FI104487B - Process for the preparation of taxol by oxazinone - Google Patents
Process for the preparation of taxol by oxazinone Download PDFInfo
- Publication number
- FI104487B FI104487B FI905609A FI905609A FI104487B FI 104487 B FI104487 B FI 104487B FI 905609 A FI905609 A FI 905609A FI 905609 A FI905609 A FI 905609A FI 104487 B FI104487 B FI 104487B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- aryl
- oxazinone
- taxol
- alkyl
- alcohol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
- C07C2603/84—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing rings with more than eight members
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
104487104487
Menetelmä taksolin valmistamiseksi oksatsinonin avullaA process for the preparation of a taxol by means of oxazinone
Keksintö koskee uutta oksatsinonia, menetelmää sen valmistamiseksi ja menetelmää taksolin valmistamiseksi 5 tällaisen oksatsinonin avulla.The invention relates to a novel oxazinone, a process for its preparation and a process for the preparation of a taxol by such oxazinone.
Taksaaniryhmän terpeenit, johon taksoli kuuluu, on herättänyt sekä biologista että kemiallista mielenkiintoa. Taksoli on lupaava kemoterapeuttinen syöpälääke, jolla on laajavaikutteiset antileukeemiset ja kasvaintenvastaiset 10 ominaisuudet, ja sillä on kaava 0 A c 18 ΐThe taxane group of terpenes, to which taxol belongs, has aroused both biological and chemical interest. Taxol is a promising chemotherapeutic anticancer drug with broad-spectrum antileukemic and antitumor properties and has the formula 0 A c 18 ΐ
CcHtrCONH 0 \ \ 0 χ IJ •h=?r^/VH 0H 3 OH I * Ξ 0Ac\ ^-0 = 20 ÖCOCgHg 20 Johtuen tästä lupaavasta aktiivisuudesta taksolia tutkitaan kliinisesti tällä hetkellä sekä Ranskassa että Yhdysvalloissa.Due to this promising activity, taxol is currently being clinically studied in both France and the United States.
Taksolia näihin kliinisiin kokeisiin saadaan tällä hetkellä useiden marjakuusilajien kaarnasta. Näiden hi- • m 25 taasti kasvavien ikivihreiden puiden kaarnasta löytyy kui tenkin vain pieniä määriä taksolia, ja tämä on ollut syynä huoleen siitä, ettei rajoitettu saanti vastaisi kysyntää. Johtuen tästä kemistit ovat viime vuosina yrittäneet löytää käyttökelpoisen synteesimenetelmän taksolien valmista-30 miseksi. Toistaiseksi tulokset eivät ole olleet täysin * tyydyttävät.Taxol for these clinical trials is currently obtained from the bark of several yew species. However, only small amounts of taxol are found in the bark of these • fast-growing evergreen trees, and this has been a cause for concern that limited supply would not meet demand. Because of this, chemists in recent years have been trying to find a useful synthesis method for the preparation of taxol. So far, the results have not been completely * satisfactory.
Eräässä ehdotetussa menetelmässä tetrasyklinen tak-saaniydin syntetisoidaan lähtien kaupallisista yhdisteistä. Holton et. ai. ovat raportoineet taksolin Sukulaisai-35 neen taksusiinin synteesin, JACS 110, 6558 (1988). Tässä 2 104487 yrityksessä saavutetussa edistyksestä huolimatta on todennäköistä, että taksolin varsinainen kokonaissynteesi tulee olemaan monivaiheinen, pitkä ja kallis menetelmä.In one proposed process, the tetracyclic taxane core is synthesized starting from commercial compounds. Holton et al. Oh. have reported the synthesis of taxol related taxusin, JACS 110, 6558 (1988). Despite the progress achieved in this 2,104,487 companies, it is likely that the actual total synthesis of taxol will be a multi-step, long, and expensive process.
Vaihtoehtoisen lähestymistavan taksolin valmistami-5 seksi ovat kuvanneet Greene et ai. JACS 110. 5917 (1988), ja se perustuu seuraavan kaavan mukaisen 10-deasetyylibak-katiini III:n käyttöön OH o 10 oh HOnnn/ Vf "°JH iriAn alternative approach to the preparation of taxol is described by Greene et al. JACS 110. 5917 (1988) and is based on the use of 10-deacetylbaccatin III of the following formula.
Ph_^ Ac o" *—O OPh_ ^ Ac o "* —O O
15 10-deasetyylibakkatiini III on helpommin saatavissa kuin taksoli, koska sitä on Taxus baccatan lehdissä. Greene et ai.'n menetelmän mukaan 10-deasetyylibakkatiini III muutetaan taksoliksi liittämällä C-16-asetyyliryhmä ja C-13-20 β-amidoesterisivuryhmä esteröimällä C-13-alkoholi β-ami- dokarboksyylihappoyksiköllä. Vaikka tämä menetelmä vaatii suhteellisen vähän vaiheita, β-amidokarboksyylihappoyksi-kön synteesi on monivaihemenetelmä, joka etenee huonolla saannolla, ja kytkentäreaktio on hankala ja etenee myös : 25 huonolla saannolla. Tämä kytkentäreaktio on kuitenkin avainvaihe kaikissa kysymykseen tulevissa taksolin tai biologisesti aktiivisten taksolijohdannaisten synteeseissä, koska Wani et ai. JACS 93., 2325 (1971) ovat osoitta neet, että β-amidoesterisivuketjun läsnäolo C-13-asemassa 30 on välttämätön kasvainten vastaiselle aktiviteetille.10-Deacetylbaccatin III is more readily available than taxol due to its presence in the leaves of Taxus baccata. According to the method of Greene et al., 10-deacetylbaccatin III is converted to taxol by attaching a C-16 acetyl group and a C-13-20 β-amidoester side group by esterifying C-13 alcohol with a β-amidocarboxylic acid unit. Although this process requires relatively few steps, the synthesis of the β-amidocarboxylic acid unit is a multistep process which proceeds with poor yield and the coupling reaction is difficult and also proceeds with: poor yield. However, this coupling reaction is a key step in any of the syntheses of taxol or biologically active taxol derivatives in question, as Wani et al. JACS 93, 2325 (1971) has shown that the presence of the β-amidoester side chain at C-13 position is essential for anti-tumor activity.
Suurimpia vaikeuksia taksolin ja muiden potentiaalisten kasvainten vastaisten yhdisteiden synteesissä on se, että puuttuu helposti saatavissa oleva ryhmä, jonka voitaisiin helposti liittää C-13-happeen β-amidoesterisi-35 vuketjun aikaansaamiseksi. Tällaisen yksikön kehittäminen 3 104487 ja menetelmä sen liittämiseksi korkealla saannolla helpottaisi sekä taksolin että samantyyppisten kasvaimen vastaisten yhdisteiden, joilla on modifioituja ydinsubsti-tuentteja tai modifioitu C-13-sivuketju, syntetisoimista.One of the major difficulties in the synthesis of taxol and other potential antitumor compounds is the lack of a readily available moiety that could be readily attached to C-13 oxygen to provide the β-amidoester-35 κ chain. The development of such a unit 3,104,487 and a method for its incorporation in high yield would facilitate the synthesis of both taxol and similar antitumor compounds having modified nuclear substituents or a modified C-13 side chain.
5 Tämä tarve on nyt toteutettu: on keksitty uusi, helposti saatavissa oleva sivuketjuprekursori ja tehokas menetelmä sen liittämiseksi C-13-happeen.This need has now been fulfilled: a new, readily available side chain precursor and an efficient method for its incorporation into C-13 oxygen have been invented.
Nyt esillä oleva keksintö koskee mm. taksolien synteesissä käyttökelpoista sivuketjuprekursoria ja menetel-10 mää sivuketjuprekursorin liittämiseksi taksolivälituotteen saamiseksi suhteellisen korkealla saannolla.The present invention relates to e.g. a side-chain precursor useful in the synthesis of taxol and a method for incorporating a side-chain precursor to obtain a taxol intermediate in relatively high yield.
Keksintö koskee sivuket juprekursoria eli oksatsino-nia, jolla on kaava R'Y°r: ΝχΗ2The invention relates to side jumbo precursor or oxazinone of the formula R'Y ° r: ΝχΗ2
Re R'3 20 jossa Rx on aryyli, heteroaryyli, alkyyli, alkenyyli, al-kynyyli tai ryhmä -OR7, jossa R7 on alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli tai heteroaryyli; R2 ja Rs ovat itsenäisesti vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli, hetero-’ 25 aryyli tai ryhmä -0R„, jossa Re on alkyyli, alkenyyli, al kynyyli, aryyli, heteroaryyli tai hydroksyylin suojaryhmä; ja R3 ja R6 ovat itsenäisesti vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli tai heteroaryyli.Re R'3 where Rx is aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkynyl or a group -OR7 where R7 is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heteroaryl; R 2 and R 5 are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, hetero- 'aryl or a group -O R 4 where R 6 is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl or hydroxyl protecting group; and R 3 and R 6 are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heteroaryl.
Keksintö koskee myös menetelmää taksolivälituotteen 30 valmistamiseksi saattamalla alkoholi reagoimaan oksatsino-nin kanssa siten, että läsnä on riittävä määrä aktivoivaa ainetta, jotta muodostuisi β-amidoesteriryhmä, joka on käyttökelpoinen taksolin synteesissä.The invention also relates to a process for the preparation of a taxol intermediate 30 by reacting an alcohol with oxazinone in the presence of a sufficient amount of activating agent to form a β-amidoester group useful in the synthesis of taxol.
Keksintö koskee myös menetelmää taksolin valmista-35 miseksi saattamalla alkoholi reagoimaan kaavan 1 mukaisen 4 104487 oksatsinonin kanssa siten, että läsnä on riittävä määrä aktivoivaa ainetta, jotta muodostuisi β-amidoesteritakso-livälituote. Välituote on käyttökelpoinen taksolin synteesissä .The invention also relates to a process for the preparation of a taxol by reacting an alcohol with 4,104,487 oxazinone of formula 1 in the presence of a sufficient amount of the activating agent to form a β-amidoester taxol intermediate. The intermediate is useful in the synthesis of taxol.
5 Keksinnön muut kohteet ja ominaisuudet ovat osit tain itsestään selvät ja osittain niistä mainitaan erikseen.Other objects and features of the invention are, of course, self-evident and in part mentioned.
Keksintö koskee kaavan 1 mukaista oksatsinonia ja sen johdannaisia 10 vx 15 R6 Ra jossa Rx on aryyli, heteroaryyli, alkyyli, alkenyyli, al-kynyyli tai ryhmä -OR7, jossa R7 on alkyyli, alkenyyli, 20 alkynyyli, aryyli tai heteroaryyli; R2 ja R5 ovat itsenäisesti vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli, heteroaryyli tai ryhmä -OR8, jossa Re on alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli, heteroaryyli tai hydroksyylin suojaryhmä; ja R3 ja R6 ovat itsenäisesti vety, alkyyli, alkenyyli, al-·/ 25 kynyyli, aryyli tai heteroaryyli.The invention relates to oxazinone of the formula 1 and its derivatives 10 x 15 x R 6 R a where R x is aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkynyl or a group -OR 7 where R 7 is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heteroaryl; R 2 and R 5 are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl or a group -OR 8 where R 6 is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl or a hydroxyl protecting group; and R3 and R6 are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkyl- / 25-kynyl, aryl or heteroaryl.
