FI107152B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosubstituoitujen bentseenisulfonyylitioureajohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosubstituoitujen bentseenisulfonyylitioureajohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI107152B FI107152B FI945729A FI945729A FI107152B FI 107152 B FI107152 B FI 107152B FI 945729 A FI945729 A FI 945729A FI 945729 A FI945729 A FI 945729A FI 107152 B FI107152 B FI 107152B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- formula
- compounds
- substituted
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/52—Y being a hetero atom
- C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
- C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
- C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
107152
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten amino-substatuoitujen bentseenisulfonyylitioureajohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien aminosubstituoitujen bents- eenisulfonyylitioureajohdannaisten valmistusta, joiden kaava on - “ ,('Vrsif3rV^x r^N 0 15 ^ jossa R (1) on (Cj.g) alkyyli; 20 A on CH2 tai O; X on F, Cl, Br tai I; ja Z on (C^_4) alkoksi .
Mikäli ei toisin ole mainittu, käsite alkyyli kuvaa ... suoraketjuisia tai haarautuneita, tyydyttyneitä hiilivety- » · *·1 ' 25 ryhmiä.
*· " FI-patenttijulkaisuissa 44 597, 45 958, 45 964, • · : 1·· 46 842 ja 49 959 kuvataan bentseenisulfonyyliureajohdan- • · · naisia (ei tioureajohdannaisia) , jotka rakenteen lisäksi eroaa nyt kuvatuista yhdisteitä terapeuttisten ominaisuuk- :1·1; 30 sien suhteen. Mainituilla tunnetuilla yhdisteillä il- • moitetaan olevan verensokeria alentava vaikutus. Esillä olevan keksinnön tarkoituksena taas on valmistaa yh- • « ;···. disteitä, joilla on sydämeen kohdistuva vaikutus, mutta ‘1’ jotka eivät oleellisesti alenna verensokerin tasoa, jol- ; ’.· 35 loin yhdisteet soveltuvat sydänsairauksien hoitoon.
• · « • · " ♦ · 2 107152
Vastaavia sulfonyyliureoita tunnetaan DE-patentti-julkaisusta 2 413 514 ja DE-patenttijulkaisusta 1 518 874. Julkaisu DE-OS-2 413 514 kuvaa yksinomaan verensokeriar-voihin vaikuttavia aineita, joissa on p-substituutio kes-5 keisessä fenyyliryhmässä. Viitteitä aminosubstituenteista ei löydy.
Molemmissa patenttijulkaisuissa kuvataan sulfonyy-liureoiden verensokeria alentavaa vaikutusta. Tällaisten verensokeria alentavien sulfonyyliureoiden prototyyppinä 10 pidetään glibenklamidia, jota käytetään terapeuttisesti diabeteksen hoidossa ja joka toimii tieteessä arvokkaana työkaluna niin sanottujen ATP-sensitiivisten kaliumkana-vien tutkimiseksi. Glibenklamidilla on verensokeria alentavan vaikutuksen ohella vielä muita vaikutuksia, joita ei 15 vielä tähän mennessä ole voitu käyttää terapeuttisesti, mutta jotka johtuvat samoin näiden ATP-sensitiivisten ka-liumkanavien salpauksesta. Näihin kuuluu erityisesti sydämen eteis- ja kammiovärinää estävä vaikutus. Sydämen eteis- tai kammiovärinän hoidossa verensokerin samanaikai-20 nen aleneminen ei olisi toivottua tai se voisi olla jopa vaarallista, koska se voi edelleen huonontaa potilaan tilaa .
Esillä olevan keksinnön tehtävänä oli tämän johdosta valmistaa sellaisia yhdisteitä, joilla on yhtä hyvä sy~ ; ] 25 dänvaikutus kuin glibenklamidilla, mutta jotka eivät vai- * ♦ · '· " kuta verensokeriin ollenkaan tai ainakin selvästi vähemmäh • · : ” kuin glibenklamidi, käytettäessä sydämeen vaikuttavia an- • · · noksia tai konsentraatioita.
Tällaisten vaikutusten osoittamiseksi soveltuvat • · * · 30 koe-eläimiksi esimerkiksi hiiret, rotat, marsut, kaniinit, koirat, apinat tai siat.
Kaavan I mukaiset yhdisteet toimivat lääkeaineissa • · .···, käytettävinä vaikuttavina aineina lääketieteessä ja eläin- lääketieteessä.
•« · ♦ · · * · ♦ · * ♦ » · 107152 3
Edullisina pidetään kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R(l) on (C1-4) alkyyli; ja X on F tai Cl.
5 Erityisen edullisina pidetään kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R (1) on (C-l.J alkyyli; X on Cl tai F; ja Z on (C-l.3) alkoksi.
10 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita lääke aineita syntytavaltaan mitä erilaisimpien rytmihäiriöiden hoidossa ja estettäessä sydämen rytmihäiriöistä johtuvaa, äkillistä sydänkuolemaa, ja niitä voidaan tämän vuoksi käyttää sydämen rytmihäiriöitä estäviä aineina. Esi-15 merkkejä sydämen rytmihäiriöistä ovat supraventrikulaa-riset rytmihäiriöt, kuten esimerkiksi eteistakykardia, eteislepatus tai supraventrikulaariset kohtauksittaiset rytmihäiriöt tai kammioperäiset rytmihäiriöt, kuten kammioista lähtevät lisälyönnit, mutta erityisesti henkeä 20 uhkaava kammiotakykardia tai aivan erityisen vaarallinen kammiovärinä. Ne soveltuvat käytettäviksi erityisesti sellaisissa tapauksissa, joissa rytmihäiriöt esiintyvät sepelvaltimon ahtautumisen seurauksena, kuten esimerkiksi ... angina pectoriksessa tai akuutin sydäninfarktin aikana tai *·* 25 sydäninfarktin jatkuvana seurauksena. Ne soveltuvat tämän • « · *· *: vuoksi erityisesti sydäninfarktin jälkeen estämään poti- « « : *·· lailla äkillinen sydänkuolema. Muita taudinkuvia, joissa • ♦ ·.· · tällaisilla rytmihäiriöillä ja/tai äkillisellä, rytmihäi- riöistä johtuvalla sydänkuolemalla on merkitystä, ovat ;*·*: 30 esimerkiksi sydämen vajaatoiminta tai sydänlihaksen liika- « kasvu pysyvästi kohonneen verenpaineen seurauksena.
