FI109997B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-amino-N-(4-metyyli-4-piperidinyyli)-2-metoksibentsamidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-amino-N-(4-metyyli-4-piperidinyyli)-2-metoksibentsamidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI109997B FI109997B FI950180A FI950180A FI109997B FI 109997 B FI109997 B FI 109997B FI 950180 A FI950180 A FI 950180A FI 950180 A FI950180 A FI 950180A FI 109997 B FI109997 B FI 109997B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compounds
- piperidinyl
- propyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- MDDISMWDWORIKY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-n-(4-methylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical class COC1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1(C)CCNCC1 MDDISMWDWORIKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims abstract description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- YGCOHVHJGNKJAP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-[3-(2-bromo-4-fluorophenoxy)propyl]-4-methylpiperidin-4-yl]-5-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1(C)CCN(CCCOC=2C(=CC(F)=CC=2)Br)CC1 YGCOHVHJGNKJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UOWFTILYBHQMKU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-[1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-4-methylpiperidin-4-yl]-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1(C)CCN(CCCOC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 UOWFTILYBHQMKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JSSCAPSSUCIMNO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-4-methylpiperidin-4-yl]-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1(C)CCN(CCCOC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 JSSCAPSSUCIMNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UNPQTEPOWDOONO-UHFFFAOYSA-N 4-azido-5-chloro-n-[1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-4-methylpiperidin-4-yl]-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N=[N+]=[N-])=C(Cl)C=C1C(=O)NC1(C)CCN(CCCOC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 UNPQTEPOWDOONO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NCEBVUFCMDVDAU-UHFFFAOYSA-N 4-azido-n-[1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-4-methylpiperidin-4-yl]-5-iodo-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N=[N+]=[N-])=C(I)C=C1C(=O)NC1(C)CCN(CCCOC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 NCEBVUFCMDVDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- OIVAKNYDTDETQD-UHFFFAOYSA-N 4-azido-5-bromo-n-[1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-4-methylpiperidin-4-yl]-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N=[N+]=[N-])=C(Br)C=C1C(=O)NC1(C)CCN(CCCOC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 OIVAKNYDTDETQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 abstract description 12
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 hydrocarbon radical Chemical class 0.000 description 13
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Natural products CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 5
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZNZJWLUNDXZQA-UHFFFAOYSA-N GR 65630 Chemical compound N1C=NC(CCC(=O)C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=C1C QZNZJWLUNDXZQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(N)=O MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFCNTYBPPAQCRE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-3h-indol-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)C=NC2=C1 OFCNTYBPPAQCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQMPTVQCADWACQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentan-3-amine Chemical compound CCC(C)(N)CC VQMPTVQCADWACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJPUXDFYKHODEL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-bromo-n-[1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-4-methylpiperidin-4-yl]-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Br)C=C1C(=O)NC1(C)CCN(CCCOC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 LJPUXDFYKHODEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 2
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- KFDVOKOJGVSNGX-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzyl-4-methylpiperidin-4-yl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(NC(=O)C)(C)CCN1CC1=CC=CC=C1 KFDVOKOJGVSNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLJZGLKOPTYUDN-UHFFFAOYSA-N n-[1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-4-methylpiperidin-4-yl]acetamide Chemical compound C1CC(NC(=O)C)(C)CCN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 YLJZGLKOPTYUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005222 photoaffinity labeling Methods 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFFWYMMOMUTKOI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropoxy)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(OCCCCl)C=C1 DFFWYMMOMUTKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QVEMWYGBLHQEAK-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanamide Chemical compound CCC(CC)C(N)=O QVEMWYGBLHQEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- ZBQFWVIYNLHFMO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-methoxybenzoic acid Chemical class COC1=C(N)C=CC=C1C(O)=O ZBQFWVIYNLHFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- OLJXRTRRJSMURJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1C(O)=O OLJXRTRRJSMURJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUTBELPREDJDDH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxymethyl-2-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(N)=N1 VUTBELPREDJDDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEQJZCQCBUXZJK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-iodo-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(I)C=C1C(O)=O XEQJZCQCBUXZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVCOQKHJBKHMEO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-4-methylpiperidin-4-yl]-5-iodo-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(I)C=C1C(=O)NC1(C)CCN(CCCOC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 AVCOQKHJBKHMEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000125205 Anethum Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BKLDLUFZXHBNSS-UHFFFAOYSA-N CCC([CH2-])O Chemical compound CCC([CH2-])O BKLDLUFZXHBNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- GRAJWTMWYIDWDJ-UHFFFAOYSA-N N(=[N+]=[N-])C1=CC(=C(C(=O)NC2(CCN(CC2)CCCOC2=CC=C(C=C2)F)C)C=C1)OC Chemical compound N(=[N+]=[N-])C1=CC(=C(C(=O)NC2(CCN(CC2)CCCOC2=CC=C(C=C2)F)C)C=C1)OC GRAJWTMWYIDWDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- VQTNKHADSDFMPU-ONEGZZNKSA-N [CH2-]\C=C\C Chemical compound [CH2-]\C=C\C VQTNKHADSDFMPU-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical class [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- OQYITJFGEOOJPO-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypiperidin-4-yl)benzamide Chemical class OC1CNCCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OQYITJFGEOOJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
109997
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-amino-N-(4-metyyli-4-pip>eridinyyli)-2-metoksibentsamidien valmistamiseksi j | 5 Keksinnön tausta ! US-patentissa 4 962 115 kuvataan N-(3-hydroksi-4- piperidinyyli)bentsamidijohdannaisia, joilla on gastroin-testinaalista liikkuvuutta stimuloivaa aktiivisuutta. Julkaisussa JP-A-2-104 572 kuvataan myös bentsamidijohdannai-10 siä, joilla on ruoansulatusalueen hyperginen vaikutus. EP-hakemusjulkaisussa 0 278 173 esitetään heterosyklisten johdannaisten, joiden joukossa on bentsoehappo, käyttö 5HT3-antagonisteina masennuksen hoidossa. Esillä olevat yhdisteet eroavat näistä rakenteellisesti ja niillä on odotta-15 mattoman suuri affiniteetti 5HT2-reseptorin ligandeina, jolloin ne saavat aikaan voimakkaan ja spesifisen 5HT2-antagonismin.
Keksinnön kuvaus
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää yhdistei-20 den, joilla on kaava R2 R1 /~l~\ /—\ f? / °-Aik-N\ ^r5 (i)· 25 R3 0CH3 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi- hi ·' tiosuolojen ja niiden stereoisomeeristen muotojen valmista- ·.· · miseksi, joissa 30 R1 on vety tai halogeeni; ·’· ί R2 on halogeeni; .···, R on vety tai halogeeni; ’!1 R4 ja R5 ovat toisistaan riippumattomasti vety, Ci-4-alkyyli • · tai halogeeniCi-4-alkyyli; 35 ryhmä NR4R5 voi myös olla atsido; ja
IM
II1·· • · · • · · • Il • · 2 109997
Aik on C2-4-alkaanidiyyli. Menetelmälle on tunnusomaista, että a) annetaan kaavan (II) mukaisen välituotteen reagoida kaavan (III) mukaisen karboksyylihapon kanssa R2 R1 I _ CH3 /="( + HOOC-^jK^R5-~ ^ R3 (H) OCH3 (II]) 10 ja valinnaisesti muunnetaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R4 ja R5 ovat vetyjä, vastaaviksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa NR4R5 on atsidoryhmä, ja valinnaisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet, 15 joissa R1 on halogeeni, muunnetaan vastaaviksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R1 on vety, ja haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste terapeuttisesti aktiiviseksi myrkyttömäksi happoadditio-suolaksi, tai päinvastoin, muunnetaan happoadditiosuola va-20 paaksi emäsmuodoksi emäksellä; ja/tai valmistetaan yhdisteiden stereokemiallisia isomeerimuotoja.
Edellä esitetyissä määritelmissä ja jäljempänä ha- * * · .. : logeeni merkitsee fluoria, klooria, bromia ja jodia; . '·; Ci-4-alkyyli merkitsee suora- tai haaraketjuista tyydytty- ...j 25 nyttä hiilivetyradikaalia, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, ku- .··*, ten esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, butyyliä, 1- metyylietyyliä, 2-metyylipropyyliä ja vastaavia; *!*_· C2-4~alkaanidiyyli merkitsee bivalenttista suora- tai haara- * ketjuista hiilivetyradikaalia, jossa on 2 - 4 hiiliatomia, 30 kuten esimerkiksi 1,2-etaanidiyyliä, 1,3-propaanidiyyliä, 1,4-butaanidiyyliä ja niiden haaroittuneita isomeerejä.
