ES2970996T3

ES2970996T3 - Tratamiento de la lesión macular asociada a la esclerosis múltiple con ibudilast

Info

Publication number: ES2970996T3
Application number: ES19801446T
Authority: ES
Inventors: Kazuko Matsuda
Original assignee: Medicinova Inc
Current assignee: Medicinova Inc
Priority date: 2018-10-19
Filing date: 2019-10-18
Publication date: 2024-06-03
Anticipated expiration: 2039-10-18
Also published as: JP2022505184A; WO2020081941A1; CN112804999A; EP3866788B1; CA3116577A1; JP7430719B2; EP3866788A1; US11154540B2; US20200121659A1; CN112804999B

Abstract

Esta divulgación está dirigida a métodos para tratar enfermedades/trastornos oftálmicos o lesiones asociadas con enfermedades/trastornos neurodegenerativos, tales como esclerosis múltiple progresiva o un trastorno neurooftalmológico en pacientes humanos que usan ibudilast. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento de la lesión macular asociada a la esclerosis múltiple con ibudilast

Referencia cruzada a las solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la prioridad de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos núm.

62/748,148, presentada el 19 de octubre de 2018.

Declaración de apoyo gubernamental

Esta invención se creó en la ejecución de un Acuerdo de Investigación y Desarrollo Cooperativo con los Institutos Nacionales de Salud, una Agencia del Departamento de Salud y Servicios Humanos.

Antecedentes

La molécula pequeña ibudilast (3-isobutiril-2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridina) es un inhibidor del factor inhibidor de macrófagos (MIF) (Cho y otros, PNAS-USA, junio de 2010, 107: 11313-8), es un inhibidor selectivo de las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDE) 3A, 4, 10A1 y 11A1 (Gibson y otros, Eur. J. Pharmacol., 538: 39-42, 2006), y tiene actividad antagonista del receptor tipo toll-4 (TLR4) (Yang y otros, Cell Death and Disease (2016) 7, e2234; doi:10.1038/cddis.2016.140). El ibudilast se distribuye bien en el CNS (Sanftner y otros, Xenobiotica, 2009 39: 964-977) y en concentraciones plasmáticas o del CNS clínicamente relevantes, el ibudilast inhibe selectivamente el factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF) y, secundariamente, los PDE 3, 4, 10 y 11. El ibudilast también actúa como un antagonista del leucotrieno D4, un antiinflamatorio, un antagonista del PAF y un agente vasodilatador (Thompson Current Drug Reports). Se cree que el ibudilast ejerce un papel neuroprotector en el sistema nervioso central de los mamíferos, presumiblemente mediante la supresión de la activación de las células gliales (Mizuno y otros, Neuropharmacology 46: 404-411, 2004).

El ibudilast se ha usado ampliamente en Japón para aliviar los síntomas asociados con el ictus isquémico o el asma bronquial. En ensayos clínicos recientes, se ha explorado su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple (MS), una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central (News. Medical. Net; Pharmaceutical News, 2 de agosto de 2005). Como se describe en esta publicación, se esperaba que este ensayo clínico tratara la “MS recidivanteremitente”, sin embargo, no se menciona la esclerosis múltiple progresiva. En la patente de Estados Unidos núm.

6,395,747, el ibudilast se describe como un tratamiento para la esclerosis múltiple, que generalmente se entiende como la esclerosis múltiple recidivante y remitente, no la esclerosis múltiple progresiva. La publicación de la solicitud de patente de Estados Unidos núm. 20060160843 describe el ibudilast para el tratamiento del dolor intermitente y a corto plazo; sin embargo, esto no es dolor relacionado con una enfermedad neurodegenerativa progresiva. Sin embargo, la patente de Estados Unidos núm. 9,314,452 describe el ibudilast como un tratamiento para la esclerosis lateral amiotrófica, una enfermedad neurodegenerativa progresiva. De manera similar, la patente de Estados Unidos núm. 8,138,201 describe el ibudilast como un tratamiento para la esclerosis múltiple progresiva primaria y/o la esclerosis múltiple progresiva secundaria. En el documento se describe un tratamiento de la lesión macular asociada a la esclerosis múltiple: Brain. Junio de 2012; 135(6): 1786-1793. "Microcystic macular oedema in multiple sclerosis is associated with disease severity" de Jeffrey M. Gelfand, Rachel Nolan, Daniel M. Schwartz, Jennifer Graves y Ari J. Green.

Hasta ahora, el uso del ibudilast para tratar la lesión macular asociada a la esclerosis múltiple progresiva ha permanecido en gran medida sin explorar.

Resumen

La invención se define por las reivindicaciones. Cualquier materia que caiga fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos.

Las referencias a los métodos de tratamiento en el resumen y la descripción detallada de la invención en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para usar en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.

En un aspecto, se proporciona en la presente descripción un método para tratar enfermedad/trastorno o lesión oftálmica asociada con una enfermedad/trastorno neurodegenerativo o un trastorno neurooftalmológico de acuerdo con las reivindicaciones en un paciente humano que lo necesita que comprende administrar al paciente humano una cantidad con eficacia terapéutica del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este. La enfermedad/trastorno o lesión oftálmica es una lesión macular. La enfermedad/trastorno neurodegenerativo es la esclerosis múltiple progresiva.

En otro aspecto, se proporciona en la presente descripción un método para disminuir la pérdida de volumen macular asociada con una esclerosis múltiple progresiva en un paciente humano que lo necesita que comprende administrar al paciente humano una cantidad con eficacia terapéutica del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En algunas modalidades, la administración del ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, disminuye la pérdida de volumen macular en el paciente humano en comparación con la ausencia de administración del ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este.

En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva ha progresado más allá de la esclerosis múltiple recidivante remitente. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es la esclerosis múltiple progresiva primaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva primaria se caracteriza por la progresión de la enfermedad desde el inicio, con mesetas ocasionales y mejoras menores temporales permitidas, pero no recidivas distintas.

En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es la esclerosis múltiple progresiva secundaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva secundaria se caracteriza como un curso recidivanteremitente inicial, seguido de progresión, con o sin recidivas ocasionales, remisiones menores y mesetas.

En algunas modalidades, el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra durante al menos aproximadamente 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 o 96 semanas. En algunas modalidades, el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra durante aproximadamente 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 o 96 semanas. En algunas modalidades, el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra durante al menos aproximadamente 1 año, 2 años, 3 años, 4 años o 5 años. En algunas modalidades, el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra durante 1 año, 2 años, 3 años, 4 años o 5 años.

En algunas modalidades, el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra por vía oral. En algunas modalidades, el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra en una forma de dosificación de comprimido, cápsula, gránulo o microperla. En algunas modalidades, el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra en una forma de dosificación líquida. En algunas modalidades, el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se formula como una formulación de liberación extendida. En algunas modalidades, el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 4000 mg/día. En algunas modalidades, el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 720 mg/día. En algunas modalidades, el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra en una cantidad de al menos aproximadamente 30 mg/día. En algunas modalidades, el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra en una cantidad de aproximadamente 30 mg/día a aproximadamente 200 mg/día. En algunas modalidades, el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra en una cantidad de aproximadamente 60 mg/día a aproximadamente 600 mg/día. En algunas modalidades, el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra en una cantidad de aproximadamente 60 mg/día a aproximadamente 100 mg/día. En algunas modalidades, el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra en una cantidad de aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 480 mg/día.

En algunas modalidades, el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra en una cantidad de aproximadamente 30 mg/día, aproximadamente 60 mg/día, aproximadamente 80 mg/día, aproximadamente 90 mg/día, aproximadamente 100 mg/día, aproximadamente 120 mg/día, aproximadamente 150 mg/día, aproximadamente 180 mg/día, aproximadamente 210 mg/día, aproximadamente 240 mg/día, aproximadamente 270 mg/día, aproximadamente 300 mg/día, aproximadamente 360 mg/día, aproximadamente 400 mg/día, aproximadamente 440 mg/día, aproximadamente 480 mg/día, aproximadamente 520 mg/día, aproximadamente 580 mg/día, aproximadamente 600 mg/día, aproximadamente 620 mg/día, aproximadamente 640 mg/día, aproximadamente 680 mg/día o aproximadamente 720 mg/día. En algunas modalidades, el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra en una cantidad de aproximadamente 60 mg/día, aproximadamente 80 mg/día o aproximadamente 100 mg/día. En algunas modalidades, la cantidad del ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, administrada por día se divide en una, dos o tres porciones.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 ilustra el diseño del estudio.

Descripción detallada

Esta descripción se refiere al tratamiento o alivio de la enfermedad/trastorno o lesión oftálmica asociada con la enfermedad/trastorno neurodegenerativo, tales como formas progresivas de esclerosis múltiple o trastorno neurooftalmológico. En algunas modalidades, la forma progresiva de la esclerosis múltiple excluye la esclerosis múltiple remitente recidivante. La tecnología descrita se dirige al uso del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para pacientes humanos con enfermedad/trastorno o lesión oftálmica asociada con enfermedad/trastorno neurodegenerativo o trastorno neurooftalmológico.

En algunas modalidades, se proporcionan en la presente descripción métodos para tratar enfermedad/trastorno o lesión oftálmica asociada con una enfermedad/trastorno neurodegenerativo o un trastorno neurooftalmológico de acuerdo con las reivindicaciones en un paciente humano que lo necesita que comprende, que consiste esencialmente en, o que consiste de administrar al paciente humano una cantidad con eficacia terapéutica del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este. La enfermedad/trastorno o lesión oftálmica es una lesión macular. La enfermedad/trastorno neurodegenerativo es la esclerosis múltiple progresiva.

Actualmente se describen, pero no se reivindican, métodos para tratar enfermedad/trastorno o lesión oftálmica asociada con una enfermedad/trastorno neurodegenerativo en un paciente humano que lo necesita que comprende, que consiste esencialmente en, o que consiste de administrar al paciente humano una cantidad con eficacia terapéutica del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

Actualmente se describen, pero no se reivindican, métodos para tratar una lesión retiniana asociada con una enfermedad/trastorno neurodegenerativo o un trastorno neurooftalmológico en un paciente humano que lo necesita que comprende, que consiste esencialmente en, o que consiste de administrar al paciente humano una cantidad con eficacia terapéutica del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

En algunas modalidades, se proporcionan en la presente descripción métodos para tratar enfermedad/trastorno o lesión oftálmica de acuerdo con las reivindicaciones asociadas con una esclerosis múltiple progresiva en un paciente humano que lo necesita que comprende, que consiste esencialmente en, o que consiste de administrar al paciente humano una cantidad con eficacia terapéutica del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

Actualmente se describen, pero no se reivindican, métodos para tratar la lesión retiniana asociada con una esclerosis múltiple progresiva en un paciente humano que lo necesita que comprende, que consiste esencialmente en, o que consiste de administrar al paciente humano una cantidad con eficacia terapéutica del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

En algunas modalidades, se proporcionan en la presente descripción métodos para tratar una lesión macular asociada con una esclerosis múltiple progresiva en un paciente humano que lo necesita que comprende, que consiste esencialmente en, o que consiste de administrar al paciente humano una cantidad con eficacia terapéutica del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

En algunas modalidades, se proporcionan en la presente descripción métodos para disminuir la pérdida de volumen macular asociada con una esclerosis múltiple progresiva en un paciente humano que lo necesita que comprende, que consiste esencialmente en, o que consiste de administrar al paciente humano una cantidad con eficacia terapéutica del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En algunas modalidades, la administración del ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, disminuye la pérdida de volumen macular en el paciente humano en comparación con la ausencia de administración del ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este.

La práctica de la presente descripción empleará, a menos que se indique de otra forma, métodos convencionales de química, bioquímica y farmacología, dentro de la habilidad de la técnica. Tales técnicas se explican completamente en la literatura. Ver, por ejemplo; A. L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., adición actual); Morrison y Boyd, Organic Chemistry (Allyn y Bacon, Inc., adición actual); J. March, Advanced Organic Chemistry (McGraw Hill, adición actual); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, Ed., 20ma Ed.; FDA's Orange Book, Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, J. Griffith Hardman, L. L. Limbird, A. Gilman, 11ma Ed., 2005, The Merck Manual, 18va edición, 2007, y The Merck Manual of Medical Information 2003.

Definiciones

Se debe señalar que, como se usa en esta descripción y en las reivindicaciones previstas, las formas singulares “un”, “una” y “el/la” incluyen referentes plurales a menos que el contexto claramente lo indique de cualquier otra manera. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a “un fármaco” incluye un solo fármaco, así como también dos o más de los mismos o diferentes fármacos, la referencia a “un excipiente opcional” se refiere a un único excipiente opcional, así como también dos o más de los mismos o diferentes excipientes opcionales, y similares.

Al describir y reivindicar la presente descripción, la siguiente terminología se usará de acuerdo con las definiciones descritas más abajo.

Como se usa en la presente descripción, el término “que comprende” o “comprende” pretende significar que las composiciones y métodos incluyen los elementos citados, pero no excluyen a otros. “Que consiste esencialmente en” cuando se usa para definir composiciones y métodos, significará que excluye otros elementos de cualquier importancia esencial para la combinación del propósito indicado. Por lo tanto, una composición que consiste esencialmente en los elementos como se define en la presente descripción no excluiría otros materiales o etapas que no afectan materialmente la(s) característica(s) básica(s) y novedosa(s) de la invención reivindicada. “Que consiste de” significará excluir más que elementos traza de otros ingredientes y etapas sustanciales del método. Las modalidades definidas por cada uno de estos términos de transición están dentro del alcance de esta invención. Cuando una modalidad se define por uno de estos términos (por ejemplo, “que comprende”) debe entenderse que esta descripción también incluye modalidades alternativas, tales como “que consiste esencialmente en” y “que consiste de” para dicha modalidad.

“Opcional” u “opcionalmente” significa que la circunstancia descrita subsecuentemente puede o no ocurrir, de manera que la descripción incluye casos en los que la circunstancia ocurre y casos en los que no ocurre.

“Excipiente o portador farmacéuticamente aceptable” se refiere a un excipiente que puede incluirse opcionalmente en las composiciones de la descripción y que no provoca efectos toxicológicos adversos significativos para el paciente.

“Sal farmacéuticamente aceptable” incluye, pero no se limita a, sales de aminoácidos, sales preparadas con ácidos inorgánicos, tales como sales de cloruro, sulfato, fosfato, difosfato, bromuro y nitrato, o sales preparadas a partir de la forma de ácido inorgánico correspondiente de cualquiera de los anteriores, por ejemplo, clorhidrato, etcétera, o sales preparadas con un ácido orgánico, tales como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, etilsuccinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, benzoato, ascorbato, para-toluenosulfonato, palmoato, salicilato y estearato, así como también sales de estolato, gluceptato y lactobionato. De manera similar, las sales que contienen cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio (que incluye amonio sustituido).

“Molécula activa” o “agente activo” como se describe en la presente descripción incluye cualquier agente, fármaco, compuesto, composición de materia o mezcla que proporciona algún efecto farmacológico, a menudo beneficioso, que puede demostrarse in vivo o in vitro. Esto incluye alimentos, suplementos alimenticios, nutrientes, nutracéuticos, fármacos, vacunas, anticuerpos, vitaminas y otros agentes beneficiosos. Como se usa en la presente descripción, los términos incluyen además cualquier sustancia fisiológica o farmacológicamente activa que produce un efecto localizado o sistémico en un paciente. En modalidades específicas, la molécula activa o agente activo incluye ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

“Sustancialmente” o “esencialmente” significa casi totalmente o completamente, por ejemplo, 95 % o más de alguna cantidad dada. En algunas modalidades, “sustancialmente” o “esencialmente” significa 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 %.

Los términos “sujeto”, “individuo” o “paciente” se usan indistintamente en la presente descripción y se refieren a un vertebrado, preferentemente un mamífero. Los mamíferos incluyen, pero no se limitan a, ratones, roedores, ratas, simios, humanos, animales de granja, perros, gatos, animales de deporte y mascotas. En esta descripción, el sujeto, el individuo o el paciente se refieren a un ser humano.

Los términos “cantidad con eficacia farmacológica” o “cantidad con eficacia terapéutica” de una composición o agente, como se proporciona en la presente descripción, se refieren a una cantidad no tóxica pero suficiente de la composición o agente para proporcionar la respuesta deseada, tal como una reducción o reversión de esclerosis múltiple progresiva. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, en dependencia de la especie, la edad y la condición general del sujeto, la gravedad de la afección que se trata, el fármaco o fármacos particulares empleados, el modo de administración y similares. Una cantidad “con eficacia” adecuada en cualquier caso individual puede determinarse por un experto en la técnica mediante el uso de experimentación habitual, en base a la información proporcionada en la presente descripción.

El término “aproximadamente” se entenderá por los expertos en la técnica y variará en cierta medida en dependencia del contexto en el que se usa. Si hay usos del término que no están claros para los expertos en la técnica, dado el contexto en el que se usa, “aproximadamente” significará hasta más o menos el 10 % del término particular. Por ejemplo, en algunas modalidades, significará más o menos el 5 % del término particular. En la presente descripción se presentan determinados intervalos con valores numéricos precedidos por el término "aproximadamente". El término "aproximadamente" se usa en la presente descripción para proporcionar soporte literal para el número exacto que precede, así como también un número que está cerca de o aproximadamente al número que precede al término. Para determinar si un número está cerca de o aproximadamente a un número específicamente citado, el número no citado cercano o aproximado puede ser un número, que, en el contexto en el que se presenta, proporciona la equivalencia sustancial del número específicamente citado.

Como se usa en la presente descripción, el término “tratamiento” o “que trata” significa cualquier tratamiento de una enfermedad o afección o trastorno asociado, en un paciente, que incluye inhibir la enfermedad o la afección, es decir, detener o suprimir el desarrollo de síntomas clínicos. “Tratamiento” o “tratar” también incluye detener el desarrollo o invertir el síntoma o los síntomas de una enfermedad. Para los propósitos de los diversos aspectos y las modalidades de la presente descripción, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluye, pero no se limitan a, reducción, alivio o mejora de una o más manifestaciones o efectos negativos de la esclerosis múltiple progresiva, mejora en uno o más resultados clínicos, disminución del alcance de la esclerosis, retraso o ralentización de la progresión de la esclerosis, mejora, paliación, o estabilización del estado de la esclerosis y otros resultados beneficiosos descritos en la presente descripción.

En algunos aspectos, el término tratar se refiere a una mejora en los resultados clínicos. El término “resultado clínico” se refiere a cualquier observación o medición clínica relacionada con la reacción de un paciente a una terapia.

Otros objetivos, características y ventajas de la presente descripción se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Debe entenderse, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, si bien indican modalidades específicas de la descripción, se proporcionan solo a modo de ilustración, ya que varios cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la descripción serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de esta descripción detallada.

Enfermedades/trastornos neurodegenerativos

Las enfermedades/trastornos neurodegenerativos ilustrativos como se describe actualmente, pero no reivindicados, porque solo la esclerosis múltiple es parte de la invención, incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, o enfermedad de Pick (atrofia lobar), esclerosis múltiple, enfermedades neurodegenerativas que incluyen síndromes que combinan demencia progresiva con otras anomalías neurológicas prominentes, enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta principalmente a adultos y que incluyen formas neurodegenerativas progresivas de la enfermedad de Huntington, atrofia multisistémica que combina demencia con ataxia y/o manifestación de la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva (Steele-Richardson-Olszewski), enfermedad del cuerpo de Lewy difusa, o degeneración corticodentatinigral. Otros sujetos pueden padecer enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta principalmente a adultos jóvenes y niños e incluyen enfermedad de Hallervorden-Spatz y epilepsia mioclónica familiar progresiva, enfermedad neurodegenerativa progresiva que incluye síndromes de anomalías de postura y movimiento que se desarrollan gradualmente, o enfermedad que incluye agitación por parálisis (enfermedad de Parkinson), degeneración estriatonigral, parálisis supranuclear progresiva, distonía de torsión (espasmo de torsión; distonía muscular deformante), tortícolis espasmódica y otras discinesias restringidas, temblor familiar, o síndrome de Gilles de la Tourette, síndromes de ataxia progresiva, degeneraciones cerebelosas o degeneraciones espinocerebelosas, degeneración cortical cerebelosas o atrofia olivopontocerebelosas (OPCA), degeneraciones espinocerebelosas que incluyen degeneraciones espinocerebelosas (ataxia de Friedreich y trastornos relacionados). Las enfermedades/trastornos neurodegenerativos incluyen: pero no se limitan a, fallo del sistema nervioso autónomo central (síndrome de Shy-Drager), síndromes de debilidad muscular y pérdida sin cambios sensoriales (enfermedad de la neurona motora), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), atrofia muscular espinal, atrofia muscular espinal infantil (Werdnig-Hoffmann), atrofia muscular espinal juvenil (Wohlfart-Kugelberg-Welander), u otras formas de atrofia muscular espinal familiar, esclerosis lateral primaria o paraplejía espástica hereditaria, síndromes que combinan debilidad muscular y pérdida con cambios sensoriales (atrofia muscular neural progresiva; polineuropatías familiares crónicas), atrofia muscular del peroneo (Charcot-Marie-Tooth), polineuropatía intersticial hipertrófica (Deferine-Sottas), o varias formas de neuropatía progresiva crónica, enfermedades neurodegenerativas progresivas que incluyen síndromes de pérdida visual progresiva. Las enfermedades/trastornos neurodegenerativos incluyen: pero no se limitan a, degeneración pigmentaria de la retina (retinitis pigmentosa), o atrofia óptica hereditaria (enfermedad de Leber), enfermedad de las neuronas motoras y las ataxias progresivas; glaucoma; enfermedades neurodegenerativas progresivas esporádicas, neuropatía motora multifocal con bloqueo de la conducción, neuropatía motora con paraproeinemia, neuropatías periféricas predominantes motoras, atrofia olivopontocerebelosa, enfermedad azoreana (Machado-Joseph), enfermedades neurodegenerativas progresivas familiares tales como la esclerosis lateral amiotrófica familiar, atrofias musculares espinales, paraparesia espástica familiar, trastornos bioquímicos hereditarios, artrogriposis múltiple congénita, o parálisis bulbar juvenil progresiva (Fazio-Londe). Los ejemplos de trastornos bioquímicos hereditarios son deficiencia de superóxido dismutasa, deficiencia de hexosaminidasa A y B, o mutación del receptor de andrógenos (síndrome de Kennedy). Las enfermedades neurodegenerativas progresivas pueden incluir enfermedades virales y priónicas, tales como mielopatía asociada a HTLV-1, leucoencefalopatía multifocal progresiva, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, kuru, insomnio familiar mortal o enfermedad de Alper.

"Enfermedad neurodegenerativa progresiva" significa cualquier enfermedad neurodegenerativa que se encuentre en estado progresivo (es decir, que empeore en comparación con un nivel inicial) o tenga tales características progresivas. Por lo tanto, un estado progresivo es un empeoramiento de los síntomas con el tiempo y puede ser precipitado o gradual. Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas progresivas incluyen enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y formas progresivas de esclerosis múltiple que excluyen la esclerosis múltiple recidivante/remitente.

Trastornos neurooftalmológicos

Los trastornos neurooftalmológicos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, papiledema e hipertensión intracraneal idiopática (IIH); neuropatía óptica isquémica anterior (AION); neuritis óptica; neuropatía craneal motora ocular; y síndrome de Horner.

Esclerosis múltiple progresiva

La esclerosis múltiple (MS) es una enfermedad autoinmunitaria compleja con una gravedad predominantemente desconocida que afecta actualmente a aproximadamente 2,5 millones de personas en todo el mundo. Varios procesos patológicos tales como inflamación, desmielinización, daño axonal y mecanismos de reparación contribuyen a la compleja manifestación de la enfermedad de MS. La MS suele ser una enfermedad esporádica y se caracteriza por una enfermedad progresiva variable del sistema nervioso en la que se producen cambios degenerativos e inflamatorios parcheados dentro del cerebro y la médula espinal. Los cambios degenerativos e inflamatorios se asocian con la formación de placas escleróticas debido, en parte, al endurecimiento y fibrosis anormales de la vaina de mielina neuronal. Los síntomas son diversos, desde temblores, nistagmo, parálisis y alteraciones del habla y la visión. Los síntomas de la enfermedad a menudo se producen en la vida adulta temprana con exacerbaciones y remisiones características.

La esclerosis múltiple recidivante remitente (RRMS) es el tipo de enfermedad más frecuente, lo que representa entre 65 %-85 % de los pacientes. La mayoría de los pacientes con RRMS finalmente progresan a la forma progresiva secundaria (SSP) de la enfermedad. A pesar de las mejoras recientes en la farmacoterapia para la esclerosis múltiple recidivante remitente (RRMS), no existen terapias generalmente consideradas eficaces en la MS progresiva en ausencia de recidivas. Los pocos estudios que demostraron la eficacia de las terapias antiinflamatorias en formas progresivas de MS probablemente estaban impulsados por el efecto antiinflamatorio de las terapias. Actualmente, la mitoxantrona es la única terapia aprobada por la FDA para la MS progresiva secundaria, pero no se usa comúnmente debido a sus riesgos de lesión cardíaca y cánceres de la sangre (por ejemplo, leucemia). Existe una gran necesidad de una terapia segura, eficaz y administrada convenientemente para pacientes con MS progresiva sin inflamación manifiesta.

Hay cuatro tipos reconocidos de esclerosis múltiple: (1) Esclerosis múltiple recidivante/remitente (esclerosis múltiple RR), (2) esclerosis múltiple progresiva secundaria (esclerosis múltiple SP), (3) esclerosis múltiple recidivante progresiva (esclerosis múltiple PR) y (4) esclerosis múltiple progresiva primaria (esclerosis múltiple PP). La esclerosis múltiple RR no se considera que caiga dentro del alcance de las reivindicaciones, pero las otras formas de esclerosis múltiple, es decir, esclerosis múltiple SP, esclerosis múltiple PR y esclerosis múltiple PP se consideran un aspecto de la presente invención. En todos los tipos de MS progresiva, hay una pérdida de función con el tiempo, independientemente de las recidivas.

“La esclerosis múltiple recidivante/remitente (esclerosis múltiple RR) se caracteriza por recidivas (también conocidas como exacerbaciones), durante las cuales pueden aparecer nuevos síntomas y los antiguos reaparecen o empeoran. A las recidivas le siguen periodos de remisión, durante los cuales la persona se recupera total o parcialmente de los déficits adquiridos durante la recidiva. Las recidivas pueden durar días, semanas o meses y la recuperación puede ser lenta, gradual o casi instantánea. La gran mayoría de las personas que presentan esclerosis múltiple se diagnostican primero con recidivante/remitente. Esto ocurre típicamente cuando tienen veinte o treinta años, aunque se conocen los diagnósticos mucho antes o después. Alrededor del doble de mujeres que hombres presentan esta variedad.

En la "esclerosis múltiple progresiva secundaria (esclerosis múltiple SP), una persona que inicialmente tenía esclerosis múltiple recidivante-remitente comienza a desarrollar un deterioro gradual de la función nerviosa, con o sin recidivas. Después de varios años, muchas personas que han tenido esclerosis múltiple recidivante/remitente pasarán a una fase progresiva secundaria de la enfermedad. Esto se caracteriza por un empeoramiento gradual de la enfermedad entre las recidivas. En las primeras fases de la MS progresiva secundaria, la persona todavía puede experimentar algunas recidivas, pero después de un tiempo estas se combinan en una progresión general. Las personas a menudo no vuelven a su nivel de función anterior después de una recidiva. Las personas con MS progresiva secundaria pueden experimentar días o semanas buenas y malas, pero, aparte de alguna remisión después de episodios de recidiva, no tienen una recuperación real. Después de 10 años, el 50 % de las personas con esclerosis múltiple recidivante/remitente habrán desarrollado esclerosis progresiva secundaria. Entre 25 y 30 años, esa cifra habrá aumentado hasta el 90 %.

La esclerosis múltiple recidivante progresiva (esclerosis múltiple PR) muestra una progresión clara en el nivel de discapacidad desde el momento en que comienzan los síntomas, pero con episodios de recidivas claras que pueden o no estar asociados con alguna recuperación después del episodio agudo. Esta forma de esclerosis múltiple sigue un curso progresivo desde el inicio, puntuado por recidivas. Hay una recuperación significativa inmediatamente después de una recidiva, pero entre las recidivas hay un empeoramiento gradual de los síntomas.

La esclerosis múltiple progresiva primaria (esclerosis múltiple PP) se caracteriza por una progresión gradual de la enfermedad desde su inicio sin remisiones ni recidivas en absoluto. Puede haber períodos de una nivelación de la actividad de la enfermedad y, al igual que con la secundaria progresiva, puede haber días o semanas buenas y malas. La esclerosis múltiple PP difiere de la MS recidivante/remitente y la MS progresiva secundaria en que la aparición es típicamente a finales de los treinta o principios de los cuarenta, los hombres son tan propensos como las mujeres a desarrollarla y la actividad inicial de la enfermedad está en la médula espinal y no en el cerebro. La esclerosis múltiple progresiva primaria a menudo migra al cerebro, pero es menos probable que dañe las áreas cerebrales que la recidivante/remitente o progresiva secundaria; por ejemplo, las personas con MS progresiva primaria tienen menos probabilidades de desarrollar problemas cognitivos.

En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva ha progresado más allá de la esclerosis múltiple recidivante remitente. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es la esclerosis múltiple progresiva primaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva primaria se caracteriza por la progresión de la enfermedad desde el inicio, con mesetas ocasionales y mejoras menores temporales permitidas, pero no recidivas distintas. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es la esclerosis múltiple progresiva secundaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva secundaria se caracteriza como un curso recidivanteremitente inicial, seguido de progresión, con o sin recidivas ocasionales, remisiones menores y mesetas.

Enfermedad/trastorno o lesión oftálmica asociada con enfermedad/trastorno neurodegenerativo o un trastorno neurooftalmológico descrito actualmente, pero no reivindicado, porque solo la lesión macular asociada a la esclerosis múltiple es parte de la invención

En algunas modalidades, no reivindicadas, la enfermedad/trastorno o lesión oftálmica asociada con una enfermedad/trastorno neurodegenerativo o un trastorno neurooftalmológico es una lesión retiniana. En algunas modalidades, la lesión retiniana no se produce debido a causas accidentales. En algunas modalidades, la lesión retiniana se produce debido a una enfermedad o un trastorno. En algunas modalidades, la lesión retiniana es una lesión macular.

La enfermedad/trastorno o lesión oftálmica asociada con una enfermedad/trastorno neurodegenerativo o un trastorno neurooftalmológico es una lesión macular. En algunas modalidades, la lesión macular no se produce debido a causas accidentales. En algunas modalidades, la lesión macular se produce debido a una enfermedad o un trastorno. En algunas modalidades, la lesión macular se evalúa mediante la medición de la pérdida de volumen macular y/o el adelgazamiento de la célula granular/capa plexiforme interna (GCIP).

En algunas modalidades, no reivindicadas, la enfermedad/trastorno o lesión oftálmica asociada con una enfermedad/trastorno neurodegenerativo o un trastorno neurooftalmológico es oftalmología internuclear unilateral, nistagmo evocado por la mirada, hipermetría sacádica, falta de inhibición del reflejo vestibuloocular, o nistagmo pendular.

Lo siguiente no es parte de la invención, sino parte de la presente descripción. En algunas modalidades, la enfermedad/trastorno o lesión oftálmica asociada con una enfermedad/trastorno neurodegenerativo o un trastorno neurooftalmológico es la degeneración macular, la degeneración retiniana o la retinopatía diabética. En algunas modalidades, la enfermedad/trastorno o lesión oftálmica asociada con una enfermedad/trastorno neurodegenerativo o un trastorno neurooftalmológico es la degeneración macular. En algunas modalidades, la enfermedad/trastorno o lesión oftálmica asociada con una enfermedad/trastorno neurodegenerativo o un trastorno neurooftalmológico es la degeneración retiniana. En algunas modalidades, la enfermedad/trastorno o lesión oftálmica asociada con una enfermedad/trastorno neurodegenerativo o un trastorno neurooftalmológico es la retinopatía diabética.

Ibudilast

Los métodos de la descripción se basan en la administración de la molécula, ibudilast. El ibudilast es un fármaco de

El ibudilast también se encuentra bajo ChemBank ID 3227, CAS # 50847-11-5, y Beilstein Handbook núm. de referencia 5-24-03-00396. Su fórmula molecular corresponde a C14H18N2O. El ibudilast también se conoce por varios nombres químicos que incluyen 2-metil-1-(2-(1 -metiletil)pirazolo( 1,5-a)piridin-3-il)1-propanona; 3-isobutiril-2-isopropilpirazolo( 1,5-a)piridina; y 1-(2-isopropil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metil-propan-1-ona. Otros sinónimos de ibudilast incluyen Ibudilastum (Latín), BRN 0656579, KC-404 y MN-166. Su nombre comercial es Ketas®. El ibudilast, como se menciona en la presente descripción, pretende incluir cualquiera y todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables de este, formas de profármaco (por ejemplo, el cetol correspondiente), solvatos y similares, según sea apropiado para usar en su formulación prevista para la administración.

El ibudilast es un inhibidor del factor inhibidor de macrófagos (MIF). El ibudilast también es un inhibidor selectivo de las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDE) 3A, 4, 10A1 y 11A1 (Gibson y otros, Eur J Pharmacol 538: 39-42, 2006) y también se ha informado que tiene actividades antagonistas de leucotrienos D4 y PAF. Su perfil parece eficazmente antiinflamatorio y único en comparación con otros inhibidores de PDE y agentes antiinflamatorios. Las PDE catalizan la hidrólisis del enlace fosfoéster en el carbono 3' para producir el correspondiente monofosfato de nucleótido 5'. Por lo tanto, regulan las concentraciones celulares de los nucleótidos cíclicos. Dado que los receptores extracelulares para muchas hormonas y neurotransmisores usan nucleótidos cíclicos como segundos mensajeros, las PDE también regulan las respuestas celulares a estas señales extracelulares. Hay al menos ocho clases de PDE: PDE dependientes de Ca2+/calmodulina (PDE1); PDE estimuladas por cGMP (PDE2); PDE inhibidas por cGMP (PDE3); PDE específicas de cAMP (PDE4); PDE con unión a cGMP (P<d>E5); PDE de fotorreceptores (PDE6); PDE específicas de cAMP de alta afinidad (PDE7); y PDE específicas de cGMP de alta afinidad (PDE9). El ibudilast actúa para suprimir la inflamación a través de su acción sobre las células inflamatorias (por ejemplo, las células gliales) lo que resulta en la supresión tanto de la liberación de mediadores proinflamatorios como de mediadores neuroactivos. El ibudilast también puede suprimir la producción de citocinas proinflamatorias (IL-113, TNF-a) y puede aumentar la producción de citocinas antiinflamatorias (IL-4, IL-10). Las referencias relacionadas con lo anterior incluyen las siguientes: Obernolte, R., y otros (1993) “The cDNA of a human lymphocyte cyclic-AMP phosphodiesterase (PDE IV) reveals a multigene family” Gene 129: 239-247; Rile, G., y otros (2001) “Potentiation of ibudilast inhibition of platelet aggregation in the presence of endothelial cells” Thromb. Res. 102: 239-246; Souness, J. E., y otros (1994) “Possible role of cyclic AMP phosphodiesterases in the actions of ibudilast on eosinophil thromboxane generation and airways smooth muscle tone” Br. J. Pharmacol. 111: 1081-1088; Suzumura, A., y otros (1999) “Ibudilast suppresses TNF.alpha. production by glial cells functioning mainly as type III phosphodiesterase inhibitor in CNS” Brain Res. 837: 203-212; Takuma, K., y otros (2001) “Ibudilast attenuates astrocyte apoptosis via cyclic GMP signaling pathway in an in vitro reperfusion model” Br. J. Pharmacol. 133: 841-848. El ibudilast muestra una buena penetración en el CNS. (Sanftner y otros, Xenobiotica 200939: 964-977).

Como se indicó previamente, una referencia a uno cualquiera o más de los fármacos descritos en la presente descripción, en particular el ibudilast, pretende abarcar, cuando corresponda, todos y cada uno de enantiómeros, mezclas de enantiómeros que incluyen mezclas racémicas, formas de sal farmacéuticamente aceptables, hidratos (por ejemplo, monohidratos, dihidratos, etcétera), solvatos, diferentes formas físicas (por ejemplo, sólidos cristalinos, sólidos amorfos).

Métodos de administración

La administración del ibudilast puede llevarse a cabo a través de varios modos de suministro. Los métodos preferidos de suministro del ibudilast incluyen el suministro sistémico y localizado. Tales vías de administración incluyen, pero no se limitan a, vías orales, intraarteriales, intratecales, intraespinales, intramusculares, intraperitoneales, intranasales e inhalación.

Más particularmente, el ibudilast de la presente descripción puede administrarse para la terapia mediante cualquier vía adecuada, que incluye, sin limitación, oral, rectal, nasal, tópica (que incluye transdérmica, aerosol, bucal y sublingual), vaginal, parenteral (que incluye subcutánea, intravenosa, intramuscular e intradérmica), intratecal y pulmonar. En algunas modalidades, el ibudilast se administra por vía oral. En algunas modalidades, el ibudilast se administra a través de una inyección. La vía preferida variará, por supuesto, con la afección y la edad del receptor, el síndrome particular que se trata y la combinación específica de fármacos empleados.

En algunas modalidades, el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra por vía oral. Dosificaciones

Las cantidades terapéuticas pueden determinarse empíricamente y variarán con la afección particular que se trata, el sujeto y la eficacia y la toxicidad de cada uno de los agentes activos contenidos en la composición. La dosis real que se administrará variará en dependencia de la edad, el peso y la condición general del sujeto, así como también de la gravedad de la afección que se trata y el criterio del profesional de la salud.

Las cantidades con eficacia terapéutica pueden determinarse por los expertos en la técnica, y se ajustarán a los requisitos de cada caso particular. Generalmente, una cantidad con eficacia terapéutica del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, variará de una dosificación diaria total de aproximadamente 0,1 mg/día-4000 mg/día, de aproximadamente 0,1 mg/día a 720 mg/día, aproximadamente 60-600 mg/día, o aproximadamente 100-480 mg/día, o con mayor preferencia, en una cantidad entre aproximadamente 1-240 mg/día, aproximadamente 30-240 mg/día, aproximadamente 30-200 mg/día, aproximadamente 30-120 mg/día, aproximadamente 1 120 mg/día, aproximadamente 50-150 mg/día, aproximadamente 60-150 mg/día, aproximadamente 60-120 mg/día, o aproximadamente 60-100 mg/día, administrada ya sea como una dosificación única o como múltiples dosificaciones. En algunas modalidades, la cantidad con eficacia terapéutica del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de aproximadamente 30-200 mg/día, administrada ya sea como una dosificación única o como múltiples dosificaciones. En algunas modalidades, las múltiples dosificaciones incluyen dos, tres o cuatro dosis por día. En algunas modalidades, las múltiples dosificaciones incluyen dos o tres dosis por día.

En algunas modalidades, las cantidades de dosificación del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, incluyen dosificaciones superiores a aproximadamente 20 mg BID o TID. En algunas modalidades, la cantidad de dosificación del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, es superior a aproximadamente 30 mg/día, 60 mg/día, 80 mg/día, 90 mg/día, 120 mg/día, 150 mg/día, 180 mg/día, 210 mg/día, 240 mg/día, 270 mg/día, 300 mg/día, 360 mg/día, 400 mg/día, 440 mg/día, 480 mg/día, 520 mg/día, 580 mg/día, 600 mg/día, 620 mg/día, 640 mg/día, 680 mg/día, y 720 mg/día o más.

En algunas modalidades, la cantidad con eficacia terapéutica del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, es al menos 30 mg/día, al menos 40 mg/día, al menos 50 mg/día, al menos 60 mg/día, al menos 70 mg/día, al menos 80 mg/día, al menos 90 mg/día, al menos 100 mg/día, al menos 110 mg/día, al menos 120 mg/día, al menos 130 mg/día, al menos 140 mg/día, al menos 150 mg/día, al menos 160 mg/día, al menos 170 mg/día, al menos 180 mg/día, al menos 190 mg/día, al menos 200 mg/día, al menos 225 mg/día, al menos 250 mg/día, al menos 275 mg/día, al menos 300 mg/día, al menos 325 mg/día, al menos 350 mg/día, al menos 375 mg/día, al menos 400 mg/día, al menos 425 mg/día, al menos 450 mg/día, al menos 475 mg/día, al menos 500 mg/día, al menos 525 mg/día, al menos 550 mg/día, al menos 575 mg/día, al menos 600 mg/día, al menos 625 mg/día, al menos 650 mg/día, al menos 675 mg/día, al menos 700 mg/día, o al menos 720 mg/día. En algunas modalidades, la cantidad con eficacia terapéutica del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, es al menos 60 mg/día. En algunas modalidades, la cantidad con eficacia terapéutica del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, es al menos 30 mg/día. En algunas modalidades, la cantidad con eficacia terapéutica del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, es al menos 60 mg/día. En algunas modalidades, la cantidad con eficacia terapéutica del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, es al menos 80 mg/día. En algunas modalidades, la cantidad con eficacia terapéutica del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, es al menos 100 mg/día.

En algunas modalidades, la cantidad con eficacia terapéutica del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, es de aproximadamente 30 mg/día, aproximadamente 40 mg/día, aproximadamente 50 mg/día, aproximadamente 60 mg/día, aproximadamente 70 mg/día, aproximadamente 80 mg/día, aproximadamente 90 mg/día, aproximadamente 100 mg/día, aproximadamente 110 mg/día, aproximadamente 120 mg/día, aproximadamente 130 mg/día, aproximadamente 140 mg/día, aproximadamente 150 mg/día, aproximadamente 160 mg/día, aproximadamente 170 mg/día, aproximadamente 180 mg/día, aproximadamente 190 mg/día, aproximadamente 200 mg/día, aproximadamente 225 mg/día, aproximadamente 250 mg/día, aproximadamente 275 mg/día, aproximadamente 300 mg/día, aproximadamente 325 mg/día, aproximadamente 350 mg/día, aproximadamente 375 mg/día, aproximadamente 400 mg/día, aproximadamente 425 mg/día, aproximadamente 450 mg/día, aproximadamente 475 mg/día, aproximadamente 500 mg/día, aproximadamente 525 mg/día, aproximadamente 550 mg/día, aproximadamente 575 mg/día, aproximadamente 600 mg/día, aproximadamente 625 mg/día, aproximadamente 650 mg/día, aproximadamente 675 mg/día, aproximadamente 700 mg/día, o aproximadamente 720 mg/día. En algunas modalidades, la cantidad con eficacia terapéutica del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, es aproximadamente 30 mg/día. En algunas modalidades, la cantidad con eficacia terapéutica del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, es aproximadamente 60 mg/día. En algunas modalidades, la cantidad con eficacia terapéutica del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, es aproximadamente 60 mg/día. En algunas modalidades, la cantidad con eficacia terapéutica del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, es aproximadamente 80 mg/día. En algunas modalidades, la cantidad con eficacia terapéutica del ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, es aproximadamente 100 mg/día.

En dependencia de la cantidad de dosificación y la afección precisa a tratar, la administración puede ser una, dos, tres o cuatro veces al día durante un curso de tiempo de un día a varios días, semanas, meses e incluso años, e incluso puede ser durante la vida del paciente. Los regímenes de dosificación ilustrativos durarán un período de al menos aproximadamente una semana, de aproximadamente 1-4 semanas, de aproximadamente 1-8 semanas, de 1 12 semanas, de 1-16 semanas, de 1-20 semanas, de 1-24 semanas, de 1-36 semanas, de 1-48 semanas, de 1-52 semanas, de 1-60 semanas, de 1-72 semanas, de 1-84 semanas, de 1-96 semanas, de 1 semana a 1 año, de 1 semana a 2 años, de 1 semana a 3 años, de 1 semana a 4 años, de 1 semana a 5 años o más. En algunas modalidades, un régimen de dosificación es para un período de al menos aproximadamente 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 o 96 semanas. En algunas modalidades, un régimen de dosificación es para un período de aproximadamente 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 o 96 semanas. En algunas modalidades, un régimen de dosificación es para un período de al menos aproximadamente 1 año, 2 años, 3 años, 4 años o 5 años. En algunas modalidades, un régimen de dosificación es para un período de aproximadamente 1 año, 2 años, 3 años, 4 años o 5 años.

En la práctica, una dosis unitaria de cualquier composición dada de la descripción o agente activo puede administrarse en una variedad de esquemas de dosificación, en dependencia del criterio del médico, las necesidades del paciente, etcétera. Los expertos en la técnica conocerán los esquemas de dosificación o pueden determinarse experimentalmente mediante el uso de métodos de rutina. Los esquemas de dosificación ilustrativos incluyen, sin limitación, la administración cinco veces al día, cuatro veces al día, tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, dos veces al mes, una vez al mes, etcétera.

Formulaciones

Los agentes activos descritos en la presente descripción, tales como ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, pueden administrarse en una formulación que puede contener opcionalmente uno o más componentes adicionales como se describe más abajo.

En un aspecto en la presente descripción se proporciona una composición que comprende, que consiste esencialmente en, o que consiste de: (a) una cantidad con eficacia terapéutica del ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (b) al menos un excipiente y/o portador farmacéuticamente aceptable. Excipientes/Portadores

Las composiciones de la descripción pueden comprender además uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. Los excipientes ilustrativos incluyen, sin limitación, polietilenglicol (PEG), PEG 400, (2-hidroxipropil)-l3-ciclodextrina, aceite de ricino hidrogenado (HCO), cremóforos, carbohidratos, almidones (por ejemplo, almidón de maíz), sales inorgánicas, agentes antimicrobianos, antioxidantes, aglutinantes/rellenos, surfactantes, lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio o calcio), deslizantes tales como talco, desintegrantes, diluyentes, amortiguadores, ácidos, bases, revestimientos de película, sus combinaciones y similares.

Una composición de la descripción puede incluir uno o más carbohidratos tales como un azúcar, un azúcar derivatizado tal como un alditol, ácido aldónico, un azúcar esterificado y/o un polímero de azúcar. Los excipientes de carbohidratos específicos incluyen, por ejemplo: monosacáridos, tales como fructosa, maltosa, galactosa, glucosa, D-manosa, sorbosa y similares; disacáridos, tales como lactosa, sacarosa, trehalosa, celobiosa y similares; polisacáridos, tales como rafinosa, melezitosa, maltodextrinas, dextranos, almidones y similares; y alditoles, tales como manitol, xilitol, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol (glucitol), sorbitol piranosilo, mioinositol y similares.

También son adecuados para usar en las composiciones de la descripción almidones a base de papa y maíz tales como glicolato de almidón de sodio y almidón directamente compresible modificado.

Otros excipientes representativos incluyen sal o amortiguadores inorgánicos tales como ácido cítrico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, nitrato de potasio, fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico y sus combinaciones.

Una composición de la descripción también puede contener uno o más antioxidantes. Los antioxidantes se usan para evitar la oxidación, al prevenir de esta manera el deterioro del(de los) fármaco(s) u otros componentes de la preparación. Los antioxidantes adecuados para usar en la presente descripción incluyen, por ejemplo, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, bisulfito de sodio, sulfoxilato de formaldehído de sodio, metabisulfito de sodio y sus combinaciones.

Los excipientes ilustrativos adicionales incluyen surfactantes tales como polisorbatos, por ejemplo, “Tween 20” y “Tween 80”, y plurónicos tales como F68 y F88 (ambos están disponibles en BASF, Mount Olive, N.J.), ésteres de sorbitán, lípidos (por ejemplo, fosfolípidos tales como lecitina y otras fosfatidilcolinas y fosfatidiletanolaminas), ácidos grasos y ésteres grasos, esteroides tales como colesterol y agentes quelantes, tales como EDTA, zinc y otros cationes adecuados de este tipo.

Además, una composición de la descripción puede incluir opcionalmente uno o más ácidos o bases. Los ejemplos de ácidos no limitantes que pueden usarse incluyen aquellos ácidos seleccionados del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fórmico, ácido tricloroacético, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido fumárico y sus combinaciones. Los ejemplos de bases no limitantes adecuadas incluyen, sin limitación, bases seleccionadas del grupo que consiste en hidróxido de sodio, acetato de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, acetato de amonio, acetato de potasio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, citrato de sodio, formiato de sodio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, fumarato de potasio y sus combinaciones.

La cantidad de cualquier excipiente individual en la composición variará en dependencia del papel del excipiente, los requisitos de dosificación de los componentes del agente activo y las necesidades particulares de la composición. Típicamente, la cantidad óptima de cualquier excipiente individual se determina a través de la experimentación rutinaria, es decir, mediante la preparación de composiciones que contienen cantidades variables del excipiente (que varían de baja a alta), al examinar la estabilidad y otros parámetros, y después se determina el intervalo en el que se alcanza el rendimiento óptimo sin efectos adversos significativos.

Generalmente, sin embargo, el excipiente estará presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 99 % en peso, preferentemente de aproximadamente 5 % a aproximadamente 98 % en peso, con mayor preferencia de aproximadamente 15 % a aproximadamente 95 % en peso del excipiente. En general, la cantidad de excipiente presente en una composición del ibudilast de la descripción se selecciona de las siguientes: al menos aproximadamente 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, o incluso 95 % en peso.

Estos excipientes farmacéuticos anteriores junto con otros excipientes se describen en “Remington: The Science & Practice of Pharmacy”, 19na ed., Williams & Williams, (1995), “Physician's Desk Reference”, 52da ed., Medical Economics, Montvale, N.J. (1998), y Kibbe, A. H., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3era edición, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., 2000.

Otros activos

Una formulación (o kit) de acuerdo con la descripción puede contener, además del ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y opcionalmente, uno o más agentes activos adicionales. En algunas modalidades, el uno o más de otros agentes terapéuticos es uno que posee un mecanismo de acción diferente del ibudilast. Tales ingredientes activos se pueden encontrar enumerados en FDA's Orange Book, Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, J. Griffith Hardman, L. L. Limbird, A. Gilman, 11ma Ed., 2005, The Merck Manual, 18va edición, 2007, y The Merck Manual of Medical Information 2003.

Formulaciones de suministro sostenido

En algunas modalidades, las composiciones se formulan con el fin de mejorar la estabilidad y extender la vida media del ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este. Por ejemplo, el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, pueden suministrarse en una formulación de liberación controlada o extendida. Las formulaciones de liberación extendida o controlada se preparan mediante la incorporación del ibudilast o la sal farmacéuticamente aceptable de este en un portador o vehículo tal como liposomas, polímeros impermeables no reabsorbibles tales como copolímeros de acetato de etilenvinilo y copolímeros de Hytrel®, polímeros hinchables tales como hidrogeles, o polímeros reabsorbibles tales como colágeno y determinados poliácidos o poliésteres tales como los usados para fabricar suturas reabsorbibles. Adicionalmente, el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, pueden encapsularse, adsorberse o asociarse con portadores de partículas. Los ejemplos de portadores de partículas incluyen aquellos derivados de polímeros de metacrilato de polimetilo, así como también micropartículas derivadas de poli(láctidos) y poli(láctido-co-glicólidos), conocidas como PLG. Véase, por ejemplo, Jeffery y otros, Pharm. Res. (1993) 10:362-368; y McGee y otros, J. Microencap. (1996).

Los polímeros de liberación extendida adecuados para este propósito se conocen en la técnica e incluyen polímeros hidrófobos tales como éteres de celulosa. Los ejemplos de éteres de celulosa adecuados no limitantes incluyen etilcelulosa, acetato de celulosa y similares; ésteres de polivinilo tales como acetato de polivinilo, ésteres de ácido poliacrílico, polímeros de metacrilato y acrilato (tipos independientes del pH); alcoholes polivinílicos de alto peso molecular y ceras tales como ácidos grasos y glicéridos, polímeros neutros de ésteres de ácido metacrílico, copolímeros de alcohol polivinílico y anhídrido maleico y similares; copolímeros de acrilato de etilo y metacrilato de metilo; copolímeros de metacrilato de aminoalquilo; y mezclas de estos.

Formas de suministro

Las composiciones descritas en la presente descripción abarcan todos los tipos de formulaciones, y en particular, aquellas que son adecuadas para la administración sistémica o intratecal. Las formas de dosificación oral incluyen comprimidos, pastillas, cápsulas, jarabes, suspensiones orales, emulsiones, granulados, microperlas y gránulos. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral es una forma de dosificación de comprimido, cápsula, gránulo o microperlas. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral es un comprimido. En algunas modalidades, el comprimido es un comprimido de liberación extendida. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral es una cápsula. En algunas modalidades, la cápsula es una cápsula de liberación extendida. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral está en una forma de dosificación líquida. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral es una formulación de liberación extendida.

Las formulaciones alternativas incluyen aerosoles, parches transdérmicos, geles, cremas, ungüentos, supositorios, polvos o liofilizados que pueden reconstituirse, así como también líquidos. Los ejemplos de diluyentes adecuados para reconstituir composiciones sólidas, por ejemplo, antes de la inyección, incluyen agua bacteriostática para inyección, dextrosa al 5 % en agua, solución salina amortiguada con fosfato, solución de Ringer, solución salina, agua estéril, agua desionizada y sus combinaciones. Con respecto a las composiciones farmacéuticas líquidas, se prevén soluciones y suspensiones. Preferentemente, una composición del ibudilast o la sal farmacéuticamente aceptable de este de la descripción es adecuada para la administración oral.

A su vez ahora las formulaciones de suministro oral, los comprimidos pueden fabricarse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes o aditivos accesorios. Los comprimidos por compresión se preparan, por ejemplo, mediante la compresión en una máquina de comprimidos adecuada, los ingredientes activos en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante (por ejemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, glicolato de sodio de almidón, povidona reticulada, carboximetilcelulosa de sodio reticulada) y/o agente de superficie activa o dispersante.

Los comprimidos moldeados se fabrican, por ejemplo, mediante la modelación en una máquina de comprimidos adecuada, una mezcla de compuestos en polvo humedecidos un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden recubrirse o ranurarse opcionalmente, y pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada de los ingredientes activos, mediante el uso de, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación conveniente. Los comprimidos pueden proporcionarse opcionalmente con un recubrimiento, tal como una película delgada, recubrimiento de azúcar, o un recubrimiento entérico para proporcionar liberación en partes del intestino distintas del estómago. Los procesos, los equipos y los fabricantes por contrato para la fabricación de comprimidos y cápsulas se conocen bien en la técnica.

Las formulaciones para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden los ingredientes activos, generalmente, en una base con sabor tal como la sacarosa y la acacia o el tragacanto y las pastillas que comprenden los ingredientes activos en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia.

Una composición farmacéutica para la administración tópica puede formularse además como un ungüento, crema, suspensión, loción, polvo, solución, pasta, gel, pulverizador, aerosol o aceite.

Alternativamente, la formulación puede tener la forma de un parche (por ejemplo, un parche transdérmico) o un apósito tal como un vendaje o yeso adhesivo impregnado con ingredientes activos y opcionalmente uno o más excipientes o diluyentes. Las formulaciones tópicas pueden incluir adicionalmente un compuesto que mejora la absorción o la penetración de los ingredientes a través de la piel u otras áreas afectadas, tales como dimetilsulfóxido, bisabolol, ácido oleico, miristato de isopropilo y D-limoneno, por nombrar algunos.

Para emulsiones, la fase oleosa se constituye a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque esta fase puede comprender simplemente un emulsionante (de cualquier otra manera conocido como un emulgente), comprende convenientemente una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa y/o un aceite. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como un estabilizador. Juntos, el(los) emulsionante(s) con o sin estabilizador(es) compone(n) lo que se conoce como cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y/o grasa componen lo que se conoce como base de ungüento emulsionante que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones en crema. Los emulgentes ilustrativos y estabilizadores de emulsión ilustrativos incluyen el Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato de sodio.

Las formulaciones para la administración rectal son, típicamente, en la forma de un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.

Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal generalmente adoptan la forma de un supositorio, tampón, crema, gel, pasta, espuma o aerosol.

Las formulaciones adecuadas para la administración nasal, en donde el portador es un sólido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 micras. Tal formulación se administra típicamente mediante inhalación rápida a través del pasaje nasal, por ejemplo, desde un contenedor del polvo mantenido cerca de la nariz. Alternativamente, una formulación para el suministro nasal puede tener la forma de un líquido, por ejemplo, un pulverizador nasal o gotas nasales.

Las formulaciones aerosolizables para la inhalación pueden estar en forma de polvo seco (por ejemplo, adecuadas para la administración mediante un inhalador de polvo seco) o, alternativamente, pueden estar en forma líquida, por ejemplo, para usar en un nebulizador. Los nebulizadores para suministrar una solución aerosolizada incluyen el AERx® (Aradigm), el Ultravent® (Mallinkrodt) y el Acorn II® (Marquest Medical Products). Una composición de la descripción también puede suministrarse mediante el uso de un inhalador de dosis medida presurizado (MDI), por ejemplo, el inhalador de dosis medida Ventolin®, que contiene una solución o una suspensión de una combinación de fármacos como se describió en la presente descripción en un propulsor líquido farmacéuticamente inerte, por ejemplo, un clorofluorocarbono o fluorocarbono.

Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones estériles isotónicas acuosas y no acuosas adecuadas para inyección, así como también suspensiones estériles acuosas y no acuosas.

Las formulaciones parenterales de la descripción se encuentran opcionalmente en contenedores sellados de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en una condición de liofilización (liofilizada) que requiere solo la adición del portador de líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de usar. Las soluciones y las suspensiones extemporáneas para inyección pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles de los tipos descritos anteriormente.

Una formulación de la descripción también puede ser una formulación de liberación extendida, de manera que cada uno de los componentes del fármaco se libera o se absorbe lentamente con el tiempo, en comparación con una formulación de liberación no sostenida. Las formulaciones de liberación sostenida pueden emplear formas de profármaco del agente activo, sistemas de suministro de fármacos de liberación retardada tales como liposomas o matrices de polímeros, hidrogeles o la unión covalente de un polímero tal como el polietilenglicol al agente activo.

Además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de la descripción pueden incluir opcionalmente otros agentes convencionales en las técnicas farmacéuticas y un tipo particular de formulación que se emplea, por ejemplo, para las formas de administración oral, la composición para administración oral también puede incluir agentes adicionales como edulcorantes, espesantes o agentes saborizantes.

Kits

También se proporciona en la presente descripción, pero no se reivindica, un kit que contiene al menos una composición de la descripción, acompañado por instrucciones para usar.

Por ejemplo, en los casos en los que cada uno de los fármacos en sí se administra como formas de dosificación individuales o separadas, el kit comprende el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con instrucciones para usar. El ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, pueden empaquetarse de cualquier manera adecuada para la administración, siempre que el empaque, cuando se considera junto con las instrucciones para la administración, indique claramente la manera en que se va a administrar cada uno de los componentes del fármaco.

Por ejemplo, en un kit ilustrativo que comprende el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, el kit puede organizarse por cualquier período de tiempo apropiado, tal como por día. Como un ejemplo, para el día 1, un kit representativo puede comprender dosificaciones unitarias de cada uno de ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este. Si el fármaco se va a administrar dos veces al día, entonces el kit puede contener, correspondiente al día 1, dos hileras de formas de dosificación unitaria del ibudilast y la sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con instrucciones para el momento de la administración. Varias modalidades de acuerdo con lo anterior pueden preverse fácilmente, y por supuesto dependerían de la forma de dosificación correspondiente, la dosificación recomendada, la población de pacientes prevista, y similares. El empaque puede estar en cualquier forma comúnmente empleada para el empaque de productos farmacéuticos, y puede usarse cualquiera de una serie de características tales como diferentes colores, envoltura, envase a prueba de manipulaciones, empaque tipo burbuja, secantes y similares.

Debe entenderse que, aunque la descripción se ha descrito junto con modalidades específicas preferidas, la descripción anterior, así como también los ejemplos que siguen pretenden ilustrar y no limitar la descripción. Otros aspectos, ventajas y modificaciones dentro del alcance de la descripción serán evidentes para los expertos en la técnica a los que pertenece la descripción.

Los siguientes ejemplos se dan con el propósito de ilustrar varias modalidades de la descripción. Un experto en la técnica apreciará fácilmente que la presente descripción está bien adaptada para llevar a cabo los objetivos y obtener los fines y ventajas mencionadas, así como también aquellos objetivos, fines y ventajas inherentes en la presente descripción. Los presentes ejemplos, junto con los métodos descritos en la presente descripción son actualmente representativos de las modalidades y son ilustrativos.

Ejemplos

Ejemplo 1

Se trataba de un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos diseñado para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la actividad del ibudilast administrado dos veces al día durante un periodo de 96 semanas en sujetos con esclerosis múltiple progresiva primaria o secundaria.

Los objetivos principales del estudio fueron:

• evaluar la actividad de ibudilast (100 mg/d) frente a placebo a las 96 semanas, medida mediante análisis de imágenes de resonancia magnética cuantitativa (MRI) para la atrofia cerebral completa mediante el uso de la fracción parenquimal cerebral (BPF);

• evaluar la seguridad y la tolerabilidad de ibudilast (100 mg/d) frente a placebo administrado por vía oral en sujetos con esclerosis múltiple progresiva primaria y secundaria; y

• estudiar el efecto de ibudilast sobre las medidas maculares del ensayo de fase II SPRINT-MS de ibudilast en la MS progresiva.

Los principales objetivos secundarios fueron evaluar la actividad de ibudilast a las 96 semanas frente al placebo, medida mediante:

• Imágenes de tensor de difusión (DTI) en tractos de sustancia blanca piramidal descendentes;

• Imágenes de la relación de transferencia de magnetización (MTR) en tejido cerebral de aspecto normal;

• Capa de fibra nerviosa de la retina medida mediante tomografía de coherencia óptica (OCT); y

• Atrofia cortical medida mediante el algoritmo de detección de atrofia longitudinal cortical (CLADA).

Los resultados secundarios adicionales fueron medir la actividad de ibudilast a las 96 semanas frente a placebo en:

• Actividad inflamatoria de la enfermedad, medida por el volumen de lesiones en T1, el volumen de lesiones en T2 y la tasa de recidiva anualizada;

• Discapacidad, medida mediante la escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS) y el compuesto funcional de la esclerosis múltiple (MSFC);

• Deterioro cognitivo medido por la prueba de modalidades de símbolo y dígitos y la prueba de recordatorio selectiva;

• Calidad de vida, medida mediante la escala de impacto de la esclerosis múltiple (MSIS-29), el EuroQol de 5 dimensiones (EQ-5D) y el cuestionario de salud Form-36 (SF-36); y

• Dolor neuropático, medido mediante el inventario breve del dolor (BPI).

El primer conjunto de objetivos terciarios fue evaluar la actividad de ibudilast a un año frente a placebo, medida mediante las mediciones de resultados de imágenes primarias y secundarias: atrofia cerebral completa mediante el uso de la fracción parenquimal cerebral (BPF), imágenes del tensor de difusión (DTI) en tractos de sustancia blanca piramidal descendentes, imágenes de la relación de transferencia de magnetización (MTR) en tejido cerebral de aspecto normal, capa de fibra nerviosa de la retina (RNFL) medida mediante tomografía de coherencia óptica (OCT), y atrofia cortical medidos mediante el algoritmo de detección de la atrofia longitudinal cortical (CLADA).

El segundo conjunto de objetivos terciarios fue evaluar la actividad de ibudilast (MN-166) a las 96 semanas frente a placebo medida por la fracción de materia gris de cerebro completo, la relación de transferencia de magnetización (MTR) en materia gris, las nuevas lesiones T1 desde el inicio y las nuevas lesiones T2 desde el inicio.

Los objetivos exploratorios incluyen la evaluación de la farmacocinética (PK) de ibudilast mediante el uso de un enfoque PK poblacional, correlaciones del líquido cefalorraquídeo (CSF) y biomarcadores séricos con imágenes y medidas clínicas de discapacidad progresiva, identificación de criterios de valoración de fase 2 únicos y escalas compuestas de MRI (que combinan BPF, MTR y DTI).

Se recogieron muestras de sangre para el análisis de ibudilast y su metabolito, 6,7-dihidrodiol (DHD) durante las visitas programadas en las semanas 8, 48 y 96. El tiempo exacto de muestreo y el tiempo con relación a la dosis anterior se documentaron en los cuadernos de recogida de datos. Se usó el modelado PK poblacional mediante el uso del programa NONMEM (solución de desarrollo de Icon) para caracterizar las propiedades farmacocinéticas del ibudilast en sujetos sanos y sujetos con MS. El análisis de la población evaluó las covariables seleccionadas para determinar si contribuyeron a las diferencias en las estimaciones de parámetros PK entre las personas. Las covariables incluyeron variables demográficas (edad, género, peso corporal y raza), aclaramiento de creatinina (como un marcador de la función renal), niveles de enzimas hepáticas (como un marcador de la función hepática), variables de bioquímica sanguínea y covariables relevantes de la enfermedad al inicio, entre otras. Además, también se evaluó el efecto de los medicamentos concomitantes sobre la farmacocinética del ibudilast.

Se incluyó a un total de 255 sujetos machos y hembras de 21 a 65 años de edad, ambos inclusive, en uno de los dos grupos de tratamiento (ibudilast 100 mg/d o placebo correspondiente). La población del estudio para SPRINT-MS fue una mezcla de MS progresiva primaria (53 %) y secundaria (47 %), edad promedio de 56 años y mediana de la escala de estado de discapacidad expandida (EDSS) = 6,0 al inicio. La aleatorización de los sujetos se estratificó según el estado de la enfermedad (PPMS o SPMS) y según el estado de la terapia inmunomoduladora: “no tratado”, acetato de glatirámero (GA) o interferón beta. Se permitió que los sujetos continuaran el uso de interferón beta (IFN-p) o acetato de glatirámero mientras participaban en este estudio. Durante el estudio, se permitió a los sujetos cambiar los medicamentos de un inyectable al otro. También se permitió el interferón beta-1 pegilado (si lo aprueba la FDA). Se permiten los esteroides inhalados y tópicos. Si se produjo un episodio de recidiva, se permitió un único ciclo de corticoesteroides sistémicos, según lo prescrito por el neurólogo responsable del tratamiento. Los sujetos regresaron a la clínica para las visitas de seguimiento de forma regular en las semanas 4, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 y 96.

Se prohibieron los siguientes medicamentos antes y durante la participación en el estudio:

• Tratamiento sistémico con corticoesteroides en los 3 meses anteriores a la selección (se permiten corticoesteroides inhalados o tópicos);

o Se permitió un único ciclo de tratamiento sistémico con corticoesteroides para el tratamiento de una recidiva clínica

• Uso actual de corticoesteroides sistémicos intermitentes (es decir, metilprednisolona intravenosa mensual o bimensual);

• Inmunosupresores orales (por ejemplo, azatioprina, metotrexato, ciclosporina, teriflunomida [Aubagio®]) en los 6 meses anteriores a la selección;

• Mitoxantrona o natalizumab en los 6 meses anteriores a la selección;

• Fingolimod o fumarato de dimetilo [Tecfidera®] en los 3 meses anteriores a la selección;

• Rituximab u otra terapia con linfocitos B en los 12 meses anteriores a la selección;

• Uso actual de otras terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) de la MS además del acetato de glatirámero y el interferón beta (cualquier formulación).

Se prohíben los siguientes medicamentos durante la participación en el estudio: cimetidina, ciclosporina, dronedarona, lopinavir, probenecid, quinidina (que incluye Neudexta), ranolazina, rifampin, ritonavir y tipranavir.

Para participar en el estudio, los sujetos deben haber tenido un diagnóstico confirmado de MS progresiva secundaria (SPMS) o Ms progresiva primaria (PPMS) de acuerdo con los Criterios del panel internacional de 2010, lesiones típicas de MS en la MRI cerebral de acuerdo con los Criterios de MRI de Swanton y evidencia clínica de progresión de la discapacidad en los 2 años anteriores, medida por cualquiera de los siguientes:

• empeoramiento de EDSS general de al menos 0,5 puntos (puede evaluarse retrospectivamente, pero no durante una recidiva clínica) o

• empeoramiento del 20 % en la marcha de los 25 pies (25-FW) o

• empeoramiento del 20 % en la prueba de clavija de 9 orificios (9-HPT) en cualquiera de las manos.

La fase de tratamiento doble ciego consistió en una visita inicial seguida de 10 visitas programadas a la clínica. La visita inicial tenía que haber tenido lugar en los 45 días posteriores a la visita de selección. En la visita inicial (día 1), los sujetos que completaron todas las evaluaciones de selección y continuaron cumpliendo los criterios de aptitud se aleatorizaron a uno de los dos grupos de tratamiento (ibudilast 100 mg/d o placebo) en una relación 1:1.

La Figura 1 muestra el diseño del estudio. Los sujetos tomaron su primera dosis del medicamento del estudio (30 mg de ibudilast o placebo) la noche de la visita inicial (día 1). La mañana del día 2, todos los sujetos comenzaron un régimen de dosificación de 3 cápsulas BID hasta el día 14. Los sujetos aleatorizados a ibudilast comenzaron con 60 mg/d (30 mg BID) el día 2 y permanecieron con 60 mg/d hasta el día 14. A partir del día 15, todos los sujetos aumentaron la dosificación a un régimen de 5 cápsulas BID; los aleatorizados al grupo de tratamiento con ibudilast estaban tomando 100 mg/d.

Después del día 15, se permitió a los sujetos con efectos secundarios intolerables (por ejemplo, náuseas, diarrea, vértigo) reducir su dosis a 4 cápsulas dos veces al día (80 mg/d para aquellos que toman ibudilast) o 3 cápsulas dos veces al día (60 mg/d para aquellos que toman ibudilast). A los sujetos con efectos secundarios intolerables (por ejemplo, náuseas, diarrea, vértigo) al final del día 14 se les permitió continuar tomando 3 cápsulas dos veces al día a discreción del investigador. A discreción del investigador, la dosis diaria de ibudilast se ajustó potencialmente entre 3 cápsulas dos veces al día, 4 cápsulas dos veces al día y 5 cápsulas dos veces al día durante las primeras 8 semanas de tratamiento. A discreción del investigador, la dosis diaria de ibudilast podría haberse dividido y tomado tres veces al día si fuera necesario para mejorar la tolerabilidad. Al final de las primeras 8 semanas de tratamiento, el sujeto debe haber mantenido su dosis diaria actual del medicamento del estudio (6 cápsulas al día, 8 cápsulas al día o 10 cápsulas al día). El intervalo de dosificación fue dos veces al día o 3 veces al día, a discreción del investigador.

El intervalo de dosificación también podría cambiarse a entre dos y tres veces al día a lo largo de todo el estudio, a discreción del investigador.

Los sujetos regresaron a la clínica para las visitas de seguimiento de forma regular en las semanas 4, 8, 12, 24, 36,

48, 60, 72, 84 y 96. Los sujetos que experimentaron síntomas indicativos de una posible recidiva regresaron a la clínica en los tres días siguientes a la notificación al investigador y se sometieron a las evaluaciones adecuadas. A los sujetos que interrumpieron prematuramente el medicamento del estudio se les pidió que continuaran con el seguimiento del medicamento del estudio de forma semestral hasta el final del estudio (semana 96).

Los datos seleccionados se muestran en Fox y otros, The New England Journal of Medicine, 2018, 846-855, que se incorpora por la presente como referencia en su totalidad. La Tabla 1 indica la población de pacientes.

Los pacientes se sometieron a tomografía de coherencia óptica (OCT) al inicio y cada 24 semanas mediante el uso de dispositivos de dominio espectral Cirrus (n=183) o Spectralis (n=61). El volumen macular y el grosor de la capa plexiforme granular de la célula/interna (GCIP) (solo Cirrus) se realizaron en un centro de lectura central por dos lectores certificados independientes, y las mediciones se promediaron para dar un resultado final. Los criterios de valoración de las imágenes se evaluaron para determinar las diferencias en las tasas de cambio entre los grupos de ensayo a lo largo del tiempo mediante el uso de modelos lineales mixtos. El análisis se realizó de acuerdo con la intención de tratar modificada (ITT) e incluyó todos los valores disponibles en el análisis estadístico.

Las mediciones maculares al inicio se presentan en la Tabla 2. El resultado principal de la OCT, la diferencia entre los grupos de tratamiento en el cambio de pRNFL a lo largo del tiempo en todos los pacientes, mostró una reducción estimada de 0,305 pM (CI del 95 %: -0,1786 a 0,7893) por año de pérdida de pRNFL con ibudilast. La tasa estimada de pérdida de pRNFL por año fue de -0,2630 pM (CI del 95 %: -0,5973 a 0,0714) en el grupo de placebo en comparación con 0,0424 pM (CI del 95 %: -0,3091 a 0,3939) en el grupo de ibudilast. En los pacientes seguidos de OCT Spectralis, la tasa estimada de cambio de volumen macular fue de -0,00503 mm3 (CI del 95 %: -0,02693 a 0,01688) al año para ibudilast y -0,03659 mm3 (CI del 95 %: -0,05824 a 0,01494) al año para placebo (p = 0,044); en los pacientes seguidos de OCT Cirrus, la tasa estimada de cambio de volumen macular fue de -0,00040 mm3 (CI del

95 %: -0,02167 a 0,020866) al año para ibudilast y -0,02083 (CI del 95 %: -0,04134 a -0,00033) para placebo (p=0,1734). Las tasas de pérdida de volumen macular se redujeron en el grupo de ibudilast medido mediante OCT Spectralis (diferencia entre grupos de 0,0316 mm3 por año, CI del 95 %: 0,0008 a 0,0623) y mediante OCT Cirrus (diferencia entre grupos de 0,0204 mm3 por año, CI del 95 %: -0,0090 a 0,0499). El adelgazamiento de la capa plexiforme interna de células ganglionales también mostró un cambio direccional a favor del ibudilast (diferencia entre grupos de 0,4695 pM por año, CI del 95 %: -0,1189 a 1,0578).

La pérdida de volumen macular anual mediante el uso de la OCT Spectralis durante 96 semanas fue más lenta con ibudilast en comparación con el placebo. La OCT Cirrus demostró cambios favorables hacia una reducción de la pérdida de volumen macular y adelgazamiento de la capa GCIP.

Tabla 2. Mediciones maculares al inicio

La descripción se ha descrito de manera amplia y genérica en la presente descripción. Cada una de las especies más estrechas y agrupaciones subgenéricas que caen dentro de la descripción genérica también forman parte de la descripción. Esto incluye la descripción genérica de la descripción con una disposición o limitación negativa que elimina cualquier tema del género, independientemente de si el material escindido se menciona específicamente en la presente descripción o no. La invención se define por las reivindicaciones.

El uso del término “o” en las reivindicaciones se usa para referirse a “y/o” a menos que se indique explícitamente que se refiere solo a alternativas o que las alternativas sean mutuamente excluyentes, aunque la descripción respalda una definición que se refiere solo a alternativas y “y/o”.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para usar en un método para tratar enfermedad/trastorno o lesión oftálmica asociada con una enfermedad/trastorno neurodegenerativo en un paciente humano que lo necesita, en donde la enfermedad/trastorno o lesión oftálmica es una lesión macular, y en donde la enfermedad/trastorno neurodegenerativo es esclerosis múltiple progresiva.

2. Ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el método es para disminuir la pérdida de volumen macular asociada con una esclerosis múltiple progresiva en un paciente humano que lo necesita, en donde la administración del ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, preferentemente disminuye la pérdida de volumen macular en el paciente humano en comparación con la no administración del ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este.

3. Ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para usar de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la esclerosis múltiple progresiva ha progresado más allá de la esclerosis múltiple recidivante remitente, o en donde la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva primaria, preferentemente en donde la esclerosis múltiple progresiva primaria se caracteriza por la progresión de la enfermedad desde su inicio, con mesetas ocasionales y mejoras menores temporales permitidas, pero no recidivas distintas.

4. Ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para usar de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva secundaria, preferentemente en donde la esclerosis múltiple progresiva secundaria se caracteriza como un curso recidivante-remitente inicial, seguido de progresión, con o sin recidivas ocasionales, remisiones menores y mesetas.

5. Ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra durante al menos aproximadamente 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 o 96 semanas, preferentemente en donde el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra durante al menos aproximadamente 1 año, 2 años, 3 años, 4 años o 5 años.

6. Ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administran por vía oral.

7. Ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para usar de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administran en una forma de dosificación de comprimido, cápsula, gránulo o microperla.

8. Ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para usar de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administran en una forma de dosificación líquida.

9. Ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se formula como una formulación de liberación extendida.

10. Ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 4000 mg/día, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 720 mg/día, con mayor preferencia en una cantidad de al menos aproximadamente 30 mg/día.

11. Ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra en una cantidad de aproximadamente 30 mg/día a aproximadamente 200 mg/día.

12. Ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra en una cantidad de aproximadamente 60 mg/día a aproximadamente 600 mg/día, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 60 mg/día a aproximadamente 100 mg/día.

13. Ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra en una cantidad de aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 480 mg/día.

14. Ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra en una cantidad de aproximadamente 30 mg/día, aproximadamente 60 mg/día, aproximadamente 80 mg/día, aproximadamente 90 mg/día, aproximadamente 100 mg/día, aproximadamente 120 mg/día, aproximadamente 150 mg/día, aproximadamente 180 mg/día, aproximadamente 210 mg/día, aproximadamente 240 mg/día, aproximadamente 270 mg/día, aproximadamente 300 mg/día, aproximadamente 360 mg/día, aproximadamente 400 mg/día, aproximadamente 440 mg/día, aproximadamente 480 mg/día, aproximadamente 520 mg/día, aproximadamente 580 mg/día, aproximadamente 600 mg/día, aproximadamente 620 mg/día, aproximadamente 640 mg/día, aproximadamente 680 mg/día, o aproximadamente 720 mg/día, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 60 mg/día, aproximadamente 80 mg/día, o aproximadamente 100 mg/día.

15. Ibudilast, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-14, en donde la cantidad del ibudilast, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, administrada por día se divide en una, dos o tres porciones.