Tämän lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet voivat • · ... vaikuttaa positiivisesti sydämen pienentyneeseen supistus- *.'* voimaan. Tällöin voi olla kyse sairaudesta johtuvasta sy- ; V 35 dämen supistusvoiman heikkenemisestä, esimerkiksi sydämen • ♦ ♦ • · • · « • · · • M * • · 4 107152 vajaatoiminnassa, mutta myös akuuteista tapauksista sydämen toimintakyvyn pettäessä shokin vaikutuksesta. Samoin sydän voi sydämen siirrossa leikkauksen päätyttyä saavuttaa jälleen suorituskykynsä nopeammin ja luotettavammin. 5 Sama koskee sydänleikkauksia, joissa tilapäinen sydämen aktiviteetin lakkauttaminen kardioplegisilla liuoksilla on tarpeen, jolloin yhdisteitä voidaan käyttää sekä luovuttajan elinten suojaamiseen ennen siirtoa ja siirron aikana, siirrettyjen elinten suojaamiseen esimerkiksi käsittelyn 10 aikana ja/tai niiden fysiologisissa haudenesteissä säilyttämisen aikana, kuten myös siirrettäessä ne vastaanottaja-elimistöön .
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että bentseenisulfonamidi (II) tai sen suola (III) 15 V H K. ** H Vv 20 o 0 “ ^ ^ 0 11 111 25 ♦ « *.**: joissa kaavoissa A, X ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, ♦ ♦ • *·· saatetaan reagoimaan R (1)-substituoidun tioisosyanaatin • » : kanssa, jonka kaava on • · · « ♦ · · «
30 R (1) - N = C = S IV
♦ · · joissa R(l) merkitsee samaa kuin edellä.
• · ... Kaavan III mukaisissa suoloissa tulevat kationeina ♦ · ·;· M kyseeseen alkali- ja maa-alkali-ionit.
• * · • · • · · ♦ · • « · 5 107152
Kaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat arvokkaita terapeuttisia aineita, jotka eivät ainoastaan sovellu sydämen rytmihäiriöitä estäviksi aineiksi, vaan myös ennaltaehkäiseviksi 5 aineiksi kardiovaskulaarisen systeemin häiriöissä, sydämen vajaatoiminnassa, sydämen siirroissa tai aivoverisuonisairauksissa ihmisillä tai nisäkkäillä (esimerkiksi apinoilla, koirilla, hiirillä, rotilla, kaniineilla, marsuilla ja kissoilla).
10 Kaavan I mukaisten yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävillä suoloilla ymmärretään julkaisun: Remming- ton's Pharmaceutical Science, 17. Auflage, 1985, sivut 14-18 mukaan kaavan X mukaisia yhdisteitä 15 s °x /° *
R(1) JL (T^-X
H M ( O M
2° 0 x joita voidaan valmistaa ei-toksisista orgaanisista ja epä- • # # ·.· · 25 orgaanisista emäksistä ja substituoiduista bentseenisulfo- • · it*.j nyylitioureoista I.
Tällöin käytetään edullisesti suoloja, joissa M(l) • ·*· merkitsee kaavassa X natrium-, kalium-, rubidium-, kai- • « · * · · ·· · · sium-, magnesiumioneja, sekä emäksisten aminohappojen hap- i ··· 3 0 poadditiotuotteita, kuten esim. lysiiniä tai arginiinia.
• · · ' Mainituissa kaavan I mukaisten bentseenisulfonyyli- . tioureoiden synteesimenetelmissä käytettäviä lähtöyhdis- '] / teitä valmistetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan, ···* joita on kuvattu kirjallisuudessa (esimerkiksi seuraavissa :*·*: 35 standarditeoksissa: Houben-Weyl, Methoden der Organischen • · • · « t » • « 6 107152
Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; sekä edellä ilmoitetuissa patenttihakemuksissa) ja nimittäin reaktio-olosuhteissa, jotka ovat edellä mainituissa reaktioissa tunnet-5 tuja ja tarkoitukseen soveltuvia. Tällöin voidaan myös käyttää sinänsä tunnettuja, mutta tässä ei lähemmin mainittuja vaihtoehtoja. Haluttaessa lähtöaineet voidaan myös muodostaa in situ siten, että niitä ei eristetä reaktio-seoksesta, vaan niiden annetaan heti reagoida edelleen.
10
Kaavio 1 H, ( 7 ) J j —- A h 15 f ^
xi XII
R(7) on CB3, B on Cl tai F; 20 O- (Ci.g) alkyyli tai 0-CH2-C6H5; Y on -CH2CH2-;
Fluorilla substituoidut fenyylialkyyliamiinit voidaan näin asyloida kaavion 1 mukaisesti. Aminoryhmien asy-lointiin soveltuvat tarkoituksenmukaisesti alkyyliesterit, halogenidit (esim. kloridit tai bromidit) tai karboksyyli- * 25 happojen anhydridit, joilla on kaava • · • 1 · • ·· r··· 1 : R ( 7 ) — ·:· xu 30 • · · jolloin R(7) on määritelty, kuten kaaviossa 1 ja U on >#>>. poistuva ryhmä, kuten halogenidi, (C·^) alkoksi, trihalogee- • · ... niasetaatti, (C^) karboksilaatti.
