ES2971157T3 - Compuestos de triazolopiridina y métodos para el tratamiento de la fibrosis quística - Google Patents

Compuestos de triazolopiridina y métodos para el tratamiento de la fibrosis quística Download PDF

Info

Publication number
ES2971157T3
ES2971157T3 ES15849360T ES15849360T ES2971157T3 ES 2971157 T3 ES2971157 T3 ES 2971157T3 ES 15849360 T ES15849360 T ES 15849360T ES 15849360 T ES15849360 T ES 15849360T ES 2971157 T3 ES2971157 T3 ES 2971157T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
substituted
aryl
compound
mmol
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15849360T
Other languages
English (en)
Inventor
Bridget M Cole
Richard A Nugent
Paul T Smith
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Apm Therapeutics 1 Inc
Original Assignee
Apm Therapeutics 1 Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Apm Therapeutics 1 Inc filed Critical Apm Therapeutics 1 Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2971157T3 publication Critical patent/ES2971157T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La invención se refiere a un compuesto de Fórmula I o IA y métodos para tratar la fibrosis quística que comprenden la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o IA a un paciente que lo necesita: Fórmula I. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de triazolopiridina y métodos para el tratamiento de la fibrosis quística
Antecedentes
La fibrosis quística (CF, por sus siglas en inglés) es una enfermedad genética recesiva letal que afecta a alrededor de 1 de cada 2500 nacidos vivos entre los caucásicos. (Cohen-Cymberknoh, M. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1463-1471, 2011; Boat et al., The Metabolic Basis of Inherited Disease, 6a ed., págs. 2649 2680, McGraw Hill, NY (1989). Alrededor de 1 de cada 25 personas son portadoras de la enfermedad. Los síntomas principales de la fibrosis quística incluyen enfermedad pulmonar crónica, insuficiencia pancreática exocrina y concentraciones elevadas de electrolitos en el sudor. Los síntomas son consistentes con que la fibrosis quística es un trastorno exocrino. (Hantash, F: Solicitud de Patente de Estados Unidos n.° 20060057593).
El gen CF codifica para un canal iónico de cloruro de membrana dependiente de AMPc/PKA, que requiere ATP, que se encuentra generalmente en las membranas apicales de muchos epitelios secretores y se conoce como CFTR (regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística). Actualmente hay más de 1900 mutaciones conocidas que afectan a CFTR, muchas de las cuales dan lugar a un fenotipo de enfermedad. Cerca del 75% de los alelos CF contienen la mutación AF508 en la que se ha perdido un codón de triplete, lo que conduce a una ausencia de fenilalanina en la posición 508 en la proteína. Esta proteína alterada no puede ser transportada a la ubicación correcta en la célula y generalmente es destruida por el proteasoma. La pequeña cantidad que no alcanza la ubicación correcta funciona mal. (Cuthbert AW,British Journal of Pharmacology,163(1), 173-183, 2011).
Las mutaciones en el gen CFTR dan como resultado la ausencia o disfunción de la proteína que regula el transporte de iones a través de la membrana apical en la superficie de ciertos epitelios. Aunque el CFTR funciona principalmente como un canal de cloruro, tiene muchas otras funciones, incluyendo la inhibición del transporte de sodio a través del canal de sodio epitelial, la regulación del canal de cloruro rectificador hacia fuera, los canales de ATP, el transporte de vesículas intracelulares, y la inhibición de los canales de cloruro activados por calcio endógeno. El CFTR también participa en el intercambio bicarbonato-cloruro. Una deficiencia en la secreción de bicarbonato conduce a una mala solubilidad y agregación de mucinas luminales. La obstrucción de los conductos intrapancreáticos con secreciones espesadas provoca la autolisis del tejido pancreático con sustitución del cuerpo del páncreas por grasa, lo que conduce a insuficiencia pancreática con desnutrición posterior. En los pulmones, la disfunción de CFTR conduce a un agotamiento del líquido de la superficie de las vías respiratorias (ASL, por sus siglas en inglés) y a una mucosidad espesa y viscosa que se adhiere a las superficies de las vías respiratorias. El resultado es una disminución del barrido mucociliar (MCC, por sus siglas en inglés) y el deterioro de las defensas del huésped. Las secreciones deshidratadas y engrosadas conducen a la infección endobronquial con un espectro limitado de bacterias distintivas, principalmenteStaphylococcus aureusyPseudomonas aeruginosa,y una respuesta inflamatoria exagerada que conduce al desarrollo de bronquiectasias y enfermedad obstructiva progresiva de las vías respiratorias. La insuficiencia pulmonar es responsable de la mayoría de las muertes relacionadas con la CF. (Cohen-Cymberknoh, M et al.,Am. J. Respir. Crit. Care Med.1463-1471, 2011).
La Publicación de la Solicitud de Patente de EE. UU. número US2010/0184739 se refiere a moduladores de transportadores de casete de unión a ATP (“ABC”) o fragmentos de estos, incluyendo regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística. Los compuestos explicados en esta comprenden un motivo de 4-oxo-quinolina. El pronóstico para el tratamiento de la CF ha mejorado en los últimos 40 años. Esto se logró mejorando los suplementos de enzimas pancreáticas, los fármacos diseñados para tratar la infección pulmonar, reducir la inflamación y mejorar el barrido mucociliar. Actualmente los desafíos terapéuticos son corregir el defecto bioquímico de la CF e identificar tratamientos efectivos para la infección respiratoria crónica. (Frerichs C. et al.,Expert Opin Pharmacother.10(7), 1191-202, 2009).
Compendio
La presente invención, en un aspecto, proporciona compuestos y composiciones como se define en las reivindicaciones, incluyendo composiciones farmacéuticas. También se proporcionan compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR (regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística), en particular, fibrosis quística como se expone en las reivindicaciones.
Se explican en la presente compuestos de Fórmula I o IA y métodos para tratar enfermedades mediadas por CFTR (regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística), en particular, fibrosis quística, que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o lA a un paciente que lo necesite:
o un profármaco o un éster de sal farmacéuticamente aceptables de estos;
en donde ______ representa un enlace sencillo o doble;
cada n, m, p y q se selecciona independientemente entre 0, 1, 2 y 3;
Cyi se selecciona entre heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido;
cada R1, R2, R3y R4se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido, -OR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, - N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NOz, -N3; alternativamente dos grupos R1y R2o dos grupos R3y R4o un grupo R100y R101junto con los átomos a que están unidos y cualquier átomo que interviene puede formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, de manera adicional opcionalmente sustituido; alternativamente, dos grupos R3o dos grupos R4juntos pueden formar un grupo oxo, vinilo o vinilo sustituido; y
cada R100y R101se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido.
Descripción detallada
Se explican en la presente compuestos de Fórmula I o IA y métodos para tratar fibrosis quística que comprenden la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o IA a un paciente que lo necesite:
en donde ----------- representa un enlace sencillo o doble;
cada n, m, p y q se selecciona independientemente entre 0, 1, 2 y 3;
Cy1se selecciona entre heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido;
cada R1, R2, R3y R4se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido, -OR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, - N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NOz, -N3; alternativamente dos grupos R1y R2o dos grupos R3y R4o un R100y R101junto con los átomos a que están unidos y cualquier átomo que interviene puede formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, de manera adicional opcionalmente sustituido; alternativamente, dos grupos R1, dos grupos R2, dos grupos R3o dos grupos R4juntos pueden formar un grupo oxo, vinilo o vinilo sustituido; y
cada R100y R101se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido.
Se explican también compuestos de Fórmula II o IIA y métodos para tratar la fibrosis quística que comprenden la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula II o IIA a un paciente que lo necesite:
o un profármaco, un éster o una sal farmacéuticamente aceptables de estos;
en donde ----------- representa un enlace sencillo o doble;
cada n, m, p y q se selecciona independientemente entre 0, 1, 2 y 3;
Cy1se selecciona entre heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido;
cada R1, R2y R3se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido, -OR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, - N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -N<o z>, -N3; alternativamente dos grupos R1y R2o dos grupos R3o un R100y un grupo R101junto con los átomos a que están unidos y cualquier átomo que interviene puede formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, de manera adicional opcionalmente sustituido;
cada R5y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido; alternativamente, grupos R5y R6 junto con los átomos a los que están unidos y cualquier átomo que interviene pueden formar un anillo adicional opcionalmente sustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros; alternativamente, dos grupos R1o dos R2pueden formar juntos un grupo oxo, vinilo o vinilo sustituido; y
cada R100y R101se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido.
También se divulgan en el presente documento compuestos de Fórmula III o IIIA y métodos para tratar la fibrosis quística que comprenden la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula III o IIIA a un paciente que lo necesite:
o un profármaco, un éster o una sal farmacéuticamente aceptables de estos;
en donde representa un enlace sencillo o doble;
cada n, m, p y q se selecciona independientemente entre 0, 1, 2 y 3;
r es 1, 2 o 3;
Cy1 se selecciona entre heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido;
Cy2 se selecciona entre arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, carbocíclico y carbocíclico sustituido;
Li es un ligador ausente o un ligador; preferiblemente un alquilo o alquilo sustituido;
cada R1, R2, y R3se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido, -OR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3; alternativamente dos grupos R1y R2o dos grupos R3o un R100y un R101junto con los átomos a que están unidos y cualquier átomo que interviene puede formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros adicionales opcionalmente sustituidos; alternativamente dos grupos R1o dos grupos R2juntos pueden formar un grupo oxo, vinilo o vinilo sustituido;
R5se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido; cada R100y R101se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido.
La explicación se refiere a un compuesto de Fórmula IV o IVA y métodos para tratar fibrosis quística que comprenden la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IV o IVA a un paciente que lo necesite:
o un profármaco, un éster o una sal farmacéuticamente aceptables de estos;
en d o n d e ---------representa un enlace sencillo o doble;
cada n, m, p y q se selecciona independientemente entre 0, 1, 2 y 3;
r es 1,2 o 3;
Cy2 se selecciona entre arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, carbocíclico y carbocíclico sustituido;
L1es un ligador ausente o un ligador; preferiblemente un alquilo o alquilo sustituido;
cada R1, R2, y R3se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido, -OR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, - N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NOz, -N3; alternativamente, dos grupos R1y R2o dos grupos R3 o un grupo R100y un R101junto con los átomos a que están unidos y cualquier átomo que interviene pueden formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros adicionales opcionalmente sustituidos; alternativamente, dos grupos R1o dos grupos R2juntos pueden formar un grupo oxo, vinilo o vinilo sustituido; R5se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido; y
cada R100y R101se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido.
En un aspecto preferido, la explicación se refiere a un compuesto de Fórmula V o VA y métodos para tratar fibrosis quística que comprenden la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula V o VA a un paciente que lo necesite:
o un profármaco, un éster o una sal farmacéuticamente aceptables de estos;
en donde ---------representa un enlace sencillo o doble;
cada n, m, p y q se selecciona independientemente entre 0, 1,2 y 3;
r es 1, 2 o 3;
Cy2 se selecciona entre arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, carbocíclico y carbocíclico sustituido;
L1es un ligador ausente o un ligador; preferiblemente un alquilo o alquilo sustituido;
cada R2, y R3se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido, -OR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NOz, -N3; alternativamente, dos grupos R2o dos grupos R3o un R100y un grupo R101junto con los átomos a que están unidos y cualquier átomo que interviene pueden formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros adicionales opcionalmente sustituidos; alternativamente, dos grupos R1o dos grupos R2juntos pueden formar un grupo oxo, vinilo o vinilo sustituido;
R5se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido; y
cada R100y R101se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido.
En un aspecto preferido, la explicación se refiere a un compuesto de Fórmula VI o VIA y métodos para tratar fibrosis quística que comprenden la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula VI o VIA a un paciente que lo necesite:
o un profármaco, un éster o una sal farmacéuticamente aceptables de estos;
en donde..........representa un enlace sencillo o doble;
cada z, n, m, p y q se selecciona independientemente entre 0, 1,2 y 3;
Cy3 se selecciona entre heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, carbocíclico y carbocíclico sustituido;
cada R1, R2, R3y R7se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido, -OR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, - N(R100)C(O)R101, -<S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2 N(R100)R101, -CF3 ,>-C<n>,<-NOz, -N3 ; alternativamente, dos grupos R1 y R2 o>dos grupos R3o dos grupos R7o un R100y un grupo R101junto con los átomos a que están unidos y cualquier átomo que interviene pueden formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros adicionales opcionalmente sustituidos; alternativamente, dos grupos R1o dos grupos R2o dos grupos R7juntos pueden formar un grupo oxo, vinilo o vinilo sustituido; y
cada R100y R101se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido; preferiblemente, R100es fenilo o fenilo sustituido.
En un aspecto preferido, la explicación se refiere a un compuesto en donde Cy1 se selecciona de:
en donde cada X es independientemente -C(Ri03)(Ri04)-, -N(Ri03)-, -S- o -O-;
cada R103y R104se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido.
En un aspecto preferido, la explicación se refiere a un compuesto en donde Cy2 se selecciona de:
k es 1,2, 3, 4 o 5;
cada X es independientemente -C(Ri03)(Ri04)-, -N(Ri03)-, -S- o -O-;
en donde cada R103y R104se selecciona independientemente entre ausente, hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido;
cada R105y R106se selecciona independientemente de ausente, hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido; alternativamente, dos grupos R105o dos grupos R106juntos pueden formar un grupo oxo, vinilo o vinilo sustituido.
En un aspecto preferido de la explicación, L1se selecciona de:
en donde
g es un número entero entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1000, preferiblemente entre 1 y 100, preferiblemente entre 1 y 10;
e y f se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 y 30;
d es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
cada R10, R11, R12, R13, R14, R15, y R16se selecciona independientemente de ausente, hidrógeno, halógeno, -OR20, -SR20, -NR20R21, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R21, -N(R20)C(O)R21, -CF3, -CN, -NO2, -N3, acilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, dialquilamino opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; alternativamente dos R10, R11, R12, R13, R14, R15, y R16junto con los átomos a que están unidos forman un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituidos; y
cada R20y R21se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alifático, alifático sustituido, arilo o arilo sustituido. En una realización más preferida, un compuesto de fórmula I se selecciona de la Tabla A o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
M la á
��
��
Lista de abreviaturas
Todas las temperaturas están en grados Celsius
CF: fibrosis quística
CFTR: regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
DMF: dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
ENaC: canal de sodio epitelial
EtzO: éter dietílico
Et3N: trietilamina
EtOAc: acetato de etilo
h: horas
H2O: agua
HATU: 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio
HBS: solución salina tamponada con Hepes
HCl: ácido clorhídrico
HOAc: ácido acético
HPLC: cromatografía líquida a alta presión
h: horas
HTS: cribado de alto rendimiento
MDC: dicloruro de metileno
Na2SO4 : sulfato sódico
NaH: hidruro sódico
NaHCOs: bicarbonato de sodio
AUCN: área bajo la curva normalizada
NH4Cl: cloruro de amonio
RMN: resonancia magnética nuclear
PBS: solución salina tamponada con fosfato
POCl3: oxicloruro de fósforo
t. a.: temperatura ambiente
TEA: trietilamina
TFA: ácido trifluoroacético
Tetraquis-trifenilfosfino)paladio (0)
THF: tetrahidrofurano
YFP: proteína fluorescente amarilla
Los compuestos de esta invención se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica. A continuación se ilustran rutas sintéticas ejemplares para preparar los compuestos de esta invención:
Esquema I:
Esquema II:
Los compuestos de la invención son útiles como moduladores de CFTR y para tratar enfermedades o trastornos mediados por CFTR tales como para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones tales como fibrosis quística, estreñimiento, asma, pancreatitis, trastornos gastrointestinales, infertilidad, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinólisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias de procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mileoperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurofiseal, DI neprogénico, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, plastia supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebular tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidolusiana dentatorrubiana y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína Prion), enfermedad de Fabry y síndrome de Straussler-Scheinker.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en combinación con antibióticos, medicamentos antiinflamatorios, broncodilatadores o medicamentos que diluyen el moco. En particular, se pueden usar antibióticos para el tratamiento de bacterias mucoides Pseudomonas en combinación con compuestos de la invención. Los antibióticos inhalados tales como tobramicina, colistina y aztreonam se pueden usar en combinación con el tratamiento con compuestos de la invención. Los medicamentos antiinflamatorios también se pueden usar en combinación con compuestos de la invención para tratar enfermedades relacionadas con CFTR. Los broncodilatadores se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención para tratar enfermedades relacionadas con CFTR.
En una realización, la invención se refiere a una politerapia que comprende compuestos de la invención y otros agentes farmacéuticos útiles para el tratamiento de CF. En una realización preferida, puede usarse el aminoglucósido gentamicina. En una realización preferida, se pueden usar atalureno, ivacaftor (Kalydeco) o VX-809 en combinación con compuestos de la invención.
En una realización, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención descrito en esta invención y portadores farmacéuticamente aceptables. Las composiciones pueden incluir compuestos de la invención, y opcionalmente un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, estas composiciones opcionalmente comprenden además uno o más agentes terapéuticos adicionales útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por CFTR.
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención formulada junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término “portador o excipiente farmacéuticamente aceptable” significa un relleno, diluyente, material de encapsulación o agente auxiliar de formulación de cualquier tipo, sólido, semisólido, gel o líquido, inerte y no tóxico. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; ciclodextrinas<como alfa- (a), beta- (p) y gamma->(<y>);<almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y>sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógenos, solución salina isotónica, solución de Ringer, alcohol etílico y soluciones tamponadoras de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por vía oral, por vía parenteral, por pulverización por inhalación, por vía tópica, por vía rectal, por vía nasal, por vía bucal, por vía vaginal o mediante un depósito implantado. En una realización preferida, la administración es la administración parenteral por inyección.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualesquiera portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajustar con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término “parenteral” tal y como se usa en la presente memoria, incluye técnicas de perfusión o inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de estos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden formular según la técnica conocida usando agentes humectantes o dispersantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una suspensión o emulsión inyectable estéril como IN<t>R<a>LIPID®, LI<p>O<s>YN® o OMEGAVEN®, o solución, en un disolvente o diluyente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. INTRALIPID® es una emulsión grasa intravenosa que contiene el 10-30% de aceite de soja, el 1-10% de fosfolípidos de yema de huevo, el 1-10% de glicerina y agua. LIPOSYN® es también una emulsión grasa intravenosa que contiene el 2-15% de aceite de cártamo, el 2-15% de aceite de soja, el 0.5-5% de fosfoglicéridos de huevo, el 1-10% de glicerina y agua. Omegaven® es una emulsión para perfusión que contiene aproximadamente el 5-25% de aceite de pescado, el 0.5-10% de fosfoglicéridos de huevo, el 1-10% de glicerina y agua. Entre los disolventes y vehículos aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio isotónica y U.S.P. Es más, los aceites estériles fijados se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite no volátil insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Es más, se pueden usar ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, los cuales son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes, tales como glicerol, d) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, algunos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de solución, tales como parafina, f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita y i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico y mezclas de estos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también puede comprender agentes tamponadores.
Las composiciones sólidas de tipo similar se pueden emplear también como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras, usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberen el (los) ingrediente(s) activo(s) solo, o preferiblemente, en una cierta parte del conducto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones intercaladoras que pueden usarse incluyen ceras y sustancias poliméricas.
Las formas farmacéuticas para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhaladores o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario, según sea pertinente. También se consideran en el ámbito de esta invención las formulaciones oftálmicas, las gotas para los oídos, las pomadas, los polvos y las soluciones para los ojos.
Las pomadas, las pastas, las cremas y los geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, óxido de talco y cinc o mezclas de estos.
Los polvos y aerosoles pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al organismo. Dichas formas farmacéuticas pueden hacerse al disolver o dispensar el compuesto en el medio apropiado. Los potenciadores de absorción también se pueden usar para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. Es posible controlar la tasa ya sea proporcionando una membrana de control de la tasa o dispersando el compuesto en un gel o una matriz de polímero.
Para el suministro por vía pulmonar, se formula una composición terapéutica de la invención y se administra al paciente en forma de partículas sólidas o líquidas mediante administración directa, por ejemplo, inhalación en el sistema respiratorio. Las formas en partículas sólidas o líquidas del compuesto activo preparado para poner en práctica la presente invención incluyen partículas de tamaño respirable: esto es, partículas de un tamaño suficientemente pequeño para pasar a través de la boca y la laringe tras la inhalación y hacia los bronquios y alvéolos de los pulmones. El suministro de productos terapéuticos nebulizados es conocido en la técnica (véase, por ejemplo, la Patente de EE. UU. n.° 5,767,068 de VanDevanter et al., la Patente de EE. UU. n.° 5,508,269 de Smith et al., y WO 98/43650 de Montgomery).
Las composiciones descritas en la presente se pueden formular en una forma farmacéutica unitaria. La expresión “forma farmacéutica unitaria” se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificación unitaria para sujetos que se someten a tratamiento, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, opcionalmente en asociación con un portador farmacéutico adecuado. La forma farmacéutica unitaria puede ser para una dosis diaria única o una de múltiples dosis diarias (por ejemplo, aproximadamente 1 a 4 o más veces al día). Cuando se usan múltiples dosis diarias, la forma farmacéutica unitaria puede ser la misma o diferente para cada dosis. La cantidad del compuesto activo en una forma farmacéutica unitaria variará dependiendo, por ejemplo, del huésped tratado y del modo particular de administración. En una realización, la forma farmacéutica unitaria puede tener uno de los compuestos de la invención como un ingrediente activo en una cantidad de aproximadamente 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg o 1250 mg.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden administrar en una dosis de al menos aproximadamente 10mg/día a al menos aproximadamente 1500mg/día. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se administran en una dosis de al menos aproximadamente 300mg (por ejemplo, al menos aproximadamente 450mg, al menos aproximadamente 500mg, al menos aproximadamente 750mg, al menos aproximadamente 1000mg, al menos aproximadamente 1250mg, o al menos aproximadamente 1500mg).
Se pueden hacer ajustes de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (Clase A de Child-Pugh). Asimismo, se pueden hacer ajustes de dosificación para pacientes que toman uno o más inhibidores e inductores del Citocromo P450, en particular, inhibidores e inductores de CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2B6. También se pueden hacer ajustes de dosis para pacientes con función alterada del Citocromo P450 tal como metabolizadores lentos, intermedios, extensos y ultrarrápidos.
Definiciones
A continuación, se enumeran las definiciones de varios términos usados para describir esta invención. Estas definiciones se aplican a los términos que se usan a lo largo de esta memoria descriptiva y reivindicaciones, a menos que se limiten de otro modo en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande.
El término “grupo alifático” o “alifático” se refiere a un resto no aromático que puede estar saturado (por ejemplo, enlace único) o contener una o más unidades de insaturación, por ejemplo, enlaces dobles y/o triples. Un grupo alifático puede ser de cadena lineal, ramificado o cíclico, contener carbono, hidrógeno u, opcionalmente, uno o más heteroátomos y puede estar sustituido o no sustituido. Además de los grupos de hidrocarburos alifáticos, los grupos alifáticos incluyen, por ejemplo, polialcoxialquilos, tales como polialquilenglicoles, poliaminas y poliiminas, por ejemplo. Dichos grupos alifáticos pueden estar sustituidos adicionalmente. Se entiende que los grupos alifáticos pueden incluir grupos alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, y grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos como se describe en la presente memoria. El término “acilo” se refiere a un carbonilo sustituido con hidrógeno, alquilo, cicloalquilo parcialmente saturado o completamente saturado, heterociclo parcialmente saturado o completamente saturado, arilo o heteroarilo. Por ejemplo, acilo incluye grupos tales como alcanoilo (C1-C6) (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, caproílo, t-butilacetilo, etc.), cicloalquilcarbonilo (C3-C6) (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.), carbonilo heterocíclico (por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo, pirrolid-2-ona-5-carbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, tetrahidrofuranilcarbonilo, etc.), aroílo (por ejemplo, benzoílo) y heteroarilo (por ejemplo, tiofenil-2-carbonilo, tiofenil-3-carbonilo, furanil-2-carbonilo, furanil-3-carbonilo, 1 H-pirroil-2-carbonilo, 1 H-pirroil-3-carbonilo, benzo[b]tiofenil-2-carbonilo, etc.). Es más, la porción de alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo del grupo acilo puede ser cualquiera de los grupos descritos en las definiciones respectivas. Cuando se indica como “opcionalmente sustituido”, el grupo acilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (típicamente, de uno a tres sustituyentes) seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes enumerados a continuación en la definición de “sustituido” o la porción alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo del grupo acilo puede estar sustituida como se ha descrito anteriormente en la lista preferida y más preferida de sustituyentes, respectivamente.