Termi "stereokemiallisesti isomeeriset muodot" « « » • edellä ja jäljempänä käytettynä merkitsee kaikkia mahdolli- I * * .*.* siä stereoisomeerisia muotoja, joita kaavan (I) mukaiset 35 yhdisteet voivat omata. Jollei toisin mainita tai osoiteta niin yhdisteiden kemiallinen nimi merkitsee kaikkien mah- « * i 109997 3 elollisten stereokemiallisesti isomeeristen muotojen seosta, tällaisten seosten sisältäessä kaikki perusmolekyyliraken-teen mukaiset diastereomeerit ja enantiomeerit. Erityisemmin stereogeenisillä keskuksilla voi olla R- tai S-5 konfiguraatio. Esillä olevan keksinnön selvänä aikomuksena on sulkea suojapiiriinsä sekä yksilölliset stereokemiallisesti isomeeriset muodot että myös niiden seokset. Tulee ymmärtää, että kun enantiomeerien seoksia on läsnä, ne voidaan erottaa klassisten resoluutiomenetelmien mukaan, esim. 10 jakokiteyttämällä niiden happoadditiosuolat sopivalla ki- raalisella hapolla tai erottamalla kromatografisesti käyttämällä kiraalista faasia.
Edellä mainitut farmaseuttisesti hyväksyttävät hap-poadditosuolat käsittävät terapeuttisesti aktiiviset myr-15 kyttömät happoadditiosuolamuodot, jotka kaavan (I) mukaiset yhdisteet pystyvät muodostamaan. Mainitut suolat voidaan sopivasti saada aikaan käsittelemällä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden emäsmuotoa sopivilla hapoilla, kuten epäorgaanisilla hapoilla, esimerkiksi vetyhalogeenihapolla, 20 esim. vetykloridihapolla, vetybromidihapolla tai vastaavil la hapoilla, rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla ja vastaavilla; tai orgaanisilla hapoilla, kuten esimerkiksi : etikka-, hydroksietikka-, propaani-, 2-hydroksipropaani-, 2-oksopropaani-, etaanidi-, propaanidi-, butaanidi-, (Z) —2 — 25 buteenidi-, (E)-2-buteenidi-, 2-hydroksibutaanidi-, 2,3- t*..# dihydroksibutaanidi-, 2-hydroksi-l, 2,3- propaanitrikarboksyyli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, ··· · bentseenisulfoni-, 4-metyylibentseenisulfoni-, sykloheksaa- • · · ·.· · nisulfamiini-, 2-hydroksibentsoe- ja 4-amino-2- 30 hydroksibentsoehapolla ja vastaavilla hapoilla. Suolamuoto j*·>· voidaan muuttaa käänteisesti vapaaksi emäsmuodoksi käsitte- • « .···. lemällä sitä emäksellä. Termi happoadditiosuola käsittää *” myös hydraatit ja liuotinadditiomuodot, jotka kaavan (I) • * ·,·,· mukainen yhdiste pystyy muodostamaan. Esimerkkejä tällai- ♦ « ♦ : : 35 sista muodoista ovat esim. hydraatit, alkoholaatit ja vas taavat .
4 10999?
Kiinnostavia keksinnön mukaisella menetelmällä saatavia yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R4 ja R5 ovat vety tai jossa ryhmä NR4R5 on atsido.
Erityisiä keksinnön mukaisella menetelmällä saata-5 via yhdisteitä ovat ne yhdisteet, joissa R2 ja R3 on sijoitettu fenoksiosan 2- ja 4-asemaan; tällaisissa yhdisteissä on erityisesti R2, joka on 4-fluori; ja/tai joissa Alk on 1,3-propaanidiyyli.
Erityisesti kiinnostavia keksinnön mukaisella mene-10 telmällä saatavia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa R1 on halogeeni.
Edullisia keksinnön mukaisella menetelmällä saatavia yhdisteitä ovat: 4-amino-N-[1-[3-(4-fluorifenoksi)propyyli]-4-metyy-15 li-4-piperidinyyli]-5-jodi-2-metoksibentsamidi; 4-amino-5-kloori-N-[1-[3-(4-fluorifenoksi)propyyli] -4-metyyli-4-piperidinyyli]-2-metoksibentsamidi; 4-amino-5-bromi-N-[1-[3-(4-fluorifenoksi)propyyli]-4-metyyli-4-piperidinyyli]-2-metoksibentsamidi; 20 4-amino-N-[1-[3-(2-bromi-4-fluorifenoksi)propyyli]- 4-metyyli-4-piperidinyyli]-5-kloori-2-metoksibentsamidi; 4-amino-N-[1-[3-(4-fluorifenoksi)propyyli]-4-metyy-: li-4-piperidinyyli]-2-metoksibentsamidi; 4-atsido-5-kloori-N- [1- [3- (4-fluorifenoksi)propyy-25 li]-4-metyyli-4-piperidinyyli]-2-metoksibentsamidi; • · ... 4-atsido-N-[1-[3-(4-fluorifenoksi)propyyli]-4-me- /” tyyli-4-piperidinyyli]-5-jodi-2-metoksibentsamidi; ••I 4-atsido-5-bromi-N-[1-[3-(4-fluorifenoksi)propyy- * * * ·.· · li]-4-metyyli-4-piperidinyyli]-2-metoksibentsamidi ja näi- 30 den farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
;*· j Kaavan (I) mukaiset voidaan yleensä valmistaa seu- .*··. raamalla alalla tunnettuja N-asylointimenetelmiä. Esimer- kiksi kaavan (II) mukainen välituote asyloidaan kaavan :t:#! (III) mukaisella karboksyylihapolla tai sen sopivalla reak- 35 tiivisella funtionaalisella johdannaisella, kuten asyyliha-lidilla, symmetrisellä anhydridillä tai seka-anhydridillä * · · 5 1G9997 ja vastaavilla johdannaisilla. Mainitut reaktiiviset funktionaaliset johdannaiset voidaan valmistaa seuraamalla alalla tunnettuja menetelmiä ja ne voidaan tuottaa in situ, tai haluttaessa, ne voidaan eristää ja lisäpuhdistaa, ennen 5 kuin niiden annetaan reagoida välituotteen (II) kanssa. Vaihtoehtoisesti välituotteet (II) ja (III) voidaan yhdistää sopivan reagenssin, joka pystyy muodostamaan amideja, esim. disykloheksyylikarbodi-imidin, 2-kloori-l- metyylipyridiniumjodidin, 1,1-karbonyylibis[lH-imidatsolin] 10 ja vastaavien läsnä ollessa.
J·2 R1 O-Alk-N^^ + HOOC—(^~^—NR4 R5-- (I) R3 (il) och3 (1II)
Yllä olevassa ja jokaisessa seuraavassa reaktiokaa-viossa R1, R2, R3, R4, R5 ja Alk on määritetty, kuten edellä kaavan (I) yhteydessä ellei toisin mainita.
20 Mainittu N-asylointi voidaan suorittaa sopivasti sekoittamalla reagoivia aineita, edullisesti sopivassa reaktiolle inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi halo-’ genoidussa hiilivedyssä, esim. dikloorimetaanissa; aromaat- tisessa hiilivedyssä, esim. metyylibetseenissä; eetterissä, 25 esim. tetrahydrofuraanissa; ja vastaavissa. Vesi tai happo, • · ... joka vapautuu reaktion kuluessa, voidaan poistaa reak- /*· tioseoksesta alalla tunnetuilla menetelmillä, kuten esimer- :·· · kiksi atseotrooppisella tislauksella, suolan muodostuksella 1*9 V * tai vastaavilla mentelmillä. Hapon, joka saattaa vapautua 30 reaktion aikana, keräämiseksi reaktioseokseen voidaan lisä-;\· tä sopivaa emästä, kuten esimerkiksi N,N-
» I
, dietyylietaaniamidia, pyridiiniä tai N, N-dimetyyli-4- aminopyridiiniä. Lisäksi reaktionopeuden lisäämiseksi mai-nittu asylointireaktio voidaan edullisesti suorittaa koro-: 35 tetussa lämpötilassa, erityisesti reaktioseoksen palutus- i i t _ jäähdytyslämpötilassa.
i » » « · 10999/ 6
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös N-alkyloimalla kaavan (V) mukainen välituote kaavan (IV) mukaisella reagenssilla.
5 f /-v CH3 R' C* "-O-s V (IV) o /-7 (V) och3 10 Kaavassa (IV) W on sopiva reaktiivinen poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi halogeeni, esim. kloori, tai sul-fonaatti, esim. 4-metyylibentseenisulfonaatti. Mainittu N-alkylointi voidaan edullisesti suorittaa sekoittamalla reagoivia aineita reaktiolle inertissä liuottimessa, kuten 15 esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, esim. metyylibent-seenissä; alkoholissa, esim. 1-butanolissa; ketonissa, esim. 4-metyyli-2-pentanonissa; eetterissä, esim. tetrahyd-rofuraanissa; dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N-dimetyyliformamidissa, N,N-dimetyyliasetamidissa, 20 dimetyylisulfoksidissa; tai tällaisten liuottimien seoksessa; lämpötilassa, joka vaihtelee huoneenlämpötilasta reak-tioseoksen kiehumislämpötilaan. Reaktioseokseen voidaan va- • * · ί linnaisesti lisätä sopiva emäs, kuten esimerkiksi natrium- ,’·ί. tai kaliumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, N, N- • · 25 dietyylietaaniamini, hapon keräämiseksi, joka on muodostu- • · ... nut reaktion aikana.
