FI105474B - Amines and alcohols which are used as intermediates - Google Patents

Description

105474 Välituotteina käytettäviä amiineja ja alkoholeja105474 Intermediate amines and alcohols

Jakamalla erotettu FI-patenttihakemuksesta 913282. Keksinnön kohteena ovat uudet, välituotteina käy-5 tettävät yhdisteet sekä niiden suolat, joilla yhdisteillä on kaava III, 10- YH‘The invention relates to novel intermediates and their salts having the compounds of formula III, 10-YH '

10 NH10 NH

ja joita voidaan käyttää kaavan I mukaisten guanidiinien valmistuksessa,and which may be used in the preparation of guanidines of the formula I,

15 T15T

ö i O NH, Iö i O NH, I

NHNH

joissa kaavoissa R on aryyli, heteroaryyli tai heterosyk-20 lyyli, T on CH2 tai O, L on NH tai O ja -N(X)-M on ryhmä -N (S02-R°)-CH2- tai isokinolyleeniryhmä, • « · ·,· · ja « · : 25 R° merkitsee samaa kuin R, tai : X on H tai -CH2C00H, ja • · · ·:··: M on ryhmä R'- (CH2) :.2CH=, R'-COCH2CH=, R"-COCH2CH=, . . ·. R1 - (CO)2NHCH2CH=, bent syy 1 i - OCONHCH2CH=, .'j·. -CH2 [R' - (CO) χ.2ΝΗ] CH-, -CH2 (bentsyyli-OCONH) CH- tai 30 -CH(CO-Q)CH2-, R' on aryyli, heteroaryyli, sykloalkyyli tai heterosyk- • · lyyii,wherein R is aryl, heteroaryl or heterocyclyl 20, T is CH 2 or O, L is NH or O, and -N (X) -M is a group -N (SO 2 -R 0) -CH 2 - or isoquinolylene; · ·, · · And «·: 25 R ° is the same as R, or: X is H or -CH2C00H, and · · · ·: ··: M is the group R'- (CH2): .2CH =, R '- COCH 2 CH =,. R' - COCH 2 CH =,. ·. R 1 - (CO) 2 NHCH 2 CH =,. At least 1 - OCONHCH 2 CH =,. 'J ·. -CH 2 [R' - (CO) χ.2ΝΗ] CH -, -CH2 (benzyl-OCONH) CH- or -CH (CO-Q) CH2 -, R 'is aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl;

« I«I

·;·' R" on tetra. . .heptametyleeni-imino, jossa voi olla 1 tai 2 : substituenttia valittuna seuraavista: okso, -COO-C1.4-alkyy- • · · t • (t • · · « • · « • i i 1 · > · · • · · • · 2 105474 li, - (CH2) (j.jOCO-C^.j-alkyyli ja valinnaisesti mono- tai di-Cj^-alkyloitu karbamoyyli, ja Q on bentsyyliamino tai valinnaisesti O-atomin ketjussa sisältävä ja valinnaisesti l:llä tai 2:11a seuraavista 5 valitulla substituentilla substituoitu tetra...heptamety-leeni-iminoryhmä: C^-alkyyli, COOH, -COO-C1.4-alkyyli, -CH2OH ja -CH20-bentsyyli, jolloin heteroaryylillä tarkoitetaan yksi- tai kaksirenkaisia ryhmiä, joissa on 3 - 9 C-atomia ja 1 tai 2 heteroatomia, ja jotka voivat olla subs-10 tituoituja metyyli-, halogeeni-, karboksimetyyli- tai 1-metyyli-5-trifluorimetyylipyratsoliryhmällä, ja heterosyk-lyylillä tarkoitetaan yksi- tai kaksirenkaisia ryhmiä, joissa ainakin toinen rengas on ei-aromaattinen, ja jotka sisältävät 4-7 C-atomia ja 1 tai 2 heteroatomia, ja jot-15 ka voivat olla substituoituja metyyli-, halogeeni-, oksi-, karboksi- tai metoksikarbonyyliryhmällä, sekä niiden hyd-raattien tai solvaattien ja fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.R 'is a tetra... Heptamethyleneimino which may have 1 or 2 substituents selected from oxo, -COO-C 1-4 alkyl- (t). - (CH 2) - (C 1 -C 10 -C 1 -C 4 alkyl and optionally mono- or di-C 1 -C 4 alkylated carbamoyl, and Q is benzylamino or an optionally substituted tetra ... heptamethylenimine imino group containing an O atom and optionally substituted with 1 or 2 of the following 5 substituents: C 1-4 alkyl, COOH, -COO-C 1-4 alkyl, -CH 2 OH and - CH 2 O-benzyl, where heteroaryl means mono- or bicyclic groups having from 3 to 9 C atoms and 1 or 2 heteroatoms, which may be substituted with methyl, halogen, carboxymethyl or 1-methyl-5 trifluoromethylpyrazole group, and heterocyclyl mean one or two ring groups wherein at least one ring is non-aromatic and contains 4-7 C atoms and 1 or 2 heteroatoms and which may be substituted by a methyl, halogen, oxy, carboxy or methoxycarbonyl group, and their hydrates or solvates and physiologically acceptable salts thereof.

Esimerkkejä kaavan I mukaisten guanidiinien fysio- 20 logisesti hyväksyttävistä suoloistas ovat mineraalihap- pojen, kuten kloorivetyhapon, rikkihapon, rikkihapokkeen tai fosforihapon suolat, tai orgaanisten happojen, kuten metaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon, etikkahapon, trifluorietikkahapon, sitruunahapon, fumaarihapon, maleii- : 25 nihapon, viinihapon, meripihkahapon tai salisyylihapon . ,·. suolat. Kaavan I mukaiset guanidiinit, joissa on vapaa ♦ · · karboksiryhmä, voivat myös muodostaa suoloja fysiologises- * · . ti hyväksyttävien emästen kanssa. Esimerkkejä tällaisista • · · *·;’ suoloista ovat alkalimetalli-, maa-aikai imetalli-, am- ♦ · · ’·1 30 monium- ja alkyyliammoniumsuolat, kuten N-, K-, Ca- tai tetrametyyliammoniumsuolat. Kaavan I mukaiset yhdisteet • · · voivat olla myös kahtaisionien muodossa.Examples of the physiologically acceptable salts of the guanidines of formula I are salts of mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, trifluoroacetic acid, trifluoroacetic acid, , tartaric acid, succinic acid or salicylic acid. ·. salts. The guanidines of formula I having a free carboxyl group may also form salts with physiological *. ti with acceptable bases. Examples of such salts are alkali metal, alkaline earth metal, ammonium, ammonium and alkylammonium salts, such as N, K, Ca or tetramethylammonium salts. The compounds of the formula I may also be in the form of zwitterions.

>ip: Kaavan I mukaiset guanidiinit voivat olla solvati- : X soituina, varsinkin hydratoituina. Hydratoituminen voi • · · 35 tapahtua valmistusmenetelmän kuluessa tai vähitellen alun- • « · » • · · • · · • · · 2 2 ♦ · • · · « · 3 105474 perin vedettömän kaavan I mukaisen yhdisteen hygroskooppisten ominaisuuksien seurauksena.> ip: The guanidines of the formula I may be solvated, especially hydrated. Hydration may occur during the manufacturing process or gradually as a result of the hygroscopic properties of the initially anhydrous compound of Formula I.

Kaavan I mukaiset guanidiinit sisältävät ainakin kaksi asymmetristä C-atomia, ja ne voivat siten esiintyä 5 diastereomeeriseoksina tai optisesti puhtaina yhdisteinä.The guanidines of formula I contain at least two asymmetric C atoms and thus may exist as diastereomeric mixtures or as optically pure compounds.

Keksinnön puitteissa C1.4-alkyyli tarkoittaa suora-ketjuisia (C^-n-alkyyli)-ryhmiä tai haaraketjuisia ryhmiä, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli- , isobutyyli ja tert-butyyliryhmiä.In the context of the invention, C 1-4 alkyl means straight-chain (C 1-7 -alkyl) groups or branched groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and tert-butyl.

10 Aryyli tarkoittaa sellaisia ryhmiä, kuten fenyyli-, naftyyli- tai antryyliryhmiä, joissa voi olla 1-4 substi-tuenttia, joista esimerkkejä ovat N02, NH2, CN, OH, CH3, isopropyyli, tert-butyyli, fenyyli, fenyylisulfonyyli, OCH3, bentsyylioksi, formamido, COOH, COO-C^-n-alkyyli ja 15 valinnaisesti mono- tai di-C^-alkyloitu amino.Aryl means groups such as phenyl, naphthyl or anthryl groups which may have from 1 to 4 substituents, examples of which are NO2, NH2, CN, OH, CH3, isopropyl, tert-butyl, phenyl, phenylsulfonyl, OCH3, benzyloxy, formamido, COOH, COO-C 1-4 alkyl and optionally mono- or di-C 1-4 alkylated amino.

Muita mahdollisia fenyyliryhmän substituentteja ovat -NHS02-Ar tai -NHCO-Ar (jossa Ar on fenyyli, jossa voi olla 1-3 substituenttia, kuten halogeeni, N02, CF3, COOH ja C1.4-alkyyli, esim. CH3), -NHCOCH2CH2COO(H, C^-alkyyli tai 20 bentsyyli), asetamido, -NHCOCH2OCH2CH2OCH3, NHCOO(H tai Cw-alkyyli, -NHC0C0Ö(H tai C^-alkyyli), -NHCH2C00-etyyli, -NHC0C0C6H5 ja tetra...heptametyleeni-iminokarbonyyli.Other possible substituents on the phenyl group are -NHSO 2 -Ar or -NHCO-Ar (wherein Ar is phenyl which may have 1 to 3 substituents such as halogen, NO 2, CF 3, COOH and C 1-4 alkyl, e.g. CH 3), -NHCOCH 2 CH 2 COO. (H, C 1 -C 4 alkyl or benzyl), acetamido, -NHCOCH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3, NHCOO (H or C 1 -C 4 alkyl, -NHCO 2 COO (H or C 1 -C 4 alkyl), -NHCH 2 COO-ethyl, -NHCO 2 COO iminocarbonyl.

Esimerkkejä sykloalkyyliryhmistä ovat sykloheksyyli ja dekalyyli. Heteroaryyliryhmät sisältävät yhden renkaan • .·. ; 25 tai kaksi rengasta, joissa on 3-9 C-atomia ja 1 tai 2 he- teroatomia. Esimerkkejä niistä ovat imidatsolyyli, tienyy- • · · li, bentsotienyyli, kinolyyli ja indolyyli. Niissä voi . olla substituentteja, esim. CH3, halogeeni, -CH2C00H tai • · « ______ j·* l-metyyli-5-trifluorimetyylipyratsolyyli.Examples of cycloalkyl groups are cyclohexyl and decalyl. Heteroaryl groups contain one ring. ; 25 or two rings having 3-9 C atoms and 1 or 2 heteroatoms. Examples include imidazolyl, thienyl, benzylthienyl, quinolyl and indolyl. In them you can. be substituents, e.g., CH 3, halogen, -CH 2 CO 2 H, or • -? -? - 1-methyl-5-trifluoromethylpyrazolyl.

’·* * 30 Heterosyklyyli tarkoittaa 1- tai 2-renkaisia, 4-7 C-atomia ja 1 tai 2 heteroatomia sisältäviä ryhmiä, joista • · · esimerkkejä ovat tetrahydrokinolyyli, atsapinyyli, piperi-*]*]: dinyyli, pyrrolidinyyli, bentsodiatsepinyyli, bentsoksat- ; solyyli ja bentsopyrrolidinyyli, joissa voi olla 1-2 sub- « · « · « « · • « « · M « 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 99 9 9 9 9 9 4 105474 stituenttia, kuten metyyli, halogeeni, okso, COOH tai COOCH3.Heterocyclyl means 1- or 2-ring groups containing 4-7 C atoms and 1 or 2 heteroatoms, examples of which are tetrahydroquinolyl, azapinyl, piper *] *]: dinyl, pyrrolidinyl, benzodiazepinyl , benzoxat-; solyl and benzopyrrolidinyl, which may have 1 to 2 substituents, such as methyl, 9 to 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 99 9 9 9 9 4 105474 , halogen, oxo, COOH or COOCH 3.

Esimerkkejä tetra...heptametyleeni-iminoryhmistä ovat piperidino, heksahydroatsepiini ja heptahydroatsokii-5 ni. Esimerkkejä tällaisen ryhmän substituenteista R" ovat asetoksi, asetoksimetyyli, karbometoksi, karboetoksi, di-etyylikarbamoyyli, butyryylioksimetyyli ja isobutyryyliok-simetyyli.Examples of tetra-heptamethyleneimino groups include piperidino, hexahydroazepine and heptahydroazoquin-5-ene. Examples of the substituents R "of such a group are acetoxy, acetoxymethyl, carbomethoxy, carboethoxy, diethylcarbamoyl, butyryloxymethyl and isobutyryloxymethyl.

Esimerkkejä valinnaisesti substituoiduista tet-10 ra...heptametyleeni-iminoryhmistä Q, joiden ketju sisältää O- tai S-atomin, ovat karboksiheksahydro-oksatsepiini ja heksahydrotiatsepiini.Examples of optionally substituted tet-10 ra ... heptamethyleneimino groups Q having an O or S atom in the chain are carboxyhexahydrooxazepine and hexahydrotiazepine.

Isokinolyleeniryhmän -N(X)-M fenyylirenkaan sub-stituentteina tulevat kysymykseen esim. Cl, N02, NH2 ja OH. 15 Esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat yhdisteet, joiden kaava on O .. T—v R-S-N-M'—C-U \ )As substituents on the -N (X) -M phenyl ring of the isoquinolylene group, for example, Cl, NO 2, NH 2 and OH are possible. Examples of compounds of formula I are compounds of formula O .. T-v R-S-N-M'-C-U 1)

n I 11 \_m IAn I 11 \ _m IA

20 0 X' 020 0 X '0

NHNH

·;·, jossa N(X' )-M on valinnaisesti fenyylirenkaassa sub- « 1 f ! . 25 stituoitu isokinolyleeniryhmä, tai '1 / X’ on H, CH2C00H, -CHjCOO-C^-alkyyli, CH2C0-(tetra...hepta- • · · *···] metyleeni-imino) tai valinnaisesti N-mono- tai N-di-C^- alkyloitu CH2CONH2, ja \i.: M’ on ryhmä R' -(CH2)1.2CH=, R'-C0CH2CH= tai -CH(C0-Q' )CH2-, * · · V1 30 Q' on bentsyyliamino, morfolino tai tetra...heptametylee-ni-imino, ja :1”: R, R', L ja T merkitsevät samaa kuin edellä, sekä niiden hydraatit tai solvaatit ja fysiologisesti hy- • · · . väksyttävät suolat.Wherein N (X ') -M is optionally substituted on the phenyl ring with sub- «1 f! . A substituted isoquinolylene group, or '1 / X' is H, CH 2 CO 3 H, -CH 2 COO-C 1-4 alkyl, CH 2 CO- (tetra ... hepta- · · * ···] methyleneimino) or optionally N-mono- or N-di-C 1 -C 4 alkylated CH 2 CONH 2, and 1 i: M 'is a group R' - (CH 2) 1.2 CH =, R 1 -CO 2 CH 2 CH = or -CH (C 0 -Q ') CH 2 -, * · · V 1 Q 'is benzylamino, morpholino or tetra ... heptamethyleneimine imine, and: 1 ": R, R', L and T have the same meanings as defined above, as well as their hydrates or solvates and physiologically acceptable. grueling salts.

• « 1 • « « • 1 · · »Il • » • « • · · « • · · » · · i « I I I • « · • · 5 105474• «1 •« «• 1 · ·» Il • »•« • i «I I I •« • • 5 105474

Edullisia kaavan IA mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa X? on H ja R, M', L ja T merkitsevät samaa kuin edellä.Preferred compounds of formula IA are those wherein X? is H and R, M ', L and T have the same meaning as above.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdis-5 teet, joiden kaava on ? /\/T \ R—S—N-M"—C—l V )Preferred compounds of formula I are compounds of formula I? / \ / T \ R-S-N-M "-C-l V)

OH O '—N NH2 IBOH O '-N NH 2 IB

10 H10 H

NHNH

jossa M" on ryhmä R"-COCH2CH=, R' -(CO)1.2NHCH2CH·, bentsyy-1 i-OCONHCH2CH =, -CH2[R' - (CO J^NH] CH-, -CH2(bentsyyli- 15 OCONH)CH- tai -CH(CO-Q")CH2-, Q" on valinnaisesti O- tai S-atomin ketjussa sisältävä ja valinnaisesti l:llä tai 2:11a seuraavista valitulla sub-stituentilla substituoitu tetra...heptametyleeni-Imino-ryhmä: C^-alkyyll, COOH, -COO-C^-alkyyli, CH2OH ja -CH20-20 bentsyyli, ja R, R', R2, LjaT merkitsevät samaa kuin edellä.wherein M "is a group R" -COCH2CH =, R '- (CO) 1.2NHCH2CH =, benzyl-1-OCONHCH2CH =, -CH2 [R' - (CO3 ^ NH] CH-, -CH2 (benzyl). OCONH) CH- or -CH (CO-Q ") CH 2 -, Q" is optionally substituted in the O or S atom and optionally substituted with 1 or 2 of the following substituents selected from the group consisting of tetra ... heptamethylene-imino the group: C 1-4 alkyl, COOH, -COO-C 1-4 alkyl, CH 2 OH and -CH 2-20-20 benzyl, and R, R ', R 2, L and T have the same meanings as above.

Esimerkkejä aryyliryhmistä R ovat naftyyli, hydro- naftyyli, 4-bifenyyli, 2-antryyli, jodifenyyli, nitrofe- :i, nyyli, bentsyylioksifenyyli, dimetoksifenyyli, 4-metoksi- 25 2,3,6-trimetyylifenyyli, 2,4,6-tri-isopropyylifenyyli, 's’' karboksifenyyli, metoksikarbonyylifenyyli, bentsyylioksi- * 1 1 *1. naf tyyli, fenyylisulfonyylifenyyli, heksahydroatsepinoyy- lifenyyli tai tert-butyylifenyyli.Examples of aryl groups R are naphthyl, hydronaphthyl, 4-biphenyl, 2-anthryl, iodophenyl, nitrophenyl, yl, benzyloxyphenyl, dimethoxyphenyl, 4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl, 2,4,6- triisopropylphenyl, 's'' carboxyphenyl, methoxycarbonylphenyl, benzyloxy * 11 * 1. naphthyl, phenylsulfonylphenyl, hexahydroazepinoylphenyl or tert-butylphenyl.

• · · ’•j·1 Esimerkkejä heteroaryyliryhmistä R ovat 3-metyyli- *.1 1 30 8-kinolyyli, 5-(l-metyyli-5-trifluorimetyylipyratsol-3- yyli)-2-yyli)-2-tienyyli ja bentsotienyyli.Examples of heteroaryl groups R are 3-methyl-11,10,8-quinolyl, 5- (1-methyl-5-trifluoromethylpyrazol-3-yl) -2-yl) -2-thienyl, and benzothienyl.

• 1 1 !>t4! Esimerkkinä heterosyklyyliryhmistä R on 3-metyyli- 1,2,3,4-tetrahydro-8-kinolyyli. -N(X)-M-ryhmän merkitessä . sulfonamidia -N(SÖ2-Rej-CH2- siitä esimerkkinä on N-dime- • » · "!.1 35 tyyliaminonaftyylisulfonyyliaminometyleeni.• 1 1!> T4! As an example of heterocyclyl groups, R is 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolyl. When -N (X) -M is designated. sulfonamide -N (S0 2 -Rej-CH 2 - is exemplified by N-dimethyl-1 · 1 · 3 · 35 -ylaminonaphthylsulfonylaminomethylene).

• · • · « • · · « · · • · · 1 · • · 1 • · 6 105474• · • · «• · ·« · · 1 · • · 1 • · 6 105474

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat edelleen sellaiset, joissa X on H tai -CH2COOH.Further preferred compounds of formula I are those wherein X is H or -CH 2 COOH.

Esimerkkejä ryhmästä M merkityksessä R' - (CH2) !.2CH= ovat 3-indolyylietylideeni, 2,3-diokso-l-indolinyylietyli-5 deeni, fenyylietylideeni, 1,4-diokso-5H-bentsodiatsepin-5- yylietylideeni, (fluori, kloori, jodi, syaani, nitro, amino, karboksi, C^-alkoksikarbonyyli tai hydroksi)-fenyylietylideeni, sykloheksyylipropylideeni, dekalyylietylidee-ni, imidatsolyylietylideeni, tienyylietylideeni, (metyyli, 10 bromi, fluori tai karboksimetyyli)-3-indolyylietylideeni, naftyylietylideeni, (etoksikarbonyylikarbonyyliamino, met-oks ikarbonyylietyylikarbonyyliamino, bentsyylioksikar-bonyylietyylikarbonyyliamino, etoksikarbonyyliamino, bent-soyylikarbonyyliamino, karboksibentsoyyliamino, metok-15 sietoksiasetamido, asetamido, karboksikarbonyyliamino, karboksipropionyyliamino, tolyylisulfonamido, jodifenyy-lisulfonamido, karboksifenyylisulfonamido tai etoksikar-bonyylimetyyliamino)-fenyylietylideeni, oksobentsoksatso-liinietylideeni tai 5-bromi- tai 5-metyyli-2,3-diokso-l-20 indolinyylietylideeni.Examples of group M for R '- (CH 2) 12 CH = are 3-indolylethylidene, 2,3-dioxo-1-indolininylethyl-5-dene, phenylethylidene, 1,4-dioxo-5H-benzodiazepin-5-yl-ethylidene, (fluorine) , chlorine, iodine, cyano, nitro, amino, carboxy, C 1-4 alkoxycarbonyl or hydroxy) phenylethylidene, cyclohexylpropylidene, decalylethylidene, imidazolylethylidene, thienylethylidene, (methyl, bromo, fluoro or carboxymethyl) -3, (etoksikarbonyylikarbonyyliamino, meth-oxy ikarbonyylietyylikarbonyyliamino, bentsyylioksikar-bonyylietyylikarbonyyliamino, ethoxycarbonylamino, bent-soyylikarbonyyliamino, Carboxy, metoxymethoxyphenyl-15 sietoksiasetamido, acetamido, karboksikarbonyyliamino, karboksipropionyyliamino, tolyylisulfonamido, jodifenyy-lisulfonamido, karboksifenyylisulfonamido or etoksikar-bonyylimetyyliamino) -fenyylietylideeni, oksobentsoksatso-liinietylideeni or 5-bromo or 5-methyl-2,3-dioxo-1-20 indolinyl ethylidene .

Esimerkkejä ryhmistä M merkityksessä (R' tai R")-COCH2CH= ovat heksahydroatsepinoyylietylideeni, (metoksika-rbonyyli tai karboksi)-pyrolidinoyylietylideeni, 3,4-di-·;. hydro-2 (lH9-isokinolinoyylietylideeni, (nitro, amino, jodi • i ! , 25 tai formamido)-bentsoyylietylideeni, morfolinoetylideeni, I k * ,* heptahydroatsokinoyylietylideeni, (etoksikarbonyyli, aset- • · « ’···[ oksimetyyli, dime tyyl ikarbamoyyli, isobutyryylioksimetyyli * ' tai butyryylioksimetyyli)-piperidinoyylietylideeni, 3-met- t oksikarbonyyli-4-oksopiperidinoyylietylideeni tai 4-aset- * · · : 30 oksi-3-etoksikarbonyylipiperidinoyylietylideeni.Examples of the groups M in the meaning of (R 'or R ") - COCH 2 CH = are hexahydroazepinoylethylidene, (methoxycarbonyl or carboxy) pyrrolidinoylethylidene, 3,4-dihydroxy-2 (1H-isoquinolinoylethylidene, (nitro, amino, iodine) •, 25 or formamido) -benzoyl ethylidene, morpholinoethylidene, I k *, * heptahydroazoquinoylethylidene, (ethoxycarbonyl, acetyl, dimethyl, dimethylcarbamoyl, isobutyryloxymethyl * 'or butyryloxymethyl), methoxycarbonyl-4-oxopiperidinoylethylidene or 4-aceto- * · ·: oxy-3-ethoxycarbonylpiperidinoylethylidene.

Esimerkkejä ryhmistä M merkityksessä R1 (CO)j. 2NHCH2CH= ovat bentsoyylikarboksamidoetylideeni, tienoyy- • « · likarboksamidoetylideeni, bentsoyyliamidoetylideeni tai « · · ,bentsyylioksikarboksamidoetylideeni.Examples of groups M with the meaning R1 (CO) j. 2NHCH2CH = are benzoylcarboxamidoethylidene, thienoyl-l-carboxamidoethylidene, benzoylamidoethylidene or benzoyloxycarboxamidoethylidene.

t i « • * * • · · * « · « • * « · · * · · « * · c · • · t • « · • · 105474 7t i «• * * • · · *« · «• *« · · * · · c · • • t • «· • 105474 7

Esimerkkejä ryhmistä M merkityksessä -CH2 [R' (CO) 2NH]CH- ovat 2-(karboksibentsoyyliamido)etyleeni, 2-(bent-syylioksibentsoyyliamido)etyleeni, 2-(2-piperidiinikarbok-samido)etyleeni, 2 -(hydroksibentsoyyliamido)etyleeni tai 5 2-(aminobentsoyyliamido)etyleeni.Examples of groups M for -CH 2 [R '(CO) 2 NH] CH- are 2- (carboxybenzoylamido) ethylene, 2- (benzyloxybenzoylamido) ethylene, 2- (2-piperidinecarboxamido) ethylene, 2- (hydroxybenzoylamido) ethylene or 2- (aminobenzoylamido) ethylene.

Esimerkkejä ryhmistä M merkityksessä -CH(CO-Q)etovat 1-(bentsyyliaminokarbonyyli)etyleeni, 1-heksahydro-atsepinoyyli)etyleeni, 1-(morfoiinoyyli)etyleeni, 1-(he-ptahydroatsokinoyyli)etyleeni, 1-[2-(bentsyylioksimetyyli-10 morfoiinoyyli)]etyleeni, 1-[2-(hydroksimetyylimorfolinoyy- li)]etyleeni, 1-(2-etoksikarbonyyli-4-metyylipiperidinoyy-li)etyleeni, 1-(2-karboksi-4-metyylipiperidinoyyli)etyleeni tai 1-(3-karboksiheksahydro-1,4-oksatsepinoyyli)etyleeni.Examples of the groups M in the meaning of -CH (CO-Q) include 1- (benzylaminocarbonyl) ethylene, 1-hexahydroazepinoyl) ethylene, 1- (morpholinoyl) ethylene, 1- (hexahydroazoquinoyl) ethylene, 1- [2- (benzyloxymethyl) -10 morpholinoyl)] ethylene, 1- [2- (hydroxymethylmorpholinoyl)] ethylene, 1- (2-ethoxycarbonyl-4-methylpiperidinoyl) ethylene, 1- (2-carboxy-4-methylpiperidinoyl) ethylene or 1- (3-karboksiheksahydro-1,4-oksatsepinoyyli) ethylene.

15 Edellä olevissa kaavoissa R on edullisesti aryyli, varsinkin naftyyli tai nitro- tai jodifenyyli, L on NH ja piperidiini- tai morfoliinirenkaan C-atomilla on edullisesti S-konfiguraatio.In the above formulas, R is preferably aryl, especially naphthyl or nitro or iodophenyl, L is NH and the C atom of the piperidine or morpholine ring preferably has the S configuration.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat edel-20 leen yhdisteet, joiden kaava on R-S-N-C C-lYV \ Ö X CH2 S ^~NWNH2 10Preferred compounds of the formula I are those of the formula -R-S-N-C C-10YV * X CH2 S ^ -NWNH2.

Ϊ 25 k YΪ 25 k Y

nk « • · 1 • · · • Il ' ‘ jossa A on aryyli, aroyyli tai heterosyklyyli, varsinkin fenyyli, nitrofenyyli, indolyyli, 2,3-diokso-l-indolinyyli ··· V ·1 30 tai aminobentsoyyli.wherein A is aryl, aroyl or heterocyclyl, especially phenyl, nitrophenyl, indolyl, 2,3-dioxo-1-indolinyl ··· V · 1 or aminobenzoyl.

Esimerkkejä edullisista yhdisteistä ovat seuraavat: (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(2-naftyy- « · · . lisulfonamido) -2,3-diokso-l-indoliinipropionamidi, (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(2-naftyy- « I « :15 : 35 lisulfonamido)-o-nitrohydrokinnamamidi, « · • · « · · •Examples of preferred compounds are the following: (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -α- (2-naphthylsulfonamido) -2,3-dioxo-1-indoline propionamide, (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -α- (2-naphthyl-1: 15: 35 lisulfonamido) -o-nitro-hydro-cinnamide.

I II I

• I I• I I

• · · • ·• · · • ·

I I II I I

• · · • · 8 105474 (R) -N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(o-nitro-bentseenisulfonamido)indoli-3-propionamidi, (R) -N-[(S)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(p-jodi-bentseenisulfonamido)-indoli-3-propionamidi, 5 (R) -N-[(S)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(p-jodi- bentseenisulfonamido)-p-nitrohydrokinnamamidi, (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-3-(o-amino-bentsoyyli)-(2-naftyylisulfonamido)propionamidi, (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyylikarbamoyyli]-10 fenyylietyyli]-N-(2-naftyylisulfonyyli)glysiini, (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-1,2,3,4-tet-rahydro-2-(2-naftyylisulfonyyli)-3-isokinoliinikarb-oksamidi, (R)-N- [(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]heksahydro-β-15 (2-naftyylisulfonamido)- -okso-lH-l-atsepiinibutyramidi, (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(2-naftyy-lisulfonamido)-2,3-diokso-1-indoliinipropionamidi, 4'-(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]karbamo-yyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]oksaliinihappo, 20 (S)-N-[[(RS)-1-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]heksahydro- β-2-naftyylisulfonamido- -okso-1(2H)-atsokiinibutyramidi, (2RS,4R) -1- [N4- [[(S) -1-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] -N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-4-metyyli-2-pipe-ridiinikarboksyylihappo, . 25 4 1 - [ (R) -2-[ [ [ (S)-1-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] -2-(2-105474 (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -α- (o-nitro-benzenesulfonamido) -indole-3-propionamide, (R) -N - [( S) -1-amidino-3-piperidinylmethyl] -α- (p-iodo-benzenesulfonamido) -indole-3-propionamide, 5 (R) -N - [(S) -1-amidino-3-piperidinylmethyl] -α - (p-iodobenzenesulfonamido) -p-nitrohydro-cinnamide, (R) -N - [(RS) -1-amidino-3-piperidinylmethyl] -3- (o-amino-benzoyl) - (2-naphthylsulfonamido) -propionamide, (R) -N - [(S) -1-amidino-3-piperidinyl] methylcarbamoyl] -10-phenylethyl] -N- (2-naphthylsulfonyl) glycine, (R) -N - [(S) -1-amidino- 3-piperidinylmethyl] -1,2,3,4-tetrahydro-2- (2-naphthylsulfonyl) -3-isoquinolinecarboxamide, (R) -N - [(RS) -1-amidino-3-piperidinylmethyl] hexahydro-β-15 (2-naphthylsulfonamido) -oxo-1H-1-azepine butyramide, (R) -N - [(S) -1-amidino-3-piperidinylmethyl] -α- (2-naphthylsulfonamido) - 2,3-dioxo-1-indolinepropionamide, 4 '- (R) -2 - [[[(S) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] -2- (2-naphthylsulfonamido) ethyl] oksalii nic acid, 20 (S) -N - [[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] hexahydro-β-2-naphthylsulfonamido-oxo-1 (2H) -azoquinobutramide, (2RS, 4R) -1 - [N 4 - [[(S) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -N 2 - (2-naphthylsulfonyl) -L-asparticinyl] -4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid,. 25 1 - [(R) -2 - [[[(S) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -2- (2-

• I• I

** ** naftyylisulfonamido) etyyli] sukkinanilidihappo.** ** naphthylsulfonamido) ethyl] succinanilide acid.

• · · *·!·1 Edellä olevia yhdisteitä voidaan valmistaa * ’ a) saattamalla happo, jonka kaava on • · » • ♦ · • · · :T: 30 R-SOzN(X)-M-COOH Π ·'1; jonka ryhmään X, R tai M sisältyvä karboksiryhmä on väli- • · · .1··. aikaisesti suojattu, reagoimaan amiinin tai alkoholin • · · kanssa, jonka kaava on « · 1 ♦ · · - *·· · 35 • « · • « • 9 • · · • · · » 1 · • · · V • · · • · 1 • · 9 105474The above compounds may be prepared by a) reacting an acid of the formula: R 30 SO 2 N (X) -M-COOH ; having a carboxy group in the group X, R, or M is an intermediate · · · .1 ··. temporarily protected, reacting with an amine or alcohol of the formula: · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · • · 1 • · 9 105474

>—N NH2 HI> —N NH2 HI

YY

NHNH

5 tai sen suolan kanssa, tai b) saattamalla yhdiste, jonka kaava on o X 0 H'„ 10 reagoimaan amidinointireagenssin kanssa, tai c) saattamalla amiini, jonka kaava onOr a salt thereof, or b) reacting a compound of formula o X 0 H '' 10 with an amidating reagent, or c) reacting an amine of formula

OO

O Q T—VO Q T-V

15 O X nh2 \-m NH2 V15 O X nh2 \ -m NH2 V

YY

NHNH

reagoimaan kaavan R'COOH mukaisen hapon tai sen funktionaalisen johdannaisen kanssa, ja d) haluttaessa muuttamalla kaavan I mukaisen yhdis-20 teen ryhmässä M oleva reaktiokykyinen ryhmä funktionaali- sesti toiseksi, ja e) haluttaessa muuttamalla kaavan I mukainen yhdiste fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai muuttamalla kaavan I mukainen suola vapaaksi hapoksi tai emäkseksi.reacting with an acid of formula R'COOH or a functional derivative thereof, and d) optionally converting a reactive group in group M of the compound of formula I into another, and e) optionally converting a compound of formula I into a physiologically acceptable salt or The salt of formula I into the free acid or base.

< r · ' 25 Tarkoituksen mukaisesti happo II saatetaan reagoi- V»; maan liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa (DMF), J.;.! emäksen läsnäollessa, kuten 4-etyylimorfoliinin tai etyy- ·;··: lidi-isopropyyliamiinin läsnäollessa kaavan III mukaisen ; yhdisteen suolan kanssa, esim. trifluoriasetaatin, bisul- « « · .*j'. 30 fiitin, nitraatin, hydrokloridin tai hydrojodidin kanssa, ja bentsotriatsol-l-yylioksi-tris(dimetyyliamino)fosfo-nium-heksaf luorifosfaatin kanssa huoneen lämpötilassa. Tällöin ryhmässä X, R tai M oleva, esim. tert-butyylieste- * a ·;·' rinä suojattu karboksiryhmä vapautuu.<r · '25 Purpose is to react the acid II with V »; in a land solvent such as dimethylformamide (DMF), J; in the presence of a base such as 4-ethylmorpholine or ethyl; ··· lidiisopropylamine of the formula III; with a salt of a compound, e.g. trifluoroacetate, bisul-? 30 with phite, nitrate, hydrochloride or hydroiodide, and benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate at room temperature. The carboxy group in X, R or M, e.g., protected as a tert-butyl ester, is then liberated.

• * • » · t » » IM ·• * • »· t» »IM ·

Ml · • · • t • « · i · i a » a a t • · a • «a • » 10 105474Ml · • · • t • «· i · i a» a a t • a • «a •» 10 105474

Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan IV mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan liuottimessa, kuten DMF:ssa, emäksen läsnäollessa, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa, formamidiinisulfonihapon tai 3,5-dimetyyli-l-pyratsolyyli-5 formamidiniumnitraatin kanssa, tarkoituksenmukaisesti lämpötilassa aina 50 °C:seen asti.In process variant b), the compound of formula IV can be reacted in a solvent such as DMF, in the presence of a base such as triethylamine, with formamidine sulfonic acid or 3,5-dimethyl-1-pyrazolyl-5-formamidine nitrate, conveniently up to 50 ° C.

Menetelmävaihtoehdossa c) amiini V voidaan saattaa reagoimaan hapon R'-COOH tai sen funktionaalisen johdannaisen, esim. happoanhydridin kanssa, liuottimessa, kuten 10 DMFrssa, emäksen läsnäollessa, kuten 4-etyylimorfoliinin läsnäollessa, korotetussa lämpötilassa, esim. lämpötilassa aina 50 tai 80 °C:seen asti.In process variant c), the amine V may be reacted with an acid R'-COOH or a functional derivative thereof, e.g. an acid anhydride, in a solvent such as 10 DMF, in the presence of a base such as 4-ethylmorpholine at elevated temperature, e.g. up to.

Menetelmävaihtoehdon d) funktionaalisista muutoksista voidaan mainita seuraavat: 15 1. ryhmään M sisältyvän nitroaryyliryhmän pelkistys Pd/C- katalysaattorilla aminoaryyliryhmäksi liuottimessa, kuten etanolissa; 2. esteriryhmän, kuten etoksikarbonyyliryhmän saippuoiminen esim. etanolissa tai metanolissa emäksellä, kuten ve- 20 sipitoisella natriumhydroksidilla; 3. esteriryhmän, kuten benstyylioksikarbonyyliryhmän saippuoiminen esim. etanolissa Pd/C-katalysaattorin avulla; 4. bentsyylieetterin lohkaisu Pd/C-katalysaattorin avulla ·;·. esim. etanolissa hapon, kuten kloorivetyhapon tai etikka- • t « ; 25 hapon läsnäollessa.Among the functional changes of process variant d), the following may be mentioned: 1. reduction of the nitroaryl group in group M with a Pd / C catalyst to an aminoaryl group in a solvent such as ethanol; 2. saponification of an ester group such as an ethoxycarbonyl group eg in ethanol or methanol with a base such as aqueous sodium hydroxide; 3. saponification of an ester group such as a benzyloxycarbonyl group, e.g. in ethanol, with the aid of a Pd / C catalyst; 4. cleavage of benzyl ether with Pd / C catalyst; in ethanol, for example, an acid such as hydrochloric acid or acetic acid; 25 in the presence of acid.

t « It «I

’ .* Kaavan II mukaisia N-sulfonoituja aminohappoja voi- • · · ’··*. daan valmistaa saattamalla vastaava reaktiokykyinen sul- fonihappojohdannainen, kuten sulfokloridi R-S02C1 reagoi-maan vastaavan vapaan aminohapon HN(X) -M-COOH kanssa emäk- • · · · 30 sen, kuten alkalimetallihydroksidin läsnäollessa liuottimessa, kuten eetterissä, esim. dietyylieetterissä tai :***: dioksaanissa, ja vedessä.'. * N-sulfonated amino acids of formula II can be · · ·' ·· *. can be prepared by reacting a corresponding reactive sulfonic acid derivative such as sulfochloride R-SO 2 Cl with the corresponding free amino acid HN (X) -M-COOH in the presence of a base such as an alkali metal hydroxide in a solvent such as ether or diethyl ether. : ***: in dioxane, and water.

• · ·**': Eräässä muunnoksessa kaavan II mukainen happo voi- M· . *. daan valmistaa hapettamalla vastaava alkoholi, jonka kaava 35 on • · • · • 9 · * • · · » · · » · • · · • · · • · 105474• · · ** ': In one variant, the acid of formula II may be M ·. *. is prepared by oxidation of the corresponding alcohol of formula 35 with 105474

R'S02'N (X^M-CP^OH VIR'SO2'N {X ^ M-CP ^ OH VI

esim. liuottimessa, kuten asetonissa, hapettimella, kuten Jones-reagenssilla. Tällöin alkoholin VI ryhmässä M oleva 5 heterosyklyyliryhmä R', kuten 2-okso-l-indolinyyli, hapettuu 2,3-diokso-l-indolinyyliksi.e.g. in a solvent such as acetone, an oxidizing agent such as Jones reagent. Thus, the 5 'heterocyclyl group R' in group M of alcohol VI, such as 2-oxo-1-indolinyl, is oxidized to 2,3-dioxo-1-indolinyl.

Kaavan V mukainen alkoholi voidaan valmistaa saattamalla vastaava α-aminoalkoholi HN(X)-M-CH20H reagoimaan vesipitoisen natriumhydroksidin ja natriumvetykarbonaatin 10 läsnäollessa sulfokloridin R-S02C1 kanssa dioksaanissa.The alcohol of formula V may be prepared by reacting the corresponding α-amino alcohol HN (X) -M-CH 2 OH in the presence of aqueous sodium hydroxide and sodium hydrogen carbonate 10 with sulfur chloride R-SO 2 Cl in dioxane.

Aminoalkoholi HN(X)-M-CH20H, jossa M on esim. ryhmä CH(CH2-R’ ), voidaan valmistaa pilkkomalla vastaava suojatun N-atomin omaava, 4-asemassa ryhmällä -CH2-R' substi-tuoitu oksatsolidiini, esim. (R)-2,2-dimetyyli-4-(CH2-R' )-15 3-oksatsolidiinikarboksyylihappo-tert-butyyliesteri,kloo- rivetyhapolla metanolissa.The amino alcohol HN (X) -M-CH 2 OH, where M is e.g. a group CH (CH 2 -R '), can be prepared by cleavage of the corresponding oxazolidine substituted at the 4-position with a protected N atom, e.g. (R) -2,2-Dimethyl-4- (CH 2 -R ') -15 3-oxazolidinecarboxylic acid tert-butyl ester with hydrochloric acid in methanol.

Edellä mainittu oksatsolidiini voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. kun R’ on N-atomin välityksellä liittynyt heterosyklyyliryhmä, kuten 2-oksol-in-20 dolinyyli, saattamalla vastaava syklinen amiini H-R' rea goimaan (S)-2,2-dimetyyli-4-(p-tolyylisulfonyylioksimetyy-li) -3-oksatsolidiinikarboksyylihappo-tert-butyyliesterin kanssa natriumhydridin DMF-suspension läsnäollessa.The above oxazolidine can be prepared in a manner known per se, e.g., when R 'is an N-attached heterocyclyl group such as 2-oxolin-20-dolinyl, by reacting the corresponding cyclic amine HR' with (S) -2,2-dimethyl-. 4- (p-tolylsulfonyloxymethyl) -3-oxazolidinecarboxylic acid tert-butyl ester in the presence of a DMF suspension of sodium hydride.

Sellaisen aminohapon II valmistamiseksi, jossa R on . , 25 hydroksiaryyliryhmä, voidaan vastaava sulfokloridi R-S02C1, /.·. jonka OH-ryhmä on suojattu esim. asetoksiryhmänä, saattaa • · · I”. ensin reagoimaan asetonissa aminohapon HN(X)-M-COOH kanssa • · . vesipitoisen natriumhydroksidin läsnäollessa, ja sitten • 1 1 *·|·1 lohkaista suojaryhmä, esim. asetyyli, natriumhydroksidin • · · *·1 1 30 vesi-metanoliliuoksella.For the preparation of amino acid II wherein R is. , A hydroxyaryl group, may be the corresponding sulfochloride R-SO 2 Cl, /. which OH group is protected, for example as an acetoxy group, may be · · · I ”. first by reaction with acetone HN (X) -M-COOH in acetone. in the presence of aqueous sodium hydroxide, and then • 1 1 * · · · 1 cleave a protecting group, e.g., acetyl, with sodium hydroxide • · · * · 1 1 30 aqueous methanolic solution.

Sellaisen kaavan I mukaisen guanidiinin valmis- **· :...· tamiseksi, jossa X on -CH2COOH, sul f okloridi R-S02C1 voi- . ’ daan ensin saattaa reagoimaan esterin H2N-M-COO-bentsyylin ; ’·, suolan, esim. p-tolueenisulfonaatin kanssa liuottimessa, • · 1 *11.1 35 kuten metyleenikloridissä, emäksen kuten trietyyliamiinin « · • · · • 9 m 9 9 « · · • 99 ψ 9 • 1 1 9 12 105474 läsnäollessa. Saatu sulfonamidi R-S02NH-M-COO-bentsyyli saatetaan sitten reagoimaan liuottimessa kuten THFissa noin -80 °C:ssa butyylilitiumin läsnäollessa bromietikka-happo-tert-butyyliesterin kanssa. Sitten bentsyyliryhmä 5 lohkaistaan selektiivisesti, esim. katalyyttisesti hydraa- malla Pd/C-katalysaattorin avulla etanolissa, saadusta diesteristä R-S02N(CH2COO-tert-butyyli) -M-COO-bentsyyli 10To prepare a guanidine of formula I where X is -CH2COOH, sulfur R-SO2Cl can be prepared. First reacting the H2N-M-COO benzyl ester of the ester; With a salt, e.g., p-toluenesulfonate in a solvent, in the presence of a base such as methylene chloride in the presence of a base such as triethylamine 9 · 9 · 9 · 1 · 9 9 · 105474. The resulting sulfonamide R-SO 2 NH-M-COO-benzyl is then reacted in a solvent such as THF at about -80 ° C in the presence of butyllithium with bromoacetic acid tert-butyl ester. The benzyl group 5 is then selectively cleaved, e.g. by catalytic hydrogenation with Pd / C catalyst in ethanol, from the diester of R-SO 2 N (CH 2 COO-tert-butyl) -M-COO-benzyl 10.

Kuten aikaisemmin kuvattiin saadun hapon reaktiossa kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa sivuketjussa oleva tert-butyyliesterinä suojattu karboksiryhmä vapautuu.As previously described, the reaction of the resulting acid with a compound of formula III releases a side-chain protected carboxy group as a tert-butyl ester.

Lähtöaineina käytettyjä happoja R-S02NHCH (CO-Q) -15 CH2 COOH voidaan valmistaa a) saattamalla asparagiinihappojohdannainen, esim.The acids R-SO2NHCH (CO-Q) -15 CH2 COOH used as starting materials can be prepared by a) reacting an aspartic acid derivative, e.g.

tert-butoksi-CONHCH (COOH) CH2COO-bent syyli 20 reagoimaan ryhmää Q vastaavan amiinin H-Q kanssa liuottimessa, kuten DMF:Ssa, bentsotriatsol- 1-yylioksi-tris(dimetyyliamino)fosfonium-heksafluorifos-faatin läsnäollessa, ·;·, b) saattamalla muodostunut amidi . 25 « 1 * .* tert-butoksi-CONHCH (CO-Q)-CH2COO-bentsyyli • · · • · · » · · reagoimaan liuottimessa, kuten etyyliasetaatissa hapon, kuten kloorivetyhapon kanssa ja sitten dioksaanissa nat- • ·« V : 30 riumhydroksidin vesiliuoksen, natriumvetykarbonaatin ja sulfokloridin R-S02C1 kanssa, ja c) lohkaisemalla bent syyli ryhmä saadusta sulfonamidista ··· i · · * * R-S02NHCH (CO-Q)-CH2COO-bent syyli • · · : 35 « «« • · * • · « < · · • · » * # « t · • · · • · · • · 105474 13 liuottimessa, kuten metanolissa, natriumhydroksidin vesi-liuoksella.tert -butoxy-CONHCH (COOH) CH 2 COO-benzyl 20 with a corresponding Q group amine HQ in a solvent such as DMF in the presence of benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, ·; ·, b) by formation of the amide formed. 25 ° 1 *. * Tert-Butoxy-CONHCH (CO-Q) -CH 2 COO-benzyl • · · · · · · ·: · Reaction in a solvent such as ethyl acetate with an acid such as hydrochloric acid and then in dioxane nat. aqueous solution of sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, and sulfur chloride R-SO2Cl, and c) cleavage of the benzyl group of the resulting sulfonamide ··· i · · * R-SO2NHCH (CO-Q) -CH2COO-benzyl • · ·: 35 105474 13 in a solvent such as methanol with an aqueous solution of sodium hydroxide.

Kaavojen III, IV ja V mukaiset yhdisteet ovat uusia ja ne ovat sellaisina keksinnön kohteena. Kaavan III mu-5 kaisia piperidiinijohdannaisia voidaan valmistaa, kuten jäljempänä esimerkeissä 1, 2 ja 3 on kuvattu, 3-pikolyyli-amiinista, kun L - NH, tai 3-hydroksimetyylipiperidiinis-tä, kun L = O. Kaavan III mukaisia aminometyylimorfoliini-johdannaisia voidaan valmistaa saattamalla 2-aminometyyli-10 4-bentsyylimorfoliini (J. Med. Chem. 33, 1990, 1406-1413) reagoimaan di-tert-butyylidikarbonaatin kanssa dioksaanis-sa, hydraamalla saatu Boc-suojattu amiini etanolissa Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa 2-( tert-butoksikarbonyyliami-nometyyli)morfoliiniksi ja amidinoimalla viimeksi mainittu 15 yhdiste. Kaavan III mukaisia hydroksimetyylimorfOliinijohdannaisia voidaan valmistaa amidinoimalla vastaava 2-hydr-oksimetyylimorfoliini.The compounds of formulas III, IV and V are novel and as such are subject to the invention. The piperidine derivatives of formula III can be prepared as described below in Examples 1, 2 and 3 from 3-picolylamine when L-NH, or 3-hydroxymethylpiperidine when L = O. Aminomethylmorpholine derivatives of formula III can be prepared by reacting 2-aminomethyl-10 4-benzylmorpholine (J. Med. Chem. 33, 1990, 1406-1413) with di-tert-butyl dicarbonate in dioxane by hydrogenation of the Boc-protected amine in ethanol in the presence of a Pd / C catalyst 2- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) morpholine and amidating the latter compound. The hydroxymethylmorpholine derivatives of formula III can be prepared by amidating the corresponding 2-hydroxymethylmorpholine.

Kaavan IV mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla vastaava happo II reagoimaan yhdisteen kanssa, 20 jonka kaava on h-LAQ hi· w • I r ! 25 « « 1 ’« jossa W on suojaryhmä, kuten Boc tai Z, * > esim. siten kuin edellä kuvattiin yhdisteiden II ja III välisen reaktion suhteen, poistamalla sitten suojaryhmä, '·,;/· esim. trifluorietikkahapolla metyleenikloridissa, p-tolu- :T: 30 eenisulfonihapolla asetonitriilissä tai kloorivedyn etyy- liasetaattiliuoksella.Compounds of formula IV are prepared by reacting the corresponding acid II with a compound of formula h-LAQ hi · w • I r! Where W is a protecting group such as Boc or Z, *> e.g. as described above for the reaction between compounds II and III, then removing the protecting group, '·,; / · e.g. with trifluoroacetic acid in methylene chloride, p-tolu -: T: 30 with ethylene sulfonic acid in acetonitrile or with ethyl acetate in hydrogen chloride.

.1··. Kaavan III1 mukaisia alkoholeja voidaan valmistaa • · · .··. esimerkissä 3a) kuvatulla tavalla liittämällä 3-hydrome- " tyylipiperidiinin N-atomiin suojaryhmä tai esimerkissä *··'· ’· 35 19a)-c) kuvatulla tavalla lähtien bentsyylioksimetyyliok- • · • · • · * • « · • · · · • 1 * · · 14 105474 14 siraanista, josta saadaan 2-bentsyylioksimetyylimorfoliini ja tästä esim. Boc-suojattu 2-bentsyylioksimetyylimor-foliini. Kuten esimerkeissä 6a)-d) ja 19d) ja e) on kuvattu, voidaan saatu alkoholi muuttaa vastaavaksi amiiniksi 5 III'.·· .1. Alcohols of formula III1 may be prepared. as in Example 3a) by attaching a protecting group to the N-atom of 3-hydromo "-ylpiperidine, or starting from benzyloxymethyloxy- as described in Example 19a) -c). 1 * · · 14 105474 14 siran to give 2-benzyloxymethylmorpholine and hence e.g. Boc-protected 2-benzyloxymethylmorpholine As described in Examples 6a) -d) and 19d) and e), the resulting alcohol can be converted to the corresponding amine 5 III '.

Amiineista V voidaan saada lohkaisemalla bentsyyli-oksikarbonyyliryhmä, esim. etanolissa kloorivetynapon läsnäollessa Pd/C-katalysaattorilla, saada vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa M on esim. ryhmä -CH2(bentsyyli-10 OCONH)CH-.The amines V can be obtained by cleavage of a benzyloxycarbonyl group, e.g. in ethanol, in the presence of hydrochloric acid with a Pd / C catalyst, to give the corresponding compound of formula I wherein M is, for example, -CH 2 (benzyl-10 OCONH) CH-.

Kaavan I mukaiset guanidiinit, niiden solvaatit ja niiden suolat, ehkäisevät sekä trombiinin indusoimaa veri-hiutaleaggregaatiota että trombiinin indusoimaa veriplasman fibrinogeenin hyytymistä. Nämä yhdisteet vaikuttavat 15 sekä verihiutaleindusoituun että plasmassa tapahtuvaan veren hyytymiseen. Ne ehkäisevät siten erityisesti verihyytymät uko s ten muodostumista, mutta myös verihiutaleita runsaasti sisältävien tukosten muodostumista, ja niitä voidaan käyttää sellaisten tautien kuin verisuonitukoksen, 20 halvauksen, sydäninfarktin, tulehduksen ja valtimonkove- tustaudin torjumiseen ja hoitoon. Lisäksi näillä yhdisteillä on vaikutusta kasvainsoluihin ja ne ehkäisevät etäpesäkkeiden muodostusta. Niitä voidaan siten käyttää myös ;·, kasvaintenvastaisina aineina.The guanidines of the formula I, their solvates and their salts, inhibit both thrombin-induced platelet aggregation and thrombin-induced plasma fibrinogen clotting. These compounds affect both platelet-induced and plasma coagulation. Thus, in particular, they prevent the formation of thrombosis, but also platelet-rich thrombi, and can be used in the prevention and treatment of diseases such as thrombosis, stroke, myocardial infarction, inflammation and arteriosclerosis. In addition, these compounds have an effect on tumor cells and inhibit metastasis. They can thus also be used as anti-tumor agents.

; 25 Jotta saataisiin mahdollisimman suuri spesifisyys • .1 ja siten vältettäisiin mahdolliset sivuvaikutukset, on » · · *···2 pyrittävä saamaan keksinnön mukaisten yhdisteiden erilai- ’ 1 nen estovaikutus toisaalta trombiinin suhteen ja toisaalta muiden seriiniproteaasien suhteen. Muiden testattujen se- • · · V ; 30 riiniproteaasien ohella otettiin trypsiinin estovaikutuk sen ja trombiinin estovaikutuksen suhde yhdisteen yleisek- :3: si spesifisyyden mitaksi (q jäljempänä olevassa taulukos- • · · sa), koska mitä erilaisimmat estoaineet helposti estävät • · · epäspesifisimmän seriiniproteaasin so. trypsiinin. Jotta » « « 35 estovaikutusta trombiinin ja trypsiinin suhteen käytetyis- • · • · • · · • · · • · t • · 1 · • · t 2 • · · 3 • · 15 105474 tä erilaisista substraateista huolimatta voitaisiin suoraan verrata, estovaikutuksen mitaksi määritettiin substraatti- ja entsyymikonsentraatiosta riippumaton estova-kio KA.; In order to obtain the highest specificity • .1 and thus to avoid possible side effects, it is necessary to aim for a different inhibitory effect of the compounds of the invention on the one hand on thrombin and on the other serine proteases. Other tested • • · V; The ratio of trypsin inhibitory activity to thrombin inhibitory activity was taken as a measure of the overall specificity of the compound (q in the table below), in addition to the protease inhibitors, because a variety of inhibitors readily inhibit the non-specific serine protease. trypsin. In order to be able to directly compare the 35 inhibitory effects of thrombin and trypsin with those of various substrates, the inhibitory effect the inhibition constant KA was determined independent of substrate and enzyme concentration.

5 Edellä mainittujen proteaasien katalyyttisen aktii visuuden eston osoittamiseen voidaan käyttää spesifisiä kromogeenisia peptidisubstraatteja. Trombiinin ja trypsii-nin amidolyyttisen aktiivisuuden estyminen keksinnön mukaisilla guanidiineilla osoitettiin seuraavassa kuvatulla 10 tavalla.Specific chromogenic peptide substrates may be used to demonstrate inhibition of the catalytic activity of the above proteases. Inhibition of the amidolytic activity of thrombin and trypsin by the guanidines of the invention was demonstrated as described below.

Mittaukset tehtiin mikrotitterilevyillä huoneen lämpötilassa. Tällöin levyn syvennystä kohti lisättiin 150 /il puskuria (50 mM tris, 100 mM NaCl, 0,1 % polyety-leeniglykolia; pH 7,8) ja 50 μΐ DMSO:hon liuotettua ja 15 puskuriin laimennettua estoainetta ja 25 μΐ ihmisen trom- biinia (0,5 nM loppukonsentraatio). 10 minuutin inkubaa-tion jälkeen reaktio käynnistettiin lisäämällä kromogee-nista substraattia S-2238 (H-D-Phe-Pip-Arg-paranitroani-liini, Kabivitrum; 10 tai 50 μΜ loppukonsentr.) ja sub-20 straatin hydrolyysiä seurattiin spektrofotometrisesti ki neettisellä mikrotitterilevyn lukulaitteella 5 minuutin ajan. Estokäyrien graafisista kuvaajista määritettiin Ki-arvot julkaisussa Biochem. J. 55, 1955, 170-171, kuvatulla ·;·, menetelmällä. Trypsiinin estovaikutus määritettin analogi-Measurements were made on microtiter plates at room temperature. 150 µl of buffer (50 mM tris, 100 mM NaCl, 0.1% polyethylene glycol; pH 7.8) and 50 μΐ of DMSO dissolved in 15 buffer and 25 μΐ of human thrombin were added per well of the plate. (0.5 nM final concentration). After 10 minutes of incubation, the reaction was initiated by addition of chromogenic substrate S-2238 (HD-Phe-Pip-Arg-Paranitroanline, Kabivitrum; 10 or 50 μΜ final concentration) and hydrolysis of the sub-20 strate was followed spectrophotometrically on a kinetic microtiter plate reader. For 5 minutes. Ki values were determined from the graphs of the inhibition curves in Biochem. J. 55, 1955, 170-171. The inhibitory effect of trypsin was determined in

I I II I I

. 25 sesti, jolloin kuitenkin käytettiin substraattia S-2251 I li ’ .1 (H-D-Val-Leu-Lys-paranitroaniliini) loppukonsentraationa • · 200 ja 750 μΜ.. However, however, the substrate S-2251 I li '.1 (H-D-Val-Leu-Lys-Paranitroaniline) was used at a final concentration of ·200 and 750 μΜ.

Tulokset nähdään seuraavassa taulukossa: « • · · ...The results are shown in the following table: «• · · ...

• · f ...... _____ • · · • · 1 • · • · · ψ * 1 1 • · • a · I < * « « « · · • · I 1 • · • « 1 • · • « · » • · · ta • · 105474 16 5 Tuote esimerkistä 8 9 13a 14i 17b• · f ...... _____ • · • 1 1 • · 1 1 * 1 1 • a a a I <* «« «• I 1 I 1 ψ • 1 1 • 1 1 ψ ψ 1. «·» • · · 105474 16 5 Product from example 8 9 13a 14i 17b

Kj (nM) trombiini 8,55 135 20,8 25 20,7K i (nM) thrombin 8.55 135 20.8 25 20.7

Kj (nM) trypsiini 20075 168700 29200 38000 6300 q 2350 1250 1400 1520 304 10Kj (nM) trypsin 20075 168700 29200 38000 6300 q 2350 1250 1400 1520 304 10

Tuote esimerkistä 17c 17f 17j 18fProduct from Example 17c 17f 17j 18f

Kj (nM) trombiini 58 41,3 26,1 16 15 Ki (nM) trypsiini 10000 18300 14800 18850 q 172 455 565 . 1180 20Ki (nM) thrombin 58 41.3 26.1 16 15 Ki (nM) trypsin 10000 18300 14800 18850 q 172 455 565. 1180 20

Kaavan I mukaisten guanidiinien myrkyllisyys on vähäinen. Niinpä esimerkkien 8, 13a, 14i ja 18f tuotteiden myrkyllisyys (LDS0) suonensisäisesti hiirelle annettuna on 30-50 mg/kg.The guanidines of the formula I are of low toxicity. Thus, the products of Examples 8, 13a, 14i and 18f, when administered intravenously to mice, have a toxicity (30-50 mg / kg).

25 Kaavan I mukaista guanidiinia, sen solvaattia tai ' suolaa sisältävät lääkkeet valmistetaan menetelmällä, jos- • 1 · ’2·1 sa saatetaan yksi tai useampi näistä yhdisteistä, halutta- ΜΙΙΊ essa yhdessä yhden tai useamman muun terapeuttisesti • · e arvokkaan aineen kanssa galeeniseen valmistemuotoon. Lää- • 1 · V 1 30 kevalmisteet voivat olla ruuansulatuskanavan kautta, esim. suun kautta otettavassa muodossa, kuten tablet-teinä, lakkatabletteina, drageina, kova- ja pehmeägela-tiinikapseleina, liuoksina, emulsioina tai suspensioi- • · · . na, tai peräsuolen kautta otettavassa muodossa supposito- « · · ·;;/ 35 reina, tai suihkeina otettavassa muodossa. Lääkean- • · • · • « · • · 1 * · i · • · · « ·« 2 • 17 105474 nostus voidaan kuitenkin suorittaa myös ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti esim. injektioliuosten muodossa.Medicaments containing a guanidine, a solvate thereof or a 'salt thereof of the formula I are prepared by a process wherein one or more of these compounds are combined, if desired together with one or more other therapeutically valuable substances, into a galenic formulation. The pharmaceutical formulations may be in the form of a gastrointestinal tract, e.g., in the form of tablets, lacquers, dragees, hard and soft gelatine capsules, solutions, emulsions or suspensions. na, or rectal suppositories form to take «· · · ;; / 35 cigars, or spray form to take. However, the uplift of the drug can also be performed outside the digestive tract, e.g. in the form of injection solutions.

Tablettien, lakkatablettien, drageiden ja kovagela-tiinikapselien valmistamiseksi vaikuttava aine voidaan 5 sekoittaa farmaseuttisesti inerttien, epäorgaanisten tai orgaanisten täyteaineiden kanssa. Tällaisina täyteaineina voidaan tableteissa, lakkatableteissa, drageissa ja kova-gelatiinikapseleissa käyttää esia. laktoosia, maissitärk-kelystä tai sen johdannaisia, talkkia, steariinihappoa tai 10 sen suoloja. Pehmeägelatiinikapseleissa köytettäviksi sopivia täyteaineita ovat esim. kasviöljyt, -vahat, -rasvat, puolikiinteät ja nestemäiset polyolit; vaikuttavan aineen ominaisuuksista riippuen ei täyteaineen käyttö ole kuitenkaan aina tarpeen. Liuosten ja siirappien valmistukseen 15 sopivia täyteaineita ovat esim. vesi, polyolit, sakkaroosi, inverttisokeri ja glukoosi, injektioliuoksiin sopivat esim. vesi, alkoholit, polyolit, glyseroli ja kasviöljyt, ja suppositoreihin sopivat luonnon öljyt tai kovetetut öljyt, vahat, rasvat, puolijuoksevat tai nestemäiset poly-20 olit. Farmaseuttiset valmisteet voivat lisäksi sisältää säilytysaineita, liuotusvälitysaineita, stabilointiaineita, kostutusaineita, emulgointiaineita, makeutusaineita, värejä, aromiaineita, suoloja osmoottisen paineen muutta-'1' miseksi, puskureita, päällysteaineita tai hapetuksenesto- /, · 25 aineita.For the manufacture of tablets, lacquers, dragees and hard gelatine capsules, the active ingredient may be admixed with pharmaceutically inert, inorganic or organic excipients. As such excipients, tablets, lacquer tablets, dragees and hard gelatine capsules may be used. lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts. Suitable excipients for soft gelatine capsules include, for example, vegetable oils, waxes, fats, semi-solids and liquid polyols; however, depending on the properties of the active ingredient, the use of a filler is not always necessary. Suitable excipients for the preparation of solutions and syrups are, for example, water, polyols, sucrose, invert sugar and glucose, water, alcohols, polyols, glycerol and vegetable oils suitable for injection solutions, and natural or hardened oils, waxes, fats, semi-solids or liquid poly-20 ol. The pharmaceutical preparations may additionally contain preservatives, solubilizers, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, sweeteners, dyes, flavors, salts for varying the osmotic pressure, buffers, coatings or antioxidants.

• ·» 'm.'m Edellä mainittujen sairauksien ehkäisyyn tai hoi- i t « ”1. toon vaikuttavan aineen annostus voi vaihdella laajoissa ····· _______ — - rajoissa, ja se on luonnollisesti määritettävä jokaisessa • · · T '-- ’"·1 yksittäistapauksessa yksilöllisten olosuhteiden mukaan.• · »'m.'m For the prevention or treatment of the aforementioned diseases'' 1. The dosage of the active ingredient may vary within wide ····· _______ - - ranges, and will of course be determined in each individual case according to individual circumstances.

• · · V 1 30 Yleisesti suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuoli sesti tapahtuvassa lääkeannossa aikuisen ihmisen annos on 9 9 · !<iti noin 0,1-20 mg/kg, edullisesti noin 0,5-4 mg/kg päivässä, •jolloin kuitenkin mainittu yläraja voidaan tarvittaessa . ’. myös ylittää tai alittaa.In general, for oral or parenteral administration, the adult human dose is 9 to 9 mg / kg, preferably about 0.1 to 20 mg / kg, preferably about 0.5 to 4 mg / kg / day; said upper limit may, where appropriate. '. also exceed or fall below.

• · · 35 Kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistusta on • · ’·”1 kuvattu esimerkeissä 1 - 4 ja 60A) .The preparation of compounds of formula III is described in Examples 1-4 and 60A).

* · · • · · · • « · « · · • 1 105474 18* · · • · · • «·« · · 1 105474 18

Esimerkki 1 a) 3-pikolyylianiinin (30 g) liuokseen dioksaanissa (300 ml) lisätään di-tert-butyylidikarbonaatin (66,6 g) liuos dioksaanissa (200 ml) siten, että lämpötila ei kohoa 5 yli 25 °C. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, sitten seos haihdutetaan kuiviin. Jäännös suodatetaan silikageelillä käyttäen etyyliasetaattia eluoin-tiin, jolloin saadaan 55,5 g 3-tert-butyylioksikarbonyyli-pikolyyliamiinia.Example 1 a) To a solution of 3-picolylanine (30 g) in dioxane (300 ml) is added a solution of di-tert-butyl dicarbonate (66.6 g) in dioxane (200 ml) so that the temperature does not rise above 25 ° C. The reaction mixture is stirred at room temperature for 3 hours, then evaporated to dryness. The residue is filtered through silica gel eluting with ethyl acetate to give 55.5 g of 3-tert-butyloxycarbonyl-picolylamine.

10 b) 45,5 g 3-tert-butyylioksikarbonyylipikolyyli- amiinia liuotetaan 220 ml:aan metanolia ja hydrataan vedyn paineessa 10,000 kPa katalyyttisesta 5-%:isella rutenium/-aluminium-katalysaattorilla (4,6 g) 60 “C:ssa. Katalysaattori suodatetaan pois ja liuotin haihdutetaan, jolloin 15 saadaan 46 g ras-3-tert-butyylioksikarbonyyliaminometyyli-piperidiiniä.B) 45.5 g of 3-tert-butyloxycarbonylpicolylamine are dissolved in 220 ml of methanol and hydrogenated at 10,000 kPa with a 5% ruthenium / aluminum catalyst (4.6 g) at 60 ° C. The catalyst is filtered off and the solvent is evaporated, yielding 46 g of ras-3-tert-butyloxycarbonylaminomethyl-piperidine.

c) 38,8 g kohdassa b) saatua tuotetta liuotetaan dimetyyliformamidiin (900 ml) ja liuokseen lisätään 74,5 ml trietyyliamiinia. Sitten lisätään 26,5 g formamidiini- 20 sulfonihappoa ja reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia, sitten seos suodatetaan. Emäliuos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan veteen ja liuos ravistellaan etyyliasetaatin kanssa. Vesifaasi haihdutetaan kuiviin ja tuote ,,, haihdutetaan atseotrooppisesti etanolin, tolueenin ja di- t < 25 kloorietaanin kanssa. Jäännös lietetään eetteriin ja suo- I « '· '· datetaan. Saadaan 44,0 g ras-3-tert-butoksikarbonyyliami- nometyyli-l-amidinopiperidiini-hemisulfiittia, MS: 257 ··"* (M++l), 201, 157, 126, 96.c) Dissolve 38.8 g of the product obtained in b) in dimethylformamide (900 ml) and add 74.5 ml of triethylamine to the solution. 26.5 g of formamidine sulfonic acid are then added and the reaction mixture is stirred for 15 hours, then the mixture is filtered. The mother liquor is evaporated to dryness, the residue is dissolved in water and the solution is shaken with ethyl acetate. The aqueous phase is evaporated to dryness and the product is azeotroped with ethanol, toluene and diethyl chloroethane. The residue is slurried in ether and filtered. 44.0 g of ras-3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-1-amidinopiperidine hemisulfite are obtained, MS: 257 ··· * (M + +1), 201, 157, 126, 96.

d) 27,8 g kohdassa c) saatua tuotetta liuotetaan 70 jT: 30 ml:aan metyleenikloridia, liuokseen lisätään 0 eC:ssa 70 ml trifluorietikkahappoa ja seosta .··*. sekoitetaan tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin • · • · · .···. ja jäännös haihdutetaan atseotrooppisesti tolueenin ja ’·’ etanolin kanssa. Saadaan 27,6 g ras-3-aminometyyli-l-ami- « · « • 4 m • · * · « · * · • · • · · « • · # « * ·(d) Dissolve 27.8 g of the product obtained in (c) in 70 µl of 30 ml of methylene chloride and add 70 ml of trifluoroacetic acid and the mixture at 0 ° C. stir for one hour. The reaction mixture is evaporated to dryness. and evaporating the residue azeotropically with toluene and ethanol. 27.6 g of ras-3-aminomethyl-1-amine are obtained (4 m).

