 g of [S, S] -8-benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane, m.p. 107-109 ° C / 10 Pa 20 [α] 24 D = 17.3 ° (undiluted).

Menetelmä II: 75,0 g (0,5 mol) L ( + ) -viinihappoa liuotetaan 80 °C:ssa dimetyyliformamidiin (250 ml) ja liuokseen tiputetaan cis-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin 25 (54,1 g, 0,25 mol) liuos dimetyyliformamidissa (75 ml).Method II: Dissolve 75.0 g (0.5 mol) of L (+) tartaric acid in dimethylformamide (250 ml) at 80 ° C and add cis-8-benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane to the solution. A solution of 25 (54.1 g, 0.25 mol) in dimethylformamide (75 mL).

Seos jäähdytetään hitaasti 20 °C:seen ja kidesuspensiota sekoitetaan vielä tunnin ajan. Kiteet ([R,R]-8-bentsyy-li-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-L-tartraatti) suodate taan ja suodos haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Jäännös 30 liuotetaan veteen (500 ml) ja liuosta käsitellään 45-%:isella NaOH-liuoksella (63 g) samoin kuin menetelmässä I.The mixture is slowly cooled to 20 ° C and the crystal suspension is stirred for an additional hour. The crystals ([R, R] -8-benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane L-tartrate) are filtered off and the filtrate is evaporated in a rotary evaporator. The residue 30 is dissolved in water (500 mL) and treated with 45% NaOH solution (63 g) as in Method I.

Saanto: 25,2 g [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]-nonaania; tuote sisältää 3,6 % R,R-enantiomeeria (määri-35 tetty kaasukromatografialla käyttäen kloorimuurahaishappo-mentyyliesterijohdannaista).Yield: 25.2 g of [S, S] -8-benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane; the product contains 3.6% of the R, R enantiomer (as determined by gas chromatography using a chloroformic acid menthyl ester derivative).

23 Π094323 Π0943

Yhdiste voidaan muuttaa menetelmällä I D(-)-viini-hapon avulla diastereomeeripuhtaaksi-[S,S]-8-bentsyy-li-2,8-diatsabisyklo[4,3,0]nonaani-D-tartraatiksi. Uudel-leenkiteytys ei tällöin ole tarpeen.The compound can be converted to diastereomerically pure [S, S] -8-benzyl-2,8-diazabicyclo [4,3,0] nonane-D-tartrate by Method D (-) - tartaric acid. In this case, recrystallization is not necessary.

5 Menetelmä III: L(+)-viinihapon (102,9 g, 0,685 mol) liuokseen di-metyyliformamidissa (343 ml) tiputetaan 80 - 90 °C:ssa cis-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin (73,6 g, 0,34 mol) liuos dimetyyliformamidissa (111 ml). Seokseen 10 lisätään ymppikiteiksi [R,R]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo [4.3.0]nonaani-L-tartraattia ja sisäinen lämpötila alennetaan hitaasti 18 °C:seen. Kiteet suodatetaan, suodokseen lisätään ympiksi [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0] nonaani-L-tartraattia ja seosta sekoitetaan, kunnes 15 kiteytyminen on täydellinen (emäliuoksesta voidaan kui- viinhaihduttamisen ja emäksen vapauttamisen jälkeen menetelmässä I kuvatulla tavalla saada D(-)-viinihapolla puhdistamalla [S, S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]no- naani-D-tartraatti). Kiteet suodatetaan, pestään dimetyy-20 liformamidilla ja isopropanolilla ja ilmakuivataan. Kiteet kiteytetään uudelleen 88-%:isesta etanolista. Saadaan 52 g [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaa-ni-L-tartraatti-trihydraattia, sp. 201 - 204 °C.Method III: To a solution of L (+) - tartaric acid (102.9 g, 0.685 mol) in dimethylformamide (343 ml) is added dropwise at 80-90 ° C cis-8-benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0 a solution of nonane (73.6 g, 0.34 mol) in dimethylformamide (111 mL). Add [R, R] -8-benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane-L-tartrate as seed crystals to mixture 10 and slowly lower the internal temperature to 18 ° C. The crystals are filtered off, inoculated with [S, S] -8-benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane-L-tartrate and the mixture is stirred until crystallization is complete (the mother liquor can be evaporated and the followed by purification of [S, S] -8-benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane-D-tartrate with D (-) - tartaric acid as described in Method I). The crystals are filtered, washed with dimethylformamide and isopropanol and air dried. The crystals are recrystallized from 88% ethanol. 52 g of [S, S] -8-benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane-L-tartrate trihydrate are obtained, m.p. Mp 201-204 ° C.

[<x]23d = +5,2 (c = 1, H20) 25 Suola voidaan muuttaa enantiomeeripuhtaaksi [S,S]- 8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaaniksi menetelmässä I (emäksen vapauttaminen) kuvatulla menetelmällä.[<x] 23d = + 5.2 (c = 1, H 2 O) The salt can be converted to the enantiomerically pure [S, S] -8-benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane as described in Method I (base release). method.

Menetelmä IV: a) cis-8-bentsyyli-7,9-diokso-2,8-diatsabisyklo- 30 [4.3.0]nonaanin enantiomeerierotus [IS,6RJ-8-bentsyyli- 7,9-diokso-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaaniksiMethod IV: a) Enantiomeric resolution of cis-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane [1S, 6R, 8-benzyl-7,9-dioxo-2,8- diazabicyclo [4.3.0] nonane

Menetellään analogisesti esimerkin B (menetelmä Il/a) kanssa, jolloin kiraalisena apureagenssina käytetään D(-)-viinihappoa, tai menetellään seuraavasti: 35 [1R,6S]-8-bentsyyli-7,9-diokso-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0] nonaani-L-tartraatin emäliuos ja pesuneste (esimer- 24 τ 10943 kistä Β, menetelmä II/a) haihdutetaan yhdessä kuiviin, jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan 3 kertaa tolueenil-la. Tolueenifaasit hylätään. Vesifaasiin lisätään kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta pH-arvoon 7 - 8 ja 5 sitten uutetaan 4 kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin.Analogously to Example B (Method IIa) using D (-) tartaric acid as the chiral auxiliary, or proceeding as follows: 35 [1R, 6S] -8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo- The mother liquor of [4.3.0] nonane L-tartrate and the washing liquid (example 24 τ 10943 from k, Method II / a) are co-evaporated to dryness, the residue is dissolved in water and extracted 3 times with toluene. The toluene phases are discarded. Saturated sodium bicarbonate solution is added to the aqueous phase to pH 7-8 and then extracted 4 times with methylene chloride. The combined methylene chloride phases are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness.

Saanto: 14,4 g (60 % teoreettisesta alunperin käytetyn ra-seemisen cis-8-bentsyyli-7,9-diokso-diatsabisyklo[4.3.0]-10 nonaanin määrästä laskettuna).Yield: 14.4 g (60% based on the theoretical amount of the racemic cis-8-benzyl-7,9-dioxodiazabicyclo [4.3.0] -10 nonane originally used).

[oc]23d = -4,5° (c = 5, etanoli).[α] 23 D = -4.5 ° (c = 5, ethanol).

Tämä 14,4 g (59 mmol) kiteytetään D(-)-viinihapon (8,6 g, 57 mmol) kanssa 120 ml:sta etanolia analogisesti esimerkin B (menetelmä II/a) kanssa.This 14.4 g (59 mmol) is crystallized with D (-) - tartaric acid (8.6 g, 57 mmol) in 120 mL of ethanol in analogy to Example B (Method II / a).

15 Saanto: 8,9 g (77 % teoreettisesta) [IS,6R]-8-bentsyyli- 7,9-diokso-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-D-tartraattia.Yield: 8.9 g (77% of theory) of [1S, 6R] -8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane D-tartrate.

[cc]23d = -46,2° (c = 0,5, 1-n HC1) ; kiteytyksen jälkeen etanoli/glykolimonometyylieetteriseok-sesta saadaan lisäpudistus: 20 [a]23o = -59,3° (c = 0,5, 1-n HC1) .[α] 23 D = -46.2 ° (c = 0.5, 1 N HCl); after crystallization from ethanol / glycol monomethyl ether, an additional reduction is obtained: 20 [α] 23 D = -59.3 ° (c = 0.5, 1 N HCl).

5,0 g (12,7 mmol) tällä tavalla saatua diastereo-meeripuhdasta tartraattia muutetaan esimerkissä B menetelmässä II/a kuvatulla tavalla vapaaksi amiiniksi:5.0 g (12.7 mmol) of the diastereomerically pure tartrate thus obtained are converted into the free amine as described in Example B, Method II / a:

Saanto: 3,0 (96 % teoreettisesta) [IS,6R]-8-bentsyyli-7,9-25 diokso-2,8-diatsabisyklo[4.3.Olnonaania, sp. 60 - 61 °C, [oc]23d = -22,2° (c = 5, etanoli).Yield: 3.0 (96% of theory) [1S, 6R] -8-benzyl-7,9-25-dioxo-2,8-diazabicyclo [4.3.3] nonane, m.p. 60-61 ° C, [α] 23 D = -22.2 ° (c = 5, ethanol).

Kloorimuurahaishappomentyyliesterijohdannaisenkaasukromatografia-analyysi osoitti enantiomeeriylimäärän olevan 96,6 % ee.Gas chromatography analysis of the chloroformic acid methyl ester derivative showed an enantiomeric excess of 96.6% ee.

30 b)[IS,6R]-8-bentsyyli-7,9-diokso-2,8-diatsabisyk- .. lo[4.3.0]nonaanin pelkistys [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsa bisyklo [4.3.0]nonaaniksiB) Reduction of [1S, 6R] -8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane [S, S] -8-benzyl-2,8-diaza bicyclo [4.3.0] to nonane

Menetellään analogisesti esimerkin B (menetelmä II, b) kanssa, jolloin eduktina käytetään kuitenkin 35 [IS,6R]-8-bentsyyli-7,9-diokso-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]no-naania.In analogy to Example B (Method II, b), however, 35 [1S, 6R] -8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane is used as the educt.

V 9 25 110943V 9 25 110943

Reaktioseoksen jatkokäsittelyllä saatu raakatuote osoittautui kloorimuurahaishappomentyyliesterijohdannaiseksi valmistamisen jälkeen [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo [4 . 3 . 0] nonaaniksi . Pelkistyksessä ei havaittu ra-5 semoitumista.The crude product obtained by further treatment of the reaction mixture, after its preparation as the chloroformic acid methyl ester derivative, proved to be [S, S] -8-benzyl-2,8-diazabicyclo [4. 3. 0] to nonane. No reduction of ra-5 was observed in the reduction.

2) [S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani (28,4 g, 0,131 mol) hydrataan 190 ml:ssa metanolia 5-prosenttisen Pd/aktiivihiilikatalysaattorin (5,8 g) läs-10 nä ollessa 90 °C:ssa ja 9 MPa:n paineessa 5 tuntia. Sitten katalysaattori suodatetaan pois, pestään metanolilla ja suodos haihdutetaan kuiviin kiertohaihduttimessa. Jäännös tislataan ilman fraktiointia.2) Hydrogenate [S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane [S, S] -8-benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane (28.4 g, 0.131 mol) In 190 ml of methanol in the presence of 5% Pd / activated carbon catalyst (5.8 g) at 90 ° C and 9 MPa for 5 hours. The catalyst is then filtered off, washed with methanol and the filtrate is evaporated to dryness in a rotary evaporator. The residue is distilled without fractionation.

Saanto: 15,0 g (90,5 % teoreettisesta) [S,S]-2,8-diatsabi-15 syklo[4.3.0]nonaania, kp.: 44 - 59°/18 Pa, [oc]22d - -2,29° (laimentamaton) .Yield: 15.0 g (90.5% of theory) of [S, S] -2,8-diazab-15-cyclo [4.3.0] nonane, b.p. 44-59 ° / 18 Pa, [α] 22d - -2.29 ° (undiluted).

ee > 99 % (kaasukromatografialla muodostamalla Mosher-rea-genssilla johdannainen).ee> 99% (derivatized by gas chromatography with Mosher reagent).

Menetelmä V: 20 3,75 g (25 mmol) L(+)-viinihappoa liuotetaan dime- tyyliformamidiin (50 ml) 80 °C:ssa ja liuokseen tiputetaan cis-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin (10,82 g, 50 mmol) liuos dimetyyliformamidissa (15 ml). Seokseen lisätään [R,R]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaa-' 25 ni-L-tartraatin ymppikiteitä, seosta sekoitetaan tunnin ajan noin 72 °C:ssa kideytimien muodostumisen täydellistä-miseksi. Sitten jäähdytetään hitaasti 15 °C:seen, kiteet suodatetaan ja pestään dimetyyliformamidilla (2 x 13 ml). Suodokset yhdistetään ja kuumennetaan 80 °C:seen ja niihin 30 lisätään vielä 3,75 g (25 mmol) L(+)-viinihappoa. Seosta kuumennetaan vielä 119 °C:ssa, kunnes saadaan kirkas liuos, sitten jäähdytetään hitaasti huoneenlämpötilaan samalla lisäten [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0]no-naani-L-tartraatin ymppikiteitä. Kiteet suodatetaan, pes-35 tään peräkkäin dimetyyliformamidilla, 2-metoksietanolilla ja etanolilla ja ilmakuivataan.Method V: Dissolve 3.75 g (25 mmol) of L (+) - tartaric acid in dimethylformamide (50 ml) at 80 ° C and add dropwise cis-8-benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0]. solution of nonane (10.82 g, 50 mmol) in dimethylformamide (15 mL). Add seed crystals of [R, R] -8-benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane 25-L-tartrate, stir for 1 hour at about 72 ° C to complete crystallization. It is then slowly cooled to 15 ° C, the crystals are filtered and washed with dimethylformamide (2 x 13 ml). The filtrates are combined and heated to 80 ° C and an additional 3.75 g (25 mmol) of L (+) - tartaric acid is added. Heat the mixture further at 119 ° C until a clear solution is obtained, then slowly cool to room temperature while adding seed crystals of [S, S] -8-benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane-L-tartrate. The crystals are filtered, washed successively with dimethylformamide, 2-methoxyethanol and ethanol and air dried.

7 η0943 267 η0943 26

Saanto: 9,59 g.Yield: 9.59 g.

Sp. 188 - 192 °C.Sp. 188-192 ° C.

Kiteet kiteytetään uudelleen 95 mlrsta 80-%:ista etanolia. Saadaan 8,00 g [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabi-5 syklo[4.3.0]nonaani-L-tartraatti-trihydraattia (76 % teoreettisesta), joka sulaa 112 - 118 °C:ssa vaahtoa muodostaen ja jälleen jähmettyy ja sulaa uudelleen 199 - 201 °C:ssa.The crystals are recrystallized from 95 ml of 80% ethanol. 8.00 g of [S, S] -8-benzyl-2,8-diazab-5-cyclo [4.3.0] nonane-L-tartrate trihydrate (76% of theory) are obtained, m.p. 112-118 ° C. forming foam and once again solidifying and thawing at 199-201 ° C.

[ai 23d = = 4,5° (c = 1, vesi), 10 ee: 98,0 % (kaasukromatografialla muodostamalla kloori- muurahaishappomentyyliesterij ohdannainen).[α] 23 D = = 4.5 ° (c = 1, water), 10 ee: 98.0% (by gas chromatography to form the chloroformate acid ester derivative).

Esimerkki BExample B

[5.5] -2-metyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani 15 ™3[5.5] -2-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane 15 ™ 3

I HI H

rN-HRN-H

CPNHCPNH

HB

20 1) [S,S]-8-bentsyyli-2-metyyli-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0] nonaani [5.5] -8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaa-niin (43,2 g, 0,2 mol) lisätään 37-%:ista formaldehydi-liuosta (20 ml), vettä (40 ml) ja etikkahappoa (24 g) ja 25 seosta hydrataan 5-%:isen Pd/aktiivihiilikatalysaattorin (2 g) läsnä ollessa 20 °C:ssa 2 MPa:n paineessa 10 tuntia.20 1) [S, S] -8-Benzyl-2-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane [5.5] -8-benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane (43.2 g, 0.2 mol) is added 37% formaldehyde solution (20 ml), water (40 ml) and acetic acid (24 g) and the mixture is hydrogenated with 5% Pd / activated carbon (2). g) in the presence of 20 for 2 hours at 2 MPa.

Sitten seos suodatetaan, suodos tehdään alkaliseksi kaliumkarbonaatilla ja tuote uutetaan tert-butyyli-metyyli-eetterillä. Uute kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdute-30 taan kuiviin, jäännös vakuumitislataan.The mixture is then filtered, the filtrate made alkaline with potassium carbonate, and the product extracted with tert-butyl methyl ether. The extract is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness, the residue is vacuum distilled.

Saanto: 14,8 g, kp.: 114 - 124 °C/14 Pa.Yield: 14.8 g, b.p. 114-124 ° C / 14 Pa.

2) [S,S]-2-metyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani [5.5] -8-bentsyyli-2-metyyli-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0] nonaani (12,9 g, 56 mmol) hydrataan 90 ml:ssa me-35 tanolia 5-%:isen Pd/aktiivihiilikatalysaattorin (1,1 g) läsnä ollessa 90 °C:ssa 9 MPa:n paineessa. Sitten seos 27 Π0943 suodatetaan, suodos haihdutetaan kiertohaihduttimessa ja jäännös vakuumitislataan.2) [S, S] -2-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane [5.5] -8-benzyl-2-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane (12, 9 g, 56 mmol) is hydrogenated in 90 ml of methanol 35 in the presence of 5% Pd / activated carbon (1.1 g) at 90 ° C under 9 MPa pressure. The mixture 27-0943 is then filtered, the filtrate is evaporated in a rotary evaporator and the residue is vacuum distilled.

Saanto: 5,5 g enantiomeeripuhdasta [S,S]-2-metyyli-2,8-di-atsabisyklo[4.3.0]nonaania (osoitettu Moscher-reagenssilla 5 valmistetulla johdannaisella), kp.: 78 - 81 °C/1,4 kPa. Esimerkki CYield: 5.5 g of enantiomerically pure [S, S] -2-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane (indicated by derivative prepared with Moscher reagent 5), b.p. 78-81 ° C / 1 , 4 kPa. Example C

cis-7,9-diokso-8-([IS]1-fenyylietyyli)-2,8-diatsa-bisyklo[4.3.0]nonaani 10 ° N - CH- Ph ΤΪ « 15 1) Pyridiini-2,3-dikarboksyylihappo ([IS] 1-fenyy lietyyli) iroidicis-7,9-dioxo-8 - ([1S] 1-phenylethyl) -2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane 10 ° N - CH-Ph (15 L) Pyridine-2,3- dicarboxylic acid ([1S] 1-phenylethyl) iroid

Pyridiini-2,3-dikarboksyylihappoanhydridi (74,5 g, 0,5 mol) liuotetaan 20 °C:ssa dioksaaniin (500 ml) ja liuokseen tiputetaan 60,5 g (0,5 mol) S(-)1-fenyylietyyli- 20 amiinia, jolloin lämpötila kohoaa 33 °C:seen. Sekoittamista jatketaan vielä tunnin ajan, sitten seos haihdutetaan kiertohaihduttimessa ja loppuosa liuottimesta poistetaan 40 °C:ssa/10 Pa. Jäännökseen lisätään 245 g (2,4 mol) ase-tanhydridiä ja sitten 4,9 g (0,06 mol) vedetöntä natrium-·' 25 asetaattia ja seosta sekoitetaan tunnin ajan 100 °C:ssa.Pyridine-2,3-dicarboxylic acid anhydride (74.5 g, 0.5 mol) is dissolved in dioxane (500 ml) at 20 ° C and 60.5 g (0.5 mol) of S (-) 1-phenylethyl is added dropwise. 20 amines, raising the temperature to 33 ° C. Stirring is continued for another hour, then the mixture is evaporated in a rotary evaporator and the remainder of the solvent is removed at 40 ° C / 10 Pa. To the residue is added 245 g (2.4 mol) of acetic anhydride followed by 4.9 g (0.06 mol) of anhydrous sodium acetate and the mixture is stirred for one hour at 100 ° C.

Jäähtynyt seos kaadetaan hyvin sekoittaen 1 litraan jää-vettä, seos suodatetaan, sakka pestään kylmällä vedellä ja heksaanilla ja kuivataan ilmassa. Raakatuote (114 g, sp.: 112 - 114 °C) kiteytetään 285 ml:sta metanolia.The cooled mixture is poured into 1 liter of ice-water with good stirring, the mixture is filtered, the precipitate is washed with cold water and hexane and air dried. The crude product (114 g, m.p. 112-114 ° C) is crystallized from 285 ml of methanol.

30 Saanto: 96,3 g (76 %), sp.: 115 - 117 °C, ” [cc]22d = -46,9° (c = 2, etanoli).Yield: 96.3 g (76%), m.p. 115-117 ° C, [α] 22 D = -46.9 ° (c = 2, ethanol).

2) cis-7,9-diokso-8-([IS]1-fenyylietyyli)-2,8-di-atsabisyklo[4.3.0]nonaani2) cis-7,9-dioxo-8 - ([1S] 1-phenylethyl) -2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane

Pyridiini-2,3-dikarboksyylihappo-([IS]1-fenyylie- 35 tyyli)imidi (79,7 g, 0,316 mol) hydrataan 600 ml:ssa tet-rahydrofuraania 5-%:sen Pd/aktiivihiilikatalysaattorin (10 1 ί°943 28 g) läsnä ollessa 90 °C:ssa 10 MPa:n paineessa. Vedyn sitoutumisen päätyttyä katalysaattori suodatetaan ja suodos haihdutetaan täysin kuiviin. Saadaan 83,7 g viskoosista jäännöstä. Pitoisuus 95 %.Pyridine-2,3-dicarboxylic acid - ([1S] 1-phenyl-ethyl) -imide (79.7 g, 0.316 mol) is hydrogenated in 600 mL of tetrahydrofuran with 5% Pd / activated carbon (10 L). 943 28 g) in the presence of 90 ° C at 10 MPa. At the end of hydrogen uptake, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. 83.7 g of a viscous residue are obtained. Content 95%.

5 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 1,4 - 1,7 (m, 3H) , 1,82 ja 1,83 (2d, 3H) , 1,9 - 2,05 (m, 1H), 2,28 (leveä s, 1H), 2,54 -2,86 (m, 3H), 3,77 (d, 1H), 5,39 (q, 1H), 7,24 - 7,48 ppm (m, 5H) .1 H NMR (CDCl 3, 200 MHz): 1.4-1.7 (m, 3H), 1.82 and 1.83 (2d, 3H), 1.9-2.05 (m, 1H), 2.28 (broad s, 1H), 2.54 - 2.86 (m, 3H), 3.77 (d, 1H), 5.39 (q, 1H), 7.24 - 7.48 ppm ( m, 5H).

Esimerkki DExample D

10 cis~5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]no- naanin enantiomeerierotus 150,1 g:aan (1 mol) D(-)-viinihappoa 700 ml:ssa metanolia tiputetaan 60 - 65 °C:ssa cis-5-bentsyy-li-2-ok-sa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin (218,3 g, 1 mol) liuos 15 metanolissa (300 ml). Liuoksen annetaan hitaasti jäähtyä noin 49 °C:seen, kunnes liuos alkaa samentua ja siihen lisätään esikokeessa saatuja 1R,6S-5-bentsyyli-2-ok-sa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-D-tartraatin kiteitä, sitä sekoitetaan tässä lämpötilassa 30 minuuttia kideyti-20 mien muodostamiseksi ja sen jälkeen seos jäähdytetään hitaasti 0-3 °C:seen. Kiteet suodatetaan ja pestään 0 °C:seen jäähdytetyllä etanolin (200 ml) ja metanolin (100 ml) seoksella ja sitten etanolilla (3 x 300 ml) ja tuote kuivataan ilmassa.Enantiomeric resolution of 10 cis -5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane to 150.1 g (1 mol) of D (-) tartaric acid in 700 mL of methanol A solution of cis-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane (218.3 g, 1 mol) in methanol (300 mL) at 0 ° C. Allow the solution to slowly cool to about 49 ° C until the solution begins to cloud and add the crystals of 1R, 6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane D-tartrate obtained in the preliminary test. , it is stirred at this temperature for 30 minutes to form crystalline crystals, and then the mixture is slowly cooled to 0-3 ° C. The crystals are filtered and washed with a mixture of ethanol (200 ml) and methanol (100 ml) cooled to 0 ° C and then with ethanol (3 x 300 ml) and the product is air dried.

25 Saanto: 160,3 g (87 % teoreettisesta) 1R,6S-5-bentsyy- li-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-tartraattia, sp.Yield: 160.3 g (87% of theory) of 1R, 6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane tartrate, m.p.

174,5 - 176,5 °C, ee > 97 % (1-fenyylietyyli-isosyanaattijohdannaisen HPLC-analyysi), 30 [a]23D = +24,0° (c = 1, metanoli) .174.5-176.5 ° C, ee > 97% (HPLC analysis of 1-phenylethyl isocyanate derivative), 30 [α] 23 D = + 24.0 ° (c = 1, methanol).

156,9 g ensimmäistä kide-erää kiteytetään uudelleen 1 500 ml:sta metanolia.156.9 g of the first batch of crystals are recrystallized from 1500 ml of methanol.

Saanto: 140,0 g (89 %:n talteenotto), sp. 176 - 177 °C, [oc123d = +25,2° (c = 1, metanoli).Yield: 140.0 g (89% recovery), m.p. 176-177 ° C, [α] D 23 = + 25.2 ° (c = 1, methanol).

110943 29110943 29

Ensimmäisen kiteytyksen metanolipitoinen emäliuos haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Siirappimainen jäännös (236 g) liuotetaan veteen (500 ml), liuokseen lisätään 6-n NaOH-liuosta pH-arvoon 12 - 13 ja liuos uutetaan toluee-5 nilla (3 x 360 ml), uute kuivataan natriumkarbonaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännöksenä saatua ruskeaa öljyä (113,1 g), joka kaasukromatografia-analyysin mukaan sisältää 97 % cis-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]- nonaania, käytetään puhdistamatta IS,6R-enantiomeerin valio mistukseen.The methanolic mother liquor of the first crystallization is evaporated in a rotary evaporator. The syrupy residue (236 g) is dissolved in water (500 mL), 6N NaOH solution is added to pH 12-13 and the solution is extracted with toluene-5 (3 x 360 mL), the extract is dried over sodium carbonate and evaporated in vacuo. The residual brown oil (113.1 g), which according to gas chromatography analysis contains 97% cis-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane, is used without purification of the IS, 6R enantiomer. assurance.

Epäpuhdas, rikastettu IS,6R-5-bentsyyli-2-ok-sa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani (113,1 g, 0,518 mol) liuotetaan metanoliin (155 ml) ja liuos tiputetaan L(+)-viinihapon (77,8 g, 0,518 mol) kiehuvaan liuokseen 15 metanolissa (363 ml). Jo tiputuksen kuluessa muodostuu vähitellen kidevelli. Sekoittamista 60 °C:ssa jatketaan vielä tunnin ajan, sitten seos jäähdytetään hitaasti 2 tunnin aikana 0 °C:seen. Kiteet suodatetaan ja pestään 0 °C:seen jäähdytetyllä etanoli/metanoliseoksella (2:1) ja sitten 3 20 kertaa etanolilla. Kiteet ilmakuivataan.The crude, enriched IS, 6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane (113.1 g, 0.518 mol) is dissolved in methanol (155 mL) and the solution is added dropwise to L (+). of boiling tartaric acid (77.8 g, 0.518 mol) in methanol (363 ml). During the drip, crystalline whey is gradually formed. Stirring at 60 ° C is continued for another hour, then the mixture is slowly cooled to 0 ° C over 2 hours. The crystals are filtered and washed with ethanol / methanol (2: 1) cooled to 0 ° C and then 3 x 20 times with ethanol. The crystals are air dried.

Saanto: 145,5 g (79 % teoreettisesta) IS, 6R-5-bentsyy- li-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-L-tartraattia, sp. 174,5 - 176,5 °C, ee > 97 % (1-fenyylietyyli-isosyanaattijohdannaisen HPLC-25 analyysi) , [cJ23d = -24,0° (c = 1, metanoli) .Yield: 145.5 g (79% of theory) of IS, 6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane L-tartrate, m.p. 174.5-176.5 ° C, ee> 97% (HPLC-25 analysis of 1-phenylethyl isocyanate derivative), [α] 23 D = -24.0 ° (c = 1, methanol).

Enantiomeeripuhtaiden emästen vapautus: 144 g (0,39 mol) IS,6R-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-di-atsabisyklo[4.3.0]nonaani-L-tartraattia liuotetaan veteen 30 (250 ml) ja liuokseen lisätään 175 ml (1,05 mol) 6-nRelease of the enantiomerically pure bases: 144 g (0.39 mol) of IS, 6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane-L-tartrate are dissolved in water 30 (250 ml) and 175 ml (1.05 mol) of 6-n are added

NaOH-liuosta. Erottunut öljy liuotetaan tolueeniin (500 ml) , orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan to-lueenilla (3 x 250 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumkarbonaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan 35 kiertohaihduttimessa. Jäännös tislataan suurvakuumissa 20 cm:n Vigreux-kolonnia käyttäen.NaOH solution. The separated oil is dissolved in toluene (500 mL), the organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with toluene (3 x 250 mL). The combined organic phases are dried over sodium carbonate, filtered and evaporated in a rotary evaporator. The residue is distilled under high vacuum using a 20 cm Vigreux column.

• 1 · 110943 30• 1 · 110943 30

Saanto: 81,6 g (96 % teoreettisesta) IS,6R-5-bentsyy- li-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaania, kp. 120 - 139 °C/4 - 7 Pa, pitoisuus: 100 % kaasukromatografisesta määritettynä, 5 tiheys: δ = 1,113 g/ml, [cx]23d = -60,9° (laimentamaton) , tislausjäännös: 0,12 g.Yield: 81.6 g (96% of theory) of IS, 6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane, b.p. 120-139 ° C / 4 to 7 Pa, concentration: 100% as determined by gas chromatography, δ density: δ = 1.113 g / ml, [α] 23 D = -60.9 ° (undiluted), distillation residue: 0.12 g.

Samalla tavalla saadaan 139,2 g:sta (0,376 mol) 1R,6S-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-10 tartraattia 76,0 g (93 % teoreettisesta) 1R,6S-5-bentsyy-li-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaania.In a similar manner, 139.0 g (0.376 mol) of 1R, 6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane-10 tartrate are obtained in a yield of 76.0 g (93% of theory) of 1R, 6S-5-benzyl-2-yl-oxa-5,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane.

[a]23D = +61,2° (laimentamaton).[α] 23 D = + 61.2 ° (undiluted).

Kuvatun cis-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo- [4.3.0]nonaanin enantiomeerierotuksen kanssa analogisesti 15 voidaan suorittaa myös trans-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo [4 . 3 . 0] nonaanin enantiomeerierotus R,R- jaBy analogy with the enantiomeric resolution of the cis-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane described, trans-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo [4. 3. 0] nonane enantiomeric resolution R, R and

S,S-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaaniksi. Esimerkki ES, S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane. Example E

5-bromi-l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-l,4-dihyd-20 ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo5-Bromo-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-20-ro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid

Br OBr O

F JsJ^COOH 1 - F λ 1) 2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyylikloridi 365 g (1,33 mol) 2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribent-soehappoa [Tetrahedron 23, 4719 (1967)] lisätään 2 litraan 30 tionyylikloridia ja seosta kuumennetaan 11 tuntia palautus jäähdyttäen, kunnes kaasunkehitys lakkaa. Ylimääräinen tionyylikloridi poistetaan vakuumissa ja jäännös tislataan .F (J 5 COOH 1 - F λ 1) 2-Bromo-3,4,5,6-tetrafluorobenzoyl chloride 365 g (1.33 mol) of 2-bromo-3,4,5,6-tetrafluorobenzoic acid [Tetrahedron 23, 4719 (1967)] is added to 2 liters of 30 thionyl chloride and the mixture is refluxed for 11 hours until gas evolution ceases. Excess thionyl chloride is removed in vacuo and the residue is distilled.

Saanto: 330 g (85 % teoreettisesta), kp. 81 - 85 °C/300 -35 500 Pa.Yield: 330 g (85% of theory), b.p. 81-85 ° C / 300-35,500 Pa.

110943 31 2) (2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli)maloni-happodietyyliesteri 15,9 g (0,167 mol) magnesiumkloridia lisätään 150 ml:aan vedetöntä asetonitriiliä (kuivattu zeoliitilla) ja 5 siihen tiputetaan jäähdyttäen 26,9 g (0,167 mol) maloni-happodietyyliesteriä. Seos jäähdytetään 0 °C:seen, siihen tiputetaan 46 ml (33,7 g, 0,33 mol) trietyyliamiinia ja sitä sekoitetaan vielä 30 minuuttia. Sitten seokseen tiputetaan 48,9 g (0,168 mol) 2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribent-10 soyylikloridia, sekoittamista jatketaan vielä tunnin ajan 0 °C:ssa ja seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan yön yli. Seokseen lisätään 100 ml 5-n kloorivetyhappoa, seos uutetaan 3 kertaa metyleenikloridilla, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa.110943 31 2) (2-Bromo-3,4,5,6-tetrafluorobenzoyl) malonic acid diethyl ester 15.9 g (0.167 mol) of magnesium chloride are added to 150 ml of anhydrous acetonitrile (dried with zeolite) and 26.9 g are added dropwise thereto. g (0.167 mol) of malonic acid diethyl ester. The mixture is cooled to 0 ° C, 46 ml (33.7 g, 0.33 mol) of triethylamine are added dropwise and the mixture is stirred for a further 30 minutes. 48.9 g (0.168 mol) of 2-bromo-3,4,5,6-tetrafluorobenz-10-yl chloride are then added dropwise, stirring is continued for another hour at 0 ° C and the mixture is allowed to warm to room temperature overnight. To the mixture is added 100 ml of 5N hydrochloric acid, the mixture is extracted 3 times with methylene chloride, dried over sodium sulfate and evaporated to the dry state in a vacuum.

15 Saanto: 62,7 g raakatuotetta.Yield: 62.7 g of crude product.

3) (2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli)etikka-happoetyyliesteri 60 g epäpuhdasta (2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli) malonihappodietyyliesteriä sekoitetaan 150 ml:aan 20 vettä, seokseen lisätään 0,6 g 4-tolueenisulfonihappoa ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Seos uutetaan metyleenikloridilla, uute pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin.3) (2-Bromo-3,4,5,6-tetrafluorobenzoyl) -acetic acid ethyl ester 60 g of crude (2-bromo-3,4,5,6-tetrafluorobenzoyl) malonic acid diethyl ester are mixed with 150 ml of water, and 0 is added. , 6 g of 4-toluenesulfonic acid and the mixture is refluxed for 6 hours. The mixture is extracted with methylene chloride, the extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.

Saanto: 46 g raakatuotetta, kp. (koetislaus kuulaputkes- 25 sa) : 150 - 160 °C (uuni)/300 Pa, massaspektri: m/e 342 (M+) , 297 (M+ -OC2H5) , 263 (M+ -Br) , 257, 255 (M+ -CH2CO2C2H5) , 235 (263 - 28).Yield: 46 g of crude product, b.p. (probe balloon 25): 150-160 ° C (oven) / 300 Pa, mass spectrum: m / e 342 (M +), 297 (M + -OC 2 H 5), 263 (M + -Br), 257, 255 (M + -). CH2CO2C2H5), 235 (263-28).

4) 2-(2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli)-3-etoksiakryylihappoetyyliesteri 30 Epäpuhdas (2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli)- 9 etikkahappoetyyliesteri (45 g) lisätään etikkahappoanhyd-ridin (32,2 g, 0,31 mol) ja ortomuurahaishappotrietyylies-terin (28,4 g, 0,19 mol) seokseen ja seosta kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Ylimääräinen reagenssi poiste-35 taan aluksi vakuumissa ja sitten suurvakuumissa (haudeläm- I 1 1 110943 32 pötila 120 - 130 °C) ja raakatuotetta käytetään seuraavas-sa reaktiovaiheessa.4) 2- (2-Bromo-3,4,5,6-tetrafluorobenzoyl) -3-ethoxyacrylic acid ethyl ester Crude (2-bromo-3,4,5,6-tetrafluorobenzoyl) -9 acetic acid ethyl ester (45 g) is added to acetic anhydrous. ride (32.2 g, 0.31 mol) and orthomic acid triethyl ester (28.4 g, 0.19 mol) and the mixture is refluxed for 2 hours. Excess reagent is removed first under vacuum and then under high vacuum (bath temperature 112094332 temperature 120-130 ° C) and the crude product is used in the next reaction step.