I 0 t $
Vielä toinen menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdis- I 0 0 ’·! teiden valmistamiseksi on käyttää alalla tunnettua kaavan V · (VI) mukaisen fenolin O-alkylointimenetelmää kaavan (VII) 30 mukaisella alkylointireagenssilla. Mainittu 0- .*. j alkylointireaktio suoritetaan edullisesti reaktio- » » ,·*, olosuhteissa, jotka ovat samanlaisia kuin yhdisteen (IV) '!* reaktiossa yhdisteen (V) kanssa käytetyt.
* · t · · I 0 0 $ t « · ♦ > · I · · _ a i i i I » » > I » 1 · 7 109997 R2 /-\ CH3 R' // \\—OH + W —Aik — N V (1) \A-J \ / NH —C—(v /)—NR4R5 \ II V // 5 R3 0 /- °CH3 (VI) (VII)
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa metyloimalla vastaavia 2-hydroksibentsamidianalogeja.
10 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa toisikseen seuraamalla alalla tunnettuja funktionaalisten ryhmien transformaatiomenetelmiä.
a) Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R4 ja R5 ovat vetyjä, voidaan muuntaa yhdisteiksi, joissa NR4R5 on 15 atsidoryhmä, antamalla yhdisteiden, joissa R4 ja R5 ovat vetyjä, reagoida typpihapon kanssa, jolloin täten muodostuu diatsoniumjohdannaisvälituote, jonka annetaan myöhemmin reagoida atsidin, esim. natriumatsidin, kanssa. Mainittu reaktio voidaan suorittaa sekoittamalla reagoivia aineita 20 sopivassa reaktiolle inertissä liuottimessa, kuten esimer kiksi vedessä, alkoholissa, esim. metanolissa tai etanolissa; eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa; valinnaisesti t « i ! hapon, kuten esimerkiksi vetykloridi-, vetybromidi-, etik- ka- tai propaanihapon, läsnä ollessa.
25 b) Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R4 ja/tai • « ... R5 ovat vetyjä, voidaan muuntaa yhdisteiksi, joissa R4 * · r ja/tai R ovat Ci-4-alkyylejä alalla tunnetuilla N- > · · · alkylointimenetelmillä.
V · c) Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on 30 kloori, bromi tai jodi; voidaan muuttaa yhdisteiksi, joissa R1 on vety seuraamalla alalla tunnettuja hydrogenolyysime-netelmiä, so. sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla » lähtöyhdisteitä sopivassa reaktiolle inertissä liuottimessa * · vedyn ja sopivan katalyytin, kuten esimerkiksi palladium-35 hiilelläkatalyytin ja vastaavien katalyyttien, läsnä olles- * 1 « _ ’, sa. Sopivan emäksen, kuten esimerkiksi kalsiumoksidin, ka- MUI » ·
> I • I 1 I I
* · 8 1G9997 liumasetaatin tai N,N-dietyyliataaniamiinin ja vastaavien, lisääminen voi olla tarkoituksenmukaista.
d) Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on vety, voidaan muuttaa yhdisteiksi, joissa R1 on halogeeni, 5 käyttämällä alalla tunnettuja halogenointimenetelmiä. Mainittu halogenointi voidaan suorittaa sekoittamalla kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R1 on vety, halogeenin, esim. bromin tai kloorin, kanssa sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi vedessä, orgaanisessa hapossa, esim. 10 etikkahapossa tai vastaavassa. Valinnaisesti voidaan käyttää katalyyttiä, joka voi olla rauta-, ferrikloridi-, fer-ribromidi- tai vastaava katalyytti. Usein voidaan käyttää emästä hapon keräämiseksi, joka on muodostunut reaktion kuluessa. Mainittu halogenointimenetelmä voidaan myös suorit-15 taa N-haloamideilla, esim. N-kloorisukkinimidillä tai N-bromisukkinimidillä, reaktiolle inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi asetonitriilissä tai eetterissä, esim. 1,4-dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa ja vastaavassa.
e) Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on ha-20 logeeni voidaan muuttaa toisikseen käyttämällä alalla tunnettuja vaihtoreaktioita.
... Edellä esitetyissä reaktioissa käytettyjä välituot- I* ’ teitä voidaan valmistaa jäljempänä kuvatuilla menetelmillä • · i ‘..* tai alalla tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi kaavan 25 (II) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa antamalla so-pivasti suojatun piperidiinijohdannaisen, jolla on kaava : (VIII), reagoida kaavan (IV) mukaisen välituotteen kanssa t-;*t menetelmän mukaan, joka on kuvattu edellä välituotteen (IV) ’ reaktiolle yhdisteen (V) kanssa; ja poistamalla jälkeenpäin 30 suojaryhmät. Suo j aava ryhmä P voi olla esimerkiksi C1-4-*. *: alkyylikarbonyyliryhmä, joka voidaan hydrolysoida alalla ' I tunnettujen hydrolyysimenetelmien mukaisesti.
,V. R2 Ϊ: \ /CH3 35 <^p)-0-Alk—W + HN^ y-NH-P -- (II) r3 av) 10999'/ 9
Kaavan (III) mukaiset välituotteet, joissa R1 on halogeeni, voidaan valmistaa halogenoimalla amino-2-metoksibentsoehappojohdannainen käyttämällä samoja, edellä kuvattuj a halogenointimenetelmiä.
5 Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hy vin spesifisiä 5HT2~reseptoriantagonisteja, kuten farmakologisessa esimerkissä 7 osoitetaan. Mainitun farmakologisen aktiivisuuden johdosta esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia 10 sairaustilalajien hoidossa, jotka liittyvät serotoniinin liialliseen vapautumiseen. Lisäksi esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on suurempi periferaalinen kuin sentraalinen farmakologinen aktiivisuus. Täten ne ovat käyttökelpoisia serotoniinin aihe-15 uttaman keuhkoputkikudosten ja verisuonten, valtimoiden kuten myös laskimoiden, supistumisen salpauksessa (kuten farmakologisessa esimerkissä 8 on osoitettu). Lisäksi 5HT2-antagonistien väitetään olevan tehokkaita kamppailussa psykooseja, agressiivista käyttäytymistä, ahdistusta, masen-20 nusta ja migreeniä vastaan.
Hyödyllisten farmakologisten ominaisuuksiensa vuok- ... si keksinnön mukaisella menetelmällä saatuja yhdisteitä ·· ’ voidaan formuloida useisiin farmaseuttisiin muotoihin anto- • « ·. tarkoituksiin. Farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi 25 tehokas määrä tiettyä yhdistettä, happoadditiosuolan tai emäksen muodossa, aktiivisena aineosana, yhdistetään lähei- :.·. sesti sekoittamalla farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa, joka voi saada suuren määrän muotoja riippuen an- • · · * toon halutun valmisteen muodosta. Nämä farmaseuttiset koos-30 tumukset ovat haluttaessa yksikköannosmuodossa sopivia, edullisesti, oraaliseen, rektaaliseen, perkutaaniseen an- toon tai parenteraaliseen injektioon. Esimerkiksi valmis-tettaessa koostumuksia oraaliseen annosmuotoon, mitä tähän- • · · » · )11 sa tavallista farmaseuttista väliainetta voidaan käyttää,
• I
*···* 35 kuten esimerkiksi vettä, glykoleita, öljyjä, alkoholeja ja ·;··· vastaavia, kun kyse on oraalisista nestevalmisteista, kuten • · • * · • t · 10999Ί 10 suspensioista, siirapeista, eliksiireistä ja liuoksista; tai kiinteitä kantajia, kuten tärkkelyksiä, sokereita, kaoliinia, voiteluaineita, sideaineita, disintegroivia aineita ja vastaavia voidaan käyttää, kun kyse on jauheista, pille-5 reistä, kapseleista ja tableteista. Tabletit ja kapselit edustavat edullisinta oraalista annosyksikkömuotoa tapauksessa, joissa ilmeisesti käytetään kiinteitä farmaseuttisia kantajia, koska ne ovat helppoja antaa. Parenteraalisissa koostumuksissa kantaja käsittää yleensä steriilin veden, 10 ainakin suuremmaksi osaksi, vaikkakin muita aineosia, esimerkiksi liukoisuuden helpottamiseksi, voidaan sisällyttää siihen. Injektoitavia liuoksia, joissa kantaja käsittää suolaliuoksen, glukoosiliuoksen tai suola- ja glukoosiliu-oksen seoksen, voidaan esimerkiksi valmistaa. Injektoitavia 15 suspensioita voidaan myös valmistaa, missä tapauksessa sopivia nestekantajia, suspendoivia aineita ja vastaavia voidaan käyttää.
