ES2956849T3

ES2956849T3 - Composiciones farmacéuticas mucoadhesivas de corticosteroides

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Publication number: ES2956849T3
Application number: ES19790866T
Authority: ES
Inventors: Arnaud Grenier; Dario Carrara
Original assignee: Ferring BV
Current assignee: Ferring BV
Priority date: 2018-10-24
Filing date: 2019-10-23
Publication date: 2023-12-29
Anticipated expiration: 2039-10-23
Also published as: CL2021001046A1; MX2021004537A; DK3870226T3; EP3870226A1; KR20210088547A; JP7479362B2; CO2021005913A2; EP4233872A2; FI3870226T3; EP4233872A3; BR112021007140A2; JP2022505535A; PL3870226T3; US20210379081A1; CA3116649A1; AU2019365253A1; CN113271979A; WO2020084530A1; EP3870226B1

Abstract

En el presente documento se describen composiciones farmacéuticas mucoadhesivas de corticosteroides, así como métodos para preparar dichas composiciones farmacéuticas y métodos terapéuticos que las utilizan. Las composiciones típicamente comprenden un corticosteroide en un sistema mucoadhesivo, en donde el sistema mucoadhesivo comprende un agente modificador de la reología y un vehículo para el corticosteroide. Las composiciones son particularmente útiles para tratar afecciones inflamatorias del esófago, tales como esofagitis eosinofílica o enfermedad inflamatoria intestinal. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones farmacéuticas mucoadhesivas de corticosteroides

SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica los beneficios de prioridad de la solicitud europea 19150077.6 presentada el 2 de enero de 2019 y la solicitud provisional de EE.UU. 62/749.878 presentada el 24 de octubre de 2018.

CAMPO

En esta memoria se describen composiciones farmacéuticas mucoadhesivas de budesonida, así como métodos para preparar composiciones de este tipo y composiciones para uso en terapia.

ANTECEDENTES

La esofagitis eosinofílica (EoE) es una enfermedad clínico-patológica caracterizada por síntomas del intestino superior y el hallazgo de más de 15 o 20 eosinófilos en el epitelio esofágico que no responden al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones. La patogénesis de la EoE aún no está clara, pero un creciente conjunto de evidencia ha establecido que esta afección representa una respuesta inmunitaria mediada por células T que implica a varios mediadores pro-inflamatorios y quimio-atrayentes conocidos por regular la acumulación de eosinófilos en el esófago, tales como IL-4, IL-5, IL-3, eotaxina-1, eotaxina-2 y eotaxina-3.

La prevalencia de EoE parece ser mundial (prevalencia estimada en 43/100.000 habitantes; incidencia estimada en 7,4/100.000 habitantes), pero la población de pacientes diagnosticados con esofagitis eosinofílica parece estar aumentando. La impactación alimentaria y la disfagia son los síntomas que se presentan más comunes en niños mayores y adultos. Es probable que la patogénesis de la EoE esté asociada con la sensibilización a alérgenos en individuos predispuestos. La EoE tiene un fuerte patrón familiar basado en la creciente bibliografía clínica. Aproximadamente el 8 % de los pacientes pediátricos con EoE tienen también al menos un hermano o padre con EoE. Además, recientemente se informó que se encontró que tres hermanos adultos con disfagia tenían EoE. Tomada en conjunto, la EoE parece demostrar un fuerte patrón familiar con una prevalencia mucho mayor en los hermanos.

No existe un tratamiento específico disponible para la EoE, pero algunos médicos recetan bombas de budesonida y fluticasona y/o polvo seco para tragar. Existen varios problemas para encontrar un tratamiento adecuado para la EoE. Por ejemplo, la falta de estandarización de las dosis compromete la eficacia del tratamiento. Además, los pacientes tienen dificultades para seguir el tratamiento (tales como las bombas de budesonida y fluticasona y/o el polvo seco) debido al mal sabor del producto y al dolor de estómago y los gases resultantes de la ingestión de aire. Además, las bombas de budesonida y fluticasona y/o el polvo seco también pueden provocar caries y moniliasis oral. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de composiciones farmacéuticas orales de corticosteroides adecuadas para uso en el tratamiento de la EoE.

Muchas enfermedades inflamatorias de la pared intestinal son provocadas o se ven influenciadas por cambios en la microbiota intestinal y/o una interacción alterada entre la microbiota intestinal y los intestinos. Inflamaciones intestinales de este tipo incluyen la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, actualmente denominadas "enfermedades inflamatorias del intestino" (IBD, por sus siglas en inglés). La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria crónica del colon de etiología desconocida. En sus fases agudas se asemeja a una enfermedad infecciosa, pero no se ha establecido definitivamente microorganismo alguno como su causa. La enfermedad provoca inflamaciones de la mucosa del colon, con extensión a la submucosa en casos graves. Típicamente, no sólo se ataca el colon, sino también el recto, pero rara vez está implicado el íleon. La formación de úlceras y su extensión varían de acuerdo con la fase de desarrollo de la enfermedad, pero a menudo pueden determinarse macroscópicamente (sigmoidoscopia y colonoscopia).

La enfermedad relacionada, la enfermedad de Crohn, también conocida como enteritis regional o colitis granulomatosa, se localiza con mayor frecuencia en el intestino delgado, especialmente en el íleon, pero también puede afectar al yeyuno y a cualquier parte del colon, incluido el recto. En este último caso, la diferenciación entre la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa plantea grandes problemas de diagnóstico. Generalmente, la inflamación se diferencia de la de la colitis ulcerosa en que progresa a capas más profundas que la mucosa y afecta en menor grado al epitelio.

Ambas enfermedades se han vuelto cada vez más frecuentes especialmente en los países desarrollados. En los Estados Unidos, la incidencia de la colitis ulcerosa es de 5-15 casos por cada 100.000 habitantes, mientras que en el caso de la enfermedad de Crohn la incidencia es de aproximadamente 5 por cada 100.000 habitantes, las cifras continúan aumentando. Por lo tanto, el tratamiento de la IBD se ha convertido en un problema importante de la medicina moderna. El documento de patente US 2010/0216754 divulga composiciones para el tratamiento del tracto gastrointestinal.

Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de composiciones farmacéuticas orales y rectales de corticosteroides adecuadas para uso en el tratamiento de la IBD.

SUMARIO

En esta memoria se proporcionan composiciones farmacéuticas mucoadhesivas de acuerdo con la reivindicación 1, que comprenden un corticosteroide disuelto y/o suspendido en un sistema mucoadhesivo, en donde el sistema mucoadhesivo comprende un vehículo para el corticosteroide, un agente modificador de la reología y un tampón de carácter ácido acuoso, en donde la composición exhibe un Trabajo de Adhesión de 150 a 350 g/s cuando se evalúa por el análisis de textura in vitro descrito en esta memoria en el Ejemplo 2, y/o en donde la composición se adhiere al tejido de la mucosa esofágica o rectal durante al menos 0,5 minutos después de la administración, tal como durante desde al menos 0,5 minutos hasta 4, 6, 8 o 12 horas, o desde al menos 5 minutos hasta 4, 6, 8 o 12 horas. El corticosteroide es budesonida y está presente en una cantidad de 0,02 a 0,06 % p/p de la composición, o 0,025 % p/p de la composición, o 0,05 % p/p de la composición.

En cualquier realización de las composiciones descritas en esta memoria, el vehículo comprende glicerol, comprende glicerol y otro componente, tal como propilenglicol. En cualquier realización, el vehículo está presente en una cantidad de 40 al 70 % p/p de la composición. El vehículo puede estar presente en una cantidad de 50 % p/p de la composición. El vehículo puede comprender glicerol presente en una cantidad de 50 % p/p de la composición. En cualquier realización que comprenda propilenglicol, el propilenglicol puede estar presente en una cantidad de hasta el 20 % p/p de la composición, tal como de aproximadamente el 0,5 % al 20 % p/p de la composición, o aproximadamente del 10 % al 20 % p/p de la composición, tal como 0,5 %, 1 %, 5 %, 10 %, 15 % o 20 % p/p de la composición. El vehículo puede comprender glicerol al 50 % p/p de la composición y propilenglicol al 0,5 %-20 % p/p de la composición, o al 10-20 % p/p de la composición. El vehículo puede comprender glicerol al 50 % p/p de la composición y propilenglicol al 0,5 % p/p de la composición. El vehículo puede comprender glicerol al 50 % p/p de la composición y propilenglicol al 10 % p/p de la composición. El vehículo puede comprender glicerol al 50 % p/p de la composición y propilenglicol al 15 % p/p de la composición. El vehículo puede comprender glicerol al 50 % p/p de la composición y propilenglicol al 20 % p/p de la composición.

En cualquier realización de las composiciones descritas en esta memoria, el agente modificador de la reología puede estar presente en una cantidad de 0,25 a 1,5 % p/p de la composición. El agente modificador de la reología puede estar presente en una cantidad de 1,0 % p/p de la composición.

En cualquier realización de las composiciones descritas en esta memoria, el agente modificador de la reología puede comprender goma xantana, o puede consistir en goma xantana, o puede comprender goma xantana y otro agente modificador de la reología. El agente modificador de la reología de acuerdo con las reivindicaciones es goma xantana presente en una cantidad del 0,25 al 1,5 % p/p de la composición. El agente modificador de la reología puede comprender goma xantana al 1,0 % p/p de la composición.

En cualquier realización de las composiciones descritas en esta memoria, la composición comprende un tampón de carácter ácido acuoso. En algunas realizaciones, el tampón de carácter ácido acuoso es un tampón ácido cítrico o un tampón acetato. Las reivindicaciones describen un tampón ácido cítrico acuoso. En algunas realizaciones, el tampón de carácter ácido acuoso es un tampón ácido cítrico de pH 5,0.

En cualquier realización de cualquiera de las composiciones descritas en esta memoria, la composición puede comprender, opcionalmente, además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales.

La composición puede comprender uno o más conservantes, tales como uno o más de p-hidroxibenzoato de metilo, sorbato de potasio, benzoatos de alquilo C¹²a C¹⁵, p-hidroxibenzoatos de alquilo, p-hidroxibenzoatos de propilo y butilo, extracto de aloe vera, ácido ascórbico, cloruro de benzalconio, ácido benzoico, ésteres de ácido benzoico de alcoholes C⁹a C¹⁵, hidroxitolueno butilado (BHT, por sus siglas en inglés), hidroxianisol butilado (BHA, por sus siglas en inglés), aceite de ricino, alcoholes cetílicos, clorocresol, ácido cítrico, manteca de cacao, aceite de coco, diazolidinil urea, adipato de diisopropilo, dimetilpolisiloxano, DMDM hidantαna, etanol, ácidos grasos, alcoholes grasos, alcohol hexadecílico, ésteres de hidroxibenzoato, butilcarbamato de yodopropinilo, iso-nonanoato de isononilo, aceite de jojoba, aceite de lanolina, metilparabeno, aceite mineral, ácido oleico, aceite de oliva, poliéteres, éter butílico del polioxipropileno, éter cetílico del polioxipropileno, aceites de silicona, propionato de sodio, benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de disodio, ácido sórbico, ácido graso esteárico, vitamina E, acetato de vitamina E y derivados, ésteres, sales y mezclas de los mismos. El uno o más conservantes pueden comprender uno o más seleccionados entre una fuente de vitamina C, un ácido poliaminocarboxílico y un sulfito. En algunas realizaciones, el uno o más conservantes comprenden uno o más seleccionados de ácido ascórbico, EDTA o edetato de sodio y bisulfito de sodio. En cualquier realización que comprenda un conservante, el conservante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 1,0 % p/p de la composición, incluyendo de 0,01 % a 1,0 %, de 0,01 % a 0,5 % y de 0,05 % a 0,25 %. En determinadas realizaciones, sin embargo, la composición está sustancialmente libre o está libre de conservantes, incluyendo hidroxitolueno butilado (BHT) e hidroxianisol butilado (BHA), es decir, la composición es autoconservada

En cualquier realización de cualquiera de las composiciones descritas en esta memoria, la composición puede comprender, adicional o alternativamente, uno o más antioxidantes, tales como glutatión, quinolinas, polifenoles, carotenoides, metabisulfito de sodio, succinato de tocoferol, galato de propilo, hidroxitolueno butilado, butilhidroxianisol, flavonoides, una fuente de vitamina C, ácidos poliaminocarboxílicos, sulfitos y derivados de los mismos. El uno o más antioxidantes pueden comprender uno o más seleccionados de una fuente de vitamina C, un ácido poliaminocarboxílico y un sulfito. En algunas realizaciones, el uno o más antioxidantes comprenden uno o más seleccionados de ácido ascórbico, EDTA o edetato de sodio y bisulfito de sodio. En cualquier realización que comprenda un antioxidante, el antioxidante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 1,0 % p/p de la composición, incluyendo de 0,01 % a 0,5 % y de 0,05 % a 0,25 %. En algunas realizaciones, la composición comprende un componente que actúa tanto como conservante como antioxidante. Adicional o alternativamente, la composición puede comprender uno o más agentes saborizantes, tales como uno o más de sabor a bayas, sabor a tutti-frutti, sabor a caramelo, sabor a cerveza de raíz, sabor a nata, sabor a chocolate, sabor a menta piperita, sabor a menta verde, sabor a caramelo de azúcar con mantequilla y sabor a gaulteria.

En cualquier realización de cualquiera de las composiciones descritas en esta memoria, la composición puede comprender, además, un edulcorante. El edulcorante puede comprender sucralosa o puede consistir en sucralosa. En cualquier realización que comprenda sucralosa, la sucralosa puede estar presente en una cantidad de 0,001 % a 0,50 % p/p de la composición, incluyendo de 0,005 % a 0,1 % p/p de la composición, de 0,05 a 0,50 % p/p de la composición y de 0,01 % a 0,05 % p/p de la composición. Por ejemplo, la sucralosa puede estar presente en una cantidad de 0,005 %, 0,01 %, 0,05 % o 0,10 % p/p de la composición, incluyendo 0,05 % p/p.

En cualquiera de las realizaciones de las composiciones descritas en esta memoria, la composición puede exhibir un trabajo de adhesión sustancialmente similar a una temperatura que oscila entre 20-40 °C.

En cualquiera de las realizaciones de las composiciones descritas en esta memoria, la composición puede fluir a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la composición tiene una viscosidad de aproximadamente 3000 9000 cps a temperatura ambiente.

En cualquier realización de cualquiera de las composiciones descritas en esta memoria, la composición puede incluir (a) budesonida en una cantidad de 0,02 a 0,06 % p/p de la composición, (b) glicerol en una cantidad de 40 a 70 % p/p de la composición, (c) goma xantana en una cantidad de 0,25 a 1,5 % p/p de la composición, (d) un tampón de ácido cítrico acuoso a pH 5,0 ±0,1, (e) opcionalmente, sucralosa en una cantidad de 0,001 a 0,5 % p/p de la composición y (f), opcionalmente, propilenglicol en una cantidad de hasta el 20 % p/p de la composición (p. ej., del 0,5 % p/p al 20 % p/p, o del 10 % p/p al 20 % p/p). En algunas realizaciones, la composición incluye sucralosa en una cantidad de 0,05 a 0,5 % p/p de la composición.

En cualquier realización de cualquiera de las composiciones descritas en esta memoria, la composición puede incluir (a) budesonida en una cantidad de aproximadamente 0,05 % p/p de la composición, (b) glicerol en una cantidad de aproximadamente 50 % p/p de la composición y (c) goma xantana en una cantidad de aproximadamente 1 % p/p de la composición.

En cualquier realización de cualquiera de las composiciones descritas en esta memoria, la composición puede ser una suspensión o una solución.

En cualquier realización de cualquiera de las composiciones descritas en esta memoria, la composición puede adherirse al tejido de la mucosa. En cualquier realización de cualquiera de las composiciones descritas en esta memoria, la composición puede adherirse al tejido de la mucosa esofágica. En algunas realizaciones, al menos una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición se adhiere al tejido de la mucosa esofágica durante al menos 0,5 minutos, al menos 5 minutos, al menos 10 minutos, al menos 15 minutos, al menos 30 minutos o durante al menos 45 minutos, o durante al menos 60 minutos. En cualquier realización de cualquiera de las composiciones descritas en esta memoria, la composición puede adherirse al tejido de la mucosa rectal. En algunas realizaciones, al menos una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición se adhiere al tejido de la mucosa rectal durante al menos 0, 5 minutos, al menos 5 minutos, al menos 10 minutos, al menos 15 minutos, al menos 30 minutos o durante al menos 45 minutos. minutos, o durante al menos 60 minutos, tal como hasta 4, 6, 8 o 12 horas.

En cualquier realización de cualquiera de las composiciones descritas en esta memoria, la composición puede exhibir un trabajo de adhesión de 150 a 350 g/s, o de 150 a 300 g/s, cuando se evalúa mediante el análisis de textura in vitro descrito en esta memoria en el Ejemplo 2.

En cualquier realización de cualquiera de las composiciones descritas en esta memoria, la composición puede formularse para la administración oral. En cualquier realización de cualquiera de las composiciones descritas en esta memoria, la composición puede formularse para administración rectal.

En cualquier realización, la composición se puede proporcionar en un paquete de dosis unitaria que contiene de 1 a 10 mL de la composición. En cualquier realización, la composición se proporciona en un envase de dosis unitaria que contiene de 2 a 5 mL de la composición.

En cualquier realización, la composición se puede proporcionar en un envase de dosis múltiples. En algunas realizaciones, el envase de dosis múltiples contiene dosis para 1 semana de tratamiento, 2 semanas de tratamiento, 3 semanas de tratamiento, 4 semanas de tratamiento, 1 mes de tratamiento, 2 meses de tratamiento o 3 meses de tratamiento.

También se proporcionan composiciones para usar en métodos para tratar una afección inflamatoria del esófago, tal como esofagitis eosinofílica, que comprende administrar por vía oral una composición farmacéutica mucoadhesiva como se describe en esta memoria.

También se proporcionan composiciones para uso en métodos para tratar la IBD, que comprenden administrar por vía oral o rectal una composición farmacéutica mucoadhesiva como se describe en esta memoria.

En cualquier realización, la composición se puede administrar para proporcionar una dosis de 1 mg a 2 mg de corticosteroide al día. En algunas realizaciones, la dosis es eficaz para tratar una afección inflamatoria del esófago, tal como la esofagitis eosinofílica. En algunas realizaciones, la dosis es eficaz para tratar una enfermedad inflamatoria intestinal.

También se proporcionan, pero no se reivindican, usos de un corticosteroide en la fabricación de un medicamento para tratar una afección inflamatoria del esófago, tal como esofagitis eosinofílica, en donde el medicamento comprende una composición farmacéutica mucoadhesiva como se describe en esta memoria.

También se proporcionan, pero no se reivindican, usos de un corticosteroide en la fabricación de un medicamento para tratar la IBD, en donde el medicamento comprende una composición farmacéutica mucoadhesiva como se describe en esta memoria.

También se proporcionan métodos para preparar una composición farmacéutica mucoadhesiva como se describe en esta memoria, que comprenden preparar una solución o suspensión que comprende el corticosteroide, vehículo, agente modificador de la reología y tampón de carácter ácido acuoso.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La FIG. 1 es un esquema de un procedimiento de fabricación ejemplar utilizado para preparar una composición descrita en esta memoria.

La FIG. 2 es un esquema que muestra cómo el trabajo de adhesión es una medida de la capacidad adhesiva.

La FIG. 3 muestra el Trabajo de Adhesión para las siguientes composiciones evaluadas in vitro: (a) glicerol; (b) glicerol y agua (50:50); y c) agua.

La FIG. 4 muestra el tiempo (en segundos) que tardaron las siguientes composiciones en cubrir los 30 cm de longitud total del esófago de cerdo extirpado: (a) miel líquida; (b) goma xantana (1 % p/p) en glicerol y agua (85:15); (c) goma xantana (1 % p/p) en glicerol y agua (50:50); y c) agua.

La FIG. 5A muestra la tinción y la adhesión de la composición evaluadas durante un estudio en ratas in vivo (en esófago de rata) después de 5 minutos y después de 10 minutos. La FIG. 5B muestra resultados después de 15 minutos y 20 minutos.

La FIG. 6A muestra el sinergismo reológico relativo de las composiciones como se describe en esta memoria con mucina a 22 °C. La FIG. 6B muestra el sinergismo reológico relativo de las composiciones como se describe en esta memoria con mucina a 37 °C.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

En esta memoria se describen composiciones farmacéuticas mucoadhesivas que comprenden budesonida, métodos para preparar composiciones farmacéuticas mucoadhesivas de este tipo y composiciones para uso en terapia.

Las composiciones proporcionan el suministro local de corticosteroide al tejido mucoso, tal como tejido mucoso esofágico o rectal. Las composiciones se adhieren a superficies mucosas, tales como superficies mucosas del tejido mucoso esofágico o rectal, y así pueden proporcionar un suministro prolongado de corticosteroide al esófago o recto.

Estas composiciones pueden ofrecer ventajas particulares en el contexto del tratamiento de EoE o IBD, al proporcionar el suministro local y prolongado de corticosteroide al sitio de la patología.

Definiciones

Los términos y expresiones técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen los significados comúnmente entendidos por un experto en la técnica de las composiciones farmacéuticas a las que pertenece la presente divulgación, a menos que se defina lo contrario. Se hace referencia en esta memoria a diversas metodologías conocidas por los expertos ordinarios en la técnica. Para llevar a cabo la presente divulgación se pueden utilizar materiales y/o métodos adecuados conocidos por los expertos ordinarios en la técnica. Sin embargo, se describen materiales y métodos específicos. Los materiales, reactivos y similares a los que se hace referencia en la siguiente descripción y ejemplos se pueden obtener de fuentes comerciales, a menos que se indique lo contrario.

Tal como se utilizan en esta memoria, las formas en singular "un", "una" y "el", "la" designan tanto el singular como el plural, a menos que se indique expresamente que designen únicamente el singular.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "aproximadamente" significa que el número o intervalo no se limita al número o intervalo exacto establecido, sino que abarca valores alrededor del número o intervalo citado como lo entenderán las personas con experiencia ordinaria en la técnica dependiendo del contexto en el que se utilice el número o intervalo. A menos que se desprenda lo contrario del contexto o convención en la técnica, "aproximadamente" significa hasta más o menos el 10 % del término o la expresión particular.

Tal como se utiliza en esta memoria, "sujeto" designa cualquier mamífero, incluidos los seres humanos. Por ejemplo, un sujeto puede sufrir o estar en riesgo de desarrollar una afección que puede diagnosticarse, tratarse o prevenirse con un corticosteroide, o puede estar tomando un corticosteroide para otros fines.

Los términos "administrar", "administración" o "administrando", tal como se utilizan en esta memoria se refieren a (1) proporcionar, dar, dosificar y/o prescribir, ya sea por un profesional de la salud o su agente autorizado o bajo su dirección, y (2) poner, tomar o consumir, tal como por parte de un profesional de la salud o el sujeto.

Tal como se utiliza en esta memoria, "auto-conservado" o "auto-conservante" significa una composición que tiene suficiente actividad antimicrobiana para ser farmacéuticamente aceptable, sin que se añada un agente antimicrobiano, antioxidante o conservante adicional. Por ejemplo, una composición auto-conservada puede satisfacer los requisitos de eficacia de conservación de la Farmacopea de los Estados Unidos ("USP") (tal como USP 41, párrafo <51>) y directrices análogas en otros países, sin un agente antimicrobiano, antioxidante, o conservante adicional.

Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "sustancialmente libre de" significa que la composición se elabora sin el componente excluido, aunque pueden estar presentes cantidades insignificantes o trazas como impureza o subproducto.

Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento", tal como se utilizan en esta memoria, incluyen aliviar, disminuir o mejorar una enfermedad o afección o uno o más síntomas de la misma, independientemente de que la enfermedad o afección se considere o no "curada" o "sanada" y si todos los síntomas se resuelven o no. Los términos también incluyen reducir o prevenir la progresión de una enfermedad o afección o uno o más síntomas de la misma, impedir o prevenir un mecanismo subyacente de una enfermedad o afección o uno o más síntomas de la misma, y lograr cualquier beneficio terapéutico y/o profiláctico.

Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una dosis que proporciona el efecto farmacológico específico para el cual se administra el fármaco en un sujeto que necesita un tratamiento de este tipo. Se enfatiza que una cantidad terapéuticamente eficaz no siempre será eficaz en el tratamiento de las afecciones descritas en esta memoria, aunque los expertos en la técnica consideren que dicha dosis es una cantidad terapéuticamente eficaz. Solo por conveniencia, a continuación se proporcionan dosis ejemplares y cantidades terapéuticamente eficaces con referencia a sujetos humanos. Los expertos en la técnica pueden ajustar dichas cantidades de acuerdo con las prácticas estándares según sea necesario para tratar un sujeto y/o afección/enfermedad específico.

COMPOSICIONES

Como se señaló arriba, las composiciones descritas en esta memoria incluyen típicamente un corticosteroide en un sistema mucoadhesivo, tal como un corticosteroide disuelto y/o suspendido en un sistema mucoadhesivo.

Corticosteroides

Las composiciones farmacéuticas mucoadhesivas descritas en esta memoria pueden comprender uno o más corticosteroides farmacéuticamente aceptables, tales como uno o más corticosteroides farmacéuticamente aceptables para la administración oral o para la administración rectal, tales como esteroides tópicamente activos.

Las reivindicaciones describen la presencia de budesonida.

Ejemplos no limitantes de corticosteroides adecuados incluyen uno o más seleccionados de budesonida, fluticasona, ciclesonida, cortisona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona, amcinonida, desonida, fluocinolona acetonida, fluocinonida, halcinonida, triamcinolona, acetonida, beclometasona, betametasona, dexametasona, fluocortolona, halometasona, mometasona, flunisolida, ciclesonida y fludrocortisona, y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de cada uno de los mismos.

Se conocen en la técnica sales y ésteres de corticosteroides farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales por adición de ácidos, tales como sales hidrocloruro. Puede usarse cualquier sal farmacéuticamente aceptable, tal como sales de sodio y calcio. Otras sales ejemplares no limitantes

incluyen sales formadas con un grupo ácido carboxílico, sales de metales alcalinos y sales de metales alcalinotérreos. Ejemplos no limitantes de ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen ésteres de alquilo C¹-C¹⁸de cadena lineal o ramificada, incluyendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, amilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, laurilo, miristilo, cetilo y estearilo y similares; ésteres de alquenilo C²-C¹⁸de cadena lineal o ramificada , incluyendo vinilo, alilo, undecenilo, oleilo, linolenilo y similares; ésteres de cicloalquilo C³-C⁸, incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, y similares; ésteres de arilo, incluyendo

fenilo, toluilo, xililo, naftilo y similares; ésteres alicíclicos, incluyendo mentílicos y similares; o ésteres de aralquilo, incluyendo bencilo, fenetilo y similares.

De acuerdo con las reivindicaciones, una composición como se describe en esta memoria comprende budesonida.

Budesonida tiene la fórmula molecular C²⁵H³⁴O⁶, un peso molecular de 430,53 y el nombre químico 16,17-butilidenbis(oxi)-11,21 -dihidroxi-, (11 p, 16a)-pregna-1,4-dieno-3,20-diona. Está registrado con el Número de Registro CAS 51333-22-3 y Einecs 257-139-7.

En algunas realizaciones, una composición como se describe en esta memoria comprende fluticasona. Fluticasona

tiene la fórmula molecular C²²H²⁷F³O⁴S, un peso molecular de 444,51 y el nombre químico 6a,9a-difluoro-11 p,17adihidroxi-16a-metil-21-tia-21-fluorometilpregna-1,4-dien-3,20-diona. Fluticasona está registrada con el Número de Registro CAS 90566-53-3.

En algunas realizaciones, una composición como se describe en esta memoria comprende ciclesonida. Ciclesonida

tiene la fórmula molecular C³²H⁴⁴O⁷, un peso molecular de 540,69 g/mol y el nombre químico (11 p, 16a)-16, 17-[[(R)-ciclohexilmetileno]bis(oxi)]-11-hidroxi-21- (2-metil-1-oxopropoxi)-pregna-1,4-dieno-3, 20-diona. Ciclesonida está registrada con el Número de Registro CAS 126544-47-6.

Las composiciones farmacéuticas mucoadhesivas descritas en esta memoria pueden incluir una cantidad terapéuticamente eficaz de corticosteroide. La cantidad terapéuticamente eficaz puede depender del corticosteroide específico que se utilice, de la afección que se esté tratando, de la vía de administración, del sujeto que se esté tratando, del efecto deseado y de la duración prevista del efecto terapéutico de las composiciones. Las composiciones que comprenden más de un corticosteroide pueden incluir una cantidad terapéuticamente eficaz de

cada uno de los corticosteroides, o una cantidad de uno o más de los corticosteroides que no es terapéuticamente

eficaz por sí sola, pero la cantidad de todos los corticosteroides presentes es terapéuticamente eficaz.

En cualquier realización, el corticosteroide puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 10 % p/p de la composición, tal como aproximadamente 0,001 %, aproximadamente 0,002 %, aproximadamente 0,003 %, aproximadamente 0,004 %, aproximadamente 0,005 %. aproximadamente 0,006 %, aproximadamente 0,007 %, aproximadamente 0,008 %, aproximadamente 0,009 %, aproximadamente 0,01 %, aproximadamente 0,02 %, aproximadamente 0,03 %, aproximadamente 0,04 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,06 %, aproximadamente 0,07 %, aproximadamente 0,08 %, aproximadamente 0,09 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,6 %, aproximadamente 0,7 %, aproximadamente 0,8 %, aproximadamente 0,9 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente

4 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 % o aproximadamente 10 % p/p de la composición. El corticosteroide puede estar presente en

una cantidad de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,5 %, o aproximadamente 1,0 %, o aproximadamente 1,5 %, o aproximadamente 2,0 %, o aproximadamente 2,5 % o aproximadamente 3,0 %, o aproximadamente 3,5 %, o aproximadamente 4,0 %, o aproximadamente 4,5 %, o aproximadamente 5,0 %, o aproximadamente 6,0 %, o aproximadamente 7,0 %, o aproximadamente 8,0 %, o aproximadamente 9,0 %, o aproximadamente 10 % p/p de la composición. El corticosteroide puede estar presente en una cant aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,03 %, o aproximadamente 0,04 %, o aproximadamente 0,05 %, o aproximadamente 0,06 %, o aproximadamente 0,07 %, o aproximadamente 0,08 %, o aproximadamente 0,09 %, o aproximadamente 0,1 %, o aproximadamente 0,2 %, o aproximadamente 0,3 %, o aproximadamente 0,4 %, p/p de la composición. El corticosteroide puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 % p/p de la composición. El corticosteroide puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 % p/p de la composición. El corticosteroide puede estar presente en

una cantidad de aproximadamente 0,025 % p/p de la composición. El corticosteroide puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,05 % p/p de la composición. Las reivindicaciones describen budesonida en una cantidad de 0,02 a 0,06 % p/p de la composición.

En cualquier realización de composiciones que comprenden más de un corticosteroide, la cantidad de cada uno puede seleccionarse independientemente del otro. En algunas realizaciones de este tipo, la composición puede incluir una de las cantidades anteriores de cada uno de los corticosteroides. En otras realizaciones de composiciones que comprenden más de un corticosteroide, la cantidad de cada uno se selecciona para complementar al otro. En cualquiera realizaciones de este tipo, las composiciones pueden tener un contenido total de corticosteroides correspondiente a una de las cantidades anteriores. También se contemplan realizaciones de composiciones que comprenden más de uno o más de dos corticosteroides. La budesonida está presente en una cantidad de 0,02 a 0,06 % p/p de la composición, tal como 0,02 %, aproximadamente 0,03 %, aproximadamente 0,04 %, aproximadamente 0,05 %, 0,06 %. La budesonida puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,025 % p/p de la composición. La budesonida puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,05 % p/p de la composición.

En algunas realizaciones, el corticosteroide comprende fluticasona. En algunas realizaciones, la fluticasona está presente en una cantidad de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 10 % p/p de la composición, o de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,5 %, o aproximadamente 1,0 %, o aproximadamente 1,5 %, o aproximadamente 2,0 % p/p de la composición. La fluticasona puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,03 %, o aproximadamente 0,04 %, o aproximadamente 0,05 %, o aproximadamente 0,06 %, o aproximadamente 0,07 %, o aproximadamente 0,08 %, o aproximadamente 0,09 %, o aproximadamente 0,1 % p/p de la composición. La fluticasona puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 10 % p/p de la composición, tal como aproximadamente 0,001 %, aproximadamente 0,002 %, aproximadamente 0,003 %, aproximadamente 0,004 %, aproximadamente 0,005 %, aproximadamente 0,006 %, aproximadamente 0,007 %, aproximadamente 0,008 %, aproximadamente 0,009 %, aproximadamente 0,01 %, aproximadamente 0,02 %, aproximadamente 0,03 %, aproximadamente 0,04 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,06 %, aproximadamente 0,07 %, aproximadamente 0,08 %, aproximadamente 0,09 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,6 %, aproximadamente 0,7 %, aproximadamente 0,8 %, aproximadamente 0,9 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 % o aproximadamente 10 % p/p de la composición. La fluticasona puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 1,0 % p/p de la composición. La fluticasona puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 0,1 % p/p de la composición.

En algunas realizaciones, el corticosteroide comprende ciclesonida. En algunas realizaciones, la ciclesonida está presente en una cantidad de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 10 % p/p de la composición, o de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,5 %, o aproximadamente 1,0 %, o aproximadamente 1,5 %, o aproximadamente 2,0 % p/p de la composición. La ciclesonida puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,03 %, o aproximadamente 0,04 %, o aproximadamente 0,05 %, o aproximadamente 0,06 %, o aproximadamente 0,07 %, o aproximadamente 0,08 %, o aproximadamente 0,09 %, o aproximadamente 0,1 % p/p de la composición. La ciclesonida puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 10 % p/p, tal como aproximadamente 0,001 %, aproximadamente 0,002 %, aproximadamente 0,003 %, aproximadamente 0,004 %, aproximadamente 0,005 %, aproximadamente 0,006 %, aproximadamente 0,007 %, aproximadamente 0,008 %, aproximadamente 0,009 %, aproximadamente 0,01 %, aproximadamente 0,02 %, aproximadamente 0,03 %, aproximadamente 0,04 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,06 %, aproximadamente 0,07 %, aproximadamente 0,08 %, aproximadamente 0,09 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,6 %, aproximadamente 0,7 %, aproximadamente 0,8 %, aproximadamente 0,9 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 % o aproximadamente 10 % p/p de la composición. La ciclesonida puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 1,0 % p/p de la composición. La ciclesonida puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 0,1 % p/p de la composición.

En cualquier realización, el corticosteroide puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 1,0 mg/ml, tal como aproximadamente 0,1 mg/ml, aproximadamente 0,2 mg/ml, aproximadamente 0,3 mg/ml, aproximadamente 0,4 mg/ml, aproximadamente 0,5 mg/ml, aproximadamente 0,6 mg/ml, aproximadamente 0,7 mg/ml, aproximadamente 0,8 mg/ml, aproximadamente 0,9 mg/ml o aproximadamente 1,0 mg/ml. El corticosteroide puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,2 mg/ml, o aproximadamente 0,3 mg/ml, o aproximadamente 0,4 mg/ml, o aproximadamente 0,5 mg/ml, o aproximadamente 0,6 mg/ml, o aproximadamente 0,7 mg/ml, o aproximadamente 0,8 mg/ml, o aproximadamente 0,9 mg/ml. El corticosteroide puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0,2 mg/ml a aproximadamente 0,8 mg/ml; o de aproximadamente 0,3 mg/ml a aproximadamente 0,7 mg/ml; o de aproximadamente 0,4 mg/ml a aproximadamente 0,5 mg/ml. El corticosteroide puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0,5 mg/ml. Las reivindicaciones describen budesonida en una cantidad de 0,02 a 0,06 % p/p de la composición.

En realizaciones que comprenden más de un corticosteroide, la cantidad de cada uno puede seleccionarse independientemente del otro. En cualesquiera realizaciones de este tipo, la composición puede incluir una de las concentraciones anteriores de cada uno de los corticosteroides. En otras realizaciones de composiciones que comprenden más de un corticosteroide, la cantidad de cada uno se selecciona para complementar al otro. En cualesquiera realizaciones de este tipo, las composiciones pueden tener una concentración total de corticosteroides correspondiente a una de las concentraciones anteriores. También se contemplan otras realizaciones de composiciones que comprenden más de uno o más de dos corticosteroides.

En realizaciones en las que el corticosteroide comprende fluticasona, la fluticasona puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 1,0 mg/ml, tal como aproximadamente 0,1 mg/ml, aproximadamente 0,2 mg/ml, aproximadamente 0,3 mg/ml, aproximadamente 0,4 mg/ml, aproximadamente 0,5 mg/ml, aproximadamente 0,6 mg/ml, aproximadamente 0,7 mg/ml, aproximadamente 0,8 mg/ml, aproximadamente 0,9 mg/ml o aproximadamente 1,0 mg/ml. La fluticasona puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,2 mg/ml, o aproximadamente 0,3 mg/ml, o aproximadamente 0,4 mg/ml, o aproximadamente 0,5 mg/ml, o aproximadamente 0,6 mg/ml, o aproximadamente 0,7 mg/ml, o aproximadamente 0,8 mg/ml, o aproximadamente 0,9 mg/ml. La fluticasona puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0,2 mg/ml a aproximadamente 0,8 mg/ml; o de aproximadamente 0,3 mg/ml a aproximadamente 0,7 mg/ml; o de aproximadamente 0,4 mg/ml a aproximadamente 0,5 mg/ml. La fluticasona puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0,5 mg/ml.

En realizaciones en las que el corticosteroide comprende ciclesonida, la ciclesonida puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 1,0 mg/ml, tal como aproximadamente 0,1 mg/ml, aproximadamente 0,2 mg/ml, aproximadamente 0,3 mg/ml, aproximadamente 0,4 mg/ml, aproximadamente 0,5 mg/ml, aproximadamente 0,6 mg/ml, aproximadamente 0,7 mg/ml, aproximadamente 0,8 mg/ml, aproximadamente 0,9 mg/ml o aproximadamente 1,0 mg/ml. La ciclesonida puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,2 mg/ml, o aproximadamente 0,3 mg/ml, o aproximadamente 0,4 mg/ml, o aproximadamente 0,5 mg/ml, o aproximadamente 0,6 mg/ml, o aproximadamente 0,7 mg/ml, o aproximadamente 0,8 mg/ml, o aproximadamente 0,9 mg/ml. La ciclesonida puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0,2 mg/ml a aproximadamente 0,8 mg/ml; o de aproximadamente 0,3 mg/ml a aproximadamente 0,7 mg/ml; o de aproximadamente 0,4 mg/ml a aproximadamente 0,5 mg/ml. La ciclesonida puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0,5 mg/ml.

Sistema Mucoadhesivo

Como se señaló arriba, las composiciones descritas en esta memoria incluyen un sistema mucoadhesivo capaz de adherirse a superficies mucosas, tales como tejido mucoso esofágico o rectal.

Los sistemas mucoadhesivos comprenden o consisten típicamente en un agente modificador de la reología, un vehículo para el corticosteroide y un tampón de carácter ácido acuoso.

Ejemplos no limitantes de agentes modificadores de la reología adecuados para su uso en las composiciones descritas en esta memoria incluyen goma xantana, goma arábiga, goma shiraz, goma karaya, goma guar, goma gellan y alginatos (p. ej., alginato de sodio). Otros ejemplos no limitantes incluyen carbómeros, polímeros de carboxietileno y/o ácidos poliacrílicos (tales como Carbopol 980 o 940 NF, 981 o 941 NF, 1382 o 1342 NF, 5984 o 934 NF, ETD 2020, 2050, 934P NF, 971P NF), 974P NF, Noveon AA-1 USP); poli(metacrilato de 2-hidroxietilo) (PHEMA), poli(ácido metacrílico), poli(óxidos de etileno), poloxámeros, derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC), carboximetilcelulosa (CMC), sales de carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxietilmetilcelulosa, polivinilpirrolidonas, quitosanos (p. ej., quitosano y quitosano tiolado), pectina, gelatina, poli(alcoholes vinílicos) y veegum. Las reivindicaciones describen goma xantana en una cantidad de 0,25 a 1,5 % p/p de la composición. En cualesquiera realizaciones de las composiciones descritas en esta memoria, el agente modificador de la reología comprende goma xantana, o puede consistir en goma xantana, o puede comprender goma xantana y otro agente modificador de la reología, tal como uno o más descritos en esta memoria o conocidos en la técnica.

En cualesquiera realizaciones de las composiciones descritas en esta memoria, el agente modificador de la reología puede estar presente en una cantidad de 0,01 a 10 % p/p de la composición, tal como aproximadamente 0,01 %, aproximadamente 0,02 %, aproximadamente 0,03 %, aproximadamente 0,04 %. aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,06 %, aproximadamente 0,07 %, aproximadamente 0,08 %, aproximadamente 0,09 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,6 %, aproximadamente 0,7 %, aproximadamente 0,8 %, aproximadamente 0,9 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 % o aproximadamente 10 % p/p de la composición. El agente modificador de la reología puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5 %, o aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 4 %, o aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3 %, o aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 2 %, o aproximadamente 0,25 % a aproximadamente 1,5 %, o aproximadamente 0,3 % a aproximadamente 1,2 %, o aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 1,0 % p/p de la composición. El agente modificador de la reología puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,25 % a aproximadamente 1,5 % p/p de la composición. El agente modificador de la reología puede estar presente en una cantidad de 1,0 % p/p de la composición. El agente modificador de la reología puede estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente 3 %, hasta aproximadamente 1,5 %, hasta aproximadamente 0,25 % o hasta aproximadamente 0,1 % p/p de la composición. Las reivindicaciones describen goma xantana en una cantidad de 0,25 a 1,5 % p/p de la composición.

De acuerdo con las reivindicaciones, el agente modificador de la reología comprende goma xantana que está presente en una cantidad de 0,25 a 1,5 % p/p de la composición. El agente modificador de la reología puede comprender goma xantana al 1,0 % p/p de la composición.

Vehículo

Como se señaló arriba, las composiciones descritas en esta memoria también incluyen un vehículo para el corticosteroide. Tal como se utiliza en esta memoria, "vehículo" se refiere a un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para la vía de administración prevista (p. ej., oral o rectal) en el que el corticosteroide puede disolverse o suspenderse parcial o totalmente, en donde los componentes del vehículo no tienen un efecto terapéutico directo contra la o las condiciones para las cuales se administra la composición (p. ej., contra el o los usos indicados). En algunas realizaciones, el o los corticosteroides están suspendidos en el vehículo. En algunas realizaciones, el vehículo es un disolvente para el o los corticosteroides. En algunas realizaciones, el o los corticosteroides están disueltos en el vehículo. En algunas realizaciones, el o los corticosteroides están parcialmente suspendidos o parcialmente disueltos en el vehículo.

Ejemplos de componentes de vehículo adecuados incluyen, pero no se limitan a glicerol y propilenglicol. Ejemplos adicionales incluyen, pero no se limitan a PECEOL™ (monooleato de glicerilo tipo 40), LABRAFAC™ PG (dicaprilocaprato de propilenglicol), PLUROL® OLEIQUE CC497 (dioleato de poliglicerilo-3), La BRAFIL® CS1944 (oleoil polioxil-6 glicéridos), éter monoetílico de dietilenglicol. Se pueden utilizar mezclas de dos o más de los anteriores. En algunas realizaciones, el vehículo comprende glicerol, consiste en glicerol o comprende glicerol y otro vehículo, tal como propilenglicol. En algunas realizaciones, la composición no incluye polipropilenglicol. En algunas realizaciones, la composición no incluye polietilenglicol. En algunas realizaciones, la composición no incluye polipropilenglicol y no incluye polietilenglicol.

La cantidad de vehículo presente en la composición se puede seleccionar y controlar para proporcionar una solubilización parcial o total del corticosteroide y/u otros componentes que puedan estar presentes, y lograr las propiedades deseadas de la composición, tales como la adhesión a las superficies de las mucosas. Cantidades ejemplares se comentan con más detalle a continuación. Por ejemplo, la cantidad total de vehículo puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 90 % p/p de la composición, tal como aproximadamente 1 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 % o aproximadamente 90% p/p de la composición. La cantidad total de vehículo puede ser de aproximadamente 25 % a aproximadamente 85 %, o aproximadamente 30 % a aproximadamente 80 %, o aproximadamente 35 % a aproximadamente 75 %, o aproximadamente 40 % a aproximadamente 70 % o aproximadamente 45 % a aproximadamente 60 % p/p de la composición. La cantidad total de vehículo puede ser aproximadamente el 50 % p/p de la composición.

En algunas realizaciones, el vehículo comprende glicerol. Las reivindicaciones describen glicerol en una cantidad de 40 a 70 % p/p de la composición. El glicerol está presente en una cantidad del 40 % al 70 % p/p de la composición. El glicerol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 45 % a aproximadamente 60 % p/p de la composición. El glicerol puede estar presente en una cantidad de 40 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, 70 %. El glicerol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 50 % p/p de la composición.

En algunas realizaciones, el vehículo comprende propilenglicol, que también puede actuar como potenciador de la penetración. En algunas realizaciones, el propilenglicol está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 40 %, o hasta aproximadamente 30 %, o hasta aproximadamente 20 %, o hasta aproximadamente 15 % p/p de la composición. El propilenglicol puede estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente 30 % p/p de la composición. El propilenglicol puede estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente 20 % p/p de la composición. El propilenglicol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 40 %, de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 30 %, de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 25 %, de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 20 %, de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 15 %, o de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 10 % p/p de la composición. El propilenglicol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 35 % o aproximadamente 40 % p/p de la composición.

En realizaciones especificas que comprendan propilenglicol, el propilenglicol puede estar presente en una cantidad de hasta 20 % p/p de la composición, tal como de aproximadamente 0,5 % a 20 % p/p de la composición, o aproximadamente de 10 % a 20 % p/p de la composición, tal como 0,5 %, 1 %, 5 %, 10 %, 15 % o 20 % p/p de la composición.

En algunas realizaciones, la composición comprende 40 a 70 % p/p de glicerol y hasta aproximadamente 20 % p/p de propilenglicol, tal como de aproximadamente 0,5 % a 20 % p/p. Por ejemplo, la composición puede comprender aproximadamente 50 % p/p de glicerol y aproximadamente 20 % p/p de propilenglicol.

Dependiendo del tipo y cantidad de vehículo utilizado, las composiciones descritas en esta memoria se pueden obtener como una solución o suspensión. Por lo tanto, en algunas realizaciones, la composición es una suspensión (p. ej., el corticosteroide está como máximo parcialmente disuelto en el vehículo), mientras que en algunas realizaciones, la composición es una solución (p. ej., el corticosteroide está en esencia completamente disuelto en el vehículo).

Agente de Ajuste del pH

Las composiciones farmacéuticas mucoadhesivas descritas en esta memoria comprenden típicamente, además, agua y un agente de ajuste del pH. El agente de ajuste del pH se proporciona como un tampón acuoso, tal como un tampón de carácter ácido acuoso.

Ejemplos no limitantes de tampón de carácter ácido acuoso incluyen tampones ácido cítrico, tampones acetato, tampones benzoato, tampones borato, tampones citrato, tampones carbonato, ácido clorhídrico, tampones lactato, ácido perclórico, ácido tartárico, tampones propionato y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el tampón de carácter ácido acuoso es un tampón ácido cítrico. Las reivindicaciones describen un tampón ácido cítrico. El pH del tampón de carácter ácido acuoso puede seleccionarse y controlarse para proporcionar una composición final que tenga un pH deseado, que puede seleccionarse para fomentar la estabilidad química del corticosteroide. Las reivindicaciones describen un tampón ácido cítrico a pH 5,0 ± 0,1. De acuerdo con las reivindicaciones, el tampón de carácter ácido acuoso es un tampón de ácido cítrico a aproximadamente pH 5,0, tal como pH 5 ± 0,1. Otros Componentes

Las composiciones farmacéuticas mucoadhesivas descritas en esta memoria pueden comprender, opcionalmente, además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables opcionales. En cualesquiera realizaciones de las composiciones descritas en esta memoria, el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables opcionales pueden ser uno o más descritos en esta memoria o conocidos en la técnica (p. ej., como se describe en Rowe et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS (Pharm. Press 7a ed. 2012). En algunas realizaciones, cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable opcional presente no afecta sustancialmente la eficacia terapéutica de la composición. En algunas realizaciones, los excipientes farmacéuticamente aceptables reducen los riesgos de enfermedades o afecciones asociadas con el uso crónico de corticosteroides, tales como moniliasis. Adicional o alternativamente, en algunas realizaciones, cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable opcional presente no afecta sustancialmente las propiedades mucoadhesivas de la composición. Excipientes farmacéuticamente aceptables opcionales, si están presentes, se pueden incorporar en las composiciones en cualquier cantidad adecuada suficiente para tener el efecto deseado del componente sin interferir sustancialmente con las propiedades deseadas de las composiciones, tales como sus propiedades mucoadhesivas, de suministro de fármacos y terapéuticas.

Ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables opcionales incluyen, pero no se limitan a conservantes, edulcorantes, antioxidantes, agentes quelantes, colorantes, potenciadores de la penetración y/o agentes aromatizantes. Las categorías de conservantes y antioxidantes no son mutuamente excluyentes, ya que algunos agentes pueden actuar tanto como un conservantes como un antioxidante.

Ejemplos no limitantes de conservantes incluyen p-hidroxibenzoato de metilo, sorbato de potasio, benzoatos de alquilo C¹²a C¹⁵, p-hidroxibenzoatos de alquilo, p-hidroxibenzoatos de propilo y butilo, extracto de aloe vera, ácido ascórbico, cloruro de benzalconio, ácido benzoico, ésteres de ácido benzoico de alcoholes C⁹a C¹⁵, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), aceite de ricino, alcoholes cetílicos, clorocresol, ácido cítrico, manteca de cacao, aceite de coco, diazolidinil urea, adipato de diisopropilo, dimetilpolisiloxano, DMDM hidantαna, etanol, ácidos grasos, alcoholes grasos, alcohol hexadecílico, ésteres de hidroxibenzoato, butilcarbamato de yodopropinilo, iso-nonanoato de isononilo, aceite de jojoba, aceite de lanolina, metilparabeno, aceite mineral, ácido oleico, aceite de oliva, poliéteres, éter butílico del polioxipropileno, éter cetílico del polioxipropileno, aceites de silicona, propionato de sodio, benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de disodio, ácido sórbico, ácido graso esteárico, vitamina E, acetato de vitamina E y derivados, ésteres, sales y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el conservante es o incluye p-hidroxibenzoato de metilo. En algunas realizaciones, el conservante es o incluye una fuente de vitamina C, tal como ácido ascórbico o un derivado del mismo, que incluye sales. En algunas realizaciones, el conservante es o incluye un bisulfito. Ejemplos no limitantes de sulfitos incluyen, pero no se limitan a bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, bisulfito de potasio y metabisulfito de potasio. En algunas realizaciones, el conservante es o incluye metabisulfito de sodio. En algunas realizaciones, el conservante es o incluye un ácido poliaminocarboxílico, tal como ácido edético (ácido etilendiaminotetraacético/EDTA). En algunas realizaciones, el conservante es o incluye ácido edético o un derivado del mismo, tal como una sal. En algunas realizaciones, el conservante es o incluye edetato disódico.

El conservante puede estar presente en cualquier cantidad adecuada, incluyendo de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 1,0 %, aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,5 % y aproximadamente 0,05 % a 0,25 % p/p de la composición. El conservante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,10 %, 0,15 %, 0,20 %, 0,25 %, 0,30 %, 0,35 %, 0,40 %, 0,45 %, 0,50 %, 0,55 %, 0,60 %, 0,65 %, 0,70 %, 0,75 %, 0,80 %, 0,85 %, 0,90 %, 0,95 % o 1,0 % p/p de la composición. En algunas realizaciones, el conservante es o incluye ácido ascórbico o una sal del mismo, y está presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 1,0 % p/p de la composición, incluyendo cualquier cantidad intermedia, tal como 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,10 %, 0,15 %, 0,20 %, 0,25 %, 0,30 %, 0,35%, 0,40 %, 0,45 %, 0,50 %, 0,55 %, 0,60 %, 0,65 %, 0,70 %, 0,75 %, 0,80 %, 0,85 %, 0,90 %, 0,95 % o 1,0 % p/p de la composición. En algunas realizaciones, el conservante es o incluye un bisulfito, tal como metabisulfito de sodio, y está presente en una cantidad de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,25 % p/p de la composición. incluyendo cualquier cantidad intermedia, tal como 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,10 %, 0,15 %, 0,20 %, 0,25 % p/p de la composición. En algunas realizaciones, el conservante es o incluye ácido edético o una sal del mismo tal como edetato disódico, y está presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,5 % p/p de la composición, incluyendo cualquier cantidad intermedia, tal como 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,10 %, 0,15 %, 0,20 %, 0,25 %, 0,30 %, 0,35%, 0,40 %, 0,45 % o 0,50 % p/p de la composición.

Ejemplos no limitantes de antioxidantes incluyen glutatión, quinolinas, polifenoles, carotenoides, metabisulfito de sodio, succinato de tocoferol, galato de propilo, hidroxitolueno butilado, butilhidroxianisol, flavonoides, una fuente de vitamina C, ácidos poliaminocarboxílicos, sulfitos y derivados de los mismos. Ejemplos no limitantes de fuentes de vitamina C para uso como conservante y/o antioxidante incluyen ácido ascórbico; palmitato de ascorbilo; dipalmitato L-ascorbato; L-ascorbato-2-sulfato de sodio; una sal ascórbica, tal como ascorbato de sodio, potasio o calcio; y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el antioxidante es una fuente de vitamina C. En algunas realizaciones, el antioxidante es ácido ascórbico o un derivado del mismo, que incluye sales. Un ejemplo no limitante de ácido poliaminocarboxílico es el ácido edético (ácido etilendiaminotetraacético/EDTA). En algunas realizaciones, el antioxidante es ácido edético o un derivado del mismo, tal como una sal. En algunas realizaciones, el antioxidante es edetato disódico. Ejemplos no limitantes de sulfitos incluyen, pero no se limitan a bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, bisulfito de potasio y metabisulfito de potasio. En algunas realizaciones, el antioxidante es un sulfito. En algunas realizaciones, el conservante es o incluye metabisulfito de sodio.

El antioxidante puede estar presente en cualquier cantidad adecuada, incluyendo de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 1,0 %, aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,5 % y aproximadamente 0,05 % a 0,25 % p/p de la composición. El antioxidante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,10 %, 0,15 %, 0,20 %, 0,25 %, 0,30 %, 0,35 %, 0,40 %, 0,45 %, 0,50 %, 0,55 %, 0,60 %, 0,65 %, 0,70 %, 0,75 %, 0,80 %, 0,85 %, 0,90 %, 0,95 % o 1,0 % p/p de la composición. En algunas realizaciones, el antioxidante es o incluye ácido ascórbico o una sal del mismo, y está presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 1,0 % p/p de la composición, incluyendo cualquier cantidad intermedia, tal como 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,10 %, 0,15 %, 0,20 %, 0,25 %, 0,30 %, 0,35%, 0,40 %, 0,45 %, 0,50 %, 0,55 %, 0,60 %, 0,65 %, 0,70 %, 0,75 %, 0,80 %, 0,85 %, 0,90 %, 0,95 % o 1,0 % p/p de la composición. En algunas realizaciones, el antioxidante es o incluye un bisulfito, tal como metabisulfito de sodio, y está presente en una cantidad de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,25 % p/p de la composición, incluyendo cualquier cantidad intermedia, tal como 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,10 %, 0,15 %, 0,20 %, 0,25 % p/p de la composición. En algunas realizaciones, el antioxidante es o incluye ácido edético o una sal del mismo tal como edetato disódico, y está presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,5 % p/p de la composición, incluyendo cualquier cantidad intermedia, tal como 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,10 %, 0,15 %, 0,20 %, 0,25 %, 0,30 %, 0,35%, 0,40 %, 0,45 % o 0,50 % p/p de la composición.

Como se señaló arriba, algunos agentes conservantes son antioxidantes y vice versa. Ejemplos de conservantes que también actúan como antioxidantes incluyen los sulfitos, ácidos poliaminocarboxílicos y fuentes de vitamina C arriba comentadas. Estos agentes pueden estar presentes en cualquier cantidad adecuada, incluyendo las cantidades arriba ilustradas.

En determinadas realizaciones (por ejemplo, cuando la composición es auto-conservante), las composiciones están sustancialmente libres de o libres de conservantes, antioxidantes, o ambos, tales como están libres o sustancialmente libres de uno o más o todos los conservantes arriba enumerados, y/o están libres o sustancialmente libres de uno o más o todos los antioxidantes arriba enumerados. En estas realizaciones, las composiciones pueden estar sustancialmente libres o libres de hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), o ambos.

En algunas realizaciones, las composiciones pueden comprender, además, un potenciador de la penetración. En algunas realizaciones, el potenciador de la penetración es o comprende propilenglicol. En algunas realizaciones, el potenciador de la penetración es o comprende uno o más de propilenglicol PECEOL™ (monooleato de glicerilo tipo 40), LABRAFAC™ PG (dicaprilocaprato de propilenglicol), PLUROL® OLEIQUE CC497 (poliglicerilo-3 dioleato), LABRAFIL® CS1944 (oleoil polioxil-6 glicéridos) y éter monoetílico de dietilenglicol.

Ejemplos no limitantes de edulcorantes incluyen sucralosa, acesulfamo potásico, sorbitol, rebaudiósido A, rebaudiósido B, rebaudiósido C, rebaudiósido D, rebaudiósido E, rebaudiósido F, dulcósido A, dulcósido B, rubusósido, estevia, esteviósido, mogrósido IV, mogrósido V, sorbitol, edulcorante Luo Han Guo, siamenósido, monatina y sus sales (monatina SS, RR, RS, SR), curculina, ácido glicirrícico y sus sales, taumatina, monelina, mabinlina, brazzeína, hernandulcina, filodulcina, glicifilina, floridzina, trilobatina, baiyunósido, osladina, polipodósido A, pterocariósido A, pterocariósido B, mukuroziósido, flomisósido I, periandrina I, abrósido A, ciclocariosido I y otras sales, aspartamo, alitamo, sacarina, neohesperidina dihidrochalcona, ciclamato, neotamo, éster 1-metílico de N-[N-[3-(3-hidroxi-4-metoxifenil)propil]-L-a-aspartil]-L-fenilalanina, éster 1-metílico de N-[N-[3-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-3-metilbutil]-L-a-aspartil]-L-fenilalanina, éster 1-metílico de N-[N-[3-(3-metoxi-4-hidroxifenil)propil]-L-a-aspartil]-L-fenilalanina, y sales y combinaciones de los mismos. El edulcorante puede estar presente en cualquier cantidad adecuada, incluyendo de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,5 %, de aproximadamente 0,005 % a aproximadamente 0,5 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,5 % y de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,5 % p/p. de la composición, tal como aproximadamente 0,001 %, aproximadamente 0,002 %, aproximadamente 0,003 %, aproximadamente 0,004 %, aproximadamente 0,005 %, aproximadamente 0,006 %, aproximadamente 0,007 %, aproximadamente 0,008 %, aproximadamente 0,009 %, aproximadamente 0,01 %, aproximadamente 0,02 %, aproximadamente 0,03 %, aproximadamente 0,04 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,06 %, aproximadamente 0,07 %, aproximadamente 0,08 %, aproximadamente 0,09 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,4 % o aproximadamente 0,5 % p/p de la composición. En algunas realizaciones, el edulcorante es o incluye sucralosa. La sucralosa puede estar presente en cualquier cantidad adecuada, incluyendo de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,5 % p/p de la composición, o de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,5 % p/p de la composición, de aproximadamente 0,005 % a aproximadamente 0,5 % o de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,5 % p/p de la composición. Cantidades adecuadas de sucralosa incluyen, pero no se limitan a aproximadamente 0,001 %, aproximadamente 0,002 %, aproximadamente 0,003 %, aproximadamente 0,004 %, aproximadamente 0,005 %, aproximadamente 0,006 %, aproximadamente 0,007 %, aproximadamente 0,008 %, aproximadamente 0,009 %, aproximadamente 0,01 %, aproximadamente 0,02 %, aproximadamente 0,03 %, aproximadamente 0,04 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,06 %, aproximadamente 0,07 %, aproximadamente 0,08 %, aproximadamente 0,09 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,4 % o aproximadamente 0,5% p/p de la composición. Por ejemplo, la sucralosa puede estar presente en una cantidad de 0,005 %, 0,01 % o 0,10 % p/p de la composición.

Ejemplos no limitantes de agentes quelantes incluyen ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y ácido cítrico, hidratos de los mismos, sales de los mismos e hidratos de sales de los mismos. Ejemplos de agentes quelantes de este tipo incluyen sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético, sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético dihidrato y ácido cítrico monohidrato. Si se desea, se pueden utilizar diversas combinaciones de agentes quelantes. Como se indicó anteriormente, el EDTA también se puede utilizar como un conservante o antioxidante.

Ejemplos no limitantes de colorantes incluyen pigmentos disponibles comercialmente tales como laca alumínica FD&C Azul N° 1, FD&C Azul N° 2, otros colores FD&C Azul, dióxido de titanio, óxido de hierro y/o combinaciones de los mismos.

ejemplos no limitantes de agentes aromatizantes incluyen sabor a bayas, sabor a tutti-frutti, sabor a caramelo, sabor a cerveza de raíz, sabor a nata, sabor a chocolate, sabor a menta piperita, sabor a menta verde, sabor a sabor a caramelo de azúcar con mantequilla y sabor a gaulteria, y combinaciones de los mismos. Agentes aromatizantes de bayas adecuados incluyen cereza negra, fresa, cereza, arándano, frambuesa y similares. En algunas realizaciones, la composición comprende un sabor a frambuesa, tutti-frutti o caramelo.

Las identidades y cantidades de los excipientes se pueden seleccionar y ajustar para lograr el efecto deseado conservando al mismo tiempo las propiedades deseadas de la composición en su conjunto. En algunas realizaciones, la composición incluye aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 10 %, o aproximadamente 0,03 % a aproximadamente 9 %, o aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 7 %, o aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 3 %, o aproximadamente 0,02 % a aproximadamente 2,5 %, o aproximadamente 0,03 % a aproximadamente 2,5 %, o aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 2,5 %, o aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2 %, o aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1,5 %, o aproximadamente 1 % a aproximadamente 1,5 % p/p de excipientes. La composición puede incluir aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 10 % p/p de excipientes, tales como aproximadamente 0,01 %, aproximadamente 0,02 %, aproximadamente 0,03 %, aproximadamente 0,04 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,06 %, aproximadamente 0,07 %, aproximadamente 0,08 %, aproximadamente 0,09 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,6 %, aproximadamente 0,7 %, aproximadamente 0,8 %, aproximadamente 0,9 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 % o aproximadamente 10 % p/p de excipientes. La composición puede incluir aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5 % p/p de excipientes. El producto farmacéutico puede comprender aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 1 % p/p de excipientes.

Las composiciones farmacéuticas mucoadhesivas descritas en esta memoria pueden formularse para administración oral o rectal. Por ejemplo, la composición puede formularse para la administración oral formulando en dosis y cantidades adecuadas para administración oral con excipientes adecuados para la administración oral, o puede formularse para administración rectal formulando en dosis y cantidades adecuadas para la administración rectal con excipientes adecuados para la administración rectal.

También se proporcionan en esta memoria envases de dosis unitarias de las composiciones para la administración oral o rectal, tales como una bolsa o jeringa que contiene una dosis unitaria de la composición. En algunas realizaciones, un envase de dosis unitaria incluye de aproximadamente 1 mL a aproximadamente 20 mL, de aproximadamente 1 mL a aproximadamente 10 mL, de aproximadamente 2 mL a aproximadamente 5 mL, incluyendo aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 mL y cantidades entre cualquiera de estos valores.

También se proporcionan en esta memoria composiciones para la administración oral o rectal que están configuradas para envases multidosis, tales como bolsas o jeringas, cada una de las cuales contiene una dosis de la composición. En algunas realizaciones, el envase multidosis incluye de aproximadamente 1 mL a aproximadamente 20 mL, de aproximadamente 1 mL a aproximadamente 10 mL, de aproximadamente 2 mL a aproximadamente 5 mL, incluyendo aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 mL y cantidades entre cualquiera de estos valores. En algunas realizaciones, el envase de dosis múltiples contiene dosis para 1 semana de tratamiento, 2 semanas de tratamiento, 3 semanas de tratamiento, 4 semanas de tratamiento, 1 mes de tratamiento, 2 meses de tratamiento o 3 meses de tratamiento.

Propiedades Mucoadhesivas

En cualesquiera realizaciones, las composiciones farmacéuticas mucoadhesivas descritas en esta memoria exhiben una viscosidad o trabajo de adhesión tal que se adhieren a superficies mucosas, tales como el tejido mucoso esofágico o rectal.

En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición se adhiere a la mucosa esofágica o rectal durante al menos 0,5 minutos, incluyendo un período de tiempo de 5 minutos hasta el momento en que se administrará la siguiente dosis. Por lo tanto, para una dosificación dos veces al día, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición puede adherirse durante hasta 10 horas o hasta 12 horas. Para una dosificación de tres veces al día, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición puede adherirse durante hasta 6 horas o hasta 8 horas. Para una dosificación de cuatro veces al día, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición puede adherirse durante hasta 4 horas o hasta 6 horas.

En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición se adhiere a la mucosa esofágica o rectal durante al menos 0,5 minutos, al menos 5 minutos, al menos 10 minutos, al menos 15 minutos, o al menos 20 minutos, o al menos 25 minutos, o al menos 30 minutos, o al menos 35 minutos, o al menos 40 minutos, o al menos 45 minutos, o al menos 50 minutos, o al menos 55 minutos, o al menos 60 minutos, o al menos 65 minutos, o al menos 75 minutos, o al menos 75 minutos, después de la administración. En algunas realizaciones, la composición se adhiere al tejido de la mucosa esofágica o rectal durante al menos 30 minutos después de la administración. En algunas realizaciones, la composición se adhiere al tejido de la mucosa esofágica o rectal durante al menos 45 minutos después de la administración. En algunas realizaciones, la composición se adhiere al tejido de la mucosa esofágica o rectal durante al menos 60 minutos después de la administración. En algunas realizaciones, la composición se adhiere al tejido de la mucosa esofágica o rectal durante al menos 75 minutos después de la administración.

En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición se adhiere a la mucosa esofágica o rectal durante aproximadamente 0,5 minutos a aproximadamente 75 minutos, incluyendo aproximadamente 0,5 minutos, aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 25 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 35 minutos, aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 50 minutos, aproximadamente 55 minutos, aproximadamente 60 minutos, aproximadamente 65 minutos y aproximadamente 75 minutos, después de la administración. En algunas realizaciones, la composición se adhiere al tejido de la mucosa esofágica o rectal durante aproximadamente 30 minutos después de la administración. En algunas realizaciones, la composición se adhiere al tejido de la mucosa esofágica o rectal durante aproximadamente 45 minutos después de la administración. En algunas realizaciones, la composición se adhiere al tejido de la mucosa esofágica o rectal durante aproximadamente 60 minutos después de la administración. En algunas realizaciones, la composición se adhiere al tejido de la mucosa esofágica o rectal durante aproximadamente 75 minutos después de la administración. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición se adhiere a la mucosa esofágica o rectal durante 0,5 minutos a 12 horas, 0,5 minutos a 8 horas, 0,5 minutos a 6 horas o 0,5 minutos a 4 horas. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición se adhiere a la mucosa esofágica o rectal durante 0,5 minutos, 5 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas o aproximadamente 12 horas. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición se adhiere a la mucosa esofágica o rectal durante 5 minutos a 12 horas, 5 minutos a 8 horas, 5 minutos a 6 horas o 5 minutos a 4 horas. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición se adhiere a la mucosa esofágica o rectal durante 30 minutos a 12 horas, 30 minutos a 8 horas, 30 minutos a 6 horas o 30 minutos a 4 horas. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición se adhiere a la mucosa esofágica o rectal durante 45 minutos a 12 horas, 45 minutos a 8 horas, 45 minutos a 6 horas o 45 minutos a 4 horas. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición se adhiere a la mucosa esofágica o rectal durante 1 a 12 horas, 1 a 8 horas, 1 a 6 horas o 1 a 4 horas.

Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "Trabajo de Adhesión" se refiere al trabajo (fuerza) necesario para desalojar la composición de una superficie. El trabajo de adhesión mide la capacidad adhesiva de una composición, que puede necesitar resistir fuerzas que la desalojarían del sitio de acción previsto (p. ej., fuerzas tales como saliva, comida, líquido y contracciones musculares). El trabajo de adhesión puede evaluarse mediante metodologías conocidas en la técnica, como se ilustra en los ejemplos. Por ejemplo, el trabajo de adhesión se puede evaluar utilizando el analizador de textura TA-TX2 (Stable Micro Systems, Reino Unido) a temperatura ambiente, aplicando 1 mL de composición a una membrana de ensayo TUFFRYN® HT-450 con filtro de 0,45 μm (polisulfona hidrófila) ( Pall Corp.), y registrando la fuerza necesaria para desprender la composición en función del alargamiento.

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas mucoadhesivas descritas en esta memoria exhiben un trabajo de adhesión de aproximadamente 150 a aproximadamente 350 g/s, o de 150 a 350 g/s, cuando se evalúa como se recoge en el Ejemplo 2.

En algunas realizaciones, la viscosidad y/o las propiedades mucoadhesivas de las composiciones son sustancialmente consistentes a lo largo de una temperatura biológicamente relevante que oscila entre 20-40 °C o 30-40 °C, tal como se ilustra en las Figs. 6A y 6B. La consistencia de estas propiedades a lo largo de estos intervalos de temperaturas distingue aún más estas realizaciones de los geles termosensibles (p. ej., termorreversibles).

Si bien no se desea limitarse a teoría alguna, se cree que estas propiedades mucoadhesivas mejoran el efecto terapéutico de las composiciones, tal como proporcionando un contacto mejorado y/o prolongado entre la composición de corticosteroides y el sitio de tratamiento objetivo, tal como tejido esofágico o rectal mucoso, para una suministro mejorado del fármaco y/o un efecto prolongado.

En algunas realizaciones, las composiciones que tienen las propiedades mucoadhesivas descritas en esta memoria también tienen una viscosidad fluida a temperatura ambiente y/o temperatura corporal. En determinadas de estas realizaciones, la viscosidad es aproximadamente de 1.000 a 10.000 cps a temperatura ambiente y/o temperatura corporal, tal como 3000-9000 cps o 5000-7000 cps a temperatura ambiente y/o temperatura corporal. Cabe señalar que 1 cps se convierte en 1 mPa.s.

Con respecto a realizaciones específicas, se descubrió sorprendentemente que las composiciones que comprenden un corticosteroide en un sistema mucoadhesivo que comprende goma xantana, glicerol y agua (con un tampón ácido cítrico) exhiben una combinación inesperada de propiedades deseables que incluyen exhibir una mucoadhesión sorprendentemente buena y también ser auto-conservantes.

Las composiciones farmacéuticas mucoadhesivas descritas en esta memoria pueden exhibir una buena estabilidad al almacenamiento. Por ejemplo, las composiciones pueden ser estables durante al menos 1 mes en condiciones de ensayo de estabilidad aceleradas, o al menos 1 año en condiciones de almacenamiento a temperatura y humedad ambiente. Una composición puede ser estable durante al menos 1 mes cuando se almacena a 40 °C y 75 % de humedad relativa. Una composición puede ser estable durante al menos 1 año cuando se almacena a 25 °C y 60 % de humedad relativa.

Composiciones Ejemplares

En algunas realizaciones, la composición puede incluir (a) budesonida en una cantidad de 0,02 a 0,06 % p/p de la composición, (b) un vehículo que comprende glicerol en una cantidad de 40 a 70 % p/p de la composición, (c) un agente modificador de la reología que comprende goma xantana en una cantidad de 0,25 a 1,5 % p/p de la composición (p. ej., 0,5 a 1,5 % p/p o 0,75 a 1,25 % p/p), (d) un tampón ácido cítrico acuoso a pH 5 ± 0,1, (e) opcionalmente, sucralosa en una cantidad de 0,05 a 0,5 % p/p de la composición o de 0,01 a 0,5 % p/p de la composición, y (f) opcionalmente, propilenglicol en una cantidad de hasta 20 % p/p de la composición (p. ej, aproximadamente 0,5 % a 20 % p/p, o aproximadamente 10 % a 20 % p/p).

En algunas realizaciones, la composición puede incluir (a) budesonida en una cantidad de 0,02 a 0,06 % p/p de la composición, (b) un vehículo que comprende glicerol en una cantidad de 40 a 70 % p/p de la composición, (c) un agente modificador de la reología que comprende goma xantana en una cantidad de 0,25 a 1,5 % p/p de la composición (p. ej., 0,5 a 1,5 % p/p o 0,75 a 1,25 % p/p), (d) un tampón ácido cítrico acuoso a pH 5 ± 0,1, (e) opcionalmente, sucralosa en una cantidad de 0,001 a 0,5 % p/p de la composición, y (f) opcionalmente, propilenglicol en una cantidad de hasta 20 % p/p de la composición (p. ej., aproximadamente 0,5 % p/p a 20 % p/p, o aproximadamente 10 % a 20 % p/p).

En algunas realizaciones, la composición puede incluir (a) budesonida en una cantidad de aproximadamente 0,05 % p/p de la composición, (b) glicerol en una cantidad de aproximadamente 50 % p/p de la composición y (c) un agente modificador de la reología en una cantidad de aproximadamente 1 % p/p de la composición.

También se describe, pero no se reivindica, que la composición puede incluir (a) fluticasona en una cantidad de 0,01 a 0,1 % p/p de la composición, (b) un vehículo que comprende glicerol en una cantidad de 40 a 70 % p/p de la composición, (c) un agente modificador de la reología que comprende goma xantana en una cantidad de 0,25 a 1,5 % p/p de la composición (p. ej., 0,5 a 1,5 % p/p o 0,75 a 1,25 % p/p), (d) opcionalmente, un tampón ácido cítrico acuoso a pH 4.5 a 5,5 (p. ej., a pH 5 ± 0,1), (e) opcionalmente, sucralosa en una cantidad de 0,05 a 0,5 % p/p de la composición o de 0,01 a 0,5 % p/p de la composición, y (f) opcionalmente, propilenglicol en una cantidad de hasta 20 % p/p de la composición (p. ej., aproximadamente 0,5 % a 20 % p/p, o aproximadamente 10 % a 20 % p/p).

También se describe, pero no se reivindica, que la composición puede incluir (a) fluticasona en una cantidad de 0,01 a 0,1 % p/p de la composición, (b) un vehículo que comprende glicerol en una cantidad de 40 a 70 % p/p de la composición, (c) un agente modificador de la reología que comprende goma xantana en una cantidad de 0,25 a 1,5 % p/p de la composición (p. ej., 0,5 a 1,5 % p/p o 0,75 a 1,25 % p/p), (d) opcionalmente, un tampón ácido cítrico acuoso a pH 4.5 a 5,5 (p. ej., a pH 5 ± 0,1), (e) opcionalmente, sucralosa en una cantidad de 0,001 a 0,5 % p/p de la composición, y (f) opcionalmente, propilenglicol en una cantidad de hasta 20 % p/p de la composición (p. ej., aproximadamente 0,5 % p/p a 20 % p/p, o aproximadamente 10 % a 20 % p/p).

En algunas realizaciones, la composición puede incluir (a) fluticasona en una cantidad de aproximadamente 0,05 % p/p de la composición, (b) glicerol en una cantidad de aproximadamente 50 % p/p de la composición y (c) agente modificador de la reología que comprende goma xantana en una cantidad de aproximadamente 1 % p/p de la composición.

También se describe, pero no se reivindica, que la composición puede incluir (a) ciclesonida en una cantidad de 0,01 a 0,1 % p/p de la composición, (b) un vehículo que comprende glicerol en una cantidad de 40 a 70 % p/p de la composición, (c) un agente modificador de la reología que comprende goma xantana en una cantidad de 0,25 a 1,5 % p/p de la composición (p. ej., 0,5 a 1,5 % p/p o 0,75 a 1,25 % p/p), (d) opcionalmente, un tampón ácido cítrico acuoso a pH 4.5 a 5,5 (p. ej., a pH 5 ± 0,1), (e) opcionalmente, sucralosa en una cantidad de 0,05 a 0,5 % p/p de la composición o de 0,01 a 0,5 % p/p de la composición, y (f) opcionalmente, propilenglicol en una cantidad de hasta 20 % p/p de la composición (p. ej., aproximadamente 0,5 % a 20 % p/p, o aproximadamente 10 % a 20 % p/p).

También se describe, pero no se reivindica, que la composición puede incluir (a) ciclesonida en una cantidad de 0,01 a 0,1 % p/p de la composición, (b) un vehículo que comprende glicerol en una cantidad de 40 a 70 % p/p de la composición, (c) un agente modificador de la reología que comprende goma xantana en una cantidad de 0,25 a 1,5 % p/p de la composición (p. ej., 0,5 a 1,5 % p/p o 0,75 a 1,25 % p/p), (d) opcionalmente, un tampón ácido cítrico acuoso a pH 4.5 a 5,5 (p. ej., a pH 5 ± 0,1), (e) opcionalmente, sucralosa en una cantidad de 0,001 a 0,5 % p/p de la composición, y (f) opcionalmente, propilenglicol en una cantidad de hasta 20 % p/p de la composición (p. ej., aproximadamente 0,5 % a 20 % p/p, o aproximadamente 10 % a 20 % p/p).

En algunas realizaciones, la composición puede incluir (a) ciclesonida en una cantidad de aproximadamente 0,05 % p/p de la composición, (b) glicerol en una cantidad de aproximadamente 50 % p/p de la composición y (c) un agente modificador de la reología que comprende goma xantana en una cantidad de aproximadamente 1 % p/p de la composición.

Métodos de Fabricación

También se proporcionan en esta memoria procedimientos para preparar las composiciones farmacéuticas mucoadhesivas descritas en esta memoria. En general, las composiciones pueden prepararse mediante técnicas conocidas en la técnica, a la vista de la siguiente guía.

En general, las composiciones se preparan combinando los componentes y combinándolos o mezclándolos. En cualquier realización, la mezcladura puede comprender una mezcladura de alto cizallamiento, a baja o alta velocidad. La mezcladura también puede realizarse con una hélice de tipo marino o un mezclador planetario.

Si bien los componentes se pueden combinar en cualquier orden, en algunas realizaciones, el corticosteroide se mezcla con los componentes del vehículo antes de mezclarlo con el agente modificador de la reología. En realizaciones de este tipo, la cantidad y la identidad del vehículo utilizado se pueden seleccionar de manera que el corticosteroide permanezca disuelto o suspendido cuando se mezcla con el agente modificador de la reología. En cualesquiera realizaciones, el agente modificador de la reología se puede mezclar con el corticosteroide a temperatura ambiente.

En algunas realizaciones, el corticosteroide se mezcla primero con los componentes del vehículo, y luego se añaden y mezclan otros componentes secos (p. ej., en polvo) de la composición, tales como agentes tampón, edulcorantes y otros excipientes, antes de la adición del agente modificador de la reología.

En realizaciones alternativas, el corticosteroide y otros componentes secos de la composición (p. ej., agentes tampón, edulcorantes y otros excipientes) se mezclan junto con los componentes del vehículo, antes de la adición del agente modificador de la reología.

En cualquiera de estas realizaciones, el corticosteroide y, opcionalmente, otros componentes secos, se pueden añadir primero al agua antes de la adición de los componentes del vehículo (p. ej., glicerol). Véase, p. ej., la Fig. 1. En cualquier realización, el agente modificador de la reología se puede añadir con o sin componentes de vehículo adicionales. En realizaciones en las que está presente agua, se puede añadir agua adicional después de añadir el agente modificador de la reología.

Por lo tanto, en algunas realizaciones, un método para preparar una composición como se describe en esta memoria comprende (a) disolver o suspender un corticosteroide en un vehículo y (b) mezclar la solución o suspensión de corticosteroide con un agente modificador de la reología. En algunas realizaciones, los métodos comprenden, además, añadir agua. En algunas realizaciones, los métodos comprenden, además, añadir un tampón de carácter ácido acuoso. En algunas realizaciones, los métodos comprenden, además, añadir uno o más excipientes opcionales.

Por lo tanto, en otras realizaciones, un método para preparar una composición como se describe en esta memoria comprende (a) añadir el corticosteroide y otros componentes secos de la composición (p. ej., tampones, edulcorantes y otros excipientes) al agua y mezclar; (b) añadir una primera porción del vehículo (p. ej., glicerol) y mezclar; (c) añadir una segunda porción del vehículo y el agente de ajuste de la reología y mezclar; y (d) añadir agua y mezclar. Véase, p. ej., la Fig. 1.

Composiciones para Uso en Métodos Terapéuticos

También se proporcionan en esta memoria composiciones para uso en métodos para administrar un corticosteroide a un sujeto que lo necesite, que comprenden administrar por vía oral o rectal al sujeto una composición como se describe en esta memoria. En algunas realizaciones, el método es eficaz para suministrar el corticosteroide al esófago del sujeto. En algunas realizaciones, el método es eficaz para suministrar el corticosteroide a la mucosa del recto o la mucosa del colon del sujeto.

En algunas realizaciones, tales como composiciones para uso en el tratamiento de EoE e IBD, el suministro local del corticosteroide es terapéuticamente eficaz. Es decir, el corticosteroide es localmente activo contra la afección que se está tratando. En realizaciones de este tipo, puede resultar ventajoso evitar o minimizar ea suministro sistémico, tal como evitar efectos sistémicos no previstos o no deseados del corticosteroide. Por lo tanto, en algunas realizaciones, se formula una composición como se describe en esta memoria para administración local. Sin embargo, puede haber circunstancias (incluyendo en el contexto del tratamiento de EoE e IBD) en las que se desea al menos una permeación parcial del corticosteroide hacia o a través del tejido mucoso (p. ej., tejido esofágico, rectal o colónico) para lograr una eficacia terapéutica. Por ejemplo, en algunas realizaciones, puede desearse una permeación, al menos parcial, en el tejido submucoso para lograr una eficacia terapéutica. Por lo tanto, en algunas realizaciones, se formula una composición como se describe en esta memoria para lograr al menos una permeación parcial dentro o a través del tejido mucoso.

En algunas realizaciones, la composición para uso en un método es eficaz para proporcionar un suministro prolongado de corticosteroide al esófago del sujeto, tal como un suministro durante al menos 0,5 minutos, 5 minutos o al menos 10 minutos o al menos 15 minutos. o al menos 20 minutos, o al menos 25 minutos, o al menos 30 minutos, o al menos 35 minutos, o al menos 40 minutos, o al menos 45 minutos, o al menos 50 minutos, o al menos 55 minutos, o al menos al menos 60 minutos, o al menos 65 minutos, o al menos 75 minutos. En algunas realizaciones, el método es eficaz para proporcionar una administración prolongada de corticosteroide al esófago del sujeto, tal como suministro, desde aproximadamente 0,5 minutos hasta aproximadamente 75 minutos, incluyendo aproximadamente 0,5 minutos, aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 25 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 35 minutos, aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 50 minutos, aproximadamente 55 minutos, aproximadamente 60 minutos, aproximadamente 65 minutos, aproximadamente 70 minutos y aproximadamente 75 minutos.

En algunas realizaciones, la composición para uso en un método es eficaz para proporcionar un suministro prolongado del corticosteroide al esófago del sujeto, tal como un suministro de 0,5 minutos a 12 horas, de 0,5 minutos a 8 horas, de 0,5 minutos a 6 horas o de 0,5 minutos a 4 horas. En algunas realizaciones, el método es eficaz para proporcionar un suministro prolongado del corticosteroide al esófago del sujeto durante de 5 minutos a 12 horas, de 5 minutos a 8 horas, de 5 minutos a 6 horas o de 5 minutos a 4 horas. En algunas realizaciones, el método es eficaz para proporcionar un suministro prolongado del corticosteroide al esófago del sujeto durante de 30 minutos a 12 horas, de 30 minutos a 8 horas, de 30 minutos a 6 horas o de 30 minutos a 4 horas. En algunas realizaciones, el método es eficaz para proporcionar un suministro prolongado del corticosteroide al esófago del sujeto de 45 minutos a 12 horas, de 45 minutos a 8 horas, de 45 minutos a 6 horas o de 45 minutos a 4 horas. En algunas realizaciones, el método es eficaz para proporcionar un suministro prolongado del corticosteroide al esófago del sujeto de 1 a 12 horas, de 1 a 8 horas, de 1 a 6 horas o de 1 a 4 horas. En algunas realizaciones, el método es eficaz para proporcionar un suministro prolongado del corticosteroide al esófago del sujeto, tal como suministro durante aproximadamente 0,5 minutos, aproximadamente 1 minuto, aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 50 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 11 horas o aproximadamente 12 horas.

En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición se adhiere a la mucosa esofágica o rectal durante un período de tiempo hasta el momento en que se ha de administrar la siguiente dosis. Por tanto, para una dosificación dos veces al día, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición puede adherirse durante hasta 10 horas o hasta 12 horas, tal como de aproximadamente 1 hora a 10 horas o de aproximadamente 1 hora a 12 horas. En algunas realizaciones, para una dosificación dos veces al día, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición puede adherirse durante aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 11 horas o aproximadamente 12 horas. Para una dosificación tres veces al día, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición puede adherirse durante hasta 6 horas o hasta 8 horas, tal como de aproximadamente 1 hora a 6 horas o de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 8 horas. En algunas realizaciones, para una dosificación tres veces al día, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición puede adherirse durante aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas o aproximadamente 8 horas. Para una dosificación cuatro veces al día, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición puede adherirse durante hasta 4 horas o hasta 6 horas, tal como de aproximadamente 1 hora a 4 horas o de aproximadamente 1 hora a 6 horas. En algunas realizaciones, para una dosificación cuatro veces al día, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición puede adherirse durante aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas o aproximadamente 6 horas.

En algunas realizaciones, el sujeto puede sufrir o correr el riesgo de desarrollar una afección inflamatoria del tracto gastrointestinal superior, particularmente el esófago. En algunas realizaciones, el sujeto puede sufrir o tener riesgo de desarrollar esofagitis eosinofílica (EoE). En algunas realizaciones, el sujeto puede ser un niño (p. ej., hasta 18 años, incluyendo hasta 10 años) o un adulto.

En realizaciones relacionadas con composiciones para uso en el tratamiento de EoE, dosis adecuadas de budesonida pueden ser de hasta 1 mg/día para niños menores de 10 años y hasta 2 mg diarios para pacientes mayores, dosis adecuadas de fluticasona pueden ser de 440 μg a 880 μg dos veces al día para adultos y de 88 μg a 440 μg de dos a cuatro veces al día para niños (hasta la dosis máxima para adultos), y dosis adecuadas de ciclesonida pueden ser de aproximadamente 320 μg dos veces al día para niños. El tratamiento puede comprender dosis repetidas de una a cuatro veces al día y puede continuarse durante 1 día o más, 3 días o más, 7 días o más, una semana o más, dos semanas o más, tres semanas o más, cuatro semanas o más, cinco semanas o más, seis semanas o más, siete semanas o más u ocho semanas o más.

En algunas realizaciones, la composición para uso en el método es eficaz para proporcionar un suministro prolongado de corticosteroide al recto o colon del sujeto, tal como un suministro durante al menos 0,5 minutos, al menos 5 minutos, al menos 10 minutos, al menos 15 minutos, o al menos 20 minutos, o al menos 25 minutos, o al menos 30 minutos, o al menos 35 minutos, o al menos 40 minutos, o al menos 45 minutos, o al menos 50 minutos, o al menos 55 minutos, o al menos al menos 60 minutos, o al menos 65 minutos, o al menos 70 minutos, o al menos 75 minutos. En algunas realizaciones, el método es eficaz para proporcionar un suministro prolongado de corticosteroide al recto o colon del sujeto, tal como suministro desde aproximadamente 0,5 minutos hasta aproximadamente 75 minutos, incluyendo aproximadamente 0,5 minutos, 5 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 25 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 35 minutos, aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 50 minutos, aproximadamente 55 minutos, aproximadamente 60 minutos, aproximadamente 65 minutos, aproximadamente 70 minutos y aproximadamente 75 minutos.

En algunas realizaciones, la composición para uso en el método es eficaz para proporcionar un suministro prolongado del corticosteroide al recto o colon del sujeto, tal como un suministro de 0,5 minutos a 12 horas, de 0,5 minutos a 8 horas, de 0,5 minutos a 6 horas o de 0,5 minutos a 4 horas. En algunas realizaciones, el método es eficaz para proporcionar un suministro prolongado del corticosteroide al recto o colon del sujeto de 5 minutos a 12 horas, de 5 minutos a 8 horas, de 5 minutos a 6 horas o de 5 minutos a 4 horas. En algunas realizaciones, el método es eficaz para proporcionar un suministro prolongado del corticosteroide al recto o colon del sujeto de 30 minutos a 12 horas, de 30 minutos a 8 horas, de 30 minutos a 6 horas o de 30 minutos a 4 horas. En algunas realizaciones, el método es eficaz para proporcionar un suministro prolongado del corticosteroide al recto o colon del sujeto de 45 minutos a 12 horas, de 45 minutos a 8 horas, de 45 minutos a 6 horas o de 45 minutos a 4 horas. En algunas realizaciones, el método es eficaz para proporcionar un suministro prolongado del corticosteroide al recto o colon del sujeto de 1 a 12 horas, de 1 a 8 horas, de 1 a 6 horas o de 1 a 4 horas. En algunas realizaciones, el método es eficaz para proporcionar un suministro prolongado del corticosteroide al recto o colon del sujeto, tal como suministro durante aproximadamente 0,5 minutos, aproximadamente 1 minuto, aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 50 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 11 horas o aproximadamente 12 horas.

En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición se adhiere a la mucosa esofágica o rectal durante un período de tiempo hasta el momento en que se ha de administrar la siguiente dosis. Por tanto, para una dosificación dos veces al día, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición puede adherirse durante hasta 10 horas o hasta 12 horas, tal como de aproximadamente 1 hora a 10 horas o de aproximadamente 1 hora a 12 horas. En algunas realizaciones, para una dosificación dos veces al día, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición puede adherirse durante aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 11 horas o aproximadamente 12 horas. Para una dosificación tres veces al día, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición puede adherirse durante hasta 6 horas o hasta 8 horas, tal como de aproximadamente 1 hora a 6 horas o de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 8 horas. En algunas realizaciones, para una dosificación tres veces al día, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición puede adherirse durante aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas o aproximadamente 8 horas. Para una dosificación cuatro veces al día, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición puede adherirse durante hasta 4 horas o hasta 6 horas, tal como de aproximadamente 1 hora a 4 horas o de aproximadamente 1 hora a 6 horas. En algunas realizaciones, para una dosificación cuatro veces al día, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición puede adherirse durante aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas o aproximadamente 6 horas. En algunas realizaciones, el sujeto puede sufrir o correr el riesgo de desarrollar una afección inflamatoria del colon y/o recto. En algunas realizaciones, el sujeto puede sufrir o tener riesgo de desarrollar IBD, tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. En algunas realizaciones, el sujeto puede ser un niño (p. ej., hasta 18 años, incluyendo hasta 10 años) o un adulto.

En realizaciones relacionadas con composiciones para uso en el tratamiento de IBD, dosis adecuadas de budesonida pueden ser de hasta 1 mg/día para niños menores de 10 años y hasta 2 mg diarios para pacientes mayores, dosis adecuadas de fluticasona pueden ser de 440 μg a 880 μg dos veces al día para adultos y de 88 μg a 440 μg de dos a cuatro veces al día para niños (hasta la dosis máxima para adultos), y dosis adecuadas de ciclesonida pueden ser de aproximadamente 320 μg dos veces al día para niños. El tratamiento puede comprender dosis repetidas de una a cuatro veces al día y puede continuarse durante 1 día o más, 3 días o más, 7 días o más, una semana o más, dos semanas o más, tres semanas o más, cuatro semanas o más, cinco semanas o más, seis semanas o más, siete semanas o más u ocho semanas o más.

También se proporcionan en esta memoria composiciones para uso en métodos para tratar una afección inflamatoria del esófago, incluyendo esofagitis eosinofílica, que comprende administrar por vía oral a un sujeto que lo necesite una composición como se describe en esta memoria. Como se señaló anteriormente, un sujeto adecuado puede sufrir una o más afecciones inflamatorias del esófago, incluyendo la esofagitis eosinofílica.

También se proporcionan en esta memoria composiciones para uso en métodos para tratar una afección inflamatoria del intestino, incluyendo IBD, que comprende administrar por vía oral o rectal a un sujeto que lo necesite una composición como se describe en esta memoria. Como se señaló anteriormente, un sujeto adecuado puede sufrir una o más afecciones inflamatorias del intestino, incluyendo la esofagitis eosinofílica y la enfermedad de Crohn. Las composiciones para uso en métodos de este tipo pueden comprender administrar la composición como se describe en esta memoria una o más veces al día, tal como una, dos, tres, cuatro, cinco o más veces al día.

También se describen, pero no se reivindican, usos de un corticosteroide en la preparación de un medicamento para administrar oralmente el corticosteroide a un esófago de un sujeto que lo necesita, en donde el medicamento comprende una composición farmacéutica como se describe en esta memoria. También se proporcionan usos de un corticosteroide en la preparación de un medicamento para tratar una afección inflamatoria del esófago, tal como esofagitis eosinofílica, en donde el medicamento comprende una composición farmacéutica como se describe en esta memoria.

También se proporcionan, pero no se reivindican, usos de un corticosteroide en la preparación de un medicamento para administrar por vía oral o rectal el corticosteroide al intestino de un sujeto que lo necesite, en donde el medicamento comprende una composición farmacéutica como se describe en esta memoria. También se proporcionan usos de un corticosteroide en la preparación de un medicamento para tratar una afección inflamatoria del intestino, tal como IBD, en donde el medicamento comprende una composición farmacéutica como se describe en esta memoria.

También se proporcionan composiciones farmacéuticas como se describen en esta memoria para administrar por vía oral un corticosteroide al esófago de un sujeto que lo necesite. También se proporcionan composiciones farmacéuticas como se describen en esta memoria para su uso en el tratamiento de una afección inflamatoria del esófago, tal como la esofagitis eosinofílica.

También se proporcionan composiciones farmacéuticas como se describen en esta memoria para administrar por vía oral un corticosteroide a un sujeto que lo necesite. También se proporcionan composiciones farmacéuticas rectales como se describen en esta memoria para administrar un corticosteroide a un sujeto que lo necesite. También se proporcionan composiciones farmacéuticas como se describen en esta memoria para uso en el tratamiento de una afección inflamatoria del intestino, tal como IBD, tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.

EJEMPLOS

Los siguientes ejemplos específicos se incluyen como ilustrativos de las composiciones descritas en esta memoria. Estos ejemplos no pretenden de modo alguno limitar el alcance de la divulgación. Otros aspectos de la divulgación resultarán evidentes para los expertos en la técnica a la que pertenece la divulgación. Los ejemplos de acuerdo con las reivindicaciones son únicamente composiciones farmacéuticas de corticosteroides mucoadhesivas que comprenden: (a) budesonida en una cantidad de 0,02 a 0,06 % p/p de la composición, (b) glicerol en una cantidad de 40 a 70 % p/p de la composición, (c) goma xantana en una cantidad de 0,25 a 1,5 % p/p de la composición, y (d) un tampón ácido cítrico acuoso a pH 5, 0 ± 0,1.

Ejemplo 1: Preparación de Composición Mucoadhesiva

Se determinó que la solubilidad a temperatura ambiente de budesonida en agua era aproximadamente 0,01 mg/ml, aproximadamente 1 mg/ml en glicerol y aproximadamente 10 mg/ml en propilenglicol a temperatura ambiente.

Para preparar a escala de laboratorio (p. ej., un tamaño de lote de 1 a 1000 g) una composición de budesonida como se describe en esta memoria, se mezcló budesonida con glicerol con o sin propilenglicol en un baño de ultrasonidos a temperatura ambiente. Luego se añadió goma xantana a la solución de budesonida con agitación hasta que se obtuvo una mezcla macroscópicamente homogénea. A la composición líquida se añadieron con agitación tampón ácido cítrico a aproximadamente pH 5 y excipientes tales como sucralosa. La composición obtenida era líquida a temperatura ambiente. Composiciones sin propilenglicol se obtuvieron como una suspensión líquida y composiciones con propilenglicol se obtuvieron como una suspensión líquida o una solución dependiendo de la cantidad de propilenglicol.

La FIG. 1 es un esquema de un procedimiento de fabricación ejemplar alternativo que se puede utilizar para preparar una composición como se describe en esta memoria a escala de laboratorio (p. ej., un tamaño de lote de 10 kg). En particular, (a) se añaden la budesonida y otros componentes secos de la composición (p. ej., tampones y edulcorantes) a una cantidad de agua que será aproximadamente el 40 % p/p de la composición final y se mezclan; (b) se añade y se mezcla una cantidad de vehículo (p. ej., glicerol) que será aproximadamente el 30 % p/p de la composición final; (c) se añade y mezcla una cantidad de vehículo (p. ej., glicerol) que será aproximadamente el 20 % p/p de la composición final y el agente de ajuste de la reología (p. ej., goma xantana); y (d) se añade y se mezcla la cantidad restante de agua.

Ejemplo 2: Caracterización de Composiciones Mucoadhesivas

Se prepararon composiciones que tenían los siguientes componentes mediante la metodología arriba descrita:

Aunque la composición no incluye un corticosteroide, no se cree que la ausencia de un corticosteroide afecte a las propiedades evaluadas más adelante. Además, tampoco se cree que la adición de pequeñas cantidades de otros excipientes que no afecten materialmente a las propiedades fisico-químicas (p. ej., un edulcorante tal como sucralosa) afecte significativamente a las propiedades descritas más adelante.

Trabajo de Adhesión

La fuerza mucoadhesiva de la composición se estima mediante el trabajo de adhesión requerido para separar la composición de una muestra de tejido mucoso. La FIG. 2 ilustra cómo el trabajo de adhesión es una medida de la capacidad adhesiva.

El trabajo de adhesión se evalúa como se describe en Skulason S. et al., Proc. Int'l. Control. Rel. Bioact. Mater., 27(2000) n° 6326, utilizando el analizador de textura TA-TX2 (Stable Micro Systems, Reino Unido) a temperatura ambiente y los siguientes parámetros, y registrando la fuerza necesaria para desprender la composición en función del alargamiento.

La FIG. 3 muestra el trabajo de adhesión para las siguientes composiciones: (a) glicerol; (b) glicerol y agua (50:50); y c) agua. El trabajo de adhesión (área bajo la curva fuerza/tiempo) de la composición (b) (una composición como se describe en esta memoria) fue de aproximadamente 185 g/s.

Mucoadhesión-Mucosa Porcina

Se realizó un estudio ex vivo en mucosa porcina para verificar la mucoadhesión de la composición arriba descrita, formulada con glicerol, goma xantana y tampón ácido cítrico acuoso.

Se abrió longitudinalmente tejido esofágico porcino de animales recién sacrificados. Se eliminaron las capas musculares externas para exponer el tubo epitelial interno. El tejido expuesto se estiró sobre un soporte de poliestireno inclinado a 12°. Se aplicó 1 mL de la composición en la parte superior del tubo (inicio) y se registró el tiempo para cubrir 10 cm, 20 cm y 30 cm de longitud (realizado a temperatura ambiente). Cada medición se repitió tres veces. Se observó y registró el alcance y la duración de la adhesión al tejido mucoso porcino.

La FIG. 4 muestra el tiempo (en segundos) que tardaron las siguientes composiciones en cubrir los 30 cm de longitud total: (a) miel líquida; (b) goma xantana (1 % p/p) en glicerol y agua (85:15); (c) goma xantana (1 % p/p) en glicerol y agua (50:50); y c) agua (control). Para la composición C (50:50 glicerol/agua), se necesitaron más de 180 segundos para cubrir la longitud completa de 30 cm.

Mucoadhesión-Ratas

Se llevó a cabo un estudio de tinción in vivo en ratas para evaluar la retención/adhesión dependiente del tiempo y la intensidad de la tinción de una composición como se describe en esta memoria, después de aplicarla al esófago de ratas.

En este estudio se utilizaron ratas Wistar y se dividieron en los siguientes cuatro grupos, en que las ratas de cada uno de los grupos se sacrificaron en los siguientes intervalos después de recibir 100 μL de la composición de ensayo: 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos y 20 minutos. La composición de ensayo utilizada en este estudio contenía los siguientes componentes: 50 % p/p de glicerol, 1 % p/p de goma xantana, 0,1 % p/p de sucralosa; 0,1% p/p de sabor a frambuesa y 48,8% p/p de tampón cítrico a pH 5,0.

En la necropsia, la composición había llegado al estómago en todos los momentos. Así, el bolo aplicado se hizo pasar a través del esófago.

La FIG. 5A muestra la tinción y adhesión de la composición en el esófago de rata después de 5 minutos y 10 minutos para cada rata testada. La FIG. 5B muestra la tinción y adhesión de la composición en el esófago de rata después de 15 minutos y 20 minutos para cada rata testada. Los resultados demuestran que la tinción in vivo todavía era visible después de 20 minutos.

Trabajo In Vitro de Estudio de Adherencia

Para evaluar más a fondo las propiedades mucoadhesivas, las composiciones se analizaron individualmente y cuando se mezclaron con soluciones de mucina preparadas. El módulo de almacenamiento se cuantificó en un intervalo de frecuencias y se introdujo un único valor en las dos ecuaciones siguientes para obtener los "parámetros de sinergismo reológico" AG' y AG'/G'.

AG' es la diferencia entre los valores reales del módulo de almacenamiento de las muestras mezcladas con mucina y los valores teóricos, en que los valores teóricos se definen como la suma de los valores de G' de la muestra y la mucina cuando se analizan individualmente.

AG'/G'+1 describe el sinergismo reológico relativo, ya que éste expresa el aumento relativo de G' con respecto a la muestra y la mucina sola. Un parámetro de sinergismo reológico relativo de 1 indicaría que no se observó aumento alguno cuando la muestra se mezcló con mucina, lo que significa que no hubo interacción observable con la solución de mucina. Mientras que un valor mayor que uno indica alguna interacción con la mucina; un valor de 2, por ejemplo, significaría que la viscosidad medida de la muestra mezclada con mucina es el doble de lo esperado. Un valor menor que uno indica que la interacción es insignificante y que el valor debe tratarse como si fuera 1, o si el valor es significativamente menor que 1, entonces esto podría indicar que se está produciendo alguna interacción negativa. Para este estudio, se utilizaron las siguientes composiciones de ensayo:

Composición 1: 1 % p/p de goma xantana, 50 % p/p de glicerol, sucralosa 0,1 % y tampón cítrico 48,9 % a pH 5

Composición 2: 1 % p/p de goma xantana, 70 % p/p de glicerol, sucralosa 0,1 % y tampón cítrico 28,9 % a pH 5

Composición 3: 1 % p/p de goma xantana, 40 % p/p de glicerol, sucralosa 0,1 % y tampón cítrico 58,9 % a pH 5

Las soluciones de mucina se prepararon utilizando agua desionizada y mucina gástrica porcina (III) adquirida de Sigma Aldrich. Cada una de las soluciones se preparó hasta una concentración del 10 %, el pH se ajustó a 6,2 utilizando una solución de HCl 0,5 M antes de diluirse con agua desionizada hasta una concentración final del 6 % (p/p) antes de su uso.

Se mezclaron 3 g de la solución de mucina preparada con un peso igual de la composición de ensayo, dando una concentración final de mucina del 3 % (p/p).

Para las muestras de control, las soluciones de mucina y las composiciones de ensayo se diluyeron al 50 % (p/p) de su concentración inicial utilizando agua desionizada.

El ensayo se realizó en un reómetro de investigación (DHR2, TA Instruments) equipado con un sistema de medición placa-placa de 40 mm, con un espacio de ensayo establecido en 200 gm. Se empleó una cubierta trampa de disolvente para minimizar el secado de la muestra en los bordes expuestos.

El ensayo se realizó a dos temperaturas: 22 °C y 37 °C. La FIG. 6A muestra el sinergismo reológico relativo de las composiciones testadas con mucina a 22 °C. La FIG. 6B muestra el sinergismo reológico relativo de las composiciones testadas con mucina a 37 °C.

Estos resultados también demuestran que las propiedades mucoadhesivas de las composiciones son sustancialmente consistentes en una temperatura biológicamente relevante que oscila entre 20-40 °C.

Ejemplo 3: Estudios de Permeación

Se realizaron estudios de permeación para sustentar realizaciones en las que puede desearse una permeación, al menos parcial, del corticosteroide a través de, p. ej., tejido esofágico, rectal o colónico.

Permeación in vitro a través del Epitelio Oral Humano

Se realizaron estudios de permeación utilizando epitelio oral humano (HOE, por sus siglas en inglés) de la siguiente manera.

Se aplicaron 100 mg de composición al epitelio oral humano (85 gm de espesor) y se testó la permeabilidad a los 15 min, 30 min, 45 min y 1 hora a temperatura ambiente (típicamente de 20 °C a 25 °C).

Las composiciones evaluadas fueron:

Cada uno de los pocillos de una placa de cultivo celular HOE de 12 pocillos se llenó con 1,5 mL de medio de mantenimiento utilizando un multidispensador Eppendorf. Luego se introdujo un inserto HOE en cada uno de los pocillos y la placa se preincubó durante 2 horas en un baño de agua a 35 °C. Después de la pre-incubación, utilizando una aguja de 1,2 x 40 mm conectada a una jeringa de plástico, se aplicaron aproximadamente ocho gotas (~ 100 mg) de cada una de las composiciones sobre los insertos. Cada una de las condiciones se testó por triplicado. Después de 15 min, 30 min y 45 min, en cada pocillo, el medio de mantenimiento se recogió totalmente utilizando un Pipetman en un vial de vidrio ámbar para HPLC y se reemplazó por medio de mantenimiento nuevo utilizando un multidispensador Eppendorf. A los 60 min se realizó una última cosecha en cada pocillo sin recarga. El análisis de las muestras se realizó mediante HPLC.

Los resultados del suministro acumulativo de budesonida después de 1 hora de permeación a través de HOE se muestran en la siguiente tabla.

Los resultados demuestran que la permeación se logra cuando la budesonida se formula en propilenglicol, pero no en glicerol (o miel, o una suspensión de sucralosa). Si bien no se está vinculado a teoría alguna, se cree que la budesonida se disuelve en el propilenglicol (en lugar de estar suspendida en el glicerol), lo que facilita la permeación.

Permeación in vitro de formulaciones de budesonida a través del esófago porcino

Estudios de permeación utilizando esófago porcino se realizaron de la siguiente manera.

Se aplicaron 1000 mg de composición a esófago porcino (1000 μm de espesor) y la permeabilidad se testó a las 4 h, 5 h, 6 h, 7 h a temperatura ambiente (típicamente de 20 °C a 25 °C).

Las composiciones evaluadas fueron:

Cada una de las formulaciones se testó en 6 réplicas (de 3 donantes diferentes). En total, se utilizaron dieciocho muestras de esófago porcino. El espesor de cada una de las muestras se midió con un micrómetro. Las muestras se montaron en celdas de difusión Franz de vidrio verticales con un compartimiento receptor de aproximadamente 7,0 mL, un compartimiento donante de 3,0 mL y un área de difusión de 1,77 cm2. Se utilizó solución salina tamponada con fosfato (PBS) con adición de 2 % p/v de oleth-20, es decir, éter oleílico de polioxietileno (20) a pH 7,4 (FGLAG-S-032) como solución receptora, mantenida a 37 °C durante todo el estudio y se agitó a 600 RPM. El estudio se realizó utilizando un muestreador automático Microette® Plus. Después de 2 horas de pre-incubación de las muestras de piel con la solución receptora, se aplicó aproximadamente 1 g (565 mg/cm2) de formulación con una jeringa de plástico sobre la superficie de difusión. Se permitió la difusión del fármaco en condiciones de oclusión durante 7 horas. Las muestras de solución del receptor (1,0 mL) se retiraron automáticamente después de 4 horas, 5 horas, 6 horas y 7 horas (después de cebar el compartimiento del receptor con 1,5 mL). Las muestras se recogieron en viales de vidrio ámbar para HPLC de 2 mL pre-sellados con tapas de engarce con tabique. Luego las muestras con la adición de 10 μL de una solución de ácido trifluoroacético al 10 % se transfirieron a microtubos Eppendorf y se centrifugaron a 13500 RPM (centrífuga SIGMA 2-16 P) durante 5 min. Cada uno de los sobrenadantes (0,8 mL) se transfirió a un vial de vidrio ámbar para HPLC de 2 mL. El análisis de las muestras se realizó mediante HPLC.

Los resultados demuestran que la permeación se logra cuando la budesonida se formula en propilenglicol, pero no en glicerol.

Los resultados demuestran que la permeación se logra cuando la budesonida se formula en propilenglicol, pero no en glicerol o miel.

Ejemplo 4: Estudios de Estabilidad

La estabilidad de las composiciones descritas que comprenden 0,05 % p/p de budesonida, 50 o 70 % p/p de glicerol, 1 % p/p de goma xantana y agua o tampón ácido cítrico acuoso y, opcionalmente, sucralosa o sabor a frambuesa, se evalúa a lo largo de 24 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa y a 40 °C y 75 % de humedad relativa. Los resultados después de un mes a 40 °C y 75 % de humedad relativa no muestran cambios en la bioadhesión, buena estabilidad contra la formación de productos de degradación (y ningún impacto del sabor a sucralosa o frambuesa).

Ejemplo 5: Estudios de Estabilidad Adicionales

La estabilidad de una composición como se describe en esta memoria que comprende 0,05 % p/p de budesonida, 50 % p/p de glicerol, 1 % p/p de goma xantana, 0,05 % de sucralosa y un tampón ácido cítrico acuoso se evaluó a lo largo de 6 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa, a 30 °C y 75 % de humedad relativa y a 40 °C y 75 % de humedad relativa. Las composiciones testadas se almacenaron en dispensadores multidosis dosificadores sin aire.

Los resultados de los diversos parámetros evaluados a los 0, 3 y 6 meses se reseñan en la siguiente tabla. Los resultados demuestran que la composición era estable. Se observó una ligera caída en la viscosidad (< 6 %) después de 3 y 6 meses a 40 °C y 75 % de humedad relativa, pero la viscosidad se mantuvo dentro del intervalo objetivo, al igual que todas las demás propiedades.

La siguiente tabla muestra el perfil de dos impurezas que se ha identificado que contribuyen significativamente a una vida útil más corta (RRT: 0,66 y RRT: 0,69) y la suma total de impurezas después del almacenamiento a las temperaturas y humedad relativa indicadas. El análisis de espectrometría de masas sugiere que estas dos impurezas principales tienen una estructura muy similar tal como, por ejemplo, ser epímeros, diastereoisómeros o isómeros estructurales con una estructura estrechamente relacionada. La fórmula molecular de estas impurezas en estado no cargado es C²⁵H³⁴O⁷, que corresponde a una molécula que tiene un átomo de oxígeno extra con respecto a la molécula original de budesonida. Como se muestra a continuación, para cada una de las impurezas evaluadas, la cantidad de impurezas está dentro de las especificaciones después de 6 meses de almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa.

Adicionalmente, se realizó un ensayo microbiológico en las composiciones antes del almacenamiento. El recuento aerobio total (≤ 102 UFC/g), la cantidad de levaduras y mohos (≤ 101 UFC/g), la cantidad de Pseudomonas aeruginosa (ausente) y la cantidad de Staphylococcus aureus (ausente) estuvieron dentro de las especificaciones establecidas entre paréntesis.

Por extrapolación de los resultados del ensayo anteriores, las composiciones tienen una vida útil mínima de 24 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa.

En conjunto, los resultados de estos estudios indican que las composiciones como se describen en esta memoria exhiben buenas propiedades mucoadhesivas, estabilidad y permeabilidad.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica mucoadhesiva de corticosteroides, que comprende:

(a) budesonida en una cantidad de 0,02 a 0,06 % p/p de la composición,

(b) glicerol en una cantidad de 40 a 70 % p/p de la composición,

(c) goma xantana en una cantidad de 0,25 a 1,5 % p/p de la composición y

(d) un tampón ácido cítrico acuoso a pH 5,0 ± 0,1.

2. La composición de la reivindicación 1, que comprende, además, sucralosa en una cantidad de 0,05 a 0,5 % p/p de la composición.

3. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que comprende, además, propilenglicol en una cantidad de hasta 20 % p/p de la composición.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, que comprende:

(a) budesonida en una cantidad de 0,05 % p/p de la composición,

(b) glicerol en una cantidad de 50 % p/p de la composición y

(c) goma xantana en una cantidad de 1 % p/p de la composición.

5. La composición de la reivindicación 4, que comprende, además, sucralosa en una cantidad de 0,05 % p/p de la composición.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende, además, un agente aromatizante.

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en donde la composición es una suspensión.

8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en donde la composición es una solución.

9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, que comprende, además, uno o más de:

(i) un conservante en una cantidad de 0,01 % a 1,0 % p/p de la composición; y

(ii) un antioxidante presente en una cantidad de 0,01 % a 1,0 % p/p de la composición;

opcionalmente, en donde el conservante o antioxidante es o comprende uno o más seleccionados entre ácido ascórbico, EDTA, edetato de sodio y un sulfito.

10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la composición está sustancialmente libre de conservantes.

11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición exhibe un trabajo de adhesión de 150 a 350 g/s.

12. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, formulada para administración oral, proporcionada opcionalmente en un envase de dosis unitaria que contiene de 1 a 10 mL de la composición.

13. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, formulada para la administración rectal.

14. La composición de la reivindicación 12 para uso en el tratamiento de una afección inflamatoria del esófago o esofagitis eosinofílica.

15. La composición de la reivindicación 12 o 13 para uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino.

16. Un método para preparar una composición farmacéutica de corticosteroides mucoadhesiva de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, que comprende preparar una solución o suspensión que comprende budesonida, glicerol, goma xantana y un tampón ácido cítrico acuoso.