ES2945899T3 - Dispositivos de administración de fármacos que tienen microagujas separables - Google Patents
Dispositivos de administración de fármacos que tienen microagujas separables Download PDFInfo
- Publication number
- ES2945899T3 ES2945899T3 ES16718962T ES16718962T ES2945899T3 ES 2945899 T3 ES2945899 T3 ES 2945899T3 ES 16718962 T ES16718962 T ES 16718962T ES 16718962 T ES16718962 T ES 16718962T ES 2945899 T3 ES2945899 T3 ES 2945899T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- microneedles
- drug delivery
- force
- substrate
- drug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0069—Devices for implanting pellets, e.g. markers or solid medicaments
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M2037/0007—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin having means for enhancing the permeation of substances through the epidermis, e.g. using suction or depression, electric or magnetic fields, sound waves or chemical agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0046—Solid microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0061—Methods for using microneedles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Los dispositivos 400, 500 incluyen microagujas 450, 550 que pueden separarse de los dispositivos de administración de fármacos, controlar la velocidad y/o dirección de liberación del fármaco, o una combinación de los mismos. Cuando las microagujas son separables, una fuerza aplicada a los dispositivos de administración de fármacos puede ser efectiva para penetrar un tejido biológico con las microagujas y luego separar las microagujas de los dispositivos de administración de fármacos. Los dispositivos de administración de fármacos pueden ser capaces de lograr periodos discretos de liberación de fármacos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Dispositivos de administración de fármacos que tienen microagujas separables
Antecedentes
La presente solicitud trata, en general, del campo de las microagujas para el transporte de productos terapéuticos, de diagnóstico, cosméticos, biológicas u otras moléculas hacia el interior, hacia el exterior o a través de tejidos biológicos, incluida la piel.
Las microagujas son de tamaño pequeño, lo que les permite dirigirse a las capas de tejido diana y ser relativamente indoloras. Sin embargo, su pequeño tamaño generalmente requiere asociar las microagujas con un sustrato u otra estructura para facilitar la manipulación durante la producción y la aplicación (es decir, la inserción de las microagujas) al tejido biológico. Por tanto, después de la aplicación, puede ser necesario que el sustrato u otra estructura (por ejemplo, un parche) permanezca sobre la superficie del tejido después de la inserción de la microaguja y durante el período de liberación del fármaco u otro agente, lo cual puede ser desventajoso.
Un sustrato u otra estructura, después de penetrar en un tejido biológico con microagujas, puede ser incómodo y/o inconveniente para un paciente y/o estar sujeto a fuerzas externas que cambien de modo indeseable la ubicación o las características de las microagujas. Además, los sustratos actuales y otras estructuras asociadas con las microagujas no proporcionan una forma cómoda y/o fiable y rápida de separar las microagujas de los sustratos u otras estructuras.
Las microagujas, debido a su tamaño, son capaces de dirigirse a capas de tejido específicas y proporcionar una liberación controlada del fármaco en esos tejidos. Sería deseable proporcionar técnicas adicionales de gestión de la cinética de liberación para aumentar los tipos y las gamas de perfiles de liberación que se pueden proporcionar. Por ejemplo, aunque se sabe que ciertos materiales de matriz liberan fármacos a un ritmo concreto, las configuraciones actuales de las microagujas carecen de la capacidad de "detenerse" o aumentar o disminuir sustancialmente la velocidad de liberación del fármaco en el momento deseado después de la aplicación. Las configuraciones convencionales también pueden fallar en proporcionar un mecanismo para dirigir la dirección de difusión de la liberación del fármaco y/o pueden fallar en controlar la región de las microagujas desde la que se libera el fármaco.
El documento de la técnica anterior WO 2008/053481 A1 describe un conjunto de microagujas, que incluye una pluralidad de microagujas sólidas o huecas para administrar un agente al interior de la piel, y un dispositivo aplicador para aplicar el conjunto de microagujas. Otros tipos de conjuntos de microagujas se describen en los documentos US 2014/005606 A1, CN 104069585 A y FR 2905276 A1.
Sigue siendo necesario mejorar los diseños de dispositivos de administración de fármacos para una mejor inserción y separación de las microagujas y/o el control de la velocidad de liberación de fármacos y su ubicación.
Sumario
Se han desarrollado dispositivos de administración de fármacos mejorados según se reivindica en las reivindicaciones adjuntas que abordan una o más de las necesidades descritas anteriormente. La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
En un aspecto, el dispositivo de administración de fármacos que tiene microagujas separables incluye una carcasa que tiene una parte deprimible, un sustrato que tiene un lado de microagujas y un lado posterior opuesto, un conjunto de microagujas que se extiende desde el lado de microagujas del sustrato, en donde las microagujas comprenden un fármaco y una capa de soporte dispuesta en el lado posterior opuesto del sustrato y montada de forma móvil dentro de la carcasa, en donde la parte deprimible está configurada para aplicar o activar, tras la depresión, una fuerza de entrada que conduce a (i) una primera fuerza al conjunto de microagujas eficaz para insertar el conjunto de microagujas en un tejido, y (ii) una segunda fuerza al menos a uno de la capa de soporte y el sustrato eficaz para separar el conjunto de microagujas del sustrato. La fuerza de cizalla, en determinadas realizaciones, es una fuerza de cizalla rotacional o lineal/lateral. El dispositivo de administración de fármacos también puede incluir un aparato que aplica una fuerza de cizalla al presionar la parte deprimible.
Otros aspectos se expondrán en parte en la siguiente descripción y, en parte, serán obvios a partir de la descripción o pueden aprenderse mediante la práctica de los aspectos descritos a continuación. Las ventajas descritas a continuación se llevarán a la práctica y se conseguirán por medio de los elementos y la combinaciones señalados específicamente en las reivindicaciones adjuntas. Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son solo ilustrativas y explicativas, y no son restrictivas.
Breve descripción de las figuras
La figura 1A representa, en una vista en sección transversal, una realización de un dispositivo de administración
de fármacos que tiene un conjunto de microagujas, en donde las microagujas incluyen un ejemplo de una región de fractura predefinida.
La figura 1B representa, en una vista en sección transversal, una realización de un dispositivo de administración de fármacos que tiene un conjunto de microagujas, en donde una parte de las microagujas ha penetrado en la superficie de un tejido biológico.
La figura 1C representa, en una vista en sección transversal, una realización de un dispositivo de administración de fármacos en el que se ha fracturado una región de fractura predefinida, separando las microagujas de su sustrato después de haber insertado las microagujas en un tejido biológico.
La figura 2A representa, en una vista en sección transversal, una realización de un dispositivo de administración de fármacos y la separación de las microagujas que muestra un ejemplo de una región de fractura predefinida. La figura 2B representa, en una vista en sección transversal, una realización de un dispositivo de administración de fármacos, y la separación de microagujas que muestra otro ejemplo de una región de fractura predefinida. La figura 3A representa, en una vista en sección transversal, una realización de un dispositivo de administración de fármacos y las microagujas separadas debajo de una superficie de tejido biológico.
La figura 3B representa, en una vista en sección transversal, una realización de un dispositivo de administración de fármacos y las microagujas separadas parcialmente incrustadas en un tejido biológico.
La figura 4 representa, en vistas lateral y en sección transversal, una realización de un dispositivo de administración de fármacos que tiene una parte deprimible capaz de impartir una fuerza de cizalla lateral para separar las microagujas que se han insertado en un tejido biológico.
La figura 5 representa, en vistas lateral y en sección transversal, otra realización de un dispositivo de administración de fármacos que tiene una parte deprimible capaz de impartir una fuerza de cizalla lateral para separar las microagujas que se han insertado en un tejido biológico.
La figura 6 representa, en vistas lateral y en sección transversal, una realización de un dispositivo de administración de fármacos que tiene una parte deprimible capaz de impartir una fuerza de cizalla rotacional para separar las microagujas que se han insertado en un tejido biológico.
La figura 7 representa, en una vista en sección transversal, una realización de un dispositivo de administración de fármacos que tiene microagujas recubiertas con una barrera.
La figura 8A representa, en una vista en sección transversal, una realización de un dispositivo de administración de fármacos que incluye partículas de barrera en las microagujas.
La figura 8B representa, en una vista en sección transversal, la liberación del fármaco desde la realización de un dispositivo de administración de fármacos que se muestra en la figura 8A.
La figura 9A representa, en una vista en sección transversal, una realización de un dispositivo de administración de fármacos que tiene microagujas recubiertas con una barrera que incluye dos materiales diferentes.
La figura 9B representa, en una vista en sección transversal, la liberación del fármaco desde la realización de un dispositivo de administración de fármacos que se muestra en la figura 9A.
La figura 10A representa, en una vista en sección transversal, otra realización de un dispositivo de administración de fármacos que tiene microagujas recubiertas con una barrera.
La figura 10B representa, en una vista en sección transversal, la liberación del fármaco desde las microagujas separadas del dispositivo de administración de fármacos que se muestra en la figura 10A.
Descripción detallada
Se han desarrollado dispositivos y métodos de administración de fármacos mejorados (no reivindicados) para insertar microagujas. En determinadas realizaciones, los dispositivos de administración de fármacos incluyen un conjunto de microagujas que se extienden desde un sustrato, y al menos una característica configurada para separar el conjunto de microagujas del sustrato tras la aplicación de una fuerza al sustrato. La fuerza aplicada al sustrato puede ser eficaz para penetrar al menos parcialmente en un tejido biológico con el conjunto de microagujas. Como aclaración, una fuerza de entrada conduce a que se apliquen dos fuerzas diferentes a las microagujas. Una primera fuerza tiene el efecto principalmente de insertar las microagujas en el tejido, y una segunda fuerza tiene el efecto principalmente de separar las microagujas del sustrato.
En determinadas realizaciones, una o más microagujas del conjunto de microagujas se separan ventajosamente del sustrato tras la aplicación de una fuerza eficaz para penetrar al menos parcialmente en la superficie de un tejido con el conjunto de microagujas. Por tanto, en algunas realizaciones, la aplicación de una fuerza es eficaz para [1] penetrar en un tejido biológico con el conjunto de microagujas, y luego [2] separar una o más microagujas del conjunto de microagujas del sustrato. Las microagujas separadas pueden entonces permanecer al menos parcialmente incrustadas en el tejido biológico. El sustrato y el resto del dispositivo se pueden retirar de forma beneficiosa de la superficie del tejido tras la separación de las microagujas.
En una realización preferida, la penetración en el tejido y la separación de las microagujas se producen secuencialmente, pero casi simultáneamente. De esta manera, por ejemplo, un usuario puede aplicar manualmente el dispositivo contra la piel de una persona y simplemente presionar un botón u otra parte del dispositivo o girar el dispositivo para insertar las microagujas en la piel y separar las microagujas del dispositivo con un movimiento simple y rápido. Esto simplifica ventajosamente el proceso de administración y evita la necesidad de que una parte del dispositivo externo permanezca en la superficie de la piel durante un período prolongado, por ejemplo, durante la liberación del fármaco o mientras se espera que se produzca una separación impulsada por la disolución.
Tal como se usa en el presente documento, el término "usuario" en referencia al uso de los dispositivos descritos en el presente documento puede ser una persona a la que se administran las microagujas (es decir, cuando se autoadministran) o puede ser una persona que administra las microagujas a otra persona o animal. Por ejemplo, el usuario puede ser un médico o enfermero u otro profesional médico que aplica el dispositivo de microagujas a un paciente que necesita un fármaco para un tratamiento o profilaxis.
En las realizaciones de los dispositivos y su uso descrito en el presente documento, hay una discontinuidad en una curva de fuerza-desplazamiento, es decir, la fuerza de entrada (es decir, la fuerza aplicada por el usuario al dispositivo) conduce a un desplazamiento de las microagujas. En un caso, una fuerza de entrada continua conduce a un desplazamiento no continuo de las microagujas. Por ejemplo, la fuerza de salida (es decir, la fuerza aplicada a las microagujas o al sustrato) inicialmente mueve las microagujas en la dirección perpendicular (hacia el sitio del tejido diana o hacia su interior) y luego cambia repentinamente el movimiento hacia la dirección lateral. En un ejemplo alternativo, el cambio de movimiento perpendicular a lateral se produce continuamente.
Un aspecto importante de los dispositivos y métodos descritos en el presente documento es que la separación de las microagujas del sustrato se produce durante la aplicación de la fuerza de entrada por parte del usuario. En cambio, un sistema convencional describe que se produce la separación basándose en un proceso de disolución que se produce después de la inserción de la microaguja y sin aplicar más fuerza al dispositivo de microaguja. En tales casos convencionales, en algún momento posterior (por ejemplo, varios minutos u horas), las microagujas (o una parte de las microagujas) se humedecen y se ablandan y pueden formar un gel y disolverse parcialmente de manera que el sustrato se puede retirar del tejido y las microagujas permanecen en el tejido. En cambio, de nuevo, con los dispositivos y métodos descritos en el presente documento, la separación de las microagujas ventajosamente no se facilita (en absoluto o sustancialmente) por la interacción de las microagujas con el agua en el tejido o embebiendo agua o disolviendo o cualquier otro proceso similar.
Otra ventaja de los dispositivos y métodos descritos en el presente documento es que la separación de las microagujas no depende de que la microaguja tenga algún tipo de característica de púas para resistir la extracción de la microaguja del tejido biológico, a diferencia de algunos sistemas convencionales. Las microagujas de la presente divulgación, por lo tanto, pueden tener paredes laterales sustancialmente lisas o rectas.
En algunas realizaciones, una fuerza física, como una fuerza de cizalla, se aplica a las microagujas que hace que se rompan. En otras realizaciones, que no forman parte de la invención tal como se reivindica, hay un cambio en las propiedades mecánicas de las microagujas y/o del sustrato que provoca su separación, es decir, la interfaz de la microaguja con el sustrato se debilita, lo que conduce a la separación debido a un menor cizallamiento o incluso sin cizallamiento. Por ejemplo, una región de fractura predefinida puede estar formada o incluir uno o más materiales anisotrópicos o materiales compuestos. En algunas realizaciones, hay un activador que puede cambiar las propiedades mecánicas de las microagujas tras su inserción en la piel u otro tejido biológico. Los ejemplos de estos activadores incluyen (i) presión debida a la fuerza de inserción que causa un cambio de fase (por ejemplo, cambio de fase de sólido a líquido, de una estructura cristalina a otra estructura cristalina) que facilita la separación de las microagujas; (ii) un líquido que entra en contacto con la interfaz de la microaguja y la disuelve o la debilita de otro modo, en donde la fuerza de inserción inicia la liberación de un líquido almacenado en el dispositivo y ese líquido disuelve/debilita la interfaz de la microaguja; y (iii) la presión del dispositivo para insertar las microagujas en el tejido biológico completa (o desconecta) un circuito eléctrico que activa un interruptor para romper mecánicamente las microagujas o que cambia una propiedad material en las microagujas (por ejemplo, el alineamiento de moléculas cargadas) debido al campo eléctrico que, a su vez, conduce a la falla de una región fracturable del dispositivo.
En algunas realizaciones, la aplicación de fuerza hacia abajo por parte del usuario contra el dispositivo hacia el tejido biológico aplica una fuerza normal al sustrato para provocar la separación de las microagujas del sustrato. Por ejemplo, la fuerza puede hacer que la parte del extremo proximal de las microagujas sea empujada a través del sustrato, fracturándolo. En otras realizaciones, la aplicación de fuerza hacia abajo por parte del usuario contra el dispositivo hacia el tejido biológico aplica una fuerza paralela al sustrato para provocar la separación de las microagujas del sustrato. Por ejemplo, la fuerza paralela puede ser lineal o rotacional.