Saanto: 50,7 g raakatuotetta.Yield: 50.7 g of crude product.

5) 2-(2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli)-3-5 syklopropyyliaminoakryylihappoetyyliesteri5) 2- (2-Bromo-3,4,5,6-tetrafluorobenzoyl) -3-5-cyclopropylaminoacrylic acid ethyl ester

Vaiheessa 4) saatuun raakatuotteeseen (50,7 g) etanolissa (90 ml) lisätään tipoittain jäillä jäähdyttäen 8,6 g (0,15 mol) syklopropyyliamiinia, seosta sekoitetaan vielä huoneenlämpötilassa ja se jätetään sitten yöksi sei-10 somaan, jäähdytetään jälleen hyvin, kiteet suodatetaan, pestään kylmällä etanolilla ja kuivataan.To the crude product obtained in Step 4) (50.7 g) in ethanol (90 ml) is added dropwise, with ice-cooling, 8.6 g (0.15 mol) of cyclopropylamine, the mixture is further stirred at room temperature and then left overnight, again cooled, the crystals are filtered, washed with cold ethanol and dried.

Saanto: 29 g (42 % neljässä vaiheessa), sp. 103 - 105 °C (etanolista).Yield: 29 g (42% in four steps), m.p. 103-105 ° C (from ethanol).

6) 5-bromi-l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-di-15 hydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteri 2-(2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli)-3-syklo-propyyliaminoakryylihappoetyyliesterin (28 g, 68 mmol) ja DMF:n (88 ml) seokseen lisätään 6,9 g (164 mmol) natrium-fluoridia ja seosta kuumennetaan 6 tuntia palautusjäähdyt-20 täen. Seos jäähdytetään, kaadetaan jääveteen, saostunut sakka (punainen) suodatetaan, pestään runsaalla vedellä ja kuivataan 80 °C:ssa kiertoilmauunissa.6) 5-Bromo-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-di-15-hydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester 2- (2-bromo-3,4,5,6-tetrafluorobenzoyl) ) To a mixture of -3-cyclopropylaminoacrylic acid ethyl ester (28 g, 68 mmol) and DMF (88 mL) is added 6.9 g (164 mmol) of sodium fluoride and the mixture is heated at reflux for 6 hours. The mixture is cooled, poured into ice water, the precipitated precipitate (red) is filtered off, washed with copious water and dried at 80 ° C in a convection oven.

Saanto: 27,3 g raakatuotetta, sp. 150 - 175 °C; sp. kiteytyksen jälkeen glykolimonometyylieetteristä; 187 - 191 °C.Yield: 27.3 g of crude product, m.p. 150-175 ° C; mp. after crystallization from glycol monomethyl ether; 187-191 ° C.

25 7) 5-bromi-l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-l,4-di- hydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo 26,7 g (68 mmol) epäpuhdasta 5-bromi-l-syklopro-pyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappoetyyliesteriä lisätään etikkahapon (165 ml) , 30 veden (110 ml) ja väkevän rikkihapon (18 ml) seokseen ja seosta kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähtynyt reaktioseos kaadetaan jääveteen, saostunut sakka suodatetaan, pestään runsaalla vedellä ja kuivataan 80 °C:ssa kiertoilmauunissa.7) 5-Bromo-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid 26.7 g (68 mmol) of crude 5-bromo-1-cyclopropyl Ethyl 6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester is added to a mixture of acetic acid (165 ml), water (110 ml) and concentrated sulfuric acid (18 ml) and the mixture is heated 2 hours at reflux. The cooled reaction mixture is poured into ice water, the precipitate precipitated is filtered off, washed with plenty of water and dried at 80 ° C in a convection oven.

33 11094$33 $ 11094

Saanto: 19,7 g (80 % teoreettisesta), sp. : 208 - 210 °CYield: 19.7 g (80% of theory), m.p. Mp: 208-210 ° C

(hajoaa); sp. kiteytyksen jälkeen glykolimonometyylieette-ristä:'212 - 214 °C (hajoaa); XH-NMR (DMSO) : 8,73 (s, 1H C-2:ssa), 4,16 (m, 1H, syklo- 5 propyyli), 1,2 (m, 4H,, syklopropyyli) [ppm].(Dec); mp. after crystallization from glycol monomethyl ether: 212-214 ° C (dec.); 1 H-NMR (DMSO): 8.73 (s, 1H in C-2), 4.16 (m, 1H, cyclopropyl), 1.2 (m, 4H, cyclopropyl) [ppm].

Hassaspektri: m/e 361 (M+ -H2O) , 317 (M -CO2) , 41 (100 %, C3H5) .Mass spectrum: m / e 361 (M + -H 2 O), 317 (M-CO 2), 41 (100%, C 3 H 5).

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistus Esimerkki 1Preparation of Compounds of Formula (I) Example 1

10 O10 O

H rNj^NH rNj ^ N

' A'A

A. l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0] non-8-yyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo 20 141,5 g (0,5 mol) l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa kuumennetaan palautusjäähdyttäen tunnin ajan (+)-[S,S]-2,8-diat-sabisyklo[4.3.0]nonaanin (ee 99,5 %, GC 99,8-%:inen) (69,25 g, 0,55 mol) kanssa asetonitriilin (1 500 ml) ja 25 dimetyyliformamidin (750 ml) seoksessa 1,4-diatsabisyklo-[2.2.2]oktaanin (55 g, 0,5 mol) läsnä ollessa. Suspensio jäähdytetään, sakka suodatetaan, pestään vedellä, sekoitetaan sitten veden kanssa (1 1, pH 7). Sakka suodatetaan ja kuivataan 60 °C:ssa kiertoilmauunissa.A. 1-Cyclopropyl-7 - ([S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3 -quinolinecarboxylic acid 20.11.5 g (0.5 mol) of 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid are heated at reflux for 1 hour (+) - [S. , S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane (ee 99.5%, GC 99.8%) (69.25 g, 0.55 mol) in acetonitrile (1500 ml) ) and dimethylformamide (750 mL) in the presence of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (55 g, 0.5 mol). The suspension is cooled, the precipitate is filtered off, washed with water, then mixed with water (1 L, pH 7). The precipitate is filtered and dried at 60 ° C in a convection oven.

30 Saanto: 163,4 g (84 % teoreettisesta), sp. 249 - 251 °CYield: 163.4 g (84% of theory), m.p. 249-251 ° C

·· (hajoaa) .·· (decomposes).

B. (-)-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0] non-8-yyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo-hydrokloridi 35 60 g (15,4 mmol) l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8- diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6,8-difluori-1,4-dihyd- 710943 34 ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa liuotetaan väkevän kloorivetyhapon (20 ml) ja veden (20 ml) seokseen 60 °C:ssa ja hydrokloridiliuos suodatetaan. Suodos haihdutetaan puoleen tilavuuteen, jäähdytetään jäillä ja laimen-5 netaan etanolilla (40 ml) Keltaiset kiteet suodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan 60 °C:ssa suurvakuumissa, jolloin kiteiden väri vaalenee. Saadaan 5,51 g (84 % teoreettisesta) hydrokloridia jo sangen puhtaana tuotteena.B. (-) - 1-Cyclopropyl-7 - ([S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -6,8-difluoro-1,4-dihydro-4 -Oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride 35 g (15.4 mmol) 1-cyclopropyl-7 - ([S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -6 The 8-difluoro-1,4-dihydro-710943 34 ro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid is dissolved in a mixture of concentrated hydrochloric acid (20 ml) and water (20 ml) at 60 ° C and the hydrochloride solution is filtered. The filtrate is evaporated to half volume, ice-cooled and diluted with ethanol (40 ml). The yellow crystals are filtered off, washed with ethanol and dried at 60 ° C under high vacuum to lighten the crystals. 5.51 g (84% of theory) of the hydrochloride are already obtained as a very pure product.

Edelleenpuhdistamiseksi se liuotetaan kuumentamal-10 la veteen (50 ml) . Keltaiseen liuokseen lisätään väkevän kloorivetyhapon ja veden 1:1 seosta (5 ml), seos jäähdytetään jäillä, saostuneet kiteet suodatetaan, pestään hyvin etanolilla ja kuivataan aluksi huoneenlämpötilassa ja sitten 100 °C:ssa suurvakuumissa.For further purification, it is dissolved by heating with 10 l of water (50 ml). To the yellow solution is added a 1: 1 mixture of concentrated hydrochloric acid and water (5 ml), the mixture is ice-cooled, the precipitated crystals are filtered off, washed well with ethanol and then dried at room temperature and then at 100 ° C under high vacuum.

15 Saanto: 4,64 (70,8 % teoreettisesta), sp. 324 - 325 °C (hajoaa), DC (silikageeli, dikloorimetaani/metanoli/17-%:inen vesipitoinen ammoniakki = 30:8:1): yhtenäinen, Rf-arvo: 0,3, [cc]25d = -256° (c = 0,5, vesi), 20 pitoisuus (HPLC): 99,4 %.Yield: 4.64 (70.8% of theory), m.p. 324-325 ° C (dec.), DC (silica gel, dichloromethane / methanol / 17% aqueous ammonia = 30: 8: 1): uniform, Rf value: 0.3, [α] 25d = -256 ° (c = 0.5, water), 20 (HPLC): 99.4%.

C20H21F2N3O3.HCI (425,5) laskettu: C 56,4, H 5,2, N 9,9, Cl 8,3 saatu: C 56,3, H 5,4, N 9,8, Cl 8,3.C20H21F2N3O3.HCl (425.5) calcd: C 56.4, H 5.2, N 9.9, Cl 8.3 found: C 56.3, H 5.4, N 9.8, Cl 8.3 .

Esimerkki 2Example 2

' ·- 25 O'· - 25 O

F COOHF COOH

H Γ~H Γ ~

α Aα A

A. 8-kloori-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabi-syklo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-ki-noliinikarboksyylihappo 35 Seuraavan kokoiset 2 annosta valmistetaan ja käsi tellään lopputuotteeksi rinnakkain: 35 τ 10943 180 g (0,6 mol) 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-di-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa kuumennetaan palautusjäähdyttäen (sisälämpötila 90,5 °C) tunnin ajan (+)-[S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin (84 5 g, 0,67 mol) kanssa asetonitriilin (1,8 1) ja dimetyy- liformamidin (900 ml) seoksessa 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]-oktaanin (DABCO) (99 g, 0,88 mol) läsnä ollessa. Keltainen liuos jäähdytetään, siihen lisätään ymppikiteitä (saatu 5 ml:n näytteestä, joka haihdutettiin kuiviin; jäännöstä 10 hierrettiin asetonitriilissä). Seosta sekoitetaan 2 tuntia noin 3 °C:ssa, saostunut sakka suodatetaan molemmista eristä heti, pestään asetonitriilillä ja lisätään jääve-teen (1,5 1). Aluksi ohut, helposti sekoitettava suspensio muuttuu noin 10 minuutissa vaikeasti sekoitettavaksi mas-15 saksi, joka laimennetaan vielä 150 ml:lla vettä. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 80 °C:ssa kier-toilmakuivauskaapissa.A. 8-Chloro-1-cyclopropyl-7 - ([S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4 Oxo-3-quinolinecarboxylic acid 35 Two portions of the following sizes are prepared and treated side-by-side: 35 τ 10943 180 g (0.6 mol) of 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4- Dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid is heated at reflux (internal temperature 90.5 ° C) for one hour with (+) - [S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane (84 g, 0.67). mol) in a mixture of acetonitrile (1.8 L) and dimethylformamide (900 mL) in the presence of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) (99 g, 0.88 mol). The yellow solution is cooled and seeded with crystals (obtained from a 5 ml sample which was evaporated to dryness; the residue 10 was triturated in acetonitrile). The mixture is stirred for 2 hours at about 3 ° C, the precipitated precipitate is filtered off from each batch immediately, washed with acetonitrile and added to ice water (1.5 L). Initially, the slurry, which is easy to mix, will turn into a mas-15 salt that is difficult to mix and diluted with an additional 150 ml of water in about 10 minutes. The precipitate is filtered off, washed with water and dried at 80 ° C in a rotary oven.

