ES2951115T3 - Nueva disolución viscoelástica y su utilización en reumatología - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a una solución viscoelástica que comprende: un polisacárido seleccionado entre ácido hialurónico, sulfato de condroitina, queratán, queratán sulfato, dermatán sulfato, heparina, heparán sulfato, quitosano, xantanos, alginatos y carragenanos, o una de sus sales; y un agente antifibrinolítico seleccionado entre ácido tranexámico, ácido épsilon aminocaproico, protamina y desmopresina. La invención también se refiere a su uso en reumatología. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Nueva disolución viscoelástica y su utilización en reumatología
La presente invención tiene por objeto una disolución viscoelástica que comprende un polisacárido y un agente antifibrinolítico, y a la utilización de esta disolución en reumatología.
Una articulación, en anatomía, corresponde a la estructura que permite unir dos huesos y darles movilidad uno con respecto al otro. Además de los dos huesos que la componen, una articulación está constituida por cartílago hialino que recubre las superficies óseas, una membrana sinovial, que reviste una cápsula fibrosa, estabilizándose el conjunto por un sistema músculo-ligamentoso. Una articulación diartrodial se caracteriza por la presencia de sinovia, un líquido biológico producido por la membrana sinovial, que facilita el movimiento, absorbe los golpes y protege el cartílago articular de la erosión.
El líquido sinovial es un dializado de plasma, compuesto por electrolitos, glucosa, proteínas, glicoproteínas y ácido hialurónico. El ácido hialurónico es sintetizado in situ por dos tipos de células: los sinoviocitos y los condrocitos. Es el ácido hialurónico el que confiere al líquido sinovial sus propiedades viscoelásticas, imprescindibles para el buen funcionamiento de la articulación.
La artrosis es una enfermedad degenerativa de las articulaciones relacionada con una degradación progresiva de la matriz cartilaginosa que se produce bajo la dependencia de múltiples factores de los cuales los principales son la edad, el exceso de tensiones mecánicas (exceso de peso, traumatismo, falta de eje), determinados factores metabólicos (síndrome metabólico, diabetes de tipo II, obesidad), y la predisposición genética.
En caso de artrosis o en respuesta a sobrecargas mecánicas anómalas, el cartílago sufre transformaciones precoces que los condrocitos intentan reparar mediante la síntesis del factor de crecimiento, en particular el TGF p y el IGF1. Los condrocitos activados segregan paralelamente importantes cantidades de proteasas, metaloproteasas matriciales (también denominadas MMP), en el cartílago que provoca la degradación cartilaginosa. Esto conduce a una desregulación del sistema plasminógeno/plasmina que estimula aún más la producción de MMP, creando así el “círculo vicioso” de la degradación.
El síntoma principal de la artrosis es el dolor. Para aliviar este dolor, la inyección intraarticular de corticoides se ha utilizado en particular durante más de sesenta años. Sin embargo, aunque estas inyecciones permiten aliviar los dolores inflamatorios articulares, su eficacia es de corta duración y no se pueden repetir más de tres o cuatro veces por año, en particular debido a los efectos indeseados asociados.
Por ello, se han llevado a cabo investigaciones con el fin de identificar tratamientos alternativos que permitan aliviar el dolor eficazmente limitando al mismo tiempo los inconvenientes asociados a la utilización de corticoides. En el marco de estas investigaciones, se han identificado los tratamientos denominados de “viscosuplementación” a base de ácido hialurónico. La viscosuplementación consiste en inyectar en la articulación artrítica una disolución viscoelástica, que contiene generalmente ácido hialurónico, con el fin de lubricar la articulación y limitar los fenómenos de fricción, y por lo tanto el dolor asociado a la degradación cartilaginosa. En efecto, durante la artrosis de la rodilla, se ha constatado una disminución muy significativa del ácido hialurónico del líquido sinovial, tanto cualitativa como cuantitativamente, con respecto al líquido sinovial sano. El ácido hialurónico forma con el agua un gel deformable viscoelástico que contribuye a la lubricación de la articulación y al buen funcionamiento del cartílago y de las estructuras ligamentocapsulares.
Así, han aparecido dos generaciones de “viscosuplementos” desde finales de los años 60:
- los viscosuplementos denominados de “primera generación” están constituidos únicamente por ácido hialurónico y sólo se diferencian entre sí en características como el peso molecular, la concentración, la estructura (lineal o reticulada) o el volumen. Estos productos lineales con un peso molecular de 0,7x106 Da a 2x106 Da después de la esterilización, de concentración variable del 0,8 al 2,5%, tienen unas propiedades viscoelásticas directamente proporcionales a su concentración y a su peso molecular. Los productos reticulados se diferencian por el tipo de reticulación, la concentración y el volumen a inyectar; y
- lo viscosuplementos denominados de “segunda generación” asocian una disolución de ácido hialurónico con un poliol (manitol o sorbitol) que, protegiendo la molécula de ácido hialurónico de la degradación, tiene como objetivo mejorar los rendimientos de la viscosuplementación.
A pesar de que el ácido hialurónico se utiliza ahora ampliamente en reumatología, la eficacia de los productos necesita aún mejorar. En efecto, problemas de estabilidad y de durabilidad de las disoluciones de ácido hialurónico inyectadas en la articulación limitan su efecto lubricante a lo largo del tiempo. Por lo tanto, es necesario, con el fin de aliviar eficazmente el dolor del paciente que padece artrosis, efectuar inyecciones intraarticulares muy frecuentes. Por lo tanto, para mejorar la comodidad de los pacientes que padecen artrosis es crucial prolongar la
estabilidad, y por lo tanto el tiempo de presencia en la articulación, de los viscosuplementos utilizados en los tratamientos de viscosuplementación.
La solicitud de patente EP-A-2173324 describe la utilización combinada de ácido hialurónico y de polioles para aumentar la resistencia a las degradaciones del gel de ácido hialurónico. Este documento no menciona la posible adición de un agente antifibrinolítico para mejorar la estabilidad del ácido hialurónico.
Ahora bien, se ha descubierto ahora de manera muy sorprendente que la adición de un agente antifibrinolítico, el ácido tranexámico, permitía mejorar significativamente la estabilidad de los viscosuplementos en la articulación y prolongar de manera significativa su efecto lubricante en el tiempo.
Así, la presente invención tiene como objeto una disolución viscoelástica que comprende:
- un polisacárido seleccionado de entre el ácido hialurónico, el sulfato de condroitina, el queratano, el sulfato de queratano, el sulfato de dermatán, la heparina, el sulfato de heparano, el quitosano, el xantano, los alginatos, y los carragenanos, o una de sus sales; y
- un agente antifibrinolítico, siendo seleccionado el ácido tranexámico.
Las disoluciones viscoelásticas según la presente invención se pueden utilizar como viscosuplementos y presentan una estabilidad en la articulación significativamente mejorada en comparación con los viscosuplementos utilizados habitualmente. Por lo tanto, su efecto lubricante se prolonga sustancialmente en el tiempo.
En el marco de la presente invención:
- se entiende por “disolución viscoelástica” cualquier disolución que presenta unas propiedades reológicas (viscosidad y elasticidad) comparables o superiores a las de un líquido sinovial sano. La viscosidad de una disolución se puede medir en particular a 6 velocidades de cizallamiento diferentes en el viscosímetro de placa cónica para evaluar el comportamiento no newtoniano del fluido. La elasticidad (lineal) de una disolución se puede medir por su parte mediante un ensayo de resistencia al cizallamiento oscilatorio de baja amplitud durante el cual se mide la respuesta de la deformación a una pequeña tensión de cizallamiento sinusoidal para 10 frecuencias comprendidas entre 100 y 0,1 Hz;
- se entiende por “viscosuplemento” cualquier disolución viscoelástica inyectable en una articulación con artrosis con el fin de lubricar dicha articulación y limitar los fenómenos de fricción, y por lo tanto el dolor asociado a la degradación cartilaginosa;
- se entiende por “ácido tranexámico” el ácido tranexámico en sus tres formas, es decir, el derivado sintético de la lisina con una función ácido carboxílico y una función amina ramificadas en 1,4 (para) en un ciclohexano, el derivado BOC-ácido tranexámico (protección de la función amina por terc-butoxicarbonilo) y el derivado FMOC-ácido tranexámico (protección de la función amina por fluorenilmetoxicarbonilo);
- se entiende por “xantano” cualquier polisacárido obtenido por fermentación bacteriana de fórmula C35H49O29 cuya estructura es un ensamblaje de pentasacáridos constituido por la combinación de unidades de glucosa, manosa y derivados de estas moléculas;
- se entiende por “alginatos” cualquier sal hidrosoluble del ácido algínico con metales alcalinos tales como el sodio (también denominado alginato de sodio), el potasio, el litio, los cationes de amina inferiores y de amonio sustituidos tales como la metilamina, la etanolamina, la dietanolamina, la trietanolamina;
- se entiende por “carragenanos” cualquier polisacárido lineal sulfatado extraído de algas rojas, cuya estructura química está representada por una secuencia de moléculas de galactosa y de anhidrogalactosa que forman unos motivos disacarídicos o D-galactopiranosas; y
- se entiende por “sal” cualquier sal de adición con un ácido mineral u orgánico por la acción de dicho ácido en el seno de un solvente orgánico o acuoso tal como un alcohol, una cetona, un éter o un solvente clorado, y que sea aceptable desde el punto de vista farmacéutico. A título de ejemplo de dichas sales, se pueden citar las siguientes sales: bencenosulfonato, bromhidrato, clorhidrato, citrato, etanosulfonato, fumarato, gluconato, yodato, isetionato, maleato, metanosulfonato, metilen-bis-b-oxinaftoato, nitrato, oxalato, palmoato, fosfato, salicilato, sulfato, tartrato, teofilinacetato, y p-toluensulfonato.
La disolución viscoelástica según la presente invención contiene por lo tanto un polisacárido tal como se ha definido anteriormente y un agente antifibrinolítico, siendo seleccionado el ácido tranexámico. Preferentemente, la presente invención tiene como objeto una disolución viscoelástica que presenta las características siguientes, consideradas solas o en combinación:
- el polisacárido se selecciona de entre el ácido hialurónico o una de sus sales. Preferentemente, el polisacárido se selecciona de entre el ácido hialurónico, el hialuronato de sodio o el hialuronato de zinc. Más preferentemente, el polisacárido seleccionado es el hialuronato de sodio;
- la masa molecular del polisacárido varía de 10 a 4500 kDa; preferentemente de 500 a 4000 kDa; más preferentemente de 3000 a 3500 kDa;
- la disolución contiene de 0,1 a 100 mg/ml de polisacárido; preferentemente de 1 a 70 mg/ml de polisacárido;
más preferentemente de 10 a 30 mg/ml de polisacárido; y/o
- la disolución contiene de 0,1 a 100 mg/ml de ácido tranexámico; preferentemente de 1 a 70 mg/ml de ácido tranexámico; más preferentemente de 10 a 50 mg/ml de ácido tranexámico.
Como ejemplos de disoluciones viscoelásticas según la invención, se pueden citar en particular:
- una disolución viscoelástica que comprende un polisacárido seleccionado de entre el ácido hialurónico y el ácido tranexámico;
- una disolución viscoelástica que comprende un polisacárido seleccionado de entre el sulfato de condroitina y el ácido tranexámico;
- una disolución viscoelástica que comprende un polisacárido seleccionado de entre el queratano y ácido tranexámico;
- una disolución viscoelástica que comprende un polisacárido seleccionado de entre el sulfato de queratano y el ácido tranexámico;
- una disolución viscoelástica que comprende un polisacárido seleccionado de entre el sulfato de dermatán y el ácido tranexámico;
- una disolución viscoelástica que comprende un polisacárido seleccionado de entre la heparina y el ácido tranexámico;
- una disolución viscoelástica que comprende un polisacárido seleccionado de entre el sulfato de heparano y el ácido tranexámico;
- una disolución viscoelástica que comprende un polisacárido seleccionado de entre el quitosano y el ácido tranexámico;
- una disolución viscoelástica que comprende un polisacárido seleccionado de entre el xantano y el ácido tranexámico;
- una disolución viscoelástica que comprende un polisacárido seleccionado de entre los alginatos y el ácido tranexámico; o
- una disolución viscoelástica que comprende un polisacárido seleccionado de entre los carragenanos y el ácido tranexámico.
La disolución viscoelástica puede contener además un poliol, que permite mejorar aún más la protección del ácido hialurónico frente a la degradación en la articulación. Así, la presente invención también tiene como objeto una disolución viscoelástica tal como se ha definido anteriormente, conteniendo dicha disolución además un poliol. Preferentemente, dicho poliol se selecciona preferentemente de entre el glicerol, el propilenglicol, el sorbitol, el manitol o el xilitol. Más preferentemente, el poliol se selecciona de entre el manitol o el sorbitol.
Preferentemente, la disolución según la presente invención contiene de 0,1 a 100 mg/ml de poliol, preferentemente de 1 a 70 mg/ml de poliol, más preferentemente de 5 a 50 mg/ml de poliol.
La disolución viscoelástica según la presente invención se administra por vía intraarticular. Para ello, la disolución puede presentarse en cualquier forma adaptada para dicha administración. Preferentemente, la disolución según la presente invención está contenida en un frasco de vidrio o de polímero plástico de 0,1 a 20 ml. Más preferentemente, la disolución está contenida en una jeringa lista para usar.
La disolución viscoelástica según la presente invención se administra en unos volúmenes variables en función de la articulación en cuestión y del avance de su deterioro. Preferentemente, la disolución según la presente invención se administra en unos volúmenes que varían de 0,1 ml a 10 ml.
La disolución viscoelástica según la presente invención se puede administrar según un calendario continuo o no, y en cualquier momento del día. Preferentemente, la disolución según la presente invención se administra cada siete a veintiocho días, más preferentemente cada siete días. La duración del tratamiento se afinará en función del paciente y de la intensidad de los síntomas.
La disolución viscoelástica según la presente invención se puede utilizar por lo tanto como viscosuplemento. Así, la presente invención tiene asimismo por objeto una disolución viscoelástica tal como se ha definido anteriormente para su utilización como viscosuplemento.
Teniendo en cuenta las propiedades de la disolución viscoelástica según la presente invención, se pueden considerar asimismo otras utilizaciones de ésta. Así, la disolución viscoelástica según la presente invención se puede utilizar también
- en medicina estética para el relleno de arrugas y surcos;
- en oftalmología, para la protección, la lubricación o la sujeción de células o de tejidos en intervenciones quirúrgicas en el ojo como por ejemplo la cirugía de cataratas o de glaucoma, los trasplantes de córnea o la colocación de implantes intraoculares; o
- en urología/ginecología como gel que permite, por ejemplo, aumentar el volumen del esfínter o de la uretra, lubricar las paredes vaginales o reducir las adherencias celulares/tisulares.
La presente invención se ilustra de manera no limitativa mediante los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1 - Preparación de una disolución viscoelástica según la invención
El siguiente procedimiento permite preparar las disoluciones viscoelásticas A a E, cuya composición se indica en las tablas 1 a 5 siguientes.
Se prepara una disolución de 125 ml de tampón fosfato cuyo pH varía entre 7,0 y 7,3, cuya osmolaridad se ajusta a 260 hasta 320 mOsm/kg mediante la adición de sal de NaCl. A esta disolución tampón se le añade la cantidad deseada de ácido tranexámico, y después ácido hialurónico y se mezcla hasta obtener una disolución viscosa homogénea.
Tabla 1 - Disolución viscoelástica A
Tabla 2 - Disolución viscoelástica B
Tabla 3 - Disolución viscoelástica C
Tabla 4 - Disolución viscoelástica D
Tabla 5 - Disolución viscoelástica E
Ejemplo 2 - Resistencia a la degradación de las disoluciones de la invención.
Se compara la resistencia a la degradación por hialuronidasa en el tiempo de una disolución viscoelástica según la invención (disolución E - tabla 5) con una disolución viscoelástica de referencia sin ácido tranexámico (referencia 1 - tabla 6).
Tabla 6 - Disolución viscoelástica convencional (Referencia 1)
Para ello, se mide la evolución de la viscosidad de las dos disoluciones viscoelásticas en el tiempo según el siguiente protocolo:
- se disuelven 5,8 mg de enzima (hialuronidasa Sigma de testículos bovinos, Tipo III, polvo liofilizado, >500 U/mg) en 5 ml de tampón fosfato PBS pH=7,3 (DPBS Tampon Gibco de Life Technologies).
- se mide la cinética de degradación del ácido hialurónico en la disolución E y en la disolución de referencia 1 midiendo la viscosidad a 1 s-1.
Los ensayos se realizaron con 5 μl de disolución enzimática por 3 ml de disolución E o de referencia 1.
Así, se midió la pendiente de la curva de degradación enzimática después de la adición de 5 μl de hialuronidasa. Los resultados se indican en la tabla 7 siguiente.
Tabla 7 - Pendiente de la curva de degradación enzimática tras la adición de hialuronidasa
Como muestran los resultados anteriores, la pendiente de degradación del ácido hialurónico es tres veces menor en presencia de ácido tranexámico 15 mg/ml (media: 0,0042 frente a 0,015). Esto indica que el ácido tranexámico protege eficazmente el ácido hialurónico contra las degradaciones por la hialuronidasa, y aumenta el tiempo de presencia y la estabilidad del ácido hialurónico. La disolución según la presente invención (formulación E). La disolución según la presente invención es, por lo tanto, mucho más estable y eficaz en el tiempo que las disoluciones utilizadas habitualmente.
Claims (9)
1. Disolución viscoelástica que comprende:
- un polisacárido seleccionado de entre el ácido hialurónico, el sulfato de condroitina, el queratano, el sulfato de queratano, el sulfato de dermatán, la heparina, el sulfato de heparano, el quitosano, el xantano, los alginatos, y los carragenanos, o una de sus sales; y
- un agente antifibrinolítico siendo seleccionado el ácido tranexámico.
2. Disolución según la reivindicación 1, caracterizada por que el polisacárido se selecciona de entre el ácido hialurónico o una de sus sales.
3. Disolución según la reivindicación 1 o 2, caracterizada por que contiene de 0,1 a 100 mg/ml de polisacárido.
4. Disolución según la reivindicación 3, caracterizada por que contiene de 10 a 30 mg/ml de polisacárido.
5. Disolución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que contiene de 0,1 a 100 mg/ml de agente antifibrinolítico.
6. Disolución según la reivindicación 5, caracterizada por que contiene de 10 a 50 mg/ml de un agente antifibrinolítico.
7. Disolución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que contiene además un poliol seleccionado de entre el glicerol, el propilenglicol, el sorbitol, el manitol o el xilitol, más preferentemente el manitol o el sorbitol.
8. Disolución según la reivindicación 7, caracterizada por que contiene de 0,1 a 100 mg/ml de poliol.
9. Disolución según una de las reivindicaciones 1 a 8 para su utilización como viscosuplemento.
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