Una realización de un dispositivo de administración de fármacos se representa en la figura 1A. El dispositivo de administración de fármacos 100 incluye una capa de soporte 110 y un sustrato 120 desde el cual se extiende un conjunto de microagujas 130. Las microagujas 130 del dispositivo de administración de fármacos 100 penetran en la superficie de un tejido 150 (figura 1B), lo que da como resultado las microagujas fracturadas 160 (figura 1C) tras la aplicación de una fuerza. Las microagujas de la figura 1A incluyen una región de fractura predefinida 140, pero la presencia de la región de fractura predefinida 140 no es necesaria.
También se proporcionan dispositivos de administración de fármacos y métodos mejorados capaces de controlar la liberación de fármacos. En determinadas realizaciones, los dispositivos de administración de fármacos incluyen un conjunto de microagujas que comprenden un fármaco y que se extienden desde una base; y un sistema de activación, después de que las microagujas se inserten al menos parcialmente en un tejido biológico, un cambio en la velocidad de liberación del fármaco desde las microagujas hacia el tejido biológico. El sistema de activación puede cambiar la
velocidad de liberación de un fármaco en respuesta a una condición o a un cambio en una condición, tal como la temperatura, el pH, la presión, etc. En una realización, el sistema de activación comprende un material de barrera situado en al menos parte de la microaguja o sobre al menos parte de la microaguja para impedir la liberación del fármaco desde la microaguja en al menos una dirección y/o durante un período de tiempo predeterminado. El material de barrera, por ejemplo, puede encapsular, total o parcialmente, todo o una parte de un fármaco de las microagujas, recubrir al menos una parte de las microagujas o una combinación de los mismos. Los cambios de activación pueden incluirse en una de tres categorías: (I) el cambio de activación puede deberse a un cambio endógeno dentro del entorno del tejido que no ha sido el resultado de la intervención humana (por ejemplo, cambia la concentración de un analito); (II) el cambio de activación puede deberse a la intervención humana, tal como proporcionar un campo eléctrico o aplicar presión, o (III) el cambio de activación puede deberse a un cambio dentro de las microagujas sin intervención humana, tal como un proceso de disolución que funciona como un fusible que, una vez que se produce suficiente disolución, puede liberar el fármaco que estaba previamente atrapado.
En determinadas realizaciones, los dispositivos de administración de fármacos incluyen microagujas que se separan tras la aplicación de una fuerza a los dispositivos, y un sistema para desencadenar un cambio en la velocidad y/o la ubicación de la liberación del fármaco desde las microagujas. En una realización preferida, la microaguja incluye una barrera sobre la microaguja de manera que la liberación del fármaco se produce solo desde la parte/región del extremo donde se produce la separación. De esta manera, la administración/liberación del fármaco se produce preferente o exclusivamente en el tejido cercano a la parte/región del extremo donde se produce la separación. En el caso de la piel, la microaguja podría separarse del sustrato cerca de la unión dermoepidérmica. De esa manera, la parte de la microaguja en la dermis estaría recubierta y no liberaría el fármaco, pero la parte superior de la microaguja (donde se separó) liberaría el fármaco en la epidermis, que es a menudo el sitio de la enfermedad de la piel.
A menos que se defina lo contrario en el presente documento o a continuación en el resto de la memoria descriptiva, todos los términos y expresiones técnicos y/o científicos utilizados en el presente documento tienen el significado que entienden habitualmente los expertos en la materia a la que pertenece la presente divulgación. También debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento solo tiene el fin de describir realizaciones concretas y no está pretende ser limitante. Al describir y reivindicar las presentes realizaciones, la siguiente terminología se utilizará de acuerdo con las definiciones establecidas a continuación.
Tal como se utilizan en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un/una", "uno/a", y "el/la" incluyen los referentes a los plurales a menos que el contenido indique claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "un material de barrera" puede incluir una combinación de dos o más componentes; la referencia a "una región de fractura predefinida" puede incluir dos regiones de fractura predefinidas diferentes, y similares. El término "aproximadamente", tal como se usa en el presente documento, indica que el valor de una cantidad dada puede incluir cantidades que oscilan dentro del 10 % del valor mencionado u, opcionalmente, dentro del 5 % del valor, o en algunas realizaciones, dentro del 1 % del valor.
Conjunto de microagujas
Los conjuntos de microagujas incluyen dos o más microagujas que se extienden desde una superficie de un sustrato base. La expresión "sustrato base" y el término "sustrato" se usan indistintamente en el presente documento. Cada microaguja tiene un extremo proximal unido al sustrato base directamente, o bien indirectamente a través de una o más regiones de fractura predefinidas, y un extremo de punta distal que está afilado y es eficaz para penetrar en el tejido biológico. La microaguja puede tener paredes laterales cónicas entre los extremos proximal y distal.
La longitud de una microaguja (Lma) puede estar entre aproximadamente 50 μm y 2 mm. En la mayoría de los casos está entre aproximadamente 200 μm y 1200 μm, e idealmente entre aproximadamente 500 μm y 1o0o μm. El volumen de una microaguja (Vma) puede estar entre aproximadamente 1 nl y 100 nl. En la mayoría de los casos, está entre aproximadamente 5 nl y 20 nl.
En una realización, el conjunto de microagujas incluye de 10 a 1000 microagujas.
En una realización preferida, las microagujas son microagujas sólidas que incluyen una sustancia de interés, tal como un ingrediente farmacéutico activo ("active pharmaceutical ingredient", API), que se solubiliza in vivo después de la inserción de la microaguja en un tejido biológico, por ejemplo, en la piel de un paciente. Por ejemplo, la sustancia de interés puede mezclarse en un material de matriz hidrosoluble formando una microaguja sólida. La sustancia de interés puede proporcionarse en una formulación que sea bioerosionable. Tal como se usa en el presente documento, el término "bioerosionable" significa que la estructura/material se degrada in vivo por disolución, ruptura de enlaces enzimáticos, hidrólisis, erosión, reabsorción o una combinación de las mismas. En una realización preferida, la sustancia de interés y un material de matriz en el que se dispersa la sustancia de interés forman la estructura de la microaguja. En una realización preferida, el material de matriz de la microaguja bioerosionable es hidrosoluble, de modo que toda la microaguja se disuelve in vivo. En otra realización, el material de matriz de la microaguja bioerosionable es biodegradable, de modo que las microagujas no son solubles en la forma insertada originariamente en el tejido biológico, pero sufren un cambio químico en el cuerpo (por ejemplo, se rompen los enlaces químicos de un polímero) que hace que los productos del cambio químico (por ejemplo, monómeros u oligómeros del polímero) se
conviertan en hidrosolubles o que puedan eliminarse del cuerpo de otro modo.
En una realización, las microagujas dentro de un conjunto dado de microagujas contienen todas las mismas sustancias activas y excipientes. Sin embargo, las sustancias activas y/o los excipientes pueden ser diferentes en cada microaguja, en diferentes filas de microagujas o en secciones/regiones del conjunto de microagujas. Las posibles razones para diseñar las microagujas con tal segregación son: i) las diferentes sustancias activas son incompatibles entre sí, ii) las diferentes sustancias activas requieren diferentes excipientes estabilizantes, y iii) se desean diferentes perfiles de liberación (por ejemplo, combinación de embolada rápida seguida de una liberación sostenida) de una sola sustancia activa o de diferentes sustancias activas.
El conjunto de microagujas también incluye un fármaco, un ingrediente o agente activo, o una sustancia de interés. Los términos y expresiones "fármaco", "ingrediente activo", "agente activo", "sustancia activa", y "sustancia de interés" se usan indistintamente en el presente documento. El fármaco puede estar dentro y/o sobre la superficie de las microagujas, en el interior y/o sobre el sustrato o una combinación de los mismos. El fármaco puede dispersarse en una región concreta de las microagujas, disponerse en uno o más depósitos dentro de las microagujas, disponerse en un zona de alta concentración o una combinación de los mismos.
Región de fractura predefinida
En determinadas realizaciones, los dispositivos de administración de fármacos incluyen una región de fractura predefinida. El sustrato y/o una o más microagujas pueden incluir la región de fractura predefinida. En determinadas realizaciones, esta región puede considerarse como una interfaz frangible entre las microagujas y el sustrato. La región de fractura predefinida puede aumentar la probabilidad de que las microagujas o las microagujas y una parte del sustrato se separen en una ubicación deseada o cerca de esta. La región de fractura predefinida, en algunas realizaciones, garantiza que las microagujas o las microagujas y una parte del sustrato se separen en una ubicación deseada o cerca de esta.
En una realización, el sustrato incluye una región de fractura predefinida alrededor de cada una o más microagujas del conjunto de microagujas. Por ejemplo, el sustrato puede incluir regiones de fractura predefinidas configuradas para fracturarse cuando se aplica una fuerza al dispositivo. Las regiones de fractura predefinidas pueden fracturarse cuando se aplica una fuerza, normalmente después de que las microagujas se introduzcan al menos parcialmente en el sustrato. El sustrato, al romperse la región de fractura predefinida, puede volverse incapaz de retener el conjunto de microagujas. En algunas realizaciones, parte del sustrato puede asociarse con una o más microagujas tras la separación y/o parte de una o más microagujas puede asociarse con el sustrato tras la separación.
En una realización, una o más microagujas del conjunto de microagujas incluyen una región de fractura predefinida. La región de fractura predefinida puede situarse en un extremo proximal de una o más microagujas del conjunto de microagujas.
En una realización, una o más regiones de fractura predefinidas están incluidas en el sustrato y en una o más microagujas del conjunto de microagujas.
En determinadas realizaciones, la región de fractura predefinida comprende una característica estructural o física (es decir, una característica geométrica) que aumenta la probabilidad de que la separación de dichas una o más microagujas se produzca en una ubicación deseada, por ejemplo, donde la fuerza requerida para separar la microaguja del sustrato sea mayor en la dirección perpendicular y menor en la dirección lateral. Por ejemplo, la región de fracción predefinida puede incluir una parte sustancialmente estrechada, una parte ranurada, una parte con muescas, una interfaz de diferentes materiales o una combinación de las mismas. Se puede proporcionar una interfaz de diferentes materiales formando al menos una parte del sustrato y al menos una parte de una o más microagujas a partir de diferentes materiales o combinaciones de materiales.
En otras realizaciones, la región de fractura predefinida se define/controla en función de las propiedades del material (en lugar de las características geométricas), de modo que el material es más fuerte bajo compresión y más débil bajo cizallamiento. Es decir, la región de fractura predefinida puede estar fabricada con uno o más materiales con propiedades mecánicas anisotrópicas. Esto podría lograrse usando un solo material y podría lograrse usando materiales compuestos usando métodos conocidos en la técnica.
En una realización, cada microaguja incluye una región de fractura predefinida en su parte de extremo proximal donde se encuentra con una parte de embudo que conecta la microaguja a la base.
Un sola conjunto de microagujas puede incluir dos o más regiones de fractura predefinidas. Por ejemplo, un conjunto podría incluir una fila de microagujas con regiones de fractura predefinidas de un primer tipo y una segunda fila de microagujas con regiones de fractura predefinidas de un segundo tipo. Por ejemplo, las diferencias podrían diseñarse beneficiosamente para administrar dos sustancias de interés diferentes.
Una realización de una región de fractura predefinida se representa en la figura 1A. El dispositivo de administración
de fármacos 100 de la figura 1A incluye una capa de soporte 110 y un sustrato 120 desde el cual se extiende una matriz de microagujas 130. Cada una de las microagujas 130 incluye una muesca 140, que facilita la separación de la parte de las microagujas 160 por debajo de las muescas 140, tal como se muestra en la figura 1C.
Una realización de una región de fractura predefinida se representa en la figura 2A. El dispositivo 200 incluye un sustrato 210 y un conjunto de microagujas 220 que se extiende desde él. Las microagujas 220 y el sustrato 210 están formados por diferentes materiales, y la interfaz de estos diferentes materiales 225 es una región de fractura predefinida. Las microagujas 220 se separan del sustrato 210 en la interfaz de los diferentes materiales 225 durante o después de la aplicación de una fuerza eficaz para penetrar en la superficie del tejido 230 con las microagujas 220.
Otra realización de una región de fractura predefinida se representa en la figura 2B. El dispositivo 240 incluye un sustrato 250 desde el cual se extiende un conjunto de microagujas. Las microagujas incluyen una parte de embudo 270 y una parte sustancialmente estrechada 260, lo que asegura que la parte estrechada 260 de las microagujas se separa del sustrato 250 durante o después de la aplicación o tras la aplicación de una fuerza eficaz para penetrar en la superficie del tejido 280.
En otra realización más, la separación de las microagujas del sustrato incluye un modo de falla por deformación. En un caso, la interfaz entre el sustrato y las microagujas incluye columnas que los conectan con un espacio abierto entre las columnas. A continuación, la aplicación de una fuerza puramente perpendicular a las columnas hace que las columnas se deformen, lo que las rompe. Cuando una columna se deforma, hay una fuerza lateral que deforma los materiales de la columna lateralmente, de modo que dentro de la columna se produce un cambio de una fuerza perpendicular a lateral. Por consiguiente, debe entenderse que, en algunas realizaciones, tal como se describe en las realizaciones de las figuras 4 y 5, el cambio de una fuerza perpendicular a lateral se produce en una etapa del proceso de transferencia de fuerza antes de la interfaz sustrato-microaguja, mientras que, en otras realizaciones, tal como con la realización de las columnas, el cambio de fuerza se produce en la interfaz entre el sustrato y las microagujas.
Tejido biológico
La expresión "tejido biológico", tal como se usa en el presente documento, generalmente incluye cualquier tejido humano o de mamífero. El tejido biológico puede ser la piel o un tejido mucoso de un humano u otro mamífero que necesite tratamiento o profilaxis. Se prevé que los presentes dispositivos y métodos también puedan adaptarse a otros tejidos biológicos y otros animales.
La expresión "penetrar en la superficie de un tejido", tal como se usa en el presente documento, incluye penetrar en una superficie de tejido biológico con cualquier parte de una o más microagujas. Tras la separación de una microaguja de un sustrato, un extremo proximal de una microaguja puede estar por encima de la superficie de un tejido, sustancialmente al nivel de la superficie de un tejido, o por debajo de la superficie de un tejido.
Por ejemplo, la figura 3A representa una realización de un dispositivo 300 que incluye un sustrato 310 y microagujas 320 que han penetrado en la superficie de un tejido biológico 330. Tras la separación de las microagujas 320 del sustrato 310, las microagujas separadas 340 se encuentran completamente debajo de la superficie del tejido 330.
Como otro ejemplo, la figura 3B representa otra realización de un dispositivo 350 que incluye un sustrato 360 y microagujas 320 que han penetrado en la superficie de un tejido biológico 380. Tras la separación de las microagujas 320 del sustrato 360, una parte distal de las microagujas separadas 390 se encuentra debajo de la superficie del tejido 380 y una parte proximal se extiende desde la superficie del tejido. Dicho de otro modo, las microagujas separadas 390 están parcialmente incrustados en el tejido biológico.
En una realización alternativa, el tejido biológico es un tejido vegetal.
Fuerza
En determinadas realizaciones, los dispositivos de administración de fármacos proporcionados en el presente documento están configurados para responder ventajosamente a una fuerza aplicada a los dispositivos de administración de fármacos. La fuerza, en una realización, es eficaz para penetrar en una superficie de tejido biológico con una o más microagujas de un conjunto de microagujas. La fuerza, en otra realización, es eficaz para penetrar en una superficie de tejido biológico con una o más microagujas de un conjunto de microagujas, y separar una o más microagujas del conjunto de microagujas del sustrato.
En una realización, la penetración en una superficie de tejido biológico con las microagujas de un conjunto de microagujas tras la aplicación de una fuerza precede a la separación de las microagujas del sustrato. En otra realización, la penetración en una superficie de tejido biológico con las microagujas de un conjunto de microagujas y la separación de las microagujas del sustrato se producen de forma secuencial, pero sustancialmente simultánea, tras la aplicación de una fuerza. Tal como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente simultánea" se refiere a acontecimientos que se producen dentro de los 5 segundos, 3 segundos, 1 segundo o menos, entre sí. En una realización preferida, la inserción y la separación se producen en un movimiento continuo por parte del usuario. Dicho de otro modo, el usuario aplica una fuerza continua, durante la cual las microagujas penetran en el tejido y,
luego, en algún momento después de la penetración, se rompen. Aunque las fuerzas aplicadas a las microagujas pueden tener una dirección discontinua durante este proceso (por ejemplo, perpendicular y luego lateral a la superficie del tejido), la fuerza aplicada por el uso es sustancialmente continua en la dirección (por ejemplo, perpendicular a la superficie del tejido). Como sucede a menudo con esta realización, el movimiento perpendicular (es decir, normal hacia la superficie del tejido biológico) de las microagujas se ha detenido sustancialmente en el momento en que se produce la separación de las microagujas, de modo que la inserción y la separación son acontecimientos secuenciales.
Una forma de considerar estas realizaciones es que una entrada del usuario conduce a dos salidas del dispositivo. El usuario presiona de manera continua durante un período de tiempo. Durante este periodo, el dispositivo inserta las microagujas en el tejido y las rompe dentro del tejido. La aplicación de fuerza al dispositivo es monofásica. La salida de fuerza del dispositivo es bifásica. También es posible que el cambio en la dirección de la fuerza no sea bifásico sino que implique un cambio continuo en la dirección de la fuerza; por ejemplo, la fuerza es inicialmente perpendicular y, luego, con el tiempo, cambia progresivamente su ángulo desde aproximadamente 90 grados hasta aproximadamente 0 grados y termina en una dirección sustancialmente lateral.
En una realización preferida, la fuerza puede ser aplicada manualmente por un usuario. El dispositivo puede transferir la fuerza directa o indirectamente a la región de fractura predefinida. El dispositivo puede redirigir la fuerza aplicada manualmente, por ejemplo, puede convertir la fuerza hacia abajo ejercida por un usuario que presiona una parte del dispositivo (que es eficaz para hacer que las microagujas penetren en el tejido biológico) en una fuerza lateral o rotacional eficaz para fracturar la región de fractura predefinida. En otra realización preferente, la fuerza puede ser una combinación de una fuerza manual y una fuerza mecánica liberada almacenada en un resorte u otro componente en el dispositivo.
En otra realización preferente, la fuerza se puede aplicar manualmente presionando una parte del dispositivo, lo que imparte energía de deformación al dispositivo que se almacena brevemente, durante segundos o menos, y luego se libera como un cizallamiento rotacional u horizontal, separando por cizallamiento así las microagujas. Esto se puede lograr convirtiendo la fuerza hacia abajo mediante un mecanismo de tornillo giratorio que almacena temporalmente la energía de deformación en un resorte de torsión. Una vez que se aplica la fuerza deseada (controlada cargando/amartillando el resorte de torsión) (es decir, suficiente para que las microagujas se inserten parcial o completamente en el tejido), un pestillo libera esta energía de rotación sobre el sustrato, separando por cizallamiento así las microagujas del sustrato y dejándolas incrustadas en el tejido.
Por lo general, la fuerza de entrada puede ser aplicada al dispositivo por un usuario en cualquier vector o en cualquier ángulo eficaz para lograr la penetración, la separación o una combinación de las mismas. En una realización, la fuerza de entrada es una fuerza sustancialmente perpendicular con respecto al sustrato. La fuerza de salida aplicada a las microagujas, es decir, la fuerza que causa la separación, puede estar en el mismo vector o en un vector diferente de la fuerza de entrada.
En determinadas realizaciones, la fuerza de entrada, que normalmente se aplicaría a la carcasa del dispositivo, imparte una fuerza de cizalla de salida a las microagujas y/o al sustrato eficaz para separar una o más microagujas de un conjunto de microagujas. La fuerza de entrada puede impartir una fuerza de cizalla al aplicar una fuerza de cizalla al sustrato, al activar un elemento que aplica una fuerza de cizalla al sustrato o una combinación de los mismos. En un caso, la fuerza de entrada es sustancialmente monodireccional y la fuerza de salida es al menos bidireccional. En una realización, la fuerza de cizalla es una fuerza de cizalla rotacional. En otra realización, la fuerza de cizalla es una fuerza lateral.
Por lo general, la fuerza se puede aplicar a cualquier parte de los dispositivos de administración de fármacos proporcionados en el presente documento. La fuerza, por ejemplo, se puede aplicar directamente a un sustrato, capa de soporte u otras partes de los dispositivos descritos en el presente documento.
Carcasa
De acuerdo con la presente invención según se reivindica, los dispositivos de administración de fármacos proporcionados en el presente documento incluyen una carcasa. Al menos uno del sustrato y la capa de soporte estarán asociados con la carcasa de cualquier manera. Por ejemplo, al menos uno del sustrato o la capa de soporte puede estar dispuesto en la carcasa. Como otro ejemplo, al menos uno del sustrato y la capa de soporte puede montarse de forma fija o móvil en la carcasa o sobre ella por cualquier medio conocido en la técnica. Por ejemplo, el sustrato y/o la capa de soporte, cuando se monta de forma móvil, puede montarse sobre raíles, un eje central o una combinación de los mismos.
La carcasa puede incluir una parte configurada para adaptarse a la aplicación de una fuerza. En una realización, la parte configurada para adaptarse a la aplicación de una fuerza es una parte deprimible. La parte deprimible generalmente puede ser cualquier parte de la carcasa configurada para transferir una fuerza aplicada al dispositivo al sustrato. Por ejemplo, la parte deprimible puede incluir un aparato similar a un pistón montado de forma móvil en la carcasa. En otro ejemplo, la parte deprimible puede incluir una parte elástica de la carcasa que es deprimible tras la aplicación de una fuerza. La parte deprimible puede o no estar en contacto con la capa de soporte y/o el sustrato antes
de la aplicación de una fuerza.
La parte deprimible, en determinadas realizaciones, imparte una fuerza de cizalla al sustrato tras la aplicación de una fuerza de entrada. En algunas realizaciones, la fuerza de entrada podría aplicarse directamente a la capa de soporte que, a su vez, impartiría una fuerza de salida al sustrato.
La parte deprimible, en determinadas realizaciones, aplica una fuerza de cizalla a la capa de soporte y/o al sustrato poniéndose en contacto directamente con la capa de soporte y/o el sustrato. En una realización, al menos una parte de la parte deprimible que se pone en contacto con la capa de soporte y/o el sustrato está configurada para impartir movimiento a la capa de soporte y/o al sustrato al entrar en contacto. En otra realización, al menos una parte de la parte deprimible que se pone en contacto con la capa de soporte y/o el sustrato, y al menos una parte de la capa de soporte y/o el sustrato que se pone en contacto con la parte deprimible está configurada para impartir movimiento a la capa de soporte y/o al sustrato. Las partes de contacto de la parte deprimible, el sustrato, la capa de soporte o una combinación de las mismas pueden estar inclinadas, no ser lineales, etc., y las superficies de contacto pueden estar lubricadas y/o recubiertas o construidas con un material que favorezca el movimiento de la capa de soporte y/o el sustrato.
La figura 4 representa una realización de un dispositivo de administración de fármacos 400 que incluye una parte deprimible 410 y una carcasa 420. Dentro de la carcasa 420, la capa de soporte 430 está montada de forma móvil. La capa de soporte 430 soporta un sustrato 440 desde el cual se extiende una matriz de microagujas 450. La parte deprimible incluye una superficie inclinada 470 que corresponde a una superficie inclinada 460 de la capa de soporte 430. Al aplicar una fuerza a la parte deprimible 410, la matriz de microagujas 450 penetra en la superficie del tejido 480 y se aplica una fuerza de cizalla a la capa de soporte 430 junto con el sustrato 440, lo que fractura las microagujas 490 del conjunto de microagujas 450. El dispositivo de la figura 4 puede reconfigurarse para proporcionar una fuerza de cizalla rotacional, por ejemplo, mediante la incorporación de dos o más superficies inclinadas en la parte deprimible y/o capa de soporte (o sustrato).
En otra realización, la capa de soporte y la parte deprimible tienen superficies que se acoplan entre sí en una interfaz, donde las superficies de esa interfaz están configuradas para proporcionar una alta fuerza de fricción entre ellas (por ejemplo, por irregularidades superficiales, recubrimientos de tipo adhesivo o similares) de manera que solo tras la aplicación de una fuerza suficiente se supera el acoplamiento por fricción en la interfaz para permitir el desplazamiento de la capa de soporte y la separación por cizallamiento de las microagujas.
La parte deprimible, en determinadas realizaciones, activa una fuerza de cizalla mediante la activación de al menos un aparato que aplica la fuerza de cizalla al sustrato y/o capa de soporte.
En una realización, el aparato que aplica la fuerza de cizalla incluye uno o más dispositivos para almacenar energía de deformación elástica configurados para aplicar la fuerza de cizalla, tal como un resorte u otro material elástico. El aparato puede estar asociado con una característica que libera el resorte u otro material elástico. El dispositivo para almacenar energía de deformación elástica puede almacenarse en el dispositivo en un estado activado (es decir, un estado comprimido o expandido) o en un estado neutro que luego se comprime o se expande durante la aplicación del dispositivo a un tejido biológico. El resorte puede ser un dispositivo elástico, que incluye, entre otros, una bobina helicoidal de metal o un dispositivo que tenga otras geometrías, que se puede presionar o tirar de él, pero que vuelve sustancialmente a su forma anterior cuando se suelta.
La figura 5 representa una realización de un dispositivo de administración de fármacos 500 que tiene una carcasa 520, una parte deprimible 510, una capa de soporte 530 y un sustrato 540 desde el cual se extiende un conjunto de microagujas 550. El dispositivo también tiene un aparato que incluye un resorte 560 y un gatillo 570. Tras la depresión de la parte deprimible 510, las microagujas penetran en la superficie del tejido 580 y, a continuación, el gatillo 570 se activa, liberando así el resorte 560, que aplica una fuerza de cizalla a la capa de soporte 530. La aplicación de la fuerza de cizalla da como resultado las microagujas separadas. 590. El dispositivo de la figura 5 puede reconfigurarse para proporcionar una fuerza de cizalla rotacional, por ejemplo, alterando el punto de contacto entre el resorte y la capa de soporte y/o usando múltiples resortes. El gatillo puede estar configurado para girar hacia afuera durante la activación para comprimir más el resorte durante la inserción de las microagujas antes de liberar la fuerza de cizalla. De esta manera, la fuerza del gatillo puede controlarse y permite que la fuerza de cizalla se produzca solo después de que las microagujas se inserten en el tejido en una cantidad predeterminada.
En una realización, el aparato que aplica la fuerza de cizalla incluye un elemento electrónico configurado para aplicar la fuerza de cizalla. El elemento electrónico puede generar la fuerza de cizalla mediante al menos uno de un campo magnético y un campo eléctrico. Por ejemplo, la capa de soporte y/o el sustrato pueden estar asociados con un imán que responde a un campo magnético generado por el elemento electrónico al activarse. Dicho al menos un aparato puede configurarse para aplicar una fuerza de cizalla rotacional.
En otra realización, el dispositivo incluye imanes que, en una configuración inicial del dispositivo, se sitúan lejos los unos de los otros. Durante su uso, una fuerza de entrada que presiona el dispositivo para insertar las microagujas también hace que los imanes se acerquen entre sí de modo que interactúen (se atraigan o se repelan) para
desencadenar una fuerza de cizalla. También se prevé que el dispositivo pueda configurarse en un escenario inverso donde los imanes interactúan antes de su uso y, al presionar el dispositivo para insertar las microagujas, se separan los imanes y, por lo tanto, se libera la fuerza de cizalla.
En determinadas realizaciones, al menos uno de la parte deprimible, el sustrato y la capa de soporte incluyen una parte roscada o en espiral que aplica una fuerza de cizalla a la capa de soporte y/o al sustrato tras la aplicación de una fuerza a la parte deprimible. La fuerza de cizalla puede ser rotacional. En una realización, la parte deprimible incluye una varilla roscada o en espiral que corresponde a un orificio roscado de la capa de soporte y/o el sustrato. En otra realización, el sustrato y/o la capa de soporte incluye una varilla roscada que corresponde a un orificio roscado de la parte deprimible. En otra realización, la parte deprimible incluye protuberancias que se corresponden con un recorrido en espiral del sustrato y/o la capa de soporte. En otra realización, el sustrato y/o la capa de soporte incluye protuberancias que se corresponden con un recorrido en espiral de la parte deprimible. En otra realización más, el movimiento de rotación se usa para cargar un resorte de torsión, que luego imparte cizallamiento rotacional al sustrato o las microagujas. Como aclaración, en diversas realizaciones, se puede aplicar una fuerza de salida rotacional a lo largo de la aplicación de la fuerza de entrada. Como alternativa, la fuerza de entrada podría proporcionar una fuerza de salida inicial no rotacional, que luego se convierte en una fuerza de salida rotacional.
La figura 6 representa una realización de un dispositivo de administración de fármacos 600 que incluye una parte deprimible 610 y una carcasa 620, en el que una capa de soporte 630 y sustrato 640 están montados de forma giratoria. Un conjunto de microagujas 650 se extiende desde el sustrato 640. La parte deprimible 610 incluye una varilla 660 con rosca 670 que se corresponde con un orificio roscado de la capa de soporte 630, de modo que la aplicación de fuerza a la parte deprimible 610 [1] penetra en la superficie del tejido biológico 680 con las microagujas 650, y [2] aplica una fuerza de cizalla al sustrato 640 y la capa de soporte 630, dando como resultado el depósito de las microagujas separadas 690 por debajo de la superficie del tejido biológico 680.
Sistemas para desencadenar cambios en la velocidad de liberación de fármacos
En determinadas realizaciones, los dispositivos de administración de fármacos incluyen un sistema para desencadenar, después de que las microagujas se inserten al menos parcialmente en un tejido biológico, un cambio en la velocidad de liberación del fármaco desde las microagujas hacia el tejido biológico. La liberación de fármaco desde los dispositivos de administración de fármacos puede lograrse desencadenando acontecimientos que tienen lugar gradualmente o en momentos específicos durante o después de la aplicación.
En determinadas realizaciones, el sistema para desencadenar un cambio en la velocidad de liberación del fármaco permite que se produzcan períodos discretos de liberación del fármaco después de que se apliquen los dispositivos de administración de fármacos. Por ejemplo, durante periodos discretos después de la aplicación, los dispositivos de administración de fármacos pueden liberar poco o ningún fármaco o una o más cantidades deseadas de fármaco en cualquier secuencia. Como otro ejemplo, los dispositivos de administración de fármacos, en el momento de la aplicación, puede producir escasa o nula liberación de fármaco durante un primer período de tiempo, pueden liberar una cantidad significativa de fármaco durante un segundo período de tiempo, pueden producir escasa o nula liberación durante un tercer período de tiempo, y pueden liberar una cantidad moderada de fármaco durante un cuarto período de tiempo. Cualquier secuencia de estos tres periodos de liberación de fármacos podría emplearse durante al menos dos periodos secuenciales. Asimismo, un dispositivo de administración de fármacos puede incluir más de un fármaco y cada fármaco puede tener un perfil de liberación diferente.
