ES2972417T3 - Sistema de administración transescleral de fármacos mejorada por ultrasonidos - Google Patents

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Abstract

Un sistema para la administración transescleral mejorada por ultrasonido de al menos un fármaco a un sitio objetivo en un espacio intraocular (1), comprendiendo el sistema una unidad generadora de señales (300) operativamente conectada a un transductor de ultrasonido (202) y un aplicador de fármaco (201).), en el que el aplicador de fármaco comprende al menos un espacio (800) que contiene el fármaco, está hecho de un material de baja atenuación de ultrasonido, está configurado para proporcionar un acoplamiento de baja pérdida de ultrasonido del sistema a la esclerótica, y está configurado para acoplarse mecánicamente a el sistema y además configurado para acoplarse al transductor de ultrasonido con baja pérdida de ultrasonido. La unidad generadora de señal y/o el transductor de ultrasonido están configurados para emitir una forma de onda de ultrasonido en al menos un ciclo de aplicación, comprendiendo el ciclo de aplicación al menos un evento de emisión de ultrasonido con una duración TA y un período de espera con una duración TW. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sistema de administración transescleral de fármacos mejorada por ultrasonidos
La presente invención se refiere al campo de los dispositivos médicos. En particular, al campo de los dispositivos oftálmicos de administración de fármacos.
A lo largo de esta solicitud, los términos "fármaco", "agente terapéutico" y el término más general "moléculas" se consideran intercambiables y su uso respectivo depende del contexto técnico. El uso de una formulación específica no pretende limitar el alcance de la protección de la materia para la que se solicita. Por ejemplo, un agente terapéutico puede comprender un fármaco y/o un fármaco puede comprender moléculas.
La administración transescleral de fármacos es un aspecto importante de la atención oftalmológica. Para el tratamiento de muchas enfermedades y/o afecciones como la oclusión de la vena central de la retina (OVCR), la oclusión de la vena rama de la retina (OVRR), la retinopatía serosa central, la retinitis por citomegalovirus (retinitis por CMV), retinoblastoma, linfoma intraocular, melanoma ocular, arteritis de células gigantes (ACG), histoplasmosis, neuropatía óptica isquémica (NOI), fruncimiento macular, telangiectasia macular, uveítis, neovascularización coroidea, degeneración macular asociada a la edad, retinopatía diabética, glaucoma, retinosis pigmentaria, edema macular, degeneración macular, pterigión multirrecurrente, toxoplasmosis ocular, vitreorretinopatía proliferativa (PVR), síndrome de Stevens-Johnson (SJS), penfigoide cicatricial ocular (OIP), afecciones degenerativas oculares y afecciones posquirúrgicas.
Sin embargo, el ojo es un órgano bien protegido que cuenta con varias barreras naturales para evitar que sustancias extrañas entren en el segmento posterior del ojo. Además, muchos de los agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades oculares del segmento posterior tienen un peso molecular elevado y, por tanto, difícilmente pueden difundirse a través de los tejidos oculares cuando se aplican a la superficie de la esclerótica. En otras palabras, una solicitud externa queda sin efecto.
Una inyección intravítrea es el procedimiento más utilizado para la administración de fármacos en un espacio intraescleral. Aunque es aceptado por la mayoría de los oftalmólogos como procedimiento de tratamiento, se trata de un procedimiento de nivel quirúrgico. La inyección intravítrea conlleva riesgos y problemas como el escaso cumplimiento por parte del paciente y el elevado consumo de tiempo. Además, sólo puede ser realizada por cirujanos y provoca una herida abierta en el ojo que es propensa a infecciones y puede producir efectos secundarios.
El documento US 20080177220 A1 se refiere a procesos, sistemas y aparatos para la administración transescleral de formulaciones farmacéuticas en el ojo mediante ultrasonidos. En una realización, se coloca un transductor en contacto con un medio de acoplamiento contenido en un pocillo de acoplamiento en contacto con la esclerótica. Cuando el transductor se coloca a una distancia de separación deseada, se emiten ondas ultrasónicas para aumentar la porosidad del tejido y transportar un agente terapéutico a través del tejido de la esclerótica hasta el interior del ojo. En otra realización, un generador de funciones está acoplado a un amplificador, una red de adaptación y un transductor configurado para maximizar el efecto de cavitación de las ondas ultrasónicas para la administración de fármacos a través de una esclerótica.
El documento US 20100226971 A1 se refiere a un sistema y procedimiento para la administración transescleral de agentes terapéuticos, incluidas macromoléculas, en un lugar diana del espacio intraescleral mediante ultrasonidos. El sistema mejora la difusividad transescleral de los agentes terapéuticos macromoleculares y causa pocos daños a los tejidos y la estructura oculares.
El documento US 5016615 A se refiere a un procedimiento y un aparato para aplicar una sustancia terapéutica a un tejido corporal en el que se utiliza radiación ultrasónica. El procedimiento permite la aplicación de medicación, pudiendo ajustarse el momento, la duración, la intensidad y la concentración de la aplicación de la medicación.
Se ha demostrado que los procedimientos de administración de fármacos basados en ultrasonidos son un enfoque alternativo adecuado para la administración intraescleral de fármacos, especialmente porque no requieren la inserción de un objeto, por ejemplo, una aguja, en el ojo. Sin embargo, los aparatos correspondientes son complejos y caros y el procedimiento de uso correspondiente es incómodo para el paciente y el médico. Por ejemplo, la emisión de ultrasonidos del estado de la técnica es intensa y genera efectos de cavitación y/o calentamiento del tejido ocular. Ambos son peligrosos e incómodos para el paciente. Por lo tanto, se necesita un procedimiento mejorado y no invasivo para administrar fármacos en el segmento posterior del ojo.
Ventajas adicionales, objetos y características de la presente invención se expondrán en parte en la descripción que sigue y en parte se harán evidentes para los expertos en la materia tras el examen de lo siguiente o pueden aprenderse de la práctica. Los objetivos y otras ventajas pueden ser realizados y logrados por la estructura particularmente señalada en la descripción escrita y sus reivindicaciones así como dibujos adjuntos. Los problemas anteriores se resuelven mediante el objeto de la reivindicación independiente. Las reivindicaciones dependientes se refieren a otros aspectos de la invención.
La invención se define por las características de la reivindicación independiente. Las realizaciones preferentes se definen en las reivindicaciones dependientes.
En el presente documento se describe un aplicador de fármacos para un sistema de administración transescleral mejorada por ultrasonidos de al menos un fármaco a un sitio diana en un espacio intraocular, el sistema comprende una unidad generadora de señales conectada operativamente a un transductor de ultrasonidos. El aplicador del fármaco comprende al menos un espacio que contiene el fármaco. El aplicador del fármaco está fabricado con un material de baja atenuación de ultrasonidos. Además, el aplicador del fármaco está configurado para proporcionar un acoplamiento con baja pérdida de ultrasonidos del sistema a la esclerótica, y el aplicador del fármaco está configurado para ser acoplado mecánicamente al sistema y configurado además para ser acoplado al transductor de ultrasonidos con baja pérdida de ultrasonidos. La unidad generadora de señales y/o el transductor de ultrasonidos están configurados para emitir una forma de onda de ultrasonidos en al menos un ciclo de aplicación, comprendiendo el ciclo de aplicación al menos un evento de emisión de ultrasonidos con un tiempo de duración TAy un periodo de espera con un tiempo de duración TW
En el presente documento se describe además un sistema para la administración transescleral mejorada por ultrasonidos de al menos un fármaco (moléculas) a un sitio diana en un espacio intraocular. El sistema comprende una unidad generadora de señales conectada operativamente a un transductor de ultrasonidos y a un aplicador de fármacos. El aplicador del fármaco comprende al menos un espacio que contiene el fármaco. El aplicador del fármaco está fabricado con un material de baja atenuación de ultrasonidos. Además, el aplicador del fármaco está configurado para proporcionar un acoplamiento con baja pérdida de ultrasonidos del sistema a la esclerótica, y el aplicador del fármaco está configurado para ser acoplado mecánicamente al sistema y configurado además para ser acoplado al transductor de ultrasonidos con baja pérdida de ultrasonidos. La unidad generadora de señales y/o el transductor de ultrasonidos están configurados para emitir una forma de onda de ultrasonidos en al menos un ciclo de aplicación, comprendiendo el ciclo de aplicación al menos un evento de emisión de ultrasonidos con un tiempo de duración TA y un periodo de espera con una un tiempo de duración TW.
El término material de baja atenuación de ultrasonidos se refiere a cualquier material con una atenuación de ultrasonidos inferior a 10 dB/(MHz cm), preferiblemente inferior a 6 dB/(MHz cm), y más preferiblemente inferior a 5 dB/(MHz cm). El término baja pérdida de acoplamiento de ultrasonidos se refiere a un acoplamiento entre dos elementos con una pérdida inferior al 20 %, preferiblemente inferior al 10 % en la interfaz de acoplamiento. Sin embargo, la persona experta se da cuenta de que las cifras anteriores reflejan lo que comúnmente se considera un valor bajo para la propiedad respectiva.
En una realización de la invención, el fármaco se proporciona en estado líquido. En una realización alternativa, el fármaco puede encapsularse en sustancias hidrófilas, por ejemplo, un hidrogel u otra sustancia similar. En una realización alternativa, el fármaco puede encapsularse en sustancias anfifílicas, por ejemplo, nanopartículas anfifílicas o una matriz de gel. En una realización alternativa, el fármaco puede encapsularse en sustancias hidrófobas. En una realización alternativa, el fármaco puede estar en forma sólida. Dependiendo de la forma de realización, puede ser ventajoso proporcionar una sustancia adicional para alterar al menos una propiedad física, química y/o farmacéutica del fármaco.
En una realización de la invención, el fármaco se selecciona de la lista: anticuerpos, conjugados biológicos, conjugados de fármacos proteicos, conjugados de fármacos corticosteroides, nanopartículas encapsuladas con fármacos, nanopartículas conjugadas con fármacos, fármacos proteicos, biológicos, fármacos corticosteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, moléculas cargadas y moléculas no cargadas.
En una realización de la invención, el ciclo de aplicación de ultrasonidos es de hecho un único ciclo de aplicación que comprende un evento de emisión de ultrasonidos con un tiempo de duración TA y un periodo de espera con un tiempo de duración TW.
En una realización de la invención, el ciclo de aplicación se repite una pluralidad de veces, cada uno de los ciclos de aplicación comprende un evento de emisión de ultrasonidos con un tiempo de duración TA y un periodo de espera con un tiempo de duración TW. Preferiblemente, el ciclo de aplicación se repite de 2 a 10 veces, más preferiblemente 4 veces.
En una realización de la invención, los diferentes ciclos de aplicación tienen diferentes duraciones de emisión de ultrasonidos y diferentes duraciones de tiempo de espera.
El aplicador del fármaco puede estar configurado para ser intercambiable y/o puede estar diseñado para una aplicación de un solo uso.
En una realización de la invención, al menos una superficie del aplicador de fármaco y al menos una superficie del transductor de ultrasonidos y/o un cabezal de aplicación que comprende el transductor de ultrasonidos están formados para recibirse mutuamente y facilitar un acoplamiento. Preferiblemente, el acoplamiento es una unión positiva y/o una unión por fricción; sin embargo, también se pueden utilizar otros procedimientos de acoplamiento. Un aplicador de fármaco intercambiable está diseñado para ser acoplado y desacoplado múltiples veces al sistema y un aplicador de fármaco de un solo uso está diseñado para ser acoplado y desacoplado al menos una vez al sistema.
En una realización de la invención, al menos una superficie del transductor de ultrasonidos y/o del cabezal de aplicación que comprende el transductor de ultrasonidos está formada para recibir aplicadores de fármacos formados de manera diferente.
En una realización de la invención, el aspecto exterior del aplicador del fármaco indica el fármaco contenido. En esta realización, el aspecto exterior se refiere a la forma de al menos una superficie, preferiblemente la superficie de acoplamiento, y/o al menos una etiqueta legible por personas o máquinas. Además, o alternativamente, se utiliza un código de colores para indicar el fármaco contenido.
En una realización de la invención, el espacio receptor del fármaco está sustancialmente sellado en una superficie designada para acoplarse con la esclerótica y el sello está configurado para permitir la permeación del fármaco.
En una realización de la invención, el aplicador de fármaco comprende un espacio receptor de fármaco que está cerrado a un espacio exterior, sellando así el fármaco de cualquier contacto no deseado con gases o sustancias exteriores. En esta realización, al menos una de las superficies de sellado está configurada preferiblemente para permitir la permeación del fármaco preferiblemente durante la aplicación del ultrasonido o el periodo de espera del ciclo de aplicación.
En otra realización de la invención, el espacio receptor del fármaco está sustancialmente abierto en una superficie designada para acoplarse con la esclerótica.
En una de las realizaciones de la invención, el espacio receptor del fármaco se sella sustancialmente antes de su uso, es decir, durante su fabricación, almacenamiento y/o transporte. Preferiblemente, al menos una superficie está configurada de tal forma que el precinto se retira total o parcialmente antes de su uso, formando así una abertura en una superficie designada para el acoplamiento con la esclerótica.
En una realización de la invención, el aplicador de fármaco está configurado para ser llenado y/o rellenado, y en el que el aplicador de fármaco recibe entre 10 pL y 1 mL del fármaco y opcionalmente al menos una sustancia adicional.
En una realización de la invención, el espacio receptor del fármaco es un espacio vacío. El espacio vacío está configurado para ser rellenado con el fármaco. El llenado se realiza, por ejemplo, con una aguja de inyección y el aplicador del fármaco sella por sí mismo esencialmente el orificio de la aguja después de que el fármaco se haya inyectado en el espacio receptor del fármaco y se haya retirado la aguja. Alternativamente, el llenado puede realizarse utilizando una estructura de puerto formada en el aplicador del fármaco. La estructura del puerto está configurada para recibir una aguja y/o un contenedor de fármaco y tiene un canal que permite el llenado del fármaco en el espacio receptor de fármaco. Además, la estructura del puerto está configurada preferiblemente para sellar el espacio de recepción del fármaco después de que éste haya sido insertado.
En una realización de la invención, el espacio receptor del fármaco está sustancialmente abierto en una superficie designada para acoplarse con la esclerótica. En esta y en cualquier otra realización similar, el espacio de recepción del fármaco se rellena preferentemente de forma directa utilizando la abertura en una superficie designada para el acoplamiento con la esclerótica.
En una realización de la invención, al menos una sustancia adicional se introduce en el espacio receptor del fármaco, por ejemplo, un agente de acoplamiento de ultrasonidos.
En el sistema según cualquiera de las realizaciones, el aplicador del fármaco puede estar hecho de un material elástico que tenga un módulo de Young inferior a 10 GPa.
Según la presente invención, el diseño del aplicador de fármacos no viene dictado por las propiedades de transmisión de ultrasonidos. En particular, no es necesario mantener una distancia definida entre el transductor de ultrasonidos y la esclerótica. En cambio, el diseño es variable y se optimiza preferentemente para permitir un acoplamiento con pocas pérdidas y una experiencia agradable para el usuario.
En una realización de la invención, el aplicador del fármaco es relativamente blando y se adapta a diferentes ángulos de aplicación y diferentes formas del ojo. Por lo tanto, se optimiza la usabilidad.
El aplicador del fármaco puede estar hecho de al menos uno de los siguientes materiales: resina epoxi, caucho de poliuretano, policarbonato, nylon 6 - 6 , cloruro de polivinilo, poliéster, polietileno de peso molecular ultra alto, polipropileno, teflón, poliestireno, caucho de neopreno, alcohol polivinílico, polidimetilsiloxano, caucho que contiene silicona, hidrogel de silicona, caucho de silicona. Todavía en el mismo aspecto de la invención el aplicador del fármaco está adicional o alternativamente hecho de caucho de silicona dopado con al menos uno de los siguientes materiales: níquel, plata, paladio, tungsteno, oro, platino, óxido de silicona, óxido de titanio, óxido de aluminio, sulfato de bario, óxido de hierro, dióxido de circonio, óxido de cerio, óxido de bismuto, óxido de iterbio, óxido de lutecio, óxido de hafnio.
El sistema puede comprender además un controlador, en el que el controlador está configurado para controlar al menos uno de una pluralidad de parámetros del ciclo de aplicación, la pluralidad de parámetros del ciclo de aplicación se seleccionan entre los siguientes: el tiempo de duración TA del evento emisor de ultrasonidos, el tiempo de duración TW del periodo de espera tras el evento emisor de ultrasonidos, el número de ciclos de aplicación, la intensidad del evento emisor de ultrasonidos, la frecuencia central del evento emisor de ultrasonidos, el índice mecánico del sistema emisor de ultrasonidos, y en caso de un evento emisor de ultrasonidos pulsado: la tasa de repetición del evento emisor de ultrasonidos y el ciclo de trabajo del evento emisor de ultrasonidos.
En una realización de la invención, el controlador está conectado operativamente con al menos uno de los siguientes: el cabezal de aplicación, la unidad generadora de señal, el transductor de ultrasonidos y el aplicador de fármaco. La conexión es preferiblemente inalámbrica o por cable.
En una realización de la invención, la señal de ultrasonidos tiene forma de onda sinusoidal a una frecuencia central comprendida entre 20 kHz y 100 kHz, preferentemente a 40 kHz. En una realización de la invención, la señal de ultrasonidos tiene una intensidad media temporal espacial no superior a 4 W/cm2, preferentemente en el intervalo comprendido entre 0,005 W/cm2 y 1 W/cm2. En una realización de la invención, el dispositivo emisor de ultrasonidos y/o el controlador están configurados de tal manera que se generan ondas continuas o pulsantes y los ultrasonidos se aplican como ondas pulsantes con un ciclo de trabajo que oscila preferentemente entre el 30% y el 0% con una frecuencia de repetición de pulsos preferentemente entre 1Hz y 100Hz.
En una realización de la invención, el índice mecánico del ciclo de aplicación de ultrasonidos no supera 0,20 para evitar efectos violentos y daños tisulares inducidos por los ultrasonidos. El índice mecánico predice las actividades de cavitación durante el periodo de aplicación de ultrasonidos en una combinación particular de frecuencia e intensidad. Por lo tanto, el índice mecánico se controla preferentemente mediante la frecuencia y la intensidad de la emisión de ultrasonidos.
En una realización de la invención, el sistema puede comprender además una unidad de recepción y/o envío de información. La unidad de recepción y/o envío de información puede estar configurada para recibir y/o enviar información relacionada con el fármaco. La unidad de recepción y/o envío de información puede estar conectada operativamente a la unidad generadora de señales y/o al controlador. Alternativamente, la unidad de recepción y/o envío de información puede estar conectada operativamente a la unidad generadora de señales y/o al controlador y el controlador configurado para controlar al menos uno de una pluralidad de parámetros del ciclo de aplicación en base a la información relacionada con el fármaco. La información relativa al fármaco se almacena preferentemente en el aplicador del fármaco.
Para ser administrados eficazmente, diferentes tipos de fármacos pueden requerir diferentes parámetros del ciclo de aplicación. En una realización de la invención, el sistema es capaz de recibir información del aplicador del fármaco e identificar el aplicador del fármaco y así identificar el tipo de fármaco y controlar los diferentes parámetros del ciclo de aplicación en consecuencia.
La información relacionada con el fármaco y/o el aplicador de fármacos puede almacenarse en, sobre y/o en el aplicador de fármacos utilizando diferentes procedimientos y requiriendo diferentes procedimientos para que la unidad de envío y/o recepción de información recupere la información del aplicador de fármacos.
En una realización de la invención se utiliza un procedimiento de cerradura y llave para identificar el aplicador del fármaco. Al menos una superficie del aplicador del fármaco y al menos una superficie correspondiente del cabezal de aplicación tienen una forma coincidente para permitir una conexión de bloqueo positiva. Gracias al bloqueo positivo, se identifica el aplicador del fármaco y se controlan en consecuencia los distintos parámetros del ciclo de aplicación. Es posible el bloqueo positivo de más de un aplicador de fármacos diferente, preferiblemente utilizando diferentes superficies de bloqueo en el cabezal de aplicación. Los diferentes aplicadores de fármacos se bloquean en una posición final diferente y la información sobre el aplicador de fármacos se codifica en las diferentes posiciones finales y es recuperada por la unidad de recepción y/o envío de información.
En una realización de la invención se utiliza una etiqueta legible por seres humanos y/o máquinas para almacenar la información sobre el aplicador del fármaco. Por consiguiente, la unidad de recepción y/o envío de información comprendería medios respectivos para leer la etiqueta legible por personas y/o máquinas. Alternativa o adicionalmente, un chip RFID en o sobre el aplicador de fármacos se utiliza preferiblemente para almacenar la información sobre el aplicador de fármacos. Por consiguiente, la unidad de recepción y/o envío de información incluiría un lector RFID.
La información sobre el aplicador del fármaco contiene preferiblemente al menos una de las siguientes informaciones: información sobre el fármaco en el aplicador del fármaco, información sobre la vida útil del fármaco, información sobre el ciclo de aplicación.
Las listas anteriores no pretenden limitar el alcance de la protección solicitada. El experto concebirá una pluralidad de mejoras y/o variaciones de las soluciones anteriores una vez planteado el problema de almacenar información en el aplicador de fármacos.
En una realización, el aplicador de fármaco se llena con un fármaco de un recipiente que contiene varias dosis del fármaco. En esta realización, la unidad de envío y/o recepción de información está configurada para recibir la información sobre el fármaco desde el contenedor.
En una realización de la invención, cuando el fármaco comprende moléculas con un tamaño de 70 kDa o menos, el controlador se configura para controlar el tiempo de duración TA para que esté entre 30 s y 300 s y el aplicador de fármaco se configura de tal manera que el fármaco transita a través de la esclerótica durante el tiempo de duración TA. Adicional o alternativamente, cuando el fármaco comprende moléculas con un tamaño de más de 70 kDa, el controlador se configura para controlar el tiempo de duración TW para estar entre 60 s y 600 s y el aplicador de fármaco se configura para que las moléculas de fármaco transiten a través de la esclerótica durante el tiempo de duración TW.
Es una realización de la invención que la eficacia de la entrega dependa del tamaño de la molécula. Para moléculas relativamente pequeñas, preferentemente inferiores a 70 kDa, la velocidad de penetración y/o la profundidad se controlan eficazmente controlando la duración del evento de emisión de ultrasonidos del al menos un ciclo de aplicación. Para moléculas relativamente grandes, preferentemente mayores de 70 kDa, la velocidad de penetración y/o la profundidad se controlan eficazmente controlando la duración del período de espera tras el evento de emisión de ultrasonidos del al menos un ciclo de aplicación. Por lo tanto, para cada fármaco se puede encontrar un conjunto óptimo de parámetros para el ciclo de aplicación.
En una realización de la invención, se almacenan en el sistema conjuntos óptimos de parámetros del ciclo de aplicación para diferentes fármacos. Adicional o alternativamente, los conjuntos óptimos pueden ser añadidos, modificados o borrados por un usuario y/o un acceso remoto utilizando medios de conexión. Preferiblemente, el sistema está conectado además a una base de datos central, que está configurada para gestionar y distribuir los conjuntos óptimos.
En una realización de la invención, el conjunto óptimo de parámetros del ciclo de aplicación para el fármaco respectivo que está contenido en el aplicador de fármacos se almacena en, dentro y/o sobre el propio aplicador de fármacos y puede recuperarse con la unidad de recepción/envío de información.
En una realización de la invención, el sistema comprende además una unidad de visualización y/o de entrada manual configurada para mostrar y/o establecer manualmente al menos uno de la pluralidad de parámetros del ciclo de aplicación.
En ciertas situaciones, por ejemplo, condiciones individuales específicas del ojo a tratar, es necesario cambiar manualmente al menos uno de la pluralidad de parámetros del ciclo de aplicación. En una realización de la invención, el sistema comprende una unidad de visualización configurada para mostrar los parámetros del ciclo de aplicación y, preferiblemente, otra información que ayude al usuario. En una realización de la invención, el sistema comprende, además o alternativamente a la unidad de visualización, una unidad de entrada manual para establecer al menos uno de los múltiples parámetros del ciclo de aplicación.
La unidad de visualización y la unidad de entrada manual se combinan preferentemente en una unidad, por ejemplo, en un dispositivo de pantalla táctil. La unidad de visualización y/o la unidad de entrada manual están integradas en el sistema o acopladas a él con medios de conexión. Los medios de conexión comprenden preferentemente una conexión por cable y/o inalámbrica.
En una realización de la invención, el sistema comprende además un sensor de temperatura configurado para detectar la temperatura de la superficie de la esclerótica, preferiblemente un termopar y/o un termómetro infrarrojo. Y el controlador está configurado para controlar el evento de emisión de ultrasonidos de forma que durante el tiempo TA la temperatura de la superficie de la esclerótica no aumente más de 1°C.
El calentamiento de la superficie de la esclerótica es un aspecto crítico de la administración mejorada por ultrasonidos de fármacos a un sitio diana en el espacio intraocular. En una realización de la invención se mide el calentamiento de esta esclerótica. El calentamiento puede medirse utilizando diferentes procedimientos conocidos por el experto.
En una realización de la invención se utiliza un termómetro infrarrojo para medir el calentamiento de un área de la esclerótica donde se aplica el ultrasonido, durante el tiempo en que se aplica el ultrasonido. En una realización de la invención se utiliza un termopar para medir el calentamiento de una zona de la esclerótica donde se aplica el ultrasonido, durante un tiempo en el que se aplica el ultrasonido.
En una realización de la invención, los parámetros del ciclo de aplicación se controlan de forma que el calentamiento de una zona de la esclerótica donde se aplica el ultrasonido, durante un tiempo en el que se aplica el ultrasonido, no supere 1°C, ventajosamente no supere 0,5°C. Preferiblemente, la intensidad y/o el tiempo de aplicación TA se controlan para controlar el calentamiento de la esclerótica.
En el presente documento se describe además un procedimiento para utilizar el sistema de cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores de la invención para administrar fármacos a un sitio diana en el espacio intraocular. El procedimiento para la administración de un fármaco a un sitio diana en un espacio intraocular puede comprender los pasos de proporcionar un aplicador de fármaco y/o un sistema según cualquiera de los aspectos y/o realizaciones anteriores, acoplar el aplicador de fármaco a una superficie de la esclerótica, y aplicar al menos un ciclo de aplicación de ultrasonidos, en el que el ciclo de aplicación comprende una aplicación de ultrasonidos con un tiempo de duración TA y un periodo de espera con un tiempo de duración TW
El paso de acoplar el sistema al ojo puede comprender aplicar una presión al aplicador del fármaco y presionar el aplicador del fármaco contra la superficie de la esclerótica.
El aplicador del fármaco está formado por un material blando y elástico. Para acoplar el aplicador del fármaco al ojo, el usuario y/o el médico pueden presionar el aplicador del fármaco contra el ojo. El aplicador del fármaco se deforma elásticamente al entrar en contacto con la superficie de la esclerótica, formando así una interfaz entre el aplicador del fármaco y la superficie de la esclerótica. Preferiblemente, la interfaz aumenta de tamaño al aumentar la presión. El material del aplicador del fármaco tiene que estar adaptado para no causar una sensación desagradable al ojo. La adaptación comprende preferentemente cualquier selección de las siguientes: adaptación de la elasticidad, adaptación de la temperatura y/o adaptación de la estructura.
El paso de acoplar el sistema al ojo puede comprender adicionalmente el paso de aplicar un agente de acoplamiento ultrasónico al aplicador del fármaco y/o a la superficie de la esclerótica antes de presionar el aplicador del fármaco contra la superficie de la esclerótica. La aplicación de un agente de acoplamiento de ultrasonidos al aplicador del fármaco y/o a la superficie de la esclerótica antes de presionar el aplicador del fármaco contra la superficie de la esclerótica puede mejorar la transmisión de la señal de ultrasonidos al tejido de la esclerótica.
El paso de proporcionar un aplicador de fármaco y/o un sistema puede comprender adicionalmente el paso de cargar un fármaco en el aplicador de fármaco.
El aplicador del fármaco puede formar un cartucho diseñado para ser acoplado al sistema.
El aplicador de fármaco no mantiene necesariamente un fármaco de forma permanente. El fármaco se carga en el aplicador de fármacos antes de la aplicación de ultrasonidos. La carga puede realizarse utilizando cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente de llenado del aplicador del fármaco con una aguja de inyección, una estructura de puerto y/o un procedimiento de llenado directo.
El paso de proporcionar un aplicador de fármaco y/o un sistema adicional o alternativamente puede comprender el paso de sustituir un aplicador de fármaco vacío por un aplicador de fármaco precargado.
El aplicador del fármaco puede estar precargado con el fármaco. Se retira del sistema un aplicador de fármacos vacío o en blanco y/o un aplicador de fármacos vacío utilizado anteriormente y se acopla al sistema un aplicador de fármacos precargado antes de la aplicación de ultrasonidos.
El procedimiento puede comprender adicionalmente el paso de determinar la pluralidad de parámetros del ciclo de aplicación, comprendiendo al menos el número de ciclos de aplicación las duraciones de tiempo TA y TW, por la información sobre el fármaco recibida de la unidad de envío y/o recepción de información.
La pluralidad de parámetros del ciclo de aplicación, que comprende al menos el número de ciclos de aplicación y las duraciones de tiempo TA y TW, puede ser introducida manualmente por un usuario.
La temperatura de la superficie de la esclerótica puede medirse durante el tiempo de aplicación TA, y el controlador controla la emisión de ultrasonidos de manera que el aumento de temperatura de la superficie de la esclerótica no supere 1°C, ventajosamente no supere 0,5°C.
Otras características, conveniencias y refinamientos ventajosos se hacen evidentes a partir de la siguiente descripción de la realización ejemplar en relación con las figuras. En cifras:
La Fig. 1 muestra una realización del sistema para la administración transescleral de fármacos mejorada por ultrasonidos;
La Fig. 2 muestra detalles de una realización de la unidad de administración;
Las Figs. 3a a 3d muestran diferentes realizaciones del aplicador de fármacos;
La Fig. 4 muestra una vista en perspectiva de una realización de un cabezal de aplicación del sistema;
La Fig. 5 muestra una vista en perspectiva de un sistema según la presente descripción;
La Fig. 6 muestra una vista en perspectiva de un sistema según la presente descripción; y
La Fig. 7 muestra una vista en perspectiva de un sistema según la presente descripción.
Los elementos similares, los elementos del mismo tipo y los elementos que actúan de manera idéntica pueden estar provistos de los mismos números de referencia en las figuras. En la descripción de las realizaciones sólo se mencionan explícitamente las características de la respectiva realización que no se han descrito anteriormente. El experto puede darse cuenta de qué características de otras realizaciones son necesarias para llevar a la práctica la invención.
La Fig. 1 muestra una realización del sistema para la administración transescleral de fármacos mejorada por ultrasonidos. El sistema consta de una unidad de entrega 200, una unidad generadora de señales 300 y una unidad de entrada y control 400. La unidad de entrega 200, la unidad generadora 300 y la unidad de entrada y control 400 están interconectadas operacionalmente por medios de conexión 501, 503, 504. Los medios de conexión pueden comprender medios de conexión por cable e inalámbricos. Los medios de conexión preferidos son WiFi, o Bluetooth, y/o cualquier tipo de conexión de bus.
La unidad de administración 200, la unidad generadora 300 y la unidad de entrada y control 400 están preferiblemente integradas juntas en una única carcasa y/u opcionalmente están dispuestas en grupos funcionales e integradas en varias carcasas. Por ejemplo, la unidad de entrada y control 400 está formada preferiblemente como un dispositivo portátil que comprende medios de visualización y entrada; la unidad de administración 200 está formada preferiblemente como un dispositivo compacto, opcionalmente portátil, que está configurado para colocarse ergonómicamente delante del ojo 100 y está configurado además para tocar la superficie escleral; y la unidad generadora de señales 300 está formada preferiblemente en una carcasa resistente, preferiblemente con un factor de forma compatible con bastidor.
En la figura 2 se muestran detalles de una realización de la unidad de administración 200 . La unidad de administración 200 comprende un aplicador de fármaco 201, un transductor de ultrasonidos 202 y, preferiblemente, una unidad de envío y recepción de información 203. El aplicador de fármaco 201 comprende al menos un espacio 800 para contener el fármaco. El término transductor de ultrasonidos 202 incluye cualquier hardware para producir una señal de ultrasonidos.
El aplicador de fármaco 201 está formado por un material de baja atenuación de ultrasonidos. El material de baja atenuación de ultrasonidos puede ser al menos uno seleccionado de la siguiente lista: resina epoxi, caucho de poliuretano, policarbonato, nailon 6-6, cloruro de polivinilo, poliéster, polietileno de peso molecular ultraalto, polipropileno, teflón, poliestireno, caucho de neopreno, alcohol polivinílico, polidimetilsiloxano, caucho que contiene silicona, hidrogel de silicona, caucho de silicona. Adicional o alternativamente, el aplicador del fármaco 201 puede estar formado por un caucho de silicona dopado con al menos uno de los siguientes materiales: níquel, plata, paladio, tungsteno, oro, platino, óxido de silicona, óxido de titanio, óxido de aluminio, sulfato de bario, óxido de hierro, dióxido de circonio, óxido de cerio, óxido de bismuto, óxido de iterbio, óxido de lutecio, óxido de hafnio.
En una realización de la invención, el aplicador de fármaco 201 está configurado para ser acoplado a la superficie escleral con una baja pérdida de ultrasonido en una superficie 601b dirigida hacia el ojo 100. Para mejorar el acoplamiento ultrasónico puede aplicarse una sustancia a la superficie 601b y/o a la superficie escleral del ojo 100. La sustancia está llenando un hueco opcional 601a entre el aplicador del fármaco 201 y la superficie escleral del ojo 100. La sustancia puede ser, por ejemplo, un agente de acoplamiento de ultrasonidos.
En una realización de la invención, el acoplamiento del aplicador de fármaco 201 a la superficie escleral puede mejorarse mediante el diseño del aplicador de fármaco 201. El aplicador del fármaco 201 está formado por un material elástico que tiene un módulo de Young inferior a 10 GPa. Cuando el aplicador de fármaco 201 está hecho de un material suficientemente elástico, el aplicador de fármaco puede presionarse contra el ojo 100 y, al ejercer presión, el aplicador de fármaco 201 se deformará y adaptará a la forma específica de un ojo 100 individual. La presión puede distribuirse uniformemente sobre la superficie escleral y se mejora la experiencia del usuario. Además, se minimiza el espacio 601 a entre la superficie escleral y el aplicador de fármaco 201 y se mejora el acoplamiento ultrasónico.
Es una ventaja de la presente invención sobre la técnica anterior, que el rendimiento de la administración no se ve influenciado por la distancia de separación d del aplicador de fármaco 201. Por lo tanto, la deformación del aplicador de fármaco 201 es posible, sin comprometer el rendimiento de la administración de fármaco.
El aplicador de fármaco 201 está configurado para ser acoplado mecánicamente al sistema de administración de fármaco. El aplicador de fármaco 201 está configurado para ser acoplado al transductor de ultrasonidos 202. El acoplamiento comprende un acoplamiento mecánico y puede mantener el aplicador de fármaco 201 en una posición fija con respecto al transductor de ultrasonidos 202, preferiblemente en una posición fija en el transductor de ultrasonidos 202. El acoplamiento puede comprender además un acoplamiento ultrasónico de baja pérdida del aplicador de fármaco 201 al transductor de ultrasonidos 202. El acoplamiento de ultrasonidos de baja pérdida se mejora preferentemente utilizando una sustancia en una interfaz 602 entre el aplicador de fármaco 201 y el transductor de ultrasonidos 202. La sustancia es preferiblemente un agente de acoplamiento de ultrasonidos. Preferiblemente, el acoplamiento mecánico es un acoplamiento mecánico liberable diseñado para acoplar diferentes aplicadores de fármacos 201 al transductor de ultrasonidos 202. Los diferentes aplicadores de fármacos 201 tienen preferiblemente un tamaño diferente y/o un factor de forma diferente.
En una realización de la invención, la unidad de envío y/o recepción de información 203 está dispuesta y configurada de tal manera que la unidad de envío y/o recepción de información 203 puede recuperar información sobre el aplicador de fármaco 201 y/o el fármaco cuando el aplicador de fármaco está acoplado al cabezal de aplicación. Para poder identificar el aplicador de fármacos 201, la unidad de envío y/o recepción de información 203 comprende medios de lectura configurados para leer información relacionada con el aplicador de fármacos 201. Los medios de lectura incluyen preferiblemente un lector para una etiqueta legible por personas o máquinas y/o una etiqueta RFID.
Las Figuras 3a a 3d muestran diferentes realizaciones del aplicador de fármaco 201. Se prefiere que el fármaco contenido en el espacio receptor de fármaco 800 esté sellado hacia un espacio exterior, es decir, el ambiente, para proteger el fármaco de ser contaminado por cualquier sustancia o gas extraño. La protección puede ser particularmente deseable durante la producción, el transporte y el almacenamiento del aplicador de fármacos 201 o del sistema. Inmediatamente antes de su uso, el precinto puede romperse para permitir la administración del fármaco contenido en el espacio 800.
En la realización de la Figura 3a, el aplicador de fármaco 201 está sellado en todas sus superficies. Se prefiere que el espacio 800 para contener el fármaco dentro del aplicador de fármaco 201 de esta realización se llene con un fármaco durante el proceso de producción del aplicador de fármaco 201.
En la realización de la Figura 3b, el aplicador de fármaco 201 está sellado en todas sus superficies y comprende una estructura de puerto 201c. La estructura de puertos 201c está configurada para permitir el llenado y/o rellenado de este espacio 800 con un fármaco.
En la realización de la Figura 3c, el aplicador de fármaco 201 tiene al menos una abertura en una superficie dirigida hacia la superficie escleral. Se prefiere que el espacio receptor de fármaco 800 esté configurado para llenarse a través de al menos una abertura en la superficie dirigida hacia la superficie escleral.
En la realización de la figura 3d, el aplicador de fármaco tiene al menos una abertura en una superficie dirigida hacia la superficie escleral y una estructura de puerto 201c. La estructura de puertos 201c está configurada para permitir el llenado y/o rellenado de este espacio 800 con un fármaco.
En estas realizaciones, una superficie, preferentemente una superficie dirigida hacia la superficie escleral del ojo 100, está preferentemente configurada para tener una cubierta pelable y/o está configurada para ser permeable para el fármaco contenido en este espacio 800.
En una realización de la invención, el espacio receptor de fármaco 800 está configurado para recibir un volumen de un fármaco. El volumen del fármaco oscila preferentemente entre 10 pl y 1 mL. Adicional u opcionalmente se puede insertar otra sustancia en el espacio receptor del fármaco 800 para mejorar la administración del fármaco y/o mejorar al menos una propiedad química, física y/o farmacéutica del fármaco.
En una realización de la estructura de puerto 201c, la estructura de puerto está configurada para ser perforada por una aguja de inyección. La aguja de inyección permite la comunicación de líquido entre el espacio receptor de fármaco 800 y un depósito o recipiente de fármaco acoplado a la aguja de inyección. El fármaco se introduce preferentemente desde el depósito o recipiente de fármaco en el espacio receptor de fármaco 800 aplicando una presión. Se prefiere que la estructura de puerto 201c sea autosellante una vez retirada la aguja de inyección.
La unidad generadora de señales 300, como se muestra en la Figura 1, comprende un controlador 302 y un generador de señales y/o amplificador 301. El controlador 302 está conectado operativamente al amplificador de señal 301. El generador de señales y/o el amplificador 301 están conectados operativamente con el transductor de ultrasonidos 202 mediante medios de conexión 501. El generador de señales y/o el amplificador 301 y el controlador 302 están dispuestos preferentemente en una carcasa común 303 de la unidad generadora de señales 300.
En una realización de la invención, el controlador 302 está configurado para controlar el generador de señal y/o el amplificador 301 para generar la señal de ultrasonidos. Adicional u opcionalmente el generador de señal y/o amplificador 301 se configura para amplificar la señal de ultrasonidos. La señal ultrasónica emitida tiene preferentemente forma de onda sinusoidal y una frecuencia central comprendida entre 20 kHz y 100 kHz, más preferentemente a 40 kHz.
En una realización de la invención, la señal de ultrasonidos emitida consiste en ondas pulsantes con un ciclo de trabajo que oscila preferentemente entre el 30% y el 70% a una frecuencia de repetición de impulsos preferida entre 1 Hz y 100 Hz.
En una realización de la invención, el índice mecánico de la señal de ultrasonidos emitida es preferiblemente no superior a 0,2 para evitar efectos violentos, por ejemplo, efectos de cavitación, y/o daños en los tejidos inducidos por la señal de ultrasonidos emitida. El índice mecánico predice las actividades de cavitación durante la aplicación de ultrasonidos en una combinación particular de frecuencia e intensidad. El índice mecánico se controla preferentemente controlando la frecuencia y/o la intensidad de la señal ultrasónica emitida.
En una realización de la invención, la señal de ultrasonidos emitida tiene una intensidad media temporal espacial inferior a 4 W/cm2. Se prefiere que la intensidad esté comprendida entre 0,005 W/cm2 y 1 W/cm2.
El controlador 302, el generador de señales y/o amplificador 301, y el transductor de ultrasonidos 202 también se denominan dispositivo de ultrasonidos.
La unidad de visualización y control 400, como se muestra en la Figura 1, comprende preferiblemente además medios de visualización y medios de entrada. La unidad de visualización y control 400 está conectada operativamente al dispositivo de ultrasonidos y a la unidad de envío y/o recepción de información 203 a través de los medios de conexión 501, 503, 504. Los medios de conexión comprenden un cable y/o una conexión inalámbrica.
En una realización de la invención, la unidad de visualización y control 400 se implementa preferiblemente como una aplicación en una tableta, un ordenador de sobremesa y un teléfono inteligente. Alternativamente, la unidad de visualización y control 400 está diseñada como un dispositivo autónomo que incluye opcionalmente una batería.
La figura 4 muestra una vista en perspectiva de una realización de un cabezal de aplicación 205 del sistema. El cabezal de aplicación 205 está configurado para alojar el transductor de ultrasonidos 202. Adicionalmente y/u opcionalmente, el cabezal de aplicación 205 se configura además para permitir el acoplamiento mecánico y el acoplamiento por ultrasonidos del aplicador de fármaco 201 al transductor de ultrasonidos 202. El aspecto exterior del cabezal de aplicación 205 está definido preferentemente por una carcasa externa. La carcasa externa comprende preferentemente una primera parte de carcasa 205a y una segunda parte de carcasa 205b.
La figura 5 muestra una vista en perspectiva de una realización del sistema según un aspecto de la invención. El sistema comprende el cabezal de aplicación 205, el aplicador de fármaco 201 y piezas adicionales de alojamiento y sujeción 700a. El alojamiento adicional y las piezas de sujeción acogen preferentemente todos los componentes del sistema. Alternativamente, algunos componentes del sistema se alojan en al menos otra carcasa (no mostrada). El alojamiento adicional y las piezas de sujeción 700a están configurados preferentemente para recibir la cabeza de un paciente. Para recibir la cabeza de un paciente, preferiblemente se proporcionan un apoyo para la barbilla y/o un apoyo para la frente. En una realización de la invención, el cabezal de aplicación 205 está unido a un brazo flexible, lo que permite ajustar el cabezal de aplicación 205 y el aplicador de fármaco 201 relativamente al resto del alojamiento adicional y las piezas de sujeción 700a.
Las figuras 6 y 7 muestran una realización alternativa de la invención, en la que el cabezal de aplicación y el sistema están integrados en un dispositivo que se asemeja a la apariencia exterior de un par de gafas. Direcciones como delante, izquierda y derecha se derivan de direcciones durante el uso normal de un dispositivo de gafas. El cabezal de aplicación 205 se forma preferentemente en una porción frontal del dispositivo de gafas. El aplicador de fármaco 201 se fija preferentemente al cabezal de aplicación 205 en una posición delante del ojo izquierdo y/o derecho. Otras piezas de alojamiento y sujeción 700b forman preferentemente un marco y/o yugos del dispositivo de gafas. La ventaja del diseño anterior es la mayor facilidad de uso, especialmente la mejora de la experiencia del usuario durante el proceso de solicitud.
Otras realizaciones de la invención se refieren a la integración del sistema según un aspecto de la invención en aparatos de tratamiento existentes para enfermedades del ojo. El sistema se combina y/o integra preferentemente con otros dispositivos de diagnóstico y/o tratamiento.
En una realización de la invención, el sistema funciona en al menos un ciclo de aplicación. Cada ciclo de aplicación comprende al menos un evento de emisión de ultrasonidos con un tiempo de duración TA y un periodo de espera posterior con un tiempo de duración TW Durante el evento de emisión de ultrasonidos, el dispositivo de ultrasonidos funciona y durante el periodo de espera, el dispositivo de ultrasonidos no funciona. El aplicador del fármaco 201 está en contacto con la superficie escleral durante todo el ciclo de aplicación.
Dependiendo de las propiedades físicas, químicas y farmacéuticas del fármaco, se requieren diferentes parámetros para el ciclo de aplicación. En una realización de la invención, el sistema está configurado para controlar al menos un parámetro, preferiblemente un subconjunto, seleccionado de la siguiente lista: el tiempo de duración TA del evento emisor de ultrasonidos, el tiempo de duración TW del periodo de espera tras el evento emisor de ultrasonidos, el número de ciclos de aplicación, la intensidad del evento emisor de ultrasonidos, la frecuencia central del evento emisor de ultrasonidos, el índice mecánico del sistema emisor de ultrasonidos, y en caso de un evento emisor de ultrasonidos pulsado: la tasa de repetición del evento emisor de ultrasonidos y el ciclo de trabajo del evento emisor de ultrasonidos.
El tamaño de las moléculas que componen el fármaco a administrar es de gran importancia para los parámetros del ciclo de aplicación. Para moléculas relativamente pequeñas, es decir, preferiblemente con un tamaño inferior a 70 kDa, la velocidad de liberación del fármaco está controlada principalmente por la duración del evento de emisión de ultrasonidos TA. En el caso de moléculas relativamente grandes, es decir, preferiblemente con un tamaño superior a 70 kDa, la velocidad de administración del fármaco está controlada principalmente por la duración del tiempo de espera TW tras el evento de emisión de ultrasonidos.
Dado que el conjunto óptimo de parámetros del ciclo de aplicación varía para diferentes fármacos y/o diferentes usuarios, se prefiere que el sistema comprenda medios para ayudar a establecer los parámetros del ciclo de aplicación. Los medios de asistencia utilizan preferentemente la unidad de envío y/o recepción de información 203 para recuperar información sobre el fármaco del aplicador de fármaco 201. Los medios de asistencia utilizan preferiblemente además la unidad de visualización y entrada 400 para permitir el cambio de los parámetros preestablecidos.
En una realización de la invención, el sistema está conectado a una base de datos central y la base de datos gestiona información sobre conjuntos óptimos de parámetros del ciclo de aplicación. Alternativa o adicionalmente, los conjuntos óptimos de parámetros del ciclo de aplicación se almacenan en el aplicador del fármaco y se recuperan preferiblemente mediante la unidad de envío y/o recepción de información 203.
En una realización de la invención, el sistema comprende medios de entrada configurados para establecer manualmente los parámetros del ciclo de aplicación.
El sistema según un aspecto de la invención está configurado para llevar a cabo el procedimiento según otros aspectos de la invención. A continuación se describen aspectos de realizaciones preferentes del procedimiento para la administración transescleral de fármacos mejorada por ultrasonidos. El experto se da cuenta de que ciertas realizaciones del sistema descritas anteriormente se relacionan con ciertas realizaciones del procedimiento descrito a continuación.
En una realización de la invención, el fármaco a administrar se almacena en el aplicador de fármaco 201. Antes de la operación de administración, el aplicador de fármaco 201 se acopla al cabezal de aplicación 205. Antes del acoplamiento, es necesario retirar un aplicador de fármaco 201 usado. Antes o después del acoplamiento, el aplicador de fármaco 201 se prepara para la operación de administración. La preparación para la operación de entrega comprende preferentemente la retirada de un precinto despegable y/o la retirada de una cubierta protectora.
En una realización alternativa, el fármaco se almacena en un recipiente que contiene varias dosis del fármaco. Un aplicador de fármaco 201 está preferiblemente acoplado de forma permanente al cabezal de aplicación 202 y/o un aplicador de fármaco 201 está acoplado de forma realizable al cabezal de aplicación 202. El aplicador de fármaco 201 se limpia opcionalmente antes de cargar el fármaco en el aplicador de fármaco 201. Después de la limpieza opcional, el fármaco se carga en un espacio receptor de fármaco 800 en el aplicador de fármaco 201. La carga puede llevarse a cabo mientras el aplicador de fármaco 201 está acoplado al cabezal de aplicación 205 o mientras el aplicador de fármaco 201 no está acoplado al cabezal de aplicación 205.
En una realización de la invención, después de que el aplicador de fármaco 201 se haya preparado para la operación de administración, el sistema se prepara para la operación de administración. En una realización alternativa de la invención, el sistema se prepara para la operación de administración antes de preparar el aplicador de fármaco 201 para la operación de administración. La preparación del sistema para la operación de entrega comprende preferentemente el establecimiento del conjunto óptimo de parámetros del ciclo de aplicación y/o la adaptación de los parámetros del ciclo de aplicación. Antes de configurar y/o adaptar los parámetros del ciclo de aplicación, la unidad 203 de envío y/o recepción de información recupera preferiblemente información sobre el fármaco y/o información sobre el aplicador de fármaco 201.
En una realización de la invención, después de que el sistema y/o el aplicador de fármaco 201 se hayan preparado para el proceso de administración, el sistema se coloca de forma que el aplicador de fármaco toque la superficie escleral. En una realización alternativa, el sistema se coloca antes de preparar el sistema y/o el aplicador del fármaco.
El posicionamiento del sistema comprende preferentemente la aplicación de un gel de transmisión de ultrasonidos a una interfaz 601b entre el aplicador de fármaco 201 y la superficie escleral. El posicionamiento del sistema comprende, alternativa o adicionalmente, la presión del aplicador de fármaco 201 contra la superficie escleral.
En una realización de la invención, después de que el sistema haya sido posicionado, se realiza al menos un ciclo de aplicación. Durante el ciclo de aplicación, el aplicador de fármaco 201 está en contacto permanente con la superficie de la esclerótica.
En una realización de la invención, durante al menos un ciclo de aplicación, la temperatura de la superficie de la esclerótica se mide con este medio de medición. Los medios de medición incluyen preferentemente un termopar y/o un termómetro de infrarrojos. Se prefiere que la temperatura de la superficie escleral no aumente más de 1°C durante el al menos un ciclo de aplicación. Preferiblemente, el sistema está configurado para controlar el evento de emisión de ultrasonidos con el fin de evitar un calentamiento excesivo del tejido escleral.
En una realización de la invención, después del al menos un ciclo de aplicación se requiere un tiempo de espera adicional para que el fármaco se administre de la manera más eficiente.
En una realización de la invención, después de al menos un ciclo de aplicación, el aplicador de fármaco 201 se retira de la superficie escleral. Dependiendo de la forma de realización de la invención, el aplicador de fármacos 201 está configurado preferiblemente para ser reutilizado en un momento posterior o está configurado para ser un aplicador de fármacos 201 de un solo uso. Dependiendo de la forma de realización de la invención, el aplicador de fármaco 201 se retira del cabezal de aplicación 205 después de al menos un ciclo de aplicación y/o permanece en el cabezal de aplicación 205 para su uso posterior.
El término "fármaco", tal como se utiliza aquí, significa una formulación farmacéutica que contiene al menos un compuesto farmacéuticamente activo. En una realización de la invención, el compuesto farmacéuticamente activo tiene un peso molecular de hasta 70 kDa y/o comprende anticuerpos, conjugados biológicos, conjugados de fármacos proteicos, conjugados de fármacos corticosteroides, nanopartículas encapsuladas con fármacos, nanopartículas conjugadas con fármacos, fármacos proteicos, biológicos, fármacos corticosteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, moléculas cargadas, moléculas no cargadas o una mezcla de los compuestos farmacéuticamente activos mencionados. En una realización alternativa de la invención, el compuesto farmacéuticamente activo tiene un peso molecular superior a 70 kDa y/o comprende anticuerpos, conjugados biológicos, conjugados de fármacos proteicos, conjugados de fármacos corticosteroides, nanopartículas encapsuladas con fármacos, nanopartículas conjugadas con fármacos, fármacos proteicos, biológicos, fármacos corticosteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, moléculas cargadas, moléculas no cargadas o una mezcla de los compuestos farmacéuticamente activos mencionados.
En una realización, el compuesto farmacéuticamente activo es útil para el tratamiento y/o la profilaxis de la oclusión de la vena central de la retina, la oclusión de la rama venosa de la retina, la retinopatía serosa central, la retinitis por citomegalovirus, el retinoblastoma, el linfoma intraocular, el melanoma ocular, la arteritis de células gigantes, la histoplasmosis, la neuropatía óptica isquémica, la arruga macular, la telangiectasia macular, la uveítis, neovascularización coroidea, degeneración macular asociada a la edad, retinopatía diabética, glaucoma, retinosis pigmentaria, edema macular, degeneración macular, pterigión multirrecurrente, toxoplasmosis ocular, vitreorretinopatía proliferativa (PVR), síndrome de Stevens-Johnson, penfigoide cicatricial ocular, una afección degenerativa ocular o una afección posquirúrgica que requiera la administración de un fármaco en un espacio intraescleral.
El alcance de protección de la invención no se limita a los ejemplos citados anteriormente. La invención se materializa en cada característica novedosa y en cada combinación de características, lo que incluye en particular cada combinación de cualquier característica que se indique en las reivindicaciones.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un aplicador de fármacos (201) para un sistema de administración transescleral mejorada por ultrasonidos de al menos un fármaco a un lugar diana en un espacio intraocular (1), comprendiendo el sistema una unidad generadora de señales (300) conectada operativamente a un transductor de ultrasonidos (202),
en el que el aplicador del fármaco (201):
i) comprende al menos un espacio (800) configurado para contener el fármaco,
ii) está fabricado con un material de baja atenuación de ultrasonidos que tiene una atenuación de ultrasonidos inferior a 10 dB/(MHz cm),
iii) está formado por un material blando y elástico y configurado para proporcionar un acoplamiento del sistema a la esclerótica con una pérdida por ultrasonidos inferior al 10%, y
iv) está configurado para ser acoplado mecánicamente al sistema y configurado además para ser acoplado mediante un acoplamiento mecánico al transductor de ultrasonidos (202) con una pérdida de ultrasonidos inferior al 20%; y
en el que el transductor de ultrasonidos (202) está configurado para emitir una forma de onda de ultrasonidos en al menos un ciclo de aplicación, comprendiendo el ciclo de aplicación al menos un evento de emisión de ultrasonidos con un tiempo de duración TA y un periodo de espera con un tiempo de duración TW, en el que el al menos un espacio (800) tiene al menos una abertura en una superficie designada para acoplarse con la esclerótica.
2. Una unidad de administración (200) para un sistema de administración transescleral mejorada por ultrasonidos de al menos un fármaco a un sitio diana en un espacio intraocular (1), que comprende un aplicador de fármaco (201) según la reivindicación 1 y el transductor de ultrasonidos (202).
3. Un sistema para la administración transescleral mejorada por ultrasonidos de al menos un fármaco a un sitio diana en un espacio intraocular (1), comprendiendo el sistema una unidad generadora de señales (300) conectada operativamente a un transductor de ultrasonidos (202) y un aplicador de fármaco (201) según la reivindicación 1.
4. El aplicador según la reivindicación 1 o la unidad de administración según la reivindicación 2 o el sistema según la reivindicación 3, en el que el aplicador de fármaco (201) está configurado para ser intercambiable y/o diseñado para una aplicación de un solo uso.
5. El aplicador según la reivindicación 1 o 4 o la unidad de administración según la reivindicación 2 o 4 o el sistema según la reivindicación 3 o 4, en el que el espacio receptor del fármaco (800) está sellado en la superficie designada para acoplarse con la esclerótica (601b) y el sello está configurado para permitir la permeación del fármaco.
6. El aplicador según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 a 5 o la unidad de administración según una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 4 a 5 o el sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que el aplicador de fármaco (201) está configurado para ser llenado y/o rellenado, y en el que el aplicador de fármaco recibe entre 10 pl y 1 mL del fármaco y opcionalmente al menos una sustancia adicional.
7. El aplicador según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 a 6 o la unidad de administración según una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 4 a 6 o el sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en el que el aplicador de fármaco (201) está hecho de un material elástico con un módulo de Young inferior a 10 GPa.
8. El aplicador según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 a 7 o la unidad de administración según una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 4 a 7 o el sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en el que el aplicador de fármaco (201) está hecho de al menos uno de los siguientes materiales:
resina epoxi, caucho de poliuretano, policarbonato, nailon 6 - 6, cloruro de polivinilo, poliéster, polietileno de peso molecular ultraalto, polipropileno, teflón, poliestireno, caucho de neopreno, alcohol polivinílico, polidimetilsiloxano, caucho que contiene silicona, hidrogel de silicona, caucho de silicona, y
caucho de silicio dopado con al menos uno de los siguientes materiales: níquel, plata, paladio, wolframio, oro, platino, óxido de silicio, óxido de titanio, óxido de aluminio, sulfato de bario, óxido de hierro, dióxido de circonio, óxido de cerio, óxido de bismuto, óxido de iterbio, óxido de lutecio, óxido de hafnio.
9. El aplicador según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 a 8 o la unidad de administración según una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 4 a 8 o el sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, que comprende además un controlador (302), en el que el controlador (302) está configurado para controlar al menos uno de una pluralidad de parámetros del ciclo de aplicación, seleccionándose la pluralidad de parámetros del ciclo de aplicación de entre los siguientes:
a) el tiempo de duración TA del evento emisor de ultrasonidos,
b) el tiempo de duración TW del período de espera tras el evento de emisión de ultrasonidos,
c) el número de ciclos de aplicación,
d) la intensidad del evento emisor de ultrasonidos,
e) la frecuencia central del evento emisor de ultrasonidos,
f) el índice mecánico del sistema emisor de ultrasonidos, y en caso de emisión pulsátil de ultrasonidos:
g) la frecuencia de repetición del evento emisor de ultrasonidos y
h) el ciclo de trabajo del evento emisor de ultrasonidos.
10. El sistema según la reivindicación 9 comprende además una unidad de recepción y/o envío de información (203),
en la que la unidad de recepción y/o envío de información (203) está configurada para recibir y/o enviar una información relacionada con el fármaco; y
en el que la unidad de recepción y/o envío de información (203) está conectada operativamente a la unidad generadora de señales (300) y/o al controlador (302), o en el que la unidad de recepción y/o envío de información (203) está conectada operativamente a la unidad generadora de señales (300) y/o al controlador (302) y el controlador (302) está configurado para controlar al menos uno de la pluralidad de parámetros del ciclo de aplicación en base a la información relativa al fármaco.
11. El sistema según la reivindicación 10, en el que la información relativa al fármaco se almacena en el aplicador del fármaco (201).
12. El sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, en el que,
cuando la información relativa al fármaco incluye que el fármaco comprende moléculas con un tamaño igual o inferior a 70 kDa, el controlador (302) se configura para controlar que el tiempo de duración TA esté comprendido entre 30 s y 300 s y el aplicador del fármaco (201) se configura para que el fármaco transite por la esclerótica durante el tiempo de duración TA; y/o
cuando la información relativa al fármaco incluye que el fármaco comprende moléculas con un tamaño superior a 70 kDa, el controlador (302) se configura para controlar que el tiempo de duración TW esté comprendido entre 60 s y 600 s y el aplicador de fármaco (201) se configura para que las moléculas de fármaco transiten por la esclerótica durante el tiempo de duración TW.
13. El sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que el sistema comprende además una unidad de visualización y/o entrada manual (400) configurada para mostrar y/o configurar manualmente al menos uno de la pluralidad de parámetros del ciclo de aplicación.
14. El sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en el que el sistema comprende además un sensor de temperatura configurado para detectar la temperatura de la superficie de la esclerótica, y
en el que el controlador (302) está configurado para controlar el evento de emisión de ultrasonidos de manera que durante el tiempo TA la temperatura de la superficie de la esclerótica no aumente más de 1°C.
15. El sistema según la reivindicación 14, en el que el sensor de temperatura es un termopar y/o un termómetro de infrarrojos.
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