ES2962971T3 - Derivados de 1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(1H-pirazol-1-il)-2-metilquinilon-8-iloxi)metil)fenil)etil)-imidazolidin-2.4-diona y compuestos relacionados como antagonistas del receptor B2 de bradiquinina (BK) para el tratamiento de enfermedades cutáneas - Google Patents

Derivados de 1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(1H-pirazol-1-il)-2-metilquinilon-8-iloxi)metil)fenil)etil)-imidazolidin-2.4-diona y compuestos relacionados como antagonistas del receptor B2 de bradiquinina (BK) para el tratamiento de enfermedades cutáneas Download PDF

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ES2962971T3 ES20732502T ES20732502T ES2962971T3 ES 2962971 T3 ES2962971 T3 ES 2962971T3 ES 20732502 T ES20732502 T ES 20732502T ES 20732502 T ES20732502 T ES 20732502T ES 2962971 T3 ES2962971 T3 ES 2962971T3
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Abstract

La invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), que actúa como antagonista del receptor de bradicinina (BK) B2; a una composición farmacéutica que contiene uno o más de los compuestos de la invención; a una preparación combinada que contiene al menos un compuesto de la invención y al menos otro ingrediente farmacéutico activo; y a dicho(s) compuesto(s) para uso como en un método para tratar un trastorno de la piel; enfermedad ocular; enfermedad del oído; enfermedades de la boca, la garganta y las vías respiratorias; enfermedad gastrointestinal; enfermedades del hígado, la vesícula biliar y el páncreas; enfermedades del tracto urinario y renal; enfermedad de los órganos genitales masculinos y femeninos; enfermedad del sistema hormonal; Enfermedad metabólica; enfermedad cardiovascular; Enfermedad de la sangre; enfermedad linfática; trastorno del sistema nervioso central; trastorno cerebral; enfermedad del sistema musculoesquelético; trastorno de alergia; dolor; enfermedad infecciosa; trastorno inflamatorio; lesión; trastorno inmunológico; cáncer; enfermedad hereditaria; o edema. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 1-((S)-1-(3-doro-5-fluoro-2-((4-(1H-pirazol-1-il)-2-metilquinilon-8-iloxi)metil)fenil)etil)-imidazolidin-2.4-diona y compuestos relacionados como antagonistas del receptor B2 de bradiquinina (BK) para el tratamiento de enfermedades cutáneas
Campo de la invención
Esta invención se refiere a un compuesto de acuerdo con general formula (I), que actúa como un antagonista del receptor de bradiquinina (BK) B2; a una composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos de la invención; a una preparación de combinación que contiene al menos un compuesto de la invención y al menos otro principio farmacéuticamente activo adicional; y a los usos de dicho(s) compuesto(s), incluido el uso como medicamento.
Antecedentes de la invención
BK es una hormona peptídica que participa en los procesos inflamatorios mediante la activación de las células endoteliales lo que produce vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, producción de óxido nítrico, y movilización del ácido araquidónico. BK también estimula las terminaciones de los nervios sensoriales causando una disaestesia por quemadura. Por tanto, los parámetros clásicos de la inflamación (por ejemplo, enrojecimiento, calor, hinchazón y dolor) pueden ser todos ellos el resultado de la formación de BK. b K es un componente de vida corta del sistema de la kalicreína-quinina. La concentración de BK en circulación se mantiene en un nivel bajo en condiciones fisiológicas normales, y puede aumentar rápidamente en situaciones patológicas mediante la degradación enzimática de los precursores de la glicoproteína en circulación denominados quininógenos. Las dos enzimas más potentes del metabolismo del quininógeno son las serina proteasas de tipo tripsina, la kalicreína plasmática y la kalicreína tisular. Los precursores de estas enzimas están normalmente presentes en todos los tejidos y están listos para su activación en los procesos fisiológicos o patofisiológicos. (Sainz, I. M. et al Thromb. Haemost.2007, 98, 77-83). El receptor B2 de Bk se expresa de forma constitutiva en la mayoría de los tipos de células y tejidos, y media la mayoría de los efectos conocidos de BK cuando este se produce en plasma o tejidos. (Regoli, D. et al Pharmacol. Rev.1980, 32, 1-46). Un importante número de estudios in vivo han mostrado que los agentes que bloquean el receptor B2 de BK proporcionan ventajas terapéuticas en patologías tales como asma, rinitis alérgica, pancreatitis, osteoartritis, lesión cerebral traumática, enfermedad de Alzheimer, y angioedema.
Se han descritos en la técnica anterior numerosos antagonistas peptídicos y no peptídicos del receptor B2 de BK. Los derivados de quinolina que tienen actividad como antagonistas del receptor B2 de BK, por ejemplo, se divulgan en los documentos WO 2014/159637, WO 2010/031589, WO 2008/116620, WO 2006/40004, WO 03/103671, WO 03/87090, WO 00/23439, WO 00/50418, WO 99/64039, WO 97/41104, WO 97/28153, WO 97/07115, WO 96/13485, EP 0795547, EP 0796848, EP 0867432, y EP 1213289. Sin embargo, estos compuestos muestran numerosas deficiencias que disminuyen su utilidad como fármaco, incluida la baja estabilidad metabólica, baja biodisponibilidad, formación de aductos de glutatión y bioactivación (toxicidad) como se divulga en el documento WO 2014/159637. A la vista de las deficiencias en los compuestos de la técnica anterior y las graves dolencias asociadas con un nivel patofisiológico de BK, tanto agudo como crónico, todavía existe necesidad de nuevos antagonistas del receptor B2 de BK.
Sumario y descripción de la invención
La presente invención se hizo a la vista de la técnica anterior y de las necesidades anteriormente descritas y, por lo tanto, el objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos antagonistas del receptor B2 de BK de acuerdo con la fórmula general (I), preferentemente antagonistas del receptor B2 de BK que tienen una o más propiedades mejoradas, por ejemplo una farmacocinética y/o propiedad fisicoquímica mejorada, incluyendo biodisponibilidad, solubilidad, estabilidad metabólica, y una propiedad de LADME (liberación, absorción, distribución, metabolismo, y excreción). Otros objetivos de la presente invención son proporcionar una composición farmacéutica que comprende al menos un antagonista del receptor B2 de BK como se describe en el presente documento; una preparación de combinación que contiene al menos un compuesto de la invención y al menos otro principio farmacéuticamente activo adicional; y usos del uno o varios compuestos de la invención, incluido el uso como medicamento.
Estos objetivos se consiguen mediante la materia sujeto de las reivindicaciones adjuntas que serán evidentes tras referencia a la siguiente descripción y a las definiciones.
La presente invención se refiere a:
[1] un compuesto de fórmula general (I):
o una de sus sales, en donde
A representa un grupo:
A<1>es N, o CH;
A<2>es N, o C-R<A2>
A<3>es N, o C-R<A3>;
A<4>es NH, O o S;
A<5>es N-R<A5>;
R<A1>representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
cada uno de R<A2>y R<A3>, independientemente entre sí, representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, OH, CN, NH2; alquilo (C1-C3), que puede estar sustituido con uno o más, grupo(s), idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno, OH, =O, y NH2; alcoxi (C1-C3), que puede estar sustituido con uno o más, grupo(s), idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno, OH, =O, y NH2; alcoxialquilo (C2-C5), que puede estar sustituido con uno o más, grupo(s), idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno, OH, =O, y NH2; C(O)NR<A6>R<A7>; o N<r>A<6>RA7; cada uno de R<A5>, R<A6>y R<A7>, independientemente entre sí, representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3), que puede estar sustituido con uno o más, grupo(s), idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno, OH, =O, y NH2;
R<1>representa un grupo alquilo (C1-C3) o alcoxialquilo (C2-C5), dicho grupo alquilo o alcoxialquilo puede estar sustituido con uno o más, grupo(s), idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de deuterio, átomo de halógeno, OH, =O, y NH2;
R<2>representa un átomo de hidrógeno o un átomo de deuterio;
B representa un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros que tiene al menos un sustituyente oxo y n sustituyentes R, en donde
n indica el número 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y cada R, en cada ocasión independientemente, representa un átomo de halógeno, OH, NR<C1>R<C2>, =O, G, OG, o un grupo cicloalquilo (C3-C5);
cada uno de R<C1>y R<C2>, independientemente entre sí, representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<3>);
G representa un grupo alquilo (C1-C6), en donde de 1 a 5 átomos de H pueden, en cada ocasión independientemente, estar sustituidos con un átomo de halógeno, OR<G1>o NR<G2>R<G3>y/o en que un grupo CH2, o dos grupos CH2 no adyacentes, pueden estar sustituidos con O, C(O), OC(O), C(O)O, C(O)NH, N<h>C(O), NH, S, SO y/o SO2; y
cada uno de R<G1>, R<G2>, y R<G3>, independientemente entre sí, representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), hidroxialquilo (C1-C3), heteroalquilo (C1-C3), o cicloalquilo (C3-C5);
Los compuestos se describen normalmente en el presente documento usando nomenclatura convencional o bien las definiciones presentadas a continuación. Para los compuestos que tienen centros asimétricos, debe entenderse que, salvo que se especifique otra cosa, están abarcados todos los isómeros ópticos y mezclas de los mismos. Los compuestos con dos o más elementos asimétricos también pueden presentarse como mezclas de diastereómeros. Además, los compuestos con dobles enlaces carbono-carbono pueden aparecer en formas Z y E, estando todas las formas isoméricas de los compuestos incluidas en la presente invención a menos que se indique otra cosa. Cuando un compuesto existe en varias formas tautómeras, un compuesto citado no está limitado a ningún tautómero específico, sino en su lugar está previsto que abarque todas las formas tautómeras. Será evidente que el compuesto de la invención puede, pero no necesariamente, estar presente en forma de hidrato, solvato o complejo no covalente. Además, las diferentes formas cristalinas y polimorfos están dentro del alcance de la presente invención, así como los profármacos del compuesto de la invención. Se pretende además que los compuestos citados abarque compuestos en donde uno o más átomos estén sustituidos con un isótopo, es decir, un átomo que tiene el mismo número atómico pero un número másico diferente. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio y los isótopos de carbono incluyen<11>C,<13>C, y<14>C.
Los compuestos de acuerdo con las fórmulas proporcionadas en el presente documento, que tienen uno o más centros estereogénicos, tienen un exceso enantiomérico de al menos un 50 %. Por ejemplo, dichos compuestos pueden tener un exceso enantiomérico de al menos un 60 %, 70 %, 80 %, 85 %, 90 %, un 95 % o un 98 %. Algunas realizaciones de los compuestos tienen un exceso enantiomérico de al menos un 99 %. Será evidente que los enantiómeros individuales (formas ópticamente activas) se pueden obtener mediante síntesis asimétrica, síntesis a partir de precursores ópticamente puros, o mediante resolución de los racematos. La resolución de los racematos se puede llevar a cabo, por ejemplo, por métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, utilizando, por ejemplo una columna de HPLC quiral.
El compuesto de acuerdo con la invención se describe en el presente documento usando una fórmula general que incluye variables tales como, por ejemplo A, A<1>-A<5>, B, B<1>-B<7>, R, R<1>-R<2>, R<A1>-R<A7>, R<B1>-R<B7>, R<B11>-R<B19>, R<C1>-R<C2>, y R<G1>-R<G3>. Salvo que se especifique otra cosa, cada variable comprendida en dicha fórmula está definida independientemente de cualquier otra variable, y cualquier variable que aparezca más de una vez en una fórmula está definida independientemente en cada aparición. Por tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 R*, el grupo puede estar no sustituido, o sustituido con 1 o 2 grupo(s) R*, en donde R* en cada caso se selecciona independientemente entre la correspondiente definición de R*. También, las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo se permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables, es decir, compuestos que se pueden aislar, caracterizar y someter a ensayo para determinar su actividad biológica.
Como se usa en la presente memoria una redacción que define los límites de un intervalo de longitud tal como, por ejemplo, “de 1 a 5” significa cualquier número entero de 1 a 5, es decir 1, 2, 3, 4 y 5. En otras palabras, cualquier intervalo definido por dos números enteros explícitamente mencionados se entiende que comprende y divulga cualquier número entero que define dichos límites y cualquier número entero comprendido en dicho intervalo. Por ejemplo, el término "C1-C3" se refiere a 1 a 3, es decir 1, 2 o 3, átomos de carbono; y el término "C1-C6" se refiere a 1 a 6, es decir 1, 2, 3, 4, 5 o 6, átomos de carbono. Además, el prefijo "(Cx-y)" tal como se usa en el presente documento significa que la cadena, anillo o combinación de estructuras de cadena y anillo en su conjunto, indicados en asociación directa con el prefijo, pueden consistir en un mínimo de x y un máximo de y átomos de carbono (es decir x < y), en donde x e y representan números enteros que definen los límites de la longitud de la cadena (número de átomos de carbono) y/o el tamaño del anillo (número de átomos de carbono en el anillo).
Una "sal farmacológicamente aceptable" de un compuesto divulgado en el presente documento es una sal de ácido o base que generalmente se considera en la técnica como adecuado para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin excesiva toxicidad o carcinogenicidad y, preferentemente, sin irritación, respuesta alérgica, u otros problemas o complicaciones. Dichas sales farmacéuticas incluyen sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas, así como sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos.
Las sales farmacéuticas adecuadas incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos tales como clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, málico, glicólico, fumárico, sulfúrico, sulfámico, sulfanílico, fórmico, toluenosulfónico, metanosulfónico, bencenosulfónico, etanodisulfónico, 2-hidroxietilsulfónico, nítrico, benzoico, 2-acetoxibenzoico, cítrico, tartárico, láctico, esteárico, salicílico, glutámico, ascórbico, pamoico, succínico, fumárico, maleico, propiónico, hidroximaleico, yodhídrico, fenilacético, alcanoico tal como acético, HOOC-(CH2)n-COOH donde n es cualquier número entero de 0 a 4 (es decir, 0, 1, 2, 3 o 4) y similares. De forma análoga, los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio. Los expertos en la materia reconocerán otras sales farmacológicamente aceptables adicionales para los compuestos proporcionados en el presente documento. En general, una sal de ácido o base farmacológicamente aceptable se puede sintetizar a partir de un compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido por cualquier método químico convencional. En resumen, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido adecuado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. En general, el uso de medios no acuosos, tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, se prefiere.
Un "sustituyente", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto molecular que está unido covalentemente a un átomo de una molécula de interés. Por ejemplo, un sustituyente de un anillo puede ser un resto tal como un átomo de halógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, hidroxi, ciano, o grupo amino, o cualquier otro sustituyente descrito en este documento que esté unido covalentemente a un átomo, preferentemente un átomo de carbono o de nitrógeno, que sea un miembro del anillo.
El término "sustituido", tal como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado (por ejemplo, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo) se ha sustituido con una selección de los sustituyentes indicados, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo o el número de grupos de posibles sitios para la sustitución no se supere, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable, es decir un compuesto que se pueda aislar, caracterizar y someter a ensayo para determinar su actividad biológica. Cuando un sustituyente es oxo, es decir, =O, entonces se sustituyen 2 hidrógenos del átomo. Un grupo oxo que es un sustituyente de un átomo de carbono aromático da como resultado una conversión de -C H - a -C(=O)- y puede llevar a la perdida de aromaticidad. Por ejemplo, un gr sustituido con oxo es una piridona. La indicación monosustituido, disustituido, trisustituido, o tetrasustituido denota grupos que tienen uno (mono), dos (di), tres (tri) o cuatro (tetra) sustituyentes, siempre que la sustitución no supera el número de posibles sitios de sustitución y dé como resultado un compuesto estable. Por ejemplo, un grupo imidazolilo monosustituido puede ser un grupo (imidazolidin-2-on)ilo y un grupo isoxazolilo disustituido puede ser un grupo ((3,5-dimetil)isoxazolilo).
Tal como se usa en el presente documento, "que comprende", "que incluye", "que contiene", "caracterizado por", y equivalentes gramaticales de los mismos, son inclusivos de términos abiertos que no excluyen otros elementos o etapas de métodos adicionales que se hayan mencionado. Sin embargo, "que comprende", etc. también debe interpretarse como que incluye los términos más restrictivos "que consiste esencialmente de" y "que consiste en", respectivamente.
Tal como se usa en el presente documento, "que consiste en" excluye cualquier elemento, etapa, o ingrediente no especificado en las reivindicaciones.
Cuando se usan nombres comerciales en el presente documento, se pretende que incluyen independientemente la formulación del producto del nombre comercial, el fármaco genérico, y el(los) principio(s) farmacéutico(s) activo(s) del producto del nombre comercial.
En general, salvo que se defina de otro modo, los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invención, y son coherentes con los libros de texto generales y los diccionarios.
La expresión alquilo o grupo alquilo representa un grupo de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 12 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono, o el número de átomos de carbono indicado en el prefijo. Si un alquilo está sustituido, la sustitución puede producirse, independientemente entre sí, por monosustitución, disustitución o trisustitución de los átomos de carbono individuales de la molécula, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7 átomo(s) de hidrógeno pueden, en cada ocasión independientemente, sustituirse por una selección de los sustituyentes indicados. Lo anterior también se aplica si el grupo alquilo forma parte de un grupo, por ejemplo haloalquilo, hidroxialquilo, alquilamino, alcoxi, o alcoxialquilo. Los ejemplos de un grupo alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, secbutilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, n-hexilo, 2 ,2-dimetilbutilo, o n-octilo, y los ejemplos de un grupo alquilo sustituido o un grupo donde el alquilo forma parte de un grupo, incluyen haloalquilo, por ejemplo un grupo trifluorometilo o difluorometilo; hidroxialquilo, por ejemplo un grupo hidroximetilo o 2-hidroxietilo, y un grupo metoximetilo. El término "alquilo (C-i-a)" incluye, por ejemplo, H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H<3>C-CH<2>-CH(CH<3>)-, H<3>C-CH(CH<3>)-CH<2>, H<3>C-C(CH<3>)<2>-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH<3>)-, H<3>C-CH<2>-CH(CH<3>)-CH<2>-, H<3>C-CH(CH<3>)-CH<2>-CH<2>-, H<3>C-CH<2>-C(CH<3>)<2>-, H<3>C-C(CH<3>)<2>-CH<2>-, H<3>C-CH(CH<3>)-CH(CH<3>)-, H<3>C-CH<2>-CH(CH<2>CH<3>)-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH<3>)CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, (H<3>CH<2>C)CH(CH<2>CH<2>CH<3>)-, -C(CH<3>)<2>(CH<2>CH<2>CH<3>), -CH(CH<3>)CH(CH<3>)CH<2>CH<3>, y -CH(CH<3>)CH<2>CH(CH<3>)<2>.
La expresión alcoxi o grupo alcoxi se refiere a un grupo alquilo singular unido a oxígeno, es decir -O-alquilo. El término "alcoxi (C-rCa)" incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi,terc-butoxi, n-pentiloxi, terc-amiloxi- o n-hexiloxi, y en consecuencia alcoxi(C1-C3) incluye metoxi, etoxi, n-propoxi, o isopropoxi.
La expresión alcoxialquilo o grupo alcoxialquilo se refiere a un grupo alquilo singular unido a uno o más grupo(s) alcoxi, por ejemplo -alquil-O-alquilo o -alquil-O-alquil-O-alquilo. El término "alcoxialquilo (C2-C5)" incluye, por ejemplo, metoximetilo, metoxietilo, metoxi-n-propilo, metoxi-iso-propilo, metoxi-n-butilo, metoxi-sec-butilo, metoxi-isobutilo, metoxi-terc-butilo, metoxietoximetilo, etoximetoximetilo, etoximetoxietilo, y 1-etoxietilo.
La expresión haloalquilo o grupo haloalquilo se refiere a un grupo alquilo en que uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno se han sustituido independientemente entre sí por un átomo de halógeno. El término "haloalquilo (C1-C3)" incluye, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, bromometilo, dibromometilo, yodometilo, (1- o 2-)haloetilo (por ejemplo, (1- o 2-)fluoroetilo o (1- o 2-)cloroetilo), (2- o 3-) halopropilo (por ejemplo, (2- o 3-)fluoroetilo o (2- o 3-)cloroetilo).
La expresión hidroxialquilo o grupo hidroxialquilo se refiere a un grupo alquilo en que uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno se han sustituido independientemente entre sí por un grupo hidroxilo (OH). El término "hidroxialquilo (C1-C4)" incluye, por ejemplo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e hidroxibutilo.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión heteroalquilo o grupo heteroalquilo se refiere a un grupo alquilo, de cadena lineal o ramificada como se ha definido anteriormente, en donde uno o más, preferentemente 1, 2 , 3 o 4, átomo(s) de carbono se han sustituido, independientemente entre sí, por un átomo de oxígeno, nitrógeno, selenio, silicio o azufre, preferentemente por un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, C(O), OC(O), C(O)O, C(O)NH, NHC(O), NH, SO, SO2 o por un grupo CH=CH, en donde dicho grupo heteroalquilo puede estar sustituido. Por ejemplo, una "grupo heteroalquilo (C1-C4)" contiene de 1 a 4, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4, preferentemente 1, 2 o 3, heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre (especialmente oxígeno y nitrógeno). Ejemplos de grupo heteroalquilo incluyen grupo alquilamino, dialquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, acilo, acilalquilo, alcoxicarbonilo, aciloxi, aciloxialquilo, carboxialquilamida, alcoxicarboniloxi, alquilcarbamoílo, alquilamido, alquilcarbamoilalquilo, alquilamidoalquilo, alquilcarbamoiloxialquilo, alquilureidoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, o alquiltio. La expresión alquiltio o grupo alquiltio se refiere a un grupo alquilo, en donde uno o más grupo(s) CH2 no adyacentes están sustituidos con azufre, en donde el resto alquilo del grupo alquilo puede estar sustituido. Los ejemplos específicos de grupo heteroalquilo incluyen acilo, metoxi, trifluorometoxi, etoxi, npropiloxi, isopropiloxi, terc-butiloxi, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, isopropiletilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, diisopropilaminoetilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, acetilo, propionilo, butiriloxi, acetiloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isobutirilamino-metilo, N-etil-N-metilcarbamoílo, N-metilcarbamoílo, ciano, nitrilo, isonitrilo, tiocianato, isocianato, isotiocianato y alquilnitrilo.
La expresión cicloalquilo o grupo cicloalquilo se refiere a un grupo de anillo carbocíclico que comprende uno o más anillos (preferentemente 1 o 2) y que contiene de 3 a 14 átomos de carbono en el anillo, preferentemente de 3 a 10 (más preferentemente 3, 4, 5, 6 o 7) átomos de carbono en el anillo; el grupo cicloalquilo puede estar sustituido y puede estar unido como sustituyente en cualquier posición adecuada del sistema de anillos. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen anillos de hidrocarburo monocíclico, anillos de hidrocarburo bicíclicos e hidrocarburo espirocíclicos. En un grupo cicloalquilo bicíclico, dos anillos están unidos entre sí de forma que tengan al menos dos átomos de carbono en común. En un hidrocarburo espirocíclico, 2 o 3 anillos están unidos entre sí por un átomo de carbono común (espiroátomo). Si un cicloalquilo está sustituido, la sustitución puede producirse, independientemente entre sí, por monosustitución o disustitución de átomos de carbono individuales en el anillo de la molécula, y el grupo cicloalquilo en su conjunto puede tener 1, 2, 3 o 4 sustituyentes entre la selección de sustituyentes indicada, es decir 1, 2, 3 o 4 átomo(s) de hidrógeno de los átomos de carbono en el anillo puede(n), en cada ocasión independientemente, estar sustituidos con un sustituyente seleccionado entre la lista indicada de sustituyentes seleccionados dando como resultado de esta forma un grupo cicloalquilo monosustituido, disustituido, trisustituido, o tetrasustituido. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.0]hexilo, biciclo[3.2.0]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[4.3.0]nonil (octahidroindenilo), biciclo[4.4.0]decil (decahidronaftilo), biciclo[2.2.1]heptil (norbornilo), biciclo[4.1.0]heptil (norcaranilo), biciclo[3.1.1]heptil (pinanilo), espiro[2.5]octilo, y espiro[3.3]heptilo. Si un cicloalquilo está parcialmente insaturado, el grupo contiene uno, dos o más dobles enlaces, tales como, por ejemplo, un grupo cicloalquenilo, incluidos ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclobutadienilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, biciclo[2.2.1 ]heptadienilo, y espiro[4,5]decenilo.
La expresión heterocicloalquilo o grupo heterocicloalquilo se refiere a un grupo cicloalquilo, saturado o parcialmente insaturado, como se ha definido anteriormente, en donde uno o más, preferentemente 1, 2 o 3, átomo(s) de carbono del anillo se han sustituido, independientemente entre sí, por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, preferentemente oxígeno o nitrógeno, o por NO, SO o SO2; el heterocicloalquilo puede estar sustituido y puede estar unido como sustituyente en cualquier posición adecuada del sistema de anillos; al menos un átomo de carbono debe estar presente entre dos átomos de oxígeno y entre dos átomos de azufre o entre un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; y el anillo en su conjunto debe tener estabilidad química. Un grupo heterocicloalquilo tiene preferentemente 1 o 2 anillo(s) que contiene(n) de 3 a 10 (más preferentemente 3, 4, 5, 6 o 7, y lo más preferentemente 5, 6 o 7) átomos en el anillo. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen azetidinilo, oxiranilo, tiiranilo, oxaziridinilo, dioxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, diazetidinilo, dioxetanilo, ditietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, azolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, trioxanilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, homopiperazinilo, urotropinilo, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, y los ejemplos de heterocicloalquilo sustituido incluyen lactama, lactona y carbamato cíclico, carbamida cíclica así como sistemas de anillo de imidas cíclicas.
La expresión halógeno o átomo de halógeno tal como se usa en el presente documento significa flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión heteroátomo tal como se usa en el presente documento, preferentemente representa un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, más preferentemente un átomo de oxígeno o nitrógeno.
La presente invención preferentemente se refiere a uno o más de los siguientes:
[2] el compuesto o sal de acuerdo con [1] anterior, en donde A representa:
[3] el compuesto o sal de acuerdo con [1] o [2], en donde A representa:
[5] el compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de [1] a [4], en donde R<1>representa un grupo alquilo (C1-C2) o alcoxialquilo (C2-C4), dicho grupo alquilo o alcoxialquilo puede estar sustituido con uno o más, grupo(s), idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno, y OH;
[6] el compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de [1] a [5], en donde R<1>representa un grupo metilo, etilo, metoximetilo, metoxietilo, o etoximetilo, que puede estar sustituido con uno o más, grupo(s), idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno, y OH;
[7] el compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de [1] a [6], en donde R<1>representa CH3, C2H5, CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2OH, CH2CH2F, CH2CF3, CH2OCH3, CH2OCHF2, o CH2OCF3;
[8] el compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de [1] a [7], en donde R<1>representa CH3, C2H5, o CH2OH;
[9] el compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de [1] a [8], en donde n indica el número 0, 1, 2, 3, o 4; y preferentemente el número 0, 1, 2, o 3;
[10] el compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de [1] a [9], en donde R<2>representa un átomo de hidrógeno;
[11] el compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de [1] a [9], en donde R<2>representa un átomo de deuterio;
[12] el compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de [1] a [11], en donde el grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno sustituido con oxo representa el grupo de 5 miembros (HetB1):
en donde
B<1>es N-R<B1>O o CR<B2>R<B3>;
B<2>es CR<B4>R<B5>; y
B<3>es CR<B6>R<B7>;
R<B1>representa un átomo de hidrógeno, G o un grupo cicloalquilo (C3-C5);
R<B2>y R<B3>cada uno, independientemente el uno del otro, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, OH, G, OG o NR<C1>R<C2>;
R<B4>y R<B5>cada uno, independientemente el uno del otro, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, OH, G, o OG; o R<B4>y R<B5>se toman juntos para formar =O;
R<B6>y R<B7>cada uno, independientemente el uno del otro, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o G; y
G, R<C1>y R<C2>se definen como en [1];
[13] el compuesto o sal de acuerdo con [12], en donde como máximo 1, 2 o 3 de los sustituyentes del anillo seleccionados entre R<B1>a R<B7>es/son diferentes de un átomo de hidrógeno;
[14] el compuesto o sal de acuerdo con [12] o [13], en donde B<1>a B<3>son como se definen en uno cualquiera de los siguientes (i) a (iii):
(i) B<1>es N-R<B1>; B<2>es C=O o CH2; y B<3>es CH2 o CH(CH3);
(ii) B<1>es O; B<2>es CR<B4>R<B5>; y B<3>es CH2 o CH(CH3); o
(iii) B<1>es CR<B2>R<B3>; B<2>es CR<B4>R<B5>; y B<3>es CH2; y
R<B1>, R<B2>, R<B3>, R<B4>y R<B5>son como se definen en [12];
[15] el compuesto o sal de acuerdo con uno cualquiera de [12] a [14], en donde cada uno de R<B2>, R<B3>, R<B4>, R<B5>, R<B6>y R<B7>, e independientemente los unos de los otros, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, OH, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), hidroxialquilo (C1-C3), Oalquilo (C1-C3) u Ohaloalquilo (C1-C3);
[16] el compuesto o sal de acuerdo con uno cualquiera de [12] a [15], en donde R<B1>representa un átomo de hidrógeno, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), hidroxialquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C5), (alquil (C1-C3))-NR<C1>R<C2>o (alquil (C1-C3))-C(O)-n R<C1>R<C2>, y cada uno de R<C1>y R<C2>se define como en [1];
[17] el compuesto o sal de acuerdo con uno cualquiera de [12] a [16], en donde el grupo de 5 miembros (HetB1) se selecciona entre:
[18] el compuesto o sal de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [11], en donde el grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno sustituido con oxo representa el grupo de 6 miembros (HetB2):
en donde
B<4>es C=O o CR<B11>R<B12>;
B<5>es N-R<B13>, O o CR<B14>R<B15>;
B<6>es C=O o CR<B16>R<B17>;
B<7>es CR<B18>R<B19>;
R<B11>, R<B12>, R<B14>, R<B15>, R<B16>, R<B17>, R<B18>y R<B19>cada uno, independientemente los unos de los otros, representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, G, OH, OG, cicloalquilo (C3-C5) o un grupo Ocicloalquilo (C3-C5);
R<B13>representa un átomo de hidrógeno, G o un grupo cicloalquilo (C3-C5); y
G se define como en [1];
[19] el compuesto o sal de acuerdo con [18], en donde como máximo 1,2, 3 o 4; preferentemente 1,2 o 3; de los sustituyentes del anillo seleccionados entre R<B11>a R<B19>es/son diferentes de un átomo de hidrógeno;
[20] el compuesto o sal de acuerdo con [18] o [19], en donde cada uno de R<B11>, R<B12>, R<B14>, R<B15>, R<B16>, R<B17>, R<B18>y R<B19>, e independientemente los unos de los otros, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, G<1>, OH, OG<1>, cicloalquilo (C3-C5) o Ocicloalquilo (C3-C5);
G<1>representa un grupo alquilo (C1-C4), en el cual de 1 a 3 átomos de H pueden, en cada ocasión independientemente, reemplazarse por un átomo de halógeno, =O, OR<G1>o NR<G2>R<G3>, y/o en el cual un grupo CH2, o dos grupos CH2 no adyacentes, pueden reemplazarse por O, C(O), OC(O), C(O)O, C(O)NH, NHC(O), NH, S, SO y/o SO2; y
cada uno de R<G1>, R<G2>, y R<G3>se define como en [1];
[21] el compuesto o sal de acuerdo con uno cualquiera de [18] a [20], en donde cada uno de R<B11>, R<B12>, R<B14>, R<B15>,<r>B16,<r>b17,<r>b18 y<r>B19, e independientemente los unos de los otros, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, OH, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), hidroxialquilo (C1-C3) Oalquilo (C1-C3) u Ohaloalquilo (C1-C3);
[22] el compuesto o sal de acuerdo con uno cualquiera de [18] a [21], en donde R<B13>representa un átomo de hidrógeno, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), hidroxialquilo (C1-C3) o un grupo cicloalquilo (C3-C5); preferentemente un átomo de hidrógeno, alquilo (C1-C3) o haloalquilo (C1-C3); y más preferentemente un átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C3);
[23] el compuesto o sal de acuerdo con uno cualquiera de [18] a [22], en donde B<4>a B<6>son como se definen en uno cualquiera de los siguientes (i) a (v):
(i) B<4>es C=O; B<5>es N-R<B13>; y B<6>es CR<B16>R<B17>;
(ii) B<4>es CR<B11>R<B12>; B<5>es N-R<B13>; y B<6>es C=O;
(iii) B<4>es CR<B11>R<B12>; B<5>es O; y B<6>es CR<B16>R<B17>;
(iv) B<4>es CR<B11>R<B12>, B<5>es N-R<B13>; y B<6>es CR<B16>R<B17>; o
(v) B<4>es CR<B11>R<B12>, B<5>es CR<B14>R<B15>; y B<6>es CR<B16>R<B17>;
B7 representa CH2 o CH(CH3);
rb11, rb12, rb14, rb15, rb16, rb17, rb18 y rb19 se definen como en uno cualquiera de [18], [20] o [21]; y RB13 se define como en [18] o [22];
[24] el compuesto o sal de acuerdo con uno cualquiera de [18] a [23], en donde el grupo de 6 miembros (HetB2) se selecciona entre:
[25] el compuesto o sal de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [24], en donde el compuesto se selecciona entre el grupo:
Los compuestos que incluyen combinaciones adecuadas de realizaciones preferidas, es decir [2] a [25], del compuesto de acuerdo con general formula (I), o una sal del mismo, son especialmente preferidas; por ejemplo un compuesto o sal del mismo que incluye una combinación de [1], [3], [6] y [9] como se divulga en el presente documento. En otras palabras, la presente invención abarca específicamente todas las posibles combinaciones de [1] a [24] como se ha indicado anteriormente, que da como resultado un compuesto estable.
El compuesto de acuerdo con una cualquiera de [1] a [25] proporcionada en el presente documento presenta una elevada actividad sobre el receptor B2 de BK humano, por ejemplo una constante de inhibición CI50 (concentración inhibitoria semimáxima) para la inhibición de la actividad en el receptor B2 de BK inducida por BK de 1 micromolar (^M) o menos, por ejemplo de 251 nanomolar (nM) a 1 |jM; preferentemente una CI50 de 250 nM o menos, por ejemplo de 51 nM a 250 nM; aún más preferentemente una CI50 de 50 nM o menos; incluso más preferentemente una CI50 de aproximadamente 10 nM o menos, o 1 nM o menos en el ensayo mencionado más adelante. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de [1] a [25] pueden presentar una elevada actividad sobre el receptor B2 de BK humano, pero también sobre los receptores B2 de BK de otras especies que no sean humanas, por ejemplo rata, ratón, jerbo, cobaya, conejo, perro, gato, cerdo, o macaco.
La actividad y, más específicamente, la bioactividad de los compuestos de acuerdo con la presente invención se puede evaluar usando ensayos adecuados conocidos de los expertos en la materia, por ejemplo ensayos in vitro o in vivo. Por ejemplo, el efecto inhibidor (expresado como valor de CI50) de un compuesto de la invención sobre la actividad del receptor B2 se puede determinar mediante un ensayo de movilización del calcio intracelular, tal como el ensayo proporcionado en el Ejemplo 14, que es, por tanto una realización de un ensayo in vitro convencional mediado por el receptor B2. Un compuesto o sal especialmente preferido de acuerdo con una cualquiera de [1] a [25] presenta una CI50 de 50 nM o menos en un ensayo convencional in vitro del receptor B2 de BK; por ejemplo el ensayo proporcionado en el Ejemplo 14.
El uso terapéutico de un compuesto de fórmula general (I), una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable; y también una formulación o una composición farmacéutica que contiene el mismo están dentro del alcance de la presente invención. La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I) como principio activo en la preparación o fabricación de un medicamento.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, preferentemente un compuesto de acuerdo con una cualquiera de [1] a [25] o una sal del mismo y, opcionalmente, al menos una, es decir una o más, sustancia portadora, excipiente y/o adyuvante. En particular, una composición farmacéutica de la invención puede comprender uno o más compuestos(s) de acuerdo con la invención, por ejemplo un compuesto de acuerdo con una cualquiera de [1] a [25] y, opcionalmente, al menos una sustancia portadora, excipiente y/o adyuvante.
La composición farmacéutica puede comprenden adicionalmente, por ejemplo, uno o más de agua, tampones (por ejemplo, suero salino neutro o suero salino tamponado con fosfato), etanol, aceite mineral, aceite vegetal, dimetilsulfóxido, carbohidratos (por ejemplo, glucosa, manosa, sacarosa o dextranos), manitol, proteínas, adyuvantes, polipéptidos o aminoácidos tales como glicina, antioxidantes, agentes quelantes tales como el EDTA o glutatión y/o conservantes.
Además, uno o más principios activos adicionales pueden estar incluidos (aunque esto no es necesario) en la composición farmacéutica proporcionada en el presente documento. Por ejemplo, uno o más compuestos de la invención se pueden incluir ventajosamente en una preparación de combinación que contiene al menos un principio farmacéutico activo adicional. El activo farmacéutico o principio farmacéuticamente activo adicional o suplementario es preferentemente un agente activo o principio farmacéuticamente activo que tiene utilidad en la prevención o tratamiento de una o más dolencias sensibles a la modulación del receptor B2 de BK, incluida una dolencia seleccionada entre el grupo que comprende un trastorno cutáneo; enfermedad ocular; enfermedad del oído; enfermedad de la boca, garganta y tracto respiratorio; enfermedad gastrointestinal; enfermedad hepática, de la vesícula biliar y pancreática; enfermedad del tracto urinario y del riñón; enfermedad de los órganos reproductores masculinos y de los órganos reproductores femeninos; enfermedad del sistema hormonal; enfermedad metabólica; enfermedad cardiovascular; enfermedad de la sangre; enfermedad linfática; trastorno del sistema nervioso central; trastorno del encéfalo; enfermedad del sistema musculoesquelético; trastorno por alergia; dolor; enfermedad infecciosa; trastorno inflamatorio; lesión; trastorno inmunitario; cáncer; enfermedad hereditaria; y edema. Por ejemplo, al menos un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la invención se pueden incluir ventajosamente en una preparación de combinación que incluye un agente antibiótico, antifúngico, o antivírico, un antihistamínico, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad, un fármaco citostático, un fármaco con actividad moduladora de la actividad del músculo liso, un anticuerpo, o mezclas de los anteriormente mencionados como principio activo o ingrediente farmacéuticamente activo adicional o suplementario.
La composición farmacéutica, o la preparación de combinación de la invención se puede formular para cualquier forma de administración adecuada, incluidas, por ejemplo, la administración tópica (por ejemplo, transdérmica u ocular), oral, bucal, nasal, vaginal, rectal o parenteral. El término parenteral tal como se usa en el presente documento incluye inyección subcutánea, intradérmica, intravascular (por ejemplo, intravenosa), intramuscular, espinal, intracraneal, intratecal, intraocular, periocular, intraorbital, intrasinovial e intraperitoneal, así como cualquier técnica de inyección o infusión similar. En determinadas realizaciones, se prefieren las composiciones en una forma adecuada para uso oral. Dichas formas incluyen, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Dentro de otras realizaciones adicionales, las composiciones proporcionadas en el presente documento se pueden formular en forma liofilizada. La formulación para la administración tópica se puede preferir para determinadas dolencias (por ejemplo, en el tratamiento de dolencias cutáneas tales como quemaduras o prurito). De forma muy resumida, la composición farmacéutica así como la preparación de combinación puede, por ejemplo, formularse como un aerosol, una crema, un gel, una píldora, una cápsula, un jarabe, una solución, un parche transdérmico o un dispositivo de administración agentes farmacéuticos.
Para la prevención y/o tratamiento de enfermedades mediadas por BK o análogos de los mismos, la dosis del compuesto biológicamente activo de acuerdo con la invención puede variar en límites amplios y se puede ajustar a los requisitos individuales. Los compuestos activos de acuerdo con la presente invención se administran de forma general en una cantidad terapéuticamente eficaz. Las dosis preferidas están comprendidas en un intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal y día (de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente y día). La dosis diaria se puede administrar en una sola dosis o en una pluralidad de dosis. La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales transportadores para producir una forma farmacéutica individual variará dependiendo del hospedador tratado y del modo particular de administración. Las formas farmacéuticas unitarias generalmente contendrán de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un principio activo.
Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de varios factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, sexo, dieta, momento de administración, ruta de administración, y la velocidad de excreción, combinación de fármacos (es decir, otros fármacos que se van a usar para tratar el paciente) y la gravedad de la enfermedad concreta que se va a tratar.
Los compuestos de fórmula general (I) proporcionados en el presente documento también se pueden usar como antagonistas de los receptores B2 de BK en varias aplicaciones, tanto in vitro como in vivo. Los antagonistas del receptor B2 de BK de acuerdo con la presente invención se pueden usar para inhibir la unión de ligandos del receptor B2 de BK (por ejemplo, BK) al receptor B2 de BK in vitro o en vivo. Este uso incluye, por ejemplo, un método para inhibir la unión de BK al receptor B2 de BK in vitro o en vivo, en donde dicho método comprende poner en contacto el receptor B2 de BK con al menos un compuesto o sal de acuerdo con la invención, por ejemplo de acuerdo con una cualquiera de [1] a [25], en condiciones y en una cantidad suficiente para inhibir de forma detectable la unión de Bk o de cualquier otra sustancia al receptor B2 de BK. Los antagonistas del receptor B2 de BK proporcionados en el presente documento se administran preferentemente a un paciente (por ejemplo, un ser humano) por vía oral o tópica, y se presentan dentro de al menos un fluido o tejido corporal del paciente mientras modulan la actividad del receptor B2 de BK.
Los antagonistas del receptor B2 de BK de acuerdo con una cualquiera de [1] a [25], la composición farmacéutica, o la preparación de combinación de acuerdo con la presente invención son útiles como medicamento. En particular, los antagonistas del receptor B2 de BK, la composición farmacéutica, o la preparación de combinación de acuerdo con la presente invención son útiles en el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad o dolencia que es sensible a la modulación del receptor B2 de BK. La dolencia o trastorno que es sensible a la modulación del receptor B2 de BK puede ser un trastorno cutáneo; enfermedad ocular, enfermedad del oído; enfermedad de la boca, garganta y tracto respiratorio; enfermedad gastrointestinal; enfermedad hepática, de la vesícula biliar y pancreática; enfermedad del tracto urinario y del riñón; enfermedad de los órganos reproductores masculinos y de los órganos reproductores femeninos; enfermedad del sistema hormonal; enfermedad metabólica; enfermedad cardiovascular; enfermedad de la sangre; enfermedad linfática; trastorno del sistema nervioso central; trastorno del encéfalo; enfermedad del sistema musculoesquelético; trastorno por alergia; dolor; enfermedad infecciosa; trastorno inflamatorio; lesión; trastorno inmunitario; cáncer; enfermedad hereditaria; edema o síndrome(s) de fuga de los capilares. En lo sucesivo, se especifican adicionalmente las enfermedades y dolencias anteriormente indicadas que son sensibles a la modulación del receptor B2 de BK.
Trastornos cutáneos: En la presente solicitud, la expresión “trastornos cutáneos” abarca, aunque no de forma limitativa, trastornos tales como el envejecimiento de la piel, las eflorescencias de la piel incluidas las úlceras por presión, las úlceras de decúbito, piel irritada, sensible y diastética, eritema, sarpullido, edema cutáneo, psoriasis, eccema, líquenes, infecciones de la piel inducidas por bacterias, virus, hongos y parásitos incluidos forúnculos, abscesos, flemones, erisipelas, foliculitis e impétigo, piojos, sarna y herpes simple, acné, exantema, dermatitis incluida dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto (Scholzen, T.E.; Luger, T.A. Exp Dermatol.2004; 13 Supl 4:22-6) neurodermatitis, daño por radiación, quemadura solar, prurito, picor, urticaria (documento EP 0622361; Frigas, E.; Park, M. Immunol. Allergy Clin. North Am.2006, 26, 739-51; Luquin, E.; Kaplan, A. P.; Ferrer, M. Clin. Exp. Allergy2005, 35, 456-60; Kaplan, A. P.; Greaves, M. W. J. Am. Acad. Dermatol.2005, 53, 373-88; quiz 389-92), psoriasis, micosis, ulceración de tejidos, epidermolisis ampollosa, heridas incluida la cicatrización de heridas anómala, quemaduras (Nwariaku, F. E.; Sikes, P. J.; Lightfoot, E.; Mileski, W. J.; Baxter, C. Burns1996, 22, 324-7; Neely, A. N.; Imwalle, A. R.; Holder, I. A. Burns1996, 22, 520-3), quemaduras por congelación, inflamación de la piel y edema producidos por venenos, alopecia, caspa, durezas, verrugas y panaris.
Enfermedades oculares: En la presente solicitud, la expresión “enfermedades oculares” abarca, aunque no de forma limitativa, trastornos inflamatorios tales como escleritis, conjuntivitis, quemosis, iritis, iridociclitis, uveítis, corioretinitis, así como trastornos tales como trastornos circulatorios retinocoroidales, infecciones bacterianas del ojo, conjuntivitis inespecífica e irritaciones oculares, retinopatía del prematuro, vitroretinopatía proliferativa, degeneración macular (incluida la degeneración macular relacionada con la edad, incluyendo las formas tanto húmeda como seca), enfermedades de la córnea incluidos rechazo de injerto córneo, lesión de córnea, cicatrización de la córnea, ulceración de la córnea, turbidez de la córnea, queratocono, glaucoma (preferentemente glaucoma de ángulo abierto), miopía, hipertensión ocular, daño a los vasos oculares, angiogénesis, fibrosis ocular (por ejemplo fibrosis de la subcápsula anterior, opacidades de la subcápsula posterior, opacidades de la cápsula posterior, turbidez de la córnea tras cirugía con láser, cicatrización subconjuntival después de cirugía por glaucoma), vitroretinopatía proliferativa (PVR), infecciones bacterianas oculares incluidas hordeolum y ptilosis.
Enfermedades del oído: En la presente solicitud, la expresión “enfermedades del oído” abarca, aunque no de forma limitativa, trastornos tales como enfermedad de Meniere, inflamación del oído medio, inflamación del canal auditivo externo y pérdida de audición aguda.
Enfermedades de la boca, garganta y tracto respiratorio: En la presente solicitud, la expresión “enfermedades de la boca, garganta y tracto respiratorio” abarca, aunque no de forma limitativa, trastornos tales como inflamación de la mucosa oral y las encías incluidas aftas y estomatitis, parodontitis, epiglotitis, faringitis, laringotraqueítis, amigdalitis, resfriado común, anginas, rinitis incluida rinitis alérgica estacional o rinitis alérgica crónica, rinorrea, sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis o sinusitis que es un elemento seleccionado del grupo que consiste en sinusitis purulenta o no purulenta, sinusitis aguda y crónica, y sinusitis etmoide, frontal, maxilar esfenoide, expectoración, neumoconiosis de cualquier tipo o génesis, incluidas, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, siderosis, silicosis, tabacosis y, en particular, bissinosis, bronquitis, tos, traquitis, congestión, neumonía, infiltrados eosinófilos pulmonares, neumonía eosinófila crónica, fibrosis pulmonar idiopática y otras enfermedades pulmonares, tratamiento relacionado con la enfermedad pulmonar fibrótica, por ejemplo relacionada con la radiación, metotrexato, quimioterapia, amiodarona o nitrofurantoína, sarcoidosis, síndrome de estrés respiratorio agudo (ARDS), broncoconstricción, asma de cualquier tipo (Akbary, A. M.; Wirth, K. J.; Scholkens, B. A. Immunopharmacology1996, 33, 238-42; documento WO 00/75107 A2), etiología, o patogénesis, o asma que es un elemento seleccionado entre el grupo de asma atópica, asma no atópica, asma alérgica y no alérgica, asma extrínseca producida por factores ambientales, asma intrínseca producida por perturbaciones patofisiológicas, asma bronquial, asma mediada por IgE, asma esencial y asma esencial de causa desconocida o no evidente, asma verdadera, asma enfisémica, asma inducido por ejercicio, asma laboral, asma infectiva producida por infecciones bacterianas, fúngicas, protozoarias o víricas, asma incipiente, síndrome de sibilancias en el bebé, hiperreactividad bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC que se caracteriza por una obstrucción progresiva irreversible de las vías respiratorias, síndrome de estrés respiratorio agudo (ARDS), y agravamiento de la hiperreactividad de las vías respiratorias posterior a otros tratamientos farmacológicos, disnea, lesión alveolar hiperóxica, enfisema pulmonar, pleuresía, tuberculosis, exposición a elevada altitud, es decir mareo agudo de la montaña y preferentemente edema pulmonar por elevada altitud (HAPE), tos resistente, hiporeactividad bronquial. Enfermedades gastroinstestinales: En la presente solicitud, la expresión “enfermedades gastroinstestinales” abarca, aunque no de forma limitativa, trastornos que incluyen esofaguitis, gastritis, estómago irritable, úlcera gástrica y duodenal, íleus, colon irritable, enfermedades inflamatorias del intestino incluidas la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, enteritis, gastropatía y colopatía hipertensas, colitis, peritonitis, apendicitis, rectitis, hemorragia gastrointestinal producida por hipertensión portal, circulación colateral o hiperemia, síndrome de vaciado gástrico rápido posterior a gastrectomía, problemas digestivos, diarrea, hemorroides, dracunculiasis, cólico abdominal y cólicos de partes del sistema gastrointestinal.
Enfermedades hepáticas, de la vesícula biliar y pancreáticas (Cugno, M.; Salerno, F.; Nussberger, J.; Bottasso, B.; Lorenzano, E.; Agostoni, A. Clin. Sci. (Lond)2001, 101, 651-7; documento WO 01/56995 A1; documento EP 0797997 B1; Wirth, K. J.; Bickel, M.; Hropot, M.; Gunzler, V.; Heitsch, H.; Ruppert, D.; Scholkens, B. A. Eur. J. Pharmacol.1997, 337, 45-53): En la presente solicitud, la expresión “enfermedades hepáticas y de la vesícula biliar” abarca, aunque no de forma limitativa, trastornos tales como hepatitis, cirrosis del hígado, fibrosis hepática (por ejemplo debido a infecciones víricas (VHB/VHC), toxinas (alcohol), lipidosis hepática, estasia biliar, hipoxia), hipertensión portal, síndrome hepatorrenal, edema hepatogénico, colangitis, colecistitis, pancreatitis aguda y crónica, y cólico biliar.
Enfermedades del tracto urinario y del riñón: En la presente solicitud, la expresión “enfermedades del tracto urinario y del riñón” abarca, aunque no de forma limitativa, infecciones del tracto urinario tales como cistitis aguda y crónica, cistitis intersticial (Campbell, D. J. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.2001, 28, 1060-5; Meini, S.; Patacchini, R.; Giuliani, S.; Lazzeri, M.; Turini, D.; Maggi, C. A.; Lecci, A. Eur. J. Pharmacol.2000, 388, 177-82; Zuraw, B. L.; Sugimoto, S.; Parsons, C. L.; Hugli, T.; Lotz, M.; Koziol, J. J. Urol.1994, 152, 874-8; Rosamilia, A.; Clements, J. A.; Dwyer, P. L.; Kende, M.; Campbell, D. J. J. Urol.1999, 162, 129-34), vejiga irritable, vejiga sobreactiva (documento WO 2007003411 A2), incontinencia incluidos, aunque no de forma limitativa, la incontinencia por estrés, urgente y refleja, hiperplasia prostática benigna (Srinivasan, D.; Kosaka, A.H.; Daniels, D.V.; Ford, A.P.; Bhattacharya, A. Eur J Pharmacol.2004,504(3):155-67), enfermedad renal crónica, uretritis, enfermedades inflamatorias del riñón incluyendo glomerulonefritis, enfermedad glomerular del riñón, nefritis intersticial, pielonefritis, diuresis, proteinuria, natriuresis, calciuresis, trastornos del balance de agua, trastornos del balance de electrolitos, trastornos del balance ácido-base y cólico renal, fibrosis renal, disfunción crónica del aloinjerto renal, nefropatía inducida por contraste. Enfermedades de los órganos reproductores masculinos y de los órganos reproductores femeninos: En la presente solicitud, la expresión “enfermedades de los órganos reproductores masculinos y de los órganos reproductores femeninos” abarca, aunque no de forma limitativa, motilidad alterada del esperma, infertilidad masculina, orquitis, prostatitis, agrandamiento de la próstata, mastitis, enfermedades inflamatorias de la pelvis, infecciones y dolor vaginales, adnexitis, colpitis, úlcera blando, sífilis, gonorrea y síndrome de hiperestimulación ovárica (Ujioka, T.; Matsuura, K.; Tanaka, N.; Okamura, H. Hum Reprod.1998nov;13(11):3009-15.).
Enfermedades del sistema hormonal: En la presente solicitud, la expresión “enfermedades del sistema hormonal” abarca, aunque no de forma limitativa, trastornos menstruales y dolor, perturbaciones del climaterio, emesis, contracciones uterinas prematuras, parto prematuro, endometriosis, endometritis, mioma, preeclampsia.
Enfermedades metabólicas: En la presente solicitud, la expresión “enfermedades metabólicas” abarca, aunque no de forma limitativa, trastornos tales como diabetes, incluida diabetes mellitus no insulinodependiente, retinopatía diabética, edema macular diabético (Speicher, M. A.; Danis, R. P.; Criswell, M.; Pratt, L. Expert Opin. Emerg. Drugs2003, 8, 239-50; Gao, B. B.; Clermont, A.; Rook, S.; Fonda, S. J.; Srinivasan, V. J.; Wojtkowski, M.; Fujimoto, J. G.; Avery, R. L.; Arrigg, P. G.; Bursell, S. E.; Aiello, L. P.; Feener, E. P. Nat. Med.2007, 13, 181-8; Tranos, P. G.; Wickremasinghe, S. S.; Stangos, N. T.; Topouzis, F.; Tsinopoulos, I.; Pavesio, C. E. Surv. Oftalmol2004, 49, 470 90), nefropatía diabética y neuropatía diabética, resistencia a la insulina y ulceración diabética, enfermedades de metabolismos de proteínas y purina tales como gota y trastorno del lipometabolismo, hipoglicemia.
Enfermedades cardiovasculares: En la presente solicitud, la expresión “enfermedades cardiovasculares” abarca, aunque no de forma limitativa, trastornos que incluyen la permeabilidad vascular, vasodilatación, trastornos de la circulación periférica, trastornos de la circulación arterial incluido el aneurisma de la aorta, aneurisma aórtico abdominal, aneurisma aórtico del cerebro, hipertensión e hipotensión asociada con septicemia, restenosis tras angioplastia coronaria transluminal percutánea, aterosclerosis incluida la rotura de la placa esclerótica (Fernando, A.N.; Fernando, L.P.; Fukuda, Y.; Kaplan, A.P. Am J Physiol Heart Circ Physiol.2005Jul;289(1):H251-7) hemangioma, angiofibroma, trastornos venosos tales como trombosis, varicosidad, flebitis, tromboflebitis, flebotrombosis, cardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía coronaria, síndrome carcinoide, angina de pecho, disritmias cardiacas, enfermedades inflamatorias del corazón incluyendo endocarditis, pericarditis y pericarditis constrictiva, miocarditis, infarto de miocardio, síndrome posterior a infarto de miocardio, dilatación ventricular izquierda, lesión por reperfusión posterior a isquemia, choque y colapso, incluido choque séptico, alérgico, postraumático y hemodinámico, embolia de fluido amniótico (Robillard, J.; Gauvin, F.; Molinaro, G.; Leduc, L.; Adam, A.; Rivard, G.E. Am J Obstet Gynecol.2005oct;193(4):1508-12.), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) incluida SIRS producida por derivación cardiopulmonar durante la cirugía, septicemia y complicaciones internas y externas durante la cirugía de derivación cardiopulmonar (incluyendo pero sin limitación efectos hemodinámicos adversos tras la reversión de heparina como sulfato de protamina (Pretorius, M.; Scholl, F.G.; McFarlane, J.A.; Murphey, L.J.; Brown, N.J.,Clin Pharmacol Ther.2005nov;78(5):477-85).
Enfermedades de la sangre: En la presente solicitud, la expresión “enfermedades de la sangre” abarca, aunque no de forma limitativa, trastornos tales como coagulación, coagulopatía intravascular diseminada, hemorragia, diatesis hemorrágica, hipercolesterolemia e hiperlipemia, shock hipovolémico, hemoglobinuria paroxística nocturna.
Enfermedades linfáticas: En la presente solicitud, la expresión "enfermedades linfáticas" tal como se usa en el presente documento abarca, aunque no de forma limitativa, esplenomegalia, linfangitis, linfoadenitis y glándulas adenoides hiperplásicas.
Trastornos del sistema nervioso central: En la presente solicitud, la expresión “trastornos del sistema nervioso central” abarca, aunque no de forma limitativa, trastornos tales como enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central incluidas encefalitis, meningitis, encefalomielitis, meningoencefalitis, hidrocefalia, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, edema de la médula espinal, enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso, esclerosis múltiple, trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos incluidos el envejecimiento, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, neuritis, y neuropatía periférica, depresiones, anorexia, ansiedad y esquizofrenia, trastornos del sueño.
Trastornos del encéfalo: En la presente solicitud, la expresión “trastornos del encéfalo” abarca, aunque no de forma limitativa, trastornos incluidos la potenciación nootrópica o de la cognición, angiopatía cerebral amiloidea, ictus, traumatismo en la cabeza y cerebral, lesión cerebral traumática (Marmarou, A.; Guy, M.; Murphey, L.; Roy, F.; Layani, L.; Combal, J.P.; Marquer, C.; American Brain Injury Consortium J Neurotrauma2005Dec;22(12):1444-55), tumor cerebral, lesión por calor cerebral,Jsquemia cerebral, hemorragia cerebral, edema cerebral posterior a traumatismo y posterior a isquemia, edema cerebral general, mareo agudo de la montaña y preferentemente edema por elevada altitud (HACE), edema cerebral citotóxico, edema cerebral vasogénico, edema cerebral posterior a cirugía, edema cerebral asociado con enfermedades metabólicas, aumento de la permeabilidad hematoencefálica o barrera tumoral hematoencefálica.
Enfermedades del sistema musculoesquelético: En la presente solicitud, la expresión “enfermedades del sistema musculoesquelético” abarca, aunque no de forma limitativa, trastornos tales como trastornos musculoesqueléticos inflamatorios, artrosis, osteoartrosis, osteoartritis, condroporosis después de traumatismo en las articulaciones o inmovilización relativamente prolongada de una articulación después de lesiones en el menisco o en la rótula o torsión de ligamentos, artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología, o patogénesis incluidas artritis aguda, artritis gotosa aguda, artritis inflamatoria crónica, artritis degenerativa, artritis infecciosa, artritis de Lyme, artritis proliferativa, artritis vertebral, artritis séptica, artritis psoriásica, poliartritis crónica, reumatismo, síndrome de Sjogren, lumbago, espondilitis, espondilatritis, espondilitis anquilosante, osteomielitis, tirones, tenosinovitis, resorción ósea inducida por inflamación, fractura o similares, osteoporosis, dolor y endurecimiento musculoesquelético, síndrome del disco dorsal.
Trastornos por alergia: En la presente solicitud, la expresión “trastornos por alergia” abarca, aunque no de forma limitativa, trastornos tales como reacciones alérgicas generales, alergia alimentaria, choque anafiláctico, hipersensibilidad alérgica de contacto, reacciones cutáneas alérgicas, asma alérgica, conjuntivitis vernal y rinitis alérgica estacional o crónica alérgica (Summers, C.W.; Pumphrey, R.S.; Woods, C.N.; McDowell, G.; Pemberton, P.W.; Arkwright, P.D. J Allergy Clin Immunol.2008,121(3), 632-638)
Dolor: En la presente solicitud, el término "dolor" abarca, pero no se limita a, dolor mediado central y periféricamente, dolor vascular, dolor visceral, dolor mediado por inflamación, dolor neurálgico, dolor referido, dolor nociceptivo, dolor reflector, dolor psicosomático, dolor agudo como el causado por lesión aguda, trauma o cirugía de huesos, músculos, tejidos, tejidos blandos, órganos, dolor después de las picaduras de insectos, síndrome de dolor posterior a un accidente cerebrovascular, dolor posterior a la cirugía, dolor progresivo relacionado con la enfermedad, dolor crónico como el causado por afecciones de dolor neuropático (incluidas aunque no de forma limitativa, síndrome de dolor complejo regional (documento WO 00/75107 A2; Yamaguchi-Sase, S.; Hayashi, I.; Okamoto, H.; Nara, Y.; Matsuzaki, S.; Hoka, S.; Majima, M. Inflamm. Res.2003, 52, 164-9; Petersen, M.; Eckert, A. S.; Segond von Banchet, G.; Heppelmann, B.; Klusch, A.; Kniffki, K. D. Neuroscience1998, 83, 949-59; Birklein, F.; Schmelz, M.; Schifter, S.; Weber, M. Neurology2001, 57, 2179-84; Weber, M.; Birklein, F.; Neundorfer, B.; Schmelz, M. Pain2001, 91, 251-7), causalgia, algodistrofia, distrofia simpática refleja), neuropatía periférica diabética, neuralgia posherpética, neuralgia del trigémino, dolor relacionado con cáncer, dolor asociado con artritis reumatoide, artrosis (Bond, A. P.; Lemon, M.; Dieppe, P. A.; Bhoola, K. D. Immunopharmacology1997, 36, 209-16; Cassim, B.; Naidoo, S.; Ramsaroop, R.; Bhoola, K. D. Immunopharmacology1997, 36, 121-5; Calixto, J. B.; Cabrini, D. A.; Ferreira, J.; Campos, M. M. Pain2000, 87, 1-5; Kaneyama, K.; Segami, N.; Sato, J.; Fujimura, K.; Nagao, T.; Yoshimura, H. J. Oral. Maxillofac. Surg.2007, 65, 242-7), tenosinovitis, gota, menstruación y angina, fibromialgia, dolor ocular, dolor de espalda, dolor de cabeza, cefaleas en racimo, migraña (Ebersberger, A.; Ringkamp, M.; Reeh, P.W.; Handwerker, H.O. J Neurophysiol.1997jun;77(6):3122-33.), dolor inflamatorio, que puede estar asociado con la inflamación aguda o la inflamación crónica. El dolor inflamatorio incluye, aunque de forma no limitativa, dolor neuropático, dolor isquémico, dolor inducido por artritis, dolor muscular inducido por inflamación aguda o crónica, neuralgia producida por inflamación aguda o crónica, hiperalgesia. También neuropatía periférica inducida por quimioterapia, hiperalgesia, hiperalgesia y fiebre inducidas por opioides. Además, los compuestos de la invención son útiles como agentes analgésicos para su uso durante la anestesia general y monitorizada.
Enfermedades infecciosas: En la presente solicitud, la expresión “enfermedades infecciosas” abarca, aunque no de forma limitativa, enfermedades incluidas las mediadas por bacterias, virus, hongos, parásitos, protozoos, priones o infecciones micobacterianas. Particularmente, la presente invención es útil para el tratamiento de infecciones bacterianas producidas por Streptococcus, Escherichia, Salmonella, Staphylococcus, Klebsiella, Moracella, Haemophilus y Yersinia. Los ejemplos de infecciones bacterianas previstas para su inclusión dentro del alcance de la presente invención incluyen, aunque no de forma limitativa, enfermedades tales como peste, septicemia, tifus epidémico, envenenamiento por alimentos, tétanos, escarlatina, tos ferina, difteria. Los ejemplos de infecciones víricas previstas para su inclusión dentro del alcance de la presente invención incluyen, pero sin limitación enfermedades tales como viruela aviar y herpes zóster, SIDA, gripe, varicela, y enfermedades infantiles tales como sarampión, rubeola, paperas, poliomielitis anterior aguda. La presente invención es útil para el tratamiento de infecciones de protozoos y parásitos producidos por Schistosoma mansoni, Dermatofagoides farinae y Plasmodium inductor de malaria. Los ejemplos de infecciones priónicas previstas para su inclusión dentro del alcance de la presente invención incluyen, aunque de forma no limitativa, enfermedades tales como encefalopatía espongiforme bovina (BSE), enfermedad de Creutzfeld Jakob y kuru, dengue, fiebre hemorrágica.
Trastornos inflamatorios: En la presente solicitud, la expresión “trastornos inflamatorios” abarca, aunque no de forma limitativa, trastornos tales como reacción en fase aguda, inflamación local y sistémica, e inflamación producida por otras enfermedades de cualquier tipo, etiología o patogénesis y producidas por aquellas enfermedades inflamatorias especificadas en la presente solicitud.
Lesiones: En la presente solicitud, el término "lesiones" abarca, aunque no de forma limitativa, traumatismo múltiple, traumatismo craneal, lesiones pulmonares, heridas externas, internas, y por cirugía.
Trastornos inmunitarios: En la presente solicitud, la expresión “trastornos inmunitarios” abarca, aunque no de forma limitativa, trastornos tales como hiperestesia, trastornos autoinmunitarios, rechazo de injertos durante el trasplante, toxicidad en trasplante, inflamación granulomatosa / remodelación de tejido, miastenia grave, inmunosupresión, enfermedades del complejo inmunitario, producción en exceso y defecto de anticuerpos, vasculitis, función tardía del injerto, lupus.
Cánceres: En la presente solicitud, el término "cánceres" abarca, aunque no de forma limitativa, trastornos tales como tumores cancerosos sólidos incluidos cáncer de mama, cáncer de pulmón (cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de pulmón microcítico), cáncer de próstata, cáncer de la cavidad oral y la faringe (labio, lengua, boca, faringe), esófago, estómago, intestino delgado, intestino grueso, colon, recto, vesícula biliar y conductos biliares, páncreas, laringe, pulmón, hueso, osteosarcoma, tejido conectivo, cáncer de piel incluido el síndrome de Kaposi, melanoma y metástasis cutánea, cáncer epidermoide, carcinoma de células basales, cuello del útero, cuerpo endometrial, cáncer de ovario, testículos, vejiga, uréter y uretra, riñón, ojo, cerebro y sistema nervioso central, pseudotumor cerebral, sarcoma, sarcoide, tiroides y otras glándulas endocrinas (incluidos, aunque no de forma limitativa, tumores carcinoides), enfermedad de Hodgkin, linfomas no de Hodkin, mieloma múltiple, neoplasias malignas hematopoyéticas incluida leucemias y linfomas incluidos linfoma linfocíticos, granulocíticos y monocíticos, invasión tumoral, metástasis, ascitis, crecimiento tumoral y angiogénesis.
Enfermedades hereditarias: En la presente solicitud, la expresión “enfermedades hereditarias” abarca, aunque no de forma limitativa, trastornos tales como angioedema hereditario (Davis, A. E. et al., 3rd Transfus. Apher. Sci.2003, 29, 195-203; Zuraw, B. L. Immunol. Allergy Clin. North Am.2006, 26, 691-708; Bas, M. et al. Allergy2006, 61, 1490 2) y edema angioneurótico, condrocalcinosis, enfermedad de Huntington, mucoviscidosis.
Edema: En la presente solicitud, el término "edema" abarca, aunque no de forma limitativa, edema general y edema producido por inflamación, edema inducido por deficiencia en el Factor XII, otros fármacos, por ejemplo, angioedema inducido por fármacos, incluidos, aunque no de forma limitativa, angioma inducido por un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (Mathelier-Fusade, P. Clin. Rev. Allergy Immunol.2006, 30, 19-23; Finley, C. J. et al. Am. J. Emerg. Med.1992, 10, 550-2; Bielory, L. et al. Allergy Proc.1992, 13, 85-7), infección, quemaduras, lesiones, traumatismo, congelación, cirugía, torceduras, fracturas, exposición a elevada altitud (por ejemplo, edema pulmonar por elevada altitud (HAPE) y edema cerebral por elevada altitud (HACE)), enfermedades autoinmunitarias hereditarias, y otras enfermedades y trastornos, especialmente aunque no de forma limitativa, dichos trastornos especificados en la presente solicitud, edema inducido por estrés (hinchazón pronunciada) del intestino .
Síndrome(s) de fuga de los capilares: En la presente solicitud, la expresión “síndrome(s) de fuga de los capilares” abarca, aunque no de forma limitativa, síndrome de fuga de los capilares durante la septicemia (Marx, G. Eur J Anaesthesiol.200320(6):429-42; Traber, D.L. Crit Care Med.2000,28(3):882-3), quemaduras (Jonkam, C.C.; Enkhbaatar, P.; Nakano, Y.; Boehm, T.; Wang, J.; Nussberger, J. Esechie, A.; Traber, L.D.; Herndon, D.; Traber, D.L. Shock.2007Dec;28(6):704-9), alergia, dolencias inducidas por fármaco/toxina, trasplante de órganos, u terapia con citoquinas IL-2.
El compuesto de acuerdo con la presente invención también se puede usar en o para la fabricación de un agente diagnóstico. Dicho agente diagnóstico es especialmente útil en el diagnóstico de las enfermedades y dolencias divulgadas en el presente documento, que se pueden abordar mediante el compuesto de la presente invención, para fines terapéuticos o profilácticos. El compuesto de acuerdo con la presente invención tiene también utilidad en metodología específica y diagnósticos tal como se divulga más adelante en el presente documento.
Metodología y diagnóstico: Los compuestos de la invención se pueden marcar con isótopos, marcadores de fluorescencia o luminiscencia, anticuerpos o fragmentos de anticuerpos, cualquier otra etiqueta de afinidad tales como nanocuerpos, aptámeros, péptidos etc., enzimas o sustratos enzimáticos. Estos compuestos marcados de la presente invención son útiles para cartografiar la localización de los receptores de bradiquinina in vivo, ex vivo, in vitro e in situ (por ejemplo, en secciones de tejidos mediante autorradiografía) y con radiotrazadores para obtención de imágenes mediante tomografía de emisión de positrones (PET), tomografía computerizada de emisión de fotón único (SPECT) y similares para caracterizar dichos receptores en sujetos vivos u otros materiales.
La presente invención también se refiere a compuestos para su uso en métodos para alterar la actividad de transducción de la señal de los receptores de bradiquinina in vitro e in vivo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención y sus derivados marcados se pueden usar como patrones y reactivos para determinar la capacidad de una sustancia farmacéuticamente activa potencial para unirse al receptor B2 de BK.
La presente invención también proporciona compuestos para su uso en métodos para localizar o detectar un receptor B2 de BK en un tejido, preferentemente una sección de tejido, dichos métodos implican poner en contacto la muestra de tejido que contiene el receptor B2 de BK con un compuesto marcado de forma detectable de acuerdo con la presente invención en condiciones que permiten unir el compuesto al receptor B2 de BK y detectar el compuesto unido. Dichos métodos y sus respectivas condiciones son conocidos por los expertos en la materia e incluyen, por ejemplo, el ensayo de unión descrito en el Ejemplo 14.
La presente invención también proporciona compuestos para su uso en un método para tratar un paciente que padece una dolencia o enfermedad sensible a la modulación del receptor B2 de BK como se ha mencionado anteriormente. El método para el tratamiento de un sujeto que necesita dicho tratamiento comprende la administración de un compuesto de acuerdo con la invención, por ejemplo de acuerdo con cualquiera de [1] a [25], una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica como se divulga en el presente documento, o una preparación de combinación como se divulga en el presente documento. Tal como se usa en el presente documento, el término "tratamiento" abarca tanto un tratamiento modificador de la enfermedad y un tratamiento sintomático, cualquiera de ambos puede ser profiláctico (es decir, antes del inicio de los síntomas, para prevenir, retrasar o reducir la gravedad de los síntomas) o terapéutico (es decir, después del inicio de los síntomas, para reducir la gravedad y/o la duración de los síntomas). Una dolencia es "sensible a la modulación de un receptor B2 de BK" si la modulación de la actividad del receptor B2 de BK da como resultado el alivio de la dolencia o de un síntoma de la misma. Los pacientes pueden incluir, aunque no de forma limitativa, primates (especialmente seres humanos), animales de compañía domesticados (tales como perros, gatos, caballos) y ganado (tales como ganado vacuno, cerdos, ovejas), con dosificaciones tales como se describen en el presente documento.
Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención tienen propiedades mejoradas cuando se comparan con los agonistas del receptor B2 de BK conocidos en el estado de la técnica, especialmente, una o más propiedades farmacocinéticas y/o fisicoquímicas mejoradas, incluidas, por ejemplo, biodisponibilidad, estabilidad metabólica, actividad/selectividad mejorada, baja toxicidad, y baja interacción con otros fármacos. En consecuencia, el compuesto (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo), la composición farmacéutica, o la preparación de combinación divulgados en el presente documento, se puede usar como medicamento. Por ejemplo, el compuesto (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo), la composición farmacéutica, o la preparación de combinación divulgados en el presente documento, se puede usar en el tratamiento y/o prevención de una dolencia sensible a la modulación del receptor B2 de BK, incluidas, por ejemplo, las dolencias anteriormente relacionadas. La presente invención se ilustra ahora adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, de los que se pueden tomar otros rasgos, realizaciones y ventajas de la presente invención.
Ejemplos
Las abreviaturas utilizadas en los siguientes ejemplos de síntesis son las siguientes:
ACN es acetonitrilo
Boc es terc-butiloxicarbonilo
DCM es diclorometano
DIPEA es etil-diisopropil-amina
DMF es dimetilformamida
EA es acetato de etilo
HATU es hexafluorofosfato 3-óxido de (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio
HPLC es cromatografía líquida de alta resolución
Fr es factor de retención
NMP es N-metilpirrolidona
TA es temperatura ambiente
TBAF es fluoruro de tetrabutilamonio
THF es tetrahidrofurano
TLC es cromatografía en capa fina
sat. es saturado
En los ejemplos siguientes se proporcionan ejemplos específicos para la preparación de compuestos de fórmula (I). Salvo que se especifique otra cosa, todos los materiales de partida y los reactivos son de calidad comercial estándar, y se usaron sin purificación adicional, o se prepararan fácilmente a partir de dichos materiales por métodos rutinarios. Los expertos en la materia de la síntesis orgánica reconocerán que los materiales de partida y las condiciones de reacción se pueden variar para producir los compuestos abarcados por la presente invención.
Ejemplo 1: Preparación del Compuesto n.° 1
(S)-2-(3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-2,5-dioxoimidazolin-1-il)acetamida
Etapa A. Síntesis de 3-amino-5-fluoro-2-metilbenzoato de metilo
5-Fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo [Gillmore, A. T. et al. Org. Process Res. Dev.2012, 16, 1897-1904] (4,69 g, 22 mmol) se disolvió en MeOH (100 ml) y se añadió paladio sobre carbón activo al -10 % Pd (200 mg). La solución se lavó abundantemente y se purgó tres veces con nitrógeno antes de lavarse abundantemente con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente bajo 1 atm de hidrógeno. Después de completar la reacción según se indicó por TLC (21 h) la solución se filtró sobre gel de sílice. La torta de filtro se lavó con metanol (5 x 20 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución con EA/heptano) para producir el compuesto del título. EM (m/z): 184,0 [M+H+].
Etapa B. Síntesis de 3-cloro-5-fluoro-2-metilbenzoato de metilo
NaNO2 (1,68 g, 24,4 mmol) se añadió a una solución de metil 3-amino-5-fluoro-2-metilbenzoato (4,00 g, 18,8 mmol) en una solución acuosa de HCl semiconcentrada (400 ml) a 0 °C. Después de agitar durante 5 min a 0 °C, se añadió CuCl (3,72 g, 37,5 mmol) a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 2 h a 0 °C, la mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa concentrada de NaHCO3 (1 x), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución con DCM/heptano) para dar el compuesto del título.
Etapa C. Síntesis de 2-(bromometil)-3-cloro-5-fluorobenzoato de metilo
Peróxido de benzoílo (26 mg, 0,11 mmol) y N-bromosuccinimida (210 mg, 1,18 mmol) se añadieron a una solución agitada de 3-cloro-5-fluoro-2-metilbenzoato de metilo (200 mg, 0,99 mmol) en benceno (7,0 ml). Después de agitar a reflujo durante 1,5 h, la mezcla de reacción se diluyó con EA (20 ml) y se lavó con una solución acuosa de Na2¿2O3al 10% (1 * 5 ml). La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título.
Etapa D. Síntesis de 3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)benzoato de metilo
Se añadió Cs2CO3 (617 mg, 3,20 mmol) a una solución agitada de 2-(bromometil)-3-cloro-5-fluorobenzoato (300 mg, 1,07 mmol) y 4-metoxifenol (172 mg, 1,39 mmol) en ACN (7,0 ml). Después de agitar durante una noche a TA, la mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución con EA/heptano) para dar el compuesto del título. EM (m/z): 342,1 [M+NH4+].
Etapa E. Síntesis de ácido 3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)benzoico
Una solución de LiOH (2,37 g, 57 mmol) en agua (50 ml) se añadió a una solución agitada de 3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)benzoato de metilo (9,16 g, 28 mmol) en dioxano (100 ml) a 0 °C. Después de agitar durante 2 h a TA la mezcla de reacción se concentró al vacío y el valor de pH se ajustó a 1-2 mediante la adición de una solución acuosa conc. de HCl. La mezcla se extrajo con DCM (3 * 100 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título.
Etapa F. Síntesis de 1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etanona
Una solución de metillitio (1.6 M, 30,2 ml) en éter dietílico se añadió gota a gota a una solución de ácido 3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)benzoico (5,00 g, 16 mmol) en éter dietílico anhidro (110 ml) a 0 °C. Después de agitar durante 30 min a 0 °C, la reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH4Cl (15 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml), la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (3 * 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución con EA/heptano) para dar el compuesto del título.
Etapa G. Síntesis de (R)-N-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida Etóxido de titanio(IV) (2,53 ml, 12,05 mmol) se añadió gota a gota bajo atmósfera de argón a una solución de 1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etanona (1,24 g, 4,02 mmol) y (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (535,5 mg, 4,42 mmol) en THF anhidro (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo hasta conversión completa (TLC). Posteriormente, la mezcla se enfrió a 0 °C y L-Selectride (solución 1 M, 12,05 ml, 12,05 mmol) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a esta temperatura hasta conversión completa (TLC). Posteriormente, se añadió metanol (~10 ml) hasta que cesó el desprendimiento de gases. La solución se vertió en una solución acuosa saturada de NaCl (30 ml). Después, la mezcla se filtró sobre una capa de Celite y cuidadosamente se aclaró con DCM. El filtrado se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo remanente se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución con EA/heptano) para dar el compuesto del título. EM (m/z): 458,2 [M+HCO<2>-].
Etapa H. Síntesis de (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etanamina
Una solución de (R)-N-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,19 g, 5,29 mmol) en HCl metanólico 3M (3,53 ml, 10,6 mmol) se agitó a temperatura ambiente hasta la conversión completa (TLC). La solución se concentró al vacío. EL residuo restante se disolvió en DCM (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (6 ml) y agua (6 ml). La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título. EM (m/z): 354,4 [M+HCO2'].
Etapa I. Síntesis de 2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)acetato de (S)-etilo
Se disolvieron (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etanamina (160 mg, 516,5 pmol), solución de etilglioxalato, 50% en tolueno (112,6 pl, 568,2 pmol) y complejo borano-piridina (78,3 pl, 775 pmol) en propan-2-ol (5 ml). Se añadió una solución acuosa 0,5 M de HCl (aprox. 10 pl) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. Después de que la TLC indicará una reacción completa, la solución se vertió sobre un cartucho SCX (Phenomenex, Strata SCX, 0,6 mmol/g) y se enjuagó con metanol. Después, la resina se eluyó con una solución 8 M de amoniaco metanólico (3x) para producir el producto en bruto después de la evaporación del disolvente. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución con EA/heptano) para dar el compuesto del título. EM (m/z): 396,1 [M+H+].
Etapa J. Síntesis de 2-(1-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-3-(2-etoxi-2-oxoetil)ureido)acetato de (S)-etilo
Se disolvió 2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)acetato de (S)-etilo (53,50 mg, 135,4 pmol) en piridina (62,5 |jl) y DCM (2,5 ml) y se añadió 2-isocianatoacetato de etilo (33,4 jl, 149 jmol). La mezcla de reacción se agitó a TA hasta que la TLC indicó una reacción completa. Después, la reacción se interrumpió con agua y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad a presión reducida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 547,3 [M+Na].
Etapa K. Síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida
Se disolvió 2-(1-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-3-(2-etoxi-2-oxoetil)ureido)acetato de (S)-etilo (70,97 mg, 135,2 jmol) en metanol (1 ml) y una solución 8 M de amoniaco metanólico (1 ml) y se agitó a TA durante una noche. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad a presión reducida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 450,4 [M+H+].
Etapa L. Síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida Se añadió una solución agitada de nitrato amónico cérico (IV) (185 mg, 337 jmol) en H2O (350 jl) a una solución agitada de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil) etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida (60,7 mg, 135 jmol) en ACN (1,4 ml) a 0 °C. Después de la agitación durante 10min a 0 °C, la reacción se interrumpió mediante la adición de salmuera (1,7 ml) y H2O (0,7 ml). La mezcla se extrajo con EA (3 * 5 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución con EA/heptano) para dar el compuesto del título. EM (m/z): 366,1 [M+Na].
Etapa M. Síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida se añadieron SOCh (20,21 mg, 12,32 jl) y agua (1 j l) a una solución en agitación de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida (29 mg, 85 jmol) en DCM (1 ml) a TA. Después de que se completara la reacción (TLC), el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título. EM (m/z): 384,4 [M+Na].
Etapa N. Síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1 H-pirazol-1 -il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-2.5- dioxoimidazolidin-1-il)acetamida
Se añadió Cs2CO3 (73,4 mg, 225 jmol) a una solución agitada de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-2.5- dioxoimidazolidin-1-il)acetamida (27,2 mg, 75 jmol) y 4-(4-fluoro-1 H-pirazol-1 -il)-2-metilquinolin-8-ol (18,27 mg, 75 jmol) en ACN (1 ml). Después de la agitación durante una noche a TA, la mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. la purificación del residuo mediante HPLC proporcionó el compuesto del título. EM (m/z): 569,1 [M+H+].
Etapa O. Síntesis de 4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-8-metoxi-2-metilquinolina
Se añadió K2CO3 (4,99 g, 36,1 mmol) a una mezcla agitada de 4-cloro-8-metoxi-2-metilquinolina (5,00 g, 24,0 mmol) y 4-fluoro-1H-pirazol (3,85 g, 28,8 mmol) en NMP anhidro (12 ml). Después de agitar durante 48 h a 140 °C la mezcla de reacción se enfrió a TA y se filtró. El residuo se aclaró con<d>M<f>(13 ml). A continuación se añadió agua (90 ml) a los filtrados combinados. El precipitado se retiró por filtración y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución con DCM/metanol) para dar el compuesto del título. EM (m/z): 258,0 [M+H+].
Etapa P. Síntesis de 4-(4-fluoro-1 H-pirazol-1 -il)-2-metilquinolin-8-ol
Una solución de 4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-8-metoxi-2-metilquinolina (5,51 g, 21,4 mmol) en tolueno anhidro (37,8 ml) se calentó a 80 °C y se añadió gota a gota a una mezcla agitada vigorosamente de AlCl3 (8,58 g, 64,3 mmol) en tolueno anhidro (32,4 ml). Después de agitar durante 8 h a 80 °C la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante la adición de agua (106 ml) y una solución acuosa concentrada de NH3 (27 ml). Después de agitar durante una noche a TA, la mezcla se centrifugó. El sobrenadante se extrajo con EA (3 x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución con DCM/metanol) para dar el compuesto del título. EM (m/z): 244,3 [M+H+].
Ejemplo 2: Preparación del Compuesto n.° 2
Diastereómero B de 1-((S)-1-(3-doro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1 H-pirazoM-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-3-etil-5-metilimidazolidin-2,4-diona
Etapa A. Síntesis de diastereómeros A y B de 2-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)propanoato de metilo
Se disolvieron (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etanamina (220 mg, 710 |jmol), piruvato de metilo (72,0 jl, 79,8 mg, 781 jmol) y complejo borano-piridina (107,6 jl, 1,06 mmol) en propan-2-ol (5 ml). Se añadieron aprox. 10 j l de una solución acuosa 0,5 M de HCl y la mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. Después de la finalización de la reacción (TLC) la solución se vertió sobre un cartucho de SCX (Phenomenex, Strata SCX, 0,6 mmol/g) y eluyó con metanol. Después, la resina se lavó con aprox. una solución 8 M de amoniaco metanólico para conseguir el producto en bruto después de la evaporación del disolvente. El residuo restante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución con EA/heptano) para dar los compuestos del título isoméricos puros.
Diastereómero A: EM (m/z): 396,1 [M+H+], Fr (TLC, EA/heptano 1:1) = 0,55.
Diastereómero B: EM (m/z): 418,3 [M+Na], Fr (TLC, EA/heptano 1:1) = 0,51.
Etapa B. Síntesis del diastereómero B de 2-(1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-3-etilureido)propanoato de metilo
Se disolvió el diastereómero B de 2-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)propanoato de metilo (37,15 mg, 94,0 jmol) en una mezcla de piridina (62,5 jl) y DCM (2,5 ml) y reaccionó con isocianato de etilo (205,0 jl, 2,35 mmol) de acuerdo con la síntesis de 2-(1-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-3-(2-etoxi-2-oxoetil)ureido)acetato de (S)-etilo para dar el compuesto del título. EM (m/z): 387,0 [M+H+].
Etapa C. Síntesis del diastereómero B de 1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-3-etil-5-metilimidazolidin-2,4-diona
Se disolvió el diastereómero B de 2-(1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil) fenil)etil)-3-etilureido)propanoato de metilo (42,3 mg, 90,6 jmol) en metanol (1 ml) y reaccionó con aprox. una solución 8 M de amoniaco metanólico (1 ml) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 435,0 [M+H+].
Etapa D. Síntesis del diastereómero B de 1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-3-etil-5-metilimidazolidin-2.4- diona
Se hizo reaccionar el diastereómero B de 1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-3-etil-5-metilimidazolidin-2,4-diona (38 mg, 88 jmol) con nitrato amónico cérico (IV) (120 mg, 219 jmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 329,0 [M+H+].
Etapa E. Síntesis del diastereómero B de 1-((S)-1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-3-etil-5-metilimidazolidin-2.4- diona
Se hizo reaccionar el diastereómero B de 1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-3-etil-5-metilimidazolidin-2.4- diona (29,2 mg, 85 jmol) con SOCh (12,32 jl, 20,21 mg, 170 jmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 347,0 [M+H+].
Etapa F. Síntesis del diastereómero B de 1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazoM-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-3-etil-5-metilimidazolidin-2,4-diona
Se hizo reaccionar el diastereómero B de 1-((S)-1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-3-etil-5-metilimidazolidin-2,4-diona (10 mg, 29 pmol) con 4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-ol (7,0 mg, 29 pmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(l-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 554,0 [M+H+].
Ejemplo 3: Preparación del compuesto n.° 3
(S)-1-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)imidazolidin-2-ona Etapa A. Síntesis de 2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)etilcarbamato de (S)-terc-butilo Se disolvieron (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etanamina (100 mg, 323 pmol), N-Boc-2-aminoacetaldehído (113,1 pl, 355 pmol) y un complejo borano-piridina (48,9 pl, 484 pmol) en 2-propanol (4 ml). Se añadieron aprox. 10 pl de una solución 0,5 M de HCl y la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. Después de la finalización de la reacción (TLC), se añadió una solución acuosa, sat. de NaHCÜ3 y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 y, después de la filtración, se evaporaron a sequedad a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución con EA/heptano) para dar el compuesto del título. EM (m/z): 453,7 [M+H+]. Etapa B. Síntesis de 2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil) fenil)etilamino)etilcarbamato de (S)-terc-butilo Se disolvieron 2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (45 mg, 99 pmol) y trietilamina (13,8 pl, 99 pmol) en DCM (2 ml). La solución se enfrió a 0 °C. En una atmósfera de argón, se añadió trifosgeno (11,8 mg, 40 pmol), disuelto en DCM (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA hasta la conversión completa; después se inactivó con una solución acuosa, sat. de NH4Cl y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 y, después de la filtración, se evaporaron a sequedad a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución con EA/heptano) para dar el compuesto del título. EM (m/z): 479,2 [M+H+].
Etapa C. Síntesis de 3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo Se hizo reaccionar 2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino) etilcarbamato de (S)-terc-butilo (27,0 mg, 56 pmol) con nitrato amónico cérico (IV) (77,3 mg, 141 pmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 395,5 [M+Na+].
Etapa D. Síntesis de (S)-1-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)imidazolidin-2-ona
Se hizo reaccionar 3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (11,1 mg, 30 pmol) con SOCh (4,32 pl, 7,09 mg, 60 pmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título.
Etapa_____ E. Síntesis de (S)-1-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)imidazolidin-2-ona
Se hizo reaccionar (S)-1-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)imidazolidin-2-ona (9,2 mg, 32 pmol) con 4-(4-fluoro-1 H-pirazol-1 -il)-2-metilquinolin-8-ol (7,7 mg, 32 pmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 498,5 [M+H+].
Ejemplo 4: Preparación del compuesto n.° 4
(S)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((2-metil-4-(1-metiMH-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona
Etapa A. Síntesis de 8-metoxi-2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolina
Se suspendieron 4-cloro-8-metoxi-2-metilquinolina (5,00 g, 24,15 mmol), 1-metil-1,2,4-triazol (42,74 ml, 48,30 mmol), K2CO3 (6,67 g, 48,30 mmol), Pd(OAc)2 (0,54 g, 2,41 mmol), tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina (1,87 g, 5,07 mmol) y ácido trimetilacético (2,47 g, 24,15 mmol) en xileno seco (20 ml). El matraz se evacuó y posteriormente se ventiló con nitrógeno. El procedimiento desgasificante se repitió dos veces. La mezcla se calentó a 140 °C durante 18 h. Después de completarse la conversión, la mezcla se evaporó y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución con DCM/metanol) para dar el compuesto del título. EM (m/z): 255,4 [M+H+]. Etapa B. Síntesis de 2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8-ol
Una solución de 8-metoxi-2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolina (3,14 g, 12,35 mmol) en tolueno anhidro (25 ml) se calentó a 80 °C y se añadió gota a gota a una mezcla vigorosamente agitada de AlCh (4,94 g, 37,06 mmol) en tolueno anhidro (25 ml). Después de la agitación durante 8 h a 80 °C, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante la adición de agua (68 ml) y posteriormente NH3 acuoso conc. hasta pH 10 (~1,7 ml). La mezcla se centrifugó. El sobrenadante se extrajo con EA y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución con DCM/metanol) para dar el compuesto del título. EM (m/z): 239,2 [M-H+].
Etapa C. Síntesis de 2-(terc-butildimetilsililoxi)-4-oxobutanoato de (S)-metilo
Se disolvió 2-(terc-butildimetilsililoxi)-4-hidroxibutanoato de (S)-metilo [Dauben, W. G. et al. Tetrahedron Letters1995, 36, 2385-2388] (195,3 mg, 787,0 pmol) en diclorometano anhidro (5 ml), después se añadió peryodinano de Dess-Martin (400,8 mg, 944,6 pmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM y solución acuosa, saturada de tiosulfato sódico (5 ml) y solución acuosa, saturada de NaHCO3 (5 ml). La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 1 h. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua varias veces y después se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida el residuo restante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución con EA/heptano) para dar el compuesto del título.
Etapa________ D. Síntesis de 2-(terc-butildimetilsililoxi)-4-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)butanoato de (S)-metilo
Se hizo reaccionar (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etanamina (50 mg, 161 pmol) con 2-(tercbutildimetilsililoxi)-4-oxobutanoato de (S)-metilo (43,7 mg, 178 pmol) y un complejo de borano-piridina (24,5 pl, 242,1 pmol) de acuerdo con la síntesis de 2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)acetato de (S)-etilo para dar el compuesto del título. EM (m/z): 540,4 [M+H+].
Etapa_____ E. Síntesis de ácido (S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-4-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)butanoico
Se añadió una solución de LiOH (10,7 mg, 254,5 pmol) en agua (0,5 ml) a una solución agitada de 2-(tercbutildimetilsililoxi)-4-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)butanoato de (S)-metilo (55,0 mg, 101,8 |jmol) en THF (1 ml) a 0 °C. Después de la agitación durante 5h a TA, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el valor del pH se ajustó a 1-2 mediante la adición de HCl acuoso conc. La mezcla se extrajo con EA (3 x 10 ml) ), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título. EM (m/z): 526,3 [M+H+].
Etapa________F. Síntesis de (S)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)pirrolidin-2-ona
Se disolvió (S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-4-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)butanoico (50,0 mg, 95,0 jmol) en DMF anhidro (5 ml). Se añadieron HATU (72,3, 190,0 jmol) y DI<p>E<a>(32,54 jl, 19o,0 jmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa, saturada de NH4Cl y la capa acuosa se extrajo con DCM varias veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa, saturada de NH4Cl, salmuera y se secaron sobre Na2SÜ4. Después de la filtración, el filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo restante se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: heptano/EA). EM (m/z): 530,2 [M+Na+].
Etapa G. Síntesis de (S)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona
Se disolvió (S)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)pirrolidin-2-ona (48,3 mg, 95,0 jmol) en 5 ml THF y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 104,5 jl, 104,5 jmol). Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con EA. Después de la extracción con salmuera, secándose sobre Na2SÜ4 y la filtración, el filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo restante se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: heptano/EA). EM (m/z): 416,2 [M+Na+].
Etapa H. Síntesis de (S)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona
Se hizo reaccionar (S)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona (36,0 mg, 91,4 jmol) con nitrato amónico cérico (IV) (125,3 mg, 228,5 jmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 332,2 [M+HCÜ2'].
Etapa I. Síntesis de (S)-1-((S)-1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona
Se hizo reaccionar (S)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona (13,0 mg, 45,0 jmol) con SOCh (16,4 jl, 26,9 mg, 226,0 jmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 328,3 [M+Na+]. Etapa J. Síntesis de (S)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona
Se añadió Cs2CO3 (44,0 mg, 135,0 jmol) a una solución agitada de (S)-1-((S)-1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona (13,8 mg, 45,0 jmol) y 2-metil-4-(1-metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8-ol (10,8 mg, 45,0 jmol) en ACN (1,0 ml). Después de la agitación durante una noche a TA, la mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante HPLC inversa proporcionó el compuesto del título. EM (m/z): 507,9 [M+H+].
Ejemplo 5: Preparación del compuesto n.° 5
(R)-1 -((S)-1 -(3-cloro-5-fluoro-2-((2-metil-4-(1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-3-fluoropirrolidin-2-ona
Síntesis. Se disolvió (S)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8iloxi)metil)fenil)etil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona (8,75 mg, 17,2 |jmol) en 1 ml de tolueno y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadieron gota a gota DBU (3,8 jl, 25,7 jmol) y nonafluoro-1-butanesulfonilfluoruro (4,5 jl, 25,5 jmol). Se continuó agitando a 0 °C durante otros 30 min antes de retirarse el baño de enfriamiento. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en hielo/agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo varias veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SÜ4. Después de la filtración, el disolvente se retiró al vacío y el residuo restante se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: diclorometano/metanol) para producir el compuesto del título. EM (m/z): 512,0 [M+H+].
Ejemplo 6 : Preparación del compuesto n.° 6
(S)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-4-(difluorometoxi)pirrolidin-2-ona
Etapa________ A. Síntesis de 3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)butanoato de (S)-metilo
Se hizo reaccionar (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etanamina (160,0 mg, 516,5 jmol) con 3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-oxobutanoato de (S)-metilo [Si, Chang-Mei. et al. Org. Chem. Front.2015, 2, 1485-1499] (140,0 mg, 568,2 jmol) de acuerdo con la síntesis de 2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)acetato de (S)-etilo para dar el compuesto del título. EM (m/z): 540,4 [M+H+].
Etapa_____ B. Síntesis de ácido (S)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)butanoico
Se hizo reaccionar 3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)butanoato de (S)-metilo (195,0 mg, 361,0 jmol) con monohidrato de hidróxido de litio (37,88 mg, 902,54 jmol) de acuerdo con la síntesis de ácido ((S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-4-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)butanoico para dar el compuesto del título. EM (m/z): 526,3 [M+H+].
Etapa_______ C. Síntesis de (S)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)pirrolidin-2-ona
Se hizo reaccionar ácido (S)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)butanoico (182,0 mg, 345,9 jmol) con HATU (263,0 mg, 691,87 jmol) y DI<p>E<a>(89,4 mg, 118 jl, 691,87 jmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)pirrolidin-2-ona para dar el compuesto del título. EM (m/z): 508,6 [M+ H+].
Etapa D. Síntesis de (S)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-4-hidroxipirrolidin-2-ona Se hizo reaccionar (S)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)pirrolidin-2-ona (80,0 mg, 157,5 jmol) con TBAF (solución 1 M en THF, 173 jl, 173 jmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona para dar el compuesto del título. EM (m/z): 416,2 [M+Na+].
Etapa E. (S)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-4-(difluorometoxi)pirrolidin-2-ona
Se disolvió (S)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxihenoxi)metil)fenil)etil)-4-hidroxipirrolidin-2-ona (34,5 mg, 87,6 mmol) en ACN (5 ml) y se añadió Cul (3,34 mg, 17,52 jmol). La mezcla se desgasificó varias veces y se calentó a 50 °C. En una atmósfera de argón, se añadió ácido 2-(fluorosulfonil)difluoro-acético (78,0 mg, 45,27 ml, 438,0 jmol) a la mezcla dentro de 1 h. Se continuó agitando a 50 °C durante una noche. Durante el tratamiento, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con EA varias veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y después de la filtración, se evaporaron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: heptano/EA) para dar el compuesto del título. EM (m/z): 466,3 [M+Na+].
Etapa F Síntesis de (S)-1-((S)-1-(3-doro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-4-(difluorometoxi)pirrolidin-2-ona
Se hizo reaccionar (S)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-4-(difluorometoxi)pirrolidin-2-ona (12 mg, 27,0 |jmol) con nitrato amónico cérico (IV) (37,0 mg, 67,6 |jmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 360,4 [M+ Na+].
Etapa G. Síntesis de (S)-1-((S)-1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-4-(difluorometoxi)pirrolidin-2-ona
Se hizo reaccionar (S)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-4-(difluorometoxi)pirrolidin-2-ona (8,3 mg, 25 jmol) con SOCh (8,91 jl, 14,62 mg, 123 jmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 477,1 [M+Na+].
Etapa H Síntesis de (S)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-4-(difluorometoxi)pirrolidin-2-ona
Se hizo reaccionar (S)-1-((S)-1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-4-(difluorometoxi)pirrolidin-2-ona (20,0 mg, 65 jmol) con 2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8-ol (15,7 mg, 65 jmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 560,0 [M+H+].
Ejemplo 7: Preparación del compuesto n.° 7
(R)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-3-hidroxipiperidin-2-ona
Etapa A. Síntesis de 2-(terc-butildimetilsililoxi)-5-hidroxipentanoato de (R)-terc-butilo
Se disolvió (R)-1-terc-butil 5-metil 2-(terc-butildimetilsililoxi)pentanedioato [Kulkarni, S. S. et al. Organic Letters2014, 16, 4336-4339] (3,42 g, 10,3 mmol) en tolueno (100 ml) y la solución se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota hidruro de dibutilaluminio (25% en tolueno, aprox. 1,5 M, 10,29 ml, 15,44 mmol) a la solución. Después de la adición, se retiró el baño de enfriamiento y se continuó agitando durante una noche. Cautelosamente, se añadió agua y se continuó agitando durante otra hora. la capa de tolueno se separó y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y la evaporación al vacío, el residuo restante se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: heptano/EA) para dar el compuesto del título.
Etapa B. Síntesis de 2-(terc-butildimetilsililoxi)-5-oxopentanoato de (R)-terc-butilo
Se hizo reaccionar 2-(terc-butildimetilsililoxi)-5-hidroxipentanoato de (R)-terc-butilo (435,10 mg, 1,43 mmol) con peryodinano de Dess-Martin (237 mg, 1,71 mmol) de acuerdo con la síntesis de 2-(terc-butildimetilsililoxi)-4-oxobutanoato de (S)-metilo para dar el compuesto del título.
Etapa________ C. Síntesis de 2-(terc-butildimetilsililoxi)-5-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)pentanoato de (R)-terc-butilo
Se hizo reaccionar (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etanamina (248,8 mg, 803,2 jmol) con 2-(terc-butildimetilsililoxi)-5-oxopentanoato de (R)-terc-butilo (267,25 mg, 883,5 jmol) de acuerdo con la síntesis de 2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)acetato de (S)-etilo para dar el compuesto del título. EM (m/z): 596,5 [M+H+].
Etapa D. Síntesis de ácido (R)-5-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi) metil)fenil)etilamino)-2-hidroxipentanoico Se disolvió 2-(terc-butildimetilsililoxi)-5-((S)-1-(3-doro-5-fluoro-2-((4-metoxi-fenoxi)metil)fenil)etilamino)pentanoato de (R)-terc-butilo (400,0 mg, 671,0 pmol) en una solución de HCl en dioxano (3 N, 15 ml) y se agitó durante una noche. La evaporación del disolvente dio el compuesto del título. EM (m/z): 426,4 [M+H+].
Etapa E. Síntesis de (R)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi) metil) fenil) etil)-3-hidroxipiperidin-2-ona Se hizo reaccionar ácido (R)-5-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)-2-hidroxipentanoico (321,1 mg, 754,0 pmol) con HATU (573,36 mg, 1,5 mmol) y DIPEA (292,3 mg, 387,2 pl, 2,26 mmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)pirrolidin-2-ona para dar el compuesto del título. EM (m/z): 430,6 [M+Na+].
Etapa F Síntesis de (R)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-3-hidroxipiperidin-2-ona
Se hizo reaccionar (R)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-3-hidroxipiperidin-2-ona (135,2 mg, 331,5 pmol) con nitrato amónico cérico (IV) (454,3 mg, 828,7 pmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 324,4 [M+Na+].
Etapa G. Síntesis de (R)-1-((S)-1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-3-hidroxipiperidin-2-ona
Se hizo reaccionar (R)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-3-hidroxipiperidin-2-ona (53,3 mg, 176,6 pmol) con SOCh (25,63 pl, 42,03 mg, 353,3 pmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título.
Etapa H. Síntesis de (R)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((2-metil-4-(1-metiMH-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-3-hidroxipiperidin-2-ona
Se hizo reaccionar (R)-1-((S)-1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-3-hidroxipiperidin-2-ona (28,3 mg, 88,32 pmol) con 2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8-ol (21,22 mg, 88,32 pmol) en ACN (2 ml) de acuerdo con la síntesis de ((S)-2-(3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 524,2 [M+H+]. Ejemplo 8: Preparación del compuesto n.° 8
(S)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-5-hidroxipiperidin-2-ona
Etapa________ A. Síntesis de 2-(terc-butildimetilsililoxi)-5-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)pentanoato de (R)-terc-butilo
Se hizo reaccionar (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etanamina (80,0 mg, 258,3 pmol) con 4-(tercbutildimetilsililoxi)-5-oxopentanoato de (S)-metilo [Petasis, N. A. et al. Organic Letters2013, 15, 1424-1427] (73,98 mg, 284,1 pmol) de acuerdo con la síntesis de ((S)-etil 2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)acetato para dar el compuesto del título. EM (m/z): 554,5 [M+H+].
Etapa_____ B. Síntesis de ácido (S)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-5-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)pentanoico
Se hizo reaccionar 2-(terc-butildimetilsililoxi)-5-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)pentanoato de (R)-terc-butilo (82,7 mg, 149 pmol) con monohidrato de hidróxido de litio (15,66 mg, 373,1 pmol) de acuerdo con la síntesis de ácido (S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-4-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)butanoico para dar el compuesto del título. EM (m/z): 540,4 [M+H+].
Etapa_______ C. Síntesis de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)piperidin-2-ona
Se hizo reaccionar ácido (S)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-5-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)pentanoico (72,7 mg, 134,6 |jmol) con HATU (l02,3mg, 269,2 |jmol) y DIp Ea (34,8 mg, 46,1 jl, 269,2 jmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)pirrolidin-2-ona para dar el compuesto del título. EM (m/z): 522,4 [M+H+].
Etapa D Síntesis de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)piperidin-2-ona Se hizo reaccionar (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)piperidin-2-ona (49,1 mg, 94,0 jmol) con nitrato amónico cérico (IV) (128,9 mg, 235,1 jmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 438,4 [M+Na+].
Etapa E. Síntesis de (S)-1-((S)-1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-5-hidroxipiperidin-2-ona
Se hizo reaccionar ((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)piperidin-2-ona (21,6 mg, 52,0 jmol) con SoCh (18,83 jl, 30,9 mg, 259,6 jmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 320,5 [M+H+].
Etapa F Síntesis de (S)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((2-metil-4-(1-metiMH-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-5-hidroxipiperidin-2-ona
se hizo reaccionar (S)-1-((S)-1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-5-hidroxipiperidin-2-ona (8,3 mg, 26,0 jmol) con 2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8-ol (6,24 mg, 26,0 jmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 524,2 [M+H+].
Ejemplo 9: Preparación del compuesto n.° 9
(S)-1-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-4-metilpiperazin-2-ona Etapa A. Síntesis de (S)-N1-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)etano-1,2-diamina
Se disolvió 2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (1,17 g, 2,58 mmol) en una mezcla de metanol (5 ml) y HCl (3 M en metanol, 5 ml). La solución se agitó durante 2 h y después se evaporó a sequedad a presión reducida. Se añadió amoniaco en metanol y la solución se evaporó a sequedad a presión reducida de nuevo. El residuo restante se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: DCM/MeOH/amoniaco acuoso) para dar el compuesto del título. e M (m/z): 375,4 [M+Na+].
Etapa B Síntesis de 2-(2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)etilamino)acetato de (S)-etilo Se hizo reaccionar (S)-N1-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)etano-1,2-diamina (500 mg, 1,41 mmol) con una solución de etilglioxalato, 50 % en tolueno (309,0 jl, 1,56 mmol) y un complejo borano-piridina (214,7 jl, 2,12 mmol) de acuerdo con la síntesis de 2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)acetato de (S)-etilo para dar el compuesto del título. EM (m/z): 439,6 [M+H+]. Etapa__________C Síntesis de 2-(terc-butoxicarbonil(2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)etil)amino)acetato de (S)-etilo
Se disolvió 2-(2-(1-(3-doro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino) etilamino)acetato de (S)-etilo (82,7 mg, 149,2 jmol) en dioxano (5 ml) y se añadió una solución de carbonato sódico (79,1 mg, 746,4 |jmol), disuelto en agua (2,5 ml). La suspensión se enfrió a 0 °C y se añadió di-terc-butilcarbonato (142,5 mg, 653,1 jmol) en varias porciones. Después, el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El dioxano se retiró al vacío y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y después de la filtración, se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: heptano/EA) para dar el compuesto del título. EM (m/z): 561,7 [M+Na+].
Etapa______ D. Síntesis de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil(2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)etil)amino)acético
Se hizo reaccionar 2-(terc-butoxicarbonil(2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)etil)amino)acetato de (S)-etilo (258,0 mg, 478,6 jmol) con monohidrato de hidróxido de litio (50,22 mg, 1,2 mmol) de acuerdo con la síntesis de ácido (S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-4-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)butanoico para dar el compuesto del título. 511,3 [M+H+].
Etapa E. Síntesis de 4-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de (S)-tercbutilo
Se hizo reaccionar ácido ((S)-2-(terc-butoxicarbonil(2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil) etilamino)etil)amino)acético (243,0 mg, 475,5 jmol) con HATU (361,6 mg, 951,1 jmol) y DlPEA (122,9 mg, 162,8 jl, 951,1 jmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil) fenil) etil)pirrolidin-2-ona para dar el compuesto del título. EM (m/z): 515,5 [M+Na+].
Etapa F Síntesis de 4-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo Se hizo reaccionar 4-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de (S)-tercbutilo (202,0 mg, 409,7 jmol) con nitrato amónico cérico (IV) (561,6 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 409,3 [M+Na+].
Etapa G. Síntesis de (S)-1-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)piperazin-2-ona
Se hizo reaccionar 4-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (64,0 mg, 165,0 jmol) con SOCh (60,0 jl, 98,4 mg, 827,0 jmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 427,6 [M+Na+].
Etapa_____ H. Síntesis de (S)-1-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)piperazin-2-ona
Se hizo reaccionar (S)-1-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)piperazin-2-ona (50,3 mg, 165,0 jmol) con 4-(4-fluoro-1 H-pirazol-1 -il)-2-metilquinolin-8-ol (40,1 mg, 165 jmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 512,0 [M+H+].
Etapa I. Síntesis de (S)-1-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-4-metilpiperazin-2-ona
Se hizo reaccionar (S)-1-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)piperazin-2-ona (15 mg, 29,3 jmol) con una solución acuosa de formaldehído (37 %, 150,5 jl, 3,96 mmol) y un complejo de borano-piridina (5,9 jl, 58,6 jmol) de acuerdo con la síntesis de 2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)acetato de (S)-etilo para dar el compuesto del título. EM (m/z): 526,2 [M+H+]. Ejemplo 10: Preparación del compuesto n.° 10
(S)-1-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-3,3,4-trimetilpiperazin-2-ona
Etapa A. Síntesis de 2-(terc-butoxicarbonil(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxi-fenoxi) metil)fenil)etil)amino)acetato de (S)-etMo
Se hizo reaccionar 2-(1-(3-doro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)acetato de (S)-etilo (726,0 mg, 1,8 mmol) con dicarbonato de di-terc-butilo (2,0 g, 9,17 mmol) de acuerdo con la síntesis de 2-(terc-butoxicarbonil(2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)etil)amino)acetato de (S)-etilo para dar el compuesto del título. EM (m/z): 518,3 [M+Na+].
Etapa B. Síntesis de 1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil) fenil)etil(2-hidroxietil)carbamato de (S)-terc-butilo Se hizo reaccionar 2-(terc-butoxicarbonil(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)amino)acetato de (S)-etilo (787,0 mg, 1,59 mmol) con hidruro de dibutilaluminio al 25 % en tolueno (1,5 M, 1,59 ml, 2,38 mmol) de acuerdo con la síntesis de 2-(terc-butildimetilsililoxi)-5-hidroxipentanoato de (R)-terc-butilo para dar el compuesto del título EM (m/z): 476,5 [M+Na+].
Etapa C. Síntesis de 1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil(2-oxoetil)carbamato de (S)-terc-butilo Se hizo reaccionar 1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil(2-hidroxi-etil)carbamato de (S)-terc-butilo (467,3 mg, 1,03 mmol) con peryodinano de Dess-Martin (170,7 mg, 1,23 mmol) de acuerdo con la síntesis de 2-(tercbutildimetilsililoxi)-4-oxobutanoato de (S)-metilo para dar el compuesto del título.
Etapa D. Síntesis de 2-(2-(terc-butoxicarbonil(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)amino)etilamino)-2-metilpropanoato de (S)-metilo
Se hizo reaccionar 1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil(2-oxoetil)carbamato de (S)-terc-butilo (148,3 mg, 328,7 pmol) con clorhidrato de 2-amino-2-metilpropanoato de metilo (55,5 mg, 361,6 pmol) y un complejo borano-piridina (49,8 pl, 493,1 pmol) de acuerdo con la síntesis de 2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)acetato de (S)-etilo para dar el compuesto del título. EM (m/z): 551,2 [M-H+].
Etapa E. Síntesis de 2-(2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)etilamino)-2-metilpropanoato de (S)-metilo
Se disolvió 2-(2-(terc-butoxicarbonil(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)amino)etilamino)-2-metilpropanoato de (S)-metilo (205,8 mg, 372,1 pmol) en diclorometano (3 ml) y ácido trifluoroacético (0,75 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Después, la solución se enfrió a 0 °C y se añadió cautelosamente una solución acuosa, saturada de carbonato sódico hasta que cesó el desprendimiento de gas y el valor del pH se ajustó a 9. La mezcla se diluyó con DCM y la capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y después de la filtración, se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título.
Etapa F. Síntesis de ácido (S)-2-(2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi) metil) fenil) etilamino)etilamino)-2-metilpropanoico
Se hizo reaccionar 2-(2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)etilamino)-2-metilpropanoato de (S)-metilo (149,2 mg, 329,4 pmol) con monohidrato de hidróxido de litio (34,5 mg, 823,5 pmol) de acuerdo con la síntesis de ácido (S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-4-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)butanoico para dar el compuesto del título. EM (m/z): 453,4 [M+H+].
Etapa G. Síntesis de (S)-1-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona
Se hizo reaccionar ácido (S)-2-(2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)etilamino)-2-metilpropanoico (129,3 mg, 294,6 pmol) con HATU (224,0 mg, 589,1 pmol) y DIPeA (76,1 mg, 100,8 pl, 589,1 pmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)pirrolidin-2-ona para dar el compuesto del título. EM (m/z): 443,5 [M+Na+].
Etapa H. Síntesis de (S)-1-(1-(3-doro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona
Se hizo reaccionar (S)-1-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (97,3 mg, 231,1 |jmol) con nitrato amónico cérico (IV) (316,8 mg, 577,9 |jmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 337,3 [M+Na+].
Etapa I. Síntesis de (S)-1-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona
Se hizo reaccionar (S)-1-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (31,8 mg, 101,0 jmol) con SOCh (22,0 jl, 36,0 mg, 303,0 jmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título.
Etapa J. Síntesis de (S)-1-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-3.3- dimetilpiperazin-2-ona
Se hizo reaccionar (S)-1-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (16,8 mg, 50,5 jmol) con 2-metil-4-(1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8-ol (12,13 mg, 50,5 jmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 537,4 [M+H+].
Etapa K. (S)-1-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-3,3,4-trimetilpiperazin-2-ona
Se hizo reaccionar (S)-1-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-3.3- dimetilpiperazin-2-ona (3,7 mg, 6,9 jmol) con una solución acuosa de formaldehído (37 %, 35,4 jl, 931,0 jmol) y un complejo borano-piridina (1,4 jl, 13,8 jmol) de acuerdo con la síntesis de 2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)acetato de (S)-etilo para dar el compuesto del título. EM (m/z): 551,1 [M+H+].
Ejemplo 11: Preparación del compuesto n.° 11
(R)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-4,5-dimetilpiperazin-2,3-diona
Etapa A. Síntesis de 2-(((R)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)propil)((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)amino)acetato de etilo
Se hizo reaccionar 1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil(2-oxoetil)carbamato de (S)-terc-butilo (74,0 mg, 130,5 jmol) con metil(1-oxopropan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo (55,5 mg, 361,6 jmol) y un complejo borano-piridina (49,8 jl, 493,1 jmmol) de acuerdo con la síntesis de 2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)acetato de (S)-etilo para dar el compuesto del título. EM (m/z): 589,6 [M+Na+]. Etapa B. Síntesis de ácido 2-(((R)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)propil)((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)amino)acético
Se hizo reaccionar 2-(((R)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)propil)((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)amino)acetato de etilo (74,0 mg, 130,5 jmol) con monohidrato de hidróxido de litio (13,7 mg, 326,2 jmol) de acuerdo con la síntesis de ácido (S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-4-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)butanoico para dar el compuesto del título. EM (m/z): 537,4 [M-H+].
Etapa C. Síntesis de ácido 2-(((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)((R)-2-(metilamino)propil)amino)acético
Se trató ácido 2-(((R)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)propil)((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)amino)acético (70,3 mg, 130,53 pmol) en diclorometano (1 ml) y ácido trifluoroacético (0,25 ml) de acuerdo con la síntesis de 2-(2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)etilamino)-2-metilpropanoato de (S)-metilo para dar el compuesto del título. EM (m/z): 439,6 [M+H+].
Etapa D. Síntesis de (R)-4-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-1,6-dimetilpiperazin-2-ona Se hizo reaccionar ácido 2-(((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)((R)-2-(metilamino)propil)amino)acético (57,2 mg, 130,3 pmol) con Ha TU (99,1 mg, 260,6 pmol) y DIPEA (33,7 mg, 44,6 pl, 260,6 pmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)pirrolidin-2-ona para dar el compuesto del título. EM (m/z): 421,6 [M+ H+].
Etapa E. Síntesis de (R)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-4,5-dimetilpiperazin-2,3-diona
Se hizo reaccionar (R)-4-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-1,6-dimetilpiperazin-2-ona (46,5 mg, 110,5 pmol) con nitrato amónico cérico (IV) (151,4 mg, 276,2 pmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 329,5 [M+ H+].
Etapa F. Síntesis de (R)-1-((S)-1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-4,5-dimetilpiperazin-2,3-diona
Se hizo reaccionar (R)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-4,5-dimetilpiperazin-2,3-diona (17,0 mg, 52.0 pmol) con SOCh (18,8 pl, 30,8 mg, 259,0 pmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 347,3 [M+ H+]. Etapa G. Síntesis de (R)-1-((S)-1-(3-doro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-4,5-dimetilpiperazin-2,3-diona
Se hizo reaccionar (R)-1-((S)-1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-4,5-dimetilpiperazin-2,3-diona (17,7 mg, 51.0 pmol) con 4-(4-fluoro-1 H-pirazol-1 -il)-2-metilquinolin-8-ol (12,4 mg, 51,0 pmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1 H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 554,1 [M+H+].
Ejemplo 12: Preparación del compuesto n.° 12
(S)-1 -((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1 H-pirazol-1 -il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-3,4-dimetilpiperazin-2,5-diona
Etapa_______A. Síntesis de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)amino)acético
Se hizo reaccionar 2-(terc-butoxicarbonil(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)amino)acetato de (S)-etilo (74,0 mg, 130,5 pmol) con monohidrato de hidróxido de litio (13,7 mg, 326,2 pmol) de acuerdo con la síntesis de ácido (S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-4-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)butanoico para dar el compuesto del título. EM (m/z): 468,4 [M+H+].
Etapa B. Síntesis de 2-(2-(terc-butoxicarbonil((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)amino)-N-metilacetamido)propanoato de (S)-metilo
Se disolvieron ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil(1-(3-doro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)amino)acético (133,0, 284,2 |jmol) y clorhidrato de (2S)-2-(metilamino)propanoato de metilo (50,2 mg, 326,9 |jmol) en DMF (5 ml) y la solución se enfrió a 0 °C. Posteriormente, se añadieron PyBOP (192,7 mg, 369,5 jmol) y DIPEA (84,1 jl, 483.2 jmol). Después de la agitación durante una noche a TA, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo restante se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: heptano/EA) para dar el compuesto del título. EM (m/z): 589,6 [M+Na+].
Etapa_____ C. Síntesis de 2-(2-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)-N-metilacetamido)propanoato de (S)-metilo
Se hizo reaccionar 2-(2-(terc-butoxicarbonil((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)amino)-N-metilacetamido)propanoato de (S)-metilo (135 mg, 238,0 jmol) en DCM (1 ml) con ácido trifluoroacético (0,25 ml) de acuerdo con la síntesis de 2-(2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)etilamino)-2-metilpropanoato de (S)-metilo para dar el compuesto del título. EM (m/z): 467,5 [M+H+].
Etapa D. Síntesis de ácido (S)-2-(2-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)-N-metilacetamido)propanoico
Se hizo reaccionar 2-(2-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)-N-metilacetamido)propanoato de (S)-metilo (109,0 mg, 233,4 jmol) con monohidrato de hidróxido de litio (24,5 mg, 583,6.2 jmol) de acuerdo con la síntesis de ácido (S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-4-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)butanoico para dar el compuesto del título. EM (m/z): 451,0 [M-H+].
Etapa E. Síntesis de (S)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil) etil)-3,4-dimetilpiperazin-2,5-diona Se hizo reaccionar ácido (S)-2-(2-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)-N-metilacetamido)propanoico (105,8 mg, 233,6 jmol) con HATU (177,7 mg, 467,3 jmol) y DIPEA (60,4 mg, 80,0 jl, 467.3 jmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil) pirrolidin-2-ona para dar el compuesto del título. EM (m/z): 435,1 [M+H+].
Etapa F. Síntesis de (S)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-3,4-dimetilpiperazin-2,5-diona
Se hizo reaccionar (S)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-3,4-dimetilpiperazin-2,5-diona (103,0 mg, 236,8 jmol) con nitrato amónico cérico (IV) (324,6 mg, 592,1 jmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 351,4 [M+Na+].
Etapa G. Síntesis de (S)-1-((S)-1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-3,4-dimetilpiperazin-2,5-diona
Se hizo reaccionar (S)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-3,4-dimetilpiperazin-2,5-diona (50,0 mg, 152,0 jmol) con SOCh (55,2 jl, 90,5 mg, 760,4 jmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 347,4 [M+H+].
Etapa H. Síntesis de (S)-1-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-3,4-dimetilpiperazin-2,5-diona
Se hizo reaccionar (S)-1-((S)-1-(3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-3,4-dimetilpiperazin-2,5-diona (30,0 mg, 86,4 jmol) con 4-(4-fluoro-1 H-pirazol-1 -il)-2-metilquinolin-8-ol (21,0 mg, 86,4 jmol) de acuerdo con la síntesis de (S)-2-(3-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1 H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida para dar el compuesto del título. EM (m/z): 554,2 [M+H+].
Ejemplo 13: Compuestos n.° 13 a 107
Los compuestos n.° 13 a 107 mostrados en la siguiente Tabla 1 son ejemplos representativos adicionales de los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) de la presente invención. Estos compuestos se han sintetizado usando los métodos descritos anteriormente, junto con los métodos sintéticos divulgados en las referencias citadas en el presente documento o conocidas en la técnica de la química orgánica sintética, y las variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la técnica. En cualquier caso, los expertos en la materia de la síntesis orgánica reconocerán los materiales de partida y las condiciones de reacción incluidas las variaciones para producir los compuestos.
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Ejemplo 14: Actividad antagonista de los compuestos de ensayo hacia B2R humano
Se usó el siguiente ensayo de movilización del calcio del receptor B2 de la bradiquinina humana basado en células (hB2R-CaM) para determinar la actividad antagonista de los compuestos seleccionados entre los compuestos de ejemplo números 1 a 107 respecto al receptor B2 de la bradiquinina humana (hB2R). El ensayo se define en el presente documento como un ensayo de actividad del receptor B2 in vitro normalizado, que se puede usar para determinar los valores de CI50 de los compuestos de acuerdo con la presente invención, por ejemplo los compuestos que se muestran en los Ejemplos 1-13.
Se investigó la actividad antagonista de los compuestos de acuerdo con la presente invención con el ensayo hB2R-CaM usando la línea de células HTS041C que expresan de forma estable el receptor B2 de la bradiquinina (Eurofins, St. Charles MO) y el Kit de ensayo FLIPR Calcium 6 (Molecular Devices, Wokingham, Reino Unido) de acuerdo con las instrucciones de los proveedores. Se llevaron a cabo las mediciones del ensayo CaM con un Sistema Flexstation 3 (Molecular Devices) que permite la adición precisa de compuestos (antagonistas de B2R) y bradiquinina (agonista de B2R) a las células y un registro continuo adyacente de las señales del ensayo CaM dependientes del tiempo. Cultivo de células, siembra en placas y privación de alimento:
Se cultivaron células HTS041C en medio de cultivo de células DMEM con un alto contenido de glucosa (Lonza) suplementado con FBS inactivado térmicamente al 10% (PAN Biotech), HEPES 10 mM, Penicilina/Estreptomicina (200 U/ml, 200 jg / ml), 1x aminoácidos no-esenciales (Lonza), y 250 |jg/ml de G418 (Invivogen) en una estufa incubadora de células a 37 °C en una atmósfera de CO2 al 5 %. Un día antes de los experimentos del ensayo CaM se sembraron células en 200 j l de medio de cultivo de células DMEM con FBS reducido (5 %) y sin G418 en placas de 96 pocillos de fondo negro transparentes (ThermoFisher n.° 165305). La privación de alimento de las células se realizó mediante incubación (37 °C, CO2 al 5 %) de 70.000 células/pocillo durante 24 h a 28 h. Inmediatamente antes de la carga del colorante de calcio, el medio se aspiró cuidadosamente y las células se lavaron con solución salina equilibrada de Hank (HBSS, Gibco) que contenía Ca2+, Mg2+ y HEPES 20 mM, ajustado a pH 7,4 (HBSS+).
Carga de colorante de calcio de las células:
Para la carga del colorante de calcio se disolvió una alícuota del ensayo FLIPR 6 en 20 ml de HBSS+. Se añadieron 150 j l de la solución de carga del colorante a una placa de células y se incubaron durante 120 min a 37 °C y CO2 al 5 %. Después de la carga del colorante la placa de células se transfirió inmediatamente al Sistema Flexstation 3 precalentado (37 °C) para la evaluación de CaM.
Ensayo de movilización del calcio intracelular (ensayo CaM):
Se transfirieron diluciones en serie (8pt, n=2) del compuesto preparado recientemente (antagonistas del receptor B2) y solución de bradiquinina (agonista del receptor B2) en placas no de unión (Costar) al Sistema Flexstation (placa fuente) poco antes de empezar el experimento. Se añadió bradiquinina a una concentración CE80 determinada en n>3 experimentos preliminares con curvas de respuesta a la concentración de 8pt (n=8)). Se ejecutó el ensayo CaM mediante el Sistema Flexstation 3 partiendo del registro de la fluorescencia del colorante sensible a calcio en modo Flex con lectura de la parte inferior con ex/em=485 nm/525 nm, corte(em)= 515 nM. Después de 20 s, se añadieron 50 j l de diluciones del compuesto concentrado 4 veces a las células dando como resultado una concentración de DMSO (Sigma) final de 0,1 % en la placa de células. Se controlaron las señales de CaM durante 80 s tras las adiciones para la detección de actividades agonistas potenciales. Antes del estímulo de bradiquinina, las células tratadas con vehículo y el compuesto se incubaron durante 25 min a 37 °C en el Sistema Flexstation. A continuación se añadieron 50 j l de una solución de bradiquinina concentrada 5 veces (HBSS+, DMSO al 0,1%) para desencadenar las señales CaM (Lectura: valores Máx.-Mín.) que se midieron durante 80 s después del estímulo de la bradiquinina.
Se llevaron a cabo las determinaciones de la CI50 mediante la curva del modelo logístico de 4 parámetros ajustada a las curvas de respuesta a la concentración de compuesto de 8pt (n=2) usando el software XLFIT (IDBS).
Resultados de la medición:
Los compuestos ilustrativos números 4, 5, 11, 12, 15, 26, 27, 30, 34, 37, 40, 41, 44, 45, 46, 48, 49, 50, 53, 55, 60, 61, 63, 67, 68, 72, 73, 76, 81, 82, 86, 87, 88, 91, 92, 93, 94, 97, 98 y 104 mostraron un valor de la CI50 igual o por debajo a 10 nM hacia el receptor B2 de la bradiquinina humana (hB2R).
Los compuestos ilustrativos números 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 29, 32, 33, 35, 36, 38, 39, 42, 43, 47, 51, 54, 56, 57, 58, 59, 62, 64, 65, 66, 69, 70, 71, 74, 75, 77, 78, 83, 84, 89, 90, 95, 96, 99, 100, 101, 102, 103, 105, 106 y 107 mostraron un valor de CI50 entre 11 y 100 nM hacia el receptor B2 de la bradiquinina humana (hB2R).
Los compuestos ilustrativos 28, 31, 52, 79, 80 y 85 mostraron un valor de CI50 entre 101 nM y 500 nM hacia el receptor B2 de la bradiquinina humana (hB2R).
Ninguno de los compuestos ensayados mostró ningún efecto tóxico en el sistema de ensayo basado en células. Las características de la presente invención divulgadas en la memoria descriptiva y/o las reivindicaciones pueden, tanto por separado como en cualquier combinación de los mismos, ser un material para llevar a cabo la invención en diferentes formas de la misma.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula general (I):
    o una de sus sales, en donde A representa un grupo:
    A1 es N o CH; A2 es N o C-RA2 A3 es N o C-RA3; A4 es NH, O o S; A5 es N-RA5; RA1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; cada uno de RA2 y RA3, independientemente entre sí, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, OH, CN, NH2; alquilo (C1-C3), que puede estar sustituido con uno o más, grupo(s), idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno, OH, =O y NH2; alcoxi (C1-C3), que puede estar sustituido con uno o más grupo(s), idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno, OH, =O y NH2; alcoxialquilo (C2-C5), que puede estar sustituido con uno o más, grupo(s), idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno, OH, =O y NH2; C(O)NRA6RA7; o NRA6RA7; ra5 ra6 y ra7, cada uno independientemente entre sí, representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3), que puede estar sustituido con uno o más, grupo(s), idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno, OH, =O y NH2; R1 representa un grupo alquilo (C1-C3) o alcoxialquilo (C2-C5), dicho grupo alquilo o alcoxialquilo puede estar sustituido con uno o más grupo(s), idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de deuterio, un átomo de halógeno, OH, =O y NH2; R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de deuterio; B representa un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros que tiene al menos un sustituyente oxo y n sustituyentes R, en donde n indica el número 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y cada R, en cada ocasion independientemente, representa un átomo de haógeno, OH, NRC1RC2, =O, G, OG o un grupo cicloalquilo (C3-C5); cada uno de RC1 y RC2, independientemente entre sí, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3); G representa un grupo alquilo (C1-C6), en donde de 1 a 5 átomos de H pueden, en cada ocasión independientemente, estar sustituidos con un átomo de halógeno, =O, ORG1 o NRG2RG3, y/o en donde un grupo CH2, o dos grupos CH2 no adyacentes, pueden estar sustituidos con O, C(O), OC(O), C(O)O, C(O)NH, NHC(O), NH, S, SO y/o SO2; RG1, RG2 y RG3, cada uno independientemente entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1C3), haloalquilo (C1-C3), hidroxialquilo (C1-C3), heteroalquilo (C1-C3) o cicloalquilo (C3-C5).
  2. 2. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa un grupo alquilo (C1-C2) o alcoxialquilo (C2-C4), dicho grupo alquilo o alcoxialquilo puede estar sustituido con uno o más grupo(s), idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno y OH.
  3. 3. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el grupo heterocicloalquilo B que contiene nitrógeno sustituido con oxo, representa el grupo de 5 miembros (HetB1):
    en donde B1 es N-RB1, O o CRB2RB3; B2 es CRB4RB5; y B3 es CRB6RB7; RB1 representa un átomo de hidrógeno, G o un grupo cicloalquilo (C3-C5); RB2 y RB3 cada uno, independientemente el uno del otro, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, OH, G, OG o NRC1RC2; RB4 y RB5 cada uno, independientemente el uno del otro, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, OH, G o OG; o RB4 y RB5 se toman juntos para formar =O; RB6 y RB7 cada uno, independientemente el uno del otro, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o G; y G, RC1 y RC2 se definen como en la reivindicación 1.
  4. 4. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 3, en donde B1 a B3 son como se definen en uno cualquiera de los siguientes (i) a (iii): (i) B1 es N-RB1; B2 es C=O o CH2; y B3 es CH2 o CH(CH3); (ii) B1 es O; B2 es CRB4RB5; y B3 es CH2 o CH(CH3); o (iii) B1 es CRB2RB3; B2 es CRB4RB5; y B3 es CH2; y RB1; RB2, RB3, RB4 y RB5 se definen como en la reivindicación 3.
  5. 5. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en donde el grupo de 5 miembros (HetB1) se selecciona entre:
  6. 6. El compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el grupo heterocicloalquilo B que contiene nitrógeno sustituido con oxo representa el grupo de 6 miembros (HetB2):
    en donde B4 es C=O o CRB11RB12; B5 es N-RB13, O o CRB14RB15; B6 es C=O o CRB16RB17; B7 es CRB18RB19; <r>b11,<r>b12,<r>b14,<r>b15,<r>b16,<r>b17,<r>b18 y<r>b19 cada uno, independientemente el uno del otro, representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, G, O<h>, OG, cicloalquilo (C3-C5) o un grupo Ocicloalquilo (C3-C5); RB13 representa un átomo de hidrógeno, G o un grupo cicloalquilo (C3-C5); y G se define como en la reivindicación 1.
  7. 7. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 6, en donde B4 a B6 son como se definen en una cualquiera de los siguientes (i) a (v): (i) B4 es C=O; B5 es N-RB13; y B6 es CRB16RB17; (ii) B4 es CRB11RB12; B5 es N-RB13; y B6 es C=O; (iii) B4 es CRB11RB12; B5 es O; y B6 es CRB16RB17; (iv) B4 es CRB11RB12, B5 es N-RB13; y B6 es CRB16RB17; o (v) B4 es CRB11RB12, B5 es CRB14RB15; y B6 es CRB16RB17; B7 representa CH2 o CH(CH3); y rb11, rb12, rb13, rb14, rb15, rb16, rb17, rb18 y rb19 son como se definen en la reivindicación 6.
  8. 8. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en donde el grupo de 6 miembros (HetB2) se selecciona entre:
  9. 9. El compuesto o sal de acuerdo con uno cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo:
  10. 10. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y, opcionalmente, al menos una sustancia portadora, un excipiente y/o un adyuvante.
  11. 11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la composición farmacéutica está formulada como un aerosol, una crema, un gel, una píldora, una cápsula, un jarabe, una solución, un parche transdérmico o un dispositivo de administración agentes farmacéuticos.
  12. 12. Una preparación de combinación que contiene al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y al menos otro principio farmacéuticamente activo adicional.
  13. 13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, la composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 10-11 o la preparación de combinación de acuerdo con la reivindicación 12 para su uso como un medicamento.
  14. 14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, la composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 10-11, o la preparación combinada de acuerdo con la reivindicación 12 para uso en el tratamiento y/o prevención de una afección sensible a la modulación del receptor BK B2.
  15. 15. El compuesto, la composición farmacéutica, o la preparación combinada para usar de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la afección es un trastorno de la piel; enfermedad ocular; enfermedad del oído; enfermedad de boca, garganta y respiratoria; enfermedad gastrointestinal; enfermedad hepática, vesicular y pancreática; enfermedad urinaria y renal; enfermedad de los órganos genitales masculinos y órganos genitales femeninos; enfermedad del sistema hormonal; enfermedad metabólica; enfermedad cardiovascular; enfermedad de la sangre; enfermedad linfática trastorno del sistema nervioso central; trastorno cerebral enfermedad del sistema musculoesquelético; trastorno de alergia; dolor; enfermedad infecciosa; trastorno inflamatorio lesión; trastorno de inmunología; cáncer; enfermedad hereditaria; o edema.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU680870B2 (en) 1993-04-28 1997-08-14 Astellas Pharma Inc. New heterocyclic compounds
DE69533174T2 (de) 1994-10-27 2004-11-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridopyrimidinone, chinoline und anellierte n-heterozyklen als bradykinin-antagonisten
FR2737892B1 (fr) 1995-08-17 1997-10-24 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de benzenesulfonamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
GB9602029D0 (en) 1996-02-01 1996-04-03 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic compounds
DE19609827A1 (de) 1996-03-13 1997-09-18 Hoechst Ag Aminoalkyl- und Acylaminoalkylether, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Bradykinin-Rezeptorantagonisten
DE19610784A1 (de) 1996-03-19 1997-09-25 Hoechst Ag Fluoralkyl- und Fluoralkoxysubstituierte heterocyclische Bradykinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE19612067A1 (de) 1996-03-27 1997-10-02 Hoechst Ag Verwendung von Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von chronisch fibrogenetischen Lebererkrankungen und akuten Lebererkrankungen
AUPN952696A0 (en) * 1996-04-29 1996-05-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New heterocyclic compounds
AU6422098A (en) * 1997-03-24 1998-10-20 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Benzene derivatives
DE19712960A1 (de) 1997-03-27 1998-10-01 Hoechst Ag Benzyloxy-substituierte, anellierte N-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Bradykininrezeptorantagonisten
WO1999064039A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Bradykinin antagonists
HUP0104110A3 (en) 1998-10-21 2003-01-28 Astellas Pharma Inc Chuo Ku Vitreous form of known bradykinin antagonist and medicament containing it
FR2790260B1 (fr) * 1999-02-26 2001-05-04 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-(benzenesulfonamide), procede de preparation et utilisation en therapeutique
GB9913079D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
AU2001229580A1 (en) 2000-01-18 2001-08-14 Nuerogen Corporation Substituted imidazoles as selective modulators of bradykinin b2 receptors
CA2364178C (en) 2000-12-05 2006-01-10 Yasuhiro Katsu N-benzenesulfonyl l-proline compounds as bradykinin antagonists
EP1914236A1 (en) * 2002-04-10 2008-04-23 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Novel heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators
US6958349B2 (en) 2002-04-10 2005-10-25 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators
ITMI20021247A1 (it) 2002-06-07 2003-12-09 Menarini Ricerche Spa Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche
ITMI20041963A1 (it) * 2004-10-15 2005-01-15 Luso Farmaco Inst "antagonisti non-peptidici della bradichinina e loro composizioni farmaceutiche"
EP1741444A1 (en) 2005-07-05 2007-01-10 Jerini AG Kinin antagonists for treating bladder dysfunction
TWI407960B (zh) * 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
AR068509A1 (es) * 2007-09-19 2009-11-18 Jerini Ag Antagosnistas del receptor de bradiquinina b1
AR073304A1 (es) * 2008-09-22 2010-10-28 Jerini Ag Moduladores del receptor de bradiquinina b2 de molecula pequena
RU2015138443A (ru) * 2013-03-14 2017-04-20 Шир Хьюман Дженетик Терапис, Инк. Способы лечения ангионевротического отека, опосредованного рецепторами брадикинина в2
WO2019101906A1 (en) * 2017-11-24 2019-05-31 Pharvaris B.V. Novel bradykinin b2 receptor antagonists
UY38707A (es) * 2019-05-23 2020-12-31 Pharvaris Gmbh Nuevos antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina

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