En determinadas realizaciones, los dispositivos de administración de fármacos incluyen un fármaco con diferentes perfiles de liberación en ti, t2 y t3 , tal como se muestra en la siguiente tabla:
En una realización, el sistema para desencadenar la liberación de un fármaco incluye una primera parte de las microagujas configuradas para bioerosionarse a una velocidad mayor que una segunda parte de las microagujas al entrar en contacto con un fluido biológico. Por ejemplo, el cambio de permeabilidad puede permitir que el líquido tisular (tal como el líquido intersticial) penetre en las microagujas y, como resultado, permitir la liberación del fármaco desde las microagujas a los tejidos circundantes mediante difusión. Asimismo, un cambio en la presión osmótica puede provocar o impulsar la liberación del fármaco. Los cambios en el entorno circundante o dentro de las microagujas
pueden provocar un cambio en la presión osmótica y provocar la liberación del fármaco. Por ejemplo, un líquido del entorno circundante, tal como un fluido biológico, puede entrar en las microagujas debido a las fuerzas osmóticas, lo que puede ayudar a expulsar los fármacos de las microagujas y, si está incluido en los dispositivos de administración de fármacos, una barrera como se describe en el presente documento. El flujo convectivo impulsado por una diferencia de presión (incluida la presión osmótica) también puede inducir el flujo hacia fuera de la microaguja, lo que puede facilitar el transporte de fármacos fuera de la microaguja.
En una realización, el sistema para desencadenar la liberación del fármaco incluye un cambio en la unión entre el fármaco y otra molécula en las microagujas. La otra molécula puede ser un excipiente. La unión puede ser covalente o no covalente. La unión puede retener el fármaco dentro de las microagujas hasta que un cambio en la unión del fármaco permita la liberación del fármaco desde las microagujas. La fuerza de unión/afinidad entre el fármaco y las microagujas se puede adaptar para liberar el fármaco lentamente desde las microagujas hacia los tejidos circundantes. Esto se puede lograr, por ejemplo, basándose en fuerzas intermoleculares específicas, tales como los enlaces iónicos, los enlaces de hidrógeno o las fuerzas de van der Waals, para lograr un perfil de liberación concreto.
En una realización, el sistema para desencadenar la liberación del fármaco incluye un cambio en la difusividad del fármaco. El cambio en la difusividad puede ser causado por un cambio en la carga [1] (pH) de un fármaco y/u otra molécula en las microagujas, [2] hidrofilia o hidrofobicidad de un fármaco y/u otra molécula en las microagujas, [3] tamaño/forma molecular de un fármaco y/u otra molécula en las microagujas, [4] forma/conformación de un fármaco y/u otra molécula en las microagujas, o [5] una combinación de los mismos. Una disminución en el tamaño (masa) de las moléculas puede conducir a una mayor difusión del fármaco. El cambio en el tamaño molecular puede ser el resultado de la ruptura de enlaces covalentes (por ejemplo, degradación) o el resultado de la ruptura de enlaces más débiles (por ejemplo, desunión/unión, desagregación/agregación). Los fármacos se pueden unir covalentemente a un componente de las microagujas, y dichos enlaces covalentes se pueden romper de modo enzimático, químico o a través de un cambio en el pH. El cambio en la forma/conformación del fármaco puede influir en su velocidad de liberación, a veces de manera no lineal, porque un pequeño cambio en la forma/conformación puede tener un gran efecto en la liberación desde las microagujas, porque puede haber un poro u otra vía de transporte de tamaño similar al de la molécula del fármaco, de tal manera que un cambio conformacional podría determinar si las moléculas del fármaco pueden pasar fácilmente a través de la vía, o no puedan pasar. Un cambio en la conformación también puede determinar las regiones de la molécula del fármaco que quedan secuestradas en el interior de la molécula y las que quedan expuestas sobre la superficie exterior de la molécula. La diferencia resultante en las propiedades de la superficie de la molécula puede afectar a su interacción con el medio circundante y, por lo tanto, tener una velocidad de liberación diferente debido a los cambios en las fuerzas de atracción y repulsión (por ejemplo, hidrofobicidad, carga). Un cambio en la forma/conformación puede ser inducido por cambios en la temperatura, el pH, la fuerza iónica, otras técnicas conocidas en la técnica o una combinación de los mismos. La fuerza de la unión/afinidad puede variar durante la aplicación de los dispositivos de administración de fármacos para alterar, es decir, incrementar o disminuir, la liberación del fármaco. Esto puede ser el resultado de un estímulo externo (por ejemplo, el usuario desencadena el cambio en la fuerza de unión) o como resultado de un estímulo interno (por ejemplo, un cambio químico o biológico dentro del usuario desencadena el cambio en la fuerza de unión/afinidad).
En una realización, el sistema para desencadenar la liberación del fármaco incluye un cambio estructural de las microagujas. El cambio estructural puede incluir microagujas separables, tales como las descritas en el presente documento. El cambio estructural, incluida la separación de las microagujas, puede dar lugar a que se libere un fármaco desde las microagujas durante o después de la exposición a los tejidos o fluidos circundantes tras el cambio estructural.
En una realización, el sistema para desencadenar la liberación del fármaco incluye un cambio en la forma de las microagujas. Por ejemplo, una punta o capa externa de las microagujas puede disolverse primero, exponiendo así los fármacos dentro de las microagujas a los tejidos y fluidos biológicos.
En determinadas realizaciones, el sistema para desencadenar la liberación del fármaco incluye un cambio de una o más propiedades de los tejidos diana y/o rodeados por los dispositivos de administración de fármacos tras la aplicación. En una realización, la perfusión/flujo de sangre puede aumentar o disminuir en los tejidos en la proximidad del sitio de inserción de las microagujas y, como resultado, afectan a la liberación y la absorción del fármaco. La perfusión/flujo de sangre se puede modular en función de [1] la temperatura (por ejemplo, aplicar calor o enfriamiento al dispositivo de administración de fármacos y/o al sitio/zona de inserción), [2] fuerzas mecánicas (por ejemplo, aplicar presión, frotamiento, vibración, uso de un anillo/torniquete), [3] métodos químicos (por ejemplo, compuestos bioactivos, irritantes, vasodilatadores, vasoconstrictores), y [4] una combinación de los mismos. En otra realización, la permeabilidad del tejido y/o el flujo convectivo se pueden variar para lograr un aumento o disminución en la liberación del fármaco. Los cambios en la permeabilidad del tejido/flujo convectivo se pueden lograr [1] de modo químico/bioquímico (por ejemplo, se puede usar hialuronidasa para degradar la matriz extracelular, o también se pueden lograr cambios en la presión del líquido intersticial para alterar la captación activa por los tejidos circundantes), [2] de modo físico (por ejemplo, la temperatura, la presión, el contenido de agua, la mecánica (incluido el daño mecánico al tejido, tal como por microagujas), la electroporación, la perturbación/daño térmico, los ultrasonidos, la cavitación, el láser, la energía de radiofrecuencia son medios para alterar la permeabilidad de los tejidos), o [3] una combinación de los mismos. En otra realización, un material procedente del tejido biológico o de la matriz extracelular
interactúa con las microagujas o las cubre, entra en ellas y/u obstruye las microagujas para cambiar la velocidad de liberación del fármaco. Por ejemplo, puede entrar agua en las microagujas para disolver el material y/o un analito procedente del tejido puede desplazar un fármaco unido. En otra realización más, se modulan las fuerzas impulsoras que transportan el fármaco desde las microagujas y a través del tejido. Las fuerzas impulsoras que pueden afectar a la velocidad de liberación de las sustancias activas pueden modularse para controlar el perfil de liberación del fármaco. Las fuerzas impulsoras que se pueden modular incluyen [1] electroforesis, [2] electroósmosis, [3] gradiente de concentración (que, cuando aumenta, puede aumentar la eliminación del fármaco del tejido por el flujo sanguíneo, flujo linfático, metabolismo, otros procesos de transporte activo y pasivo (o al revés), [4] gradiente de presión (por ejemplo, ultrasonidos, perturbación mecánica, roce/vibración, por ejemplo, para causar convección), o [5] una combinación de los mismos.
En una realización, el sistema de activación incluye un material de barrera situado en al menos una parte de la microaguja o sobre al menos parte de la microaguja. La barrera proporcionada por el material de barrera, en determinadas realizaciones, impide la liberación del fármaco desde la microaguja en al menos una dirección y/o durante un período de tiempo predeterminado.
En determinadas realizaciones, el sistema de activación cambia la velocidad de liberación en respuesta a uno o más de los siguientes: concentración del analito, temperatura, pH, presión, campo eléctrico, campo magnético, carga eléctrica, corriente eléctrica, vibración, ultrasonidos, fuerza de cizalla, perturbación/movimiento mecánico, unión de una molécula/célula, humedad/contenido de agua de las microagujas, tiempo, difusión de las especies desde las microagujas, disolución, degradación, reacción química, otros mecanismos conocidos en la técnica o una combinación de los mismos. Otros mecanismos conocidos en la técnica incluyen los descritos en Siepmann, J. etal., "Fundamentals and Applications of Controlled Release Drug Delivery", 1a edición, 2012, XIII, pág. 592; Li, X., "Design of Controlled Release Drug Delivery Systems", McGraw-Hill Chemical Engineering, 3 de noviembre de 2005; y Wise, Donald L., Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, CRC Press, 24 de agosto de 2000.
En determinadas realizaciones, el sistema de activación cambia la velocidad de liberación del fármaco en respuesta a un cambio de pH. Por ejemplo, el cambio de pH puede ser una disminución del pH en respuesta a una mayor concentración de glucosa, y la disminución resultante del pH puede hacer que el sistema de activación libere o aumente la liberación de insulina desde un dispositivo de administración de fármacos proporcionado en el presente documento.
En determinadas realizaciones, el sistema de activación cambia la velocidad de liberación del fármaco en respuesta a un cambio de temperatura. La modulación externa o interna (al cuerpo) de la temperatura, por lo tanto, puede modular la liberación del fármaco desde los dispositivos de administración de fármacos.
En determinadas realizaciones, el sistema de activación cambia la velocidad de liberación del fármaco en respuesta a la perturbación/movimiento mecánico, la vibración o una combinación de los mismos. La perturbación/movimiento mecánico y/o la vibración pueden ser aplicados a los dispositivos de administración de fármacos y/o a los tejidos circundantes por los dispositivos de administración de fármacos o un usuario externo para modular la liberación de fármacos.
En determinadas realizaciones, el sistema para desencadenar un cambio en la velocidad de liberación del fármaco incluye insertar parcialmente una o más microagujas de un conjunto de microagujas, permitir la liberación del fármaco desde una primera parte de las microagujas y luego insertar completamente o insertar más dichas una o más microagujas, permitiendo la liberación del fármaco desde una segunda parte de las microagujas. La inserción parcial de microagujas en tejido biológico puede permitir la disolución parcial de microagujas, por ejemplo, la disolución de solo la parte de las microagujas que se inserta, aunque se pueden disolver más microagujas si los fluidos tisulares alcanzan, por difusión o fuerzas capilares, partes de las microagujas en la superficie de la piel o por encima de esta que aún no se han insertado. Cuando se produce una inserción parcial, el fármaco asociado con la parte de las microagujas puede liberarse. Estas técnicas pueden usarse para modular las cantidades y la cinética de liberación de uno o más fármacos dentro de un dispositivo de administración de fármacos. Por ejemplo, la inserción parcial inicial y la disolución de las microagujas podrían permitir una liberación/explosión inicial del fármaco, seguida de liberaciones adicionales en puntos de tiempo específicos o de forma continua o semicontinua durante un período de tiempo. Estas técnicas también se pueden usar para administrar diferentes fármacos en secuencia cuando diferentes partes de las microagujas contienen diferentes fármacos. Por ejemplo, la punta de las microagujas podría contener el fármaco "A" y el resto del cuerpo de las microagujas podría contener el fármaco "A" o un fármaco diferente, el fármaco "B". Después de la inserción de las puntas solamente, se liberaría el fármaco "A", y una inserción adicional podría liberar una cantidad adicional del fármaco "A" o liberar el fármaco "B". En cada uno de los escenarios anteriores, se puede variar la cantidad/grado de inserción de microagujas y el período durante el cual se produce la inserción parcial o total de las microagujas.
Cada uno de los mecanismos anteriores puede usarse solo o en cualquier combinación en el sistema para desencadenar un cambio en la liberación del fármaco. Cada uno de los mecanismos anteriores también puede incluir aumentar o disminuir la concentración del fármaco y/o los excipientes en las microagujas. Al hacerlo, se puede alterar el gradiente de concentración, lo que impulsa el transporte por difusión, y también se puede alterar la cantidad de
fármaco movida por otros mecanismos, tales como la convección y el transporte eléctrico. El aumento o la disminución de la concentración de excipientes puede alterar la velocidad a la que el fármaco se mueve a través del entorno que contiene los excipientes, tal como alterar la capacidad de difusión/movilidad del fármaco, la viscosidad del medio, la porosidad del medio y otros factores.
Barrera
En determinadas realizaciones, el sistema para desencadenar un cambio de la velocidad de liberación del fármaco es una barrera que se puede situar en al menos parte de la microaguja o sobre al menos parte de la microaguja para impedir la liberación del fármaco desde la microaguja en al menos una dirección y/o durante un período de tiempo predeterminado. En una realización, la barrera está configurada para permitir (i) períodos discretos de liberación del fármaco durante o después de la implantación, (ii) el control de la región de las microagujas desde donde se libera el fármaco, o (iii) una combinación de los mismos. El término "barrera" y la expresión "material de barrera" se usan indistintamente en el presente documento.
En determinadas realizaciones, la barrera impide la liberación de un fármaco desde la microaguja hasta que la barrera ya no obstruye la liberación del fármaco. La obstrucción proporcionada por la barrera puede ser permanente o atenuarse de forma gradual o ser sustancialmente instantánea.
Una barrera generalmente se puede situar en una microaguja, sobre una microaguja o una combinación de los mismos. Por ejemplo, una barrera puede encapsular al menos parcialmente un fármaco en una microaguja, dispersarse dentro de la matriz de una o más microagujas, situarse sobre la superficie y/o en la superficie de una o más microagujas o una combinación de los mismos. Cuando se dispersa dentro de la matriz de una o más microagujas, la barrera puede incluir regiones discretas dentro de la matriz. Cuando una barrera encapsula un fármaco, un dispositivo de administración de fármacos puede incluir un fármaco encapsulado con diferentes cantidades/concentraciones de uno o más materiales de barrera, dos o más fármacos encapsulados con diferentes cantidades/concentraciones del mismo material de barrera o de un material de barrera diferente o una combinación de los mismos.
La figura 7 representa una realización de un dispositivo de administración de fármacos 700 que incluye una barrera situada sobre la superficie de las microagujas. El dispositivo de administración de fármacos incluye una capa de soporte 710, un sustrato 720 y un conjunto de microagujas 740 que incluyen un fármaco 730, que se extienden desde el sustrato 720. Cada microaguja 740 tiene un material de barrera 750 situado sobre su superficie.
En determinadas realizaciones, las propias microagujas actúan como barreras cuando el fármaco se dispone en el sustrato.
En determinadas realizaciones, al menos una parte de la barrera está configurada para ser permanente. Dicho de otro modo, la barrera está configurada para permanecer en su lugar durante y después de la aplicación, y es sustancialmente impermeable a todo mecanismo que pueda eliminar o disminuir la obstrucción proporcionada por la barrera.
La barrera o el material de barrera puede incluir uno o más materiales diferentes. La barrera puede incluir dos o más materiales diferentes, cada uno asociado con las mismas partes o con partes diferentes de los dispositivos de administración de fármacos. Cuando se asocia con la misma parte de un dispositivo de administración de fármacos, los dos o más materiales pueden formar un material de barrera multicapa. Como alternativa, la barrera puede incluir dos materiales, cada uno recubriendo una parte distinta de una microaguja; o la barrera puede incluir dos materiales, siendo el primer material un líquido dispuesto en un segundo material que es un sólido.
Un solo conjunto de microagujas puede incluir dos o más tipos de barreras. Por ejemplo, un conjunto podría incluir una fila de microagujas que tienen una barrera de un primer tipo y una segunda fila de microagujas que tienen una barrera de un segundo tipo. Por ejemplo, las diferencias podrían diseñarse beneficiosamente para administrar dos sustancias de interés diferentes.
En una realización, el material de barrera incluye un primer recubrimiento situado en al menos una primer porción de una o más microagujas o sobre al menos una primera parte de una o más microagujas del conjunto de microagujas. El primer recubrimiento puede ser al menos sustancialmente inerte en fluidos biológicos (por ejemplo, insoluble) y permanecer sin cambios durante y después de la aplicación y evitar la liberación del fármaco desde la primera parte de una o más microagujas del conjunto de microagujas. Como alternativa, el material de barrera incluye un primer recubrimiento que tiene una o más propiedades, tales como la permeabilidad o la porosidad, que cambian al entrar en contacto o después de entrar en contacto con un fluido biológico y, por lo tanto, permiten la liberación del fármaco desde la primera parte de una o más microagujas del conjunto de microagujas. El primer recubrimiento, por ejemplo, puede ser al menos parcialmente soluble en fluidos biológicos. En otra realización, el material de barrera también incluye un segundo recubrimiento situado en una segunda parte de una o más microagujas o sobre una segunda parte de una o más microagujas del conjunto de microagujas. El primer recubrimiento puede ser inerte (por ejemplo, insoluble) y permanecer sin cambios durante y después de la aplicación en tejidos y fluidos biológicos, y el segundo recubrimiento puede tener una o más propiedades, tales como porosidad y/o permeabilidad, que cambian tras la
aplicación, permitiendo así que la liberación del fármaco se produzca solo desde la segunda parte de una o más microagujas del conjunto de microagujas.
En una realización, el material de barrera incluye un primer recubrimiento situado en al menos una primera parte de una o más microagujas o sobre al menos una primera parte de una o más microagujas del conjunto de microagujas, y un segundo recubrimiento situado en una segunda parte de una o más microagujas o sobre una segunda parte de una o más microagujas del conjunto de microagujas. El primer y segundo recubrimiento pueden permitir la liberación del fármaco en diferentes momentos tras la aplicación, permitiendo, por lo tanto, que los dos fármacos se liberen simultáneamente, secuencialmente o una combinación de los mismos.
En determinadas realizaciones, se elimina la obstrucción proporcionada por al menos una parte de la barrera, gradual o completamente, durante o después del inicio de la disolución de un material de barrera, la hinchazón/expansión de un material de barrera, la reacción química/degradación de un material de barrera, la evaporación de un material de barrera, la solidificación de un material de barrera, la fusión de un material de barrera, la gelificación de un material de barrera, la deformación/rotura/colapso/contracción de un material de barrera, el cambio del estado de carga de un material de barrera o una combinación de los mismos. La composición del material de barrera se puede seleccionar o formular de modo que su velocidad de disolución le permita lograr un perfil de liberación de fármaco deseado.
En determinadas realizaciones, se elimina la obstrucción proporcionada por al menos una parte de la barrera, gradual o completamente, durante o después de un cambio en la unión/afinidad entre la barrera y el fármaco. Se puede utilizar la unión/afinidad entre el fármaco y una barrera, por lo tanto, para lograr un perfil de liberación de fármaco específico o para modular un perfil de liberación de fármaco. La unión/afinidad entre la barrera y el fármaco puede lograrse mediante cualquier técnica conocida en la técnica. Por ejemplo, la unión/afinidad puede estar mediada por la carga, es decir, en función del estado de carga respectivo de cada componente. El estado de carga, tal como se explica en el presente documento, se puede cambiar modulando el pH. Se puede usar un cambio en el pH para aumentar o disminuir el estado de carga del fármaco y/o los materiales de barrera. A medida que el pH disminuye, los fármacos básicos pueden volverse más cargados y los fármacos ácidos menos cargados. Asimismo, se puede aplicar un voltaje o un campo eléctrico al menos a una parte de los dispositivos de administración de fármacos, dando como resultado un cambio en la distribución de carga en los fármacos, lo que da como resultado un cambio en la fuerza/afinidad de unión. Como otro ejemplo, la unión del fármaco a un material de barrera puede variar en función de la presencia o la introducción de otras moléculas o especies que tengan mayor afinidad por el material de barrera que el fármaco. La unión/afinidad también puede ser modulada por el pH, la temperatura, la presión, la fuerza iónica, la unión competitiva, las reacciones químicas o una combinación de los mismos.
En una realización, se elimina la obstrucción proporcionada por al menos una parte de la barrera, gradual o completamente, durante o después del inicio de la disolución de un material de barrera. Por tanto, la barrera se puede formar con un material de barrera, tal como una sal, que se disuelve al exponerse a un fluido biológico en el sitio de inserción del tejido, o un polímero que se degrada por hidrólisis. Por ejemplo, una sal que tenga baja solubilidad en agua puede retrasar la liberación de la sustancia activa. En determinadas realizaciones, tras la disolución de un material de barrera, al menos una parte de una microaguja se expone al tejido y/o fluido biológico, permitiendo así la liberación del fármaco desde la parte de la microaguja asociada con el material de barrera. En otras realizaciones, tras la disolución de un material de barrera, la porosidad dentro de la microaguja puede aumentar, permitiendo así la liberación del fármaco.
Una realización de un dispositivo de administración de fármacos que incluye un material de barrera bioerosionable se representa en la figura 8A y la figura 8B. El dispositivo de administración de fármacos 800 incluye una capa de soporte 810 y un sustrato 820 desde el cual se extienden las microagujas 825. Las microagujas 825 incluyen un fármaco 830 y porciones discretas de un material de barrera bioerosionable 840. Tras la disolución u otra degradación del material de barrera 840 después de que las microagujas penetran en la superficie del tejido 845, se crean poros 850 en las microagujas, lo que permite la liberación del fármaco 830.
Una realización de un dispositivo de administración de fármacos que incluye una barrera que tiene una parte bioerosionable y una parte (relativamente) no bioerosionable se representa en la figura 9A y la figura 9B. La figura 9A representa un dispositivo de administración de fármacos 900 con una capa de soporte 910 y un sustrato 920 desde el cual se extienden las microagujas 930. Las microagujas incluyen un fármaco 940 y están asociados con un material de barrera que incluye un primer recubrimiento 950 que es permanente e insoluble en fluidos biológicos, y un segundo recubrimiento 960 que es soluble en fluidos biológicos. Al penetrar en la piel, el segundo recubrimiento 960 se disuelve, tal como se muestra en la figura 9B, permitiendo así que el fármaco 940 sea liberado en la dermis, mientras que el primer recubrimiento 950 permanece intacto, prohibiendo así la liberación del fármaco en la epidermis. En una realización alternativa, la parte de la barrera 950 asociada con la epidermis es soluble en fluidos biológicos, y la parte de la barrera 960 asociada con la dermis es insoluble y permanente, por lo tanto, da como resultado la liberación del fármaco solo en la epidermis.
En una realización, la obstrucción proporcionada por al menos una parte de la barrera puede eliminarse, gradual o completamente, durante o después del inicio del hinchamiento/expansión del material de barrera. Por tanto, la barrera se puede formar con un material de barrera, tal como un gel, que se expande al exponerse a un fluido biológico, a la
temperatura, a otros estímulos o a una combinación de los mismos, aumentando así la permeabilidad del material biológico, lo que permite la liberación del fármaco. Por ejemplo, los dispositivos de administración de fármacos, incluidas las microagujas, pueden incluir un canal que esté al menos parcialmente lleno con un gel, de modo que la capacidad del fármaco para atravesar el canal aumenta o disminuye a medida que el gel se contrae o se expande, respectivamente.
En una realización, se elimina la obstrucción proporcionada por al menos una parte de la barrera, gradual o completamente, durante o después del inicio de una reacción química y/o de la degradación de un material de barrera. El material de barrera, durante o después de la exposición a fluidos biológicos, puede sufrir cambios en sus propiedades fisicoquímicas como resultado de cambios químicos, físicos, interacciones mecánicas y/o biológicas con un tejido biológico. Por tanto, puede producirse la degradación del material de barrera. En determinadas realizaciones, en las que el material de barrera es un material polimérico, puede iniciarse la degradación, durante o después del contacto con fluido biológico, por escisión hidrolítica de cadenas poliméricas, lo que puede dar como resultado la degradación en masa y/o la erosión de la superficie del polímero. La degradación también puede producirse por degradación enzimática.
En una realización, se elimina la obstrucción proporcionada por al menos una parte de la barrera, gradual o completamente, durante o después de la evaporación de un líquido incluido en un material de barrera. La evaporación del líquido puede cambiar la permeabilidad y/o la porosidad del material de barrera, o crear o exponer poros dentro de las microagujas. La evaporación puede desencadenarse por evaporación, hervido, evaporación acústica de gotitas o por otros medios conocidos en la técnica. El líquido que se evapora puede formarse dentro de la barrera antes de la aplicación de los dispositivos de administración de fármacos, o un fluido biológico que penetra en el material de la barrera durante o después de la aplicación.
En una realización, se elimina la obstrucción proporcionada por al menos una parte de la barrera, gradual o completamente, durante o después de la solidificación de un material de barrera, tal como un aquamelt, que normalmente es un material polimérico naturalmente hidratado capaz de solidificarse a ciertas temperaturas a través de una entrada de tensión controlada, incluida una entrada mecánica o química. Pueden usarse aquamelts fabricados con quitina, fibrαna o una combinación de los mismos. La solidificación puede iniciarse durante o después de la exposición al fluido biológico, o durante o después de la exposición al entorno antes de la aplicación. Durante o después de la solidificación, la permeabilidad del material de barrera aumenta.
En una realización, la obstrucción proporcionada por al menos una parte de la barrera puede eliminarse, gradual o completamente, durante o después de la fusión de un material de barrera. La fusión puede iniciarse después de la inserción de microagujas en el tejido biológico, tras exponer las microagujas al entorno durante o después de retirarlas de su envase, por aplicación de calor por una fuente externa o una combinación de los mismos. Por ejemplo, un dispositivo de administración de fármacos conservado en condiciones de congelación puede incluir agua como material de barrera, y el agua se derrite al exponerse a las condiciones ambientales, fluidos biológicos o una combinación de los mismos.
En una realización, se elimina la obstrucción proporcionada por la barrera, gradual o completamente, durante o después de un cambio del estado de carga de un material de barrera. Por ejemplo, un material de barrera puede estar cargado o cargarse antes o después de la aplicación, respectivamente, y luego la carga del material de barrera cambia o se pierde. El cambio del estado de carga de un material de barrera se puede utilizar para controlar la liberación del fármaco. En determinadas realizaciones, un material de barrera y el fármaco tienen estados de carga opuestos, y la fuerza de repulsión se usa para retener el fármaco en las microagujas hasta que la carga del material de barrera cambie o se pierda. En otras realizaciones, un material de barrera y el fármaco tienen el mismo estado de carga, y la atracción entre el material de barrera y el fármaco se utiliza para retener el fármaco en las microagujas hasta que el estado de carga del material de barrera cambie o se pierda.
Asimismo, un cambio en el estado de carga de la barrera y/o del fármaco puede alterar la liberación del fármaco bajo el efecto de un campo eléctrico. La liberación también puede ser causada por la aplicación de un cambio en el campo eléctrico. Por ejemplo, se puede aplicar un campo eléctrico a través de las microagujas y el tejido diana y, opcionalmente, en puntos de tiempo discretos para afectar la cinética de la liberación. La aplicación del campo eléctrico o el cambio en la intensidad y/o dirección del campo puede desencadenar la liberación desde la matriz del fármaco cargado. Un cambio de carga puede llevarse a cabo por un cambio de pH o de fuerza iónica (que protege la carga) u otros factores. Asimismo, la electroforesis también se puede usar para conducir partículas cargadas o fármacos desde las microagujas y/o a través de una barrera. La electroósmosis también se puede usar para conducir un líquido que contiene una sustancia activa a través de una barrera cargada.
En una realización, se elimina la obstrucción proporcionada por al menos una parte de la barrera, gradual o completamente, durante o después de la deformación, rotura, colapso y/o contracción de un material de barrera. Un material de barrera puede deformarse, romperse, colapsar y/o contraerse al exponerse a compresión, tensión, cizallamiento, torsión, vibraciones, ultrasonido o una combinación de los mismos. Una o más de estas fuerzas pueden aplicarse a cualquier parte de los dispositivos de administración de fármacos. Por ejemplo, en el dispositivo representado en la figura 9A, la parte de la barrera 960 asociado con la dermis podría haber sido configurada para
fallar al romperse, deformarse, colapsar o contraerse, en lugar de disolverse.
En una realización, la obstrucción proporcionada por al menos una parte de la barrera es permanente. Una barrera permanente, por ejemplo, puede evitar que una o más microagujas liberen el fármaco desde la región asociada con la barrera permanente. Por tanto, la barrera permanente puede garantizar que la microaguja sea capaz de liberar el fármaco solo desde zonas no obstruidas por la barrera permanente, incluidas zonas expuestas por la separación de las microagujas.
Una realización de un dispositivo de administración de fármacos que tiene microagujas separables y una barrera permanente se representa en la figura 10A y la figura 10B. El dispositivo de administración de fármacos 1000 de la figura 10A incluye una capa de soporte 1010 y microagujas 1030 que se extienden desde un sustrato 1020. Las microagujas incluyen un fármaco 1040 y cada una de las microagujas 1030 están recubiertas con una barrera permanente 1050, de modo que, al separarse las microagujas, tal como se muestra en la figura 10B, el fármaco 1040 se libera principalmente a la superficie del tejido 1060 porque la barrera 1050 permanece en su lugar, evitando así la liberación del fármaco debajo de la superficie del tejido 1060.
Capa de soporte
La capa de soporte se puede adherir al sustrato por cualquier medio conocido en la técnica, incluido un adhesivo. En una realización, se utiliza una capa adhesiva para adherir la capa de soporte al sustrato.
La capa de soporte puede estar fabricada con diversos materiales. En algunas realizaciones, la capa de soporte puede ser un material compuesto o un material multicapa que incluye materiales con diversas propiedades para proporcionar las propiedades y funciones deseadas. Por ejemplo, la capa de soporte puede ser flexible, semirrígida o rígida, en función de la aplicación concreta. Como otro ejemplo, la capa de soporte puede ser sustancialmente impermeable, protegiendo una o más microagujas (u otros componentes) de la humedad, gases y contaminantes.
Como alternativa, la capa de soporte puede tener otros grados de permeabilidad y/o porosidad en función del nivel de protección deseado. Los ejemplos no limitantes de materiales que pueden usarse para la capa de soporte incluyen diversos polímeros, elastómeros, espumas, materiales a base de papel, materiales a base de láminas, películas metalizadas y materiales no tejidos y tejidos.
Puede disponerse un indicador de fuerza mecánica opcional entre la capa de soporte y el sustrato, o puede estar ubicado dentro o ser parte integral de la capa de soporte. El indicador de fuerza mecánica puede usarse para indicar a una persona la cantidad de fuerza y/o presión aplicada al dispositivo de administración de fármacos durante su uso. Por ejemplo, en una realización, el indicador está configurado para proporcionar una señal cuando una fuerza aplicada al dispositivo de administración de fármacos por una persona (en el transcurso de aplicar el dispositivo de administración de fármacos a la piel de un paciente para insertar una o más microagujas en la piel del paciente) alcanza o excede un umbral predeterminado. El umbral predeterminado puede ser la fuerza mínima o una cantidad superior a la fuerza mínima que se requiere para que un dispositivo de administración de fármacos concreto se aplique de manera eficaz a la piel de un paciente. Dicho de otro modo, puede ser la fuerza necesaria para hacer que las microagujas se inserten correctamente, por ejemplo, parcial o totalmente, en la piel de un paciente; o puede ser la fuerza necesaria para hacer que las microagujas se inserten correctamente, por ejemplo, parcial o totalmente, en la piel de un paciente y para separar las microagujas del sustrato.
Métodos de uso de los dispositivos de administración de fármacos
Tal como se usan en el presente documento, la expresión "penetrar en la superficie de un tejido" o los términos "penetrar" o "penetración" se refieren a la inserción de al menos el 50 % y, por lo general, sustancialmente todas las microagujas de un conjunto de microagujas, incluidas al menos la punta o la parte del extremo distal de las microagujas, en un tejido biológico. En una realización preferida, la "penetración" incluye perforar el estrato córneo de la piel de un paciente humano de manera que al menos la parte del extremo de la punta de la microaguja esté dentro o haya atravesado la epidermis viable.
Los dispositivos de administración de fármacos proporcionados en el presente documento pueden ser autoadministrados o ser administrados por otra persona (por ejemplo, un progenitor, un tutor, un trabajador de la salud mínimamente formado, un trabajador de la salud formado por expertos y/u otros).
Por tanto, las realizaciones proporcionadas en el presente documento incluyen además un método simple y eficaz para administrar una sustancia de interés con un dispositivo de administración de fármacos. Los métodos proporcionados en el presente documento pueden incluir la identificación de un sitio de aplicación y, preferentemente, desinfectar el área antes de la aplicación del dispositivo de administración de fármacos (por ejemplo, usando una toallita con alcohol). Luego, el dispositivo de administración de fármacos se aplica a la piel/tejido del paciente y se presiona manualmente en la piel/tejido del paciente (por ejemplo, usando el pulgar o el dedo) aplicando una fuerza como se describe en el presente documento.
Una vez finalizada la administración, el sustrato, la capa de soporte, la carcasa y/o la parte deprimible pueden retirarse de la piel/tejido del paciente en realizaciones que tienen microagujas separables. En determinadas realizaciones, los dispositivos de administración de fármacos descritos en el presente documento se utilizan para administrar una o más sustancias de interés (por ejemplo, vacunas, productos terapéuticos, vitaminas) al cuerpo, tejido, células y/u órganos. En una realización, los dispositivos de administración de fármacos se utilizan para administrar la sustancia activa en la piel insertando las microagujas a través del estrato córneo (de 10 a 20 micrómetros externos de piel que es la barrera para el transporte transdérmico) y hacia el interior de la epidermis y dermis viables. El pequeño tamaño de las microagujas les permite causar poco o ningún dolor y dirigirse al espacio intradérmico. El espacio intradérmico está muy vascularizado y es rico en células inmunitarias y proporciona una vía atractiva para administrar tanto vacunas como productos terapéuticos. Las microagujas son preferentemente solubles y, una vez en el espacio intradérmico, se disuelven dentro del fluido intersticial y liberan la sustancia activa en la piel. En realizaciones que incluyen microagujas separables, el sustrato puede retirarse y desecharse durante o después de la separación de las microagujas, que preferentemente es casi inmediatamente después de la inserción.
En una realización, se proporciona un método para administrar una sustancia de interés a un paciente, que incluye proporcionar uno de los conjuntos de microagujas descritos en el presente documento; y aplicar las microagujas del conjunto a una superficie de tejido del paciente, en donde la inserción de las microagujas del conjunto en la piel se realiza manualmente sin el uso de un dispositivo aplicador independiente o intrínseco. En este contexto concreto, la expresión "dispositivo aplicador" es un dispositivo mecánico que proporciona su propia fuerza, por ejemplo, a través de una acción de resorte o similar, que actúa como la fuerza principal para impulsar el conjunto de microagujas contra la superficie del tejido, independiente de cualquier fuerza que el usuario pueda aplicar al sujetar el dispositivo y/o las microagujas contra la superficie del tejido.
Sustancia de interés/ingrediente farmacéutico activo
Se puede formular una amplia gama de sustancias para administrar a los tejidos oculares con los presentes métodos y microagujas. Tal como se usa en el presente documento, la expresión "sustancia de interés" incluye ingredientes farmacéuticos activos, alérgenos, vitaminas, agentes cosméticos, cosmecéuticos, agentes de diagnóstico, marcadores (por ejemplo, tintes coloreados o tintes o marcadores radiológicos) y otros materiales que son deseables para introducir en un tejido biológico. La "sustancia de interés" a veces se denomina en el presente documento "la sustancia activa" o un "API" o un "fármaco".
En una realización, la sustancia de interés es un agente profiláctico, terapéutico o de diagnóstico útil en aplicaciones médicas o veterinarias. En una realización, la sustancia de interés es una sustancia profiláctica o terapéutica, que puede ser referida en el presente documento como un API. En ciertas realizaciones, el API se selecciona de proteínas adecuadas, péptidos y fragmentos de las mismas, que pueden producirse de modo natural, sintetizarse o producirse de forma recombinante. Los ejemplos representativos de tipos de API para la administración incluyen antibióticos, agentes antivirales, analgésicos, anestésicos, antihistamínicos, agentes antiinflamatorios, anticoagulantes, alérgenos, vitaminas, agentes antineoplásicos.
En una realización, la sustancia de interés comprende una vacuna. Los ejemplos de vacunas incluyen vacunas para enfermedades infecciosas, vacunas terapéuticas para el cáncer, trastornos neurológicos, alergias y para dejar de fumar o dejar otras adicciones. Algunos ejemplos de vacunas actuales y futuras son para la prevención del carbunco, cáncer de cuello uterino (virus del papiloma humano), dengue, difteria, Ébola, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, Haemophilus influenzae de tipo b (Hib), VIH/SIDA, virus del papiloma humano (VPH), gripe (estacional y pandémica), encefalitis japonesa (EJ), enfermedad de Lyme, paludismo, sarampión, meningococos, viruela del mono, paperas, tosferina, neumococos, poliomielitis, rabia, rotavirus, rubéola, culebrilla (herpes zoster), viruela, tétanos, antitifoidea, tuberculosis (TB), varicela, virus del Nilo Occidental y fiebre amarilla.
En otra realización, la sustancia de interés comprende un agente terapéutico. El agente terapéutico puede seleccionarse entre moléculas pequeñas y moléculas más grandes purificadas o producidas por biotecnología (por ejemplo, péptidos, proteínas, a Dn , ARN). Los ejemplos de productos terapéuticos, que pueden incluir sus análogos y antagonistas, incluyen, entre otros, insulina, factores de crecimiento similares a la insulina, insultropina, hormona paratiroidea, acetato de pramlintida, hormona de liberación de la hormona de crecimiento, factor de liberación de la hormona del crecimiento, mecasermina, factor VIII, factor IX, antitrombina III, proteína C, proteína S, p-glucocerebrosidasa, alglucosidasa-a, laronidasa, idursulfasa, galsulfasa, agalsidasa-p, inhibidor de la proteinasa a-1, lactasa, enzimas pancreáticas, adenosina desaminasa, inmunoglobulinas agrupadas, albúmina humana, eritropoyetina, darbepoetina-a, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim, oprelvekina, hormona foliculoestimulante humana, gonadotropina coriónica humana, lutropina-a, interferón (alfa, beta, gamma), aldesleucina, alteplasa, reteplasa, tenecteplasa, urocinasa, factor Vila, drotrecogina-a, calcitonina de salmón, exenatida, octreotrida, dibotermina-a, proteína morfogénica ósea humana recombinante 7, acetato de histrelina, palifermina, becaplermina, tripsina, nesiritida, toxina botulínica (tipos A y B), colagenasa, desoxirribonucleasa humana I, hialuronidasa, papaína, 1-asparaginasa, peg-asparaginasa, rasburicasa, lepirudina, bivalirudina, estreptocinasa, anistreplasa, bevacizumab, cetuximab, panitumumab, alemtuzumab, rituximab, trastuzumab, abatacepto, anakinra, adalimumab, etanercept, infliximab, alefacept, efalizuman, natalizumab, eculizumab, globulina antitimocito, basiliximab, daclizumab, muromonab-cd3, omalizumab, palivizumab, enfuvirtida, abciximab, pegvisomant, fab polivalente de crotalideno
(ovino), fab de suero inmunitario de digoxina (ovino), ranibizumab, denileucina diftitox, ibritumomab tiuxetán, gemtuzumab ozogamicina, tositumomab, I-tositumomab, inmunoglobulina G anti-rhesus (rh), desmopresina, vasopresina, desamino [Val4, D-Arg8] arginina vasopresina, somatostatina, somatotropina, bradicinina, sulfato de bleomicina, quimopapaína, glucagón, epoprostenol, pancreocimina, oxitocina, corticotropina, prostaglandina, pentigetida, timosina alfa-1, alfa-1 antitripsina, fentanilo, lidocaína, epinefrina, sumatriptán, mesilato de benztropina, liraglutida, fondaparinux, heparina, hidromorfona, mepesuccinato de omacetaxina, acetato de pramlintida, tirotropinaalfa, glicopirrolato, mesilato de dihidroergotamina, bortezomib, pamoato de triptorelina, teduglutida, bromuro de metilnaltrexona, pasireotida, clorhidrato de ondansetrón, droperidol, (hex)acetónido de triamcinolona, aripiprazol, valerato de estradiol, sulfato de morfina, olanzapina, clorhidrato de metadona y metotrexato.
En otra realización más, la sustancia de interés es una vitamina, hierba o suplemento dietético conocido en la técnica. Los ejemplos no limitantes incluyen 5-HTP (5-hidroxitriptófano), bayas de acai, acetil-L-carnitina, carbón activado, aloe vera, ácido alfa-lipoico, vinagre de sidra de manzana, arginina, ashitaba, ashwagandha, astaxantina, cebada, polen de abeja, beta-alanina, beta-caroteno, beta-glucanos, biotina, melón amargo, cereza negro, cohosh negro, grosella negra, té negro, aminoácidos de cadena ramificada, bromelaína (bromelina), calcio, alcanfor, manzanilla, sauzgatillo, quitosano, clorella, clorofila, colina, condroitina, cromo, canela, citicolina, agua de coco, coenzima Q10, ácido linoleico conjugado, Cordyceps, arándano, creatina, D-manosa, damiana, terciopelo de ciervo, DHEA, DMSO, equinácea, EDTA, saúco, aceite de emú, aceite de onagra, fenogreco, matricaria, ácido fólico, forskolina, GABA (ácido gammaaminobutírico), gelatina, jengibre, Ginkgo biloba, ginseng, glicina, glucosamina, sulfato de glucosamina, glutatión, centella asiática, extracto de semilla de uva, café verde, guaraná, guggul, Gymnema, espino, hibisco, albahaca sagrada, Epimedium, inulina, hierro, aceite de krill, L-carnitina, L-citrulina, L-triptófano, lactobacilos, magnesio, magnolia, cardo de leche, MSM (metilsulfonilmetano), niacina, aceite de oliva, ácidos grasos omega-3, té de oolong, orégano, pasiflora, pectina, fenilalanina, fosfatidilserina, potasio, probióticos, progesterona, quercetina, ribosa, arroz de levadura roja, hongo reishi, resveratrol, rosa mosqueta, azafrán, SAM-e, Serenoa repens, esquisandra, espino cerval, selenio, sen, olmo americano, hierba de San Juan, ortiga, aceite del árbol del té, teanina, tribulo terrestre, cúrcuma (curcumina), tirosina, valeriana, vitamina A, vitamina B12, vitamina C, vitamina D, vitamina E, vitamina K, proteína de suero, hamamelis, goma xantana, xilitol, yohimbe y zinc.
Un conjunto de microagujas puede incluir una sola sustancia de interés o puede incluir dos o más sustancias de interés. En el último caso, las diferentes sustancias pueden proporcionarse juntas dentro de una de las microagujas, o algunas microagujas en un conjunto de microagujas contienen una sustancia de interés mientras que otras microagujas contienen otra sustancia de interés.
Es deseable que el API se proporcione en una formulación o composición estable (es decir, una en la que el material biológicamente activo en la misma conserva prácticamente toda su estabilidad física y/o estabilidad química y/o actividad biológica durante el almacenamiento). La estabilidad se puede medir a una temperatura seleccionada durante un período seleccionado. El análisis de tendencias se puede utilizar para calcular una vida útil esperada antes de que un material haya estado realmente almacenado durante ese período de tiempo.
En determinadas realizaciones, la sustancia de interés se proporciona como un sólido que está "seco" o ha sido "secado" para formar dichas una o más microagujas y se solubiliza in vivo tras la inserción de la microaguja en el tejido biológico del paciente. Tal como se usa en el presente documento, el término "seco" o "secado" se refiere a una composición de la que se ha eliminado una parte sustancial del agua para producir una fase sólida de la composición. El término no requiere la ausencia total de humedad (por ejemplo, el API puede tener un contenido de humedad de aproximadamente el 0,1 % en peso y aproximadamente el 25 % en peso).
La sustancia de interés puede estar incluida en una formulación con uno o más excipientes y otros aditivos, tal como se detalla a continuación.
Material de matriz/excipientes
El material de matriz forma la mayor parte de la microaguja y el sustrato. Normalmente incluye un material polimérico biocompatible, solo o en combinación con otros materiales. En determinadas realizaciones, el material de matriz, al menos de las microagujas, es hidrosoluble. En determinadas realizaciones preferidas, el material de matriz incluye uno o una combinación de poli(alcohol vinílico), dextrano, carboximetilcelulosa, maltodextrina, sacarosa, trehalosa y otros azúcares. Tal como se usan en el presente documento, la expresión "material de matriz" y el término "excipiente" se usan indistintamente cuando se refieren a cualquier excipiente que no se evapore durante el secado y la formación de las microagujas y el sustrato.
La solución fluida utilizada en los procesos de llenado de moldes descritos en el presente documento puede incluir cualquiera de diversos excipientes. Los excipientes pueden consistir en aquellos que se usan ampliamente en formulaciones farmacéuticas o que son nuevos. En una realización preferida, los excipientes están incluidos en los productos farmacéuticos aprobados por la FDA (véase, la búsqueda de ingredientes inactivos para productos farmacéuticos aprobados en http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.Cfm). Puede no utilizarse excipientes o utilizar uno o más de un excipiente de las siguientes categorías de excipientes: estabilizantes, tampones, agentes de carga o rellenos, adyuvantes, tensioactivos, disgregantes, antioxidantes, solubilizantes, lioprotectores,
antimicrobianos, antiadherentes, colorantes, lubricantes, potenciadores de la viscosidad, agentes de deslizamiento, conservantes, materiales para prolongar o controlar la administración (por ejemplo, polímeros biodegradables, geles, materiales de formación de depósito y otros). Asimismo, un único excipiente puede desempeñar más de una función de formulación. Por ejemplo, se puede usar un azúcar como estabilizante y se puede usar un agente de carga o un tampón para tamponar el pH y proteger la sustancia activa de la oxidación. Algunos ejemplos de excipientes incluyen, entre otros, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, trehalosa, fructosa, galactosa, dextrosa, xilitol, maltitol, rafinosa, dextrano, ciclodextrina, colágeno, glicina, histidina, carbonato de calcio, estearato de magnesio, albúmina de suero (fuentes humanas y/o animales), gelatina, quitosano, ADN, ácido hialurónico, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), poli(ácido láctico) (PLA), poli(ácido glicólico) (PGA), poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), polietilenglicol (PEG, PEG 300, PEG 400, p Eg 600, PEG 3350, Pe G 4000), celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, goma arábiga, lecitina, polisorbato 20, polisorbato 80, Pluronic F-68, trioleato de sorbitán (Span 85), EDTA, hidroxipropilcelulosa, cloruro de sodio, fosfato de sodio, acetato de amonio, fosfato de potasio, citrato de sodio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, Tris base-65, acetato de Tris, Tris HCl-65, tampón citrato, talco, sílice, grasas, metilparabeno, propilparabeno, selenio, vitaminas (A, E, C, palmitato de retinilo y selenio), aminoácidos (metionina, cisteína, arginina), ácido cítrico, citrato de sodio, alcohol bencílico, clorbutanol, cresol, fenol, timerosal, EDTA, bisulfato de sodio y acetona, palmitato de ascorbilo, ascorbato, aceite de ricino, aceite de semilla de algodón, alumbre, hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio, hidróxido de fosfato de calcio, aceite de parafina, escualeno, Quil A, IL-1, IL-2, IL-12, adyuvante completo de Freund, adyuvante incompleto de Freund, Bordetella pertussis inactivada, Mycobacterium bovis y toxoides. Dichos uno o más excipientes seleccionados pueden seleccionarse para mejorar la estabilidad de la sustancia de interés durante el secado y el almacenamiento de los dispositivos de microagujas, además de proporcionar propiedades mecánicas y/o de masa al conjunto de microagujas y/o actuar como adyuvante para mejorar la respuesta inmunitaria a una vacuna.
Fabricación
Las matrices de microagujas pueden fabricarse mediante cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, las matrices de microagujas pueden fabricarse utilizando un proceso de moldeado, que ventajosamente es altamente escalable. El proceso puede incluir llenar un molde adecuado con materiales fluidificados adecuados; secar el material fluidificado para formar las microagujas, las regiones de fractura predefinidas, si se incluyen, y el sustrato base; y luego retirar la pieza formada del molde. Estas etapas de llenado y secado pueden denominarse "fundición" en la técnica. Preferentemente, los métodos para fabricar las microagujas se realizan con un proceso mínimo ISO 7 (clase 10000) o un proceso ISO 5 (clase 100).
En una realización, la fabricación de microagujas sólidas bioerosionables incluye llenar un molde negativo de una o más microagujas con una solución de moldeado acuosa o no acuosa de la sustancia de interés y secar la solución de moldeado para proporcionar dichas una o más microagujas sólidas. En otras realizaciones, se pueden utilizar otros sistemas con o sin disolvente. Los ejemplos no limitantes de métodos para llenar el molde negativo incluyen técnicas de depósito, recubrimiento, impresión, pulverización y microrelleno. La solución de moldeado se puede secar o curar a temperatura ambiente, con refrigeración o a temperaturas por encima de la temperatura ambiente (por ejemplo, de 30 a 60 °C, o superior) durante un período de aproximadamente 5 segundos a aproximadamente una semana para formar las microagujas sólidas secas. En algunas realizaciones, el tiempo de secado o curado es de aproximadamente 10 segundos a aproximadamente 24 horas, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 horas, o de aproximadamente 1 minutos a aproximadamente 30 minutos. En una realización preferida, el tiempo de secado o curado es de aproximadamente 10 segundos a aproximadamente 30 minutos.
Como alternativa, la solución de moldeado puede introducirse al vacío o introducirse en el molde usando una combinación de llenado sin vacío y llenado al vacío. Por ejemplo, en una realización, el molde negativo comprende un material no poroso pero permeable a los gases (por ejemplo, PDMS) a través del cual se puede aplicar un vacío por la parte posterior. Aunque el molde negativo es sólido, se determinó que se podría aplicar un vacío suficiente a través de la parte posterior cuando los moldes están formados por tales materiales. En algunas realizaciones, el vacío por la parte posterior se puede usar solo o en combinación con una presión positiva aplicada en la parte superior del molde para un llenado más rápido. Tales realizaciones podrían reducir ventajosamente el tiempo requerido y mejorar la precisión y la integridad cuando se llena el molde con solución de moldeado. Por ejemplo, la solución de moldeado se puede introducir al vacío utilizando un vacío por la parte posterior durante un período de aproximadamente 3 minutos a aproximadamente 6 horas, de aproximadamente 3 minutos a aproximadamente 3 horas, de aproximadamente 3 minutos a aproximadamente 1 horas, o de aproximadamente 3 minutos a aproximadamente 30 minutos.
Aunque se pueden emplear diversas temperaturas y niveles de humedad para secar la solución de moldeado, las formulaciones preferentemente se secan a una temperatura de aproximadamente 1 °C a aproximadamente 150 °C (por ejemplo, de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 99 °C, de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 45 °C, o aproximadamente a temperatura ambiente) y de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 40 % de humedad relativa, por ejemplo, de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 20 % de humedad relativa.
En algunas realizaciones, puede ser deseable utilizar un proceso de moldeado de varias etapas para formar las
microagujas y el sustrato. Por ejemplo, las puntas de las microagujas pueden rellenarse parcialmente en una primera etapa con una solución de moldeado que comprende la sustancia de interés, seguido de una o más etapas de rellenado posteriores con soluciones de moldeado de polímeros voluminosos con o sin la misma sustancia de interés o una sustancia de interés diferente. Después de rellenar y secar al menos parcialmente las microagujas en el molde negativo, la capa adhesiva y la capa de refuerzo se pueden aplicar al sustrato base antes de retirar las microagujas del molde. En algunas realizaciones, la capa adhesiva y/o la capa de refuerzo se forman previamente antes de la aplicación al sustrato base, mientras que, en otras realizaciones, la capa adhesiva y/o la capa de refuerzo se pueden formar directamente en línea.
En una realización, el proceso de moldeado de varias etapas incluye (1) una primera fundición de API en el excipiente que forma las microagujas, (2) una segunda fundición de un material frangible que forma una región de fractura, y (3) una tercera fundición de un material de matriz que forma el refuerzo y/o el sustrato base.
Después de secar al menos parcialmente las microagujas, las microagujas pueden retirarse del molde. Por ejemplo, las microagujas pueden retirarse del molde antes de que se sequen por completo (por ejemplo, cuando todavía está en un estado gomoso), pero cuando sean lo suficientemente fuertes como para ser desprendidas, y luego se secan más tras haberlas retirado del molde para solidificar/endurecer aún más las microagujas. Tal técnica puede ser útil cuando se usa carboximetilcelulosa de sodio, poli(alcohol vinílico), azúcares y otros materiales como polímero de carga (material de matriz) en las microagujas. En tales realizaciones, las microagujas pueden completar el secado antes o después del envasado.
Los dispositivos y los métodos descritos anteriormente pueden entenderse mejor con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1
Se fabricó un conjunto de microagujas de la siguiente manera: Una primera solución (de sacarosa al 10 % en peso, carboximetilcelulosa al 1 % en peso en tampón de fosfato de potasio) se vertió al vacío en moldes de microagujas de polidimetilsiloxano (PDMS) y se secó en condiciones ambientales durante 10 minutos para formar las microagujas. A continuación, una segunda solución (de sacarosa al 10 % en peso, carboximetilcelulosa al 1 % en peso en tampón fosfato de potasio) se vertió al vacío en los moldes de microagujas de PDMS y se secó durante la noche a 35 °C para formar la capa base/sustrato. A continuación, se aplicó un refuerzo adhesivo (capa de soporte) (cinta médica de polietileno de una sola capa color canela 3M 1503) a la base del conjunto de microagujas, formando un parche de microagujas. A continuación, el conjunto de microagujas se retiró del molde y se envasó con un desecante en una bolsa de aluminio.
Ejemplo 2
El conjunto de microagujas fabricado en el ejemplo 1 se aplicó a piel porcina extirpada, para insertar las microagujas en la piel. Luego se tiró del parche lateralmente (horizontalmente, en paralelo a la superficie de la piel) mientras se mantenía una fuerza hacia abajo para mantener el parche fijado sobre la superficie del tejido. A continuación, se retiró el parche de la piel y se tomaron imágenes. Luego se aplicó un tinte hidrofílico (violeta de genciana, al 1 %) a la piel porcina en la zona de inserción de la microaguja. Se permitió que el tinte se asentara sobre la superficie de la piel porcina durante 30 segundos y luego se limpió con una toallita con isopropanol. A continuación, se tomaron imágenes de la superficie de la piel porcina y se evaluó la tinción.
Una fuerza aplicada hacia abajo de aproximadamente 4,5 kgf (10 lbf) se aplicó al parche inmediatamente, seguido de tirar del parche horizontalmente a lo largo de la piel. Esto dio como resultado la separación de las microagujas del sustrato, pero también dio como resultado desgarros superficiales del estrato córneo/epidermis, tal como se pone de manifiesto por la tinción de genciana en la piel porcina tratada.
Luego se aplicó una fuerza hacia abajo más pequeña (<2,27 kgf (5 lbf)) y luego el parche se tiró horizontalmente a lo largo de la piel. Esto dio como resultado menos desgarros del estrato córneo/epidermis, pero también redujo la penetración de microagujas.
Ejemplo 3
Se fabricó otro conjunto de microagujas de la siguiente manera: Una primera solución (de sacarosa al 10 % en peso, carboximetilcelulosa al 1 % en peso y sulforrodamina B al 0,1 % (colorante rojo) en tampón fosfato de potasio) se vertió al vacío en moldes de microagujas de polidimetilsiloxano (PDMS) y se secó durante 30 minutos a 40 °C para formar las microagujas. Luego, un segundo fluido (una mezcla de un elastómero de poliuretano de alta dureza de dos partes (uretano líquido 60D, Forsch Polymer Corp.) se vertió al vacío en los moldes de microagujas de PDMS y se dejó curar durante la noche para formar la capa base/sustrato cónico. A continuación, se aplicó un refuerzo adhesivo (capa de soporte) (cinta médica de polietileno de una sola capa color canela 3M 1503) a la base del conjunto de microagujas, formando un parche de microagujas. A continuación, el conjunto de microagujas se retiró del molde y se envasó con un desecante en una bolsa de aluminio.
Ejemplo 4
El conjunto de microagujas fabricado en el ejemplo 3 se aplicó a piel porcina extirpada, para insertar las microagujas en la piel. Luego se tiró del parche lateralmente (horizontalmente, en paralelo a la superficie de la piel) mientras se mantenía una fuerza hacia abajo para mantener el parche fijado sobre la superficie del tejido. El tinte que se incorporó en las microagujas se liberó en la piel, por lo que no se realizó una tinción secundaria. A continuación, se tomaron imágenes de la superficie de la piel porcina y se evaluó la tinción. El parche se separó de la piel y también se tomaron imágenes.
Todas las microagujas se separaron del sustrato y se dejaron incrustadas en la piel, tal como lo demuestran las micrografías ópticas de los restos del conjunto de microagujas y la piel porcina (que mostró la administración de la carga útil de tinte de las microagujas). Hubo un desgarro mínimo de la superficie de la piel.
Una comparación de los resultados de los ejemplos 1 y 2 y los ejemplos 3 y 4 se demostró que el conjunto de los ejemplos 3 y 4 tenía un punto de separación claramente definido, que era la interfaz de los dos materiales separados y diferenciados de la primera y segunda fundición. El primer conjunto está formado por dos soluciones de moldeado hidrosoluble que se mezclan y esto no dio como resultado una separación/interfaz clara. El conjunto de los ejemplos 3 y 4 también tenía una interfaz que estaba bien definida por dos paredes con pendientes diferentes que se cruzan para definir un ángulo claro, a diferencia del conjunto de los ejemplos 1 y 2, en los que el conjunto era parabólico (es decir, radio) en la interfaz de los dos materiales de la primera y segunda fundición. Por tanto, la geometría de la interfaz entre las microagujas y el sustrato fue importante para el proceso de separación en este ejemplo.
El conjunto de los ejemplos 3 y 4 también contenía un material elastomérico, aunque con una alta dureza, que permitió una separación más simple de las microagujas y minimizó el desgarro de la piel durante la aplicación de la fuerza de cizalla para separar las microagujas del sustrato/embudos.
Las publicaciones citadas en el presente documento y los materiales por los que son citadas son para referencia. Las modificaciones y variaciones de los métodos (no reivindicados) y dispositivos descritos en el presente documento serán obvias para los expertos en la materia a partir de la descripción detallada anterior, dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (17)
1. Un dispositivo de administración de fármacos que comprende:
- una carcasa que tiene una parte deprimible;
- un sustrato que tiene un lado de microagujas y un lado posterior opuesto;
- un conjunto de microagujas que se extiende desde el lado de microagujas del sustrato, en donde las microagujas contienen un fármaco;
caracterizado por
- una capa de soporte dispuesta en el lado posterior opuesto del sustrato y montada de forma móvil dentro de la carcasa;
en donde la parte deprimible está configurada para aplicar o activar, tras la depresión, una fuerza de entrada que conduce a (i) una primera fuerza al conjunto de microagujas eficaz para insertar el conjunto de microagujas en un tejido, y (ii) una segunda fuerza al menos a uno de la capa de soporte y el sustrato eficaz para separar el conjunto de microagujas del sustrato.
2. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 1, en donde las microagujas contienen un material hidrosoluble, biodegradable u otro material bioerosionable en el que está disperso el fármaco y/o sobre el que se recubre el fármaco.
3. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 1, en donde la segunda fuerza es una fuerza de cizalla rotacional o una fuerza de cizalla lateral.
4. El dispositivo de administración de fármacos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además un dispositivo para almacenar energía de deformación elástica configurado para aplicar una fuerza de cizalla tras la activación por la parte deprimible.
5. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 4, en donde el dispositivo para almacenar energía de deformación elástica es un resorte.
6. El dispositivo de administración de fármacos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además un elemento electrónico configurado para aplicar la segunda fuerza al ser activado por la parte deprimible.
7. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 6, en donde el elemento electrónico genera la segunda fuerza mediante al menos uno de un campo magnético y un campo eléctrico.
8. El dispositivo de administración de fármacos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde al menos una de la parte deprimible y la capa de soporte comprende una parte roscada o en espiral configurada para aplicar una fuerza de cizalla rotacional al sustrato tras la depresión de la parte deprimible.
9. El dispositivo de administración de fármacos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el dispositivo de administración de fármacos está configurado para permitir que la parte deprimible y la capa de soporte se pongan en contacto entre sí tras la depresión de la parte deprimible.
10. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 9, en donde la capa de soporte comprende una superficie sustancialmente inclinada configurada para ponerse en contacto con la parte deprimible tras la depresión de la parte deprimible.
11. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 9, en donde la parte deprimible comprende una superficie sustancialmente inclinada configurada para ponerse en contacto con la capa de soporte tras la depresión de la parte deprimible.
12. El dispositivo de administración de fármacos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde una o más de las microagujas del conjunto de microagujas comprende al menos una característica configurada para separar dichas una o más microagujas del sustrato tras la aplicación de la segunda fuerza.
13. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 12, en donde al menos una característica comprende una región de fractura predefinida en un extremo proximal de una o más microagujas del conjunto de microagujas y/o el sustrato situado alrededor de cada una de dichas una o más microagujas del conjunto de microagujas.
14. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 13, en donde la región de fractura predefinida comprende una parte sustancialmente estrechada, una parte quebradiza, una parte ranurada, una parte con muescas,
una interfaz de diferentes materiales, uno o más materiales con propiedades mecánicas anisotrópicas o una combinación de los mismos.
15. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 1, en donde la parte deprimible está configurada para introducir energía de deformación en el dispositivo, y el dispositivo está configurado para liberar, tras la aplicación manual de una fuerza predeterminada a la parte deprimible, la energía de deformación como la segunda fuerza.
16. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 1, en donde la segunda fuerza es una fuerza de cizalla y la fuerza de entrada es menor que la fuerza de cizalla, y la fuerza de cizalla se efectúa al menos en parte por la liberación de energía almacenada en el dispositivo.
17. El dispositivo de administración de fármacos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde una o más de las microagujas incluye una muesca que facilita la separación de una parte de dicha al menos una microaguja que está en posición distal al sustrato.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562149043P | 2015-04-17 | 2015-04-17 | |
PCT/US2016/028164 WO2016168847A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-04-18 | Drug delivery devices having separable microneedles |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2945899T3 true ES2945899T3 (es) | 2023-07-10 |
Family
ID=55854808
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES16718962T Active ES2945899T3 (es) | 2015-04-17 | 2016-04-18 | Dispositivos de administración de fármacos que tienen microagujas separables |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10940301B2 (es) |
EP (2) | EP3283158B1 (es) |
JP (3) | JP6886925B2 (es) |
CN (3) | CN113599687B (es) |
CA (2) | CA3016984C (es) |
DK (1) | DK3283158T3 (es) |
ES (1) | ES2945899T3 (es) |
RU (1) | RU2721298C2 (es) |
WO (1) | WO2016168847A1 (es) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109689149B (zh) * | 2016-12-29 | 2022-05-17 | 实验室和人们 | 微针 |
KR101947624B1 (ko) * | 2016-12-29 | 2019-02-14 | 랩앤피플주식회사 | 멀티형 마이크로 니들 |
CN108785844A (zh) * | 2017-05-02 | 2018-11-13 | 江苏金甙生物技术有限公司 | 一种冲击波可触变药物及护肤品微流体输送装置 |
EP3694487A1 (en) | 2017-10-11 | 2020-08-19 | Georgia Tech Research Corporation | Separable microneedle arrays for sustained release of drug |
CN108578888A (zh) * | 2018-02-07 | 2018-09-28 | 佛山市顺德区中山大学研究院 | 一种透皮输送活性益生菌的可溶性微针阵列贴片及其制备方法和应用 |
JP2020018327A (ja) * | 2018-07-17 | 2020-02-06 | ロレアル | マイクロニードルシート |
TWI698263B (zh) * | 2018-07-19 | 2020-07-11 | 淡江大學 | 微針元件的製造方法與微針模具的製造方法 |
CN109364017B (zh) * | 2018-09-03 | 2022-04-01 | 中山大学 | 快速分离型可溶性微针及其制备方法 |
KR102144617B1 (ko) * | 2018-09-28 | 2020-08-14 | 주식회사 에스엔비아 | 마이크로 니들 구조체 |
WO2020069568A1 (en) * | 2018-10-02 | 2020-04-09 | WearOptimo Pty Ltd | Treatment delivery system |
KR102175312B1 (ko) * | 2018-10-08 | 2020-11-06 | 연세대학교 산학협력단 | 마이크로 구조체 |
CN110860029B (zh) * | 2019-10-09 | 2022-04-22 | 杭州未名信科科技有限公司 | 一种经皮给药贴及经皮给药方法 |
WO2021243270A1 (en) * | 2020-05-29 | 2021-12-02 | Georgia Tech Research Corporation | Devices, systems, and methods for facilitating tissue delivery of drug |
GB202010674D0 (en) * | 2020-07-10 | 2020-08-26 | Univ College Cardiff Consultants Ltd | Microneedle delivery system |
US11311666B1 (en) | 2021-02-18 | 2022-04-26 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Modular wearable medicament delivery device and method of use thereof |
US11464902B1 (en) * | 2021-02-18 | 2022-10-11 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Wearable medicament delivery device with compressible reservoir and method of use thereof |
WO2022183122A1 (en) * | 2021-02-27 | 2022-09-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Microneedle compositions and methods of delivery using the same |
CN113332589B (zh) * | 2021-05-26 | 2023-05-09 | 四川大学 | 用于口腔黏膜给药的装载双重药物的聚合物微针及其制备方法 |
KR102431087B1 (ko) | 2022-02-08 | 2022-08-10 | 네메시스 주식회사 | 마이크로 니들 센서 |
CN115156018B (zh) * | 2022-08-02 | 2024-05-03 | 广东云声科技有限公司 | 3d打印制备的个性化多功能超声阵列装置及制备方法 |
WO2024059151A1 (en) * | 2022-09-13 | 2024-03-21 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle application tools and methods |
WO2024059152A2 (en) | 2022-09-13 | 2024-03-21 | Micron Biomedical, Inc. | Microneedle patch with force-feedback indicator |
US20240122845A1 (en) * | 2022-09-20 | 2024-04-18 | Artificial Cell Technologies, Inc. | Administration regimens for microneedle patch devices for delivery of immunogenic compositions |
CN116474254A (zh) * | 2023-05-06 | 2023-07-25 | 上海加以科技有限公司 | 分级微针贴及加工方法 |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6503231B1 (en) | 1998-06-10 | 2003-01-07 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle device for transport of molecules across tissue |
US6611707B1 (en) | 1999-06-04 | 2003-08-26 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle drug delivery device |
US6743211B1 (en) | 1999-11-23 | 2004-06-01 | Georgia Tech Research Corporation | Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers |
WO2002064193A2 (en) * | 2000-12-14 | 2002-08-22 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle devices and production thereof |
EP1531896B1 (en) | 2002-08-29 | 2016-07-20 | Becton Dickinson and Company | Microprotrusion arrays and methods for using same to deliver substances into tissue |
EP1590034B1 (en) | 2002-10-07 | 2014-05-14 | Biovalve Technologies, Inc. | Microneedle array patch |
US20060264926A1 (en) * | 2002-11-08 | 2006-11-23 | Kochamba Gary S | Cutaneous stabilization by vacuum for delivery of micro-needle array |
US20050137525A1 (en) | 2003-06-04 | 2005-06-23 | Georgia Tech Research Corporation | Drilling microneedle device |
US8353861B2 (en) * | 2003-09-18 | 2013-01-15 | Texmac, Inc. | Applicator for applying functional substances into human skin |
US20070191815A1 (en) * | 2004-09-13 | 2007-08-16 | Chrono Therapeutics, Inc. | Biosynchronous transdermal drug delivery |
JP4927752B2 (ja) * | 2004-11-18 | 2012-05-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | マイクロニードルアレイアプリケーターおよび保持装置 |
WO2006128034A1 (en) | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedles and methods for microinfusion |
CA2612005C (en) | 2005-06-17 | 2013-10-29 | Georgia Tech Research Corporation | Coated microstructures and method of manufacture thereof |
US20070078414A1 (en) | 2005-08-05 | 2007-04-05 | Mcallister Devin V | Methods and devices for delivering agents across biological barriers |
US9358033B2 (en) * | 2005-09-07 | 2016-06-07 | Ulthera, Inc. | Fluid-jet dissection system and method for reducing the appearance of cellulite |
US20080262416A1 (en) * | 2005-11-18 | 2008-10-23 | Duan Daniel C | Microneedle Arrays and Methods of Preparing Same |
US8197435B2 (en) | 2006-05-02 | 2012-06-12 | Emory University | Methods and devices for drug delivery to ocular tissue using microneedle |
US20090182306A1 (en) | 2006-07-21 | 2009-07-16 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle Devices and Methods of Drug Delivery or Fluid Withdrawal |
DE102006040642A1 (de) * | 2006-08-30 | 2008-03-13 | Robert Bosch Gmbh | Mikronadeln zur Platzierung in der Haut zwecks transdermaler Applikation von Pharmazeutika |
WO2008053481A1 (en) * | 2006-11-01 | 2008-05-08 | Svip 6 Llc | Microneedle arrays |
US20100130945A1 (en) * | 2006-11-02 | 2010-05-27 | Shlomo Laniado | Treatment of tissue via application of magnetic field |
WO2008130587A2 (en) * | 2007-04-16 | 2008-10-30 | Corium International, Inc. | Solvent-cast microneedle arrays containing active |
WO2009008988A1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Apogee Technology, Inc. | Immunostimulating polyphosphazene compounds for intradermal immunization |
US20090017210A1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Andrianov Alexander K | Methods and systems for coating a microneedle with a dosage of a biologically active compound |
ES2612061T3 (es) | 2007-09-28 | 2017-05-11 | The Queen's University Of Belfast | Dispositivo y método de suministro |
EP2396654B1 (en) * | 2009-02-13 | 2016-02-10 | The Regents of The University of California | Composition and method for tissue-based diagnosis |
CN101829396B (zh) * | 2009-03-27 | 2013-01-30 | 清华大学 | 微针阵列芯片及利用其的经皮给药贴剂及其制备方法 |
JP2010233674A (ja) | 2009-03-30 | 2010-10-21 | Fujifilm Corp | マイクロニードルシート及びその使用方法並びに製造方法 |
WO2011094476A1 (en) * | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Icon Medical Corp. | Biodegradable protrusions on inflatable device |
CA2822428A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Valeritas, Inc. | Microneedle patch applicator |
JP5886535B2 (ja) * | 2011-03-28 | 2016-03-16 | 東レエンジニアリング株式会社 | マイクロニードルシートの製造方法 |
NL2007461C2 (en) * | 2011-09-23 | 2013-03-26 | Ambro B V | System for transporting fluid across or into a biological barrier, device and capsule as part of the system. |
DE102011089723A1 (de) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Robert Bosch Gmbh | Mikronadelarray-Applikator und Verfahren zur Applikation eines Mikronadelarrays |
TWI554289B (zh) | 2012-06-29 | 2016-10-21 | 國立成功大學 | 鑲嵌式經皮藥物釋放貼片及其製造方法 |
US20150209180A1 (en) | 2012-08-27 | 2015-07-30 | Clearside Biomedical, Inc. | Apparatus and Methods for Drug Delivery Using Microneedles |
MX2015008157A (es) | 2012-12-21 | 2016-02-22 | Corium Int Inc | Microarreglo para la entrega de agente terapeutico y metodos de uso. |
TWI636804B (zh) * | 2013-05-29 | 2018-10-01 | 日商久光製藥股份有限公司 | 微針製劑製造用系統及空調方法 |
JP7229653B2 (ja) | 2013-09-30 | 2023-02-28 | ジョージア テック リサーチ コーポレイション | マイクロニードルパッチ、システム、及び方法 |
CN106232159B (zh) | 2014-04-24 | 2021-10-08 | 佐治亚科技研究公司 | 微针和其制造方法 |
CN104069585B (zh) * | 2014-07-03 | 2017-12-12 | 台州薇凯生物科技有限公司 | 可分离式微针***及其制造方法 |
CN204017140U (zh) * | 2014-07-24 | 2014-12-17 | 河南科技大学 | 一种超声微针复合经皮给药装置 |
CN104338235A (zh) * | 2014-10-28 | 2015-02-11 | 清华大学 | 一种叠层式微针***及其制备方法 |
-
2016
- 2016-04-18 US US15/566,748 patent/US10940301B2/en active Active
- 2016-04-18 JP JP2017554327A patent/JP6886925B2/ja active Active
- 2016-04-18 WO PCT/US2016/028164 patent/WO2016168847A1/en active Application Filing
- 2016-04-18 CA CA3016984A patent/CA3016984C/en active Active
- 2016-04-18 ES ES16718962T patent/ES2945899T3/es active Active
- 2016-04-18 EP EP16718962.0A patent/EP3283158B1/en active Active
- 2016-04-18 DK DK16718962.0T patent/DK3283158T3/da active
- 2016-04-18 CA CA3238290A patent/CA3238290A1/en active Pending
- 2016-04-18 CN CN202110795182.6A patent/CN113599687B/zh active Active
- 2016-04-18 RU RU2017139266A patent/RU2721298C2/ru active
- 2016-04-18 EP EP23157082.1A patent/EP4205793A1/en active Pending
- 2016-04-18 CN CN202410185250.0A patent/CN118001573A/zh active Pending
- 2016-04-18 CN CN201680025693.7A patent/CN107530534B/zh active Active
-
2021
- 2021-02-24 US US17/184,140 patent/US20210196937A1/en active Pending
- 2021-05-17 JP JP2021083009A patent/JP7482831B2/ja active Active
-
2022
- 2022-09-29 JP JP2022156730A patent/JP2022177280A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP7482831B2 (ja) | 2024-05-14 |
US10940301B2 (en) | 2021-03-09 |
CA3016984C (en) | 2024-06-25 |
CN107530534B (zh) | 2021-07-30 |
CA3238290A1 (en) | 2016-10-20 |
JP6886925B2 (ja) | 2021-06-16 |
CN118001573A (zh) | 2024-05-10 |
EP3283158A1 (en) | 2018-02-21 |
US20210196937A1 (en) | 2021-07-01 |
DK3283158T3 (da) | 2023-06-06 |
CN113599687A (zh) | 2021-11-05 |
EP3283158B1 (en) | 2023-04-05 |
JP2022177280A (ja) | 2022-11-30 |
RU2017139266A3 (es) | 2019-09-19 |
CN107530534A (zh) | 2018-01-02 |
CN113599687B (zh) | 2024-03-08 |
RU2721298C2 (ru) | 2020-05-18 |
EP4205793A1 (en) | 2023-07-05 |
JP2021121339A (ja) | 2021-08-26 |
WO2016168847A1 (en) | 2016-10-20 |
RU2017139266A (ru) | 2019-05-17 |
CA3016984A1 (en) | 2016-10-20 |
US20180133447A1 (en) | 2018-05-17 |
JP2018511438A (ja) | 2018-04-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2945899T3 (es) | Dispositivos de administración de fármacos que tienen microagujas separables | |
JP7299883B2 (ja) | 薬物の持続放出のための分離可能なマイクロニードルアレイ | |
ES2921174T3 (es) | Conjunto de microestructuras para el suministro de agentes activos, método de fabricación del conjunto de microestructuras y formulación líquida del mismo | |
ES2908339T3 (es) | Micromatriz para el suministro de un agente terapéutico y métodos de uso | |
US9498524B2 (en) | Method of vaccine delivery via microneedle arrays | |
ES2743404T3 (es) | Matriz para suministro de agente terapéutico y método de fabricación | |
ES2333849T3 (es) | Disposicion de microsalientes que presenta un revestimiento que contiene un agente beneficioso. | |
ES2944885T3 (es) | Matriz de microestructuras para administración de agentes activos | |
ES2478623T3 (es) | Perforador de solución sólido que contiene partículas de medicamentos y/o partículas adsorbentes de medicamentos | |
ES2921481T3 (es) | Aplicadores para microproyecciones | |
CN111465387B (zh) | 用于持续释放药物的可分离微针阵列 |