El término “alquilo” incluye radicales/grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada, sustituidos o no sustituidos, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Los grupos alquilo preferidos comprenden de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 átomos de carbono (“C1-C24”). Otros grupos alquilo preferidos comprenden de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono (“C1-C8”) tales como de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono (“C1-C6”), o tales como de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono (“C1-C3”). Los ejemplos de radicales alquilo C1-C6 incluyen, entre otros, radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo y nhexilo.
El término “alquenilo” se refiere a radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbonocarbono. Tales radicales contienen preferiblemente de aproximadamente dos a aproximadamente veinticuatro átomos de carbono (“C2-C24”). Otros radicales alquenilo preferidos son radicales “alquenilo inferior” que tienen de dos a aproximadamente diez átomos de carbono (“C2-C10”) tales como etenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los radicales alquenilo inferiores preferidos incluyen de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono (“C2-C6”). Los términos “alquenilo”, y “alquenilo inferior”, abarcan radicales que tienen orientaciones “cis” y “trans”, o alternativamente, orientaciones “E” y “Z”.
El término “alquinilo” se refiere a radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbonocarbono. Tales radicales contienen preferiblemente de aproximadamente dos a aproximadamente veinticuatro átomos de carbono (“C2-C24”). Otros radicales alquinilo preferidos son radicales “alquinilo inferior” que tienen de dos a aproximadamente diez átomos de carbono tales como propargilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1-butino, 2-butinilo y 1 -pentinilo. Los radicales alquinilo inferiores preferidos incluyen de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono (“C2-C6”).
El término “cicloalquilo” se refiere a radicales carbocíclicos saturados que tienen entre tres y aproximadamente doce átomos de carbono(“C3-C12”). El término “cicloalquilo” se refiere a radicales carbocíclicos saturados que tienen entre tres y aproximadamente doce átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término “cicloalquenilo” se refiere a radicales carbocíclicos parcialmente insaturados que tienen entre tres y doce átomos de carbono. Los radicales cicloalquenilo que son radicales carbocíclicos parcialmente insaturados que contienen dos dobles enlaces (que pueden o no estar conjugados) se pueden llamar “cicloalquildienilo”. Los radicales cicloalquenilo más preferidos son radicales “cicloalquenilo inferior” que tienen de cuatro a aproximadamente ocho átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
El término “alquileno”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada saturada que tiene el número especificado de átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, entre otros, etileno, propileno, butileno, 3-metil-pentileno y 5-etilhexileno.
El término “alquenileno”, como se usa en la presente, indica un grupo divalente derivado de un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenileno incluyen, entre otros, por ejemplo, etenileno, 2-propenileno, 2-butenileno, 1-metil-2-buten-1-ileno y similares.
El término “alquinileno”, como se usa en la presente, indica un grupo divalente derivado de un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinileno incluyen, entre otros, por ejemplo, propinileno, 1 -butinileno, 2-metil-3-hexinileno y similares.
El término “alcoxi” se refiere a radicales que contienen oxi lineal o ramificado, cada uno teniendo porciones alquilo de uno a aproximadamente veinticuatro átomos de carbono o, preferiblemente, de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son radicales “alcoxi inferior” que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono y más preferiblemente que tienen de uno a aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxi.
El término “alcoxialquilo” se refiere a radicales alquilo que tienen uno o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo.
El término “arilo”, solo o en combinación, significa un sistema aromático que contiene uno, dos o tres anillos en donde dichos anillos pueden unirse entre sí de una manera colgante o pueden fusionarse. El término “arilo” abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano furanilo, quinazolinilo, piridilo y bifenilo.
Los términos “heterociclilo”, “heterociclo”, “heterocíclico” o “heterociclo” se refieren a radicales en forma de anillo que contienen heteroátomos saturados, parcialmente insaturados e insaturados, que también se pueden llamar “heterociclilo”, “heterocicloalquenilo” y “heteroarilo”, en consecuencia, donde los heteroátomos se pueden seleccionar de nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de radicales heterociclilo saturados incluyen grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.); grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, morfolinilo, etc.); grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, tiazolidinilo, etc.). Ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente insaturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol. Los radicales heterociclilo pueden incluir un nitrógeno pentavalente, tal como en radicales de tetrazolio y piridinio. El término “heterociclo” también abarca radicales donde los radicales heterociclilo se condensan con radicales arilo o cicloalquilo. Ejemplos de tales radicales bicíclicos condensados incluyen benzofurano, benzotiofeno y similares.
El término “heteroarilo” se refiere a radicales heterociclilo aromáticos insaturados. Ejemplos de radicales heteroarilo incluyen grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1,2, 4-triazolilo, 1H-1,2, 3-triazolilo, 2H-1,2, 3-triazolilo, etc.) tetrazolilo (por ejemplo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc. ), etc.; grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo, tetrazolo[1, 5-b]piridazinilo, etc.), etc.; grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, furilo, etc.; grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, tienilo, etc.; grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, etc.) etc.; grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.); grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1,2, 5-tiadiazolilo, etc.) etc.; grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.) y similares.
El término “heterocicloalquilo” se refiere a radicales alquilo sustituidos con heterociclo. Los radicales heterocicloalquilo más preferidos son radicales “heterocicloalquilo inferior” que tienen de uno a seis átomos de carbono en el radical heterociclo.
El término “alquiltio” se refiere a radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a aproximadamente diez átomos de carbono unidos a un átomo de azufre divalente. Los radicales alquiltio preferidos tienen radicales alquilo de uno a aproximadamente veinticuatro átomos de carbono o, preferiblemente, de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquiltio más preferidos tienen radicales alquilo que son radicales “alquiltio inferior” que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los más preferidos son radicales alquiltio que tienen radicales alquilo inferiores de uno a aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquiltio inferiores incluyen metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y hexiltio.
Los términos “aralquilo” o “arilalquilo” se refieren a radicales alquilo sustituidos con arilo tales como bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo.
El término “ariloxi” se refiere a radicales arilo unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales.
Los términos “aralcoxi” o “arilalcoxi” se refieren a radicales aralquilo unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales.
El término “aminoalquilo” se refiere a radicales alquilo sustituidos con radicales amino. Los radicales alquiltio preferidos tienen radicales alquilo de aproximadamente uno a aproximadamente veinticuatro átomos de carbono o, preferiblemente, de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales aminoalquilo más preferidos son “aminoalquilo inferior” que tienen radicales alquilo que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los más preferidos son los radicales aminoalquilo que tienen radicales alquilo inferiores que tienen de uno a ocho átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo y similares.
El término “alquilamino” indica grupos amino que están sustituidos con uno o dos radicales alquilo. Los radicales alquilamino preferidos tienen radicales alquilo de aproximadamente uno a aproximadamente veinticuatro átomos de carbono o, preferiblemente, de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquilamino más preferidos son “alquilamino inferior” que tienen radicales alquilo que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los más preferidos son los radicales alquilamino que tienen radicales alquilo inferiores que tienen de uno a ocho átomos de carbono. El alquilamino inferior adecuado puede ser N-alquilamino monosustituido o N, N-alquilamino disustituido, tal como N-metilamino, N-etilamino, N, N-dimetilamino, N, N-dietilamino o similares.
El término “sustituido” se refiere a la sustitución de uno o más radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado que incluye, entre otros, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfónico, arilo, heteroarilo, heterocíclico y alifático.
La presente invención incluye todos los compuestos de la invención marcados isotópicamente o enriquecidos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos incluyen uno o más átomos que se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención comprenden isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, nitrógeno, tales como nitrógeno, como 13N y 15N, oxígeno, como 15O, 17O y 18O, cloro, como 36Cl, flúor, como18F, yodo, 123I y 125I, fósforo, como 32P, y, azufre, como 35S.
Por simplicidad, los restos químicos que se definen y se mencionan en todo el documento pueden ser restos químicos univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.) o restos multivalentes en las circunstancias estructurales apropiadas claras para los expertos en la técnica. Por ejemplo, un resto “alquilo” puede referirse a un radical monovalente (por ejemplo, CH3-CH2), o en otros casos, un resto ligante bivalente puede ser “alquilo”, en cuyo caso los expertos en la técnica entenderán que el alquilo es un radical divalente (por ejemplo, -CH2-CH2-), que es equivalente al término “alquileno”. De manera similar, en circunstancias en las que se requieren restos divalentes y se indican como “alcoxi”, “alquilamino”, “ariloxi”, “alquiltio”, “arilo”, “heteroarilo”, “heterocíclico”, “alquilo”, “alquenilo”, “alquinilo”, “alifático” o “cicloalquilo”, los expertos en la técnica entenderán que los términos “alcoxi”, “alquilamino”, “ariloxi”, “alquiltio”, “arilo”, “heteroarilo”, “heterocíclico”, “alquilo”, “alquenilo”, “alquinilo”, “alifático” o “cicloalquilo” se refieren al resto divalente correspondiente.
Tal como se usa en la presente, los términos “halógeno” o “halo” se refieren a un átomo que se selecciona de fluoro, cloro, bromo y yodo.
Los términos “compuesto”, “fármaco” y “profármaco” como se usan en la presente incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables, cocristales, solvatos, hidratos, polimorfos, enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y similares de los compuestos, fármacos y profármacos que tienen las fórmulas como se exponen en la presente.
Los sustituyentes indicados como unidos a través de puntos variables de uniones pueden unirse a cualquier posición disponible en la estructura de anillo.
Como se usa en la presente, el término “cantidad efectiva de los compuestos objeto”, con respecto al método de tratamiento objeto, se refiere a una cantidad del compuesto objeto que, cuando se administra como parte de la pauta posológica deseada, lleva al abordaje de la enfermedad o el trastorno a estándares clínicamente aceptables.
“Tratamiento” o “que trata” se refiere a un enfoque para obtener resultados clínicos beneficiosos o deseados en un paciente. Para los fines de esta invención, los resultados clínicos deseados o beneficiosos incluyen, entre otros, uno o más de los siguientes: alivio de los síntomas, reducción de la extensión de la enfermedad, estabilización (es decir, no empeoramiento) del estado de una enfermedad, prevención de la propagación o recidiva de una enfermedad, demora o enlentecimiento del progreso de la enfermedad, mejora del estado de enfermedad y remisión (tanto parcial como total).
Ejemplos
Cloruro de 6-doropiridin-3-sulfonNo
Se añadió cloruro de tionilo (60 mL, 823 mmol) a agua (360 mL) a 0 °C durante 60 min, de modo que la temperatura se mantuvo entre 0 °C y 7 °C. Después de agitar la mezcla durante 17 horas a 15 °C, se añadió CuCI (0.218 g, 1.9 mmol) y la solución resultante se enfrió a 0 °C. En un matraz separado, una solución de 6-cloro-3-aminopiridina (25 g, 195 mmol) en HCl conc. (195 mL) se enfrió a -5 °C y se trató gota a gota con una solución de nitrito de sodio (14.4 g, 208 mmol) en agua (58 mL) mientras que la temperatura se mantuvo entre -5 °C y 0 °C. Cuando se completó la adición, esta solución se añadió después a la solución preenfriada de cloruro de tionilo en agua a 0 °C y se agitó durante 1 h. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y<se secó para producir cloruro de 6-cloropiridin-3-sulfonilo (26.0 g); RMN 1H>(D<m>SO)<5: 7.48-7.50 (d, J=9.2Hz,>1H), 7.96-7.98 (m, 1H), 8.55-8.56 (d, J=3.2Hz, 1H).
6-cloro-N,N-dietilpiridin-3-sulfonamida:
Se añadió cloruro de 6-cloropiridin-3-sulfonilo (3.0 g, 14 mmol) a una solución a 0 °C de dietilamina (1.24 g, 16.9 mmol) y trietilamina (5.23 mL, 42.3 mmol) en DCM (20 mL). Después de agitar a t. a., durante 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (2x25 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron con Na2SO4 y se concentraron para producir 6-cloro-N,N-dietilpiridin-3-sulfonamida (3.0 g); (ESI ve, 249.1 [M+H]); RMN 1H (DMSO) 5: 1.05-1.08 (t, 6H), 3.19-3.24 (q, 4H), 7.77 (d J=8.4Hz, 1H), 8.25-8.28 (q, 1H), 8.83 (d, J=2.4Hz 1H).
N,N-dietil-6-hidrazinilpiridin-3-sulfonamida:
Se disolvió 6-cloro-N,N-dietilpiridin-3-sulfonamida (3.0 g, 12 mmol) en EtOH (30 mL) y se trató con hidrato de hidrazina (2.44 g, 48 mmol). Se calentó la reacción para hacerla hervir a reflujo durante 16 h, se enfrió después a t. a., y se eliminó el EtoH al vacío. El sólido se trituró con EtzO para producir N,N-dietil-6-hidrazinilpiridin-3-sulfonamida (2.7 g); (ESI ve, 245.1 [M+H]); RMN 1H (DMSO) 5: 1.02-1.05 (t, 6H), 3.07-3.12 (c, 4H), 5.03 (s, 2H), 6.77 (d, J=8Hz, 1H), 7.70-7.73 (c, 1H), 8.29 (d, J=2Hz, 1H), 8.46 (s, 1H).
N,N-dietil-3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-sulfonamida:
Se disolvió N, N-dietil-6-hidrazinilpiridin-3-sulfonamida (2.0 g, 8.18 mmol) en THF (20 mL), se trató con CDI (1.99 g, 1.22 mmol) y se calentó para hacer hervir a reflujo durante 16 horas. La reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo después con EtOAc (2x 200 mL). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 200 mL), se secaron con Na2SO4 y se concentraron para producir N,N-dietil-3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-sulfonamida (1.8 g); (ESI ve, 249.11 [M+H]); RMN 1H (DMSO) 5: 1.23-1.25 (t, 6H), 3.16-3.25 (c, 4H), 7.30-7.36 (m, 2H), 8.07-8.07 (t, 1H), 12.79 (s, 1H).
3-cloro-N,N-dietil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-sulfonamida:
Se calentó N,N-dietil-3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-sulfonamida (0.20 g, 0.73 mmol) y POCI3 ( 6mL) a 110 °C durante 16 horas. La reacción se enfrió, se vertió sobre hielo triturado y se neutralizó con solución saturada de NaHCOs. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL), y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron con Na2SO4y se concentraron para producir 3-cloro-N,N-dietil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-sulfonamida (0.16 g); (ESI ve, 289.14[M+H]); RMN 1H (DMSO) 5: 1.09 1.12 (t,6H), 3.26-3.31 (c, 4H), 7.66-7.68 (c, 1H), 7.98-8.00 (m, 1H), 8.57-8.58 (m, 1H).
Ejemplo 1: 3-(bencilamino)-N,N-dietil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-sulfonamida:
Se calentaron 3-cloro-N,N-dietil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-sulfonamida (0.15 g, 0.52 mmol) y BnNH2(1 mL) a 140 °C durante la noche. La reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron con Na2SO4y se concentraron para producir 3-(bencilamino)-N,N-dietil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-sulfonamida (0.05 g, 27%); (ESI ve, 361.23[M+H]); RMN 1H (DMSO) 5: 1.02-1.05 (t,6H), 3.15-3.20 (c, 4H), 4.46-4.47 (d, J= 62H), 7.19-7.28 (c, 1H), 7.30-7.35 (m, 4H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.70-7.73 (t, 1H), 8.96 (s, 1H).
Se prepararon compuestos representativos de la invención de una manera similar al ejemplo 1 (esquema 1) usando las aminas apropiadas.
N-etilpiridin-3-amina:
Se agitaron 3-aminopiridina (2.0 g, 21.2 mmol), acetonitrilo (4.36 g, 106 mmol), y Pd/C al 10% (0.2 g) en MeOH (20 mL) a 25 °C en atmósfera de H2durante 16 horas. Se filtró la mezcla a través de Celite y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 5-10% / DCM) para producir N-etilpiridin-3-amina (0.7 g).
6-cloro-N-etil-N-(piridin-3-il)piridin-3-sulfonamida:
Se añadió cloruro de 6-cloropiridin-3-sulfonilo (1.0 g, 4.7 mmol) a una solución a 0 °C de N-etilpiridin-3-amina (0.7 g, 5.66 mmol) y trietilamina (1.95 mL, 14 mmol) en DCM (30 mL). Después de agitar a t. a., durante 16 h, la reacción se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con DCM (2x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mL), se secaron con Na2SO4 y se concentraron para producir 6-cloro-N-etil-N-(piridin-3-il)piridin-3-sulfonamida (1.0 g).
N-etil-6-hidrazinil-N-(piridin-3-il)piridin-3-sulfonamida:
Se disolvió 6-cloro-N-etil-N-(piridin-3-il)piridin-3-sulfonamida (0.3 g, 1.0 mmol) en EtOH (5 mL) y se trató con hidrato de hidrazina (0.2 mL, 4.0 mmol). Se calentó la reacción a 80 °C durante 16 h, se enfrió después a t. a., y se eliminó el EtOH al vacío. El sólido se trituró con EtzO para producir N-etil-6-hidrazinil-N-(piridin-3-il)piridin-3-sulfonamida (0.3 g).
(R)-2-(5-(N-etil-N-(piridin-3-il)sulfamoil)piridin-2-il)-N-(1 -feniletil)hidrazina-1 -carbotioamida:
Se disolvió N-etil-6-hidrazinil-N-(piridin-3-il)piridin-3-sulfonamida (0.3 g, 1.0 mmol) en THF (15 mL), después se trató con trietilamina (0.35 mL, 2.55 mmol) y (R)-(1-isotiocianatoetil)benceno (0.250 g, 1.53 mmol). Después de agitar a t. a., durante 16 h, la reacción se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con EtOAc (2x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice, MeOH al 5-10% / DCM) para producir (R)-2-(5-(N-etil-N-(piridin-3-il)sulfamoil)piridin-2-il)-N-(1-feniletil)hidrazin-1-carbotioamida (0.34 g).
Ejemplo 58: (R)-N-etil-3-((1 -feniletil)amino)-N-(piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-sulfonamida:
(R)-2-(5-(N-etil-N-(piridin-3-il)sulfamoil)piridin-2-il)-N-(1-feniletil)hidrazin-1-carbotioamida (0.34 g, 0.74 mmol) se disolvió en THF (5 mL), y se trató con trietilamina (0.24 mL, 1.78 mmol) y yoduro de 2-cloro-1 -metilpiridinio (0.22 g, 0.89 mmol). después de agitar a t. a., durante 30 min, se diluyó la reacción con agua (40 mL) y se extrajo con EtOAc (2x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice, MeOH al 5-10% / DCM) para producir (R)-N-etil-3-((1-feniletil)amino)-N-(piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-sulfonamida (0.035 g, 11%); MS: ESI ve 422.95 [M+H]; RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) 5: 0.99 (t, 3H), 1.5 (d, J=6, 3H), 3.69 (c, 2H), 4.9 (t, 1H), 6.9 (dd, J=9 y 1, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.3 (t, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.5 (d, J=8, 1H), 7.5 (d, J=7, 1H), 7.6 (d, J=8, 1H), 8.4 (d, J=2, 1H), 8.5 (dd, J=4 y 1, 1H), 8.8 (s, 1H).
6-bromo-[1,2, 4] triazolo[4, 3-a]piridin-3(2H)-ona
La 5-bromo-2-hidrazinilpiridina (2.00 g, 10.6 mmol) en THF (20 mL) se trató con CDI (2.59 g, 15.9 mmol) a t. a., y después se agitó para hacerlo hervir a reflujo durante la noche. La reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron con Na2SO4 y se concentraron para dar 6-bromo-[1,2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3(2H)-ona (1.50 g, 67%); ESI ve 213.85 [M+1].
6-bromo-3-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
Se calentó 6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona (1.50 g, 7.0 mmol) en POCh (15 mL) a 110 °C durante la noche. La reacción se enfrió, se vertió sobre hielo triturado y se neutralizó con solución saturada de NaHCOs (250 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL), y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron con Na2SO4 y se concentraron para producir 6-bromo-3-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (1.11 g, 68%); ESI ve 234.10 [M+1].
N-bencil-6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-amina
6-bromo-3-cloro-[1,2, 4]triazolo[4, 3-a]piridina (1.11 g, 4.79 mmol) en bencilamina (5 mL) se calentó a 140 °C durante la noche. La reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron en Na2SO4, y se concentraron. El material bruto se cromatografió (20-25% de EtOAc/hexano) para dar N-bencil-6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-amina (0.43 g, 29%); ESI ve 303.17 [M+1].
N-3-bencil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3,6-diamina
Se trató N-bencil-6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-amina (0.10 g, 0.33 mmol) en DMSO (2 mL) con K2CO3(0.038 g, 0.49 mmol), L-prolina (0.015 g, 0.13 mmol) y Cul (0.012 g, 0.07 mmol) a t. a., y se agitó durante 15 min. Se añadió NH4OH (25%) (0.03 mL, 0.49 mmol) a la mezcla de reacción y se calentó a 90 °C durante la noche. La reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron con Na2SO4 y se concentraron para producir N3-bencil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3,6-diamina (0.06 g, 77%); ESI ve 240.30 [M+1].
Ejemplo 59: N-(3-(bencilamino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-4-metoxibencenosulfonamida
N3-bencil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3,6-diamina (0.20 g, 0.84 mmol) en piridina (2 mL) se trató con cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0.17 g, 0.84 mmol) a 0 °C, después se agitó durante la noche a t. a. La reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron en Na2SO4, y se concentraron. El producto bruto se cromatografió ([35-40]% EtOAc/hexano) para producir N-(3-(bencilamino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-4-metoxibencenosulfonamida (0.02 g, 6%); ESI ve 410.29 [M+1]; RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) 5: 3.80 (s, 3H), 4.40-4.42 (d, J=5.6Hz, 2H), 7.05-7.10 (t, 3H), 7.21-7.22 (d, J=6.4Hz, 2H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.62-7.64 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 10.0 (s, 1H).
Cloruro de 2-cloropiridin-4-sulfonilo
La 4-amino-2-cloropiridina (1.29 g, 10 mmol), TFA (10 mL), y con HCl (5 mL) se trataron con NaNO2(2.07 g, 30 mmol) en agua (7.5 mL) a 0 °C, después se agitaron durante 1 h a 0 °C. La solución se filtró a -5 °C y se añadió a una solución de CuCl (0.10 g, 0.7 mmol), CuCl2(0.67 g, 3.9 mmol) en HOAc que contenía SOz disuelto (60 mL) (preparado burbujeando gas SOz a través de HOAc a t. a. durante 2 h) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1.5 h y se diluyó con DCM (50 mL). La reacción se lavó con agua helada (2 x 50 mL), NaHCOs saturado (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó con Na2SO4, y se concentró para producir cloruro de 2-cloropiridin-4-sulfonilo (1.05 g, 49%); RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) 5: 7.82-7.84 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.78-8.80 (m, 1H).
2-cloro-N,N-dietilpiridin-4-sulfonamida
Se agitó dietilamina (0.51 mL, 4.90 mmol) y TEA (2.06 mL, 14.8 mmol) en DCM (10 mL) a 0 °C durante 30 min. Se añadió cloruro de 2-cloropiridin-4-sulfonilo (1.05 g, 4.90 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó a t. a. durante la noche. La reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con DMC (2x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron en Na2SO4, y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía (15-20% de EtOAc/hexano) para producir 2-cloro-N,N-dietilpiridin-4-sulfonamida (0.70 g, 57%); ESI ve 249.15 [M+1].
N,N-dietil-2-hidrazinilpiridin-4-sulfonamida
La 2-cloro-N,N-dietilpiridin-4-sulfonamida (0.70 g, 2.8 mmol) en EtOH (5 mL) se trató con hidrazina (0.70 g, 14 mmol) a 0 °C y después se sometió a reflujo durante la noche. Se enfrió la reacción a t. a. El EtOH se destiló y el sólido se trituró con EtzO para dar N,N-dietil-2-hidrazinilpiridin-4-sulfonamida (0.32 g, 46%); ESI ve 245.25 [M+1].
N,N-dietil-3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-sulfonamida
N,N-dietil-2-hidrazinilpiridin-4-sulfonamida (0.32 g, 1.3 mmol) en THF (5 mL) se trató con CDI (0.318g, 1.9mmol) a t. a. y después se agitó para hacer hervir a reflujo durante la noche. La reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron en Na2SO4, y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía (40-45% de EtOAc/hexano) para dar N,N-dietil-3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-sulfonamida (0.125 g, 35%); ESI ve 271.26 [M+1].
3-cloro-N,N-dietil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-sulfonamida
Se calentó N,N-dietil-3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-sulfonamida (0.125 g, 0.40 mmol) en POCls(1 mL) a 100 °C durante la noche. La reacción se enfrió, se vertió sobre hielo triturado y se neutralizó con solución saturada de NaHCOs. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL), y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron con Na2SO4 y se concentraron para producir 3-cloro-N,N-dietil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-sulfonamida (0.04 g, 30%); ESI ve 288.76 [M+1].
Ejemplo 60: N,N-dietil-3-(neopentilamino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-sulfonamida
Se calentó 3-cloro-N,N-dietil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-sulfonamida (0.10 g, 0.30 mmol) en neopentilamina (1 mL) a 120 °C durante la noche. La reacción se enfrió, se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2* 25ml). Los materiales orgánicos se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron con Na2SO4 y se concentraron para producir N,N-dietil-3-(neopentilamino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-sulfonamida (0.009 g, 8%); ESI ve 340.43 [M+1]; RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) 5: 0.92 (s, 9H), 1.05-1.09 (t, J=7.2Hz, 6H) 3.11 3.12 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.219-3.26 (c, J=7Hz, 4H), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.75-8.77 (d, J=6.8Hz, 1H).
Cloruro de 6-cloro-2-metilpiridin-3-sulfonilo
Se añadió cloruro de tionilo (4 mL, 29.6 mmol) durante 1 h a agua (24 mL), mientras se mantenía la temperatura de (0-7) °C, después se agitó la solución a 15 °C durante la noche. Se añadió CuCI (0.010 g, 0.07 mmol) y se enfrió a -3 °C. En otro matraz, se añadió gota a gota una solución de 3-amino-6-cloro-2-metilpiridina (1.00 g, 7.01 mmol) en HCl conc. (6.0 mL) a -5 °C a una solución de nitrito de sodio (0.50 g, 7.5 mmol) en agua (2 mL) mientras se mantenía la temperatura de -5 °C a 0 °C. Cuando se completó la adición, esta solución se añadió después a la solución de cloruro de tionilo preenfriada y se agitó a -2 °C durante 10 min, después a 0 °C durante 75 min. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para dar cloruro de 6-cloro-2-metilpiridin-3-sulfonilo (0.80 g, 51%); RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2.67 (s, 3H), 7.28-7.30 (dd, J=0.4, 8.0 Hz, 1H), 8.00-8.02 (d J=8.0, 1H).
6-doro-N,N-dietil-2-metilpiridin-3-sulfonamida
La dietilamina (0.31 g, 4.24 mmol) y el TEA (1.47 mL, 10.6 mmol) en DMC (10 mL) se enfriaron a 0 °C y se trataron con cloruro de 6-cloro-2-metilpiridin-3-sulfonilo (0.80 g, 3.53 mmol) en porciones y se agitaron a t. a. durante la noche. La reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con DMC (2* 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron con Na2SO4, y se concentraron para producir 6-cloro-N,N-dietil-2-metilpiridin-3-sulfonamida (0.90 g, 98%); ESI ve, 263.31[M+H].
N,N-dietil-6-hidrazinil-2-metilpiridin-3-sulfonamida
6-cloro-N,N-dietil-2-metilpiridin-3-sulfonamida (0.9 g, 3.80 mmol) en EtOH (10 mL) se trató con hidrazina (0.76 g, 15.2 mmol) y se calentó para hacer hervir a reflujo durante la noche. Después de enfriar, el etanol se destiló y el sólido resultante se trituró con EtzO para producir N,N-dietil-6-hidrazinil-2-metilpiridin-3-sulfonamida (0.8 g, 91%); ESI ve, 259.36 [M+H].
N,N-dietil-5-metil-3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-sulfonamida
N,N-dietil-6-hidrazinil-2-metilpiridin-3-sulfonamida (0.8 g, 3.10 mmol) en THF (10 mL) se trató con CDI (0.75 g 4.6 5mmol) y se sometió a reflujo durante la noche. La reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (200 mL). Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (2 x 100 mL), se secó sobre Na2SO4, y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 0-10% / DCM) para producir N,N-dietil-5-metil-3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-sulfonamida (0.70 g, 79%);<e>S<i>+ve, 285.32 [M+H].
3-cloro-N,N-dietil-5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-sulfonamida
Se calentó N,N-dietil-5-metil-3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-sulfonamida (0.7 g) en POCh (7 mL) a 110 °C durante la noche. La reacción se enfrió, se vertió sobre hielo triturado y se neutralizó con solución saturada de NaHCOs (250 mL). Se extrajo la mezcla con EtOAc (2x 20 mL), y se lavaron los compuestos orgánicos combinados con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 0-2% / DCM) para dar 3-cloro-N,N-dietil-5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-sulfonamida (0.3 g, 40%); ESI ve, 303.32[M+H].
Ejemplo 61: 3-(bencilamino)-N,N-dietil-5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-sulfonamida
Una solución de 3-doro-N,N-dietN-5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-sulfonamida (0.3 g, 0.99 mmol) en bencilamina (1 mL) se calentó a 140 °C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2x 15 mL). Se lavaron las capas orgánicas con salmuera (10 mL), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (35-40% de EtOAc/hexano) para producir 3-(bencilamino)-N,N-dietil-5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-sulfonamida (0.075 g, 37%); ESI ve, 374.93 [M+H]; RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1.04-1.07 (t, 6H), 2.90 (s, 3H), 3.21 3.26 (c, 4H), 4.49-4.51 (d, J=6.4, 2H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.36-7.39 (m, 3H), 7.59-7.62 (t, 1H), 7.76-7.78 (d, J=9.2, 1H).
2-cloro-5-(feniltio)piridina
Una solución de NaOMe (0.37 M en MeOH) (40 mL, 15 mmol) se trató con 2-cloro-5-yodopiridina (3.0 g, 12.5 mmol), tiofenol (1.65 g, 15 mmol) y cobre (0.318 g, 5.0 mmol) a t. a., y después se calentó para hacer hervir a reflujo durante la noche. Después de enfriar a t. a., la reacción se diluyó con NaOH 1 N (50 mL), el MeOH se destiló y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los compuestos orgánicos se secaron con salmuera (50 mL), se secaron con Na2SO4 y se concentraron para producir 2-cloro-5-(feniltio)piridina (4.2 g); ESI ve 222.1 [M+1].
2-cloro-5-(fenilsulfonil)piridina
La 2-cloro-5-(feniltio)piridina (4.0 g, 18.1 mmol) en DCM (50 mL) se trató con mCPBA (50%) (13.0 g, 45.3 mmol) en DCM (50 mL) y se agitó durante 1 h a (0-10) °C. El precipitado se filtró, y el filtrado se diluyó con DCM, se lavó con NaOH 1 N (2 x 25 mL) y salmuera (50 mL), se secó con Na2SO4, y se concentró para producir 2-cloro-5-(fenilsulfonil)piridina (2.3 g, 50%); RMN 1H: (400 MHz, DMSO) 5: 7.00-7.02 (m, 2H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.99 8.00 (d, J=7.6, 2H), 8.40-8.42 (m, 1H), 9.02-9.03 (s, 1H).
2-hidrazinil-5-(fenilsulfonil)piridina
La 2-cloro-5-(fenilsulfonil)piridina (2.3 g, 9.09 mmol) en EtOH (40 mL) se trató con hidrazina (99%) (1.81 g, 36.4 mmol) a 0 °C, después se calentó para hacerlo hervir a reflujo durante la noche. Después de enfriar a t. a., la reacción se concentró y el residuo se trituró con EtzO para dar 2-hidrazinil-5-(fenilsulfonil)piridina (1.2 g, 53%); ESI ve 250.1 [M+1].
6-(fenilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona
La 2-hidrazinil-5-(fenilsulfonil)piridina (0.5 g, 2.0 mmol) en dicloroetano (15 mL) a t. a. se trató con CDI (0.49 g, 3.0 mmol), después se calentó para hacerlo hervir a reflujo durante la noche. La reacción se concentró y el residuo se trató con agua (50 mL). El precipitado se filtró y se secó para dar 6-(fenilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona (0.40 g, 72%); ESI ve 276.1 [M+1].
3-cloro-6-(fenilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
Se calentó 6-(fenilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona (0.40 g, 1.45 mmol) en POCh (4 mL) a 110 °C durante la noche. Después de enfriar a t. a., la reacción se vertió sobre hielo, se neutralizó con NaHCOs saturado y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron para producir 3-cloro-6-(fenilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (0.140 g, 32 mmol); ESI ve 294.0 [M+1].
Ejemplo 62: (R)-N-(1 -feniletil)-6-(fenilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-amina
Se calentó 3-cloro-6-(fenilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (0.13 g, 0.44 mmol) en (R)-1-feniletan-1-amina (0,2 mL) a 140 °C durante la noche. La reacción se enfrió, se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2x 30 mL). Se lavaron las capas orgánicas con salmuera (25 mL), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron. El producto bruto se cromatografió (25% de EtOAc/hexano) para producir (R)-N-(1-feniletil)-6-(fenilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-amina (0.075 g, 44%); ESI ve 379.1 [M+1]; RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1.45-1.46 (d, J=6.8, 3H), 4.87-4.91 (m, 1H), 7.16-7.20 (t, 1H), 7.27-7.30 (t, 2H), 7.38-7.40 (d, J=7.6, 2H), 7.46 7.49 (dd, J=9.2, 1H), 7.60-7.63 (t, 2H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.75-7.77 (dd, J=2, 9.2, 1H), 8.03-8.05 (m, 1H), 9.25 (s, 1H).
Se prepararon compuestos representativos de la invención de una manera similar al ejemplo 62 usando las aminas apropiadas.
2-doro-5-(feniltio)piridina: A una solución agitada de metanol (700 mL) se le añadió Na metal (8.06 g, 350 mmol) a 25 °C. Una vez disuelto el metal Na, se añadieron 2-doro-5-yodopiridina (70.0 g, 292.34 mmol), bencenoetiol (38.64 g, 350.7 mmol) y cobre (7.42 g, 116.758 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a 25 °C, se añadió NaOH 1 N (500 mL) y se evaporó el metanol. La mezcla de reacción se diluyó con agua (500 mL) y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (500 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se destiló para obtener 2-cloro-5-(feniltio)piridina en bruto (80.0 g, (221.90 [M+1])) como un líquido que se hizo pasar a la siguiente etapa sin purificación.
2-cloro-5-(fenilsulfonil)piridina: A una solución agitada de 2-cloro-5-(feniltio)piridina (80.0 g, 361.9 mmol) en MDC (500 mL) se le añadió una solución de mCPBA al 60% (260.0 g, 904.9 mmol) en MDC (500 mL) gota a gota a (0-10) °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. El precipitado se separó por filtración, y el filtrado se lavó con NaOH 1 N (500 mL*2) y salmuera (500 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se separó por destilación. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 20% en hexano) para obtener 2-cloro-5-(fenilsulfonil)piridina (65 g).
Etil-1-(carboxamido)-3-(5-(fenilsulfonil)piridin-2-il)tiourea: A una solución agitada de 5-(fenilsulfonil)piridin-2-amina (52.0 g,2 2 2 .0mmol) en dioxano (500 mL) se le añadió isotiocianato de etoxicarbonilo (29.12 g,2 2 2 .0mmol) a 25 °C en atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 16 h. El disolvente se separó por destilación, se añadió agua (1000 mL) y la mezcla se agitó durante 1 h. El sólido se filtró y se secó a vacío para obtener el derivado de tiourea (74.0 g, 365.9 [M+1]).
6-(fenilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina: A una solución agitada de hidrocloruro de hidroxilamina (70.44 g, 1013 mmol) en metanol( 6 0 0mL) y etanol (600 mL) se le añadió DIPEA (112.29 mL, 608 mmol) gota a gota a 25 °C. A continuación, se añadió el derivado de tiourea (74.0 g, 202.7 mmol) en una porción a 25 °C y la reacción se agitó durante 2 h a 25 °C y después a 60 °C durante 16 h. El disolvente se separó por destilación, la masa de reacción se diluyó con agua (1000 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. El sólido se filtró y se secó a vacío para obtener 6-(fenilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (52.0g, 274.9 [M+]). RMN 1H: (400 MHz, DMSO) 5: 6.539 (s, 2H), 7.460-7.484 (d, J=9.6, 1H), 7.619-7.656 (t, 2H), 7.693 7.729 (m, 1H), 7.757-7.785 (d, J=9.2 1H), 8.043-8.067 (d, J=8.8, 2H), 9.250-9.253 (d, J=1.2, 1H).
2-cloro-6-(fenilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina: A una solución agitada de6-(fenilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (52.0 g, 189.4 mmol) en HCl conc. (625 mL) se le añadió dihidrato de cloruro de cobre (II) (8.39 g, 49.24 mmol) a 25 °C. La mezcla de reacción se enfrió a 0-5 °C y se añadió nitrito de sodio (15.68 g, 227.0 mmol) en agua (293 mL) gota a gota a 0-5 °C durante 30 min y la reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La masa de reacción se diluyó con agua (3000ml) y se agitó durante 1 h. El sólido se filtró y se secó a vacío para dar producto bruto que se purificó por cromatografía en columna (metanol al 2% en MDC) para obtener 2-cloro-6-(fenilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (44.0 g) RMN 1H: (400 MHz, DMSO) 5: 7.638-7.686(m, 2H), 7.726-7.769(m, 1H), 7.967-8.006(m, 1H), 8.092-8.125(m, 3H), 9.741(s, 1H).
Ejemplo 80: N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6-(fenilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina: Se calentó una solución agitada de 2-doro-6-(fenilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (0.15g, 0.51mmol) en 2,3-dihidro-1H-inden-2-amina (0.15 mL) a 140 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con metanol y se filtró. El producto sólido bruto se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 30% en hexano) para obtener N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6-(fenilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (0.140g, 391.4 [M+1]. RMN 1H: (400MHz, DMSO) (13525) 5: 2.906-2.962 (m, 2H), 3.248-3.306 (m, 2H), 4.431-4.483 (m, 1H), 7.137-7.169 (m, 2H), 7.204-7.234 (m, 2H), 7.460-7.476 (d, 6.4Hz, 1H), 7.517-7.540 (d, 9.2Hz, 1H), 7.626-7.663 (m, 2H), 7.697-7.737 (m, 1H), 7.794-7.822 (m, 1H), 8.064-8.085 (m, 2H), 9.347-9.350(d, 1.2Hz, 1H). Los compuestos representativos de la invención se prepararon de una manera similar al ejemplo 80 a partir de 2-cloro-6-(fenilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina y la amina apropiada.
(N-(4-bromobencil)-6-(fenilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina: Una solución agitada de 2-cloro-6-(fenilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (40.0g, 136.1mmol) en (4-bromofenil)metanamina (40 g, 214.9 mmol) se calentó a 140 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con metanol y se agitó durante 1 h. El sólido se filtró y se secó a vacío para obtener (N-(4-bromobencil)-6-(fenilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (38.0 g, 444.9 [M+1]) RMN 1H: (400 MHz, DMSO) 5: 4.437-4.453 (d, J=6.4, 2H), 7.286-7.307 (d, J=8.4, 2H), 7.482-7.520 (m, 3H), 7.611-7.649 (t, 2H), 7.688-7.738 (c, 2H), 7.783-7.811 (d, J=9.2, 1H), 8.042 8.063 (d, J=8.4, 2H), 9.287-9.290 (d, J=1.2, 1H).
Ejemplo 94: 6-(fenilsulfonil)-N-(4-(piridin-2-il)bencil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina:
A una solución agitada de N-(4-bromobencil)-6-(fenilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-2-amina (42.0 g, 94.74 mmol) (420 mL) y 2-(tributilestanil)piridina (48.8 g, 132.6 mmol) en DMF se le añadió óxido de cobre (II) (1.68 g) y la solución se desgasificó con argón durante 30 min. Se añadió tetrakis (10.92 g, 9.47 mmol) y la reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo (2 x 500ml). El filtrado se lavó con agua (2 x 500 mL), se lavó con salmuera (500 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló para obtener producto bruto que se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 40% en MDC) para obtener 6-(fenilsulfonil)-N-(4-(piridin-2-il)bencil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (14.3 g, 442 [M+1]). RMN 1H: (400 MHz, DMSO) 5 : 4.537-4.553 (d, J=6.4, 2H), 7.345-7.347 (m, 1H), 7.441-7.462 (d, J=8.4, 2H), 7.505-7.506 (d, J=0.4, 1H), 7.607-7.645 (t, 2H), 7.684-7.702 (t, 1H), 7.752-7.791 (c, 2H), 7.858-7.862 (d, J=1.6, 1H), 8.014-8.034 (d, J=8, 1H), 8.044-8.056 (m, 4H), 8.636-8.650 (m, 1H), 9.306-9.311 (t, 1H).
Se prepararon compuestos representativos de la invención de una manera similar al ejemplo 94 a partir de N-(4-bromobencil)-6-(fenilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina y el reactivo de estanilo apropiado.
2-(4-bromofenil)piridina: A una solución agitada de 2-bromopiridina (5.0 g, 31.64mmol) en THF: H2O (50:25 mL) se le añadió K2CO3(6.91 g) a 25 °C. La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 30 minutos. Después se añadió tetrakis (462 mg) y la reacción se desgasificó de nuevo con argón durante 15 minutos. Se añadió ácido (4-bromofenil)borónico (7.62 g, 37.97 mmol) y la reacción se desgasificó con argón durante 15 minutos y se calentó a 80 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua fría (500 mL) y se extrajo con EtOAc (250 mL x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se destiló para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar 2-(4-bromofenil)piridina pura como un líquido amarillo claro (4.1 g, 234.1 [M+H]) RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) (31678) 5: 7.50-7.55 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.80 7.90 (m, 2H), 8.70-8.71 (m, 1H).
Ejemplo 97: 6-(fenilsulfonil)-N-(4-(piridin-2-il)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina:
Se preparó una solución de 6-(fenilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (300 mg, 1.09 mmol), 2-(4-bromofenil)piridina (304 mg, 1.31 mmol), davefos (68 mg, 0.17 mmol) y CS2CO3(708 mg, 2.18 mmol) en 1,4-dioxano seco (15 mL). La reacción se desgasificó en nitrógeno y vacío durante 10 minutos. Se añadió Pd(OAc)2(39 mg, 0.17 mmol) y la mezcla de reacción se calentó después a 90 °C durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta sequedad para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (MDC al 0-5 % en metanol) para dar 6-(fenilsulfonil)-N-(4-(piridin-2-il)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina pura (10 mg, 428.09 [M+H]). RMN 1H: (400 MHz, DMSO) (3716) 5: 7.27-7.30 (m, 1H), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.71-7.75 (m, 3H), 7.81-7.86 (m, 2H), 7.91-7.95 (m, 2H), 8.06 8.12 (m, 4H), 8.62-8.63 (d, 1H), 9.545-9.548 (d, j=1.2Hz, 1H), 10.197 (s, 1H).
Los compuestos representativos de la invención se prepararon de una manera similar al ejemplo 97 a partir de 6-(fenilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina y el bromuro de arilo apropiado.
5-fenilpiridin-2-amina: A una solución agitada de 5-bromopiridin-2-amina (2.0 g, 11.55 mmol) en dioxano: H2O (20 : 4 mL) se le añadió ácido fenilborónico (1.26 g. 10.40 mmol) y Na2CO3(2.45 g, 23.14 mmol) a 25 °C. La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 30 min. Se añadió tetrakis (668.5 mg, 0.578 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo en EtOAc (150 mL x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se destiló para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar 5-fenilpiridin-2-amina pura (1.8 g).<r>M<n>1H: (400 MHz, DMSO) (31196) 5: 6.07 (s, 2H), 6.51-6.53 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.62-7.71 (m, 1H), 8.24-8.25 (d, J=2.0 Hz, 1H).
6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina: A una solución agitada de 5-fenilpiridin-2-amina (1.8 g, 10.57 mmol) en 1,4-dioxano (20.0 mL) se le añadió isotiocianato de etiltiocarbonilo (1.18 mL, 10.57 mmol) gota a gota a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Se diluyó la mezcla resultante con agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se destiló para dar el derivado de tiourea (3.8 g) en forma de un sólido amarillo claro que se usó inmediatamente sin purificación. A una solución de hidroxilamina HCl (4.38 g, 63.04 mmol) en MeOH:EtOH (20: 20 mL) se añadió DIPEA (6.5 mL, 37.82 mmol) gota a gota seguido del derivado de tiourea (3.8 g,12.60 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a 25 °C durante 16 h y después se concentró. El producto bruto se diluyó con agua (300 mL) y se extrajo en EtOAc (300 mL x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se destiló para dar 6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina en forma de un sólido marrón claro (2.0 g, 211.24 [M+H]).
Ejemplo 100: 6-fenil-N-(4-(piridin-2-il)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina: Se preparó una solución agitada de 6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (500 mg, 2.13 mmol), 2-(4-bromofenil)piridina (538 mg, 2.56 mmol), davephos (142 mg, 0.36 mmol) y CS2CO3(1.39 g, 4.27 mmol) en 1,4-dioxano seco (15 mL). La mezcla se desgasificó con nitrógeno y vacío durante 10 minutos. Se añadió Pd(OAc)2(81.4 g, 0.36 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción en bruto se enfrió a 25 °C, se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo en EtOAc (50 mL x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se destiló para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar 6-fenil-N-(4-(piridin-2-il)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina pura (29 mg, 363.42 [M+H]). RMN 1H:(400 MHz, DMSO) (32904) 5: 7.26-7.29 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.68-7.70 (m,1H), 7.81-7.86 (m, 5H), 7.91-7.93 (m,1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 8.06-8.08 (m, 2H),8.62-8.63 (m,1H), 9.20-9.22 (m,1H), 9.94 (s,1H).
Cloruro de 6-cloropiridin-3-sulfonilo: Se añadió cloruro de tionilo (60 mL, 822.9 mmol) al agua (361 mL) durante 60 min a 0 °C mientras se mantenía la temperatura entre 0 °C y 7 °C. Se agitó la solución a 15 °C durante 16 h. A continuación, se añadió Cu(I)Cl (0.218 g,1.94 mmol) y la reacción se enfrió a -3 °C. En un matraz separado, una solución agitada de 6-cloropiridin-3-amina (25.0 g,194.5 mmol) en HCl conc. (195 mL) a -5 °C y se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (14.4 g, 208.1 mmol) en agua (58 mL) durante 45 min mientras se mantenía la temperatura entre -5 °C y 0 °C. La suspensión resultante se enfrió a -2 °C, se agitó durante 10 min y posteriormente se añadió al primer matraz durante 95 minutos mientras se mantenía la temperatura entre -3 °C y 0 °C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 75 min. El precipitado sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para dar cloruro de 6-cloropiridin-3-sulfonilo (26.0 g). RMN 1H: (400 MHz, DMSO) (35756) 5: 7.484-7.507(dd, J=1.6, 8.4 1H), 7.956-7.983 (dd, J=2.4, 8.4 1H), 8.551-8.559 (dd, J=0.8, 2.4 1H).
2-cloro-5-(piperidin-1-ilsulfonil)piridina: A una solución agitada de piperidina (5.3 mL, 51.8 mmol) en diclorometano (80 mL) se le añadió TEA (19.84 mL, 141.4 mmol) y la solución se agitó durante 30 min a 25 °C. Se añadió una solución de cloruro de 6-cloropiridin-3-sulfonilo (10 g, 47.1 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C y la mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (500 mL) y se extrajo con diclorometano (250 mL x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (250 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para dar 2-cloro-5-(piperidin-1-ilsulfonil)piridina (12 g).
5-(piperidin-1-ilsulfonil)piridin-2-amina: Se preparó una solución agitada de 2-cloro-5-(piperidin-1-ilsulfonil)piridina (3.7 g, 14.19 mmol) en amoniaco acuoso (40 mL) que se calentó a 100 °C durante 72 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C, se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo en EtOAc (150 mL x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se destiló para obtener 5-(piperidin-1-ilsulfonil)piridin-2-amina (3.0g). RMN 1H: (400MHz, DMSO) (6742) 5: 1.366-1.394 (m, 2H), 1.513 1.554 (m, 4H), 2.814-2.841 (m, 4H), 6.508-6.531(d, 9.2Hz, 1H), 6.964 (s, 2H), 7.586-7.614 (m, 1H), 8.184 (s, 1H).
A una solución agitada de 5-(piperidin-1-ilsulfonil)piridin-2-amina (3.0 g, 12.43 mmol) en dioxano (30 mL) se le añadió isotiocianato de etoxicarbonilo (1.5 mL, 12.43 mmol) a 25 °C en atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 16 h. El disolvente se separó por destilación para obtener el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 20% en hexano) para obtener el derivado de tiourea (3.8 g) en forma de un sólido blanco.
6-(piperidin-1-ilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina: A una solución agitada de hidrocloruro de hidroxilamina (3.54 g, 51.01 mmol) en metanol (20 mL) y etanol (20 mL) se le añadió DIPEA (5.23 mL, 30.60 mmol) gota a gota a 25 °C. El derivado de tiourea (3.8 g, 10.20 mmol) se añadió después en una porción a 25 °C y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 2 h y después se calentó a 60 °C durante 16 h. El disolvente se retiró por destilación, y la masa de reacción en bruto se diluyó con agua (100 mL) y se agitó durante 10 minutos. El sólido resultante se filtró para obtener 6-(piperidin-1-ilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (2.6 g, 281.79 [M+]). RMN 1H: (400MHz, DMSO) (7947) 5: 1.378-1.389 (m, 2H), 1.551 (s, 4H), 2.959-2.985 (m, 4H), 6.475 (s, 2H), 7.494-7.517 (d, 9.2Hz, 1H), 7.608-7.635 (m, 1H), 8.931 (s, 1H).
2-cloro-6-(piperidin-1-ilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina: A una solución agitada de 6-(piperidin-1-ilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (0.2 g, 0.71 mmol) en HCl (4 mL) se le añadió cloruro de cobre (II) dehidrato (0.032 g, 0.18 mmol) a 25 °C. La mezcla de reacción resultante se enfrió a 5 °C y se añadió una solución de nitrato de sodio (0.059 g, 0.85 mmol) en agua (2 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a 5 °C durante 30 minutos y después a 25 °C durante 16 h. La masa de reacción bruta se diluyó con agua (100 mL) y se agitó durante 10 minutos. El sólido resultante se filtró para obtener 2-cloro-6-(piperidin-1-ilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (0.15 g, 301.3 [M+1]). RMN 1H:(400 MHz, DMSO) (9016) 5: 1.377-1.391 (d, 5.6Hz, 2H), 1.529-1.584 (m, 4H), 3.018-3.045 (t, 5.6Hz, 4H), 7.937-7.965 (m, 1H), 8.008-8.034 (m, 1H), 9.443-9.449 (m, 1H).
Ejemplo 101: N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-6-(piperidin-1-ilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina: Una solución agitada de 2-doro-6-(piperidin-1-ilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (0.1 g, 0.33 mmol) en benzo[ild][1,3]dioxol-5-metanamina (0.1 mL) se calentó a 140 °C durante16h. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano (25 mL x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera( 2 0mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se destiló para dar un producto bruto que se purificó por H<p>LC prep. para dar N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-6-(piperidin-1-ilsulfonilH1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina pura como un sólido de color blanquecino (60 mg, 415.75 [M+H]). RMN 1H:(400 MHz, DMSO) (15874) 5: 1.37-1.38 (m, 2H), 1.53-1.54 (m, 4H), 2.95-2.97 (m, 4H), 4.38-4.39 (d, J=6.4 Hz, 2H), 5.96 (s,2H), 6.81-6.86 (m, 2H), 6.92 (s,1H), 7.52-7.58 (m,2H), 7.62-7.65 (m,1H), 8.97-8.98 (d, J=1.2 Hz, 1H).
Los compuestos representativos de la invención se prepararon de una manera similar al ejemplo 101 a partir de 2-cloro-6-(piperidin-1-ilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina y la amina apropiada.
Ensayos para detectar y medir el efecto de los compuestos sobre los canales de dF508-CFTR Ensayo de Alto Rendimiento de CFRT-YFP:
Ensayo corrector
El siguiente protocolo está diseñado para seleccionar selectivamente compuestos de molécula pequeña para las actividades correctoras de F508del CFTR en el ensayo de flujo de YFP de HTS. En este protocolo, las células se incuban con compuestos de prueba durante 24 horas, se lavan con PBS, se estimulan con forskolina y un potenciador estándar, y se leen en un lector de placas HTS de 384 pocillos, tal como el Hamamatsu FDDD-6000.
La intensidad de fluorescencia de YFP se adquiere a alta velocidad antes y después de inyectar tampón de yoduro a las células de ensayo. El yoduro entra en las células a través de canales activos de CFTR en la membrana plasmática, y extingue la fluorescencia de YFP. La tasa de extinción de fluorescencia está relacionada proporcionalmente con las actividades CFTR totales en la membrana celular. El corrector dF508-CFTR acelera la extinción de YFP aumentando el número de moléculas de CFTR en la membrana plasmática celular de prueba.
Este método se desarrolló inicialmente para lectores de placa de sobremesa (Galietta, 2001), y se adaptó al formato HTS (Sui, 2010).
Se cultivaron células tiroideas de rata Fisher (FRT) que expresaban establemente tanto AF508-CFTR humano como una proteína fluorescente amarilla sensible a haluro (YFP-H148Q/I152L 25, 22) (Galietta, 2001) en superficie plástica en medio F12 de Ham modificado de Coon suplementado con FBS al 10%, L-glutamina 2 mM, penicilina 100U/mL y estreptomicina 100 ^g/mL. Se usaron G418 (0.75 mg/mL a 1.0 mg/mL) y zeocina (3.2 μg/mL) para la selección de células FRT que expresaban AF508-CFTR e YFP. Para el cribado primario, las células FRT se sembraron en placas de microvaloración de fondo transparente de pared negra de 384 pocillos (Costar; Corning Inc.) a una densidad celular de 20000-40000 por pocillo. El compuesto de prueba se aplicó a las células a concentraciones variables de 2 nM a 40 nM en una serie de dilución de 2 veces o 3 veces. Las células se incubaron en un incubador de cultivo celular a 37 °C con COz al 5% durante 24 a 26 horas. Las placas de ensayo se lavaron conmedio DPBS (Thermo, cat núm., SH30028.02)para eliminar las células no unidas y el compuesto. Se añadió a los pocillos de la placa un medio de estimulación (25 j l ) que contenía 20 jM de forskolina y 30 jM de P3 [2-metoxi-bencilamida de ácido 6-(etil-fenil-sulfonil)-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico] en medio modificadode Hams F-12 coony se incubó a temperatura ambiente durante 60-120 min. Después se añadieron 25 j l de tampón HEPES-P<b>S-I (HEPES 10 mM, MgCb 1 mM, KCI 3 mM, CaCb 1 mM, Nal 150 mM) y se registraron inmediatamente curvas de extinción por fluorescencia (excitación 500 nm / emisión 540 nm; exposición 136 ms) en un lector de placas FDSS-6000 (Hamamatsu). Las tasas de extinción se derivaron del ajuste de mínimos cuadrados de los datos (Sui, 2010).
Ensayo de potenciador
El siguiente protocolo está diseñado para seleccionar selectivamente compuestos de molécula pequeña para las actividades del potenciador de F508del CFTR en el ensayo de flujo de YFP de HTS. En este protocolo, las células se incuban a 27 °C durante 24 horas con expresión de dF508-CFTR potenciada homogéneamente en la membrana celular por la baja temperatura, se lavan con PBS, se estimulan con forskolina y se leen en un lector de placas HTS de 384 pocillos, tal como el Hamamatsu FDDD-6000.
La intensidad de fluorescencia de YFP se adquiere a alta velocidad antes y después de inyectar tampón de yoduro a las células de ensayo. El yoduro entra en las células a través de canales activos de CFTR en la membrana plasmática, y extingue la fluorescencia de YFP. La tasa de extinción de fluorescencia está relacionada proporcionalmente con las actividades CFTR totales en la membrana celular. Los potenciadores dF508del-CFTR aceleran la extinción de YFP aumentando las actividades de CFTR en la membrana plasmática celular de prueba.
Este método se desarrolló inicialmente para lectores de placa de sobremesa (Galietta, 2001), y se adaptó al formato HTS (Sui, 2010).
Se cultivaron células tiroideas de rata Fisher (FRT) que expresaban establemente tanto AF508-CFTR humano como una proteína fluorescente amarilla sensible a haluro (YFP-H148Q/I152L 25, 22) (Galietta, 2001) en superficie plástica en medio F12 de Ham modificado de Coon suplementado con FBS al 10%, L-glutamina 2 mM, penicilina 100U/mL y estreptomicina 100 jg/mL. Se usaron G418 (0.75 mg/mL a 1.0 mg/mL) y zeocina (3.2 jg/mL) para la selección de células FRT que expresaban AF508-CFTR e YFP. Para el cribado primario, las células FRT se sembraron en placas de microvaloración de fondo transparente de pared negra de 384 pocillos (Costar; Corning Inc.) a una densidad celular de 20000 a 40000 por pocillo. Las células se incubaron en un incubador de cultivo celular a 37 °C con COz al 5% durante 24 a 26 horas. Las placas de ensayo se lavaron conmedio DPBS (Thermo,cat núm.,SH30028.02)para eliminar las células no unidas. El compuesto de ensayo se aplicó a las células a concentraciones variables de 2 nM a 40 nM en una serie de dilución de 2 veces o 3 veces en DPBS y se estimuló con forskolina 20 jM (concentración final) enmedio modificado de HamsF-12 coon. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 60 a 120 minutos. Se añadieron entonces 25 j l de tampón HEPES-PBS-I (HEPES 10 mM, MgCb 1 mM, KCI 3 mM, CaCb 1 mM, Nal 150 mM) y se registraron inmediatamente curvas de extinción por fluorescencia (excitación 500 nm / emisión 540 nm; exposición 136 ms) en un lector de placa FDSS-6000 (Hamamatsu). Las tasas de extinción se derivaron del ajuste de mínimos cuadrados de los datos (Sui, 2010).
Referencias
Galietta, L. V., Jayaraman, S., y Verkman, A. S. Ensayo basado en células para el cribado cuantitativo de alto rendimiento de agonistas de transporte de cloruro de CFTR. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 281(5), C1734-42, 2001.
Sui J., Cotard S., Andersen J., Zhu P., Staunton J., Lee M., Lin S. (2010) Optimization of a Yellow fluorescent protein-based iodide influx high-throughput screening assay for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulators. Assay Drug Dev. Technol. 2010 Dec;8(6): 656-68.
Cultivo celular
Se obtuvieron células epiteliales primarias de las vías respiratorias CF a partir del núcleo de adquisición de tejido de fibrosis quística UNC y cultivo celular. Las células se cultivan a 37 °C en un incubador Heracell 150i usando medios de crecimiento (BEGM, Fischer). Las células se transfirieron después a medios de diferenciación (ALI, UNC) durante un mínimo de 4 semanas en pocillos de Costar recubiertos. Dos días antes del ensayo Ussing, el moco sobre la superficie apical de las células se aspiró después de incubar con 200 j l de medio de diferenciación durante al menos treinta (30) minutos. Un día antes del ensayo Ussing se añadieron compuestos de prueba a la superficie basolateral de las células a diversas concentraciones de prueba disueltas en DMSO. Se añadieron las mismas concentraciones de correctores a 3 o 4 pocillos dando un protocolo de n=3 o n=4.
Usando el ensayo
Las cámaras de uso y la abrazadera de voltaje asociada se obtuvieron de Physiologic Instruments, (San Diego, CA). Los ensayos de uso se realizaron a 37 °C. Se usó solución salina fisiológica tamponada con HEPES (HB-PS) en las cámaras apical y basolateral con glucosa añadida a las soluciones basolaterales. Los epitelios se equilibraron durante 15 minutos en las cámaras mientras que la temperatura del baño y el voltaje transepitelial se estabilizan y se ajustan antes de la aplicación de la abrazadera de voltaje.
Los compuestos se añadieron en el siguiente orden:
Etapa Cámara
Benzamil 3.0 pM durante 20 minutos solo adición apical
Forskolina 10 pM durante 20 minutos adición apical basolateral
10 pM de Genestein durante 20 minutos adición apical basolateral
CFTR-172 10 pM durante 20 minutos adición apical basolateral Bumetanida 20 pM durante 30 minutos solo adición basolateral
Las resistencias y la corriente del circuito corto (típicamente >300 Q-cm2) de cada cámara se grabaron cada 10 segundos en un PC usando Acquire and Analyze (Physiologic Instruments).
Análisis
La eficacia de los compuestos de prueba se comparó usando el promedio de la respuesta de forskolina y la respuesta de CFTR-172 del compuesto de prueba dividido por el promedio de la respuesta de forskolina y el CFTR-172 provocado por el control positivo. Las puntuaciones normalizadas se tabularon para todos los compuestos y las concentraciones.
Tabla I: Ensayo de alto rendimiento de CFTR-YFP; se aplican los siguientes significados:
Los compuestos y los procesos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes ejemplos, destinados solo a ilustración y no limitación del alcance de la invención. Varios cambios y modificaciones de las realizaciones explicadas serán evidentes para los expertos en la técnica y dichos cambios y modificaciones incluyendo, sin limitación, los relacionados con las estructuras químicas, los sustituyentes, los derivados, las formulaciones y/o los métodos de la invención se pueden realizar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
La patente y la literatura científica a la que se hace referencia en el presente documento establecen el conocimiento que está disponible para los expertos en la técnica.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la Fórmula V oVA:
    ouna sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde: m es 0, 1,2 o 3; r es 0, 1,2 o 3; Cy2 se selecciona entre arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, carbocíclico y carbocíclico sustituido; L1está ausente o alquilo C1-C3; cada R2se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alifático, alifático sustituido, arilo y arilo sustituido, -OR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, - N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, y -N3;R200 es R100o -N(R100)(R101); R5es hidrógeno; y cada R100y R101se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo y arilo sustituido; en donde cada grupo sustituido está sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfónico, arilo y heteroarilo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R200es arilo o arilo sustituido.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R200es -N(R100)(R101).
  4. 4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Cy2 se selecciona de:
    en donde: t es 1,2, 3, 4 o 5; k es 1,2, 3 o 4; cada R105y R106se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo y arilo sustituido;
  5. 5. Un compuesto seleccionado de la Tabla A o una sal farmacéuticamente aceptable de este: Tahla A
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 5, que tiene la fórmula
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 5, que tiene la fórmula
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 5, que tiene la fórmula
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 5, que tiene la fórmula
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 5, que tiene la fórmula
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 5, que tiene la fórmula
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  12. 12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno seleccionado de fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, estreñimiento, asma, pancreatitis, trastornos gastrointestinales, infertilidad, deficiencias de coagulaciónfibrinólisis, angioedema hereditario tipo 1, hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedad de células I/pseudo-hurler, mucopolisacaridosis, sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulemia, diabetes mellitus, enanismo de laron, deficiencia de mileoperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurofiseal, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie tooth, enfermedad de Perlizaeus-merzbacher, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, trastornos neurológicos poliglutamínicos, distrofia espongiforme y miotónica.
  14. 14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en el tratamiento de la fibrosis quística.
  15. 15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 6-11 para su uso en el tratamiento de la fibrosis quística.
ES15849360T 2014-10-06 2015-10-06 Compuestos de triazolopiridina y métodos para el tratamiento de la fibrosis quística Active ES2971157T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462060311P 2014-10-06 2014-10-06
PCT/US2015/054254 WO2016057522A1 (en) 2014-10-06 2015-10-06 Triazolopyridine compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2971157T3 true ES2971157T3 (es) 2024-06-03

Family

ID=55632331

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15849360T Active ES2971157T3 (es) 2014-10-06 2015-10-06 Compuestos de triazolopiridina y métodos para el tratamiento de la fibrosis quística

Country Status (11)

Country Link
US (3) US9573948B2 (es)
EP (1) EP3204007B1 (es)
JP (1) JP2017531037A (es)
KR (1) KR20170095814A (es)
CN (1) CN107106546A (es)
AU (1) AU2015328307B2 (es)
BR (1) BR112017007072A2 (es)
CA (1) CA2963640A1 (es)
ES (1) ES2971157T3 (es)
MX (1) MX2017004471A (es)
WO (1) WO2016057522A1 (es)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE049976T2 (hu) 2005-12-28 2020-11-30 Vertex Pharma N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid amorf alakjának gyógyászati kompozíciói
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
KR101984225B1 (ko) 2010-04-22 2019-05-30 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 시클로알킬카르복스아미도-인돌 화합물의 제조 방법
PT3925607T (pt) 2014-04-15 2023-09-26 Vertex Pharma Composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas pelo regulador de condutância transmembranar da fibrose quística
CN107106546A (zh) * 2014-10-06 2017-08-29 弗拉特利发现实验室有限责任公司 ***并吡啶化合物和用于治疗囊性纤维化的方法
WO2019043635A1 (en) 2017-09-01 2019-03-07 Richter Gedeon Nyrt. COMPOUNDS INHIBITING THE ACTIVITY OF D-AMINO ACID OXIDASE
CN112384515A (zh) 2018-02-27 2021-02-19 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的咪唑并嘧啶和***并嘧啶
US11168089B2 (en) 2018-05-18 2021-11-09 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors
GEP20237548B (en) 2018-07-05 2023-10-10 Incyte Corp Fused pyrazine derivatives as a2a /a2b inhibitors
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及***并吡啶
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
AU2020257301A1 (en) 2019-04-18 2021-11-11 The Johns Hopkins University Substituted 2-amino-pyrazolyl-(1,2,4)triazolo(1,5a) pyridine derivatives and use thereof
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
AR119765A1 (es) 2019-08-14 2022-01-12 Incyte Corp Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2
MX2022004390A (es) 2019-10-11 2022-08-08 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina 2 (cdk2).
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
EP4157842A4 (en) * 2020-05-27 2024-06-12 Ariel Precision Medicine, Inc. METHODS OF TREATING CFTR-RELATED DISEASES AND DISORDERS
CA3193415A1 (en) * 2020-10-13 2022-04-21 The Johns Hopkins University Substituted 4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)thiophene-2-carboxamide derivatives and use thereof
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
US11746108B1 (en) * 2022-06-13 2023-09-05 Apm Therapeutics 1, Inc. Triazolopyridine polymorph A

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5508269A (en) 1994-10-19 1996-04-16 Pathogenesis Corporation Aminoglycoside formulation for aerosolization
US6083922A (en) 1996-04-02 2000-07-04 Pathogenesis, Corp. Method and a tobramycin aerosol formulation for treatment prevention and containment of tuberculosis
US5767068A (en) 1997-02-13 1998-06-16 Pathogenesis Corporation Pure biologically active colistin, its components and a colistin formulation for treatment of pulmonary infections
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
JP2008509987A (ja) * 2004-08-18 2008-04-03 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミテッド ライアビリティ カンパニー トリアゾロピリジン化合物
US8092996B2 (en) 2004-09-16 2012-01-10 Quest Diagnostics Investments Incorporated Method for detecting cystic fibrosis
US7700593B2 (en) 2006-10-11 2010-04-20 Amgen Inc. Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use thereof
CN101715450B (zh) * 2006-11-03 2013-03-13 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调控剂的氮杂吲哚衍生物
CA2727036C (en) * 2008-06-20 2017-03-21 Genentech, Inc. Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods
TWI453207B (zh) * 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基***并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
EP2689778A1 (en) * 2012-07-27 2014-01-29 Pierre Fabre Medicament Derivatives of azaindoles or diazaindoles for treating pain
SG11201501360TA (en) * 2012-08-28 2015-03-30 Janssen Sciences Ireland Uc Fused bicyclic sulfamoyl derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
EP2968280A4 (en) * 2013-03-14 2016-08-10 Genentech Inc SUBSTITUTED TRIAZOLOPYRIDINES AND METHOD OF USE THEREOF
CN107106546A (zh) * 2014-10-06 2017-08-29 弗拉特利发现实验室有限责任公司 ***并吡啶化合物和用于治疗囊性纤维化的方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20160096835A1 (en) 2016-04-07
EP3204007C0 (en) 2023-12-20
US10472357B2 (en) 2019-11-12
AU2015328307B2 (en) 2019-11-21
US20180230146A1 (en) 2018-08-16
EP3204007A1 (en) 2017-08-16
AU2015328307A1 (en) 2017-04-27
EP3204007A4 (en) 2018-05-16
CA2963640A1 (en) 2016-04-14
BR112017007072A2 (pt) 2018-01-30
US20170233388A1 (en) 2017-08-17
MX2017004471A (es) 2017-11-20
KR20170095814A (ko) 2017-08-23
EP3204007B1 (en) 2023-12-20
US9926315B2 (en) 2018-03-27
WO2016057522A1 (en) 2016-04-14
US9573948B2 (en) 2017-02-21
JP2017531037A (ja) 2017-10-19
CN107106546A (zh) 2017-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2971157T3 (es) Compuestos de triazolopiridina y métodos para el tratamiento de la fibrosis quística
US10889576B2 (en) Phthalazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
US9944603B2 (en) Compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
US9855249B2 (en) Isoxazole compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
JP2022009448A (ja) ヘテロアリール置換されたピリジン類及び使用方法
ES2923290T3 (es) Inhibidores de PRC2
CN105189505A (zh) 用作抗菌剂的三环促旋酶抑制剂
ES2743184T3 (es) Derivados de pirimido[4,5-b]quinolin-4,5(3H,10H)-diona como supresores de mutaciones finalizadoras
WO2017117239A1 (en) Compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
EP4069216A1 (en) Compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis