ES2972443T3 - Plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos y métodos de uso del mismo - Google Patents
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Abstract
En el presente documento se proporcionan composiciones de plasma inactivadas con patógenos y métodos para tratar una enfermedad o afección usando composiciones de plasma inactivadas con patógenos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos y métodos de uso del mismo
Campo técnico
Los métodos descritos en el presente documento se refieren generalmente a la preparación de composiciones de plasma. Más en particular, la presente divulgación se refiere a composiciones de plasma inactivadas para patógenos y su uso en métodos de tratamiento mejorados que utilizan tales composiciones para infusión o intercambio de plasma terapéutico.
Antecedentes
La extracción y el procesamiento de sangre desempeñan un papel fundamental en la atención médica en todo el mundo, y cada año los bancos de sangre recogen millones de unidades de sangre completa donada. Si bien algunas unidades de sangre completa extraídas de donantes se almacenan y utilizan para transfusiones, la mayor parte de la sangre completa se separa en sus componentes clínicamente terapéuticos de eritrocitos, plaquetas y plasma, para almacenamiento y uso individual en el tratamiento de diferentes necesidades y afecciones médicas que requieren uno o más de los componentes sanguíneos particulares. Adicionalmente, otros productos hemoderivados pueden producirse mediante procedimientos de fraccionamiento, tal como, por ejemplo, la inmunoglobulina G intravenosa (IGIV), un producto obtenido por fraccionamiento de plasma humano (Radosevichet al.,2010, Vox Sanguinis, 98: 12 28).
El crioprecipitado (también conocido como "crio") es un hemoderivado que comprende una parte de plasma rica en factores de coagulación. El crioprecipitado, también conocido como factor antihemofílico (FAH) crioprecipitado, FAH crioprecipitado, se prepara por descongelación lenta controlada de plasma congelado (p. ej., plasma fresco congelado derivado de sangre completa o PFC), por ejemplo entre 1° y 6 °C (p. ej., 4 ± 2 °C), lo que da como resultado la formación de un precipitado blanco y, a continuación, recuperación del precipitado después de la separación de la parte de plasma líquido restante, como por ejemplo mediante centrifugación refrigerada. La parte restante de plasma líquido, también denominado en el presente documento "sobrenadante" y otra terminología diferente, tal como "plasma pobre en crioprecipitado" (PPC), "criosobrenadante", "plasma reducido en crioprecipitado", o "plasma criorreducido", se retira de la bolsa de crioprecipitado y el precipitado aislado insoluble en frío se resuspende en una parte del plasma (p. ej., el plasma pobre en crioprecipitado) que queda y generalmente se vuelve a congelar en 1 hora y se almacena congelado hasta que sea necesario para la transfusión. El plasma pobre en crioprecipitado contiene proteínas plasmáticas que no se fraccionan con el crioprecipitado y generalmente se usa para el fraccionamiento del plasma para producir diversos componentes (p. ej., factores plasmáticos), así como para determinadas aplicaciones terapéuticas muy limitadas. Schlenkeet al.,Transfusion, vol. 48, abril de 2009, describe un proceso de tratamiento fotoquímico para inactivar patógenos en plasma terapéutico. Si bien se pueden fabricar crioprecipitados a partir de este sistema de inactivación de patógenos, no hay ninguna sugerencia de separación del plasma pobre en crioprecipitado para usar médico. Yarrantonet al.,Transfusion vol. 45, septiembre de 2005, página 1453, sugiere que el plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos puede ser útil para la terapia de recambio plasmático en la PTT aguda.
El crioprecipitado sirve como fuente de fibrinógeno, factor VIII, factor XIII, vWF y fibronectina. Este componente se utiliza en el control de la hemorragia asociada con la deficiencia de fibrinógeno y para tratar la deficiencia de factor XIII cuando las consideraciones de volumen impiden el uso de plasma congelado y no existen proteínas recombinantes. También está indicado como tratamiento de segunda línea para la enfermedad de von Willebrand y la hemofilia A (deficiencia del factor VIII).
Además del uso primario de plasma en transfusiones para corregir deficiencias de factores de coagulación o coagulopatía en pacientes con hemorragia activa, tales como por ejemplo cirugía y traumatismo, se pueden usar plasma (p. ej., PFC) y componentes derivados de plasma (p. ej., IGIV) para el tratamiento de diversas enfermedades o afecciones. Por ejemplo, la inmunoterapia que utiliza recambio plasmático terapéutico (RPT) o inmunoglobulina intravenosa (IGIV) o una combinación de ambas se ha utilizado para el tratamiento de diversas enfermedades o afecciones. Muchas de estas enfermedades o afecciones han sido clasificadas por la Sociedad Estadounidense de Aféresis (ASFA) basándose en la orientación bibliográfica. El RPT es un procedimiento terapéutico que utiliza la eliminación masiva de plasma de los pacientes. En un proceso de RPT, la sangre se extrae y se separa en plasma y componentes celulares (p. ej., plaquetas, eritrocitos), seguido de la mezcla de los componentes celulares con alguna forma de líquido de reemplazo y la reinfusión en el paciente (Winters, 2012, Hematology ASH Education Book 2012:7-12). El RPT elimina sustancias patológicas tales como anticuerpos patológicos (p. ej., autoanticuerpos), complejos inmunitarios y citocinas, y pueden tener efectos inmunomoduladores adicionales. Debido a que el RPT implica la eliminación masiva de plasma, todo lo que circule en el plasma será eliminado, lo que lleva a una disminución temporal de los componentes plasmáticos normales, como el factor V, factor VII, factor VIII, factor IX, factor X, FvW y fibrinógeno. Dependiendo de la indicación médica, el plasma que se elimina se puede reemplazar con albúmina humana (p. ej., 4 % -5 % en solución salina fisiológica), que es relativamente común, o como alternativa plasma adicional (p. ej., plasma fresco congelado, PFC), o incluso el propio plasma del paciente después de un procedimiento de purificación secundario (Ward, 2011, J. Clin. Apheresis 26:230-238).
Sigue existiendo la necesidad de composiciones y métodos mejorados para el tratamiento de diversas enfermedades y afecciones mediante el uso de infusión o intercambio de plasma terapéutico.
Sumario
Las composiciones y métodos de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos en el presente documento son útiles para el tratamiento de diversas enfermedades o afecciones, que incluyen, por ejemplo, para proporcionar métodos de tratamiento mejorados usando tales composiciones de plasma para infusión o intercambio de plasma terapéutico.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona un método para preparar plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos, comprendiendo el método:
a) inactivar fotoquímicamente una o más unidades de plasma en presencia de un psoraleno, en donde la inactivación fotoquímica se realiza en condiciones estériles en un primer recipiente que contiene la una o más unidades de plasma;
b) transferir en condiciones estériles la una o más unidades de plasma desde el primer recipiente a un dispositivo de absorción de compuestos (DAC) acoplado al primer recipiente;
c) transferir en condiciones estériles la una o más unidades de plasma del DAC a dos o más segundos recipientes acoplados al DAC para proporcionar plasma inactivado para patógenos;
d) transferir en condiciones estériles el plasma inactivado para patógenos desde los dos o más segundos recipientes a un tercer recipiente acoplado a los dos o más segundos recipientes;
e) congelar el plasma inactivado para patógenos seguido de descongelación del plasma inactivado para patógenos en condiciones que proporcionen la formación de un crioprecipitado y plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos;
f) transferir el plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos a al menos un primero de los dos o más segundos recipientes; y
g) transferir el crioprecipitado a un segundo de los dos o más segundos recipientes.
En algunas realizaciones, al menos una parte del plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos se transfiere a cada uno de al menos dos segundos recipientes en la etapa f), y en donde el crioprecipitado se transfiere a un tercer segundo recipiente en la etapa g). En algunas realizaciones, antes de la etapa g), el crioprecipitado se resuspende en aproximadamente 80 ml a aproximadamente 120 ml de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos. En algunas realizaciones, antes de la etapa g), el crioprecipitado se resuspende en aproximadamente 100 ml de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos.
Incluso en otro aspecto, la presente divulgación proporciona plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos para usar en un método para infusión en un sujeto, que comprende infundir en un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos preparado mediante el método de una cualquiera de las realizaciones anteriores. En algunas realizaciones, el sujeto sufre una o más quemaduras, un traumatismo cerrado, traumatismo penetrante y hemorragia. En algunas realizaciones, la infusión da como resultado la reanimación con líquidos del sujeto. En algunas realizaciones, la infusión del plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos en un sujeto se realiza mediante intercambio de plasma terapéutico. En algunas realizaciones, el sujeto que lo necesita es un sujeto que padece púrpura trombocitopénica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH). En algunas realizaciones, el método comprende adicionalmente, antes de la infusión: 1) congelar el plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos; y 2) descongelar el plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos. En algunas realizaciones, el plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos se infunde en el sujeto 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días o 7 días después de la descongelación.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona una composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos preparada mediante el método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores para usar en el tratamiento de una enfermedad o afección indicada para el tratamiento mediante intercambio de plasma en un sujeto que lo necesita.
Incluso en otro aspecto, la presente divulgación proporciona una composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos preparada mediante el método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores para usar en el tratamiento de una enfermedad o afección indicada para el tratamiento mediante infusión con inmunoglobulina intravenosa en un sujeto que lo necesita.
Incluso en otro aspecto, la presente divulgación proporciona una composición de plasma inactivado para patógenos preparada mediante el método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores para usar en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave, polimiositis, dermatomiositis y polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica en un sujeto.
Incluso en otro aspecto, la presente divulgación proporciona un plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos preparado mediante un método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores para usar en el tratamiento de la púrpura trombocitopénica (PTT) o el síndrome urémico hemolítico (SUH) en un sujeto.
Incluso en otro aspecto, la presente divulgación proporciona una composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos preparada mediante un método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores para usar en el tratamiento de un receptor de trasplante de órgano sólido para prevenir un rechazo inmunitario del trasplante de órgano sólido.
Incluso en otro aspecto, la presente divulgación proporciona una composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos preparada mediante un método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores para usar en el tratamiento de un sujeto que sufre un traumatismo. En algunas realizaciones, el sujeto sufre quemaduras.
Incluso en otro aspecto, la presente divulgación proporciona una composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos preparada mediante un método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores para usar en la reanimación de un choque hemorrágico en un sujeto que sufre un traumatismo.
Incluso en otro aspecto, la presente divulgación proporciona una composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos preparada mediante un método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores para usar en la reanimación con líquidos en un sujeto que sufre quemaduras.
Incluso en otro aspecto, la presente divulgación proporciona una composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos preparada mediante un método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores para usar en la reanimación por choque por quemaduras en un sujeto.
Ha de entenderse que una, algunas, o todas las propiedades de las diferentes realizaciones descritas en el presente documento pueden combinarse para formar otras realizaciones. Estos y otros aspectos serán evidentes para un experto en la materia. Estas y otras realizaciones se describen adicionalmente mediante la siguiente descripción detallada. El alcance de la invención se define por las reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción de los dibujos
LaFigura 1Amuestra un kit de procesamiento ilustrativo de acuerdo con algunas realizaciones. Los componentes de puntos son opcionales.
LaFigura 1Bmuestra un kit de procesamiento ilustrativo de acuerdo con algunas realizaciones. Los componentes de puntos son opcionales.
LaFigura 1Cmuestra un kit de procesamiento ilustrativo de acuerdo con algunas realizaciones. Los componentes de puntos son opcionales.
LaFigura 2Amuestra un kit de procesamiento ilustrativo de acuerdo con algunas realizaciones. Los componentes de puntos son opcionales.
LaFigura 2Bmuestra un kit de procesamiento ilustrativo de acuerdo con algunas realizaciones. Los componentes de puntos son opcionales.
LaFigura 2Cmuestra un kit de procesamiento ilustrativo de acuerdo con algunas realizaciones. Los componentes de puntos son opcionales.
LaFigura 3Amuestra un kit de procesamiento ilustrativo de acuerdo con algunas realizaciones. Los componentes de puntos son opcionales.
LaFigura 3Bmuestra un kit de procesamiento ilustrativo de acuerdo con algunas realizaciones. Los componentes de puntos son opcionales.
LaFigura 4representa la combinación de dos preparaciones de crioprecipitado diferentes de acuerdo con algunas realizaciones.
LaFigura 5muestra un kit de procesamiento ilustrativo de acuerdo con algunas realizaciones. Los componentes de puntos son opcionales.
LaFigura 6muestra un kit de procesamiento ilustrativo de acuerdo con algunas realizaciones. Los componentes de puntos son opcionales.
Descripción detallada
El término "crioprecipitado" se refiere a un hemoderivado producido mediante descongelación controlada de plasma congelado (p. ej., plasma fresco congelado derivado de sangre completa, plasma derivado de aféresis) para formar un precipitado que comprende uno o más factores de coagulación que incluyen, entre otros, fibrinógeno, factor VIII, factor XIII, vWF y/o fibronectina. Dicho crioprecipitado puede recuperarse de la parte de plasma líquido, por ejemplo, mediante centrifugación refrigerada. Un crioprecipitado puede resuspenderse en cualquier volumen adecuado de plasma después de la recuperación. Los métodos para preparar un crioprecipitado son bien conocidos en la técnica y se proporcionan a lo largo de la presente divulgación.
El término "plasma" se refiere a cualquier hemoderivado plasmático conocido en la técnica. En algunas realizaciones, plasma se refiere a plasma fresco congelado derivado de sangre completa. En algunas realizaciones, plasma se refiere a una o más unidades de plasma procedentes de una donación de sangre completa (p. ej., aproximadamente 180 250 ml de volumen cada una). En algunas realizaciones, plasma se refiere a una o más unidades de plasma procedentes de una donación de sangre por aféresis (pueden ser de hasta aproximadamente 700-800 ml cada una). En algunas realizaciones, el plasma se refiere a una sola unidad. En algunas realizaciones, el plasma se puede combinar a partir de múltiples unidades. En algunas realizaciones, el plasma puede contener uno o más componentes adicionales, que incluyen, sin limitación, uno o más compuestos de inactivación de patógenos y/o subproductos de un proceso de inactivación de patógenos.
Las expresiones "plasma pobre en crioprecipitado", "criosobrenadante" y "plasma criorreducido" se refieren al sobrenadante recuperado después de someter plasma congelado descongelado (p. ej., plasma fresco congelado, PFC) a un proceso de crioprecipitación, y separando el sobrenadante líquido de los componentes o factores del plasma precipitado (crioprecipitado). El sobrenadante de plasma pobre en crioprecipitado (PPC) generalmente contiene niveles reducidos de varios componentes o factores del plasma (p. ej., factor VIII, factor XIII, vWF, fibrinógeno) que han precipitado y se han eliminado durante la preparación del crioprecipitado.
La expresión "adecuado para infusión" se refiere a cualquier hemoderivado (p. ej., un crioprecipitado) que se puede utilizar para una infusión (p. ej., una transfusión) en un sujeto (p. ej., un paciente humano) de acuerdo con el criterio médico. En algunas realizaciones, idoneidad se refiere a tener suficiente actividad biológica para el uso previsto, es decir, para usar cuando esté indicada una transfusión de factores de coagulación humanos, que incluyen, sin limitación, control de la hemorragia asociada con la deficiencia de fibrinógeno, tratamiento de la deficiencia del factor XIII, tratamiento de la deficiencia del factor VIII, tratamiento de la enfermedad de von Willebrand, mantenimiento de la hemostasia, tratamiento de la coagulación intravascular diseminada (CID) o hemorragia de gran volumen y/o producción de un sellador de fibrina. En algunas realizaciones, idoneidad se refiere a tener suficiente seguridad, p. ej., que el producto se haya sometido a un tratamiento que mejora la seguridad del producto (p. ej., inactivación de patógenos) y/o demuestre un rendimiento satisfactorio con respecto a una o más mediciones relacionadas con la seguridad (como el título viral o bacteriano). La inactivación fotoquímica de patógenos en unidades de hemoderivados usando amotosaleno y luz UVA como se describe en el presente documento está bien establecida para proporcionar un hemoderivado (p. ej., crioprecipitado) que sea adecuado para transfusión en humanos. En algunas realizaciones, la idoneidad se refiere al cumplimiento de uno o más estándares (p. ej., tener un nivel de actividad biológica o un componente biológico, un criterio de seguridad, y similares) establecido por una agencia de acreditación u organismo regulador que rige las prácticas de infusión, tal como la AABB.
"Inactivado para patógeno" como se usa en el presente documento describe un hemoderivado (p. ej., un crioprecipitado o plasma) que ha sido procesado (p. ej., mediante los métodos descritos en el presente documento) para inactivar los patógenos que puedan estar presentes. Se entiende que un crioprecipitado inactivado para patógenos puede incluir un crioprecipitado que ha sufrido él mismo una inactivación de patógenos, o un crioprecipitado elaborado a partir de un hemoderivado inactivado para patógenos (p. ej., plasma, sangre completa y similares). Se entiende además que el proceso no necesariamente inactiva completamente todos los patógenos que puedan estar presentes, pero reduce sustancialmente la cantidad de uno o más patógenos para reducir significativamente el riesgo de una enfermedad asociada a la transfusión. La inactivación de un patógeno puede analizarse midiendo el número de patógenos infecciosos (p. ej., virus o bacterias) en un volumen determinado, y el nivel de inactivación suele estar representado por la reducción logarítmica de la infectividad del patógeno, o la reducción logarítmica del título. En la técnica se conocen métodos para analizar la reducción logarítmica del título y sus mediciones para la inactivación de patógenos. Se describen métodos para analizar la reducción logarítmica del título y sus mediciones para la inactivación de patógenos, por ejemplo, en la patente de los EE.UU. 7.655.392, cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia en lo que se refiere a ensayos para la inactivación de patógenos. Así pues, para cualquier patógeno dado, se pueden agregar cantidades conocidas a una unidad de prueba de crioprecipitado o plasma para evaluar cuánta inactivación resulta del proceso, donde típicamente el proceso de inactivación de patógenos da como resultado al menos aproximadamente 1 log de reducción en el título, o aproximadamente 2 log, aproximadamente 3 log, aproximadamente 4 log, o al menos aproximadamente 5 log de reducción en el título. Si bien los métodos descritos en el presente documento son aplicables a cualquier tratamiento de inactivación de patógenos, es deseable que el tratamiento de inactivación de patógenos sea capaz de inactivar una variedad de patógenos hasta una reducción de al menos 1 log en el título, incluyendo un patógeno seleccionado del grupo que consiste en VIH-1, VHB, VHC, HTLV1, HTLV-2, el virus del Nilo Occidental,Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Yersinia enterocolitica, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Plasmodium falciparum, Trypanosoma cruziyBabesia microti.
La expresión "compuesto de inactivación de patógenos" significa cualquier compuesto adecuado, tal como un pequeño compuesto orgánico, que se puede utilizar para inactivar un patógeno que puede estar presente en un hemoderivado tal como un crioprecipitado o plasma. Un "compuesto de inactivación de patógenos fotoactivado" es un compuesto adecuado que requiere cierto nivel de luz (p. ej., luz ultravioleta) para inactivar suficientemente un patógeno. Dichos compuestos se prefieren en la inactivación de patógenos en hemoderivados tales como crioprecipitado o plasma, ya que proporcionan control sobre el proceso de inactivación. Dichos compuestos de inactivación de patógenos fotoactivados descritos en el presente documento incluyen psoralenos, isoaloxazinas, aloxazinas, ftalocianinas, fenotiazinas y porfirinas, donde se entiende que estos términos abarcan una clase general de compuestos, es decir, el compuesto básico y derivados adecuados del mismo. Por ejemplo, psoralenos o un psoraleno generalmente describe el compuesto central de psoraleno y cualquier derivado del mismo (p. ej., amotosaleno), isoaloxazinas o una isoaloxazina generalmente describen el compuesto central de isoaloxazina y cualquier derivado del mismo (p. ej., riboflavina), etc. Dichos derivados comprenden la estructura del compuesto central, así como sustituyentes adicionales en el núcleo. Las descripciones de tales compuestos incluyen cualquiera de sus sales.
El término "amotosaleno" significa el compuesto 3-(2-aminoetoximetil)-2,5,9-trimetilfuro[3,2-g]cromen-7-ona y cualquiera de sus sales. El compuesto también puede denominarse clorhidrato de 3-[(2-aminoetoxi)metil]-2,5,9-trimetil-7H-furo[3,2-G][1]benzopiran-7-ona. El compuesto también puede denominarse 4'-(4-amino-2-oxa)butil-4,5',8-trimetilpsoraleno. Cuando la inactivación de hemoderivados tal como un crioprecipitado o plasma incluye la adición de amotosaleno HCl (la sal HCl de amotosaleno) a una unidad de hemoderivado, la eliminación de este compuesto de la unidad no se limita a la eliminación de amotosaleno HCl, ya que el amotosaleno puede estar presente en solución como otras sales o como base libre. Como se usa en los métodos descritos en el presente documento, la eliminación del amotosaleno significa eliminación del compuesto en cualquier forma, p. ej., como base libre o como cualquier sal, según se mide mediante los ensayos descritos en el presente documento. El tratamiento o procesamiento de hemoderivados mediante inactivación de amotosaleno se refiere a la combinación de un hemoderivado (p. ej., unidad de crioprecipitado o plasma, unidad individual, combinado) con amotosaleno y la iluminación con una dosis adecuada de luz UVA para inactivar los patógenos que puedan estar presentes. En algunas realizaciones, el crioprecipitado inactivado con amotosaleno ha sido inactivado para patógenos, o el plasma a partir del cual se ha producido el crioprecipitado ha sido inactivado para patógenos, de acuerdo con métodos comerciales, o mediante métodos similares.
La expresión "en condiciones estériles", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a mantener la esterilidad del sistema, por ejemplo, mediante la conexión de dos bolsas de un equipo de procesamiento de sangre, o se refiere a un medio por el cual el proceso no introduce contaminación. Por ejemplo, como se usa en los métodos descritos en el presente documento, una unidad fuente de hemoderivado tal como un crioprecipitado o plasma que comprende un tubo para conexión a un equipo de procesamiento o recipiente de compuesto de inactivación de patógenos que comprende un tubo similar puede unirse en condiciones estériles mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, utilizando un dispositivo de conexión estéril, que actúa para fundir o soldar los tubos entre sí para proporcionar una ruta de flujo estéril entre los dos recipientes. De forma similar, cuando los métodos descritos en el presente documento describen el sellado de dichos tubos, el sellado se realiza en condiciones estériles, por ejemplo, utilizando un soldador de tubos.
Una "bolsa de recogida de sangre" puede ser cualquier bolsa utilizada para recoger sangre de un donante como se conoce en la técnica. La sangre recogida en una bolsa de recogida de sangre que no está unida a otras bolsas se puede centrifugar para separar la sangre en componentes sanguíneos. A continuación, la bolsa de recogida de sangre se acopla de forma estéril a varias bolsas satélite que corresponden a la cantidad de hemoderivados que se ha determinado que se fabricarán a partir de sangre completa. Se puede procesar la sangre contenida en una bolsa de recogida de sangre, tal como por centrifugación y/o congelación, en la bolsa de recogida de sangre antes de la separación en bolsas satélite, o la sangre puede transferirse (por gravedad o bombeo) desde la bolsa de recogida de sangre a una bolsa de procesamiento de sangre.
Una "bolsa de procesamiento de sangre" es cualquier bolsa conocida en la técnica, aparte de la bolsa de recogida de sangre, utilizada para procesar sangre. La bolsa de procesamiento de sangre puede estar pre conectada a la bolsa de recogida de sangre o unida a la bolsa de recogida de sangre mediante un acoplamiento estéril. La sangre transferida a una bolsa de procesamiento de sangre se puede centrifugar. Antes de centrifugar o inmediatamente después de centrifugar, la bolsa de procesamiento de sangre se acopla de forma estéril a varias bolsas satélite que corresponden a la cantidad de hemoderivados que se ha determinado que se fabricarán a partir de la sangre completa.
Extracción de sangre y preparación del crioprecipitado/plasma pobre en crioprecipitado
La sangre completa para usar en la preparación de crioprecipitado y plasma pobre en crioprecipitado como se describe en el presente documento se puede extraer mediante diferentes procedimientos conocidos en la técnica. Una de las técnicas de extracción de sangre más comunes, es la extracción "manual" de sangre completa de donantes sanos.
Como es comúnmente aceptado y como se usa en el presente documento, la extracción manual se refiere a un método de extracción en el que se permite que la sangre completa drene desde el donante hasta un recipiente de recogida sin el uso de bombas externas o dispositivos similares. Esta se diferencia de los llamados procedimientos automatizados en los que se extrae sangre de un donante y se procesa posteriormente mediante un instrumento que normalmente incluye un dispositivo de procesamiento o separación y bombas para mover sangre o componentes sanguíneos dentro y fuera del dispositivo. Se pueden usar sistemas automatizados de separación celular para extraer plasma de un donante mediante un procedimiento de aféresis (p. ej., plasmaféresis), mientras se devuelven otros componentes sanguíneos al donante. El plasma extraído por aféresis también se puede utilizar para la preparación de crioprecipitado y plasma pobre en crioprecipitado utilizando los métodos y kits proporcionados en el presente documento.
El plasma de la presente divulgación incluye plasma congelado dentro de las 8 horas posteriores a la donación o sometido a un proceso de inactivación de patógenos dentro de las 8 horas posteriores a la donación y luego congelado (p. ej., plasma fresco congelado, PFC) o plasma congelado dentro de las 24 horas posteriores a la donación o sometido a un proceso de inactivación de patógenos dentro de las 24 horas posteriores a la donación y luego congelado (p. ej., PC24). En algunos casos, el plasma de la presente divulgación incluye plasma líquido (p. ej., plasma nunca congelado) sometido a un proceso de inactivación de patógenos y no congelado para su almacenamiento y luego descongelado antes del inicio del proceso de congelación/descongelación por crioprecipitación. En algunos casos, plasma se refiere a una o más unidades de plasma procedentes de una donación de sangre completa (p. ej., aproximadamente 180 250 ml de volumen cada una). En algunos casos, plasma se refiere a una o más unidades de plasma procedentes de una donación de sangre por aféresis (p. ej., plasma recogido por aféresis) (pueden ser de hasta aproximadamente 700-800 ml cada una).
Independientemente de si la técnica de extracción de sangre es manual o automatizada, la extracción de sangre del donante generalmente incluye la inserción de un dispositivo de acceso a la vena, tal como una aguja, en el brazo del donante (y, de manera más específica, la vena del donante) y extraer sangre del donante a través de la aguja. La aguja de "venopunción" normalmente tiene conectado un extremo de un tubo de plástico que proporciona una trayectoria de flujo para la sangre. El otro extremo del tubo de plástico termina en uno o más recipientes o bolsas de sangre de plástico prefijados para recoger la sangre. La aguja, los tubos y los recipientes forman un equipo de extracción de sangre que se preesteriliza y se desecha después de un solo uso. El recipiente de recogida de sangre estéril normalmente sirve como recipiente principal para la separación inicial de componentes sanguíneos (p. ej., separación del plasma de los glóbulos rojos y plaquetas).
El recipiente de recogida de sangre y el tubo de plástico también pueden incluir un volumen de un anticoagulante líquido, mientras que en la técnica automatizada, se puede proporcionar un recipiente separado de anticoagulante desde el cual se dosifica el anticoagulante en la trayectoria de flujo y se mezcla con la sangre completa entrante. Se requiere anticoagulante debido a la tendencia de la sangre a coagularse y adherirse a las paredes de las superficies plásticas que la rodean. Los anticoagulantes ilustrativos son bien conocidos en la técnica y pueden incluir, pero no se limitan a, una solución anticoagulante de citrato fosfato dextrosa (CFD), una solución anticoagulante de citrato fosfato doble dextrosa (CF2D), una solución anticoagulante de citrato fosfato dextrosa adenina (CFDA) (p. ej., CFDA-1), una solución ácida de citrato dextrosa (ACD) (p. ej., ACD-A) y una solución anticoagulante de citrato de sodio al 4 % p/v.
La sangre puede identificarse o caracterizarse con respecto a uno o más parámetros, tal como, por ejemplo, hematocrito. Esta identificación o caracterización suele realizarse antes o poco después de la extracción de sangre, pero antes de someter la sangre completa extraída a un procesamiento posterior, tal como de acuerdo con los métodos proporcionados en el presente documento. Además, en o cerca del momento de la extracción y antes de la transfusión a un paciente, se pueden realizar pruebas para determinar el tipo de sangre y la presencia de patógenos tales como virus, bacterias y/u otras sustancias extrañas en la sangre del donante. Estas pruebas generalmente requieren la obtención de una muestra de sangre del donante. Generalmente la obtención de muestras de sangre puede realizarse antes, durante o después de la donación, pero sin comprometer la esterilidad del sistema y/o del hemoderivado recogido. Por ejemplo, las muestras se pueden obtener comúnmente mediante punción en el dedo, punción en el talón o mediante una punción venosa. En el caso de que la sangre para la prueba de hemoglobina se extraiga con una tira capilar, se puede utilizar una lanceta estéril de un solo uso. Otra técnica bien conocida consiste simplemente en extraer o recoger la sangre que queda en la trayectoria de flujo del equipo de extracción después de la donación. Esto implica retirar la aguja del donante, insertar la aguja en un vial o tubo de obtención de muestras sellado al vacío y permitir que la sangre de la trayectoria de flujo drene hacia el vial. Otra alternativa es bloquear la trayectoria de flujo cerca del recipiente de recogida y desviar la sangre que se extrae del donante a un vial o tubo de recogida (obtención de muestras). Este procedimiento puede emplear un tipo particular de equipo de tubos desechables que tiene un sitio para la obtención de muestras preconectado en la trayectoria de flujo principal. La sangre en el sitio de obtención de muestras o cerca de él se puede obtener perforando el sitio de obtención de muestras con una aguja u otro dispositivo de perforación proporcionado por separado y conectando al mismo un vial de obtención de muestras. Para minimizar el riesgo de que la sangre entrante quede expuesta al ambiente exterior, la muestra generalmente se recoge después de completar la donación de sangre. Como alternativa, algunas bolsas de recogida o equipos de recogida incluyen bolsas de desviación para secuestrar una parte (p. ej., los primeros 20 ml) de sangre recogida. Otro ejemplo de un sistema de extracción de muestras de sangre se describe en la patente de EE.UU. n.° 5.167.656, que describe equipos de recogida de sangre con una parte de obtención de muestras ampliada incluida en la trayectoria de flujo. La sangre para obtención de muestras se recoge en la parte agrandada bloqueando la trayectoria de flujo cerca del recipiente de recogida y permitiendo que la parte agrandada del tubo se llene de sangre.
El plasma útil para la preparación de crioprecipitado y el sobrenadante pobre en crioprecipitado como se describe en el presente documento se puede recuperar de sangre completa mediante diversos procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el plasma se puede recuperar centrifugando sangre completa a baja velocidad (p. ej., aproximadamente 1000-3000 rpm durante aproximadamente 10-20 minutos, opcionalmente en refrigeración), seguido de la recuperación de la fracción plasmática. En algunas realizaciones, el plasma se puede agotar de plaquetas (p. ej., mediante centrifugación a velocidades más altas y/o tiempos más prolongados dentro de los intervalos anteriores, tal como aproximadamente 2000-3000 rpm durante aproximadamente 15-20 minutos, o aproximadamente 5000 xg). El plasma también se puede separar de la sangre completa mediante centrifugación a mayor velocidad, tal como por ejemplo 5000 xg durante 10 min a 4 °C. El plasma recogido mediante métodos de aféresis (p. ej., plasmaféresis) también es bien conocido en la técnica.
Los métodos para producir crioprecipitado y plasma pobre en crioprecipitado a partir de plasma son bien conocidos en la técnica y se describen e ilustran en el presente documento. Normalmente, las unidades individuales de plasma derivado de sangre completa utilizadas para la preparación de crioprecipitado se congelan dentro de las 8 horas posteriores a la donación y el plasma congelado (p. ej., plasma fresco congelado derivado de sangre completa, PFC) se puede descongelar en un aparato de temperatura controlada, tal como por ejemplo un baño de agua. La presente divulgación también contempla que el plasma derivado de sangre completa congelado dentro de las 24 horas posteriores a la donación (p. ej., PC24) y el plasma producido por aféresis (p. ej., congelado dentro de las 8 horas, congelado dentro de las 24 horas posteriores). En ciertas realizaciones, el plasma previamente recogido congelado para su almacenamiento (p. ej., PFC, PC24), se puede descongelar y, si se desea mezclarlo (p. ej., combinado), antes de iniciar un proceso de congelación/descongelación por crioprecipitación. Para descongelar, la temperatura puede ser suficientemente baja (p. ej., aproximadamente 4 °C, o entre aproximadamente 1 °C y aproximadamente 6 °C) para conseguir una descongelación controlada, gradual. Por ejemplo, la descongelación puede tener lugar durante un tiempo total de entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 7-8 horas, 8-10 horas o toda la noche. Como se ha analizado en más detalle más arriba, se pueden usar unidades individuales (p. ej., unidades de 200 ml, como se define por un estándar aceptado tal como la AABB) de plasma para producir un crioprecipitado y/o plasma pobre en crioprecipitado, o se puede combinar más de una unidad individual (p. ej., unidades de 200 ml) de plasma para producir un crioprecipitado y/o plasma pobre en crioprecipitado (p. ej., 550-650 ml de plasma). Para el plasma combinado, se puede utilizar una bolsa adecuada más grande, tal como una bolsa de PVC de 1000 ml (p. ej., un paquete de transferencia Fenwal) o cualquier bolsa compatible con hemoderivados de volumen suficiente (p. ej., 800 ml, 600 ml) para producir crioprecipitado y/o plasma pobre en crioprecipitado. En algunas realizaciones, el tiempo total de descongelación puede depender del volumen de plasma; p. ej., una unidad de plasma de 200-250 ml puede descongelarse durante aproximadamente 4,5 horas, mientras que 550-650 ml de plasma pueden tardar aproximadamente 6,5 horas. Después de la descongelación, el plasma puede ser centrifugado, p. ej., con refrigeración (tal como a aproximadamente 4 °C) durante aproximadamente 10 a 15 minutos a aproximadamente 4200 rcf (opcionalmente con una parada lenta) para separar el crioprecipitado del plasma pobre en crioprecipitado (criosobrenadante). El crioprecipitado puede separarse del plasma pobre en crioprecipitado, p. ej., mediante inversión para eliminar el plasma pobre en crioprecipitado, o mediante el uso de un exprimidor de plasma para eliminar el plasma pobre en crioprecipitado, donde el plasma pobre en crioprecipitado se recoge mediante transferencia a uno o más recipientes separados.
En algunas realizaciones, el plasma pobre en crioprecipitado puede congelarse después de su producción.
Después de la congelación (y almacenamiento congelado opcional), el plasma pobre en crioprecipitado se puede descongelar. Los métodos para descongelar plasma congelado pobre en crioprecipitado son bien conocidos en la técnica. Como ejemplo no limitante, el plasma pobre en crioprecipitado se puede descongelar en un descongelador de plasma (p. ej., los comercializados por Helmer Scientific). En algunas realizaciones, el plasma pobre en crioprecipitado se puede descongelar a unos 35 °C. En algunas realizaciones, el plasma pobre en crioprecipitado se puede descongelar durante aproximadamente 5 a 10 minutos.
En algunas realizaciones, el plasma pobre en crioprecipitado puede liofilizarse o criodesecarse. Se conocen en la técnica composiciones de hemoderivados liofilizados y liofilizados. Por ejemplo, el plasma criodesecado (PCD) y el plasma liofilizado se han utilizado en pacientes que sufren lesiones traumáticas (véase, p. ej., Inaba, K. (2011) J. Trauma 70:S57-8 y Sailliol, A.et al.(2013) Transfusion 53 Suppl 1:65S-71S).
Para cada uno de los parámetros establecidos en los métodos proporcionados en el presente documento, las técnicas para la determinación o medición de los parámetros son bien conocidas en la técnica.
Composiciones de plasma pobre en crioprecipitado
A continuación se describen varios parámetros y propiedades ilustrativos que pueden caracterizar un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación.
Ciertos aspectos de la presente divulgación se refieren a composiciones que comprenden un plasma pobre en crioprecipitado mediante los métodos descritos en el presente documento adecuado para infusión en un sujeto. Tales composiciones pueden aplicarse, entre otros, en métodos de tratamiento mejorados que utilizan tales composiciones para intercambio terapéutico de plasma o infusión para indicaciones, tales como, pero sin limitarse a traumatismos y/o quemaduras.
En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado es adecuado para infusión en un sujeto durante al menos 6 horas, al menos 12 horas, al menos 24 horas, al menos 36 horas, al menos 48 horas, al menos 60 horas, al menos 72 horas, al menos 84 horas, al menos 96 horas, al menos 108 horas, al menos 120 horas, al menos 132 horas, al menos 144 horas, al menos 156 horas o al menos 168 horas después de la descongelación. En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado es adecuado para infusión en un sujeto en las 6 horas, en las 12 horas, en las 24 horas, en las 36 horas, en las 48 horas, en las 60 horas, en las 72 horas, en las 84 horas, en las 96 horas, en las 108 horas, en las 120 horas, en las 132 horas, en las 144 horas, en las 156 horas o en las 168 horas posteriores a su reconstitución. En algunas realizaciones, el plasma pobre en crioprecipitado es adecuado para infusión en un sujeto durante un número de horas después de la descongelación que es inferior a aproximadamente cualquiera de los siguientes números de horas: 168, 156, 144, 132, 120, 108, 96, 84, 72, 60, 48, 36, 24 o 12. En algunas realizaciones, el plasma pobre en crioprecipitado es adecuado para infusión en un sujeto durante un número de horas después de la descongelación (p. ej., después de la descongelación y resuspensión del crioprecipitado) que es superior a aproximadamente cualquiera de los siguientes números de horas: 0, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120, 132, 144, o 156. Es decir, el número de horas después de la descongelación durante las cuales el plasma pobre en crioprecipitado es adecuado para infusión en un sujeto puede ser cualquier número de horas dentro de un intervalo que tiene un límite superior de 168, 156, 144, 132, 120, 108, 96, 84, 72, 60, 48, 36, 24 o 12 horas y un límite inferior seleccionado independientemente de 0, 0,25, 0,5, 1,2, 3, 4, 5, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120, 132, 144 o 156 horas, en donde el límite superior es superior al límite inferior. En algunas realizaciones, el plasma pobre en crioprecipitado puede ser adecuado para infusión en un sujeto durante aproximadamente 0 a aproximadamente 168 horas, aproximadamente 0 a aproximadamente 144 horas, aproximadamente 0 a aproximadamente 120 horas después de la descongelación, aproximadamente 0 a aproximadamente 96 horas después de la descongelación, aproximadamente 0 a aproximadamente 72 horas después de la descongelación, o aproximadamente 0 a aproximadamente 48 horas después de la descongelación.
En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado es adecuado para infusión en un sujeto durante al menos 1 día, al menos 2 días, al menos 3 días, al menos 4 días, al menos 5 días, al menos 6 días o al menos 7 días después de la descongelación. En algunas realizaciones, el plasma pobre en crioprecipitado es adecuado para infusión en un sujeto 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, o dentro de los 7 días después de la descongelación. En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado es adecuado para infusión en un sujeto durante un número de días después de la descongelación que es inferior a cualquiera de los siguientes números de días: 7, 6, 5, 4, 3 o 2. En algunas realizaciones, el plasma pobre en crioprecipitado es adecuado para infusión en un sujeto durante un número de días después de la descongelación (p. ej., después de la descongelación y resuspensión del crioprecipitado) que es mayor que aproximadamente cualquiera de los siguientes números de días: 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En algunas realizaciones, el plasma pobre en crioprecipitado es adecuado para infusión en un sujeto inmediatamente después de la descongelación y resuspensión (p. ej., 0 días después de la descongelación). Es decir, el número de días después de la descongelación durante los cuales el plasma pobre en crioprecipitado es adecuado para infusión en un sujeto puede ser cualquier número de días dentro de un intervalo que tiene un límite superior de 7, 6, 5, 4, 3 o 2 días y un límite inferior independientemente seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 días, en donde el límite superior es superior al límite inferior. En algunas realizaciones, el plasma pobre en crioprecipitado puede ser adecuado para infusión en un sujeto durante aproximadamente 0 a aproximadamente 7 días, aproximadamente 0 a aproximadamente 6 días, aproximadamente 0 a aproximadamente 5 días, aproximadamente 0 a aproximadamente 4 días, aproximadamente 0 a aproximadamente 3 días, o aproximadamente 0 a aproximadamente 2 días después de la descongelación. En algunas realizaciones, el plasma pobre en crioprecipitado puede ser adecuado para infusión en un sujeto durante aproximadamente 1 a aproximadamente 7 días, aproximadamente 1 a aproximadamente 6 días, o aproximadamente 1 a aproximadamente 5 días después de la descongelación. En algunas realizaciones, el plasma pobre en crioprecipitado puede ser adecuado para infusión en un sujeto durante aproximadamente 2 a aproximadamente 7 días, aproximadamente 2 a aproximadamente 6 días, o aproximadamente 2 a aproximadamente 5 días después de la descongelación.
En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado se almacena a temperatura ambiente después de la descongelación, p. ej., para el intervalo entre la descongelación y el uso (p. ej., en una infusión). En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado se almacena entre aproximadamente 2 °C y aproximadamente 25 °C después de la descongelación, p. ej., para el intervalo entre la descongelación y el uso (p. ej., en una infusión). En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado se almacena entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 24 °C después de la descongelación, p. ej., para el intervalo entre la descongelación y el uso (p. ej., en una infusión). En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado se almacena a aproximadamente 22 °C después de la descongelación, p. ej., para el intervalo entre la descongelación y el uso. En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado se almacena a 2 °C y aproximadamente a 6 °C después de la descongelación, p. ej., para el intervalo entre la descongelación y el uso (p. ej., en una infusión). En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado se almacena después de la descongelación, p. ej., para el intervalo entre la descongelación y el uso (p. ej., en una infusión) de acuerdo con las normas establecidas por la AABB, la Cruz Roja Americana u otra entidad acreditada, reguladora o que establece normas.
Es bien conocido en la técnica que diferentes tipos de donaciones de sangre que contienen plasma pueden tener diferentes volúmenes asociados. El volumen de plasma obtenido de una donación de sangre completa puede variar, dependiendo de, por ejemplo, el volumen de sangre completa recogida, el tamaño de la bolsa de recogida (p. ej., 450 ml, 500 ml), el porcentaje de hematocrito del donante y las condiciones de procesamiento (p. ej., condiciones de centrifugación). Por ejemplo, una donación de sangre completa normalmente produce una unidad de plasma de aproximadamente 180-250 ml (p. ej., aproximadamente 200 ml) (p. ej., plasma derivado de sangre completa), mientras que el volumen de plasma de una única muestra o donación por aféresis (p. ej., plasma recogido por aféresis) puede producir desde aproximadamente 200 ml hasta aproximadamente 700-800 ml, dependiendo de diversos factores que incluyen el tamaño del donante (p. ej., peso corporal). En algunas realizaciones, se puede obtener o preparar un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación a partir de aproximadamente 180 ml o 200 ml hasta aproximadamente 250 ml o 300 ml o 325 ml de plasma. Por ejemplo, el plasma pobre en crioprecipitado puede obtenerse de una unidad de aproximadamente 200 ml (p. ej., unidad definida por la AABB, volumen unitario de la AABB) de volumen de plasma, tal como por ejemplo de una única donación de sangre completa. En otras realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación se puede obtener a partir de al menos aproximadamente 300 ml, al menos aproximadamente 400 ml, al menos aproximadamente 500 ml o al menos aproximadamente 600 ml o más de plasma. En otras realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación se puede obtener a partir de al menos aproximadamente 300 ml, al menos aproximadamente 400 ml, al menos aproximadamente 500 ml o al menos aproximadamente 600 ml o más de plasma. En otras realizaciones, se puede obtener un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación a partir de al menos aproximadamente 550 ml y menos de 650 ml de plasma. En algunas realizaciones, se puede obtener un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación a partir de al menos aproximadamente 570 ml y menos de aproximadamente 620 ml de plasma. En algunas realizaciones, se puede obtener un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación a partir de al menos aproximadamente 600 ml y menos de aproximadamente 650 ml de plasma. En ciertas realizaciones, se puede obtener un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación a partir de aproximadamente 600 ml de plasma. Por ejemplo, se puede obtener un plasma pobre en crioprecipitado combinando múltiples volúmenes de plasma de unidades AABB (p. ej., para producir 550-650 ml), una sola muestra de aféresis (p. ej., que tenga 550-650 ml o más), o de la combinación de múltiples plasmas pobres en crioprecipitado obtenidos de diferentes muestras de plasma.
Así pues, en algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación puede contener plasma pobre en crioprecipitado obtenido o preparado a partir de un donante. En otras realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado puede contener plasma pobre en crioprecipitado obtenido o preparado de más de un donante (p. ej., preparado a partir de más de una donación de plasma, preparado a partir de más de una unidad de plasma). En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación puede contener plasma pobre en crioprecipitado obtenido o preparado a partir de 2-12 donantes. En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación puede contener plasma pobre en crioprecipitado preparado a partir de plasma obtenido de 2 a 6 donantes. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación puede contener plasma pobre en crioprecipitado preparado a partir de plasma obtenido de 1,2, 3, 4, 5 o 6 donantes. En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación puede contener plasma pobre en crioprecipitado obtenido o preparado a partir de 7-12 donantes. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación puede contener plasma pobre en crioprecipitado preparado a partir de plasma obtenido de 7, 8, 9, 10, 11 o 12 donantes.
En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación puede contener más de un plasma pobre en crioprecipitado. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación puede contener un primer plasma pobre en crioprecipitado obtenido a partir de plasma inactivado para patógenos y un segundo plasma pobre en crioprecipitado obtenido a partir de plasma inactivado para patógenos. En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación puede contener un primer plasma pobre en crioprecipitado obtenido de 2 unidades de plasma inactivado para patógenos y un segundo plasma pobre en crioprecipitado obtenido de 2 unidades de plasma inactivado para patógenos. En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación puede contener un primer plasma pobre en crioprecipitado obtenido de 3 unidades de plasma inactivado para patógenos y un segundo plasma pobre en crioprecipitado obtenido de 3 unidades de plasma inactivado para patógenos. En algunas realizaciones, el primer y el segundo plasma pobre en crioprecipitado se combinan antes de volver a congelarlos para su almacenamiento. En algunas realizaciones, el primer y el segundo plasma pobre en crioprecipitado se combinan antes de su uso (p. ej., en una infusión) y/o antes de su almacenamiento a temperatura ambiente o en refrigeración. En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación puede contener plasma inactivado para patógenos combinado de al menos 3, al menos 4, al menos 5 o al menos 6 unidades de plasma inactivado para patógenos. En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación puede contener plasma inactivado para patógenos combinado de al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 11 o al menos 12 unidades de plasma inactivado para patógenos. En algunas realizaciones, el plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación puede contener plasma inactivado para patógenos combinado de al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 11 o al menos 12 unidades de plasma inactivado para patógenos. En ciertas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación puede contener plasma inactivado para patógenos combinado a partir de al menos 3 unidades de plasma inactivado para patógenos. En ciertas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación puede contener plasma inactivado para patógenos combinado a partir de al menos 6 unidades de plasma inactivado para patógenos.
Como se describe en el presente documento y se conoce bien en la técnica, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación se puede probar para determinar la cantidad y/o actividad de uno o más componentes, incluyendo, entre otros, fibrinógeno, factor VIII, factor XIII y/o vWF. En algunas realizaciones, esta prueba se refiere a una medición tomada de una muestra individual. En otras realizaciones, se refiere a un promedio basado en mediciones tomadas de múltiples muestras (p. ej., muestras aleatorias de un número suficiente para proporcionar un número de muestras estadísticamente significativo). Con frecuencia, se pueden descongelar múltiples composiciones (unidades) de plasma pobre en crioprecipitado durante un período particular de producción (p. ej., 1 mes de producción) y probar para obtener una medición que se considere representativa de aquellas unidades que no se analizaron. Las muestras sin probar o no probadas pueden usarse después en un tratamiento, tal como por ejemplo una infusión. Por tanto, "prueba" como se usa en el presente documento se refiere a probar una composición de plasma pobre en crioprecipitado en particular, o se refiere a probar otras composiciones de plasma pobre en crioprecipitado en una sección transversal definida de composiciones de plasma pobre en crioprecipitado (p. ej., en las que se realiza una medición de una o más muestras individuales o el promedio de mediciones es representativo de una composición de plasma pobre en crioprecipitado que no fue probada). En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación se puede probar antes de volver a congelarlo y/o almacenarlo. En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación se puede probar después de descongelarlo. En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación puede probarse antes de su uso, p. ej., en una infusión. Como se usa en el presente documento, los términos "probar" y "determinar", incluyendo sus derivados gramaticales, se pueden usar de manera indistinta. Por tanto, "determinar", como se utiliza en el presente documento, se refiere a determinar una cantidad de un analito de interés (incluido, entre otros, fibrinógeno, factor VIII, factor XIII y/o vWF) en una composición de plasma pobre en crioprecipitado en particular, o se refiere a determinar una cantidad del analito de interés en otras composiciones de plasma pobre en crioprecipitado en una sección transversal definida de composiciones de plasma pobre en crioprecipitado (p. ej., en las que una medición de una o más muestras individuales o un promedio de mediciones se considera representativa de una composición de plasma pobre en crioprecipitado que no fue probada, tales como una pluralidad de composiciones de plasma pobre en crioprecipitado producidas mediante los mismos métodos y/o producidas en el mismo lugar o período de tiempo general, p. ej., en 30 días).
Un experto en la materia apreciará que un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación se puede probar una o más veces (p. ej., después de la descongelación) para determinar la cantidad y/o actividad de uno o más componentes, incluyendo, entre otros, fibrinógeno, factor VIII, factor XIII y/o vWF. Por ejemplo, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación se puede probar poco después de la descongelación (p. ej., dentro de las 2 horas posteriores a la descongelación, dentro de las 6 horas posteriores a la descongelación), y/o un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación puede probarse en el momento de la infusión o poco antes o en el momento de la caducidad posterior a la descongelación, lo que, en algunas realizaciones descritas en el presente documento, puede ocurrir hasta un máximo de aproximadamente 1 día, un máximo de aproximadamente 2 días, un máximo de aproximadamente 3 días, un máximo de aproximadamente 4 días, un máximo de aproximadamente 5 días, o un máximo de aproximadamente 7 días después de la descongelación. Debe entenderse que cualquiera de las cantidades ilustrativas de componentes de plasma pobre en crioprecipitado descritos en el presente documento (p. ej., fibrinógeno, factor VIII, factor XIII y/o vWF) se refiere a una cantidad probada o determinada poco después de la descongelación (p. ej., dentro de las 2 horas posteriores a la descongelación, dentro de las 6 horas posteriores a la descongelación) o una cantidad probada en el momento de la infusión o poco antes o en el momento de la caducidad posterior a la descongelación (p. ej., hasta aproximadamente 1 día, un máximo de aproximadamente 2 días, un máximo de aproximadamente 3 días, un máximo de aproximadamente 4 días, hasta aproximadamente 5 días, o hasta aproximadamente 7 días después de la descongelación).
En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación se puede probar para detectar el factor VIII. Se conocen en la técnica diferentes ensayos para medir el factor VIII, incluyendo, entre otros, el ensayo cromogénico, el ensayo de coagulación de una etapa o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), y el ensayo de coagulación de dos etapas o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA). Sin desear quedar ligados a teoría alguna, se cree que el crioprecipitado que tiene menos de una cantidad particular de factor VIII, p. ej., un estándar de la AABB para el factor VIII, tal como 80 UI por unidad, puede usarse ventajosamente para el tratamiento de muchas afecciones, incluyendo, entre otros, el control de la hemorragia asociada con la deficiencia de fibrinógeno, tratamiento de la deficiencia del factor XIII, tratamiento de la enfermedad de von Willebrand, mantenimiento de la hemostasia, tratamiento de la coagulación intravascular diseminada (CID) o hemorragia de gran volumen y/o producción de un sellador de fibrina. Ventajosamente, este crioprecipitado, que contiene preferentemente plasma inactivado para patógenos, puede ser adecuado para infusión después de una mayor duración después de la descongelación que, p. ej., la recomendada por los estándares actuales de la AABB (tal como menos de 6 horas).
En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación contiene menos de aproximadamente 80, menos de aproximadamente 75, menos de aproximadamente 70, menos de aproximadamente 65, menos de aproximadamente 60, menos de aproximadamente 55, menos de aproximadamente 50, menos de aproximadamente 45, menos de aproximadamente 40, menos de aproximadamente 35, menos de aproximadamente 30, menos de aproximadamente 25, menos de aproximadamente 20, menos de aproximadamente 15, o menos de aproximadamente 10 UI de factor VIII por unidad de plasma pobre en crioprecipitado. En algunas realizaciones, una composición que comprende un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación incluye factor VIII en una cantidad que es menor que aproximadamente cualquiera de las siguientes cantidades (en UI, ya sea absoluta o por unidad de plasma pobre en crioprecipitado): 480, 450, 400, 350, 300, 250, 225, 200, 175, 150, 125, 100, 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, o 15. En algunas realizaciones, una composición que comprende un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación incluye factor VIII en una cantidad que es mayor que aproximadamente cualquiera de las siguientes cantidades (en UI, ya sea absoluta o por unidad de plasma pobre en crioprecipitado): 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, o 225. Es decir, la composición que comprende un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación puede incluir factor VIII en cualquier cantidad dentro de un intervalo que tiene un límite superior de 480, 450, 400, 350, 300, 250, 225, 200, 175, 150, 125, 100, 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20 o 15 UI y un límite inferior seleccionado independientemente de 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200 o 225 UI, en donde el límite superior es superior al límite inferior.
En algunas realizaciones, se puede probar el fibrinógeno de un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación. En la técnica se conocen varios ensayos para medir el fibrinógeno, incluyendo, entre otros, el método Clauss, ensayos derivados del tiempo de protrombina, ensayos inmunológicos y ensayos gravimétricos. En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación contiene una cantidad de fibrinógeno que cumple con los estándares de la AABB. En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación contiene al menos aproximadamente 100, al menos aproximadamente 150, al menos aproximadamente 200, al menos aproximadamente 250, o al menos aproximadamente 300 mg de fibrinógeno por unidad de crioprecipitado (p. ej., por unidad de plasma pobre en crioderivado de aproximadamente 200 ml de plasma). En algunas realizaciones, una composición que comprende un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación incluye fibrinógeno en una cantidad que es menor que aproximadamente cualquiera de las siguientes cantidades (en mg, ya sea absoluta o por unidad de plasma pobre en crioprecipitado): 2500, 2000, 1800, 1500, 1200, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, o 150. En algunas realizaciones, una composición que comprende un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación incluye fibrinógeno en una cantidad que es mayor que aproximadamente cualquiera de las siguientes cantidades (en mg, ya sea absoluta o por unidad de plasma pobre en crioprecipitado): 140, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 1000, 1100, 1200, o 1500. Es decir, la composición que comprende un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación puede incluir fibrinógeno en cualquier cantidad dentro de un intervalo que tiene un límite superior de 2500, 2000, 1800, 1500, 1200, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200 o 150 mg y un límite inferior seleccionado independientemente de 140, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 140, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 1000, 1100, 1200 o 1500 mg, donde el límite superior es mayor que el límite inferior. En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación contiene al menos aproximadamente 250 mg o al menos aproximadamente 150 mg de fibrinógeno por unidad de plasma pobre en crioprecipitado en el momento de la descongelación (p. ej., aproximadamente 1 hora o aproximadamente 2 horas después de la descongelación). En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación contiene al menos aproximadamente 250 mg o al menos aproximadamente 150 mg de fibrinógeno por unidad de plasma pobre en crioprecipitado en el momento o poco antes de la infusión (p. ej., hasta aproximadamente 1 día, un máximo de aproximadamente 3 días, hasta aproximadamente 5 días, o hasta aproximadamente 7 días después de la descongelación). En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación contiene al menos aproximadamente 250 mg o al menos aproximadamente 150 mg de fibrinógeno en el momento de la descongelación (p. ej., aproximadamente 1 hora o aproximadamente 2 horas después de la descongelación). En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación contiene al menos aproximadamente 750 mg de fibrinógeno (p. ej., mg totales de fibrinógeno) en el momento o poco antes de la infusión (p. ej., hasta aproximadamente 1 día, un máximo de aproximadamente 3 días, hasta aproximadamente 5 días, o hasta aproximadamente 7 días después de la descongelación). En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación contiene al menos aproximadamente 750 mg de fibrinógeno (p. ej., mg totales de fibrinógeno) en el momento de la descongelación (p. ej., aproximadamente 1 hora o aproximadamente 2 horas después de la descongelación).
Cualquiera de las cantidades anteriores de componentes de plasma pobre en crioprecipitado se puede combinar en cualquier número o combinación descrita en el presente documento. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación contiene menos de aproximadamente 80 UI o menos de aproximadamente 50 UI de factor VIII por unidad de plasma pobre en crioprecipitado y al menos aproximadamente 250 mg o al menos aproximadamente 150 mg de fibrinógeno por unidad de plasma pobre en crioprecipitado en el momento de la descongelación (p. ej., aproximadamente 1 hora o aproximadamente 2 horas después de la descongelación). En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación contiene menos de aproximadamente 80 UI o menos de aproximadamente 50 UI de factor VIII por unidad de plasma pobre en crioprecipitado y al menos aproximadamente 250 mg o al menos aproximadamente 150 mg de fibrinógeno por unidad de plasma pobre en crioprecipitado en el momento o poco después de la infusión (p. ej., hasta aproximadamente 1 día, un máximo de aproximadamente 3 días, hasta aproximadamente 5 días, o hasta aproximadamente 7 días después de la descongelación).
En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación se puede preparar a partir de plasma distinto del plasma del grupo O, p. ej., plasma del grupo A, B y/o AB. En algunas realizaciones, se puede preparar un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación a partir de plasma de más de un tipo ABO. En algunas realizaciones, se puede preparar un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación a partir de plasma de tipo A, B y AB.
En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación puede estar contenido en un recipiente de la presente divulgación. En algunas realizaciones, el recipiente comprende además una etiqueta que indica que la composición es adecuada para usar (p. ej., adecuada para infusión) durante un máximo de aproximadamente 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días o 7 días después de la descongelación.
Kits o artículos de fabricación de plasma pobre en crioprecipitado
En algunas realizaciones, un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación producido mediante los métodos de la presente divulgación, puede estar envasado en un kit o artículo manufacturado. En algunas realizaciones, un kit o artículo manufacturado puede incluir un recipiente, un plasma pobre en crioprecipitado e instrucciones para utilizar el plasma pobre en crioprecipitado. En algunas realizaciones, un kit o artículo manufacturado puede incluir un recipiente, un plasma pobre en crioprecipitado, y una etiqueta que indica que el plasma pobre en crioprecipitado es adecuado para usar durante un máximo de aproximadamente 1 día, un máximo de aproximadamente 2 días, un máximo de aproximadamente 3 días, un máximo de aproximadamente 4 días, un máximo de aproximadamente 5 días, un máximo de aproximadamente 6 días, o un máximo de aproximadamente 7 días después de la descongelación. En algunas realizaciones, un kit o artículo manufacturado puede incluir además cualquier otro material o dispositivo útil en un tratamiento (p. ej., una transfusión), incluyendo sin limitación uno o más recipientes, tubos, agentes o equipos esterilizantes, cánulas, jeringas y similares.
En algunas realizaciones, las instrucciones pueden ser para usar el plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos en una infusión en un sujeto. En algunas realizaciones, las instrucciones pueden indicar una fecha de caducidad del plasma pobre en crioprecipitado, p. ej., una fecha en la que el plasma pobre en crioprecipitado debe usarse en un tratamiento (p. ej., una infusión) después de la descongelación. En algunas realizaciones, las instrucciones pueden indicar que el plasma pobre en crioprecipitado es adecuado para infusión en el sujeto durante un máximo de aproximadamente 1 día, un máximo de aproximadamente 2 días, un máximo de aproximadamente 3 días, un máximo de aproximadamente 4 días, un máximo de aproximadamente 5 días, un máximo de aproximadamente 6 días, o un máximo de aproximadamente 7 días después de la descongelación. En algunas realizaciones, las instrucciones pueden indicar que el plasma pobre en crioprecipitado es adecuado para su infusión en el sujeto durante un máximo de aproximadamente 6 horas, un máximo de aproximadamente 12 horas, un máximo de aproximadamente 24 horas, un máximo de aproximadamente 36 horas, un máximo de aproximadamente 48 horas, un máximo de aproximadamente 60 horas, un máximo de aproximadamente 72 horas, un máximo de aproximadamente 84 horas, un máximo de aproximadamente 96 horas, un máximo de aproximadamente 108 horas, un máximo de aproximadamente 120 horas, un máximo de aproximadamente 132 horas, un máximo de aproximadamente 144 horas, un máximo de aproximadamente 156 horas, o un máximo de aproximadamente 168 horas después de la descongelación.
Métodos para preparar plasma pobre en crioprecipitado
Ciertos aspectos de la presente divulgación se refieren a métodos para preparar un plasma pobre en crioprecipitado para infusión en un sujeto. Ciertos aspectos de la presente divulgación se refieren al plasma pobre en crioprecipitado para usar en métodos de infusión a un sujeto.
En algunas realizaciones, los métodos para preparar un plasma pobre en crioprecipitado para infusión en un sujeto y/o los métodos para infundir un plasma pobre en crioprecipitado en un sujeto pueden incluir congelar un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación, p. ej., como se describe más arriba o como se conoce en la técnica.
En algunas realizaciones, los métodos para preparar un plasma pobre en crioprecipitado para infusión en un sujeto y/o los métodos para infundir un plasma pobre en crioprecipitado en un sujeto pueden incluir descongelar un plasma pobre en crioprecipitado de la presente divulgación, p. ej., como se describe más arriba o como se conoce en la técnica. En algunas realizaciones, el plasma pobre en crioprecipitado puede ser adecuado para infusión en un sujeto como se describe en el presente documento durante al menos aproximadamente 1 día, al menos aproximadamente 2 días, al menos aproximadamente 3 días, al menos aproximadamente 4 días, al menos aproximadamente 5 días, al menos aproximadamente 6 días, o al menos aproximadamente 7 días después de la congelación. En algunas realizaciones, el plasma pobre en crioprecipitado puede ser adecuado para infusión en un sujeto como se describe en el presente documento durante al menos aproximadamente 6 horas, al menos aproximadamente 12 horas, al menos aproximadamente 24 horas, al menos aproximadamente 36 horas, al menos aproximadamente 48 horas, al menos aproximadamente 60 horas, al menos aproximadamente 72 horas, al menos aproximadamente 84 horas, al menos aproximadamente 96 horas, al menos aproximadamente 108 horas, al menos aproximadamente 120 horas, al menos aproximadamente 132 horas, al menos aproximadamente 144 horas, al menos aproximadamente 156 horas o al menos aproximadamente 168 horas.
En algunas realizaciones, los métodos para preparar un plasma pobre en crioprecipitado para infusión en un sujeto pueden incluir un plasma pobre en crioprecipitado elaborado a partir de aproximadamente 600 ml de plasma inactivado para patógenos, a partir de al menos aproximadamente 550 ml y menos de 650 ml de plasma inactivado para patógenos, a partir de al menos aproximadamente 570 ml y menos de 620 ml de plasma inactivado para patógenos, o a partir de al menos aproximadamente 600 ml y menos de 650 ml de plasma inactivado para patógenos. Se puede obtener un plasma pobre en crioprecipitado, p. ej., a partir de la combinación de múltiples volúmenes unitarios de plasma (p. ej., volúmenes unitarios de 200 ml, volúmenes unitarios AABB, para producir 550-650 ml), o a partir de la combinación de múltiples plasmas pobres en crioprecipitado obtenidos de diferentes muestras de plasma. El plasma pobre en crioprecipitado individual se puede mezclar o combinar después de la producción de plasma pobre en crioprecipitado, pero antes de volver a congelarlo para su almacenamiento, y/o las muestras de plasma individuales se pueden mezclar o combinar antes de su uso, almacenamiento a temperatura ambiente o en refrigeración, y/o producción de plasma pobre en crioprecipitado. En algunas realizaciones, se pueden mezclar dos o más plasmas pobres en crioprecipitado antes de su uso, almacenar y/o congelar el plasma pobre en crioprecipitado. En algunas realizaciones, se pueden mezclar dos o más plasmas pobres en crioprecipitado después de congelar el plasma pobre en crioprecipitado pero antes de la infusión.
Además se describen en el presente documento métodos para preparar un plasma pobre en crioprecipitado para infusión en un sujeto. En algunas realizaciones, los métodos incluyen preparar un plasma pobre en crioprecipitado a partir de plasma inactivado para patógenos (p. ej., como se describe en el presente documento) y congelar el plasma pobre en crioprecipitado. Los métodos incluyen la preparación de un plasma pobre en crioprecipitado, a partir de plasma inactivado para patógenos (p. ej., como se describe en el presente documento) y almacenar el plasma pobre en crioprecipitado a temperatura ambiente o en refrigeración antes de usarlo en una infusión. En algunas realizaciones, el plasma pobre en crioprecipitado es adecuado para infusión en el sujeto durante un máximo de aproximadamente 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días o 7 días después de la descongelación, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el plasma pobre en crioprecipitado se prepara a partir de al menos aproximadamente 550 ml y menos de aproximadamente 650 ml de plasma inactivado para patógenos de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, el plasma pobre en crioprecipitado se prepara a partir de aproximadamente 600 ml de plasma inactivado para patógenos de la presente divulgación.
Procesamiento de plasma pobre en crioprecipitado
El procesamiento de plasma pobre en crioprecipitado y la manipulación de hemoderivados normalmente implican el uso de sistemas de bolsas compatibles con sangre, que son bien conocidos en la técnica, como se describe, por ejemplo, en la Patente de EE.UU. n.° 5.405.343, la patente de EE.UU. n.° 7.025.877 y la patente de EE.UU. n.° 8.439.889. En general, un sistema de manipulación de sangre incluye más de un recipiente de plástico, normalmente bolsas de plástico, donde las bolsas están conectadas formando una sola pieza con los tubos de plástico. Algunos de los recipientes descritos en el presente documento incluyen bolsas de plástico conocidas en el almacenamiento y manipulación de hemoderivados, incluyendo crioprecipitados. Las bolsas para manipulación de sangre normalmente pueden diseñarse para contener varios volúmenes de líquido, que incluyen, pero sin limitación, volúmenes que van desde 50 ml hasta 2 litros, por ejemplo, hasta 1 litro de capacidad, hasta 1,5 litros de capacidad, o hasta 2 litros de capacidad. Ejemplos de bolsas de recogida de sangre comunes incluyen bolsas con volúmenes de 350 ml, 450 ml y 500 ml, entre otros. Se entiende que cuando un método se refiere a una bolsa, esta incluye las bolsas de plástico utilizadas en la manipulación de sangre. Cuando dichas bolsas se denominen "bolsa de eliminación", "bolsa de producto", "bolsa de transferencia", "bolsa de recogida" o "bolsa de iluminación", se entiende que estas bolsas son bolsas típicas para la manipulación de sangre, o son similares en naturaleza a dichas bolsas. Las bolsas de plástico adecuadas para usar según la presente divulgación incluyen, por ejemplo, las que comprenden PL2410, así como otros plásticos adecuados conocidos en la técnica. Los materiales de las bolsas de plástico incluyen cloruro de polivinilo, poliolefinas, etileno-acetato de vinilo, acetato de etileno y vinilo mezclado con otros plásticos y similares.
Como se describe en el presente documento, cuando la tubería se describe como conexión, p. ej., de dos bolsas de un equipo de procesamiento, se entiende que el tubo puede estar unido en algún punto entre los mismos mediante otro componente de la conexión entre las dos bolsas. Por ejemplo, una bolsa de eliminación conectada a una bolsa de producto mediante un tubo incluye donde el tubo comprende un filtro entre las dos bolsas, es decir, el tubo está dividido por un filtro de manera que el fluido fluye de una bolsa a la otra a través del tubo y el filtro. En un ejemplo, el tubo que conecta una bolsa de extracción y una bolsa de producto puede incluir un filtro para eliminar cualquier partícula suelta del fluido que fluye desde el dispositivo de extracción hasta la bolsa de producto, es decir, el tubo está dividido o interrumpido por el filtro entre las bolsas. Estos filtros están diseñados para eliminar las pequeñas partículas que puedan desprenderse del dispositivo de extracción, a la vez que permite que las plaquetas pasen a través del filtro. El tubo entre las bolsas permite que el líquido fluya de una bolsa a otra, el cual se puede bloquear para impedir el flujo hasta que sea necesario, p. ej., como parte del procesamiento, se puede impedir que el fluido en una bolsa fluya a la siguiente bolsa hasta que se requiera para la siguiente etapa de un proceso. Como tal, se puede incluir un sello que se puede abrir, tal como una abrazadera, tapón, válvula o similar en o sobre el tubo que conecta las bolsas, donde la abrazadera, tapón, válvula o similar se puede abrir selectivamente según sea necesario, por ejemplo para transferir el fluido de una bolsa a la siguiente. En determinadas realizaciones preferidas, el tubo entre bolsas comprende un sello rompible, tal como una válvula rompible, tras lo cual cuando se rompe el sello rompible la solución de sangre puede fluir entre las bolsas a través del tubo. Se entiende que el sello rompible está contenido dentro de la conexión entre recipientes, de modo que se mantenga la esterilidad del sistema. También se entiende que un tubo que comprende un filtro, o un sello rompible, incluye el sitio donde la tubería puede ser interrumpida por el filtro o el sello, por ejemplo, el tubo va desde una bolsa y está conectado al filtro o sello (una parte de entrada del tubo), y el tubo continúa desde otra parte del filtro o sello hasta otra bolsa (una parte de salida del tubo). En tal configuración, el fluido fluye desde la primera bolsa, a través de la parte entrante del tubo, a través del filtro o sello, y a través de la parte de salida del tubo y dentro de la otra bolsa.
Se pueden utilizar diferentes bolsas dentro de un sistema de bolsas de sangre para las diferentes etapas de un proceso. Por ejemplo, un sistema de bolsas a utilizar para la inactivación de patógenos de una unidad de crioprecipitado o plasma puede incluir un recipiente con un compuesto de inactivación de patógenos contenido en su interior, una bolsa para recibir la unidad de crioprecipitado o plasma y un compuesto de inactivación de patógenos (p. ej., una bolsa de iluminación), una bolsa de iluminación de la unidad de crioprecipitado o plasma cuando el método de inactivación de patógenos incluye iluminación (p. ej., una bolsa de iluminación, y normalmente la misma bolsa para recibir la unidad de crioprecipitado o plasma y compuesto de inactivación de patógenos), una bolsa para la eliminación de compuestos de inactivación de patógenos y/o sus subproductos de la unidad de crioprecipitado o plasma tratada (p. ej., denominada bolsa de eliminación), y una o más bolsas para contener el crioprecipitado o plasma final, es decir, la unidad de crioprecipitado o plasma inactivado para patógenos que tiene la concentración del compuesto de inactivación y/o sus subproductos reducida por debajo de una concentración deseada, que está lista para usar, se puede almacenar para un uso posterior (p. ej., denominada bolsa de producto) o, en el caso del plasma, se puede utilizar para generar un crioprecipitado. Cada bolsa del sistema suele estar hecha de un material plástico. Por ejemplo, el recipiente para contener una solución de compuesto de inactivación de patógenos puede estar hecho de un plástico adecuado tal como PL2411 (Baxter Healthcare), u otros plásticos tales como cloruro de polivinilo, poliolefinas, etilenoacetato de vinilo, acetato de etileno y vinilo mezclado con otros plásticos y similares. Este recipiente también está envuelto con un material que es impermeable a la luz de una longitud de onda que activará el compuesto fotoactivo de inactivación de patógenos (p. ej., plástico adecuado tal como PL2420, Baxter Healthcare). La bolsa de iluminación para un compuesto fotoactivado de inactivación de patógenos requiere un material termoplástico transparente y duradero que sea translúcido a la luz de la longitud de onda seleccionada. Los plásticos adecuados que son translúcidos a la luz en el intervalo de longitud de onda UVA incluyen cloruro de polivinilo, poliolefinas, etileno-acetato de vinilo, acetato de etileno y vinilo mezclado con otros plásticos u otras mezclas de polímeros termoplásticos. Dichos plásticos adecuados incluyen PL2410 (Baxter Healthcare) y PL732 (Baxter Healthcare). Se pueden usar materiales similares para fabricar la bolsa de extracción y la bolsa de producto. Las bolsas del producto incluyen las fabricadas en PL2410. Se analizan los materiales adecuados para las bolsas, por ejemplo, en el número de publicación PCT WO 2003078023 y la patente de EE. UU. 7025877. En todos los casos, los materiales utilizados en la preparación del equipo de procesamiento tienen que ser esterilizables mediante métodos conocidos tales como vapor y radiación gamma o de haz de electrones utilizados para garantizar la esterilidad del equipo de procesamiento. Si bien estos son materiales ilustrativos para fabricar las bolsas, los métodos descritos en el presente documento son aplicables a procesos que utilizan cualquier material de bolsa adecuado que esté fácilmente disponible para un experto en la técnica, y también se pueden usar con recipientes distintos de las bolsas. Las bolsas utilizadas para la iluminación, la eliminación y el almacenamiento también están diseñadas para permitir que gases tales como el oxígeno y el dióxido de carbono entren y salgan de la bolsa de sangre, de modo que los hemoderivados que contienen tengan un suministro de oxígeno y niveles de dióxido de carbono adecuados durante el procesamiento y almacenamiento.
Inactivación de patógenos
Los hemoderivados, incluyendo crioprecipitado, plasma pobre en crioprecipitado o hemoderivados plasmáticos tales como plasma congelado (p. ej., PFC, PC24), pueden contener patógenos o pueden estar contaminados con patógenos durante el procesamiento. Así pues, es deseable someter dichos hemoderivados a un proceso para reducir el riesgo de enfermedades transmitidas por transfusiones. El plasma puede someterse a uno o más tratamientos para inactivar patógenos (es decir, inactivación de patógenos, reducción de patógenos). El plasma inactivado para patógenos puede usarse a continuación para producir un crioprecipitado y un plasma pobre en crioprecipitado, como se describe en el presente documento. El crioprecipitado y/o el plasma pobre en crioprecipitado se pueden someter a uno o más tratamientos para inactivar patógenos (es decir, inactivación de patógenos, reducción de patógenos).
Existen varios métodos para mitigar el riesgo de transmisión de enfermedades asociadas a transfusiones en crioprecipitados, plasma pobre en crioprecipitado o hemoderivados que contienen plasma. Además del cribado y detección de patógenos y la posterior eliminación de hemoderivados contaminados, hay disponibles procesos que incorporan tratamientos para inactivar los patógenos (es decir, inactivación de patógenos, reducción de patógenos) que puedan estar presentes. Idealmente, este proceso da como resultado la inactivación de una amplia gama de patógenos tales como virus, bacterias y parásitos que pueden estar presentes en el hemoderivado. En ciertas realizaciones, el método de inactivación de patógenos requiere la adición de una cantidad de compuesto de inactivación de patógenos a una unidad de crioprecipitado o plasma. Por ejemplo, la inactivación de patógenos puede implicar la adición de un compuesto de bajo peso molecular, tal como por ejemplo un psoraleno (p. ej., amotosaleno) que inactiva diversos patógenos (INTERCEPT Blood System, Cerus Corporation; Mintzet al.,2006, Transfusion 46:1693-1704).
En algunas realizaciones, la inactivación de patógenos puede implicar inactivación fotoquímica (p. ej., fotoinactivación), que implica la adición de un fotosensibilizador que, cuando se activa mediante iluminación utilizando luz de longitudes de onda adecuadas, inactivará una variedad de patógenos que puedan estar presentes. Dos de estos métodos incluyen la adición de amotosaleno o riboflavina al hemoderivado, con iluminación posterior con luz ultravioleta. Otros métodos incluyen la iluminación con luz ultravioleta sin la adición de un fotosensibilizador, así como la iluminación con otros compuestos fotoactivos, incluidos los derivados de psoraleno distintos del amotosaleno, isoaloxazinas distintas de la riboflavina, aloxazinas, colorantes tales como ftalocianinas, colorantes de fenotiazina (p. ej., azul de metileno, azul celeste B, azul celeste C, tionina, azul de toluidina), derivados de porfirina (p. ej., éter de dihematoporfirina, derivados de hematoporfirina, derivados de benzoporfirinas, safirina sustituida con alquilo) y merocianina 540 (Prodouzet al.,Blood Cells 1992, 18(1):101-14; Sofer, Gail, BioPharm, agosto de 2002).
En algunas realizaciones, la inactivación del patógeno se realiza mediante INTERCEPT® Blood System (Cerus), tal como el INTERCEPT® Blood System for Plasma. El INTERCEPT® Blood System es bien conocido en la técnica como un sistema para la inactivación de patógenos, con una adopción generalizada en los centros de sangre europeos y la aprobación de la FDA en los Estados Unidos. Para mayor descripción del INTERCEPT® Blood System y métodos de inactivación de patógenos y composiciones relacionadas con los mismos, véase, p. ej., patentes de EE. UU. números 5399719, 5556993, 5578736, 5585503, 5593823, 5625079, 5654443, 5712085, 5871900, 5972593, 6004741, 6004742, 6017691, 6194139, 6218100, 6503699, 6544727, 6951713, 7037642 y 7611831; y las publicaciones PCT números WO 1995000141, WO 1996014739, WO 1997021346, WO 1998030327, WO 1999034914 y WO1999034915.
Como se ha descrito anteriormente, el plasma, el crioprecipitado o el plasma pobre en crioprecipitado pueden someterse a inactivación de patógenos. Un proceso ilustrativo para utilizar INTERCEPT® Blood System para inactivar el plasma de patógenos es el siguiente. Una muestra de plasma (p. ej., que contiene una o más de una unidad de plasma, unidades AABB) en el recipiente de iluminación se puede poner en contacto con amotosaleno del recipiente de amotosaleno (p. ej., conectando a través de un tubo y rompiendo la cánula del recipiente de amotosaleno para liberar el amotosaleno). Después de sellar el recipiente de iluminación, este puede iluminarse con luz UV de acuerdo con los protocolos del fabricante. Una vez iluminado, el plasma se puede transferir a través de tubos a uno o más recipientes de almacenamiento a través de un dispositivo de adsorción de compuestos (DAC). Opcionalmente, si se va a combinar más de un recipiente de almacenamiento de plasma, se pueden combinar en una bolsa de sangre más grande (p. ej., una bolsa de 600 a 650 ml para tres unidades de plasma, p. ej., unidades de 200 ml, unidades de plasma AABB; tal como un paquete de transferencia de PVC de 600 ml). A continuación, se puede preparar el crioprecipitado (p. ej., en la bolsa de sangre más grande) como se describe en el presente documento. A continuación, se puede eliminar el plasma líquido, p. ej., drenando en una o más bolsas. Opcionalmente, se puede producir más de una muestra de crioprecipitado; si es así, las muestras de crioprecipitados individuales se pueden combinar en un solo recipiente mediante el uso de una base/tubo estéril. A continuación, el crioprecipitado puede congelarse y almacenarse. Un experto en la materia entenderá que se pueden seguir las etapas alternativas, combinaciones de etapas y orden de las etapas.
En algunas realizaciones, el plasma pobre en crioprecipitado se puede inactivar de patógenos en un recipiente (p. ej., una bolsa de sangre u otro recipiente descrito en el presente documento) adecuado para la inactivación fotoquímica del plasma en condiciones estériles. Este recipiente puede acoplarse a un DAC (p. ej., como se ha descrito y/o se ha hecho referencia anteriormente) de modo que el plasma pueda transferirse desde el recipiente al DAC en condiciones estériles. En algunas realizaciones, el DAC puede además estar acoplado a uno o más segundos recipientes, de manera que el plasma pueda transferirse desde el DAC al uno o más segundos recipientes en condiciones estériles. Por ejemplo, se puede usar un paquete de transferencia de PVC de 600 ml u otra bolsa de sangre más grande para un único segundo recipiente, o se pueden usar más de una (p. ej., tres) bolsas de sangre más pequeñas (p. ej., del tamaño de una unidad AABB) como segundos recipientes. El uno o más segundos recipientes pueden ser adecuados para congelar plasma inactivado para patógenos seguido de descongelación del plasma inactivado para patógenos en condiciones que proporcionen la formación de crioprecipitado. En algunas realizaciones, un tercer recipiente puede estar acoplado al uno o más segundos recipientes, de manera que el plasma inactivado para patógenos pueda transferirse desde el DAC al uno o más segundos recipientes al tercer recipiente en condiciones estériles. El tercer recipiente puede ser adecuado para congelar plasma inactivado para patógenos y luego descongelar el plasma inactivado para patógenos en condiciones que permitan la formación de crioprecipitado. Por ejemplo, el plasma inactivado para patógenos de múltiples (p. ej., tres) segundos recipientes se puede transferir y combinar dentro de un tercer recipiente más grande (p. ej., una bolsa de 600-650 ml) para la preparación posterior del crioprecipitado.
Otros sistemas de inactivación de patógenos incluyen, por ejemplo, los descritos en los números de publicación PCT WO 2012071135; WO 2012018484; WO 2003090794; WO 2003049784; WO 1998018908; WO 1998030327; WO 1996008965; WO 1996039815; WO 1996039820; WO 1996040857; WO 1993000005; número de solicitud de EE. UU.
20050202395; y las patentes de EE. UU. n.° 8296071 y 6548242. Cuando se utiliza la adición de un compuesto al hemoderivado para la inactivación de patógenos, independientemente de si el método requiere iluminación o no, en algunas ocasiones es deseable eliminar cualquier compuesto de inactivación de patógenos residual o subproducto del mismo.
Algunos métodos de inactivación de patógenos pueden requerir el uso de un dispositivo de eliminación, es decir, un dispositivo para reducir la concentración del compuesto de inactivación de patógenos, tal como un pequeño compuesto orgánico, y sus subproductos, en una unidad de crioprecipitado o plasma mientras se mantiene sustancialmente una actividad biológica deseada del crioprecipitado o plasma. En algunas ocasiones, el dispositivo de eliminación comprende partículas adsorbentes porosas en una cantidad suficiente para reducir el compuesto de inactivación de patógenos por debajo de una concentración deseada, en donde las partículas adsorbentes tienen afinidad por el compuesto de inactivación de patógenos, donde se entiende que dicha partícula adsorbente puede seleccionarse para adsorber mejor el compuesto o compuestos a eliminar, con un efecto mínimo sobre los componentes que no deben eliminarse ni dañarse por el contacto con la partícula adsorbente. Se conocen diferentes partículas adsorbentes, incluyendo generalmente partículas hechas de cualquier material natural o sintético capaz de interactuar con los compuestos a eliminar, incluyendo partículas hechas de materiales naturales tales como carbón activo, sílice, tierra de diatomeas y celulosa, y materiales sintéticos tales como resinas hidrófobas, resinas hidrófilas o resinas de intercambio iónico. Tales resinas sintéticas incluyen, por ejemplo, materiales carbonosos, poliestireno, poliacrílico, éster poliacrílico, resina de intercambio catiónico y poliestireno-divinilbenceno. La descripción detallada de dicha eliminación se puede encontrar en los números de publicación PCT WO 1996040857, WO 1998030327, WO 1999034914 y W o 2003078023. Las partículas adsorbentes ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, Amberlite (Rohm and Haas) XAD-2, XAD-4, XAD-7, XAD-16, XAD-18, XAD-1180, XAD-1600, XAD-2000, XAD-2010; Amberchrom (Toso Haas) CG-71m, CG-71c, CG-161m, CG161c; Diaion Sepabeads (Mitsubishi Chemicals) HP20, SP206, SP207, SP850, HP2MG, HP20SS, SP20MS; Dowex (Dow Chemical) XUS-40285, XUS-40323, XUS-43493 (también conocido como Optipore V493 (forma seca) u Optipore L493 (forma hidratada)), Optipore V503, Optipore SD-2; Hypersol Macronet (Purolita) MN-100, MN-102, MN-150, MN-152, MN-170, MN-200, MN-202, MN-250, MN-252, MN-270, MN-300, MN-400, MN-500, MN-502, Purosorb (Purolita) PAD 350, PAD 400, PAD 428, PAD 500, PAD 550, PAD 600, PAD 700, PAD 900 y PAD 950. El material utilizado para formar la matriz inmovilizada comprende un polímero de bajo punto de fusión, tal como nailon, poliéster, polietileno, poliamida, poliolefina, alcohol polivinílico, acetato de etilenvinilo o polisulfona. En un ejemplo, las partículas adsorbentes inmovilizadas en una matriz se encuentran en forma de medio sinterizado. Si bien se entiende que los métodos y dispositivos descritos en el presente documento abarcan dispositivos de eliminación conocidos en la técnica, tales métodos y dispositivos pueden ilustrarse utilizando el dispositivo de eliminación de un hemoderivado inactivado con amotosaleno tal como es comercializado. Algunos de estos dispositivos de eliminación contienen adsorbente Hypersol Macronet MN-200 contenido dentro de una matriz sinterizada, donde la matriz sinterizada comprende plástico PL2410 como aglutinante. En un caso, el dispositivo de eliminación comprende adsorbente Hypersol Macronet MN-200 en una matriz sinterizada que comprende PL2410, en donde el Hypersol Macronet MN-200 está en una cantidad de aproximadamente 5 g de equivalente de peso seco.
Puesto que varias resinas pueden requerir un procesamiento diferente cuando se usan para hacer que los dispositivos de eliminación sean útiles en los métodos y dispositivos descritos en el presente documento, la comparación de cantidades de resinas adsorbentes descritas en el presente documento, salvo que se indique lo contrario, son comparación del peso seco de la resina. Por ejemplo, las resinas se secan hasta < 5 % de agua antes del procesamiento y se utiliza el equivalente del peso seco del adsorbente para comparar las cantidades de resina en uso. Por ejemplo, Hypersol Macronet MN-200 se procesa para estabilizar el adsorbente, o lo que normalmente se conoce como humedecer el adsorbente, para que sea utilizable directamente tras el contacto con una unidad de hemoderivado. Una muestra humedecida de este tipo puede incluir, por ejemplo, aproximadamente 50 % de glicerol u otro agente humectante adecuado. En algunas realizaciones, la resina adsorbente es una resina de poliestirenodivinilbenceno. En algunas realizaciones, la resina de poliestireno-divinilbenceno es Hypersol Macronet MN-200. En algunas realizaciones, el adsorbente está contenido dentro de una matriz sinterizada, en donde la matriz sinterizada comprende aglutinante PL2410. En algunas realizaciones, el adsorbente Hypersol Macronet MN-200 está contenido dentro de una matriz sinterizada para proporcionar un dispositivo de eliminación.
Preparación del criosobrenadante
El experto habitual en la materia apreciará que, en el proceso de generar un crioprecipitado o composición de crioprecipitado, también se produce o forma un criosobrenadante (p. ej., plasma pobre en crioprecipitado, plasma criorreducido) de la presente divulgación. Dicho criosobrenadante puede tener usos médicos de interés, tal como la infusión en un paciente.
Así pues, en el presente documento se describen métodos para preparar un plasma pobre en crioprecipitado (p. ej., plasma pobre en crioprecipitado combinado, sobrenadante criogénico combinado) para infusión en un sujeto. En algunas realizaciones, los métodos comprenden combinar al menos un primer plasma y un segundo plasma, y someter el plasma mezclado (p. ej., combinado) a un proceso de inactivación de patógenos y congelación. En algunas realizaciones, el al menos el primer y el segundo plasma tienen un volumen combinado de al menos aproximadamente 550 ml y menos de aproximadamente 650 ml. En algunas realizaciones, los métodos comprenden congelar al menos un primer plasma inactivado para patógenos y un segundo plasma inactivado para patógenos. En algunas realizaciones, el primer y el segundo plasmas inactivados para patógenos tienen un volumen combinado de al menos aproximadamente 550 ml y menos de aproximadamente 650 ml. En algunas realizaciones, el primer y el segundo plasmas inactivados para patógenos tienen cada uno un volumen de al menos aproximadamente 550 ml y menos de aproximadamente 650 ml. En algunas realizaciones, el primer y el segundo plasma inactivados para patógenos tienen un volumen conjunto de aproximadamente 600 ml. En algunas realizaciones, el primer y el segundo plasma inactivados para patógenos tienen cada uno un volumen de aproximadamente 600 ml. En algunas realizaciones, se pueden utilizar tres unidades (p. ej., unidades de plasma AABB).
En algunas realizaciones, el primer y el segundo plasmas inactivados para patógenos pueden descongelarse después en condiciones que proporcionen la formación de crioprecipitados (p. ej., como se describe en el presente documento). En algunas realizaciones, cada crioprecipitado puede separarse a continuación del criosobrenadante correspondiente. En algunas realizaciones, los dos criosobrenadantes se pueden mezclar a continuación para formar un criosobrenadante combinado.
En algunas realizaciones, dos criosobrenadantes combinados (preparados, p. ej., como se ha descrito anteriormente) pueden mezclarse. Por ejemplo, se pueden mezclar dos criosobrenadantes combinados, donde cada uno de los criosobrenadantes combinados se obtiene a partir de la combinación de criosobrenadantes obtenidos de plasmas inactivados para patógenos que totalizan al menos aproximadamente 550 ml y menos de aproximadamente 650 ml, p. ej., como se ha descrito anteriormente. Así pues, en algunas realizaciones, se puede obtener un criosobrenadante combinado a partir de 1100-1300 ml de plasma inactivado para patógenos.
En algunas realizaciones, el plasma o crioprecipitado o plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos se puede inactivar para patógenos en un recipiente (p. ej., una bolsa de sangre u otro recipiente descrito en el presente documento) adecuado para la inactivación fotoquímica del plasma en condiciones estériles. Este recipiente puede acoplarse a un DAC (p. ej., como se ha descrito y/o se ha hecho referencia anteriormente) de modo que el plasma pueda transferirse desde el recipiente al DAC en condiciones estériles. En algunas realizaciones, este recipiente puede acoplarse a un recipiente adicional (p. ej., aguas arriba) adecuado para mezclar la una o más unidades de plasma con un compuesto inactivador de patógenos (p. ej., como se describe y/o se hace referencia en el presente documento). En algunas realizaciones, el recipiente adicional está acoplado al primer recipiente de manera que una o más unidades de plasma mezcladas con el compuesto inactivador de patógenos puedan transferirse desde el recipiente adicional al primer recipiente en condiciones estériles. En algunas realizaciones, el DAC puede además estar acoplado a uno o más segundos recipientes, de manera que el plasma pueda transferirse desde el DAC al uno o más segundos recipientes en condiciones estériles. Por ejemplo, se puede usar un paquete de transferencia de PVC de 600 ml u otra bolsa de sangre más grande para un único segundo recipiente, o se pueden usar más de una (p. ej., tres) bolsas de sangre más pequeñas (p. ej., del tamaño de una unidad AABB) como segundos recipientes. El uno o más segundos recipientes pueden ser adecuados para congelar plasma inactivado para patógenos seguido de descongelación del plasma inactivado para patógenos en condiciones que proporcionen la formación de crioprecipitado. En algunas realizaciones, un tercer recipiente puede estar acoplado al uno o más segundos recipientes, de manera que el plasma inactivado para patógenos pueda transferirse desde el DAC al uno o más segundos recipientes al tercer recipiente en condiciones estériles. El tercer recipiente puede ser adecuado para congelar plasma inactivado para patógenos y luego descongelar el plasma inactivado para patógenos en condiciones que permitan la formación de crioprecipitado. Por ejemplo, el plasma inactivado para patógenos de múltiples (p. ej., tres) segundos recipientes se puede transferir y combinar dentro de un tercer recipiente más grande (p. ej., una bolsa de 600-650 ml) para la preparación posterior del crioprecipitado. En algunas realizaciones, el plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos se puede transferir desde el tercer recipiente a un primero de los dos o más segundos recipientes, y el precipitado se puede transferir desde el tercer recipiente a un segundo de los dos o más segundos recipientes. En algunas realizaciones (p. ej., cuando se usan tres o más segundos recipientes), el plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos se transfiere desde el tercer recipiente a cada uno de los dos segundos recipientes y el precipitado se transfiere desde el tercer recipiente a un tercer segundo recipiente. En algunas realizaciones, el precipitado (p. ej., el precipitado en el tercer segundo recipiente) se resuspende en aproximadamente 80 ml a aproximadamente 120 ml de plasma inactivado para patógenos (p. ej., en aproximadamente 100 ml de plasma inactivado para patógenos), donde el plasma inactivado para patógenos usado para la resuspensión es opcionalmente plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos del tercer recipiente.
En algunas realizaciones, el criosobrenadante se puede separar del crioprecipitado en uno o más cuartos recipientes (p. ej., una o más bolsas de 600-650 ml). En algunas realizaciones, el uno o más cuartos recipientes pueden configurarse para acoplarse a uno o más segundos recipientes o un tercer recipiente, como se ha descrito anteriormente, de manera que el sobrenadante pueda transferirse desde el uno o más segundos recipientes o el tercer recipiente al uno o más cuartos recipientes en condiciones estériles para proporcionar un criosobrenadante inactivado para patógenos contenido dentro del uno o más cuartos recipientes y un crioprecipitado inactivado para patógenos contenido dentro del uno o más segundos recipientes o el tercer recipiente.
En algunas realizaciones, se administra a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos. En algunas realizaciones, el sujeto sufre una o más quemaduras, un traumatismo cerrado, traumatismo penetrante y hemorragia. En algunas realizaciones, la administración da como resultado la reanimación con líquidos del sujeto.
En algunas realizaciones, antes de administrar el plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos a un sujeto, el plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos se congela (p. ej., para almacenamiento congelado) y se descongela (p. ej., del almacenamiento congelado). En algunas realizaciones, el plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos se administra 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días o 7 días después de la descongelación.
Además se divulgan en el presente documento métodos para infundir una composición de plasma inactivado para patógenos (p. ej., plasma congelado, plasma congelado fresco, PC24, plasma de aféresis, plasma pobre en crioprecipitado, criosobrenadante) de la presente divulgación en un sujeto.
Uso de composiciones de plasma
Las composiciones de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación se pueden usar para tratar diferentes enfermedades y afecciones. Por ejemplo, las composiciones de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación se pueden usar para tratar una enfermedad o afección indicada para tratamiento mediante intercambio de plasma (p. ej., intercambio de plasma terapéutico) en un sujeto que lo necesita, por ejemplo, administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de plasma inactivado para patógenos mediante intercambio plasmático. En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección está indicada para el tratamiento con albúmina mediante intercambio de plasma. Las composiciones de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación también se pueden usar para tratar una enfermedad o afección indicada para el tratamiento mediante infusión intravenosa con inmunoglobulina (p. ej., infusión de inmunoglobulina intravenosa, IGIV) en un sujeto que lo necesite, por ejemplo, administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos mediante intercambio de plasma. En ciertas realizaciones, las composiciones de plasma inactivado para patógenos de la presente divulgación se pueden usar para tratar una enfermedad o afección donde está contraindicado el tratamiento con un plasma (p. ej., plasma congelado, PFC, plasma pobre en crioprecipitado), por ejemplo, administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos a un sujeto que padece la enfermedad o afección mediante intercambio de plasma. En algunas realizaciones, se administra una composición de plasma inactivado para patógenos de la presente divulgación a un sujeto 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días o 7 días después de la descongelación (p. ej., desde el almacenamiento congelado).
Las composiciones de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación también se pueden usar para tratar una enfermedad o afección neurológica. Ejemplos no limitantes de enfermedades o afecciones neurológicas incluyen, por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC), miastenia grave, polineuropatía paraproteinémica (p. ej., polineuropatía asociada con paraproteinemias, neuropatía desmielinizante paraproteinémica), PANDAS, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, exacerbación aguda de la esclerosis múltiple, encefalitis focal crónica y/o neuromielitis óptica.
Las composiciones de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación también se pueden usar para tratar una enfermedad o afección hematológica. Ejemplos no limitantes de enfermedades o afecciones hematológicas incluyen, por ejemplo, síndromes de hiperviscosidad (p. ej., paraproteinemias, hiperviscosidad en gamopatías monoclonales), crioglobulinemia (p. ej., grave/sintomática), trasplante de células madre hematopoyéticas (p. ej., trasplante de células madre hematopoyéticas incompatibles con a Bo ), aplasia pura de la serie roja, enfermedad de aglutininas frías (p. ej., enfermedad de aglutininas frías potencialmente mortal), riñón de mieloma con nefropatía de cilindros, aloinmunización de glóbulos rojos en el embarazo, trombocitopenia aloinmunitaria y/o enfermedad hemolítica del recién nacido. Otros ejemplos no limitantes de enfermedades o afecciones hematológicas incluyen, por ejemplo, púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y síndrome urémico hemolítico (p. ej., SUH, síndrome urémico hemolítico atípico, autoanticuerpos contra el factor H).
Las composiciones de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación también se pueden usar para tratar una enfermedad o afección renal. Ejemplos no limitantes de enfermedades o afecciones renales incluyen, por ejemplo, síndrome de Goodpasture, glomerulonefritis rápidamente progresiva asociada a anticuerpos antineutrófilos citoplasmáticos (ANCA), esclerosis glomerular segmentaria focal recurrente y/o rechazo de trasplante renal mediado por anticuerpos.
Las composiciones de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación también se pueden usar para tratar una enfermedad o afección metabólica. Ejemplos no limitantes de enfermedades o afecciones metabólicas incluyen, por ejemplo, hipercolesterolemia familiar (p. ej., homocigótica), enfermedad de Wilson (p. ej., fulminante) y/o enfermedad de Refsum.
Las composiciones de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación también se pueden usar para tratar una enfermedad o afección inmunitaria. Ejemplos no limitantes de enfermedades o afecciones inmunitarias incluyen, por ejemplo, síndrome antifosfolípido catastrófico y/o lupus eritematoso sistémico (LES) cerebral.
Las composiciones de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación se pueden usar para tratar una o más de las siguientes enfermedades o afecciones, de tal manera que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de plasma inactivado para patógenos a un sujeto que lo necesita mediante intercambio de plasma (p. ej., intercambio de plasma terapéutico): síndrome de Guillain-Barré, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (p. ej., PDIC, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica), miastenia grave, polineuropatía paraproteinémica (p. ej., polineuropatía asociada con paraproteinemias, neuropatía desmielinizante paraproteinémica), polineuropatía asociada con gammapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI), PANDAS (Trastornos neuropsiquiátricos autoinmunitarios pediátricos asociados con infecciones estreptocócicas), síndromes de hiperviscosidad (p. ej., paraproteinemias, hiperviscosidad en gamopatías monoclonales), crioglobulinemia (p. ej., grave, sintomática), síndrome de Goodpasture, glomerulonefritis rápidamente progresiva asociada a anticuerpos antineutrófilos citoplasmáticos (ANCA), esclerosis glomerular focal segmentaria recurrente, rechazo de trasplante renal mediado por anticuerpos, hipercolesterolemia familiar (p. ej., homocigótica), enfermedad de Wilson (p. ej., enfermedad de Wilson fulminante), síndrome miasténico de Lambert-Eaton, exacerbación aguda de la esclerosis múltiple, encefalitis focal crónica, neuromielitis óptica, trasplante de células madre hematopoyéticas (p. ej., trasplante de células madre hematopoyéticas incompatibles con a Bo ), aplasia pura de la serie roja, enfermedad de aglutininas frías (p. ej., enfermedad de aglutininas frías potencialmente mortal), síndrome urémico hemolítico (p. ej., SUH, síndrome urémico hemolítico atípico, autoanticuerpos contra el factor H), púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), riñón de mieloma con nefropatía de cilindros, aloinmunización de glóbulos rojos en el embarazo, síndrome antifosfolípido catastrófico, lupus eritematoso sistémico (p. ej., lupus eritematoso sistémico cerebral, LES), enfermedad de Refsum, trombocitopenia aloinmunitaria, enfermedad hemolítica del recién nacido, enfermedad de Kawasaki, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens Johnson (SJS), anemia hemolítica autoinmunitaria, inhibidores del factor de coagulación (p. ej., coagulación), síndrome hemofagocítico, púrpura post transfusión, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, mielopatías inflamatorias, neuropatía motora multifocal, síndrome de Rasmussen (p. ej., encefalitis de Rasmussen), síndrome de la persona rígida, bloqueo cardíaco congénito autoinmunitario, uveítis autoinmunitaria, enfermedades inmunoampollosas, septicemia estafilocócica necrosante, colitis por Clostridium difficile (p. ej., grave, recurrente), síndrome de choque tóxico estafilocócico o estreptocócico, rechazo de trasplante de órgano sólido inmunitario (p. ej., tratamiento o prevención del rechazo mediado por anticuerpos después de un trasplante de órgano sólido, tratamiento o prevención del rechazo de trasplantes de órganos sólidos incompatibles con ABO, tratamiento o prevención del rechazo de trasplantes de órganos sólidos incompatibles con HLA, desensibilización al trasplante de órganos sólidos), granulomatosis de Wegener, crioglobulinemia, glomeruloesclerosis focal y segmentaria (p. ej., recurrente), microangiopatía trombótica (MAT) (p. ej., MAT asociada a fármacos), leucemia linfocítica crónica de linfocitos B (LLC), neuropatía motora multifocal (MMN), asma, tratamiento o prevención de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda y/o infección después del trasplante alogénico de médula ósea (TMO), miositis (p. ej., dermatomiositis/polimiositis), neumonitis inducida por CMV en trasplante de órganos sólidos (TOS), artritis reumatoide, síndrome miasténico de Lambert-Eaton (SMLE), enfermedad de Still, vasculitis, infección bacteriana en VIH pediátrico (p. ej., prevención), miositis por cuerpos de inclusión (MCI), encefalomielitis diseminada aguda, miocardiopatía (p. ej., miocardiopatía dilatada, miocardiopatía dilatada idiopática), púrpura de Schonlein-Henoch (p. ej., HSP, púrpura anafilactoide, púrpura reumática), hiperleucocitosis, fibrosis sistémica nefrógena, síndromes neurológicos paraneoplásicos, corea de Sydenham, esclerodermia, pérdida auditiva neurosensorial repentina, insuficiencia hepática aguda, anemia aplásica, reanimación tras choque por quemaduras, trasplante cardíaco (p. ej., tratamiento o prevención del rechazo de trasplante cardíaco incompatible con ABO, tratamiento o prevención del rechazo de trasplante cardíaco incompatible con HLA, desensibilización al trasplante), trombocitopenia inducida por heparina, pancreatitis hipertrigliceridémica, trasplante de hígado (p. ej., tratamiento o prevención del rechazo de trasplante de hígado incompatible con ABO, tratamiento o prevención del rechazo del trasplante de hígado incompatible con HLA, desensibilización al trasplante), rechazo de aloinjerto pulmonar, pénfigo vulgar, envenenamiento, sobredosis, envenenamiento por picadura o mordedura, trasplante renal (p. ej., tratamiento o prevención del rechazo del trasplante renal incompatible con ABO, tratamiento o prevención del rechazo del trasplante renal incompatible con HLA, desensibilización al trasplante), tormenta tiroidea, septicemia (p. ej., septicemia con insuficiencia multiorgánica), glomerulonefritis rápidamente progresiva por complejo inmunitario.
En ciertas realizaciones, las composiciones de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación se pueden usar para tratar una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en síndrome de Guillain-Barré, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (p. ej., PDIC, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica), miastenia grave, polineuropatía paraproteinémica (p. ej., polineuropatía asociada con paraproteinemias, neuropatía desmielinizante paraproteinémica), polineuropatía asociada con gammapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI), PANDAS (Trastornos neuropsiquiátricos autoinmunitarios pediátricos asociados con infecciones estreptocócicas), síndromes de hiperviscosidad (p. ej., paraproteinemias, hiperviscosidad en gamopatías monoclonales), crioglobulinemia (p. ej., grave, sintomática), síndrome de Goodpasture, glomerulonefritis rápidamente progresiva asociada a anticuerpos antineutrófilos citoplasmáticos (ANCA), esclerosis glomerular focal segmentaria recurrente, rechazo de trasplante renal mediado por anticuerpos, hipercolesterolemia familiar (p. ej., homocigótica), enfermedad de Wilson (p. ej., enfermedad de Wilson fulminante), síndrome miasténico de Lambert-Eaton, exacerbación aguda de la esclerosis múltiple, encefalitis focal crónica, neuromielitis óptica, trasplante de células madre hematopoyéticas (p. ej., trasplante de células madre hematopoyéticas incompatibles con ABO), aplasia pura de la serie roja, enfermedad de aglutininas frías (p. ej., enfermedad de aglutininas frías potencialmente mortal), riñón de mieloma con nefropatía de cilindros, aloinmunización de glóbulos rojos en el embarazo, síndrome antifosfolípido catastrófico, lupus eritematoso sistémico (p. ej., lupus eritematoso sistémico cerebral, LES), enfermedad de Refsum, trombocitopenia aloinmunitaria, enfermedad hemolítica del recién nacido, enfermedad de Kawasaki, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens Johnson (SJS), anemia hemolítica autoinmunitaria, inhibidores del factor de coagulación (p. ej., coagulación), síndrome hemofagocítico, púrpura post transfusión, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, mielopatías inflamatorias, neuropatía motora multifocal, síndrome de Rasmussen (p. ej., encefalitis de Rasmussen), síndrome de la persona rígida, bloqueo cardíaco congénito autoinmunitario, uveítis autoinmunitaria, enfermedades inmunoampollosas, septicemia estafilocócica necrosante, colitis por Clostridium difficile (p. ej., grave, recurrente), síndrome de choque tóxico estafilocócico o estreptocócico, rechazo de trasplante de órgano sólido inmunitario (p. ej., tratamiento o prevención del rechazo mediado por anticuerpos después de un trasplante de órgano sólido, tratamiento o prevención del rechazo de trasplantes de órganos sólidos incompatibles con ABO, tratamiento o prevención del rechazo de trasplantes de órganos sólidos incompatibles con HLA, desensibilización al trasplante de órganos sólidos), granulomatosis de Wegener, crioglobulinemia, glomeruloesclerosis focal y segmentaria (p. ej., recurrente), microangiopatía trombótica (MAT) (p. ej., MAT asociada a fármacos), leucemia linfocítica crónica de linfocitos B (LLC), neuropatía motora multifocal (MMN), asma, tratamiento o prevención de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda y/o infección después del trasplante alogénico de médula ósea (TMO), miositis (p. ej., dermatomiositis/polimiositis), neumonitis inducida por CMV en trasplante de órganos sólidos (TOS), artritis reumatoide, síndrome miasténico de Lambert-Eaton (SMLE), enfermedad de Still, vasculitis, infección bacteriana en VIH pediátrico (p. ej., prevención), miositis por cuerpos de inclusión (MCI), encefalomielitis diseminada aguda, miocardiopatía (p. ej., miocardiopatía dilatada, miocardiopatía dilatada idiopática), púrpura de Schonlein-Henoch (p. ej., HSP, púrpura anafilactoide, púrpura reumática), hiperleucocitosis, fibrosis sistémica nefrógena, síndromes neurológicos paraneoplásicos, corea de Sydenham, esclerodermia, pérdida auditiva neurosensorial repentina, insuficiencia hepática aguda, anemia aplásica, reanimación tras choque por quemaduras, trasplante cardíaco (p. ej., tratamiento o prevención del rechazo de trasplante cardíaco incompatible con ABO, tratamiento o prevención del rechazo de trasplante cardíaco incompatible con HLA, desensibilización al trasplante), trombocitopenia inducida por heparina, pancreatitis hipertrigliceridémica, trasplante de hígado (p. ej., tratamiento o prevención del rechazo de trasplante de hígado incompatible con ABO, tratamiento o prevención del rechazo del trasplante de hígado incompatible con HLA, desensibilización al trasplante), rechazo de aloinjerto pulmonar, pénfigo vulgar, envenenamiento, sobredosis, envenenamiento por picadura o mordedura, trasplante renal (p. ej., tratamiento o prevención del rechazo del trasplante renal incompatible con ABO, tratamiento o prevención del rechazo del trasplante renal incompatible con HLA, desensibilización al trasplante), tormenta tiroidea, septicemia (p. ej., septicemia con insuficiencia multiorgánica), glomerulonefritis rápidamente progresiva por complejo inmunitario.
En ciertas realizaciones, las composiciones de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación se pueden usar para tratar el síndrome urémico hemolítico (p. ej., SUH, síndrome urémico hemolítico atípico, autoanticuerpos contra el factor H) o púrpura trombocitopénica trombótica (PTT). Por ejemplo, en algunas realizaciones, el plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos puede usarse en un método para tratar la púrpura trombocitopénica (PTT) o el síndrome urémico hemolítico (SUH) en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de plasma inactivado para patógenos. En algunas realizaciones, la composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos se administra mediante intercambio de plasma.
El tratamiento con una composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación se puede lograr administrando una cantidad terapéuticamente eficaz del plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos mediante intercambio de plasma (p. ej., intercambio de plasma terapéutico) a un sujeto que lo necesite. En ciertas realizaciones, una composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación se puede administrar junto con (p. ej., al mismo tiempo que, consecutivamente con, después) de la administración de inmunoglobulina mediante infusión intravenosa (p. ej., infusión de inmunoglobulina intravenosa, IGIV).
El intercambio de plasma terapéutico es un proceso de tratamiento bien conocido en la técnica, mediante el cual la sangre se separa en plasma y componentes celulares, seguido de la mezcla de los componentes celulares con un líquido de reemplazo y la reinfusión en el paciente (Winters, 2012, Hematology ASH Education Book 2012:7-12). El RPT es generalmente un proceso automatizado que se realiza utilizando dispositivos de aféresis (p. ej., plasmaféresis) comercializados, que se puede dividir en dos grandes categorías: los que utilizan filtros para separar el plasma de los componentes celulares según el tamaño, y los que utilizan centrifugación para separar los componentes según la densidad.
Se puede realizar un intercambio de plasma usando una composición de plasma de la presente divulgación usando diversos volúmenes de composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos, tales como, por ejemplo, volúmenes de la composición de plasma mayores o aproximadamente iguales a (p. ej., 1-2 veces, 1-1,5 veces) o menores o aproximadamente iguales (p. ej., 0,5-1 veces) al volumen de plasma del sujeto. Por ejemplo, en ciertas realizaciones el intercambio de plasma se puede lograr con un volumen de la composición de plasma similar al volumen de plasma del sujeto. Como alternativa o además, el intercambio de plasma se puede lograr con un volumen de la composición de plasma mayor que el volumen de plasma del sujeto. Por ejemplo, el intercambio de plasma se puede lograr con un volumen de la composición de plasma aproximadamente 1 veces, aproximadamente 1,1 veces, aproximadamente 1,2 veces, aproximadamente 1,3 veces, aproximadamente 1,4 veces, aproximadamente 1,5 veces, aproximadamente 1,6 veces, aproximadamente 1,7 veces, aproximadamente 1,8 veces, aproximadamente 1,9 veces, o aproximadamente 2 veces el volumen de plasma del sujeto. Como alternativa o además, el recambio plasmático se puede lograr con un volumen de la composición plasmática menor que el volumen plasmático del sujeto. Por ejemplo, el intercambio de plasma se puede lograr con un volumen de la composición de plasma aproximadamente 0,9 veces, aproximadamente 0,8 veces, aproximadamente 0,7 veces, aproximadamente 0,6 veces o aproximadamente 0,5 veces inferior al volumen de plasma del sujeto. Los volúmenes de intercambio de plasma también pueden indicarse como volumen por peso del paciente. Por ejemplo, el intercambio de plasma se puede lograr con un volumen de la composición de plasma que comprende aproximadamente 20 ml/kg, aproximadamente 25 ml/kg, aproximadamente 30 ml/kg, aproximadamente 35 ml/kg, aproximadamente 40 ml/kg, aproximadamente 45 ml/kg, aproximadamente 50 ml/kg, aproximadamente 55 ml/kg, aproximadamente 60 ml/kg, aproximadamente 65 ml/kg, aproximadamente 70 ml/kg, aproximadamente 75 ml/kg o aproximadamente 80 ml/kg de peso corporal del paciente.
Un intercambio de plasma de la presente divulgación se puede realizar una vez o más de una vez, por ejemplo, el recambio plasmático puede realizarse al menos dos veces, al menos tres veces, al menos cuatro veces o al menos cinco veces o más. En ciertas realizaciones, el recambio plasmático se realiza de 2-5 veces. Cuando se utilizan múltiples intercambios de plasma (p. ej., 2-5 intercambios de plasma), los múltiples intercambios de plasma se pueden realizar dentro de un período de tiempo definido. Por ejemplo, se puede realizar un intercambio de plasma de 2-5 veces en un período de 4 semanas, en un período de tres semanas, en un período de dos semanas o en un período de una semana. En ciertas realizaciones, se realizan cinco recambios de plasma en un período de 4 semanas, en un período de tres semanas, en un período de dos semanas o en un período de una semana. En ciertas realizaciones, se realizan cuatro intercambios de plasma en un período de 4 semanas, en un período de tres semanas, en un período de dos semanas o en un período de una semana. En ciertas realizaciones, se realizan tres intercambios de plasma en un período de 4 semanas, en un período de tres semanas, en un período de dos semanas o en un período de una semana. En ciertas realizaciones, se realizan dos intercambios de plasma en un período de 4 semanas, en un período de tres semanas, en un período de dos semanas o en un período de una semana.
Ciertos aspectos de la presente divulgación se refieren al plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos preparado mediante los métodos divulgados en el presente documento para usar en métodos de tratamiento de un sujeto que sufre un traumatismo. En algunas realizaciones, los métodos incluyen administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de plasma inactivado para patógenos de la presente divulgación. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el sujeto sufre quemaduras (incluidas, entre otras, quemaduras graves, p. ej., > 20 % del área de la superficie corporal total), traumatismo contuso o traumatismo penetrante. En algunas realizaciones, el sujeto padece hemorragia, p. ej., hemorragia interna.
Ciertos aspectos de la presente divulgación se refieren al plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos preparado mediante los métodos divulgados en el presente documento para usar en métodos de tratamiento de un sujeto que sufre quemaduras. En algunas realizaciones, los métodos incluyen administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las quemaduras incluyen quemaduras graves, p. ej., > 20 % del área de la superficie corporal total.
En algunas realizaciones, los métodos incluyen la reanimación con líquidos. En algunas realizaciones, los métodos reducen la hemorragia, el choque hemorrágico y/o la permeabilidad endotelial en el sujeto. En algunas realizaciones, los métodos reducen o previenen la coagulopatía traumática en el sujeto. En algunas realizaciones, el tratamiento con un método de la presente divulgación da como resultado una disminución de la mortalidad del sujeto (p. ej., una mayor tasa de supervivencia).
Ciertos aspectos de la presente divulgación se refieren al plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos preparado mediante los métodos divulgados en el presente documento para usar en métodos de reanimación de un choque hemorrágico en un sujeto que sufre un traumatismo, p. ej., choque hemorrágico. En algunas realizaciones, los métodos incluyen administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación. En algunas realizaciones, el sujeto sufre una hemorragia interna.
Ciertos aspectos de la presente divulgación se refieren al plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos preparado mediante los métodos divulgados en el presente documento para usar en métodos de reanimación para personas que sufren quemaduras. En algunas realizaciones, los métodos incluyen administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las quemaduras incluyen quemaduras graves, p. ej., > 20 % del área de la superficie corporal total.
En algunas realizaciones, los métodos reducen la hemorragia y/o la permeabilidad endotelial en el sujeto. En algunas realizaciones, los métodos reducen o previenen la endoteliopatía inducida por traumatismo y/o coagulopatía traumática en el sujeto. En algunas realizaciones, el tratamiento con un método de la presente divulgación da como resultado una disminución de la mortalidad del sujeto (p. ej., una mayor tasa de supervivencia).
En algunas realizaciones, se administra a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos que comprende plasma congelado pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos.
En algunas realizaciones, una composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación se administra después de la congelación, almacenamiento opcional y descongelación. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación se administra 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días o 7 días después de la descongelación (p. ej., descongelación posterior al almacenamiento como se describe en el presente documento). En otras realizaciones, la composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos es una composición de plasma liofilizado o criosecado. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación se administra 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días o 7 días después de la reconstitución. En algunas realizaciones, una composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación se administra por primera vez menos de 24 horas después del inicio del traumatismo (p. ej., un acontecimiento que dio como resultado un traumatismo).
El tratamiento de un traumatismo en un sujeto usando una composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación se puede realizar usando una variedad de volúmenes. Por ejemplo, en ciertas realizaciones el volumen de la composición de plasma administrada (p. ej., infundida) puede comprender un volumen necesario para lograr un aumento de la presión arterial (p. ej., presión arterial sistólica) hasta un nivel deseado, tal como, por ejemplo, hasta al menos 50 mmHg, al menos 55 mmHg, al menos 60 mmHg, al menos 65 mmHg, al menos 70 mmHg, al menos 75 mmHg, al menos 80 mmHg, al menos 85 mmHg, al menos 90 mmHg, al menos 95 mmHg, o al menos 100 mmHg. En ciertas realizaciones, se pueden administrar volúmenes adicionales de la composición de plasma para mantener la presión sanguínea en un nivel deseado, tal como cualquiera de los niveles antes mencionados. Como alternativa o además, el volumen de la composición de plasma administrado puede comprender el volumen requerido para lograr y/o mantener un pulso palpable (p. ej., pulso radial), por ejemplo, un pulso palpable de una intensidad deseada (p. ej., tal que ya no sea leve o débil) según lo determine el personal médico. En algunas realizaciones, la administración de la composición de plasma se realiza junto con uno o más procedimientos de control de hemorragias médicamente aceptados.
Como alternativa o además, en sujetos que sufren quemaduras, tal como, por ejemplo, quemaduras graves (p. ej., quemaduras > 20 % del área de la superficie corporal total, ASCT), el volumen de una composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos administrada puede calcularse antes de la administración, por ejemplo, basado en el peso del sujeto y el % del ASCT de las quemaduras. Por ejemplo, el volumen de plasma administrado puede estar en un intervalo de aproximadamente 1-5 ml por kg de peso corporal del sujeto por % del ASCT quemada (ml/kg/% quemada), aproximadamente 2-5 ml/kg/% quemada, aproximadamente 2-4 ml/kg/% quemada, aproximadamente 2-3 ml/kg/% quemada, o aproximadamente 3-4 ml/kg/% quemada, o aproximadamente 1 ml/kg/% quemada, aproximadamente 2 ml/kg/% quemada, aproximadamente 3 ml/kg/% quemada, aproximadamente 4 ml/kg/% quemada, o aproximadamente 5 ml/kg/% quemada.
Como alternativa o además, el volumen de una composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación se puede valorar como una cantidad para mantener la perfusión renal para obtener una producción urinaria objetivo, tal como, por ejemplo, aproximadamente 0,5 ml/kg/h para adultos o aproximadamente 1 ml/kg/h para pacientes pediátricos jóvenes.
La administración de una composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación puede ser de aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 16 horas, aproximadamente 20 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 72 horas, aproximadamente 96 horas o aproximadamente 120 horas después del inicio del traumatismo (p. ej., diagnóstico médico del traumatismo, acontecimiento que tuvo como resultado el inicio del traumatismo). Como alternativa o además, la administración de una composición de plasma inactivado para patógenos puede iniciarse en (p. ej., menos de) aproximadamente las 24 horas, aproximadamente las 20 horas, aproximadamente las 16 horas, aproximadamente las 12 horas, aproximadamente las 10 horas, aproximadamente las 8 horas, aproximadamente las 6 horas, aproximadamente las 5 horas, aproximadamente las 4 horas, aproximadamente las 3 horas, aproximadamente las 2 horas o aproximadamente 1 hora posteriores al inicio del traumatismo.
La administración de un volumen deseado de una composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación se puede lograr administrando más de una unidad de una composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos. Por ejemplo, pueden administrarse al sujeto al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos 5 o más unidades. La administración del volumen deseado ocurre durante un período de tiempo deseado, tal como, por ejemplo, a lo largo de un periodo de aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 16 horas, aproximadamente 20 horas, o aproximadamente 24 horas o más. En ciertas realizaciones, la administración de un volumen deseado se puede dividir entre dos períodos de tiempo, tal como, por ejemplo, la mitad del volumen deseado en las 8 horas posteriores al inicio del traumatismo y la otra mitad en las 24 horas posteriores al inicio del traumatismo.
En algunas realizaciones, a la administración de una composición de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación le sigue la administración de al menos un líquido intravenoso adicional. Los líquidos intravenosos adecuados se conocen en la técnica y pueden incluir, sin limitación, coloide tal como albúmina o almidón, o cristaloide tal como lactato de Ringer o solución de Hartmann.
Equipos de procesamiento
Los equipos de procesamiento pueden utilizarse, entre otros, en la preparación de un crioprecipitado inactivado para patógenos y un plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos, p. ej., como se describe en el presente documento.
En algunos casos, un equipo de procesamiento incluye un primer recipiente dentro del cual se puede fotoactivar un psoraleno de la presente divulgación en presencia de una o más unidades de plasma en condiciones estériles (p. ej., como se describe y/o se hace referencia en el presente documento). En algunos casos, el equipo de procesamiento incluye además un dispositivo de absorción de compuestos (DAC) acoplado al primer recipiente de manera que una o más unidades de plasma puedan transferirse desde el primer recipiente al dispositivo de absorción de compuestos en condiciones estériles. En algunos casos, el equipo de procesamiento incluye además uno o más segundos recipientes. En algunos casos, cada uno de los uno o más segundos recipientes está acoplado al dispositivo de absorción de compuestos de manera que la una o más unidades de plasma se puedan transferir desde el dispositivo de absorción de compuestos al uno o más segundos recipientes en condiciones estériles, p. ej., para proporcionar plasma inactivado para patógenos adecuado para infusión en un sujeto. Como ejemplos no limitativos, el uno o más segundos recipientes podrían incluir un paquete de transferencia de PVC de 600 ml u otra bolsa de sangre más grande, o más de una (p. ej., tres) bolsas de sangre más pequeñas (p. ej., del tamaño de una unidad AABB). En algunos casos, el uno o más segundos recipientes son adecuados para congelar el plasma inactivado para patógenos seguido de la descongelación del plasma inactivado para patógenos en condiciones que proporcionen la formación de un precipitado y un sobrenadante.
En algunos casos, un equipo de procesamiento incluye además un tercer recipiente. En algunos casos, el tercer recipiente está configurado para acoplarse al uno o más segundos recipientes de manera que el plasma inactivado para patógenos pueda transferirse desde el uno o más segundos recipientes al tercer recipiente en condiciones estériles. En algunos casos, el tercer recipiente es adecuado para congelar el plasma inactivado para patógenos seguido de descongelación del plasma inactivado para patógenos en condiciones que proporcionen la formación de un precipitado y un sobrenadante. En algunos casos, el tercer recipiente puede ser, p. ej., una bolsa de 600-650 ml.
En algunos casos, un equipo de procesamiento incluye además uno o más cuartos recipientes. En algunos casos, el uno o más cuartos recipientes están configurados para acoplarse al uno o más segundos recipientes como se ha descrito anteriormente o al tercer recipiente como se ha descrito anteriormente de manera que el sobrenadante pueda transferirse desde el uno o más segundos recipientes o el tercer recipiente al uno o más cuartos recipientes en condiciones estériles, p. ej., para proporcionar un criosobrenadante inactivado para patógenos de la presente divulgación contenido dentro del uno o más cuartos recipientes y un crioprecipitado inactivado para patógenos contenido dentro del uno o más segundos recipientes o el tercer recipiente. En algunos casos, el cuarto recipiente es adecuado para el almacenamiento de un crioprecipitado inactivado para patógenos en condiciones en las que el crioprecipitado inactivado para patógenos está congelado. En algunos casos, se utilizan dos o más cuartos recipientes. Los dos o más cuartos recipientes pueden configurarse para acoplarse entre sí mientras que cada uno de los dos o más cuartos recipientes contiene crioprecipitado inactivado para patógenos de manera que el crioprecipitado contenido dentro de los dos o más cuartos recipientes se puede mezclar en uno de los dos o más cuartos recipientes. En algunos casos, un cuarto recipiente puede ser, p. ej., una bolsa de 600-650 ml. Los ejemplos no limitantes de los equipos de procesamiento de la presente divulgación son los siguientes.
En algunos casos, un equipo de procesamiento incluye un primer recipiente dentro del cual se puede fotoactivar un psoraleno en presencia de una o más unidades de plasma en condiciones estériles; un dispositivo de absorción de compuestos (DAC) acoplado al primer recipiente de manera que el plasma pueda transferirse desde el primer recipiente al dispositivo de absorción de compuestos en condiciones estériles; uno o más segundos recipientes, cada uno de los cuales está acoplado al dispositivo de absorción de compuestos de manera que el plasma pueda transferirse desde el dispositivo de absorción de compuestos al uno o más segundos recipientes en condiciones estériles para proporcionar plasma inactivado para patógenos adecuado para infusión en un sujeto; y un tercer recipiente, que está configurado para acoplarse al uno o más segundos recipientes de manera que el plasma inactivado para patógenos pueda transferirse desde el uno o más segundos recipientes al tercer recipiente en condiciones estériles. En algunos casos, el uno o más segundos recipientes son adecuados para congelar el plasma inactivado para patógenos seguido de la descongelación del plasma inactivado para patógenos en condiciones que proporcionen la formación de un precipitado y un sobrenadante. En algunos casos, el tercer recipiente está acoplado al uno o más segundos recipientes de manera que el sobrenadante pueda transferirse desde el uno o más segundos recipientes al tercer recipiente en condiciones estériles para proporcionar un criosobrenadante inactivado para patógenos contenido dentro del tercer recipiente y un crioprecipitado inactivado para patógenos contenido dentro del uno o más segundos recipientes.
En otros casos, un equipo de procesamiento incluye un primer recipiente dentro del cual se puede fotoactivar un psoraleno en presencia de una o más unidades de plasma en condiciones estériles; un dispositivo de absorción de compuestos (DAC) acoplado al primer recipiente de manera que el plasma pueda transferirse desde el primer recipiente al dispositivo de absorción de compuestos en condiciones estériles; uno o más segundos recipientes, cada uno de los cuales está acoplado al dispositivo de absorción de compuestos de manera que el plasma pueda transferirse desde el dispositivo de absorción de compuestos al uno o más segundos recipientes en condiciones estériles para proporcionar plasma inactivado para patógenos adecuado para infusión en un sujeto; un tercer recipiente, que está configurado para acoplarse al uno o más segundos recipientes de manera que el plasma inactivado para patógenos pueda transferirse desde el uno o más segundos recipientes al tercer recipiente en condiciones estériles; y uno o más cuartos recipientes, cada uno de los cuales está configurado para acoplarse al tercer recipiente de manera que el sobrenadante pueda transferirse desde el tercer recipiente al uno o más cuartos recipientes en condiciones estériles para proporcionar un criosobrenadante inactivado para patógenos contenido dentro del uno o más cuartos recipientes y un crioprecipitado inactivado para patógenos contenido dentro del tercer recipiente. En algunos casos, el tercer recipiente es adecuado para congelar el plasma inactivado para patógenos seguido de descongelación del plasma inactivado para patógenos en condiciones que proporcionen la formación de un precipitado y un sobrenadante.
Otros ejemplos no limitativos de equipos de procesamiento se ilustran en lasFiguras 1A-3B.El equipo de procesamiento ilustrativo 100 mostrado en laFigura 1Aincluye una bolsa de plasma 102 opcional que contiene el plasma del donante que se va a someter a inactivación de patógenos, el recipiente 104 que contiene un compuesto de inactivación de patógenos (CIP, p. ej., un psoraleno), y una bolsa 106 para fotoactivación del plasma (p. ej., un primer recipiente de la presente divulgación). La bolsa de fotoactivación 106 está acoplada al DAC 108 a través del tubo 110, que permite la transferencia del plasma después de la fotoactivación al DAC. El DAC 108, a su vez, está acoplado a tres bolsas de sangre más pequeñas 112, 114 y 116 (p. ej., segundos recipientes de la presente divulgación) a través del tubo 118, que permite que el plasma pase a través del DAC (p. ej., para eliminar los fotoproductos libres y/o el compuesto de inactivación de patógenos que no ha reaccionado) antes de ser recogido en las bolsas de sangre más pequeñas. También están representadas la bolsa 122 más grande opcional para congelar el plasma para formar crioprecipitado (p. ej., un tercer recipiente de la presente divulgación) y la bolsa 124 más grande opcional para separar el crioprecipitado del criosobrenadante (p. ej., un cuarto recipiente de la presente divulgación), que puede estar acoplado de forma estéril (p. ej., usando una conexión 126 estéril) al tubo entre el DAC 108 y la guía de tres vías 120 del tubo 118 después de la extracción del plasma IP en las tres bolsas.
Una configuración alternativa para procesar el equipo 100 se muestra en laFigura 1B, donde el crioprecipitado se separa del criosobrenadante haciendo fluir el criosobrenadante desde el tercer recipiente 122 acoplado de forma estéril de regreso a las tres bolsas más pequeñas 112, 114 y 116 (p. ej., segundos recipientes de la presente divulgación), en lugar de al cuarto recipiente 124 opcional.
En otras realizaciones, el crioprecipitado se separa del criosobrenadante haciendo fluir el criosobrenadante desde el tercer recipiente 122 acoplado de forma estéril de regreso a las bolsas más pequeñas 112 y 114. El crioprecipitado en 122 puede a continuación resuspenderse en un pequeño volumen de sobrenadante de plasma pobre en crioprecipitado (p. ej., aproximadamente 100 ml) y transferirse a una bolsa 116 más pequeña, dando como resultado dos bolsas 112 y 114 más pequeñas que contienen plasma pobre en crioprecipitado (PPC) y una bolsa 116 más pequeña que contiene crioprecipitado resuspendido.
Otra configuración alternativa para procesar el equipo 100 se muestra en laFigura 1C. Esta configuración incluye un recipiente opcional 128 que está conectado o acoplado de manera estéril con un tercer recipiente 122 a través de una conexión 130 estéril. Esta configuración permite mezclar dos preparaciones de criosobrenadante preparadas a partir de plasma inactivado para patógenos (p. ej., preparadas en 122 y 128).
El equipo de procesamiento ilustrativo 200 mostrado en laFigura 2A, incluye la bolsa de plasma 202 opcional que contiene el plasma del donante que se va a someter a inactivación de patógenos, el recipiente 204 que contiene un compuesto de inactivación de patógenos (CIP), la bolsa de fotoactivación 206 y el DAC 208 acoplado a la bolsa de fotoactivación 206 con el tubo 210 como se ha descrito anteriormente, y adicionalmente un tercer recipiente 222 preconectado (p. ej., integrado). Después de la extracción del plasma inactivado para patógenos en las tres bolsas 212, 214 y 216, las tres unidades de plasma IP se combinan transfiriéndolas a una bolsa 222 más grande (p. ej., un tercer recipiente de la presente divulgación) para congelarlas para formar crioprecipitado y para separar el crioprecipitado del criosobrenadante. Como se muestra en laFigura 2B, la bolsa de criosobrenadante 224 (p. ej., un cuarto recipiente de la presente divulgación) se puede usar para recoger el criosobrenadante después de la congelación (esto se representa como un componente opcional en laFigura 2A). Esta bolsa de criosobrenadante se puede conectar a la bolsa de congelación más grande mediante un tubo con una abrazadera de tubo 226 común. Una configuración alternativa se muestra en laFigura 2C, donde el crioprecipitado se separa del criosobrenadante haciendo fluir el criosobrenadante de regreso a las tres bolsas 212, 214 y 216 más pequeñas (p. ej., segundos recipientes de la presente divulgación) usando el tubo 228, en lugar de al cuarto recipiente 224 mostrado en laFigura 2B.
El equipo de procesamiento 300 ilustrativo mostrado en laFigura 3Aincluye una bolsa de plasma 302 opcional que contiene el plasma del donante para inactivar patógenos, el recipiente 304 que contiene un compuesto de inactivación de patógenos (CIP), la bolsa de fotoactivación 306 y el DAC 308 acoplado a la bolsa de fotoactivación 306 con el tubo 310 como se ha descrito anteriormente. Sin embargo, en este ejemplo, una única bolsa 312 más grande (p. ej., de 800 ml) (p. ej., un tercer recipiente de la presente divulgación) reemplaza a las tres bolsas más pequeñas (p. ej., 212, 214 y 216). Esta bolsa 312 puede usarse para la extracción de plasma inactivado para patógenos después de la fotoactivación, así como la congelación/descongelación para la producción de crioprecipitado. La bolsa opcional para criosobrenadante (p. ej., 314) también representada podría ser una parte preconectada (p. ej., integrada) del equipo con la abrazadera 316 o, como alternativa, acoplada de manera estéril después de la recogida de plasma IP. En laFigura 3B, esta bolsa de criosobrenadante 314 (p. ej., un cuarto recipiente de la presente divulgación) es una parte integral del equipo 300 acoplada a la bolsa de crioprecipitado 312 (p. ej., a través de un tubo y una abrazadera de tubo 316) y se usa para recoger el criosobrenadante.
En cualquiera de los equipos de procesamiento de la presente divulgación, el primer recipiente (p. ej., 106, 206 y/o 306) y el DAC (p. ej., 108, 208 y/o 308) pueden separarse de forma estéril del resto de los componentes, tal como los recipientes de plasma IP y crioprecipitado (p. ej., 112, 114, 116, 212, 214, 216 y/o 312), p. ej., antes de la congelación.
Como se describe en el presente documento, se pueden mezclar o combinar dos o más preparaciones de crioprecipitado. La técnica ilustrativa 400 para esta combinación se muestra en laFigura 4. Los recipientes 402 y 404 contienen una primera y una segunda preparación de crioprecipitado, respectivamente. Se mezclan en laFigura 4mediante acoplamiento estéril, p. ej., utilizando la conexión 406 estéril. La técnica ilustrada en laFigura 4se puede aplicar a cualquiera de las preparaciones de crioprecipitado descritas en el presente documento, p. ej., las preparaciones de crioprecipitado elaboradas a partir de plasma inactivado para patógenos contenidas en los recipientes 122, 222 y/o 312.
El equipo de procesamiento 500 ilustrativo se muestra en laFigura 5. El equipo de procesamiento 500 integrado permite la producción y mezcla o combinación de dos preparaciones de crioprecipitado más grandes, p. ej., como se describe en el presente documento. El equipo de procesamiento 500 incluye uno o más recipientes de plasma opcionales (p. ej., como se muestra en el recipiente de plasma 502 opcional). El(los) recipiente(es) 502 está(n) acoplado(s) al recipiente 504, que contiene un compuesto de inactivación de patógenos (CIP). A continuación, el plasma inactivado para patógenos se divide en la primera y segunda bolsas de fotoactivación 506 y 508 (respectivamente), que a su vez están acopladas al primer y segundo DAC 510 y 512 (respectivamente). Los DAC 510 y 512 se acoplan después a la primera y segunda bolsas 514 y 516 (respectivamente), que se utilizan para la recogida de plasma inactivado para patógenos después de la fotoactivación, así como la congelación/descongelación para la producción de crioprecipitado. Por ejemplo, en algunos casos, la 514 y/o la 516 son bolsas más grandes (p. ej., 800 ml) (p. ej., terceros recipientes de la presente divulgación), similar a la bolsa 312 descrita anteriormente. La bolsa 514 está conectada (p. ej., a través del tubo 518) a las bolsas de criosobrenadante 520, 522 y 524 (p. ej., cuartos recipientes de la presente divulgación) para la recogida de plasma pobre en crioprecipitado. De forma similar, la bolsa 516 está conectada (p. ej., a través del tubo 528) a las bolsas de criosobrenadante 530, 532 y 534 (p. ej., cuartos recipientes de la presente divulgación) para la recogida de plasma pobre en crioprecipitado. En algunas realizaciones, las bolsas 514 y 516 están conectadas a su vez a través del tubo 526, p. ej., para permitir que las preparaciones de crioprecipitado inactivado para patógenos contenidas en el mismo se mezclen o combinen.
El equipo de procesamiento 600 ilustrativo se muestra en laFigura 6. El equipo de procesamiento 600 integrado representa otra configuración que permite la producción y mezcla o combinación de dos preparaciones de crioprecipitado más grandes, p. ej., como se describe en el presente documento. El equipo de procesamiento 600 incluye uno o más recipientes de plasma opcionales (p. ej., como se muestra en el recipiente de plasma 602 opcional). El(los) recipiente(es) 602 está(n) acoplado(s) al recipiente 604, que contiene un compuesto de inactivación de patógenos (CIP). A continuación, se acopla el recipiente 604 al recipiente de mezcla 606, que se utiliza para contener la mezcla de plasma/CIP (opcionalmente, como se muestra en laFigura 6, el recipiente 602 puede acoplarse directamente al recipiente de mezcla 606 sin 604 como intermediario). La mezcla de plasma/CIP se divide a continuación en la primera y segunda bolsas de fotoactivación 608 y 610 (respectivamente). Después de la fotoactivación, las mezclas de plasma/CIP dividido se pasan a través del DAC 612 y dentro de la bolsa 614, que se utiliza para la recogida de plasma inactivado para patógenos después de la fotoactivación, así como la congelación/descongelación para la producción de crioprecipitado. En algunos casos, la bolsa 614 es una bolsa más grande (p. ej., 800 ml) (p. ej., un tercer recipiente de la presente divulgación), similar a la bolsa 312 descrita anteriormente. Una o más bolsas de criosobrenadante (p. ej., las bolsas 616, 618, 620, 622, 624 y 626) están conectadas a la bolsa 614 para la recogida de plasma pobre en crioprecipitado.
Debe entenderse que cualquiera de los equipos de procesamiento descritos anteriormente puede usarse en cualquiera de los métodos de la presente divulgación, o usarse para contener y/o procesar plasmas pobres en crioprecipitado (criosobrenadantes) de la presente divulgación.
La divulgación se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparación de crioprecipitado inactivado para patógenos y plasma pobre en crioprecipitado
Se combinaron y dividieron múltiples unidades de plasma líquido negativas para el grupo sanguíneo O del día de la extracción para obtener múltiples unidades de plasma para su procesamiento, cada una con un volumen final de 585 a 650 ml. La inactivación de patógenos y la preparación de crioprecipitado y plasma pobre en crioprecipitado se llevaron a cabo con las unidades de plasma combinadas. El plasma se sometió a inactivación fotoquímica de patógenos utilizando el INTERCEPT Blood System for Plasma (Cerus Corporation) comercializado. En el caso de cuatro de las unidades combinadas sometidas al tratamiento INTERCEPT, el plasma inactivado para patógenos recogido en las 3 bolsas de almacenamiento del equipo de procesamiento INTERCEPT (véase p. ej., 112, 114 y 116 en laFigura 1B) se transfirió a una única bolsa de transferencia acoplada de forma estéril (conectada de forma estéril), de 1000 ml (véase p. ej., 122 en laFigura 1B) como preparaciones unitarias de gran volumen. Otras dos de las unidades combinadas sometidas al tratamiento INTERCEPT se mantuvieron en las 3 bolsas de almacenamiento como preparaciones de "unidad única" individuales de menor volumen. A continuación, las unidades de plasma inactivado para patógenos se congelaron a -30 °C para usar en la preparación de crioprecipitado y plasma pobre en crioprecipitado.
Para preparar crioprecipitado y plasma pobre en crioprecipitado, las unidades se descongelaron en un baño de agua a 4 °C con temperatura controlada, con un tiempo total de descongelación de aproximadamente 6 h 30 min para las unidades de crioprecipitado grandes y 4 h 30 min para las unidades de crioprecipitado individuales. Las unidades descongeladas se centrifugaron durante 12 minutos a 4°C a 4200 rcf, con una lenta desaceleración. Los sobrenadantes pobres en crioprecipitado se eliminaron de los crioprecipitados transfiriéndolos fuera de la bolsa de transferencia de 1000 ml, manteniendo al mismo tiempo una pequeña cantidad de plasma para la resuspensión de los crioprecipitados. Después de la resuspensión, las unidades de crioprecipitado se congelaron para su almacenamiento a -30 °C.
Las unidades almacenadas de crioprecipitado congelado se descongelaron en un descongelador de plasma Helmer a 35 °C, con el crioprecipitado completamente disuelto sin partículas visibles. Las unidades descongeladas se almacenaron en un armario con temperatura controlada a 22 °C, extrayéndose muestras a intervalos definidos de < 2 h, 6 h, 24 h y 5 días para pruebas analíticas. Las muestras se analizaron para detectar factor VIII (FVIII) y fibrinógeno (FIB), con los datos resultantes de la Tabla 1.
T l 1.Fi rin n f r VIII n r r i n ri r i i .
Ejemplo 2: Preparación de crioprecipitado inactivado para patógenos y plasma pobre en crioprecipitado
Se combinaron múltiples unidades de plasma obtenidas de donantes del grupo sanguíneo A para obtener preparaciones de plasma con volúmenes de aproximadamente 650 ml cada una (p. ej., gran volumen). La inactivación de patógenos y la preparación de crioprecipitado y plasma pobre en crioprecipitado se llevaron a cabo con las unidades de plasma combinadas. El plasma se sometió a inactivación fotoquímica de patógenos utilizando el INTERCEPT Blood System for Plasma (Cerus Corporation) comercializado, para producir tres unidades individuales de plasma inactivado para patógenos (plasma IP) de cada combinación. Las tres unidades de plasma IP (3 recipientes, véase, p. ej., 112, 114 y 116 en laFigura 1B) generadas a partir de cada equipo de procesamiento INTERCEPT se mezclaron transfiriéndolas a una única bolsa de transferencia acoplada de forma estéril de 600 ml (véase, p. ej., 122 en laFigura 1B) y se congelaron a -30 °C para usar en la preparación de crioprecipitado y plasma pobre en crioprecipitado.
Para preparar crioprecipitado y plasma pobre en crioprecipitado, las unidades combinadas se descongelaron en un baño de agua a 4 °C con temperatura controlada, con un tiempo total de descongelación de aproximadamente 6 h 15 minutos. Las unidades descongeladas se centrifugaron durante 12 minutos a 4°C a 4200 rcf, con una lenta desaceleración. Los sobrenadantes de plasma pobre en crioprecipitado se eliminaron de los crioprecipitados mediante transferencia a los tres recipientes anteriores, se volvió a añadir 60 ml de plasma (es decir, plasma pobre en crioprecipitado) al crioprecipitado para su resuspensión y las unidades de crioprecipitado se congelaron para su almacenamiento a -30 °C.
Las unidades almacenadas de crioprecipitado congelado se descongelaron en un sistema de descongelación de plasma Helmer a 37 °C, con el crioprecipitado completamente disuelto sin partículas visibles. Las unidades descongeladas se almacenaron en un armario con temperatura controlada a 22 °C, extrayéndose muestras a intervalos definidos al menos hasta el día 5 después de la descongelación para pruebas analíticas de factor VIII (FVIII) y fibrinógeno (FIB), con los datos resultantes de la Tabla 2:
T l 2.Fi rin n f r VIII n r r i n ri r i i .
Ejemplo 3: Preparación de crioprecipitado IP y plasma pobre en crioprecipitado
El crioprecipitado inactivado para patógenos (IP) y el sobrenadante de plasma pobre en crioprecipitado se prepararon como tres combinados de aporte de gran volumen (647 ± 2 ml) de 2-3 unidades de plasma derivado de sangre completa ABO compatible en anticoagulante CFD en las 8 horas posteriores a la extracción.
El plasma combinado se sometió a inactivación fotoquímica de patógenos utilizando amotosaleno y UVA, con el INTERCEPT Blood System for Plasma comercializado. Se recogieron muestras de referencia antes del tratamiento con INTERCEPT y se realizó la inactivación de patógenos de acuerdo con el prospecto del fabricante. Las tres unidades de plasma IP (3 recipientes, véase, p. ej., 112, 114 y 116 en laFigura 1B) generadas a partir de cada equipo de procesamiento INTERCEPT se combinaron sellando por encima de la conexión, la bolsa de transferencia de 600 ml conectada de forma estéril (véase, p. ej. 122 en laFigura 1B), y transfiriendo por flujo de gravedad. Después de la obtención de muestras, las preparaciones de plasma inactivado para patógenos se sometieron a congelación rápida y se almacenaron a -30 °C para usar en la preparación de crioprecipitado.
Para preparar crioprecipitado, el plasma congelado se descongeló en un baño de agua a 4 °C durante aproximadamente 12 horas y se centrifugó a 4.000 xg durante 12 minutos para sedimentar el crioprecipitado. El plasma pobre en crioprecipitado se eliminó utilizando una prensa para plasma y se transfirió nuevamente a las tres bolsas de plasma del equipo de procesamiento INTERCEPT, dejando aproximadamente 60 ml del plasma (es decir, plasma pobre en crioprecipitado) para la resuspensión del crioprecipitado. La bolsa de crioprecipitado y las bolsas de PPC se separaron y sellaron utilizando un sellador de tubos y se congelaron a -30 °C para su almacenamiento.
Para la caracterización, el crioprecipitado congelado y los criosobrenadantes se descongelaron a 37 °C en un QuickThaw™ Plasma Thawing System (Helmer, Noblesville, IN) y mantenido a temperatura ambiente (22 °C, 2 unidades) o refrigerado (4 °C, 1 unidad) para obtención de muestras estéril en los tiempos de 0 h, 6 h, 24 h, día 3 y día 5 después de la descongelación para pruebas analíticas. Los ensayosin vitropara la caracterización del crioprecipitado y del sobrenadante de plasma pobre en crioprecipitado incluyeron fibrinógeno total y factor VIII, medido en muestras diluidas, utilizando un analizador de coagulación AMAX. La Tabla 3 incluye el contenido total de fibrinógeno y factor FVIII para cada una de las tres preparaciones de crioprecipitado.
T l .Fi rin n f r VIII n r r i n ri r i i .
Para el plasma pobre en crioprecipitado también se determinaron mediante el mismo método el fibrinógeno y el factor VIII. En el tiempo 0 h, el contenido de fibrinógeno total fue de 772 mg, 746 mg y 736 mg para las preparaciones 1,2 y 3, respectivamente. Asimismo, en el tiempo 0 h, el contenido total de FVIII fue de 54, 46 y 70 UI para las preparaciones 1, 2 y 3, respectivamente. La actividad de generación de trombina también se determinó mediante metodologías estándar y se observó que estaba en niveles altos.
Ejemplo 4: Preparación de crioprecipitado IP y plasma pobre en crioprecipitado
Se preparó crioprecipitado inactivado para patógenos (IP) y sobrenadante de plasma pobre en crioprecipitado como aporte de gran volumen (585 a 650 ml) de PFC derivado de sangre completa, PC24 derivado de sangre completa o plasma de aféresis (PFF de aféresis) obtenido de donantes del grupo sanguíneo A, B y/u O. Se prepararon seis réplicas a partir de combinaciones de 5 a 6 unidades de isogrupo de plasma derivado de sangre completa recogidas en anticoagulante CP2D para producir aproximadamente 1700 ml. El plasma combinado se dividió en dos componentes (objetivo 625 ml ± 25 ml,<p>F<c>y PC24) y se almacenó a temperatura ambiente durante un máximo 8 horas (PFC) o 24 horas (PC24) antes de someter el plasma a inactivación fotoquímica de patógenos utilizando INTERCEPT Blood System comercializado y congelación. Se mantuvieron dos unidades como controles no tratados sin inactivación de patógenos (objetivo 215-235 ml, PFC y PC24). Adicionalmente, se recogieron seis réplicas de plasma de aféresis en anticoagulante ACD de un máximo de dos donantes de isogrupo y se dividieron en dos componentes: uno (objetivo 625 25 ml) que se almacenó a temperatura ambiente durante un máximo 8 horas antes de someter el plasma a inactivación de patógenos y congelación, y el otro se mantuvo como control sin tratar. Se recogieron muestras de referencia antes del tratamiento con INTERCEPT y se realizó la inactivación de patógenos de acuerdo con el prospecto del fabricante. Las tres unidades de plasma IP (3 recipientes, véase, p. ej., 112, 114 y 116 en la Figura 1B) generadas a partir de cada equipo de procesamiento INTERCEPT se mezclaron transfiriéndolas a una única bolsa de transferencia de 800 ml conectada de forma estéril (Terumo) (véase, p. ej., 122 en la FIG. 1B) y se congelaron para usar en la preparación de crioprecipitado. Los controles se congelaron sin tratamiento de inactivación de patógenos.
Para preparar crioprecipitado, el plasma congelado combinado se descongeló en una nevera con temperatura controlada de 2 a 6 °C, durante un tiempo total de descongelación de aproximadamente 24 h. El plasma descongelado se centrifugó para sedimentar el crioprecipitado, y los sobrenadantes del plasma pobre en crioprecipitado se eliminaron del crioprecipitado utilizando una prensa de plasma y se transfirieron a los tres recipientes anteriores, dejando suficiente plasma (es decir, el plasma pobre en crioprecipitado) para dar como resultado aproximadamente 60 ml de crioprecipitado resuspendido, a continuación, la bolsa de crioprecipitado se separó de las tres bolsas de plasma pobre en crioprecipitado utilizando un sellador de tubos, y las unidades de crioprecipitado y PPC se congelaron para su almacenamiento.
Para la caracterización, el crioprecipitado congelado y los criosobrenadantes de PPC se descongelaron a 37 °C en un QuickThaw™ Plasma Thawing System (Helmer, Noblesville, IN) y se mantuvo a temperatura ambiente (20-24 °C) para la obtención de muestras estéril en los tiempos 0, 24 y 120 horas después de la descongelación para pruebas analíticas. Los ensayos de crioprecipitado y/o criosobrenadante de PPCin vitroincluyen un panel de parámetros de coagulación (p. ej., T<p>, TTPa, generación de trombina), factores de coagulación y proteínas del sistema hemostático (p. ej., fibrinógeno, factores II, V, VII, VIII (VIII:C), IX, X, XI, XIII, vWF, ADAMTS-13), y otras proteínas y marcadores y/o funciones (p. ej., antitrombina III, proteína C, proteína S, Alfa-2-PI, complejos trombina-antitrombina, Factor VIIa, NAPTT, C3a, Ig, ROTEM).
El análisis del FVIII, FXIII y el fibrinógeno se realizó usando un analizador de la coagulación AMAX Destiny Plus y reactivos Stago Diagnostic. Las siguientes Tablas 4 y 5 incluyen el fibrinógeno total y el FVIII en los tiempos 0, 24 y 120 horas después de la descongelación para envases de producto crioprecipitado preparado a partir de PFC derivado de sangre completa, PC24 derivado de sangre completa y PFC derivado de aféresis, con los tipos de sangre ABO enumerados, y que respaldan una caducidad posterior a la descongelación prolongada para el crioprecipitado como se divulga en el presente documento.
T l 4.n ni l fi rin n m l lm n mi n ri r l n l i n.
T l .n ni l f r VIII I l lm n mi n ri r l n l i n.
continuación
El contenido de factor V, factor VII, factor VIII, factor IX, factor X, factor XI y fibrinógeno se determinó para cada uno de los seis sobrenadantes de plasma pobre en crioprecipitado obtenidos del PFC derivado de aféresis, con el siguiente contenido total promedio para las seis muestras: factor V (464,4 UI; DE 38,1), factor VII (465,4 UI; DE 55,4), factor VIII (91,9 UI; DE 32,8), factor IX (464,7 UI; DE 54,6), factor X (494,8 UI; DE 10,7), factor XI (507,8 UI; DE 67,5) y fibrinógeno (975,7 mg; DE 107,6).
Para preparaciones adicionales de PPC, se combinaron múltiples recogidas de plasma derivado de sangre completa, se dividieron en componentes de 625 ml y se sometieron a inactivación fotoquímica de patógenos utilizando INTERCEPT Blood System for Plasma. En un estudio que comparó dos bolsas de transferencia comercializadas, las tres unidades de plasma IP (3 recipientes, véase p. ej., 112, 114 y 116 en laFigura 1B)generadas a partir de cada equipo de procesamiento INTERCEPT se mezclaron transfiriéndolas a bolsas de transferencia individuales de 750 ml u 800 ml conectadas de forma estéril (véase p. ej., 122 en laFigura 1B)y se congelaron a -30 °C para usar en la preparación de crioprecipitado.
Para preparar crioprecipitado y PPC, las bolsas que contenían plasma congelado inactivado para patógenos se descongelaron en un baño de agua a 4 °C durante aproximadamente 5 horas. El plasma descongelado se centrifugó para sedimentar el crioprecipitado, y los sobrenadantes del plasma pobre en crioprecipitado se eliminaron del crioprecipitado y se transfirieron nuevamente a dos de los tres recipientes anteriores (véase, p. ej., las bolsas 112 y 114 en la Figura 1B), dejando aproximadamente 100 ml de plasma (es decir, el plasma pobre en crioprecipitado) para resuspender el crioprecipitado, que a continuación se transfirió nuevamente al tercero de los tres recipientes anteriores (véase, p. ej., la bolsa 116 en la Figura 1B), y las unidades de crioprecipitado y PPC se congelaron para su almacenamiento.
El análisis posterior de los niveles de fibrinógeno y factor VIII en el plasma pobre en crioprecipitado indicó niveles altos de fibrinógeno, pero no hay diferencias significativas entre los materiales producidos usando cualquiera de las dos bolsas de transferencia.
De forma similar, se prepararon preparaciones de PPC adicionales a partir de múltiples unidades de plasma derivado de sangre completa que se combinaron mezclándolas en una bolsa de transferencia de 600 ml conectada de forma estéril, para obtener plasmas combinados con un volumen de 585-650 ml. El plasma combinado se sometió a inactivación fotoquímica de patógenos utilizando INTERCEPT Blood System for Plasma según las instrucciones del fabricante y como se ha descrito anteriormente. Las tres unidades de plasma IP resultantes (3 recipientes, véase, p. ej., 112, 114 y 116 en laFigura 1B)generadas a partir de cada equipo de procesamiento INTERCEPT se mezclaron transfiriéndolas a una única bolsa de transferencia de 600 ml conectada de forma estéril (véase, p. ej., 122 en laFigura 1B), se congelaron en un congelador rápido y se transfirieron a un congelador de almacenamiento a <-25 °C para usar en la preparación de crioprecipitado.
Para preparar crioprecipitado y PPC, las bolsas que contenían plasma inactivado para patógenos congelado se descongelaron en una nevera a 2-6 °C durante 20-24 horas y se centrifugaron para sedimentar el crioprecipitado. Los sobrenadantes de plasma pobre en crioprecipitado (~550 ml) se eliminaron del crioprecipitado y se transfirieron nuevamente a dos de los tres recipientes anteriores (véase, p. ej., las bolsas 112 y 114 en la Figura 1B), dejando aproximadamente 50 ml de plasma (es decir, el plasma pobre en crioprecipitado) para resuspender el crioprecipitado, que a continuación se transfirió nuevamente al tercero de los tres recipientes anteriores (véase, p. ej., la bolsa 116 en la Figura 1B). Se transfirieron aproximadamente 50 ml de PPC nuevamente a la bolsa de transferencia de 600 ml para lavar y recoger el crioprecipitado residual y a continuación se transfirieron y mezclaron con el crioprecipitado inicial. Este proceso produjo un recipiente de crioprecipitado (~100 ml) y dos recipientes de plasma pobre en crioprecipitado (~250 ml cada uno). Las unidades de PPC y el crioprecipitado se congelaron para su almacenamiento. El análisis de cinco preparaciones de plasma pobre en crioprecipitado determinó un contenido de fibrinógeno de 288 ± 37 mg y un contenido de factor VIII de 42 ± 14 UI.
Ejemplo 5: Crioprecipitado IP de dos preparaciones de crioprecipitado
Las composiciones de crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación se pueden mezclar para producir una composición de crioprecipitado con niveles más altos de los factores deseados, tales como, por ejemplo, fibrinógeno y factor VIII. De manera más específica, se prepara un primer crioprecipitado a partir de un aporte de gran volumen de aproximadamente 600 ml de PFC (p. ej., 2-3 unidades, combinadas) que se somete a inactivación de patógenos (p. ej., INTERCEPT Blood System), como se describe en el Ejemplo 2 anterior e ilustrado en laFigura 1B. Después de la sedimentación del crioprecipitado, el sobrenadante pobre en crioprecipitado se transfiere nuevamente a los tres recipientes para su almacenamiento, dejando suficiente plasma para la resuspensión del crioprecipitado en aproximadamente 35 ml. Además, se prepara un segundo crioprecipitado a partir de un aporte de gran volumen de aproximadamente 600 ml de PFC (p. ej., 2-3 unidades, combinadas) del mismo tipo ABO que el primer crioprecipitado y se somete a un tratamiento de inactivación de patógenos de una manera similar. El recipiente con el segundo crioprecipitado se separa de las tres bolsas de plasma pobre en crioprecipitado mediante un sellador de tubos, antes de mezclar con el primer crioprecipitado (Figura 1C). El segundo crioprecipitado (etiquetado Crio "congelado" n.° 2) se conecta mediante un dispositivo de conexión estéril al recipiente con el primer crioprecipitado, que también ha sido separado de sus correspondientes tres bolsas de plasma pobre en crioprecipitado, y las dos preparaciones de crioprecipitado se mezclaron mediante transferencia antes de su recongelación o almacenamiento a temperatura ambiente para usar.
Ejemplo 6: Plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos para el síndrome de Guillain-Barré
Las composiciones de plasma inactivado para patógenos de la presente divulgación se pueden usar para el tratamiento del síndrome de Guillain-Barré. De manera más específica, por ejemplo, para evaluar el uso de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación en el recambio plasmático terapéutico para el tratamiento del síndrome de Guillain-Barré, se realiza un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, comparando plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos e inmunoglobulina intravenosa. Los voluntarios del estudio diagnosticados se incluyen dentro de las dos semanas posteriores al inicio de los síntomas en 100 sujetos por grupo. En el grupo de tratamiento con plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos, los sujetos reciben múltiples intercambios de plasma (p. ej., cinco) durante un período de dos semanas, cada uno como un intercambio de 50 ml/kg. En el grupo de tratamiento con IGIV, los sujetos reciben cinco infusiones diarias de IGIV (p. ej., GAMMAGARD, Baxter) a 0,4 g/kg de peso corporal/día.
Los sujetos son controlados durante un período de 12 meses para detectar acontecimientos adversos clínicos y la siguiente medida principal de eficacia: Proporción de pacientes con mejora de más de 1 grado en el grado funcional (GF) de Hughes a los 28 días. Las mediciones secundarias adicionales de eficacia medidas a los 28 días y puntos posteriores (p. ej., 6 meses) incluyen los días requeridos para una mejora de grado 1 del GF, días requeridos para la mejora de grado 2 del FG, cambios en la actividad de la vida diaria (AVD), y uno o más de dinamómetro de mano, Escala de dolor analógica visual, Cuestionario de dolor de McGill: formulario breve, Índice de evaluación funcional neuromuscular, Prueba de función manual de Jebsen-Taylor, Velocidad en las pruebas de manipulación y destreza manual de Minnesota, Prueba de marcha y Escala de Depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos (CES-D).
Ejemplo 7: Plasma inactivado para patógenos para la PDIC
Las composiciones de plasma inactivado para patógenos de la presente divulgación se pueden usar para el tratamiento de la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC). De manera más específica, por ejemplo, las composiciones de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos de la presente divulgación se usan en el intercambio de plasma terapéutico para el tratamiento de la PDIC. Resumiendo, la PDIC es una enfermedad de los nervios periféricos de presunta etiología autoinmunitaria que puede incluir respuestas inmunitarias tanto humorales como mediadas por células. Los pacientes con PDIC reciben diez tratamientos de recambio plasmático durante cinco semanas con 40-50 ml/kg de plasma intercambiado. La respuesta terapéutica se mide por la mejora o estabilización de los síntomas neurológicos. Los resultados clínicos se evalúan durante y después del período de tratamiento utilizando una o más de las puntuaciones de causa y tratamiento de la neuropatía inflamatoria (INCAT), máxima fuerza de agarre, la puntuación total de la escala del Consejo de Investigación Médica (MRC), la Escala de Discapacidad General elaborada por Rasch (R-ODS) y/o evaluaciones electrofisiológicas (véase, p. ej., Dyck,et al.,1994, Ann. Neurol. 3:838-845).
Puntuación INCAT. Se determinan la puntuación INCAT y los cambios en la puntuación desde el inicio. La puntuación de discapacidad INCAT varía de 0 a 10 y es la suma de la discapacidad de brazos y piernas, cada una calificada entre 0 y 5 (donde brazo = 0 indica "sin problemas en las extremidades superiores" y brazo = 5 indica "incapacidad para usar cualquiera de los brazos para cualquier propósito"), y pierna = 0 indica 'caminar no afectado', y pierna = 5 indica 'restringido a silla de ruedas, incapaz de ponerse de pie y caminar unos pasos con ayuda"). Por lo tanto, una puntuación de discapacidad INCAT más alta indica una mayor discapacidad. Los valores negativos para el cambio en la puntuación INCAT indican una mejora, indicando un valor más negativo una mayor mejora en comparación con el valor inicial. La mejora se define como una disminución de la puntuación INCAT de al menos 1 punto.
Fuerza máxima de agarre. Se determinan la fuerza máxima de agarre media de la mano dominante y los cambios desde el inicio. Los valores positivos para el cambio en la fuerza máxima de agarre indican una mejora. La mejora se define como una mejora de al menos 8 kPa.
Puntuación de la Escala del Consejo de Investigación Médica (MRC). Se determinan la puntuación total de la escala MRC y los cambios con respecto al valor inicial. La puntuación total de la escala MRC de 80 puntos es la suma de las puntuaciones de ocho grupos de músculos bilaterales (lado izquierdo y derecho), cada uno clasificado entre 0 (sin contracción visible) y 5 (movimiento normal). Una puntuación total de la escala MRC más alta indica una mayor contracción muscular/movimiento de las extremidades. Los valores positivos para el cambio en la puntuación total de la escala MRC indican una mejora, indicando un valor más positivo una mayor contracción muscular/movimiento de las extremidades en comparación con el valor inicial.
Ejemplo 8: Plasma inactivado para patógenos para trasplante renal
Las composiciones de plasma inactivado para patógenos de la presente divulgación se pueden usar junto con el trasplante de órganos sólidos. Por ejemplo, las composiciones de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos se utilizan para un régimen terapéutico de intercambio de plasma junto con un trasplante de riñón incompatible con ABO para reducir los anticuerpos circulantes (p. ej., IgG) que pueden contribuir al rechazo del trasplante. De manera más específica, en un ejemplo, los pacientes trasplantados que reciben un riñón incompatible con ABO de un donante vivo se someten a un régimen de preacondicionamiento de múltiples tratamientos de intercambio plasmático terapéutico (IPT) antes del trasplante para reducir los títulos de los anticuerpos anti-ABO (p. ej., anti-A, anti-B) al nivel deseado, tal como por ejemplo hasta los títulos previos al trasplante inferiores a 16. Los tratamientos de RPT se realizan diariamente antes del trasplante usando métodos de intercambio de plasma aceptados conocidos en la técnica y como se describe en el presente documento, basándose el número de tratamientos de RPT en los títulos iniciales de anticuerpos anti-ABO. Por ejemplo, en una realización, se utilizan dos tratamientos de RPT para un título de anticuerpos inicial de 16, tres tratamientos de RPT para un título inicial de 32, cuatro tratamientos de RPT para un título inicial de 64, cinco tratamientos de RPT para un título inicial de 128, siete tratamientos de RPT para un título inicial de 256, nueve tratamientos de RPT para un título inicial de 512, once tratamientos de RPT para un título inicial de 1024, y quince o más tratamientos de RPT para un título inicial de >1024. Las composiciones de plasma inactivado para patógenos utilizadas para el tratamiento con RPT pueden obtenerse de donantes de plasma seropositivos para citomegalovirus (CMV).
El día del trasplante, los pacientes de alto riesgo pueden ser sometidos a esplenectomía y/o terapia anti-CD20. Después del procedimiento de trasplante de riñón, los pacientes son sometidos a uno o más tratamientos diarios adicionales de RPT (p. ej., dos, tres) con el plasma inactivado para patógenos para reducir el riesgo de rebote de anticuerpos.
Ejemplo 9: Plasma inactivado para patógenos para la reanimación de quemaduras
Las composiciones de plasma inactivado para patógenos de la presente divulgación se pueden usar para la reanimación con líquidos en un sujeto que sufre quemaduras (p. ej., reanimación de choque por quemaduras). De manera más específica, en un ejemplo, un sujeto que sufre quemaduras graves que representan aproximadamente el 25 % del área de la superficie corporal total (ASCT) se infunde con plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos compatible con ABO preparado como se ha descrito anteriormente. La infusión de PPC se inicia basándose en una cantidad calculada como 3 ml de PPC por kg de peso corporal por % del ASCT, con la mitad de la cantidad infundida dentro de las primeras 8 horas. La reanimación con plasma pobre en crioprecipitado se continúa según lo indicado por la titulación para mantener una producción de orina de aproximadamente 1,0 ml/kg/hora.
El uso de los términos "un" y "uno/una" y "el/la" y referentes similares (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) ha de interpretarse que abarca tanto el singular como el plural, salvo que se indique lo contrario en el presente documento o que el contexto lo contradiga claramente. Las expresiones "que comprende(n)", "que tiene(n)", "que incluye(n)", y "que contiene(n)" se han de interpretar como expresiones abiertas (es decir, que significan "que incluye(n), pero sin limitación") salvo que se indique lo contrario. Siempre que se utilice un término abierto para describir una característica o elemento, se contempla específicamente que se pueda utilizar un término cerrado en lugar del término abierto sin apartarse del espíritu y alcance de la divulgación. La enumeración de intervalos de valores en el presente documento meramente pretende servir como método abreviado de hacer referencia de manera individual a cada valor separado que se encuentre dentro del intervalo, salvo que se indique lo contrario en el presente documento y cada valor separado se incorpora a la memoria descriptiva como si se enumerara de manera individual en el presente documento. Todos los métodos descritos en el presente documento se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique otra cosa en el presente documento o claramente se contradiga por el contexto. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o del lenguaje ilustrativo (p. ej., "tal como") proporcionado en el presente documento, tiene por objeto simplemente ilustrar mejor la descripción y no plantea una limitación en el alcance de la descripción, a menos que se reivindique de otro modo. Ningún lenguaje en la memoria descriptiva ha de interpretarse como una indicación de que cualquier elemento no reivindicado sea esencial para la práctica de las composiciones, métodos y kits divulgados en el presente documento.
En el presente documento se describen realizaciones preferidas. Las variaciones de esas realizaciones preferidas pueden resultar evidentes para los que trabajan en la técnica tras la lectura de la descripción anterior. Se espera que los expertos sean capaces de emplear tales variaciones según sea apropiado, y la práctica de las composiciones, métodos y kits descritos en el presente documento de forma distinta a como se describen específicamente en el presente documento. El alcance de la invención se define por las reivindicaciones adjuntas.
Claims (17)
1. Un método para preparar plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos, comprendiendo el método:
a) inactivar fotoquímicamente una o más unidades de plasma en presencia de un psoraleno, en donde la inactivación fotoquímica se realiza en condiciones estériles en un primer recipiente que contiene la una o más unidades de plasma;
b) transferir en condiciones estériles la una o más unidades de plasma desde el primer recipiente a un dispositivo de absorción de compuestos (DAC) acoplado al primer recipiente;
c) transferir en condiciones estériles la una o más unidades de plasma del DAC a dos o más segundos recipientes acoplados al DAC para proporcionar plasma inactivado para patógenos;
d) transferir en condiciones estériles el plasma inactivado para patógenos desde los dos o más segundos recipientes a un tercer recipiente acoplado a los dos o más segundos recipientes;
e) congelar el plasma inactivado para patógenos seguido de descongelación del plasma inactivado para patógenos en condiciones que proporcionen la formación de un crioprecipitado y plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos;
f) transferir el plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos a al menos un primero de los dos o más segundos recipientes; y
g) transferir el crioprecipitado a un segundo de los dos o más segundos recipientes.
2. El método de la reivindicación 1, en donde al menos una parte del plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos se transfiere a cada uno de al menos dos segundos recipientes en la etapa f), y en donde el crioprecipitado se transfiere a un tercer segundo recipiente en la etapa g).
3. El método de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde, antes de la etapa g), el crioprecipitado se resuspende en 80 ml a 120 ml de plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos.
4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la etapa c) comprende transferir la una o más unidades de plasma del DAC a tres segundos recipientes acoplados al DAC para proporcionar plasma inactivado para patógenos.
5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tercer recipiente está acoplado a los dos o más segundos recipientes mediante acoplamiento estéril a un tubo entre el DAC y los dos o más segundos recipientes.
6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la una o más unidades de plasma comprenden una o más unidades de plasma de una donación de sangre completa.
7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la una o más unidades de plasma comprenden una o más unidades de plasma procedente de plasma recogido por aféresis.
8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la una o más unidades de plasma comprenden plasma combinado de múltiples unidades.
9. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el psoraleno es amotosaleno.
10. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos se prepara a partir de al menos aproximadamente 550 ml y menos de aproximadamente 650 ml de plasma inactivado para patógenos.
11. Un plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos para usar en un método de tratamiento de un sujeto que necesita infusión, comprendiendo dicho método infundir una cantidad terapéuticamente eficaz de un plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos preparado mediante el método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el sujeto que lo necesita.
12. El plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos para el uso de la reivindicación 11, en donde el sujeto sufre una o más quemaduras, un traumatismo cerrado, traumatismo penetrante y hemorragia.
13. El plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos para usar de la reivindicación 12, en donde la infusión da como resultado la reanimación con líquidos del sujeto.
14. El plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos para el uso de la reivindicación 11, en donde la infusión del plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos en un sujeto se realiza mediante intercambio de plasma terapéutico.
15. El plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos para usar de la reivindicación 14, en donde el sujeto que lo necesita es un sujeto que padece púrpura trombocitopénica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH).
16. El plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos para usar de una cualquiera de las reivindicaciones 11-15, que comprende además, antes de la infusión:
1) congelar el plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos; y
2) descongelar el plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos.
17. El plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos para usar de la reivindicación 16, en donde el plasma pobre en crioprecipitado inactivado para patógenos se infunde en el sujeto dentro de los 5 días posteriores a la descongelación.
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