ES2963823T3 - Sistema para dosificar líquidos - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un sistema para preparar un líquido de diálisis peritoneal listo para usar. El sistema comprende a) un dispositivo dosificador; b) al menos una fuente de agua; c) al menos una fuente de primer concentrado adaptada para conexión con a) y b), d) al menos una fuente de segundo concentrado adaptada para conexión con a) y b), y opcionalmente, e) al menos una fuente de concentrado adicional adaptado para la conexión con a) y b), en donde el primer concentrado comprende glucosa y tiene un pH de entre 1,5 y 4, y en donde el segundo concentrado comprende un tampón fisiológicamente aceptable y tiene un pH de entre 5,5 y 9,0. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Sistema para dosificar líquidos
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere al campo de la incorporación mediante mezclado de líquidos para preparar líquidos, particularmente para el tratamiento de insuficiencia renal. Más específicamente, se refiere a un sistema para el tratamiento de insuficiencia renal configurado para la incorporación mediante mezclado de líquidos preparados a partir de dos o más concentrados para su uso como un líquido de diálisis. En particular, la invención se puede usar para preparar líquidos para la diálisis peritoneal, particularmente para preparar líquidos en el lugar.
ANTECEDENTES
Los pacientes con insuficiencia renal aguda o crónica pueden necesitar tratamiento de apoyo en forma de diálisis para la retirada de sustancias residuales y exceso de líquido del cuerpo. La diálisis es un proceso para retirar líquido y productos residuales del paciente usando transporte difusional o convectivo. Se pueden diferenciar diversas técnicas de diálisis con líquidos de diálisis asociados. Qué técnica de diálisis usar depende de las necesidades del paciente, los requisitos del tratamiento y los recursos disponibles.
Están disponibles diferentes tratamientos de diálisis, hemodiálisis (HD), hemofiltración (HF), hemodiafiltración (HDF) y diálisis peritoneal (DP). El paciente en hemodiálisis en el centro normalmente recibe terapia de diálisis 3-5 horas, aproximadamente tres veces por semana. La terapia de diálisis se realiza normalmente en un centro de diálisis, aunque también es posible la diálisis en casa. Cuando se realiza la diálisis en casa, el paciente es libre de realizar diálisis más frecuentemente y normalmente también en un tratamiento más lento con mayor duración, es decir, 4-8 horas por tratamiento y 5-7 tratamientos por semana. La dosis y la duración del tratamiento se pueden ajustar a los requisitos y necesidades de cada paciente.
En el caso de pacientes que padecen insuficiencia renal aguda, los pacientes se pueden tratar con HD o DP, un tipo especial tipo de HD es la terapia de reemplazo renal continuo (TRRC), un tratamiento continuo durante todo el día, y en algunos casos durante varias semanas. Alternativamente, los pacientes también se pueden tratar con tratamiento de HD habitual (tratamiento intermitente) o una forma más lenta de HD llamada diálisis prolongada lenta (SLED).
La diálisis peritoneal es una técnica de diálisis disponible para pacientes que tienen insuficiencia renal. Durante este tratamiento, se infunden líquidos de diálisis peritoneal estériles en la cavidad peritoneal del paciente por un catéter insertado a través de la pared abdominal. En la diálisis peritoneal, el peritoneo sirve de membrana de diálisis. Un gradiente osmótico de presión se aplica mediante la adición de un agente osmótico al líquido de diálisis que provocará la retirada de líquido de la sangre. La cantidad de líquido retirado durante el tratamiento de diálisis depende de la concentración de agente osmótico elegido en los líquidos usados, cuanto mayor sea la concentración, mayor cantidad de líquido se retirará.
Están disponibles diferentes métodos de tratamiento de diálisis peritoneal, tales como la diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA) y la diálisis peritoneal automatizada (DPA).
En la diálisis peritoneal automatizada, se usa un ciclador automatizado para infundir y drenar líquido de diálisis. Esta forma de tratamiento se puede hacer automáticamente por la noche mientras que el paciente duerme. El ciclador mide la cantidad de líquido infundido y la cantidad retirada para calcular la retirada neta de líquido. La secuencia de tratamiento empieza normalmente con un ciclo de drenaje inicial para vaciar la cavidad peritoneal de dializado (también llamado líquido de diálisis gastado). El ciclador realiza entonces una serie de ciclos de llenado, permanencia y drenaje, normalmente terminando con un ciclo de llenado.
La diálisis peritoneal requiere generalmente grandes volúmenes de líquido de diálisis. En general, en cada aplicación, o intercambio, un paciente dado infundirá 0,5 a 3 litros de líquido de diálisis en la cavidad peritoneal. Se deja que el líquido permanezca durante aproximadamente 3-4 horas, momento en el que es drenado e intercambio por líquido nuevo. En general, se realizan diariamente cuatro de dichos intercambios. Se requieren aproximadamente 8 a 20 litros de líquido de diálisis por día, 7 días a la semana, 365 días al año para cada paciente.
Los líquidos de diálisis peritoneal se han proporcionado tradicionalmente en bolsas, frecuentemente como bolsas de 1,5 l, 2 l, 3 l, 5 l o 6 l, y son esterilizados en el envase final. El transporte y almacenamiento del volumen de líquidos absoluto requerido es tanto enormemente poco práctico como caro. Además, para el paciente, la conexión y desconexión repetida de tantos envases de líquido crea un riesgo sustancial de contaminación microbiológica en el punto de conexión. Además, las enormes cantidades de material residual, en forma de envases vacíos y embalajes, y su eliminación adecuada, son cada vez más preocupantes.
Existe un deseo de reducir estas preocupaciones y resolver los problemas con las grandes cantidades de líquidos de diálisis. La presente invención proporciona un líquido al problema proporcionando un sistema en donde pequeños volúmenes de líquidos de diálisis concentrados se combinan y diluyen con agua purificada a pie de cama, es decir, cerca del paciente. Cada uno de los concentrados de componentes para preparar el líquido de diálisis peritoneal listo para su uso se proporcionan en volúmenes de aproximadamente 1 l y sustituirán los 8-55 l de líquido de diálisis peritoneal comúnmente usados hoy en día. Además, existe una necesidad de proporcionar una preparación de líquidos en el sitio para los líquidos de diálisis peritoneal, que se van a usar en DPA o DPCA, y proporcionar tratamientos que cumplan los requisitos de seguridad, esterilidad y exactitud a un mayor grado que los tratamientos disponibles presentes.
El documento de patente WO2013/1141896 describe un sistema, dispositivo y método para la diálisis peritoneal. El sistema puede incluir medios de controlador que están configurados para comparar la conductividad de un lote de líquido.
El documento de patente WO2012/129501 describe sistemas, dispositivos y métodos de diálisis peritoneal, que incluyen un preparado de líquido de diálisis por prescripción facultativa.
Un aparato para dosificar e incorporar mediante mezclado concentrados en una disolución para su uso como una disolución de diálisis renal se conoce del documento de patente US 5.344.392.
