ES2966371T3

ES2966371T3 - Composiciones poliméricas líquidas y sistemas para el aporte prolongado de péptidos como ingredientes farmacéuticos activos

Info

Publication number: ES2966371T3
Application number: ES20789268T
Authority: ES
Inventors: Hima Bindu Gottam; Casas Gerhard Kummerow; John Charles Middleton; Avinash Nangia
Original assignee: Tolmar International Ltd
Current assignee: Tolmar International Ltd
Priority date: 2019-09-30
Filing date: 2020-09-28
Publication date: 2024-04-22
Anticipated expiration: 2040-09-28
Also published as: EP4037660A1; EP4037660B1; FI4037660T3; MX2022003246A; TW202126321A; AR120120A1; AU2020358364A1; WO2021064550A1; CA3154134A1; US20220362383A1; EP4302773A1; DK4037660T3; KR20220075338A; CN114746080A; BR112022004856A2; JP2022551818A; UY38900A

Abstract

Las composiciones farmacéuticas de polímeros líquidos con un polímero líquido biodegradable, un disolvente biocompatible o una combinación o mezcla de disolventes y/o codisolventes y un agente farmacéutico activo que comprende un péptido son útiles para proporcionar una liberación prolongada a largo plazo del fármaco a un sujeto y /o para mejorar la estabilidad del agente farmacéutico activo. En realizaciones, el polímero puede iniciarse con un polietilenglicol de bajo peso molecular y/o puede ser un copolímero de bloque que comprende un bloque de polietilenglicol de bajo peso molecular. En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica polimérica líquida puede incluir un catión divalente, que puede proporcionarse en forma de una sal metálica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones poliméricas líquidas y sistemas para el aporte prolongado de péptidos como ingredientes farmacéuticos activos

Campo de la invención

Esta solicitud pertenece al campo de las composiciones poliméricas líquidas biodegradables que pueden administrarse al cuerpo con jeringas o agujas y que pueden utilizarse para aportar un fármaco, tal como un péptido, al cuerpo durante un período prolongado.

Antecedentes de la invención

Los polímeros biodegradables son bien conocidos por su uso en aplicaciones biomédicas, como suturas, clips quirúrgicos, grapas, implantes y sistemas de aporte de fármacos. Estos polímeros incluyen poliglicolidas, polilactidas, policaprolactonas, polianhídridos, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, poliesteramidas, poliamidas, poliuretanos, policarbonatos, poli(aminoácidos), polifosfacenos, policetales, poli(ésteres de fosfato), polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos y poli(oxalatos de alquileno).

Inicialmente, los polímeros biodegradables eran materiales sólidos que se usaban para formar artículos sólidos como suturas, grapas, clips quirúrgicos, armazones de tejido, implantes o microcápsulas y micropartículas. Debido a que los polímeros eran sólidos, todas sus aplicaciones en el campo biomédico requerían que las estructuras poliméricas se formaran fuera del cuerpo y a continuación se insertaran en el cuerpo para su uso.

La Patente de EE . UU. 5.278.201 de Dunnet al.(la "patente 201") superó los problemas de administración con los implantes sólidos disolviendo los polímeros biodegradables sólidos en un disolvente biocompatible e inyectando la solución en el cuerpo usando jeringas y agujas estándar donde el polímero en la solución precipita o se coagula al entrar en contacto con un líquido corporal acuoso para formar una matriz sólida del implante. El sistema de aporte descrito en la patente '201 ofrecía una serie de ventajas, incluida la facilidad de fabricación de la solución polimérica, la incorporación del fármaco en la solución polimérica justo antes de la administración, lo que conduce a una mayor estabilidad del fármaco y del polímero, así como a la ausencia de pérdida del fármaco durante el procedimiento de fabricación, y la capacidad de esterilizar finalmente la solución de polímero, así como el fármaco. Sin embargo, todavía quedaban varias desventajas con este sistema polimérico que se formain situ.Debido a que los polímeros usados eran sólidos con pesos moleculares relativamente altos, las soluciones poliméricas formadas a partir de la combinación de los polímeros sólidos y los disolventes biocompatibles eran bastante viscosas. Debido a la alta viscosidad, se requerían agujas de gran calibre de un calibre 18-21 para la administración y se necesitaba una fuerza de inyección considerable. Además, las soluciones viscosas no se inyectaban fácilmente en el tejido muscular y los implantes sólidos formados a partir de estas soluciones poliméricas tendían a provocar irritación local del tejido muscular. Por esta razón, las soluciones poliméricas anteriores normalmente se inyectaban por vía subcutánea, donde el material formaría protuberancias bastante claras y perceptibles.

La Patente de EE . UU. 8.187.640 de Dunn (la "patente '640") abordó los problemas asociados con los implantes sólidos de la patente '201. La patente '640 divulgaba composiciones de un polímero líquido biodegradable combinado con un disolvente biocompatible, disolvente que se disiparía cuando las composiciones de polímero líquido/disolvente se colocaran en un cuerpo, formando así un material polimérico líquido viscoso en forma de una película, un revestimiento, un bloque u otra masa. El material polimérico líquido viscoso no se solidifica tras la inyección en el cuerpo, sino que permanecein situen forma de líquido viscoso y, cuando se combina con un fármaco, proporciona tanto una descarga inicial como una liberación prolongada del fármaco.

La Publicación PCT n° WO2017024027 describe la elaboración del sistema de aporte polimérico líquido de baja viscosidad que se divulga en la patente '640 para determinar la velocidad y duración de la liberación de fármacos después de la administración subcutánea del sistema de aporte cargado de fármaco. Se determinó que el sistema de aporte de la patente '640 no es adecuado para el aporte prolongado a largo plazo de fármacos más allá de, p. ej., 14 días. La Publicación PCT n° WO2017024027 divulga una composición polimérica líquida diferente a la descrita en la patente '640, que proporcionaba una liberación prolongada de fármacos notablemente mejorada en comparación con la patente '640. La composición polimérica líquida descrita en la Publicación PCT n° WO2017024027 incluía un polímero líquido biodegradable con al menos un grupo terminal ácido carboxílico y una relación de unidades monoméricas a grupos terminales ácido carboxílico entre aproximadamente 5:1 y aproximadamente 90:1.

Mantener la estabilidad química y física del ingrediente farmacéutico activo durante todo el ciclo vital del producto farmacéutico es un desafío importante en el desarrollo de vehículos poliméricos de aporte farmacéutico cuyos ingredientes activos son sensibles a la degradación ácida, como los fármacos peptídicos. Por ejemplo, durante la degradación hidrolítica de un implante poliméricoin vivo, el pH del entorno que rodea el implante polimérico disminuye, lo que puede dar como resultado inestabilidad del péptido. Estudios anteriores también han demostrado que los fármacos peptídicos son propensos a degradarse en presencia de polímeros que contienen lactida y/o glicolida, dependiendo de la secuencia primaria y la estructura de orden superior del péptido. Por tanto, existe una necesidad en la técnica de composiciones y sistemas poliméricos de aporte farmacéutico que comprendan fármacos peptídicos, en los que el fármaco peptídico permanezca estable para proporcionar una liberación prolongada adecuada para una aplicación buscada.

Sumario de la invención

Un aspecto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéutico activo que comprende un péptido o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el péptido comprende al menos un grupo amino accesible; y un copolímero de bloques líquido biodegradable que comprende un bloque copolimérico que comprende: (1) residuos monoméricos seleccionados del grupo que consiste en D,L-lactida, D-lactida, L-lactida y glicolida y combinaciones de las mismas y (2) residuos monoméricos seleccionados del grupo que consiste en £-caprolactona, carbonato de trimetileno y combinaciones de los mismos; y un bloque polimérico que comprende un polietilenglicol (PEG ) de bajo peso molecular; donde el copolímero de bloques líquido biodegradable se sintetiza mediante iniciación con el P E G de bajo peso molecular; y donde la viscosidad del copolímero de bloques líquido biodegradable no aumenta espontáneamente con un aumento de la temperatura.

El copolímero de bloques líquido biodegradable no es un termogel inverso.

Los grupos terminales del copolímero de bloques líquido biodegradable no están modificados covalentemente.

En realizaciones, el copolímero de bloques biodegradable puede ser un copolímero de tres bloques según la fórmula: A-B-A, donde A es el bloque copolimérico de (i) y B es el bloque polimérico que comprende PEG .

En realizaciones, el copolímero de bloques biodegradable puede ser un copolímero de dos bloques según la fórmula: A-B o B-A, donde A es el bloque copolimérico de (i) y B es el bloque polimérico que comprende PEG , y el PEG es metoxi-PEG.

En realizaciones, el bloque copolimérico de (i) puede tener una relación molar de residuos monoméricos de lactida o glicolida a residuos monoméricos de caprolactona y/o carbonato de trimetileno entre aproximadamente 10:90 y aproximadamente 90:10.

En realizaciones, el bloque copolimérico de (i) puede tener una relación molar de residuos monoméricos de lactida o glicolida a residuos monoméricos de caprolactona y/o carbonato de trimetileno entre aproximadamente 20:80 y aproximadamente 80:20.

En realizaciones, el bloque copolimérico de (i) puede tener una relación molar de residuos monoméricos de lactida o glicolida a residuos monoméricos de caprolactona y/o carbonato de trimetileno entre aproximadamente 25:75 y aproximadamente 75:25.

En realizaciones, el bloque copolimérico de (i) puede tener una relación molar de residuos monoméricos de lactida a residuos monoméricos de caprolactona y/o carbonato de trimetileno de 75:25.

En realizaciones, una relación molar de residuos de etilenglicol en el PEG de bajo peso molecular con respecto a todos los demás residuos monoméricos en el copolímero biodegradable puede estar entre aproximadamente 10:90 y 50:50.

En realizaciones, una relación molar de residuos de etilenglicol en el PEG de bajo peso molecular a todos los demás residuos monoméricos en el copolímero biodegradable puede ser al menos aproximadamente 10:90.

En realizaciones, una relación molar de residuos de etilenglicol en el PEG de bajo peso molecular a todos los demás residuos monoméricos en el copolímero biodegradable puede ser al menos aproximadamente 20:80.

En realizaciones, una relación molar de residuos de etilenglicol en el PEG de bajo peso molecular a todos los demás residuos monoméricos en el copolímero biodegradable puede ser al menos aproximadamente 30:70.

En realizaciones, una relación molar de residuos monoméricos de lactida o glicolida a monómeros de caprolactona y/o carbonato de trimetileno a residuos de etilenglicol en el copolímero biodegradable puede ser X :Y :Z , donde X puede ser cualquier número entre aproximadamente 25 y aproximadamente 75, Y puede ser cualquier número entre aproximadamente 5 y aproximadamente 45, y Z puede ser cualquier número entre aproximadamente 5 y aproximadamente 55, de modo que la suma de X, Y y Z sea 100.

En realizaciones, el polietilenglicol puede tener un peso molecular promedio en número de 200 a 2000 daltons.

En realizaciones, el peso molecular promedio en número del polietilenglicol de bajo peso molecular puede ser menor que o de aproximadamente 900 daltons.

En realizaciones, el peso molecular promedio en número del polietilenglicol de bajo peso molecular puede ser menor que o de aproximadamente 600 daltons.

En realizaciones, el peso molecular promedio en número del polietilenglicol de bajo peso molecular puede ser menor que o de aproximadamente 400 daltons.

En realizaciones, el peso molecular promedio en número del polietilenglicol de bajo peso molecular es menor que o de aproximadamente 300 daltons.

En realizaciones, la composición farmacéutica puede comprender además un disolvente biocompatible.

En realizaciones, la composición farmacéutica puede comprender además un catión divalente.

En realizaciones, el catión divalente se puede seleccionar del grupo que consiste en magnesio, calcio y cinc.

En realizaciones, el catión divalente se puede proporcionar como una sal metálica. La sal metálica puede seleccionarse, aunque no necesariamente, del grupo que consiste en acetato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, acetato de cinc y cloruro de cinc.

En realizaciones, la sal metálica puede ser acetato de magnesio y el acetato de magnesio puede estar en una concentración de entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 2,75 mg/ml de la composición farmacéutica. En realizaciones, la sal metálica puede ser cloruro de magnesio y el cloruro de magnesio puede estar en una concentración de entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 3,75 mg/ml de la composición farmacéutica. En realizaciones, la sal metálica puede ser cloruro de calcio y el cloruro de calcio puede estar en una concentración de entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 1,6 mg/ml de la composición farmacéutica.

En realizaciones, la sal metálica puede ser acetato de cinc y el acetato de cinc puede estar en una concentración de entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 8,2 mg/ml de la composición farmacéutica.

En realizaciones, la sal metálica puede ser cloruro de cinc y el cloruro de cinc puede estar en una concentración de entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 1,4 mg/ml de la composición farmacéutica.

En realizaciones, el péptido puede comprender al menos dos aminoácidos básicos seleccionados del grupo que consiste en arginina, histidina, lisina y combinaciones de las mismas.

Otro aspecto de la presente divulgación es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéutico activo que comprende un péptido lineal o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el péptido lineal no tiene un grupo amino accesible; un disolvente biocompatible; un copolímero biodegradable que comprende residuos de lactida y residuos monoméricos seleccionados del grupo que consiste en caprolactona, carbonato de trimetileno y combinaciones de los mismos, donde el copolímero biodegradable comprende al menos un grupo terminal ácido carboxílico; y un catión divalente.

En realizaciones, el catión divalente se puede seleccionar del grupo que consiste en magnesio y cinc.

En realizaciones, el catión divalente se puede proporcionar como una sal metálica. La sal metálica puede seleccionarse, aunque no necesariamente, del grupo que consiste en acetato de magnesio, cloruro de cinc y acetato de cinc.

En realizaciones, la sal metálica puede ser acetato de magnesio y el acetato de magnesio puede estar en una concentración de entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 1,65 mg/ml de la composición farmacéutica. En realizaciones, la sal metálica puede ser cloruro de cinc y el cloruro de cinc puede estar en una concentración de entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 1,1 mg/ml de la composición farmacéutica.

En realizaciones, la sal metálica puede ser acetato de cinc y el acetato de cinc puede estar en una concentración de entre aproximadamente 0,01 mg/ml de la composición farmacéutica y aproximadamente 7,15 mg/ml de la composición farmacéutica.

En realizaciones, el copolímero biodegradable se puede sintetizar con un iniciador de hidroxiácido. El iniciador de hidroxiácido puede ser, aunque no necesariamente, ácido glicólico.

Otro aspecto de la presente divulgación es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéutico activo que comprende un péptido cíclico o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el péptido cíclico no tiene grupos amino accesibles o tiene un grupo amino accesible; un disolvente biocompatible; un copolímero biodegradable que comprende residuos de lactida y residuos monoméricos seleccionados del grupo que consiste en caprolactona, carbonato de trimetileno y combinaciones de los mismos, donde el copolímero biodegradable comprende al menos un grupo terminal ácido carboxílico; y un catión divalente.

En realizaciones, el catión divalente puede ser cinc.

En realizaciones, el catión divalente se puede proporcionar como una sal metálica. La sal metálica puede seleccionarse, aunque no necesariamente, del grupo que consiste en cloruro de cinc y acetato de cinc.

En realizaciones, la sal metálica puede ser cloruro de cinc y el cloruro de cinc puede estar en una concentración de entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 1,2 mg/ml de la composición farmacéutica.

En realizaciones, la sal metálica puede ser acetato de cinc y el acetato de cinc puede estar en una concentración de entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 7,3 mg/ml de la composición farmacéutica.

En realizaciones, el copolímero biodegradable se puede formar con un iniciador de hidroxiácido. El iniciador de hidroxiácido puede ser, aunque no necesariamente, ácido glicólico.

En realizaciones, el peso molecular promedio en peso del copolímero biodegradable puede estar entre aproximadamente 1 kDa y aproximadamente 35 kDa.

En realizaciones, el disolvente biocompatible puede comprender al menos uno seleccionado del grupo que consiste en N-metil-2-pirrolidona (NMP), acetona, butirolactona, £-caprolactona, N-ciclohexil-2-pirrolidona, éter monometílico de dietilenglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, lactato de etilo, N-etil-2-pirrolidona, glicerolformal, glicofurol, N-hidroxietil-2-pirrolidona, isopropilidenglicerol, ácido láctico, metoxipolietilenglicol, metoxipropilenglicol, acetato de metilo, metil-etil-cetona, lactato de metilo, polietilenglicol (PEG) de bajo peso molecular (PM), polisorbato 80, polisorbato 60, polisorbato 40, polisorbato 20, aceite de ricino hidrogenado polioxilado 35, aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40, monolaurato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, monooleato de sorbitán, alcohol bencílico, n-propanol, isopropanol, terc-butanol, propilenglicol, 2-pirrolidona, a-tocoferol, triacetina, citrato de tributilo, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de trietilo, ésteres de los mismos, y combinaciones y mezclas de los mismos.

En realizaciones, el disolvente biocompatible puede comprender N-metil-2-pirrolidona (NMP).

En realizaciones, la composición puede tener una viscosidad a temperatura ambiente adecuada para inyección.

En realizaciones, después de la administración de la composición farmacéutica a un animal, el disolvente biocompatible puede disiparse en el cuerpo del animal y el copolímero biodegradable puede formar un implante no sólido biodegradablein situen el cuerpo del animal.

Otro aspecto de la presente invención es el uso de una composición farmacéutica como la descrita en el presente documento como medicamento o en el tratamiento de una enfermedad.

Otro aspecto de la presente divulgación es proporcionar un método para tratar a un sujeto con un ingrediente farmacéutico activo, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica como la descrita en el presente documento.

Otro aspecto de la presente divulgación es proporcionar un sistema de aporte para la administración de una composición farmacéutica, que comprende una jeringa; y una composición farmacéutica como la descrita en el presente documento, donde la composición está contenida dentro de la jeringa.

En realizaciones, la jeringa puede ser una jeringa mezcladora.

En realizaciones, la jeringa puede ser un autoinyector.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 muestra el porcentaje de recuperación de acetato de abaloparatida (AA) en función del tiempo (días) a 25°C para formulaciones LPT que comprenden un copolímero de lactida:caprolactona iniciado con diferentes iniciadores de polímeros: polímero iniciado con ácido con una relación molar de lactida a caprolactona de aproximadamente 25:75 (♦, AAX1), polímero iniciado con ácido con una relación molar de lactida a caprolactona de aproximadamente 75:25 (■, AAX2), polímero iniciado con PEG-300 con una relación molar de lactida a caprolactona de aproximadamente 75:25(▲,AAX3) y polímero iniciado con dodecanol con una relación molar de lactida a caprolactona de aproximadamente 75:25 (•, AAX4).

Las Figs. 2A y 2B muestran los cromatogramas de HPLC de una formulación LPT que comprende un polímero LPT iniciado con ácido y acetato de abaloparatida (AA). La Fig. 2A es un cromatograma de una muestra reciente de la formulación (0 días) y la Fig. 2B es un cromatograma de una muestra almacenada durante 2 días a 25°C.

La Fig. 3 muestra el porcentaje de recuperación de acetato de abaloparatida (AA) en función del tiempo (días) a 37°C para formulaciones LPT que comprenden un copolímero de lactida:caprolactona (75:25) iniciado con PEG-300 en presencia de sales de cationes divalentes: cloruro de magnesio (□, AA1), cloruro de calcio (■, AA2), cloruro de cinc (•, AA3) y la formulación de control que no contiene sal(▲,AAX8).

La Fig. 4 muestra el porcentaje de recuperación de acetato de abaloparatida (AA) en función del tiempo (días) a 37°C para formulaciones LPT que comprenden copolímero de lactida:caprolactona iniciado con PEG-300 en presencia de sales de magnesio: 1,1 mg/ml (concentración "baja") de acetato de magnesio (°, AA4), 2,2 mg/ml (concentración "alta") de acetato de magnesio (O , AA5), concentración "baja" de 1,25 mg/ml de cloruro de magnesio (x, AA6), concentración "alta" de 2,5 mg/ml de cloruro de magnesio (□, AA7) y formulación de control que no contiene sal (▲, AAX9).

La Fig. 5 muestra el porcentaje de recuperación de acetato de abaloparatida (AA) en función del tiempo (días) a 37°C para formulaciones LPT que comprenden un copolímero de lactida:caprolactona (75:25) iniciado con PEG-300 en presencia de acetato de magnesio: 0,55 mg/ml (concentración "baja") de acetato de magnesio (°, AA8), 1,1 mg/ml (concentración "alta") de acetato de magnesio (O , AA9) y formulación de control que no contiene sal (▲, AAX10).

La Fig. 6 muestra el porcentaje de recuperación de acetato de abaloparatida (AA) en función del tiempo (días) a 37°C para formulaciones LPT que comprenden un copolímero de lactida:caprolactona (75:25) iniciado con PEG-300 en presencia de sales de cinc: 2,5 mg/ml (concentración "baja") de acetato de cinc (^s, AA10), 5,68 mg/ml (concentración "alta") de acetato de cinc (+, AA11), 1,0 mg/ml de cloruro de cinc (♦, AA12) y formulación de control que no contiene sal (▲, AAX11).

La Fig. 7 muestra el porcentaje de recuperación de acetato de leuprolida (LA) liberado en función del tiempo (días) a 37°C para formulaciones LPT que comprenden un copolímero de lactida:caprolactona (75:25) iniciado con diferentes iniciadores de polímeros: polímero iniciado con ácido (■, LAX1), polímero iniciado con PEG-300(▲,LAX2) y polímero iniciado con dodecanol (•, LAX3).

La Fig. 8 muestra el porcentaje de recuperación de acetato de leuprolida (LA) en función del tiempo (días) a 37°C para formulaciones LPT que comprenden un copolímero de lactida:caprolactona (75:25) iniciado con ácido en presencia de acetato de magnesio: 0,53 mg/ml (concentración "baja") de acetato de magnesio (°, LA1), 1,08 mg/ml (concentración "alta") de acetato de magnesio (O , LA2) y formulación de control que no contiene sal (■, LAX4).

La Fig. 9 muestra el porcentaje de recuperación de acetato de leuprolida (LA) en función del tiempo (días) a 37°C para formulaciones LPT que comprenden un copolímero de lactida:caprolactona (75:25) iniciado con ácido en presencia de sales de cinc: 2,14 mg/ml (concentración "baja") de acetato de cinc ( ^ , LA3), 5,0 mg/ml (concentración "alta") de acetato de cinc (+, LA4), 0,15 mg/ml (concentración "baja") de cloruro de cinc (•, LA5), 0,93 mg/ml (concentración "alta") de cloruro de cinc (♦, LA6) y formulación de control que no contiene sal (■, LAX4).

La Fig. 10 muestra el porcentaje de recuperación de acetato de lanreotida (LNA) en función del tiempo (días) a 37°C para formulaciones LPT que comprenden un copolímero de lactida:caprolactona (75:25) iniciado con diferentes iniciadores de polímero: polímero iniciado con ácido (■, LNAX1), polímero iniciado con dodecanol (•, LNAX2) y polímero iniciado con P e G-300(▲,LNAX3).

La Fig. 11 muestra el porcentaje de recuperación de acetato de lanreotida (LNA) en función del tiempo (días) a 37°C para formulaciones LPT que comprenden un copolímero de lactida:caprolactona iniciado con ácido (75:25) en presencia de acetato de magnesio: 0,55 mg/ml (concentración "baja") de acetato de magnesio (•, LNA1), 1,1 mg/ml (concentración "alta") de acetato de magnesio (♦, LNA2) y formulación de control que no contiene sal (■, LNAX4).

La Fig. 12 muestra el porcentaje de recuperación de acetato de lanreotida (LNA) en función del tiempo (días) a 37°C para formulaciones LPT que comprenden un copolímero de lactida:caprolactona (75:25) iniciado con ácido en presencia de sales de cinc: 2,3 mg/ml (concentración "baja") de acetato de cinc (^K, LNA3), 5,0 mg/ml (concentración "alta") de acetato de cinc (+, LNA4), 0,2 mg/ml (concentración "baja") de cloruro de cinc (•, LNA5), 1,0 mg/ml (concentración "alta") de cloruro de cinc (♦, LNA6) y formulación de control que no contiene sal (■, LNAX4).

La Fig. 13 muestra el porcentaje de recuperación de acetato de octreotida (OA) en función del tiempo (días) a 37°C para formulaciones LPT que comprenden un copolímero de lactida:caprolactona (75:25) iniciado con diferentes iniciadores de polímero: polímero iniciado con ácido (■, OAX1), polímero iniciado con dodecanol (•, OAX3) y polímero iniciado con p E g -300 (▲, OAX4).

La Fig. 14 muestra el porcentaje de recuperación de acetato de octreotida (OA) en función del tiempo (días) a 37°C para formulaciones LPT que comprenden un copolímero de lactida:caprolactona (75:25) iniciado con ácido en presencia de acetato de magnesio: 0,55 mg/ml (concentración "baja") de acetato de magnesio (°, OA1), 1,1 mg/ml (concentración "alta") de acetato de magnesio (O , OA2) y formulación de control que no contiene sal (■, OAX2).

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere generalmente a formulaciones farmacéuticas de liberación prolongada que incluyen polímeros líquidos biodegradables. Ciertos ingredientes farmacéuticos activos (API), como los fármacos peptídicos, son propensos a la degradación química o física, incluida, entre otras, la degradación y acilación ácida, en presencia de polímeros que contienen lactida y/o glicolida (p. ej., polímeros de poli(lactida-co-glicolida) (PLG)) usados en composiciones farmacéuticas de la técnica anterior. El efecto de los copolímeros de poli(lactida-co-glicolida) (PLG) sobre la estabilidad de una molécula peptídica puede verse influenciado por muchos factores, como la relación de monómeros, el peso molecular, el índice de polidispersidad (PDI), el grupo terminal del polímero y la solubilidad del fármaco, las propiedades del disolvente y la concentración del polímero en solución. En consecuencia, mantener la estabilidad durante todo el ciclo vital de un producto basado en polímeros de liberación prolongada puede ser un desafío importante para moléculas de fármaco que son sensibles a la degradación ácida, como los fármacos peptídicos. Por ejemplo, el pH disminuirá en el entorno local, durante la degradación hidrolítica de un implante polimérico, y esto puede dar como resultado la inestabilidad del péptido, que puede exacerbarse aún más a temperaturas más altas, como la temperatura corporal. Por tanto, puede resultar especialmente difícil formular composiciones farmacéuticamente aceptables de estos tipos de API que permitan una liberación prolongada del fármaco.

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen péptidos que son adecuadas, entre otros usos, para la liberación prolongada del API tras su administración a un paciente. La presente invención logra este y otros beneficios proporcionando composiciones farmacéuticas poliméricas líquidas biodegradables en las que la estabilidad del fármaco peptídico se mejora mediante la selección de un sistema polimérico líquido apropiado y, en algunas realizaciones, mediante la inclusión adicional de un disolvente biocompatible o una combinación o mezcla de disolventes y/o codisolventes y/o un catión divalente en la composición. Cuando se proporcionan composiciones y formulaciones farmacéuticas usando el sistema polimérico líquido de la invención, según las enseñanzas proporcionadas en el presente documento, el fármaco peptídico permanece ventajosamente en una forma química y física más estable (p. ej., muestra menos degradación debida a degradación ácida, acilación, etc.) durante la fabricación, el transporte y el almacenamiento de la formulación oin vivodentro del cuerpo del paciente y cuando se expone al ambiente interno del cuerpo del paciente, durante un período más largo que el que se ha logrado mediante las composiciones de la técnica anterior. Los factores que afectan a la estabilidad pueden incluir al menos la composición del péptido, la composición del polímero líquido y la presencia (y, si está presente, identidad y concentración) de un catión divalente dentro de la composición.

Por consiguiente, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas poliméricas líquidas biodegradables que se pueden administrar al cuerpo con jeringas o agujas y que se utilizan para aportar un fármaco (ingrediente farmacéutico activo o API), y en particular un péptido u otro fármaco polimérico, al cuerpo durante un período prolongado. Dichas composiciones pueden aportar API a un paciente en niveles coherentes dentro de un margen terapéutico durante largos períodos para permitir una mayor facilidad de administración, lo que da como resultado un mejor cumplimiento por parte del paciente de los protocolos de administración. En particular, la presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas poliméricas líquidas y formulaciones poliméricas líquidas que incluyen un polímero biodegradable y un ingrediente farmacéutico activo (API) que se caracteriza como un péptido (es decir, un fármaco peptídico), y que en algunas realizaciones puede incluir además un catión divalente y/o un disolvente o una combinación o mezcla de disolventes y/o codisolventes. Las formulaciones poliméricas líquidas de la invención permanecen líquidas después de la administración al cuerpo (p. ej., no forman implantes sólidosin vivo,como se analiza en detalle en el presente documento) y permanecen estables con respecto tanto al polímero como al API en un amplio intervalo de temperaturas.

Se ha descubierto inesperadamente que, en un sistema de aporte polimérico líquido que incluye un polímero líquido biodegradable y fármacos peptídicos que comprenden al menos uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete o más grupos amino accesibles, los péptidos son sensibles a la degradación debido a la exposición a los grupos ácidos y/o los ésteres presentes en el polímero líquido, y que estos péptidos pueden estabilizarse utilizando un copolímero de bloques líquido biodegradable que se inicia mediante un polietilenglicol (PEG ) de bajo peso molecular y/o comprende un bloque polimérico que comprende un PEG de bajo peso molecular. La estabilidad de los fármacos peptídicos se puede mejorar adicionalmente mediante la adición de iones metálicos divalentes.

Además, se ha descubierto inesperadamente que, en un sistema de aporte polimérico líquido que incluye un polímero líquido biodegradable y fármacos peptídicos que comprenden pocos, uno o ningún grupo amino accesible, los fármacos peptídicos pueden estabilizarse mediante la adición de iones metálicos divalentes.

Los sistemas poliméricos líquidos de la presente invención no sufren termogelificación inversa, es decir, no son termogeles inversos y no tienen propiedades de termogelificación. Los termogeles inversos son conocidos y descritos en la técnica anterior, p. ej. en la Patente de EE . UU. 6.201.072 de Rathiet al.,la Publicación de Solicitud de Patente de EE . UU. 2007/0265356 de Kimet al.y la Patente de EE . UU. 9.901.554 de Bruinet al.,la totalidad de las cuales se incorpora en el presente documento por referencia. Los termogeles inversos, o polímeros con propiedades de termogelificación, pueden describirse de la manera más simple como polímeros que, cuando se calientan desde una temperatura inferior hasta una temperatura superior, experimentan una transición de fase de líquido a la temperatura inferior a un gel a la temperatura superior. En otras palabras, los termogeles inversos aumentan espontáneamente su viscosidad y, en muchos casos, se transforman en un gel semisólido a medida que aumenta la temperatura de la solución polimérica, p. ej., por encima de la temperatura de gelificación o transición de fase. A diferencia de los polímeros de termogel inverso, los polímeros líquidos de la presente invención no son sensibles a un cambio de fase o un aumento de la viscosidad debido a un aumento de la temperatura, a lo largo de un intervalo de temperatura que abarca al menos la temperatura ambiente y la temperatura del cuerpo humano, y la viscosidad de estos sistemas poliméricos líquidos es sustancialmente independiente de la temperatura a lo largo de este intervalo de temperatura. Además, las composiciones poliméricas líquidas de la invención permanecen en forma líquidain vivo,es decir, no forman un implante sólidoin vivo,incluso después de que el disolvente se haya disipado del polímero tras la exposición al entorno acuoso del cuerpo.

Además, los polímeros y copolímeros con propiedades de termogelificación inversa también se denominan a menudo "hidrogeles", debido a que estos polímeros normalmente son miscibles o solubles en agua a temperaturas por debajo de las cuales se produce la transición de la fase de gelificación. Por el contrario, los polímeros líquidos biodegradables de la presente invención no son solubles en agua.

Según se usa en el presente documento, el término "grupo amino accesible" se refiere a un grupo amino que está abierto (p. ej., estéricamente abierto) y disponible para reaccionar o realizar un ataque nucleófilo sobre la cadena principal de éster de un polímero o para realizar una reacción ácido-base con un grupo ácido disponible en un polímero.

Según se usa en el presente documento, el término "animal" se refiere a cualquier organismo del reino Animalia. Ejemplos de "animales", según se usa ese término en el presente documento, incluyen, entre otros, seres humanos(Homo sapiens);animales de compañía, como perros, gatos y caballos; y animales de ganado, como ganado vacuno, caprino, ovino y porcino.

Según se usa en el presente documento, el término "biocompatible" significa "no perjudicial para el tejido vivo".

Según se usa en el presente documento, el término "péptido" significa un polímero formado por la conexión covalente de aminoácidos individuales a través de la formación de un enlace peptídico. Los péptidos pueden tener de 2 a 39 aminoácidos de longitud, además de ser de tipo natural o sintético. Además, los péptidos pueden ser de naturaleza lineal o cíclica. Los péptidos pueden existir como compuestos independientes o derivarse de proteínas más grandes y pueden ser de naturaleza no estructurada o mostrar diversos niveles de estructura proteica secundaria, p. ej., plegamiento de hélice a o lámina p. Los péptidos pueden poseer actividad biológica funcional bien solos o bien en combinación con socios de unión adicionales.

Según se usa en el presente documento, el término "biodegradable" se refiere a cualquier material insoluble en agua que se convierte en condiciones fisiológicas en uno o más materiales solubles en agua, sin tener en cuenta ningún mecanismo o proceso de degradación específico. Los polímeros insolubles en agua que se convierten en condiciones fisiológicas en uno o más materiales solubles en agua se denominan en el presente documento "polímeros biodegradables", y ejemplos no limitativos de polímeros biodegradables incluyen polímeros, copolímeros o terpolímeros que comprenden: monómeros de lactida, glicolida, caprolactona, carbonato de trimetileno o dioxanona.

Según se usa en el presente documento, el término "líquido" se refiere a la capacidad de una composición para sufrir una deformación continua bajo un esfuerzo de cizallamiento, independientemente de la presencia o ausencia de un disolvente no acuoso. Las composiciones poliméricas líquidas y los polímeros líquidos según la invención tienen un estado físico líquido a temperatura ambiente y corporal y permanecen líquidosin vivo,es decir, en un ambiente mayoritariamente acuoso. Las composiciones poliméricas líquidas y los polímeros líquidos tienen un volumen definido, pero son una masa amorfa, no cristalina, sin forma definida. Además, los polímeros líquidos según la invención no son solubles en líquidos corporales ni en agua y, por lo tanto, después de la inyección en el cuerpo y la disipación del disolvente, permanecen como una masa cohesiva cuando se inyectan en el cuerpo, sin disiparse significativamente. Además, estas composiciones poliméricas líquidas pueden tener una viscosidad, densidad y fluidez que permitan el aporte de la composición a través de agujas de calibre estándar o de calibre pequeño (p. ej., calibre 18-26) con una fuerza de inyección de baja a moderada usando jeringas estándar. Los polímeros líquidos de la presente invención se pueden caracterizar además por no formar un implante sólidoin situen el cuerpo cuando se inyectan en el cuerpo como parte de un sistema de aporte de fármacos de liberación prolongada que incluye los polímeros líquidos y un disolvente biocompatible o una combinación o mezcla de disolventes y/o codisolventes. En otras palabras, los polímeros líquidos según la presente invención permanecen en una forma sustancialmente líquidain situtras la exposición a un entorno acuoso, tal como tras la inyección en el cuerpo, incluyendodespuésde que el disolvente en la composición administrada se haya disipado. Los polímeros líquidos de la presente invención se pueden caracterizar además por ser no cristalinos, amorfos, no termoplásticos, no termoestables y/o no sólidos. Los "líquidos", según se usa ese término en el presente documento, también pueden exhibir un comportamiento viscoelástico, es decir, características tanto viscosas como elásticas al sufrir deformación, como alargamiento dependiente del tiempo y/o histerético. A modo de ejemplo no limitativo, los materiales viscoelásticos que generalmente son fluidos pero que tienen un carácter parcialmente gelatinoso, tales como masa para pasteles o masa cruda para pizza, y materiales similares, son "líquidos" según se usa ese término en el presente documento. En algunas realizaciones, los materiales que tienen una tensión de fluencia distinta de cero que no se deforman con esfuerzos por debajo de la tensión de fluencia, y que son fácilmente deformables sin una característica de fractura o ruptura del material con un esfuerzo por encima de la tensión de fluencia, pueden ser "líquidos" según se usa ese término en el presente documento.

Según se usan en el presente documento, los términos "polietilenglicol de bajo peso molecular" y "PEG de bajo peso molecular", a menos que se especifique lo contrario, se refieren a polietilenglicoles (PEG ) que tienen un peso molecular promedio en número de no más de 5.000 daltons. En copolímeros de bloques que comprenden tanto un bloque de PEG como un bloque de uno o más monómeros diferentes, el bloque de PEG puede denominarse bloque de "polietilenglicol de bajo peso molecular" o bloque de "PEG de bajo peso molecular" si el peso molecular promedio en número del bloque de PEG solo no es superior a 5.000 daltons, independientemente del peso molecular promedio en número o en peso del copolímero de bloques completo.

Según se usan en el presente documento, los términos "peso molecular" y "peso molecular promedio" pueden referirse al peso molecular promedio en número o al peso molecular promedio en peso. Generalmente, cuando se hace referencia a bloques de PEG o componentes de PEG en el presente documento, se usa el peso molecular promedio en número (p. ej., PEG300 es un PEG que tiene un peso molecular promedio en número de 300 daltons). Generalmente, cuando se hace referencia a un copolímero en el presente documento, incluido un copolímero de dos o tres bloques, se usa el peso molecular promedio en peso. La referencia al "peso molecular promedio en número" o "Mn" se refiere al número total de moléculas en una unidad de masa de polímero y se calcula dividiendo el peso total del polímero por el número total de moléculas. El "peso molecular promedio en peso" o "MW depende no solo del número de moléculas presente, sino también del peso de cada molécula. Por lo tanto, Mw se determina mediante métodos que son sensibles al tamaño molecular en lugar de solo a su número, como las técnicas de dispersión de luz. Según se usa en el presente documento, el peso molecular promedio en peso de un polímero es el peso molecular medido mediante un instrumento de cromatografía de permeación en gel (GPC) convencional (como un Agilent 1260 Infinity Quaternary LC con detector de índice de refracción Agilent G1362A) utilizando estándares de poliestireno y tetrahidrofurano (THF) como disolvente.

Según se usan en el presente documento, los términos "paciente" y "sujeto" son intercambiables y se refieren generalmente a un animal al que se administra o se va a administrar una composición o formulación de la invención.

Según se usa en el presente documento, el término "polímero" se refiere generalmente a polímeros, copolímeros y/o terpolímeros que pueden ser lineales, ramificados, injertados y/o en forma de estrella. Ejemplos no limitativos de polímeros incluyen poliglicolidas, polilactidas, policaprolactonas, polianhídridos, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, poliesteramidas, poliamidas, poliuretanos, policarbonatos, polifosfacenos, policetales, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, polietilenglicoles, poliésteres y poli(oxalatos de alquileno), y copolímeros o terpolímeros que comprenden combinaciones de monómeros de los mismos.

Según se usa en el presente documento, el término "micromolécula" significa un compuesto orgánico que tiene un peso molecular inferior a 900 daltons.

A menos que se especifique lo contrario, todas las relaciones entre monómeros en un copolímero divulgado en el presente documento son relaciones molares.

Según se usa en el presente documento, el término "disolvente" se refiere a un líquido que disuelve un soluto sólido o líquido, o a una fase externa líquida de una suspensión a través de la cual se dispersan partículas sólidas.

Polímeros líquidos

Las composiciones poliméricas líquidas de la invención comprenden un polímero líquido biodegradable. Los polímeros líquidos permanecen en forma líquida (fluida), es decir, sufren una deformación continua bajo una tensión de cizallamiento mayor que cero y/o mayor que una tensión de fluencia, a temperatura ambiente (p. ej., aproximadamente a 25°C) hasta la temperatura corporal (p. ej., a aproximadamente 37°C) o más, incluso después de la disipación del disolvente de la composición polimérica, tal como cuando la composición polimérica se expone a un entorno acuoso o mayoritariamente acuoso (p. ej.in vivo).La característica de ser líquido se logra mediante el control del peso molecular del polímero y la selección y relación de monómeros. Además, el polímero líquido puede tener una viscosidad aparente previa a la inyección que permite que la composición se administre fácilmente y, en algunas realizaciones, es eficaz para proporcionar un perfil de liberación prolongada deseado de un agente biológicamente activo desde el material implantado. Debido a que los polímeros líquidos son líquidos a temperatura ambiente, permiten el uso de concentraciones más bajas del disolvente biocompatible o la combinación o mezcla de disolventes y/o codisolventes a usar en la composición para proporcionar una formulación que se puede usar con jeringa en comparación con las composiciones de polímero/disolvente preparadas con polímeros sólidos.

Ejemplos de polímeros líquidos adecuados que se pueden usar en esta solicitud incluyen poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), polilactida (D,L-lactida, D-lactida, L-lactida), poliglicolida, policaprolactonas, polianhídridos, poliamidas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, polifosfacenos, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, poli(oxalatos de alquileno), poli(succinatos de alquileno), poli(ácido málico), polietilenglicol, ácido hialurónico, quitina y quitosano, y copolímeros, terpolímeros y combinaciones o mezclas de los materiales anteriores. En una realización, el polímero líquido se selecciona del grupo que consiste en una polilactida, una poliglicolida, una policaprolactona, un poli(carbonato de trimetileno), una polidioxanona, un copolímero de los mismos, un terpolímero de los mismos o cualquier combinación de los mismos. Los materiales preferidos incluyen aquellos polímeros, copolímeros o terpolímeros elaborados con lactida, glicolida, caprolactona, pdioxanona, carbonato de trimetileno, 1,5-dioxepan-2-ona, 1,4-dioxepan-2-ona, óxido de etileno, óxido de propileno, anhídrido sebácico y dicetenoacetales/dioles, y ácido láctico con pesos moleculares inferiores y regiones amorfas para limitar la cristalinidad y la posterior solidificación.

Ejemplos no limitativos de polímeros líquidos adecuados según la invención incluyen copolímeros de D,L-lactida, D-lactida, L-lactida o glicolida y £-caprolactona con relaciones molares de lactida (o glicolida)/caprolactona que varían de aproximadamente 90:10 a aproximadamente 10:90, y copolímeros de D,L-lactida, D-lactida, L-lactida o glicolida y carbonato de trimetileno (TMC) con relaciones molares de lactida (o glicolida)/TMC que varían de aproximadamente 90:10 a aproximadamente 10:90. Generalmente, los polímeros líquidos y las composiciones poliméricas líquidas de la invención pueden tener una viscosidad inherente determinada en una solución de 0,10 g/dl de hexafluoroisopropanol a 25°C de 0,05 a 0,50 dl/g.

En algunas realizaciones, el polímero líquido puede ser un copolímero que comprende un primer monómero seleccionado del grupo que consiste en lactida (D,L-lactida, D-lactida y/o L-lactida), glicolida y combinaciones de las mismas y un segundo monómero seleccionado del grupo que consiste en caprolactona, TMC y combinaciones de los mismos. En realizaciones adicionales, el copolímero líquido puede ser un copolímero de bloques que comprende un primer bloque que comprende un primer monómero seleccionado de lactida (D,L-lactida, D-lactida y/o L-lactida), glicolida y combinaciones de las mismas y un segundo monómero seleccionado de caprolactona, TMC y combinaciones de los mismos, y un segundo bloque que comprende polietilenglicol (PEG).

En realizaciones de la composición, el polímero líquido biodegradable es un copolímero de dos monómeros que tienen una relación molar de dos números enteros cualesquiera X a Y, donde cada uno de X e Y es al menos aproximadamente 10 y no más de aproximadamente 90 y la suma de X e Y es 100. En realizaciones de la composición, el polímero líquido biodegradable es un copolímero de dos monómeros que tienen una relación molar de dos números enteros cualesquiera X a Y, donde cada uno de X e Y es al menos aproximadamente 25 y no más de aproximadamente 75 y la suma de X e Y es 100. En algunas realizaciones, los monómeros de lactida o glicolida y los monómeros de caprolactona y/o TMC están presentes en una relación molar de entre aproximadamente 5:95 y aproximadamente 95:5, entre aproximadamente 10:90 y aproximadamente 90:10, entre aproximadamente 20:80 y aproximadamente 80:20, entre aproximadamente 25:75 y aproximadamente 75:25, o entre aproximadamente 30:70 y aproximadamente 70:30. A modo de ejemplo no limitativo, un primer monómero de los dos o más monómeros se puede seleccionar del grupo que consiste en lactida, glicolida y combinaciones de las mismas y un segundo monómero de los dos o más monómeros se puede seleccionar del grupo que consiste en caprolactona, TMC y combinaciones de los mismos.

Ejemplos adicionales de polímeros líquidos adecuados de la invención incluyen polímeros líquidos biodegradables que comprenden un copolímero con residuos de lactida (incluyendo D,L-lactida, D-lactida y/o L-lactida) y/o glicolida, donde el porcentaje molar de los residuos de lactida y/o glicolida constituye más de aproximadamente 5% y menos de aproximadamente 95%. En algunas realizaciones, los residuos monoméricos de lactida y/o glicolida están presentes en al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, en al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 85% o al menos aproximadamente 90% de los residuos monoméricos totales del copolímero. Otros ejemplos de polímeros líquidos adecuados de la invención incluyen polímeros líquidos biodegradables que comprenden un copolímero con residuos de caprolactona y/o carbonato de trimetileno, donde los residuos de caprolactona y/o carbonato de trimetileno constituyen una cantidad superior a aproximadamente 5% e inferior a aproximadamente 95%. En algunas realizaciones, los residuos monoméricos de caprolactona y/o carbonato de trimetileno están presentes en al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%.%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 85% o al menos aproximadamente 90% del total de monómeros del copolímero. Realizaciones adicionales incluyen polímeros líquidos que tienen relaciones molares de aproximadamente 75:25 de D,L-lactida:£-caprolactona y de aproximadamente 75:25 de D,L-lactida:carbonato de trimetileno.

En realizaciones, los polímeros líquidos biodegradables de la invención pueden comprender un bloque polimérico que comprende un polietilenglicol (PEG ) de bajo peso molecular. Además, los polímeros pueden tener una relación de unidades monoméricas de etilenglicol a unidades monoméricas distintas de etilenglicol (por ejemplo, lactida, glicolida, caprolactona, TMC y combinaciones de los mismos) que está entre aproximadamente 5:95 y aproximadamente 35:65, entre aproximadamente 10:90 y aproximadamente 30:70, o entre aproximadamente 15:85 y aproximadamente 25:75. La relación de unidades monoméricas de etilenglicol a unidades monoméricas distintas de etilenglicol puede variar desde cualquier relación de números enteros hasta cualquier otra relación de números enteros dentro del intervalo de aproximadamente 1:99 a aproximadamente 40:60. En algunas realizaciones, la relación de unidades monoméricas de etilenglicol a unidades monoméricas distintas de etilenglicol es aproximadamente 10:90, aproximadamente 20:80 o aproximadamente 30:70.

En realizaciones, el polímero líquido biodegradable se puede formar usando un iniciador seleccionado para proporcionar una estructura deseada, y en particular una estructura de bloques poliméricos o una estructura de grupo terminal deseada, al polímero líquido biodegradable. A modo de ejemplo no limitativo, el polímero se puede formar usando un PEG de bajo peso molecular como iniciador, lo que en realizaciones puede dar como resultado la formación de un copolímero de bloques que comprende un bloque de PEG de bajo peso molecular. A modo de ejemplo no limitativo adicional, el polímero se puede formar usando un ácido orgánico, p. ej. un hidroxiácido tal como ácido glicólico, que en realizaciones puede dar como resultado la formación de un polímero que comprende al menos un grupo terminal ácido carboxílico. Como se establece con mayor detalle en la siguiente descripción y Ejemplos, el iniciador puede seleccionarse, ya sea solo o en combinación con un catión divalente seleccionado, para proporcionar una estabilidad mejorada de un fármaco peptídico en la formulación; a modo de ejemplo no limitativo, se puede usar un polímero iniciado con PEG de bajo peso molecular con o sin un catión divalente para estabilizar un péptido que tiene al menos un grupo amino accesible, y se puede usar un polímero iniciado con ácido en combinación con un catión divalente para estabilizar un péptido que tiene pocos o ningún grupo amino accesible.

Los polímeros líquidos biodegradables de la presente invención no son polímeros de termogelificación inversa. Los polímeros de termogelificación inversa son polímeros que son solubles en agua a una temperatura seleccionada (p. ej. temperatura ambiente o inferior) y experimentan una transición de fase espontánea, es decir, aumento de la viscosidad, a medida que aumenta la temperatura para formar un gel físico a una temperatura elevada (p. ej. la temperatura del cuerpo humano). A diferencia de los termogeles inversos, los polímeros líquidos biodegradables de la presente invención tienen viscosidades que, al menos en un intervalo seleccionado de temperaturas, son sustancialmente independientes de la temperatura y/o no aumentan espontáneamente con un aumento de la temperatura, y en particular pueden permanecer líquidos y /o fluidos tanto a temperatura ambiente como a la temperatura del cuerpo humano. En algunas realizaciones, las propiedades de termogelificación no inversa de los polímeros líquidos biodegradables de la presente invención se pueden lograr proporcionando un polímero líquido biodegradable que tenga grupos terminales que no estén modificados covalentemente, p. ej. por grupos hidrocarbonados alifáticos o grupos acilo.

Los polímeros líquidos biodegradables de la presente invención pueden comprender un copolímero de bloques que comprende al menos dos bloques poliméricos A y B. A modo de ejemplo no limitativo, el bloque A puede comprender primeros residuos monoméricos seleccionados entre D,L-lactida, D-lactida, L-lactida, glicolida o combinaciones de las mismas y segundos residuos monoméricos seleccionados de £-caprolactona, carbonato de trimetileno o combinaciones de los mismos. El bloque B comprende un polietilenglicol (PEG ) de bajo peso molecular. Los bloques pueden disponerse en cualquier número u orden (p. ej. como un copolímero de dos bloques A-B, o un copolímero de tres bloques A-B-A o B-A-B). Dichos polímeros se forman mediante iniciación del primer y segundo residuos monoméricos con un iniciador de PEG de bajo peso molecular. El bloque de PEG puede, en algunas realizaciones, comprender metoxi-PEG. En copolímeros de bloques que comprenden un bloque de PEG de bajo peso molecular, una relación molar de monómeros de etilenglicol a todos los demás monómeros con el copolímero de bloques puede ser al menos aproximadamente 5:95, o al menos aproximadamente 10:90, o al menos aproximadamente 20:80, o al menos aproximadamente 30:70, o al menos aproximadamente 40:60, o al menos aproximadamente 50:50, o cualquier relación de números enteros dentro del intervalo de aproximadamente 1:99 a aproximadamente 60:40. En una realización, una relación molar de monómeros de etilenglicol a todos los demás monómeros con el copolímero de bloques puede estar entre aproximadamente 10:90 y aproximadamente 50:50. A modo de ejemplo no limitativo, una relación molar del primer monómero (por ejemplo, lactida y/o glicolida) al segundo monómero (por ejemplo, caprolactona y/o TMC) al etilenglicol en el polímero en su conjunto puede ser X :Y :Z . donde X puede ser cualquier número entre aproximadamente 25 y aproximadamente 75, Y puede ser cualquier número entre aproximadamente 5 y aproximadamente 45, y Z puede ser cualquier número entre aproximadamente 5 y aproximadamente 55, de modo que la suma de X, Y y Z sea aproximadamente 100. La Tabla 1 ilustra ejemplos no limitativos de polímeros de este tipo.

El PEG puede tener cualquier peso molecular promedio en número entre aproximadamente 200 daltons y aproximadamente 5.000 daltons. En algunas realizaciones, el peso molecular promedio en número del PEG puede ser aproximadamente 4.500 daltons o menos, o aproximadamente 4.000 daltons o menos, o aproximadamente 3.500 daltons o menos, o aproximadamente 3.000 daltons o menos, o aproximadamente 2.500 daltons o menos, o aproximadamente 2000 daltons o menos. En algunas realizaciones, el peso molecular promedio en número del PEG puede ser aproximadamente 1.900 daltons o menos, o aproximadamente 1.800 daltons o menos, o aproximadamente 1.700 daltons o menos, o aproximadamente 1.600 daltons o menos, o aproximadamente 1.500 daltons o menos, o aproximadamente 1.400 daltons o menos, o aproximadamente 1.300 daltons o menos, o aproximadamente 1.200 daltons o menos, o aproximadamente 1.100 daltons o menos, o aproximadamente 1.000 daltons o menos, o aproximadamente 900 daltons o menos, o aproximadamente 800 daltons o menos, o aproximadamente 700 daltons o menos, o aproximadamente 600 daltons o menos, o aproximadamente 500 daltons o menos, o aproximadamente 400 daltons o menos, o aproximadamente 300 daltons o menos, o aproximadamente 200 daltons. En algunas realizaciones, el peso molecular del PEG puede ser aproximadamente 900 daltons o menos, o aproximadamente 800 daltons o menos, o aproximadamente 700 daltons o menos, o aproximadamente 600 daltons o menos, o aproximadamente 500 daltons o menos, o aproximadamente 400 daltons o menos. o menos, o aproximadamente de 300 daltons o menos.

Los polímeros líquidos biodegradables (incluidos polímeros iniciados con PEG e iniciados con ácido) adecuados para su uso en formulaciones según la presente invención pueden tener generalmente un peso molecular promedio en peso de entre aproximadamente 1 kDa y aproximadamente 40 kDa, o entre aproximadamente 1 kDa y aproximadamente 35 kDa, o entre aproximadamente 1 kDa y aproximadamente 30 kDa, o entre aproximadamente 1 kDa y aproximadamente 25 kDa, o entre aproximadamente 1 kDa y aproximadamente 20 kDa, o cualquier valor, en incrementos de números enteros, entre aproximadamente 1 kDa y aproximadamente 40 kDa. En realizaciones, el polímero tiene un peso molecular promedio en peso de al menos aproximadamente 2 kDa, o al menos aproximadamente 3 kDa, o al menos aproximadamente 4 kDa, o al menos aproximadamente 5 kDa, o al menos aproximadamente 6 kDa, o al menos aproximadamente 7 kDa, o al menos aproximadamente 8 kDa, o al menos aproximadamente 9 kDa, o al menos aproximadamente 10 kDa, o al menos aproximadamente 11 kDa, o al menos aproximadamente 12 kDa, o al menos aproximadamente 13 kDa, o al menos aproximadamente 14 kDa, o al menos aproximadamente 15 kDa, o al menos aproximadamente 16 kDa, o al menos aproximadamente 17 kDa, o al menos aproximadamente 18 kDa, o al menos aproximadamente 19 kDa, o al menos aproximadamente 20 kDa, o al menos aproximadamente 21 kDa, o al menos aproximadamente 22 kDa, o al menos aproximadamente 23 kDa, o al menos aproximadamente 24 kDa, o al menos aproximadamente 25 kDa, o al menos aproximadamente 26 kDa, o al menos aproximadamente 27 kDa, o al menos aproximadamente 28 kDa, o al menos aproximadamente 29 kDa, o al menos aproximadamente 30 kDa, o al menos aproximadamente 31 kDa, o al menos aproximadamente 32 kDa, o al menos aproximadamente 33 kDa, o al menos aproximadamente 34 kDa, o al menos aproximadamente 35 kDa.

En realizaciones de la composición, el polímero líquido biodegradable puede constituir entre aproximadamente 0,1% en peso y aproximadamente 50% en peso de la composición, o entre aproximadamente 5% en peso y aproximadamente 45% en peso de la composición, o entre aproximadamente 10% en peso y aproximadamente 40% en peso de la composición, o entre aproximadamente 15% en peso y aproximadamente 35% en peso de la composición, o entre aproximadamente 20% en peso y aproximadamente 30% en peso de la composición, o aproximadamente 20% en peso de la composición, o aproximadamente 25% en peso de la composición, o aproximadamente 30% en peso de la composición. Alternativamente, el polímero líquido biodegradable puede constituir cualquier porcentaje en peso de números enteros de la formulación entre aproximadamente 1% en peso y aproximadamente 50% en peso, o puede constituir un intervalo desde cualquier porcentaje en peso de números enteros de la formulación hasta cualquier otro porcentaje en peso de números enteros de la formulación con puntos finales entre 1% en peso y 50% en peso.

Disolventes

Los disolventes y codisolventes que pueden usarse según la invención son disolventes atóxicos biocompatibles que pueden ser disolventes hidrófilos o hidrófobos, o pueden ser una combinación de disolventes hidrófilos, disolventes hidrófobos o disolventes hidrófilos e hidrófobos, dependiendo del perfil de liberación deseado y la solubilidad del polímero y/o el agente biológicamente activo en la composición de polímero/disolvente. Disolventes y codisolventes adecuados para su uso en realizaciones de la presente invención incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, acetona, benzoato de bencilo, butirolactona, £-caprolactona, N-ciclohexil-2-pirrolidona, éter monometílico de dietilenglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, lactato de etilo, N-etil-2-pirrolidona, glicerolformal, glicofurol, N-hidroxietil-2-pirrolidona, isopropilidenglicerol, ácido láctico, metoxipolietilenglicol, metoxipropilenglicol, acetato de metilo, metil-etil-cetona, lactato de metilo, N-metil-2-pirrolidona (NMP), polietilenglicol (PEG ) de bajo peso molecular (MW), polisorbato 80, polisorbato 60, polisorbato 40, polisorbato 20, aceite de ricino hidrogenado polioxilado 35, aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40, monolaurato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, monooleato de sorbitán, alcohol bencílico, isopropanol, terc-butanol, n-propanol, propilenglicol, 2-pirrolidona, a-tocoferol, triacetina, citrato de tributilo, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de trietilo, furfural, ésteres de los mismos y combinaciones de los mismos.

El disolvente biocompatible o la combinación o mezcla de disolventes y/o codisolventes usados en una composición de la invención comprenderán generalmente entre aproximadamente 20% en peso y aproximadamente 95% en peso de la formulación, o entre aproximadamente 35% en peso y aproximadamente 80% en peso de la formulación, o entre aproximadamente 45% en peso y aproximadamente 65% en peso de la formulación, o entre aproximadamente 45% en peso y aproximadamente 55% en peso de la formulación, o aproximadamente 50% en peso de la formulación, o alternativamente el disolvente o la combinación o mezcla de disolventes y/o codisolventes pueden variar desde cualquier porcentaje en peso en número entero de la formulación hasta cualquier otro porcentaje en peso en número entero de la formulación entre aproximadamente 20% en peso y aproximadamente 95% en peso.

En una realización, la composición polimérica líquida comprende entre aproximadamente 20% en peso y aproximadamente 50% en peso de polímero líquido biodegradable y entre aproximadamente 50% en peso y aproximadamente 70% en peso de disolvente biocompatible. Las concentraciones de polímero líquido/disolvente permiten que las composiciones de polímero líquido/disolvente se inyecten fácilmente con jeringas estándar y agujas de pequeño calibre (por ejemplo, aproximadamente de calibre 18-26). Las composiciones de la invención se pueden administrar al cuerpo de un sujeto humano u otro animal tal como un perro, gato, caballo, vaca, cabra, oveja o cerdo.

Iones metálicos divalentes

Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden comprender además un ion o catión metálico divalente seleccionado para mejorar la estabilidad de un fármaco peptídico en la formulación farmacéutica. Comúnmente, el catión divalente se seleccionará del grupo que consiste en metales alcalinotérreos y metales de transición que normalmente tienen un estado de oxidación 2, y lo más comúnmente se seleccionará del grupo que consiste en magnesio, calcio y cinc. El catión divalente puede, en realizaciones, proporcionarse como una sal metálica, es decir, junto con un anión; a modo de ejemplo no limitativo, el anión se puede seleccionar del grupo que consiste en acetato y cloruro, y por tanto la sal metálica puede ser el acetato o cloruro del metal seleccionado (p. ej., el acetato o cloruro de magnesio, calcio o cinc).). Debido a que cada catión divalente y/o sal metálica puede tener un efecto diferente sobre la estabilidad de un péptido particular, el catión divalente y/o la sal metálica puede seleccionarse para proporcionar una estabilidad mejorada basándose en el péptido que se desea incorporar en la formulación, como se describe con más detalle en la descripción y los Ejemplos siguientes.

La concentración de una sal metálica que comprende un catión divalente en la composición farmacéutica se puede seleccionar basándose en diversos factores descritos en el presente documento, que incluyen, entre otros, el efecto potenciador de la estabilidad de la sal metálica sobre el péptido de interés y un límite farmacéuticamente aceptable o farmacéuticamente recomendado en la concentración de la sal metálica en la composición farmacéutica.

Como primer ejemplo no limitativo, cuando la sal metálica es acetato de magnesio, el acetato de magnesio puede tener una concentración en la composición farmacéutica de entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 2.75 mg/ml, o entre aproximadamente 0,25 mg/ml y aproximadamente 2,5 mg/ml, o entre aproximadamente 0,5 mg/ml y aproximadamente 2,25 mg/ml.

Como segundo ejemplo no limitativo, cuando la sal metálica es cloruro de magnesio, el cloruro de magnesio puede tener una concentración en la formulación farmacéutica de entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 3.75 mg/ml, o entre aproximadamente 0,6 mg/ml y aproximadamente 3,15 mg/ml, o entre aproximadamente 1,2 mg/ml y aproximadamente 2,55 mg/ml.

Como tercer ejemplo no limitativo, cuando la sal metálica es cloruro de calcio, el cloruro de calcio puede tener una concentración en la formulación farmacéutica de entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 1,6 mg/ml, o entre aproximadamente 0,4 mg/ml y aproximadamente 1,2 mg/ml, o entre aproximadamente 0,75 mg/ml y aproximadamente 0,85 mg/ml.

Como cuarto ejemplo no limitativo, cuando la sal metálica es acetato de cinc, el acetato de cinc puede tener una concentración en la formulación farmacéutica de entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 8,2 mg/ml, o entre aproximadamente 1,05 mg/ml y aproximadamente 6,75 mg/ml, o entre aproximadamente 2,1 mg/ml y aproximadamente 5,7 mg/ml.

Como quinto ejemplo no limitativo, cuando la sal metálica es cloruro de cinc, el cloruro de cinc puede tener una concentración en la formulación farmacéutica de entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 1,4 mg/ml, o entre aproximadamente 0,05 mg/ml y aproximadamente 1,2 mg/ml, o entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 1,05 mg/ml.

Administración

La composición líquida de polímero y disolvente con un agente farmacéutico activo se puede aplicar o inyectar en el cuerpo de un sujeto o sobre un objeto (por ejemplo, una malla, un catéter, un tornillo, una placa, una tachuela, un clavo, una grapa, una esponja, etc.) usando un dispositivo como una jeringa o una aguja. Se puede colocar un dispositivo con la composición sobre el mismo en el cuerpo del sujeto. Vías de inyección adecuadas incluyen, entre otras, cualquier vía parenteral, tal como las vías subcutánea, intramuscular, intraarticular e intradérmica. Otras vías de administración incluyen, entre otras, administración tópica o administración sublingual (tal como sobre una película o sistema similar). A modo de ejemplo no limitativo, las formulaciones poliméricas líquidas de la invención se pueden administrar en una región articular, una región cutánea, una región ocular y/o una región tumoral donde se desea que el API actúe localmente en lugar de sistémicamente. Una ventaja de las formulaciones de la invención es que, debido a la naturaleza líquida de la formulación, forman un implante o depósito que puede caracterizarse como blando, maleable, no rígido y/o no sólido. Estas formulaciones, cuando se administran, por ejemplo, en una región articular u otra región donde la movilidad o la sensibilidad pueden ser un problema, dan como resultado la formación de un implante o depósitoin vivodespués de la administración que tiene características físicas que permiten que el implante o depósito sea mejor tolerado y tenga mucho menos impacto en la movilidad que, por ejemplo, un implante sólido y duro. Después de la inyección o el uso, el disolvente se disipa para dejar un bolo líquido de polímero y agente farmacéutico activo. El componente polimérico líquido de las composiciones de polímero/disolvente implantadas de la invención fluirá y llenará los huecos dejados por el disolvente a medida que se disipa del material implantado. El material polimérico líquido implantado permanece como un líquido con una consistencia fluctuante (fluida) de modo que permanece móvil y comprimible y se biodegrada gradualmente en el cuerpo del sujeto con el tiempo. Debido a que el polímero líquido no es soluble en líquido corporal o agua, el bolo dentro del tejido corporal no se disipa por disolución en líquido corporal, sino que permanece como una masa cohesiva.

Las composiciones de polímero líquido/disolvente se pueden usar como composiciones de liberación prolongada para proporcionar un sistema de aporte en el que se añade un fármaco u otro agente biológicamente activo a la composición de polímero líquido/disolvente para formar una composición farmacéutica polimérica líquida antes de la inyección u otra vía de administración al cuerpo. Tras la exposición al líquido corporal, el disolvente se disuelve o se disipa en el líquido tisular acuoso para dejar el polímero líquido más viscoso para la liberación del agente activo encapsulado o atrapado. El implante polimérico líquido formado a partir de composiciones de la presente invención mediante la disolución o disipación del disolvente se puede usar para controlar la liberación de agentes biológicamente activos con una descarga inicial baja y una liberación prolongada del fármaco.

Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden proporcionarse como un componente de un sistema de aporte que comprende una jeringa, donde la composición farmacéutica está contenida dentro de la jeringa. Por consiguiente, estos sistemas de aporte también están dentro del alcance de la presente invención. En algunas realizaciones, la jeringa puede ser un autoinyector.

Se ha descubierto que las composiciones farmacéuticas poliméricas líquidas de la invención liberan fármacos en un paciente durante un período sorprendentemente largo, liberan una cantidad total sorprendentemente alta de fármaco y permiten la modulación de los perfiles de descarga inicial para lograr una descarga inicial alta o baja, según se desee. En diversas realizaciones, un agente farmacéutico activo en una composición farmacéutica polimérica líquida de la invención se libera en un paciente, por ejemplo, según se determina midiendo los niveles séricos en sangre del agente en un paciente, durante más de tres días, más de una semana, más de dos semanas, más de tres semanas, más de cuatro semanas, más de un mes, más de dos meses, más de tres meses, más de cuatro meses, más de cinco meses, más de seis meses, más de nueve meses o más de un año. Estos niveles de agente pueden ser niveles que tengan un efecto farmacológico o terapéutico.

Una realización de la presente invención es un método para tratar, proporcionar una terapia, curar o prevenir una enfermedad, un trastorno u otra dolencia mediante la administración de una composición farmacéutica polimérica líquida que comprende un agente farmacéutico activo, como se describe en detalle en otras partes del presente documento. Estos métodos pueden usarse para tratar, proporcionar una terapia, curar o prevenir infecciones microbianas o cualquier otra infección por un patógeno, trastornos autoinmunitarios, alergias, inflamaciones, cánceres, trastornos endocrinos, trastornos metabólicos, trastornos neurológicos, trastornos motores, trastornos psicológicos, trastornos cardiovasculares o cualquier otra enfermedad, trastorno u otras dolencias tratadas con los agentes farmacéuticos activos descritos en el presente documento.

Péptidos

Los agentes farmacéuticos activos (p. ej., fármacos peptídicos) que son adecuados para la presente solicitud son agentes biológicamente activos que proporcionan un efecto biológico y que actúan local o sistémicamente en el tratamiento, la terapia, la cura y/o la prevención de una enfermedad, un trastorno u otra dolencia. Ejemplos de fármacos incluyen, sin limitación, fármacos peptídicos, tales como un péptido, polipéptido o proteína. Ejemplos de fármacos peptídicos y poliméricos que son adecuados para la presente solicitud incluyen degarelix, abaloparatida, teriparatida, leuprolida (leuprorelina), dulaglutida, insulina basal, goserelina, triptorelina, nafarelina, buserelina, histrelina, deslorelina, ganirelix, abarelix, teverelix, lanreotida, carfilzomib, hormona del crecimiento humano, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, interleucina, péptidos liberadores de la hormona del crecimiento, péptidos glucagonoides, factor estimulante de colonias de granulocitos, factor de crecimiento nervioso, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento insulinoide, factor de crecimiento endotelial vascular, factor de crecimiento de fibroblastos, octreotida, proteína morfogénica ósea, eritropoyetina, albiglutida, anaritida, angiotensina II, buforina II, calcitonina, carperitida, cecropina P1, cetrorelix, dermaseptina, desmopresina, drosocina, enfuvirtida, etelcalcetida, exenatida, indolicidina, liraglutida, lixisenatida, magainina I, magainina II, nesiritida, neurotensina, pramlintida, ranalexina, semaglutida, taquiplesina, teduglutida, vasopresina, 1-desamino-8-D-argininovasopresina y sales, complejos, profármacos y análogos de los mismos.

Un fármaco adecuado que puede utilizarse en la presente invención es la abaloparatida. La abaloparatida es un fármaco análogo de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) que ha despertado interés como posible tratamiento para la osteoporosis. Al igual que el fármaco relacionado teriparatida, pero a diferencia de los bifosfonatos, la abaloparatida es un agente anabolizante (es decir, de desarrollo óseo). Realizaciones adicionales de la invención incluyen composiciones farmacéuticas poliméricas líquidas de abaloparatida y el uso de las mismas en el tratamiento de la osteoporosis mediante administración a un paciente que tiene osteoporosis en cantidades y programas de dosificación y mediante vías de administración como las divulgadas en otras partes del presente documento, que pueden incluir, sin limitación, dosis intermitentes según sea necesario y prescrito por un médico.

Otro fármaco adecuado que se puede usar en la presente invención es la leuprolida o una sal aceptable de la misma. La leuprolida, también conocida como leuprorelina, es un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (también conocido como agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH)) que ha encontrado usos, a modo de ejemplo no limitativo, en el tratamiento de diversas formas de cáncer, particularmente cánceres de próstata y mama, así como endometriosis, fibromas uterinos y pubertad precoz central (PPC). A modo de ejemplo, el tratamiento del cáncer de próstata avanzado con acetato de leuprolida puede consistir en dosis subcutáneas de 7,5 mg administradas mensualmente, dosis subcutáneas de 22,5 mg administradas cada tres meses, dosis subcutáneas de 30 mg administradas cada cuatro meses o dosis subcutáneas de 45 mg administradas cada seis meses. A modo de ejemplo, el tratamiento de la endometriosis con acetato de leuprolida puede consistir en dosis subcutáneas de 3,75 mg administradas mensualmente durante un máximo de seis meses, o dos dosis de 11,25 mg administradas a intervalos de tres meses. A modo de ejemplo, el tratamiento de los fibromas uterinos con acetato de leuprolida puede consistir en dosis intramusculares de 3,75 mg administradas mensualmente durante un máximo de tres meses, o una dosis única intramuscular de 11,25 mg. Realizaciones adicionales de la invención incluyen composiciones farmacéuticas poliméricas líquidas de leuprolida o ésteres de la misma y el uso de las mismas en el tratamiento del cáncer (incluido el cáncer de próstata y de mama), endometriosis, fibromas uterinos o CPP mediante administración a un paciente que lo necesita en cantidades y programas de dosificación descritos anteriormente y por vías de administración como las divulgadas en otras partes del presente documento.

Realizaciones de la presente invención incluyen composiciones farmacéuticas en las que un fármaco peptídico que comprende al menos un grupo amino accesible (por ejemplo, arginina, histidina, lisina, el extremo N, etc.) se estabiliza utilizando un polímero líquido biodegradable que se inicia mediante un PEG de bajo peso molecular y/o comprende un bloque de PEG de bajo peso molecular, solo o en combinación con un catión divalente. Sin desear limitarse a ninguna teoría, se cree que los polímeros iniciados con PEG pueden retardar la acilación del grupo amino accesible con respecto, por ejemplo, a los polímeros iniciados con ácido o iniciados con dodecanol. Los péptidos usados en estas realizaciones pueden incluir cualquier péptido que comprenda un grupo amino N-terminal y/o cualquier aminoácido natural o no natural que incluya un grupo amino accesible; estos aminoácidos incluyen, entre otros, arginina, histidina, lisina, ácido L-2-amino-3-guanidinopropiónico, ácido 4-guanidinobutírico, Fmoc-Lys(Me,Boc)-OH, cloruro de Fmoc-Lys(Me)3-OH, Fmoc-Lys(palmitoil)-OH e hidrocloruro de DL-5-hidroxilisina. En algunas realizaciones, el fármaco peptídico puede comprender al menos dos grupos amino accesibles. En algunas realizaciones, el fármaco peptídico puede comprender al menos dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o más aminoácidos seleccionados de arginina, histidina, lisina, ácido L-2-amino-3-guanidinopropiónico, ácido 4-guanidinobutírico, Fmoc-Lys(Me,Boc)-OH, cloruro de Fmoc-Lys(Me)3-OH, Fmoc-Lys(palmitoil)-OH e hidrocloruro de DL-5-hidroxilisina, y combinaciones de los mismos, y puede tener adicionalmente un grupo amino N-terminal.

Por consiguiente, péptidos con grupos amino accesibles que son adecuados para su uso en estas realizaciones pueden incluir, entre otros, abaloparatida, albiglutida, anaritida, angiotensina II, buforina II, calcitonina, carperitida, cecropina P1, cetrorelix, dermaseptina, desmopresina, drosocina, enfuvirtida, etelcalcetida, exenatida, indolicidina, liraglutida, lixisenatida, magainina I, magainina II, nesiritida, neurotensina, pramlintida, ranalexina, semaglutida, taquiplesina, teduglutida, teriparatida, vasopresina, 1-desamino-8-D-argininovasopresina y ésteres, sales, complejos, profármacos y análogos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Realizaciones de la presente invención incluyen composiciones farmacéuticas en las que un fármaco peptídico que comprende pocos o ningún grupo amino accesible se estabiliza utilizando un polímero líquido biodegradable que se inicia con un ácido orgánico (p. ej., un hidroxiácido tal como ácido glicólico) y/o comprende un grupo terminal ácido carboxílico, en combinación con un catión divalente. Péptidos adecuados para su uso en estas realizaciones pueden incluir, entre otros, péptidos lineales (por ejemplo, leuprolida), péptidos cíclicos (por ejemplo, lanreotida, octreotida) y ésteres, sales, complejos, profármacos y análogos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y que tienen pocos, o uno o ningún grupo amino accesible.

La concentración de agente farmacéutico activo en las composiciones de la invención depende del fármaco que se incluya en la composición y puede variar de 0,1% a 50% en peso de la composición, incluyendo cualquier porcentaje en número entero a cualquier otro porcentaje en número entero dentro del intervalo de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 50 por ciento en peso. En algunas realizaciones, la concentración del agente farmacéutico activo no es mayor de aproximadamente 25% en peso. Normalmente, para fármacos peptídicos, la concentración de agente en la composición está entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 15% en peso de la composición, o entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 14% en peso de la composición, o entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 13% en peso de la composición, o entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 12% en peso de la composición, o entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 11% en peso de la composición, o entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 10% en peso de la composición, o entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 9% en peso de la composición, o entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 8% en peso de la composición, o entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 7% en peso de la composición, o entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 6% en peso de la composición, o entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 5% en peso de la composición, o entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 4% en peso de la composición, o entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 3% en peso de la composición, o entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 2% en peso de la composición, o entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 1% en peso de la composición, o entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 0,9% en peso de la composición, o entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 0,8% en peso de la composición, o entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 0,7% en peso de la composición, o entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 0,6% en peso de la composición, o entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 0,5% en peso de la composición, o entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 0,4% en peso de la composición, o entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 0,3% en peso de la composición, o entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 0,2% en peso de la composición, incluyendo cualquier incremento de 0,01% en peso entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 15% en peso de la composición. En otras realizaciones, la cantidad de agente farmacéutico activo en las composiciones de la invención puede variar desde cualquier décimo de un porcentaje a cualquier otro décimo de un porcentaje dentro del intervalo de aproximadamente 0,1 por ciento a aproximadamente 50 por ciento en peso.

Debido a que una característica beneficiosa de las composiciones divulgadas en el presente documento es la liberación prolongada mejorada de un agente farmacéutico activo, la cantidad de agente farmacéutico activo será adecuada para el tratamiento a largo plazo con el agente según los espacios de tiempo divulgados en el presente documento. Otras realizaciones de la invención incluyen formulaciones de dosificación única de la composición farmacéutica polimérica líquida que incluyen la composición polimérica líquida que se describe en el presente documento con una cantidad de un agente farmacéutico activo adecuada para una liberación prolongada. Por ejemplo, estas formulaciones de dosificación única pueden incluir suficiente agente farmacéutico activo para el tratamiento de un paciente durante más de tres días, más de una semana, más de dos semanas, más de tres semanas, más de cuatro semanas, más de un mes, más de dos meses, más de tres meses, más de cuatro meses, más de cinco meses, más de seis meses, más de nueve meses o más de un año. Las composiciones pueden administrarse repetidamente según sea necesario (p. ej., cada mes, cada tres meses, cada seis meses, etc.).

El agente farmacéutico activo puede estar en forma de un líquido o un sólido finamente dividido que bien está disuelto o bien está dispersado en la composición de polímero líquido/disolvente. El agente se incorpora a la composición en una cantidad suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado, el perfil de liberación deseado y el período de liberación deseado. No existe un límite superior crítico en la cantidad del agente que se dispersa o disuelve en la solución de polímero líquido/disolvente siempre que la solución tenga una viscosidad fluida a temperatura ambiente aceptable para inyección a través de una aguja de jeringa estándar o de calibre pequeño (p. ej., calibre de 18-26). El límite inferior de la cantidad del agente incorporado en la solución de polímero líquido/disolvente depende de la actividad del agente, la velocidad de liberación necesaria para alcanzar el nivel terapéutico deseado y la duración del tratamiento. Se pueden incorporar agentes farmacéuticos activos tanto solubles como insolubles en el sistema de polímero líquido/disolvente.

Las composiciones de polímero líquido/disolvente que comprenden un agente farmacéutico activo según la presente invención pueden ser apropiadamente bien una "solución", bien una "dispersión" o bien una "suspensión" del agente farmacéutico activo en el polímero biodegradable y el disolvente. En particular, debe entenderse que aunque el polímero líquido esté disuelto en el disolvente, el agente farmacéutico activo bien puede estar disuelto en el polímero y el disolvente (como en una solución) o bien puede formar partículas sólidas suficientemente grandes para suspensión y sedimentación como parte de una mezcla heterogénea (como en una suspensión).

Las composiciones pueden incluir diversos adyuvantes o aditivos, tales como colorantes, diluyentes, vehículos, excipientes, tampones, antioxidantes, inhibidores de la cristalización, modificadores del pH y estabilizadores.

Los inventores han descubierto que la estabilidad de un fármaco peptídico en una composición que contiene un sistema de aporte polimérico líquido según la presente invención que incluye un polímero líquido biodegradable mejora notablemente. Como se describe en el presente documento, la estabilidad se puede mejorar notablemente más allá de la que se obtiene cuando se utiliza un sistema de aporte polimérico líquido similar que difiere en la identidad del grupo terminal iniciador del polímero líquido biodegradable, y la estabilidad se puede mejorar notablemente al incluir en el sistema de aporte polimérico líquido un catión divalente, p. ej. una sal metálica.

Los inventores han descubierto que la estabilidad de un fármaco peptídico que comprende un grupo amino accesible en una composición que contiene un sistema de aporte polimérico líquido según la presente invención que incluye un polímero líquido biodegradable se mejora notablemente mediante el uso de un iniciador de polietilenglicol (PEG ) de bajo peso molecular para iniciar el polímero líquido biodegradable. El PEG de bajo peso molecular se incorpora al polímero líquido biodegradable resultante como un bloque polimérico para formar un copolímero de bloques. Los inventores han descubierto además que la estabilidad del fármaco peptídico puede mejorarse adicionalmente, aunque no necesariamente, incluyendo en la composición un catión metálico divalente seleccionado del grupo que consiste en magnesio, calcio o cinc, y/o una sal metálica seleccionada del grupo consiste en cloruro de magnesio, cloruro de calcio y acetato de cinc.

Los inventores han descubierto que la estabilidad de un fármaco peptídico lineal que comprende pocos o ningún grupo amino accesible en una composición que contiene un sistema de aporte polimérico líquido según la presente invención que incluye un polímero líquido biodegradable se mejora notablemente al incluir en la composición un catión metálico divalente y/o una sal metálica, y en particular un catión metálico divalente seleccionado del grupo que consiste en magnesio y cinc y/o una sal metálica seleccionada del grupo que consiste en acetato de magnesio, cloruro de cinc y acetato de cinc.

Los inventores han descubierto que la estabilidad de un fármaco peptídico cíclico que comprende pocos o ningún grupo amino accesible en una composición que contiene un sistema de aporte polimérico líquido según la presente invención que incluye un polímero líquido biodegradable se mejora notablemente incluyendo en la composición un catión metálico divalente y/o una sal metálica, y en particular un catión de cinc divalente y/o una sal metálica seleccionada del grupo que consiste en cloruro de cinc y acetato de cinc.

La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitativos.

Ejemplos

Ejemplo 1: Métodos para formar formulaciones LPT que comprenden péptidos

El siguiente ejemplo describe la preparación y los métodos de prueba para formulaciones tecnológicas poliméricas líquidas (LPT) que comprenden diversas moléculas peptídicas, y también describe la producción y las propiedades de un gran grupo de polímeros líquidos iniciados con PEG según la presente invención.

Polímeros LP T

Para producir las formulaciones LPT descritas en los Ejemplos 1-10 a continuación, se produjeron polímeros LPT ejemplares usando uno de tres iniciadores diferentes. Específicamente, los polímeros LPT se iniciaron usando 1) ácido glicólico como iniciador (es decir, "polímeros iniciados con ácido"), 2) dodecanol como iniciador (es decir, "polímeros iniciados con dodecanol") o 3) polietilenglicol (PEG ) de bajo peso molecular (es decir, "polímeros iniciados con PEG").

Por ejemplo, para producir los copolímeros líquidos de poli(D,L-lactida-s-caprolactona) (PDLCL), se proporcionaron D,L-lactida, £-caprolactona y el iniciador seleccionado en una cantidad calculada para lograr la relación molar buscada en la composición y el peso molecular promedio en peso buscado. Brevemente, se ensambló y colocó en un baño de aceite un reactor de vidrio de 2 partes de 500 ml equipado con una entrada de nitrógeno, un agitador superior con una guía de agitación con capacidad de vacío y una salida de vacío que conduce a una trampa de vacío y una bomba de vacío. El baño de aceite se ajustó a 100°C y el reactor se puso al vacío para retirar cualquier humedad residual.

Para las composiciones poliméricas iniciadas con un iniciador ácido o dodecanol, el vacío en el reactor se rompió con nitrógeno y el reactor se cargó con las cantidades prescritas de D,L-lactida, iniciador y £-caprolactona a través de un embudo de vidrio. Para composiciones poliméricas iniciadas con PEG , el reactor se carga con PEG antes de agregar D,L-lactida y £-caprolactona, y se purga el vacío para eliminar la humedad en el PEG . Después de esta etapa, se rompió el vacío en el reactor con nitrógeno y se cargó el reactor con las cantidades establecidas de D,L-lactida y £-caprolactona. Para las tres composiciones poliméricas, en esta etapa, el agitador se hizo girar a 10-50 rpm, el baño de aceite se ajustó a 160°C y el sistema se purgó al vacío y se barrió con nitrógeno tres veces. A continuación se dejó el reactor bajo una ligera purga de nitrógeno.

Se preparó una solución de catalizador pesando la cantidad apropiada de 2-etilhexanoato de estaño (II) (octoato estannoso) en un matraz volumétrico de 10 ml y diluyendo hasta la marca con tolueno anhidro. Para todas las composiciones poliméricas descritas en estos Ejemplos, una vez que los monómeros se habían fundido y el baño de aceite había alcanzado 160°C, normalmente se inyectaron 5 ml de la solución de catalizador en una cantidad calculada para lograr 0,03% en peso de solución de catalizador basado en el peso del monómero a través de una jeringa equipada con una aguja de 20 G con punta roma de 15,2 cm (6 pulgadas) con agitación continua. A modo de ejemplo, para una partida de 400 g de polímero, la cantidad de solución de catalizador necesaria para añadir 0,03% en peso de octoato estannoso basado en el peso del monómero se calculó como 0,12 g (en 5 ml de tolueno). También a modo de ejemplo, para una partida de 500 g de polímero, la cantidad necesaria para añadir 0,03% en peso de octoato estannoso basado en el peso del monómero se calculó como 0,15 g (en 5 ml de tolueno).

Después de la inyección de la solución de catalizador, la reacción de polimerización continuó durante 16-18 horas. Después del tiempo de reacción apropiado, la trampa de vacío se sumergió en un baño de hielo y la entrada de nitrógeno se cerró. Se aplicó vacío lentamente a la mezcla de reacción agitada durante 4-6 horas con un vacío final de -559 a -635 mm (-22 a -25 pulgadas) de Hg. El monómero sin reaccionar se recogió en la trampa de vacío. Después del tiempo apropiado se interrumpió el vacío, se purgó el reactor con nitrógeno, se retiró del baño de aceite y se vertió el polímero líquido en un recipiente de metal, vidrio o PYREX.® (vidrio de borosilicato plástico de baja expansión térmica) y se enfrió. El rendimiento era aproximadamente 85% para todas las composiciones poliméricas.

El peso molecular promedio en peso de los polímeros se determinó mediante cromatografía de permeación en gel (GPC) con un detector de índice de refracción (p. ej., Agilent 1260 Infinity Quaternary LC con detector del índice de refracción Agilent G1362A).

La Tabla 1 describe 17 copolímeros de bloques líquidos iniciados con PEG diferentes de la presente invención que se produjeron para tener diversas relaciones molares de monómeros y pesos moleculares promedio en peso buscados. Cada uno de los polímeros descritos en la Tabla 1 es un copolímero de bloques que tiene una estructura A-B-A, donde "A" es un copolímero de poli(D,L-lactida-£-caprolactona) y "B" es un PEG de bajo peso molecular (que ejemplifica un variedad de diferentes iniciadores de PEG de bajo peso molecular). La relación molar de D,L-lactida a £-caprolactona en cada polímero era aproximadamente 75:25. Las cantidades exactas de monómero e iniciador pueden variar cuando se usan diferentes lotes de monómero, o cuando se usan diferentes iniciadores, y las cantidades apropiadas para lograr una relación molar y un peso molecular buscados dados pueden ser calculadas por un experto en la técnica usando las directrices proporcionadas en el presente documento. Para cada uno de los copolímeros de bloques iniciados con PEG líquidos biodegradables, descritos en la Tabla 1, la tabla proporciona: (1) moles de D,L-lactida en el copolímero; (2) moles de £-caprolactona (CL) en el copolímero; (3) identidad del iniciador de PEG de bajo peso molecular específico (Iniciador); (4) moles de PEG en el copolímero (así como los moles de etilenglicol (EG ) en el copolímero); (5) el porcentaje molar de monómeros de D,L-lactida:£-caprolactona:EG (D L:C L:EG ) en cada copolímero; (6) la relación molar de monómeros de D,L-lactida y £-caprolactona a monómeros de EG ((DL+CL/EG) en cada copolímero; (7) y el peso molecular promedio en peso del copolímero de bloques final (kDa). Además, para cada uno de los copolímeros de bloques de la Tabla 1, como se muestra en la tabla, notablemente, todos eran polímeros "líquidos" según se define en la presente invención (Forma física), lo que significa que los polímeros permanecen en forma líquida según se define en el presente documento, incluso después de la inyección y disipación del disolvente, ninguno era soluble en agua (Solubilidad en agua) y ninguno tenía propiedades de termogelificación (Propiedad de termogelificación). En los Ejemplos siguientes se usaron copolímeros iniciados con PEG seleccionados de la Tabla 1.

Los polímeros iniciados con ácido usados en los Ejemplos siguientes eran polímeros líquidos de poli(DL-lactida-co-£-caprolactona) (PDLCL) 75:25 iniciados con ácido glicólico (es decir, polímeros comprendidos por 75% de DL-lactida y 25% de £-caprolactona (mol:mol)), que tienen diversos pesos moleculares según se indica en los Ejemplos individuales. A modo de ejemplo, se puede producir un copolímero de PDLCL 75:25 iniciado con ácido que tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 5 kDa usando 2,2 moles de D,L-lactida y 0,73 moles de £-caprolactona, iniciado con 0,42 moles de ácido glicólico. Las cantidades exactas de monómero e iniciador pueden variar cuando se usan diferentes lotes de monómero, o cuando se usan diferentes iniciadores, y un experto en la técnica puede calcular las cantidades apropiadas para lograr una relación molar y un peso molecular buscados determinados.

Los polímeros iniciados con dodecanol usados en los Ejemplos siguientes eran todos polímeros líquidos de poli(DL-lactida-co-£-caprolactona) (PDLCL) 75:25 iniciados con dodecanol (es decir, polímeros comprendidos por 75% de DL-lactida y 25% de £-caprolactona (mol:mol)), que tienen diversos pesos moleculares según se indica. A modo de ejemplo, se puede producir un copolímero de PDLCL 75:25 iniciado con dodecanol que tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 4 kDa usando 1,65 moles de D,L-lactida y 0,55 moles de £-caprolactona, iniciado con 0,18 moles de dodecanol. Como se analizó anteriormente, las cantidades exactas de monómero e iniciador pueden variar cuando se usan diferentes lotes de monómero, o cuando se usan diferentes iniciadores, y un experto en la técnica puede calcular las cantidades apropiadas para lograr una relación molar y un peso molecular buscados dados.

Soluciones de polímeros LPT .Se combinaron soluciones de polímero LPT que contenían aproximadamente 40% p/p de los diversos polímeros LPT con aproximadamente 60% p/p del disolvente, N-metil-2-pirrolidona (NMP). Por ejemplo, la Tabla 2 proporciona cantidades relativas del polímero y el disolvente, N-metil-2-pirrolidona (NMP), para tres polímeros de PDLCL con una relación molar de D,L-lactida y £-caprolactona de 75:25 que se usaron en algunos de los Ejemplos del presente documento. En el caso del polímero iniciado con PEG300, la relación molar de D,L-lactida a £-caprolactona a etilenglicol era aproximadamente 49,3:18,2:32,6 (véase la Tabla 1, Muestra n° 12). Las soluciones se prepararon pesando los materiales en un frasco FlackTek de 100 g y mezclándolos usando un mezclador de rodillos. Las soluciones se mezclaron durante la noche y se comprobó si había grumos usando una espátula. Se continuó la mezcladura hasta que las soluciones fueran homogéneas y estuvieran libres de grumos. Las soluciones se almacenaron a 5°C hasta que estuvieron listas para cargarse con los ingredientes activos peptídicos.

Tabla 2

Formulaciones LPT.Se prepararon formulaciones de polímero LPT-péptido añadiendo un péptido y una solución polimérica (es decir, un copolímero de la invención combinado con disolvente) en un vial bien de 20 ml o bien de 40 ml, según sea apropiado, y mezclando el contenido durante 30 segundos con una mezcladora vorticial. Para cada una de las formulaciones de polímero LPT-péptido descritas en estos ejemplos, el péptido se añadió a la formulación entre aproximadamente 0,3% y 0,5% p/p. Para cada formulación de polímero LPT-péptido, se analizó la estabilidad de las muestras individuales en tiempos de almacenamiento buscados según se esboza en los Ejemplos siguientes.

En los Ejemplos descritos a continuación, se preparó una formulación de polímero LPT-péptido que comprende: (1) aproximadamente 40% p/p de un polímero líquido de poli(DL-lactida-co-£-caprolactona) (PDLCL) 75:25 del peso molecular indicado y producido usando el iniciador indicado; (2) aproximadamente 60% p/p de N-metil-2-pirrolidona (NMP); y (3) entre aproximadamente 0,3% y aproximadamente 0,5% de un péptido, según se indique.

Para preparar formulaciones de LPT-péptido que comprenden una sal de metal divalente, se preparó y liofilizó una mezcla del péptido y la correspondiente solución de sal metálica. La mezcla liofilizada de péptido/sal metálica se combinó a continuación con la solución de polímero LPT. Brevemente, en primer lugar, se mezcló el péptido con una concentración de solución de sal metálica en agua. Esta solución se mezcló bien usando una mezcladora vorticial o una placa agitadora (basándose en las cantidades) hasta que todo el péptido se disolvía bien. A modo de ejemplo, la preparación de la Muestra AA1 en el Ejemplo 4 a continuación implicaba preparar una solución de 1,3 mg/ml de cloruro de magnesio en agua seguido de la adición de aproximadamente 30 mg de acetato de abaloparatida a 12 ml de una solución de 1,3 mg/ml de cloruro de magnesio en un vial de centelleo de 20 ml y a continuación la mezcladura en vórtex hasta que todo el péptido se disolvía en solución de sal metálica. Después de esta etapa, la mezcla de péptido y solución de sal metálica se liofilizó mediante una técnica de criosecado. Se usó el análisis de la mezcla liofilizada de péptido/sal metálica (torta liofilizada) usando cromatografía de líquidos de rendimiento ultraalto en fase inversa (RP-UHPLC) para determinar el contenido de péptido y calcular la cantidad real requerida de mezcla liofilizada de péptido/sal metálica para proporcionar la cantidad deseada de péptido en la formulación (p. ej., haciendo referencia a la Muestra AA1 en el Ejemplo 4, 5 mg de acetato de abaloparatida por 1 g de formulación final de LPT-péptido, es decir 0,5% p/p de péptido en la formulación)). Finalmente, se pesó la cantidad deseada de péptido/sal metálica liofilizados en un vial de centelleo de 20 ml y se mezcla con la cantidad apropiada de solución de polímero LPT. Por ejemplo, se añadieron aproximadamente 7,5 mg de péptido/sal metálica liofilizados (p. ej., una relación en peso de péptido:sal metálica de 2:1 como se muestra en la Tabla 4 para la Muestra AA1) a aproximadamente 992,5 mg de solución de polímero para formar la solución de polímero LPT.

Ejemplo 2: Formulaciones LPT que comprenden acetato de abaloparatida y polímeros líquidos LPT iniciados con diferentes iniciadores de polímero

Este Ejemplo ilustra que la estabilidad de la abaloparatida se mejora en formulaciones LPT que comprenden un polímero LPT iniciado con P EG , en comparación con formulaciones LPT que comprenden un polímero LPT iniciado con ácido o dodecanol.

El acetato de abaloparatida (AA) es un péptido ejemplar que tiene al menos un grupo amino accesible según la presente invención. Específicamente, el AA tiene siete grupos amino accesibles en forma de cuatro grupos lisina accesibles y tres grupos arginina accesibles en el péptido, así como un extremo N. Las formulaciones de polímero LPT-acetato de abaloparatida se prepararon según el procedimiento esbozado en el Ejemplo 1. En este Ejemplo, el polímero LPT en todos los casos era un copolímero de D,L-lactida y £-caprolactona ("PDLCL") que tenía una relación molar de lactida a caprolactona de aproximadamente 75:25 o 25:75 según se indique, donde el copolímero se iniciaba con el iniciador indicado (véase la Tabla 3). En el caso del copolímero iniciado con PEG300, la relación de lactida a caprolactona a etilenglicol era de aproximadamente 57:21,3:21,7 (véase la Muestra n° 9, Tabla 1). Todas las formulaciones comprendían NMP como disolvente en una cantidad que producía una relación en peso de copolímero a disolvente de aproximadamente 40:60. En cada formulación, se combinaron aproximadamente 5 mg del péptido acetato de abaloparatida con aproximadamente 1000 mg de solución de polímero LPT (p. ej., péptido a aproximadamente 0,5% p/p en la formulación).

Para las pruebas de estabilidad, las muestras se incubaron a 25°C en un horno, hasta que se alcanzaba el tiempo de almacenamiento buscado y, en ese punto, se retiró de la incubadora una sola muestra de una formulación dada de polímero LPT-acetato de abaloparatida y se analizó el contenido de acetato de abaloparatida.

Antes de la prueba, se permitió que las muestras reposaran para que la temperatura de la muestra alcanzara la temperatura ambiente y los viales se mezclaron en vórtex durante aproximadamente 60 segundos antes de la extracción. Para el análisis de la muestra, se transfirieron cuidadosamente 2,0 ml de acetonitrilo/metanol 50:50 al vial de centelleo y se volvió a colocar la tapa, se mezcló en vórtex durante 1 minuto seguido por homogeneización ultrasónica durante 2 minutos. Al mismo vial de centelleo se le añadieron 15,0 ml de agua/metanol 65:35, se volvió a colocar la tapa y se mezcló en vórtex nuevamente durante 1 minuto, seguido de homogeneización ultrasónica durante 2 minutos. Las muestras se filtraron a través de un filtro de politetrafluoroetileno (P TFE ) de 0,2 pm en un vial de cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) después de desechar la primera parte alícuota de ~1 ml. Las muestras se analizaron mediante cromatografía de líquidos de rendimiento ultraalto en fase inversa (RP-UHPLC) usando un método de ensayo de péptidos estándar. En Ejemplos posteriores descritos en el presente documento, las diluciones se duplicaron para analizar muestras con péptidos distintos del acetato de abaloparatida para ajustar las concentraciones de la muestra en función de la absorbancia del péptido; de ahí que el ensayo pueda adaptarse a la intensidad de los picos con los mismos parámetros del método.

Los resultados de las pruebas de estabilidad se proporcionan en la Tabla 3 que muestra (1) el peso molecular del copolímero usado en cada una de las formulaciones, (2) la relación molar de monómeros de D,L-lactida (DL) a £-caprolactona (CL), (3) el iniciador usado para formar el copolímero líquido y (4) el porcentaje de recuperación (p/p) de acetato de abaloparatida de la formulación de LPT-acetato de abaloparatida después de un número dado de días de estabilidad (es decir, en almacenamiento).

Tabla 3

La Figura 1 muestra los resultados de las pruebas de estabilidad para las diversas formulaciones de polímero LPT-acetato de abaloparatida a 25°C (AAX1-AAX4). Los resultados muestran que la estabilidad (medida por el porcentaje p/p de recuperación de péptido de la formulación) del acetato de abaloparatida en el polímero iniciado con PEG-300 (AAX3, ▲) era mayor en comparación con las formulaciones preparadas usando polímeros iniciados con ácido (AAX1, ♦ = PDLCL 25:75 iniciado con ácido; AAX2, ■ = PDLCL 75:25 iniciado con ácido) o polímero iniciado con dodecanol (AAX4, •). Para el polímero iniciado con PEG-300, el porcentaje de recuperación de abaloparatida era aproximadamente 19% después de 9 días a 25°C, mientras que en los polímeros iniciados con ácido y con dodecanol esencialmente toda la abaloparatida ya se había degradado. Los dos polímeros iniciados con ácido, con relaciones variables de monómeros de D,L-lactida a £-caprolactona (75:25 o 25:75), presentan perfiles de recuperación de péptido similares.

Estos resultados muestran que la abaloparatida se puede estabilizar en una formulación de polímero LPT iniciado con PEG , en relación con las formulaciones de polímero LPT iniciado con ácido y con dodecanol.

Ejemplo 3: Mecanismo de degradación de péptidos de formulaciones LPT que comprenden péptidos con grupos amino accesibles

Este Ejemplo ilustra que la degradación del péptido observada en las formulaciones de polímero LPT que comprenden acetato de abaloparatida en el Ejemplo 2 se debe a la acilación que da como resultado la adición de fragmentos de lactoílo sobre la abaloparatida.

Se usaron cromatografía de líquidos-espectrometría de masas (LC-MS) y HPLC para identificar los productos y el mecanismo de degradación del acetato de abaloparatida en presencia de los polímeros LPT iniciados con ácido e iniciados con PEG-300 (PDLCL 75:25) del Ejemplo 2. Para cada polímero LPT, los datos se recogieron en una muestra recién preparada (tiempo de almacenamiento de 0 días) y una que había sido incubada a 25°C durante 2 días en el caso del polímero LPT iniciado con ácido y 3 días en el caso del polímero iniciado con PEG-300.

Las Figuras 2A y 2B muestran una porción ampliada de cromatogramas de HPLC para la formulación de polímero LPT iniciado con ácido-acetato de abaloparatida a los 0 y 2 días, respectivamente, a 25°C. Se observa una fuerte señal de acetato de abaloparatida aproximadamente a los 12,5 minutos. El cromatograma recopilado en la formulación envejecida (2 días) muestra que un pico de degradación, eluido junto al acetato de abaloparatida, es el resultado de la acilación del péptido, lo que también era respaldado por los resultados de LC-MS/MS (datos no mostrados). Se observó la adición de múltiplos de 144 Da en cromatogramas de LC-MS/MS, lo que llevó a la hipótesis de que la acilación (+72 Da) se estaba produciendo potencialmente en alguna combinación de los grupos N-terminal, arginina y/o lisina de la abaloparatida. Se descubrió que la acilación se debía a la interacción con el monómero de lactida del copolímero de PDLCL, lo que daba como resultado la adición de fragmentos de lactoílo a la abaloparatida. Se descubrió que este era el principal mecanismo de degradación que se producía en las formulaciones de abaloparatida. Las muestras de 2 días mostraban evidencia de entre 1 y 6 modificaciones de abaloparatida (principalmente en números pares) por lactida. La ubicación exacta de las modificaciones que se producen en la abaloparatida no se estudió con más detalle.

Se realizó un experimento similar para formulaciones de polímero LPT iniciado con PEG-300-acetato de abaloparatida a los 0 y 3 días a 25°C. El análisis mostró un patrón de acilación similar de abaloparatida con adiciones de 72 Da correspondientes a fragmentos de lactoílo (datos no mostrados). Sin embargo, se observó que la abundancia de especies aciladas en la muestra de polímero iniciado con PEG300 era notablemente menor que la observada en las muestras de polímero iniciado con ácido. Esto es coherente con la mayor estabilidad (perfil de recuperación porcentual) observada para la formulación de polímero LPT iniciado con PEG-300-acetato de abaloparatida a 25°C frente a la observada para la formulación iniciada con ácido en el Ejemplo 2 (véase la Tabla 3).

Ejemplo 4: Formulaciones LPT que comprenden acetato de abaloparatida y sales de metales divalentes

Este ejemplo ilustra que la estabilidad del acetato de abaloparatida se mejora aún más en formulaciones LPT que comprenden polímero LPT iniciado con PEG mediante la adición de iones metálicos divalentes.

Se prepararon formulaciones de polímero LPT-abaloparatida con y sin sales de cloruro metálico según el procedimiento esbozado en el Ejemplo 1. En este ejemplo, el copolímero usado para todas las formulaciones era un copolímero de PDLCL iniciado con PEG300 que tenía una relación molar de lactida a caprolactona de aproximadamente 75:25, y una relación de lactida-caprolactona-etilenglicol de aproximadamente 57:21,3:21,7, y un peso molecular promedio de 7,9 kDa (véase, p. ej., la Tabla 1, Muestra n° 9). Las formulaciones comprendían NMP como disolvente en una cantidad que producía una relación en peso de polímero a disolvente de aproximadamente 40:60. Para preparar formulaciones de LPT-péptido que comprenden una sal metálica divalente, se preparó como una solución una mezcla del péptido acetato de abaloparatida y la sal metálica correspondiente (véase la Tabla 4) y se Mofilizó. La mezcla liofilizada de péptido/sal metálica se combinó a continuación con la solución de polímero LPT en aproximadamente 5 mg del péptido acetato de abaloparatida por aproximadamente 1000 mg de solución de polímero LPT (p. ej., aproximadamente 0,5% p/p de péptido en la formulación).

Para las pruebas de estabilidad acelerada, las muestras se incubaron a 37°C hasta alcanzar el tiempo de almacenamiento buscado. Se analizó el contenido de acetato de abaloparatida recuperado en % p/p de las muestras según el procedimiento esbozado en el Ejemplo 2.

Los resultados de las pruebas de estabilidad se proporcionan en la Tabla 4 para formulaciones que comprenden sales metálicas, AA1 - AA3, y una formulación de control que no contiene sal metálica, AAX8. La Tabla 4 muestra (1) la sal metálica usada, (2) la concentración de la solución de sal metálica (mg/ml) en la formulación final, (3) la relación peso/peso de acetato de abaloparatida a sal metálica en la formulación final (relación péptido:sal metálica) y (4) el porcentaje de recuperación (% p/p) de acetato de abaloparatida de la formulación de polímero LPT-acetato de abaloparatida después de un número dado de días de almacenamiento a 37°C.

Tabla 4

La Figura 3 muestra los resultados de las pruebas de recuperación a 37°C para las diversas formulaciones de polímero LPT-acetato de abaloparatida que comprenden sales de cloruro de metal divalente (AA1 = cloruro de magnesio, □; AA2 = cloruro de calcio, ■; AA3 = cloruro de cinc, •) frente a una formulación de control que no contiene sal metálica (AAX3 = sin sal metálica,▲).Los resultados muestran que la formulación de control, a AX8(▲),se degradaba más rápidamente que las formulaciones AA1, AA2 y AA3 y la recuperación del péptido (acetato de abaloparatida) después de 3 días a 37°C era sólo del 13%, y que casi todo el péptido se perdía después de 7 días a 37°C. Todas las formulaciones de polímero LPT-acetato de abaloparatida que comprenden una sal de cloruro metálico mostraban una estabilización mejorada, en comparación con la formulación sin sal metálica, lo que daba como resultado un mayor porcentaje de recuperación de acetato de abaloparatida durante un período prolongado. La formulación que incluía cloruro de magnesio (□) mostraba el nivel más alto de estabilidad con aproximadamente 82% de acetato de abaloparatida recuperado después de 21 días a 37°C, seguida de la formulación que incluía cloruro de calcio (■) y a continuación cloruro de cinc (•).

Estos resultados demuestran que la estabilidad del acetato de abaloparatida en formulaciones de polímero LPT iniciado con PEG se mejora aún más mediante la inclusión de sales de metales divalentes.

Ejemplo 5: Formulaciones LPT que comprenden acetato de abaloparatida y sales de magnesio

Este Ejemplo ilustra que la estabilidad de la abaloparatida se mejora aún más en formulaciones LPT que comprenden un polímero LPT iniciado con PEG mediante la adición de iones magnesio.

Las diversas formulaciones de polímero LPT-abaloparatida con y sin una sal metálica se prepararon según el procedimiento esbozado en el Ejemplo 1. En este ejemplo, el copolímero usado para todas las formulaciones era un copolímero de PDLCL iniciado con PEG300 que tenía una relación molar de lactida a caprolactona de aproximadamente 75:25, y una relación de lactida-caprolactona-etilenglicol de aproximadamente 57:21,3:21,7, y un peso molecular promedio de 7,9 kDa (véase, p. ej., la Tabla 1, Muestra n° 9). Las formulaciones comprendían NMP como disolvente en una cantidad que producía una relación en peso de polímero a disolvente de aproximadamente 40:60. Para preparar formulaciones de LPT-péptido que comprenden una sal de magnesio, se preparó y liofilizó una mezcla del péptido acetato de abaloparatida y la correspondiente sal de magnesio (véase la Tabla 5). La mezcla liofilizada de péptido/sal metálica se combinó a continuación con la solución de polímero LPT en aproximadamente 5 mg del péptido acetato de abaloparatida por aproximadamente 1000 mg de solución de polímero LPT (por ejemplo, aproximadamente 0,5% p/p de péptido en la formulación).

Las muestras se incubaron a 37°C hasta alcanzar el tiempo de almacenamiento buscado. Se analizó el porcentaje de recuperación de acetato de abaloparatida de las muestras según el procedimiento esbozado en el Ejemplo 2.

Los resultados de las pruebas de estabilidad se proporcionan en la Tabla 5A para formulaciones que comprenden sales metálicas, AA4 - AA7, y una formulación de control que no contiene sal metálica, AAX9. La Tabla 5A muestra (1) la sal metálica usada, (2) la concentración de la sal metálica en la formulación final, (3) la relación en peso de acetato de abaloparatida a sal metálica en la formulación final (Relación péptido:sal metálica) y (4) la recuperación de acetato de abaloparatida de la formulación de LPT-péptido-acetato de abaloparatida después de un número dado de días de almacenamiento a 37°C.

Tabla 5A

La Figura 4 muestra los resultados de las pruebas de estabilidad a 37°C para las diversas formulaciones de polímero LPT iniciado con PEG-acetato de abaloparatida que comprenden sales de magnesio frente a una formulación de control que no contiene sal metálica (AA4-AA7 y a AX9, respectivamente). Los resultados muestran que la formulación de control, AAX9(▲),degradaba más de la mitad del acetato de abaloparatida después de 10 días de almacenamiento a 37°C, y solo se recuperaba aproximadamente 9% del péptido de la muestra de almacenamiento del día 22. La mezcla de polímero LPT iniciado con PEG-abaloparatida que comprende las sales de magnesio (tanto acetato de magnesio (Mg(OAc)<2>) como cloruro de magnesio (MgCh)) presentaba una estabilización mejorada a todas las concentraciones probadas, lo que daba como resultado una menor degradación del acetato de abaloparatida durante el almacenamiento (véase la Figura 4: AA6 = concentración inferior de MgCl<2>(x); AA7 = concentración superior de MgCl<2>(□); AA4 = concentración inferior de Mg(OAc)<2>(°); AA5 = concentración superior de Mg(OAc)<2>(O )). Tanto para MgCl<2>como para Mg(OAc)<2>, una concentración superior de sales de magnesio proporcionaba una mayor estabilización en comparación con concentraciones inferiores de sales de magnesio.

Para evaluar más a fondo el efecto del acetato de magnesio (Mg(OAc)<2>) sobre formulaciones de polímero LPT iniciado con PEG-péptido, se realizó un segundo experimento. En este experimento, se preparó un copolímero de PDLCL iniciado con PEG300 que tenía una relación molar de lactida a caprolactona de aproximadamente 75:25, produciendo un copolímero con una relación molar de lactida a caprolactona a etilenglicol de 57:21,3:21,7 y un peso molecular promedio de 7,9 kDa (véase la Muestra No. 9, Tabla 1). Las formulaciones comprendían NMP como disolvente en una cantidad que producía una relación en peso de polímero a disolvente de aproximadamente 40:60. Para preparar formulaciones de LPT-péptido que comprenden acetato de magnesio, se preparó y liofilizó una mezcla del péptido acetato de abaloparatida y acetato de magnesio. La mezcla liofilizada de péptido/sal metálica se combinó a continuación con la solución de polímero LPT en aproximadamente 5 mg del péptido acetato de abaloparatida por aproximadamente 1000 mg de solución de polímero LPT (por ejemplo, aproximadamente 0,5% p/p de péptido en la formulación).

Las muestras se incubaron a 37°C hasta alcanzar el tiempo de almacenamiento buscado. Se analizó el acetato de abaloparatida de las muestras según el procedimiento esbozado en el Ejemplo 2.

Los resultados de las pruebas de estabilidad se proporcionan en la Tabla 5B para formulaciones que comprenden sales metálicas, AA8 y AA9, y una formulación de control que no contiene sal metálica, AAX10. La Tabla 5B muestra (1) la sal metálica usada, (2) la concentración de la sal metálica en la formulación final, (3) la relación en peso de péptido a sal metálica en la formulación final; y (4) el porcentaje de recuperación de acetato de abaloparatida de la formulación de LPT-péptido-acetato de abaloparatida después de un número dado de días de almacenamiento a 37°C.

Tabla 5B

La Figura 5 muestra el resultado de la prueba de estabilidad de las formulaciones de prueba AA8 (°) y AA9 (O ) con respecto a la formulación de control, AAX10(▲).

La Figura 5 muestra que las formulaciones de control AAX10 (▲) se degradaban más rápidamente que las Formulaciones AA8 y AA9, y la recuperación del acetato de abaloparatida después de tres días de almacenamiento a 37°C era solo 30,82%, y que casi todo el péptido se degradaba después de 14 días de almacenamiento a 37°C. Las formulaciones de polímero LPT iniciado con PEG-acetato de abaloparatida que comprenden acetato de magnesio como sal metálica exhibían perfiles de degradación de péptidos más lentos en relación con la formulación de control. La adición de concentraciones más bajas de acetato de magnesio (0,55 mg/ml, AA8) (°) daba como resultado un perfil de recuperación más alto en comparación con la formulación de control, con las mayores diferencias en el tiempo de almacenamiento más corto de 3 días. La adición de concentraciones más altas de acetato de magnesio (1,1 mg/ml, AA9) (O ) daba como resultado un perfil de recuperación significativamente mayor durante todo el período de almacenamiento de 60 días. Notablemente, después de 60 días de almacenamiento a 37°C, se recuperaba aproximadamente 78% del péptido de la formulación. Estos resultados indican que el acetato de abaloparatida se puede estabilizar para un almacenamiento prolongado mediante la adición de acetato de magnesio, particularmente cuando el acetato de magnesio se añade en concentraciones superiores.

En conjunto, estos resultados demuestran que la estabilidad del acetato de abaloparatida en formulaciones LPT iniciadas con PEG se mejora mediante la inclusión de sales de magnesio en cantidades adecuadas.

Ejemplo 6: Formulaciones LPT que comprenden acetato de abaloparatida y sales de cinc

Este Ejemplo ilustra que la estabilidad de la abaloparatida se mejora aún más en formulaciones LPT que comprenden un polímero LPT iniciado con PEG mediante la adición de iones cinc.

Las diversas formulaciones de polímero LPT-acetato de abaloparatida con y sin una sal metálica se prepararon según el procedimiento esbozado en el Ejemplo 1. En este experimento, se preparó un copolímero de PDLCL iniciado con PEG300, que tenía una relación molar de lactida a caprolactona de aproximadamente 75:25, produciendo un copolímero con una relación molar de lactida a caprolactona a etilenglicol de 57:21,3:21,7 y un peso molecular promedio de 7,9 kDa (véase la Muestra n° 9, Tabla 1). Las formulaciones comprendían NMP como disolvente en una cantidad que producía una relación en peso de polímero a disolvente de aproximadamente 40:60. Para preparar formulaciones de LPT-péptido que comprenden sales de cinc (ZnCl<2>o Zn(OAc)<2>), se preparó y liofilizó una mezcla del péptido acetato de abaloparatida y sal de cinc. La mezcla liofilizada de péptido/sal metálica se combinó a continuación con la solución de polímero LPT en aproximadamente 5 mg del péptido acetato de abaloparatida por aproximadamente 1000 mg de solución de polímero LPT (p. ej., aproximadamente 0,5% p/p de péptido en la formulación).

La Tabla 6 muestra (1) la sal metálica utilizada en cada una de las formulaciones de prueba, (2) la concentración de la sal metálica en la formulación final, (3) la relación en peso de péptido a sal metálica en la formulación final (Relación péptido:sal metálica); y (4) la recuperación de acetato de abaloparatida en función de los días de almacenamiento a 37°C para las formulaciones de prueba AA10-AA12 y también para la formulación de control AAX11, que no comprendía una sal metálica.

Tabla 6

La Figura 6 muestra el resultado de la prueba de estabilidad de las formulaciones de prueba AA10-AA12 con respecto a la formulación de control, AAX11. La Figura 6 muestra que las formulaciones de polímero LPT iniciado con PEG-acetato de abaloparatida que comprenden acetato de cinc como sal metálica también exhibían perfiles de recuperación superiores en relación con la formulación de control(A).La formulación de polímero LPT-acetato de abaloparatida que comprende concentraciones más bajas de acetato de cinc (2,5 mg/ml, AA10) (-®S) daba como resultado una recuperación superior de abaloparatida en comparación con la formulación que comprende concentraciones superiores de acetato de cinc (5,68 mg/ml, AA11) (+) durante un período dado, con aproximadamente 40% frente a 80% de recuperación del péptido después de 21 días de almacenamiento a 37°C. La Figura 6 también muestra que las formulaciones de polímero LPT-acetato de abaloparatida que comprenden cloruro de cinc (1 mg/ml, AA12) (♦) presentaban una recuperación superior a los 3 días de almacenamiento, pero en este experimento, no presentaban una estabilización mejorada del péptido en relación con la formulación de control en tiempos de almacenamiento de aproximadamente 7 días y más.

Estos resultados indican que la estabilidad del acetato de abaloparatida en formulaciones de polímeros LPT iniciados con PEG se puede mejorar mediante la inclusión de sales de cinc y, en particular, acetato de cinc.

Ejemplo 7: Formulaciones LPT que comprenden acetato de leuprolida y polímeros líquidos LPT iniciados con diferentes iniciadores de polímeros

Este Ejemplo ilustra que la estabilidad del acetato de leuprolida es mayor en formulaciones LPT que comprenden un polímero LPT iniciado con ácido, en comparación con un polímero iniciado con PEG o con dodecanol.

El acetato de leuprolida es un péptido lineal que ejemplifica un péptido con pocos, uno o ningún grupo amino accesible. Específicamente, el acetato de leuprolida es un nonapéptido lineal que contiene un grupo arginina en su estructura, es decir, posee un grupo amino, aunque, como se analiza más adelante, el grupo amino no esaccesiblesegún la invención debido al impedimento estérico provocado por un grupo isobutilo voluminoso de la D-leucina. Las diversas formulaciones de polímero LPT-acetato de leuprolida se prepararon según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. En este Ejemplo, el polímero LPT en todos los casos era un copolímero de D,L-lactida y £-caprolactona ("PDLCL") que tenía una relación molar de lactida a caprolactona de aproximadamente 75:25, donde el copolímero se iniciaba con el iniciador indicado (véase la Tabla 3). En el caso del copolímero iniciado con PEG300, la relación de lactida a caprolactona a etilenglicol era de aproximadamente 49,3:18,2:32,6 (véase la Muestra n° 12, Tabla 1). Todas las formulaciones comprendían NMP como disolvente en una cantidad que producía una relación en peso de copolímero a disolvente de aproximadamente 40:60. En cada formulación, se combinaron aproximadamente 4 mg del péptido acetato de leuprolida con aproximadamente 1000 mg de solución de polímero LPT (p. ej., aproximadamente 0,4% p/p de péptido en la formulación).

Las muestras se incubaron a 37°C hasta alcanzar el tiempo de almacenamiento buscado. Se analizó la cantidad de acetato de leuprolida de las muestras según el procedimiento esbozado en el Ejemplo 2.

Los resultados de las pruebas de estabilidad se proporcionan en la Tabla 7 que muestra (1) el peso molecular promedio en peso del copolímero usado en cada una de las formulaciones, (2) el iniciador usado para formar el copolímero líquido, y (3) la recuperación de acetato de leuprolida de la formulación de polímero LPT-acetato de leuprolida después de un número dado de días de almacenamiento a 37°C.

Tabla 7

La Figura 7 muestra perfiles de recuperación para formulaciones de polímero LPT-acetato de leuprolida producidas con los tres iniciadores (LAX1-LAX3) a 37°C. Los resultados muestran que la estabilidad del acetato de leuprolida en el polímero iniciado con ácido (■) era sustancialmente superior en comparación con las formulaciones preparadas usando bien polímeros iniciados con PEG-300(▲)o bien un polímero iniciado con dodecanol (•). Para el polímero iniciado con ácido, el porcentaje de recuperación de acetato de leuprolida era aproximadamente 41% después de 30 días a 37°C, mientras que en los polímeros iniciados con PEG-300 y dodecanol la recuperación a los 30 días era aproximadamente 19% y 16%, respectivamente. Los resultados muestran que los polímeros iniciados con ácido proporcionan un perfil de estabilidad mejorado para las formulaciones de acetato de leuprolida en comparación con los polímeros LPT iniciados con dodecanol o PEG .

Como se analizó anteriormente, el acetato de leuprolida es un péptido lineal que contiene un grupo arginina en su estructura, es decir, que contiene un grupo amino. Aunque la arginina es más básica que la lisina debido a sus estructuras de resonancia que estabilizan/deslocalizan la carga positiva de la arginina mediante la donación de un par de electrones procedente de otros dos nitrógenos en la cadena lateral, el acetato de leuprolida era no obstante estable en las formulaciones LPT iniciadas con ácido, por ejemplo, en comparación con el acetato de abaloparatida, que no era estable en las formulaciones LPT iniciadas con ácido. Esta inesperada mayor estabilidad del acetato de leuprolida puede explicarse por el impedimento estérico provocado por el voluminoso grupo isobutilo de la D-leucina que protege al grupo guanidinio de la arginina del ambiente ácido y ralentiza la reacción con el polímero.

Ejemplo 8: Formulaciones LPT que comprenden acetato de leuprolida y sales metálicas

Este ejemplo ilustra que la estabilidad del acetato de leuprolida se mejora aún más en formulaciones LPT que comprenden un polímero iniciado con ácido mediante la adición de iones metálicos divalentes.

Las diversas formulaciones de polímero LPT-acetato de leuprolida se prepararon según el procedimiento esbozado en el Ejemplo 1. En este ejemplo, el polímero LPT en todos los casos era un copolímero de D,L-lactida y £-caprolactona ("PDLCL") que tenía una relación molar de lactida a caprolactona de aproximadamente 75:25, donde el copolímero se inició con ácido glicólico, produciendo un copolímero con un peso molecular promedio en peso de 5,3 kDa. Todas las formulaciones comprendían NMP como disolvente en una cantidad que producía una relación en peso de copolímero a disolvente de aproximadamente 40:60. Para preparar formulaciones LPT-péptido que comprenden sales metálicas, se preparó y liofilizó una mezcla del péptido acetato de leuprolida y la sal metálica indicada en la Tabla 8. La mezcla liofilizada de péptido/sal metálica se combinó a continuación con la solución de polímero LPT en aproximadamente 4 mg del péptido acetato de leuprolida con aproximadamente 1000 mg de solución de polímero LPT (p. ej., aproximadamente 0,4% p/p de péptido en la formulación).

Las muestras que se presentan en la Tabla 8 se incubaron a 37°C, hasta que se alcanzaba el tiempo de almacenamiento buscado. Se determinó el acetato de leuprolida de las muestras según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.

La Tabla 8 muestra (1) la sal metálica usada en cada una de las formulaciones de prueba, (2) la concentración de la sal en la formulación final, (3) la relación en peso de péptido a sal metálica en la formulación final (Relación péptido:sal metálica) y (4) el porcentaje de recuperación de acetato de leuprolida (p/p) después del número indicado de días de almacenamiento a 37°C.

Tabla 8

La Figura 8 muestra perfiles de recuperación para formulaciones de acetato de leuprolida iniciadas con ácido que comprenden una concentración superior de acetato de magnesio (1,08 mg/ml, LA2) (O ) y una concentración inferior de acetato de magnesio (0,53 mg/ml, LA1) (°) en comparación con la formulación de control que no incluía una sal metálica (LAX4) (■) durante un período de almacenamiento de hasta 60 días a 37°C. Los perfiles de recuperación para las tres formulaciones son similares en tiempos de almacenamiento de 3 días y menos. En tiempos de almacenamiento de 7 días y más, la formulación que comprende una concentración superior de acetato de magnesio (1,08 mg/ml, LA2) muestra una estabilidad mejorada, lo que da como resultado una recuperación superior de acetato de leuprolida en comparación con la formulación de control, así como con la formulación que comprende una concentración inferior de acetato de magnesio (0,53 mg/ml, LA1). El perfil de recuperación de la formulación que comprende una concentración inferior de acetato de magnesio es similar al perfil de recuperación de la formulación de control. Estos resultados indican que el acetato de leuprolida puede estabilizarse mediante la combinación del polímero LPT iniciado con ácido y acetato de magnesio.

La Figura 9 muestra perfiles de recuperación para formulaciones de polímero LPT iniciado con ácido-acetato de leuprolida que comprenden acetato de cinc (2,14 mg/ml, LA3 y 5,0 mg/ml, LA4) ((^E) y (+), respectivamente) o cloruro de cinc (0,15 mg/ml, LA5 y 0,93 mg/ml, LA6) ((•) y (♦), respectivamente) como sales metálicas, en comparación con la formulación de control iniciada con ácido que no incluía una sal metálica (LAX4) (■), durante un período de almacenamiento de hasta 21 días a 37°C. El acetato de leuprolida en las formulaciones que comprenden bien cloruro de cinc (LA5 y LA6) o bien acetato de cinc (LA3 y LA4) se degrada más lentamente en comparación con la formulación de control, con una diferencia significativa en los perfiles de recuperación del acetato de leuprolida para las formulaciones que comprenden bien cloruro de cinc o bien acetato de cinc los días 7, 14 y 21 en comparación con la formulación de control. La formulación que comprende una concentración superior de cloruro de cinc como sal metálica (0,93 mg/ml, LA6) (♦) mostraba la mayor recuperación, especialmente en un tiempo de almacenamiento más prolongado de 14 días y más.

Estos resultados indican que la estabilidad del acetato de leuprolida en formulaciones de polímeros LPT iniciados con ácido se puede mejorar mediante la inclusión de sales de cinc, incluyendo en concentraciones más bajas y más altas de estas sales.

Ejemplo 9: Formulaciones LPT que comprenden acetato de lanreotida y polímeros líquidos LPT iniciados con diferentes iniciadores de polímero y sales metálicas.

Este ejemplo ilustra que la estabilidad del acetato de lanreotida se mejora en formulaciones LPT que comprenden un polímero LPT iniciado con ácido y que la estabilidad del acetato de lanreotida se puede mejorar aún más mediante la adición de iones metálicos divalentes tales como magnesio o cinc.

Se produjeron formulaciones LPT que comprenden acetato de lanreotida como se describe en el Ejemplo 1 y se muestran en la Tabla 9A y la Tabla 9B. El acetato de lanreotida es un péptido cíclico ejemplar que contiene pocos, uno o ningún grupo amino accesible. Específicamente, el acetato de lanreotida es un péptido cíclico que contiene un grupo lisina en su estructura, es decir, posee un grupo amino accesible, según la invención. Las diversas formulaciones de polímero LPT-acetato de lanreotida se prepararon según el procedimiento esbozado en el Ejemplo 1.

En este ejemplo, el polímero LPT en todos los casos era un copolímero de D,L-lactida y £-caprolactona ("PDLCL") que tenía una relación molar de lactida a caprolactona de aproximadamente 75:25. En el experimento descrito en la Tabla 9A, el copolímero se inició con el iniciador indicado, produciendo un copolímero que tenía el peso molecular promedio en peso indicado. En el caso del copolímero iniciado con PEG300 en la Tabla 9A, la relación de lactida a caprolactona a etilenglicol era de aproximadamente 49,3:18,2:32,6 (véase la Muestra n° 12, Tabla 1). En el experimento mostrado en la Tabla 9B, el polímero LPT usado en todas las formulaciones de prueba era un PDLCL 75:25 iniciado con ácido glicólico que tenía un peso molecular promedio en peso de 5,3 kDa. Todas las formulaciones comprendían NMP como disolvente en una cantidad que producía una relación en peso de copolímero a disolvente de aproximadamente 40:60. En cada formulación LPT que se muestra en la Tabla 9A, se combinaron aproximadamente 3 mg del péptido acetato de lanreotida con aproximadamente 1000 mg de solución de polímero l Pt (p. ej., aproximadamente 0,3% p/p de péptido en la formulación). Para preparar formulaciones LPT-péptido que comprenden sales metálicas mostradas en la Figura 9B, se preparó y liofilizó una mezcla del péptido acetato de lanreotida y la sal metálica indicada en la Tabla 9B. La mezcla liofilizada de péptido/sal metálica se combinó a continuación con la solución de polímero LPT en aproximadamente 3 mg del péptido acetato de lanreotida por aproximadamente 1000 mg de solución de polímero LPT (p. ej., aproximadamente 0,3% p/p de péptido en la formulación).

Las muestras se incubaron a 37°C hasta alcanzar el tiempo de almacenamiento buscado. Se analizó la cantidad de acetato de lanreotida de las muestras según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.

La Tabla 9A muestra (1) el peso molecular promedio en peso del copolímero usado en cada una de las formulaciones, (2) el iniciador usado para formar el copolímero líquido, (3) y la recuperación de acetato de lanreotida después de 0, 3 y 7 días de almacenamiento a 37°C.

Tabla 9A

La Figura 10 muestra el resultado de la prueba de estabilidad de las tres formulaciones LNAX1 (iniciada con ácido, (■)), LNAX2 (iniciada con dodecanol, (•)) y LNAX3 (iniciada con PEG ,(▲)).La Figura 10 muestra que en las tres formulaciones LNAX1-LNAX3, que no comprendían sales metálicas, la recuperación del péptido (acetato de lanreotida) se redujo sustancialmente después de tres días de almacenamiento a 37°C. En particular, en formulaciones en las que el polímero se iniciaba con dodecanol (LNAX2) (•) o PEG300 (LNAX3)(▲),sustancialmente todo el polímero se perdía después de siete días de almacenamiento a 37°C. Las formulaciones que comprenden un copolímero iniciado con ácido (LNAX1) (■) presentaban una mayor estabilidad, recuperándose aproximadamente el 30% del acetato de lanreotida después de siete días de prueba de estabilidad acelerada a 37°C. Por lo tanto, dado que el péptido cíclico tiene solo un grupo amino accesible, el polímero LPT iniciado con ácido mostraba la mayor estabilidad, en comparación con los polímeros iniciados con dodecanol o PEG.

La Tabla 9B muestra los resultados de experimentos adicionales en los que se añadían sales metálicas a la formulación LPT iniciada con ácido para determinar si las sales metálicas podrían mejorar la estabilidad del péptido. La Tabla 9B muestra: (1) la sal metálica usada en cada una de las formulaciones de prueba, (2) la concentración de la sal en la formulación final, (3) la relación en peso de acetato de lanreotida a sal metálica en la formulación final (Relación péptido:sal metálica), (4) y la recuperación del acetato de lanreotida después de 0, 3, 7 y 14 días de almacenamiento a 37°C, y en el caso del acetato de cinc y cloruro de cinc, también después de 21 días de almacenamiento a 37°C.

Tabla 9B

La Figura 11 muestra el resultado de la prueba de estabilidad de las formulaciones de prueba LNA1 (•) y LNA2 (♦), que añaden dos concentraciones diferentes de acetato de magnesio a las formulaciones, en relación con la formulación de control LNAX4 (■), que es un PDLCL 75:25 iniciado con ácido glicólico que tiene un peso molecular promedio en peso de 5,3 kDa. La Figura 11 muestra que las formulaciones de polímeros LPT iniciados con ácido que comprenden formulaciones farmacéuticas de acetato de lanreotida que comprenden tanto una concentración inferior (0,55 mg/ml, LNA1) (•) como una concentración superior (1,1 mg/ml, LNA2) (♦) de acetato de magnesio exhibían estabilidad disminuida o similar del péptido en relación con la formulación de control iniciada con ácido que no incluía una sal metálica (LNAX1) (■) tanto a los tres días como a los siete días, y después de catorce días sustancialmente no se recuperaba péptido de las formulaciones LPT iniciadas con ácido que contienen acetato de magnesio.

La Figura 12 muestra los resultados de las pruebas de estabilidad acelerada de las formulaciones de prueba LNA3 ( ^ ) , LNA4 (+), LNA5 (•) y LNA6 (♦), que añaden diferentes concentraciones de acetato de cinc o cloruro de cinc, en relación con la formulación de control LNAX4 (■). La Figura 12 muestra que las formulaciones de polímero LPT iniciado con ácido que comprenden acetato de lanreotida y sales de cinc se degradan más lentamente a 37°C que la formulación de control que no contiene sal metálica. En la Figura 12, los perfiles de estabilidad de formulaciones que comprenden concentraciones inferiores (2,3 mg/ml, LNA3) (^E) y superiores (5,0 mg/ml, LNA4) (+) de acetato de cinc y concentraciones inferiores (0,2 mg/ml, LNA5) (•) y superiores (1,0 mg/ml, LNA6) (♦) de cloruro de cinc se presentan en relación con el porcentaje de recuperación de la formulación de control iniciada con ácido (LNAX4) (■). Como se muestra en la Figura 12, las cuatro formulaciones de prueba que contienen una sal de cinc exhiben una estabilidad mejorada durante al menos aproximadamente 21 días de almacenamiento a 37°C, siendo la mejora particularmente marcada a aproximadamente siete días. En particular, si bien las formulaciones que comprenden acetato de cinc y concentraciones inferiores de cloruro de cinc se comportaban igualmente bien, la formulación que comprende la concentración superior de cloruro de cinc (LNA6, ♦) proporcionaba una estabilidad significativamente mejorada del péptido incluso en relación con las otras formulaciones de prueba en todo el período del estudio de 21 días.

Estos resultados indican que la estabilidad del acetato de lanreotida en formulaciones farmacéuticas poliméricas líquidas se puede mejorar mediante la inclusión de sales de cinc. Particularmente, concentraciones relativamente altas (aproximadamente 1,0 mg/ml) de cloruro de cinc parecen permitir que se recupere al menos aproximadamente 40% del péptido después de 21 días de almacenamiento a 37°C. Notablemente, el acetato de cinc parecía proporcionar los mejores efectos estabilizadores a la concentración inferior, mientras que el cloruro de cinc parecía proporcionar los mejores efectos estabilizadores a la concentración superior.

Ejemplo 10: Formulaciones LPT que comprenden acetato de octreotida y polímeros líquidos LPT iniciados con diferentes iniciadores de polímero y sales metálicas

Este Ejemplo ilustra la estabilidad del acetato de octreotida en formulaciones LPT que comprenden polímeros LPT sintetizados usando diferentes iniciadores e iones metálicos divalentes.

El acetato de octreotida es otro péptido cíclico ejemplar que contiene pocos, uno o ningún grupo amino accesible. Específicamente, el acetato de octreotida es un péptido cíclico que contiene un grupo lisina en su estructura, es decir, posee un grupo amino accesible, según la invención. Las diversas formulaciones de polímero LPT-acetato de octreotida se prepararon según el procedimiento esbozado en el Ejemplo 1. En este ejemplo, el polímero LPT en todos los casos era un copolímero de D,L-lactida y £-caprolactona ("PDLCL") que tenía una relación molar de lactida a caprolactona de aproximadamente 75:25. En el experimento descrito en la Tabla 10A, el copolímero se inició con el iniciador indicado, produciendo un copolímero que tenía el peso molecular promedio en peso indicado. En el caso del copolímero iniciado con PEG300 en la Tabla 10A, la relación de lactida a caprolactona a etilenglicol era de aproximadamente 49,3:18,2:32,6 (véase la Muestra n° 12, Tabla 1). En el experimento mostrado en la Tabla 10B, el polímero LPT usado en todas las formulaciones de prueba era un PDLCL 75:25 iniciado con ácido glicólico que tenía un peso molecular promedio en peso de 5,3 kDa. Todas las formulaciones comprendían NMP como disolvente en una cantidad que producía una relación en peso de copolímero a disolvente de aproximadamente 40:60. En cada formulación LPT mostrada en la Tabla 10A, se combinaron aproximadamente 3 mg del péptido acetato de octreotida con aproximadamente 1000 mg de solución de polímero LPT (por ejemplo, aproximadamente 0,3% p/p de péptido de la formulación). Para preparar formulaciones LPT-péptido que comprenden sales metálicas mostradas en la Figura 10B, se preparó y liofilizó una mezcla del péptido acetato de octreotida y la sal metálica indicada en la Tabla 10B. La mezcla liofilizada de péptido/sal metálica se combinó a continuación con la solución de polímero LPT en aproximadamente 3 mg del péptido acetato de octreotida por aproximadamente 1000 mg de solución de polímero LPT (p. ej., aproximadamente 0,3% p/p de péptido en la formulación).

Las muestras se incubaron a 37°C hasta alcanzar el tiempo de almacenamiento buscado. Se analizó la cantidad de acetato de octreotida de las muestras según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.

La Tabla 10A muestra (1) el peso molecular del copolímero usado en cada una de las formulaciones, (2) el iniciador usado para formar el copolímero líquido y (3) la recuperación de acetato de octreotida en función del tiempo de almacenamiento a 37°C.

Tabla 10A

La Figura 13 muestra el resultado de las pruebas de estabilidad para las formulaciones de polímero LPT-acetato de octreotida donde el polímero se inició con diferentes iniciadores de polímero como se indica en la Tabla 10A (OAX1 = iniciado con ácido (■), OAX3 = iniciado con dodecanol (•), y OAX4 = iniciado con PEG300 (A)). La Figura 13 muestra que las tres formulaciones de polímero LPT-acetato de octreotida (OAX1, OAX3 y OAX4) muestran degradación del acetato de octreotida después del almacenamiento a 37°C, y que los polímeros LPT iniciados con ácido (■) proporcionan un porcentaje de recuperación ligeramente mejorado en comparación con polímeros iniciados con dodecanol (•) o iniciados con PEG(▲).

La Tabla 10B muestra los resultados de experimentos adicionales en los que se añadía acetato de magnesio a la formulación LPT iniciada con ácido para determinar si esta sal metálica podría mejorar la estabilidad del péptido. La Tabla 10B muestra: (1) la concentración del acetato de magnesio en la formulación final, (2) la relación en peso de péptido a sal metálica en la formulación final (Relación péptido:sal metálica) y (3) la recuperación de acetato de octreotida después de 0, 3, 7 y 14 días de almacenamiento a 37°C.

Tabla 10B

La Figura 14 muestra el resultado de la prueba de estabilidad de formulaciones de polímero LPT iniciado con ácidoacetato de octreotida que comprenden acetato de magnesio, OA1 (°) y OA2 (O ), en relación con la formulación de control OAX2 (■), que es un PDLCL 75:25 iniciado con ácido glicólico que tiene un peso molecular promedio en peso de 5,3 kDa que no comprende acetato de magnesio. La Figura 14 muestra que las formulaciones de polímero LPT iniciado con ácido-acetato de octreotida que comprenden acetato de magnesio como sal metálica se caracterizan por una rápida degradación del péptido a 37°C. Ambas formulaciones que comprenden acetato de magnesio (concentración inferior = OA1 (°) y concentración superior = OA2 (O )) exhibían una estabilidad disminuida del péptido en relación con la formulación de control iniciada con ácido que no incluía una sal metálica (OAX2) (■) tanto a los tres días como a los siete días, y después de catorce días no se recuperó sustancialmente ningún péptido de las tres formulaciones, incluida la formulación de control.

En conjunto con los resultados mostrados en los otros Ejemplos, aunque se esperaba que los péptidos cíclicos como el acetato de lanreotida y el acetato de octreotida se degradaran más lentamente en comparación con los péptidos lineales como el acetato de leuprolida, sorprendentemente, el acetato de leuprolida mostraba una mayor estabilidad en una formulación LPT iniciada con ácido que la lanreotida y octreotida. Esto puede deberse principalmente al efecto de impedimento estérico que ralentiza la acilación (degradación) del acetato de leuprolida. Además, el acetato de abaloparatida, que al igual que el acetato de leuprolida tiene una secuencia lineal simple, pero además tiene una gran cantidad de grupos amino accesibles (es decir, centros de reacción activos), probablemente atraía el grupo ácido terminal del polímero de PDLCL iniciado con ácido, lo que daba como resultado una alta degradación en presencia de dicho polímero iniciado con ácido. En contraste, con el acetato de leuprolida, el acetato de lanreotida y el acetato de octreotida, que tienen solo un centro de reacción activo, la hidrofilia parecía desempeñar un papel dominante en la degradación del péptido y, por lo tanto, esos péptidos se degradaban más rápidamente en el polímero iniciado con PEG , donde, sorprendentemente, el acetato de abaloparatida era notablemente más estable. Finalmente, la adición de sales de metales divalentes mejoraba la estabilidad de muchas de las formulaciones LPT, siendo las sales de magnesio y el acetato de cinc particularmente eficaces para su uso con polímeros LPT iniciados con PEG y péptidos con un mayor número de grupos amino accesibles, siendo las sales de cinc particularmente eficaces para polímeros iniciados con ácido y menos o ningún grupo amino accesible.

Para los expertos en la técnica resultarán evidentes diversas modificaciones de la invención descrita anteriormente. Se pretende que estas modificaciones queden incluidas dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica, que comprende:

a) un ingrediente farmacéutico activo que comprende un péptido o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el péptido comprende al menos un grupo amino accesible; y

b) un copolímero de bloques líquido biodegradable que comprende:

i) un bloque copolimérico que comprende: (1) residuos monoméricos seleccionados del grupo que consiste en D,L-lactida, D-lactida, L-lactida y glicolida y combinaciones de las mismas y (2) residuos monoméricos seleccionados del grupo que consiste en £-caprolactona, carbonato de trimetileno y combinaciones de los mismos; y

ii) un bloque polimérico que comprende un polietilenglicol (PEG ) de bajo peso molecular;

donde el copolímero de bloques líquido biodegradable no es un termogel inverso y se sintetiza mediante iniciación con el PEG de bajo peso molecular; y

donde la viscosidad del copolímero de bloques líquido biodegradable no aumenta espontáneamente con un aumento de la temperatura; y

donde los grupos terminales del copolímero de bloques líquido biodegradable no están modificados covalentemente.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, donde el PEG es metoxi-PEG.

3. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, donde el bloque copolimérico de (i) tiene una relación molar de residuos monoméricos de lactida o glicolida a residuos monoméricos de caprolactona y/o carbonato de trimetileno entre aproximadamente 10:90 y aproximadamente 90:10.

4. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, donde el bloque copolimérico de (i) tiene una relación molar de residuos monoméricos de lactida o glicolida a residuos monoméricos de caprolactona y/o carbonato de trimetileno entre aproximadamente 25:75 y aproximadamente 75:25.

5. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, donde el bloque copolimérico de (i) tiene una relación molar de residuos monoméricos de lactida a residuos monoméricos de caprolactona y/o carbonato de trimetileno de 75:25.

6. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la relación molar de residuos de etilenglicol en el PEG de bajo peso molecular a todos los demás residuos monoméricos en el copolímero biodegradable está entre aproximadamente 10:90 y aproximadamente 50:50.

7. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la relación molar de residuos monoméricos de lactida o glicolida a monómeros de caprolactona y/o carbonato de trimetileno a residuos de etilenglicol en el copolímero biodegradable es X :Y :Z , donde X puede ser cualquier número entre aproximadamente 25 y aproximadamente 75, Y puede ser cualquier número entre aproximadamente 5 y aproximadamente 45, y Z puede ser cualquier número entre aproximadamente 5 y aproximadamente 55, de modo que la suma de X, Y y Z sea 100.

8. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio en número de 200 a 2000 daltons.

9. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además un disolvente biocompatible o una combinación o mezcla de disolventes y/o codisolventes.

10. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende además un catión divalente, donde el catión divalente se proporciona como una sal metálica o se selecciona del grupo que consiste en magnesio, calcio y cinc.

11. La composición farmacéutica según la reivindicación 10, donde la sal metálica se selecciona del grupo que consiste en acetato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de cinc y acetato de cinc.

12. La composición farmacéutica según la reivindicación 10 u 11, donde la sal metálica es acetato de magnesio y donde el acetato de magnesio está en una concentración de entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 2,75 mg/ml de la composición farmacéutica; o

donde la sal metálica es cloruro de magnesio y donde el cloruro de magnesio está en una concentración de entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 3,75 mg/ml de la composición farmacéutica; o

donde la sal metálica es cloruro de calcio y donde el cloruro de calcio está en una concentración de entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 1,6 mg/ml de la composición farmacéutica; o

donde la sal metálica es acetato de cinc y donde el acetato de cinc está en una concentración de entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 8,2 mg/ml de la composición farmacéutica; o

donde la sal metálica es cloruro de cinc y donde el cloruro de cinc está en una concentración de entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 1,4 mg/ml de la composición farmacéutica.

13. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde el péptido comprende al menos dos aminoácidos básicos seleccionados del grupo que consiste en arginina, histidina, lisina y combinaciones de las mismas.

14. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde el peso molecular promedio en peso del copolímero biodegradable está entre aproximadamente 1 kDa y aproximadamente 35 kDa.

15. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, donde el disolvente biocompatible comprende N-metil-2-pirrolidona (NMP).

16. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, donde, después de la administración de la composición farmacéutica a un animal, el disolvente biocompatible se disipa en el cuerpo del animal y el copolímero biodegradable forma un implante biodegradable no sólidoin situen el cuerpo del animal.

17. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para su uso como medicamento o en el tratamiento de una enfermedad.