Kaavan 1 mukainen oksatsinoni on edullisesti tyyppiä H Tr so n'>t<r2 <1A) ^6 ^3 jossa Rlf R3 ja R8 on määritelty yllä. Edullisimmin R„ on 35 etoksietyyli tai 2,2,2-trikloorietoksimetyyli. Siten edullisimmalla oksatsinonilla, jossa R3 ja R3 tarkoittavat β 104487 fenyyliä, R5 tarkoittaa vetyä ja R2 tarkoittaa ryhmää -OR8/ jolloin R8 tarkoittaa etoksietyyliä, on kaava (2)The oxazinone of formula 1 is preferably of the type H Tr (n '> t <r 2 <1A) ^ 6 ^ 3 wherein R 1f R 3 and R 8 are as defined above. Most preferably, R 'is 35 ethoxyethyl or 2,2,2-trichloroethoxymethyl. Thus, the most preferred oxazinone, wherein R3 and R3 are β 104487 phenyl, R5 is hydrogen, and R2 is -OR8 / wherein R8 is ethoxyethyl have the formula (2)
Ph 10 IUPAC-sääntöjen mukaan kaavan 2 mukaisen oksatsinonin nimi on 2,4-difenyyli-5-(1-etoksietoksi)-4,5-dihydro-l,3-oksat-sin-6-oni.According to Ph 10 IUPAC rules, the oxazinone of formula 2 is named 2,4-diphenyl-5- (1-ethoxyethoxy) -4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-one.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää seuraavan kaavan mukaisten taksolivälituotteiden, luonnollisten tak-15 solien ja ei luonnossa esiintyvien taksolien valmistamiseksi ÄljiJÄ ” ; λ UX) <>>The present invention relates to a process for the preparation of taxol intermediates of the following formula, natural taxa and non-naturally occurring taxols. λ UX) <>>
kAkA
1 J Λ * jossa V 25 A ja B ovat itsenäisesti vety tai alempi alkanoyy- lioksi, alkenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; tai A ja B ovat yhdessä okso; L ja D ovat itsenäisesti vety tai hydroksi tai 30 alempi alkanoyylioksi, alkenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; E ja F ovat itsenäisesti vety tai alempi alkanoyylioksi, alkenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; tai 35 E ja F ovat yhdessä okso; * 104487 G on vety, hydroksi tai alempi alkanoyylioksi, al-kenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; tai G ja M ovat yhdessä okso tai metyleeni; tai G ja M ovat yhdessä oksiraani; tai 5 M ja F ovat yhdessä oksetaani; J on vety, hydroksi tai alempi alkanoyylioksi, al-kenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; tai I on vety, hydroksi tai alempi alkanoyylioksi, al-kenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; tai 10 I ja J ovat yhdessä okso; ja K on vety, hydroksi tai alempi alkoksi, alkanoyylioksi, alkenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; ja P ja Q ovat itsenäisesti vety tai alempi alkanoyy-15 lioksi, alkenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; tai P ja Q ovat yhdessä okso; ja S ja T ovat itsenäisesti vety tai alempi alkanoyylioksi, alkenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; 20 tai S ja T ovat yhdessä okso; ja U ja V ovat itsenäisesti vety, hydroksi alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli, heteroaryyli tai substi-tuoitu ayyli; ja : 25 W on aryyli, substituoitu aryyli, alempi alkyyli, alkenyyli tai alkynyyli.1 J * wherein V 25 A and B are independently hydrogen or lower alkanoyloxy, alkenoyloxy, alkynyloxy or aryloxy; or A and B together are oxo; L and D are independently hydrogen or hydroxy or lower alkanoyloxy, alkenoyloxy, alkynyloxy or aryloxy; E and F are independently hydrogen or lower alkanoyloxy, alkenoyloxy, alkynyloxy or aryloxy; or 35 E and F together are oxo; * 104487 G is hydrogen, hydroxy or lower alkanoyloxy, alkenoyloxy, alkynyloxy or aryloxy; or G and M together are oxo or methylene; or G and M together are oxirane; or M and F together are oxetane; J is hydrogen, hydroxy or lower alkanoyloxy, alkenoyloxy, alkynyloxy or aryloxy; or I is hydrogen, hydroxy or lower alkanoyloxy, alkenoyloxy, alkynyloxy or aryloxy; or I and J together are oxo; and K is hydrogen, hydroxy or lower alkoxy, alkanoyloxy, alkenoyloxy, alkynoyloxy or aryloxy; and P and Q are independently hydrogen or lower alkanoyloxy-15 alkoxy, alkenoyloxy, alkynyloxy or aryloxy; or P and Q together are oxo; and S and T are independently hydrogen or lower alkanoyloxy, alkenoyloxy, alkynyloxy or aryloxy; Or S and T together are oxo; and U and V are independently hydrogen, hydroxy alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, or substituted alkyl; and: W is aryl, substituted aryl, lower alkyl, alkenyl or alkynyl.
Taksolin alkyyliryhmät, joko sellaisinaan tai varustettuina erilaisilla yllä mainituilla substituenteilla, ovat edullisesti alempia alkyyliryhmiä, joiden pääketjuis-30 sa on yhdestä kuuteen hiiliatomia, kuitenkin korkeintaan kymmenen. Ne voivat olla suoria tai haaroittuneita, ja niitä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyy-li, isobutyyli, tert-butyyli, heksyyli jne.The alkyl groups of the taxol, either alone or with the various substituents mentioned above, are preferably lower alkyl groups having from one to six carbon atoms in the backbone chain, but not more than ten. They may be straight or branched and include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, hexyl, etc.
Taksolin alkenyyliryhmät, joko sellaisinaan tai va-35 rustettuina erilaisilla yllä mainituilla substituenteilla, ovat edullisesti alempia alkenyyliryhmiä, joiden pääket- 7 104487 juissa on kahdesta kuuteen hiiliatomia, kuitenkin korkeintaan kymmenen. Ne voivat olla suoria tai haaroittuneita, ja niitä ovat etenyyli, propenyyli, isopropenyyli, bu-tenyyli, isobutenyyli, heksenyyli jne.The alkenyl groups of the taxol, either alone or with the various substituents mentioned above, are preferably lower alkenyl groups having two to six carbon atoms in the backbone chain, but not more than ten. They may be straight or branched and include ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, hexenyl, etc.
5 Taksolin alkynyyliryhmät, joko sellaisinaan tai va rustettuina erilaisilla yllä mainituilla substituenteilla, ovat edullisesti alempia alkynyyliryhmiä, joiden pääket-juissa on kahdesta kuuteen hiiliatomia, kuitenkin korkeintaan kymmenen. Ne voivat olla suoria tai haaroittuneita, 10 ja niitä ovat etynyyli, propynyyli, butynyyli, isobutynyy-li, heksynyyli jne.The alkynyl groups of the taxol, either alone or with the various substituents mentioned above, are preferably lower alkynyl groups having from two to six carbon atoms in the backbone chain, but not more than ten. They may be straight or branched, and include ethynyl, propynyl, butynyl, isobutynyl, hexynyl, etc.
Alkanoyylioksiryhmänä voi olla esim. asetaatti, propionaatti, butyraatti, valeraatti, isobutyraatti jne. Edullisemmin alkanoyylioksiryhmänä on asetaatti.The alkanoyloxy group may be, for example, acetate, propionate, butyrate, valerate, isobutyrate, etc. More preferably, the alkanoyloxy group is acetate.
15 Taksolin aryyliryhmät, joko sellaisinaan tai varus tettuina erilaisilla substituenteilla, ovat kuudesta kymmeneen hiiliatomia sisältäviä ryhmiä, kuten fenyyli, a-naftyyli tai β-naftyyli jne. Substituentteina voi olla alkaanioksi, hydroksi, halogeeni, alkyyli, aryyli, alke-20 nyyli, asyyli, asyloksi, nitro, amino, amido jne. Fenyyli on edullisin aryyli.The aryl groups of taxol, either as such or provided with various substituents, are groups having from six to ten carbon atoms, such as phenyl, α-naphthyl or β-naphthyl etc. The substituents may be alkaneoxy, hydroxy, halogen, alkyl, aryl, alkenyl, acyl. , acyloxy, nitro, amino, amido etc. Phenyl is the most preferred aryl.
Termillä aryloyylioksi tarkoitetaan aromaattisia heterosyklisiä ryhmiä, termillä aryyli tarkoitetaan mitä tahansa ryhmää, johon ei sisälly heteroatomia, ja termillä • 25 heteroaryyli tarkoitetaan mitä tahansa ryhmää, jossa on aromaattinen rengas, johon sisältyy heteroatomi.The term aryloxy refers to aromatic heterocyclic groups, the term aryl to any group that does not contain a heteroatom, and the term • heteroaryl refers to any group having an aromatic ring containing a heteroatom.
Substituenttien A, B, D, L, E, F, G, M, I, J, K, P, Q, S, T, U, V ja W edulliset merkitykset on lueteltu alla taulukossa I.Preferred meanings of substituents A, B, D, L, E, F, G, M, I, J, P, Q, S, T, U, V and W are listed in Table I below.
t 104487t 104487
KK
K IIK II
KO >KO>
Il II IIIl II II
w H Sw H S
•H•B
c (0 (0 o -u CNQ) K tn κ k u λ: o k os kc (0 (0 o -u CNQ) K tn κ k u λ: o k os k
Il II o II II II IIIl II o II II II II
OS'- CO EH D >OS'- CO EH D>
•H•B
GG
(0(0
(0 H(0 H
O 4-> <O 4-> <
O CNd) OO CNd) O
< K ra O Oh Sh<K ra O Oh Sh
OUA! O O K < KOUA! O O K <K
Il il o II II II II IIIl il o II II II II II
OS'- X CO Eh P > •H :(0 G w (0 en rd Q) 4-1 Tl 0) Xl -r4OS'- X CO Eh P> • H: (0 G w (0 en rd Q) 4-1 Tl 0) Xl -r4
tn en X Xtn en X X
O S O Sh 05 OSO S O Sh 05 OS
MK — »G O tG OMK - »G O tG O
H fO 4-1 O U H O XH fO 4-1 O U H O X
o m so -πιο υκοα o κ p κo m so -πιο υκοα o κ p κ
λ; Il II II > Il II II II n H II IIλ; Il II II> Il II II II n H II II
X < W W O O MK K Oh CO EH K >X <W W O O MK K Oh CO EH K>
GG
M 1(0 3 tn to tn EH tl) Ό —M 1 (0 3 tn to tn EH tl) Ό -
X -H -HX is -H
>h tn t)> h tn t)
X MX M
OS O tn K oSOS O tn K oS
O K CSV Oj OO K CSV Oj O
U II (0 4-i KOO OS O OS ShSh ok a -πιο ocj&uk o ok ko k e eU II (0 4-i KOO OS O OS ShSh ok a -πιο ocj & uk o ok ko k e e
Il II il > Il II a) Il II II II II II II II II IIIl II il> Il II a) Il II II II II II II II II II
< K K W O OS— mk X Oh O CO Eh p > s<K K W O OS— mk X Oh O CO Eh p> s
**—I** - I
Tltl
-H-B
tn es o u cn Λί k o otn es o u cn Λί k o o
< K < KO II K < O XX<K <KO II K <O XX
mo ok ok uoQhK o ko ko koh oh μ il il il il il il il tn il n n n n n n n nmo ok ok uoQhK o ko ko oh oh il il il il il il tn il n n n n n n n
Cca KP W W OS— m X ft O CO Eh p > 5 , :(0 :<0 :G :<0 tn tn tn cn ui tn tn ui a) o) o) 0) TJ T) TJ ΌCca KP W W OS— m X ft O CO Eh p> 5,: (0: <0: G: <0 tn tn tn cn ui tn tn ui a) o) o) 0) TJ T) TJ Ό
X -H X X -h x -HX -H X X -h x -H
>, tn >icn >itn>itn λ; k x x>, tn> icn> itn> itn λ; k x x
KO Su OtOEHOKO With OtOEHO
O OO O
f0 4-> K < (8 4J II (0 4-1 fO 4->f0 4-> K <{8 4J II {0 4-1 fO 4->
•n to KO KO -1—1 rd K K -ri(0 -n (0 KOS OS• n to KO KO -1—1 rd K K -ri {0 -n {0 KOS OS
> Il II II II > Il II > > Il Μ II> Il II II II> Il II>> Il Μ II
<C O KP WP OO M X Oh O CO O D> 2 9 104487<C O KP WP OO M X Oh O CO O D> 2 9 104487
Alla esitetään yleisen kaavan mukaisia esimerkki-yhdisteitä: .Exemplary compounds of the general formula are shown below:.
O Ac OAc R o Aro \ JL// ° Ph° \_Α// UTU / oh H T II /=TJ^y/ ohO Ac OAc R o Aro \ JL // ° Ph ° \ _Α // UTU / oh H T II / = TJ ^ y / oh
PhVA»»/ VL/ Ar ϊ ι^πι,\ χς VI/ HD f ^ V.—/ HO I pf V—ίPhVA »» / VL / Do ϊ ι ^ πι, \ χς VI / HD f ^ V .— / HO I pf V — ί
Ph—rco* V-O Ph—(K AccT OPh — rco * V-O Ph— {K AccT O
10 ° 0 4 5 OAc OAc 15 O ΑΓΟ \ JL/? O Ph O \ JL/? A*A.......CkV/h r^n'C^o'......10 ° 0 4 5 OAc OAc 15 O ΑΓΟ \ JL /? O Ph O \ JL /? A * A ....... CkV / h r ^ n'C ^ o '.......
H ÖH ) H °H ) HO f ^ V-/ HO f xf\-( r^o M /\ V o A \H ÖH) H ° H) HO f ^ V- / HO f xf \ - (r ^ o M / \ V o A \
AcO O Ph—X Ac O OAcO O Ph — X Ac O O
20 O \X0 6 7 • OAc OAc 25 O R o \ JL// p, 5 p. \ Λ. /?20 O \ X0 6 7 • OAc OAc 25 O R o \ JL // p, 5 p. \ Λ. /?
Λψ*......cxyr Λ¥°.....O<m0HΛψ * ...... cxyr Λ ¥ ° ..... O <m0H
H ÖH '—/ H ÖH \ HO | *\_/ HO I H# V—( _^0 H /\Y O H /tvH ÖH '- / H ÖH \ HO | * \ _ / HO I H # V— {_ ^ 0 H / \ Y O H / tv
Ph—U ACO ° Ph—!(C AcO * OPh - U ACO ° Ph -! (C AcO * O
30 O XX0 8 9 10 104487 OAc OAc ° AT ° \ M fh Π \ —X //30 O XX0 8 9 10 104487 OAc OAc ° AT ° \ M fh Π \ —X //
II T II /—<\^* \ / OCOR il X ji /— \ / PC0RII T II / - <\ ^ * \ / OCOR il X ji / - \ / PC0R
PhVYVm/ V£ Y_J ΆΓ~γγ^™»< ><, VTPhVYVm / V £ Y_J ΆΓ ~ γγ ^ ™ »<> <, VT
i oh H 5hi oh H 5h
Ph—Red* »—<3 Ph-^< AcO * OPh — Red * »- <3 Ph - ^ <AcO * O
o 'o 10 11 1 ® OAc OAc Ο ΑΓΟ \ JL // O PhO \ A/? rWo.......fW/rcOR R\Vo.......o 'o 10 11 1 ® OAc OAc Ο ΑΓΟ \ JL // O PhO \ A /? rWo ....... fW / RcOR R \ Vo ........
i OH ” °H *ξΤκ)i OH ”° H * ξΤκ)
15 Ph Ac θ'" *—° Ph—AcO " O15 Ph Ac θ '"* - ° Ph — AcO" O
O 0 12 13 2 0 OAc OAcO 0 12 13 2 0 OAc OAc
25 Ph^T°Ph—AcO "-O25 Ph ^ T ° Ph — AcO "-O
o 0 14 15 30 u 104487 OAc OAco 0 14 15 30 u 104487 OAc OAc
O R O \ jj O R OO R O \ jj O R O
ArSV'0ml,M\_^CV-VArSV'0ml, M \ _ ^ CV-V
h 5h '—\ H °H \ 5 HO I ^ V—/ HO I jfV—ίh 5h '- \ H ° H \ 5 HO I ^ V— / HO I jfV — ί
Ph_“^°Aco" »—° Ph—X. AcO * OPh _ "^ ° Aco" »- ° Ph-X. AcO * O
0 Xo 16 17 10 OAc OAc O Ar O \ JL /? O Ph O \ T /? ufu p<yH/ «e» utu >=OY/#«o« phjSiyV<omra,\ /x V—/ ΑΓ^γοΊ'Ίΐι^ Χς y_y 15 ” °H ' y H °H X y J «αΓ> * H\k\0 Xo 16 17 10 OAc OAc O Is O \ JL /? O Ph O \ T /? ufu p <yH / «e» utu> = OY / # «o« phjSiyV <omra, \ / x V— / ΑΓ ^ γοΊ'Ίΐι ^ Χς y_y 15 ”° H 'y H ° HX y J« αΓ> * H \ k \
U AcO V-O Ph—X AcO OU AcO V-O Ph — X AcO O
0 O0 o
18 19 20 OAc OAc O AT O \ JL /? O Ph O \ Jf /? lilll /^CJ^Y/XJCOR DjQj. / Χ^ΛΪ Α°°ΟΚ rYp"(K )£/ r ;Τα·\Κ, /-/ 25 H 5h '-\_^y \ H OH \18 19 20 OAc OAc O AT O \ JL /? O Ph O \ Jf /? lilll / ^ CJ ^ Y / XJCOR DjQj. / Χ ^ ΛΪ Α °° ΟΚ rYp "(K) £ / r; Τα · \ Κ, / - / 25 H 5h '- \ _ ^ y \ H OH \
Ph—Aco" V—O Ph—^ Aco" " OPh— Aco "V— O Ph— ^ Aco" "O
° o 20 21 30 „ 104487 OAc OAc H OH ' / H OH / 5 HO f /V-1 HO I ^ X-4 3 ^o H //% o //° o 20 21 30 „104487 OAc OAc H OH '/ H OH / 5 HO f / V-1 HO I ^ X-4 3 ^ o H //% o //
Ph—OCOR Ph—/ ' OCORPh - OCOR Ph - / 'OCOR
O o 22 23 10O o 22 23 10
OAc OACOAc OAC
nRn \ I /? ORO \ /? m μλ „VA.......(Vt ph N|^o|ii,i,'( 7—, Är I ! \ r"%, X—v H OH ) H °H /S-A / 15 HO I -/ HO f Η Λ-4 H /7 % O H// ^nRn \ I /? AIR \ /? m μλ „VA ....... (See ph N | ^ o | ii, i, '(7—, Är I! \ r"%, X-v H OH) H ° H / SA / 15 HO I - / HO f Η Λ-4 H / 7% OH // ^
Ph—// OCOR ph—,/ / 0C0RPh - // OCOR ph -, // 0C0R
O OO O
24 25 20 OAc OAc δij. yvW™»rSJJl.......24 25 20 OAc OAc δij. yvW ™ »rSJJl .......
Ph irV^O»iiin( >%,, 7—7 A | = \ / 7-—( 25 H *H V-<j/\ B °H ^γΤ)}Ph irV ^ O »iiin (>% ,, 7-7 A | = \ / 7 -— (25 H * H V- <j / \ B ° H ^ γΤ)}
ph' OCOR Ph_^\ ^ °C0Rph 'OCOR Ph _ ^ \ ^ ° C0R
O OO O
26 27 30 13 104487 OAc \ 1 O OAc ?. Ar ° \_o Ph o \ To .......R^Vom"(xtZ, H °H ' \ H OH '-\ 5 Ph—tf"° V %COR O %26 27 30 13 104487 OAc \ 1 O OAc ?. Ar ° \ _o Ph o \ To ....... R ^ Vom "{xtZ, H ° H '\ H OH' - \ 5 Ph — tf" ° V% COR O%
W OR Ph“^v 7 OCORW OR Ph «^ v 7 OCOR
OO
28 29 10 Keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti kaavan 1 mukaiset oksatsinonit muutetaan β-amidoestereiksi alkoholin ja aktivointiaineen, edullisesti tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin, di-isopropyylietyyliamiinin, pyri-diinin, N-metyyli-imidatsolin tai 4-dimetyyliaminopyridii-15 nin (DMAP), läsnä ollessa. Kaavan 1 mukaiset oksatsinonit reagoivat esimerkiksi yhdisteiden kanssa, joissa on tak-saanin tetrasyklinen ydin ja C-13-hydroksyyliryhmä, 4-di-metyyliaminopyridiinin (DMAP) läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdisteitä, joissa on β-amidoesteriryhmä C-13-asemas-20 sa.According to the process of the invention, the oxazinones of the formula I are converted to the β-amidoesters by alcohol and an activating agent, preferably a tertiary amine such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N-methylimidazole or 4-dimethylaminopyridine-15 in the presence of. For example, the oxazinones of formula 1 are reacted with compounds having a tetracyclic ring and a C-13 hydroxyl group of taxane in the presence of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) to give compounds having the β-amidoester group at the C-13 position you.
Edullisimmin alkoholi on 7-O-trietyylisilyylibak-katiini III, jonka valmistuksen ovat kuvanneet Greene et ai., JACS 110 5917 (1988) . Kuten Greene et ai. ovat ku vanneet 10-deasetyylibakkatiini III muutetaan 7-O-trietyy-* 25 lisilyylibakkatiini III:ksi seuraavan reaktiokaavion mu kaan: oh . on o CH, U°h2H CH3 30 1 CC^i^lCI .C,H, N ) \>CH3|/| Η0'’\1_Ζ^3Ν^Λ. 2· CH.COCI.CjHjN H0""\3 0H \ ^OCOCH j 0H i "£0εΗ3 • * OCOCgH^ 0C0CbH5Most preferably, the alcohol is 7-O-triethylsilyl baccatin III, the preparation of which is described by Greene et al., JACS 110 5917 (1988). As Greene et al. are transformed from 10-deacetylbaccatin III to 7-O-triethylsilylbaccatin III according to the following reaction scheme: m.p. on o CH, U ° h2H CH3 30 1 CC ^ i ^ lCl .C, H, N) \> CH3 | / | Η0 '' \ 1_Ζ 3Ν ^ ^ Λ. 2 · CH.COCI.CjHjN H0 "" \ 3 0H \ ^ OCOCH j 0H i "£ 0εΗ3 • * OCOCgH ^ 0C0CbH5
31 a, R=H31 a, R = H
30 b, R=C0CHj 35 14 10448730 b, R = C0CHj 35 14 104487
Optimaalisiksi väitetyissä olosuhteissa 10-deasetyylibak-katiini III saatetaan reagoimaan (C2H5) 3SiCl:n (20 ekv.) kanssa 23 °C:n lämpötilassa argonatmosfäärissä 20 tunnin ajan pyridiinin (50 ml/mmol) läsnä ollessa, jolloin saa-5 daan 7-trietyylisilyyli-10-deasetyylibakkatiini III (31 a) . Saanto on 84 - 86 % puhdistuksen jälkeen. Tuotetta asyloidaan CH3COCl:lla (5 ekv.) ja pyridiinillä (25 ml/mmol yhdistettä 31 a) 0 °C:n lämpötilassa argonatmosfäärissä 48 tunnin ajan, jolloin saadaan 86 % 7-O-trietyylisilyylibak-10 katiini III:a (31 b) . Greene et ai., JACS 110 5917 (1988) .Under optimum conditions, 10-deacetylbaccatin III is reacted with (C 2 H 5) 3 SiCl (20 equiv) at 23 ° C under argon for 20 hours in the presence of pyridine (50 mL / mmol) to give 7- triethylsilyl-10-deacetylbaccatin III (31a). The yield is 84-86% after purification. The product is acylated with CH3COCl (5 eq.) And pyridine (25 mL / mmol of Compound 31a) at 0 ° C under argon for 48 hours to give 86% of 7-O-triethylsilylbac-10 cathine III (31b). ). Greene et al., JACS 110 5917 (1988).
Kuten seuraavasta reaktiokaaviosta ilmenee, 7-0-trietyylisilyylibakkatiini III (31 b) voidaan saattaa reagoimaan keksinnön mukaisen oksatsinonin kanssa huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan taksolivälituote, jossa C-7-15 ja C-2'-hydroksyyliryhmät on suojattu trietyylisilyyli- ja etoksietyylisuojaryhmällä. Nämä ryhmät hydrolysoidaan lievissä olosuhteissa, jottei esterisidos tai taksolin sub-stituentit häiriydy. Taksolin synteesi lähtien kaavan 2 mukaisesta oksatsinonista suoritetaan seuraavasti: 20As shown in the following reaction scheme, 7-O-triethylsilyl-baccatin III (31b) can be reacted with the oxazinone of the invention at room temperature to give a taxol intermediate in which the C-7-15 and C-2'-hydroxyl groups are protected with triethylsilyl and ethoxyethyl. These groups are hydrolyzed under mild conditions so as not to disrupt the ester bond or the taxol substituents. The synthesis of the taxol starting from the oxazinone of formula 2 is carried out as follows:
Ac^ Ac 0 \ o ph o \ i .oAc ^ Ac 0 \ o ph o \ i .o
)-z=r\2\ / F113 O) DMAP. UTU )-OH) -z = r \ 2 \ / F113 O) DMAP. UTU) -OH
V_A N (2) HM li ^ \ Λ r\ V^OEE H „5 )V_A N (2) HM li ^ \ Λ r \ V ^ OEE H „5)
HO / A\ Ph HO IHO / A \ Ph HO I
PhCOO TK<dke/\^ 25 31b 2 taksoliPhCOO TK <dke / \ ^ 25 31b 2 taxol
Vaikka tämän kaavion mukaan saadaan luonnonmukaista 30 taksolia, käyttämällä modifioituja oksatsinoneja tai tet-. rasyklisiä alkoholeja, joita saadaan luonnosta tai syn teettisesti, voidaan valmistaa muita synteettisiä taksole-ja, joita on käsitelty tässä keksinnössä.Although this scheme provides organic taxol using modified oxazinones or tet-. Racyclic alcohols, whether obtained naturally or synthetically, may be prepared by other synthetic taxols which are contemplated by the present invention.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan 1 mukainen oksatsi-35 noni muuttaa β-amidoesteriksi aktivointiaineen ja alkoho- ib 104487Alternatively, the oxaz 35 noni of Formula 1 may be converted to the β-amido ester of the activator and the alcohol 104487
Iin, joka on muu kuin 7-O-trietyylisilyylibakkatiini III, läsnä ollessa, jolloin saadaan taksolivälituote. Taksolin synteesiä voidaan jatkaa välituotteesta käyttämällä sopivaa reaktiokaaviota.In the presence of a non-7-O-triethylsilyl baccatin III to give a taxol intermediate. The synthesis of taxol from the intermediate can be continued using a suitable reaction scheme.
5 Oksatsinonin alkyyliryhmät, joko sellaisinaan tai varustettuina erilaisilla substituenteilla, ovat edullisesti alempia alkyyliryhmiä, joissa on jopa viisitoista hiiliatomia ja pääketjussa yhdestä kuuteen hiiliatomia. Ne voivat olla suoria tai haaroittuneita, kuten metyyli, 10 etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, heksyyli jne.The alkyl groups of the oxazinone, either alone or with various substituents, are preferably lower alkyl groups having up to fifteen carbon atoms and one to six carbon atoms in the backbone. They may be straight or branched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, hexyl, etc.
Oksatsinonin alkenyyliryhmät, joko sellaisinaan tai varustettuina erilaisilla substituenteilla, ovat edullisesti alempia alkenyyliryhmiä, joissa on jopa viisitoista 15 hiiliatomia ja pääketjussa kahdesta kuuteen hiiliatomia. Ne voivat olla suoria tai haaroittuneita, kuten etenyyli, propenyyli, isopropenyyli, butenyyli, isobutenyyli, hekse-nyyli jne.The alkenyl groups of the oxazinone, either alone or with various substituents, are preferably lower alkenyl groups having up to fifteen carbon atoms and two to six carbon atoms in the backbone. They may be straight or branched, such as ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, hexenyl, etc.
Oksatsinonin alkynyyliryhmät, joko sellaisinaan tai 20 varustettuina erilaisilla substiutenteilla, ovat edullisesti alempia alkynyyliryhmiä, joissa on jopa viisitoista hiiliatomia ja pääketjussa kahdesta kuuteen hiiliatomia. Ne voivat olla suoria tai haaroittuneita, kuten etynyyli, propynyyli, butynyyli, isobutynyyli, heksynyyli jne.The alkynyl groups of the oxazinone, either alone or with different substituents, are preferably lower alkynyl groups having up to fifteen carbon atoms and two to six carbon atoms in the backbone. They may be straight or branched, such as ethynyl, propynyl, butynyl, isobutynyl, hexynyl, etc.
·· 25 Oksatsinonin alkanoyylioksiryhmänä voi olla ase- taatti, propionaatti, butyraatti, valeraatti, isobutyraat-ti jne. Edullisemmin alkanoyylioksiryhmänä on asetaatti.The alkanoyloxy group of oxazinone may be acetate, propionate, butyrate, valerate, isobutyrate, etc. More preferably, the alkanoyloxy group is acetate.
Oksatsinonin aryyliryhmät, joko sellaisinaan tai varustettuina erilaisilla substituenteilla, ovat kuudesta 30 viiteentoista hiiliatomia sisältäviä ryhmiä, kuten fenyy-.* li, α-naftyyli, β-naftyyli jne. Substituentteina voi olla alkaanioksi, hydroksi, halogeeni, alkyyli, aryyli, al-kenyyli, asyyli, asyloksi, nitro, amino, amido jne. Fenyy-li on edullisin aryyli.The aryl groups of the oxazinone, either alone or with various substituents, are groups of six to fifteen carbon atoms, such as phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, etc. The substituents may be alkaneoxy, hydroxy, halogen, alkyl, aryl, alkenyl. , acyl, acyloxy, nitro, amino, amido etc. Phenyl is the most preferred aryl.
35 Kuten yllä on mainittu, R2 ja Rs voivat kaavan l mu kaisessa oksatsinonissa tarkoittaa ryhmää -ORB, jolloin R8 16 104487 tarkoittaa alkyylia, asyylia, ketaalia, etoksietyyliä ("EE"), 2,2,2-trikloorietoksimetyyliä tai muita hydroksyy-lin suojaryhmiä, kuten asetaaleja tai eettereitä, esim. metoksimetyyliä ("MOM"), bentsyylioksimetyyliä; estereitä, 5 kuten asetaatteja, karbonaatteja, esim. metyylikarbonaat-teja, jne. Erilaisia hydroksyylin suojaryhmiä ja niiden valmistustapoja löytyy kirjasta "Protective Groups in Organic Synthesis" (T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981) . Käytettävät hydroksyyliryhmät pitää voida poistaa helposti 10 riittävän lievissä olosuhteissa, jotta esterisidos tai taksolivälituotteen muut substituentit eivät häiriydy. R8 on edullisesti etoksietyyli tai 2,2,2-trikloorietoksime-tyyli ja edullisimmin etoksietyyli.As noted above, R 2 and R 8 in the oxazinone of formula I can represent -ORB, wherein R 8 16 104 487 represents alkyl, acyl, ketal, ethoxyethyl ("EE"), 2,2,2-trichloroethoxymethyl or other hydroxyl groups. protecting groups such as acetals or ethers, e.g. methoxymethyl ("MOM"), benzyloxymethyl; esters, such as acetates, carbonates, e.g., methyl carbonates, etc. Various hydroxyl protecting groups and methods of preparation thereof can be found in "Protective Groups in Organic Synthesis" (T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981). The hydroxyl groups used must be readily removable under sufficiently mild conditions so as not to disturb the ester bond or other substituents on the taxol intermediate. R 8 is preferably ethoxyethyl or 2,2,2-trichloroethoxymethyl, and most preferably ethoxyethyl.
Oksatsinonin substituenttien Rx, R2, R3, R5, R6, R7 ja 15 Re edulliset merkitykset on lueteltu tässä seuraavassa.Preferred meanings of the oxazinone substituents Rx, R2, R3, R5, R6, R7 and 15 Re are listed below.
17 104487 κ a17 104487 κ a
Il IIII
i— ro oi oi -H Ήi— ro oi oi -H Ή
|—I rH| —I rH
>1 >1 >1 >1> 1> 1> 1> 1
G GG G
>1 >Ί> 1> Ί
rH r-HrH r-H
(d td(d td
Il IIII
T- ro a «T- ro a «
•H•B
rH (NrH (N
>i K> i K
•H -H >h U• H -H> h U
i—I i—I M Oi — I i — I M O
>i >1 (0 CM> i> 1 {0 CM
>i >i O tC> i> i O tC
G G G UG G G U
<D 0) 0) U<D 0) 0) U
λ: X 4J nλ: X 4J n
H H Q) i—IH H Q) i — I
(0 ro id o(0 ro id o
Il II II IIIl II II II
t— m r-~ oo OS 04 «Oi •rl *rlt— m r- ~ oo OS 04 «Oi • rl * rl
i—I r—I *Hi — I r — I * H
!>i Ή >1 >1 £“1 a: Ai >h s!> i Ή> 1> 1 £ “1 a: Ai> h s
«—I rH Sh O«—I rH Sh O
(0 «o (d S{0 «o {d S
Il II II IIIl II II II
t— ro r-~ oot— ro r- ~ oo
Oi Oi Oi OiOh Oh Oh Oh
•H I—I• H I — I
iC iC >i ft ft >1iC iC> i ft ft> 1
0 O G0 O G
o) <u as oi SS Λί o 1 I rH uo) <u as oi SS Λί o 1 I rH u
Oh a td oOh a td o
Il II II IIIl II II II
T- ro r-~ ooT- ro r- ~ oo
Oi Oi Oi OiOh Oh Oh Oh
-H-B
rHrH
>i -H> i -H
>η Ή G >i a> £o ^ λ:> η Ή G> i a> £ o ^ λ:
Sh Sh rH rHSh Sh rH rH
<C < td td<C <td td
II II II IIII II II II
T- ro oo .· Oi Oi Oi Oi rlT- ro oo. · Oi Oi Oi Oi rl
rHrH
£*1 ΪΗ£ * 1 ΪΗ
Γ" 00 MΓ „00 M
oi Di id rH Woi Di id rH W
0 O ft EC. K td W0 O ft EC. K td W
Il II II II II II IIIl II II II II II II
h— (n ro m vo r-~ oo 01 DJ Oi Oi Oi Oi Di 18 104487h— (n ro m vo r- ~ oo 01 DJ Oi Oi Oi Oi Di 18 104487
Koska kaavan 1 mukaisilla oksatsinoneilla on useita asymmetrisiä hiiliatomeja, on alan ammattimiehelle itsestään selvää, että keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä diastereomeerisissä, raseemisissa tai optisesti 5 puhtaissa muodoissa. Keksintö koskee kaikkia näitä muotoja. Tarkemmin sanottuna, keksintö koskee myös enantiomee-rejä, diastereomeerejä, raseemisia seoksia ja muita näiden muodostamia seoksia.Because the oxazinones of formula 1 have multiple asymmetric carbon atoms, it will be obvious to one skilled in the art that the compounds of the invention may exist in diastereomeric, racemic or optically pure forms. The invention relates to all these forms. More particularly, the invention also relates to enantiomers, diastereomers, racemic mixtures and other mixtures formed by these.
Kaavan 1 mukaiset oksatsinonit voidaan valmistaa 10 helposti saatavista lähtöaineista seuraavan kaavion mu kaan: 15 _=L. „«r-Ί0^.The oxazinones of formula 1 can be prepared from 10 readily available starting materials according to the following scheme: 15-L. '' R ^ Ί0.
B6 I R2 H RJ R5 /\ gB6 I R2 H RJ R5 / \ g
Rj R, R» R3 32 33 1Rj R, R »R3 32 33 1
Karboksyylihappo 33 voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa 20 menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Greene et ai., JACSAlternatively, carboxylic acid 33 can be prepared by the method described by Greene et al., JACS
110. 5917 (1988) . Kaavan 32 mukaiset β-laktaamit voidaan valmistaa helposti saatavista lähtöaineista, kuten on kuvattu seuraavassa reaktiokaaviossa, jossa Rx ja R3 tarkoittavat fenyyliä, R5 ja R6 tarkoittavat vetyä ja R2 tar-• 25 koittaa ryhmää -0R8, jolloin R8 tarkoittaa etoksietyyliä: k o “ ©Λγ \ _^p FT *_!_ |’~rr j*__ Nrtf110. 5917 (1988). The β-lactams of formula 32 can be prepared from readily available starting materials as described in the following reaction scheme, wherein Rx and R3 are phenyl, R5 and R6 are hydrogen, and R2 is -0R8, wherein R8 is ethoxyethyl: \ _ ^ p FT * _! _ | '~ rr j * __ Nrtf
35 (^J) °EI35 (^ J) ° EI
19 104487 reagenssit: (a) trietyyliamiini, CH2C12, 25 °C, 18 h; (b) 4 ekv. ceriumammoniumnitraattia, CH3CN, -10 °C, 10 min; (c) KOH, THF, H20, 0 °C, 30 min; (d) etyylivinyylieetteri, THF, tolueenisulfonihappo (kat.), 0 °C, 1,5 h; (e) CH3Li, eette-5 ri, -78 °C, 10 min; betsoyylikloridi, -78 °C, 1 h.19 104487 reagents: (a) triethylamine, CH 2 Cl 2, 25 ° C, 18 h; (b) 4 eq. cerium ammonium nitrate, CH 3 CN, -10 ° C, 10 min; (c) KOH, THF, H 2 O, 0 ° C, 30 min; (d) ethyl vinyl ether, THF, toluenesulfonic acid (cat.), 0 ° C, 1.5 h; (e) CH 3 Li, et-5 ri, -78 ° C, 10 min; betoyl chloride, -78 ° C, 1 h.
Lähtöaineet ovat helposti saatavissa, α-asyylioksi-asetyylikloridi valmistetaan glykolihaposta ja syklokon-densoituu tertiäärisen amiinin läsnäollessa imiinien kanssa, jotka valmistetaan aldehydeistä ja p-metoksianiliinis-10 ta, jolloin saadaan l-p-metoksifenyyli-3-asyylioksi-4- aryyliatsetidin-2-oneja.Starting materials are readily available, α-acyloxyacetyl chloride is prepared from glycolic acid, and is cyclocondensed with imines made from aldehydes and p-methoxyaniline-10 to give 1β-methoxyphenyl-3-acyloxy-4-arylacetide .
Hapettamalla ceriumammoniumnitraatilla voidaan p-metoksifenyyliryhmä helposti poistaa, ja asyylioksiryhmä voidaan hydrolysoida standardiolosuhteissa, jolloin saa-15 daan 3-hydroksi-4-aryyliatsetidin-2-oneja.By oxidation with cerium ammonium nitrate, the p-methoxyphenyl group can be readily removed and the acyloxy group can be hydrolyzed under standard conditions to give 3-hydroxy-4-arylazetidin-2-ones.
3-hydroksiryhmä voidaan suojata tavanomaisilla suo-jaryhmillä, kuten 1-etoksietyyliryhmällä. Raseeminen 3-hydroksi-4-aryyliatsetidin-2-oni hajotetaan edullisesti puhtaiksi enantiomeereiksi ennen suojausta uudelleenki-20 teyttämällä vastaavat 2-metoksi-2- (trif luorimetyyli) fenyy- lietikkaesterit, ja vain oikealle kiertävä enantiomeeri käytetään taksolin valmistamiseksi. Joka tapauksessa voidaan 3-(1-etoksietoksi)-4-fenyyliatsetidin-2-oni muuttaa kaavan 32 mukaiseksi β-laktaamiksi käsittelemällä emäksel-* 25 lä, edullisesti n-butyylilitiumilla ja aroyylikloridilla, -78 °C:ssa tai alempana.The 3-hydroxy group may be protected with conventional protecting groups such as 1-ethoxyethyl. The racemic 3-hydroxy-4-arylazetidin-2-one is preferably cleaved to the pure enantiomers before protection by reacting the corresponding 2-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl acetic esters, and only the right-rotating enantiomer is used to prepare the taxol. In any case, 3- (1-ethoxyethoxy) -4-phenylazetidin-2-one can be converted to the β-lactam of formula 32 by treatment with a base, preferably n-butyllithium and aroyl chloride, at -78 ° C or below.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.The following examples illustrate the invention.
Esimerkki 1 cis-2,4-difenwli-5- (1-etoksietoksi) -4.5-dihvdro 30 1,3-oksatsin-6-oni cis-l-p-metoksifenyyli-3-asetoksi-4-fenyyliatse,ti- t din-2-oniExample 1 cis-2,4-Diphenyl-5- (1-ethoxyethoxy) -4.5-dihydro-1,3-oxazin-6-one cis-1β-methoxyphenyl-3-acetoxy-4-phenylacetate, 2-one
Liuokseen, jossa oli 962 mg (4,56 mmol) bentsalde-hydistä ja p-metoksianiliinistä saatua imiiniä ja 0,85 ml 35 (6,07 mmol) trietyyliamiinia 15 ml:ssa CH2C12, lisättiin tipoittain -20 °C:ssa 413 mg (3,04 mmol) a-asetoksiase- 20 104487 tyylikloridia 15 ml:ssa CH2C12. Reaktioseos sai lämmetä 25 °C:een 18 h:n aikana. 100 ml CH2Cl2:a lisättiin ja liuos uutettiin 30 ml:11a 10-%:ista vesipitoista HCl. Orgaaninen kerros pestiin 30 ml :11a vettä ja 30 ml :11a kyllästettyä 5 vesipitoista natriumvetykarbonaattia, kuivattiin natrium- sulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin kiinteä aine. Kiinteä aine trituroitiin 50 ml :11a heksaania ja seos suodatettiin. Jäljelle jäänyt kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin 645 10 mg (68 %) cis-l-p-metoksifenyyli-3-asetoksi-4-fenyyliatse- tidin-2-onia valkoisina kiteinä, sp. 163 °C.To a solution of 962 mg (4.56 mmol) of the imine from benzaldehyde and p-methoxyaniline and 0.85 mL of 35 (6.07 mmol) triethylamine in 15 mL of CH 2 Cl 2 was added dropwise at -20 ° C 413 mg. (3.04 mmol) of α-acetoxyacetal 104487 styled chloride in 15 mL of CH 2 Cl 2. The reaction mixture was allowed to warm to 25 ° C over 18 h. 100 mL of CH 2 Cl 2 was added and the solution was extracted with 30 mL of 10% aqueous HCl. The organic layer was washed with 30 mL of water and 30 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate and concentrated to give a solid. The solid was triturated with 50 mL of hexane and the mixture was filtered. The remaining solid was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 645 10 mg (68%) of cis-1-p-methoxyphenyl-3-acetoxy-4-phenylacetidin-2-one as white crystals, m.p. 163 ° C.
cis-3-asetoksi-4-fenyyliatsetidin-2-oni Liuokseen, jossa oli 20,2 g cis-l-p-metoksifenyyli- 3-asetoksi-4-fenyyliatsetidin-2-onia 700 ml:ssa asetonit-15 rilliä, lisättiin -10 °C:ssa hitaasti 450 ml ceriumammo-niumnitraattivesiliuosta yhden tunnin aikana. Seosta sekoitettiin vielä 30 min -10 °C:ssa, ja lisättiin 500 ml eetteriä. Vesifaasi uutettiin kahdesti 100 ml :11a eetteriä, ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kahdesti 20 100 ml :11a vettä, kahdesti 100 ml :11a kyllästettyä, vesi pitoista natriumbisulfiittiliuosta, kahdesti 100 ml:11a kyllästettyä, vesipitoista natriumvetykarbonaattia ja väkevöitiin, jolloin saatiin 18,5 g kiinteää ainetta. Uudel-leenkiteytys asetoni/heksaanista antoi 12,3 g (92 %) cis- * 25 3-asetoksi-4-fenyyliatsetidin-2-onia valkoisina kiteinä, sp. 152 - 154 °C.cis-3-Acetoxy-4-phenylazetidin-2-one To a solution of 20.2 g of cis -1β-methoxyphenyl-3-acetoxy-4-phenylazetidin-2-one in 700 ml of acetones-15 rill was added -10 At 450C, slowly add 450 ml of aqueous cerium ammonium nitrate solution over one hour. The mixture was stirred for an additional 30 min at -10 ° C and 500 ml of ether was added. The aqueous phase was extracted twice with 100 mL of ether and the combined organic layers were washed twice with 100 mL of water, twice with 100 mL of saturated aqueous sodium bisulfite solution, twice with 100 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and concentrated to give g of solid. Recrystallization from acetone / hexane gave 12.3 g (92%) of cis- * 3-acetoxy-4-phenylazetidin-2-one as white crystals, m.p. 152-154 ° C.
cis-3-hydroksi-4-fenyyliatsetidin-2-onicis-3-hydroxy-4-phenylazetidin-2-one
Seokseen, jossa oli 200 ml THF:a ja 280 ml 1 M vesipitoista kaliumhydroksidiliuosta, lisättiin 0 °C:ssa 30 tipoittain 40 min:n aikana 4,59 g (22,4 mmol) cis-3-ase-toksi-4-fenyyliatsetidin-2-onia 265 ml:ssa THF:a. Liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 h, ja 100 ml vettä ja 100 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta lisättiin. Seos uutettiin neljästi 200 ml :11a etyyliasetaattia, ja yhdis-35 tetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 3,54 g (97 %) raseemista • 21 104487 cis-3-hydroksi-4-fenyyliatsetidin-2-onia valkoisina kiteinä, sp. 147 - 149 °C. Tämä erotettiin enantiomeereik-seen kiteyttämällä uudelleen sen 2-metoksi-2- (trifluorime-tyyli)fenyylietikkahappoesteri heksaani/asetonista ja hyd-5 rolysoimalla [a] 25Hg117*.To a mixture of 200 mL of THF and 280 mL of 1M aqueous potassium hydroxide solution was added 4.59 g (22.4 mmol) of cis-3-acetoxy-4 at 0 ° C over 30 min. phenylacetidin-2-one in 265 mL of THF. The solution was stirred at 0 ° C for 1 h, and 100 ml of water and 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution were added. The mixture was extracted four times with 200 mL of ethyl acetate and the combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated to give 3.54 g (97%) of racemic • 21 104487 cis-3-hydroxy-4-phenylazetidin-2-one as white crystals. , m.p. 147-149 ° C. This was separated into its enantiomers by recrystallization of its 2-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenylacetic acid ester from hexane / acetone and by hydrolysis with [α] 25 Hg117 *.
cis-3-(1-etoksietoksi)-4-fenyyliatsetidin-2-oni Liuokseen, jossa oli 3,41 g (20,9 mmol) cis-3-hydrok-si-4-fenyyliatsetidin-2-onia 15 ml:ssa THF:a, lisättiin 0 °C:ssa 5 ml etyylivinyylieetteriä ja 20 mg (0,2 mmol) 10 metaanisulfonihappoa. Liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 20 min, liuos laimennettiin 20 ml :11a kyllästettyä, vesipitoista natriumvetykarbonaattiliuosta ja uutettiin kolmesti 4 0 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin 15 saatiin 4,87 g (99 %) cis-3-(1-etoksietoksi)-4-fenyyliat-setidin-2-onia värittömänä öljynä.cis-3- (1-Ethoxyethoxy) -4-phenylazetidin-2-one To a solution of 3.41 g (20.9 mmol) of cis-3-hydroxy-4-phenylazetidin-2-one in 15 mL THF, 5 ml of ethyl vinyl ether and 20 mg (0.2 mmol) of 10 methanesulfonic acid were added at 0 ° C. The solution was stirred at 0 ° C for 20 min, diluted with 20 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted three times with 40 mL of ethyl acetate. The combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated to give 4.87 g (99%) of cis-3- (1-ethoxyethoxy) -4-phenylazetidin-2-one as a colorless oil.
cis-l-bentsoyyli-3-(1-etoksietoksi)-4-fenyyliatse-tidin-2-onicis-l-benzoyl-3- (1-ethoxyethoxy) -4-fenyyliatse-azetidin-2-one
Liuokseen, jossa oli 2,35 g (10 mmol) cis-3-(1-20 etoksietoksi)-4-fenyyliatsetidin-2-onia 40 ml:ssa THF:a, lisättiin -78 °C:ssa 6,1 ml (10,07 mmol) 1,65 M n-butyy-lilitiumin heksaaniliuosta. Seosta sekoitettiin 10 min -78 °C:ssa, ja 1,42 g (10,1 mmol) bentsoyylikloridia 10 ml:ssa THF:a lisättiin. Sekoitusta jatkettiin -78 °C:ssa * 25 1 h, minkä jälkeen lisättiin 70 ml kyllästettyä, vesipi toista natriumvetykarbonaattiliuosta ja uutettiin kolmesti 50 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattiker-rokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 3,45 g öljyä. Tämä kromatografoitiin silika-30 geelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti/heksaania, jolloin saatiin 3,22 g (95 %) cis-l-bentsoyyli-3-(1-etoksietoksi) -4-fenyyliatsetidin-2-onia värit-tömänä öljynä.To a solution of 2.35 g (10 mmol) of cis -3- (1-20 ethoxyethoxy) -4-phenylazetidin-2-one in 40 mL of THF was added 6.1 mL (-78 ° C). 10.07 mmol) of a 1.65 M solution of n-butyl lithium in hexane. The mixture was stirred for 10 min at -78 ° C and 1.42 g (10.1 mmol) of benzoyl chloride in 10 mL of THF was added. Stirring was continued at -78 ° C * for 25 h, after which 70 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added and extracted three times with 50 ml of ethyl acetate. The combined ethyl acetate layers were dried over sodium sulfate and concentrated to give 3.45 g of an oil. This was chromatographed on silica gel using ethyl acetate / hexane as the eluent to give 3.22 g (95%) of cis-1-benzoyl-3- (1-ethoxyethoxy) -4-phenylazetidin-2-one as a colorless oil.
2R, 3R-N-bentsoyyli-0- (1-etoksietyyli) -3-fenyyli-isoseriini 35 Liuokseen, jossa oli 460 mg (1,36 mmol) cis-l- bentsoyyli-3- (1-etoksietoksi)-4-fenyyliatsetidin-2-onia • 104487 22 20 mlrssa THF:a, lisättiin 0 °C:ssa 13,5 ml 1 M kaliumhyd-roksidin vesiliuosta (13,5 mmol). Liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 10 min, ja THF haihdutettiin. Seos jaettiin 1 N kloorivetyhapon (12 ml) ja kloroformin (30 ml) välillä.2R, 3R-N-Benzoyl-O- (1-ethoxyethyl) -3-phenylisoserine 35 To a solution of 460 mg (1.36 mmol) of cis-1-benzoyl-3- (1-ethoxyethoxy) -4- Phenylacetidin-2-one • 104487 22 in 20 mL of THF, 13.5 mL of 1 M aqueous potassium hydroxide solution (13.5 mmol) was added at 0 ° C. The solution was stirred at 0 ° C for 10 min and the THF was evaporated. The mixture was partitioned between 1N hydrochloric acid (12 mL) and chloroform (30 mL).
5 Vesikerros uutettiin kahdesti 30 ml :11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 416 mg (86 %) 2R,3S-N- bentsoyyli-O-(1-etoksietyyli)-3-fenyyli-isoseriiniä (kaava 33, jolloin Rx ja R3 tarkoittavat fenyyliä ja R2 tarkoit-10 taa etoksietyyliä).The aqueous layer was extracted twice with 30 ml of chloroform. The combined chloroform extracts were dried over sodium sulfate and concentrated to give 416 mg (86%) of 2R, 3S-N-benzoyl-O- (1-ethoxyethyl) -3-phenylisoserine (Formula 33 where Rx and R3 are phenyl and R2 10 ethoxyethyl).
cis-2,4-difenyyli-5-(1-etoksietoksi)-4,5-dihydro- 1,3-oksatsin-6-oni 2cis-2,4-diphenyl-5- (1-ethoxyethoxy) -4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-one 2
Liuokseen, jossa oli 416 mg 1,16 mmol) 2R,3S-N-bentsoyyli-O-(1-etoksietyyli)-3-fenyyli-isoseriiniä 20 15 ml:ssa THF:a, lisättiin 261 mg (2,33 mmol) kiinteää natrium-kalium-tert-butoksidia, ja seosta sekoitettiin 25 °C:ssa 30 min. Metaanisulfonyylikloridia (134 mg, 1,16 mmol) 3,2 ml:ssa THF:a lisättiin, ja seosta sekoitettiin 1,5 h 25 °C:ssa. Seos laimennettiin 80 ml :11a heksaania ja 20 etyyliasetaattia, ja tämä liuos uutettiin 20 ml:lla kyllästettyä vesipitoista natriumvetykarbonaattiliuosta ja 10 ml :11a suolaliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 256 mg (65 %) cis-2,4-difenyyli-5-(1-etoksietoksi)-4,5-dihydro-l,3-ok-*' 25 satsin-6-onia 2, värittömänä öljynä, [a] 25Hg*22° (CHC13; c = 1,55) .To a solution of 416 mg (1.16 mmol) of 2R, 3S-N-benzoyl-O- (1-ethoxyethyl) -3-phenylisoserine in 15 mL of THF was added 261 mg (2.33 mmol) solid sodium potassium tert-butoxide and the mixture was stirred at 25 ° C for 30 min. Methanesulfonyl chloride (134 mg, 1.16 mmol) in 3.2 mL of THF was added and the mixture was stirred for 1.5 h at 25 ° C. The mixture was diluted with 80 mL of hexane and 20 mL of ethyl acetate and this solution was extracted with 20 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 10 mL of brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated to give 256 mg (65%) of cis-2,4-diphenyl-5- (1-ethoxyethoxy) -4,5-dihydro-1,3-oxo- * 6-one 2, as a colorless oil, [?] 25Hg * 22 ° (CHCl3; c = 1.55).
Esimerkki 2Example 2
Taksolin valmistusManufacture of taxol
Pieneen reaktioastiaan lisättiin 77 mg (0,218 mmol 30 (-)-cis-2,4-difenyyli-5-(1-etoksietoksi)-4,5-dihydro-l,3- oksatsiini-6-onia 2, 40 mg (0,057 mmol) 7-O-trietyylisi-lyylibakkatiini III:a, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-dimetyyliami-nopyridiiniä (DMAP) ja 0,029 ml pyridiiniä. Seosta sekoitettiin 25 °C:ssa 12 h ja laimennettiin 100 ml :11a etyy-35 liasetaattia. Etyyliasetaattiliuos uutettiin 20 ml :11a • 23 104487 10-%:ista vesipitoista kuparisulfaattiliuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös suodatettiin silikageelin läpi ja eluoitiin etyyliasetaatilla. Flash-kromatografia silikageelin läpi käyttäen etyyliasetaatti/-5 heksaania eluenttina ja senjälkeinen uudelleenkiteytys etyyliasetaatti/heksaanista antoi 46 mg (77 %) 2'-0-(l- etoksietyyli)-7-O-trietyylisilyylitaksolia noin 2:l-dia-s-tereomeeriseoksena ja 9,3 mg (23 %) 7-O-trietyylisilyyli-bakkatiini III:a. Saanto laskettuna kuluneen 7-O-trietyy-10 lisilyylibakkatiini III:n perusteella oli kvantitatiivinen.To the small reaction vessel was added 77 mg (0.218 mmol) of 30 (-) - cis-2,4-diphenyl-5- (1-ethoxyethoxy) -4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-one 2.40 mg (0.057 mmol) of 7-O-triethylsilylbaccatin III, 6.9 mg (0.057 mmol) of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) and 0.029 mL of pyridine The mixture was stirred at 25 for 12 h and diluted with 100 mL of ethyl acetate. The ethyl acetate solution was extracted with 20 ml • 23 104487 10% aqueous copper sulfate solution, dried over sodium sulfate and concentrated The residue was filtered through silica gel and eluted with ethyl acetate. of hexane gave 46 mg (77%) of 2'-O- (1-ethoxyethyl) -7-O-triethylsilyltaxol as a mixture of about 2: 1-dia-s-isomer and 9.3 mg (23%) of 7-O-triethylsilyl- baccatin III. The yield calculated based on elapsed 7-O-triethyl-10-lisilyl baccatin III was quantitative. .
5 mg 2'-(1-etoksietyyli)-7-O-trietyylisilyylitakso-lia liuotettiin 2 ml:aan etanolia, ja 0,5 ml 0,5-%:ista kloorivetyhappoa lisättiin. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 30 h ja laimennettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia. Liuos uutettiin 20 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumvety-karbonaattiliuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä eluoimalla etyyliasetaatti/heksaanilla, 20 jolloin saatiin 3,8 mg (noin 90 %) taksolia, joka oli identtistä alkuperäisen näytteen kanssa kaikissa suhteissa .5 mg of 2 '- (1-ethoxyethyl) -7-O-triethylsilyl taxol was dissolved in 2 ml of ethanol, and 0.5 ml of 0.5% hydrochloric acid was added. The mixture was stirred at 0 for 15 h and diluted with 50 mL of ethyl acetate. The solution was extracted with 20 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate / hexane to give 3.8 mg (about 90%) of a taxol identical to the original sample in all respects.
Esimerkki 3 N-debentsovvli-N-tert-butoksikarbonvvlitaksolin .* 25 valmistusExample 3 Preparation of N-debenzoyl-N-tert-butoxycarbonyl-latexol.
AC OAC O
TXr* 30 ° * * “ }JO> : ΉTXr * 30 ° * * “} JO>: Ή
OO
2-tert-butoksi-4-fenyyli-5-(1-etoksietoksi)-4,5-dihydro-1,3-oksatsin-6-oni 35 Liuokseen, jossa oli 409 mg (1,16 mmol) N-tert-bu- 24 1 0 4 4 8 7 toksikarbonyyli-O-(1-etoksietyyli)-3-fenyyli-isoseriiniä (3) 20 ml:ssa THF:a, lisättiin 261 mg (2,33 mmol) kiinteää kalium-tert-butoksidia, ja liuosta sekoitettiin 30 min 25 °C:ssa. Liuos, jossa oli 134 mg (1,16 mmol) metaanisul-5 fonyylikloridia 3,2 ml:ssa THF:a, lisättiin, ja seosta sekoitettiin 1,5 h 25 °C:ssa. Liuos laimennettiin 80 ml :11a heksaania ja etyyliasetaattia, ja tämä liuos uutettiin 20 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumvetykarbonaat-tiliuosta ja 10 ml:11a suolaliuosta. Orgaaninen kerros 10 kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 235 mg (70 %) 2-tert-butoksi-4-fenyyli-5-(1-etoksi-etoksi)-4,5-dihydro-l,3-oksatsin-6-onia värittömänä öljynä .2-tert-Butoxy-4-phenyl-5- (1-ethoxyethoxy) -4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-one 35 To a solution of 409 mg (1.16 mmol) of N-tert- bu-1 10 4 4 8 7 Toxicarbonyl-O- (1-ethoxyethyl) -3-phenylisoserine (3) in 20 mL of THF, 261 mg (2.33 mmol) of solid potassium tert-butoxide was added , and the solution was stirred for 30 min at 25 ° C. A solution of 134 mg (1.16 mmol) of methanesulfonyl chloride in 3.2 mL of THF was added and the mixture was stirred for 1.5 h at 25 ° C. The solution was diluted with 80 mL of hexane and ethyl acetate and this solution was extracted with 20 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 10 mL of brine. The organic layer 10 was dried over sodium sulfate and concentrated to give 235 mg (70%) of 2-tert-butoxy-4-phenyl-5- (1-ethoxy-ethoxy) -4,5-dihydro-1,3-oxazin-6- onion as a colorless oil.
N-debentsoyyli-N-tert-butoksikarbonyylitaksoli 15 Pieneen reaktioastiaan laitettiin 73 mg (0,218 mmol) 2-tert-butoksi-4-fenyyli-5-(1-etoksietoksi)-4,5-di-hydro-1,3-oksatsin-6-onia, 40 mg (0,057 mmol) 7-O-trietyy-lisilyylibakkatiini III:a, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-dimetyy-liaminopyridiiniä (DMAP) ja 0,029 ml pyridiiniä. Seosta 20 sekoitettiin 12 h 25 °C:ssa ja laimennettiin 100 ml:11a etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiliuos uutettiin 20 ml :11a 10-%:ista vesipitoista kuparisulfaattiliuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös suodatettiin silikageelitulpan läpi eluoiden etyyliasetaatilla. 25 Flash-kromatografia silikageelin läpi käyttäen etyy- liasetaatti/heksaania eluenttina ja senjälkeinen uudel-leenkiteytys etyyliasetaatti/heksaanista antoi 44 mg (73 %) N-debentsoyyli-N-tert-butoksikarbonyyli-2'-(1-etoksietoksi) -7-O-trietyylisilyylitaksolia noin 1:1-diastereo-30 meeriseoksena ja 9,3 mg (23 %) 7-O-trietyylisilyylibakka-tiini III:a.N-debenzoyl-N-tert-butoxycarbonyl taxol A small reaction vessel was charged with 73 mg (0.218 mmol) of 2-tert-butoxy-4-phenyl-5- (1-ethoxyethoxy) -4,5-dihydro-1,3-oxazole. -6-one, 40 mg (0.057 mmol) of 7-O-triethylsilylbaccatin III, 6.9 mg (0.057 mmol) of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) and 0.029 ml of pyridine. The mixture 20 was stirred for 12 h at 25 ° C and diluted with 100 mL of ethyl acetate. The ethyl acetate solution was extracted with 20 ml of a 10% aqueous copper sulfate solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was filtered through a plug of silica gel eluting with ethyl acetate. Flash chromatography on silica gel using ethyl acetate / hexane as eluent followed by recrystallization from ethyl acetate / hexane gave 44 mg (73%) of N-debenzoyl-N-tert-butoxycarbonyl-2 '- (1-ethoxyethoxy) -7-O. triethylsilyl taxax in a mixture of about 1: 1-diastereo-30 and 9.3 mg (23%) of 7-O-triethylsilyl baccatin III.
5 mg N-debentsoyyli-N-tert-butoksikarbonyyli-2'-(1-etoksietoksi)-7-O-trietyylisilyylitaksolia liuotettiin 2 ml:aan etanolia, ja 0,5 ml 0,5-%:ista kloorivetyhappoa li-35 sättiin. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 h ja laimennet- 25 1 0 4 4 8 7 tiin 50 ml:11a etyyliasetaattia. Liuos uutettiin 20 ml:11a kyllästettyä vesipitoista natriumvetykarbonaattiliuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä eluoi-5 maila etyyliasetaatti/heksaanilla, jolloin saatiin 3,8 mg (noin 90 %) N-debentsoyyli-N-tert-butoksikarbonyylitakso-lia.5 mg of N-debenzoyl-N-tert-butoxycarbonyl-2 '- (1-ethoxyethoxy) -7-O-triethylsilyl taxax were dissolved in 2 ml of ethanol and 0.5 ml of 0.5% hydrochloric acid was added . The mixture was stirred at 0 ° C for 30 h and diluted with 50 mL of ethyl acetate. The solution was extracted with 20 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with 5 miles ethyl acetate / hexane to give 3.8 mg (about 90%) of N-debenzoyl-N-tert-butoxycarbonyl taxol.
Esimerkki 4 N-debentsowli-N-tert-butoksikarbonwli-2 1 - (1-etok-10 sietvvli)-31-fenvvlitaksolin valmistusExample 4 Preparation of N-debenzoyl-N-tert-butoxycarbonyl-2 1- (1-ethoxy-10 toluene) -31-phenyltaxol
ÄCOACO
on _ A yv A Pon _ A yv A P
tBuO\ Ji. X. %} 1 tBuO M Jr—\ T VN:o2h I TH VA7) 15 o φ φ Φ Φ —v ”° o Jo / AC O V-‘,v ΉtBuO \ Ji. X.%} 1 tBuO M Jr— \ T VN: o2h I TH VA7) 15 o φ φ Φ —v ”° o Jo / AC O V - ', v Ή
OO
2-tert-butoksi-4,4-difenyyli-5- (1-etoksietoksi) -20 4,5-dihydro-l,3-oksatsin-6-oni2-tert-Butoxy-4,4-diphenyl-5- (1-ethoxyethoxy) -20 4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-one
Liuokseen, jossa oli 497 mg (1,16 mmol) N-tert-bu-toksikarbonyyli-O- (1-etoksietyyli)-3,3-difenyyli-isose-riiniä (3) 20 ml:ssa THF:a lisättiin 261 mg (2,33 mmol) kiinteää kalium-tert-butoksidia, ja seosta sekoitettiin 30 .* 25 min 25 °C:ssa. Liuos, jossa oli 134 mg (1,16 mmol) metaani- sulfonyylikloridia 3,2 ml:ssa THF:ä lisättiin, ja seosta sekoitettiin 1,5 h 25 °C:ssa. Seos laimennettiin 80 ml :11a heksaani/etyyliasetaattia ja uutettiin 20 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumvetykarbonaattiliuosta ja 10 30 ml :11a suolaliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin natrium- : sulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 243 mg (59 %) 2-tert-butoksi-4,4-difenyyli-5-(1-etoksietoksi)-4,5-dihyd-ro-1,3-oksatsin-6-onia värittömänä öljynä.To a solution of 497 mg (1.16 mmol) of N-tert-butoxycarbonyl-O- (1-ethoxyethyl) -3,3-diphenylisoserine (3) in 20 mL of THF was added 261 mg (2.33 mmol) of solid potassium tert-butoxide and the mixture was stirred for 30 * 25 min at 25 ° C. A solution of 134 mg (1.16 mmol) of methanesulfonyl chloride in 3.2 mL of THF was added and the mixture was stirred for 1.5 h at 25 ° C. The mixture was diluted with 80 mL of hexane / ethyl acetate and extracted with 20 mL of saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and 10 mL of brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated to give 243 mg (59%) of 2-tert-butoxy-4,4-diphenyl-5- (1-ethoxyethoxy) -4,5-dihydro-1,3- oxazin-6-one as a colorless oil.
N-debentsoyyli-N-tert-butoksikarbonyyli-3' -fenyyli- 3 5 taksoliN-debenzoyl-N-tert-butoxycarbonyl-3'-phenyl-3,5-taxol
Pieneen reaktioastiaan laitettiin 90 mg (0,218 26 104487 mmol) 2-tert-butoksi-4,4-difenyyli-5-(1-etoksietoksi)-4,5-dihydro-1,3-oksatsin-6-onia, 40 mg (0,057 mmol) 70-tri-etyylisilyylibakkatiini III:a, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-dime-tyyliaminopyridiiniä (DMAP) ja 0,029 ml pyridiiniä. Seosta 5 sekoitettiin 12 h 25 °C:ssa ja laimennettiin 100 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiliuos uutettiin 20 ml:11a 10-%:ista vesipitoista kuparisulfaattiliuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös suodatettiin silikageelitulpan läpi eluoiden etyyliasetaatilla. Flash-10 kromatografiällä silikageelin läpi käyttäen etyyliasetaat- ti/heksaania eluenttina ja senjälkeinen uudelleenkiteytys etyyliasetaatti/heksaanista antoi 44 mg (66 %) N-debentso-yyli-N-tert-butoksikarbonyyli-2'-(1-etoksietyyli)-3'-fe-nyyli-7-O-trietyylisilyylitaksolia noin 3:1-diastere-15 oisomeeriseoksena.In a small reaction vessel were charged 90 mg (0.218 26 104487 mmol) of 2-tert-butoxy-4,4-diphenyl-5- (1-ethoxyethoxy) -4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-one, 40 mg ( 0.057 mmol) of 70-triethylsilylbaccatin III, 6.9 mg (0.057 mmol) of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) and 0.029 ml of pyridine. Mixture 5 was stirred for 12 h at 25 ° C and diluted with 100 mL of ethyl acetate. The ethyl acetate solution was extracted with 20 ml of a 10% aqueous copper sulfate solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was filtered through a plug of silica gel eluting with ethyl acetate. Flash-10 chromatography over silica gel using ethyl acetate / hexane as eluent and subsequent recrystallization from ethyl acetate / hexane gave 44 mg (66%) of N-debenzoyl-N-tert-butoxycarbonyl-2 '- (1-ethoxyethyl) -3'-. phenyl-7-O-triethylsilyltaxol in a mixture of about 3: 1 diastereo-15 isomers.
5 mg N-debentsoyyli-N-tert-butoksikarbonyyli-2-(1-etoksietyyli)-31-fenyyli-7-O-trietyylisilyylitaksolia liuootettiin 2 ml:aan etanolia, ja 0,5 ml 0,5-%:ista kloo-rivetyhappoa lisättiin. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 h 20 ja laimennettiin 50 ml :11a etyyliasetaattia. Liuos uutet tiin 20 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumvetykar-bonaattiliuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti sili-kageelillä eluoimalla etyyliasetaatti/heksaanilla, jolloin 25 saatiin 4,0 mg (noin 90 %) N-debentsoyyli-N-tert-butoksi- karbonyyli-3'- fenyylitaksolia.5 mg of N-debenzoyl-N-tert-butoxycarbonyl-2- (1-ethoxyethyl) -31-phenyl-7-O-triethylsilyl taxax were dissolved in 2 ml of ethanol, and 0.5 ml of 0.5% chlorine. hydrobromic acid was added. The mixture was stirred at 0 ° C for 30 h 20 and diluted with 50 mL of ethyl acetate. The solution was extracted with 20 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate / hexane to give 4.0 mg (about 90%) of N-debenzoyl-N-tert-butoxycarbonyl-3'-phenyltaxol.
Esimerkki 5 2.4-dif enwli-5 - (1-etoksietoksi) -5-metyyli-4.5-di-hvdro-1,3-oksatsiini-6-onin valmistus 30Example 5 Preparation of 2,4-diphenyl-5- (1-ethoxyethoxy) -5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-one
o 0 Φ °EE Ho 0 Φ ° EE H
TO O fZ\ 35 ^Ac0 o 27 104487TO O fZ \ 35 ^ Ac0 o 27 104487
Liuokseen, jossa oli 430 mg (1,16 mmol) N-bentso-yyli-O-(1-etoksietyyli)-2-metyyli-3-fenyyli-isoseriiniä 20 ml:ssa THF:a, lisättiin 261 mg (2,33 mmol) kiinteää kalium-tert-butoksidia, ja seosta sekoitettiin 30 min 5 25 °C:ssa. Liuos, jossa oli 134 mg (1,16 mmol) metaanisul- fonyylikloridia 3,2 mlrssa THF:a, lisättiin, ja seosta sekoitettiin 1,5 h 25 °C:ssa. Seos laimennettiin 80 ml :11a heksaania ja etyyliasetaattia, ja tämä liuos uutettiin 20 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumvetykarbonaatti-10 liuosta ja 10 ml:11a suolaliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 270 mg (76 %) 2,4-difenyyli-5-(1-etoksietoksi)-5-metyyli- 4,5-dihydro-1,3-oksatsin-6-onia värittömänä öljynä.To a solution of 430 mg (1.16 mmol) of N-benzoyl-O- (1-ethoxyethyl) -2-methyl-3-phenylisoserine in 20 mL of THF was added 261 mg (2.33) mmol) of solid potassium tert-butoxide, and the mixture was stirred for 30 min at 25 ° C. A solution of 134 mg (1.16 mmol) of methanesulfonyl chloride in 3.2 mL of THF was added and the mixture was stirred for 1.5 h at 25 ° C. The mixture was diluted with 80 mL of hexane and ethyl acetate and this solution was extracted with 20 mL of saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and 10 mL of brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated to give 270 mg (76%) of 2,4-diphenyl-5- (1-ethoxyethoxy) -5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-one as a colorless oil .
Esimerkki 6 15 31-metvvlitaksoliExample 6 31-methyltaxol
Pieneen reaktioastiaan laitettiin 77 mg (0,218 mmol) 2,4-difenyyli-5-(1-etoksietoksi)-5-metyyli-4,5-dihy-dro-1,3-oksatsin-6-onia, 40 mg (0,057 mmol) 7-O-trietyy-lisilyylibakkatiini III:a, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-dimetyy-20 liaminopyridiiniä (DMAP) ja 0,029 ml pyridiiniä. Seosta sekoitettiin 12 h 25 °C:ssa ja laimennettiin 100 ml :11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiliuos uutettiin 20 ml :11a 10-%:ista vesipitoista kuparisulfaattiliuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös suodatettiin .1 25 silikageelitulpan läpi eluoiden etyyliasetaatilla. Flash- kromatografia silikageelin läpi käyttäen eluenttina etyy-liasetaatti/heksaania ja senjälkeinen uudelleenkiteytys etyyliasetaatti/heksaanista antoi 32 mg (53 %) 2'-(1-etoksietyyli) -31-metyyli-7-O-trietyylisilyylitaksolia noin 1:1 30 diastereomeeriseoksena.In a small reaction vessel was charged 77 mg (0.218 mmol) of 2,4-diphenyl-5- (1-ethoxyethoxy) -5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-one, 40 mg (0.057 mmol) 7-O-triethylsilylbaccatin III, 6.9 mg (0.057 mmol) of 4-dimethyl-20-aminopyridine (DMAP) and 0.029 ml of pyridine. The mixture was stirred for 12 h at 25 ° C and diluted with 100 mL of ethyl acetate. The ethyl acetate solution was extracted with 20 ml of a 10% aqueous copper sulfate solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was filtered through a plug of silica gel eluting with ethyl acetate. Flash chromatography over silica gel using ethyl acetate / hexane as the eluent followed by recrystallization from ethyl acetate / hexane gave 32 mg (53%) of 2 '- (1-ethoxyethyl) -31-methyl-7-O-triethylsilyl taxax as a 1: 1 mixture of diastereomers.
5 mg 2(1-etoksietyyli)-3'-metyyli-7-O-trietyyli-silyylitaksolia liuotettiin 2 ml:aan etanolia, ja 0,5 ml 0,5-%:ista kloorivetyhappoa lisättiin. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 h ja laimennettiin 50 ml :11a etyyliasetaattia.5 mg of 2- (1-ethoxyethyl) -3'-methyl-7-O-triethylsilyl taxax were dissolved in 2 ml of ethanol and 0.5 ml of 0.5% hydrochloric acid was added. The mixture was stirred at 0 ° C for 30 h and diluted with 50 mL of ethyl acetate.
35 Liuos uutettiin 20 ml :11a kyllästettyä, vesipitoista nat- 104487 .The solution was extracted with 20 mL of saturated aqueous nat 104487.
28 riumvetykarbonaattiliuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-sesti silikageelillä eluoiden etyyliasetaatti/heksaanilla, jolloin saatiin 3,9 mg (noin 90 %) 3'-metyylitaksolia.28 of sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate / hexane to give 3.9 mg (about 90%) of 3'-methyltaxol.
5 Yllä olevan valossa käy ilmi, että useita keksinnön kohteita saavutetaan.5 It will be apparent from the above that several objects of the invention are achieved.
Koska erilaisia muunnelmia voitiin suorittaa yllä kuvatuissa yhdisteissä ja menetelmissä poikkeamatta keksinnön suojapiiristä, on ymmärrettävää, että kaikki yllä 10 olevaan selitykseen sisältyvä materiaali on kuvaavaa eikä rajoittavaa. 1 « «Since various modifications could be made to the compounds and methods described above without departing from the scope of the invention, it is to be understood that all material contained in the above description is illustrative and not limiting. 1 ««
Claims (14)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43623589 | 1989-11-14 | ||
| US07/436,235 US5015744A (en) | 1989-11-14 | 1989-11-14 | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US60304190 | 1990-10-30 | ||
| US07/603,041 US5136060A (en) | 1989-11-14 | 1990-10-30 | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI905609A0 FI905609A0 (en) | 1990-11-13 |
| FI104487B true FI104487B (en) | 2000-02-15 |
Family
ID=27030868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI905609A FI104487B (en) | 1989-11-14 | 1990-11-13 | Process for the preparation of taxol by oxazinone |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5136060A (en) |
| EP (1) | EP0428376B1 (en) |
| JP (1) | JP2507830B2 (en) |
| KR (1) | KR0161499B1 (en) |
| CN (1) | CN1043528C (en) |
| AT (1) | ATE132860T1 (en) |
| AU (1) | AU633375B2 (en) |
| BG (1) | BG60478B1 (en) |
| CA (2) | CA2029787C (en) |
| CZ (2) | CZ283581B6 (en) |
| DE (1) | DE69024757T2 (en) |
| DK (1) | DK0428376T3 (en) |
| EG (1) | EG19641A (en) |
| ES (1) | ES2083438T3 (en) |
| FI (1) | FI104487B (en) |
| GR (1) | GR3019192T3 (en) |
| HU (1) | HU209299B (en) |
| IE (2) | IE76279B1 (en) |
| IL (3) | IL109246A (en) |
| MY (1) | MY106071A (en) |
| NO (1) | NO177902C (en) |
| NZ (1) | NZ235993A (en) |
| OA (1) | OA09327A (en) |
| PL (1) | PL167898B1 (en) |
| PT (1) | PT95870B (en) |
| RO (1) | RO110491B1 (en) |
| RU (1) | RU2033994C1 (en) |
| YU (1) | YU48232B (en) |
Families Citing this family (101)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| MY110249A (en) * | 1989-05-31 | 1998-03-31 | Univ Florida State | Method for preparation of taxol using beta lactam |
| US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5380916A (en) * | 1990-11-02 | 1995-01-10 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxane derivatives |
| US5475120A (en) * | 1990-11-02 | 1995-12-12 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues |
| CA2071160A1 (en) * | 1991-07-31 | 1993-02-01 | Vittorio Farina | Asymmetric synthesis of taxol side chain |
| US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5350866A (en) * | 1991-09-23 | 1994-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | 10-desacetoxytaxol derivatives |
| ATE258171T1 (en) * | 1991-09-23 | 2004-02-15 | Univ Florida State | METAL ALCOXIDES |
| US5714513A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US5721268A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5728725A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them |
| US5728850A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5284865A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Holton Robert A | Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5430160A (en) * | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| US6335362B1 (en) * | 1991-09-23 | 2002-01-01 | Florida State University | Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5274124A (en) * | 1991-09-23 | 1993-12-28 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US6011056A (en) | 1991-09-23 | 2000-01-04 | Florida State University | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5998656A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
| US5283253A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-01 | Florida State University | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US6028205A (en) * | 1991-09-23 | 2000-02-22 | Florida State University | C2 tricyclic taxanes |
| US6495704B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-12-17 | Florida State University | 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| US5710287A (en) * | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6005138A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US7074945B2 (en) * | 1991-09-23 | 2006-07-11 | Florida State University | Metal alkoxide taxane derivatives |
| US6521660B2 (en) | 1991-09-23 | 2003-02-18 | Florida State University | 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5654447A (en) * | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
| ES2230790T3 (en) * | 1992-01-15 | 2005-05-01 | E.R. SQUIBB & SONS, INC. | ENZYMATIC PROCEDURES FOR THE RESOLUTION OF ENANTIOMERIC BLENDS OF USEFUL COMPOUNDS AS INTERMEDIATES IN THE PREPARATION OF TAXANES. |
| US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| US5254703A (en) * | 1992-04-06 | 1993-10-19 | Florida State University | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones |
| US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| US5294637A (en) * | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
| US5614549A (en) * | 1992-08-21 | 1997-03-25 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| FR2696463B1 (en) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Process for obtaining 10-deacetyl baccatin III. |
| FR2696458B1 (en) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Process for the preparation of taxane derivatives. |
| FR2696462B1 (en) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Process for obtaining 10-deacetyl baccatin III. |
| FR2697752B1 (en) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Antitumor compositions containing taxane derivatives. |
| ES2119996T3 (en) * | 1992-11-27 | 1998-10-16 | Napro Biotherapeutics Inc | INJECTABLE COMPOSITION INCLUDING FACLITAXEL. |
| NZ258044A (en) * | 1992-11-27 | 1995-12-21 | Faulding F H & Co Ltd | Pharmaceutical composition comprising taxol, solubilising agent, an acid and an organic solvent |
| US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| FR2698871B1 (en) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | New taxoids, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them. |
| MX9307777A (en) | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METHANE-TAXOLES, ANTINEOPLASTIC USE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM. |
| US5973160A (en) * | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| US6339164B1 (en) | 1993-01-29 | 2002-01-15 | Florida State University | C2 substituted phenyl taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US6187916B1 (en) * | 1993-02-01 | 2001-02-13 | Research Foundation Of State University Of New York | Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor |
| US6593482B2 (en) | 1993-02-01 | 2003-07-15 | Aventis Pharma S.A. | Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2155304C (en) * | 1993-02-05 | 2010-07-20 | Charles Swindell | Syntheses of paclitaxel, analogs and intermediates with variable a-ring side chains |
| US5684175A (en) * | 1993-02-05 | 1997-11-04 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor |
| US6710191B2 (en) * | 1993-03-05 | 2004-03-23 | Florida State University | 9β-hydroxytetracyclic taxanes |
| DK0687260T3 (en) * | 1993-03-05 | 2003-06-10 | Univ Florida State | Process for the preparation of 9-deoxotaxanes |
| TW467896B (en) * | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| ES2232694T3 (en) * | 1993-03-22 | 2005-06-01 | Florida State University | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING A TAXAN THAT HAS A SIDE CHAIN REPLACED WITH FURILE OR TIENILE. |
| PT982302E (en) * | 1993-06-11 | 2004-07-30 | Upjohn Co | USE OF DELTA 6,7-ANTINEOPLASTIC TAXOES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM |
| TW397866B (en) * | 1993-07-14 | 2000-07-11 | Bristol Myers Squibb Co | Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes |
| US6005120A (en) | 1993-07-20 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxanes |
| US5442065A (en) * | 1993-09-09 | 1995-08-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthesis of tetrahydroquinoline enediyne core analogs of dynemicin |
| US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| WO1995011020A1 (en) * | 1993-10-20 | 1995-04-27 | Enzon, Inc. | 2'- and/or 7- substituted taxoids |
| US5965566A (en) * | 1993-10-20 | 1999-10-12 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US6441026B1 (en) | 1993-11-08 | 2002-08-27 | Aventis Pharma S.A. | Antitumor compositions containing taxane derivatives |
| IL127599A (en) * | 1994-01-28 | 2004-06-01 | Upjohn Co | Process for preparing isotaxol analogs |
| US5508447A (en) * | 1994-05-24 | 1996-04-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Short synthetic route to taxol and taxol derivatives |
| CA2170661A1 (en) | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
| US5560872A (en) * | 1995-05-18 | 1996-10-01 | Lever Brothers Company | Compositions comprising oxazolidine and tetrahydrooxazine amide surfactants |
| US5675025A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
| US5654448A (en) * | 1995-10-02 | 1997-08-05 | Xechem International, Inc. | Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes |
| US5854278A (en) * | 1995-12-13 | 1998-12-29 | Xechem International, Inc. | Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents |
| US6177456B1 (en) | 1995-10-02 | 2001-01-23 | Xechem International, Inc. | Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor |
| US5807888A (en) * | 1995-12-13 | 1998-09-15 | Xechem International, Inc. | Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents |
| US5840748A (en) * | 1995-10-02 | 1998-11-24 | Xechem International, Inc. | Dihalocephalomannine and methods of use therefor |
| US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| US6107497A (en) * | 1996-02-29 | 2000-08-22 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor |
| FR2745814B1 (en) * | 1996-03-06 | 1998-04-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | NOVEL TAXOIDS, THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| CA2253513A1 (en) | 1996-05-06 | 1997-11-13 | Florida State University | 1-deoxy baccatin iii, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof |
| US5750737A (en) * | 1996-09-25 | 1998-05-12 | Sisti; Nicholas J. | Method for paclitaxel synthesis |
| DE19726146A1 (en) * | 1997-06-19 | 1998-12-24 | Basf Ag | New ß-amino and ß-azidopcarboxylic acid derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| ATE234800T1 (en) | 1997-08-21 | 2003-04-15 | Univ Florida State | METHOD FOR SYNTHESIS OF TAXANES |
| US6150537A (en) * | 1997-12-12 | 2000-11-21 | Emory University | Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents |
| US6156789A (en) * | 1998-03-17 | 2000-12-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
| US6025516A (en) * | 1998-10-14 | 2000-02-15 | Chiragene, Inc. | Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US6452024B1 (en) | 2000-02-22 | 2002-09-17 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources |
| EP1318794A2 (en) * | 2000-09-22 | 2003-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| JP2004536026A (en) | 2000-11-28 | 2004-12-02 | トランスフォーム ファーマシューティカルズ，インコーポレーティッド． | Pharmaceutical formulations containing paclitaxel, its derivatives, and pharmaceutically acceptable salts |
| US6479679B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-11-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
| US6452025B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-09-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
| AU2002365883A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Paclitaxel solvates |
| CA2501805C (en) * | 2002-10-09 | 2012-05-22 | Phytogen Life Sciences, Inc. | Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof |
| US6759539B1 (en) | 2003-02-27 | 2004-07-06 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources |
| US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| WO2006116532A2 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-02 | University Of Massachusetts Lowell | Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use |
| EP2029563A4 (en) * | 2006-06-12 | 2009-12-02 | Canada Inc 6570763 | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel and 10-deacetylbaccatin iii from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii |
| US7847111B2 (en) | 2006-06-19 | 2010-12-07 | Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| CA2723654A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Ivax Research, Llc | Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof |
| KR101014438B1 (en) * | 2008-09-26 | 2011-02-14 | 동아제약주식회사 | The process for preparing taxane derivatives |
| AU2011274229A1 (en) | 2010-07-02 | 2013-01-10 | Angiochem Inc. | Short and D-amino acid-containing polypeptides for therapeutic conjugates and uses thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4521599A (en) * | 1983-07-11 | 1985-06-04 | The Upjohn Company | Process for the preparation of 1,3-oxazine-4-ones |
| US4549014A (en) * | 1984-09-06 | 1985-10-22 | Pennwalt Corporation | Adamantyl containing 1,4-oxazinone derivatives |
| US4631340A (en) * | 1984-09-06 | 1986-12-23 | Pennwalt Corporation | 1,4-oxazinone derivatives |
| US4552585A (en) * | 1984-10-04 | 1985-11-12 | Fmc Corporation | Herbicidal 2-(aminophenyl)methyl derivatives of 3-isoxazolidinones or 3-oxazinones |
| FR2601676B1 (en) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | PROCESS FOR THE PREPARATION OF TAXOL AND DESACETYL-10 TAXOL |
| FR2601675B1 (en) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | TAXOL DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| US4876399A (en) * | 1987-11-02 | 1989-10-24 | Research Corporation Technologies, Inc. | Taxols, their preparation and intermediates thereof |
| GB8803114D0 (en) * | 1988-02-11 | 1988-03-09 | Bp Chem Int Ltd | Bleach activators in detergent compositions |
| FR2629818B1 (en) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | PROCESS FOR THE PREPARATION OF TAXOL |
| FR2629819B1 (en) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | PROCESS FOR THE PREPARATION OF BACCATIN III AND DESACETYL-10 BACCATIN III DERIVATIVES |
| US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
-
1990
- 1990-10-30 US US07/603,041 patent/US5136060A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-07 NZ NZ235993A patent/NZ235993A/en unknown
- 1990-11-08 AU AU65904/90A patent/AU633375B2/en not_active Ceased
- 1990-11-11 IL IL10924690A patent/IL109246A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-11 IL IL9630490A patent/IL96304A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-12 MY MYPI90001993A patent/MY106071A/en unknown
- 1990-11-12 IE IE960720A patent/IE76279B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-12 IE IE406190A patent/IE74154B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 NO NO904923A patent/NO177902C/en unknown
- 1990-11-13 DK DK90312366.9T patent/DK0428376T3/en active
- 1990-11-13 EP EP90312366A patent/EP0428376B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-13 PT PT95870A patent/PT95870B/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 AT AT90312366T patent/ATE132860T1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 DE DE69024757T patent/DE69024757T2/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 ES ES90312366T patent/ES2083438T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-13 FI FI905609A patent/FI104487B/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 CA CA002029787A patent/CA2029787C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 CA CA002347588A patent/CA2347588C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-14 BG BG93228A patent/BG60478B1/en unknown
- 1990-11-14 OA OA59891A patent/OA09327A/en unknown
- 1990-11-14 PL PL90287757A patent/PL167898B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 RU SU904831946A patent/RU2033994C1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 JP JP2308463A patent/JP2507830B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-14 CN CN90109112A patent/CN1043528C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-14 YU YU216090A patent/YU48232B/en unknown
- 1990-11-14 KR KR1019900018425A patent/KR0161499B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 CZ CS905634A patent/CZ283581B6/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 HU HU907131A patent/HU209299B/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 RO RO146329A patent/RO110491B1/en unknown
- 1990-11-14 CZ CZ953136A patent/CZ283539B6/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 EG EG68490A patent/EG19641A/en active
-
1992
- 1992-06-15 US US07/898,438 patent/US5384399A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-04-07 IL IL10924694A patent/IL109246A0/en unknown
- 1994-11-07 US US08/335,495 patent/US5532363A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-05 GR GR960400595T patent/GR3019192T3/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI104487B (en) | Process for the preparation of taxol by oxazinone | |
| JP2500198B2 (en) | New β-lactam | |
| US5336785A (en) | Method for preparation of taxol | |
| JP3469237B2 (en) | Preparation of substituted isoserine esters using metal alkoxides and β-lactams | |
| US5015744A (en) | Method for preparation of taxol using an oxazinone | |
| AU685109B2 (en) | Taxanes prepared by beta-lactams and ammonium alkoxides | |
| JP3320416B2 (en) | Metal alkoxide | |
| JP3394284B2 (en) | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones | |
| US5274124A (en) | Metal alkoxides | |
| US20020002292A1 (en) | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1211250B1 (en) | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0681573A1 (en) | C2 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0688212B1 (en) | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20030114419A1 (en) | C9 hydrido, hydroxy and acyloxy metal alkoxides | |
| US20020058821A1 (en) | C2 substituted taxanes | |
| AU706985B2 (en) | Beta-lactams useful in the preparation of butenyl substituted taxanes | |
| CA2156908C (en) | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| PT100883B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF TAXANE DERIVATIVES USING METALIC AND B-LACTAMAN ALCOXIDES | |
| AU6522994A (en) | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: FLORIDA STATE UNIVERSITY |
|
| MA | Patent expired |