Ml * · I I I I · · • * f 19 105474 dinopiperidiini-sulfiittia, MS: 156 (M1), 126 (M1 -CH2NH2), 69, 45.Ml * · I I I I · · • * f 19 105474 Dinopiperidine Sulphite, MS: 156 (M1), 126 (M1 -CH2NH2), 69, 45.

Esimerkki 2 ras-3-hydroksimetyylipiperidiinin (5,3 g) liuokseen 5 dimetyyliformamidissa (100 ml) lisätään 19 ml trietyyli-amiinia. Sitten lisätään 6,8 g formamidiinisulfonihappoa ja reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia. Suspensio suodatetaan, sakka pestään eetterillä ja kuivataan. Saadaan 10,3 g ras-3-hydroksimetyyli-l-amidinopiperidiini-hemi-10 sulfiittia, MS: 158 (M+l), 143, 116, 102; sp. 100 eC.Example 2 To a solution of ras-3-hydroxymethylpiperidine (5.3 g) in dimethylformamide (100 mL) is added 19 mL of triethylamine. 6.8 g of formamidine sulfonic acid are then added and the reaction mixture is stirred for 15 hours. The suspension is filtered, the precipitate washed with ether and dried. 10.3 g of ras-3-hydroxymethyl-1-amidinopiperidine-hemi-10 sulfite are obtained, MS: 158 (M + 1), 143, 116, 102; mp. 100 eC.

Esimerkki 3 a) ras-3-hydroksimetyylipiperidiinin (92,9 g) liuokseen dioksaanissa (1500 ml) lisätään di-tert-butyyli-dikarbonaatin (211,2 g) liuos 500 ml:ssa dioksaania siten, 15 että lämpötila ei kohoa yli 25 eC. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 tuntia, sitten seos haihdutetaan kuiviin. Jäännös lietetään 800 ml:aan heksaania ja suodatetaan. Saadaan 120,7 g ras-N-tert-butyylioksikar-bonyyli-3-hydroksimetyylipiperidiiniä, sp. 78 °C.Example 3 a) To a solution of ras-3-hydroxymethylpiperidine (92.9 g) in dioxane (1500 ml) is added a solution of di-tert-butyl dicarbonate (211.2 g) in 500 ml of dioxane so that the temperature does not rise above 25 ° C. eC. The reaction mixture is stirred at room temperature for 15 hours, then evaporated to dryness. The residue is slurried in 800 ml of hexane and filtered. 120.7 g of ras-N-tert-butyloxycarbonyl-3-hydroxymethylpiperidine are obtained, m.p. 78 ° C.

20 b) a) kohdassa saadun tuotteen (100 g) liuokseen metyleenikloridissa (4000 ml) lisätään 56,2 pyridiiniä ja seos jäähdytetään 0 eC:seen. Siihen tiputetaan sitten 58,3 ml voihappokloridia siten, että lämpötila ei kohoa yli 10 eC. Sitten reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia huoneen 25 lämpötilassa. Suspensio suodatetaan, suodos haihdutetaan ’· ’· ja jäännökseen lisätään etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pestään 10-%:isella CuS04-vesiliuoksella, kuivataan ja *·2· haihdutetaan. Jäännös suodatetaan silikageelillä käyttäen ?.{/ eluointiin heksaani/etyyliasetaattiseosta (8:2). Saadaan 30 119,7 g ras-3-(butyroksimetyyli)-l-piperidiinikarbok- syylihappo-tert-butyyliesteriä.B) To a solution of the product obtained in (a) (100 g) in methylene chloride (4000 ml) is added 56.2 pyridine and the mixture is cooled to 0 ° C. Then 58.3 ml of butyric chloride is added dropwise so that the temperature does not rise above 10 ° C. The reaction mixture is then stirred for 15 hours at room temperature. The suspension is filtered, the filtrate is evaporated and ethyl acetate is added to the residue. The organic phase is washed with 10% aqueous CuSO4, dried and evaporated. The residue is filtered through silica gel eluting with hexane / ethyl acetate (8: 2). 119.7 g of ras-3- (butyroxymethyl) -1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester are obtained.

.··1. c) 116,6 g kohdan b) tuotetta emulgoidaan 0,1-m ··· _ ___. ·· 1. c) 116.6 g of the product of b) is emulsified in 0.1m ··· _ ___

NaCl-liuoksen (2 1) ja 0,1-m natriumfosfaattipuskurin (pHNaCl solution (2 L) and 0.1 M sodium phosphate buffer (pH 3)

7,0, 80 ml) seokseen. pH säädetään 1,0-m NaOH-liuoksella • 1 :1· : 35 7,0:ksi ja reaktio käynnistetään lisäämällä 1,00 g Pseudo- » · » • t • 1 • « · • I · » I I « · • · · • · · 2 • 1 105474 monas fluorescens'ista saatua lipoproteiinilipaasia (Lipase P-30, Amano) 10 ml:ssa 0,1-ra NaCl-liuosta. pH-arvo pidetään 7,0:ssa lisäämällä 2,0-m NaOH-liuosta koko ajan sekoittaen. 14 tunnin kuluttua reaktio päätetään lisäämäl-5 lä 500 ml metyleenikloridia, reaktioseos uutetaan metylee-nikloridilla ja orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoimalla jäännös silikageelillä käyttäen eluointiin heksaani/etyyliasetaattiseosta saadaan 36,6 g [S]-3-hydroksimetyyli-l-piperidiinikarboksyylihappo-tert-10 butyyliesteriä, sp. 89-90 ®C, [a]3655 - +53,5® (c=l,0,7.0, 80 mL). The pH is adjusted with 1.0 M NaOH solution: 1: 1 ·: 35 to 7.0 and the reaction is initiated by adding 1.00 g of Pseudo-1 · 1 · 1 · 1 · 1 · 1 · 2 · 105754 monas fluorescens lipoprotein lipase (Lipase P-30, Amano) in 10 ml of 0.1 ml NaCl solution. The pH is maintained at 7.0 by the addition of 2.0 M NaOH solution while stirring. After 14 hours, the reaction is quenched with 500 mL of methylene chloride, the reaction mixture is extracted with methylene chloride, and the organic phase is dried and evaporated. Chromatography of the residue on silica gel eluting with hexane / ethyl acetate gives 36.6 g of [S] -3-hydroxymethyl-1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester, m.p. 89-90 ° C, [α] 3655 - + 53.5 ° (c = 1.0,

EtOH).EtOH).

d) c):n esterifraktio emulgoidaan 0,1-m NaCl-liuok-sen (1,15 1) ja 0,1-m natriumfosfaattipuskurin (pH 7,0, 45 ml) seokseen ja emulsioon lisätään 0,50 8 Lipase P-30:ä 15 5 ml:ssa 0,1-m NaCl-liuosta. pH pidetään 7,0:ssa lisäämäl lä 2,0-m NaOH-liuosta koko ajan sekoittaen. 40 tunnin kuluttua reaktio päätetään lisäämällä 400 ml metyleenikloridia, reaktioseos uutetaan metyleenikloridilla ja orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoi-20 maila jäännös silikageelillä käyttäen eluointiin heksaani/etyyliasetaattiseosta saadaan 49,5 g [R]-3-(butyryy-lioksimetyyli) -1-piperidiinikarboksyylihappo-tert-butyyli-esteriä. Se liuotetaan 250 ml:aan etanolia, liuokseen li-, sätään 88 ml 2-m NaOH-liuosta ja reaktioseosta sekoitetaan l ; 25 yön yli, sitten seos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuote- 1 l ' 1· taan 200 ml:aan metyleenikloridia ja pestään vedellä, ve- « · · *·!·1 sifaasi uutetaan metyleenikloridilla ja orgaaninen faasi *·2· kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoimalla jäännös si- ί,·.1 likageelillä käyttäen eluointiin heksaani/etyyliasetaat- ί 30 tiseosta saadaan 33,7 g [R]-3-hydroksimetyyli-l-piperidii- nikarboksyylihappo-tert-butyyliesteriä, [a]36|5 =-60,7® .2·. (c-1,0, EtOH).d) The ester fraction of c) is emulsified in a mixture of 0.1 M NaCl solution (1.15 L) and 0.1 M sodium phosphate buffer (pH 7.0, 45 mL) and 0.50 of Lipase P is added to the emulsion. -30 in 5 ml of 0.1 M NaCl solution. The pH is maintained at 7.0 by the addition of 2.0 M NaOH solution with stirring. After 40 hours, the reaction is quenched by the addition of 400 ml of methylene chloride, the reaction mixture is extracted with methylene chloride and the organic phase is dried and evaporated. Chromatograph the residue on silica gel, eluting with hexane / ethyl acetate, to give 49.5 g of [R] -3- (butyryloxymethyl) -1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester. It is dissolved in 250 ml of ethanol, 88 ml of 2M NaOH solution are added to the solution and the reaction mixture is stirred for 1 hour; After 25 nights, the mixture is evaporated to dryness. The residue is taken up in 200 ml of methylene chloride and washed with water, the aqueous siphase is extracted with methylene chloride and the organic phase is dried and evaporated. Chromatography of the residue on silica gel eluting with hexane / ethyl acetate 30 gives 33.7 g of [R] -3-hydroxymethyl-1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester, [α] 36 = 5 - 60.7® .2 ·. (c-1.0, EtOH).

4 4 f e) d):n tuotteen (5,0 g) liuos 20 ml:ssa metyleeni- \ kloridia jäähdytetään 0 ®C:seen ja liuokseen lisätään 15 I « » '··1. ’ 35 ml trifluorietikkahappoa. 2 tunnin kuluttua reaktioseos « · · • · » 1 • · » »4 4 f e) A solution of the product of d) (5.0 g) in 20 ml of methylene chloride is cooled to 0 ° C and 15 L of solution are added. '35 ml of trifluoroacetic acid. After 2 hours, reaction mixture 1 · · »»

VV

• « 1 I « I • » · « • · « I · · 2 « · 105474 21 haihdutetaan, jäännökseen lisätään vettä ja natriumvety-karbonaattia pH-arvoon 7,5. Saatu vesifaasi haihdutetaan kuiviin ja jäännöksenä saatu kideraassa lietetään metylee-nikloridi/etanoliseokseen (9:1). Suolat suodatetaan pois 5 ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 30 ml:aan dime-tyyliformamidia ja liuokseen lisätään 9,7 ml trietyyli-amiinia. Sitten lisätään 3,5 g formamidiinisulfonihappoa ja reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia. Sakka suodatetaan pois ja liuotin haihdutetaan. Jäänös puhdistetaan kään- 10 teisfaasikromatografiällä silyloidulla silikageeli RP-18:11a käyttäen eluointiin vettä. Saadaan 2,6 g (R)-3-hyd-roksimetyyli-l-amidinopiperidiini-hemisulfaattia, FAB-MS: 158 (M+l).Evaporate, add water and sodium hydrogen carbonate to pH 7.5. The resulting aqueous phase is evaporated to dryness and the crystalline residue obtained is slurried in methylene chloride / ethanol (9: 1). The salts are filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in 30 ml of dimethylformamide and 9.7 ml of triethylamine are added. 3.5 g of formamidine sulfonic acid are then added and the reaction mixture is stirred for 15 hours. The precipitate is filtered off and the solvent is evaporated. The residue is purified by reverse phase chromatography on silylated silica gel RP-18 using water for elution. 2.6 g of (R) -3-hydroxymethyl-1-amidinopiperidine hemisulfate are obtained, FAB-MS: 158 (M + 1).

Esimerkki 4 15 Analogisesti esimerkin 3e) kanssa [S]-3-hydroksi- metyyli-l-piperidiinikarboksyylihappo-tert-butyyliesteris-tä valmistetaan (S)-3-hydroksimetyyli-l-amidinopiperidii-nihemisulfaatti, FAB-MS: 158 (M+l).Example 4 In analogy to Example 3e), [S] -3-hydroxymethyl-1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester is prepared from (S) -3-hydroxymethyl-1-amidinopiperidine hemisulfate, FAB-MS: 158 (M +). l).

Esimerkki 5 20 N-(2-naftyylisulfonyyli)-D-tryptofaanin (1,5 g) liuokseen dimetyyliformamidissa (30 ml) lisätään 1,5 ml etyylimorfoliinia. Sitten lisätään 0,7 g ras-3-aminometyy- li-l-amidinopiperidiihi-sulfiittia (esimerkki 1) ja 1,7 g bentsotriatsol-l-yylioksi-tris (dimetyyliamino) fosfonium- V 25 heksafluorifosfaattia ja reaktioseosta sekoitetaan 15 tun- V»; tia. Liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan 50 ml:aan ί,ϊ,ί vettä ja liuos uutetaan etyyliasetaatilla (100 ml). Etyy- ·:**: liasetaattifaasi pestään vedellä, kuivataan ja haih- :;*· dutetaan. Raakatuote puhdistetaan RP-18-pylväässä vesi/- .·:*» 30 asetoni triiliseoksilla (0-30 %). Saadaan 0,8 g (R)-N- • . ..Example 5 To a solution of N- (2-naphthylsulfonyl) -D-tryptophan (1.5 g) in dimethylformamide (30 mL) is added 1.5 mL of ethyl morpholine. Then 0.7 g of ras-3-aminomethyl-1-amidinopiperidine dihydrogen sulphite (Example 1) and 1.7 g of benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) -phosphonium N-hexafluorophosphate are added and the reaction mixture is stirred for 15 hours. »; acetate. The solvent is evaporated, the residue is dissolved in 50 ml of water, and the solution is extracted with ethyl acetate (100 ml). The ethyl acetate phase is washed with water, dried and evaporated. The crude product is purified on a RP-18 column with water / acetonitrile mixtures (0-30%). 0.8 g of (R) -N- is obtained. ..

[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(2-naftyylisul- #...t fonamido)indoli-3-propionamidi-bisulfiittia, FAB-MS: 533 (μ+ηγ.[(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -α- (2-naphthylsulphonamido) -indole-3-propionamide bisulphite, FAB-MS: 533 (μ + ηγ.

• *• *

IMIM

• · • I « • I i III » » * • » • · • · · « • · * • · * m « * • « * • «f t * 105474 22• · • I «• I i III» »* •» • • • • • • • • * m «* •« * • «f t * 105474 22

Esimerkki 6 a) (S)-3-hydroksimetyyli-l-piperidiinikarbok- syylihappo-tert-butyyliesterin (esimerkki 3c) (5,0 g) liuokseen 100 ml:ssa pyridiiniä lisätään 5,4 g p-kloori- 5 sulfonyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia, seos haihdutetaan, jäännös lietetään 200 ml:aan etyyliasetaattia ja pestään vedellä ja 10-%:isella CuS04-vesiliuok-sella. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös suodatetaan silikageelillä käyttäen eluointiin hek- 10 saani/etyyliasetaattiseosta (8:2). Saadaan 6,5 g (S)-3-(p-kloorifenyylisulfonyylioksimetyyli)-l-piperidiinikarb-oksyylihappo-tert-butyyliesteriä.Example 6 a) To a solution of (S) -3-hydroxymethyl-1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester (Example 3c) (5.0 g) in 100 ml of pyridine is added 5.4 g of p-chloro-sulfonyl chloride. The reaction mixture is stirred for 15 hours, the mixture is evaporated, the residue is taken up in 200 ml of ethyl acetate and washed with water and 10% aqueous CuSO4. The organic phase is dried and evaporated. The residue is filtered through silica gel eluting with hexane / ethyl acetate (8: 2). 6.5 g of (S) -3- (p-chlorophenylsulfonyloxymethyl) -1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester are obtained.

b) a):n tuotteen liuokseen dimetyyliformamidissa (50 ml) lisätään 3,25 g natriumatsidia. Reaktioseosta se- 15 koitetaan 50 eC:ssa 15 tuntia, sitten seos haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen lisätään vettä ja eetteriä ja eet-terifaasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 4,0 g (S)-3-atsidometyyli-l-piperidiinikarboksyyli-happo-tert-butyyliesteriä.b) To a solution of the product of a) in dimethylformamide (50 ml) is added 3.25 g of sodium azide. The reaction mixture is stirred at 50 ° C for 15 hours, then evaporated to dryness. Water and ether are added to the residue and the ether phase is washed with water, dried and evaporated. 4.0 g of (S) -3-azidomethyl-1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester are obtained.

20 c) b):n tuotteen liuos etanolissa (100 ml) hydra- taan vedyn paineessa 100 kPa PtO-katalysaattorin (0,6 g) läsnäollessa. Sitten reaktioseos suodatetaan silikageelillä käyttäen eluointiin metanolia. Saadaan 3,4 g (R)-3-ami- .,, nometyyli-l-piperidiinikarboksyylihappo-tert-butyylieste- < « 25 riä, [a]“ = +23,0° (c=0,4, EtOH).C) A solution of the product of b) in ethanol (100 ml) is hydrogenated under 100 kPa hydrogen in the presence of PtO catalyst (0.6 g). The reaction mixture is then filtered over silica gel using methanol for elution. 3.4 g of (R) -3-amino-n-methyl-1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester are obtained, [α] D = + 23.0 ° (c = 0.4, EtOH). .

*· 1· d) Identtisellä menetelmällä saadaan (R)-3-hydrok- • ♦ » *.t.’ simetyyli-l-piperidiinikarboksyyli-happo-tert-butyylieste- * *·*** ristä (S)-3-aminometyyli-l-piperidiinikarboksyylihappo- :.j.: tert-butyyliesteri, [a]” =-17,7o (c=0,6, EtOH).* · 1 · d) By the same method, (R) -3-hydroxy-4-dimethyl-1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester is obtained from (S) -3- aminomethyl-1-piperidinecarboxylic acid: m.p. = tert-butyl ester, [α] D = -17.7 ° (c = 0.6, EtOH).

: 30 e) N-(2-naftyylisulfonyyli)-D-tryptofaanin (1,5 g) liuokseen 50 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään 0,8 ml etyylidi-isopropyyliamiinia. Sitten lisätään 1,0 g d):n • · · .···. tuotetta ja 1,7 g bentsotriatsol-l-yylioksitris(dimetyyli- • · · amino)fosfonium-heksafluorifosfaattia ja reaktioseosta • « · ··1· : 35 sekoitetaan 15 tuntia. Liuotin haihdutetaan, jäännös liuo- • · · • · • « *»· » · · • · · • · » • · • · · · 105474 23 tetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliase-taattifaasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaattia, jolloin saadaan 2,3 g 5 (R) [ (S )-1-( tert-butoksikarbonyyli) -3-piperidinyylimetyy- li]-a-naftyylisulfonamidoindoli-3-propionamidia.E) To a solution of N- (2-naphthylsulfonyl) -D-tryptophan (1.5 g) in 50 ml of dimethylformamide is added 0.8 ml of ethyldiisopropylamine. Then 1.0 g of d) · · · ··· is added. of the product and 1.7 g of benzotriazol-1-yloxytris (dimethyl • · · amino) phosphonium hexafluorophosphate and the reaction mixture are stirred for 15 hours. The solvent is evaporated and the residue is dissolved in water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate acetate phase is washed with water, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel using ethyl acetate as the eluent to give 2.3 g of 5 (R) [(S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3-piperidinylmethyl] -α-naphthylsulfonamidoindole-3-propionamide.

f) e):n tuotteen liuokseen 10 ml:ssa metyleeni-kloridia lisätään O eC:ssa 3 ml trifluorietikkahappoa. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan O eC:ssa, seos haih- 10 dutetaan ja jäännös haihdutetaan atseotrooppisesti etylee-nikloridin kanssa. Jäännökseen lisätään vettä ja etyyliasetaattia, pH säädetään 10-%:isella Na2C03-liuoksella 9:ksi ja seosta ravistellaan. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 2,5 g (R)-α-naftyylisulfonamido-15 N-[(S)-3-piperidinyylimetyyli]indoli-3-propionamidia.f) To a solution of the product of e) in 10 ml of methylene chloride is added 3 ml of trifluoroacetic acid at 0 ° C. The reaction mixture is stirred for 1 hour at 0 ° C, the mixture is evaporated and the residue is azeotropically evaporated with ethylene chloride. Water and ethyl acetate are added to the residue, the pH is adjusted to 9 with 10% Na 2 CO 3 solution and the mixture is shaken. The organic phase is dried and evaporated. 2.5 g of (R) -α-naphthylsulfonamido-15 N - [(S) -3-piperidinylmethyl] indole-3-propionamide are obtained.

g) f):n tuotteen liuokseen 50 ml:ssa dimetyyliform-amidia lisätään 1,7 ml trietyyliamiinia. Sitten lisätään 0,7 g formamidiinisulfonihappoa ja reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia. Liuotin haihdutetaan ja jäännökseen lisä- 20 tään etyyliasetaattia ja metanolia. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Puhdistamalla tuote RP-18-pylväässä vesi/asetonitriiliseoksella saadaan 1,85 g (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(2-naftyylisulfonamido)indoli-3-propionamidibisulfiittia, V 25 FAB-MS: 533 (M+H)*.g) To a solution of the product of f) in 50 ml of dimethylformamide is added 1.7 ml of triethylamine. Then 0.7 g of formamidine sulfonic acid is added and the reaction mixture is stirred for 15 hours. The solvent is evaporated and ethyl acetate and methanol are added to the residue. The organic phase is washed with water, dried and evaporated. Purification of the product on a RP-18 column with water / acetonitrile gives 1.85 g of (R) -N - [(S) -1-amidino-3-piperidinylmethyl] -α- (2-naphthylsulfonamido) indole-3-propionamide bisulfite, V 25 FAB-MS: 533 (M + H) +.

Esimerkki 7 * « '·'··* a) N-( 2-naftyylisulfonyyli )-(D)-tryptofäänin • · (1/0 g) liuokseen dimetyyliformamidissa (20 ml) lisätään • ___________________ 0,5 ml etyylidi-isopropyyliamiinia. Sitten lisätään 0,6 g :: : 30 (S)-3-hydroksimetyylipiperidiinikarboksyylihappo-tert-bu- tyyliesteriä (esimerkki 3c) ja 1,1 g bentsotriatsol-l-yy-lioksitris(dimetyyliamino)fosfonium-heksafluorifosfaattia • · · .···, ja reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia. Liuotin haih- 0 ____________ ...EXAMPLE 7 * (a) To a solution of N- (2-naphthylsulfonyl) - (D) -tryptophan • · (1/0 g) in dimethylformamide (20 mL) is added • ___________________ 0.5 mL of ethyl diisopropylamine. Then 0.6 g of:: (S) -3-hydroxymethylpiperidine carboxylic acid tert-butyl ester (Example 3c) and 1.1 g of benzotriazol-1-yl-oxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate are added. And the reaction mixture is stirred for 15 hours. Solvent haih- 0 ____________ ...

dutetaan, jäännös liuotetaan 50 ml:aan vettä ja liuos uu- • · · ···· 35 tetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasi pestään • # ** * m * 0Φ0 0 m 0 0 0 0 0» 000 0 · 0 0* 0 ·· • · 105474 24 vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Raakatuote puhdistetaan silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaattia, jolloin saadaan 1,0 g N-(2-naftyylisulfonyyli)-D-tryptofaani-(S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-piperidinyyli-5 metyyliesteriä.The solution is dissolved in 50 ml of water and the solution is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate phase is washed with water, dried, and evaporated. The crude product is purified on silica gel using ethyl acetate to give 1.0 g of N- (2-naphthylsulfonyl) -D-tryptophan (S) -1-tert-butoxycarbonyl-3-piperidinyl-5-methyl ester.

b) a):n tuotteen liuokseen asetonitriilissä (10 ml) lisätään 0,9 g p-tolueenisulfonihappoa. Reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia. Seos haihdutetaan, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuos pestään kyllästetyllä NaHC03- 10 liuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Puhdistamalla RP-pylväässä eluoimalla vesi/asetonitrii-liseoksella saadaan 0,47 g N-(2-naftyylisulfonyyli)-D-tryptofaani-(S)-3-piperidinyylimetyyliesteriä.b) To a solution of the product of a) in acetonitrile (10 ml) is added 0.9 g of p-toluenesulfonic acid. The reaction mixture is stirred for 15 hours. The mixture is evaporated, the residue is dissolved in ethyl acetate and the solution is washed with saturated NaHCO 3 solution. The organic phase is dried and evaporated. Purification on an RP column eluting with water / acetonitrile gives 0.47 g of N- (2-naphthylsulfonyl) -D-tryptophan (S) -3-piperidinylmethyl ester.

c) b):n tuotteen liuokseen 20 :ml:ssa dimetyyli- 15 formamidia lisätään 0,4 ml trietyyliamiinia. Sitten lisä tään 0,2 g formamidiinisulfonihappoa ja reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia. DMF haihdutetaan, jäännökseen lisätään etyyliasetaattia ja seos pestään vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Puhdistamalla RP-pylvääs- 20 sä käyttäen eluointiin vesi/asetonitriiliseosta saadaan 0,27 g N-(2-naftyylisulfonyyli)-D-tryptofaani-(S)-l-amidi-no-3-piperidinyylimetyyliesteri-bisulfiittia, FAB-MS: 534 (M+l).c) To a solution of the product of b) in 20 ml of dimethylformamide is added 0.4 ml of triethylamine. 0.2 g of formamidine sulfonic acid are then added and the reaction mixture is stirred for 15 hours. The DMF is evaporated, ethyl acetate is added to the residue and the mixture is washed with water. The organic phase is dried and evaporated. Purification on an RP column using water / acetonitrile as eluent gives 0.27 g of N- (2-naphthylsulfonyl) -D-tryptophan (S) -1-amidino-3-piperidinylmethyl ester bisulfite, FAB-MS: 534 (M + l).

Esimerkki 8 25 a) (R)-4-hydroksimetyyli-2,2-dimetyyli-3- oksatsolidiinikarboksyylihappo-tert-butyyliesterin (J. '**, Org. Chem. 5Z, 1987, Z36I-64) (10,7 g) liuokseen pyridii- nissä (107 ml) lisätään 9,7 g p-tolueenisulfonihappo- * · t kloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 17 tuntia, sitten li- • · · V 1 30 sätään etyyliasetaattia ja seos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan silikageelillä käyt- • · · ί,,.5 täen eluointiin heksaani/etyyliasetaattiseosta (3:1). Saa- ’ ] : daan 15,1 g (S) —2,2-dimetyyli-4-p-tolyylisulfonyylioksi- ;metyyli)-3-oksatsolidiinikarboksyylihappo-tert-butyylies- 35 teriä.Example 8 25 a) (R) -4-Hydroxymethyl-2,2-dimethyl-3-oxazolidinecarboxylic acid tert-butyl ester (J. '**, Org. Chem. 5Z, 1987, Z36I-64) (10.7 g) ) to a solution of pyridine (107 mL) is added 9.7 g of p-toluenesulfonic acid chloride. The reaction mixture is stirred for 17 hours, then ethyl acetate is added and the mixture is washed with water, dried and evaporated. The residue is purified on silica gel eluting with hexane / ethyl acetate (3: 1). 15.1 g of (S) -2,2-dimethyl-4-p-tolylsulfonyloxy- (methyl) -3-oxazolidinecarboxylic acid tert-butyl ester are obtained.

• 1 # 1 M · • · · • 1 · « · • · » • « 105474 25 b) Natriumhydridin (0,82 g) suspensioon 50 mlrssa dimetyyliformamidia lisätään 4,6 g 2-indolinonia ja seosta sekoitetaan 90 minuuttia. Sitten lisätään 6,6 g a):n tuotetta 60 mlrssa dimetyyliformamidia reaktioseosta sekoite- 5 taan 50 °C:ssa yön yli. Liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan silikagee-lillä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/heksaaniseosta (1:4). Saadaan 2,5 g (R)-2,2-dimetyyli4-(2-okso-l-indoli-10 nyylimetyyli) -3-oksatsolidiinikarboksyylihappo-tert-butyy- liesteriä.B) To a suspension of sodium hydride (0.82 g) in 50 ml of dimethylformamide is added 4.6 g of 2-indolinone and the mixture is stirred for 90 minutes. 6.6 g of product a) in 60 ml of dimethylformamide are then added at 50 ° C overnight. The solvent is evaporated, the residue is dissolved in ethyl acetate and the solution is washed with water, dried and evaporated. The residue is purified on silica gel eluting with ethyl acetate / hexane (1: 4). 2.5 g of (R) -2,2-dimethyl-4- (2-oxo-1-indol-10-ylmethyl) -3-oxazolidinecarboxylic acid tert-butyl ester are obtained.

c) b):n tuotteen (2,5 g) liuokseen 30 mlrssa meta-nolia lisätään 36 ml 2-m kloorivetyhappoa ja seosta sekoitetaan yön yli. Liuotin haihdutetaan ja jäännös haihdute- 15 taan atseotrooppisesti tolueenin kanssa. 1,56 g saatua 1- [(R)-2-am ino-3-hydroks ipropyy1i]-2-indolinonia liuotetaan 2 ekvivalenttiin 1-m NaOH-liuosta. Liuokseen lisätään 0,8 g natriumvetykarbonaattia 8,1 mlrssa vettä ja sitten 2- naftyylisulfokloridin (1,46 g) liuos 28 mlrssa diok- 20 saania ja seosta sekoitetaan yön yli. Reaktioseos kaadetaan 5-%risen kaliumvetysulfaatin vesiliuoksen ja 10-%risen kaliumsulfaatin vesiliuoksen seokseen (200 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään .vedellä, kuivataan ja liuotin tislataan pois. Jäännös puh-! 25 distetaan silikageelillä käyttäen eluointiin metyleeniklo- * ,1 ridi/metanoliseosta (98:2). Saadaan 1,9 g N-[(R)-2-hydrok- m 9 · si-l-( 2-okso-l-indolinyylimetyyli )etyyli]-2-naftyylisul- * ' fonamidia.c) To a solution of the product of b) (2.5 g) in 30 ml of methanol is added 36 ml of 2M hydrochloric acid and the mixture is stirred overnight. The solvent is evaporated and the residue is azeotroped with toluene. 1.56 g of the resulting 1 - [(R) -2-amino-3-hydroxypropyl] -2-indolinone are dissolved in 2 equivalents of 1 M NaOH solution. To the solution is added 0.8 g of sodium hydrogencarbonate in 8.1 ml of water followed by a solution of 2-naphthylsulphochloride (1.46 g) in 28 ml of dioxane and the mixture is stirred overnight. The reaction mixture is poured into a mixture of 5% aqueous potassium hydrogen sulfate and 10% aqueous potassium sulfate solution (200 mL) and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried and the solvent is distilled off. Residue Blow! The residue is purified on silica gel using methylene chloride 1: 98: 2 as the eluent. 1.9 g of N - [(R) -2-hydroxy-9S-1- (2-oxo-1-indolinylmethyl) ethyl] -2-naphthylsulphonamide are obtained.

d) c):n tuotteen (1,82 g) liuokseen 70 mlrssa ase- * · · :.· · 30 töniä lisätään 0 "Crssa 17,4 ml Jones-reagenssia ja seosta sekoitetaan 4 tuntia. Reaktioseos kaadetaan jäille ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään ve-·1'1': dellä, kuivataan ja haihdutetaan, ja tuote puhdistetaan . '. silikageelillä käyttäen eluointiin metyleenikloridi/me- 35 taaoliseosta (19:1) ja l-%:ista etikkahappoa. Saadaand) To a solution of the product of c) (1.82 g) in 70 ml of acetone, add 30.4 g of 17.4 ml of Jones reagent in 0 "Cr and stir for 4 hours. The reaction mixture is poured onto ice and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, 1'1 ', dried and evaporated and the product is purified on silica gel eluting with methylene chloride / methanol (19: 1) and 1% acetic acid.

• I I• I I

• · · # · · · · · * «« 105474 1,5 g N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-(2,3-diokso-l-indolinyy-11)-D-alaniinia.1.5 g of N- (2-naphthylsulfonyl) -3- (2,3-dioxo-1-indolinyl-11) -D-alanine.

e) Analogisesti esimerkin 5 kanssa saadaan d):n tuotteesta (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-5 a-(2-naftyylisulfonamido-2,3-diokso-l-indoliinipropionami- diasetaatti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 671 (M+H)*.e) In analogy to Example 5, the product of d) is obtained from (R) -N - [(RS) -1-amidino-3-piperidinylmethyl] -5? - (2-naphthylsulfonamido-2,3-dioxo-1-indoline propionamine). diacetate (1: 1 epimers), FAB-MS: 671 (M + H) *.

Esimerkki 9 a) (R)-fenyylialaniinin (7,3 8) liuokseen 1-m NaOH-liuoksessa (120 ml) lisätään 20 g 2-naftyylisulfokloridia 10 150 ml:ssa eetteriä. 15 tunnin sekoittamisen jälkeen de- kantoidaan. Vesifaasi erotetaan, pestään eetterillä, tehdään happameksi pH-arvoon 3 kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Saostuneet kiteet lietetään eetteriin ja suodate-15 taan. Saadaan 14,4 g N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-fenyyli- D-alaniinia, sp. 146 °C.Example 9 a) To a solution of (R) -phenylalanine (7.3 δ) in 1M NaOH (120 mL) is added 20 g of 2-naphthylsulfochloride in 10 150 mL of ether. After stirring for 15 hours, decant. The aqueous phase is separated, washed with ether, acidified to pH 3 with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried and evaporated. The precipitated crystals are slurried in ether and filtered. 14.4 g of N- (2-naphthylsulfonyl) -3-phenyl-D-alanine are obtained, m.p. 146 ° C.

b) Identtisellä menetelmällä valmistetaan seuraavat N-sulfonoidut aminohapot:(b) The following N-sulfonated amino acids are prepared by an identical method:

N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-p-kloorifenyyli-D-alaniini,sp. 20 154 eCN- (2-naphthylsulfonyl) -3-p-chlorophenyl-D-alanine, mp. 20 154 eC

N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-p-syaanifenyyli-D-alaniini,sp. 182 °CN- (2-naphthylsulfonyl) -3-p-cyanophenyl-D-alanine, mp. 182 ° C

N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-p-nitrofenyyli-D-alaniini, sp.N- (2-naphthylsulfonyl) -3-p-nitrophenyl-D-alanine, m.p.

218 eC218 eC

• « * ; , 25 N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-bentsyyli-D-alaniini, sp.• «*; , 25 N- (2-naphthylsulfonyl) -3-benzyl-D-alanine, m.p.

*· " 138 eC* · „138 eC

*·!* N-(2-naftyylisulfonyyli )-D-tryptofaani, sp. 167 eC* ·! * N- (2-naphthylsulfonyl) -D-tryptophan, m.p. 167 eC

*’* : N-( 4-bifenyylisulfonyyli)-D-tryptofaani, sp. 227-230 eC* '*: N- (4-biphenylsulfonyl) -D-tryptophan, m.p. 227-230 eC

:.i.: N-(2-antryylisulfonyyli)-D-tryptofaani, sp. 210 °C: .i .: N- (2-Anthrylsulfonyl) -D-tryptophan, m.p. 210 ° C

:ί : 30 N-(4-nitrofenyylisulfonyyli)+D-tryptofaani, MS: M* 389: ί: 30 N- (4-nitrophenylsulfonyl) + D-tryptophan, MS: M * 389

N-(2-nitrofenyylisulfonyyli)-D-tryptofaani, sp. 70-80 eC N-(3-nitrofenyylisulfonyyli)-D-tryptofaani, sp. 80-84 eCN- (2-nitrophenylsulfonyl) -D-tryptophan, m.p. 70-80 ° C N- (3-nitrophenylsulfonyl) -D-tryptophan, m.p. 80-84 ° C

• · « .···. N-(4-bentsyylioksifenyylisulfonyyli)-D-tryptof aani, sp.• · «. ···. N- (4-Benzyloxyphenylsulfonyl) -D-tryptophan, m.p.

193 °C193 ° C

• * · • · · « « · · • · · • · • · • · » t » I « * · I I t • » « « • · · » * 105474 27• * · • · «« «· · • • • • • • • • • • • * 105474 27

N-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)-D-tryptofaani, sp. 182-184 °CN- (3,4-dimethoxyphenylsulfonyl) -D-tryptophan, m.p. 182-184 ° C

N-(2,3,6-trimetyyli-4-metoksifenyylisulfonyyIi)-D-trypto-faani, MS: M1 416 5 N-(2,4,6-tri-isopropyylifenyylisulfonyyli)-D-tryptofaani, MS: M+ 470 N-(2-naftyylisulfonyyli)-5-metyylitryptofaani, sp.192 °C (R)-2-(2-naftyylisulfonyyli)+l,2,3,4-tetrahydro-3-isokino-liinikarboksyylihappo, m/e 322, 191, 176, 150, 127.N- (2,3,6-trimethyl-4-methoxyphenylsulfonyl) -D-tryptophan, MS: M1 416 5 N- (2,4,6-triisopropylphenylsulfonyl) -D-tryptophan, MS: M + 470 N - (2-naphthylsulfonyl) -5-methyltryptophan, m.p. 192 ° C (R) -2- (2-naphthylsulfonyl) + 1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid, m / e 322, 191 , 176, 150, 127.

10 c) Analogisesti esimerkin 5 kanssa saadaan a) :n tuotteesta (R) -N- [ (RS)-l-amidino-3piperidinyylimetyyli]-a-(2-naftyylisulfonamido)hydrokinnamamidi-bisulfiitti (epi-seerit 1:1), FAB-MS: 494 (M+H)+.C) In analogy to Example 5, the product of (a) is obtained from (R) -N - [(RS) -1-amidino-3-piperidinylmethyl] -α- (2-naphthylsulfonamido) hydro-cinnamamide bisulfite (epi-1s), FAB-MS: 494 (M + H) +.

Esimerkki 10 15 a) 1,1 g 60-%:ista natriumhydrididispersiota liete- tään 50 ml:aan dimetyyliformamidia. Siihen lisätään 5,23 8 4-metyyli-3{-1,4-bentsodiatsepiini-2,5(1H,4H)-dionia siten, että lämpötila ei kohoa yli 35 °C, ja seosta sekoitetaan 90 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään 20 (S) -2,2 -dimetyyli-4-(p-tolyylisulfonyylioksimetyyli)-3- oksatsolidiinikarboksyylihappo-tert-butyyliesterin (esimerkki 6a) (5,3 g) liuos 50 ml:ssa dimetyyliformamidia ja seosta sekoitetaan yön yli 50 °C:ssa. Reaktioseos haih- «·,·, dutetaan, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään • 1 < 25 vedellä ja kuivataan. Liuotin haihdutetaan ja jäännös * .1 puhdistetaan silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliase-« · · ’···] taatti/heksaaniseosta (1:1). Saadaan 1,85 g (R) - (2,3,4,5- * ’ tetrahydro-4-metyyli-2,5-diokso-lH-l,4-bentsodiatsepin-l-« yylimetyyli) -2,2-dimetyyli-3-oksatsolidiinikarboksyylihap- * · » : 30 po-tert-butyyliesteriä.Example 10 15 a) 1.1 g of a 60% dispersion of sodium hydride are slurried in 50 ml of dimethylformamide. 5.23 8 4-Methyl-3- {-1,4-benzodiazepine-2,5 (1H, 4H) -dione is added thereto without raising the temperature to 35 ° C, and the mixture is stirred for 90 minutes at room temperature. A solution of 20 (S) -2,2-dimethyl-4- (p-tolylsulfonyloxymethyl) -3-oxazolidinecarboxylic acid tert-butyl ester (Example 6a) (5.3 g) in 50 ml of dimethylformamide is then added and the mixture is stirred overnight at 50 ° C. ° C. The reaction mixture is evaporated, the residue is dissolved in ethyl acetate, washed with 1 L of water and dried. The solvent is evaporated and the residue * .1 is purified on silica gel using an ethyl acetate / hexane / hexane (1: 1) mixture as eluent. 1.85 g of (R) - (2,3,4,5- * 'tetrahydro-4-methyl-2,5-dioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-ylmethyl) -2,2- dimethyl 3-oxazolidinecarboxylic acid * -?: 30 pert-butyl ester.

b) a):n tuotteen liuokseen 37 ml:ssa metanoiia li-sätään 23 ml 2-m kloorivetyhappoa. Yön yli sekoittamisen • · · jälkeen reaktioseos haihdutetaan. 1,37 g saatua l-[(R)-2- • · « amino-3-hydroksipropyyli]-3,4-dihydro-4-metyyli-2H-l,4- ·”/ 35 bentsodiatsepiini-2,5(1H)-dionia liuotetaan 15 ml:aan py- • · « · • · « .....b) To a solution of the product of a) in 37 ml of methanol is added 23 ml of 2M hydrochloric acid. After stirring overnight, the reaction mixture is evaporated. 1.37 g of the resultant 1 - [(R) -2- (4-amino-3-hydroxypropyl) -3,4-dihydro-4-methyl-2H-1,4-d] benzodiazepine-2,5 ( 1H) -dione is dissolved in 15 ml of pyridine.

» · · ♦ · · ·«« « · ♦ · · • « • · 105474 28 ridiiniä ja liuokseen lisätään 2,08 g 2-naftyylisulfoklo-ridia. 3 tunnin kuluttua reaktioseos kaadetaan 2-n kloori-vetyhappoon ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös puh-5 distetaan silikageelillä käyttäen eluointiin metyleeni-kloridi/metanoliseosta (97:3). Saadaan 0,5 g N-[(R)-1-hydroksimetyyli-2-(2,3,4,5-tetrahydro-4-metyyli-2,5-diok-so-lH-1,4-bentsodiatsepin-l-yylimetyyli)etyyli]-2-naftyy-lisulfonamidia.105474 28 Ridine and 2.08 g of 2-naphthylsulfochloride are added to the solution. After 3 hours, the reaction mixture is poured into 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, dried and the solvent is evaporated. The residue is purified on silica gel using methylene chloride / methanol (97: 3) for the elution. 0.5 g of N - [(R) -1-hydroxymethyl-2- (2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-2,5-dioxo-1H-1,4-benzodiazepine-1) are obtained. -ylmethyl) ethyl] -2-naphthyl-lisulfonamidia.

10 c) b):n tuotteen (0,4 g) liuokseen 12 ml:ssa aseto nia lisätään 0 °C:ssa 3 ml Jones-reagenssia. 3 tunnin sei-sotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos kaadetaan jäille ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 0,4 g 15 N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-(2,3,4,5-tetrahydro-4-metyyli-2,5-diokso-1H-1,4-bentsodiatsepin-1-yyli)-D-alaniinia.C) To a solution of the product of b) (0.4 g) in 12 ml of acetone at 0 ° C is added 3 ml of Jones reagent. After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction mixture is poured onto ice and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, dried and evaporated to give 0.4 g of 15 N- (2-naphthylsulfonyl) -3- (2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-2,5-dioxo-1H-1). 4-benzodiazepin-1-yl) -D-alanine.

d) Analogisesti esimerkin 5 kanssa saadaan c) :n tuotteesta (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- 1,2,3,4-tetrahydro-2-metyyli-a-(2-naftyylisulfonamido)1,4-20 diokso-5H-2,5-bentsodiatsepiini-5-propionamidi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 606 (M+H)+.d) In analogy to Example 5, the product of (c) is obtained from (R) -N - [(RS) -1-amidino-3-piperidinylmethyl] -1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-α- (2) naphthylsulfonamido) 1,4-20 dioxo-5H-2,5-benzodiazepine-5-propionamide (1: 1 epimers), FAB-MS: 606 (M + H) +.

Esimerkki 11 a) D-tryptofaanin (0,9 g) liuokseen 1-m NaOH-liuoksen (4,8 ml) ja asetonin (4,8 ml) seoksessa tiputetaan 6- ( 1 ' 25 asetoksinaftyyli-2-sulfonyylikloridin (Monatsh. 49, 1928, < ·.1·: 96) (1,25 g) liuos asetonissa (4,4 ml) ja seoksen pH pide- tään 9:ssä lisäämällä 1-m NaOH-liuosta. Sitten asetoni *:'1i haihdutetaan, saatu suspensio tehdään happameksi 1-m kloo- : rivetyhapolla ja tuote uutetaan etyyliasetaatilla. TuoteExample 11 a) To a solution of D-tryptophan (0.9 g) in a mixture of 1 M NaOH (4.8 mL) and acetone (4.8 mL) is added dropwise 6- (1'25 acetoxynaphthyl-2-sulfonyl chloride (Monazh. 49, 1928, <· .1 ·: 96) (1.25 g) in acetone (4.4 ml) and the pH of the mixture is kept at 9 by the addition of 1M NaOH solution. The acetone * is then evaporated. , the resulting suspension is acidified with 1M hydrochloric acid and the product is extracted with ethyl acetate.

• M• M

30 kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluointiin etyy- liasetaatti/asetoniseosta (1:1). Pääfraktio lisätään 0,5-m .···. NaOH-metanol il luokseen (8,8 ml) ja liuosta sekoitetaan 17 • tuntia. Liuos haihdutetaan, siihen lisätään vettä ja 1-m « # ' kloorivetyhappoa ja se uutetaan etyyliasetaatilla. Puh-: 35 distamalla silikageelillä käyttäen eluointiin etyyli-Chromatograph on silica gel, eluting with ethyl acetate / acetone (1: 1). The main fraction is added at 0.5 m ···. NaOH-methanol (8.8 mL) and the solution is stirred for 17 hours. The solution is evaporated, water and 1M hydrochloric acid are added and it is extracted with ethyl acetate. Purification: by distillation on silica gel using ethyl acetate as eluent.

If · • · • · ♦ ♦ · • · · • I · * · · · • · « • ·· • · 105474 29 asetaatti/asetoniseosta (3:2) saadaan 0,54 g N-(6-hydrok-si-2-naftyylisulfonyyli)-D-tryptofaania, MS: M1 410 m/e 207, 130.Acetone / Acetone (3: 2) mixture gives 0.54 g of N- (6-hydroxy). -2-naphthylsulfonyl) -D-tryptophan, MS: M1 410 m / e 207, 130.

b) Analogisesti esimerkin 5 kanssa saadaan a):n 5 tuotteesta (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- a-( 6-hydroksi-2-naftyylisulfonamido )indoli-3-propionamidi-hydrokloridi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 549 (M+H)1.b) By analogy to Example 5, the product of a) 5 is obtained from (R) -N - [(RS) -1-amidino-3-piperidinylmethyl] -? - (6-hydroxy-2-naphthylsulfonamido) indole-3-propionamide. hydrochloride (1: 1 epimers), FAB-MS: 549 (M + H) 1.

Esimerkki 12Example 12

Analogisesti esimerkkien 5 ja 9 kanssa valmistetaan 10 seuraavat yhdisteet: a) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-p-fluori-a-(2-naftyylisulfonamido)hydrokinnamamidi-bisul-fiitti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 512 (M+H)1.In analogy to Examples 5 and 9, the following compounds are prepared: a) (R) -N - [(RS) -1-amidino-3-piperidinylmethyl] -p-fluoro-α- (2-naphthylsulfonamido) hydro-cinnamamide-bisulfite ( epimers 1: 1), FAB-MS: 512 (M + H) 1.

b) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- 15 p-kloori-a-(2-naftyylisulfonamido)hydrokinnamamidi-bisul- fiitti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 528 (M+H)1.b) (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -15-chloro-α- (2-naphthylsulfonamido) hydro-cinnamamide bisulfite (1: 1 epimers), FAB-MS: 528 (M + H) @ +.

c) (R)-N-[(RS) -l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-p-syaani-α- (2-naftyylisulfonamido) -hydrokinnamamidi-bisul-fiitti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 519 (M+H)1.c) (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -p-cyano-α- (2-naphthylsulfonamido) -hydro-cinnamamide-bisulfite (1: 1 epimers), FAB-MS: 519 (M + H) @ +.

20 d) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- a- (2-naftyylisulfonamido) -p-nitrohydrokinnamamidi-bisul-fiitti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 539 (M+H)1.D) (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -? - (2-naphthylsulfonamido) -? - nitrohydro-cinnamamide-bisulfite (1: 1 epimers), FAB-MS: 539 (M + H) + 1.

e)(R)-p-amino-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylime-tyyli] -a-(2-naftyylisulfonamido )-hydrokinnamamidi-bisul-; 25 fiitti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 509 (M+H)1.e) (R) -? - amino-N - [(RS) -1-amidino-3-piperidinylmethyl] -α- (2-naphthylsulfonamido) -hydro-cinnamamide-bisul-; 25 phytes (1: 1 epimers), FAB-MS: 509 (M + H) 1.

*/ f) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- i · · ’•i·' 3-(p-hydrioksifenyyli)-2-(2-naftyylisulfonamido)-propion- amidi-bisulfiitti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 510 (M+H)1.* / f) (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -1H, 3'- (p-hydroxyphenyl) -2- (2-naphthylsulfonamido) -propion- amide bisulfite (epimers 1: 1), FAB-MS: 510 (M + H) 1.

Esimerkki 13 ϊ 30 Analogisesti esimerkkien 5 ja 9 kanssa valmistetaan seuraavat yhdisteet: a) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- • · · ,···. a- (2-naftyylisulfonamido) -o-nitrohydrokinnamamidi-bisul- fiitti (epimeerit 1:1). FAB-MS: 539 (M+H)1.Example 13 ϊ 30 In analogy to Examples 5 and 9, the following compounds are prepared: a) (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] - • · · · · · α- (2-naphthylsulfonamido) -o-nitrohydro-cinnamamide bisulfite (1: 1 epimers). FAB-MS: 539 (M + H) -.

• · · • 1 1• · · • 1 1

Mt · • · » • · • > • · · • · · • · · • · · · • · · • · · • · 105474 30 b) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(2-naftyylisulfonamido)-sykloheksaanipropionamidi-bisul-fiitti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 500 (M+H)\ c) (R)-N- [ (RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a- 5 (2-naftyylisulfonamido)-4-fenyylibutyramidi-bisulfiitti (epimeerit 1:1). FAB-MS: 508 (M+H)+.Mt · • • »• • • • • • • • • • · · · · 105474 30 b) (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3 -piperidinylmethyl] -α- (2-naphthylsulfonamido) -cyclohexane-propionamide-bisulfite (1: 1 epimers), FAB-MS: 500 (M + H) + (c) (R) -N - [(RS) -1- amidino-3-piperidinylmethyl] -α- (5-naphthylsulfonamido) -4-phenylbutramide bisulfite (1: 1 epimers). FAB-MS: 508 (M + H) +.

d) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-2 -na f tyyli sulfonamido)sykioheksaanibutyramidi-bi sulf i i 11 i (epimeerit 1:1), FAB-MS: 514 (M+H)\ 10 e) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a- (2-naftyylisulfonamido)-1-naftyylipropionamidi-bisulfiitti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 586 (M+H)\ f) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(2-naftyylisulIonamido)-2-naftyylipropionamidi-bisulfiitti 15 (epimeerit 1:1), FAB-MS: 544 (M+H) + .d) (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -a-2-naphthylsulfonamido) cyclohexane-butyramide-bisulfite (epimers 1: 1), FAB-MS: 514 (M + H) 10e) (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -α- (2-naphthylsulfonamido) -1-naphthylpropionamide bisulfite (1: 1 epimers), FAB -MS: 586 (M + H) -1f) (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -α- (2-naphthylsulfonamido) -2-naphthylpropionamide bisulfite 15 (Epimers 1: 1), FAB-MS: 544 (M + H) +.

g) (aR,2S,4aR ja/tai S,8aR ja/tai S)-N-[(RS)-1-ami- dino-3-piperidinyylimetyyli]-dekahydro-α-(2-naftyylisul-fonamido)-2-naftyylipropionamidi-bisulfiitti (diastere- omeerien seos), FAB-MS: 554 (M+H)+.g) (aR, 2S, 4aR and / or S, 8aR and / or S) -N - [(RS) -1-amidino-3-piperidinylmethyl] -decahydro-α- (2-naphthylsulfonamido) - 2-Naphthylpropionamide bisulfite (mixture of diastereomers), FAB-MS: 554 (M + H) +.

20 h) (R)-N- [ (RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a- (2-naftyylisulfonamido)-4-imidatsolipropionamidi-bisul-fiitti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 484 (M+H)1.20 h) (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -α- (2-naphthylsulfonamido) -4-imidazole-propionamide-bisulfite (1: 1 epimers), FAB-MS: 484 (M + H) + 1.

i) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli-a-... (2-naftyylisulfonamido)-2-tienyylipropionamidi-bisulfiitti ] 25 (epimeerit 1:1), FAB-MS: 500 (M+H) 1.i) (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl-α- (2-naphthylsulfonamido) -2-thienylpropionamide bisulfite] 25 (Epimers 1: 1), FAB-MS: 500 (M + H) +.

< t '· ’· Esimerkki 14 • · 1 \ί·1 Analogisesti esimerkkien 5 ja 11 kanssa valmis- tetaan seuraavat yhdisteet: s.·.’· a) (R) -N- [ (RS) -1-amidino-3-piperidinyylimetyyli] -a- :T: 30 (3-metyyli-8-kinoliinisulfonamido)indoli-3-propionamidi- bisulfiitti (epimeerit 1:1). FAB-MS: 548 (M+H)1.Example 14 In a manner analogous to Examples 5 and 11, the following compounds are prepared: p. ·. (a) (R) -N- [(RS) -1-amidino- 3-piperidinylmethyl] -α: T: 30 (3-methyl-8-quinoline sulfonamido) indole-3-propionamide bisulfite (1: 1 epimers). FAB-MS: 548 (M + H) -.

.1··. b) (R) -N- [ (RS) -1-amidino-3-piperidinyylimetyyli] -o- • · · .···. [ (RS) -3-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro-8-kinoliinisulfonami- do]indoli-3-propionamidi-bisulfiitti (epimeerit 1:1). FAB- :·:· j 35 MS: 552 (M+H) 1.·· .1. b) (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -o · · · · · ·. [(RS) -3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinoline sulfonamido] indole-3-propionamide bisulfite (Epimers 1: 1). FAB-: ·: · j 35 MS: 552 (M + H) 1.

• · · • · • · • · · • · · • · · t I ( · • · · • · · • · 105474 31 c) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(4-bifenyylisulfonamido)indoli-3-propionamidi-hydroklo-ridi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 559 (M+H)1.(R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] (R) -N - [(RS) -1-amidino-3-piperidinylmethyl] ] -a- (4-biphenylsulfonamido) indole-3-propionamide hydrochloride (1: 1 epimers), FAB-MS: 559 (M + H) 1.

d) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-5 a- ( 2-antryylisulfonamido) indoli-3-propionamidi-hydro- kloridi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 583 (M+H)1.d) (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -5α- (2-anthrylsulfonamido) indole-3-propionamide hydrochloride (1: 1 epimers), FAB-MS: 583 (M + H) @ +.

' e) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(5-(l-metyyli-5-trifluorimetyylipyratsol-3-yyli)-2-tie-nyylisulfonamido)indoli-3-propionamidi-bisulfiitti (epi-10 meerit 1:1), FAB-MS: 637 (M+H)1.(e) (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -α- (5- (1-methyl-5-trifluoromethylpyrazol-3-yl) -2-thienylsulfonamido) indole; 3-propionamide bisulfite (epi-10 mers 1: 1), FAB-MS: 637 (M + H) 1.

f) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a- (p-jodibentseenisulfonamido) indoli-3-propionamidi-hydro-kloridi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 609 (M+H)1.f) (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -α- (p-iodobenzenesulfonamido) indole-3-propionamide hydrochloride (Epimers 1: 1), FAB-MS: 609 (M + H) + 1.

g) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]~ 15 a-(o-jodibentseenisulf onamido )indoli-3-propionamidi-hydro- kloridi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 608 (M+H)1.g) (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -15α- (o-iodobenzenesulfonamido) -indole-3-propionamide hydrochloride (1: 1 epimers), FAB-MS : 608 (M + H) +.

h) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(p-nitrobentseenisulfonamido)indoli-3-propionamidi-hyd-rokloridi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 528 (M+H)1.h) (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -α- (p-nitrobenzenesulfonamido) indole-3-propionamide hydrochloride (1: 1 epimers), FAB-MS: 528 (M + H) + 1.

20 i) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- a-(o-nitrobentseenisulfonamido)indoli-3-propionamidi-hyd-rokloridi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 528 (M+H)1.(I) (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -? - (o-nitrobenzenesulfonamido) indole-3-propionamide hydrochloride (1: 1 epimers), FAB-MS: 528 (M + H) @ +.

j) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- ,,, a-(m-nitrobentseenisulfonamido)indoli-3-propionamidi-hyd- 25 rokloridi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 528 (M+H)1.j) (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -,, α- (m-nitrobenzenesulfonamido) indole-3-propionamide hydrochloride (1: 1 epimers), FAB -MS: 528 (M + H) @ +.

’1'· k) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- *.:·1 a- (p-bentsyylioksibentseenisulf onamido) indoli-3-propion- amidi-hydrokloridi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 589 (M+H)1.(1) · (k) (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] - *: · 1α- (p-Benzyloxybenzenesulfonamido) -indole-3-propionamide hydrochloride (epimers) 1: 1), FAB-MS: 589 (M + H) -.

J.j.i 1) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- 30 a-( 3,4-dimetoksibentseenisulf onamido )indoli-3-propionami- di-hydrokloridi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 543 (M+H)1.J 1) (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -30a- (3,4-dimethoxybenzenesulfonamido) -indole-3-propionamide hydrochloride (1: 1 epimers), FAB-MS: 543 (M + H) -.

.·2. m) (R)-N-ITRST-i-ainidino-3-piperidinyylimetyyli] - ··« . ,···. a-(4-metoksi-2,3,6-trimetyylibentseenisulfonamido)indoli- 3-propionamidi-hydrokloridi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 555 :.: : 35 (M+H)1.. · 2. m) (R) -N-ITRST-1-imidino-3-piperidinylmethyl] - ···. , ···. α- (4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonamido) indole-3-propionamide hydrochloride (1: 1 epimers), FAB-MS: 555:: 35 (M + H) 1.

• » i · • · · • I » I I > · * · · · • · • · · 2 • · 105474 n) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- a-(2,4, 6-tri-isopropyylibentseenisulfonamido)indoli-3-pro-pionamidi-hydrokloridi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 609 (M+H)*.• i) >47 >47 I>> 2 2 2 2 2 105 105 105 105 105 10547 10547 105 1054747 10547 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 10547 105 105 105 105 105 105 105 105 105 10547 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 10547 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 10547 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 (2,4,6-triisopropylbenzenesulfonamido) indole-3-propionamide hydrochloride (1: 1 epimers), FAB-MS: 609 (M + H) *.

Esimerkki 15 5 Analogisesti esimerkin 5 kanssa valmistetaan seu- raavat yhdisteet: a) (RS)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- 5-metyyli-a-(2-naftyylisulfonamido)indoli-3-propionamidi-bisulfiitti, FAB-MS: 547 (M+H)*.Example 15 In analogy to Example 5, the following compounds are prepared: a) (RS) -N - [(RS) -1-amidino-3-piperidinylmethyl] -5-methyl-α- (2-naphthylsulfonamido) indole-3- propionamide bisulfite, FAB-MS: 547 (M + H) *.

10 b) (RS)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- 5-f luori-a- ( 2-naf tyylisulfonamido) indoli-3-propionamidi-bisulfiitti, FAB-MS: 551 (M+H)*.B) (RS) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -5-fluoro-α- (2-naphthylsulfonamido) indole-3-propionamide bisulfite, FAB-MS: 551 ( M + H) +.

c)3-[(R)-2-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli-karbamoyyli]-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]indoli-1-etik- 15 kahappo-bisulfiitti, (epimeerit 1:1), FAB-MS: 591 (M+H)*.c) 3 - [(R) -2 - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethylcarbamoyl] - (2-naphthylsulfonamido) ethyl] indole-1-acetic acid bisulfite, (Epimers 1: 1) ), FAB-MS: 591 (M + H) +.

Esimerkki 16Example 16

Analogisesti esimerkin 6 tai 7 mukaan saadaan: a) (R)-N-[(R)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(2-naftyylisulfonamido)indoli-3-propionamidi-bisulfiitti, 20 FAB-MS: 533 (M+H)* tai vastaavasti b) N-(2-naftyylisulfonyyli-D-tryptofaani-(R)-l-[ (RS ) -l-amidino-3-piperidinyylimetyyliesteri-p-tolueeni-sulfonaatti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 534 (M+H)*.By analogy to Example 6 or 7, the following are obtained: a) (R) -N - [(R) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -α- (2-naphthylsulfonamido) indole-3-propionamide bisulfite, FAB-MS: 533 (M + H) * or b) N- (2-naphthylsulfonyl-D-tryptophan (R) -1 - [(RS) -1-amidino-3-piperidinylmethyl ester-p-toluene sulfonate, respectively) (Epimers 1: 1), FAB-MS: 534 (M + H) +.

Esimerkki 17 25 Analogisesti esimerkkien 6 ja 7 kanssa saadaan seu- '· *5 raavat yhdisteet: a) (R)-N-[(R)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(p-jodibentseenisulfonamido)indoli-3-propionamidi-p-tolu-se:’: eenisulfonaatti (1:1), FAB-MS: 609 (M+H)*.Example 17 In analogy to Examples 6 and 7, the following compounds are obtained: a) (R) -N - [(R) -1-amidino-3-piperidinylmethyl] -α- (p-iodobenzenesulfonamido) indole 3-propionamide-p-toluene: 1: 1 ene sulfonate, FAB-MS: 609 (M + H) *.

30 b) (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a- 9 (p-j odibentseenisulfonamido)indoli-3-propionamidi-p-tolu- .··*. eenisulfonaatti (1:1), FAB-MS: 609 (M+H)*.B) (R) -N - [(S) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -α- (p-iodobenzenesulfonamido) -indole-3-propionamide-p-toluene ·· *. enen sulfonate (1: 1), FAB-MS: 609 (M + H) *.

« · .···. c) N-(p-jodifenyylisulfonyyli )-D-tryptofaani-(R)- l-amidino-3-piperidinyylimetyyliesteri-p-tolueenisulfo- • · i.:. : 35 naatti (1:1), FAB-MS: 609 (M+H)*.«·. ···. c) N- (p-iodophenylsulfonyl) -D-tryptophan- (R) -1-amidino-3-piperidinylmethyl ester-p-toluenesulfo- • i. : 35 Nate (1: 1), FAB-MS: 609 (M + H) *.

• · · • · • · • · · m • · * » · · • · · • · »Il • · « • · f 33 105474 d) N-(p-jodifenyylisulfonyyli)-D-tryptofaani-(S)-1-amidino-3-piperidinyylimetyyliesteri-p-tolueenisulfonaatti (1:1), FAB-MS: 610 (M+H)+.D) N- (p-iodophenylsulfonyl) -D-tryptophan- (S) -? -? -? -? -? -? 1-amidino-3-piperidinylmethyl ester p-toluenesulfonate (1: 1), FAB-MS: 610 (M + H) +.

e) (R)-N-[(R)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a- 5 (p-jodibentseenisulfonamido)-2-naftyylipropionamidi-p-to- lueenisulfonaatti (1:1), FAB-MS: 620 (M+H)1.e) (R) -N - [(R) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -α- (5-p-iodobenzenesulfonamido) -2-naphthylpropionamide-p-toluenesulfonate (1: 1), FAB-MS: 620 (M + H) @ +.

f) (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(p-jodibentseenisulfonamido)-2-naftyylipropionamidi-p-to-lueenisulfonaatti (1:1), FAB-MS: 620 (M+H)1.f) (R) -N - [(S) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -α- (p-iodobenzenesulfonamido) -2-naphthylpropionamide-p-toluenesulfonate (1: 1), FAB-MS: 620 (M + H) + 1.

10 g) N-(p-jodifenyylisulfonyyli)-3-(2-naftyyli-D-ala- niini-(R)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyliesteri-p-toluee-nisulfonaatti (1:1), FAB-MS: 621 (M+H)\ h) N-(p-jodifenyylisulfonyyli)-3-(2-naftyyli-D-ala-niini-(S)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyliesteri-p-toluee- 15 nisulfonaatti (1:1), FAB-MS: 621 (M+H)\ i) (R)-N-[(R)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(p-j odibent seenisulfonamido)-p-nitrohydrokinnamamidi-bi-sulfiitti (1:1), FAB-MS: 615 (M+H)1.10 g) N- (p-iodophenylsulfonyl) -3- (2-naphthyl-D-alanine (R) -1-amidino-3-piperidinylmethyl ester p-toluenesulfonate (1: 1), FAB-MS : 621 (M + H) -1 h) N- (p-iodophenylsulfonyl) -3- (2-naphthyl-D-alanine (S) -1-amidino-3-piperidinylmethyl ester p-toluenesulfonate) 1: 1), FAB-MS: 621 (M + H) -1) (R) -N - [(R) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -α- (pyridobenzenesulfonamido) -p-nitrohydro-cinnamide- bi-sulfite (1: 1), FAB-MS: 615 (M + H) 1.

j) (R)-N-((S)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a- 20 (p-jodibentseenisulfonamido)-p-nitrohydrokinnamamidi-bi- sulfiitti (1:1), FAB-MS: 615 (M+H)\ k) N-(p-jodifenyylisulfonyyli)-3-(p-nitrofenyyli)-D-alaniini- (R) -l-amidino-3-pipe:sidinyylimetyyliesteri-p-tolueenisulfonaatti (1:1), FAB-MS: 616 (M+H)1.j) (R) -N - ((S) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -α- (p-iodobenzenesulfonamido) -p-nitro-hydro-cinnamamide-bisulfite (1: 1), FAB-MS: 615 ( M + H) k) N- (p-iodophenylsulfonyl) -3- (p-nitrophenyl) -D-alanine (R) -1-amidino-3-piperidinylmethyl ester p-toluenesulfonate (1: 1), FAB-MS: 616 (M + H) -.

25 1) N-(p-jodifenyylisulfonyyli)-3-(p-nitrofenyyli-D- •alaniini-(S)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyliesteri-p-to-M·1 lueenisulfonaatti (1:1), FAB-MS: 616 (M+H)1.25 1) N- (p-iodophenylsulfonyl) -3- (p-nitrophenyl-D- • alanine (S) -1-amidino-3-piperidinylmethyl ester-p-to-M · 1 luenesulfonate (1: 1), FAB -MS: 616 (M + H) -.

"2 Esimerkki Ϊ8 J,j.: Analogisesti esimerkin 5 kanssa valmistetaan seu- 30 raavat yhdisteet: a) (R)-N-t(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-heksahydro- a -2 -naf tyylisul f onamido- γ -okso- 1H-at sepiini -1 -.···, butyramidi-bisulfiitti (epimeeri 1:1), FAB-MS: 543 (M+H)1."2 Example 8J, j: In analogy to Example 5, the following compounds are prepared: a) (R) -Nt (RS) -1-amidino-3-piperidinylmethyl] -hexahydro-a-2-naphthylsulfamido - γ-oxo-1H-at sepine-1 · ···, butyramide-bisulfite (epimer 1: 1), FAB-MS: 543 (M + H) 1.

ti· • « • 1 1 « f «ti · • «• 1 1« f «

Mt · »♦· • · « ·Mt · »♦ · • ·« ·

Ml · 1 2 « · · • · · t · I I I • · · • « 105474 34 b) 1- [ (R)-N- [ (RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli-karbamoyyli]-3-(2-naftyylisulfonamido)propionyyli]-L-pro-liini-metyyliesteri (epimeerit 1:1), FAB-MS: 573 (M+H) + .B) 1 - [(R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl-carbamoyl] -3- 2-naphthylsulfonamido) propionyl] -L-pro-methyl methyl ester (1: 1 epimers), FAB-MS: 573 (M + H) +.

c) 1-[(R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyy-5 likarbamoyyli]-3 -(2-naftyylisulfonamido)propionyyli]-L- proliini (epimeerit 1:1), FAB-MS: 559 (M+H) + .c) 1 - [(R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl-5-lecarbamoyl] -3- (2-naphthylsulfonamido) propionyl] -L-proline (1: 1 epimers), FAB- MS: 559 (M + H) &lt; + &gt;.

d) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- 3,4-dihydro-a- (2-naftyylisulfonamido)-y-okso-2(1H)-iso-kinoliinibutyramidi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 577 (M+H)+.d) (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -3,4-dihydro-α- (2-naphthylsulfonamido) -γ-oxo-2 (1H) -isoquinoline butyramide (Epimers) 1: 1), FAB-MS: 577 (M + H) +.

10 e) (RS)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli)- 2-(2-naftyylisulfonamido)-3-(o-nitrobentsoyyli)propionami-di-bisulfiitti, FAB-MS: 567 (M+H)+.E) (RS) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl) -2- (2-naphthylsulfonamido) -3- (o-nitrobenzoyl) propionamide di-bisulfite, FAB-MS: 567 ( M + H) +.

f) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-3-(o-aminobentsoyyli)-2-(naftyylisulfonamido)propionamidi 15 (epimeerit 1:1), FAB-MS: 537 (M+H)1.f) (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -3- (o-aminobenzoyl) -2- (naphthylsulfonamido) propionamide 15 (Epimers 1: 1), FAB-MS: 537 ( M + H +) 1.

g) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-3-ant raniloyyli-2-(p-j odibent seeni sulfonamido)propionamidi-trifluoriasetatti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 613 (M+H)1.g) (R) -N - [(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -3-anthraniloyl-2- (pyridobenzene sulfonamido) propionamide trifluoroacetate (Epimers 1: 1), FAB-MS: 613 (M + H) + 1.

h) (R) -N- [ (RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-3- 20 (o-formamidobentsoyyli)-a-(2-naftyylisulfonamido)pro- pionamidi-asetaatti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 565 (M+H)+. Esimerkki 19 a) 70-%:is,een NaOH-liuokseen (164 ml) lisätään itl 199 g 2-aminoetyylivetysulfaattia, liuos lämmitetään i t I 25 50 °C:seen ja siihen tiputetaan (RS)-bentsyylioksimetyyli- Υ1ϊ oksiraanin liuos 280 ml:ssa metanolia. Tunnin kuluttua ·,:/ 50 °C:ssa lisätään vielä 280 ml 70-%:ista NaOH-liuosta ja '!1” liuosta sekoitetaan yön yli. Sitten reaktioseos kaadetaan ;β51ϊ jäille ja uutetaan tolueenilla. Orgaaninen faasi pestään 30 vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Tislaamalla jäännös 9 saadaan 26,8 g ras-2-bentsyylioksimetyylimorfoliinia, MS: ,···. M1 -91=116 (bentsyyli) .h) (R) -N - [(RS) -1-amidino-3-piperidinylmethyl] -3-20 (o-formamidobenzoyl) -α- (2-naphthylsulfonamido) propionamide acetate (1: 1 epimers), FAB-MS: 565 (M + H) &lt; + &gt;. Example 19 a) To 70% NaOH solution (164 ml) add 199 ml of 2-aminoethylhydrogen sulphate, warm it to 25 ° C and add dropwise a solution of (RS) -benzyloxymethyl-1ir-oxirane in 280 ml methanol. After 1 hour at -50 ° C, an additional 280 ml of 70% NaOH solution are added and the '1' solution is stirred overnight. The reaction mixture is then poured onto ϊ51ϊ on ice and extracted with toluene. The organic phase is washed with water, dried and evaporated. Distillation of residue 9 gives 26.8 g of ras-2-benzyloxymethylmorpholine, MS: ···. M1 -91 = 116 (benzyl).

• · "•t b) a):n tuotteeseen (26,8 g) 287 ml:ssa dioksaania » lisätään di-tert-butyylidikarbonaatin (31,0 g) liuos I i « 1 1 # · · IM « M) I « • · * » 1 » • · « « » ·To a product of (a) (26.8 g) in 287 ml of dioxane add a solution of di-tert-butyl dicarbonate (31.0 g) I i «1 1 # · · IM« M) I « • · * »1» • · «« »·

• I I• I I

· • 1 1 • «· « · 105474 35 287 ml:ssa dioksaania ja reaktioseosta sekoitetaan yön yli. Liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti/heksaa-niseosta, jolloin saadaan 15 g tert-butyyli-ras-2-bentsyy-5 lioksimetyyli-4-morfoliinikarboksylaattia, MS: M1-56=251 (isobutyleeni).105474 35 287 ml of dioxane and the reaction mixture is stirred overnight. The solvent is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel using ethyl acetate / hexane as eluent to give 15 g of tert-butyl ras-2-benzyl-5-oxymethyl-4-morpholine carboxylate, MS: M1-56 = 251 (isobutylene).

c) b):n (15 g) liuos 300 ml:ssa etanolia hydrataan normaaliolosuhteissa Pd/C-katalysaattorin (1,5 g) läsnäollessa, reaktioseos suodatetaan ja liuotin haihdutetaan, 10 jolloin saadaan kvantitatiivisella saannolla tert-butyyli- ras-2-hydroksimetyyli-4-morfoliinikarboksylaattia, MS: M1 =217.c) A solution of b) (15 g) in 300 ml of ethanol is hydrogenated under normal conditions in the presence of Pd / C catalyst (1.5 g), the reaction mixture is filtered and the solvent is evaporated to give a quantitative yield of tert-butyl ras-2- hydroxymethyl 4-morpholine carboxylate, MS: M1 = 217.

d) c):n tuotteen (8,8 g) liuokseen 44 ml:ssa pyri-diiniä lisätään 9,4 g p-klooribentseenisulfokloridia. 5 15 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan etyyliasetaattia ja liuos pestään 10-%:isella kuparisulfaattiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan, liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/- 20 hekaaniseosta, jolloin saadaan 14,7 g tert-butyyli-ras-2- (p-kloorifenyylisulfonyylioksimetyyli-4-morfoliinikarbok-sylaattia, MS: 392 (M+H)1.d) To a solution of the product of c) (8.8 g) in 44 ml of pyridine is added 9.4 g of p-chlorobenzenesulfochloride. After stirring for 15 hours, the reaction mixture is evaporated, the residue is dissolved in ethyl acetate and the solution is washed with 10% copper sulfate solution. The organic phase is dried, the solvent is evaporated, and the residue is chromatographed on silica gel, eluting with ethyl acetate / 20 hexane, to give 14.7 g of tert-butyl ras-2- (p-chlorophenylsulfonyloxymethyl-4-morpholine carboxylate, MS: 392 ) 1.

e) d):n tuotteen (14,7 g) liuokseen 91 ml:ssa dime- V ' tyyliformamidia lisätään 7,3 g natriumatsidia. 24 tunnin 25 sekoittamisen jälkeen 50 eC:ssa reaktioseos kaadetaan : jäille ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään ·:··· vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 8,1 g tert- . butyyli-ras-2-atsidometyyli-4-morfoliinikarboksylaattia.e) To a solution of the product of d) (14.7 g) in 91 ml of dimethylformamide is added 7.3 g of sodium azide. After stirring for 24 hours at 50 ° C, the reaction mixture is poured onto ice and extracted with ether. The organic phase is washed with ·: ··· water, dried and evaporated. 8.1 g of tert- are obtained. butyl rac-2-azidomethyl-4-morpholinecarboxylate.

• · · f) e):n (8,1 g) liuosta 92 ml:ssa etanolia hydra-• · . · — 30 taan normaaliolosuhteissa platinaoksidikatalysaattorin ... (0,8 g) läsnäollessa 4 tuntia ja seoksesta eristetään • · *" 6,5 g tert-butyyli-ras-2-aminometyyli-4-morfoliinikarbok- • · . ··/' sylaattia, MS: (M+H)1-56=159 (isobutyleeni).A solution of (e) (8.1 g) in 92 ml of ethanol hydro-. · - 30 ° C under normal conditions in the presence of platinum oxide catalyst ... (0.8 g) for 4 hours and isolating from the mixture 6.5 g of tert-butyl-ras-2-aminomethyl-4-morpholinecarboxylic acid. Cylate, MS: (M + H) 1-56 = 159 (isobutylene).

: g) N-(2-naftyylisulfonyyli)-D-tryptofäänin (esi- 35 merkki 9) (3,0 g) liuokseen 35 ml:ssa dimetyyliformamidia » I « • · · ♦ · · • · · · • · m • · 1 • « 105474 36 lisätään 1,2 ml 4-etyylimorfoliinia ja 3,4 g bentsotriat-sol-l-yylioksi-tris(dimetyyliamino)fosfonium-heksafluori-fosfaattia. Tähän seokseen lisätään f):n tuotteen (2,0 g) liuos 2 ml:ssa dimetyyliformamidia ja liuosta sekoitetaan 5 yön yli. Sitten liuotin tislataan pois, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos pestään vedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatografoidadan silika-geelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaattia, jolloin saadaan 4,5 g tert-butyyli-(RS)-2-N-(2-naftyylisulfonyy-10 li) -D-tryptofyyliaminometyyli-4-morf oliinikarboksylaattia, MS: (M+H)1 -56=537 (isobutyleeni).: g) to a solution of N- (2-naphthylsulfonyl) -D-tryptophan (Example 35) (3.0 g) in 35 ml of dimethylformamide. 1.2 ml 4-ethylmorpholine and 3.4 g benzotriazol-1-yloxy tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate are added. To this mixture is added a solution of the product of f) (2.0 g) in 2 ml of dimethylformamide and the solution is stirred overnight. The solvent is then distilled off, the residue is dissolved in ethyl acetate. The solution is washed with water, dried and the solvent evaporated, and the residue is chromatographed on silica gel using ethyl acetate as the eluent to give 4.5 g of tert-butyl (RS) -2-N- (2-naphthylsulfonyl-10 1) -D-tryptophylaminomethyl-4 -morph oline carboxylate, MS: (M + H) 1 -56 = 537 (isobutylene).

h) g):n tuotteen (2 g) liuokseen 20 ml:ssa etyyliasetaattia lisätään 20 ml 4-m HCl-etyyliasetaattiliuosta. Liuosta sekoitetaan, ja se haihdutetaan kuiviin. Jäännös 15 liuotetaan 20 ml:aan dimetyyliformamidia, liuokseen lisätään 1,4 ml trietyyliamiinia ja 0,5 g formamidiinisulfoni-happoa ja seosta seskoitetaan 17 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten liuotin haihdutetaan, jäännökseen lisätään 50 ml etyyliasetaattia ja 10 ml metanolia ja saatu liuos 20 pestään vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan, liuotin haih dutetaan ja jäännös kromatografoidaan RP-pylväässä (alkyy-lisilyloitu silikageeli) käyttäen eluointiin vesi/aseto-nitriiliseosta, jolloin saadaan 0,1 g (R)-N-[(RS)-4-amidi-: no-2-morfolinyylimetyyli]-a-(2-naftyylisulfonamido)indoli- 25 3-propionamidibisulfiittia, MS: 535 (M+H)1.h) To a solution of the product of g) (2 g) in 20 ml of ethyl acetate is added 20 ml of a 4M HCl-ethyl acetate solution. The solution is stirred and evaporated to dryness. The residue 15 is dissolved in 20 ml of dimethylformamide, 1.4 ml of triethylamine and 0.5 g of formamidine sulphonic acid are added and the mixture is centrifuged for 17 hours at room temperature. The solvent is then evaporated, 50 ml of ethyl acetate and 10 ml of methanol are added to the residue and the resulting solution is washed with water. The organic phase is dried, the solvent is evaporated and the residue is chromatographed on a RP column (alkylsilylated silica gel) eluting with water / acetonitrile to give 0.1 g of (R) -N - [(RS) -4-amide -2-morpholinylmethyl] -α- (2-naphthylsulfonamido) indole-3-propionamide bisulfite, MS: 535 (M + H) -.

. .1· Esimerkki 20 • · · ·«· ....: Analogisesti esimerkin 19 g)- ja h)-kohdan kanssa . .·. tert-butyyli-ras-2-hydroksimetyyli-4-morfoliinikarboksy- • · · m.Y.w laatista, (esimerkki 19c) ja N-( 2-naftyylisulfnyyli)-D- • · · ' 30 tryptofaani-(RS)-4-amidino-2-morfolinyylimetyyliesteri- bisulfiitti, MS: 536 (M+H)\ • · · ' ' ' • · ’···’ Esimerkki 21 • · ·. .1 · Example 20 • · · · · · ·: By analogy to Example 19 (g) and (h). . ·. tert-butyl-ras-2-hydroxymethyl-4-morpholinecarboxylic acid (Example 19c); and N- (2-naphthylsulfonyl) -D- · · · 30 tryptophan (RS) -4-amidino- 2-Morpholinylmethyl ester bisulfite, MS: 536 (M + H) + - Example 21 • · ·

Analogisesti esimerkin 19 kanssa valmistetaan: • · m · · • » · • · · 1 • » 1 • · • « • · · • · 1 t 1 » · • · 1 • · · • · 105474 37 a) (R)-N-[(RS)-4-amidino-2-morfolinyylimetyyli]-α-(2-naftyylisulfonyyli)-p-nitrohydrokinnamamidi-bisulfIitti, MS: 541 (M+H)\ b) (R)-N-[(RS)-4-amidino-2-morfolinyylimetyyli]-a- 5 (2-naftyylisulfonamido)-2-tienyylipropionamidi-bisulfiit- ti, MS: 502 (M+H )1.Analogously to Example 19, the following are prepared: 1 · 1 · 1 · 1 · 1 · 1 · 1 · 1 · 105474 37 a) (R) -N - [(RS) -4-amidino-2-morpholinylmethyl] -α- (2-naphthylsulfonyl) -p-nitrohydro-cinnamamide bisulfite, MS: 541 (M + H) - b) (R) -N - [( RS) -4-Amidino-2-morpholinylmethyl] -α- (5-naphthylsulfonamido) -2-thienylpropionamide bisulfite, MS: 502 (M + H) 1.

c) (R)-N-[(RS)-4-amidino-2-morfolinyylimetyyli]-3-(o-aminobentsoyyli-2-(2-naftyylisulfonamido)propionamidi-bisulfiitti, MS: 539 (M+H)1.c) (R) -N - [(RS) -4-Amidino-2-morpholinylmethyl] -3- (o-aminobenzoyl-2- (2-naphthylsulfonamido) propionamide bisulfite, MS: 539 (M + H) 1.

10 Esimerkki 22 a) (D)-fenyylialaniinibentsyyliesteri-p-tolueeni-sulfonaatin (10 g) liuokseen 150 ml:ssa metyleenikloridia lisätään 8,2 ml trietyyliamiinia ja seos jäähdytetään 0 eC:seen. Sitten lisätään 5,8 g 2-naftyylisulfokloridia 15 ja sekoitetaan 12 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännökseen lisätään 200 ml etyyliasetaattia, saostunut trietyyliammoniumkloridisuola suodatetaan ja emäliuos pestään vedellä. Orgaaninen faasi haihdutetaan ja jäännös kiteytetään heksaanista, jolloin saadaan 9,7 g 20 N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-fenyyli-D-alaniinibentsyylies- teriä, sp. 107 °C.Example 22 a) To a solution of (D) -phenylalanine benzyl ester p-toluene sulfonate (10 g) in 150 ml of methylene chloride is added 8.2 ml of triethylamine and the mixture is cooled to 0 ° C. Then 5.8 g of 2-naphthylsulphochloride are added and stirred for 12 hours at room temperature. The reaction mixture is evaporated and 200 ml of ethyl acetate are added to the residue, the precipitated triethylammonium chloride salt is filtered off and the mother liquor is washed with water. The organic phase is evaporated and the residue is crystallized from hexane to give 9.7 g of 20 N- (2-naphthylsulfonyl) -3-phenyl-D-alanine benzyl ester, m.p. Mp 107 ° C.

b) a):n tuotteen (3 g) liuokseen 40 ml:ssa tetra-hydrofuraania lisätään -80 °C:ssa 5 ml 1,6-m butyylilitiu- : min heksaaniliuosta ja sitten 1,2 ml bromietikkahappo- 25 tert-butyyliesteriä. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen huo- « c . neen lämpötilassa reaktioseokseen lisätään 200 ml etyyli- • · · asetaattia, seos pestään vedellä ja orgaaninen faasi haihdutetaan. Tuote puhdistetaan kromatografoimalla silikagee- • · 1 11^ Iillä käyttäen eluointiin heksaani/etyyliasetaattiseosta ’ 30 (9:1). Saadaan 1,35 g N-(tert-butoksikarbonyylimetyyli)- N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-fenyyli-D-alaniinibentsyylies- *···’ teriä, NMR (CDC13) 1,45 (s, 9H, tert-butyyli).b) To a solution of the product of a) (3 g) in 40 ml of tetrahydrofuran is added at -80 ° C 5 ml of a solution of 1,6 m butyl lithium in hexane followed by 1,2 ml of bromoacetic acid tert-butyl ester. . After stirring for 2 hours, the c. at room temperature, 200 ml of ethyl acetate are added to the reaction mixture, the mixture is washed with water and the organic phase is evaporated. The product is purified by chromatography on silica gel using hexane / ethyl acetate 30 (9: 1) for the elution. 1.35 g of N- (tert-butoxycarbonylmethyl) -N- (2-naphthylsulfonyl) -3-phenyl-D-alanine benzyl ester are obtained, NMR (CDCl3) 1.45 (s, 9H, tert. butyl).

··· c) b):n tuotteen (1,35 g) liuos 50 ml:ssa etanolia ]hydrataan Pd/C-katalysaattorin (0,3 g) läsnäollessa. Reak-··· c) A solution of the product of b) (1.35 g) in 50 ml of ethanol] is hydrogenated in the presence of Pd / C catalyst (0.3 g). reaction

Ml » .···. 35 tioseos haihdutetaan, lopuksi haihdutetaan atseotrooppi- • at • a · • a · • a a a a · 1 a aa • a 105474 38 sesti tolueenin kanssa, jolloin saadaan 0,95 g tert-butok-sikarbonyylimetyyli)-N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-fenyyli-D-alaniinia.Ml ». ···. The thiol mixture is evaporated and finally azeotroped with toluene to give 0.95 g of tert-butoxycarbonylmethyl) -N- (2-naphthylsulfonyl). -3-phenyl-D-alanine.

d) Analogisesti esimerkin 5 kanssa saadaan N-[(R)-5 a-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyylikarbamoyyli]fene- tyyli]-N-(2-naftyylisulfonyyli)glysiiniä, FAB-MS: 552 (M+H) + .d) In analogy to Example 5, N - [(R) -5a - [[(S) -1-amidino-3-piperidinyl] methylcarbamoyl] phenethyl] -N- (2-naphthylsulfonyl) glycine is obtained, FAB-MS : 552 (M + H) +.

Esimerkki 23 a) N-Boc-L-asparagiinihappo-P-bentsyyliesterin 10 {10,0 g) liuokseen 200 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään 13,7 g bentsotriatsol-l-yylioksitris(dimetyyliamino)fosfo-nium-heksafluorifosfaattia ja 16,9 ml bentsyyliamiinia ja reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Sitten liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan etyyliase- 15 taattiin ja liuos pestään vedellä. Orgaaninen faasi kuiva taan, haihdutetaan ja kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/heksaaniseosta (1:4), jolloin saadaan 5,4 g (S)-3-(1,1-dimetyylietoksikarbonyy-liamino)-4-oksovoihappobentsyyliesteriä.Example 23 a) To a solution of N-Boc-L-aspartic acid P-benzyl ester 10 (10.0 g) in 200 ml of dimethylformamide is added 13.7 g of benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate and 16.9 g of of benzylamine and the reaction mixture is stirred overnight at room temperature. The solvent is then evaporated, the residue is dissolved in ethyl acetate and the solution is washed with water. The organic phase is dried, evaporated and chromatographed on silica gel, eluting with ethyl acetate / hexane (1: 4), to give 5.4 g of (S) -3- (1,1-dimethylethoxycarbonylamino) -4-oxo-butyric acid benzyl ester.

20 b) a):n tuotteen (2,0 g) liuokseen 10 ml:ssa etyy liasetaattia lisätään 10 ml 4-m HCl-etyyliasetaattiliuos-ta. 3 tunnin sekoittamisen jälkeen liuotin haihdutetaan ja jäännös suspendoidaan 30 ml-.aan dioksaania. Suspensioon « < « • : lisätään 5 ml 1-m natriumhydroksidiliuosta, 0,8 g natrium- 25 vetykarbonaattia, 20 ml vettä ja sitten 2-naftyylisulfo- : kloridin (1,1 g) liuos 15 ml:ssa dioksaania ja seosta se- • · · .·.·· koitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaade- . taan 5-%:isen kaliumvetysulfaattiliuoksen ja 10-%:isen • · · .···. kaliumsulfaattiliuoksen seokseen ja uutetaan etyyliasetaa- • · · 30 tiliä. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan ja jään- ... nös kiteytetään etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta. Saadaan • · 1/8 g (S)-2-bentsyylikarbamoyyli-N-(2-naftyylisulfonyyli)- • « ···' β-alaniinibentsyyliesteriä.B) To a solution of the product of a) (2.0 g) in 10 ml of ethyl acetate is added 10 ml of 4M HCl-ethyl acetate solution. After stirring for 3 hours, the solvent is evaporated and the residue is suspended in 30 ml of dioxane. To the suspension «: add 5 ml of 1M sodium hydroxide solution, 0.8 g of sodium bicarbonate, 20 ml of water and then a solution of 2-naphthylsulphochloride (1.1 g) in 15 ml of dioxane and • · ·. ·. ·· cooked overnight at room temperature. The reaction mixture is poured. 5% potassium hydrogen sulphate solution and 10% • · ·. ···. potassium sulfate solution and extract with 30 ml of ethyl acetate. The organic phase is dried and evaporated and the residue is crystallized from ethyl acetate / hexane. 1 · 8 g of (S) -2-benzylcarbamoyl-N- (2-naphthylsulfonyl) -? -? -? - alanine benzyl ester are obtained.

: c) b) :n tuotteen (1,0 g) liuokseen 20 ml:ssa meta- • * · · ·/": 35 nolia lisätään 2 ml 1-m NaOH-liuosta ja liuosta sekoite- • · · • · · 105474 39 taan yön yli huoneen lämpötilassa. Liuos tehdään happamek-si, uutetaan etyyliasetaatilla, liuotin haihdutetaan ja jäännös kiteytetään metanoli/metyleenikloridi/heksaani-seoksesta. Saadaan 0,3 g (S)-2-bentsyylikarbamoyyli-N-(2-5 naftyylisulfonyyli-p-alaniinia.: c) To a solution of the product of b) (1.0 g) in 20 ml of methanol, add 2 ml of 1 M NaOH solution and 35 ml of a mixed solvent. The solution is acidified, extracted with ethyl acetate, the solvent is evaporated and the residue is crystallized from methanol / methylene chloride / hexane to give 0.3 g of (S) -2-benzylcarbamoyl-N- (2-5 naphthylsulfonyl). -p-alanine.

d) Analogisesti esimerkin 5 kanssa saadaan (S)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-3-bentsyylikar-bamoyy1i-3 -(2-naftyylisulfonamido)propionamidi-1ri fluori-asetaatti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 551 (M+H)+.d) In analogy to Example 5, (S) -N - [(RS) -1-amidino-3-piperidinylmethyl] -3-benzylcarbamoyl-3- (2-naphthylsulfonamido) propionamide-1'-fluoroacetate (epimers 1: 1), FAB-MS: 551 (M + H) +.

10 Esimerkki 24Example 24

Analogisesti esimerkin 23 kanssa saadaan (R)-2-bentsyylikarbamoyyli-N-(2-naftyylisulfonyyli)-β-alaniinin välityksellä (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyy-li] -3-bentsyylikarbamoyyli-3-(2-naftyylisulfonamido)pro-15 pionamidi-hydrokloridi, FAB-MS: 534 (M+H) + .In analogy to Example 23, (R) -N - [(RS) -1-amidino-3-piperidinylmethyl] -3-benzylcarbamoyl is obtained via (R) -2-benzylcarbamoyl-N- (2-naphthylsulfonyl) -β-alanine. -3- (2-naphthylsulfonamido) pro-15 pionamide hydrochloride, FAB-MS: 534 (M + H) +.

Esimerkki 25Example 25

Analogisesti esimerkin 23 kanssa saadaan käyttämällä heksametyleeni-imiiniä bentsyyliamiinin sijasta (S)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]heksahydro-P-(2-20 naftyylisulfonamido)-γ-okso-lH-l-atsepiinibutyramidi-trif- luoriasetaatti, FAB-MS: 543 (M+H)+.By analogy to Example 23, using hexamethylenimine instead of benzylamine, (S) -N - [(RS) -1-amidino-3-piperidinylmethyl] hexahydro-β- (2-20 naphthylsulfonamido) -γ-oxo-1H-1-azepine butyramide -trifluoroacetate, FAB-MS: 543 (M + H) +.

Esimerkki 26Example 26

Analogisesti esimerkin 6 kanssa saadaan (R)-N-[(S)- * ( f : l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-1,2,3,4-tetrahydro-2-(2- : 25 naftyylisulfonyyli)-3-isokinoliinikarboksamidi-hydroklori- ; di, FAB-MS: 506 (M+H) *.In analogy to Example 6, (R) -N - [(S) - * (f: 1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -1,2,3,4-tetrahydro-2- (2-: 25-naphthylsulfonyl) -3 -isoquinolinecarboxamide hydrochloride, FAB-MS: 506 (M + H) *.

« ·«·

Esimerkki 27 • « . .·. Analogisesti esimerkkien 5 ja 9 kanssa saadaan me- • · · tyyli-o- [ (R) -a- [ (RS) -l-amidino-3-piperidinyylimetyylikar- * 30 bamoyyli]bentsoaatti, FAB-MS: 547 (M+H)+.Example 27 • «. . ·. In analogy to Examples 5 and 9, methyl • o - [(R) - α - ((RS) -1-amidino-3-piperidinylmethylcarbamoyl) benzoate is obtained, FAB-MS: 547 (M +). H) +.

Esimerkki 28 ·«« • * *···* Analogisesti esimerkkien 5 ja 9 kanssa saadaan m * (RS)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-5-bromi- • a-naftyylisulfonamidoindöli-3-propionamidi-sulfiitti, FAB-35 MS: 611 (M+H) + .EXAMPLE 28 By analogy to Examples 5 and 9, m * (RS) -N - [[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -5-bromo is obtained. -naphthylsulfonamidoindole-3-propionamide sulfite, FAB-35 MS: 611 (M + H) +.

• · · # · · • · · • · · • · • · · • · · • · 40 105474• · · # · · 40 105474

Esimerkki 29Example 29

Analogisesti esimerkkien 5 ja 9 kanssa valmistetaan seuraavat yhdisteet: a) (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]- 5 p-j odi-a-2-naftyylisulfonamido-hydrokinnamamidi-p-toluee- nisulfonaatti, FAB-MS: 620 (M+H)\ b) (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-α-2-naftyylisulfonamido-p-nitrohydrokinnamamidi-p-toluee-nisulfonaatti, FAB-MS: 539 (M+H)1.In analogy to Examples 5 and 9, the following compounds are prepared: a) (R) -N - [[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -5-pyridine-a-2-naphthylsulfonamido-hydro-cinnamamide-p-toluene - Nisulfonate, FAB-MS: 620 (M + H) - (b) (R) -N - [[(RS) -1-Amidino-3-piperidinyl] methyl] -α-2-naphthylsulfonamido-p-nitrohydro-cinnamide-p -toluene nisulfonate, FAB-MS: 539 (M + H) 1.

10 Esimerkki 30 a) (R)-4-hydroksimetyyli-2,2-dimetyyli-3-oksatsoli-diinikarboksyylihappo-tert-butyyliesterin (30,1 g) 0 eC:seen jäähdytettyyn liuokseen 400 ml:ssa metyleeni-kloridia lisätään 27,2 ml trietyyliamiinia. Sitten lisä- 15 tään 0 eC:ssa 12,1 ml metaanisulfokloridia ja reaktioseos-ta sekoitetaan tunnin ajan. Suolat suodatetaan pois, suo-dos haihdutetaan ja tuote kiteytetään heksaanista. Saadaan 32,7 g (S)-2,2-dimetyyli-4-(metaanisulfonyylioksimetyyli)- 3-oksatsolidiinikarboksyylihappo-tert-butyyliesteriä, H1-20 NMR (CDC13): 1,48, s, 9H, tert-butyyli; 3,04, s, 3H, mesyy-li.Example 30 a) To a solution of (R) -4-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-3-oxazolidinecarboxylic acid tert-butyl ester (30.1 g) in 400 ml of methylene chloride is added 27, 2 ml triethylamine. 12.1 ml of methanesulfochloride are then added at 0 ° C and the reaction mixture is stirred for 1 hour. The salts are filtered off, the filtrate is evaporated and the product is crystallized from hexane. 32.7 g of (S) -2,2-dimethyl-4- (methanesulfonyloxymethyl) -3-oxazolidinecarboxylic acid tert-butyl ester are obtained, H1-20 NMR (CDCl3): 1.48, s, 9H, tert-butyl; 3.04: s: 3H: mesyl.

b) a):n tuotteen (29,1 g) liuokseen 200 ml:ssa di-metyyliformamidia lisätään 24,5 g natriumatsidia. Suspen-sio kuumennetaan 50 eC:seen ja sitä sekoitetaan 24 tuntia.b) To a solution of product (a) (29.1 g) in 200 ml of dimethylformamide is added 24.5 g of sodium azide. The Suspen pellet is heated to 50 ° C and stirred for 24 hours.

25 Suolat suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Raakatuote . .1. liuotetaan etyyliasetaattiin (400 ml) ja liuos pestään * · vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Saa- • · daan 20,2 g (R)-2,2-dimetyyli-4-(atsidometyyli)-3-oksatso- • · 1 ",I lidiinikarboksyylihappo-tert-butyyliesteriä, IR (CHCl,) • · · 30 2140 cm"1 (atsidi-juova).The salts are filtered off and the filtrate is evaporated. Crude product. .1. Dissolve in ethyl acetate (400 mL) and wash with water. The organic phase is dried and evaporated. 20.2 g of (R) -2,2-dimethyl-4- (azidomethyl) -3-oxazolo-1 ", 1'-lidinecarboxylic acid tert-butyl ester, IR (CHCl3), are obtained. 2140 cm -1 (azide band).

c) b):n tuotteet (20,2 g) liuokseen 400 ml:ssa di- • · · oksaania lisätään 4 g platinaoksidia. Reaktioseos hydra- ·«· taan normaalipaineessa huoneen lämpötilassa, suodatetaan : ja suodos haihdutetaan. Saadaan 17,9 g (R)-2,2-dimetyyli- • < · • » » • · « « 1 t » • · ·c) To products of b) (20.2 g) in 400 ml of dioxane add 4 g of platinum oxide. The reaction mixture is hydrogenated under normal pressure at room temperature, filtered: and the filtrate is evaporated. 17.9 g of (R) -2,2-dimethyl-

< · I<· I

· • · · t t · « · 105474 4-( aminometyyli)-3-oksatsolidiinikarboksyylihappo-tert-butyyliesteriä.105474 4- (Aminomethyl) -3-oxazolidinecarboxylic acid tert-butyl ester.

d) c):n tuotteen liuokseen 300 ml:ssa metyleeni-kloridia lisätään 0 °C:ssa 19,9 ml Hiinig-emästä (etyylidi- 5 isopropyyliamiini) ja 12,2 ml bentsyyliklooriformiaattia. Sekoittamisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan, raakatuote liuotetaan 400 ml:aan etyyliasetaattia ja liuos pestään 100 ml:11a vettä. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan ja raakatuote puhdistetaan silikageelillä käyt-10 täen eluointiin etyyliasetaatti/heksaaniseosta (1:9). Saadaan 26,4 g (R)-2,2-dimetyyli-4-(karbobentsoksiaminometyy-li)-3-oksatsolidiinikarboksyylihappo-tert-butyyliesteriä.d) To a solution of the product of c) in 300 ml of methylene chloride at 0 ° C is added 19.9 ml of Hiinig's base (ethyldiisopropylamine) and 12.2 ml of benzyl chloroformate. After stirring, the reaction mixture is evaporated, the crude product is dissolved in 400 ml of ethyl acetate and the solution is washed with 100 ml of water. The organic phase is dried and evaporated and the crude product is purified on silica gel eluting with ethyl acetate / hexane (1: 9). 26.4 g of (R) -2,2-dimethyl-4- (carbobenzoxyaminomethyl) -3-oxazolidinecarboxylic acid tert-butyl ester are obtained.

e) d):n tuotteen liuokseen 300 ml:ssa metanolia lisätään 36,2 ml 2-m kloorivetyhappoa. 24 tunnin kuluttua 15 liuos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 400 ml:aan diok-saania ja liuokseen lisätään 72,43 ml 1-m NaOH-liuosta. Sitten lisätään 30,4 g natriumvetykarbonaattia ja muodostuneeseen suspensioon lisätään 2-naftyylisulfokloridin (24,6 g) liuos 100 ml:ssa dioksaania. Suspensiota sekoite-20 taan 15 tuntia, reaktioseos suodatetaan, haihdutetaan, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, liuos pestään ja kuivataan. Orgaaninen faasi haihdutetaan ja raakatuote puhdistetaan silikageelillä käyttäen eluointiin etyyli-: asetaatti/heksaaniseosa (3:7). Saadaan 25,85 g [(R)-3- .'. · 25 hydroksi-2-(2-naftyylisulfonamido)propyyli]karbamidihappo- . bentsyyliesteriä, MS: 415 (M+H)1, 371 (-C02), 347, 325, 281, 269, 225, 191, 135.e) To a solution of the product of d) in 300 ml of methanol is added 36.2 ml of 2M hydrochloric acid. After 24 hours, the solution is evaporated, the residue is dissolved in 400 ml of dioxane and 72.43 ml of 1M NaOH solution are added. 30.4 g of sodium hydrogencarbonate are then added and a solution of 2-naphthylsulfochloride (24.6 g) in 100 ml of dioxane is added to the resulting suspension. The suspension is stirred for 15 hours, the reaction mixture is filtered, evaporated, the residue is dissolved in ethyl acetate, the solution is washed and dried. The organic phase is evaporated and the crude product is purified on silica gel eluting with ethyl acetate / hexane (3: 7). 25.85 g of [(R) -3-] 'are obtained. · Hydroxy-2- (2-naphthylsulfonamido) propyl] urea. Benzyl ester, MS: 415 (M + H) 1, 371 (-CO 2), 347, 325, 281, 269, 225, 191, 135.

• · . f) e):n tuotteen liuokseen 100 ml:ssa etanolia li- i · · sätään 10-%:ista Pd/C-katalysaattoria (1 g) ja seosta hyd- * · » *·1 ’ 30 rataan huoneen lämpötilassa normaalipaineessa 24 tuntia.• ·. f) To a solution of the product of e) in 100 ml of ethanol is added 10% Pd / C catalyst (1 g) and the mixture is hydrogenated at room temperature under normal pressure 24 hours.

Katalysaattori suodatetaan pois ja pestään metanolilla.The catalyst is filtered off and washed with methanol.

···· · ·

Suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 2,8 g N-(R)-2-amino- • · · 1-hydroksimetyyli)etyyli]-2-naftyylisulfonamidia, MS: 281 : (M+H)+ 251, 250, 221, 191, 128, 127, 60.The filtrate is evaporated to give 2.8 g of N- (R) -2-amino-4,1-hydroxymethyl) ethyl] -2-naphthylsulfonamide, MS: 281: (M + H) + 251, 250, 221, 191 , 128, 127, 60.

» · · • · « · • · « • · · • · · · • · · • · · t 1 105474 42 g) f):n tuotteen (1,3 g) liuokseen 50 mlrssa dime-tyyliformamidia lisätään 0,83 g fenyyliglyoksaalihappoa ja 0,9 ml Hiinig-emästä. Sitten lisätään 2,0 g bentsotriatsol- 1- yylioksitris(dimetyyliamino)fosfonium-heksafluorifos-5 faattia ja reaktioseosta sekoitetaan 5 tuntia. Liuotin haihdutetaan ja raakatuote puhdistetaan silikageelillä käyttäen eluointiin heksaani/etyyliasetaattiseosta (1:1). Saadaan 1,4 g N-[(R)-3-hydroksi-2-(2-naftyylisulfonamido)-propyyli]-2-fenyyliglyoksyylihappoamidia.To a solution of f) (1.3 g) in 50 ml of dimethylformamide is added 0.83. g of phenylglyoxalic acid and 0.9 ml of Hiinig base. Then, 2.0 g of benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate-5-phate are added and the reaction mixture is stirred for 5 hours. The solvent is evaporated and the crude product is purified on silica gel using hexane / ethyl acetate (1: 1) as the eluent. 1.4 g of N - [(R) -3-hydroxy-2- (2-naphthylsulfonamido) -propyl] -2-phenylglyoxylic acid amide are obtained.

10 h) g):n tuotteen (0,42 g) liuokseen 30 ml:ssa ase tonia lisätään 0 "C:ssa 3,5 ml Jones-reagenssia (2,67 mg Cr03 rikkihapossa). Seosta sekoitetaan tunnin ajan sitten se kaadetaan jääveteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 0,44 g 15 (R) -2-( 2-naftyylisulfonamido )-3-( 2-fenyyliglyoksyyliami- do)propionihappoa, FAB-MS: 427 (M+H)*.H) To a solution of the product of g) (0.42 g) in 30 ml of acetone at 0 ° C is added 3.5 ml of Jones reagent (2.67 mg of Cr 3 O in sulfuric acid). The mixture is stirred for 1 hour then poured into ice water and extracted with ethyl acetate The organic phase is dried and evaporated to give 0.44 g of (R) -2- (2-naphthylsulfonamido) -3- (2-phenylglyoxylamido) propionic acid, FAB-MS: 427 (M + H) *.

i) Analogisesti esimerkin 5 kanssa saadaan h):n tuotteesta(R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]- 2- naf tyylisulf onamido-3- (2-f enyyliglyoksyyliamido) propion- 20 amidi-p-tolueenisulfonaatti, FAB-MS: 565 (M+H)*.i) In analogy to Example 5, the product of (h) is obtained from (R) -N - [[(S) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -2-naphthylsulfonamido-3- (2-phenylglyoxylamido) propion - 20 amide p-toluenesulfonate, FAB-MS: 565 (M + H) *.

Esimerkki 31Example 31

Analogisesti esimerkkien 5 ja 9 kanssa saadaan: a) N-[(6-bentsyylioksi-2-naftyyli)sulfonyyli]-D- tryptofäänin välityksellä, FAB-MS: 394 (M+H)*, ' 25 (R)-N-[ [ (RS )-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-a-( 6-bent- syyl ioksi-2-naftyylisulfonamido-3-propionamidi-hydro-kloridi, FAB-MS: 639 (M+H)\ • · . b) N- (1-naftyylisulfonyyli) -D-tryptofäänin välityk- '\\\ sellä, FAB-MS: 394 (M+H)*, *·’ ’ 30 (R) -N- [ [ (RS)- l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] -a- (1-naf- tyylisulfonamido)indoli-3-propionamidi-hydrokloridi, FAB- • · · MS: 533 (M+H)\ • · a c) N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-(m-nitrofenyyli)-DL- alaniinin välityksellä, MS: 400 (M*), « « · • · • at a a «aa • a · a a a a a a a a a a a a a 105474 43 (RS) -N- [ [ (RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] -a- [2-naf-tyylisulfonamido]-m-nitrohyrokinnamamidi-hydrokloridi, FAB-MS: 539 (M+H)\In analogy to Examples 5 and 9, a) N - [(6-benzyloxy-2-naphthyl) sulfonyl] -D-tryptophan is obtained, FAB-MS: 394 (M + H) *, 25 (R) -N-. [[(RS) -1-Amidino-3-piperidinyl] methyl] -α- (6-benzyloxy-2-naphthylsulfonamido-3-propionamide hydrochloride, FAB-MS: 639 (M + H) (B) N- (1-naphthylsulfonyl) -D-tryptophan mediated by FAB-MS: 394 (M + H) *, * · 30 (R) -N - [[( RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -α- (1-naphthylsulfonamido) indole-3-propionamide hydrochloride, FAB · · · · MS: 533 (M + H) · · · · ac) N - (2-Naphthylsulfonyl) -3- (m-nitrophenyl) -DL-alanine, MS: 400 (M *),? [[(RS) -1-Amidino-3-piperidinyl] methyl] -α- [2-naphthylsulfonamido] -m-nitro-hydroquinnamide hydrochloride, FAB-MS: 539 (M + H) -.

Esimerkki 32 5 a) D-tryptofäänin (0,71 g) liuokseen veden (4,8 ml) ja 1-m NaOH-liuoksen (2,13 ml) seoksessa lisätään 0,36 natriumvetykarbonaattia ja metyyli-p-(kloorisulfonyyli)-bentsoaatin (0,50 g) liuos 10 ml:ssa eetteriä. Muodostunutta suspensiota sekoitetaan 22 tuntia. N-[[p-(metoksi-10 karbonyyli)fenyyli]sulfonyyli]-D-tryptofaaninnatriumsuola (0,52 g) imusuodatetaan ja pestään vedellä, MS: 400 (M-NA)'. Emäliuoksesta eristetään tekemällä happameksi sitruunahapolla 0,38 g tuotetta vapaana happona.Example 32 5 a) To a solution of D-tryptophan (0.71 g) in a mixture of water (4.8 mL) and 1M NaOH (2.13 mL) is added 0.36 sodium bicarbonate and methyl p- (chlorosulfonyl) - solution of benzoate (0.50 g) in 10 ml of ether. The resulting suspension is stirred for 22 hours. The N - [[p- (methoxy-10 carbonyl) phenyl] sulfonyl] -D-tryptophan sodium salt (0.52 g) is suction filtered and washed with water, MS: 400 (M-NA) '. The mother liquor is isolated by acidifying with 0.38 g of the product as the free acid with citric acid.

b) Analogisesti esimerkkien 5 ja 11 kanssa saadaan 15 a):n haposta metyyli-p-[[(R)—1—[[[(RS)-l-amidino-3-piperi-dinyyli]metyyli] karbamoyyli] -2-indol-3-yylietyyli] sulf amo-yyli]bentsoaatti-hydrokloridi, FAB-MS: 541 (M+H)+. Esimerkki 33b) By analogy to Examples 5 and 11, the acid of 15 a) is obtained from methyl p - [[(R) -1 - [[[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] -2- -indol-3-ylethyl] sulfamoyl] benzoate hydrochloride, FAB-MS: 541 (M + H) +. Example 33

Analogisesti esimerkin 31 kanssa saadaan (RS)-N-20 [[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-α-2-naftyylisul- fonamido-m-nitrohydrokinnamamidi-hydrokloridi, FAB-MS: 535 (M+H)\In analogy to Example 31, (RS) -N-20 [[(S) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -α-2-naphthylsulfonamido-m-nitro-hydro-cinnamamide hydrochloride, FAB-MS: 535 (M +) is obtained. + H) \

Esimerkki 34 . (RS )-N- [ [ (RS )-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] - 25 α-2-naftyylisulfonamido-m-nitrohydrokinnamamidi-hydro- . kloridin (esimerkki 33) (0,15 g) liuos 50 ml:ssa etanolia • · · hydrataan 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa huo- · neen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Reaktioliuos suo- • · · \Y. datetaan, haihdutetaan ja jäännös liuotetaan metanoliin.Example 34. (RS) -N - [[(RS) -1-Amidino-3-piperidinyl] methyl] -2-α-2-naphthylsulfonamido-m-nitro-hydro-cinnamamide hydro-. A solution of chloride (Example 33) (0.15 g) in 50 ml of ethanol is hydrogenated in the presence of 10% Pd / C catalyst at room temperature and pressure. Reaction solvents- • · · \ Y. the residue is dissolved in methanol.

• · · 30 Liuokseen lisätään eetteriä, erottunut (RS)-N-[[(S)-l- amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-m-amino-a-2-naftyylisul-fonamidohydrokinnamamidi-hydrokloridi imusuodatetaan ja • · · pestään eetterillä. Saanto 0,12 g, FAB-MS: 509 (M+H)\ : Esimerkki 35 ,··. 35 a)N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-p-nitrofenyyli-D-ala- • · *·’ niinin (esimerkki 9b) (50 g) liuokseen 100 ml:ssa dimetyy- liformamidia lisätään 45 ml Raney-nikkeliä ja reaktioliuos • · · • i · ψ m 105474 44 hydrataan huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Reak-tioliuos suodatetaan, suodos konsentroidaan ja kaadetaan sitten veteen. Erottunut 3-(p-aminofenyyli)-N-(2-naftyyli-sulfonyyli)-D-alaniini imusuodatetaan, pestään vedellä ja 5 kuivataan. Saanto: 37,6 g, sp. 211-212 eC, MS: 370 (M)*.To the solution is added ether, the separated (RS) -N - [[(S) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -m-amino-α-2-naphthylsulfonamidohydro-cinnamamide hydrochloride is filtered off with suction and • · · washed with ether. Yield 0.12 g, FAB-MS: 509 (M + H) +: Example 35, ···. A) To a solution of 50 g of N- (2-naphthylsulfonyl) -3-p-nitrophenyl-D-alanine (Example 9b) in 100 ml of dimethylformamide is added 45 ml of Raney nickel and reaction solution • · · · · · · · · · · · · · m 105474 44 is hydrogenated at room temperature and normal pressure. The reaction solution is filtered, the filtrate is concentrated and then poured into water. The separated 3- (p-aminophenyl) -N- (2-naphthylsulfonyl) -D-alanine is suction filtered, washed with water and dried. Yield: 37.6 g, m.p. 211-212 ° C, MS: 370 (M) +.

b) a):n tuotteen (1,0 g) suspensioon 15 ml:ssa me-tyleenikloridia lisätään 1,13 ml trietyyliamiinia. Muodostunut liuos jäähdytetään jäähauteessa ja siihen lisätään oksaalihappokloridimonoetyyliesterin (0,3 ml) liuos 10 5 ml:ssa trietyyliamiinia. Muodostunut liuos jäähdytetään jäähauteessa ja siihen lisätään oksaalihappokloridimono-etyyliesterin (0,3 ml) liuos 5 ml:ssa metyleenikloridia. 30 minuutin jäähdyttämisen jälkeen jäähauteessa liuosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos 15 haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen, liuos tehdään happameksi 10-%:isella sitruunahapolla ja erottunut tuote imusuodatetaan. Tuote liuotetaan etyyliasetaattiin, liuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 0,92 g oksaalihappoesteriamidia, josta analogisesti esimerkin 5 20 menetelmän kanssa saadaan 0,87 g etyyli-4'-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]karbamoyyli]-2-[(2-naf-tyylisulfonamido)etyyli]oksanilaatti-hydrokloridia, FAB-MS: 609 (M+H)\ < : '· Esimerkki 36 * * .: 25 Analogisesti esimerkin 35 kanssa valmistetaan seu- : raavat yhdisteet: ··· a) metyyli-4' - [ (R)-2-[ [ [ (RS)-l-amidino-3-piperidi- . .·. nyyli]metyyli]karbamoyyli]-2-[(2-naftyylisulfonamido)etyy- • · · #··*. li]sukkinanilaatti-hydrokloridi, FAB-MS: 623 (M+H)*.b) To a suspension of product (a) (1.0 g) in 15 ml of methylene chloride is added 1.13 ml of triethylamine. The resulting solution is cooled in an ice bath and a solution of oxalic acid chloride monoethyl ester (0.3 mL) in 5 mL of triethylamine is added. The resulting solution is cooled in an ice bath and a solution of oxalic acid mono-ethyl ester (0.3 mL) in 5 mL of methylene chloride is added. After cooling for 30 minutes in an ice bath, the solution is stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is evaporated, the residue is dissolved in water, the solution acidified with 10% citric acid and the separated product is suction filtered. The product is dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried and evaporated. 0.92 g of oxalic acid ester amide is obtained, which in analogy to the procedure of Example 5, gives 0.87 g of ethyl 4 '- [(R) -2 - [[[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl]. -2 - [(2-naphthylsulfonamido) ethyl] oxanylate hydrochloride, FAB-MS: 609 (M + H) + -: Example 36 * *: 25 In analogy to Example 35, the following compounds are prepared: ··· a) methyl 4 '- [(R) -2 - [[[(RS) -1-amidino-3-piperidine]. . ·. ynyl] methyl] carbamoyl] -2 - [(2-naphthylsulfonamido) ethyl] · · · # ·· *. li] succinanilate hydrochloride, FAB-MS: 623 (M + H) *.

30 b)metyyli-3'-[(RS)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidi- ... nyy li] metyyli ]karbamoyyli] -2-(2-naf tyylisulf onamido )etyy- ’···’ li]sukkinanilaatti-hydrokloridi, FAB-MS: 623 (M+H)*.B) Methyl 3 '- [(RS) -2 - [[[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] -2- (2-naphthylsulfonamido) ethyl · ··· ”] succinanilate hydrochloride, FAB-MS: 623 (M + H) *.

···' c) bentsyyli-4'-[(R)-2-[ [ [ (RS)-l-amidino-3-piperi- ;*·. dinyyli]metyyli]karbamoyyli]-2-[( 2-naftyylisulfonamido )- 35 etyyli]sukkinanilaatti-hydrokloridi, FAB-MS: 699 (M+H)*.··· 'c) benzyl 4' - [(R) -2 - [[[(RS) -1-amidino-3-pipero- *]. dinyl] methyl] carbamoyl] -2 - [(2-naphthylsulfonamido) -35 ethyl] succinanilate hydrochloride, FAB-MS: 699 (M + H) *.

M· • · « • · · » · t « · * · « * · • · 105474 45 d) metyyli-4’-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidi-nyyl i] metyyli ] karbamoyyli] -2-( p-jodibentseenisulfonamido) -etyyli]sukkinanilaatti-hydrokloridi, FAB-MS: 699 (M+H)*.D) methyl 4 '- [(R) -2 - [[((RS) -1-amidino-3-piperidine)] -nyl] methyl] carbamoyl] -2- (p-iodobenzenesulfonamido) ethyl] succinanilate hydrochloride, FAB-MS: 699 (M + H) *.

e) etyyli-4'-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidi-5 nyyli]metyyli]karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli ]karbanilaatti-hydrokloridi, FAB-MS: 581 (M+H)*.e) ethyl 4 '- [(R) -2 - [[[(RS) -1-amidino-3-piperidin-5-yl] methyl] carbamoyl] -2- (2-naphthylsulfonamido) ethyl] carbanylate hydrochloride, FAB-MS: 581 (M + H) +.

Esimerkki 37Example 37

Analogisesti esimerkin 35 kanssa saadaan N-(2-naf-tyylisulfonyyli)-3-[p-(2-fenyyliglyoksyyliamido)fenyyli]-10 D-alaniini, MS: 502 (M)*, josta analogisesti esimerkin 6 e)-g) kanssa saadaan (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyy-li]metyyli]-a-(2-näftyylisulfonyyli)-p-(2-fenyyliglyok-syyliamido)hydrokinnamamidi-hydrokloridi, FAB-MS: 641 (M+H)\ 15 Esimerkki 38In analogy to Example 35, N- (2-naphthylsulfonyl) -3- [p- (2-phenylglyoxylamido) phenyl] -10 D-alanine is obtained, MS: 502 (M) *, analogously to Example 6e) -g). with (R) -N - [[(S) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -α- (2-naphthylsulfonyl) -p- (2-phenylglyoxylamido) hydrocinnamamide hydrochloride, FAB- MS: 641 (M + H) @ + Example 38

Analogisesti esimerkkien 35 ja 42 kanssa saadaan metyyli-p- [p-[(R)-2-[[(RS) -l-amidino-3-piperidinyyli] metyyli] karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]bents-amido]bentsoaatti-hydrokloridin välityksellä, FAB-MS: 671 20 (M+H)*, p-[p-[(R)-2-[r(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]me- tyyli]karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]bents-amido]bentsoehappo-hydrokloridi, FAB-MS: 657 (M+H)*.In analogy to Examples 35 and 42, methyl p- [p - [(R) -2 - [[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] -2- (2-naphthylsulfonamido) ethyl] benzo [beta] is obtained. -amido] via benzoate hydrochloride, FAB-MS: 67120 (M + H) *, p- [p - [(R) -2- [r (RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] ] carbamoyl] -2- (2-naphthylsulfonamido) ethyl] benzamido] benzoic acid hydrochloride, FAB-MS: 657 (M + H) *.

Esimerkki 39 ( i r / ' Analogisesti esimerkin 35 kanssa saadaan (R)-N- -/.: 25 [ [ (RS )-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] -p- [2-( 2-metok- : sietoksi )asetamido]-α-2-naftyylisulfonamidohydrokinnamami- ··· ····· di-hydrokloridi, FAB-MS: 625 (M+H)*.Example 39 (ir) Analogously to Example 35, there is obtained (R) -N- -: 25 [[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -p- [2- (2-methoxy) ethoxy) acetamido] -α-2-naphthylsulfonamidohydro-cinnamamide- ··· ····· di-hydrochloride, FAB-MS: 625 (M + H) *.

. .·. Esimerkki 40 • » · • · · .···. Analogisesti esimerkin 35 kanssa saadaan 4'-[(R)- • · 30 2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]karbamoyyli-2-(2-naftyylisulfonamido) etyyli ]oksaniilihappo-hydrokloridi, • · FAB-MS: 581 (M+H)*.. . ·. Example 40 • »· • · ·. ···. In analogy to Example 35, 4 '- [(R) -? - 2 - [[[((S) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl-2- (2-naphthylsulfonamido) ethyl] oxanilic acid hydrochloride is obtained. · FAB-MS: 581 (M + H) +.

« · ·;·* Esimerkki 41 : 3-(p-aminofenyyli)-N-(2-naftyylisulfonyyli)-D-ala- 35 niinin (esimerkki 35a) (0,7 g) liuokseen 5 ml:ssa pyridii- M· I I I « · · · • · • · · • · · • · 105474 46 niä lisätään 1 ml etikkahappoanhydridiä ja seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Seokseen lisätään vettä ja väkevää kloorivetyhappoa (jäähdytetään jäillä), erottunut tuote imusuodatetaan, liuotetaan etyy-5 liasetaattiin, liuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Tuote liuotetaan 20 mitään 1-m NaOH-metanoli-liuosta ja liuoksen annetaan seistä. Liuos haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen, vesiliuos tehdään happameksi väkevällä kloorivetyhapolla ja erottunut tuote imusuodate-10 taan, liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös saatetaan reagoimaan analogisesti esimerkin 5 kanssa, jolloin saadaan 146 mg (R)-p-asetamido-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyy-li]metyyli] -a-( 2-naftyylisulfonamido)hydrokinnamamidi-hyd-15 rokloridia, FAB-MS: 551 (M+H)*.Example 41: To a solution of 3- (p-aminophenyl) -N- (2-naphthylsulfonyl) -D-alanine (Example 35a) (0.7 g) in 5 mL of pyridine-M · III. Add 1 ml of acetic anhydride and allow to stand at room temperature for 20 hours. To the mixture is added water and concentrated hydrochloric acid (ice-cooled), the precipitated product is suction filtered, dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried and evaporated. The product is dissolved in any 1M NaOH-methanol solution and allowed to stand. The solution is evaporated, the residue is dissolved in water, the aqueous solution is acidified with concentrated hydrochloric acid and the separated product is suction filtered, dissolved in ethyl acetate and the solution is washed with water, dried and evaporated. The residue is reacted in analogy to Example 5 to give 146 mg of (R) -p-acetamido-N - [[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -α- (2-naphthylsulfonamido) hydro-cinnamamide. hyd-15 hydrochloride, FAB-MS: 551 (M + H) *.

Esimerkki 42Example 42

Etyyli-4'-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]oksani-laatti-hydrokloridin (esimerkki 35) (150 mg) suspensiota 20 0,1-m NaOH-etanoliliuoksessa sekoitetaan huoneen lämpöti lassa kunnes saadaan liuos. Reaktioliuos tehdään happameksi lisäämällä 2,78-m kloorivetyhapon etanoliliuosta, erottunut NaCl imusuodatetaan ja suodokseen lisätään eetteriä.A suspension of ethyl 4 '- [[[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] -2- (2-naphthylsulfonamido) ethyl] oxanilate hydrochloride (Example 35) (150 mg). In 1 M NaOH-ethanol solution, stir at room temperature until a solution is obtained. The reaction solution is acidified by addition of 2.78 M ethanolic hydrochloric acid solution, the separated NaCl is filtered off with suction and ether is added to the filtrate.

/'; Muodostunut hydrokloridi erotetaan dekantoimalla ja sekoi- ( : 25 tetaan eetteriin. Tuote imusuodatetaan. Saanto 60 mg 4'- [ (R)-2-[ [ [(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyylikarbamoyy- • · · li]-2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]oksaniilihappo-hydro-kloridi, FAB-MS: 581 (M+H)\ • · · **·* Esimerkki 43 • ·· ** * 30 Bentsyyli-4'-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidi- nyyli]metyyli]karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)etyy- • · · li]sukkinanilaattihappo-hydrokloridin (esimerkki 36c) ’"/· (0,5 g) liuos 20 ml:ssa etanolia hydrataan 10-%:isen Pd/C- ;katalysaattorin (0,5 g) läsnäollessa. Katalysaattori suo-• · · T..’ 35 datetaan pois, suodos konsentroidaan ja jäännökseen lisä- « « • « t » · · ( i i • * · • ♦ · « • tl • · 47 105474 tään eetteriä. Saatu tuote erotetaan dekantoimalla, se sekoitetaan eetteriin ja imusuodatetaan. Saanto 0,35 g 4' - [ (R)-2- [ [ [ (RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] karba-moyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]sukkinanilidihap-5 po-hydrokloridia, FAB-MS: 609 (M+H)1./ '; The hydrochloride formed is separated by decantation and stirred in ether. The product is filtered off with suction. Yield 60 mg of 4'- [(R) -2 - [[[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methylcarbamoyl] · · ] -2- (2-naphthylsulfonamido) ethyl] oxanilic acid hydrochloride, FAB-MS: 581 (M + H) - [*] * * * Example 43 Benzyl 4 '- [ (R) -2 - [[((RS) -1-Amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] -2- (2-naphthylsulfonamido) ethyl] · · · yl] succinanilate hydrochloride (Example 36c) ' A solution of 0.5 g in 20 ml of ethanol is hydrogenated in the presence of 10% Pd / C; 0.5 g of catalyst. The catalyst is filtered off. Concentrate and add ether to the residue. Decant by decantation, mix with ether and suction filtrate. Yield 0.35 g 4 '- [(R) -2 - [[[(RS) -1-Amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] -2- (2-naphthylsulfonamido) ethyl li] succinanilidic acid 5-hydrochloride, FAB-MS: 609 (M + H) 1.

Esimerkki 44 3-(p-aminofenyyli)-N-(2-naftyylisulfonyyli)-D-ala-niinin (esimerkki 35a) (0,5 g) liuokseen 1-m NaOH-liuoksen (1,35 ml) ja veden (7 ml) seoksessa lisätään 6 ml diok-10 saania ja 0,34 g natriumvetykarbonaattia. Sitten lisätään sekoittaen 0,26 g tosyylikloridia. 24 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa liuos konsentroidaan, laimennetaan vedellä ja uutetaan eetterillä. Jäillä jäähdytettyyn vesifaasiin lisätään 6 ml 2-m kloorivetyhappoa ja 15 erottunut tuote imusuodatetaan. Se muutetaan puhdistamalla sellaisenaan esimerkin 5 mukaisesti (R)-N-[[(RS)-l-amidi-no-3-piperidinyyli]metyyli]-a-2-naftyylisulfonamido-p-(p-tolueenisulfonamido)hydrokinnamamidi-hydrokloridiksi,FAB-MS: 663 (M+H)’, saanto 0,39 g.Example 44 To a solution of 3- (p-aminophenyl) -N- (2-naphthylsulfonyl) -D-alanine (Example 35a) (0.5 g) in 1 M NaOH (1.35 mL) and water (7 g) was added. ml) 6 ml of dioxane and 0.34 g of sodium hydrogen carbonate are added. 0.26 g of tosyl chloride are then added with stirring. After stirring for 24 hours at room temperature, the solution is concentrated, diluted with water and extracted with ether. To the ice-cooled aqueous phase is added 6 ml of 2M hydrochloric acid and the separated product is suction filtered. It is converted by purification as such in Example 5 into (R) -N - [[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -α-2-naphthylsulfonamido-p- (p-toluenesulfonamido) hydroquinnamide hydrochloride, FAB -MS: 663 (M + H) ', yield 0.39 g.

20 Esimerkki 45Example 45

Analogisesti esimerkin 44 kanssa valmistetaan (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-p-(p-jodi-bentseenisulfonamido)-a- (2-naf tyylisulf onamido )hydrokin-namamidi-hydrokloridi, FAB-MS: 775 (M+H)1.In analogy to Example 44, (R) -N - [[(S) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -? - (p-iodobenzenesulfonamido) -α- (2-naphthylsulfonamido) hydroquinamide is prepared. hydrochloride, FAB-MS: 775 (M + H) -.

.'· 25 Esimerkki 46. '· 25 Example 46

‘ I I'I I

, .·. Analogisesti esimerkin 44 kanssa valmistetaan me- « · · tyyli-p- [[p-[(R)-2-[[[(RS) - l-amidino-3-piperidinyyli]me- • » tyyli]karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]fenyy-li] sulfamoyylijbentsoaatti-hydrokloridin, FAB-MS: 707 * 1 · 30 (M+H)1, välitykselläp-C[p-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-pipe- ridinyyli]metyyli]karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)- etyyli] f enyyli ]sul f amoyyli]bentsoehappo-hydrokloridi, FAB-»·· - · · - MS: 693 (M+H)1.,. ·. In analogy to Example 44, methyl-p - [[p - [(R) -2 - [[[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] -2- - (2-Naphthylsulfonamido) ethyl] phenyl] sulfamoyl] benzoate hydrochloride, FAB-MS: 707 * 1 · 30 (M + H) 1, via p-C [p - [(R) -2 - [[[(RS) ) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] -2- (2-naphthylsulfonamido) ethyl] phenyl] sulfamoyl] benzoic acid hydrochloride, FAB · · · - · · - MS: 693 (M + H) + 1.

• · « ... ---------- — • · · · • · « • · · * < i 1 « · · * I · · • ·• · «... ---------- - • · · · • • • • • * <i 1« · · * I · · • ·

« I I«I I

• t 105474 48• t 105474 48

Esimerkki 47 3-(p-aminofenyyli)-N-(2-naftyylisulfonyyli)-D-ala-niinin (esimerkki 35a) (0,37 g) suspensioon 20 ml:ssa di- oksaania lisätään 0,45 ml 50-%:ista etyyliglyoksylaatin 5 tolueeniliuosta. Muodostuneeseen liuokseen lisätään 0,3 g 10-%:ista Pd/C-katalysaattoria ja seosta hydrataan 6 tuntia huoneen lämpötilassa normaalipaineessa. Katalysaattori suodatetaan pois, suodos haihdutetaan ja jäännös saatetaan reagoimaan samoin kuin esimerkissä 5. Saanto 89 mg N-[p-10 [(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]karbamo- yyli] -2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]fenyyli]glysiini-etyyliesteri-hydrokloridia. FAB-MS: 595 (M+H)1.Example 47 To a suspension of 3- (p-aminophenyl) -N- (2-naphthylsulfonyl) -D-alanine (Example 35a) (0.37 g) in 20 mL of dioxane is added 0.45 mL of 50%: toluene solution of ethyl glyoxylate 5. 0.3 g of a 10% Pd / C catalyst are added to the resulting solution and the mixture is hydrogenated for 6 hours at room temperature under normal pressure. The catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated and the residue is reacted as in Example 5. Yield 89 mg of N- [p-10 [(R) -2 - [[[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamate). yl] -2- (2-naphthylsulfonamido) ethyl] phenyl] glycine ethyl ester hydrochloride. FAB-MS: 595 (M + H) @ +.

Esimerkki 48Example 48

Analogisesti esimerkin 26 kanssa valmistetaan(R)-N-15 [[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-1,2,3,4-(2-naf- tyyli sulfonyy1i)-3 -i sokinoli inikarboksamidi-hydrokloridi (epimeerit 1:1), [a]58f5 = +76,8° (MeOH, c=0,5 %) , FAB-MS: 506 (M+H) +.In analogy to Example 26, (R) -N-15 [[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -1,2,3,4- (2-naphthylsulfonyl) -3-isoquinol is prepared. inicarboxamide hydrochloride (1: 1 epimers), [α] 58 D 5 = + 76.8 ° (MeOH, c = 0.5%), FAB-MS: 506 (M + H) +.

Esimerkki 49 20 Analogisesti esimerkin 5 kanssa valmistetaan (RS)-N-[[(RS)-1-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-3-(o-ami- nobentsoyyli)-2-(2-naftyylisulfonamido)propionamidi-hemi- sulfiitti, FAB-MS: 537 (M+H)1.Example 49 In analogy to Example 5, (RS) -N - [[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -3- (o-aminobenzoyl) -2- (2-naphthylsulfonamido) propionamide is prepared. hemi-sulfite, FAB-MS: 537 (M + H) 1.

. : : Esimerkki 50 25 Analogisesti esimerkin 23 kanssa valmistetaan seu- . raavat yhdisteet: • 1 · a) (S) -N- [ [ (RS) - 1-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] - • · β-2-naftyylisulfonamido-y-okso-4-morfoliinibutyramidi-trifluoriasetaatti, FAB-MS: 531 (M+H)1.. Example 50 In analogy to Example 23, the following compound is prepared. crude compounds: • 1 · a) (S) -N - [[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] - • · β-2-naphthylsulfonamido-γ-oxo-4-morpholine butramide trifluoroacetate, FAB -MS: 531 (M + H) -.

• t · **’ ’ 30 b) (R)-N-[[(RS)-1-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]- heksahydro-P-2-naftyylisulfonamido-γ-okso-lH-atsepiinibu-*···1 tyramidi-trifluoriasetaatti, FAB-MS: 543 (M+H)1.B) (R) -N - [[(RS) -1-Amidino-3-piperidinyl] methyl] -hexahydro-β-2-naphthylsulfonamido-γ-oxo-1H-azepine-butyl ··· 1 tyramide trifluoroacetate, FAB-MS: 543 (M + H) 1.

Ml c) (S) -N- [ [ (RS)-1-amidino-3-piperidinyyli] metyyli] - « : heksahydro-P-2-naftyylisulfonamido-y-okso-lH-atsokiinibu- ,··. 35 tyramidi-hydrokloridi, FAB-MS: 557 (M+H)1.M1 c) (S) -N - [[(RS) -1-Amidino-3-piperidinyl] methyl] -?: Hexahydro-β-2-naphthylsulfonamido-γ-oxo-1H-azokine-1?. 35 tyramide hydrochloride, FAB-MS: 557 (M + H) 1.

• « « * • · · « i i • · · · • · · • »· * · 49 105474• «« * • · · «i i • · · · · · •» 49 105474

Esimerkki 51 a) 5 g difenyylisulfoni-3-sulfonihapon kaliumsuolaa keitetään palautusjäähdyttäen 50 ml:ssa tionyylikloridia yön yli. Saostunut aines suodatetaan ja kuivataan, jolloin 5 saadaan 3,2 g difenyylisulfoni-3-sulfonihappokloridia.Example 51 a) 5 g of potassium salt of diphenylsulfone-3-sulfonic acid are refluxed in 50 ml of thionyl chloride overnight. The precipitated material is filtered off and dried, yielding 3.2 g of diphenylsulfone-3-sulfonic acid chloride.

b) p-nitro-D-fenyylialaniinin (1,52 g) liuokseen 37 mlrssa dioksaania lisätään 6,7 ml 1-m NaOH-liuosta ja 2,82 g natriumvetykarbonaattia. Tähän liuokseen lisätään a) :n tuotteen liuos 119 ml:ssa dioksaania ja seosta sekoi-10 tetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos kaadetaan jäille ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Näin saadaan 1,75 g 3-(p-nitrofenyyli)-N-[[(m-fenyylisulfonyy-li )fenyyli]sulfonyyli]-D-alaniinia.b) To a solution of p-nitro-D-phenylalanine (1.52 g) in 37 ml of dioxane is added 6.7 ml of 1M NaOH solution and 2.82 g of sodium hydrogen carbonate. To this solution is added a solution of the product of (a) in 119 mL of dioxane and the mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is then poured onto ice and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried and evaporated. This gives 1.75 g of 3- (p-nitrophenyl) -N - [[(m-phenylsulfonyl) phenyl] sulfonyl] -D-alanine.

15 c) Edellä saadusta haposta saadaan analogisesti esimerkin 6 kohtien e)-g) kanssa (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli] metyyli] -p-nitro-α- [m- (f enyylisulfonyyli) -bentseenisulfonamido]hydrokinnamamidi-hemisulfiittia, FAB-MS: 629 (M+H)*.C) The above acid is obtained in analogy to Example 6 steps e) -g) from (R) -N - [[(S) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -p-nitro-α- [m- ( phenylsulfonyl) benzenesulfonamido] hydroquinnamide hemisulfite, FAB-MS: 629 (M + H) *.

20 Esimerkki 52 a) 2,3 g p-nitro-D-fenyylialaniinia suspendoidaan 25 ml:aan dioksaania ja suspensioon lisätään 10 ml 1-m NaOH-liuosta ja 1,7 g natriumvetykarbonaattia. Sitten tiputetaan 2-kloorisulfonyylibentsoehappometyyliesterin 25 (2,6 g) liuos 22 ml:ssa dioksaania ja sekoitetaan 9 tuntia i . huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan jääkylmään 2-m *·« kloorivetyhappoon ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaa- • · ninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan.Example 52 a) 2.3 g of p-nitro-D-phenylalanine are suspended in 25 ml of dioxane and 10 ml of 1M NaOH solution and 1.7 g of sodium hydrogen carbonate are added to the suspension. A solution of 2-chlorosulfonylbenzoic acid methyl ester 25 (2.6 g) in 22 mL of dioxane is then added dropwise and stirred for 9 hours i. at room temperature. The reaction mixture is poured into ice-cold 2M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried and evaporated.

• · ·• · ·

Saadaan 3,2 g N-[[o-(metoksikarbonyyli)fenyyli]sulfonyy- • 30 li]-3-(p-nitrofenyyli)-D-alaniinia.3.2 g of N - [[o- (methoxycarbonyl) phenyl] sulfonyl] -3- (p-nitrophenyl) -D-alanine are obtained.

b) a):ssa saatu materiaali liuotetaan 30 ml:aan dimetyy- *···' liformamidia, liuokseen lisätään 5,3 ml heksaaetyleeni- • t · imiiniä ja sitten sekoitetaan 5 tuntia 80 eC:ssa. Reak-j tioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin • i · * 35 ja liuos ravistellaan kerrao 2-m kloorivetyhapon kanssa ja • · kaksi kertaa veden kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan, » · # • · · * * · * · t · • ·« • · 105474 50 haihdutetaan ja jäännös krosatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan 0,9 g N-[ [o-(heksahydro-lH-atsepin-l-yy-1- i)karbonyyli]fenyyli] sulfonyyli]-3-(p-nitrofenyyli)-D-alaniinia.b) Dissolve the material obtained in a) in 30 ml of dimethylformamide, add 5.3 ml of hexaethylene ethylene, and then stir for 5 hours at 80 ° C. The reaction mixture is evaporated, the residue is dissolved in ethyl acetate, and the solution is shaken once with 2M hydrochloric acid and twice with water. The organic phase is dried, evaporated and the residue is chromatographed on silica gel to give 0.9 g of N- [[o- (hexahydro-1H-azepin-1]]. -yl-1- (i) carbonyl] phenyl] sulfonyl] -3- (p-nitrophenyl) -D-alanine.

5 c) Analogisesti esimerkin 5 kanssa kohdassa b) saa dusta materiaalista saadaan (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-pipe-ridinyyli]metyyli]-a- [o-[(heksahydro-lH-atsepin-l-yyli)-karbonyyli]bentseenisulfonamido]-p-nitgrohydrokinnamamidi-hydrokloridi FAB-MS: 614 (M+H) + .5 c) By analogy to Example 5, the material obtained in b) gives (R) -N - [[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -α - o - [(hexahydro-1 H- azepin-1-yl) carbonyl] benzenesulfonamido] -p-nitro-hydro-cinnamamide hydrochloride FAB-MS: 614 (M + H) +.

10 Esimerkki 53Example 53

Analogisesti esimerkin 53 kanssa valmistetaan seu-raavat yhdisteet: a) (R)-N-[[(RS)-I-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a- (p-tert-butyylibenseenisulfonamido)-p-nitrohydrokin- 15 namamidi-asetaatti, FAB-1S: 545 (M+H)+.In analogy to Example 53, the following compounds are prepared: a) (R) -N - [[(RS) -1-Amidino-3-piperidinylmethyl] -α- (p-tert-butylbenzenesulfonamido) -p-nitrohydroxy-namamide; acetate, FAB-1S: 545 (M + H) +.

b) (R)-N-[((RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-p-nitro-α-(bentso[b]tiofeenisulfonamido)hydrokinnamamidi-hydrokloridi, FAB-MS: 545 (M+H)+.b) (R) -N - [((RS) -1-Amidino-3-piperidinyl] methyl] -p-nitro-α- (benzo [b] thiophenesulfonamido) hydroquinnamide hydrochloride, FAB-MS: 545 (M +) H) +.

Esimerkki 54 20 Analogisesti esimerkkien 19a) ja 23 kanssa saadaan (SS,2RS)-N-[ [ (RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-2-bentsyylioksimetyyli-P-2-naftyylisulfonamido-y-okso-4-mor-foliinibutyramidi-asetaatti, FAB-MS: 651 (M+H)+.Example 54 In analogy to Examples 19a) and 23, (SS, 2RS) -N - [[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -2-benzyloxymethyl-β-2-naphthylsulfonamido-γ-oxo is obtained. 4-morpholinobutramide acetate, FAB-MS: 651 (M + H) +.

. i Esimerkki 55 25 Esimerkin 54 tuotteen liuos etanoli/l-m HCl-seok- • ( .sessa hydrataan 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin läsnäolles-·»· sa 30 tuntia normaaliolosuhteissa. Saadaan (SS,2RS)-N- • · e ... [[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-2-hydrok- • ♦ m. Example 55 A solution of the product of Example 54 in ethanol / 1m HCl (hydrogenated in the presence of 10% Pd / C catalyst for 30 hours under normal conditions gives (SS, 2RS) -N-). · E ... [[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -2-hydroxy

Hl simetyyli -β-2-naftyylisulfonamido-γ-okso-4-mor- «•s ’·1 1 30 foliinibutyramidi-hydrokloridia, FAB-MS: 561 (M+H) + .H1 Cymethyl-β-2-naphthylsulfonamido-γ-oxo-4-mor '-?' · 11,30 Folybutramide hydrochloride, FAB-MS: 561 (M + H) +.

Esimerkki 56 s1 · *...· A)a) ras-2-(aminometyyli) -4-bentsyylimorfOliiniExample 56 s1 · * ... · A) a) ras-2- (aminomethyl) -4-benzylmorpholine

• M• M

(23,3 g) liuokseen 250 ml:ssa dioksaania lisätään 27,1 g : di-tert-butyylidikarbonaattia 250 ml:ssa dioksaania ja ’··. 35 seosta sekoitetaan 17 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten • · «Il » t 4 · · • · · • » » · • · « « ·· • · 51 105474 liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silika-geelillä käyttäen eluointiin metyleenikloridi/etyyliase-taattiseosta (3:1). Tuote kiteytetään uudelleen metyleeni-kloridi/heksaaniseoksesta, jolloin saadaan 25,6 g tert-5 butyyli-ras-[(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli]karba-maattia.(23.3 g) to a solution of 250 ml of dioxane add 27.1 g of di-tert-butyl dicarbonate in 250 ml of dioxane and '··. The mixture is stirred for 17 hours at room temperature. The solvent is then evaporated and the residue is chromatographed on silica gel using methylene chloride / ethyl acetate (3: 1) for the elution. The product is recrystallized from methylene chloride / hexane to give 25.6 g of tert-5-butyl ras - [(4-benzyl-2-morpholinyl) methyl] carbamate.

A) a) a) :n tuotteen liuokseen etyyliasetaatin (500 ml) ja etikkahapon (50 ml) seoksessa lisätään 2,6 g Pd/C-katalysaattoria, sitten hydrataan normaaliolosuhteis-10 sa huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 230 ml:aan dimetyyli-formamidia. Liuokseen lisätään 46 ml trietyyliamiinia ja 10,8 g forsamidiinisulfonihappoa ja sitä sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos haih-15 dutetaan ja jäännös jaetaan etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan tert-butyyli-ras-[(4-amidino-2-mor f o1inyy1i)metyy1i]karbamaa11 ihemi sulfiitti.A) To a solution of the product of a) a) in a mixture of ethyl acetate (500 ml) and acetic acid (50 ml) is added 2.6 g of Pd / C catalyst, then hydrogenated at room temperature for 10 hours at room temperature. The mixture is filtered, the filtrate is evaporated and the residue is dissolved in 230 ml of dimethylformamide. To the solution is added 46 ml of triethylamine and 10.8 g of forsamidine sulphonic acid and stirred for 20 hours at room temperature. The reaction mixture is then evaporated and the residue is partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is dried and evaporated to give tert-butyl ras - [(4-amidino-2-morpholinyl) methyl] carbamate sulfite.

A) c) 6,5 g kohdassa b) saatua tuotetta suspen-20 doidaan 50 ml:aan metyleenikloridia ja suspensioon lisätään O °C:ssa 20 ml TFA:ta. 7 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa reaktioseos haihdutetaan ja atseotropoidaan ety-... leenikloridin ja tolueenin kanssa. Saadaan ras-2-(amino- I < \ metyyli) -4-morfoliinikarboksamidiini-trifluoriasetaatti.A) c) 6.5 g of the product obtained in b) are suspended in 50 ml of methylene chloride and 20 ml of TFA are added to the suspension at 0 ° C. After 7 hours at room temperature, the reaction mixture is evaporated and azeotroped with ethylene chloride and toluene. There is obtained ras-2- (amino-1-methyl) -4-morpholinecarboxamidine trifluoroacetate.

Il* "· 25 B) Analogisesti esimerkin 23 kohtien a)-c) kanssa saadun (S)-P-2-naftyylisulfonamido-ya-okso-4-morfolii- nivoihapon (0,8 g) liuokseen 16 mlrssa dimetyyliformamidia : lisätään 0,76 ml 4-etyylimorfoliinia, 0,89 g bentsotriat- :*·*: sol-l-yylioksitris(dimetyyliamino)fosfonium-heksafluori- 30 fosfaattia ja 1,16 g kohdassa Ac) saatua tuotetta ja seos- .···. ta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 17 tuntia. Sitten • · S·'' reaktioseokseen lisätään 1-m kloorivetyhappoa ja seos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan RP-18 • # i pylväässä käyttäen eluointiin vesi/asetonitriiliseosta, m 35 jolloin saadaan 0,5 g (S) -N- [ [ (RS) -4-amidino-2-morfolinyy- I I * « · « • * ( I I • « · • · 52 105 474 li] metyyi]-β-2-naftyylisulfonamido-Y-okso-morfoliinibuty-ramidi-hydrokloridia, FAB-MS: 533 (M+H)+.B) Analogously to a solution of (S) -P-2-naphthylsulfonamido-γ-oxo-4-morpholine butyric acid (0.8 g) in 16 ml of dimethylformamide obtained analogously to Example 23 a) -c): Add 0 , 76 ml of 4-ethylmorpholine, 0.89 g of benzotriat: * · *: sol-1-yloxitris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate and 1.16 g of the product obtained in Ac) and the mixture. After stirring at room temperature for 17 hours, 1 M hydrochloric acid is added to the reaction mixture and the mixture is evaporated to dryness. The residue is chromatographed on a RP-18 column using water / acetonitrile as eluent to give 0.5 g (S). ) -N - [[(RS) -4-Amidino-2-morpholinyl] -N- [(R) -N- [52,105,474 l] methyl] -β-2-naphthylsulfonamido-γ-oxo- morpholine butamamide hydrochloride, FAB-MS: 533 (M + H) +.

Esimerkki 57Example 57

Analogisesti esimerkin 56 kanssa saadaan: 5 a) (S)-N-4-[[(RS)-4-amidino-2-morfolinyylimetyyli]- β-2-naftyylisulfonamidoheksahydro-Y-okso-lH-atsepiini-l-butyramidi-hydrokloridi, FAB-MS: 545 (M+H)+.Analogously to Example 56, 5a) (S) -N-4 - [[(RS) -4-amidino-2-morpholinylmethyl] -β-2-naphthylsulfonamidohexahydro-1 H -azepine-1-butyramide is obtained. hydrochloride, FAB-MS: 545 (M + H) +.

b) (S)-N-4-[[(RS)-4-amidino-2-morfolinyyli]metyyli] heksahydro-P-2-naftyylisulfonamido-Y-okso-l(2H)-atso-10 kiini-1-butyramidi-hydrokloridi, FAB-MS: 559 (M+H)+.b) (S) -N-4 - [[(RS) -4-Amidino-2-morpholinyl] methyl] hexahydro-β-2-naphthylsulfonamido-γ-oxo-1 (2H) -azo-10-quinine-1 butyramide hydrochloride, FAB-MS: 559 (M + H) +.

Esimerkki 58Example 58

Analogisesti esimerkin 8 kanssa saadaan (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-a-(2-naftyyli-sulfonamido)-2-okso-3-bentsoksatsoliinipropionamidi-tri-15 asetaatti, FAB-MS: 551 (M+H)\In analogy to Example 8, (R) -N - [[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -α- (2-naphthylsulfonamido) -2-oxo-3-benzoxazoline propionamide tri-acetate is obtained. , FAB-MS: 551 (M + H)

Esimerkki 59Example 59

Analogisesti esimerkkien 8 ja 56 kanssa valmistetaan seuraavat yhdisteet: a) (R)-N-[[RS)-4-amidino-2-morfolinyyli]metyyli]-a- 20 2 -naf tyyli sulfonamido-2,3 -diokso-1-indoli inipropionamidi- hydrokloridi, FAB-MS: 565 (M+H) + .In analogy to Examples 8 and 56, the following compounds are prepared: a) (R) -N - [[RS] -4-Amidino-2-morpholinyl] methyl] -α-2-naphthylsulfonamido-2,3-dioxo-1 -indole inipropionamide hydrochloride, FAB-MS: 565 (M + H) +.

b) (R)-N-[[(RS)-4-amidino-2-morfolinyyli]metyyli]- ,,, a-2-naftyylisulfoamido-2-okso- '3-bentsoksatsoliinipropionamidi-hydrokloridi, FAB-MS: 553 :>'ί 25 (M+H)+.b) (R) -N - [[(RS) -4-Amidino-2-morpholinyl] methyl] -,, α-2-naphthylsulfoamido-2-oxo-3-benzoxazoline propionamide hydrochloride, FAB-MS: 553 :> 'ί 25 (M + H) +.

Esimerkki €0 ':1,Σ A) a) (S) - 3 - aminome tyy 1 i -1 - piper idi inikarboksyy 1 i - « happo-tert-butyyliesterin (esimerkki 6d) (10,0 g) liuok- seen heksaanissa (400 ml) ja vedessä (100 ml) lisätään 30 3,7 g tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia ja 100 ml 1-m .···. NaOH-liuosta. Tähän seokseen tiputetaan 9,3 ml bentsyyli- « « .···. klooriformiaattia ja seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneen « Ί1 lämpötilassa. Sitten orgaaninen faasi erotetaan, pestään : lO-%:isella sitruunahapolla, vedellä ja kyllästetyllä nat-Example € 0 ': 1) A) (a) (S) - 3-Aminomethyl-1-piperidinecarboxyl-1'-acid tert-butyl ester (Example 6d) (10.0 g) in hexane (400 ml) and water (100 ml) add 30 g of tetrabutylammonium hydrogen sulphate and 100 ml of 1 m. ···. NaOH solution. To this mixture is added dropwise 9.3 ml of benzyl. chloroformate and the mixture is stirred for 3 hours at room temperature. The organic phase is then separated, washed with: 10% citric acid, water and saturated

Ml 35 riusvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan.Ml 35 with a solution of Strip Hydrogen Carbon, dried and evaporated.

« « · • « ««« · • ««

· I· I

« I I I • « · • 1 53 105474«I I I •« · • 1 53 105474

Saadaan tert-butyyli-(S)-3-[(l-(bentsyylioksi)formamido]-metyyli]-1-piperidiinikarboksylaatti.Tert-Butyl (S) -3 - [(1- (benzyloxy) formamido] methyl] -1-piperidinecarboxylate is obtained.

A)b) 11,3 g kohdassa a) saatua tuotetta liuotetaan 120 ml:aan etyyliasetaattia, liuokseen lisätään 4 ®C:ssa 5 120 ml 4-m HCl-etyyliasetaattiliuosta ja liuosta sekoite taan 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 265 ml:aan dimetyyliform-amidia, liuokseen lisätään 18 ml trietyyliamiinia ja 4,3 g formamidiinisulfonihappoa, seosta sekoitetaan 17 tuntia 10 huoneen lämpötilassa. Liuotin haidutetaan, jäännökseen lisätään 1-m kloorivetyhappoa, seos haihdutetaan jälleen ja jäännös kromatografoidaan Rp-18-pylväässä käyttäen elu-ointiin vesi/asetonitriiliseosta. Saadaan 5,4 g bentsyyli-[ [ (S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]karbamaatti-hydro-15 kloridia.A) b) Dissolve 11.3 g of the product obtained in a) in 120 ml of ethyl acetate, add 120 ml of 4M HCl-ethyl acetate solution at 4 ° C and stir for 5 hours at room temperature. The reaction mixture is then evaporated, the residue is dissolved in 265 ml of dimethylformamide, 18 ml of triethylamine and 4.3 g of formamidine sulphonic acid are added, and the mixture is stirred for 17 hours at room temperature. The solvent is evaporated, to the residue is added 1M hydrochloric acid, the mixture is again evaporated and the residue is chromatographed on a Rp-18 column using water / acetonitrile as eluent. 5.4 g of benzyl [[(S) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamate hydro-15 chloride are obtained.

A)c) 6,6 g kohdassa b) saatua tuotetta liuotetaan etanolin (165 ml) ja 1-m kloorivetyhapon (165 ml) seokseen, liuokseen lisätään 1 g Pd/C-katalysaattoria ja seosta hydrataan 2 tuntia normaaliolosuhteissa. Seos suodate-20 taan, haihdutetaan ja atseotropoidaan etanolin knssa, jolloin saadaan 4,5 g (S)-l-amidino-3-(aminometyyli)piperi-diini-dihydrokloridia, sp. 252-254 ®C, FAB-MS: 156 (M)1. ... [a]D =-16,9® (c=l,0, vesi).A) c) Dissolve 6.6 g of the product obtained in b) in a mixture of ethanol (165 ml) and 1M hydrochloric acid (165 ml), add 1 g of Pd / C catalyst and hydrogenate the mixture for 2 hours under normal conditions. The mixture is filtered, evaporated and azeotroped with ethanol to give 4.5 g of (S) -1-amidino-3- (aminomethyl) piperidine dihydrochloride, m.p. 252-254 ° C, FAB-MS: 156 (M) -1. ... [?] D = -16.9 (c = 1.0, water).

' B) N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-(2,3-diokso-l-in- '· 25 dolinyyli)-D-alaniinin (1,9 g) liuokseen 30 ml:ssa dime- tyyliformamidia lisätään 2,3 ml 4-etyylimorfoliinia, 2,0 g *J": bentsotriatsol-l-yylioksitris(dimetyyliamino)fosfonlum- heksafluorifosfaattia ja 1,0 g kohdassa A)c) saatua yhdisti’: tettä, ja seosta sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilas- 30 sa. Reaktioseos haihdutetaan, siihen lisätään 1-m kloori- .···. vetyhappoa, seos haihdutetaan jäälleen ja jäännös kromato- • · .···. grafoidaan silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliase- taatti/asetoni/jääetikka/vesiseosta (16:2:1:1). Saadaan i 0,8 g (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(2- • « · -* « • · · • · · • · 1 • · · · 1 » · · • i 54 105474 naftyylisulfonamido)-2, 3-diokso-l-indoliinipropionamidi-asetaattia FAB-MS: 563 (M+H)\'B) To a solution of N- (2-naphthylsulfonyl) -3- (2,3-dioxo-1-yn-25-dolinyl) -D-alanine (1.9 g) in 30 ml of dimethylformamide is added 2, 3 ml of 4-ethylmorpholine, 2.0 g * J ': benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonlumhexafluorophosphate and 1.0 g of the compound obtained in A) c) and the mixture is stirred for 20 hours at room temperature. The reaction mixture is evaporated, 1M hydrochloric acid is added, the mixture is evaporated to ice and the residue is chromatographed on silica gel using ethyl acetate / acetone / glacial acetic acid / water (16: 2) for the elution. : 1: 1), yielding 0.8 g of (R) -N - [(S) -1-amidino-3-piperidinylmethyl] -α- (2-butyl-2-butyl-2-yl) -5- · 1 · · · · 1 »· · · 54 54474 naphthylsulfonamido) -2,3-dioxo-1-indoline propionamide acetate FAB-MS: 563 (M + H).

Esimerkki 61Example 61

Analogisesti esimerkkien 8 ja 60 kanssa saadaan 5 seuraavat yhdisteet: a) (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-a-2-naftyylisulfonamido-2-okso-3-bentsoksatsolidiinipro-pionamidi-hydrokloridi, FAB-MS: 551 (M+H)*.In analogy to Examples 8 and 60, the following compounds are obtained: a) (R) -N - [[(S) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -α-2-naphthylsulfonamido-2-oxo-3-benzoxazolidinepro- pionamide hydrochloride, FAB-MS: 551 (M + H) *.

b) (R)-N-[[S-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-5- 10 bromi-a-2-naf tyylisulfonamido-2,3-diokso-l-indoliinipro- pionamidi-tetra-asetaatti, FAB-MS: 643 (M+H)\ c) (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]- 5-metyyli-a-2-naftyylisulfonamido-2,3-diokso-l-indoliini-propionamidi-asetaatti, FAB-MS: 577 (M+H)*.b) (R) -N - [[1S-Amidino-3-piperidinyl] methyl] -5-bromo-α-2-naphthylsulfonamido-2,3-dioxo-1-indoline propionamide tetraacetate, FAB -MS: 643 (M + H) - (c) (R) -N - [[(S) -1-Amidino-3-piperidinyl] methyl] -5-methyl-α-2-naphthylsulfonamido-2,3-dioxo -1-Indoline-propionamide acetate, FAB-MS: 577 (M + H) *.

15 d) (R)-N-[[S-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-a- [ (p-jodifenyyli )sulfonyyli]-2,3-diokso-l-indoliinipropion-amidi-hydrokloridi, FAB-MS: 639 (M+H)*.D) (R) -N - [[1S-Amidino-3-piperidinyl] methyl] - [(p-iodophenyl) sulfonyl] -2,3-dioxo-1-indoline propionamide hydrochloride, FAB-MS : 639 (M + H) +.

e) (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-a- (o-nitrobentseenisulfonamido)-2,3-diokso-l-indoliini-20 propionamidi-hydrokloridi, FAB-MS: 558 (M+H)*.e) (R) -N - [[(S) -1-Amidino-3-piperidinyl] methyl] -α- (o-nitrobenzenesulfonamido) -2,3-dioxo-1-indoline-20-propionamide hydrochloride, FAB- MS: 558 (M + H) &lt; + &gt;.

Esimerkki 62 a) N-a-Z-L-2,3-diaminopropionihapon (15 g) liuokseen 189 ml:ssa 1-m NaOH-liuosta tiputetaan sekoittaen 2-naftyylisulfokloridin (21,4 g) liuos 200 ml:ssa eet-25 teriä. Sekoittamista jatketaan vielä 6 tuntia. Sitten reaktioseos kaadetaan jääkylmään 2-m kloorivetyhappoon ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään ve-ϊ,·,ϊ dellä, kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoimalla jään- nös silikageelillä käyttäen eluointiin metyleenikloridi/-30 metanoli/etikkahapposeosta (94:5:1) saadaan 17,9 g N- [ (bentsyylioksi )karbonyyli ] -3- (2-naf tyylisulf onamido) - ··· .·♦·. 1-alaniinia.Example 62 a) To a solution of N-α-Z-L-2,3-diaminopropionic acid (15 g) in 189 ml of a 1M NaOH solution is added dropwise a solution of 2-naphthylsulphochloride (21.4 g) in 200 ml of ether-25 ethers. Stirring is continued for another 6 hours. The reaction mixture is then poured into ice-cold 2M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried, and evaporated. Chromatography of the residue on silica gel, eluting with a methylene chloride / -30 methanol / acetic acid mixture (94: 5: 1), gives 17.9 g of N - [(benzyloxy) carbonyl] -3- (2-naphthylsulfonamido) - ···. ♦ ·. 1-alanine.

• b) Kohdassa a) saadusta tuotteesta valmistetaan · analogisesti esimerkin 5 menetelmän kanssa bentsyyli-[(S)~ • · · 35 1— C C [(RS )-l-amidino-3-piperidinyyli] metyyli ]karbamoyyli- * • « · « « · «t * » · « 1 · • · « • · 105474 55 2-(2-naftyylisulfonamido)etyylikarbamaatti, FAB-MS: 567 (M+H)\B) The product from step a) is prepared in a manner analogous to that of Example 5: Benzyl - [(S) ~ - · · 35 - CC [(RS) -1-Amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl «·« T * «1 1 1 1 • 105 105474 55 2- (2-Naphthylsulfonamido) ethylcarbamate, FAB-MS: 567 (M + H) \

Esimerkki 63 a) Esimerkin 62b) tuotteen (1,1 g) liuokseen 1-m 5 kloorivetyhapon (22 ml) ja etanolin (11 ml) seoksessa lisätään 0,2 g Pd/C-katalysaattoria, ja seosta hydrataan 5 tuntia normaaliolosuhteissa. Seos suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 0,96 g (S)-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-2-amino-3-(2-naftyylisulfonamido)- 10 propionamidi-hydrokloridia, FAB-MS: 433 (M+H)1.Example 63 a) To a solution of the product of Example 62b) (1.1 g) in a mixture of 1 ml of hydrochloric acid (22 ml) and ethanol (11 ml) is added 0.2 g of Pd / C catalyst and the mixture is hydrogenated for 5 hours under normal conditions. The mixture is filtered and evaporated to give 0.96 g of (S) - [[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -2-amino-3- (2-naphthylsulfonamido) -10-propionamide hydrochloride, FAB -MS: 433 (M + H) -.

b) Kohdassa a) saadun tuotteen (0,95 g) liuokseen 20 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään 0,24 ml 4-etyyli-morfoliinia ja 0,3 g ftaalihappoanhydridiä ja seosta sekoitetaan 50 eC:ssa 6 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan ja 15 kromatografoidaan Rp-18-pylväässä käyttäen eluointiin ve- si/asetonitriiliseosta. Saadaan 0,3 g o-[[(S)-l-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]karbamoyyli]-bentsoehappoa, FAB-MS: 581 (M+H)1.b) To a solution of the product obtained in a) (0.95 g) in 20 ml of dimethylformamide is added 0.24 ml of 4-ethylmorpholine and 0.3 g of phthalic anhydride and the mixture is stirred at 50 ° C for 6 hours. The reaction mixture is evaporated and chromatographed on a Rp-18 column using a water / acetonitrile mixture for elution. 0.3 g of o - [[(S) -1 - [[[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] -2- (2-naphthylsulfonamido) ethyl] carbamoyl] -benzoic acid are obtained. -MS: 581 (M + H) -.

20 Esimerkki 64Example 64

Esimerkin 63a) tuotteen (1,4 g) liuokseen 28 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään 1,05 ml 4-etyylimorfoliinia, 1,23 g bentsotriatsol-l-yylioksitris(dimetyyliamino)fos-fonium-heksafluorifosfaattia ja 0,95 g o-(bentsyylioksi)- 25 bentsoehappoa ja seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpö- • · · tilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös jaetaan etyy-liasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaniset f aa-sit kuivataan, haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan :T: silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/aseto- 30 ni/jääetikka/vesiseosta (16:2:1:1). Saadaan 0,2 g (S)-2- N- [o-(bent syy Iloksi) bent samido] -3-(2-naftyylisulf onamido)- ·· · .···. N-[ [(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli] metyyli] propionamidi- asetaattia, FAB-MS: 643 (M+H)\ • · · • · • · · 1 • · · • · · • · • · · a · · • · 56 105474To a solution of the product of Example 63a) (1.4 g) in 28 ml of dimethylformamide is added 1.05 ml of 4-ethylmorpholine, 1.23 g of benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate and 0.95 g of o- ( benzyloxy) - 25 benzoic acid and the mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is evaporated and the residue is partitioned between ethyl acetate and water. The organic phases are dried, evaporated and the residue chromatographed on: T: silica gel, eluting with ethyl acetate / acetone / glacial acetic acid / water (16: 2: 1: 1). 0.2 g of (S) -2-N- [o- (benzyloxy) benzamide] -3- (2-naphthylsulfonamido) - ···. ··· are obtained. N - [[(RS) -1-Amidino-3-piperidinyl] methyl] propionamide acetate, FAB-MS: 643 (M + H) -. • · · a · · · 56 105474

Esimerkki 65 a) Analogisesti esimerkin 64 menetelmän kanssa käyttämällä tert-butyyli-(R)-2-piperidiinikarboksyylihap-poa o-(bentsyylioksi)bentsoehapon sijasta saadaan tert- 5 butyyli-(R)-2-[[(S)-l-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]-metyyli]karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]kar-bamoyyli]-1-piperidiinikarboksylaatti-trifluoriasetaatti, FAB-MS: 644 (M+H)\ b) Kohdassa a) saadun tuotteen (300 mg) liuokseen 10 5 ml:ssa etyyliasetaattia lisätään 5 ml 4-m; HCl-etyyli- asetaattiliuosta. 3 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa suspensio haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan (R)-N-(S)~1-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] karbamoyyli] -2-(2-naftyylisulfonamido)-2-piperidiini-15 karboksamidi-dihydrokloridi, FAB-MS: 544 (M+H)1.Example 65 a) In analogy to the procedure of Example 64, using tert-butyl (R) -2-piperidinecarboxylic acid instead of o- (benzyloxy) benzoic acid, tert-butyl (R) -2 - [[(S) -1- [[[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] -2- (2-naphthylsulfonamido) ethyl] carbamoyl] -1-piperidinecarboxylate trifluoroacetate, FAB-MS: 644 (M + H) b) To a solution of the product of step a) (300 mg) in 10 ml of ethyl acetate is added 5 ml of 4m; HCl-ethyl acetate solution. After stirring at room temperature for 3 hours, the suspension is evaporated to dryness to give (R) -N- (S) ~ 1 - [[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] -2- (2-naphthylsulfonamido) -2-piperidine-15 carboxamide dihydrochloride, FAB-MS: 544 (M + H) 1.

Esimerkki 66Example 66

Esimerkin 64 tuotteen (120 mg) liuosta 12 ml:ssa etikkahappoa hydrataan Pd/C-katalysaattorin (50 mg) läsnäollessa 6 tuntia normaaliolosuhteissa. Seos suodatetaan ja 20 haihdutetaaa, jolloin saadaan 80 mg (S)-N-[[(RS)-l-amidi-no-3-piperidinyyli]metyyli]-2-(2-hydroksibentsamido)-3-(2-naftyylisulfonamido)propionamidi-asetaattia. FAB-MS: 553 (M+H)\A solution of the product of Example 64 (120 mg) in 12 ml of acetic acid is hydrogenated in the presence of Pd / C catalyst (50 mg) for 6 hours under normal conditions. The mixture is filtered and evaporated to give 80 mg of (S) -N - [[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -2- (2-hydroxybenzamido) -3- (2-naphthylsulfonamido) propionamide acetate. FAB-MS: 553 (M + H)

Esimerkki 67 25 a) Esimerkissä 62a) saatu yhdiste muutetaan analo- gisesti esimerkin 6 kohtien a)-e) kanssa tert-butyyli-(S)-3-[[N-[(bentsyylioksi)karbonyyli]-3-(2-naftyylisulfonami-do )-l-alanyyli] amino] metyyli] -1-piperidiinikarboksylaatik-si, FAB-MS: 525 (M+H)"Boc.Example 67 25 a) The compound obtained in Example 62a) is converted analogously to Example 6 a) -e) to tert-butyl (S) -3 - [[N - [(benzyloxy) carbonyl] -3- (2-naphthylsulfonamide) -do) -1-alanyl] amino] methyl] -1-piperidinecarboxylate, FAB-MS: 525 (M + H) - Boc.

30 b) kohdassa a) saadun tuotteen (3,0 g) liuosta ,··. 80 ml:ssa etyyliasetaatti/etikkahapposeosta (1:1) hydra- • · .·1·. taan Pd/C-katalysaattorin (0,8 g) läsnäollessa 48 tuntia normaaliolosuhteissa. Seos suodatetaan ja haihdutetaan, • · : jäännös liuotetaan 25 ml:aan dimetyyliformamidia, liuok- 35 seen lisätään 1,6 ml 4-etyylimorfoliinia ja 0,81 g isatso- • · · • · · • · · · • » · • · · • · 57 105474 happoanhydridiä ja seosta sekoitetaan 16 tuntia 80 °C:ssa. Liuotin haihdutetaan ja jäännös jaetaan etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, ja jäännös kromatogra-5 foidaan silikageelillä käyttäen eluointiin metyleeni-kloridi/etyyliasetaattiseosta (3:1). Saadaan 1,3 g tert-butyyli-(S)-3-[[N-antraniloyyli-3-(2-naftyylisulfonyyli)-L-alanyyli]aminno]metyyli] -1-piperiinikarboksylaattia, FAB-MS: 610 (M+H)+.(B) a solution of the product obtained in (a) (3,0 g), ··. In 80 ml of ethyl acetate / acetic acid (1: 1) hydro-. in the presence of Pd / C catalyst (0.8 g) for 48 hours under normal conditions. The mixture is filtered and evaporated, the residue is dissolved in 25 ml of dimethylformamide, 1.6 ml of 4-ethylmorpholine and 0.81 g of isazo are added to the solution. 57 105474 acid anhydride and the mixture is stirred for 16 hours at 80 ° C. The solvent is evaporated and the residue is partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is washed with water, dried and evaporated, and the residue is chromatographed on silica gel, eluting with a methylene chloride / ethyl acetate (3: 1) mixture. 1.3 g of tert-butyl (S) -3 - [[N-anthraniloyl-3- (2-naphthylsulfonyl) -L-alanyl] amino] methyl] -1-piperidinecarboxylate are obtained, FAB-MS: 610 (M +) H) +.

10 c) Kohdan c) tuotteesta saadaan analogisesti esi merkin 60 kohtien f)-g) kanssa N-[ (S)-1-[ [ [ (S)-1-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfon-amido)etyyli]-o-aminobentsamidi-hemisulfiitti, FAB-MS: 552 (M+H)+.C) The product from c) is obtained analogously to Example 60 f) -g) to N - [(S) -1 - [[[(S) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] -2- (2-Naphthylsulfonamido) ethyl] -o-aminobenzamide hemisulfite, FAB-MS: 552 (M + H) +.

15 Esimerkki 6815 Example 68

Analogisesti esimerkkien 23a)-c) ja 60B) kanssa käyttämällä etyyli-ras-trans-4-metyyli-2-piperidiinikarb-oksylaattia bentsyyliamiinin sijasta saadaan etyyli-(2RS,4R)-1-[(S)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyy- 20 li] karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)propionyyli]-4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaatti-asetaatti (epimeerit 1:1). FAB-MS: 615 (M+H)+.By analogy to Examples 23a) -c) and 60B), using ethyl ras-trans-4-methyl-2-piperidinecarboxylate in place of benzylamine gives ethyl (2RS, 4R) -1 - [(S) -3 - [[ (S) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] -2- (2-naphthylsulfonamido) propionyl] -4-methyl-2-piperidinecarboxylate acetate (1: 1 epimers). FAB-MS: 615 (M + H) +.

Esimerkki 69 i · ‘ Käsittelemällä esimerkissä 68 valmistettua yhdis- 25 tettä NaOH-metanoliliuoksella saadaan (2RS, 4R)-1-[N4-([ (S)- l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] -N2- (2-naftyylisulfonyy- *:*” li) -L-asparaginyyli] -4-metyyli-2-piperidiinikarboksyyli- : happo (epimeerit 1:1), FAB-MS: 587 (M+H) + .Example 69 i By treating the compound prepared in Example 68 with a solution of NaOH in methanol, (2RS, 4R) -1- [N4 - ([(S) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -N2- (2- naphthylsulphonyl *: * ') -1-L-Asparaginyl] -4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid (epimers 1: 1), FAB-MS: 587 (M + H) +.

• · ·• · ·

Esimerkki 70 30 a) D-asparagiinihappo-p-bentsyyliesterin (5 g) ja .···, β-naftyylisulfonyylikloridin (5,07 g) 10 °C:seen jäähdy- • · tettyyn liuokseen 80 ml:ssa dioksaania tiputetaan 10 °C:ssa 22,4 ml 2-m NaOH-liuosta. Sitten reaktioseosta • f : sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja seokseen li- ,,/· 35 sätään tämän jälkeen 25 ml 1-m kloorivetyhappoa. Dioksaani « « · a « * • aa a · i i « • aa • · se 105474 haihdutetaan, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuos pestään vedellä. Etyyliasetaattifaasi kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 9,1 g 4-bentsyyli-l-vety-(2-naftyylisulfonyyli)-D-aspartaattia. Rf=0,53 (etyyliase- 5 taatti/jääetikka 0,97:0,03).Example 70 30 a) To a solution of D-aspartic acid p-benzyl ester (5 g) and · ···, β-naphthylsulfonyl chloride (5.07 g) in 80 ml of dioxane is added dropwise 10 ° C. At C, 22.4 ml of 2M NaOH solution. The reaction mixture is then stirred for 2 hours at room temperature and 25 ml of 1M hydrochloric acid are then added. The dioxane is evaporated, the residue is dissolved in ethyl acetate and the solution is washed with water. The ethyl acetate phase is dried and evaporated to give 9.1 g of 4-benzyl-1-hydrogen (2-naphthylsulfonyl) -D-aspartate. R f = 0.53 (ethyl acetate / glacial acetic acid 0.97: 0.03).

b) a):n tuotteeseen 100 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään sekoittaen peräkkäin 3,72 ml Hunig-emästä, 9,67 g bentsotriatsol-l-yylioksitris(disetyyliamino)fosfoniumhek-safuorifosfaattia ja 4,68 g (S)-3-aminometyyli-l-piperi- 10 diinikarboksyylihappotert-butyyliesteriä. Reaktioseosta sekoitetaan 4 tuntia, sitten siihen lisätään eetteriä ja eetterifaasit pestään vedellä. Eetterifaasi kuivataan ja haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluointiin eetteri/heksaaniseosta (9:1). Saadaan 15 9,1 g bentsyyli-(R)-3-[[[(S)-1-(tert-butoksikarbonyyli)-3- piperidinyyli]metyyli]karbamoyyli]-3-(2-naftyylisulfonami-do)propionaattia. Rf=0,35 (eetteri/heksaani 9:1).b) To the product of a) in 100 ml of dimethylformamide are added, with stirring, 3.72 ml of Hunig's base, 9.67 g of benzotriazol-1-yloxytris (deacetylamino) phosphonium hexafluorophosphate and 4.68 g of (S) -3-aminomethyl -1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester. The reaction mixture is stirred for 4 hours, then ether is added and the ether phases are washed with water. The ether phase is dried and evaporated and the residue is chromatographed on silica gel using ether / hexane (9: 1) as eluent. 9.1 g of benzyl (R) -3 - [[[(S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] -3- (2-naphthylsulfonamido) propionate are obtained. R f = 0.35 (9: 1 ether / hexane).

c) b):n tuotteen 3,0 g liuos 60 ml:ssa metanolia hydrataan 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa huo- 20 neen lämpötilassa ja normaalipainesssa. 8 tunnin kuluttua katalysaattori suodatetaan ja metanoliliuos haihdutetaan. Saadaan 2,38 g (R)-3-[[[(S)-1-(tert-butoksikarbonyyli)-3-piperidinyyli]metyyli]karbamoyyli]-3-(2-naftyylisulfonami-' 1 do)propionihappoa, Rf=0,8 (etyyliasetaatti).c) A 3.0 g solution of the product of b) in 60 ml of methanol is hydrogenated in the presence of 10% Pd / C catalyst at room temperature and at normal pressure. After 8 hours, the catalyst is filtered off and the methanol solution is evaporated. 2.38 g of (R) -3 - [[[(S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] -3- (2-naphthylsulfonamido) propionic acid are obtained, Rf = 0.8 (ethyl acetate).

25 d) Kohdassa c) saadun karboksyylihapon (1 g) liuos 18 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytetään -23 °C:seen ja ·;··: siihen lisätään peräkkäin 0,25 ml N-metyylimorfoliinia ja :0,3 ml kloorimuurahaishappoisobutyyliesteriä. Reaktioseos-D) A solution of the carboxylic acid obtained in (c) (1 g) in 18 ml of methylene chloride is cooled to -23 ° C and 0.25 ml of N-methylmorpholine and 0.3 ml of chloroformic acid isobutyl ester are added successively. Reaktioseos-

• M• M

ta sekoitetaan -23 °C.-ssa ja siihen 0,36 nl piperidiini-3-30 karboksyylihappoetyyliesteriä. Reaktioseokseen lisätään sitten 100 ml eetteriä. Eetteriliuos pestään 1-m kloorive- * · IV. tyhapolla ja vedellä. Eeetterifaasi kuivataan ja haih- "** dutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyt- ; täen eluointiin etyyliasetaatti/heksaaniseosta (4:1). Saa- 35 daan 917 mg etyyli-(R, S)-1-[ (R)-3-[ [ [ (S)-1-(tert-butok- • · · • · · « · · 105474 59 sikarbonyyli)-3-piperidinyyli]metyyli]karbamoyyli]-3-(2-naftyylisulfonamido)propionyyli]-3-piperidiinikarbok-sylaattia. Rf=0,4 (etyyliasetaatti/heksaani 4:1).it is stirred at -23 ° C and 0.36 µl of piperidine-3-30 carboxylic acid ethyl ester. 100 ml of ether are then added to the reaction mixture. The ethereal solution is washed with 1 M hydrochloric acid. with empty water and water. The ether phase is dried and evaporated and the residue is chromatographed on silica gel, eluting with ethyl acetate / hexane (4: 1). 917 mg of ethyl (R, S) -1- [(R) -3- [[[((S) -1- (tert-butoxybenzylcarbonyl) -3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] -3- (2-naphthylsulfonamido) propionyl] -3-piperidinecarboxylic acid Rf = 0.4 (ethyl acetate / hexane 4: 1).

e) kohdassa d) saadun tuotteen (400 mg) liuokseen 5 9,5 ml:ssa metyleenikloridia lisätään sekoittaen 1,2 ml trifluorietikkahappoa. Metyleenikloridi ja trifluorietik-kahappo haihdutetaan sitten 50 °C:ssa. Jäännös liuotetaan metanoliin, metanoliliuokseen lisätään 0,42 ml trietyyli-amiinia ja 150 mg formamidiinisulfonihappoa. Reaktioseosta 10 sekoitetaan sitten huoneen lämpötilassa 8 tuntia. Aina 2 tunnin välein lisätään vielä 3 kertaa kulloinkin 0,09 ml trietyyliamiinia ja 75 mg formamidiinisulfonihappoa. Reak-tioseos haihdutetaan, jäännös lietetään 20 ml:aan Takeda-liuos/etyyliasetaattiseosta (1:1) (Takeda-liuos = etyyli-15 asetaatti/asetoni/vesi/jääetikka 6:2:1:1) ja sakka suoda tetaan. Suodos haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina Takeda-liuos/etyyliase-taattiseosta (1:1). Kromatografiällä saadaan 114 ml etyyli- (RS) -1-[(R)-[[(S)-1-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-20 karbamoyyli]-3-(2-naftyylisulfonamido)propionyyli]-3-pipe- ridiinikarboksylaattiasetaattia. Rf=0,34 MS (EI): 601 (M+H) .e) To a solution of the product (400 mg) obtained in (d) in 9.5 ml of methylene chloride is added 1.2 ml of trifluoroacetic acid with stirring. The methylene chloride and trifluoroacetic acid are then evaporated at 50 ° C. The residue is dissolved in methanol, 0.42 ml of triethylamine and 150 mg of formamidine sulphonic acid are added to the methanol solution. The reaction mixture 10 is then stirred at room temperature for 8 hours. At intervals of 2 hours, 0.09 ml of triethylamine and 75 mg of formamidine sulphonic acid are added 3 times each time. The reaction mixture is evaporated, the residue is taken up in 20 ml of a Takeda solution / ethyl acetate (1: 1) (Takeda solution = ethyl 15 acetate / acetone / water / glacial acetic acid 6: 2: 1: 1) and the precipitate is filtered off. The filtrate is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel using a Takeda solution / ethyl acetate (1: 1) as eluent. Chromatography affords 114 mL of ethyl (RS) -1 - [(R) - [[(S) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -20 carbamoyl] -3- (2-naphthylsulfonamido) propionyl] -3- piperidine carboxylate acetate. R f = 0.34 MS (EI): 601 (M + H).

Esimerkki 71Example 71

( I T(I T

V ' Analogisesti esimerkin 70 kanssa valmistetaan seu- ( i \'Ί 25 raavat yhdisteet: ·.·,· a) [(R)-1-[(S)-3-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]- *:·1: metyyli] karbamoyyli] -3- (2-naftyylisulfonamido)propionyy- • ·’· li]-3-piperidinyyli]metyyli-asetaatti, Rf=0,61 (Takeda- liuos), FAB-MS: 601 (M+l) .V 'In analogy to Example 70, the following compounds are prepared: ·, ·, · a) [(R) -1 - [(S) -3 - [[(S) -1-amidino-3]]. -piperidinyl] - *: · 1: methyl] carbamoyl] -3- (2-naphthylsulfonamido) propionyl] -1 · 1 · 3] piperidinyl] methyl acetate, Rf = 0.61 (Takeda solution), FAB -MS: 601 (M + 1).

i · « 30 b) [(S)-1-[(S)-3-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]- . metyyli] karbamoyyli] -3-(2-naftyylisulfonamido)propionyy- li]-3-piperidinyyli]metyyli-p-tosylaatti (1:1), Rf=0,Z9 • · • (Takeda-liuos), FAB-MS: 601 (M+l).b) [(S) -1 - [(S) -3 - [[(S) -1-amidino-3-piperidinyl] -. methyl] carbamoyl] -3- (2-naphthylsulfonamido) propionyl] -3-piperidinyl] methyl-p-tosylate (1: 1), R f = 0, Z 9 · · (Takeda solution), FAB-MS: 601 (M + 1).

i.i · c) Metyyli-(RS)-1-[ (R)-3-[[[(S)-I-amidino-3-piperi- 35 dinyyli]metyyli]karbamoyyli] -3- (2-naftyylisulfonamaido) - 9 9 9 9 9 9 $ 9 • 99 9 0 9 9 9 9 9 9 9 105474 60 propionyyli]-4-okso-3-piperidiinikarboksylaatti-asetaatti (1:1), Rf=0,27 (Takeda-liuos), FAB-MS: 601 (M+H) + .ii · c) Methyl (RS) -1 - [(R) -3 - [[[(S) -1-Amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] -3- (2-naphthylsulfonamido) - 9 9 9 9 9 9 $ 9 • 99 9 0 9 9 9 9 9 9 9 105474 60 propionyl] -4-oxo-3-piperidinecarboxylate acetate (1: 1), Rf = 0.27 (Takeda solution), FAB-MS: 601 (M + H) +.

d) [(S)-1-((R)-3-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]-metyyli]karbamoyyli]-(2-naftyylisulfonamido)asetyyli]-3- 5 piperidinyylilmetyyliasetaatti-asetaatti, Rf=0,29 (Takeda- liuos), FAB-MS: 601 (M+l).d) [(S) -1 - ((R) -3 - [[(S) -1-Amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] - (2-naphthylsulfonamido) acetyl] -3- piperidinylmethyl acetate acetate Rf = 0.29 (Takeda solution), FAB-MS: 601 (M + 1).

e) [(R)-1-[(R)-3-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]- metyyli]-(2-naftyylisulfonamido)asetyyli]-3-piperidinyy-li]metyyliasetaatti-asetaatti, Rf=0,35 (Takeda-1iuos), 10 FAB-MS: 601 (M+l).e) [(R) -1 - [(R) -3 - [[(S) -1-Amidino-3-piperidinyl] methyl] - (2-naphthylsulfonamido) acetyl] -3-piperidinyl] methyl acetate acetate, Rf = 0.35 (Takeda-1 solution), 10 FAB-MS: 601 (M + 1).

f) dietyyli-(RS)-1-[(R)-3-[[(S)-l-amidino-3-piperi-dinyyli] metyyli]karbamoyyli]-3-(2-naftyylisulfonamido)-propionyyli]-3-piperidiinikarboksamidi-asetaatti, Rf=0,3 (Takeda-1iuos), FAB-MS: 628 (M+l).f) Diethyl (RS) -1 - [(R) -3 - [[(S) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] -3- (2-naphthylsulfonamido) propionyl] -3 -piperidine carboxamide acetate, Rf = 0.3 (Takeda-1 solution), FAB-MS: 628 (M + 1).

15 g) [(S)-1-[(S)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]- metyyli]karbamoyyli]-3-(2-naftyylisulfonamido)propionyyli ]- 3-piperidinyyli]metyyli -isobutyraatti-asetaatti, Rf=0,43 (Takeda-liuos), MS (EI): 629 (M+l).15 g) [(S) -1 - [(S) -3 - [[[(S) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] -3- (2-naphthylsulfonamido) propionyl] -3 piperidinyl] methyl isobutyrate acetate, Rf = 0.43 (Takeda solution), MS (EI): 629 (M + 1).

h) [ (S)-1- [ (S)-3-[[ [ (S)-1-amidino-3-piperidinyyli] - 20 metyyli]karbamoyyli]-3-(2-naftyylisulfonamido)propionyyli] -3-piperidinyyli]metyylibutyraatti-asetaatti. Rf=0,47 (Takeda-liuos), FAB-MS: 629 (M+l).h) [(S) -1 - [(S) -3 - [[[(S) -1-amidino-3-piperidinyl] -20-methyl] carbamoyl] -3- (2-naphthylsulfonamido) propionyl] -3- piperidinyl] methyl butyrate acetate. R f = 0.47 (Takeda solution), FAB-MS: 629 (M + 1).

i) Etyyli-(3R,4R)-4-asetoksi-l-[(R)-3-[[[(S)-1-ami- ' . dino-3-piperidinyyli]metyyli]karbamoyyli]-3 -(2-naftyy- ' 25 lisulfonamido)propionyyli]-3-piperidiinikarboksylaatti-i) Ethyl (3R, 4R) -4-acetoxy-1 - [(R) -3 - [[[(S) -1-amine]. dino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] -3- (2-naphthylsulfonamido) propionyl] -3-piperidinecarboxylate

Se:‘: asetaatti (1:1), Rf=0,21 (Takeda-liuos), FAB-MS: 659 ·;··: (M+l) .Se: ': acetate (1: 1), Rf = 0.21 (Takeda solution), FAB-MS: 659 ·; ··: (M + 1).

. j) Etyyli - (3S, 4S) -4-asetoksi-l - [ (R) -3 -[[[(S) -1-ami- ·· · dino-3-piperidinyyli]metyyli] karbamoyyli] -3-(2-naftyy- 30 lisulfonamido)propionyyli]-3-piperidiinikarboksylaatti- ... asetaatti (1:1), Rf=0,24 (Takeda-liuos), FAB-MS: 659 • · (m+d .. j) Ethyl (3S, 4S) -4-acetoxy-1 - [(R) -3 - [[[(S) -1-amino-3 · piperidinyl] methyl] carbamoyl] -3- (2-naphthylsulfonamido) propionyl] -3-piperidinecarboxylate ... acetate (1: 1), Rf = 0.24 (Takeda solution), FAB-MS: 659 · · (m + d.

• · ’j1' Tuotteiden a) , b) , 8) ja h) valmistuksessa käyte- \\\ tään D-asparagiinihappo-p-bentsyyliesterin (esimerkki 70a) 35 sijasta S-asparagiinihappo-P-bentsyyliesteriä.In the manufacture of products a), b), 8) and h), S-aspartic acid β-benzyl ester is used instead of D-aspartic acid p-benzyl ester (Example 70a).

« · · •«· · •

VV

4 < I4 <I

I 4 ·I 4 ·

« · B«· B

61 10547461 105474

Yhdisteiden a), b), d), e), i) ja j) valmistuksessa käytettävät välituotteet syntetisoidaan seuraavalla menetelmällä: 2.0 g(S)-3-hydroksimetyyli-l-piperidiinikarboksyy- 5 lihappio-tert-butyyliesteriä tai vastaavasti (R)-3-hydrok- simetyyli-l-piperidiinikarboksyylihappo-tert-butyylieste-riä sekoitetaan yhdessä etikkahapoanhydridin (0,88 ml), dimetyyliaminopyridiinin (26,3 mg) ja pyridiinin (3,0 ml) kanssa 30 minuuttia. Reaktioseokseen lisätään sitten eet-10 teriä, eetterifaasi pestään 20-%:isella sitruunahapolla, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatilla ja vedellä. Eetterifaasi kuivataan ja haihdutetaan, saatu tuote (2,44 g, Rf=0,85, eetteri) liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia ja liuokseen lisätään 12 ml trifluorietikkahappoa. Reak-15 tioliuosta sekoitetaan 30 minuuttia, sitten se haihdutetaan kuiviin. (S)- tai vastaavasti (R)-3-asetoksime-tyyli-l-piperidiini-trifluorietikkahapposuolaa (Rf=0,14, Takeda-liuos) käytetään yhdisteen d) valmistuksessa ekvi-valenttisen määrän kanssa trietyyliamiinia.The intermediates used in the preparation of a), b), d), e), i) and j) are synthesized by the following procedure: 2.0 g of (S) -3-hydroxymethyl-1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester or (R), respectively. The 3-hydroxymethyl-1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester is mixed with acetic anhydride (0.88 mL), dimethylaminopyridine (26.3 mg) and pyridine (3.0 mL). To the reaction mixture is then added ether 10, the ether phase is washed with 20% citric acid, saturated sodium bicarbonate and water. The ether phase is dried and evaporated, the product obtained (2.44 g, Rf = 0.85, ether) is dissolved in 50 ml of methylene chloride and 12 ml of trifluoroacetic acid are added. The reaction-thiol solution is stirred for 30 minutes, then evaporated to dryness. The (S) or (R) -3-acetoxymethyl-1-piperidine trifluoroacetic acid salt (Rf = 0.14, Takeda solution) is used in the preparation of d) with an equivalent amount of triethylamine.

20 Esimerkkien g) ja h) synteesissä käytetyt välituot teet valmistetaan seuraavasti: 3.0 g:aan (S)-3-hydroksimetyyli-l-piperidiini- karboksyylihappo-tert-butyyliesteriä lisätään 170 mg dime-tyyliaminopyridiiniä ja 3,4 ml pyridiiniä. Seokseen tipu- f i < , 25 tetaan 1,66 ml isovoihappokloridia. Reaktioseos haih- I i < dutetaan, jäännökseen lisätään eetteriä ja eetterifaasi * · · ’···] pestään peräkkäin 20-%:isella sitruunahapolla, vedellä, * ’ natriumvetykarbonaättiliuoksella ja vielä vedellä. Eette- rifaasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan • · · · 30 3,9 g (S)-3-isobutyroksimetyyli-l-piperidiinikarboksyyli- happo-tert-butyyliesteriä, Rf=0,87 (eetteri). 3,09 g tätä esteriä liuotetaan 80 ml:aan metyleenikloridia ja liuok- • · · ·**’; seen lisätään 20 ml trifluorietikkahappoa. 30 minuutin • · · . sekoittamisen jälkeen liuos haihdutetaan. Jäännökseen li- « · · ·;;/ 35 sätään 30 ml metyleenikloridia ja sitten tipoittain kyl- • · • « • l· • · · « · · • · « 62 105474 lästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta. Vesifaasi uutetaan metyleenikloridilla, metyleenikloridiuutteet kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 2,82 g (S )-3-isobutyroksime-tyyli-l-piperidiini-trifluorietikkahapposuolaa, Rf= 0,4 5 (Takeda-liuos).The intermediates used in the synthesis of Examples g) and h) are prepared as follows: To 3.0 g of (S) -3-hydroxymethyl-1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester are added 170 mg of dimethylaminopyridine and 3.4 ml of pyridine. 1.66 ml of isobutyric acid chloride are added dropwise to the mixture. The reaction mixture is evaporated, ether is added to the residue, and the ether phase * · · '···] is washed successively with 20% citric acid, water, sodium hydrogencarbonate solution and water. The ether phase is dried and evaporated to dryness to give 3.9 g of (S) -3-isobutyloxymethyl-1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester, Rf = 0.87 (ether). 3.09 g of this ester are dissolved in 80 ml of methylene chloride and solution • · · · ** '; 20 ml of trifluoroacetic acid are added. 30 minutes • · ·. after stirring, the solution is evaporated. To the residue is added 30 ml of methylene chloride and then dropwise saturated sodium hydrogencarbonate solution (62 105474). The aqueous phase is extracted with methylene chloride, the methylene chloride extracts are dried and evaporated. 2.82 g of (S) -3-isobutyloxymethyl-1-piperidine trifluoroacetic acid salt, Rf = 0.4 (Takeda solution) are obtained.

(S) -3-butyroksimetyyli-l-piperidiini-trif luorietik-kahapposuola saa{aan samalla menetelmällä, Rf=0,4 (Takeda-liuos ).The (S) -3-butyroxymethyl-1-piperidine trifluoroacetic acid salt is obtained by the same method, Rf = 0.4 (Takeda solution).

Esimerkki 72 10 a) Glysiini-tert-butyyliesteri-hydrokloridin (6,91 g) ja naftaleeni-2-sulfokloridin (12,1 g) seokseen 70 ml:ssa metyleenikloridia tiputetaan 14,4 ml trietyyli-amiinia. Sitten reaktioseos laimennetaan 200 ml:11a eetteriä. Orgaaninen faasi pestään 1-m kloorivetyhapolla ja 15 vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan, jäännös lietetään eetteriin ja suodatetaan. Kiteet kuivataan, jolloin saadaan 11,57 N(2-naftyylisulfonyyli)glysiini- tert-butyyliesteriä. Rf=0,49 (eetteri/heksaani 2:1).Example 72 10 a) To a mixture of glycine tert-butyl ester hydrochloride (6.91 g) and naphthalene-2-sulfochloride (12.1 g) in 70 ml of methylene chloride is added dropwise 14.4 ml of triethylamine. The reaction mixture is then diluted with 200 mL of ether. The organic phase is washed with 1M hydrochloric acid and water. The organic phase is dried and evaporated, the residue is taken up in ether and filtered. The crystals are dried to give 11.57 N (2-naphthylsulfonyl) glycine tert-butyl ester. R f = 0.49 (ether / hexane 2: 1).

b) 1 g a):n tuotetta, 923 mg dansyylikloridia, 20 0,48 ml trietyyliamiinia ja 418 mg dimetyyliaminopyridii- niä lisätään 10 ml:aan metyleenikloridia ja seosta sekoitetaan. Reaktioseokseen lisätään 100 ml eetteriä, ja orgaaninen faasi pestään 1-m kloorivetyhapolla ja vedellä. Liuos kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 1,67 g N- , 25 [ [5-( dimetyyliamino )-l-naftyyli] sulfonyyli]-N-( 2-naf tyy- < « » *· 1· lisulfonyyli)glysiiniä. Rf1 0,33 (metyleenikloridi/heksaa- :···:# ni 9:1).b) 1 g of the product of a), 923 mg of dansyl chloride, 20 0.48 ml of triethylamine and 418 mg of dimethylaminopyridine are added to 10 ml of methylene chloride and the mixture is stirred. 100 ml of ether are added to the reaction mixture, and the organic phase is washed with 1M hydrochloric acid and water. The solution is dried and evaporated to give 1.67 g of N-, 25 - [[5- (dimethylamino) -1-naphthyl] sulfonyl] -N- (2-naphthyl- (1'-sulfonyl) glycine). Rf1 0.33 (methylene chloride / hexane: ···: # ni 9: 1).

* 1 c) b):n tuotteen liuokseen 17 ml:ssa metyleeni- 9 kloridia johdetaan 0-5 eC:ssa HCl-kaasua. Reaktioliuos • 1 · V: 30 haihdutetaan, jolloin saadaan 1,7 g karboksyylihappoa,* 1 c) A solution of the product of b) in 17 ml of methylene chloride is introduced at 0-5 ° C with HCl gas. Reaction solution • 1 V: 30 evaporate to give 1.7 g of carboxylic acid,

Rf=0,72 (etyyliasetaatti/jääetikka 97:3). Tämän tuotteen liuokseen 17 ml:ssa metyleenikloridia lisätään huoneen • · « lämpötilassa 844 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCC).R f = 0.72 (ethyl acetate / glacial acetic acid 97: 3). To a solution of this product in 17 ml of methylene chloride is added 844 mg of dicyclohexylcarbodiimide (DCC) at room temperature.

• · · .·. Sitten lisätään 877 mg (S)-3-aminometyyli-l-piperidiini- t 1 » *·· ' 35 karboksyylihappo-tert-butyyliesteriä liuotettuna 3 ml:aan • · • · · · · • ♦ · 9 ♦ · « 1 • ♦ · « · · • · 63 105474 metyleenikloridia. Reaktioseos suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina metyleenikloridi/eetteriseosta (9:1). Saadaan 0,82 g tert-butyyli-(S)-3-[[N—[[5-(dimetyyliamino-l-5 naftyyli]sulfonyyli]-N-(2-naftyylisulfonyyli)glysinyyli]- amino]metyyli]-1-piperidiinikarboksylaattia. Rf=0,2 (mety-leenikloridi/eetteri 9:1). Saatu yhdiste (0,82 g) muutetaan analogisesti esimerkin 70e) kanssa N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-2-[ [ [5-(dimetyyliamino )-l-naftyy-10 li]sulfonyyli]-(2-naftyylisulfonyyli)amino]asetamidi-ase- taatiksi (316 mg). Rf=0,46 (Takeda-liuos), FAB-MS: 637 (M+l).• · ·. ·. Then, 877 mg of (S) -3-aminomethyl-1-piperidine 1 '* ··· 35 carboxylic acid tert-butyl ester dissolved in 3 ml are added. ♦ · «· · • 63 105474 methylene chloride. The reaction mixture is filtered, the filtrate is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel using methylene chloride / ether (9: 1) as eluent. 0.82 g of tert-butyl (S) -3 - [[N - [[5- (dimethylamino-1-5 naphthyl) sulfonyl] -N- (2-naphthylsulfonyl) glycinyl] amino] methyl] -1 is obtained. Piperidine carboxylate Rf = 0.2 (9: 1 methylene chloride / ether) The resulting compound (0.82 g) is converted analogously to Example 70e) to N - [[(S) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl ] -2 - [[[5- (dimethylamino) -1-naphthyl-10] sulfonyl] - (2-naphthylsulfonyl) amino] acetamide (316 mg). R f = 0.46 (Takeda solution), FAB-MS: 637 (M + 1).

Esimerkki 73Example 73

Analogisesti esimerkin 30 kanssa käyttäen kuitenkin 15 fenyyliglyoksaalihapon (esimerkki 30g) sijasta vastaavasti 2-tienyyliglyoksaalihappoa, bentsoehappoa tai bentsyyli-klooriformiaattia, saadaan seuraavat yhdisteet: a) (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)-3-(a-okso-2-tiofeeniasetamido)- 20 propionamidi-p-tolueenisulfonaatti (1:1), FAB-MS: 571 (M+H)\ b) N-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli ] karbamoyy li] -2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]bentsami-di-p-tolueenisulfonaatti (1:1), FAB-MS: 537 (M+H)1.However, analogously to Example 30, however, using 2-thienylglyoxalic acid, benzoic acid or benzyl chloroformate instead of phenylglyoxalic acid (Example 30g) gives the following compounds: a) (R) -N - [[(S) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] -2- (2-naphthylsulfonamido) -3- (α-oxo-2-thiopheneacetamido) -20-propionamide-p-toluenesulfonate (1: 1), FAB-MS: 571 (M + H) - (b) N- [(R) -2 - [[[(S) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] -2- (2-naphthylsulfonamido) ethyl] benzamide-p-toluenesulfonate (1: 1), FAB-MS: 537 (M + H) -.

, 25 c)Bentsyyli-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinyy- '· .1 li]metyyli]karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido]metyyli]- • · · *···[ karbamaatti-asetaatti (1:1), FAB-MS: 567 (M+H)1., 25 c) Benzyl - [(R) -2 - [[[((S) -1-amidino-3-piperidinyl] -yl] methyl] carbamoyl] -2- (2-naphthylsulfonamido] methyl] - • · · * ··· [carbamate acetate (1: 1), FAB-MS: 567 (M + H) 1.

' 1 Esimerkki 74'1 Example 74

Esimerkin 27 tuotteesta saadaan käsittelemällä ’ 30 NaOH-vesiliuoksellao-[[(R)-a-[[[(RS)-l-amidino-3-piperi- dinyyli]metyyli]karbamoyyli] -p-nitrofenetyyli] sulfamoyyli- ·1”: bentsoehappo, FAB-MS: 533 (M+H)1.The product of Example 27 is obtained by treating '30 with aqueous NaOH solution - [[(R) -α - [[[(RS) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] -p-nitrophenethyl] sulfamoyl · 1' : benzoic acid, FAB-MS: 533 (M + H) +.

• · « .···. Esimerkki 75• · «. ···. Example 75

Analogisesti esimerkkien 63 ja 69 kanssa saadaan « « · • ·; : 35 (R) -4- [ (S) -3- [ [ [ (S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] kar- · • · • · · « 1 1 I 1 1 • · · 1 1 • · · 105474 64 bamoyyli]-2-( 2-naftyylisulfonamido )propionyyli]heksahydro-1,4oksatsepiini-3-karboksyylihappo, FAB-MS: 589 (M+H)1. Esimerkki 76Analogously to Examples 63 and 69, «« · • ·; : 35 (R) -4 - [(S) -3 - [[[(S) -1-Amidino-3-piperidinyl] methyl] -carboxylic acid. 1 · · · 105474 64 bamoyl] -2- (2-naphthylsulfonamido) propionyl] hexahydro-1,4-oxazepine-3-carboxylic acid, FAB-MS: 589 (M + H) 1. Example 76

Analogisesti esimerkin 52 kanssa (käyttäen kuiten-5 kin 2-naftyylisulfokloridia) ja esimerkin 60 kanssa saadaan p-[(RS)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-karbamoyyli] -2-(2-naftyylisulfonamido) etyyli ]bentsoehappo, FAB-MS: 538 (M+H)\In analogy to Example 52 (but using 2-naphthylsulfochloride) and Example 60, p - [(RS) -2 - [[[(S) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] -2 - (2-naphthylsulfonamido) ethyl] benzoic acid, FAB-MS: 538 (M + H) -.

Esimerkki 77 10 Analogisesti esimerkin 43 kanssa saadaan 4'-[(R)- 2- [ [ [ (S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]sukkinalidihappo, FAB-MS: 535 (M+H)\Example 77 In analogy to Example 43, 4 '- [(R) -2 - [[[((S) -1-amidino-3-piperidinyl] methyl] carbamoyl] -2- (2-naphthylsulfonamido) ethyl] succinic acid, FAB is obtained. -MS: 535 (M + H) -

Käyttäen kaavan I mukaista yhdistettä, sen solvaat-15 tia tai sen suolaa vaikuttavana aineena voidaan sinänsä tunnetulla tavalla valmistaa farmaseuttisia preparaatteja, esim. tabletteja ja kapseleita seuraavilla koostumuksilla: Esimerkki AUsing a compound of formula I, a solvate thereof, or a salt thereof as an active ingredient, pharmaceutical preparations, e.g., tablets and capsules, may be prepared in the manner known per se, as follows: Example A

Tablettia kohti (mg) 20 Vaikuttava aine 200Per tablet (mg) Active substance 200

Mikrokiteinen selluloosa 155Microcrystalline cellulose 155

Maissitärkkelys 25Maize starch

Talkki 25Talcum 25

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 20 25 425 mg • · · • · • · 1Hydroxypropylmethylcellulose 20 25 425 mg

**··] Esimerkki B** ··] Example B

’ ' Kapselia kohti (mg)'' Per capsule (mg)

Vaikuttava aine 100,0 V : 30 Maissitärkkelys 20,0Active ingredient 100.0 V: 30 Maize starch 20.0

Maitosokeri 95,0Milk Sugar 95.0

Talkki 4,5 • · ·Talc 4.5 • · ·

Magnesiumstearaatti 220,0 mg • · · • · I · · * 1 · · IM « · • · • · · * • · · (Il • · · « (Il • I» • ·Magnesium Stearate 220.0 mg • · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 7

Claims (2)

65 105474 Patenttivaatimus Välituotteina käytettävät yhdisteet, joilla on kaava III65 105474 Claim Intermediate compounds of formula III 5. T—V N_M MU Y 111 NH io ja niiden suolat, jossa kaavassa L on NH tai O ja T on CH2 tai O. 4 « · « · * • · • · • · * • · * • · 9 • · « « · • · · • · · • · · • • · · • · · • · • · rt* i f · 4 · · f I · * f · « · • · · « « * • · · * · · 4 4 · • 4 4 66 105474 Föreningar med formeln III, som kan användas som mellanprodukter 5 V_N NHZ III Y NH 10 och salter av dessa, I vilken formel L är NH eller 0, och T är CH2 eller 0. Ill I · « I I t t • · · • · · a · · • a a • • · • · a • · · • · · a a a • · · • · · t « · a • · • · a t a i « c T « II· 1 « · I I I III * I · a • « 0 a « · a a a • I · a · · « « a a » 0. a • a · • a5. T-V N_M MU Y 111 NH 10 and salts thereof, wherein L is NH or O and T is CH 2 or O. 4 «« «R« * if · 4 · · f I · * f · «· • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • rt * if · 4 · · f I · * f ·« · • • • • 4 4 · • 4 4 66 105474 Föreningar med formeln III, som kan användas som mellanproduct 5 V_N NHZ III Y NH 10 och salter av dessa, I wilt formel L um NH eller 0, och T CH2 eller 0. Ill I · « II tt • • • • aa • • • • aa • • • • aaa • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • III III * I · a • «0 a« · aaa • I · a · · «« aa »0. a • a · • a