También se describe en él un concentrado que se va a usar en este aparato. El concentrado 1 contiene lo siguiente:
• 11,34 g/100 ml de NaCl - (M<w>= 58,44 g/mol); 1940 mM
• 7,84 g/100 ml de lactato de sodio (M<w>= 112,06 g/mol); 700 mM
• 514 mg/100 ml de cloruro de calcio (M<w>(CaCl<2>*2H<2>O = 147,01 g/mol); 35,0 mM ;• 304 mg/100 ml de cloruro de magnesio (M<w>=203,31 g/mol (hexahidratado)); 14,95 mM. ;El concentrado tiene un pH de aproximadamente 6,4. ;Se pretende que el concentrado 1 se mezcle con el concentrado 2 que comprende una disolución de 50 % de dextrosa. La disolución resultante es para dilución 1 a 20 (1+19), para obtener un líquido de diálisis peritoneal listo para su uso. Sin embargo, puesto que el pH de la disolución de glucosa es indefinido, se considera que la disolución descrita genera un nivel no aceptable de productos de degradación de la glucosa (GDP). La esterilización de los líquidos que contienen glucosa es un reto, ya que durante el proceso de esterilización algo de la glucosa se degrada y forma GDP citotóxicos. Una necesidad adicional es proporcionar un sistema con concentrados adecuados para la preparación en el sitio de líquido de diálisis peritoneal, que tiene estabilidad suficiente durante el almacenamiento y la biocompatibilidad, y que proporcione un pH listo para su uso próximo a fisiológico/neutro para reducir el dolor por infusión, que está limpio de impurezas que incluyen GDP y precipitados, es microbiológicamente seguro y proporciona un gradiente osmótico que se ajusta a las necesidades del paciente para diálisis y/o ultrafiltración. ;SUMARIO DE LA INVENCIÓN;La invención se define por las reivindicaciones adjuntas. ;Un objeto de la invención era proporcionar un sistema para preparar un líquido de diálisis peritoneal listo para su uso. En una realización de la invención se proporciona un sistema, un sistema que comprende ;a) un dispositivo de dosificación; ;b) al menos una fuente de agua adaptada para su conexión con dicho dispositivo de dosificación; ;c) al menos una fuente de primer concentrado adaptada para su conexión con a) y b); ;d) al menos una fuente de segundo concentrado adaptada para su conexión con a) y b); ;opcionalmente, e) al menos una fuente de concentrado adicional adaptada para su conexión con a) y b), y se define además por que dicho primer concentrado comprende glucosa y tiene un pH de entre 1,5 y 4, por ejemplo, un pH de entre 2 y 3,5, o un pH de entre 2,2 y 3,2; y dicho segundo concentrado comprende un tampón fisiológicamente aceptable; y tiene un pH de entre 5,5 y 9,0. ;El líquido peritoneal listo para su uso también puede prepararse para que tenga un pH entre 5,5-8, por ejemplo, pH entre 6,5-7,5, o entre 6,8-7,5. ;En una realización de la invención, el sistema comprende dicho primer concentrado que comprende glucosa que tiene un pH de entre 1,5 y 4 o un pH de entre 2 y 3,5 o un pH entre 2,2 y 3,0; dicho segundo concentrado comprende un tampón fisiológicamente aceptable que tiene un pH de entre 6,0 y 8,5. ;El líquido de diálisis peritoneal listo para su uso preparado tiene el siguiente contenido: ;Sodio (Na+) 100-140 mM ;Potasio (K+) 0-4 mM ;Calcio (Ca2+) 0-2 mM ;Magnesio (Mg2+) 0-0,75 mM ;Lactato 0-40 mM ;Bicarbonato 0-35 mM ;Glucosa 0-5 %. ;;En una realización de la invención, el tampón fisiológicamente aceptable se selecciona del grupo que comprende tampón acetato, lactato, citrato, piruvato, carbonato, bicarbonato y aminoácido; o mezclas de los mismos. ;En una realización de la invención, el tampón fisiológicamente aceptable es lactato. ;En una realización de la invención, el tampón fisiológicamente aceptable es bicarbonato. ;En otra realización de la invención, el tampón fisiológicamente aceptable es una mezcla de lactato y bicarbonato. En una realización de la invención, dicho primer concentrado comprende además al menos un electrolito seleccionado del grupo que comprende sodio, calcio, magnesio, y opcionalmente potasio. ;En una realización de la invención, dicho segundo concentrado comprende además al menos un electrolito seleccionado del grupo que comprende sodio, calcio, magnesio, y opcionalmente potasio. ;En otra realización de la invención, dicho concentrado adicional comprende al menos un electrolito seleccionado del grupo que comprende sodio, calcio, magnesio, y opcionalmente potasio. ;Por la presente invención se proporciona un sistema para preparar líquidos peritoneales listos para su uso que tienen flexibilidad y capacidad de perfilado de electrolitos, por ejemplo de calcio,. ;En otra realización de la invención, dicho concentrado adicional comprende un tampón fisiológicamente aceptable seleccionado del grupo que comprende tampón acetato, lactato, citrato, piruvato, carbonato, bicarbonato y aminoácido; o mezclas de los mismos. Esto dará flexibilidad adicional para preparar el líquido de diálisis peritoneal. ;En otra realización, dicho primer concentrado y dicho segundo concentrado comprenden calcio, y al menos un electrolito adicional seleccionado del grupo que comprende sodio, magnesio, y opcionalmente potasio. ;En otra realización, dicho segundo concentrado y dicho concentrado adicional comprende calcio y al menos un electrolito adicional seleccionado del grupo que comprende sodio, magnesio, y opcionalmente potasio. ;En otra realización, dicho primer concentrado y dicho segundo concentrado comprenden calcio, y al menos un electrolito adicional seleccionado del grupo que comprende sodio, magnesio, y opcionalmente potasio; y opcionalmente dicho concentrado adicional comprende al menos un electrolito seleccionado del grupo que comprende sodio, calcio, magnesio, y opcionalmente potasio. ;Un sistema que comprende calcio, y opcionalmente magnesio, en dicho primer concentrado simultáneamente como en dicho segundo concentrado proporciona un sistema en donde se logra el perfilado del calcio. La flexibilidad del calcio puede variar dentro de un intervalo más amplio que en un sistema donde el calcio está presente solo en uno de los concentrados, primero, segundo o concentrado adicional. Reduciendo la concentración de calcio, y opcionalmente de magnesio, en dicho segundo concentrado, así el concentrado que contiene lactato, se puede mejorar la estabilidad de dicho segundo concentrado. ;Otra realización de la presente invención es un sistema en donde dicho primer concentrado y/o dicho segundo concentrado y/o dicho concentrado adicional se esterilizan en el envase final. ;En una realización de la invención se proporciona un sistema, un sistema que comprende ;a) un dispositivo de dosificación; ;b) al menos una fuente de agua adaptada para su conexión con dicho ;dispositivo de dosificación; ;c) al menos una fuente de primer concentrado adaptada para su conexión con a) y b), y que se esteriliza en el envase final; ;d) al menos una fuente de segundo concentrado adaptada para su conexión con a) y b), y que se esteriliza en el envase final; ;opcionalmente, e) al menos una fuente de concentrado adicional adaptada para su conexión con a) y b), y que se esteriliza en el envase final, ;y se define además por que dicho primer concentrado comprende glucosa y tiene un pH de entre 1,5 y 4, por ejemplo un pH de entre 2 y 3,5, o un pH de entre 2,2 y 3,2; y dicho segundo concentrado comprende un tampón fisiológicamente aceptable; y tiene un pH de entre 5,5 y 9,0, por ejemplo, entre 6,0 y 8,5. ;El sistema como se describe en el presente documento incluye una o más fuentes de agua, preferentemente para proporcionar agua purificada. Por esterilización en el envase final del primer concentrado, el segundo concentrado y/o el concentrado adicional, es posible proporcionar líquido de diálisis peritoneal de una calidad muy alta. ;Según la invención, dicho segundo concentrado requiere dilución con agua y en primer lugar, y opcionalmente, concentración adicional. Se pretende que se diluya 1:10 a 1:40; o 1:10 a 1:33, también indicado 10x, 20x, 25x, 30x, 33x, 35x y 40x. ;En otra realización, dicho primer concentrado comprende glucosa; tiene un pH de entre 1,5 y 4; por ejemplo, un pH de entre 2 y 3,5, tal como un pH entre 2,2 y 3,0, o pH entre 2,2 y 2,8, y dicho segundo concentrado comprende lactato de sodio, cloruro de calcio y cloruro de magnesio; tiene un pH de entre 5,5 y 8,5, por ejemplo pH entre 6,5 y 8,5, o entre pH 6,8 y 8,5; y ;opcionalmente al menos uno de dicho primer y dicho segundo concentrado se esteriliza en el envase final, y se mezcla para formar un líquido de diálisis peritoneal listo para su uso como se describe en el presente documento. ;Más específicamente, el líquido de diálisis peritoneal listo para su uso contiene lo siguiente: ;Sodio (Na+) 100-140 mM, preferentemente 132 mM ;Potasio (K+) 0-4 mM ;Calcio (Ca2+) 0-2 mM, preferentemente 0,5-2 mM; particularmente 1,25-1,75 mM; ;Magnesio (Mg2+) 0-0,75 mM, preferentemente 0,25-0,50 mM: ;Lactato 0-45 mM, preferentemente 0-40 mM, más preferentemente 0, 30, 35 o 40 mM Glucosa 0-5 %; 1,5-5 % ;;En otra realización, dicho primer concentrado comprende glucosa; tiene un pH de entre 1,5 y 4; pH de entre 2 y 3,5; pH de entre 2,2 y 2,8; dicho segundo concentrado comprende bicarbonato sódico, cloruro sódico, y opcionalmente lactato de sodio; y tiene un pH de entre 6,0 y 8,5; y ;dicho concentrado adicional comprende cloruro de calcio, cloruro de magnesio, y opcionalmente ácido láctico; y opcionalmente, al menos uno de dicho primer y segundo concentrado se esteriliza en el envase final. ;En otra realización de la presente invención, dicho primer concentrado tiene un actividad en agua (a<w>) inferior a 0,95, y un pH< 3,2. ;Otra realización de la invención es dicho segundo concentrado que tiene una actividad en agua (a<w>) igual o inferior a 0,89, por ejemplo, inferior a 0,85, o inferior a 0,8. ;En otra realización, dicho primer concentrado comprende glucosa y tiene una conductividad superior a 100 pS/cm y un pH entre 1,5 y 3, más específicamente, dicho primer concentrado tiene una conductividad superior a 400 pS/cm, y pH 2,3. Más específicamente, dicho primer concentrado comprende glucosa y tiene una conductividad de superior a 100 pS/cm, pH de entre 1,5 y 3, dicho segundo concentrado comprende un tampón fisiológicamente aceptable, y opcionalmente al menos un electrolito seleccionado del grupo que comprende sodio, calcio, magnesio, y opcionalmente potasio, y tiene un pH de entre 6,5 y 8,5. ;Con un primer concentrado que comprende glucosa, que tiene una conductividad superior a 100 gS/cm, se proporciona la posibilidad de discriminar el concentrado. Por lo tanto, es posible identificar y discriminar el concentrado que contiene glucosa de otros concentrados incluidos en el sistema y dicha fuente de agua. ;;Otra ventaja con la presente invención es que es posible proporcionar una gran flexibilidad en la concentración de glucosa en ese líquido. Cuando se compara con la opción en donde se añaden iones sodio al concentrado de glucosa, se proporciona mayor flexibilidad. La cantidad de iones sodio en el líquido de diálisis peritoneal listo para uso está limitada por los límites en la Farmacopea Europea (±2,5 %). Por lo tanto, evitando los iones sodio en el concentrado de glucosa, es mayor la flexibilidad de cambiar y ajustar la concentración de glucosa. ;;En una realización, dicho primer concentrado que comprende glucosa comprende además un ácido fuerte; seleccionado preferentemente de ácido clorhídrico (HCl) y ácidos orgánicos. Los ejemplos de ácidos orgánicos son ácido cítrico, ácido acético etc. ;;En otra realización, dicho primer concentrado comprende además uno o más electrolitos seleccionados del grupo que consiste en cloruro y sodio. ;;En una realización, dicho primer concentrado comprende glucosa y tiene una conductividad superior a 100 gS/cm a pH entre 1,5 y 3; dicho segundo concentrado comprende bicarbonato sódico, cloruro sódico, y opcionalmente lactato de sodio; y tiene un pH de entre 6,5 y 8,5; y un tercer concentrado comprende cloruro de calcio, cloruro de magnesio, y opcionalmente ácido láctico. Opcionalmente, al menos uno de los concentrados incluidos en esta realización se esteriliza, preferentemente se esteriliza en el envase final. ;;En una realización, dicho primer concentrado comprende glucosa, tiene un pH entre 1,5 y 4, por ejemplo entre 2 y 3,5, tal como entre 2,4 y 2,8; dicho segundo concentrado comprende el tampón fisiológicamente aceptable lactato; calcio como un electrolito, y opcionalmente uno o más electrolitos seleccionados del grupo que comprende sodio, magnesio y potasio; citrato en una cantidad que tiene un efecto estabilizante, y tiene un pH de entre 6,0 y 8,5. ;;Particularmente, la concentración de citrato es hasta 10 mM. Sin embargo, la concentración de citrato se puede ajustar con el factor de dilución del concentrado. Un ejemplo es la concentración de citrato de 10 mM, factor de dilución de 1:40 y concentración de calcio de 50 mM en dicho segundo concentrado que comprende lactato. Otro ejemplo es concentración de citrato de 10 mM, factor de dilución de 1:20 y concentración de calcio de 35 mM, comprendiendo dicho segundo concentrado lactato. ;;Se añade una baja cantidad de citrato a dicho concentrado adicional con el fin de estabilizar el pH del concentrado y el líquido listo para usar. La adición de citrato al líquido que contiene calcio limita el riesgo de precipitación del lactato de calcio. Mediante la adición de citrato se podría reducir la formación de partículas. Además, el pH del líquido de diálisis peritoneal listo para su uso es más próximo al pH fisiológico, o neutro, con la adición de citrato. ;;BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS;;LaFigura 1proporciona el esquema 100 que muestra un sistema para preparar un líquido de diálisis peritoneal listo para su uso. Se conectan cada uno de un recipiente 10 que comprende un primer concentrado y un recipiente 12 que comprende un segundo concentrado a un dispositivo de dosificación 16 para mezclar por conductos. Una fuente 14 de agua purificada también está conectada a la mezcladora 16 por un conducto. El dispositivo de dosificación 16 está controlado por un controlador 18 basado en la entrada de una interfaz de usuario 20. Dependiendo de dicha entrada de usuario y señales de control del controlador 18, el dispositivo de dosificación 16 recibe cantidades específicas del primer y opcionalmente segundo concentrados, así como agua de dichas fuentes 10, 12, 14, y produce un líquido de diálisis peritoneal listo para su uso que se administra a través de la salida/recipiente 22. ;;LaFigura 2representa productos de degradación de la glucosa conocidos y las vías de degradación a partir de D-glucosa. ;;LaFigura 3muestra la concentración de productos de degradación de la glucosa en gmol/l que se determinaron según el Ejemplo 32 por UPLC/UV en la disolución peritoneal reconstituida y esterilizada de un primer y segundo concentrado según la invención (análisis duplicado, Muestra 1 y 2) que consiste en (por cada 100 ml de disolución): 4,25 g de glucosa, 538 mg de cloruro sódico, 448 mg de lactato de sodio, 18,3 mg de cloruro de calcio dihidratado, 5,08 mg de cloruro de magnesio hexahidratado y agua. Las abreviaturas usadas se identifican en la Figura 2. En comparación con las concentraciones promedio de GDP encontradas en productos comparables del estado de la técnica, véase Himmele et al. (2012), las concentraciones de GDP en disoluciones basadas en un sistema según el presente documento son significativamente más bajas. ;DEFINICIONES;El término "primer concentrado" significa en el presente documento la fuente de glucosa. La fuente se puede proporcionar como concentrado líquido o en forma de concentrado en polvo seco. ;El término "segundo concentrado" significa en el presente documento la fuente de tampón fisiológicamente aceptable. Los ejemplos de tampones fisiológicamente aceptables son tampón acetato, lactato, citrato, piruvato, carbonato, bicarbonato y aminoácido, si no se especifica lo contrario. Además, los tampones pretenden estar en forma de álcali, por ejemplo, lactato de álcali, y bicarbonato de álcali, tal como lactato de sodio y bicarbonato sódico. ;El término "citrato" significa ácido cítrico o cualquier sal del mismo. La sal se puede formar con sodio, magnesio o potasio. El citrato de sodio puede estar presente como citrato de trisodio ("cit-Na"), hidrógeno citrato de disodio o dihidrógeno citrato de monosodio. ;El término "esterilizado en el envase final" pretende significar en el presente documento que el producto se esteriliza en su envase final. La esterilización en el envase final puede incluir esterilización térmica y/o esterilización por radiación, pero preferentemente es esterilización térmica efectuada en un autoclave a una temperatura de al menos 100 °C, preferentemente al menos 121 °C. ;El término "dilución", como se usa en el presente documento, se refiere a la mezcla de una pequeña muestra medida con un gran volumen de, por ejemplo, agua estéril, solución salina u otro líquido apropiado llamado el diluyente o un blanco de dilución. Una dilución única se calcula del siguiente modo: ;D i l u c i ó n = v o l u m e n d e l a m u e s t r a / ( v o l u m e n t o t a l d e l a m u e s t r a v o l u m e n d e d i l u y e n t e ) . ;Por ejemplo, la dilución de 1 ml en 9 ml es igual a: 1/1+9, que es lo mismo que 1/10 que se escribe 1/10 o 10-1. Esto se puede denominar entonces una dilución uno a diez. ;DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN;Por la presente invención se proporciona un sistema para preparar una disolución de diálisis peritoneal lista para su uso que tiene las características de la reivindicación 1. El sistema comprende lo siguiente: ;a) un dispositivo de dosificación; ;b) al menos una fuente de agua adaptada para su conexión con dicho ;dispositivo de dosificación; ;c) al menos una fuente de primer concentrado adaptada para su conexión con a) y b); ;d) al menos una fuente de segundo concentrado adaptada para su conexión con a) y b). ;Por lo tanto, el sistema puede comprender opcionalmente al menos una fuente de concentrado adicional adaptada para su conexión con a) y b). Dicho primer concentrado comprende glucosa y tiene un pH de entre 1,5 y 4. Por ejemplo, el pH es entre 2 y 3,5, más específicamente, el pH es entre 2,2 y 3,0. Dicho segundo concentrado comprende un tampón fisiológicamente aceptable; y tiene un pH de entre 5,5 y 9,0, por ejemplo, entre 6,5 y 9, 6,0 y 8,5 o 6,5 y 8,5. El sistema descrito en el presente documento es adecuado para preparar un líquido de diálisis peritoneal listo para su uso. El líquido de diálisis peritoneal se puede preparar a partir de un primer concentrado junto con un segundo concentrado, opcionalmente con uno o más concentrados adicionales. ;El sistema como se describe en el presente documento comprende un dispositivo de dosificación. En el dispositivo de dosificación están los concentrados mezclados, es decir, dosificados e incorporados mediante mezclado, para formar un líquido de diálisis peritoneal listo para su uso. Con el sistema como se define en el presente documento se proporciona una forma fácil para preparar el líquido de diálisis para el tratamiento de diálisis peritoneal. Menos cantidad y menos volúmenes de concentrados se deben manipular a propósito del tratamiento del paciente. ;Como se ha mencionado anteriormente, los sistemas para la diálisis peritoneal se describen en los documentos de patente WO2013/1141896 y WO2012/129501. También se describen en esos documentos dispositivos de dosificación. Además, están disponibles en el comercio dispositivos de dosificación, por ejemplo, AMIA (Baxter International Inc). ;Además, el sistema descrito en el presente documento incluye al menos una fuente de agua. El agua a añadir al (a los) concentrado(s) incluidos en esta producción debe tener una cierta calidad química y microbiológica (definida en, por ejemplo, la Farmacopea Europea) adecuada para su aplicación. ;El agua a incluir en la fuente de agua debe estar dentro de límites que son seguros desde una perspectiva microbiológica y química; este agua debe ser, por ejemplo, "agua purificada", "agua altamente purificada", "agua ultrapura", "agua para inyectables" (WFI), "WFI estéril", "agua para hemodiálisis", "agua destilada", "agua purificada estéril" y "agua para uso farmacéutico". ;;El primer concentrado, segundo concentrado y concentrado adicional definidos en el presente documento pueden ser esterilizados en el envase final antes de que sean incluidos en el sistema. Al haber esterilizado el concentrado, por, por ejemplo, esterilización en el envase final, incluido en el sistema, éste se puede mezclar con el agua que tiene la calidad que se ha definido anteriormente y se proporciona un líquido de diálisis peritoneal listo para su uso de alta calidad. No hay requisito de esterilización del líquido de diálisis peritoneal listo para su uso. Por la invención, es posible proporcionar el líquido de diálisis peritoneal listo para su uso a pie de cama. ;;La Figura 1 proporciona un esquema 100 que muestra un sistema para preparar un líquido de diálisis peritoneal listo para su uso. Se conectan cada uno de un recipiente 10 que comprende un primer concentrado y un recipiente 12 que comprende un segundo concentrado a un dispositivo de dosificación 16 para mezclar por conductos. En una realización (no mostrada en la figura), también se incluye en el sistema un recipiente que comprende el concentrado adicional. Una fuente 14 de agua purificada también está conectada a la mezcladora 16 por un conducto. El dispositivo de dosificación 16 está controlado por un controlador 18 basado en la entrada de una interfaz de usuario 20. Dependiendo de dicha entrada de usuario y las señales de control del controlador 18, el dispositivo de dosificación 16 recibe cantidades específicas de primer y opcionalmente segundo concentrados, así como agua de dichas fuentes 10,12, 14, y produce un líquido de diálisis peritoneal listo para su uso que se administra a través de la salida/recipiente 22. ;;Por el sistema que se define en el presente documento, se proporciona una disolución de diálisis peritoneal lista para su uso que puede tener el siguiente contenido: ;sodio (Na+) 100-140 mM ;potasio (K+) 0-4 mM ;calcio (Ca2+) 0-2 mM ;magnesio (Mg2+) 0-0,75 mM ;lactato 0-40 mM ;bicarbonato 0-35 mM ;glucosa 0-5% ;El pH de la disolución de diálisis peritoneal lista para su uso es entre 5,5-8, por ejemplo, entre 6,5-7,5, o entre 6,8 7,5. ;;Además, preferentemente, el líquido de diálisis peritoneal listo para su uso contiene: ;sodio (Na+) 120-140 mM, más preferentemente 132 mM, ;potasio (K+) 0-4 mM, por ejemplo 0, 1, 2, 3, 4 mM, ;calcio (Ca2+) 0-2 mM, preferentemente 0,5-2 mM, particularmente 1,25 mM, 1,5 mM o 1,75 mM magnesio (Mg2+) 0-0,75 mM, preferentemente 0,25-0,5 mM, por ejemplo 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45 y 0,5, lactato 0-40 mM, preferentemente 0, 30, 35 o 40 mM, ;bicarbonato 0-35 mM, preferentemente 0, 30, 35 mM, ;glucosa 0-5 %. ;;En otra realización de la invención se proporciona un líquido de diálisis peritoneal listo para su uso que comprende un tampón lactato y bicarbonato. Por ejemplo, el líquido tiene el siguiente contenido: ;sodio (Na+) 100-140 mM, preferentemente 120-140 mM, más preferentemente 132 mM, ;potasio (K+) 0-4 mM, por ejemplo 0, 1,2, 3, 4 mM, ;calcio (Ca2+) 0-2 mM, preferentemente 0,5-2 mM, particularmente ;1,25 mM, 1,5 mM o 1,75 mM ;magnesio (Mg2+) 0-0,75 mM, preferentemente 0,25-0,5 mM, por ejemplo 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45 y 0,5, lactato 10 mM ;bicarbonato 25 mM ;glucosa 0-5 %. ;Por ejemplo, el líquido tiene el siguiente contenido: ;sodio (Na+) 100-140 mM, preferentemente 120-140 mM, más preferentemente 132 mM, ;potasio (K+) 0-4 mM, por ejemplo 0, 1,2, 3, 4 mM, ;calcio (Ca2+) 0-2 mM, preferentemente 0,5-2 mM, particularmente ;1,25 mM, 1,5 mM o 1,75 mM ;magnesio (Mg2+) 0-0,75 mM, preferentemente 0,25-0,5 mM, por ejemplo 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45 y 0,5, lactato 15 mM ;bicarbonato 25 mM ;glucosa 0-5 %. ;En otro ejemplo, el líquido contiene: ;sodio (Na+) 100-140 mM, preferentemente 120-140 mM, más preferentemente 132 mM, ;potasio (K+) 0-4 mM, por ejemplo 0, 1,2, 3, 4 mM, ;calcio (Ca2+) 0-2 mM, preferentemente 0,5-2 mM, particularmente ;1,25 mM, 1,5 mM o 1,75 mM ;magnesio (Mg2+) 0-0,75 mM, preferentemente 0,25-0,5 mM, por ejemplo 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45 y 0,5, lactato 15 mM ;bicarbonato 15 mM ;glucosa 0-5 %. ;;La lista de ejemplos de líquidos de diálisis peritoneal listos para su uso no es exhaustiva ni está prevista para limitar la presente invención. ;;El primer concentrado descrito en el presente documento comprende glucosa, y se ajusta a pH 1,5-4. El concentrado se acidifica por, por ejemplo, adición de ácido clorhídrico (HCl). El concentrado puede comprender glucosa 1,5-4 M, por ejemplo entre 1,5-3,9 M, o entre 1,6-3,9 M. El primer concentrado puede contener opcionalmente calcio (Ca<2+>) 0 0,05 M, magnesio (Mg<2+>) 0-0,01 M y sodio (Na+) 0-0,05 M. ;;El segundo concentrado descrito en el presente documento comprende un tampón fisiológicamente aceptable, y opcionalmente uno o más electrolitos. El segundo concentrado puede contener sodio (Na<+>) 1,0-5,5 M, calcio (Ca<2+>) 0 0,15 M, tal como calcio (Ca<2+>) 0-0,12 M, magnesio (Mg<2+>) 0-0,03 M, lactato 0-1,60 M, bicarbonato 0-1,60 M. Opcionalmente, el segundo concentrado contiene potasio (K<+>) 0-0,1 M. Opcionalmente, el segundo concentrado contiene citrato 0-15 mM, tal como citrato 0-10 mM. ;;Un concentrado adicional se puede incluir en el sistema descrito en el presente documento, el concentrado adicional puede comprender, por ejemplo, sodio (Na<+>) 0-2 M, calcio (Ca<2+>) 0-0,06 M y magnesio (Mg<2+>) 0-0,15 M. ;;El sistema adicional comprende al menos una fuente de segundo concentrado que comprende un tampón fisiológicamente aceptable. El tampón se puede seleccionar del grupo que comprende acetato, lactato, citrato, piruvato, carbonato, bicarbonato, o mezclas de los mismos. El tampón fisiológicamente aceptable también puede comprender uno o más aminoácidos, tales como histidina, sus isómeros, polímeros, y derivados de los mismos. Ejemplo de histidina es la L-histidina. ;;Los concentrados incluidos en el presente documento tienen una actividad en agua definida. La actividad en agua, o a<w>, es la relación de la presión de vapor del H<2>O en el producto con respecto a la presión de vapor del H<2>O pura (P<o>) a la misma temperatura. Definiendo y modificando la actividad del agua de los concentrados se puede obtener mayor resistencia contra el crecimiento microbiológico. El límite general para el crecimiento bacteriano y la proliferación es una actividad en agua de 0,91, por debajo de cuyo límite el crecimiento de bacterias/microorganismos es más lento. Por lo tanto, es un objetivo proporcionar un concentrado con una actividad en agua que limite el crecimiento bacteriano. ;Puede ser posible usar concentrados que tienen una actividad en agua definida durante un periodo de tiempo prolongado ("uso prolongado"), en comparación con los concentrados que no tienen la actividad en agua definida. ;El primer concentrado que se ha descrito en el presente documento debe tener una actividad en agua (a<w>) inferior a 0,95, y un pH inferior a 3,3, cuando se usa durante un periodo de tiempo prolongado. ;;El segundo concentrado como se describe en el presente documento debe tener una actividad en agua (a<w>) inferior a 0,9, preferentemente inferior a 0,89, por ejemplo, inferior a 0,85, o inferior a 0,8. ;Como se ha descrito anteriormente, existe una necesidad de proporcionar un sistema que incluye concentrados adecuados para la preparación en el lugar de líquido de diálisis peritoneal limpio de impurezas que incluyen GDP. Por la invención que se describe en el presente documento se proporciona un sistema para proporcionar líquidos de diálisis peritoneal listos para su uso que tienen una concentración de producto de degradación de glucosa <20 pmol/l de 3,4-DGE, tal como <15 pmol/l de 3,4-DGE, <10 pmol/l de 3,4-DGE o <5 pmol/l de 3,4-DGE. En otra realización de la invención, los líquidos de diálisis peritoneal listos para su uso que tienen una concentración de producto de degradación de la glucosa <8 pmol/l de glucosona, tal como <5 pmol/l de glucosona, o <3 pmol/l de glucosona. En otra realización de la invención, los líquidos de diálisis peritoneal listos para su uso que tienen una concentración de producto de degradación de la glucosa <17 pmol/l de 5-HMF, tal como <14 pmol/l de 5-HMF, o <10 pmol/l de 5-HMF, o <8 pmol/l de 5-HMF. En otra realización de la invención, los líquidos de diálisis peritoneal listos para su uso que tienen una concentración de producto de degradación de la glucosa <25 pmol/l de 3-DG, tal como <20 pmol/l de 3-DG, o <15 pmol/l de 3-DG, o <10 pmol/l de 3-DG. ;Otra realización de la presente invención es el sistema que incluye un segundo concentrado como se describe en el presente documento, que incluye un tampón fisiológicamente aceptable, y opcionalmente al menos un electrolito seleccionado del grupo que comprende sodio, calcio, magnesio y potasio, con la condición de que el segundo concentrado no comprenda la siguiente composición: ;• 11,34 g /100 ml de NaCl (Mw = 58,44 g/mol); 1940 mM ;• 7,84 g/100 ml de lactato de sodio (Mw = 112,06 g/mol); 700 mM ;• 514 mg/100 ml de cloruro de calcio (Mw (CaCl2*2H2O = 147,01 g/mol); 35,0 mM
• 304 mg/100 ml de cloruro de magnesio (Mw=203,31 g/mol (hexahidratado)) 14,95 mM,
con un pH de aproximadamente 6,4.
En una realización de la invención se proporciona un sistema, un sistema que comprende
a) un dispositivo de dosificación;
b) al menos una fuente de agua adaptada para su conexión con dicho
dispositivo de dosificación;
c) al menos una fuente de primer concentrado adaptada para su conexión con a) y b);
d) al menos una fuente de segundo concentrado adaptada para su conexión con a) y b);
opcionalmente, e) al menos una fuente de concentrado adicional adaptada para su conexión con a) y b), y se define además por que dicho primer concentrado comprende opcionalmente glucosa y tiene un pH de entre 1,5 y 4, por ejemplo, un pH de entre 2 y 3,5, o un pH de entre 2,2 y 3,2; y dicho segundo concentrado comprende un tampón fisiológicamente aceptable; y tiene un pH de entre 5,5 y 9,0.
El líquido peritoneal listo para su uso también puede prepararse para que tenga un pH entre 5,5-8,0, por ejemplo, pH entre 6,5-7,5, o entre 6,8-7,5, o entre 6,0-8,5.
EJEMPLOS
A modo de ejemplo, y no de limitación, los siguientes ejemplos identifican una variedad de concentrados candidatos que se van a usar en el sistema para proporcionar un líquido de diálisis peritoneal final. Estos se presentan en el Ejemplo 1-18. Se ha probado la actividad en agua de los concentrados y se presenta en los Ejemplos 19-20. Se ha probado la estabilidad de los líquidos, presentes en el Ejemplo 21-22. Se ha medido el pH del líquido de diálisis listo para su uso y se presenta en el Ejemplo 23-29. Se han realizado pruebas de pH del primer concentrado antes y después de la esterilización, se presenta en el Ejemplo 30. Se han realizado pruebas de pH del segundo concentrado antes y después de la esterilización, se presenta en el Ejemplo 31. El Ejemplo 32 proporciona datos sobre la generación de productos de degradación de la glucosa y su concentración en la disolución lista para uso.
Ejemplo 1
Concentrado A1
Glucosa 2,775 M
Concentrado A1
Ácido clorhídrico hasta pH 2,0-3,2 Concentrado B1
Cloruro sódico 3,68 M Cloruro de calcio 0,07 M Cloruro de magnesio 0,01 M Lactato de sodio 1,60 M Hidróxido sódico hasta pH 6,5-9,0
Ejemplo 1 de composición de disolución mixta
Ejemplo 2
Concentrado A2
Glucosa 2,775 M Ácido clorhídrico hasta pH 2,0-3,2 Concentrado B2
Cloruro sódico 3,22 M Cloruro de calcio 0,0437 M Cloruro de magnesio 0,00875 M Lactato de sodio 1,40 M Hidróxido sódico hasta pH 6,5-9,0
Ejemplo 2 de composición de disolución mixta
Ejemplo 3
Concentrado A3
Glucosa 2,775 M Ácido clorhídrico hasta pH 2,0-3,2 Concentrado B3
Cloruro sódico 2,76 M Cloruro de calcio 0,053 M Cloruro de magnesio 0,008 M Lactato de sodio 1,20 M Hidróxido sódico hasta pH 6,5-9,0
Ejemplo 3 de composición de disolución mixta
Ejemplo 4
Concentrado A4
Glucosa 2,775 M Ácido clorhídrico hasta pH 2,0-3,2 Concentrado B4
Cloruro sódico 1,84 M Cloruro de calcio 0,035 M Cloruro de magnesio 0,005 M Lactato de sodio 0,80 M Hidróxido sódico hasta pH 6,5-9,0
Ejemplo 4 de composición de disolución mixta
Ejemplo 5
Concentrado A5
Glucosa 2,775 M Ácido clorhídrico hasta pH 2,0-3,2 Concentrado B5
Cloruro sódico 1,84 M Cloruro de calcio 0,025 M Cloruro de magnesio 0,005 M Lactato de sodio 0,80 M Hidróxido sódico hasta pH 6,5-9,0
Ejemplo 5 de composición de disolución mixta
Ejemplo 6
Concentrado A6
Glucosa 2,775 M Cloruro de calcio 0,010 M Cloruro de magnesio 0,0032 M Ácido clorhídrico hasta pH 2,0-3,2 Concentrado B6
Cloruro sódico 3,68 M Cloruro de calcio 0,038 M Cloruro de magnesio 0,010 M Lactato de sodio 1,60 M
Hidróxido sódico hasta pH 6,5-9,0
Ejemplo 6 de composición de disolución mixta
Ejemplo 7
Concentrado A7
Glucosa 2,775 M Cloruro de calcio 0,015 M Cloruro de magnesio 0,007 M Ácido clorhídrico hasta pH 2,0-3,2 Concentrado B7
Cloruro sódico 3,68 M Cloruro de calcio 0,06 M Cloruro de magnesio 0,0015 M Lactato de sodio 1,60 M Hidróxido sódico hasta pH 6,5-9,0
Ejemplo 7 de composición de disolución mixta
Ejemplo 8
Concentrado A8
Glucosa 2,775 M Ácido clorhídrico hasta pH 2,0-3,2 Concentrado B8
Cloruro sódico 1,84 M Cloruro de potasio 0,08 M Cloruro de calcio 0,035 M Cloruro de magnesio 0,010 M Lactato de sodio 0,80 M Hidróxido sódico hasta pH 6,5-9,0
Ejemplo 8 de composición de disolución mixta
Ejemplo 9
Concentrado A9
Glucosa 2,775 M Ácido clorhídrico hasta pH 2,0-3,2 Concentrado B9
Cloruro sódico 2,76 M Cloruro de calcio 0,053 M Cloruro de magnesio 0,015 M Lactato de sodio 1,20 M Citrato de trisodio 0,0075 M Hidróxido sódico hasta pH 6,5-9,0
Ejemplo 9 de composición de disolución mixta
Ejemplo 10
Concentrado A10
Glucosa 2,775 M Cloruro sódico 0,01 M Ácido clorhídrico hasta pH 2,0-3,2 Concentrado B10
Cloruro sódico 2,76 M Cloruro de calcio 0,052 M Cloruro de magnesio 0,0075 M Lactato de sodio 1,20 M Hidróxido sódico hasta pH 6,5-9,0
Ejemplo 10 de composición de disolución mixta
Ejemplo 11
Concentrado A11
Glucosa 3,885 M Ácido clorhídrico hasta pH 2,0-3,2 Concentrado B11
Cloruro sódico 2,76 M Cloruro de calcio 0,053 M Cloruro de magnesio 0,015 M Lactato de sodio 1,20 M Hidróxido sódico hasta pH 6,5-9,0
Ejemplo 11 de composición de disolución mixta
Ejemplo 12
Concentrado A12
Glucosa 2,775 M Cloruro de calcio 0,015 M Cloruro de magnesio 0,007 M Ácido clorhídrico hasta pH 2,0-3,2 Concentrado B12
Cloruro sódico 2,74 M Cloruro de calcio 0,030 M Cloruro de magnesio 0,0020 M Lactato de sodio 1,20 M Citrato de trisodio 0,0075 M Hidróxido sódico hasta pH 6,5-9,0
Ejemplo 12 de composición de disolución mixta
Ejemplo 13
Concentrado A13
Glucosa 2,775 M Ácido clorhídrico hasta pH 2,0-3,2Concentrado B13
Cloruro sódico 1,84 M Cloruro de calcio 0,05 M Cloruro de magnesio 0,01 M Hidróxido sódico hasta pH 6,5-9,0Concentrado C13
Cloruro sódico 1,84 M Lactato de sodio 1,60 M Hidróxido sódico hasta pH 6,5-9,0Ejemplo 13 de composición de disolución mixta
Ejemplo 14
Concentrado A14
Glucosa 2,775 M Ácido clorhídrico hasta pH 2,0-3,2Concentrado B14
Cloruro sódico 1,84 M Cloruro de calcio 0,05 M Cloruro de magnesio 0,01 M Hidróxido sódico hasta pH 6,5-9,0
Concentrado C14
Cloruro sódico 0,80 M Bicarbonato sódico 0,70 M Hidróxido sódico hasta pH 6,5-9,0
Ejemplo 14 de composición de disolución mixta
Ejemplo 15
Concentrado A15
Glucosa 2,775 M Ácido clorhídrico hasta pH 2,0-3,2 Concentrado B15
Cloruro sódico 1,84 M Cloruro de calcio 0,0526 M Cloruro de magnesio 0,015 M Hidróxido sódico hasta pH 6,5-9,0 Concentrado C15
Cloruro sódico 1,0 M Lactato de sodio 0,28 M Bicarbonato sódico 0,70 M Hidróxido sódico hasta pH 6,5-9,0
Ejemplo 15 de composición de disolución mixta
Glucosa (mM) 83,3 138,8 222 277,5
Ejemplo 16
Concentrado A16
Glucosa 2,775 M
Ácido clorhídrico hasta pH 2,0-3,2 Concentrado B16
Cloruro sódico 2,76 M
Cloruro de calcio 0,060 M
Cloruro de magnesio 0,024 M
Lactato de sodio 1,20 M
Hidróxido sódico hasta pH 6,5-9,0 Concentrado C16
Cloruro sódico 3,31 M
Bicarbonato sódico 0,70 M
Hidróxido sódico hasta pH 6,5-9,0
Ejemplo 16 de composición de disolución mixta
Ejemplo 17
Concentrado A17
Glucosa 2,775 M
Ácido clorhídrico hasta pH 2,0-3,2 Concentrado B17
Cloruro sódico 2,694 M
Cloruro de calcio 0,120 M
Cloruro de magnesio 0,020 M
Lactato de sodio 1,20 M
Hidróxido sódico hasta pH 6,5-9,0 Concentrado C17
Cloruro sódico 2,694 M
Bicarbonato sódico 0,70 M
Hidróxido sódico hasta pH 6,5-9,0
Ejemplo 17 de composición de disolución mixta
Ejemplo 18
Concentrado A18 30% glucosa
Glucosa 1,665 M
Ácido clorhídrico hasta pH 2,0-3,2
Concentrado B18 35X
Cloruro sódico 3,68 M
Cloruro de calcio 0,07 M
Cloruro de magnesio 0,02 M
Lactato de sodio 1,60 M
Hidróxido sódico hasta pH 6,5-9,0
Ejemplo 18 de composición de disolución mixta
Ejemplo - actividad en agua
El siguiente Ejemplo 19 se hizo para investigar la actividad en agua del primer concentrado y el segundo concentrado. La actividad en agua del líquido de diálisis peritoneal según la presente invención se ha medido a 25 °C (según DCC-307014, ver. 1.0)
Ejemplo 19
Concentrado A19:
50 % de glucosa (anhidro)
pH ajustado con HCl a 2,4-2,8
El concentrado se preparó para dilución 20x.
La actividad en agua aw = 0,92
(se midió antes y después de la esterilización térmica).
Concentrado B19
cloruro sódico 3,68 M
cloruro de magnesio 10 mM
cloruro de calcio 54 mM
lactato de sodio 1,6 M
pH 7,5
Actividad en agua aw = 0,75
(se midió antes y después de la esterilización térmica).
Ejemplo 20 - Ejemplo comparativo
El primer concentrado se comparó con el concentrado 1 como se describe en el documento de patente US 5.344.392.
Concentrado 1
El concentrado 1 tiene la siguiente composición
cloruro sódico 11,34 g/100 ml
lactato de sodio 7,84 g /100 ml
cloruro de calcio 514 mg/100 ml
cloruro de magnesio 304 mg /100 ml,
ajustado a un pH de aproximadamente 6,4.
Se midió la actividad en agua del concentrado 1, aw = 0,90.
Ejemplo 21
Se prepararon líquidos de prueba que representaban los concentrados candidato añadiendo diferentes cantidades de constituyentes sólidos como se define a recipientes y finalmente añadiendo agua purificada hasta un volumen deseado. La disolución de prueba se esterilizó térmicamente y se incubó durante más de dos meses a 4 °C.
También se presenta el líquido de diálisis peritoneal listo para su uso basado en el primer concentrado y segundo concentrado.
X (corresponde al segundo concentrado)
Y 50 % de glucosa (corresponde al primer concentrado)
Ejemplo 21 de composición de disolución mixta
La concentración de calcio en el líquido de diálisis listo para su uso final es 1,75 mM.
No se descubrieron precipitaciones en X (correspondiente al segundo concentrado).
Ejemplo 22
X (correspondiente al segundo concentrado)
Y: 50 % de glucosa (corresponde al primer concentrado)
Ejemplo 22 de composición de disolución mixta
La concentración de calcio en el líquido de diálisis listo para su uso final es 1,75 mM.
No se descubrieron precipitaciones en A (correspondiente al segundo concentrado).
Ejemplos 23- 29 - pH del líquido de diálisis peritoneal
Se prepararon líquidos de prueba que representan concentrados candidatos añadiendo diferentes cantidades de constituyentes sólidos como se define a recipientes y finalmente añadiendo agua purificada hasta un volumen deseado. Se midió el pH de los líquidos de prueba. El pH del líquido de diálisis peritoneal listo para su uso obtenido basado en el primer concentrado y segundo concentrado también se presenta se presenta en las tablas.
Ejemplo 23
Se prepararon concentrados A23:1-5 con contenido variable de glucosa y pH variable.
Se prepararon concentrados B23:1-5, tampón que contiene lactato, dilución 40x, con concentración final (es decir, como en el líquido listo para su uso) de calcio de 1,25 mM, con pH variable.
Se midieron los pH. Los resultados se presentan en la Tabla:
Ejemplo 24
Se prepararon concentrados A24:1-4 con contenido variable de glucosa, con pH 3,0 constante.
Concentrados B24:1-4, tampón que contiene lactato, dilución 40x, con concentración final de calcio de 1,25 mM, concentración variable de citrato (definida con cantidades en concentrado), pH variable. Se midieron los pH. Los resultados se presentan en la Tabla:
Ejemplo 25
Se prepararon concentrados A25:1-5 con contenido variable de glucosa, con pH 3,0 constante.
Concentrados B25:1-5, tampón que contiene lactato, dilución variable 10x-40x, con concentración final de calcio de 1,25 mM, pH 7,5. Se midieron los pH de los líquidos los resultados se presentan en la Tabla:
Ejemplo 26
Se prepararon concentrados A26:1-2 con contenido variable de glucosa, con pH 3,0 constante.
Concentrados B26:1-2, tampón que contiene lactato, dilución 40x, pH 7,5, concentración de calcio para proporcionar 1,25 mM en líquido de diálisis listo para su uso, y concentración de citrato variable (definida con cantidad de citrato en concentrado). Se midieron los pH de los líquidos y los resultados se presentan en la Tabla:
Ejemplo 27
Se prepararon concentrados A27:1-4 con contenido variable de glucosa y pH 3,0.
Se prepararon concentrados B27:1-4, tampón que contiene lactato, dilución variable 10x-40x, con concentración final de calcio de 1,25 mM, con pH 7,5. Se midieron los pH con los resultados presentados en la Tabla:
Ejemplo 28
Se prepararon concentrados A28:1-5 con contenido variable de glucosa y pH 3,0.
Concentrados B28:1-5, tampón que contiene lactato, dilución 20x-35x, con concentración final de calcio de 1,75 mM, con citrato 0 mM, 5,71 mM, 8,57 mM y 10 mM, pH 7,5. Se midieron los pH de los líquidos de diálisis listos para su uso. L r l r n n n l l :
Ejemplo 29
Se prepararon concentrados A29:1-5 con contenido variable de glucosa y pH 3,0.
Se prepararon concentrados B29:1-5, tampón que contiene lactato, para dilución 20x-30x, con concentración final de calcio de 1,75 mM, con citrato 0 mM, y 10 mM (incluido en el concentrado), pH 7,5 y pH 6,6. Se midieron los pH de los líquidos de diálisis listos para su uso. Los resultados se presentan en la tabla:
Ejemplo 30 - medición del pH después de la esterilización en el envase final (esterilización térmica)
Los primeros concentrados descritos en el presente documento se esterilizaron en el envase final por esterilización térmica. Se investigó la variación de pH debido a la esterilización.
Se probaron los primeros concentrados que comprenden 50 % y 60 % de glucosa, con pH variable entre 1,0 y 4,0. El resultado se presenta en la siguiente tabla:
Ejemplo 31
Los segundos concentrados descritos en el presente documento se esterilizaron en el envase final por esterilización térmica. Se investigó la variación de pH debido a la esterilización.
Se probaron segundos concentrados adecuados para dilución 10x, 20x, 30x y 40x, que tienen como objetivo pH 6,6, 7,5, 8,0, 9,0, que comprenden calcio para proporcionar calcio 1,25 mM o 1,75 mM en líquido de diálisis listo para su uso, y citrato 0 mM, 1 mM, 5 mM, 5,71 mM, 8,57 mM y 10 mM. El resultado se presenta en la siguiente tabla:
Se puede llegar a la conclusión de que el pH del segundo concentrado disminuye durante la esterilización
Mientras que la invención se ha descrito a propósito de lo que se considera actualmente que es las realizaciones más prácticas, se debe entender que la invención no se debe limitar a las realizaciones desveladas, sino que al contrario pretende cubrir diversas modificaciones y equivalentes incluidos dentro del espíritu y el alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 32
Se preparó una disolución peritoneal lista para su uso a partir de concentrados según la invención y tuvo un contenido final (por cada 100 ml de disolución) de 4,25 g de glucosa, 538 mg de cloruro sódico, 448 mg de lactato de sodio, 18,3 mg de cloruro de calcio dihidratado, 5,08 mg de cloruro de magnesio hexahidratado y agua. El pH de la disolución fue 6,3. Se midieron los niveles de 10 productos de degradación de la glucosa (GDP) usando un total de tres métodos validados. Se usó UPLC/UV para la determinación de 5-hidroximetilfurfural (5-HMF) residual y furfural. El método no hizo uso de ninguna derivatización. También se usó UPLC/UV para la determinación de glucosona, glioxal, metilglioxal, 3-desoxiglucosona (3-DG), 3-desoxigalactasona (3-DGal) y 3,4-di-desoxiglucosona-3-eno (3,4-DGE), y este método se basó en la derivatización con 1,2-fenilendiamina para dar una molécula detectable por ultravioleta. Se usó UPLC/UV para la determinación de acetaldehído y formaldehído, en donde este método se basó en la derivatización con 2,4-dinitrofenilhidracina para dar una molécula detectable por ultravioleta. Se descubrió que las concentraciones (en pmol/l) de 3-DGal, GO, formaldehído y acetaldehído estuvieron por debajo del índice de cuantificación. El furfural estuvo por encima del límite de cuantificación en una de las dos pruebas realizadas para la disolución anterior. El tampón concentrado, que se diluyó en consecuencia (sin glucosa contenida), también se probó para la existencia de GDP. No se pudieron detectar GDP en la disolución de tampón. Las concentraciones detectadas de GDP se presentan en la Figura 3. Se detectó glucosona en una concentración de 5,200 y 5,383 pmol/l en las dos muestras que se probaron. Se detectó 3-DG en una concentración de 20,840 y 17,863 pmol/l, respectivamente. Se detectó 3,4-DGE en una concentración de 17,595 y 16,043 pM/l, respectivamente. Se detectó 5-HMF en una concentración de 16,061 y 12,365 pM/l, respectivamente. Finalmente, se pudo encontrar furfural 0,345 pM/l en una de las dos muestras. En comparación con las concentraciones promedio de GDP encontradas en los productos del estado de la técnica comparables, véase, por ejemplo, Himmele et al. (2012), Peritoneal Dialysis International, Vol. 32, p. 444-452, las concentraciones de GDP en disoluciones basadas en y preparadas a partir de los concentrados como se reivindica en el presente documento son significativamente menores. Véase, por ejemplo, la Tabla 3 de Himmele et al. (2012).
Claims (31)
1. Un sistema para preparar un líquido de diálisis peritoneal listo para su uso que comprende,
a) un dispositivo de dosificación (16);
b) al menos una fuente (14) de agua adaptada para su conexión con dicho dispositivo de dosificación (16);
c) al menos una fuente (10) de primer concentrado adaptada para su conexión con a) y b) ;
d) al menos una fuente (12) de segundo concentrado adaptada para su conexión con a) y b);
opcionalmente, e) al menos una fuente de concentrado adicional que está adaptada para su conexión con a) y b); en donde dicho primer concentrado comprende glucosa y tiene un pH de entre 1,5 y 4, caracterizado por que dicho segundo concentrado comprende un tampón fisiológicamente aceptable que tiene un pH de entre 5,5 y 9,0, y por que dicho segundo concentrado está configurado para ser usado para diluciones con agua, dicho primer concentrado, y opcionalmente dicho concentrado adicional, con una relación de entre 1:10 y 1:40.
2. Un sistema según la reivindicación 1, en donde el primer concentrado tiene un pH de entre 2,0 y 3,5.
3. Un sistema según la reivindicación 1, en donde el primer concentrado tiene un pH de entre 2,2 y 3,0.
4. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el segundo concentrado tiene un pH de entre 6,0 y 8,5.
5. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el tampón fisiológicamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en tampón acetato, lactato, citrato, piruvato, carbonato, bicarbonato y aminoácido, o mezclas de los mismos.
6. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el tampón fisiológicamente aceptable es lactato, bicarbonato o mezclas de los mismos.
7. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el primer concentrado comprende además al menos un electrolito seleccionado del grupo que consiste en sodio, calcio, magnesio y potasio.
8. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el segundo concentrado comprende además al menos un electrolito seleccionado del grupo que consiste en sodio, calcio, magnesio y potasio.
9. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el concentrado adicional comprende al menos un electrolito seleccionado del grupo que consiste en sodio, calcio, magnesio y potasio.
10. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el concentrado adicional comprende un tampón fisiológicamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en tampón acetato, lactato, citrato, piruvato, carbonato, bicarbonato y aminoácido, o mezclas de los mismos.
11. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde cada uno del primer concentrado y el segundo concentrado comprende calcio y al menos un electrolito adicional seleccionado del grupo que consiste en sodio, magnesio y potasio.
12. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde cada uno del segundo concentrado y el concentrado adicional comprende calcio y al menos un electrolito adicional seleccionado del grupo que consiste en sodio, magnesio y potasio.
13. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde cada uno del primer concentrado y el segundo concentrado comprende calcio y al menos un electrolito adicional seleccionado del grupo que consiste en sodio, magnesio y potasio, y en donde opcionalmente el concentrado adicional comprende al menos un electrolito seleccionado del grupo que consiste en sodio, calcio, magnesio y potasio.
14. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 13, en donde el primer concentrado y/o dicho segundo concentrado y/o dicho concentrado adicional se esterilizan en el envase final.
15. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el segundo concentrado está configurado para ser usado para diluciones con agua, dicho primer concentrado, y opcionalmente dicho concentrado adicional, con una relación de entre 1:10 y 1:33.
16. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el líquido de diálisis peritoneal listo para su uso contiene:
sodio (Na+) 100-140 mM
potasio (K+) 0-4 mM
calcio (Ca2+) 0-2 mM
magnesio (Mg2+) 0-0,75 mM
lactato 0-40 mM
bicarbonato 0-35 mM
glucosa 0-50.
17. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde opcionalmente al menos uno del primer y segundo concentrado se esteriliza en el envase final, y en donde el primer y segundo concentrado se mezclan para formar una disolución de diálisis peritoneal lista para su uso que contiene
sodio (Na+) 100-140 mM
potasio (K+) 0-4 mM
calcio (Ca2+) 0-2 mM
magnesio (Mg2+) 0-0,75 mM
lactato 0-40 mM
glucosa 0-5.
18. Un sistema según la reivindicación 17, en donde la disolución de diálisis peritoneal lista para su uso contiene
sodio (Na+) 132 mM
potasio (K+) 0-4 mM
calcio (Ca2+) 0,5-2 mM
magnesio (Mg2+) 0,25-0,50 mM
lactato 0-40 mM
glucosa 1,5-50.
19. Un sistema según la reivindicación 18, en donde la disolución de diálisis peritoneal lista para su uso contiene
sodio (Na+) 132 mM
potasio (K+) 0-4 mM
calcio (Ca2+) 1,25-1,75 mM
magnesio (Mg2+) 0,25-0,50 mM
lactato 0-40 mM
glucosa 1,5-50.
20. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en donde la disolución de diálisis lista para su uso no comprende lactato.
21. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en donde la disolución de diálisis lista para su uso comprende lactato 30 mM.
22. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en donde la disolución de diálisis lista para su uso comprende lactato 40 mM.
23. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde el primer concentrado tiene una actividad en agua (aJ inferior a 0,95, y un pH< 3,2.
24. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 23, en donde el segundo concentrado tiene una actividad en agua (aJ igual o inferior a 0,89.
25. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en donde el dicho primer concentrado tiene una conductividad superior a 100 pS/cm y un pH de entre 1,5 y 3.
26. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en donde el primer concentrado tiene una conductividad superior a 400 pS/cm y un pH de 2,3.
27. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en donde el primer concentrado comprende además un ácido fuerte seleccionado de HCl y ácidos orgánicos.
28. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en donde el primer concentrado comprende además uno o más electrolitos seleccionados del grupo que consiste en cloruro y sodio.
29. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en donde el primer concentrado tiene un pH de entre 2,4 y 2,8 y el segundo concentrado comprende lactato, calcio, y
opcionalmente uno o más electrolitos seleccionados del grupo que consiste en sodio, magnesio, potasio, y comprende además citrato, en donde el citrato está presente en una cantidad que proporciona efecto estabilizador, y en donde el segundo concentrado tiene un pH entre 6,0 y 8,5.
30. Un sistema según la reivindicación 29, en donde la concentración de citrato es hasta 10 mM.
31. Un sistema según las reivindicaciones 29 o 30, en donde la concentración de citrato es entre 0,01 a 10 mM.
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