Tämän vuoksi esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkkeinä edellä mainittuja saira-20 ustiloja vastaan. Mainittu lääkekäyttö tai hoitomenetelmä käsittää kaavan (I) mukaisen yhdisteen, sen farmaseuttises- ... ti hyväksyttävän suolan tai stereoisomeerin annon määränä, ”, joka on tehokas voittamaan mainitut serotoniinin välittämät « « · *· ·* tilat. Yleensä on tutkittu, että tehokas määrä vaihtelee 25 välillä 0,1 - 100 mg/kg ruumiinpainoa kohti ja erityisesti
»M
: : välillä 1-20 mg/kg ruumiin painoa kohti. On ilmeistä, et- • tä mainittu tehokas määrä pienenee tai suurenee riippuen hoidettavan kohteen vasteesta ja/tai riippuen lääkärin, joka määrää esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä 30 valmistettuja yhdisteitä, arvioinnista.
'· ” Johtuen edellä määritettyjen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden korkeasta 5HT2-reseptorispesif isyyden tasosta, yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia reseptorien, erityises- • » · !.! ti 5HT2-reseptorien, merkinnässä ja identifioinnissa. Tähän i · ”* 35 tarkoitukseen tulee esillä olevan keksinnön mukaiset yhdis- :·’· teet leimata, erityisesti korvaamalla osin tai kokonaan, * · i · · • * · n 109997 molekyylin yksi tai useampi atomi sen radioaktiivisella isotoopilla. Esimerkkejä kiinnostavista leimatuista yhdisteistä ovat yhdisteet, joissa R1 on radioaktiivinen halo-geeniatomi. Periaatteessa mikä tahansa kaavan (I) mukainen 5 yhdiste, joka sisältää halogeeniatomin on altis radioleima-ukseen korvaamalla halogeeniatomi sopivalla isotoopilla. Sopivia halogeeniradioisotooppeja tähän tarkoitukseen ovat radioaktiiviset jodidit, esim. 122I, 123I, 125I, 131I; radioaktiiviset bromidit, esim. 75Br, 76Br, 77Br ja 82Br ja radioak-10 tiiviset fluoridit, esim. 18F. Radioaktiivisen halo geeniatomin käyttöönotto voidaan suorittaa sopivalla vaih-toreaktiolla käyttämällä menetelmiä, joita on kuvattu edellä valmistettaessa kaavan (I) mukaisia halogeenijohdannaisia. Edullisia leimattuja yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mu-15 kaiset yhdisteet, joissa R1 on radioaktiivinen halo geeniatomi, erityisesti 123I, 125I, 75Br, 76Br, 77Br ja 18F.
Toinen mielenkiintoinen radioleimauksen muoto on vetyatomin korvaus tritiumatomilla tai hiiliatomin korvaus nC-atomilla. Tällaisen nC-atomin käyttöönotto suoritetaan 20 sopivasti N-alkyloimalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 ja/tai R5 ovat vetyjä käyttämällä nC-leimattua alkyloin-... tireagenssia tai O-alkyloimalla 2-hydroksibentsamidi- ·· * analogeja käyttämällä i:LC-leimattua alkylointireagenssia.
.' Täten mainittuja radioleimattuja kaavan (I) mukai- 25 siä yhdisteitä voidaan käyttää menetelmässä, jossa 5HT2-reseptoripaikkoja merkataan spesifisesti biologisessa : materiaalissa. Mainittu menetelmä käsittää vaiheen (a), • · · jossa kaavan (I) mukainen yhdiste radioleimataan, vaiheen * (b), jossa tätä radioleimattua yhdistettä annetaan biologi-30 selle materiaalille ja tämän jälkeen vaiheen (c), jossa ra- • · dioleimatun yhdisteen emissio havaitaan. Termin biologinen * : materiaali on tarkoitettu käsittävän kaikenlaisen materiaa-
Iin, joka on biologista alkuperää. Erityisemmin tämä termi viittaa kudosnäytteisiin, plasmaan tai kehon nesteisiin, 35 mutta myös eläimiin, erityisesti lämminverisiin eläimiin, ·;·· tai eläimen osiin, kuten elimiin. Radioleimatut kaavan (I) • · 12 10999/ mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia seulonta-aineina, mikäli testiyhdisteellä on kyky vallata tai sitoa 5HT2~reseptoripaikka. Määrä, jolla testiyhdiste syrjäyttää kaavan (I) mukaisen yhdisteen 5HT2-reseptoripaikalta osoit-5 taa testiyhdisteen kyvyn joko agonistina, antagonistina tai sekoitettuna 5HT2~reseptorin agonisti/antagonistina. Kun radioleimattuja yhdisteitä käytetään in vivo -kokeissa, ne annetaan sopivassa koostumuksessa eläimelle, erityisesti lämminveriselle eläimelle, ja mainittujen radioleimattujen 10 yhdisteiden sijainti havaitaan käyttämällä kuvaustekniikoi-ta, kuten esimerkiksi yksittäisen fotonin emissiotietokone-tomografiaa (SPECT) tai positronin emissiotomografiaa (PET) ja vastaavia. Tällä tavalla 5HT2~reseptoripaikkojen jakautuminen kehossa voidaan havaita ja elimet, jotka sisältävät 15 5HT2-reseptoripaikkoja, kuten esimerkiksi aivot, voidaan visualisoida edellä mainituilla kuvaustekniikoilla. Tämä elimen kuvausmenetelmä antamalla radioleimattua kaavan (I) mukaista yhdistettä, joka sitoutuu 5HT2-reseptoripaikoille, ja havaitsemalla radioaktiivisen yhdisteen emissio muodos-20 taa esillä olevan keksinnön näkökohdan.
Kaavan (I) mukaisia (radioaktiivisia) yhdisteitä, ... erityisesti yhdisteitä, jotka sisältävät atsidoryhmän, voi- ·· daan myös käyttää fotoaffiniteettileimauksessa ja affini- .* teettikromatografiässä. Fotoaffiniteettileimauksessa merk- 25 kiaine, joka sisältää fotosensitiivisen atsidoryhmän, on sitoutunut kovalenttisesti säteilyttämällä reseptori/ merk-; kiainekompleksia UV-valolla. Tämä säteily aiheuttaa atsido- ryhmän fotolyyttisen hajoamisen saaden täten aikaan erittäin reaktiivisia radikaaleja, jotka sitovat merkkiaineen 30 kovalenttisesti reseptoriin. Tämä irreversiibeli kovalent- » » » \ *: tinen sidos reseptorin ja sen radioaktiivisen merkkiaineen välillä mahdollistaa reseptorin karakterisoinnin ja havait-(·>.< semisen. Ja mitä enemmän, tämä tekniikka mahdollistaa to- dellisen ligandin sitoutumispaikan identifioinnin resepto-35 rissa. Af f initeettikromatograf iässä merkkiaine sitoutuu en-·;"* sin, edullisesti kovalenttisesti, kiinteään kantajaan, jota 109997 13 sitten käytetään kiinteänä faasina reseptorin, johon merkkiaine nimenomaan sitoutuu, kromatografisessa puhdistuksessa. Mainittu kromatografinen puhdistus voidaan suorittaa johtamalla liuos, joka sisältää reseptoria, merkattua kiin-5 teää faasia sisältävän pylvään läpi. Reseptori poistetaan selektiivisesti liuoksesta kiinteän faasin retentiolla ja se voidaan jälkeenpäin eluoida johtamalla toinen liuos, joka sisältää merkkiainetta, pylvään läpi.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan soveltaa 10 edellä kuvattuihin tekniikoihin.
Seuraavien esimerkkien on tarkoitus kuvata esillä olevaa keksintöä eikä rajoittaa sen suojapiiriä.
Kokeellinen osa A. Välituotteiden valmistus 15 Esimerkki 1 a) Seosta, joka sisälsi 18,5 g N—[1—[3—(4— fluorifenoksi)propyyli]-4-metyyli-4- piperidinyyli]asetamidia ja 310 ml väkevää vetykloridihap-poa sekoitettiin ja palautusjäähdytettiin 24 tuntia. Reak-20 tioseos jäähdytettiin ja väkevöitiin noin 100 ml:n tilavuuteen. Jäähdytettäessä konsentraattia käsiteltiin natrium-,,, hydroksidilla pH:hon 14. Tuote uutettiin dikloorimetaanil- ·· la. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös • · ·. .· puhdistettiin pylväskromatograf iällä (CHCI3: CH3OH (NH3) 96:4 25 tilavuussuhteessa). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muunnettiin hydroklorisuolaksi 2- • · » : ,·, propanolissa. Suola suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin tyhjössä 60 °C:ssa tapahtu-’ van kuivauksen jälkeen 6,4 g (29 %) 1 — [ 3 —(4 — 30 fluorifenoksi)propyyli]-4-metyyli-4-piperidiiniamiinidi-hydrokloridimonohydraattia; sp. 161 °C (välit. 1).
• · · * : b) Seosta, joka sisälsi 35,84 g 1— (3 — klooripropoksi)-4-fluoribentseeniä, 33 g N-(4-metyyli-4- * * · piperidinyyli)asetamidimonohydrokloridia, 54 ml N,N- • · ’···* 35 dietyylietaaniamiinia, 0,1 g kaliumjodidia ja 1 000 ml N,N- ·;··< dimetyyliformamidia sekoitettiin ja kuumennettiin 1,5 tun- * · · • * · 10999/1 14 tia 70 °C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännös kerättiin natriumkarbonaatin liuokseen vedessä ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin kahdesti perättäin vedellä, kahdesti natriumkarbonaatin 5 liuoksella vedessä ja uudestaan vedellä, se kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyl-väskromatografiällä (CHCl3:CH30H 95:5 tilavuussuhteessa). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista. Tuote suodatetun tiin ja kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa, jolloin saatiin 20,93 g N-[1-[3-(4-fluorifenoksi)propyyli]-4-metyyli-4-piperidinyyli]asetamidia; sp. 103,4 °C (välit. 2).
c) Liuosta, joka sisälsi 19 g N-[l-(l-fenyylimetyyli)-4-metyyli-4-piperidinyyli]asetamidihydro- 15 kloridia 400 ml:ssa metanolia hydrattiin normaalissa paineessa ja huoneenlämpötilassa 5 g:11a 10-%:ista palladium-hiilelläkatalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulutettu, katalyytti suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 11,8 g N-[4-metyyli-4-piperidinyyli]-20 asetamidihydrokloridia; sp. 230 - 233 °C (välit. 3).
d) Sekoitettuun ja kuumaan (60 - 70 °C) seokseen, ... joka sisälsi 36 g 4-metyyli-l-(fenyylimetyyli)-4- a ·· ’ piperidinolia ja 15 ml asetonitriiliä lisättiin tipoittain . .* 55 ml väkevää rikkihappoa samalla jäähdyttäen. Koko lisäyk- 25 sen jälkeen sekoitusta jatkettiin 20 tuntia huoneenlämpöti- l’'': lassa. Reaktioseos kaadettiin murskatun jään päälle. Koko * · · : seos neutralisoitiin kaliumkarbonaatilla ja sitten se teh- * · « tiin vahvasti emäksiseksi 15-%:isella kaliumhydroksidiliu- * oksella. Vapaa emäs uutettiin etyyliasetaatilla. Vesipitoi-30 nen faasi kyllästettiin kaliumhydroksidilla ja uutettiin » t uudestaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, ‘ : suodatettiin ja haihdutettiin. Puolijähmeä jäännös tritu- roitiin 1, 1'-oksibisetaanilla ja suodatettiin. Suodokseen • » · lisättiin 2-propanonia, kunnes saatiin kirkas liuos. Sitten • · ’···* 35 siihen lisättiin kaasumaista vetykloridia. Saostunut kiin- ·;·*· teä suola suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin 2- • > · · 10999/ 15 propanolista, jolloin saatiin 21,5 g N-[1-(fenyylimetyyli)-4-metyyli-4-piperidinyyli]asetamidihydrokloridia; sp. 288 -289 °C (välit. 4).
Esimerkki 2 5 Sekoitettuun ja kuumennettuun liuokseen, joka si sälsi 5 g 4-amino-2-metoksibentsoehappoa 75 mlrssa 1,4-dioksaania lisättiin 6,9 g jauhettua l-jodi-2,5-pyrrolidiinidionia. Seosta sekoitettiin öljyhauteessa 105 °C:ssa 3 tuntia. Sen jälkeen kun seokseen oli lisätty 10 300 ml vettä, kiteytynyt tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,3 g (48,9 %) 4-amino-5-jodi-2- metoksibentsoehappoa; sp. 180,6 °C (välit. 5).
B. Lopputuotteiden valmistus Esimerkki 3 15 Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 3,5 g välituotetta (5) 40 ml:ssa dikloorimetaania lisättiin tipoit taan 1,3 g N,N-dietyylietaaniamiinia lämpötilassa < 5 °C. 10 minuutin sekoituksen jälkeen liuokseen lisättiin 1,3 g etyylikarbonokloridaattia tipoittain. Reaktioseosta sekoi-20 tettiin 1 tunti < 5 °C:ssa ja siihen lisättiin liuosta, joka sisälsi 2,7 g välituotetta (1) 35 mlrssa dikloorimetaa- nia 10 °C:ssa. Yön yli kestäneen sekoituksen jälkeen huo- ·· ’ neenlämpötilassa, seos pestiin vedellä, 5-%:isella NaOHrlla • « ja vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Öl- « ·.··: 25 jyinen jäännös kiteytettiin asetonitriilistä ja vedestä.
Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,05 g : (37,8 %) 4-amino-N-[1-[3-(4-fluorifenoksi)propyyli]-4- metyyli-4-piperidinyyli]-5-jodi-2-metoksibentsamidia; sp. 143,5 °C (yhd. 1).
30 Samalla tavalla valmistettiin myös: 4-amino-5-kloori-N- [1— [3— (4 — ’ ”i fluorifenoksi)propyyli]-4-metyyli-4-piperidinyyli]-2- li· metoksibentsamidi; sp. 118,0 °C (yhd. 2); • · · 4-amino-5-bromi-N- [1- [3- (4-fluorifenoksi) propyyli] - t · 35 4-metyyli-4-piperidinyyli]-2-metoksibentsamidi; sp.
13 9,7 °C (yhd. 3); ja • · • * · • * *
I I
10999/ 16 4-amino-N-[1-[3-(2-bromi-4-fluorifenoksi)propyyli]-4-metyyli-4-piperidinyyli]-5-kloori-2-metoksibentsamidi; sp. 156,9 °C (yhd. 4).
Esimerkki 4 5 Liuosta, joka sisälsi 5 g yhdistettä (3) , 100 ml metanolia ja 2 g kalsiumoksidia hydrattiin 2 g :11a 10-%:ista palladium-hiilelläkatalyyttiä. Kun hydraus oli suoritettu loppuun, katalyytti suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin HPLC:lla 10 [H2O (NH3) : CH3OH: tetrahydrofuraani (60:35:5)]. Haluttu fraktio kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonin ja veden seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,06 g (24,1 %) 4-amino-N-[1-[3-(4-fluorifenoksi)propyyli]-4-metyyli-4-piperidinyyli]-2-15 metoksibentsamidia; sp. 75,5 °C (yhd. 5).
Esimerkki 5
Yhdiste (2) (0,006 mol) liuotettiin 1 N:seen etik- kahappoon (600 ml) sekoittamalla. Seos jäähdytettiin jää-hauteessa 5 °C:seen, siihen lisättiin natriumnitriittiä 20 (2,07 g) vedessä (25 ml) ja seosta sekoitettiin 5 °C:ssa 20 minuuttia. Seokseen lisättiin natriumatsidia (1,95 g) ve- ,,, dessä (25 ml) tipoittain 5 °C:ssa (vaahto) ja seosta sekoi- « ·* ’ tettiin 5 °C:ssa 20 minuuttia, 10 N:sta NaOH:a (66 ml) li- • · ·. ,* sättiin ja suodatettiin. Saostunut aine pestiin vedellä ja « ί": 25 ilmakuivattiin, jolloin saatiin 2,6 g (89 %) 4-atsido-5- kloori-N-[1-[3-(4-fluorifenoksi)propyyli]-4-metyyli-4- • 1 · :,·, piperidinyyli]-2-metoksibentsamidihemihydraattia; sp.
I · 1 143,1 °C (yhd. 6) .
1 · · • Samalla tavalla valmistettiin myös: 30 4-atsido-N-[1-[3-(4-fluorifenoksi)propyyli]-4- metyyli-4-piperidinyyli] -2-metoksibentsamidihemihydraattia; : sp. 134,1 °C (yhd. 7); ja t · · 4-atsido-5-bromi-N-[1-[3-(4- < * · fluori f enoksi) propyyli] -4-metyyli-4-piper idinyyl i ] -2- 1 · 35 metoksibentsamidia (yhd. 8); sp. 149,5 °C.
1 > * f · • » » t f » · 1 · · 10999/ 17 C. Radioaktiivisesti leimattujen lopputuotteiden valmistus
Esimerkki 6 0,7 mg yhdistettä (5) liuotettiin 0,5 ml:aan jäistä 5 etikkahappoa pienessä reaktiopullossa. Siihen lisättiin 50 μΐ radioaktiivista liuosta (123I 0,1 N:ssa natriumhydroksi-dissa) sekoittaen ja sen jälkeen lisättiin 0,1 ml 30-%:ista vetyperoksidia. Reaktion annettiin edetä 15 - 20 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Pieni reaktiopullo siirrettiin ίο pieneen jäähauteeseen. Reaktioseokseen lisättiin sekoittaen 2 ml jääkylmää vettä ja 1,8 ml 1 M:sta Na2SC>3:a ja pH:ksi säädettiin 11 lisäämällä 2 N:sta natriumhydroksidia. Tämä liuos johdettiin RP-Bondapack (100 mg) pylvään läpi käyttämällä 10 ml natriumhydroksidia (pH 10,5) ja 10 ml tislattua 15 vettä. Yhdiste (5) ja radioaktiivinen merkkiaine regeneroitiin ±0,6 ml:sta metanolia. Seokseen lisättiin 0,3 ml ase-tonitriiliä ja 0,5 ml vettä ja kaikki suodatettiin 0,45 μ:η suodattimen läpi. Suodos puhdistettiin HPLC:lla (eluentti metanoli/asetonitriili/vesi // trimetyyliamiini // etikka-20 happo 20/25/55 // 0, 8/1,2,- pH 4,8). . Haluttu fraktio ke rättiin ja ± 20 ml vettä lisättiin. Liuosta käsiteltiin 2 ,,, N:11a natriumhydroksidiliuoksella pH:hon 11. Tämä liuos ·1 2 johdettiin uudelleen RP-Bondapack (100 mg) pylvään läpi « · · . .1 käyttämällä 10 ml natriumhydroksidia (pH 10,5) ja 10 ml 25 tislattua vettä. Sen jälkeen kun pylväs oli puhallettu sel-;3; västi kuivaksi, radioaktiivinen merkkiaine regeneroitiin ± i » · I .·. 0,5 ml:ssa etanolia. Leimaussaanto: ± 97 %, radiokemialli- ·. nen kokonaissaanto: ± 75 % 4-amino-N-[1-[3-(4- I » · L t ' I · · ' fluorifenoksi)propyyli]-4-metyyli-4-piperidinyyli]-5-jodi- 30 2-metoksibentsamidia, [5-12SI] .
• · \ ·: Samalla tavalla valmistettiin » 1 i ' ί 4-amino-N-[1-[3-(4-fluorifenoksi)propyyli]-4- metyyli-4-piperidinyyli]-5-jodi-2-metoksibentsamidia, [5- :.V 131J1.
... 1J > » · < · il· * _ >1)11 I »
» 1 I
2 I ( · 3 I · 109997 18 4-amino-N-[1-[3-(4 — fluorifenoksi)propyyli]-4-metyyli-4-piperidinyyli]-5-bromi-2-metoksibentsamidia, [5-76Br] ; ja 4-amino-N-[1-[3-(4-fluorifenoksi)propyyli]-4-5 metyyli-4-piperidinyyli]-5-bromi-2-metoksibentsamidia, [5- 77Br] .
D. Farmakologinen esimerkki Esimerkki 7
Solukalvofraktioita, jotka oli valmistettu kudosho-10 mogenaateista tai soluista, inkuboitiin yhdessä radioaktiivisen [3H]-leimatun aineen (kuvattu jäljempänä [3H]-ligandina), jonka tiedetään sitoutuvan erityisesti tiettyyn reseptoriin, täten leimaten tämän reseptorin, kanssa. [ H]-ligandi, jota käytetään kussakin reseptoripai-15 kassa, on mainittu taulukossa 1, kuten viitejulkaisut, joissa näiden kokeiden kokeelliset olosuhteet on kuvattu. Inkubaation jälkeen leimatut kalvot korjattiin talteen la-sikuitusuodattimilla ja huuhdottiin kahdesti 5 ml:11a kylmää puskuriliuosta sitoutumattomien [3H]-ligandien poista-20 miseksi. Myöhemmin lasikuitusuodattimet yhdessä talteenkor-jattujen kalvojen kanssa sijoitettiin muovisiin minipulloi-hin ja niihin lisättiin 2,0 ml Ultima Gold™ -tuikeseosta. ···, Minipulloja ravisteltiin voimakkaasti ja niitä pidettiin 4 °C:ssa 24 h. Sen jälkeen laskettiin radioaktiivisuus nes-
«II
• ·’ 25 tetuikespektrometrillä. Mainittu radioaktiivisuus on suh- 4 « · · ~ • * teessä [H]-ligandilla leimattuun kalvoon. Spesifinen kal- von leimaus [ H]-ligandilla erotettiin ei-spesifisestä lei- • mauksesta selektiivisesti estämällä reseptoripaikan leimaus • · · · toisella aineella (leimaamattomalla) , jonka tiedetään kil- • o 30 pailevan [ H]-ligandm kanssa mainittuun reseptonpaikkaan . , sitoutumisesta. Jäljelle jäänyt ei-spesifinen leimaus vä- • i < '= hennettiin kaikissa kokeissa, jotka koskivat mainittua re- • · · septoripaikkaa. Esillä olevan keksinnön mukaisten ei-radioaktiivisten yhdisteiden reseptoriin sitoutumisaf f ini- • · · 35 teetin määrittämiseksi mainittuja yhdisteitä lisättiin eri ”* väkevyyksillä (vaihdellen välillä 10"10 - 10"5 M) inkuboin- i · · · · • · • · • · · • · 19 10999/ tiseokseen, joka sisälsi kalvot ja [3H]-ligandin. Inkuboin-nin aikana testiyhdisteet pystyivät kilpailemaan [3H]-ligandin kanssa reseptoriin sitoutumisesta. Myöhemmin kalvot korjattiin talteen ja radioaktiivisuus mitattiin kuten 5 edellä kuvattiin. Yhdiste, jolla on suuri sitoutumisaffini-teetti pystyy syrjäyttämään [3H]-ligandin sitoutumisen reseptoriin ja siis talteenkorjattujen kalvojen radioaktiivisuus pienenee. Täten mittaamalla jäljelle jäänyt radioaktiivisuus saadaan väline koeyhdisteen sitoutumisaffinitee-10 tin mittaamiseksi. Taulukossa 1 esitetyt arvot ovat IC50-arvoja, so. molaarisia väkevyyksiä, joilla koeyhdiste pystyi estämään 50-%risesti [3H]-ligandin sitoutumisen.
Taulukossa "5HT2, 5ΗΤιΑ, 5ΗΤχΒ, 5HTiD, 5HTiC, 5HT3" viittaavat kaikki erityyppisiin serotoniinin reseptoripaik-15 koihin; "«2" viittaa o(2-adrenergiseen reseptoripaikkaan; "Hi" viittaa histamiini-Hi reseptoripaikkaan; ja "D2" viittaa dopamiini-D2-reseptoripaikkaan.
• t • · • · ♦ • * • · · · • « ♦ • · * · t » · • · • · » * * ♦ • » · ♦ • ♦ * ♦ · · » · • · · • · · • » * ♦ » t 1 t • 1 • · · • t t • · » · · • · • * — • · M t • · · * » ·
• I
20 1G9997
Taulukko 1
Reseptp- Leimattu Yhdiste numero _^_ ripaikka liqandi ~ _ o Viite 1 2 3 4 5 7 8 _____1C5q IC50 IC50 IC50 IC50 jCy)__IC50-- 5HT2 [3H]ketanseriini 10-9,22 i0-9,GO jq-9,18 10-9,20 1()-9.75 10-8,13 10-8,45 (a) 5ΗΤ1Λ [3HJ80HDPAT1 iq-6,34 jq-6,18 iq-6.39 10-6,38 10-5,65 10'7»05 10^,66 (O) 5HT]{j [3H]serotoniini 10'5|05 10"5.'8 10"5/8 iq-5,00 ^iq-5,00 JO 5,49 iq 5,48 (c) 5HT,d [3H] serotoniini 10-5,33 10-5,26 10-5,56 ! 0-5,46 10-5,'6 ΙΟ6-37 lOA02 (d) 5HT1C [3H] mesuiergiini 10-7,52 i0-7,67 10-7,W iq-8,06 l0-7,87 ! 0-6,05 10-6,45 (c) 10 5HT3 [3H]GR65630** 10-5,38 JO-5,77 10-5,84 iq-6,72 >10'5,00 JO-5,00 iq-5,08 (f) «2 [3H]'klonidiini ΙΟ5,25 ΙΟ'5/34 ΙΟ’5'27 ΙΟ'5·15 ΙΟ'5»17 ΙΟ’5-06 Ιϋ’5,00 (g) H| [3HJ;pyriiamiini 10-5,19 1015,34 10-5,00 10-5,54 10-5/3 10-5,10 10-5,07 (j,) t>2 f3H] haloperidoli ]Q-7,56 ΙΟ-7,53 ΙΟ’7,32 lQ-7,64 lQ-7,07 lQ-7,18 lQ-7,20 (j) (a) Leysen et ai., Mol. Pharmacol. 21, 301-304, 1982; 15 (b) Fargin et ai., J. Biol. Chcm. 264, 14848-14852, 1989; (c) Nelson & Taylor, Eur. J. Pharmacol. 124, 207-208, 1986; (d) Waeberet ai., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 337, 595-601, 1988; (e) Pazos et ai., Eur. J. Pharmacol. 106, 539-546, 1985; (0 Moyer & Neijt, Eur. J. Pharmacol.. 143, 191, 1987; (g) Greenberg et ai.. Life Sei. 19, 69-76. 1976; .. 1 (h) Chang et ai., Eur. J. Pharmacol., 48, 463-464, 1978;
Laduron et ai., Mol. Pharmacol. 21, 294-300. 1982; ·"· (i) Leysen et ai., Biochcm. Pharmacol. 27, 307-316, 1978.
... 25 • « * 80HDPAT = 7-(dipropyyliamino)-5,6,7,8-tetrahydro-l-naf-*;;/ talenoli.
’·' ** GR 65630 = 3-( 5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli )-1-( 1-me- tyy1i-1H-indol-3-yy1i)-1-propanoni.
·.1·· 30 Esillä olevien yhdisteiden serotoniini-5HT2-resepto- I | t rispesifisyys on selvästi osoitettu yllä olevassa taulu- .·,·. kossa.
* # 1 1 · · 2i 10999/
Esimerkki 8
Antagonistinen aktiivisuus serotoniinin vaikutukseen rotan hännän valtimoon
Kokeessa käytettiin paastonneiden urospuolisten 5 rottien (210 - 235 g) hännän valtimoita. Kaksi kierteistä suikaletta, joiden pituus oli 5 - 6 cm ja leveys 2 mm saatiin jokaisesta valtimosta ja ne asetettiin vertikaalisesti paikoilleen 100 ml:n elinhauteeseen, joka sisälsi hapetettua Krebs-Henseleitliuosta. Valtimosuikaleiden submak-10 simaaliset väkevyydet valmistettiin lisäämällä 2 minuuttia yksittäisiä annoksia serotoniinia (40 ng/ml) elinhauteeseen, jolloin kunkin annoksen välillä oli 10 minuutin tauko. Supistumisen amplitudi mitattiin ennen ja 5 minuutin kuluttua lääkkeen lisäyksestä. Pesun jälkeen agonistia 15 lisättiin uudelleen kolme kertaa tarkoituksena nähdä pa-lautuiko ja normalisoituiko supistuminen. Taulukossa 1 näkyy edellä esitetyn kokeen ED50-arvot M:ena joukolle kaavan (I) mukaisia yhdisteitä. ED50-arvot ovat osallisina olevien lääkkeiden minimaalisia väkevyyksiä, jotka pienen-20 tävät supistumisen amplitudia vähintään 50 % sen normaaliarvosta.
Taulukko 2 • ·
Yhd. nro ED50(10,0M) « · · « .···. 25 1 2,7 2 1,5 4 v 5 _2JJ_ * · · '. *: 30 E. Koostumusesimerkit • · · ’...· Esimerkki 9: Kalvopäällysteiset tabletit
Tabletin sisuksen valmistus » · /·, Seosta, joka sisälsi 100 grammaa A.I.:a, 570 gram-
I I
>’ maa laktoosia ja 200 grammaa tärkkelystä sekoitettiin hy- * 35 vin, sen jälkeen se kostutettiin liuoksella, joka sisälsi
( I
22 10999)' 5 grammaa natriumdodekyylisulfaattia ja 10 grammaa polyvi-nyylipyrrolidonia noin 200 ml:ssa vettä. Märkä jauheseos seulottiin, kuivattiin ja seulottiin uudelleen. Sitten siihen lisättiin 100 grammaa mikrokiteistä selluloosaa ja 5 15 grammaa hydrattua kasviöljyä. Kaikki sekoitettiin hyvin ja puristettiin tableteiksi, jolloin saatiin 10 000 tablettia, joista jokainen sisälsi 10 mg aktiivista aineosaa.
Päällystys
Liuokseen, joka sisälsi 10 grammaa metyyliselluloo-10 saa 75 ml:ssa denaturoitua etanolia lisättiin liuos, joka sisälsi 5 grammaa etyyliselluloosaa 150 ml:ssa dikloorime-taania. Sitten siihen lisättiin 75 ml dikloorimetaania ja 2,5 ml 1,2,3-propaanitriolia. 10 grammaa polyetyleenigly-kolia sulatettiin ja liuotettiin 75 ml:aan dikloorimetaa-15 nia. Jälkimmäinen liuos lisättiin aikaisempaan ja sitten siihen lisättiin 2,5 grammaa magnesiumoktadekanoaattia, 5 grammaa polyvinyylipyrrolidonia ja 30 ml väkevää väri-liuosta ja kaikki homogenoitiin. Tabletin sisukset päällystettiin täten saadulla seoksella päällystyslaitteella. 20 Esimerkki 10: Injektoitava liuos 1,8 grammaa metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 0,2 grammaa propyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin noin 0,5 l:aan kiehuvaa vettä injektiota varten. Jäähdytyksen • · jälkeen noin 50 °C:seen seokseen lisättiin sekoittaen • · ···, 25 4 grammaa maitohappoa, 0,05 grammaa propyleeniglykolia ja 4 grammaa A.I.:ta. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja siihen lisättiin riittävä määrä vettä 1 l:aan asti, *·1 1 jolloin saatiin liuos, joka sisälsi 4 mg/ml A.I.:ta. Liuos steriloitiin suodattamalla ja täytettiin steriileihin säi- • · 30 liöihin.
t » · t i i I · > 1 · I · • · · I I 1 1 » • a ♦ t • aa
Claims (5)
- 23 1 0 9 9 9 7
- 1. Menetelmä serotoniinin aiheuttamien tilojen hoidossa tehokkaan yhdisteen, jolla on kaava 5 f R' Γ ~\ /- CH3 n /=( \\^y—O—Alk-N^ y~NH — C—<( ^)-NR4R5 (I), R3 OCH3 10 sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai sen stereoisomeerisen muodon valmistamiseksi, jossa R1 on vety tai halogeeni; R2 on halogeeni;
- 15 R3 on vety tai halogeeni; R4 ja R5 ovat toisistaan riippumattomasti vety, Ci-4-alkyyli tai halogeeniCi-4-alkyyli; ryhmä NR4R5 voi myös olla atsido; ja Alk on C2-4~alkaanidiyyli, tunnettu siitä, että 20 a) annetaan kaavan (II) mukaisen välituotteen rea goida kaavan (III) mukaisen karboksyylihapon kanssa R2 R* C|y-0'Alk-OC * O): .···! R3 (II) OCH) (I11) • · • ja valinnaisesti muunnetaan kaavan (I) mukaiset yh- • » · t disteet, joissa R4 ja R5 ovat vetyjä, vastaaviksi kaavan 30 (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa NR4R5 on atsidoryhmä, ja valinnaisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet, *- ” joissa R1 on halogeeni, muunnetaan vastaaviksi kaavan (I) ‘,,,· mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R1 on vety, ja haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yh- I 1 · !.! 35 diste terapeuttisesti aktiiviseksi myrkyttömäksi happoaddi- • · ·;* tiosuolaksi, tai päinvastoin, muunnetaan happoadditiosuola II I M » » 2 ♦ * · • · 24 109997 vapaaksi emäsmuodoksi emäksellä; ja/tai valmistetaan yhdisteiden stereokemiallisia isomeerimuotoja.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on 5 4-amino-N-[1-[3-(4 — fluorifenoksi)propyyli]-4-metyy- li-4-piperidinyyli]-5-jodi-2-metoksibentsamidi; 4-amino-5-kloori-N-[1-[3-(4 — fluorifenoksi)propyyli] -4-metyyli-4-piperidinyyli]-2-metoksibentsamidi; 4-amino-5-bromi-N-[1-[3-(4-fluorifenoksi)propyyli]-10 4-metyyli-4-piperidinyyli]-2-metoksibentsamidi; 4-amino-N-[1-[3-(2-bromi-4-fluorifenoksi)propyyli]-4-metyyli-4-piperidinyyli]-5-kloori-2-metoksibentsamidi; 4-amino-N-[1-[3-(4-fluorifenoksi)propyyli]-4-metyyli- 4 -piper idinyyli] -2-metoksibentsamidi; 15 4-atsido-5-kloori-N-[1-[3-(4-fluorifenoksi)propyy li] -4-metyyli-4-piperidinyyli]-2-metoksibentsamidi; 4-atsido-N-[1-[3-(4-fluorifenoksi)propyyli]-4-me-tyyli-4-piperidinyyli]-5-j odi-2-metoksibentsamidi; 4-atsido-5-bromi-N-[1-[3-(4-fluorifenoksi)propyy-20 li]-4-metyyli-4-piperidinyyli]-2-metoksibentsamidi, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat. ···_ 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- I*. n e t t u siitä, että valmistetussa yhdisteessä on ainakin '· ·* 25 yksi halogeeni, joka on jodin, bromin tai fluorin radioak- ’**· tiivinen isotooppi. : : 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- ; n e t t u siitä, että valmistettu yhdiste on 4-amino-N-[1- [3- (4-fluorifenoksi) propyyli] -4-metyyli-4-piperidinyyli] -5- » * · 30 jodi-2-metoksibentsamidi, [5-125I] tai [5—1231] .
- 5. Menetelmä elimen kuvaamiseksi, tunnettu '· ” siitä, että annetaan riittävä määrä patenttivaatimuksen (I) • * * mukaisella menetelmällä valmistettua yhdistettä sopivassa koostumuksessa, jolloin mainitut yhdisteet sitoutuvat 5HT2- • * · !,! 35 reseptoripaikoille; ja havaitaan radioaktiivisen yhdisteen ;· emissio. i » » 25 1G9997
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91430692A | 1992-07-17 | 1992-07-17 | |
| US91430692 | 1992-07-17 | ||
| PCT/EP1993/001993 WO1994002462A1 (en) | 1992-07-17 | 1993-07-08 | 4-amino-n^_-(4-methyl-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamides |
| EP9301993 | 1993-07-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI950180A0 FI950180A0 (fi) | 1995-01-16 |
| FI950180A FI950180A (fi) | 1995-01-16 |
| FI109997B true FI109997B (fi) | 2002-11-15 |
Family
ID=25434170
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI950180A FI109997B (fi) | 1992-07-17 | 1995-01-16 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-amino-N-(4-metyyli-4-piperidinyyli)-2-metoksibentsamidien valmistamiseksi |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5498618A (fi) |
| EP (1) | EP0650475B1 (fi) |
| JP (1) | JP3257677B2 (fi) |
| KR (1) | KR100243535B1 (fi) |
| AT (1) | ATE184001T1 (fi) |
| AU (1) | AU668208B2 (fi) |
| CA (1) | CA2138150C (fi) |
| DE (1) | DE69326245T2 (fi) |
| DK (1) | DK0650475T3 (fi) |
| ES (1) | ES2137996T3 (fi) |
| FI (1) | FI109997B (fi) |
| GR (1) | GR3031820T3 (fi) |
| HK (1) | HK1010730A1 (fi) |
| HU (1) | HUT71886A (fi) |
| IL (1) | IL106356A (fi) |
| NO (1) | NO303011B1 (fi) |
| WO (1) | WO1994002462A1 (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9319534D0 (en) * | 1993-09-22 | 1993-11-10 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5602124A (en) * | 1994-12-12 | 1997-02-11 | Allelix Biopharmaceuticals, Inc. | 5-HT2 receptor ligands |
| US5919934A (en) * | 1997-02-19 | 1999-07-06 | The George Washington University | Compounds, compositions, and methods for cancer imaging and therapy |
| WO2001000604A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Brain sigma-1 receptor-binding ligand |
| KR20010017625A (ko) * | 1999-08-12 | 2001-03-05 | 윤재승 | 시사프라이드의 제조 방법 |
| GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
| ITRM20050390A1 (it) * | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
| US10752588B2 (en) | 2014-12-19 | 2020-08-25 | The Broad Institute, Inc. | Dopamine D2 receptor ligands |
| WO2016100940A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | The Broad Institute, Inc. | Dopamine d2 receptor ligands |
| CN110950843B (zh) * | 2019-11-28 | 2022-12-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的苯酰胺衍生物及其用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1507462A (en) * | 1974-03-21 | 1978-04-12 | Gallardo Antonio Sa | N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them |
| CA1183847A (en) * | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| US4962115A (en) * | 1981-10-01 | 1990-10-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| GB8718346D0 (en) * | 1987-08-03 | 1987-09-09 | Fordonal Sa | Substituted benzamides |
-
1993
- 1993-07-08 CA CA002138150A patent/CA2138150C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-08 WO PCT/EP1993/001993 patent/WO1994002462A1/en active IP Right Grant
- 1993-07-08 KR KR1019940704644A patent/KR100243535B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-08 DK DK93917661T patent/DK0650475T3/da active
- 1993-07-08 EP EP93917661A patent/EP0650475B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-08 DE DE69326245T patent/DE69326245T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-08 HU HU9500138A patent/HUT71886A/hu unknown
- 1993-07-08 JP JP50417594A patent/JP3257677B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-08 ES ES93917661T patent/ES2137996T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-08 AT AT93917661T patent/ATE184001T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-08 AU AU47029/93A patent/AU668208B2/en not_active Ceased
- 1993-07-15 IL IL106356A patent/IL106356A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-06 US US08/367,111 patent/US5498618A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-13 NO NO950136A patent/NO303011B1/no unknown
- 1995-01-16 FI FI950180A patent/FI109997B/fi active
- 1995-10-27 US US08/549,243 patent/US5688814A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-27 US US08/549,242 patent/US5691358A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-10-29 HK HK98111599A patent/HK1010730A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-10 GR GR990402913T patent/GR3031820T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR950702183A (ko) | 1995-06-19 |
| ES2137996T3 (es) | 2000-01-01 |
| CA2138150C (en) | 2005-04-19 |
| HU9500138D0 (en) | 1995-03-28 |
| DK0650475T3 (da) | 2000-03-20 |
| WO1994002462A1 (en) | 1994-02-03 |
| NO950136D0 (no) | 1995-01-13 |
| EP0650475B1 (en) | 1999-09-01 |
| NO950136L (no) | 1995-02-03 |
| US5688814A (en) | 1997-11-18 |
| HK1010730A1 (en) | 1999-06-25 |
| IL106356A0 (en) | 1993-11-15 |
| CA2138150A1 (en) | 1994-02-03 |
| FI950180A0 (fi) | 1995-01-16 |
| DE69326245T2 (de) | 2000-05-18 |
| JP3257677B2 (ja) | 2002-02-18 |
| US5691358A (en) | 1997-11-25 |
| US5498618A (en) | 1996-03-12 |
| GR3031820T3 (en) | 2000-02-29 |
| DE69326245D1 (de) | 1999-10-07 |
| EP0650475A1 (en) | 1995-05-03 |
| IL106356A (en) | 1997-06-10 |
| AU668208B2 (en) | 1996-04-26 |
| FI950180A (fi) | 1995-01-16 |
| AU4702993A (en) | 1994-02-14 |
| JPH07509234A (ja) | 1995-10-12 |
| KR100243535B1 (ko) | 2000-03-02 |
| HUT71886A (en) | 1996-02-28 |
| NO303011B1 (no) | 1998-05-18 |
| ATE184001T1 (de) | 1999-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2794004C (en) | Imaging agents for detecting neurological disorders | |
| AU2012381042B2 (en) | Carboline and carbazole based imaging agents for detecting neurological dysfunction | |
| CA2715390A1 (en) | Imaging agents for detecting neurological dysfunction | |
| KR20110041559A (ko) | 진단적 영상화 및 제약적 치료를 위한 말초 벤조디아제핀 수용체 리간드로서의 ｄａａ-피리딘 | |
| FI109997B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-amino-N-(4-metyyli-4-piperidinyyli)-2-metoksibentsamidien valmistamiseksi | |
| EP1119356A1 (en) | Radiolabeled neurokinin-1 receptor antagonists | |
| De Paulis et al. | (S)-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl]-5-[125I] iodo-2-methoxybenzamide hydrochloride, a new selective radioligand for dopamine D-2 receptors | |
| TW201100418A (en) | Anti-cancer compound and pharmaceutical composition comprising it | |
| AU2004277346B2 (en) | Bicyclo[3.1.1]heptane substituted benzimidazolone and quinazolinone derivatives as agonists on human ORL1 receptors | |
| EP0317873B1 (en) | Radioiodinated benzamides and method of their use as radioimaging agents | |
| WO2007127262A2 (en) | Enantiomers of 2'-fluoralkyl-6-nitroquipazine as serotonin transporter positron emission tomography imaging agents and antidepressant therapeutics | |
| EP2966062A1 (en) | 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide as selective ligand for cannabinoid receptor 2 for diagnosis and therapy | |
| Berndt et al. | Synthesis of a [18F] fluorobenzothiazole as potential amyloid imaging agent | |
| Tietze et al. | Syntheses and radiofluorination of two derivatives of 5‐cyano‐indole as selective ligands for the dopamine subtype‐4 receptor | |
| EP2736898A1 (en) | 5ht1a antagonist useful for in vivo imaging | |
| DE102019110904B4 (de) | N-(4-methoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)-acetamid-Derivate und deren Verwendung | |
| US7030109B2 (en) | 1,2,3,4,5,6-Hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position | |
| WO2008157271A1 (en) | Deuterium-enriched escitalopram | |
| JP2024510647A (ja) | オキサジアゾール置換スピロ環系化合物とその使用 | |
| Thio et al. | Alisha K. Bajwa, Dustin W. Wooten, Bradley T. Christian & Jogeshwar Mukherjee | |
| EP1545525A2 (en) | Radiolabeled neurokinin-1 receptor antagonists | |
| KR20130100442A (ko) | 도파민 ｄ4 수용체 선택적 활성 리간드로 작용하는 1-페닐-4-(1,2,3-트리아졸-1-일알킬)피페라진 화합물 |