• · · • · · • · « · • « • « · · • · · « 7 107152
Kaavion 1 mukaan asyloidut amiinit XII voidaan muuttaa sulfonamideiksi XIII sinänsä tunnetulla tavalla kaavion 2 mukaisesti
5 ^ Y H H2N-S02 v H
χτ^γ«” xii xiii 10 Sulfonamideja XIII valmistetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti ja nimittäin reaktio-olosuhteissa, jotka ovat edellä mainituissa reaktioissa tunnettuja ja tarkoitukseen soveltuvia. Tällöin voidaan myös käyttää sinänsä tunnettuja, mutta tässä ei lähemmin mainittuja vaih-15 toehtoja. Haluttaessa synteesit voidaan suorittaa yhtenä, kahtena tai useampana vaiheena. Erityisesti pidetään edullisina menetelmiä, joissa asyloitu amiini XII muutetaan elektrofiilisillä reagensseilla inerttien liuottimien läsnä ollessa tai ilman niitä -10 - 120 °C:n välisessä lämpö-20 tilassa, edullisesti 0 - 100 °C:ssa aromaattisiksi sulfo-nihapoiksi sekä niiden johdannaisiksi, kuten esimerkiksi sulfonihappohalogenideiksi. Esimerkiksi sulfonoinnit voidaan suorittaa rikkihapolla tai oleumilla, halogeenisulfo-noinnit halogeenisulfonihapoilla, sulfuryylihalogenidien « « *·' ' 25 kanssa tapahtuvat reaktiot voidaan suorittaa vedettömien • · . *: metallihalogenidien läsnä ollessa tai tionyylihalogenidien • · • *·· kanssa tapahtuvat reaktiot vedettömien metallihalogenidien • · : läsnä ollessa, jolloin tähän liittyvät tunnetulla tavalla ··· suoritetut hapetukset aromaattisiksi sulfonihappoklori- • «· · 30 deiksi. Jos sulfonihapot ovat primaarisia reaktiotuottei-ta, niin silloin nämä voidaan muuttaa joko suoraan tai kä-sittelemällä tertiaarisilla amiineilla, kuten esimerkiksi • · ... pyridiinillä tai trialkyyliamiineilla tai alkali- tai maa- • · alkalihydroksideilla tai reagensseilla, jotka muodostavat • · « • 35 näitä emäksisiä yhdisteitä in situ, tunnetulla tavalla • ♦ • « • · « » • · · • · 8 107152 happohalogenideilla, kuten esimerkiksi fosforitrihalogeni-deilla, fosforipentahalogenideilla fosforioksiklorideilla, tionyylihalogenideilla, oksalyylihalogenideilla sulfoni-happohalogenideiksi. Sulfonihappojohdannaisten muuttaminen 5 sulfonamideiksi tapahtuu kirjallisuudesta tunnetulla tavalla, edullisesti sulfonihappokloridien annetaan reagoida inerteissä liuottimissa 0 - 100 °C:n välisessä lämpötilassa vesipitoisen ammoniakin kanssa.
Sulfonamidien XIII annetaan reagoida kaavion 3 mu-10 kaisesti kaavan HNR(3)R(4) mukaisten amiinien kanssa 25 -160 °C:n välisessä lämpötilassa inerttien liuottimien läsnä ollessa tai ilman niitä aminosubstituoiduiksi sulfonamideiksi XIV.
Kaavio 3 H 2 N - S 0 2 - V H H 2 N -s 0 2 Y H , .
.XrV" - -αΧΎ11 XIII ifi }
Rl XIV
20 NR(3)R(4)=morfolino tai piperidino
Amiinin XIV asyyli-suojaryhmä voidaan lohkaista hapoilla tai emäksillä. Lohkaisemalla vesipitoisilla hapoil-; 25 la tai hapoilla inerteissä liuottimissa voi kulloinkin • 9 ·.*·· muodostua kyseinen happoadditiosuola. Tässä reaktiossa tu- • · { levät kyseeseen esimerkiksi rikkihappo, halogeenivetyha- : pot, kuten kloorivetyhappo tai bromivetyhappo, fosforiha- • ·· · •j. pot, kuten ortofosforihappo, polyfosforihappo, sulfamiini- • · · · 30 happo, edelleen orgaaniset hapot, erityisesti alifaatti- • · · set, alisykliset, aralifaattiset, aromaattiset tai hetero- . sykliset yksi- tai useampiemäksiset karboksyyli-, sulfoni- *..* tai rikkihapot, esimerkiksi etikkahappo, propionihappo, • « ·;·’ pivaliinihappo, dietyylietikkahappo, malonihappo, meripih- 35 kahappo, pimeliinihappo, fumaarihappo, maleiinihappo, mai- • · • * ♦ · t « » 9 107152 tohappo, viinihappo, omenahappo, bentsoehappo, salisyylihappo, 2- tai 3-fenyylipropionihappo, fenyylietikkahappo, sitruunahappo, glukonihappo, askorbiinihappo, nikotiini-happo, isonikotiinihappo, metaani- tai etaanisulfonihappo, 5 etaanidisulfonihappo, 2-hydroksietaanisulfonihappo, bent- seenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, naftaliini-mono- ja disulfonihapot, lauryylirikkihappo.
Kaavan XIV mukaisen asyloidun amiinin emäksinen lohkaisu voi tapahtua vesipitoisissa tai inerteissä liuot-10 timissa. Emäksiksi soveltuvat esimerkiksi alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidit, tai myös -alkoholaatit, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, kalsiumhydrok-sidi, natriummetylaatti, natriumetanolaatti, kaliummety-laatti tai kaliumetanolaatti, sekä pelkistimet, kuten NaBH4 15 ja muut boraanit tai boranaatit.
Näin valmistetuista sulfonamidilla substituoiduista amiineista tai niiden happoadditioyhdisteistä valmistetaan edellä kuvatulla tavalla kaavan II mukaisia aromaattisia bentseenisulfonamideja. Kulloinkin aina jäsenten R(l), X 20 ja Z luonteen mukaan lienee yksittäisissä tapauksissa jokin mainituista menetelmistä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistukseen sopimaton tai vähintäänkin tekee välttämättömäksi aktiivisten ryhmien suojaustoimenpiteet. Asiantuntija voi helposti tunnistaa nuo tapaukset, ja « » · ·.· ; 25 sellaisissa tapauksissa ei pitäisi olla vaikeuksia käyttää • · */.: menestyksellisesti toisenlaista synteesimenetelmää.
·*·.. Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät yhden tai • ! useamman kiraalikeskuksen. Ne voidaan tämän vuoksi saada • · · ··· · niiden valmistuksessa rasemaatteinä, tai jos käytetään op-30 tisesti aktiivisia lähtöaineita, myös optisesti aktiivise- • · · na muotona. Jos yhdisteet sisältävät kaksi tai useampia kiraalikeskuksia, niin silloin ne voivat muodostua syntee- * sissä rasemaattien seoksina, joista yksittäiset isomeerit • * voidaan eristää puhtaassa muodossa, esimerkiksi uudelleen-35 kiteyttämällä inerteistä liuottimista. Saadut rasemaatit • · • t« 4 » • · M » « « · • * 4 t « « 10 107152 voidaan haluttaessa erottaa niiden enantiomeereiksi sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti mekaanisesti tai kemiallisesti. Näin rasemaatista voidaan muodostaa diaste-reomeerejä antamalla reagoida optisesti aktiivisen erotus-5 aineen kanssa. Emäksisten yhdisteiden erotusaineiksi soveltuvat esimerkiksi optisesti aktiiviset hapot, kuten viinihapon, dibentsoyyliviinihapon, diasetyyliviinihapon, kamferisulfonihapon, mantelihapon, omenahapon tai maitohapon R- tai R,R- ja S- tai S,S-muodot. Karbinolit voidaan 10 edelleen amidoida kiraalisten asylointireagenssien, esimerkiksi R- tai S-a-metyylibentsyyli-isosyanaatin avulla ja sitten ne voidaan erottaa. Diastereomeerien eri muodot voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi jakokiteytyksellä, ja kaavan I mukaisista enantiomeereistä 15 voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla diastereomee-rit. Enantiomeerien erotukset onnistuvat edelleen kromato-grafioimalla optisesti aktiivisilla kantajamateriaaleilla.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden·fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää farmaseuttis-20 ten valmisteiden valmistukseen. Tällöin ne voidaan saattaa yhdessä vähintään yhden kiinteän, nestemäisen kantaja-aineen tai apuaineen kanssa yksinään tai yhdistelmänä muiden sydämeen ja verenkiertoon vaikuttavien lääkeaineiden, kuten esim. kalsiumantagonistien, NO-luovuttajien tai ACE- f · · ·.· · 25 estäjien kanssa tarkoitukseen soveltuvaan annostusmuotoon.
• · ·’/·· Näitä valmisteita voidaan käyttää lääkeaineina lääketie- ί teessä tai eläinlääketieteessä. Kantaja-aineina tulevat • ;1« kyseeseen orgaaniset tai epäorgaaniset aineet, jotka so- ♦ ·· · veltuvat enteraaliseen (esimerkiksi suun kautta tapahtu- ··1· 30 vaan) , parenteraaliseen, kuten esimerkiksi intravenöösiin • · o antoon, tai paikalliseen käyttöön ja, jotka eivät reagoi . uusien yhdisteiden kanssa, esimerkiksi vesi, kasvisöljyt, bentsyylialkoholit, polyetyleeniglykolit, glyseriinitri- ♦ $ ·♦♦’ asetaatti, gelatiini, hiilihydraatit, kuten laktoosi tai 35 tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, lanoliini, vase- ♦ · 1 « » • «
• I
4 4 « · « · 11 107152 liini. Suun kautta tapahtuvaan antoon käytetään erityisesti tabletteja, lääkerakeita, kapseleita, siirappeja, mehuja tai tippoja, peräsuolen kautta tapahtuvaan käyttöön liuoksia, edullisesti öljymäisiä tai vesipitoisia liuok-5 siä, edelleen suspensioita, emulsioita tai implantaatteja, paikalliseen käyttöön salvoja, emulsiovoiteita, tahnoja, lotioneja, geelejä, spraytä, vaahtoja, aerosoleja, liuoksia (esimerkiksi alkoholeissa, kuten etanolissa tai iso-propanolissa, 1,2-propaanidiolissa tai niiden seoksissa 10 keskenään tai veden kanssa) tai jauheita. Uudet yhdisteet voivat olla myös lyofilisoituja ja saatuja lyofilisaatteja voidaan käyttää esimerkiksi injektiovalmisteiden valmistukseen. Erityisesti paikallisessa käytössä tulevat kyseeseen myös liposomaaliset valmisteet. Ne voivat sisältää 15 stabilointi- ja/tai kostutusaineita, emulgaattoreita, suoloja ja/tai apuaineita, kuten liuku-, säilöntä-, stabilointi- ja/tai kostutusaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskuria, väriaineita ja makua parantavia aineita ja/tai aromiaineita. Haluttaessa ne voivat 20 sisältää myös yhtä tai useampaa muuta vaikuttavaa ainetta, esimerkiksi yhtä tai useampaa vitamiinia.
.I : Sydämen rytmihäiriöiden hoitoon tarvittavat kaavan :*·.· I mukaisten yhdisteiden annostukset vaihtelevat riippuen » · \\ siitä, onko hoito akuuttia vaiko ennalta ehkäisevää. Nor- : .·. 25 maalisti tullaan toimeen annosalueen ollessa vähintään • · · **V noin 0,1 mg, edullisesti noin 1 mg, erityisesti vähintään noin 10 mg, korkeintaan 100 mg, edullisesti korkeintaan 50 • * · * mg/kg painokilo/päivä, jos hoito on ennalta ehkäisevää. Aivan erityisen edullisena pidetään annosaluetta, joka on 30 1-10 mg/kg/päivä. Annos voidaan tällöin jakaa suun kautta • · · tai parenteraalisesti annettavana kerta-annoksena korkein-taan 4 kerta-annokseen. Jos hoidetaan sydämen rytmihäiri- • · .···. öiden akuutteja tapauksia, esimerkiksi intensiivivaihees- • « sa, voi parenteraalinen anto olla edullinen. Edullisena 35 pidetty annosalue kriittisissä tilanteissa voi olla sil- • · 12 107152 loin 10 - 100 mg ja anto voi tapahtua esimerkiksi kestoin-fuusiona laskimoon.
Farmakologiset tulokset
Kaavan I mukaisten yhdisteiden terapeuttiset omi-5 naisuudet voidaan osoittaa seuraavilla koejärjestelyillä: (1) Aktiopotentiaalin kesto marsun sydämen kammion nysty-lihaksessa: (a) Johdanto ATP-puutostilat, jollaisia havaitaan iskemian aika-10 na sydänlihassolussa, johtavat aktiopotentiaalin lyhenemiseen. Niitä pidetään yhtenä syynä rytmihäiriöille, jotka johtuvat niin sanotusta sydänlihaksen vyöhykkeen aktivoitumisesta yhden ainoan impulssin vaikutuksesta, ja jotka voivat aiheuttaa äkillisen sydänkuoleman. ATP-sensitiivis-15 ten K-kanavien aukeaminen ATP:n määrän vähentyessä on syynä tähän.
(b) Menetelmä
Aktiopotentiaalin mittaukseen käytetään standardi-mikroelektroditekniikkaa. Tällöin kumpaakin sukupuolta 20 olevat marsut tapetaan päähän kohdistuvalla iskulla, sydämet irroitetaan, sydämen kammion nystylihakset ote-: taan esille ja kiinnitetään elinhauteeseen. Elinhaudetta : huuhdellaan Ringer-liuoksella (0,9 % NaCl, 0,048 % KC1, 0,024 % CaCl2, 0,02 % NaHC03 ja 0,1 % glukoosia) ja sin- j .·. 25 ne johdetaan kaasuseosta, jossa on 95 % happea ja 5 % • · · · hiilidioksidia 36 °C:n lämpötilassa. Lihasta ärsytetään elektrodilla, suorakulmaimpulssien ollessa 1 V, keston • · * ollessa 1 ms ja taajuuden 2 Hz. Aktiopotentiaali johdetaan solun sisäisesti pistetyn lasi-mikroelektrodin kautta, jo- * * 30 ka on täytetty 3 millimoolilla KCl-liuosta, ja rekisteröi- ♦ · « ...* dään. Tutkittavat aineet lisättiin Ringer-liuokseen kon- jV. sentraation ollessa 2,2-10's moolia/litra. Aktiopotentiaali • · .···. esitetään Hugo Sachs' in vahvistimella vahvistettuna oskil- • loskoopilla. Aktiopotentiaalin kesto määritetään repolari- ···· 35 saatioasteen ollessa 95 % (APD9S) . Aktiopotentiaalin lyhe- • « 13 107152 neminen saadaan aikaan joko lisäämällä 1 μΜ vahvaa ka-liumkanavan avaavaa Rilmakalim-liuosta (Hoe 234 [W. Linz, E. Klaus, U. Albus, R.H.A.Becker, D.Mania, H.C.Englert, B.A. Schölkens Arzneimittelforschung/Drug Research, Band 5 42 (II), 1992, S, 1180 - 1185] tai lisäämällä 2-desoksi- glukoosia (DEO). 2-desoksiglukoosilla aikaansaadaan ko keellisessa fysiologiassa ATP-puutostilat salpaamalla glu-koosiaineenvaihdunta. Näiden aineiden aktiopotentiaalia lyhentävä vaikutus estettiin tai sitä vähennettiin, anta-10 maila samanaikaisesti testiaineita. Testiaineet lisättiin kantaliuoksina propaanidiolissa haude liuokseen. Ilmoitetut arvot viittaavat 30 minuutin kuluttua lisäyksestä suoritettuihin mittauksiin. Kontrollina toimii APD9S DEO:n tai Rilmakalimin läsnä ollessa ja testiaineen poissa ollessa. 15 (c) Tulokset:
Mitattiin seuraavat arvot:
Mittaus APD95-DEOa) APD95-Rilmakalima> [ms] [ms] 2 0 _
Kontrolli <40 <40
Esimerkki 1 110 (172) 121 ± 14 (150 + 9) :·... n = 1 n = 3 : .·. 25 ♦ · · ' “ — “V Esimerkki 2 105 + 11 (141 + 4) 153 + 15 (158 + 12) • · · · -> ... n = 3 n = 3 • · · • · · a> n-kokeiden mittausarvojen jälkeen on suluissa esitetty * 1 30 vastaavat nolla-arvot. Nolla-arvoja ovat APD95-arvot kokeen • · · alussa ilman DEO:ta, Rilmakalimia ja testiainetta Ringer- :1.·. liuoksessa.
• · • · ;···. (2) Kalvo jännite eristetyissä β-soluissa: • · · · • 111 14 107152 (a) Johdanto
Verensokeria alentavien sulfonyyliureoiden vaikutusmekanismi on selvitetty suurin piirtein. Kohde-elimenä ovat haiman S-solut, jolloin haimassa tapahtuu verensoke-5 ria alentavan hormonin insuliinin lisääntynyttä erittymistä. Insuliinin vapautumista säädellään solukalvojännitteen kautta. Glibenklamidi aikaansaa solukalvon depolarisaa-tion, mikä edistää insuliinin vapautumista lisäämällä kal-siumionien sisäänvirtausta. Solukalvon depolarisaation 10 laajuus ZMJ määritettiin joillekin keksinnön mukaisille yhdisteille RINm5F-soluissa ja haimakasvainsolulinjassa. Yhdisteen vaikutuksen voimakkuus tässä koejärjestelyssä ennustaa tämän yhdisteen verensokeria alentavan vaikutuksen laajuuden.
15 (b) Menetelmä RINm5F-solujen soluviljely RINm5F-soluja viljeltiin 37 °C:ssa RPMI 1640 vilje-lyväliaineessa (Flow), johon oli lisätty 11 mmol glukoosia, 10 % (v/v) vasikan sikiön seerumia, 2 mmol glutamii-20 nia ja 50 μg/ml gentamysiiniä. Tutkimuksia varten solut eristettiin inkuboimalla (noin 3 minuuttia) Ca2+-vapaassa ·.· · väliaineessa, joka sisälsi 0,25 % trypsiiniä, ja säilytet- • · ·/·· tiin jäässä.
: ’ ·.. Mittausmenetelmä • 25 Eristetyt RINm5F-solut asetettiin pleksilasikammi- • * » · oon käänteismikroskoopissa, joka on varustettu different!- ♦ ·♦♦ aali-interferenssikontrasti-optiikalla. Optisen kontrol- * ♦ ♦
Iin alaisena (400-kertainen suurennos) asetettiin liekillä . kiillotettu mikropipetti, jonka aukon halkaisija oli noin 3 0 1 μτη, mikromanipulaattorin avulla soluun. Saattamalla lie- • · ···' vä alipaine Patch-pipettiin, valmistettiin lasin ja solu- ·*·*: kalvon välille ensin suuri sähköinen tiheys ja tämän jäi- • · keen alipainetta lisäämällä muodostettiin kuva mittapipe-·. tin alapuolella olevasta kalvotäplästä. Tässä kokosolukon-
35 figuraatiossa rekisteröitiin Patch-Clamp-vahvistimen (L/M
* 1 15 107152 EPC 7) avulla solujännite ja asettamalla jänniteramppi mitattiin solujen kokonaisvirta.
Liuokset: Patch-pipetti oli täytetty KC1-liuoksella (mil-limooleina) : 140 KC1, 10 NaCl, 1,1 MgCl2, 0,5 EGTA, 1 Mg-5 ATP, 10 HEPES, pH = 7,2 ja hauteessa oli NaCl-liuos (mil-limooleina) : 140 NaCl, 4,7 KCl, 1,1 MgCl2, 2 CaCl2, 10 HEPES, pH = 7,4. Testiaineista valmistettiin kantaliuokset (konsentraatio 100 mmol) dimetyylisulfoksidissa (DMSO) ja vastaavat laimennokset NaCl-liuoksessa. DMSO:11a yksinään 10 ei ollut mitään vaikutusta solujännitteeseen. Jotta solu-jännite voitaisiin stabiloida kontrolliolosuhteissa, hau-deliuokseen lisättiin kaikissa kokeissa ATP-sensitiivisten K+-kanavien avaajaa diatsoksidia (100 μχηοΐ) . Kaikki kokeet suoritettiin 34+1 °C:ssa.
15 (c) Tulokset (Kaavan I mukaisten yhdisteiden kon- sentraatiot olivat kokeissa 10'6/litra)
Mittaus AU (mv)a) 20 Esimerkki 1 14 (-76) n =7
Esimerkki 2 19 (-76) n = 3 • « · • · « - - - ------- • « a) n-kokeiden mittausarvojen jälkeen on esitetty suluissa : 25 vastaavat nolla-arvot. Nolla-arvot ovat solukalvojännit- « * · ’**.* teitä diatsoksidi-antoa käytettäessä.
• · ·
Esimerkki 1 • · · • 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(me-tyyliaminotiokarbonyyli)-2-(4-morfolino)fenyyli]etyyli}- * · 30 bentsamidi ·:::= c i
IV s H
-----—^N^T1—
as H H o I
oO
16 107152 0,45 g (1,0 mmol) 2-metoksi-5-kloori-N-[5-(1-sulfo-nyyliamino-2-(4-morfolino)fenyyli)etyyli]bentsamidia liuotetaan argonatmosfäärissä 5 ml:aan kuivaa DMFrää ja tähän lisätään 0 °C:ssa 42 mg natriumhydridiä (60 %:inen disper-5 sio valkoöljyssä). Kylmähaude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan edelleen 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Natriumsulfonamidin liuokseen lisätään 0,10 g metyyli-iso-tiosyanaattia ja sekoitetaan 5 tuntia huoneenlämpötilassa sekä 1 tunti 70 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos 10 kaadetaan 50 ml:aan 0,5N suolahappoa. Muodostunut tuote imusuodatetaan ja kuivataan. Saanto: 96 %, sulamispiste on 195 - 196 °C.
Lähtöyhdisteen valmistus: 1,39 g (10,0 mmol) 4-fluori-S-fenyylietyyliamiinia 15 liuotetaan 40 ml:aan pyridiiniä, lisätään lastan kärjelli-nen dimetyyliaminopyridiiniä ja tähän lisätään liuos, jossa on 2,15 g (10,5 mmol) 2-metoksi-5-klooribentsoyyliklo-ridia. Reaktioseos kaadetaan kylmään, laimennettuun suolahappoon, muodostunut tuote imusuodatetaan ja kuivataan.
20 Saadaan 4-fluori-fe-fenyylietyyli-(2-metoksi-5-klooribents-amidia) värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 85 °C.
·/· : Näin saatu bentsamidi lisätään kylmään kloorisulfonihap- poon. Täydellisen reaktion jälkeen reaktioseos kaadetaan • jäähän, imusuodatetaan (sulfonihappokloridin sulamispiste: : .·. 25 118 °C) ja sakka liuotetaan asetoniin. Tähän liuokseen li- • » · · sätään ylimäärä konsentroitua, vesipitoista ammoniakkia ja eksotermisen reaktion päätyttyä haihdutetaan kolmasosaan • · · * alkuperäisestä tilavuudesta. 2-metoksi-5-kloori-N-[5-(1-sulfonyyliamino-2-fluorifenyyli)etyyli]bentsamidi muodos- * * 30 taa värittömiä kiteitä, jotka sulavat 203 °C:ssa. Ruumen- * « « *...· tamalla 2-metoksi-5-kloori-N- [5- (l-sulfonyyliamino-2-fluo- rifenyyli) etyyli] bentsamidia 3 tunnin ajan ylimäärässä • · .···. morfoliinia paluu jäähdyttäen, saadaan tulokseksi 2-metok- • · ’·* si-5-kloori-N- [5- (l-sulfonyyliamino-2- (4-morfolino) fenyy- « i · · 35 li) etyyli] bentsamidi, joka eristetään pylväskromatograf i- « « · 17 107152 sesti (silikageeli 60, heptaani/etyyliasetaattigradientti suhteessa: 2:1 - 4:1). Tuote sulaa 236 °C:ssa.
Esimerkki 2 2-metoksi-5-kloori-N-{5-[1-sulfonyyliamino-N-(me-5 tyyliaminotiokarbonyyli)-2-(1-piperidyyli)fenyyli]etyyli}- bentsamidi
C I
0 ------
10 H H JJ- T T
o 0,45 g (1,0 mmol) 2-metoksi-4-kloori-N-[5-(1-sulfo-15 nyyliamino-2-(1-piperidyyli)fenyyli)etyyli]bentsamidia liuotetaan argonatmosfäärissä 5 ml:aan kuivaa DMF:ää ja tähän lisätään 0 °C:ssa 42 mg natriumhydridiä (60 %:inen dispersio valkoöljyssä). Kylmähaude poistetaan ja reaktio-seosta sekoitetaan edelleen 30 minuuttia huoneenlämpöti-20 lassa. Natriumsulfonamidin liuokseen lisätään 0,10 g me-tyyli-isotiosyanaattia ja sekoitetaan edelleen 5 tuntia ♦ « « · huoneenlämpötilassa sekä 1 tunti 70 °C:ssa. Jäähdyttämisen :*·.! jälkeen kaadetaan 50 ml:aan 0,5N suolahappoa. Muodostunut tuote imusuodatetaan ja kuivataan. Saanto: 95 %, sulamis- : ,·. 25 piste on 90 °C.
• » · · Lähtöyhdisteen valmistus *11! Liuosta, jossa on 2-metoksi-5-kloori-N- [5- (1-sulfo- • · · ^ • · · * nyyliamino-2-fluorifenyyli)etyyli]bentsamidia ylimäärässä piperidiiniä kuumennetaan 4 tunnin ajan paluujäähdyttäen.
‘ * 30 Sen jälkeen, kun liuotin on tislattu vakuumissa, voidaan ♦ « ♦ 2-metoksi-5-kloori-N- [5- (l-sulfonyyliamino-2- (1-piperidyy-li) fenyyli) etyyli] bentsamidi eristää pylväskromatograf i- * » · .···. sesti (silikageeli 60, heptaani/etyyliasetaattigradientti *·] suhteessa: 2:1 - 4:1) värittöminä kiteinä, joiden sulamis- ...: 35 piste on 225 °C.
Claims (4)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosubstituoitujen bentseenisulfonyyliureajoh-5 dannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on s o ,o i R ( 1 ) il· _ H “ r ']Crx',vJ^x . o O 15 jolloin R (1) on (C1_6) alkyyli, ; A on CH2 tai O; X on F, Cl, Br, I; ja 20 Z on (C^) alkoksi; tunnettu siitä, että bentseenisulfonamidi (II) tai . : : sen suola (III) » 9 · : 0 .0 I 0. 0 .. Li: 25 X^» jfV :T: ° " ° e 30 II III • · · • · · • · • f .·*, joissa kaavoissa A, X ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, C saatetaan reagoimaan R (1)-substituoidun tioisosyanaatin ...! 35 kanssa, jonka kaava on « ( 19 107152 R(1) - N = C = S IV jossa R(l) merkitsee samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R (1) on (Cx_4) ai kyy li/ ja X on F tai Cl.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R (1) on (Cj.4) alkyyli; X on Cl tai F; ja Z on (C1_3) alkoksi . « ( « • 4 4 4 4 4 * 4 4 '
4. I I ( t k • • · · • · · · • · · • * · • 44 • · · · · • · • · · « · • · · 44 · • · · • · • · ( 4 4. i 4 4 « 4 20 107152
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4341655A DE4341655A1 (de) | 1993-12-07 | 1993-12-07 | Aminosubstituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika |
| DE4341655 | 1993-12-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI945729A0 FI945729A0 (fi) | 1994-12-05 |
| FI945729A FI945729A (fi) | 1995-06-08 |
| FI107152B true FI107152B (fi) | 2001-06-15 |
Family
ID=6504371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI945729A FI107152B (fi) | 1993-12-07 | 1994-12-05 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosubstituoitujen bentseenisulfonyylitioureajohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5476850A (fi) |
| EP (1) | EP0657423B1 (fi) |
| JP (1) | JP3718246B2 (fi) |
| KR (1) | KR100338168B1 (fi) |
| CN (1) | CN1054372C (fi) |
| AT (1) | ATE175192T1 (fi) |
| AU (1) | AU678866B2 (fi) |
| CA (1) | CA2137441C (fi) |
| DE (2) | DE4341655A1 (fi) |
| DK (1) | DK0657423T3 (fi) |
| ES (1) | ES2127875T3 (fi) |
| FI (1) | FI107152B (fi) |
| GR (1) | GR3029768T3 (fi) |
| HU (1) | HU219228B (fi) |
| IL (1) | IL111870A (fi) |
| NO (1) | NO302468B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ270062A (fi) |
| ZA (1) | ZA949687B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19503136A1 (de) * | 1995-02-01 | 1996-08-08 | Hoechst Ag | Substituierte Thiophenylsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| ZA961314B (en) * | 1995-02-21 | 1996-08-27 | Hoechst Ag | Substituted benzenesulfonylureas and -thioreas processes for their preparation their use for the production of pharmaceutical preparations and medicaments containing them |
| DE19832009A1 (de) * | 1998-07-16 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate |
| US6503949B1 (en) | 1999-05-17 | 2003-01-07 | Noro Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| DE19923086A1 (de) | 1999-05-20 | 2000-11-23 | Aventis Pharma Gmbh | Cinnamoylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE10054482A1 (de) | 2000-11-03 | 2002-05-08 | Aventis Pharma Gmbh | Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE10054481A1 (de) | 2000-11-03 | 2002-05-08 | Aventis Pharma Gmbh | Acylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| CN1330630C (zh) * | 2004-03-10 | 2007-08-08 | 中国药科大学 | 新的磺酰(硫)脲衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合物 |
| DE102004061017A1 (de) * | 2004-12-18 | 2006-06-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Piperidinsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| CA2689985C (en) * | 2007-06-05 | 2015-07-14 | Sanofi-Aventis | Di(hetero)arylcyclohexane derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical compositions comprising them |
| EP4183774A4 (en) * | 2020-07-17 | 2024-02-21 | Shanghai Senhui Medicine Co., Ltd. | SULFONYL UREA DERIVATIVE AND MEDICAL USES THEREOF |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1518874C3 (de) * | 1964-10-07 | 1975-03-13 | Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt | Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2413514C3 (de) * | 1974-03-21 | 1982-03-04 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
-
1993
- 1993-12-07 DE DE4341655A patent/DE4341655A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-12-01 ES ES94118931T patent/ES2127875T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 AT AT94118931T patent/ATE175192T1/de active
- 1994-12-01 DE DE59407559T patent/DE59407559D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 DK DK94118931T patent/DK0657423T3/da active
- 1994-12-01 EP EP94118931A patent/EP0657423B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-05 HU HU9403486A patent/HU219228B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-05 IL IL11187094A patent/IL111870A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-05 AU AU80213/94A patent/AU678866B2/en not_active Ceased
- 1994-12-05 NZ NZ270062A patent/NZ270062A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-05 FI FI945729A patent/FI107152B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-12-05 US US08/353,263 patent/US5476850A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-05 CN CN94119386A patent/CN1054372C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-06 NO NO944699A patent/NO302468B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-12-06 JP JP30173994A patent/JP3718246B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-06 ZA ZA949687A patent/ZA949687B/xx unknown
- 1994-12-06 CA CA002137441A patent/CA2137441C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-07 KR KR1019940033038A patent/KR100338168B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-23 GR GR990400855T patent/GR3029768T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1054372C (zh) | 2000-07-12 |
| GR3029768T3 (en) | 1999-06-30 |
| HUT71125A (en) | 1995-11-28 |
| HU219228B (en) | 2001-03-28 |
| NO944699D0 (no) | 1994-12-06 |
| DE4341655A1 (de) | 1995-06-08 |
| IL111870A (en) | 1999-03-12 |
| HU9403486D0 (en) | 1995-02-28 |
| ATE175192T1 (de) | 1999-01-15 |
| EP0657423A1 (de) | 1995-06-14 |
| CA2137441C (en) | 2005-10-18 |
| NO302468B1 (no) | 1998-03-09 |
| NO944699L (no) | 1995-06-08 |
| CN1111238A (zh) | 1995-11-08 |
| EP0657423B1 (de) | 1998-12-30 |
| KR100338168B1 (ko) | 2003-02-11 |
| AU678866B2 (en) | 1997-06-12 |
| NZ270062A (en) | 1996-07-26 |
| ZA949687B (en) | 1995-07-10 |
| DE59407559D1 (de) | 1999-02-11 |
| ES2127875T3 (es) | 1999-05-01 |
| KR950017942A (ko) | 1995-07-22 |
| IL111870A0 (en) | 1995-03-15 |
| DK0657423T3 (da) | 1999-07-19 |
| CA2137441A1 (en) | 1995-06-08 |
| JP3718246B2 (ja) | 2005-11-24 |
| AU8021394A (en) | 1995-06-15 |
| FI945729A0 (fi) | 1994-12-05 |
| FI945729A (fi) | 1995-06-08 |
| JPH07196597A (ja) | 1995-08-01 |
| US5476850A (en) | 1995-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI114152B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen bentseenisulfonyylivirtsa-aineiden ja -tiovirtsa-aineiden valmistamiseksi | |
| FI107152B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosubstituoitujen bentseenisulfonyylitioureajohdannaisten valmistamiseksi | |
| SI9600049A (en) | Substituted benzenesulphonyl ureas and thioureas, process for the preparation thereof, use thereof as medicine or as diagnostic as well as medicine containing them | |
| FI107917B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-3-pyrrolinyylikarboksiamidoetyylibentseenisulfonyylivirtsa-aine- ja tiovirtsa-ainejohdannaisten valmistamiseksi | |
| AU700883B2 (en) | Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation, their use for the production of pharmaceutical preparations, and pharmaceutical preparations containing them | |
| RU2235720C2 (ru) | 2,5-замещенные бензолсульфонилмочевины или -тиомочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| SI9600050A (en) | Substituted benzenesulphonyl ureas and thioureas, processes for the preparation thereof and use of pharmaceutical preparations on the basis of these compounds as well as medicines containing them | |
| KR100446566B1 (ko) | 치환된벤젠설포닐티오우레아,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
| US5631275A (en) | Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, preparation processes and possible uses of pharmaceutical preparations based on these compounds | |
| JP4021949B2 (ja) | 置換されたチオフェンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |