FI102752B - Menetelmä verenpainetta alentavien 4-alkyyli-imidatsolijohdannaisten v almistamiseksi - Google Patents
Menetelmä verenpainetta alentavien 4-alkyyli-imidatsolijohdannaisten v almistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI102752B FI102752B FI930109A FI930109A FI102752B FI 102752 B FI102752 B FI 102752B FI 930109 A FI930109 A FI 930109A FI 930109 A FI930109 A FI 930109A FI 102752 B FI102752 B FI 102752B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ethyl
- compounds
- cho
- imidazole
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 title 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl Chemical group 0.000 description 11
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- GFAZHVHNLUBROE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CO GFAZHVHNLUBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-ylmethanol Chemical class OCC1=NC=CN1 ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=NC=CN1 KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrothiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC=CC=1[N+]([O-])=O RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFYWYKMCRWMPPQ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 OFYWYKMCRWMPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006951 Weidenhagen imidazole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- AQMRBJNRFUQADD-UHFFFAOYSA-N copper(I) sulfide Chemical compound [S-2].[Cu+].[Cu+] AQMRBJNRFUQADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009097 homeostatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000007031 hydroxymethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- DIMUCESYAVHLEO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethyl-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 DIMUCESYAVHLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N triphenylmethane Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
1 102752
Menetelmä verenpainetta alentavien 4-alkyyli-imidatsoli-johdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön tausta 5 Carini ja Duncia kuvaavat EP-patenttihakemuksessa EP-A-0 253 310, julk. 20.1.1988, imidatsoliluokan angio-tensiini II -antagonisteja, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa verenpainetta ja kongestiivista sydämen vajaatoimintaa. Yhdisteet ovat aktiivisia, kun niitä anne-10 taan intravenoosisesti. Useat yhdisteistä ovat myös oraa lisesti annettuina aktiivisia. Yleisessä selitysosassa kuvataan tiettyjä 4-alkyyli-2-propyyli-l-[(2'-(lH-tetrat-sol-5-yylibifenyl-4-yyli)metyyli]imidatsoleja, jotka on substituoitu imidatsolirenkaan 5-asemassa halogeenilla, 15 nitrolla, trifluorimetyylillä tai syaanilla.
Carini, Duncia ja Wong kuvaavat kansainvälisessä patenttihakemuksessa numero W0 89/06 233, julk. 13.7.1989, saman imidatsoliluokan angiotensiini II -antagonisteja, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa verenpainetta ja 20 kongestiivista sydämen vajaatoimintaa. Jotkut lisäksi ku vatuista yhdisteistä ovat oraalisesti aktiivisia. Patenttihakemuksen WO 89/06 233 yleinen selitysosa käsittää käsillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet, mutta niitä ei em. patenttihakemuksessa kuvata spe-25 sifisesti.
Myös EP-hakemusjulkaisussa 324 377 kuvataan an giotensiini II -antagonisteina vaikuttavia yhdisteitä.
Keksinnön yhteenveto Käsillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään 4-al-30 kyyli-imidatsoliyhdisteiden valmistamiseksi. Näillä yh- ,· disteillä on merkittävää ja odottamatonta tehoa veren- painetta alentavina yhdisteinä verrattuna niihin yhdisteisiin, joita on spesifisesti kuvattu EP-patenttihakemuksessa 0 253 310 ja WO-patenttihakemuksessa 89/06 233 ja joita 35 on testattu. Tarkemmin sanottuna keksintö koskee menetel- 2 102752 mää 4-alkyyli-2-propyyli-l-[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bi-fenyl-4-yyli)metyyli]imidatsoli-5-karboksyylialdehydien ja 4-alkyyli-2-propyyli-l-[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl- 4-yyli)metyyli]imidatsoli-5-karboksyylihappojen valmista-5 miseksi, joilla on kaava 0 1 nN;51^ 15 xN-nh jossa R2 on -CHO tai -COOH; kun R2 on -CHO, R1 on metyyli, etyyli, i-propyyli tai t-butyyli, ja kun R2 on -COOH, on R1 etyyli tai i-propyyli.
20 Menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava rt ... 25 /\An/^R3
H
jossa R2 on CHO tai C02CH3 ja R1 on edellä määritelty ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 30 35 1 //-¾ r il n L· y 1 N;/ CPh3 3 102752 jossa X on halogeeni, tosylaatti tai mesylaatti, minkä . jälkeen trifenyylisuojaryhmä poistetaan vesipitoisilla hapoilla ja, kun R2 on C02CH3, esteriryhmä saippuoidaan.