Saanto: 402 g (82,7 % teoreettisesta) heikosti kellertävää tuotetta; sp. 193 - 196 °C (hajoaa), 20 Rf-arvo (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/17-%:inen vesipitoinen NH3 = 30:8:1): 0,4.Yield: 402 g (82.7% of theory) of a slightly yellowish product; mp. 193-196 ° C (dec.), Rf value (silica gel; methylene chloride / methanol / 17% aqueous NH3 = 30: 8: 1): 0.4.

B. 8-kloori-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo [4 .3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-ki-noliinikarboksyylihappo-hydrokloridi 25 13,1 g (32 mmol) 8-kloori-l-syklopropyyli- 7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa suspendoidaan 50 ml:aan vettä ja suspensio liuotetaan lisäämällä väkevän kloorivetyhapon ja veden 1:1 seosta (50 ml). Liuos suoda-30 tetaan lasisintterisuodattimella, haihdutetaan vakuumissa kuiviin ja jäännös sekoitetaan noin 300 ml:aan vedetöntä etanolia. Suspensio jäähdytetään jäissä, sakka suodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan ensin huoneenlämpötilassa ja sitten 100 °C:ssa vakuumissa.B. 8-Chloro-1-cyclopropyl-7 - ([S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 3-Quinolinecarboxylic acid hydrochloride 13.1 g (32 mmol) of 8-chloro-1-cyclopropyl-7 - ([S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) - 6-Fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid is suspended in 50 ml of water and the suspension is dissolved by adding a 1: 1 mixture of concentrated hydrochloric acid and water (50 ml). The solution is filtered through a sintered glass filter, evaporated in vacuo to a residue and mixed with about 300 ml of anhydrous ethanol. The suspension is cooled in ice, the precipitate is filtered off, washed with ethanol and dried first at room temperature and then at 100 ° C under vacuum.

35 Saanto: 13,4 g (93,8 % teoreettisesta), sp.: 328 - 330 °C (hajoaa); - v 36 11094235 Yield: 13.4 g (93.8% of theory), mp: 328-330 ° C (dec); - v 36 110942

Rf-arvo (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/17-%:inen vesipitoinen NH3 = 30:8:1): 0,4. pitoisuus (HPLC): 99,9 %, [α]24ο = -164° (c = 0,45, vesi).Rf value (silica gel; methylene chloride / methanol / 17% aqueous NH3 = 30: 8: 1): 0.4. concentration (HPLC): 99.9%, [α] 24 D = -164 ° (c = 0.45, water).

5 C20H21CIFN3O3.HCI (442,3) laskettu: C 54,3, H 5,0, N 9,5, Cl 16,0 saatu: C 54,3, H 5,0, N 9,5, Cl 16,0.Calcd for C20H21ClFN3O3.HCl (442.3): C 54.3, H 5.0, N 9.5, Cl 16.0 Found: C 54.3, H 5.0, N 9.5, Cl 16. 0.

C. Analogisesti voidaan valmistaa esimerkiksi myös seuraavat suolat: 10 8-kloori-l-syklopropyyli-7-([S, S]-2,8-diatsabisyk- 10[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo-metaanisulfonaatti, 8-kloori-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyk-lo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-15 liinikarboksyylihappo-tolueenisulfonaatti, 8-kloori-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyk-lo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo-sulfaatti, 8-kloori-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyk-20 lo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo-asetaatti, 8-kloori-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyk-lo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo-laktaatti, 25 8-kloori-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyk- lo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo-sitraatti, 8-kloori-l-syklopropyyli-7-((S,S]-2,8-diatsabisyk-lo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-30 liinikarboksyylihappo-en±ionaatti.C. For example, the following salts may also be prepared analogously: 10-chloro-1-cyclopropyl-7 - ([S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -6-fluoro -1,4-Dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid methanesulfonate, 8-chloro-1-cyclopropyl-7 - ([S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non- 8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quino-15-carboxylic acid toluene sulfonate, 8-chloro-1-cyclopropyl-7 - ([S, S] -2,8-diazabicyclic) -lo [4.3.0] non-8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid sulfate, 8-chloro-1-cyclopropyl-7 - ([S, S] -2,8-diazabicyclo-20 [4.3.0] non-8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid acetate, 8-chloro-1 cyclopropyl-7 - ([S, S] -2,8-diazabicyclo lo [4.3.0] non-8-yl) -6-fluoro-l, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-liinikarboksyylihappo lactate, 8-chloro-1-cyclopropyl-7 - ([S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro- 4-Oxo-3-quinolinecarboxylic acid citrate, 8-chloro-1-cyclopropyl-7 - ((S, S) -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non -8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quino-30-carboxylic acid enionate.

·· Esimerkki 3·· Example 3

OO

,r.w 110943 37, r.w 110943 37

Analogisesti esimerkin 1 menetelmän kanssa saadaan käyttämällä l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-ok-so-3-kinoliinikarboksyylihappoa: A. l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo- 5 [4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolii- nikarboksyylihappo, sp.: 256 - 257 °C (hajoaa).In analogy to the procedure of Example 1, 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid is obtained: A. 1-cyclopropyl-7 - ([S, S] -2, 8-Diazabicyclo-5- [4.3.0] non-8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 256-257 ° C (dec.).

B. l-syklopropyyli-7-([S, S]-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolii- 10 nikarboksyylihappo-hydrokloridi, sp.: >320 °C (hajoaa), [cd26D = -90,6° (c = 0,48, vesi).B. 1-Cyclopropyl-7 - ([S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline - 10 nicarboxylic acid hydrochloride, m.p.> 320 ° C (dec.), [Α] 25 D = -90.6 ° (c = 0.48, water).

Esimerkki 4 15 f ? H r— N γ^Ν "t9»' λ 20 A. l-syklopropyyli-5,6,7,8-tetrafluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (6 g, 20 mmol) kuumennetaan palautusjäähdyttäen tunnin ajan ( + )-[S,S]- 2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin (2,7 g, 21,4 mmol) kanssa ·’ 25 asetonitriilin (40 ml) ja N-metyylipyrrolidonin (20 ml) seoksessa 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaanin (2,2 g, 20 mmol) läsnä ollessa. Saatu suspensio jäähdytetään, sakka suodatetaan, pestään asetonitriilillä ja kuivataan 100 °C:ssa vakuumissa (1,2 kPa) .Example 4 15 f? 1 H -Cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (6 g, 20 mmol) ) is refluxed for 1 hour with (+) - [S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane (2.7 g, 21.4 mmol) · 25 acetonitrile (40 mL) and N-methylpyrrolidone (20 ml) in a mixture of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (2.2 g, 20 mmol), the resulting suspension is cooled, the precipitate is filtered, washed with acetonitrile and dried at 100 ° C under vacuum (1.2 kPa). ).

30 Saanto: 6,7 g (82,3 % teoreettisesta) 1-syklopropyy- '·' li-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo [4.3.0] non-8-yyli) - 5, 6, 8-tri- fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sp.: 257 - 259 °C (hajoaa); kiteyttämisen jälkeen glykoli-monometyylieetteristä sp.: 260 - 265 °C (hajoaa).Yield: 6.7 g (82.3% of theory) of 1-cyclopropyl-7 - ([S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -5 , 6,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 257-259 ° C (dec.); after crystallization from glycol monomethyl ether, m.p. 260-265 ° C (dec).

35 B. Vaiheessa A saatu tuote (1,5 g, 3,7 mmol) li sätään 1-n kloorivetyhappoon (6 ml). Lyhyen ajan kuluttua / * · 38 τ10943 hydrokloridi saostuu, se suodatetaan, pestään etanolilla (2x5 ml) ja kuivataan 100 °C:ssa vakuumissa (1,2 kPa) .B. The product of Step A (1.5 g, 3.7 mmol) is added to 1N hydrochloric acid (6 mL). After a short time, *38 10943 hydrochloride precipitates, is filtered, washed with ethanol (2x5 mL) and dried at 100 ° C in vacuo (1.2 kPa).

Saanto: 1,4 g (85,7 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-7-([S, S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-5,6,8-trifluo-5 ri-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-hydro- kloridia, sp.: >310 °C (hajoaa), [a]26d = -2720 (c = 0,5, vesi) .Yield: 1.4 g (85.7% of theory) of 1-cyclopropyl-7 - ([S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -5,6,8-trifluoro -5R-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride, m.p.> 310 ° C (dec.), [Α] 26 D = -2720 (c = 0.5, water).

Esimerkki 5 nh2 o H rN^N^ f a 15Example 5 nh2 o H rN ^ N ^ f a 15

Esimerkin 4 A tuotteeseen (5,2 g, 13 mmol) 80 ml:ssa pyridiiniä lisätään autoklaavissa 15 ml nestemäistä ammoniakkia ja seosta kuumennetaan 12 tuntia 130 °C:ssa.To the product of Example 4A (5.2 g, 13 mmol) in 80 ml of pyridine is added in an autoclave 15 ml of liquid ammonia and the mixture is heated for 12 hours at 130 ° C.

Seos jäähdytetään, autoklaavin paine alennetaan normaali-20 paineeksi, seos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä käsitellään asetonitriilissä ultraäänihauteessa. Liukenematon sakka suodatetaan, jäännös liuotetaan kuumentamalla noin 150 ml:aan vettä, liuos suodatetaan ja lisäämällä suodok-seen väkevän kloorivetyhapon ja veden 1:1 seosta (10 ml) 25 saostetaan hydrokloridi, se suodatetaan ja kuivataan 100 °C:ssa kiertoilmakuivauskaapissa Saatu tuote suspendoidaan 110 - 115 °C:ssa 100 ml:aan glykolimonometyylieetteriä ja liuotetaan lisäämällä 38 ml väkevän kloorivetyhapon ja veden 1:1 seosta. Liuos suodatetaan kuumana lasisintte-30 risuodattimella, suodos jäähdytetään ja erottuneet keltai-·. set kiteet suodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan 120 °C:ssa/l,2 kPa.The mixture is cooled, the autoclave pressure is reduced to normal-20, the mixture is evaporated to dryness and the residue is treated with acetonitrile in an ultrasonic bath. The insoluble precipitate is filtered off, the residue is dissolved by heating in about 150 ml of water, the solution is filtered and, by adding a 1: 1 mixture of concentrated hydrochloric acid and water (10 ml), the hydrochloride is precipitated, filtered and dried at 100 ° C in a 110-115 ° C to 100 ml of glycol monomethyl ether and dissolved by adding 38 ml of a 1: 1 mixture of concentrated hydrochloric acid and water. The solution is filtered hot on a sintered-glass filter, the filtrate is cooled and the yellow separated. The crystals are filtered off, washed with ethanol and dried at 120 ° C / l.2 kPa.

Saanto: 2,5 g (44 % teoreettisesta) 5-amino-l-syklopro- pyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6,8-di-35 fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-hyd- 110943 39 rokloridia, sp.: > 335 °C (hajoaa; värjäytyy tummaksi jo alle 335 °C), [cc]28d = -280, 8° (c = 0,53, vesi).Yield: 2.5 g (44% of theory) of 5-amino-1-cyclopropyl-7 - ([S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -6.8 -di-35 Fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydro-110943 39 chloride, m.p.> 335 ° C (dec.; discolored to less than 335 ° C), [cc] 28d = -280, 8 ° (c = 0.53, water).

Esimerkki 6Example 6

5 O5 O

C°0H0H ° C

htkW H VQ„ A »«a 10 1,4 g (5 mmol) 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa sekoitetaan asetonitriilissä (15 ml) (+)-[S,S]-2,8-diat-sabisyklof4.3.0]nonaanin kanssa tunnin ajan huoneenlämpö-15 tilassa vedettömissä olosuhteissa. Yön yli seisotuksen jälkeen seos suodatetaan, pestään asetonitriilillä ja yhdistetty suodos ja pesuneste puhdistetaan kromatografoi-malla silikageelillä (liuotin: metyleeniklooridi/metano- li/17-%:inen vesipitoinen NH3 30:8:1; Rf-arvo: 0,4). Saatu 20 l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yy-li)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karbok-syylihappo liuotetaan väkevän kloorivetyhapon ja veden 1:1 seokseen (15 ml), liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä sekoitetaan etanolissa. Sakka suodatetaan, pestään etano-25 lilla ja kuivataan 120 °C:ssa/l,2 kPa.1.4 g (5 mmol) of 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid are stirred in acetonitrile. (15 ml) with (+) - [S, S] -2,8-diazabicyclof.4.3.0] nonane for 1 hour at room temperature under anhydrous conditions. After standing overnight, the mixture is filtered, washed with acetonitrile and the combined filtrate and washings are purified by chromatography on silica gel (solvent: methylene chloride / methanol / 17% aqueous NH3 30: 8: 1; Rf value: 0.4). The resulting 20-l-cyclopropyl-7 - ([S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1, 8-Naphthyridine-3-carboxylic acid is dissolved in a 1: 1 mixture of concentrated hydrochloric acid and water (15 ml), the solution is evaporated to dryness and the residue is stirred in ethanol. The precipitate is filtered, washed with ethanol-25 and dried at 120 ° C / 1, 2 kPa.

Saanto: 960 mg (47 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-7- ([S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydro-kloridia, sp. 345 - 346 °C (hajoaa).Yield: 960 mg (47% of theory) of 1-cyclopropyl-7 - ([S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4 -oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride, m.p. 345-346 ° C (dec.).

30 [α]30ο = +5,4° (c = 0,5, vesi).30 [α] 30 D = + 5.4 ° (c = 0.5, water).

Esimerkki 7 O (S) F ch2- ch- ch2- ch, TFT 1 35 y-N"S^N^ CH3Example 7 O (S) F ch 2 -ch-ch 2 -ch, TFT 1 35 y -N "S ^ N ^ CH 3

A ’ xCFjCOOHA 'xCFjCOOH

Π0943 40 A. 7-(2-tert-butoksikarbonyyli-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0] non-8-yyli)-l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihyd-ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo 7,8 g (20 mmol) l-syklopropyyli-7-(2,8-diatsabi-5 syklo[4.3.0]non-8-yyli)-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa liuotetaan dioksaani/vesiseok-sen (2:1) (60 ml) ja 1-n NaOH-liuoksen (20 ml) seokseen ja liuokseen lisätään sekoittaen 5,24 g (24 mmol) pyrohiili-happodi-tert-butyyliesteriä. Sekoittamista jatketaan huo-10 neenlämpötilassa tunnin ajan, sitten seoksen annetaan seistä yön yli. Saostunut sakka suodatetaan, pestään vedellä (250 ml) ja kuivataan yön yli 50 °C:ssa kiertoilma-kuivauskaapissa.430943 40 A. 7- (2-tert-Butoxycarbonyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4 -Oxo-3-quinolinecarboxylic acid 7.8 g (20 mmol) of 1-cyclopropyl-7- (2,8-diazabic-5-cyclo [4.3.0] non-8-yl) -6,8-difluoro-1,4 -Dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid is dissolved in a mixture of dioxane / water (2: 1) (60 ml) and 1N NaOH (20 ml) and 5.24 g (24 mmol) of pyrrole are added with stirring. -happodi tert-butyl ester. Stirring is continued at room temperature for 1 hour, then the mixture is allowed to stand overnight. The precipitated precipitate is filtered off, washed with water (250 ml) and dried overnight in a convection oven at 50 ° C.

Saanto: 9,34 g (95,5 % teoreettisesta), sp. 216 - 219 °C 15 (hajoaa) .Yield: 9.34 g (95.5% of theory), m.p. 216-219 ° C 15 (dec.).

B. 7-(2-tert-butoksikarbonyyli-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0] non-8-yyli)-l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-di-hydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-(2S-metyyli-l-bu-tyyliesteri) 20 2,15 g (4,4 mmol) vaiheessa A saatua tuotetta sus- pendoidaan huoneenlämpötilassa 60 ml:aan tetrahydrofuraa-ni/vesiseosta (1:1) ja suspensioon lisätään 1,65 g (5 mmol) cesiumkarbonaattia. Seoksen annetaan reagoida ultra-äänihauteessa noin 40 °C:ssa 20 minuuttia, sitten noin 40 ; 25 ml liuotinta tislataan pois 40 °C:ssa/l,2 kPa ja jäljellä oleva liuos lyofilisoidaan, jolloin saadaan helposti liukeneva epäpuhdas cesiumsuola. 3,3 g tätä epäpuhdasta suolaa liuotetaan 40 ml:aan dimetyyliformamidia, liuokseen lisätään 1,4 g S(+)-l-bromi-2-metyylibutaania ja seoksen 30 annetaan reagoida yön yli ultraäänihauteessa 40 - 50 °C:ssa. Saatu suspensio haihdutetaan kuiviin, jäännös laimennetaan vedellä ja uutetaan metyleenikloridilla. Uute kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin ja jäännös puhdistetaan kromatografisesti (silikageeli, liuo-35 tin: metyleenikloridi/metanoli 95:5).B. 7- (2-tert-Butoxycarbonyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo -3-Quinolinecarboxylic acid (2S-methyl-1-butyl ester) 20.15 g (4.4 mmol) of the product obtained in Step A are suspended in 60 ml of a 1: 1 mixture of tetrahydrofuran / water and at room temperature. 1.65 g (5 mmol) of cesium carbonate are added to the suspension. The mixture is allowed to react in an ultrasonic bath at about 40 ° C for 20 minutes, then about 40; 25 ml of the solvent is distilled off at 40 ° C / 1 and 2 kPa and the remaining solution is lyophilized to give a readily soluble impure cesium salt. 3.3 g of this crude salt are dissolved in 40 ml of dimethylformamide, 1.4 g of S (+) - 1-bromo-2-methylbutane are added and the mixture is reacted overnight in an ultrasonic bath at 40-50 ° C. The resulting suspension is evaporated to dryness, the residue is diluted with water and extracted with methylene chloride. The extract is dried over sodium sulfate, evaporated to dryness and the residue is purified by chromatography (silica gel, solution 35: methylene chloride / methanol 95: 5).

41 77094341,770,943

Saanto: 950 mg (38 % teoreettisesta), sp. 72 - 83 °C (hajoaa) .Yield: 950 mg (38% of theory), m.p. 72-83 ° C (dec.).

C. l-syklopropyyli-7-(2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non- 8-yyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok-5 syylihappo-(2S-metyyli-l-butyyliesteri)trifluoriasetaatti 570 mg (1 mmol) vaiheessa B saatua tuotetta liuotetaan huoneenlämpötilassa 3 ml:aan trifluorietikkahappoa ja liuos haihdutetaan kuiviin 60 °C:ssa/l,2 kPa. Saatua sitkeää öljyä hierretään 5 ml:ssa eetteriä, jolloin saa-10 daan kiinteä tuote. Se suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan suurvakuumissa 80 °C:ssa.C. 1-Cyclopropyl-7- (2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ( 2S-Methyl-1-butyl ester) trifluoroacetate 570 mg (1 mmol) of the product obtained in Step B are dissolved in 3 ml of trifluoroacetic acid at room temperature and the solution is evaporated to dryness at 60 ° C / 1.2 kPa. The resulting viscous oil is triturated with 5 mL of ether to give a solid product. It is filtered, washed with ether and dried under high vacuum at 80 ° C.

Saanto: 450 mg (78 % teoreettisesta) , sp. 214 - 216 °CYield: 450 mg (78% of theory), m.p. 214-216 ° C

(hajoaa), [a] 25d = +2,8° (c = 0,5 DMF) .(dec), [α] 25 D = + 2.8 ° (c = 0.5 DMF).

15 Esimerkki 815 Example 8

OO

Ρ^γΛ,ΟΟΟΗΡ ^ γΛ, ΟΟΟΗ

OCR) rN'r NOCR) rN'r N

390 mg (1 mmol) l-syklopropyyli-7-(2,8-diatsabi-syklo[4.3.0]non-8-yyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-25 kinoliinikarboksyylihappoa liuotetaan ultraäänihauteessa huoneenlämpötilassa natriumhydroksidin (40 mg) liuokseen vedessä (3 ml) ja jäillä jäähdytettyyn liuokseen lisätään R(+)-a~rcetyylibentsyyli-isosyanaatin (160 mg, 1,1 mmol) liuos. Sakka suodatetaan, pestään dioksaanilla ja kui-30 vataan suurvakuumissa 100 °C:ssa.390 mg (1 mmol) of 1-cyclopropyl-7- (2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3- Quinolinecarboxylic acid is dissolved in an ultrasonic bath at room temperature in a solution of sodium hydroxide (40 mg) in water (3 ml) and to the ice-cooled solution is added a solution of R (+) -? - acetylbenzyl isocyanate (160 mg, 1.1 mmol). The precipitate is filtered, washed with dioxane and dried under high vacuum at 100 ° C.

· Saanto: 530 mg (99 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-6,8- difluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(2-[lR-fenyylietyyliamino-karbonyyli]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 35 sp.: 208 - 210 °C (hajoaa), [a] 25d = -23,2° (c = 0,5, DMF).· Yield: 530 mg (99% of theory) of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (2- [1R-phenylethylaminocarbonyl] -2,8-diazabicyclo [4.3] .0] non-8-yl) -3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 208-210 ° C (dec), [α] 25 D = -23.2 ° (c = 0.5, DMF).

• · 42 τ 10943• · 42 τ 10943

Reaktiotuote voidaan kromatografisesti jakaa dia-stereomeereiksi ja karbamoyylitähde voidaan hydrolyoimalla jälleen poistaa, jolloin saadaan esimerkin 1 [S,S]-yhdiste ja vastaava [R,R]-yhdiste.The reaction product may be chromatographically separated into diastereomers and the carbamoyl residue may be removed again by hydrolysis to give the [S, S] compound of Example 1 and the corresponding [R, R] compound.

5 Esimerkki 95 Example 9

OO

F CO2C2H5F CO2C2H5

H rNV'NH rNV'N

"'»54 " k 1,52 g (5 mmol) l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyylieste-15 riä saatetaan reagoimaan asetonitriilissä (30 ml) 1,4- di-atsabisyklo[2.2.2]oktaanin (550 mg, 5 mmol) ja (+)- [S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin kanssa 50 °C:ssa 2 tunnin ajan ja sitten 60 °C:ssa 2 tunnin ajan. Saadun suspension annetaan jäähtyä, se suodatetaan, sakka pestään 20 vedellä ja kuivataan vakuumissa 90 °C:ssa."" 54 "k 1.52 g (5 mmol) of 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester-15 are reacted in acetonitrile (30 mL) 1 , 4-Di-azabicyclo [2.2.2] octane (550 mg, 5 mmol) and (+) - [S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane at 50 ° C for 2 hours and then at 60 ° C for 2 hours. The resulting suspension is allowed to cool, filtered, the precipitate washed with water and dried in vacuo at 90 ° C.

Saanto: 0,99 g (47,5 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6,8-difluori-4 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyylieste- riä, sp. 194 - 195 °C (asetonitriilistä) , 25 [a]23D = -188,9° (c = 0,51, CHC13) .Yield: 0.99 g (47.5% of theory) of 1-cyclopropyl-7 - ([S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -6,8-difluoro-4 1,4-Dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester, m.p. 194-195 ° C (from acetonitrile), 25 [α] 23 D = -188.9 ° (c = 0.51, CHCl 3).

Esimerkki 10Example 10

OO

F -^^A,co°hF - ^^ A, co ° h

30 H /-n/V^N30 H / -n / V ^ N

1,4 g (5 mmol) 9,10 difluori-2,3-dihydro-3-metyy-35 li-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]bentsoksasiini-6-karbok-syylihappoa saatetaan reagoimaan asetonitriilin (15 ml) ja > · 43 710943 dimetyyliformamidin (7,5 ml) seoksessa 1,4-diatsabisyk- 10- [2-2.2]oktaanin (0,85 g, 7,7 mmol) ja ( + )-[S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin (0,7 g, 5,6 mmol) analogisesti esimerkin 1 kanssa.1.4 g (5 mmol) of 9.10 difluoro-2,3-dihydro-3-methyl-35H-7-oxo-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine-6 -carboxylic acid is reacted in a mixture of acetonitrile (15 mL) and> 43,710,943 dimethylformamide (7.5 mL) 1,4-diazabicyclo- [2-2.2] octane (0.85 g, 7.7 mmol) and (+) - [S, S] -2,8-Diazabicyclo [4.3.0] nonane (0.7 g, 5.6 mmol) in analogy to Example 1.

5 Saanto: 1,24 g (64 % teoreettisesta) 10-([S,S]-2,8-diat- sabisyklo [4.3.0]non-8-yyli)-9-fluori-2,3-dihydro-3-metyy- 11- 7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksasiini-6-karbok-syylihappoa, sp.: 265 - 268 °C (hajoaa), [(x]23d = -232,2“ (c = 0,58, CHC13) .Yield: 1.24 g (64% of theory) of 10 - ([S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -9-fluoro-2,3-dihydro- 3-methyl-11-7-oxo-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine-6-carboxylic acid, m.p. 265-268 ° C (dec.), [(X) ] 23d = -232.2 (c = 0.58, CHCl 3).

10 Analogisesti saadaan myös 3S-10-([S,S]-2,8-diatsa- bisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-9-fluori-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksasiini-6-karbok-syylihappo.Similarly, 3S-10 - ([S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -9-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-7- is also obtained. oxo-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] bentsoksasiini-6-carboxylic acid.

Esimerkki 11 15 9Example 11 9

HfNW I AHfNW I A

20 ^ och’ l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-8-metok-si-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo saatetaan reagoimaan analogisesti esimerkin 1 kanssa ja reaktiotuote puhdistetaan kromatografisesti (silikageeli, liuotin: metyleeni- J 25 kloridi/metanoli/17-%:inen NH3~vesiliuos = 30:8:1).20 H -Cho-1-Cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid is reacted analogously to Example 1 and the reaction product is purified by chromatography (silica gel, solvent: methylene chloride). J 25 chloride / methanol / 17% aqueous NH 3 = 30: 8: 1).

Saadaan l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyk-lo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-8-metoksi-4-ok-so-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 203 - 208 °C (hajoaa).1-Cyclopropyl-7 - ([S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oc is obtained. -so-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 203-208 ° C (dec.).

[al23D = -193° (c = 0,4, CHCI3) .[α] D = -193 ° (c = 0.4, CHCl 3).

30 Esimerkki 12Example 12

A OThe O

F^sA^COOHF ^ Sa ^ COOH

110943 44110943 44

Esimerkin 1 A kanssa analogisesti l-etyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihaposta saadaan 1-etyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8- yyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok-5 syylihappo, sp. 236 - 239 °C (hajoaa) (kiteytys glykolimo-nometyylieetteristä); [a] 23d = -186,3° (c = 0,3, CHC13) .By analogy to Example 1A, 1-ethyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid gives 1-ethyl-7 - ([S, S] -2,8-diazabicyclo [ 4.3.0] non-8-yl) -6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 236-239 ° C (dec.) (Crystallization from glycol monomethyl ether); [α] 23 D = -186.3 ° (c = 0.3, CHCl 3).

Esimerkki 13Example 13

OO

10 F^rvA.COOH10 F ^ rvA.COOH

XXJXXJ

"'6·· <y 15 ' x HC1"'6 ·· <y 15' x HC1

FF

A. 7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri 20 1,9 g (5 mmol) 7-kloori-l-(2,4-difluorifenyyli)-6- fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happoetyyliesteriä 20 ml:ssa asetonitriiliä sekoitetaan 3 tuntia 10 °C:ssa 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaanin (560 mg, 5 mmol) läsnä ollessa [S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaa-: 25 nin (680 mg, 5,4 mmol) kanssa. Suspensio suodatetaan, sak ka pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 0,35 g tuotetta. Haihduttamalla emäliuokset kuiviin, hiertämällä jäännöstä vedessä, eristämällä liukenematon tuote ja puhdistamalla se kromatografoimalla (silikageeli, liuotin: 30 metyleenikloridi/metanoli/17-%:inen NH3-vesiliuos) saadaan vielä 0,7 g tuotetta.A. 7 - ([S, S] -2,8-Diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester 1.9 g (5 mmol) of 7-chloro-1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1, 8-Naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester in 20 ml of acetonitrile is stirred for 3 hours at 10 ° C in the presence of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (560 mg, 5 mmol), [S, S] -2, 8-diazabicyclo [4.3.0] nonane 25 (680 mg, 5.4 mmol). The suspension is filtered, the precipitate washed with water and dried to give 0.35 g of product. Evaporation of the mother liquors, trituration of the residue in water, isolation of the insoluble product and purification by chromatography (silica gel, solvent: 30 methylene chloride / methanol / 17% aqueous NH3) affords an additional 0.7 g of product.

Kokonaissaanto: 1,05 g (44 % teoreettisesta), sp.: 184 -185 °C (hajoaa), [a]23o = +6,8° (c = 0,46, CHCI3) .Total yield: 1.05 g (44% of theory), m.p. 184-185 ° C (dec), [α] 23 D = + 6.8 ° (c = 0.46, CHCl 3).

35 110943 45 B. 7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naf-tyridiini-3-karboksyylihappo-hydrokloridi 0,8 g (1,7 mmol) vaiheen A tuotetta kuumennetaan 5 palautusjäähdyttäen etikkahapon (10 ml) ja väkevän kloori-vetyhapon ja veden 1:1 seoksen (8 ml) seoksessa 4 tuntia.35 110943 45 B. 7 - ([S, S] -2,8-Diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro -4-Oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride 0.8 g (1.7 mmol) of the product of Step A is heated to reflux with acetic acid (10 mL) and a 1: 1 mixture of concentrated hydrochloric acid and water. (8 ml) in the mixture for 4 hours.

Seos haihdutetaan kuiviin, jäännöstä hierretään vähäisessä vesimäärässä, sakka suodatetaan, pestään jääkylmällä etanolilla ja kuivataan.The mixture is evaporated to dryness, the residue is triturated with a little water, the precipitate is filtered off, washed with ice-cold ethanol and dried.

10 Saanto: 0,67 g (83 % teoreettisesta), sp. : 324 - 326 °CYield: 0.67 g (83% of theory), m.p. Mp: 324-326 ° C

(hajoaa), [a] 25d = +10,8 (c = 0,37, DMF) .(dec), [α] 25 D = +10.8 (c = 0.37, DMF).

Esimerkki 14Example 14

CH3 OCH 3 O

15 FvMvcooh15 FvMvcooh

NxxxNxxx

H /—N NH / -N N

AA

20 0,56 g (2 mmol) l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4- dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoakuu-mennetaan 2 tuntia [S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin (0,38 g, 3 mmol) ja 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaanin (0,45 g, 4 mmol) kanssa 3,5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Seoksen 25 jäähdyttyä liuotin poistetaan suurvakuumissa. Jäännös liuotetaan asetonitriiliin. Kiinteä aine erotetaan, pestään asetonitriililä ja kuivataan 60 - 80 °C:ssa.0.56 g (2 mmol) of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid is heated for 2 hours at [S, S] -2,8- diazabicyclo [4.3.0] nonane (0.38 g, 3 mmol) and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (0.45 g, 4 mmol) in 3.5 mL of dimethyl sulfoxide. After the mixture 25 has cooled, the solvent is removed under high vacuum. The residue is dissolved in acetonitrile. The solid is separated, washed with acetonitrile and dried at 60-80 ° C.

Saanto: 0,5 g (65 % teoreettisesta) 1-syklopropyy- li-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo(4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori- 30 1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sp. 217 - 219 °C (hajoaa), [a] d = -119° (c « 0,5, DMF) .Yield: 0.5 g (65% of theory) of 1-cyclopropyl-7 - ([S, S] -2,8-diazabicyclo (4.3.0] non-8-yl) -6-fluoro- 4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 217-219 ° C (dec), [α] D = -119 ° (c = 0.5, DMF).

110943110943

Esimerkki 15 46Example 15 46

OO

F ^j^A^cooh ' aF ^ j ^ A ^ cooh 'a

Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan [S,S]-2-metyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanista: 10 A. l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-7- ([S,S]-2-metyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp.: 230 - 233 °C (hajoaa) (kiteytys glykolimonometyylieetteristä); B. l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-7- 15 ([S,S]-2-metyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4- okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-hydrokloridi, sp.: 258 -260 °C (hajoaa), [o.]25d = -216,3° (c = 1, vesi).In analogy to Example 1, [S, S] -2-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane is obtained from: 10 A. 1-Cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7 - [ S, S] -2-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 230-233 ° C (dec.) (Crystallization from glycol monomethyl ether); B. 1-Cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7,15 ([S, S] -2-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -4 - oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride, m.p. 258-260 ° C (dec), [?] 25D = -216.3 ° (c = 1, water).

Esimerkki 16Example 16

20 O20 O

CH3-CO-CH2CH2 f l .= 25 C> Δ 1,95 g (5 mmol) esimerkin 1 A tuotetta kuumennetaan etanolissa (50 ml) palautusjäähdyttäen metyylivinyy-liketonin (2,1 g, 30 mmol) kanssa 4 tuntia. Seos haihdute-30 taan kuiviin, jäännöstä hierretään vedessä, sakka suo-.. datetaan, pestään etanolilla ja kuivataan 100 °C:ssa/1,2 kPa.CH 3 -CO-CH 2 CH 2 fl = 25 ° C 1.95 g (5 mmol) of the product of Example 1A is heated in ethanol (50 mL) under reflux with methyl vinyl ketone (2.1 g, 30 mmol) for 4 hours. The mixture is evaporated to dryness, the residue is triturated with water, the precipitate is filtered off, washed with ethanol and dried at 100 ° C / 1.2 kPa.

Saanto: 2,1 g (91,5 % teoreettiseesta) 1-syklopropyyli- 6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-7-([S,S]-2-[3-okso-l-bu-35 tyyli]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-3-kinoliinikar- s · 110943 47 boksyylihappoa, sp. 181 - 183 °C (hajoaa) (glykolimonome-tyylieetteristä kiteytetty).Yield: 2.1 g (91.5% of theory) 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7 - ([S, S] -2- [3-oxo-1] -bu-35-style] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -3-quinolinecarboxylic acid, 110943 47 boxy acid, m.p. 181-183 ° C (dec.) (Crystallized from glycol monomer ether).

[<x]2V -120° (c = 0,57, CH2CI2) ·[α] 20V -120 ° (c = 0.57, CH 2 Cl 2) ·

Esimerkki 17 OExample 17 O

5 f^^Vcooh CH3-CO-CH2 F ^ 10 1,95 g (5 mmol) esimerkin 1 A tuotetta kuumennetaan dimetyyliformamidissa (30 ml) klooriasetonin (1,0 g, 10,8 mmol) ja trietyyliamiinin (1,3 g, 13 mmol) kanssa 50 - 80 °C:ssa 3 tuntia. Liuos haihdutetaan kuiviin, jäännöstä hierretään vedessä (pH 6), liukenematon sakka suodatetaan, 15 pestään vedellä ja kuivataan 100 °C:ssa kiertoilmakuivaus-kaapissa (raakatuotteen saanto: 1,3 g) ja kiteytetään gly-kolimonometyylieetteristä.1.95 g (5 mmol) of the product of Example 1A are heated in dimethylformamide (30 mL) with chloroacetone (1.0 g, 10.8 mmol) and triethylamine (1.3 g). , 13 mmol) at 50-80 ° C for 3 hours. The solution is evaporated to dryness, the residue is triturated with water (pH 6), the insoluble precipitate is filtered off, washed with water and dried at 100 ° C in a convection oven (crude product yield: 1.3 g) and crystallized from Gly colimimethyl ether.

Saanto: 1,12 g (50 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-7-([S, S]-2-[2-oksopropyyli]- 20 2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-3-kinoliinikarboksyy- lihappoa, sp. 181 - 184 °C (hajoaa), [(x]23d = -72 (c = 0,55, CHC13) .Yield: 1.12 g (50% of theory) of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7 - ([S, S] -2- [2-oxopropyl] -20 , 8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 181-184 ° C (dec.), [(X) 23d = -72 (c = 0.55, CHCl3).

Esimerkki 18Example 18

OO

25 F^i^A^COOH25 F ^ i ^ A ^ COOH

TT j— N NTT j - N N

ch3-co-ch2ch2 ci ^ch3-co-ch2ch2 ci ^

30 A. Analogisesti esimerkin 16 kanssa esimerkin 2 A30 A. By analogy to Example 16, Example 2A

!, tuotteesta saadaan 8-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4- dihydro-4-okso-7-([S,S]-2-[3-okso-l-butyyli]-2,8-diatsabisyklo [4.3.0]non-8-yyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp.8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7 - ([S, S] -2- [3-oxo-1-butyl] -2,8 -diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -3-quinolinecarboxylic acid, m.p.

107 - 109 °C.Mp 107-109 ° C.

35 [«]23d = -53° (c = 0,67, CHCI3) , pitoisuus: 99,2 % (HPLC).35 [α] 23 D = -53 ° (c = 0.67, CHCl 3), content: 99.2% (HPLC).

*· · 110943 48 B. Analogisesti 8-kloori-l-syklopropyyli-7-(cis-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihaposta saadaan ras. 8-kloo-ri-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(cis-2-5 [3-okso-l-butyyli]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 124 - 125 °C.* · · 110943 48 B. By analogy, 8-chloro-1-cyclopropyl-7- (cis-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4 Oxo-3-quinolinecarboxylic acid gives ras. 8-Chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (cis-2-5 [3-oxo-1-butyl] -2,8-diazabicyclo [4.3. O] non-8-yl) -3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 124-125 ° C.

Esimerkki 19Example 19

OO

10 X T T10 X T T

C2H502C-CH2-CH2^n>(3 q ^ 15 1,95 g (4,8 mmol) esimerkin 2 A tuotetta kuumenne taan palautusjäähdyttäen 30 ml:ssa glykolimonometyylieet-teriä akryylihappoetyyliesterin (3 g, 30 mmol) kanssa 2 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännöstä hierretään vedessä, sakka suodatetaan, kuivataan (raakatuotteen saan- 20 to: 1,9 g) ja kiteytetään glykolimonometyylieetteristä.1.95 g (4.8 mmol) of the product of Example 2A are refluxed in 30 ml of glycol monomethyl ether with acrylic acid ethyl ester (3 g, 30 mmol) for 2 hours. evaporate to dryness, triturate the residue with water, filter the precipitate, dry (crude yield: 1.9 g) and crystallize from glycol monomethyl ether.

Saanto: 1,45 (60 % teoreettisesta) 8-kloori-l-syklopropyy-li-7-([S,S]-2-[2-etoksikarbonyylietyyli]-2,8-diatsabisyk-10[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappoa, sp. 117 - 118 °C (hajoaa).Yield: 1.45 (60% of theory) of 8-chloro-1-cyclopropyl-7 - ([S, S] -2- [2-ethoxycarbonylethyl] -2,8-diazabicyclo-10 [4.3.0] non -8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 117-118 ° C (dec.).

25 [<χ]28ο = -103,5° (c = 0,49, DMF) .25 [α] 28 D = -103.5 ° (c = 0.49, DMF).

pitoisuus: 99,6 % (HPLC).concentration: 99.6% (HPLC).

Esimerkki 20Example 20

OO

F J^XOOHF J ^ XOOH

30 TY y nc-cH;-ch2.n>0 c. ^ 110943 49 1.95 g (4,8 mmol) esimerkin 2 A tuotetta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 30 mlrssa etanolia akryylinitrii- ’ Iin (0,8 g, 15 mmol) kanssa 5 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännöstä hierretään vedessä, sakka kuivataan 5 (raakatuotteen saanto: 1,9 g) ja kiteytetään glykolimono-metyylieetteristä.30 TY y nc-cH; -ch2.n> 0 c. 1.95 g (4.8 mmol) of the product of Example 2A are refluxed in 30 ml of ethanol with acrylonitrile (0.8 g, 15 mmol) for 5 hours. The mixture is evaporated to dryness, the residue is triturated with water, the precipitate is dried (crude yield: 1.9 g) and crystallized from glycol mono-methyl ether.

Saanto: 1,6 g (73 % teoreettisesta) 8-kloori-7-([S,S]-2-[2-syaanietyyli]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar- 10 boksyylihappoa, sp. 153 - 155 °C (hajoaa).Yield: 1.6 g (73% of theory) of 8-chloro-7 - ([S, S] -2- [2-cyanoethyl] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -1 -cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 153-155 ° C (dec.).

[a]27D = -98,6 (c = 0,53, DMF) . pitoisuus: 96 % (HPLC), massaspektri: m/e 458 (M+) , 250, 149 (100 %, C9H13N2) , 110, 49.[α] 27 D = -98.6 (c = 0.53, DMF). concentration: 96% (HPLC), mass spectrum: m / e 458 (M +), 250, 149 (100%, C 9 H 13 N 2), 110, 49.

15 Esimerkki 2115 Example 21

OO

F^^jv-A^COOHF ^^ ^ JV-A-COOH

ch3ooc TTT I H rNch3ooc TTT I H rN

20 rc'i9nF a20 rc'i9nF a

CH300CCH300C

1.95 g (5 mmol) esimerkin 1 A tuotetta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 60 ml:ssa etanolia asetyleeni- ' 25 dikarboksyylihappodimetyyliesterin (1,2 g, 8 mmol) kanssa 2 tuntia. Suspensio haihdutetaan kuiviin, jäännöstä hierretään vedessä, sakka suodatetaan ja kuivataan (raakatuotteen saanto: 2,3 g) ja kiteytetään glykolimonometyylieet-teri/dimetyyliformamidiseoksesta.1.95 g (5 mmol) of the product of Example 1A are refluxed in 60 ml of ethanol with acetylene dicarboxylic acid dimethyl ester (1.2 g, 8 mmol) for 2 hours. The suspension is evaporated to dryness, the residue is triturated with water, the precipitate is filtered and dried (crude yield: 2.3 g) and crystallized from glycol monomethyl ether / dimethylformamide.

30 Saanto: 2 g (74 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-7-[2- (1,2-bis-metoksikarbonyylivinyyli)-IS, 6S-2,8-diatsabisyklo [4.3.0]non-8-yyli)-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sp. 262 - 264 °C (hajoaa) .Yield: 2 g (74% of theory) 1-cyclopropyl-7- [2- (1,2-bis-methoxycarbonyl-vinyl) -IS, 6S-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) - 6,8-Difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 262-264 ° C (dec.).

[a]24d = +28,8° (c = 0,24, CH2C12) .[α] 24 D = + 28.8 ° (c = 0.24, CH 2 Cl 2).

35 11094335 110943

Esimerkki 22 50Example 22 50

OO

f>^\^cooh ch3ooc 1 JL 1 5 I H /-N'y'wf> ^ \ ^ cooh ch3ooc 1 JL 1 5 I H / -N'y'w

C1AC1A

CH300CCH300C

Analogisesti esimerkin 21 kanssa saatetaan esimer-10 kin 2 A tuote reagoimaan asetyleenidikarboksyylihappodi-metyyliesterin kanssa. Saadaan 87 %:n saannolla 8-kloori-l-syklopropyyli-7-[2-(1,2-bis-metoksikarbonyylivinyyli)-IS,6S-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sp. 210 - 212 15 °C (hajoaa).In analogy to Example 21, the product of Example 10A is reacted with acetylenedicarboxylic acid dimethyl ester. 8-Chloro-1-cyclopropyl-7- [2- (1,2-bis-methoxycarbonyl-vinyl) -IS, 6S-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) is obtained in 87% yield. 6-Fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 210-212 ° C (dec.).

[<x]24d = +16, 6° (c = 0, 5, DMF) .[α] 24 D = +16.6 ° (c = 0.5, DMF).

Esimerkki 23Example 23

OO

Fvi^A/COOHFVI ^ A / COOH

20 TTT20 TTT

^ F A^ F A

cis 1 25 780 mg (2 mmol) l-syklopropyyli-7-(cis-2,8-diatsa bisyklo [4.3.0]non-8-yyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa kuumennetaan palautusjäähdyt-täen etanolissa (15 ml) propiolihappoetyyliesterin (500 mg, 5 mmol) kanssa tunnin ajan. Suspensio jäähdytetään, 30 sakka suodatetaan, pestään etanolilla (2S ml) ja kuivataan 80 °C:ssa suurvakuumissa. Saanto: 880 mg (90 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-7-[2-(trans-2-etoksikarbonyylivi-nyyli)-cis-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6,8-difluo-ri-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sp.cis 125780 mg (2 mmol) of 1-cyclopropyl-7- (cis-2,8-diaza-bicyclo [4.3.0] non-8-yl) -6,8-difluoro-1,4-dihydro-4- The oxo-3-quinolinecarboxylic acid is heated at reflux in ethanol (15 mL) with propyl acid ethyl ester (500 mg, 5 mmol) for 1 hour. The suspension is cooled, the precipitate is filtered, washed with ethanol (2S mL) and dried at 80 ° C under high vacuum. Yield: 880 mg (90% of theory) 1-cyclopropyl-7- [2- (trans-2-ethoxycarbonylvinyl) -cis-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -6.8 -difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p.

35 244 - 246 °C.35 244-246 ° C.

51 Ή094351 90943

Analogisesti esimerkin 23 kanssa saadaan vastaavista lähtöyhdisteistä: 5 χ1 oIn analogy to Example 23, the corresponding starting compounds are obtained: 5-100

Pysk^A^OOHPysk ^ A ^ o OH

C2Hj02C /Hh ,-NC 2 H 10 O 2 / Hh, -N

./'V^ λ./'V^ λ

H V.V HH V.V H

Lähtöyhdis- A X1 Y Sp. [odcStarting compound - A X1 Y Sp. [odc

Esim. te (esim.)_____[°C]__ 24 2A CC1 H CH2 211-213 +6,3° (c=0,5, CHC13) 25 14 CH CH3 CH2 199-201 -205° (c=0,5, CHC13) 26 3A CH H CH2 284-286 -231° (c=0,5, CHC13) 27 5 CF NH2 CH2 246-248 -14° (c=0,5, CHC13) 28 6 N H CH2 219-221 -162° (c=0,25, CHC13) 29 11 C-OCH3 H CH2 -23° (c=0(25, CHC13) 30 IA CF H CH2 225-2271' 15 1’ ei kiteytetty uudelleenExample te (e.g.) _____ [° C] __ 24 2A CC1 H CH2 211-213 + 6.3 ° (c = 0.5, CHCl3) 25 14 CH CH3 CH2 199-201 -205 ° (c = 0 , 5, CHCl 3) 26 3A CH H CH 2 284-286 -231 ° (c = 0.5, CHCl 3) 27 5 CF NH 2 CH 2 246-248 -14 ° (c = 0.5, CHCl 3) 28 6 NH CH 2 219 -221 -162 ° (c = 0.25, CHCl 3) 29 11 C-OCH 3 H CH 2 -23 ° (c = 0 (25, CHCl 3) 30 IA CF H CH 2 225-2271 '15 1' not recrystallized

Esimerkki 31 110943 52Example 31 110943 52

OO

F COOHF COOH

5 ch3o2c I jj —5 ch3o2c I jj -

>=<\ >Q ° A> = <\> Q ° A

Analogisesti esimerkin 23 kanssa 8-kloori-l-syklo-10 propyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo saatetaan reagoimaan propiolihappometyyliesterin kanssa etanolissa tai metanolissa, jolloin saadaan 8-kloori-l-syklo-propyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-[2-(trans-2-metoksikarbo-15 nyylivinyyli)-[S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 220 - 222 °C (hajoaa) , [(x]24d = +8,2° (c = 0,5, CHC13) .In analogy to Example 23, 8-chloro-1-cyclo-10-propyl-7 - ([S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid is reacted with propyl acid methyl ester in ethanol or methanol to give 8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- [2- (trans-2-methoxycarboxylic acid) 15 (vinyl vinyl) - [S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 220-222 ° C (dec.), [(X] 24 D = + 8.2 ° (c = 0.5, CHCl 3)).

* »* »

Claims (4)

110943 Patenttivaatimus Enantiomeeripuhtaat 2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaa-5 nijohdannaiset, joilla on kaava (Iva) H NClaim 110943 Enantiomerically pure 2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane-5 derivatives of formula (Iva) H N 10 HTV-V^H (Via) rO jossa R4 on H tai Ci-3-alkyyli. 15HTV-V ^ H (Via) rO wherein R4 is H or C1-3 alkyl. 15 2. Patentkrav Enantiomeriskt rena 2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-derivat med formeln (Via)Enantiomeric risk of Rena 2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan derivative med formeln (Via) 25 H N /\ (Via) “tr 30 väri R4 är H eller Ci-3-alkyl. i25 H N / \ (Via) tr 30 color R 4 and H eller C 1-3 alkyl. i