ES2964146T3 - Derivado de piranocromenilfenol ópticamente activo y composición farmacéutica que lo comprende - Google Patents

Derivado de piranocromenilfenol ópticamente activo y composición farmacéutica que lo comprende Download PDF

Info

Publication number
ES2964146T3
ES2964146T3 ES22153273T ES22153273T ES2964146T3 ES 2964146 T3 ES2964146 T3 ES 2964146T3 ES 22153273 T ES22153273 T ES 22153273T ES 22153273 T ES22153273 T ES 22153273T ES 2964146 T3 ES2964146 T3 ES 2964146T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
enantiomer
optically active
methylpentyl
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES22153273T
Other languages
English (en)
Inventor
Sang Ku Yoo
Jin Wook Chung
In Geun Jo
Ji Young Kim
Jeong Ho Lim
Ku Suk Kang
Jin Young Kim
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaceum Inc
Original Assignee
Glaceum Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaceum Inc filed Critical Glaceum Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2964146T3 publication Critical patent/ES2964146T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de piranocromenilfenol ópticamente activo de fórmula (II) en la que R1 es etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-etilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo o 2-etilbutilo; R2 es un átomo de hidrógeno, metilo o metoxi; y R3 y R4 son cada uno de ellos metilo. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende la misma. Estos enantiómeros S tienen una excelente eficacia contra la obesidad al suprimir el aumento de peso corporal. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de piranocromenilfenol ópticamente activo y composición farmacéutica que lo comprende
[Campo técnico]
La presente divulgación se refiere a derivados de piranocromenilfenol, que tienen diferentes eficacias dependiendo de la dirección de la actividad óptica, y a una composición farmacéutica que los incluye y a un enantiómero R (no forma parte de la presente invención) que tiene una excelente eficacia contra la diabetes y un enantiómero S (parte de la presente invención) que tiene una excelente eficacia antidiabética y una composición farmacéutica que incluye cada uno de los enantiómeros. La presente divulgación/descripción puede incluir una materia-objeto que se extienda más allá del alcance de la invención. Sin embargo, el alcance de la invención y, por lo tanto, de la protección está definido por las reivindicaciones y no se extiende más allá de su alcance.
[Antecedentes de la técnica]
La obesidad, que sufre aproximadamente de un 30 % a un 40 % de la gente moderna, se define como un estado en el que se acumula un exceso de tejido adiposo en el cuerpo y la obesidad se produce cuando se acumula un exceso de energía debido a un desequilibrio en el suministro de energía en el cuerpo humano. Debido a la mejora en el nivel de vida resultante del reciente desarrollo económico, la ingestión frecuente de productos alimenticios instantáneos y los hábitos dietéticos de consumo de grandes cantidades de carne conducen a un rápido aumento de la tasa de obesidad.
Mientras tanto, la diabetes es uno de los trastornos metabólicos que muestran un fenómeno en el que la cantidad de insulina secretada es insuficiente o la insulina no realiza las funciones normales y la diabetes se caracteriza por hiperglucemia en la que la concentración de glucosa en sangre está aumentada y se define como una enfermedad en la que se manifiestan diversos síndromes y síntomas debido a la hiperglucemia y se libera glucosa en la orina. Para tratar la diabetes y prevenir sus complicaciones, es el más importante para ajustar la glucemia y hay hemoglobina glicosilada (HbA1C) y similares como criterio principal de valoración de la eficacia que está implicado en el ajuste de la glucemia.
Dado que la obesidad está causada por un desequilibrio de energía cuando se absorben más nutrientes que la cantidad de energía consumida durante un largo período de tiempo, se sabe que la obesidad aumenta no sólo la tasa de ataque de la diabetes, el hígado graso, la dislipidemia, y similares, sino también la tasa de ataque de la disfunción sexual, la artritis, las enfermedades cardiovasculares, la apnea obstructiva del sueño y similares, y es responsable de la colelitiasis y varios tipos de cáncer. Por este motivo, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estipula que la obesidad es responsable de causar diversas enfermedades metabólicas (enfermedades del adulto) y la obesidad también es responsable de la diabetes, y, por el contrario, los pacientes diabéticos evolucionan a un estado obeso y similares debido a la resistencia a la insulina, por lo que se puede decir que la obesidad y la diabetes son enfermedades que se afectan mutuamente.
No obstante, para la correlación entre diabetes y obesidad, se estima que los europeos y los africanos tienen una correlación de aproximadamente el 60 % y los asiáticos, como los coreanos, los chinos y los japoneses, tienen una correlación de aproximadamente el 30 %, y hay un número considerable de pacientes diabéticos con peso corporal normal o constitución corporal delgada por varias razones (Documento no patente 1). Además, dado que el objetivo e indicador de un agente terapéutico para la obesidad es reducir el peso corporal y el objetivo e indicador de un agente terapéutico para la diabetes es ajustar la glucemia, los objetivos y los métodos terapéuticos de las dos enfermedades son diferentes entre sí en términos de ajuste de glucemia.
La glabridina es un compuesto que se encuentra en el extracto deGlycyrrhiza glabray se sabe que tiene actividad blanqueadora al suprimir la actividad de la tirosinasa durante el proceso de síntesis de la melanina, y que ayuda a aliviar los trastornos gastroentéricos. Recientemente, se confirmó que la glabridina es eficaz para los síndromes metabólicos, incluidos hiperlipidemia, hígado graso, metabolismo de la glucosa alterado, diabetes y obesidad, y tiene acciones antiinflamatorias, acciones contra el cáncer y similares (Documento de Patente 1). No obstante, a pesar de la eficacia medicinal útil, la glabridina se descompone fácilmente con la luz solar, la humedad, la acidez, la basicidad, el oxígeno, el calor y similares debido a la baja estabilidad química, de manera que es muy difícil desarrollar un producto que realmente utilice glabridina (Documento no Patente 2).
Por las razones antes mencionadas, los inventores de la presente invención sugirieron una nueva dirección para el tratamiento de diversas enfermedades metabólicas y enfermedades inflamatorias mediante la síntesis de un nuevo derivado de piranocromenilfenol comprendido dentro de los siguientes
La fórmula química (I), que es estable en diversas condiciones físicas mientras mantiene o mejora la eficacia medicinal de la glabridina (Documento de Patente 2).
En la fórmula química,
R<1>es un átomo de hidrógeno, metilo, metoxi o un átomo de halógeno;
R<2>es un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C<1>a C<6>lineal o ramificado sustituido o sin sustituir; un átomo de halógeno; un grupo alcoxi C<1>a C<6>lineal o ramificado sustituido o sin sustituir; o un grupo tioalquilo C<1>a C<4>lineal o ramificado sustituido o sin sustituir;
R3 y R4 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1>a C<2>; y
en el caso del alquilo sustituido, el alcoxi sustituido y el tioalquilo sustituido, el sustituyente es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C<1>a C<5>lineal o ramificado, un grupo alcoxi C<1>a C<5>lineal o ramificado o un grupo tioalquilo C<1>a C<3>lineal o ramificado.
En el Documento de Patente 2, el compuesto de fórmula química (I) tiene un carbono asimétrico y la presente invención pretende sugerir que en los derivados específicos de estos compuestos, un enantiómero R tiene un efecto excelente en el tratamiento de la diabetes y un enantiómero S tiene un efecto excelente en el tratamiento de la obesidad.
[Referencias de la técnica relacionada]
[Documentos de patente]
(Documento de Patente 1) Publicación Internacional N.° WO 07/058480 (equivalente al documento KR10-2007-0052211)
(Documento de Patente 2) Solicitud de patente coreana abierta al público n.° 10-2015-0075030 (equivalente al documento WO2015/099392 o CA2929001)
[Documentos no patentes]
(Documento no patente 1) "Lean diabetes mellitus: An emerging entity in the era of obesity", George A.M.,et al.,World J Diabetes, 15 de mayo de 2015; 6(4): 613-620
(Documento no patente 2) M. Ao, Natural Product Communication 5 (2010), 1907~1912.
[Descripción detallada de la invención]
[Problema técnico]
Un aspecto de la presente invención es proporcionar un derivado de piranocromenilfenol ópticamente activo que tiene una excelente eficacia contra la obesidad y es químicamente estable, y una composición farmacéutica que lo incluye.
[Solución técnica]
El problema técnico se resuelve mediante un compuesto de piranocromenilfenol ópticamente activo comprendido dentro de la siguiente fórmula química (II), una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo y una composición farmacéutica que lo incluye:
en donde
Ri es un grupo alquilo C<2>a C6 lineal o ramificado sin sustituir o sustituido por un grupo alquilo Ci a C<5>lineal o ramificado, un átomo de halógeno o un grupo tioalquilo C<1>a C<5>;
R2 es un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, metoxi o etoxi; y
R<3>y R<4>son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1>a C<2>.
Los compuestos de acuerdo con la invención son el compuesto de piranocromenilfenol ópticamente activo de la siguiente fórmula química (II), una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo:
en donde
R<1>es etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-etilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo o 2-etilbutilo;
R2 es un átomo de hidrógeno, metilo o metoxi; y
R<3>y R<4>son cada uno metilo.
[Efectos ventajosos]
En los derivados de piranocromenilfenol ópticamente activos de la presente invención, un enantiómero S tiene una excelente eficacia contra la obesidad y es químicamente más estable que la glabridina.
[Breve descripción de los dibujos]
La Figura 1 es un cromatograma en columna de los compuestos de piranocromenilfenol ópticamente activos 1a (el compuesto 1a no forma parte de la invención) y 1b preparados en el Ejemplo 1 de la presente invención.
La Figura 2 es un cromatograma en columna de un enantiómero R (Compuesto 1a [que no forma parte de la invención]) de un compuesto de piranocromenilfenol sintetizado a partir de glabridina.
La Figura 3 es un gráfico que ilustra el grado en que aumenta el peso corporal de un ratón OID según la dosis de administración y el período de administración de un compuesto racémico del Compuesto 1 preparado en el Ejemplo 1 de la presente invención y el Compuesto 1b, que es un enantiómero S del Compuesto 1 preparado en el Ejemplo 1 de la presente invención.
La Figura 4 es un gráfico que ilustra el grado en que aumenta el peso corporal de un ratón OID según el período de administración del Compuesto 2a (el compuesto 2a no forma parte de la invención), que es un enantiómero R del Compuesto 2 preparado en el Ejemplo 2 de la presente invención, y el Compuesto 2b, que es un enantiómero S del Compuesto 2 preparado en el Ejemplo 2 de la presente invención.
La Figura 5 es un gráfico que ilustra los resultados de la medición de un cambio en la glucemia de un ratóndb/dbsegún la administración de un compuesto racémico (racemato) del Compuesto 13, el Compuesto 13a (el compuesto 13a no forma parte de la invención), que es un enantiómero R del Compuesto 13 y un compuesto racémico del Compuesto 2 y el Compuesto 2a (el compuesto 2a no forma parte de la invención), que es un enantiómero R del Compuesto 2.
La Figura 6 es un gráfico que ilustra un cambio en la hemoglobina glicosilada de un ratóndb/dbsegún la administración de un compuesto racémico del Compuesto 13, el Compuesto 13a (el compuesto 13a no forma parte de la invención), que es un enantiómero R del Compuesto 13 y un compuesto racémico del Compuesto 2 y el Compuesto 2a (el compuesto 2a no forma parte de la invención), que es un enantiómero R del Compuesto 2. La Figura 7 es un gráfico que ilustra los resultados de una prueba de tolerancia a la glucosa de un ratóndb/dbal que se le ha administrado con un compuesto racémico del Compuesto 13, el Compuesto 13a (el compuesto 13a no forma parte de la invención), que es un enantiómero R del compuesto 13, un compuesto racémico del Compuesto 2 y el Compuesto 2a (el compuesto 2a no forma parte de la invención), que es un enantiómero R del Compuesto 2.
[Modo para la invención]
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá con más detalle.
Todos los términos técnicos usados en la presente invención se usan con el mismo sentido que el experto en la técnica relacionada de la presente invención entiende habitualmente, a menos que se defina de otro modo. Además, en la presente memoria descriptiva, se describe un método o muestra preferido, pero aquellos similares o equivalentes también caen dentro del alcance de la presente invención. Los contenidos de todas las publicaciones descritas como documento de referencia en la presente memoria descriptiva se incorporan por referencia a la presente memoria descriptiva.
El presente texto describe (esto no forma parte de la invención, ya que no se reivindica) compuesto de piranocromenilfenol ópticamente activo de la siguiente fórmula química (I), una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo:
en donde
R<1>es un grupo alquilo C<2>a C6 lineal o ramificado sin sustituir o sustituido por un grupo alquilo C<1>a C<5>lineal o ramificado, un átomo de halógeno o un grupo tioalquilo C<1>a C<5>;
R2 es un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, metoxi o etoxi; y
R<3>y R<4>son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1>a C<2>.
En la fórmula química (I), R<1>puede ser etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-etilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo o 2-etilbutilo, R<2>puede ser un átomo de hidrógeno, y R<3>y R<4>puede ser cada uno metilo.
Además, en la fórmula química (I), R<1>puede ser etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-etilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo o 2-etilbutilo, R<2>puede ser metilo o metoxi, y R<3>y R<4>puede ser cada uno metilo.
El presente texto describe (esto no forma parte de la invención, ya que no se reivindica) un compuesto de piranocromenilfenol ópticamente activo de la fórmula química (I) que puede ser uno cualquiera de los siguientes compuestos:
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de piranocromenilfenol ópticamente activo de la siguiente fórmula química (II), una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo:
según la reivindicación<1>.
De acuerdo con una realización a modo de ejemplo de la presente invención, en la fórmula química (II), R<1>puede ser etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-etilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo o 2-etilbutilo, R<2>puede ser un átomo de hidrógeno, y R<3>y R<4>puede ser cada uno metilo.
Además, de acuerdo con una realización a modo de ejemplo de la presente invención, en la fórmula química (II), R<1>puede ser etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-etilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo o 2-etilbutilo, R<2>puede ser metilo o metoxi, y R<3>y R<4>puede ser cada uno metilo.
De acuerdo con una realización a modo de ejemplo, el compuesto de piranocromenilfenol ópticamente activo de fórmula química (II) puede ser uno cualquiera de los siguientes compuestos:
«Compuesto 3b> «Compuesto 4b>
«Compuesto 7b> «Compuesto 8b>
De acuerdo con una realización a modo de ejemplo de la presente invención, el compuesto de piranocromenilfenol ópticamente activo de fórmula química (II) tiene un excelente efecto de prevención y tratamiento de la obesidad mediante la supresión de un aumento del peso corporal y, simultáneamente, es excelente en términos de estabilidad química.
De acuerdo con una realización a modo de ejemplo de la presente invención, la sal farmacéuticamente aceptable puede estar presente como una sal de adición de ácido porque el compuesto de fórmula química (II) forma una sal con un ácido libre. El compuesto de fórmula química (II) puede formar una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de acuerdo con el método típico conocido públicamente en la técnica. Puede usarse un ácido orgánico o un ácido inorgánico como ácido libre, ácido clorhídrico, ácido brómico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico y similares pueden usarse como ácido inorgánico, y ácido cítrico, ácido acético, ácido láctico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido glucónico, ácido metanosulfónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido galacturónico, ácido embónico, ácido glutámico o ácido aspártico y similares como el ácido orgánico.
La sal farmacéuticamente aceptable puede estar presente como una sal inorgánica del compuesto de fórmula química (II). El compuesto de fórmula química (II) puede formar una sal inorgánica farmacéuticamente aceptable de acuerdo con el método típico conocido públicamente en la técnica. Los ejemplos de la sal inorgánica incluyen sales con aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro, litio, magnesio, manganeso, potasio, sodio o cinc, pero no se limitan a los mismos, y se prefieren las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio o sodio.
Además, de acuerdo con una realización a modo de ejemplo de la presente invención, el compuesto de fórmula química (II) puede incluir no solo sales farmacéuticamente aceptables, sino también todas las sales y solvatos, incluidos los hidratos, que se pueden preparar por los métodos habituales.
Un método para preparar el compuesto de fórmula química (II) no está particularmente limitado, pero el compuesto de fórmula química (II) se puede preparar basándose en el método de preparación desvelado en la solicitud de patente coreana abierta a inspección pública n.° 10-2015-0075030 (Documento de Patente 2). Es decir, es posible obtener un enantiómero S, que es un compuesto de piranocromenilfenol ópticamente activo, separando un compuesto racémico del compuesto de piranocromenilfenol preparado por el método descrito en el documento por medio de un método de separación tal como cromatografía en columna.
El presente texto describe una composición farmacéutica para prevenir o tratar la obesidad, que incluye un compuesto de piranocromenilfenol ópticamente activo de la siguiente fórmula química (II'), una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo:
en donde
R'i es un grupo alquilo Ci a C6 lineal o ramificado sin sustituir o sustituido por un grupo alquilo Ci a C<5>lineal o ramificado, un átomo de halógeno o un grupo tioalquilo C<1>a C<5>;
R'2 es un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, metoxi o etoxi; y
R'<3>y R'<4>son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1>a C<2>. De acuerdo con otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de piranocromenilfenol ópticamente activo de la siguiente fórmula química (II'), una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo para usar en un método para la prevención o para el tratamiento de la obesidad:
en donde
R'<1>es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-etilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo o 2-etilbutilo;
R'2 es un átomo de hidrógeno, metilo o metoxi; y
R'3 y R'4 son cada uno metilo.
Además, de acuerdo con una realización a modo de ejemplo de la presente invención, en la fórmula química (II’), R'<1>puede ser etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-etilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo o 2-etilbutilo, R<'2>puede ser un átomo de hidrógeno, y R<3>y R'4 puede ser cada uno metilo.
Además, de acuerdo con una realización a modo de ejemplo de la presente invención, en la fórmula química (II’), R'i puede ser etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-etilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo o 2-etilbutilo, R<'2>puede ser metilo o metoxi, y R<3>y R'4 puede ser cada uno metilo.
De acuerdo con una realización a modo de ejemplo de la presente invención, el compuesto de piranocromenilfenol ópticamente activo de fórmula química (II') puede ser uno cualquiera de los siguientes compuestos:
<Compuesto 3b> <Compuesto 4b>
«Compuesto 7b> «Compuesto 8b>
<Compuesto 11 b> <Compuesto 12b>
<Compuesto 13b:
La composición farmacéutica que incluye los compuestos que se describen en la presente puede formularse en una forma de dosificación farmacéutica típica conocida públicamente en la técnica. La forma de dosificación incluye preparaciones administradas por vía oral, preparaciones para inyección, supositorios, preparaciones para administración percutánea y preparaciones para administración nasal, pero también puede administrarse mediante su formulación en cualquier forma de dosificación que no se limite a las mismas, pero puede formularse preferentemente en una preparación para administración oral y una preparación para inyección.
Cuando la composición farmacéutica se formula en cada forma de dosificación, la forma de dosificación se puede preparar añadiendo un vehículo farmacéuticamente aceptable requerido para la preparación de cada forma de dosificación. En la presente memoria descriptiva, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se usa para referirse a cualquier ingrediente constituyente excluyendo un principio farmacéuticamente activo. El "farmacéuticamente aceptable" significa las propiedades que no causan ningún cambio farmacéuticamente indeseable a través de la interacción con otros ingredientes presentes en una composición (por ejemplo, interacción entre vehículos o interacción entre el principio farmacéuticamente activo y un vehículo). La selección del vehículo farmacéuticamente aceptable puede variar dependiendo de factores tales como las propiedades y el método de administración de una forma de dosificación particular y los efectos del vehículo sobre la solubilidad y estabilidad de la forma de dosificación.
De acuerdo con una realización a modo de ejemplo, un vehículo farmacéuticamente aceptable incluido en una composición farmacéutica para administración oral puede ser uno seleccionado entre un diluyente, un aglutinante, un deslizante (o un lubricante), un disgregante, un estabilizante, un agente solubilizante, un agente edulcorante, un agente colorante y un agente aromatizante, pero no se limita a ellos.
Un diluyente se refiere a cualquier excipiente que se agrega para aumentar el volumen de una composición para formular la composición en una forma de dosificación con un tamaño apropiado. Como diluyente, es posible usar almidón (por ejemplo, almidón de patata, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón pregelatinizado), celulosa microcristalina (por ejemplo, celulosa microcristalina de baja hidratación), lactosa (por ejemplo, lactosa monohidrato, lactosa anhidra, lactosa en espray), glucosa, sorbitol, manitol, sacarosa, alginato, sales de metales alcalinotérreos, arcilla, polietilenglicol, fosfato dicálcico, hidrogenofosfato cálcico anhidro o dióxido de silicio, y similares, ya sea solos o en una mezcla de los mismos, pero el diluyente no se limita a ellos. El excipiente se puede usar dentro de un intervalo del 5 % en peso al 50 % en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica, y se puede usar, por ejemplo, en una cantidad del 10 % en peso al 35 % en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica para la formación de comprimidos y el mantenimiento de la calidad.
Un aglutinante se refiere a un material que se utiliza para impartir adhesividad a los materiales en forma de polvo para facilitar la compresión de los materiales y mejorar la fluidez. El aglutinante puede ser uno o más seleccionados entre almidón, celulosa microcristalina, sílice altamente dispersable, manitol, lactosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, derivados de la celulosa (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilcelulosa de baja sustitución), goma natural, goma sintética, povidona, co-povidona y gelatina, pero sin limitarse a los mismos. El aglutinante se puede usar en una cantidad de 2 % en peso a 15 % en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica, y se puede usar, por ejemplo, en una cantidad del 1 % en peso al 3 % en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica para la formación de comprimidos y el mantenimiento de la calidad.
Un disgregante se refiere a un material que se añade para facilitar la degradación o disgregación de una forma de dosificación sólida después de administrarse a un cuerpo vivo. Como disgregante, es posible utilizar almidón, tal como glicolato de almidón de sodio, almidón de maíz, almidón de patata o almidón pregelatinizado, o almidón modificado, arcilla, tal como bentonita, montmorillonita o veegum, celulosa, tal como celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa o carboximetilcelulosa, alginas, tales como alginato de sodio o ácido algínico, una celulosa reticulada, tal como croscarmelosa sódica, goma, tal como goma guar o goma xantana, un polímero reticulado, tal como polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona), o una preparación efervescente, tal como bicarbonato de sodio o ácido cítrico, ya sea solos o en una mezcla de los mismos, pero el disgregante no se limita a los mismos. El disgregante se puede usar en una cantidad del 2 % en peso al 15 % en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica, y se puede usar, por ejemplo, en una cantidad del 4 % en peso al 10 % en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica para la formación de comprimidos y el mantenimiento de la calidad.
Un deslizante o lubricante se refiere a un material que realiza la función de evitar la cohesión de los polvos en un sistema de compresión y mejorar la fluidez de los gránulos. Como deslizante es posible utilizar ácido silícico anhidro duro, talco, ácido esteárico, una sal de metal (sal de magnesio, sal de calcio o similares) de ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, aceite vegetal hidrogenado, benzoato de sodio, estearilfumarato de sodio, behenato de glicerilo, monoestearato de glicerilo o polietilenglicol solos o en una mezcla de los mismos, pero el deslizante no se limita a los mismos. En la presente invención, el deslizante se puede usar en una cantidad del 0,1 % en peso al 5 % en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica, y se puede usar, por ejemplo, en una cantidad del 1 % en peso al 3 % en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica para la formación de comprimidos y el mantenimiento de la calidad.
Como adsorbente es posible utilizar dióxido de silicio hidratado, ácido silícico anhidro duro, dióxido de silicio coloidal, aluminometasilicato de magnesio, celulosa microcristalina, lactosa o una polivinilpirrolidona reticulada sola o en una mezcla de las mismas, pero el adsorbente no se limita a los mismos.
Un estabilizante puede ser uno o más seleccionados entre antioxidantes tales como butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, caroteno, retinol, ácido ascórbico, tocoferol, tocoferol polietilenglicol ácido succínico o galato de propilo, compuestos cíclicos de azúcares, tales como ciclodextrina, carboxietilciclodextrina, hidroxipropilciclodextrina, sulfobutil éter o ciclodextrina, y ácidos orgánicos tales como ácido fosfórico, ácido láctico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido propiónico, ácido glucónico o ácido glucurónico, pero sin limitarse a los mismos.
De forma selectiva, se puede incluir en la composición farmacéutica un aditivo conocido públicamente para potenciar el sabor potenciando el sentido del gusto. Por ejemplo, se puede añadir un agente edulcorante, tal como sucralosa, sacarosa, fructosa, eritritol, acesulfamo de potasio, alcohol azucarado, miel, sorbitol o aspartamo para enmascarar más eficazmente el amargor y mantener la estabilidad y la calidad de la preparación. Además, se puede usar un acidificante, tal como ácido cítrico o citrato de sodio, un sabor natural tal como sabor a albaricoque japonés, sabor a limón, sabor a piña o sabor a hierbas, o un pigmento natural tal como zumo de fruta natural, clorofilina o flavonoides.
La composición farmacéutica para administración oral puede ser una preparación sólida, una preparación semisólida o una preparación líquida, para administración oral. Los ejemplos de la preparación sólida para administración oral incluyen comprimidos, píldoras, cápsulas duras o blandas, polvos, gránulos finos, gránulos, polvos para la reconstitución de soluciones o suspensiones, pastillas para chupar, obleas, tiras orales, grageas y chicles masticables, y similares, pero no se limitan a los mismos. Los ejemplos de la preparación líquida para administración oral incluyen solución, suspensión, emulsión, jarabe, elixir, bebida espirituosa, aguas aromáticas, limonada, extracto, agente de precipitación, tintura y medicina aceitosa. Los ejemplos de la preparación semisólida incluyen aerosol, crema, gel y similares, pero no se limitan a los mismos.
La composición farmacéutica que comprende compuestos como se desvelan en el presente documento puede formularse en una preparación para inyección y cuando la composición se formula en una preparación para inyección, la composición puede incluir una solución tampón no tóxica, que es isotónica con la sangre, como diluyente, y sus ejemplos incluyen una solución tampón de ácido fosfórico con un pH de 7,4 y similares. La composición farmacéutica puede incluir otros diluyentes o aditivos además de la solución tampón.
Un método para preparar un vehículo utilizado en la preparación antes mencionada y la preparación se puede seleccionar y realizar como se conoce ampliamente en la técnica, y el vehículo y la preparación se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en, por ejemplo, la última edición de Remington's Pharmaceutical Science.
La dosificación y el tiempo de administración de la composición farmacéutica según la presente invención pueden variar dependiendo de la edad, el sexo, el estado y el peso corporal de un sujeto de administración, la vía de administración, la frecuencia de administración y el tipo de fármaco. La dosis diaria es de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg, preferentemente de 1 mg/kg a 100 mg/kg. La dosificación puede aumentarse o disminuirse adecuadamente según el tipo de enfermedad, el progreso de la enfermedad, la vía de administración, el sexo, la edad, el peso corporal y similares.
Para obtener un efecto objetivo, la composición farmacéutica según la presente invención puede administrarse arbitrariamente varias veces de modo que la dosis diaria total como ingrediente eficaz sea de 0,1 mg/kg a 1.000 mg/kg como compuesto basado en un adulto. La dosificación puede aumentarse o disminuirse adecuadamente según el tipo de enfermedad a tratar o prevenir, el progreso de la enfermedad, vía de administración, el sexo, la edad, el peso corporal, el estado de salud y similares.
La composición farmacéutica puede contener el compuesto de fórmula química (II') según la presente invención en una cantidad de aproximadamente 0,0001 % en peso a aproximadamente 10 % en peso, preferentemente del 0,001 % en peso al 1 % en peso basado en el peso total de la composición completa.
En lo sucesivo en el presente documento, uno o más ejemplos específicos se describirán con más detalle mediante los ejemplos. No obstante, estos Ejemplos se proporcionan únicamente para explicar de forma ilustrativa uno o más ejemplos específicos, y el alcance de la presente invención no está limitado por estos Ejemplos.
Ejemplo 1: Preparación de (R)-3-(2-hidroxi-4-etoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno (Compuesto 1a que no forma parte de la invención) y (S)-3-(2-hidroxi-4-etoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno (Compuesto 1b)
3-(2-hidroxi-4-etoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno en forma de compuesto racémico se sintetizó de acuerdo con el método ejemplificado en la solicitud de patente coreana abierta a inspección pública n.° 10-2015-0075030 (documento de patente 2).
1-1: Preparación del éster metílico del ácido 2-(2-benciloxi-4-etoxifenil)-3-(2,2-dimetil-5-hidroxi-2H-1-benzopiran-6-il)-acrílico
Un matraz redondo de tres bocas se enfrió en un baño de hielo seco y acetona a -78 °C mientras se mantenía en una atmósfera de nitrógeno y se añadieron al mismo 45 ml de una solución de diisopropil amida de litio (LDA)-THF 1,0 M. A continuación, se disolvieron 8,10 g (30,0 mmol) de éster metílico del ácido (2-benciloxi-4-etoxifenil)acético en 150 ml de THF y después se añadió lentamente la solución resultante a la solución 1,0 M LDA-THF preparada anteriormente durante 30 minutos, y la mezcla resultante se agitó adicionalmente durante 30 minutos. Después, se disolvieron 9,24 g (30,0 mmol) de 5-benzoiloxi-2,2-dimetil-6-formil-2H-1-benzopirano en 20 ml de THF y después se añadió lentamente la solución a la solución de reacción preparada anteriormente durante 30 minutos, y la mezcla resultante se agitó adicionalmente durante 30 minutos. El matraz redondo se separó del baño de hielo seco y acetona, después se dejó reposar y la solución de reacción se enfrió lentamente a 0 °C. En este estado, se le añadieron 100 ml de salmuera, la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo una vez más con 200 ml de acetato de etilo (CH3COOC2H). La capa orgánica extraída con acetato de etilo se combinó con la capa orgánica previamente separada y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró destilándola a presión reducida. La solución concentrada se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 5,79 g (12,70 mmol) del éster metílico del ácido 2-(2-benciloxi-4-etoxifenil)-3-(2,2-dimetil-5-hidroxi-2H-1-benzopiran-6-il)acrílico (Rendimiento: 42,3%).
1-2: Preparación de 2-(2-benciloxi-4-etoxifenil)-3-(2,2-dimetil-5-hidroxi-2H-1-benzopiran-6-il)-propan-1-ol
4,56 g (10,0 mmol) del éster metílico del ácido 2-(2-benciloxi-4-etoxifenil)-3-(2,2-dimetil-5-hidroxi-2H-1-benzopiran-6-il)-acrílico obtenido en el Ejemplo 1 -1 se disolvieron en 20 ml de THF, se añadió a la misma 60 ml de una solución 1,0 M de THF de L¡BH4 y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 horas. La solución de reacción se enfrió en un baño de hielo, y después se añadieron lentamente a la misma 50 ml de HCl 1 N y la extracción se realizó usando 100 ml de CH<2>Cl<2>. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró por destilación a presión reducida y después la solución concentrada se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2,35 g (5,47 mmol) de 2-(2-benciloxi-4-etoxifenil)-3-(2,2-dimetil-5-hidroxi-2H-1-benzopiran-6-il)-propan-1-ol (Rendimiento: 54,7 %).
1-3: Preparación de 3-(2-benciloxi-4-etoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8-tetrahidropirano[2,3-/]cromeno
1,57 g (3,65 mmol) del 2-(2-benciloxi-4-etoxifenil)-3-(2,2-dimetil-5-hidroxi-2H-1-benzopiran-6-il)-propan-1-ol obtenido en el Ejemplo 1-2 se disolvieron en 10 ml de THF, se añadieron 0,995 g (3,80 mmol) de trifenilfosfina (Ph3P) a la solución y la solución de reacción se sometió a reflujo lentamente mientras se calentaba. Mientras se mantenía este estado, se añadieron lentamente 3,9 ml de una solución en tolueno 1,0 M de azodicaboxilato de dietilo (DEAD) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró por destilación a presión reducida, y la solución concentrada se purificó con cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 1,31 g (3,17 mmol) de 3-(2-benciloxi-4-etoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8-tetrahidropirano[2,3-t]cromeno (Rendimiento: 86,8 %).
1-4: Preparación de 3-(2-hidroxi-4-etoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno
4,12 g (10,0 mmol) del 3-(2-benciloxi-4-etoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8-tetrahidropirano[2,3-t]cromeno obtenido en el Ejemplo 1-3 se pusieron en un recipiente de presión de 100 ml, se añadieron 50 ml de etanol al mismo y la mezcla resultante se disolvió bien. A continuación, se mezclaron con la solución 150 mg de paladio al 5 % sobre carbono (Pd/C) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 25 horas mientras se mantenía un estado de hidrógeno a 5 atm. La solución de reacción se filtró para retirar el catalizador, después se concentró por destilación a presión reducida y la solución concentrada se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2,67 g (8,23 mmol) de 3-(2-hidroxi-4-etoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-t]cromeno (Rendimiento = 82 %).
1-5: Preparación de isómero óptico de 3-(2-hidroxi-4-etoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno
El compuesto racémico obtenido en el Ejemplo 1-4 se separó en cada isómero mediante cromatografía en columna, y las condiciones de cromatografía en columna se muestran en la siguiente Tabla 1.
La FIG. 1 es un cromatograma en columna de los compuestos de piranocromenilfenol ópticamente activos 1a y 1b preparados en el Ejemplo 1-4.
A modo de comparación, se sintetizó un enantiómero R a partir de glabridina (Daechon Chemical Co., Ltd., Corea) y después se obtuvo un resultado realizando una cromatografía en columna en las mismas condiciones.
FIG. 2 es un cromatograma en columna de un enantiómero R (Compuesto 1a) de un compuesto de piranocromenilfenol sintetizado a partir de glabridina.
Como resultado de comparar el cromatograma de la FIG. 2 con el cromatograma de la fig. 1, se pudo ver que en la fig. 1, el pico en el intervalo de 16,5 minutos es un enantiómero R y el pico en el intervalo de 20,5 minutos es un enantiómero S.
Se confirmaron las condiciones de cromatografía para separar cada uno de los enantiómeros R y S del compuesto racémico, y después se solicitó a Daicel Chiral Technologies Co., Ltd. (China) la separación y purificación de la muestra de compuesto racémico (37,0 g). Como resultado, se obtuvieron 16,5 g del enantiómero R y 16,2 g del enantiómero S con > 99 % de ee y los resultados de RMN 1H, RMN 13C, la rotación óptica y el punto de fusión (P.M.) de los enantiómeros se muestran a continuación.
RMN 1H (CDCb): 6,995 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,832 (d, 1H, J = 8,0Hz), 6,465 (dd, 1H, J = 8,0, 2,4 Hz), 6,388 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6,331 (d, 1H, J = 2,4Hz), 5,170 (s, 1H), 4,389 (m, 1H, J = 10,4, 3,2, 2,0 Hz), 4,009 (t, 1H, J = 10,4Hz), 3,960 (c, 2H, J = 7,2Hz), 3,483 (m, 1H), 3,010 (dd, 1H, J = 15,6, 11,2Hz), 2,858 (m, 1H, J = 15,6, 4,8, 1,6Hz), 2,642 (m, 2H), 1,773 (t, 2H, J = 6,8Hz), 1,384 (t, 2H, J = 6,8Hz), 1,333 (s, 3H), 1,318 (s, 3H).
RMN 13C (CDCb): 158,552, 154,340, 152,719, 152,091, 128,075, 127,465, 119,882, 112,909, 109,305, 109,248, 106,572, 102,504, 73,798, 70,018, 63,450, 32,311, 31,749, 30,614, 26,776, 26,390, 17,116, 14,781.
Datos de rotación óptica
Enantiómero R
[a]™ -6,2°
(c=0,025, etanol); y
Enantiómero S
[a ]2D°+ 6,0°
(c=0,025, etanol).
M.P.
Enantiómero R: 132,5 °C; y
enantiómero S: 132,0 °C
Ejemplo 2: Preparación de (R)-3-(2-hidroxi-4-propoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-fjcromeno (Compuesto 2a que no forma parte de la invención) y (S)-3-(2-hidroxi-4-propoxifenil)-8,8-dimetil-2.3.4.8.9.10- hexahidropirano[2,3-/]cromeno (Compuesto 2b)
3-(2-h¡drox¡-4-propox¡fen¡l)-8,8-d¡met¡l-2,3,4,8,9,10-hexah¡drop¡rano[2,3-/]cromeno se sintetizó en forma de un compuesto racémico usando el mismo método en el Ejemplo 1, excepto que en el Ejemplo 1-1, se usó éster metílico del ácido (2-benciloxi-4-propoxifenil)acético en lugar de éster metílico del ácido (2-benciloxi-4-etoxifenil)acético.
Se solicitó a Daicel Chiral Technologies Co., Ltd. para la separación y purificación de la muestra sintetizada, se proporcionaron 10 g de un enantiómero R y 10 g de un enantiómero S con > 99 %ee, y los resultados de RMN 1H, RMN 13C, rotación óptica y M.P. para los enantiómeros se muestran a continuación.
RMN 1H (CDCb): 6,976 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,817 (d, 1H, J = 8,0Hz), 6,452 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0Hz), 6,392 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6,316 (d, 1H, J = 2,0Hz), 5,600 (s, 1H), 4,380 (d, 1H, J = 10,0Hz), 4,000 (t, 1H, J = 10,0Hz), 3,812 (t, 2H, J = 6,4Hz), 3,488 (m, 1H), 2,997 (dd, 1H, J = 15,6, 11,2Hz), 2,837 (dd, 1H, J = 15,6, 4,4Hz), 2,640 (m, 2H), 1,782 (t, 2H, J = 6,8Hz), 1,765 (m, 2H), 1,329 (s, 3H), 1,314 (s, 3H), 0,994 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
RMN 13C (CDCb): 158,678, 154,412, 152,596, 152,054, 128,015, 127,483, 119,827, 113,016, 109,299, 109,226, 106,588, 102,460, 73,888, 70,014, 69,537, 32,287, 31,702, 30,552, 26,728, 26,349, 22,453, 17,096, 10,458.
Datos de rotación óptica
Enantiómero R
[<*]% -5,3°
(c=0,025, etanol); y
Enantiómero S
[a ]2D°+ 5,8°
(c=0,025, etanol).
M.P.
Enantiómero R: 153,6 °C; y
enantiómero S: 153,4 °C.
Ejemplo 3: Preparación de (R)-3-(2-hidroxi-4-butoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno (Compuesto 4a que no forma parte de la invención) y (S)-3-(2-hidroxi-4-butoxifenil)-8,8-dimetil-2.3.4.8.9.10- hexahidropirano[2,3-/]cromene (Compuesto 4b)
3-(2-hidroxi-4-butoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno se sintetizó en forma de un compuesto racémico usando el mismo método en el Ejemplo 1, excepto que en el Ejemplo 1-1, se usó éster metílico del ácido (2-benciloxi-4-butoxifenil)acético en lugar de éster metílico del ácido (2-benciloxi-4-etoxifenil)acético. Se solicitó a Daicel Chiral Technologies Co., Ltd. para la separación y purificación de la muestra sintetizada, se proporcionaron 10 g de un enantiómero R y 10 g de un enantiómero S con > 99 %ee, y los resultados de RMN 1H, RMN 13C, rotación óptica y M.P. para los enantiómeros se muestran a continuación.
RMN 1H (CDCl3): 7,009 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,847 (d, 1H, J = 8,0Hz), 6,482 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0Hz), 6,408 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6,355 (d, 1H, J = 2,0Hz), 5,313 (s, 1H), 4,407 (m, 1H, J = 10,0Hz), 4,027 (t, 1H, J = 10,0Hz), 3,906 (t, 2H, J = 6,4Hz), 3,503 (m, 1H), 3,027 (dd, 1H, J = 15,6, 11,2Hz), 2,874 (dd, 1H, J = 15,6, 4,4Hz), 2,662 (m, 2H), 1,70~1,90 (m, 4H), 1,482 (m, 2H), 1,351 (s, 3H), 1,337 (s, 3H), 0,977 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
RMN 13C (CDCla): 158,793, 154,331, 152,721, 152,092, 128,047, 127,461, 119,777, 112,909, 109,299, 109,248, 106,628, 102,511, 73,786, 70,023, 67,738, 32,317, 31,756, 31,227, 30,626, 26,777, 26,390, 19,193, 17,117, 13,807. Datos de rotación óptica
Enantiómero R
[a ]l° -5,3°
(c=0,025, etanol); y
Enantiómero S
[a ]2D°+ 5,1°
(c=0,025, etanol).
M.P.
Enantiómero R: 115,9 °C; y
enantiómero S: 114,6 °C.
Ejemplo 4: Preparación de (R)-3-(2-hidroxi-4-isopentiloxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-fjcromeno (Compuesto 8a que no forma parte de la invención) y (S)-3-(2-hidroxi-4-isopentiloxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno (Compuesto 8b)
3-(2-hidroxi-4-isopentiloxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno se sintetizó en forma de un compuesto racémico usando el mismo método en el Ejemplo 1, excepto que en el Ejemplo 1-1, se usó éster metílico del ácido (2-benciloxi-4-isopentiloxifenil)acético en lugar de éster metílico del ácido (2-benciloxi-4-etoxifenil)acético. Se solicitó a Daicel Chiral Technologies Co., Ltd. para la separación y purificación de la muestra sintetizada, se proporcionaron 0,5 g de un enantiómero R y 0,5 g de un enantiómero S con > 99 %ee, y los resultados de RMN 1H, RMN 13C, M.P. y rotación óptica para los enantiómeros se muestran a continuación.
RMN 1H (CDCla): 6,992 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,827 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,468 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0Hz), 6,385 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6,335 (d, 1H, J = 2,0Hz), 5,083 (s, 1H), 4,387 (m, 1H, J = 10,0, 5,6, 2,4Hz), 4,011 (t, 1H, J = 10,0Hz), 3,918 (t, 2H, J = 6,8Hz), 3,485 (m, 1H), 3,008 (dd, 1H, J = 15,6, 11,2Hz), 2,857 (dd, 1H, J = 15,6, 4,4Hz), 2,643 (m, 2H), 1,806 (m, 1H), 1,772 (t, 2H, J = 6,8Hz), 1,644 (m, 2H), 1,331 (s, 3H), 1,316 (s, 3H), 0,944 (t, 3H, J = 6,4Hz).
RMN 13C (CDCb): 158,881, 154,197, 152,861, 152,137, 128,120, 127,459, 119,736, 112,789, 109,288, 109,284, 106,724, 102,561, 73,700, 70,031, 66,431, 37,940, 32,345, 31,805, 30,710, 26,836, 26,434, 25,031, 22,573, 17,150. Datos de rotación óptica
Enantiómero R
1,7°
(c=0,001, cloruro de metileno)
Enantiómero S
[a ]2D° 1,5°
(c=0,001, cloruro de metileno) M.P.
Enantiómero R: 164,7 °C; y
enantiómero S: 164,1 °C
Ejemplo 5: Preparación de (R)-3-(2-hidroxi-4-etoxifenil)-5,8,8-trimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-flcromeno (Compuesto 9a que no forma parte de la invención) y (S)-3-(2-hidroxi-4-etoxifenil)-5,8,8-trimetil-2.3.4.8.9.10- hexahidropirano[2,3-/]cromeno (Compuesto 9b)
3-(2-hidroxi-4-etoxifenil)-5,8,8-trimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno se sintetizó en forma de un compuesto racémico usando el mismo método como en el Ejemplo 1, excepto que en el Ejemplo 1-1, se usó 5-benzoíloxi-2,2,7-trimetil-6-formil-2H-1-benzopirano en lugar de 5-benzoíloxi-2,2-dimetil-6-formil-2H-1-benzopirano.
Se solicitó a Daicel Chiral Technologies Co., Ltd. para la separación y purificación de la muestra sintetizada, se proporcionaron 0,5 g de un enantiómero R y 0,5 g de un enantiómero S con > 99 %ee, y los resultados de RMN 1H y RMN 13C para los enantiómeros se muestran a continuación.
RMN 1H (CDCb): 7,011 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,475 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,341 (d, 1H, J = 2,4Hz), 6,311 (s, 1H), 5,189 (s, 1H), 4,353 (m, 1H, J = 10,4, 3,2, 2,0 Hz), 4,007 (t, 1H, J = 10,4Hz), 3,966 (c, 2H, J = 6,8Hz), 3,485 (m, 1H), 2,848 (dd, 1H, J = 16,0, 5,6Hz), 2,757 (dd, 1H, J = 16,0, 10,8Hz), 2,566 (m, 2H), 2,138 (s, 3H), 1,760 (t, 2H, J = 7,2Hz), 1,385 (t, 2H, J = 6,8Hz), 1,325 (s, 3H), 1,309 (s, 3H).
RMN 13C (CDCb): 158,598, 154,290, 152,245, 152,131, 135,428, 128,196, 120,218, 112,011, 110,471, 106,961, 106,722, 102,577, 73,700, 69,461, 63,521, 32,478, 31,938, 28,717, 26,845, 26,371, 19,031, 17,009, 14,786.
Ejemplo 6: Preparación de (R)-3-(2-hidroxi-4-propoxifenil)-5,8,8-trimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno (Compuesto 10a que no forma parte de la invención) y (S)-3-(2-hidroxi-4-propoxifenil)-5,8,8-trimetil-2.3.4.8.9.10- hexahidro-pirano[2,3-/]cromeno (Compuesto 10b)
3-(2-h¡drox¡-4-propox¡fen¡l)-5,8,8-trimet¡l-2,3,4,8,9,10-hexah¡drop¡rano[2,3-f]cromeno se sintetizó en forma de un compuesto racémico usando el mismo método como en el Ejemplo 1, excepto que en el Ejemplo 1-1, se usó 5-benzoíloxi-2,2,7-trimetil-6-formil-2H-1-benzopirano en lugar de 5-benzoíloxi-2,2-dimetil-6-formil-2H-1-benzopirano, y se usó éster metílico del ácido (2-benciloxi-4-propoxifenil)acético en lugar de éster metílico del ácido (2-benciloxi-4-etoxifenil)acético.
Se solicitó a Daicel Chiral Technologies Co., Ltd. para la separación y purificación de la muestra sintetizada, se proporcionaron 0,5 g de un enantiómero R y 0,5 g de un enantiómero S con > 99 %ee, y los resultados de RMN 1H y RMN 13C para los enantiómeros se muestran a continuación.
RMN 1H (CDCb): 7,008 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,477 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,347 (d, 1H, J = 2,4Hz), 6,312 (s, 1H), 5,263 (s, 1H), 4,353 (m, 1H, J = 10,4, 3,2, 2,0 Hz), 4,006 (t, 1H, J = 10,4Hz), 3,850 (t, 2H, J = 6,8Hz), 3,512 (m, 1H), 2,826 (dd, 1H, J = 16,0, 6,0Hz), 2,757 (dd, 1H, J = 16,0, 10,8Hz), 2,622 (m, 2H), 2,137 (s, 3H), 1,784 (t, 2H, J = 7,2Hz), 1,761 (m, 2H), 1,325 (s, 3H), 1,309 (s, 3H), 1,011 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
RMN 13C (CDCb): 158,800, 154,324, 152,244, 152,112, 135,428, 128,163, 120,164, 112,043, 110,471, 106,958, 106,734, 102,593, 73,710, 69,584, 69,471, 32,482, 31,937, 28,717, 26,839, 26,368, 22,505, 19,025, 17,009, 10,470.
Ejemplo 7: Preparación de (R)-3-(2-hidroxi-4-etoxifenil)-5-metoxi-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno (Compuesto 11a que no forma parte de la invención) y (S)-3-(2-hidroxi-4-etoxifenil)-5-metoxi-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno (Compuesto 11b)
3-(2-hidroxi-4-etoxifenil)-5-metoxi-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno se sintetizó en forma de un compuesto racémico usando el mismo método como en el Ejemplo 1, excepto que en el Ejemplo 1-1, se usó 5-benzoíloxi-7-metoxi-2,2-dimetil-6-formil-2H-1-benzopirano en lugar de 5-benzoíloxi-2,2-dimetil-6-formil-2H-1-benzopirano.
Se solicitó a Daicel Chiral Technologies Co., Ltd. para la separación y purificación de la muestra sintetizada, se proporcionaron 0,5 g de un enantiómero R y 0,5 g de un enantiómero S con > 99 %ee, y los resultados de RMN 1H y RMN 13C para los enantiómeros se muestran a continuación.
RMN 1H (CDCb): 7,008 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,441 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,310 (d, 1H, J = 2,4Hz), 6,009 (s, 1H), 5,439 (s, 1H), 4,358 (m, 1H, J = 10,4, 3,2, 2,0 Hz), 3,978 (t, 1H, J = 10,4Hz), 3,939 (t, 2H, J = 6,8Hz), 3,735 (s, 3H), 3,406 (m, 1H), 2,922 (dd, 1H, J = 16,0, 5,6Hz), 2,722 (dd, 1H, J = 16,0, 10,8Hz), 2,582 (m, 2H), 1,756 (t, 2H, J = 6,8Hz), 1,367 (t, 2H, J = 7,2Hz), 1,334 (s, 3H), 1,321 (s, 3H).
RMN 13C (CDCb): 158,493, 156,541, 154,402, 152,710, 152,641, 128,191, 120,124, 106,585, 102,814, 102,474, 101,609, 92,026, 74,135, 69,806, 63,472, 55,315, 32,521, 31,376, 26,805, 26,369, 25,166, 16,643, 14,767.
Ejemplo 8: Preparación de (R)-3-(2-hidroxi-4-propoxifenil)-5-metoxi-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno (Compuesto 12a que no forma parte de la invención) y (S)-3-(2-hidroxi-4-propoxifenil)-5-metoxi-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno (Compuesto 12b)
3-(2-hidroxi-4-propoxifenil)-5-metoxi-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno se sintetizó en forma de un compuesto racémico usando el mismo método como en el Ejemplo 1, excepto que en el Ejemplo 1-1, se usó 5-benzoíloxi-7-metoxi-2,2-dimetil-6-formil-2H-1-benzopirano en lugar de 5-benzoíloxi-2,2-dimetil-6-formil-2H-1-benzopirano, y se usó éster metílico del ácido (2-benciloxi-4-propoxifenil)acético en lugar de éster metílico del ácido (2-benciloxi-4-etoxifenil)acético.
Se solicitó a Daicel Chiral Technologies Co., Ltd. para la separación y purificación de la muestra sintetizada, se proporcionaron 0,5 g de un enantiómero R y 0,5 g de un enantiómero S con > 99 %ee, y los resultados de RMN 1H y RMN 13C para los enantiómeros se muestran a continuación.
RMN 1H (CDCb): 7,023 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,463 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,344 (d, 1H, J = 2,4Hz), 6,004 (s, 1H), 5,024 (s, 1H), 4,360 (m, 1H, J = 10,4, 3,2, 2,0 Hz), 3,978 (t, 1H, J = 10,4Hz), 3,858 (t, 2H, J = 6,8Hz), 3,744 (s, 3H), 3,403 (m, 1H), 2,930 (dd, 1H, J = 16,0, 5,6Hz), 2,722 (dd, 1H, J = 16,0, 10,8Hz), 2,584 (m, 2H), 1,786 (t, 2H, J = 6,8Hz), 1,761 (m, 2H), 1,336 (s, 3H), 1,323 (s, 3H), 1,014 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
RMN 13C (CDCb): 158,795, 156,587, 154,296, 152,741, 152,720, 128,212, 119,988, 106,678, 102,732, 102,530, 101,567, 91,979, 74,076, 69,828, 69,557, 55,320, 32,547, 31,393, 26,846, 26,399, 25,229, 22,530, 16,658, 10,490.
Ejemplo 9: Preparación de (R)-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno (Compuesto 13a que no forma parte de la invención) y (S)-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno (Compuesto 13b)
3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno se sintetizó en forma de un compuesto racémico usando el mismo método como en el Ejemplo 1, excepto que en el Ejemplo 1-1, se usó éster metílico del ácido (2-benciloxi-4-metoxifenil)acético en lugar de éster metílico del ácido (2-benciloxi-4-etoxifenil)acético.
Se solicitó a Daicel Chiral Technologies Co., Ltd. para la separación y purificación de la muestra sintetizada, se proporcionaron 0,5 g de un enantiómero R y 0,5 g de un enantiómero S con > 99 %ee, y los resultados de RMN 1H y RMN 13C para los enantiómeros se muestran a continuación.
RMN 1H (CDCb): 7,022 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,837 (d, 1H, J = 8,0Hz), 6,488 (dd, 1H, J = 8,0, 2,4 Hz), 6,388 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,364 (d, 1H, J = 2,4Hz), 5,059 (s, 1H), 4,392 (m, 1H, J = 10,0, 2,0Hz), 4,024 (t, 1H, J = 10,0Hz), 3,768 (s, 3H), 3,488 (m, 1H), 3,017 (dd, 1H, J = 15,6, 11,2Hz), 2,875 (m, 1H, J = 15,6, 6,8, 2,0 Hz), 2,645 (m, 2H), 1,778 (t, 2H, J = 6,8Hz), 1,335 (s, 3H), 1,321 (s, 3H).
RMN 13C (CDCb): 159,257, 154,516, 152,772, 152,160, 128,184, 127,546, 120,182, 112,994, 109,394, 109,340, 105,957, 102,118, 73,917, 70,069, 55,340, 32,391, 31,811, 30,671,26,833, 26,459, 17,187.
Ejemplo experimental 1: Experimento del efecto contra la obesidad del enantiómero R (Compuesto 1a que no forma parte de la invención) y el enantiómero S (Compuesto 1b) del compuesto de piranocromenilfenol ópticamente activo
Para la eficacia antidiabética del enantiómero R (Compuesto 1a) y el enantiómero S (Compuesto 1b) del compuesto de piranocromenilfenol ópticamente activo preparado en el Ejemplo 1, se realizó el siguiente experimento.
De manera específica, se compró un ratón C57BL/6J hembra de 5 a 6 semanas de edad (Jackson Lab., EE. UU.) y se alimentó solo con forraje rico en grasas durante al menos 11 semanas para producir un ratón con obesidad inducida por dieta (OID). Se tomaron muestras exactamente de un control y el compuesto racémico, el enantiómero R (Compuesto 1a) y el enantiómero S (Compuesto 1b) en el Ejemplo 1 según la dosis de administración (0, 20 y 50 mg/kg) y se colocaron en tubos Falcon, se añadieron 3 ml de una solución acuosa de metilcelulosa al 0,5 % y la mezcla resultante se mezcló suavemente por medio de un mezclador de vórtice. En lo sucesivo, la mezcla se homogeneizó utilizando un homogeneizador (30.000 rpm, Ultra-Turrax® T10 Basic, IKA) durante 3 minutos mientras se añadían 1,5 ml de una solución acuosa de metilcelulosa al 0,5 %. La muestra así preparada se administró por sonda oral una vez al día durante 6 semanas utilizando una jeringa de plástico desechable. El peso corporal se midió una vez a la semana mientras el ratón OID se criaba de esta manera.
Sobre la base de los datos así medidos, el efecto contra la obesidad se calculó de acuerdo con la siguiente Ecuación 1.
[Ecuación 1]
Efecto contra la obesidad (%) = {(Peso corporal después de administrar el compuesto) - (Peso corporal antes de administrar el compuesto) {/(Peso corporal antes de administrar el compuesto)) x 100
Como resultado, como se muestra en la siguiente Tabla 2, se pudo confirmar que en los compuestos de piranocromenilfenol ópticamente activos, el Compuesto 1b, que es el enantiómero S, tuvo un mejor efecto de supresión del aumento de peso corporal que el compuesto racémico y, por lo tanto, tuvo una excelente actividad contra la obesidad.
La Figura 3 es un gráfico que ilustra el grado en que aumenta el peso corporal del ratón OID según la dosis de administración y el período de administración de un compuesto racémico preparado en el Ejemplo 1, y el Compuesto 1b, que es un enantiómero S preparado en el Ejemplo 1.
Como se ilustra en la Figura 3, se pudo confirmar que el compuesto racémico preparado en el Ejemplo 1 tuvo el efecto de suprimir un aumento en el peso corporal del ratón, pero el Compuesto 1b, que es el enantiómero S de la presente invención preparado en el Ejemplo 1, tuvo un efecto contra la obesidad mucho mejor al suprimir un aumento en el peso corporal que el del compuesto racémico.
Ejemplo experimental 2: Experimento del efecto contra la obesidad del enantiómero R (Compuesto 2a que no forma parte de la invención) y el enantiómero S (Compuesto 2b) del compuesto de piranocromenilfenol ópticamente activo
Para la eficacia antidiabética del enantiómero R (Compuesto 2a) y el enantiómero S (Compuesto 2b) del compuesto de piranocromenilfenol ópticamente activo preparado en el Ejemplo 2, se realizó un experimento de la misma manera que en el ejemplo experimental 1.
Sobre la base de los datos así medidos, el efecto contra la obesidad se calculó según la Ecuación 1.
Como resultado, como se muestra en la siguiente Tabla 3, se pudo confirmar que en los compuestos de piranocromenilfenol ópticamente activos según la presente invención, el Compuesto 2b, que es el enantiómero S, tuvo una mejor actividad contra la obesidad que el Compuesto 2a, que es el enantiómero R.
T l
La Figura 4 es un gráfico que ilustra el grado en que aumenta el peso corporal del ratón según el período de administración del Compuesto 2a que es un enantiómero R y el Compuesto 2b que es un enantiómero S, que se preparan en el Ejemplo 2 de la presente invención.
Como se ilustra en la Figura 4, se puede ver que el Compuesto 2b, que es el enantiómero S, tiene una mejor actividad contra la obesidad que el Compuesto 2a, que es el enantiómero R, y el peso corporal del ratón al que se administró el enantiómero S (Compuesto 3b) durante 6 semanas tiene una excelente actividad contra la obesidad hasta el punto de estar cerca del peso corporal del ratón normal.
Ejemplo experimental 3: Experimento del efecto contra la diabetes del enantiómero R (Compuesto 2a que no forma parte de la invención) y el enantiómero S (Compuesto 2b) del compuesto de piranocromenilfenol ópticamente activo
Para la eficacia contra la diabetes del enantiómero R y el enantiómero S del compuesto de piranocromenilfenol ópticamente activo preparado en el Ejemplo 2, se realizó el siguiente experimento.
De manera específica, se adquirieron ratones macho C57BLKS/J-db/db de cinco semanas de edad(Central Lab. Animal Inc., Korea)y se aclimataron durante 2 semanas y luego se usaron en el presente experimento. Se pesaron el enantiómero R (Compuesto 2a) y el enantiómero S (Compuesto 2b) preparados en el Ejemplo 2 (CP423S, Sartorius, Alemania) según la dosis de administración y se introdujeron en tubos de 50 ml, se añadió un excipiente (solución de LM 2125 CS MCT al 10 %) almacenado a temperatura ambiente y luego la mezcla resultante se agitó por medio de un mezclador vórtex para disolver el excipiente. En lo sucesivo, la solución se trató ultrasónicamente durante aproximadamente 10 minutos y se preparó una solución madre formulando la solución a una concentración predeterminada. Se añadió una solución acuosa de MC al 0,5 % como excipiente a la solución madre preparada, la mezcla resultante se agitó suavemente por medio de un mezclador vórtex, se homogeneizó y se preparó por medio de un homogeneizador (PT-1600E, Kinematica, Suiza) a 30.000 rpm durante 3 minutos y luego se preparó una solución a una concentración final predeterminada realizando un tratamiento con ondas ultrasónicas durante 30 minutos. La muestra así preparada se administró a través de sonda oral una vez al día durante 6 semanas utilizando una jeringa de plástico desechable con un zonde para administración oral conectado.
Mientras se criaba el ratón C57BLKS/J-db/db, se mantuvo al ratón en ayunas durante de 14 a 16 horas el día 48 después de la administración y luego se realizó una prueba de tolerancia a la glucosa mediante la administración oral de glucosa (n.° de lote: SLBM9269V, Sigma-Aldrich, USA) a una dosis de 2 g/kg a los ratones. De manera específica, se recogió sangre de la vena caudal siete veces en total, incluso antes de la administración de glucosa, a los 15 minutos de la administración de glucosa, a los 30 minutos de la administración de glucosa, a los 60 minutos de la administración de glucosa, a los 120 minutos de la administración de glucosa, a los 180 minutos de la administración de glucosa y a los 240 minutos de la administración de glucosa. En lo sucesivo, se midió la glucemia usando dos glucómetros (AGM-4000, Allmedicus Inc., Corea) y luego se calculó un promedio de la glucemia utilizando cada valor de medición de glucemia. El área bajo la curva de concentración en sangre-tiempo (AUC) para el valor de la glucemia en cada punto de tiempo de medición se calculó utilizando un programa Phoenix WinNonlin.
Como resultado, como se muestra en la siguiente Tabla 4, se pudo ver que en los derivados de piranocromenilfenol de acuerdo con la presente invención, el enantiómero R (Compuesto 2a) ajustó bien la glucemia en comparación con el enantiómero S (Compuesto 2b).
T l 4
continuación
Ejemplo experimental 4: Comparación de eficacias contra la diabetes
Usando el mismo método que en el ejemplo experimental 3, un grupo normal, un control negativo, un compuesto racémico del Compuesto 13 preparado en el Ejemplo 9, siendo el Compuesto 13a (que no forma parte de la invención) un enantiómero R, un compuesto racémico del Compuesto 2 preparado en el Ejemplo 2, y siendo el Compuesto 2a (que no forma parte de la invención) un enantiómero R, se administraron a los ratones C57BLKS/J-db/db y luego se confirmaron los efectos contra la diabetes.
La Figura 5 es un gráfico que ilustra los resultados de la medición de un cambio en la glucemia de un ratóndb/dbsegún la administración del compuesto racémico (racemato) del Compuesto 13, el Compuesto 13a (que no forma parte de la invención), que es un enantiómero R del Compuesto 13, el compuesto racémico del Compuesto 2 y el Compuesto 2a (que no forma parte de la invención), que es un enantiómero R del Compuesto 2. De manera específica, La Figura 5 es una vista que ilustra que el compuesto racémico del Compuesto 13, siendo el Compuesto 13a (que no forma parte de la invención) un enantiómero R, el compuesto racémico del Compuesto 2 y el Compuesto 2a (que no forma parte de la invención) que es un enantiómero R se administraron cada uno a los ratones C57BLKS/J-db/db a una dosis de 150 mg/kg diarios durante 42 días, usando el mismo método que en el Ejemplo Experimental 3, y se midió la diferencia en la concentración de glucemia con respecto al ratón db/db entre antes de la administración y el día 43.
Como resultado de observar la concentración de glucemia en la sangre, como se ilustra en la Figura 5, se pudo ver que en los derivados de piranocromenilfenol ópticamente activos de acuerdo con la presente invención, el enantiómero R tenía una capacidad excelente para ajustar la glucemia en comparación con el compuesto racémico.
La siguiente Tabla 5 es el resultado de medir un cambio en la hemoglobina glicosilada del ratóndb/dbsegún la administración del grupo normal, el control negativo, el compuesto racémico del Compuesto 13 preparado en el Ejemplo 9, siendo el Compuesto 13a (que no forma parte de la invención) el enantiómero R, el compuesto racémico del Compuesto 2 preparado en el Ejemplo 2, y siendo el Compuesto 2a (que no forma parte de la invención) el enantiómero R.
T l 1
La Figura 6 es un gráfico que ilustra un cambio en la hemoglobina glicosilada de un ratóndb/dbsegún la administración de un compuesto racémico (racemato) del Compuesto 13, el Compuesto 13a (que no forma parte de la invención), que es un enantiómero R del compuesto 13, un compuesto racémico del Compuesto 2 y el Compuesto 2a (que no forma parte de la invención), que es un enantiómero R del Compuesto 2. De manera específica, la Figura 6 es una vista que ilustra un valor de un cambio en la hemoglobina glicosilada del ratón db/db antes de administrar el compuesto racémico del Compuesto 13, siendo el Compuesto 13a (que no forma parte de la invención) un enantiómero R, el compuesto racémico del Compuesto 2, y siendo el Compuesto 2a (que no forma parte de la invención) un enantiómero R y 43 días después de la administración en la Tabla 5.
Como se muestra en la tabla 5 y la Figura 6, se pudo confirmar que los compuestos racémicos preparados en el Ejemplo 2 y el Ejemplo 9 tuvieron el efecto de ajuste de la glucemia, pero siendo el Compuesto 2a y el Compuesto 13a (que no forma parte de la invención) el enantiómero R de la presente invención, que se prepararon en el Ejemplo 2 y el Ejemplo 9, respectivamente, tuvo un efecto mucho mejor de ajuste de la glucemia que cada compuesto racémico.
La Figura 7 es un gráfico que ilustra los resultados de una prueba de tolerancia a la glucosa de un ratón db/db al que se le ha administrado con el compuesto racémico del Compuesto 13, el Compuesto 13a que no forma parte de la invención y que es un enantiómero R del compuesto 13, el compuesto racémico del Compuesto 2 y el Compuesto 2a que no forma parte de la invención y que es un enantiómero R del Compuesto 2. De manera específica, la Figura 7 es una vista que ilustra el nivel de glucemia de un ratóndb/dbsegún el tiempo transcurrido después de la administración del compuesto racémico del Compuesto 13, el Compuesto 13a que no forma parte de la invención y que es un enantiómero R del compuesto 13, el compuesto racémico del Compuesto 2 y el Compuesto 2a que no forma parte de la invención y que es un enantiómero R del Compuesto 2.
Como se ilustra en la Figura 7, se pudo confirmar que los compuestos racémicos preparados en el Ejemplo 2 y el Ejemplo 9 tenían eficacia contra la diabetes, pero siendo el Compuesto 2a y el Compuesto 13a (que no forma parte de la invención) el enantiómero R de la presente invención, que se prepararon en el Ejemplo 2 y el Ejemplo 9, respectivamente, tenían una eficacia contra la diabetes mucho mejor que cada compuesto racémico.
Como se ha descrito anteriormente, se pudo confirmar que el derivado de piranocromenilfenol ópticamente activo según la presente invención tenía mejor actividad contra la obesidad o contra la diabetes que el compuesto racémico, y se pudo observar que los isómeros ópticos respectivos tenían actividades diferentes.
Hasta el momento, la presente invención se ha ilustrado mediante los ejemplos antes mencionados. Un experto habitual en la técnica a la cual pertenece la presente invención podrá entender que la presente invención se puede implementar en una forma modificada sin apartarse de las características esenciales de la invención como se indica en las reivindicaciones.
Por lo tanto, los ejemplos desvelados deben considerarse no desde un punto de vista restrictivo, sino desde un punto de vista explicativo. Debe interpretarse que el alcance de la presente invención no está definido ni limitado por los ejemplos descritos anteriormente, sino por las reivindicaciones, y todas las variantes englobadas dentro de su alcance se incluyen en la presente invención.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de piranocromenilfenol ópticamente activo de la siguiente fórmula química (II), una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo:
    en la que: R<1>es etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-etilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo o 2-etilbutilo; R2 es un átomo de hidrógeno, metilo o metoxi; y R<3>y R<4>son cada uno metilo.
  2. 2. El compuesto de piranocromenilfenol ópticamente activo, la sal farmacéuticamente aceptable o el solvato del mismo de la reivindicación 1, en el que R<2>es un átomo de hidrógeno.
  3. 3. El compuesto de piranocromenilfenol ópticamente activo, la sal farmacéuticamente aceptable o el solvato del mismo de la reivindicación 1, en el que R<2>es metilo o metoxi.
  4. 4. El compuesto de piranocromenilfenol ópticamente activo, la sal farmacéuticamente aceptable, o el solvato del mismo de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula química (II) es uno cualquiera de los siguientes compuestos:
    «Compuesto 3b> «Compuesto 4b>
    «Compuesto 7b> «Compuesto 8b>
    «Compuesto 11 b> «Compuesto 12fc»
  5. 5. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de piranocromenilfenol ópticamente activo de la siguiente fórmula química (II'), una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo para su uso en un método para la prevención o para el tratamiento de la obesidad:
    en la que: R<'1>es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-etil-propilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo o 2-etilbutilo; R<'2>es un átomo de hidrógeno, metilo o metoxi; y R<'3>y R<'4>son cada uno metilo. <6>. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el compuesto de piranocromenilfenol ópticamente activo de fórmula química (II') es uno cualquiera de los siguientes compuestos:
    <Compuesto 3b> <Compuesto 4b>
    «Compuesto 7b> «Compuesto 8b>
    <Compuesto 11 b> <Compuesto 12b>
    <Compuesto 13b>
ES22153273T 2016-06-29 2017-06-29 Derivado de piranocromenilfenol ópticamente activo y composición farmacéutica que lo comprende Active ES2964146T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20160081674 2016-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2964146T3 true ES2964146T3 (es) 2024-04-04

Family

ID=60787377

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES22153273T Active ES2964146T3 (es) 2016-06-29 2017-06-29 Derivado de piranocromenilfenol ópticamente activo y composición farmacéutica que lo comprende
ES17820539T Active ES2929931T3 (es) 2016-06-29 2017-06-29 Derivado de piranocromenilfenol ópticamente activo y composición farmacéutica que lo comprende

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17820539T Active ES2929931T3 (es) 2016-06-29 2017-06-29 Derivado de piranocromenilfenol ópticamente activo y composición farmacéutica que lo comprende

Country Status (17)

Country Link
US (2) US20190152984A1 (es)
EP (2) EP4023651B1 (es)
JP (2) JP2019520381A (es)
KR (1) KR102388965B1 (es)
CN (1) CN109476676B (es)
AU (1) AU2017287746B2 (es)
BR (1) BR112018077392A2 (es)
CA (1) CA3028954C (es)
DK (1) DK4023651T3 (es)
ES (2) ES2964146T3 (es)
IL (1) IL263826B2 (es)
MX (1) MX2018016361A (es)
PL (2) PL4023651T3 (es)
SG (1) SG11201811796SA (es)
TW (1) TWI731998B (es)
WO (1) WO2018004263A1 (es)
ZA (1) ZA201900121B (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180037584A (ko) * 2016-10-04 2018-04-12 주식회사 글라세움 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체 및 이의 광학 이성질체 합성 방법
KR20200105198A (ko) * 2019-02-28 2020-09-07 주식회사 글라세움 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20220166203A (ko) 2021-06-08 2022-12-16 주식회사 글라세움 퇴행성 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20240078928A (ko) * 2022-11-28 2024-06-04 가톨릭대학교 산학협력단 침샘 오가노이드 안정화 및 침샘조직 재생 유도 조성물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050035142A (ko) * 2001-10-11 2005-04-15 카네카 코포레이션 페록시좀 증식제 응답성 수용체 리간드제 및 그 제조 방법
TW200513194A (en) * 2003-07-31 2005-04-16 Kaneka Corp Fat and oil processed composition for prevention and/or amelioration of life-style related disease
KR20070052211A (ko) * 2005-11-16 2007-05-21 주식회사 엠디바이오알파 글라브리딘을 유효성분으로 함유하는 질환 증후군 예방 및치료용 조성물
KR102344479B1 (ko) * 2013-12-24 2021-12-29 주식회사 글라세움 피라노크로메닐페놀 유도체, 및 대사증후군 또는 염증 질환 치료용 약학 조성물
KR101742274B1 (ko) 2014-12-31 2017-06-01 주식회사 과학기술분석센타 소규모 상수시설 통합 관리 시스템의 수질 측정 장치
KR20180037584A (ko) * 2016-10-04 2018-04-12 주식회사 글라세움 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체 및 이의 광학 이성질체 합성 방법

Also Published As

Publication number Publication date
MX2018016361A (es) 2019-09-16
PL3480200T3 (pl) 2023-01-30
ZA201900121B (en) 2023-04-26
TW201808961A (zh) 2018-03-16
AU2017287746B2 (en) 2020-04-09
SG11201811796SA (en) 2019-02-27
KR20180002539A (ko) 2018-01-08
EP3480200B1 (en) 2022-10-19
WO2018004263A1 (ko) 2018-01-04
TWI731998B (zh) 2021-07-01
EP3480200A4 (en) 2020-02-26
IL263826B2 (en) 2023-05-01
AU2017287746A1 (en) 2019-01-17
CA3028954A1 (en) 2018-01-04
CN109476676B (zh) 2021-09-17
CA3028954C (en) 2020-10-27
ES2929931T3 (es) 2022-12-05
NZ749461A (en) 2020-08-28
JP2019520381A (ja) 2019-07-18
BR112018077392A2 (pt) 2019-04-09
IL263826A (en) 2019-01-31
JP2020186259A (ja) 2020-11-19
IL263826B1 (en) 2023-01-01
CN109476676A (zh) 2019-03-15
PL4023651T3 (pl) 2024-02-19
US11332475B2 (en) 2022-05-17
US20210094967A1 (en) 2021-04-01
DK4023651T3 (da) 2023-11-20
US20190152984A1 (en) 2019-05-23
KR102388965B1 (ko) 2022-04-22
JP7036871B2 (ja) 2022-03-15
EP4023651B1 (en) 2023-09-13
EP3480200A1 (en) 2019-05-08
EP4023651A1 (en) 2022-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11332475B2 (en) Optically active pyranochromenyl phenol derivative and pharmaceutical composition comprising same
ES2718878T3 (es) Derivado de piranocromenilfenol y composición farmacéutica para el tratamiento del síndrome metabólico o la enfermedad inflamatoria
JP2016531909A (ja) フラボン−６−ｃ−グルコース誘導体を有効成分として含有する神経精神疾患治療又は予防用薬学的組成物
AU2012276114B2 (en) Substituted cinnamamide derivative, preparation method and use thereof
US11654198B2 (en) Application of combination of polyethylene glycol and local anesthetic in non-narcotic analgesia
NZ749461B (en) Optically active pyranochromenyl phenol derivative and pharmaceutical composition comprising same
TWI735652B (zh) 麴酸之共晶和/或共熔結晶、包含其之組合物與用途
CN106946866B (zh) 一种预防和治疗脑卒中的药物及其制备方法
CN105693813A (zh) 一种甘草酸类小檗碱偶合物的制备及医药用途
ES2697331T3 (es) Composición farmacéutica para prevenir o tratar trastornos de deterioro cognitivo o de deterioro de la concentración, que comprende eclalbasaponina o un derivado de la misma
EP3976045A1 (en) Uses of doxadiazines compounds