Edullisimpia erinomaisen oraalisen verenpainetta 5 alentavan tehonsa vuoksi ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on -CHO ja R1 on etyyli tai t-butyyli, sekä kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on -COOH ja R1 on etyyli.
Käsillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat myös erittäin aktiivisia verenpainetta 10 alentavia aineita annettaessa intravenoosisesti.
Keksinnön kuvaus
Synteesi
Keksinnön mukaista menetelmää kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisesti. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan 15 valmistaa kaaviossa 1 kuvatulla menetelmällä. Imidatso- lialdehydien (4) tai imidatsoliestereiden (5.) annetaan reagoida sopivasti suojatun bentsyylihalidin, tosylaatin tai mesylaatin (8) , valmistettu, kuten US-patenttijulkaisussa 4 820 843 on kuvattu) kanssa, kun läsnä on emäs-20 tä, kaliumkarbonaattia, jne., liuottimessa, kuten dimetyy- liformamidissa, lämpötilassa 20 - 100 °C 1 - 48 tuntia. Nämä alkyloinnit tuottavat regioisomeerien seoksen, jossa päätuote on kaavaa I vastaava regioisomeeri. Sen jälkeen, kun trifenyylimetyylisuojaryhmä on poistettu happojen, ’ 25 kuten suolahapon, vesiliuoksella ja tarvittaessa esteri- ryhmä on saippuoitu hydroksidin vesiliuoksella, saadaan käsillä olevia kaavan I mukaisia yhdisteitä. 1 4 102752
Kaavio 1 .Br
5 n_^ri jC
//X (| ^ 1) K2C03; DMF, 25°C
+ k S I N-N 1-
Xj! "" 2) 10%HCI(,q), THF
X ||V
L \\ i 10 R2= QHO (4J CPh3 tai C02CH3 (£) S.
ί NaOH(Bq) I
^ ^ ^ ^0SSa R2=
' M - N H N'n-NH
: 25 I (jossa j R2= CHO) | (jossa R2= C02H) 9 Rz= C02CH3 Välituotealdehydit (4) ja -esterit (5.) voidaan valmistaa kaaviossa 2 kuvatulla menetelmällä. Dialkyyli-imi-30 datsolit (3.) valmistetaan klassisella Weidenhagenin imi- datsolisynteesillä. Tässä tapauksessa hydroksiketonia (2) käsitellään butyyrialdehydillä (1.) kupari (II) asetaatin ja ammoniakin läsnä ollessa. Yhdisteen 3. hydroksimetylointi suoritetaan käyttämällä formaldehydiä ja hapon vesiliuos-35 ta, kuten Kempe et ai. ovat kuvanneet US-patenttijulkai- 5 102752 sussa 4 278 801. Sen jälkeen, kun välituotteet hydroksi-metyyli-imidatsolit on hapetettu reagenssilla, kuten man-ganeesidioksidilla tai seriumammoniumnitraatilla (CAN), saadaan haluttuja aldehydejä (4) . Esteri (5.) voidaan val-5 mistaa hapettamalla hydroksimetyyli-imidatsolit tai alde- hydit (4) imidatsolikarboksyylihapoiksi ja sen jälkeen hapot esteröidään (alan ammattimiehille sinänsä tunnettu menetelmä); vaihtoehtoisesti voidaan aldehydit (4) hapettaa suoraan estereiksi (5) NaCN/etikkahappo/Mn02-seoksella 10 metanolissa [Corey et ai., J. Am. Chem. Soc. 90 (1968) 5616].
Kaavio 2 15
NH3t EtOH, H20 h-^R
20 . Cu(OAc)2, Reiluksi rt R1COCH2OH £ 2 1) CH20, HCI, .:25 H20, Reiluksi
2) Mn02 tai CAN
i' ·. 30 R’ .R’ N"\(/ Mn02, MeOH, Jl\i HOAc, NaCN CH0
ή H
35 5. A
s 102752
O
Vielä eräs menetelmä imidatsoliestereiden (5) valmistamiseksi on esitetty kaaviossa 3. Tämä reitti käsittää kaksivaiheisen menetelmän, jossa asetyleeniesterin (7) annetaan reagoida butamidoksimin (8.) kanssa ja välilisäys-5 tuotetta lämmitetään lämpötilassa 100 - 200 °C liuottimes- sa, kuten ksyleenissä, tolueenissa tai difenyylieetterissä ref luksissa (katso: Paul, R., et ai., J. Med. Chem. 28 (1985) 1704) .
Kaavio 3 10 1) n*BuLi tai EtMgBr r’cech -►- r1c=cco2ch3
2) R102CCI
15 £ 7
NOH
+ v fi.
20 1) 25 - 100 °c ^ 2) ksyleeni, refluksi
/\^sn^C02CH3 ··. 25 H
£
Kaikilla käsillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavilla, testatuilla yhdisteillä on yhtä suuri tai 30 suurempi oraalinen verenpainetta alentava teho kuin millä tahansa spesifisesti esitetyllä, testatulla EP-patenttiha-kemuksen 253 310, WO-patenttihakemuksen 89/06 233 tai EP-hakemusjulkaisun 324 377 mukaisella yhdisteellä. Edulli-simpien käsillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetta- 35 vien yhdisteiden oraalinen verenpainetta alentava aktiivi- 7 102752 suus on noin 2-4 kertaa suurempi kuin patenttihakemusten EP-A-253 310 ja WO 89/06233 aktiivisimpien, spesifisesti kuvattujen, testattujen yhdisteiden aktiivisuus.
Keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden 5 tehokasta annosta, ED30-arvoa, verrattiin EP-hakemusjulkai- susta 324 377 tunnettujen yhdisteiden ED30-arvoon munuais-peräistä korkeaa verenpainetta sairastavilla rotilla käyttäen mainitussa EP-julkaisussa kuvattua menetelmää. Saatiin seuraavat tulokset. Lyhenne "po" tarkoittaa antoa 10 suun kautta ja lyhenne "iv" antoa suonensisäisesti. N/A on "ei määritetty".
EP-julkaisun 324 377 mukainen yhdiste ED30(po) ED30 (iv) 15 esimerkistä nro 114 0,14 0,19 14 0G 0,41 0,33 2SIA N/A 0,02 265A 0,79 0,01 265C 0,21 0,04 20 324A N/A 0,89
Keksinnön mukaisesti valmistettava yhdiste esimerkistä nro 1 0,02 .; 25 2 N/A 0,004 4 0,048 Käsillä olevan keksinnön mukaista menetelmää kuvataan lisäksi seuraavilla esimerkeillä, jotka eivät rajoita 30 keksintöä. Näissä esimerkeissä, jollei muutoin mainita, ovat asteet celsiusasteita ja osat sekä prosentit paino-osia ja painoprosentteja.
8 102752
Esimerkki 1
Vaihe A: 4 (5) -etyyli-2-propyyli-imidatsolin valmistus
Hyvin sekoitettuun seokseen, jossa oli 144 ml bu-5 tyyrialdehydiä ja 480 g kupari(II)asetaattimonohydraattia 2 000 ml:ssa 25-%:ista vesipitoista ammoniakkia, lisättiin 0 °C:ssa 82,4 ml l-hydroksi-2-butanonia tipoittain 0,5 tunnin aikana. Sitten seos lämmitettiin lämpötilaan 80 -100 °C 0,5 tunniksi. Sen jälkeen, kun liuoksen oli annet-10 tu jäähtyä, dekantoitiin liuotin ja jäljelle jääneitä ma teriaaleja trituroitiin etanolin vesiliuoksella. Tuloksena saadut harmaanvihreät kiinteät aineet otettiin talteen suodattamalla.
Edellä saatujenm kiinteiden aineiden vesisuspen-15 sioon kuplitettiin 80 °C:ssa rikkivetykaasua 0,5 tuntia.
Sitten vielä kuuma seos suodatettiin kiinteän kupari(I)-sulfidin poistamiseksi. Sen jälkeen, kun seos oli jäähtynyt, uutettiin suodosta metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin suolavedellä, kuivattiin vedet-20 tömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroi tiin, jolloin saatiin 10,1 g tuotetta viskoosina öljynä. Pieni näyte tuotetta kiteytettiin uudelleen 1-klooributaa-ni/heksaanista, jolloin saatiin kiinteää ainetta, jonka sulamispiste oli 68,5 - 70 °C. Jäljelle jäänyttä raakaa 25 tuotetta käytettiin seuraavassa reaktiossa ilman lisäpuh- distusta.
NMR (200 MHz, CDC13) δ 7,60 (br s, 1H) , 6,64 (s, 1H), 2,61 (m, 4H), 1,73 (sekst., 2H), 1,21 (t, 3H), 0,94 (t, 3H).
30 Vaihe B: 4(5)-etyyli-5(4)-hydroksimetyyli-2-propyy- li-imidatsolin valmistus
Liuosta, jossa oli 10,0 g 4(5)-etyyli-2-propyyli-imidatsolia, 6,0 g 37-%:ista formaldehydin vesiliuosta, 32,5 g konsentroitua suolahappoa ja 43 ml vettä, refluk-35 soitiin 65 tuntia. Sen jälkeen, kun seos oli jäähtynyt, se 9 102752 laimennettiin vedellä, ja tuloksena saatu liuos säädettiin pH-arvoon 10 käyttämällä 10-%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta ja sitten sitä uutettiin 4:1 kloroformi/2-propa-noli seoksella. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin suo-5 lavedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin. Sen jälkeen, kun oli suoritettu pylväskromatografointi silikageelillä (eluutio: 10 % metanoli/kloroformi sekä 0,2 % konsentroitu ammoniakki) ja sitten uudelleen kiteytys etyyliasetaatis-10 ta, saatiin 5,86 g tuotetta, sp. 159 - 160 °C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 11,28 (br s, 1H) , 4,62 (br s, 1H) , 4,26 (s, 2H) , 2,47 (m, 4H) , 1,61 (sekst., 2H) , 1,09 (t, 3H), 0,88 (t, 3H).
Vaihe C: 4(5)-etyyli-2-propyyli-imidatsoli-5(4)- 15 karboksaldehydin valmistus
Liuokseen, jossa oli 5,60 g 4(5)-etyyli-5(4)-hyd-roksimetyyli-2-propyyli-imidatsolia 85 ml:ssa jääetikka-happoa, lisättiin 25 °C:ssa 72 ml 1,0 N seriumammoniumnit-raatti/vettä tipoittain 1,0 tunnin ajan. Näin saatua 20 liuosta sekoitettiin 25 °C:ssa 1,0 tunti ja sitten se kaa dettiin veteen. Tämä liuos säädettiin pH-arvoon ~ 5 käyttämällä natriumhydroksidin vesiliuosta (~ 0,9 ekv. lisätty perustuen edellä käytettyyn etikkahappoon) ja sitä uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 25 vedellä (2 kertaa) ja suolavedellä, kuivattiin vedettömäl lä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 3,70 g tuotetta keltaisena öljynä.
NMR (200 MHz, CDC13) δ 9,66 (s, 1H) , 2,93 - 2,73 (m, 4H), 1,79 (sekst., 2H), 1,32 (t, 3H), 0,96 (t, 3H).
30 Vaihe D: 4-etyyli-2-propyyli-l-l(2'-(lH-tetratsol- 5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli]imidatsoli-5-karboksaldehydi Liuosta, jossa oli 1,76 g 4(5)-etyyli-2-propyyli-imidatsoli-5(4)-karboksaldehydiä, 2,95 g vedetöntä kalium-karbonaattia, 6,95 g 4'-bromimetyyli-2-((trifenyylimetyy-35 li)tetratsol-5-yyli)bifenyyliä (~ 85 %:n puhtaus, valmis- 10 tettu kuten US-patenttijulkaisussa 4 820 843 on kuvattu) ja 30 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 25 °C:ssa 22 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos konsentroitiin tyhjössä; jäännös laimennettiin vedellä ja sitä uutettiin 5 etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin. Sen jälkeen, kun oli suoritettu pylväskromatografointi silikageelillä (eluutio: etyyliasetaatti/bentseeni), saatiin 3,79 g tuo-10 tetta öljynä.
Liuosta, jossa oli 2,00 g alkylointituotetta 25 millilitrassa 10-prosenttista suolahapon vesiliuosta ja 50 ml tetrahydrofuraania, sekoitettiin 25 °C:ssa 18 tuntia. Reaktioon lisättiin ylimäärä natriumhydroksidin vesi-15 liuosta ja liuottimet poistettiin tyhjössä. Jäännös liuo tettiin veteen ja liuos suodatettiin trifenyylimetanoiin poistamiseksi. Suodoksen pH säädettiin arvoon 3 - 3,5 käyttämällä 10-prosenttista suolahappoa. Näin saatua suspensiota sekoitettiin useita tunteja ja sitten kiinteät 20 aineet otettiin talteen suodattamalla ja ne kuivattiin, jolloin saatiin 0,97 g tuotetta amorfisena valkoisena kiinteänä aineena.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 16,30 (br s, 1H) , 9,77 (s, 1H) , 7,72 - 7,51 (m, 4H) , 7,02 (A2B2, 4H) , 5,57 (s, 2H) , 25 2,81 (kvart., 2H) , 2,57 (t, 2H) , 1,57 (sekst., 2H) , 1,23 (t, 3H), 0,86 (t, 3H).
Esimerkki 2
Vaihe A: Metyyli 4 (5)-etyyli-2-propyyli-imidatsoli-5(4)-karboksyylihapon valmistus 30 Seosta, jossa oli 4,24 g metyyli-2-pentynoaattia ja 4,41 g butamidoksiimia, sekoitettiin 25 C:ssa 18 tuntia. Sen jälkeen, kun oli suoritettu pylväskromatografointi silikageelillä (eluutio: 0 - 10 % metanolia/metyleeniklo-ridi), saatiin 1,03 g öljyä. Tämän öljyn liuosta ksylee-35 nissä refluksoitiin 24 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liu- n 102752 otin poistettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä (eluutio: 0 - 5 % metanoli/metyleeniklori-di) , jolloin saatiin 0,41 g tuotetta vaharaaisena kiinteänä aineena.
5 NMR (300 MHz, CDCl3) Ö 3,87 (s, 3H) , 2,62 (t, 2H) , 1,81 - 1,61 (m, 4H), 1,24 (t, 3H), 0,94 (t, 3H).
Vaihe B: Metyyli 4-etyyli-2-propyyli-l-[(2'-(1H- tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli] imidatsoli-5-kar-boksyylihappo 10 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin metyyli- 4(5)-etyyli-2-propyyli-imidatsoli-5(4)-karboksyylihaposta esimerkin 1 vaiheessa D kuvatun menetelmän mukaisesti.
NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,74 (m, 1H) , 7,50 - 7,23 (m, 3H) , 7,03 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 5,60 (s, 2H) , 3,83 (s, 15 3H) , 3,00 - 2,86 (m, 4H) , 1,71 - 1,66 (m, 2H) , 1,25 (t, 3H), 0,83 (t, 3H).
Vaihe C: 4-etyyli-2-propyyli-l-[(2'-(lH-tetratsol- 5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli]imidatsoli-5-karboksyylihap-po 20 Liuosta, jossa oli 0,61 g metyyli 4-etyyli-2-pro- pyyli-1-[(21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-5-yyli)metyyli]-imidatsoli-5-karboksyylihappoa, 5 ml 5-%:ista natrium-hydroksidin vesiliuosta, 5 ml metanolia ja 15 ml tetrahyd-rofuraania, refluksoitiin 120 tuntia. Jäähdyttämisen jäl-.. 25 keen liuottimet poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotet tiin 100 ml:aan vettä. Liuoksen pH säädettiin arvoon 4 käyttämällä 10-prosenttista suolahappoa ja sitten sitä uutettiin 4:1 metyleenikloridi/2-propanoli seoksella. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin vedettömälä natrium-30 sulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä, jol- loin saatiin 0,41 g tuotetta lasimaisena kiinteänä aineena .
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,71 - 7,51 (m, 4H) , 7,08 (m, 4H), 5,73 (s, 2H), 2,96 (kvart., 2H), 2,84 (t, 2H), 1,54 35 (m, 2H), 1,21 (t, 3H), 0,84 (t, 3H).
102752 12
Esimerkit 3-6 (taulukko 1) voidaan valmistaa tai ne on valmistettu esimerkeissä 1 ja 2 kuvatuilla menetelmillä.
5 Taulukko 1 10 15
Nn I V”H
20 Esimerkki R1 R2 NMR (300 MHz) 3 metyyli CHO a 4 tert-butyyli CHO b
5 iso-propyyli CHO
6 iso-propyyli CO^H
v 25 a. NMR (DMSO-d6) δ 9,75 (s, 1H), 7,71 - 7,50 (m, 4H), 7,02 (A.2B9, 4H), 5,55 (s, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,56 (s, 2H), 0,84 (t, 3H).‘ b. NMR(CDC13) δ 10,13 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 5,60 (s, 2H), 2,81 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,50 (s, 30 9H), 0,95 (t, 3H).
Anno smuodo t Käsillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavia 35 yhdisteitä voidaan antaa hoidettaessa verenpainetta millä 13 102752 tahansa tavalla, jossa aktiivinen yhdiste on kosketuksessa toimintakohdan kanssa lämminverisen eläimen kehossa. Yhdistettä voidaan antaa esimerkiksi parenteraalisesti, eli subkutaanisesti, intravenoosisesti, intramuskulaarisesti 5 tai intraperitoneaalisesti. Edullisesti yhdistettä anne taan oraalisesti.
Yhdisteitä voidaan antaa millä tahansa konventionaalisella tavalla yhdessä farmaseuttisten aineiden kanssa joko yksilöllisinä terapeuttisina aineina tai terapeuttis-10 ten aineiden kombinaatiossa. Niitä voidaan antaa yksin, mutta yleensä niitä annetaan farmaseuttisen kantajan kanssa, joka on valittu antoreitin ja tavanomaisen farmaseuttisen käytännön perusteella.
Tässä hakemuksessa lämminverisellä eläimellä tar-15 koitetaan eläinkunnan jäsentä, jolla on homeostaattinen mekanismi, ja se käsittää nisäkkäät ja linnut.
Annettava annos riippuu potilaan iästä, terveydentilasta ja painosta, taudin laajuudesta, samanaikaisen hoidon laadusta, mikäli sitä on, hoidon tiheydestä sekä 20 halutun vaikutuksen luonteesta. Tavallisesti aktiivisen yhdisteen päivittäinen annos on noin 1 - 500 mg. Yleensä noin 10 - 100 milligrammaa päivässä annettuna yhdellä kertaa tai useampana annoksena on tehokas saamaan halutut tulokset. Nämä annokset ovat tehokkaita määriä hoidettaes-.* 25 sa sekä kohonnutta verenpainetta että kongestiivista sy dämen vajaatoimintaa, eli ne ovat tehokkaita määriä alentamaan verenpainetta ja korjaamaan sydämen hemodynaamista taakkaa kongestion helpottamiseksi.
Aktiivista ainesosaa voidaan antaa oraalisesti 30 kiinteissä annosmuodoissa, kuten kapseleissa, tableteissa *. ja jauheissa, tai nestemäisissä annosmuodoissa, kuten eli- kiireissä, siirapeissa ja suspensioissa. Sitä voidaan antaa myös parenteraalisesti steriileissä nestemäisissä annosmuodoissa .
14 102752
Gelatiinikapselit sisältävät aktiivista ainesosaa ja jauhettuja kantajia, kuten laktoosia, tärkkelystä, selluloosa johdannaisia, magnesiumstearaattia, steariinihappoa ja vastaavia. Samanlaisia diluentteja voidaan käyttää val-5 mistettaessa puristettuja tabletteja. Sekä tabletteja että kapseleita voidaan valmistaa jatkuvasti vapautuvina tuotteina, jolloin lääkettä vapautuu jatkuvasti tuntien ajan. Puristetut tabletit voivat olla sokeripäällysteisiä tai kalvopäällysteisiä epämiellyttävän maun peittämiseksi tai 10 tabletin suojaamiseksi ilmalta, tai enterisesti päällys tettyjä selektiivisen hajoamisen saavuttamiseksi ruoansulatuskanavassa .
Nestemäiset annosmuodot oraalista antoa varten voivat sisältää väri- ja makuaineita tekemään lääkkeen poti-15 laalle miellyttävämmäksi.
Yleensä vesi, sopiva öljy, suolaliuos, vesipitoinen dekstroosi (glukoosi) ja siihen liittyvät sokeriliuokset sekä glykolit, kuten propyleeniglykoli tai polyetyleenig-lykolit, ovat sopivia kantajia parenteraalisia liuoksia 20 varten. Liuokset parenteraalista annosta varten sisältävät edullisesti aktiivisen ainesosan vesiliukoista suolaa, sopivia stabilointiaineita ja tarpeen mukaan puskuriainei-ta. Antioksidantit, kuten natriumbisulfiitti, natriumsul-fiitti tai askorbiinihappo, ovat sopivia stabilointiainei-25 ta joko yksin tai yhdisteissä. Käytettyjä ovat myös sit ruunahappo ja sen suolat sekä natrium EDTA. Parenteraali-set liuokset voivat sisältää lisäksi säilöntäaineita, kuten bentsalkoniumkloridia, metyyli- tai propyyliparabee-nia, ja klooributanolia.
30 Sopivia farmaseuttisia kantajia on kuvattu teokses sa Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol., standardi viiteteksti tällä alalla.
Käyttökelpoisia farmaseuttisia annosmuotoja käsillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä an-35 nettaessa voidaan kuvata seuraavasti: 15 102752
Kapselit
Suuri määrä yksittäisiä kapseleita valmistetaan lisäämällä tavanomaisiin kaksiosaisiin koviin gelatiini-kapseleihin 100 mg jauhettua aktiivista ainesosaa, 150 mg 5 laktoosia, 50 mg selluloosaa ja 6 mg nagnesiumstearaattia.
Pehmeät gelatiinikapselit
Valmistetaan aktiivisen ainesosan seos helposti sulavan öljyn, kuten soijaöljyn, puuvillansiemenöljyn tai oliiviöljyn kanssa ja injektoidaan positiivisen paineilma-10 pumpun avulla gelatiiniin sellaisten pehmeiden gelatiini- kapseleiden muodostamiseksi, jotka sisältävät 100 mg aktiivista ainesosaa. Kapselit pestään ja kuivataan.
Tabletit
Suuri määrä tabletteja valmistetaan konventionaali-15 silla menetelmillä siten, että annosyksikkö sisältää 100 mg aktiivista ainesosaa, 0,2 mg kolloidista silikoni-dioksidia, 5 mg magnesiumstearaattia, 275 mg mikrokiteistä selluloosaa, 11 mg tärkkelystä ja 98,8 mg laktoosia. Tarkoituksenmukaisia päällysteitä voidaan käyttää miellyttä-20 vän maun saamiseksi tai absorption estämiseksi.
Injektio
Parenteraalinen koostumus annettavaksi ruiskeena valmistetaan sekoittamalla 1,5 paino-% aktiivista ainesosaa 10 tilavuusprosenttiin propyleeniglykolia. Liuos täy-25 tetään tilavuuteen vedellä ruisketta varten ja steriloi daan.
Suspensio
Vesipitoinen suspensio valmistetaan oraalista antoa varten siten, että jokainen 5 ml sisältää 100 mg hienoja-30 koista aktiivista ainesosaa, 100 mg natriumkarboksimetyy- liselluloosaa, 5 mg natriumbentsoaattia, 1,0 g sorbitoli-liuosta, U.S.P., ja 0,025 ml vanilliinia.
Claims (4)
1. Menetelmä verenpainetta alentavan yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 10 \ ^ ΧΧφ 15 n'n-NH jossa R2 on -CHO tai -COOK; kun R2 on -CHO, R1 on metyyli, etyyli, i-propyyli tai t-butyyli, ja 20 kun R2 on -COOH, R1 on etyyli tai i-propyyli, tun nettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava _/Rl jrC 2 25 H jossa R2 on CHO tai C02CH3 ja R1 on edellä määritelty ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava . 30 N-N
35 JL JL n Γ il N L jj i X/ CPh3 17 102752 jossa X on halogeeni, tosylaatti tai mesylaatti, minkä jälkeen trifenyylisuojaryhmä poistetaan vesipitoisilla hapoilla ja, kun R2 on C02CH3, esteriryhmä saippuoidaan.
, 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 5. e t t u siitä, että R2 on -CHO ja R1 on etyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on -CHO ja R1 on t-butyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on -COOH ja R1 on etyyli. t « 102752
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55263790A | 1990-07-13 | 1990-07-13 | |
| US55263790 | 1990-07-13 | ||
| US07/650,258 US5137902A (en) | 1990-07-13 | 1991-02-04 | 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof |
| US65025891 | 1991-02-04 | ||
| US9104826 | 1991-07-15 | ||
| PCT/US1991/004826 WO1992000977A2 (en) | 1990-07-13 | 1991-07-15 | 4-alkylimidazole derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI930109A FI930109A (fi) | 1993-01-12 |
| FI930109A0 FI930109A0 (fi) | 1993-01-12 |
| FI102752B1 FI102752B1 (fi) | 1999-02-15 |
| FI102752B true FI102752B (fi) | 1999-02-15 |
Family
ID=27070086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI930109A FI102752B (fi) | 1990-07-13 | 1993-01-12 | Menetelmä verenpainetta alentavien 4-alkyyli-imidatsolijohdannaisten v almistamiseksi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5137902A (fi) |
| EP (1) | EP0539509B1 (fi) |
| JP (1) | JP2550455B2 (fi) |
| KR (1) | KR0162669B1 (fi) |
| AT (1) | ATE121087T1 (fi) |
| AU (1) | AU639400B2 (fi) |
| BG (1) | BG61341B1 (fi) |
| CA (1) | CA2087274C (fi) |
| CZ (1) | CZ280018B6 (fi) |
| DE (1) | DE69108913T2 (fi) |
| DK (1) | DK0539509T3 (fi) |
| ES (1) | ES2071325T3 (fi) |
| FI (1) | FI102752B (fi) |
| HU (2) | HU223530B1 (fi) |
| IE (1) | IE69849B1 (fi) |
| IL (1) | IL98794A (fi) |
| MY (1) | MY140243A (fi) |
| NO (1) | NO303015B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ238920A (fi) |
| PL (1) | PL168311B1 (fi) |
| RO (1) | RO111270B1 (fi) |
| SK (1) | SK279326B6 (fi) |
| WO (1) | WO1992000977A2 (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| DE4132633A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
| US5250558A (en) * | 1992-01-28 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as neurotensin antagonists used to treat psychosis |
| US5326776A (en) * | 1992-03-02 | 1994-07-05 | Abbott Laboratories | Angiotensin II receptor antagonists |
| GB9218449D0 (en) | 1992-08-29 | 1992-10-14 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5310929A (en) * | 1992-08-06 | 1994-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists |
| JP3501484B2 (ja) * | 1992-12-17 | 2004-03-02 | 三共株式会社 | ビフェニル誘導体 |
| US5338740A (en) * | 1993-07-13 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Angiotensin II receptor antagonists |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| WO2001082858A2 (de) * | 2000-05-04 | 2001-11-08 | Ipf Pharmaceuticals Gmbh | Neue verbindungen zur behandlung inflammatorischer und kardiovaskulärer erkrankungen |
| DE602005025755D1 (de) | 2004-06-04 | 2011-02-17 | Teva Pharma | Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung |
| US20070054948A1 (en) * | 2004-09-02 | 2007-03-08 | Lilach Hedvati | Purification of olmesartan medoxomil |
| KR100953878B1 (ko) * | 2004-09-02 | 2010-04-22 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 올메살탄 메독소밀의 정제 |
| DK2170930T3 (da) | 2007-06-04 | 2012-11-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonister af guanylatcyclase, anvendelige til behandlingen af gastrointestinale sygdomme, inflammation, cancer og andre sygdomme |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| KR102272746B1 (ko) | 2013-06-05 | 2021-07-08 | 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 | 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4820843A (en) * | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
| US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
| US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
| ATE134368T1 (de) * | 1989-06-30 | 1996-03-15 | Du Pont | Substituierte imidazole und ihre verwendung als hemmmstoff fur angiotensin ii |
| KR950009860B1 (ko) * | 1989-06-30 | 1995-08-29 | 이. 아이. 듀퐁 드 네모아 앤드 캄파니 | 융합된 환 아릴 치환된 이미다졸과 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 |
| DE4132633A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
-
1991
- 1991-02-04 US US07/650,258 patent/US5137902A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-11 IL IL9879491A patent/IL98794A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-11 NZ NZ238920A patent/NZ238920A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-12 MY MYPI91001263A patent/MY140243A/en unknown
- 1991-07-12 IE IE243891A patent/IE69849B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 ES ES91914167T patent/ES2071325T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 PL PL91297616A patent/PL168311B1/pl unknown
- 1991-07-15 AT AT91914167T patent/ATE121087T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 EP EP91914167A patent/EP0539509B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 CZ CS923912A patent/CZ280018B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 JP JP3513329A patent/JP2550455B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 AU AU83116/91A patent/AU639400B2/en not_active Expired
- 1991-07-15 DK DK91914167.1T patent/DK0539509T3/da active
- 1991-07-15 DE DE69108913T patent/DE69108913T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 CA CA002087274A patent/CA2087274C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 HU HU9204058A patent/HU223530B1/hu active IP Right Grant
- 1991-07-15 HU HU924058A patent/HUT63411A/hu unknown
- 1991-07-15 WO PCT/US1991/004826 patent/WO1992000977A2/en active IP Right Grant
- 1991-07-15 SK SK3912-92A patent/SK279326B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 KR KR1019930700076A patent/KR0162669B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 RO RO93-00803A patent/RO111270B1/ro unknown
-
1993
- 1993-01-11 NO NO930088A patent/NO303015B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-01-12 FI FI930109A patent/FI102752B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-02-11 BG BG97438A patent/BG61341B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI102752B (fi) | Menetelmä verenpainetta alentavien 4-alkyyli-imidatsolijohdannaisten v almistamiseksi | |
| AU757252B2 (en) | Imidazolone anorectic agents: I. acyclic derivatives | |
| JP4837722B2 (ja) | 置換スルホキシド化合物、その調製方法、およびその使用方法 | |
| JP2002535401A (ja) | （ｓ）−オメプラゾールのカリウム塩 | |
| JP2000512291A (ja) | 新規な化合物 | |
| EP0181846B1 (en) | New substituted benzimidazoles, a process for their preparation and their use for inhibiting gastric acid secretion | |
| WO2001085724A1 (en) | Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (iii) | |
| US5192774A (en) | Substituted acetamide derivatives, process for their preparation and antiulcer drug containing same | |
| JP2524420B2 (ja) | ピペリジン誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| JPH0680041B2 (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| JP2003530396A (ja) | Ｃｃｋ阻害剤の治療上有用な新規な塩、その調製方法およびそれらを含有する医薬製品 | |
| JP2564162B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の四級塩 | |
| HU210071A9 (hu) | 4-Alkil-imidazoi-származékok és azok vérnyomáscsökkentőként történő alkalmazása | |
| US20060241162A1 (en) | Optically active (R)-hydantoin derivative | |
| JPH0673008A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 | |
| RU2000116627A (ru) | Новые соединения, обладающие ингибирующим действием в отношении сgmp-pde | |
| JP2002509134A (ja) | トリアゼピノン、その製造方法および治療への利用 | |
| JPS60152470A (ja) | ２−アミノイミダゾリン化合物 | |
| JPH03157331A (ja) | 利尿剤 | |
| JPH03148262A (ja) | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |