ES2930259T3 - Nuevo método para preparar un compuesto para imágenes - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un método novedoso para preparar un compuesto de fórmula I. Composiciones de diagnóstico y su uso en la detección selectiva de trastornos y anormalidades asociadas con los agregados de Tau tales como la enfermedad de Alzheimer (EA) y otras tauopatías, por ejemplo, usando Positron También se describen imágenes de tomografía por emisión (PET). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Nuevo método para preparar un compuesto para imágenes
Campo de invención
La presente invención se refiere a un método novedoso para preparar un compuesto de fórmula I que puede emplearse en la detección selectiva de trastornos y anomalías asociados con los agregados Tau tales como la enfermedad de Alzheimer (EA) y otras tauopatías, por ejemplo, usando imágenes por Tomografía por Emisión de Positrones (PET).
Antecedentes
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurológico que se cree que está causado principalmente por placas amiloides, una acumulación extracelular de depósitos anormales de agregados beta amiloide (Ap) en el cerebro o en los ojos. Las otras características neuropatológicas principales en la EA son los ovillos neurofibrilares intracelulares (NFT) que se originan por la agregación de la proteína Tau (unidad asociada a tubulina) hiperfosforilada, Tau fosforilada o Tau patológica y sus confórmeros. EA comparte esta patología con muchas tauopatías neurodegenerativas, en particular con tipos específicos de demencia frontotemporal (FTD). En el cerebro con EA, la patología Tau (tauopatía) se desarrolla más tarde que la patología amiloide, pero aún se discute de manera controvertida si la proteína Ap es el agente causal en la EA que constituye la esencia de la llamada hipótesis de la cascada amiloide (Hardy et al., Science 1992, 256, 184-185, y más recientemente, Musiek et al., Nature Neurosciences 2015, 18(6), 800-806, "Three dimensions of the amyloid hypothesis: time, space and 'wingmen'").
El documento WO 2018/015549 A1 se refiere a compuestos particulares que pueden emplearse en la detección selectiva de Tau de trastornos y anomalías asociadas con agregados de Tau tales como la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías utilizando imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET).
En la actualidad, la única forma definitiva de diagnosticar la EA es identificar placas y ovillos en el tejido cerebral mediante análisis histológicos de biopsia o materiales de autopsia después de la muerte del individuo. Además de la EA, Tau juega un papel importante en otras enfermedades neurodegenerativas (no EA). Estas tauopatías no relacionadas con la Ea incluyen, por ejemplo, parálisis supranuclear (PSP), enfermedad de Pick (PiD) y degeneración corticobasal (CBD).
El compuesto de fórmula general A se ha propuesto como útil en la detección selectiva de trastornos y anomalías asociados con los agregados de Tau, como enfermedad de Alzheimer (EA) y otras tauopatías, y ciertos métodos de fabricación de este compuesto se han descrito en la técnica anterior.
Gobbi et al. describió en el documento WO 2015/052105 un método en el que un compuesto de la fórmula A se obtuvo haciendo reaccionar un precursor que tiene un grupo nitro en lugar de 18F con [18F]fluoruro en un aparato de microondas. Después de la etapa de síntesis, el compuesto de fórmula A se purificó mediante un procedimiento de dos etapas que implicaba, entre otros:
1) HPLC usando una fase móvil de metanol y trietilamina; y
2) reformulación utilizando un cartucho de extracción en fase sólida para atrapar el compuesto de la fórmula A y posterior elución del cartucho con etanol diluido con solución salina (0,9% de NaCl en agua).
El método proporcionó el compuesto de fórmula A en un rendimiento del 26,1%.
Gobbi et al. describió además los siguientes dos métodos en J. Med. Chem. 2017, Volumen 60, páginas 7350 a 7370: a) Método de microondas: [18F]fluoruro quedó atrapado en un cartucho de intercambio catiónico y la actividad se eluyó con una mezcla de Kryptofix®/carbonato de potasio. La mezcla se secó a temperatura elevada después de la adición de acetonitrilo. A continuación, el vial con la mezcla de [18F]fluoruro seco se transfirió a un aparato de microondas y se añadieron 0,5 mg de molécula precursora (derivado nitro no protegido) en 400 pl de DMSO. El vial se irradió con microondas a 50 W durante 240 segundos. La solución resultante se diluyó y purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18, tampón de acetonitrilo/trimetilamina a pH 7,2).
El pico del producto se recogió, se diluyó con agua y se pasó a través de un cartucho C-18 Sep-Pak Plus. El cartucho se lavó con agua y el producto marcado con F18 se eluyó con etanol y se diluyó con solución salina.
b) Método de calentamiento térmico: [18F]fluoruro quedó atrapado en un cartucho de intercambio catiónico y la actividad se eluyó con una mezcla de Kryptofix®/carbonato de potasio. La mezcla se secó a temperatura elevada después de la adición de acetonitrilo. Se añadieron 0,5 mg de molécula precursora (derivado nitro no protegido) en 400 pL de DMSO y la solución se calentó a 160°C durante 10 min. La solución resultante se diluyó y purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18, tampón de acetonitrilo/trimetilamina, pH 7,2).
El pico del producto se recogió, se diluyó con agua y se pasó a través de un cartucho C-18 Sep-Pak Plus. El cartucho se lavó con agua y el producto marcado con F18 se eluyó con etanol y se diluyó con solución salina.
Así, los métodos para la preparación del compuesto de fórmula A en la técnica anterior antes mencionada tienen dos etapas de purificación/reformulación, en las que el método está solo parcialmente automatizado en el caso de los métodos de microondas como se ilustra en la Figura 1.
El precursor de nitro (y el principal producto secundario) del método descrito en la técnica anterior tiene poca solubilidad, especialmente en etanol, acetonitrilo y las mezclas de acetonitrilo/tampón acuoso utilizadas para la purificación (HPLC preparativa), especialmente si se utilizan mezclas de tampón acuoso con pH neutro. En los ejemplos de la técnica anterior sólo se utilizaron de 0,5 a 0,7 mg del precursor.
Es un objeto de la presente invención proporcionar un método mejorado para preparar un compuesto de fórmula I que sea más rentable y eficiente en tiempo que los métodos de la técnica anterior (como se delinea en la Figura 2). Además, debería mejorarse el rendimiento del método.
Descripción de las Figuras
Figura 1: Resumen esquemático del método de la técnica anterior elegido por Gobbi et al.
Figura 2: Resumen esquemático del método de la presente invención
Figura 3: Configuración del sintetizador GE Tracerlab FX
Figura 4: Configuración del sintetizador IBA Synthera
Compendio de la invención
La presente invención es como se define en las reivindicaciones. Así, se relaciona con los siguientes puntos 1 a 9: 1. Un método para preparar un compuesto de fórmula I.
que comprende los etapas de
A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un agente de fluoración F18
en el que X es H o PG,
LG es un grupo saliente y
PG es un grupo protector de amina seleccionado de carbobenciloxi, (p-metoxibencil)oxicarbonilo, tercbutiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, p-metoxifenilo, trifenilmetilo, metoxifenilo difenilmetilo y dimetoxitritilo, y
B) opcionalmente, si X es PG, escindir el grupo protector PG, y
C) someter el compuesto resultante de fórmula I a cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) usando una fase móvil que comprende una mezcla de etanol y agua.
2. El método según el punto 1, en el que X es PG, la etapa B está ausente y el grupo protector PG se escinde en la etapa A o en el que X es PG y el grupo protector PG se escinde en la etapa B.
3. El método según el punto 1 o 2, en el que la proporción de etanol a agua en la fase móvil es de 5/95 en v/v a 80/20 en v/v.
4. El método según cualquiera de los puntos 1 a 3, en el que el pH de la fase móvil es de 0 a 8, preferiblemente de 1 a 3.
5. El método según cualquiera de los puntos 1 a 4, en el que la fase móvil comprende además un tampón, que se selecciona preferiblemente de fosfatos de dihidrógeno y metal alcalino, fosfatos de hidrógeno y dimetal alcalino, fosfatos de trimetal alcalino, acetatos de metal alcalino, formiatos de metal alcalino y citratos de mono/di/trimetal alcalino.
6. El método según cualquiera de los puntos 1 a 5, en el que la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) se lleva a cabo bajo una presión de
5* 106 a 4* 107 Pa (50 a 400 bar), preferiblemente 5* 106 a 25* 106 Pa (50-250 bares).
7. El método según cualquiera de los puntos 1 a 6, en el que la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) da como resultado una fracción que comprende el compuesto de fórmula I y esta fracción se somete a una etapa D) de filtración estéril.
8. El método según cualquiera de los puntos 1 a 7, en el que el método no comprende la extracción en fase sólida del compuesto de fórmula I después de la etapa C, preferiblemente en el que el método no comprende la extracción en fase sólida del compuesto de fórmula I antes o después del etapa C.
9. El método según cualquiera de los puntos 1 a 8, en el que el compuesto de fórmula I no se somete a cromatografía después de la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de la etapa C, preferiblemente en el que el compuesto de fórmula I no se somete a cromatografía distinta de la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de la etapa C.
Definiciones
El término "alquilo" se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada saturada que, a menos que se especifique otra cosa, contienen de 1 a 6 átomos de carbono.
"Hal" o "halógeno" representa F, Cl, Br y I. Preferiblemente, "halógeno" se selecciona, independientemente en cada aparición, de F, Cl y Br, más preferiblemente, de F y Cl, incluso más preferiblemente F.
El término "grupo protector de amina" (PG) como se emplea en el presente documento es cualquier grupo protector que sea adecuado para proteger un grupo amino durante una reacción química prevista. Los ejemplos de grupos protectores adecuados son bien conocidos por un experto en la materia. Los grupos protectores adecuados se analizan, por ejemplo, en el libro de texto Greene y Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, tercera edición, páginas 494-653. Los grupos protectores pueden elegirse entre carbamatos, amidas, imidas, N-alquilaminas, N-arilaminas, iminas, enaminas, boranos, grupos protectores de N-P, N-sulfenilo, N-sulfonilo y N-sililo. Ejemplos específicos preferidos de grupos protectores (PG) son carbobenciloxi (Cbz), (p-metoxibencil)oxicarbonilo (Moz o MeOZ), terc-butiloxicarbonilo (BOC), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 3.4- dimetoxibencilo (DMPM), p-metoxifenilo (PMP), trifenilmetilo (tritilo), metoxifenildifenilmetilo (MMT) o dimetoxitritilo (DMT). Ejemplos más preferidos del grupo protector PG incluyen terc-butiloxicarbonilo (BOC), dimetoxitritilo (DMT) y trifenilmetilo (Tritilo). Otro ejemplo preferido del grupo protector PG es terc-butiloxicarbonilo (BOC).
En la presente invención, PG es un grupo protector de amina seleccionado de carbobenciloxi, (pmetoxibencil)oxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3.4- dimetoxibencilo, p-metoxifenilo, trifenilmetilo, metoxifenildifenilmetilo. y dimetoxitritilo.
El término "grupo protector de carbamato amina" se refiere a un grupo protector de amina que contiene un grupo *-CO-O en el que el asterisco indica el enlace a la amina. Los ejemplos son carbobenciloxi (Cbz), (p-metoxibencil)oxicarbonilo (Moz o MeOZ), terc-butiloxicarbonilo (BOC) y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC).
El término "grupo saliente" (LG) como se emplea en el presente documento es cualquier grupo saliente y significa que un átomo o grupo de átomos puede ser reemplazado por otro átomo o grupo de átomos. Se dan ejemplos, p. ej. en Shyntesis (1982), pág. 85-125, tabla 2, Carey y Sundberg, Organische Synthese, (1995), páginas 279-281, tabla 5.8; o Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, esquema 1, 2, 10 y 15 y otros). (Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), en: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlín Heidelberg, págs.15-50,
explícitamente: esquema 4 pág. 25, esquema 5 pág. 28, tabla 4 pág. 30, Figura 7 pág. 33). Preferiblemente, el "grupo saliente" (LG) se selecciona del grupo que consiste en nitro, bromo, yodo, cloro, trialquilamonio, hidroxilo, ácido borónico, yodonio, éster sulfónico. Más preferiblemente, el "grupo saliente" (LG) es nitro o trimetilamonio. Debe entenderse que los compuestos que contienen trialquilamonio o yodonio pueden comprender además un anión. Aún más preferiblemente, "grupo saliente" (LG) es nitro. Otro "grupo saliente" (LG) más preferido es trimetilamonio.
El término "éter corona", como se emplea en el presente documento, significa compuestos químicos que consisten en un anillo que contiene varios grupos éter. Más específicamente, el término "éter corona" se refiere a grupos orgánicos preferiblemente monocíclicos que pueden estar sustituidos y contener de 8 a 16 átomos de carbono y de 4 a 8 heteroátomos seleccionados de N, O y S en el anillo. Cada uno de los uno o más sustituyentes opcionales puede seleccionarse independientemente de cualquier grupo orgánico que contenga de 1 a 15 átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Los ejemplos preferidos del "éter corona" son anillos monocíclicos opcionalmente sustituidos que contiene de 10 a 14 átomos de carbono y de 5 a 7 heteroátomos seleccionados de N, O y S en el anillo. Los ejemplos del "éter corona" son anillos monocíclicos opcionalmente sustituidos que contienen 12 átomos de carbono y 6 heteroátomos seleccionados de N y O en el anillo. Los ejemplos específicos incluyen 18-corona-6, dibenzo-18-corona-6 y diaza-18-corona-6.
El término "criptando" como se emplea en el presente documento se refiere a una clase de compuestos policíclicos relacionados con los éteres corona, que tienen tres cadenas unidas a dos átomos de nitrógeno. Un "criptando" bien conocido es 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano (Kryptofix®).
Tau, como se usa en el presente documento, se refiere a una proteína de unión a microtúbulos altamente soluble que se encuentra principalmente en las neuronas e incluye las 6 isoformas principales, las formas escindidas o truncadas y otras formas modificadas, como las que surgen de la fosforilación, glicosilación, glicación, isomerización de prolilo, nitración, acetilación, poliaminación, ubiquitinación, sumoilación y oxidación. Tau patológica o agregados de Tau (ovillos neurofibrilares, NFT) como se usa en el presente documento se refiere a agregados insolubles de la proteína Tau hiperfosforilada que contiene filamentos helicoidales emparejados y filamentos rectos. Su presencia es un sello distintivo de la EA y otras enfermedades conocidas como tauopatías.
El gen tau contiene 16 exones con las principales isoformas de la proteína tau codificadas por 11 de ellos. El empalme alternativo del exón 10 genera isoformas tau con tres (falta el exón 10) o cuatro (exón 10 presente) dominios repetidos, conocidos como tau 3R y 4R, respectivamente (A. Andreadis et al., Biochemistry 31, (1992) 10626 -10633; M. Tolnay et al., IUBMB Life, 55(6): 299-305, 2003). En la enfermedad de Alzheimer, la proporción de isoformas 3R y 4R es similar. Por el contrario, en algunas tauopatías está predominantemente presente una de las dos isoformas. En el presente documento, el término "tauopatía 3R" se refiere a tauopatías (tales como enfermedad de Pick (PiD)) en el que la isoforma 3R está predominantemente presente. En el presente documento, el término "tauopatía 4R" se refiere a tauopatías (tales como parálisis supranuclear progresiva (PSP) y degeneración corticobasal (CBD)) en las que la isoforma 4R está predominantemente presente.
Tal como se utiliza a continuación en la descripción de la invención y en las reivindicaciones, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a derivados no tóxicos de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica haciendo sales de ácidos inorgánicos y orgánicos del mismo. Los ácidos inorgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácidos como ácido clorhídrico, nítrico o sulfúrico. Los ácidos orgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácidos carboxílicos y sulfónicos tales como ácidos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos y heterocíclicos. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos. Las listas de sales adecuadas se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, pág. 1445.
"Farmacéuticamente aceptable" o "diagnósticamente aceptable" se define como refiriéndose a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Los pacientes o sujetos son típicamente animales, particularmente mamíferos, más particularmente humanos.
"Cromatografía" o "cromatografía líquida" significa un método para la separación de una mezcla de compuestos. La mezcla se disuelve en un fluido y se transporta a través de una "fase móvil" a través de una "fase estacionaria". La separación se basa en la interacción de los compuestos en la fase móvil con las fases estacionarias. Dichas interacciones diferentes dan como resultado una retención diferencial en la fase estacionaria y, por lo tanto, afectan a la separación. La cromatografía puede ser preparativa o analítica. El propósito de la cromatografía preparativa es separar los componentes de una mezcla y, por lo tanto, es una forma de purificación. La cromatografía analítica se realiza con una pequeña muestra de material y se utiliza para medir las proporciones de compuestos en una mezcla.
La "cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)" es una forma de cromatografía líquida para separar compuestos utilizando partículas muy pequeñas de la fase estacionaria (<10 pm) y aplicando presiones suficientemente altas. Un sistema de HPLC normalmente consta de un depósito de fase(s) móvil(es), una bomba, un inyector, una columna de separación (que contiene la fase estacionaria) y detectores. Para la separación de compuestos radiactivos, los sistemas de HPLC adecuados están equipados con un detector de radiactividad. Opcionalmente, el sistema HPLC tiene detectores adicionales, como por ejemplo UV, matriz de fotodiodos, índice de refracción, conductividad, fluorescencia, espectrómetro de masas.
La "extracción en fase sólida (SPE)" es un proceso de preparación y/o purificación de muestras con dos o más etapas separadas. Primero, los compuestos se disuelven o suspenden en una mezcla líquida de disolventes y la muestra líquida se pasa a través de una fase estacionaria (sólida). Algunos compuestos se retienen en la fase estacionaria mientras que otros la atraviesan. En la segunda etapa, los compuestos retenidos se eluyen con un disolvente adecuado. Opcionalmente, la fase estacionaria se lava con otra solución antes de la etapa de elución. A diferencia de la técnica de HPLC, el tamaño de partícula utilizado es mucho mayor (p. ej., > 25 pm en comparación con HPLC con un tamaño de partícula típico de < 10 pm) y, por lo tanto, la presión aplicada es mucho menor (para HPLC, la presión suele ser > 50 bar).
"Cartucho de extracción en fase sólida (cartucho SPE)" es una jeringa o contenedor (p. ej., Sep Pak®) pre-lleno con la fase estacionaria para SPE.
La "filtración estéril" es un método para la esterilización de una solución mediante filtración a través de un microfiltro. Un microfiltro es un filtro que tiene, p. ej., un tamaño de poro de aproximadamente 0,25 pm o menos, preferiblemente de aproximadamente 20 nm a aproximadamente 0,22 pm, que normalmente se usa para eliminar microorganismos. Los filtros de membrana que se utilizan en la microfiltración en los procesos de producción suelen fabricarse con materiales como éster de celulosa mixta, politetrafluoretileno (PTFE), fluoruro de polivinilideno (PVDF) o polietersulfona (PES).
"Automatizado" utilizado en el presente documento, significa la realización de etapas de síntesis y/o purificación mediante un aparato adecuado (sintetizador).
El término "radiobarredor" se refiere a un compuesto que disminuye la velocidad de descomposición debido a la radiólisis. Los radiobarredores preferidos incluyen ácido ascórbico y sales del mismo y ácido gentísico y sales del mismo. Los radiobarredores más preferidos son ácido ascórbico, ascorbato de sodio y mezclas de los mismos. "Sintetizadores" adecuados para el radiomarcaje de F18 son bien conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen pero no se limitan a, IBA Synthera, GE Fastlab, GE Tracerlab MX, GE Tracerlab FX, GE Tracerlab FX, Trasis AllinOne, ORA Neptis Perform, OrA Neptis Mosaic, ORA Neptis Plug, Scintomics GPR, Synthera, Comecer Taddeo, Raytest Synchrom, Sofie Elixys, Eckert&Ziegler Modular Lab, Sumitomo Heavy Industries F100 F200 F300, Siemens Explora.
"Pureza radioquímica" significa que una proporción de la actividad total del radionucleido presente en su forma química declarada. Normalmente, la pureza radioquímica se determina mediante cromatografía en capa fina o HPLC. Las definiciones preferidas proporcionadas en la sección "Definiciones" se aplican a todas las realizaciones descritas en el presente documento a menos que se indique lo contrario.
Los métodos de la presente invención
La presente invención está dirigida a un método para preparar un compuesto de fórmula I
Este método comprende las etapas de:
A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un agente de fluoración de 18F
en el que X es H o PG,
LG es un grupo saliente y
PG es un grupo protector de amina seleccionado de carbobenciloxi, (p-metoxibencil)oxicarbonilo, tercbutiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, p-metoxifenilo, trifenilmetilo, metoxifenildifenilmetilo y dimetoxitritilo, y
B) opcionalmente, si X es PG, escindir el grupo protector PG, y
C) someter el compuesto resultante de fórmula I a cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) usando una fase móvil que comprende una mezcla de etanol y agua.
Los compuestos preferidos de fórmula I se seleccionan del grupo que consiste en
Un compuesto más preferido de fórmula I es
Los compuestos preferidos de fórmula II se seleccionan del grupo formado por
Los compuestos más preferidos de fórmula II se seleccionan del grupo que consiste en
En estos compuestos, PG y LG son como se definen en la sección "Definiciones".
Incluso los compuestos más preferidos de fórmula II se seleccionan del grupo que consiste en
siendo X' un contraión tal como un contraión seleccionado del grupo que consiste en halógeno, CF3SO3' y FC3CO2'. Etapa A
La etapa A comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un agente de fluoración de 18F
en el que
X es H o PG,
LG es un grupo saliente y
PG es un grupo protector de amina seleccionado de carbobenciloxi, (p-metoxibencil)oxicarbonilo, tercbutiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, p-metoxifenilo, trifenilmetilo, metoxifenildifenilmetilo y dimetoxitritilo.
Si X es H resultará un compuesto que tiene la fórmula I. Si X es PG se obtendrá un compuesto intermedio que tiene la fórmula III.
Los agentes de fluoración de 18F son bien conocidos por el experto en la materia. Se puede emplear cualquier agente de fluoración de 18F adecuado. Los ejemplos típicos incluyen H18F, 18F-fluoruros de álcali o alcalinotérreo (p. ej., K18F, Rb18F, C18F y Na18F). Opcionalmente, el El agente de fluoración de 18F se puede usar en combinación con un agente quelante como un criptando (p. ej.: 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]-hexacosano - Kryptofix®) o un éter corona (p. ej.: 18-corona-6). Alternativamente, el agente de fluoración de 18F puede ser una sal de tetraalquilamonio de 18F o una sal de tetraalquilfosfonio de 18F; p. ej., sal de tetra(alquil C1-6)amonio de 18F o una sal de tetra(alquil C1-6)fosfonio de 18F. Los ejemplos de los mismos incluyen [18F]fluoruro de tetrabutilamonio y [18F]fluoruro de tetrabutilfosfonio. Preferiblemente, el agente de fluoración de 18F es K18F, H18F, C18F, Na18F o [18F]fluoruro de tetrabutilamonio. En una realización aún más preferida, el agente de fluoración de 18F es K18F. En otra realización más preferida, el agente de fluoración 18F es [18F]fluoruro de tetrabutilamonio.
La fluoración 18F generalmente se lleva a cabo en un disolvente que se selecciona preferiblemente de acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, alcohol amílico, alcohol ferc-butílico, o mezclas de los mismos, preferiblemente el disolvente contiene o es acetonitrilo o DMSO. Pero también se pueden utilizar otros disolventes que son bien conocidos por un experto en la materia. El disolvente puede comprender además agua y/u otros alcoholes, tales como alcanoles C1-10 lineales, ramificados o cíclicos, como co-disolvente. En una realización preferida, el disolvente para llevar a cabo el radiomarcaje de 18F contiene dimetilsulfóxido. En otra realización preferida el disolvente para llevar a cabo el radiomarcaje de 18F contiene acetonitrilo. En una realización preferida, el disolvente
para llevar a cabo el radiomarcaje de 18F es dimetilsulfóxido. En otra realización preferida el disolvente para llevar a cabo el radiomarcaje de 18F es acetonitrilo.
La fluoración 18F normalmente se lleva a cabo durante un máximo de aproximadamente 60 minutos. Los tiempos de reacción preferidos son como máximo unos 30 minutos. Otros tiempos de reacción preferidos son como máximo aproximadamente 15 min. Los tiempos de reacción típicos son aproximadamente 1-15 min, preferiblemente 5-15 min, más preferiblemente 10-15 min.
La fluoración 18F normalmente se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 60 a aproximadamente 200°C bajo calentamiento convencional o asistido por microondas. En una realización preferida, la fluoración 18F se lleva a cabo entre aproximadamente 100 y aproximadamente 180°C. En una realización más preferida, la fluoración 18F se lleva a cabo entre aproximadamente 100 y aproximadamente 160 °C. Preferiblemente, fluoración 18F se lleva a cabo bajo calentamiento convencional. Se entiende por calentamiento convencional cualquier calentamiento sin el uso de microondas.
La cantidad de material de partida no está particularmente limitada. Por ejemplo, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 pmoles de un compuesto de fórmula II se puede utilizar para la producción del compuesto de fórmula I en un lote. En una realización preferida, se utilizan de aproximadamente 2 a aproximadamente 25 pmoles de un compuesto de fórmula II. En una realización más preferida, se utilizan de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 15 pmoles de un compuesto de fórmula II. En una realización, se utilizan al menos aproximadamente 2 pmoles de un compuesto de fórmula II. En una realización preferida, se utilizan al menos aproximadamente 2,5 pmoles de un compuesto de fórmula II. En una realización más preferida, se utilizan al menos aproximadamente 3 pmoles de un compuesto de fórmula II.
Típicamente, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mg de la fórmula II se puede utilizar para la producción del compuesto de fórmula I en un lote. En una realización preferida, se utilizan de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg de un compuesto de fórmula II. En una realización más preferida, se utilizan de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 mg de un compuesto de fórmula II.
Si X es PG se obtendrá un compuesto intermedio que tiene la fórmula III. El grupo protector PG puede escindirse durante la etapa A o en una etapa B posterior opcional.
Los compuestos preferidos de fórmula III se seleccionan del grupo que comprende
En estos compuestos PG es como se define en la sección "Definiciones".
Etapa B
La etapa B es una etapa opcional que comprende la escisión de un grupo protector PG de un compuesto de fórmula III para obtener un compuesto de fórmula I. Como será evidente para un experto en la materia, esta etapa no es aplicable si La etapa A se lleva a cabo con un compuesto de fórmula II en el cual X es hidrógeno o si el grupo protector PG ya está escindido en el etapa A.
Las condiciones de reacción para la escisión de una gran variedad de grupos protectores son bien conocidas por los expertos en la materia y pueden elegirse de entre, pero no se limitan a, las descritas en el libro de texto de Greene y
Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, tercera edición, página 494-653, y el libro de texto de P. J. Kocienski, Protecting Groups, 3a edición 2003.
Las condiciones que se emplean en la etapa B dependerán del grupo protector que se va a escindir y, por lo tanto, no están particularmente limitadas.
Las posibles condiciones de reacción incluyen i) calentamiento de aproximadamente 60 a aproximadamente 160°C, ii) adición de un ácido y calentamiento de aproximadamente 0°C a aproximadamente 160°C; o iii) adición de una base y calentamiento de aproximadamente 0°C a aproximadamente 160°C.
Los ácidos preferidos son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Un ácido preferido es el ácido sulfúrico. Otro ácido preferido es el ácido fosfórico. Otro ácido preferido es el ácido clorhídrico. Las bases preferidas son hidróxido de sodio, hidróxido de potasio.
Una condición de reacción preferida es la adición de un ácido y el calentamiento de aproximadamente 25°C a 160°C, preferiblemente de 25°C a 120°C, más preferiblemente de 90 a 120°C. Preferiblemente, la mezcla de reacción se calienta durante aproximadamente 1 a aproximadamente 20 min, más preferiblemente durante aproximadamente 5 a aproximadamente 15 min.
Si se desea, las etapas A y B se pueden realizar en los mismos o diferentes recipientes de reacción. Preferiblemente, las etapas A y B se realizan en el mismo recipiente de reacción.
Si se desea, la solución obtenida después de la etapa B se puede usar como tal en la etapa C. Alternativamente, se puede adaptar la composición de la solución, de modo que sea más apropiada para realizar la HPLC. Por ejemplo, se puede agregar un tampón o diluyente antes de la etapa C.
Los diluyentes preferidos son etanol, agua; o una combinación de los mismos.
Además, se puede adaptar el pH de la solución. En una realización preferida, el pH se ajusta a aproximadamente 6 o menos, más preferiblemente a aproximadamente 4 o menos o incluso más preferiblemente a aproximadamente 3 o menos antes de la etapa C. En una realización preferida, el pH se ajusta de aproximadamente 0 a aproximadamente 6, más preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 4, incluso más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 3, antes de la etapa C.
Etapa C
La etapa C es una etapa en el que el compuesto de fórmula I obtenido en la etapa A o, si se emplea, la etapa B, se somete a HPLC usando una fase móvil que comprende una mezcla de etanol y agua.
En la técnica anterior, se suponía que era necesario emplear dos etapas cromatográficas para llegar a un trazador inyectable, es decir, primero la purificación por HPLC y luego la reformulación por SPE del compuesto de fórmula I. Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que si se usa una mezcla de etanol y agua como fase móvil, se puede omitir la captura posterior del compuesto mediante extracción en fase sólida. Por lo tanto, es posible utilizar una única etapa cromatográfica para la purificación y formulación. Esto es particularmente importante en el presente caso de la radiofluoración, ya que 18F tiene una vida media de sólo aproximadamente 110 minutos, por lo que la velocidad del método para llegar a una formulación inyectable del compuesto I es de suma importancia.
Dado que el método actualmente reivindicado es más rápido y menos complejo que los métodos anteriores, el compuesto de fórmula I se puede obtener con un rendimiento mayor sin corrección de descomposición.
La elección de la mezcla de etanol y agua como fase móvil tiene la ventaja adicional de que estos dos componentes son aceptables desde el punto de vista diagnóstico, por lo que (a diferencia del metanol, el acetonitrilo, la trietilamina y la trimetilamina que se emplean en la técnica anterior) pueden permanecer en la composición que se administra al paciente. Por lo tanto, la elección de etanol y agua como fase móvil reduce significativamente el tiempo y los costos requeridos en la preparación del compuesto de fórmula I y/o proporciona mayores rendimientos y mayor pureza radioquímica que los métodos de la técnica anterior.
El método de la presente invención preferiblemente no comprende la extracción en fase sólida del compuesto de fórmula I después de la etapa C, más preferiblemente el método de la presente invención no comprende la extracción en fase sólida del compuesto de fórmula I antes o después de la etapa C.
El compuesto de fórmula I preferiblemente no se somete a cromatografía después de la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de la etapa C, más preferiblemente el compuesto de fórmula I no se somete a cromatografía distinta de la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de la etapa C.
La fase móvil utilizada en el método HPLC comprende etanol y agua. Además, puede contener un ácido, una base, un tampón, una sal y/o un radiobarredor y, opcionalmente, mezclas de los mismos.
La relación de etanol a agua no está particularmente limitada pero es preferiblemente de aproximadamente 5/95 en v/v a aproximadamente 80/20 en v/v, más preferiblemente de aproximadamente 5/95 en v/v a aproximadamente 50/50 en v/v, incluso más preferiblemente aproximadamente 5/95 en v/v a aproximadamente 20/80 en v/v.
El pH de la fase móvil no está restringido, pero es preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 8, preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 6, más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5, incluso más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 3, e incluso más preferiblemente de aproximadamente 2,2 a aproximadamente 2,8.
Los posibles tampones pueden incluir sales que pueden seleccionarse de dihidrógeno fosfatos de metales alcalinos, hidrógeno fosfatos de dimetales alcalinos, fosfatos de trimetales alcalinos, acetatos de metales alcalinos, acetatos de metales alcalinotérreos, formiatos de metales alcalinotérreos, citrato de mono/di/trimetal alcalino, con prefiriéndose los metales alcalinos y alcalinotérreos sodio y potasio.
Las bases posibles pueden ser hidróxido de sodio y/o hidróxido de potasio.
Si se desea, el pH de la fase móvil se puede ajustar utilizando un ácido inorgánico u orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen ácido ascórbico, ácido cítrico y ácido acético. Los ejemplos de ácidos orgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, preferiblemente ácido fosfórico.
Los radiobarredores son compuestos que disminuyen la descomposición del compuesto de fórmula I por radiólisis. Los ejemplos incluyen ácido ascórbico y sales de ácido ascórbico, ácido gentísico y sales de ácido gentísico. Otros ejemplos incluyen ácido cítrico y sales de ácido cítrico. Los radiobarredores más preferidos son ácido ascórbico, ascorbato de sodio y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, la fase móvil comprende de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mM de tampón (p. ej., dihidrogenofosfato alcalino), con un pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 3, más preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 mM de tampón (p. ej., dihidrogenofosfato alcalino), con un pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 3, incluso más preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 mM de tampón (p. ej., dihidrogenofosfato alcalino), con un pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 3.
Una fase móvil preferida comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 20% en v/v de etanol, de aproximadamente 95 a aproximadamente 80% en v/v de agua, de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 mM de tampón (p. ej., dihidrógeno fosfato alcalino), con un pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 3, y opcionalmente un radiobarredor. Una fase móvil más preferida comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 20% en v/v de etanol, de aproximadamente 95 a aproximadamente 80% en v/v de agua, de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 mM de tampón (p. ej., dihidrógeno fosfato alcalino), con un pH de aproximadamente 2,2 a aproximadamente 2,8, y opcionalmente un radiobarredor.
Las fases estacionarias para uso en métodos de HPLC son bien conocidas y pueden elegirse apropiadamente por un experto en la materia. En una realización preferida, la fase estacionaria es una fase estacionaria de "fase inversa" (RP).
Los ejemplos de fases estacionarias de RP-HPLC incluyen C18, C8, fenilo, ciano (p. ej., cianopropilo), pentafluorofenilo, amino (p. ej., aminopropilo), amida (p. ej., alcanoico-C10-24-aminopropilo), resinas funcionalizadas con fenilhexilo o resinas de fase mixta.
En una realización, el tamaño de partícula de la fase estacionaria de HPLC es de aproximadamente 1,6 a aproximadamente 15 pm. En una realización preferida, el tamaño de partícula de la fase estacionaria de HPLC es de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 pm. En otra realización, el tamaño de partícula de la fase estacionaria de HPLC es de aproximadamente 10 pm.
Típicamente, la columna de HPLC tiene un diámetro de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 50 mm y una longitud de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mm. En una realización preferida, la columna de HPLC tiene un diámetro de aproximadamente 4,6 a aproximadamente 20 mm y una longitud de aproximadamente 150 a aproximadamente 250 mm. En una realización más preferida, la columna de HPLC tiene unas dimensiones de 10 x 250 mm.
El caudal empleado en la cromatografía líquida de alta resolución no está restringido y puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 ml/min, más típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 ml/min, incluso más típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 ml/min.
La presión empleada en la cromatografía líquida de alta resolución no está particularmente limitada y puede estar en el rango de aproximadamente 50 a aproximadamente 400 bar, típicamente de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 bar, más típicamente de aproximadamente 50 a 200 bar.
En una realización, de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 GBq de [18F]fluoruro se utilizan para la producción del compuesto de fórmula I. En una realización preferida, de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 GBq de
[18F]fluoruro se utilizan para la producción del compuesto de fórmula I. En una realización más preferida, de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 GBq de [18F]fluoruro se utilizan para la producción del compuesto de fórmula I. En una realización aún más preferida, de aproximadamente 200 a aproximadamente 500 GBq de [18F]fluoruro se utilizan para la producción del compuesto de fórmula I.
En una realización, aproximadamente 10 GBq o más de [18F]fluoruro se utilizan para la producción del compuesto de fórmula I. En una realización preferida, aproximadamente 50 GBq o más de [18F]fluoruro se utilizan para la producción del compuesto de fórmula I. En una realización más preferida, aproximadamente 100 GBq o más de [18F]fluoruro se utilizan para la producción del compuesto de fórmula I. En una realización aún más preferida, aproximadamente 200 GBq o más de [18F]fluoruro se utilizan para la producción del compuesto de fórmula I.
En una realización, se obtienen aproximadamente 10 GBq o más de compuesto radiomarcado de fórmula I. En una realización preferida, se obtienen aproximadamente 20 GBq o más de compuesto radiomarcado de fórmula I. En una realización más preferida, se obtienen aproximadamente 50 GBq o más de compuesto radiomarcado de fórmula I. En una realización incluso más preferida, se obtienen aproximadamente 100 GBq o más de compuesto radiomarcado de fórmula I.
En una realización, el compuesto de fórmula I se obtiene con una pureza radioquímica de al menos aproximadamente el 90%. En una realización preferida, el compuesto de fórmula I se obtiene con una pureza radioquímica de al menos aproximadamente el 93%. En una realización preferida, el compuesto de fórmula I se obtiene con una pureza radioquímica de al menos aproximadamente el 95%. En una realización más preferida, el compuesto de fórmula I se obtiene con una pureza radioquímica de al menos aproximadamente el 98%.
Etapas opcionales
Dado que el etanol y el agua están comprendidos como una mezcla en la fase móvil, la fracción de HPLC que comprende el compuesto de fórmula I puede usarse directamente como una formulación inyectable, si se desea. Alternativamente, la fracción de HPLC que comprende el compuesto de fórmula I puede mezclarse con otros componentes aceptables desde el punto de vista del diagnóstico tales como un vehículo, diluyente, adyuvante o excipiente aceptable desde el punto de vista del diagnóstico para preparar una formulación inyectable del compuesto de la fórmula I.
Si se desea la etapa D, la filtración estéril se puede realizar después de la etapa C. Si se agregan más componentes, la filtración estéril se puede realizar antes o después de su adición.
En una realización, la etapa A, la etapa B opcional y la etapa C se realizan utilizando un dispositivo de síntesis automatizado. Los ejemplos de dichos dispositivos de síntesis automatizados incluyen, pero no se limitan a, IBA Synthera, GE Fastlab, GE Tracerlab MX, GE Tracerlab FX, GE Tracerlab FX, Trasis AllinOne, ORA Neptis Perform, ORA Neptis Mosaic, ORA Neptis Plug, Scintomics GPR, Synthera, Comecer Taddeo, Raytest Synchrom, Sofie Elixys, Eckert&Ziegler Modular Lab, Sumitomo Heavy Industries F100 F200 F300 y Siemens Explora.
Un método preferido comprende las etapas de:
A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II, en el que LG = Nitro y PG = Boc con un agente de fluoración [18F], preferiblemente seleccionado de K18F y [18F]fluoruro de tetrabutilamonio, en DMSO de aproximadamente 100 a aproximadamente 180°C, preferiblemente de aproximadamente 120 a aproximadamente 180°C, más preferiblemente de aproximadamente 140 a aproximadamente 160°C, en el que el grupo protector Boc se escinde en las condiciones de radiomarcaje,
C) Purificación por HPLC del compuesto de fórmula I usando una mezcla tampón de etanol/dihidrógeno fosfato de sodio (aproximadamente del 5 a aproximadamente 20% de EtOH), en la que el tampón tiene un pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 3, preferiblemente de aproximadamente 2,2 a aproximadamente 2,8 y D) si se desea, mezclar la fracción de HPLC que comprende el compuesto de fórmula I con otros componentes aceptables desde el punto de vista diagnóstico de la formulación destinada a la administración a un paciente. Si se desea, la fracción de HPLC se pasa a través de un filtro estéril antes o después de mezclarla con otros componentes aceptables desde el punto de vista diagnóstico de la formulación.
Otro método preferido comprende las etapas de:
A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II, en el que LG = trimetilamonio, y PG = tritilo con un agente de fluoración [18F], preferiblemente seleccionado de K18F y [18F]fluoruro de tetrabutilamonio, en DMSO o acetonitrilo de aproximadamente 80 a aproximadamente 180°C, preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 180°C,
B) adición de ácido fosfórico y calentamiento de aproximadamente 90 a aproximadamente 120°C durante de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 min,
C) Purificación por HPLC del compuesto de fórmula I usando una mezcla tampón de etanol/dihidrogenofosfato de sodio (aproximadamente 5 a aproximadamente 20% de EtOH), en la que el tampón tiene un pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 3, preferiblemente de aproximadamente 2,2 a aproximadamente 2,8 y,
D) si se desea, mezclar la fracción de HPLC que comprende el compuesto de fórmula I con otros componentes aceptables desde el punto de vista diagnóstico de la formulación destinada a la administración a un paciente. Si se desea, la fracción de HPLC se pasa a través de un filtro estéril antes o después de mezclarla con otros componentes aceptables desde el punto de vista diagnóstico de la formulación.
A menos que se especifique lo contrario, cada hidrógeno en los compuestos de las fórmulas I, II o III puede ser 1H 0 2H (deuterio).
El método de la presente invención puede proporcionar una composición de diagnóstico que comprende un compuesto de fórmula I. Debido a la velocidad y la reducida complejidad del método actual, la cantidad de compuesto 1 marcado con F18 puede ser mayor que en los métodos convencionales. Este método también proporciona compuesto de fórmula I con una alta pureza radioquímica (p. ej., al menos aproximadamente el 90%, preferiblemente al menos aproximadamente el 93%, más preferiblemente al menos aproximadamente el 95%, aún más preferiblemente al menos aproximadamente el 98%) a altos niveles de radiactividad (p. ej., al menos aproximadamente 20 GBq de compuesto de fórmula I, preferiblemente al menos aproximadamente 50 GBq de compuesto de fórmula I, más preferiblemente al menos aproximadamente 100 GBq de compuesto de fórmula I).
Las presentes composiciones de diagnóstico son adecuadas para uso en diagnóstico. Son particularmente adecuados para diagnosticar un trastorno asociado con agregados de Tau o para obtener imágenes de agregados de Tau, particularmente para obtener imágenes de agregados de Tau usando tomografía por emisión de positrones (PET).
Composiciones de diagnóstico (divulgadas, pero no reivindicadas)
Una "composición de diagnóstico" se define como una composición que comprende un compuesto de fórmula I. Para aplicaciones in vivo la composición de diagnóstico debe estar en una forma adecuada para la administración a mamíferos tales como seres humanos. Preferiblemente, una composición de diagnóstico comprende además un vehículo, diluyente, adyuvante o excipiente fisiológicamente aceptable. La administración a un paciente se lleva a cabo preferentemente mediante inyección de la composición como una solución. Dicha composición puede contener opcionalmente otros ingredientes tales como disolventes, tampones; solubilizantes aceptables desde el punto de vista del diagnóstico; y estabilizadores o antioxidantes aceptables desde el punto de vista del diagnóstico.
Los excipientes aceptables desde el punto de vista del diagnóstico son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 15a edición, Mack Publishing Co., Nueva Jersey (1975). El excipiente de diagnóstico se puede seleccionar con respecto a la práctica farmacéutica estándar. El excipiente debe ser aceptable en el sentido de que no sea perjudicial para el receptor del mismo.
Preferiblemente, la composición de diagnóstico comprende de aproximadamente 1% en v/v a aproximadamente 20% en v/v de etanol, basado en la cantidad total de etanol y agua. Más preferiblemente, la composición de diagnóstico comprende de aproximadamente 1% en v/v a aproximadamente 15% en v/v de etanol, basado en la cantidad total de etanol y agua. Incluso más preferiblemente, la composición de diagnóstico comprende de aproximadamente un 5% en v/v a aproximadamente un 10 % en v/v de etanol, basado en la cantidad total de etanol y agua. Además de los componentes anteriores, la composición de diagnóstico comprende agua. La cantidad de agua se elige de forma que la cantidad total de la composición sea del 100%.
Los compuestos de fórmula I se van a administrar mediante inyección. Los ejemplos de dicha administración incluyen uno o más de: administrar los compuestos por vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea; y/o usando técnicas de infusión. Para la administración parenteral, los compuestos se utilizan mejor en forma de una solución estéril que puede contener otros excipientes. Las soluciones deben tamponarse adecuadamente (preferiblemente a un pH de 3 a 9, más preferiblemente de 4,0 a 8,5), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se logra fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica.
Las composiciones diagnósticas se pueden formular de una manera conocida per se por el experto como se describe, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 15a edición, Mack Publishing Co., Nueva Jersey (1975).
La dosis de los compuestos marcados de forma detectable de fórmula I puede variar dependiendo del compuesto exacto a administrar, el peso del paciente, el tamaño y tipo de la muestra y otras variables, como sería evidente para un médico experto en la técnica. Generalmente, la masa podría encontrarse preferiblemente en el rango de aproximadamente 0,001 pg a aproximadamente 100 pg por dosis de paciente, preferiblemente de alrededor de 0,01 pg a alrededor de 50 pg por dosis de paciente. La dosis radiactiva puede ser, p. ej., de aproximadamente 100 a aproximadamente 600 MBq, más preferiblemente de aproximadamente 150 a aproximadamente 450 MBq por inyección, incluso más preferiblemente de aproximadamente 150 a aproximadamente 200 MBq.
En particular, en una realización, las enfermedades o trastornos que pueden detectarse y monitorizarse con los compuestos de fórmula I marcados detectablemente son enfermedades o afecciones asociadas a agregados de proteínas Tau, como tauopatías 3R o 4R.
Las enfermedades o afecciones que pueden detectarse y monitorizarse con los compuestos marcados detectablemente obtenidos mediante el método de la presente invención incluyen trastornos neurodegenerativos como tauopatías. Los ejemplos de enfermedades y afecciones que pueden detectarse y monitorizarse están causados por o asociados con la formación de lesiones neurofibrilares. Esta es la patología cerebral predominante en la tauopatía. Las enfermedades y afecciones comprenden un grupo heterogéneo de enfermedades o afecciones neurodegenerativas que incluyen enfermedades o afecciones que muestran la coexistencia de Tau y patologías amiloides. Los ejemplos de enfermedades que involucran agregados de Tau generalmente se enumeran como tauopatías e incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, demencia pugilística, síndrome de Down, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, miositis por cuerpos de inclusión, angiopatía amiloide cerebral proteína priónica, lesión cerebral traumática, esclerosis lateral amiotrófica, complejo parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad de las neuronas motoras no guamaniana con ovillos neurofibrilares, enfermedad de los granos argirofílicos, degeneración corticobasal, ovillos neurofibrilares difusos con calcificación, demencia frontotemporal con parkinsonismo relacionado con cromosoma 17, enfermedad de Hallervorden-Spatz, atrofia multisistémica, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, degeneración pálido-ponto-nigral, enfermedad de Pick, gliosis subcortical progresiva, parálisis supranuclear progresiva (PSP), panencefalitis esclerosante subaguda, demencia solo enredada, parkinsonismo postencefalítico, distrofia miotónica, panencefalopatía Tau, tipo EA con astrocitos, ciertas enfermedades priónicas (GSS con Tau), mutaciones en LRRK2, encefalopatía traumática crónica, demencia británica familiar, demencia danesa familiar, degeneración del lóbulo frontotemporal, parkinsonismo guadalupeño, neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro, retraso mental relacionado con SLC9A6, tauopatía sustancia blanca con inclusiones globulares gliales, síndrome de estrés traumático, epilepsia, demencia con cuerpos de Lewy (DCL), hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (tipo holandés), deterioro cognitivo leve (DCL), esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo atípico, demencia relacionada con el VIH, diabetes del adulto, amiloidosis cardíaca senil, tumores endocrinos, glaucoma, amiloidosis ocular, degeneración retiniana primaria, degeneración macular (como la degeneración macular relacionada con la edad [AMD]), drusas del nervio óptico, neuropatía óptica, neuritis óptica y distrofia reticular. Preferiblemente, las enfermedades y afecciones que pueden detectarse y controlarse incluyen la enfermedad de Alzheimer (EA), la EA familiar, la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, la demencia pugilística, el síndrome de Down, la enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, la miositis por cuerpos de inclusión, la angiopatía amiloide cerebral por proteína priónica, lesión cerebral traumática (TBI), esclerosis lateral amiotrófica, complejo parkinsonismodemencia de Guam, enfermedad de la neurona motora no guamaniana con ovillos neurofibrilares, enfermedad de los granos argirofílicos, degeneración corticobasal (CBD), ovillos neurofibrilares difusos con calcificación, demencia frontotemporal con parkinsonismo relacionado con cromosoma 17, enfermedad de Hallervorden-Spatz, atrofia multisistémica, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, degeneración palido-ponto-nigral, enfermedad de Pick (PiD), gliosis subcortical progresiva, parálisis supranuclear progresiva (PSP), panencefalitis esclerosante subaguda, demencia solo enredada, parkinsonismo postencefalítico, distrofia miotónica, panencefalopatía tau, tipo AE con astrocitos, ciertas enfermedades priónicas (GSS con Tau), mutaciones en LRRK2, encefalopatía traumática crónica, demencia británica familiar, demencia danesa familiar, degeneración del lóbulo frontotemporal, parkinsonismo guadalupeño, neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro, retraso mental relacionado con SLC9A6 y tauopatía de la materia blanca con inclusiones globulares gliales, más preferiblemente enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, demencia pugilística, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de los granos argirofílicos, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal con parkinsonismo ligado al cromosoma 17, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva (PSP), demencia solo enredada, complejo de demencia de Parkinson de Guam, enfermedad de Hallervorden-Spatz y degeneración del lóbulo frontotemporal. Preferiblemente, la enfermedad o afección es la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o el parkinsonismo atípico, la parálisis supranuclear progresiva (PSP) o la enfermedad de Pick (PiD), más preferiblemente la enfermedad de Alzheimer.
Otros ejemplos de enfermedades o afecciones que pueden detectarse y monitorizarse con los compuestos marcados detectablemente obtenidos mediante el método de la presente invención incluyen la enfermedad de Huntington, el accidente cerebrovascular isquémico y la psicosis en la EA.
El método de la presente invención tiene varias ventajas importantes en comparación con los métodos de la técnica anterior. Dado que solo se requiere una única etapa cromatográfica sin reformulación posterior a través de SPE después de que se ha preparado el compuesto de fórmula I, la configuración es mucho más simple que las configuraciones de la técnica anterior en las que se llevan a cabo dos etapas cromatográficas diferentes.
El método ha demostrado ser muy robusto. Debido a la elección de etanol y agua como fase móvil con un pH ajustado, se pueden usar cantidades mayores (p. ej., > 1 mg) de precursor sin que se produzca precipitación.
El compuesto marcado con F18 de fórmula I se puede separar de forma fiable del compuesto precursor de fórmula II y posibles productos secundarios.
Además, se pueden lograr altos rendimientos y purezas. Por ejemplo, es posible obtener rendimientos sin corrección de descomposición de al menos aproximadamente 35%. La actividad del producto puede ser de al menos aproximadamente 20 GBq, preferiblemente de al menos aproximadamente 50 GBq, más preferiblemente de al menos aproximadamente 100 GBq. Las purezas radioquímicas pueden ser de al menos aproximadamente 95%, preferiblemente de al menos aproximadamente el 98% a niveles de radiactividad tanto bajos como altos (p. ej., a al menos aproximadamente 100 GBq).
La presente invención se ilustrará mediante los siguientes ejemplos que no deben interpretarse como limitantes. Ejemplos
Abreviaturas
Datos experimentales
Todos los reactivos y disolventes se obtuvieron de fuentes comerciales y se usaron sin purificación adicional. Los espectros de protón (1H) se registraron en un espectrómetro de RMN Bruker DRX-400 MHz o en un espectrómetro de RMN Bruker AV-400 MHz en disolventes deuterados. Los espectros de masas (MS) se registraron en un espectrómetro de masas Advion CMS. La cromatografía se realizó utilizando gel de sílice (Fluka: Silica gel 60, 0,063 0,2 mm) y disolventes adecuados como se indica en los ejemplos específicos. La purificación ultrarrápida se llevó a cabo con un sistema de purificación ultrarrápida Biotage Isolera One usando columnas HP-Sil (Biotage) o puriFlash (Interchim) y el gradiente de disolvente indicado en los ejemplos específicos. La cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice con detección UV.
Síntesis de compuestos de prueba
Ejemplo preparativo A
Etapa A
Se suspendió 2,6-dibromopiridina comercialmente disponible (4,12 g, 16,6 mmoles) en etanol (40 ml) y se añadió hidrato de hidracina (10 ml, 97,6 mmoles) en agua (~50-60%). La mezcla se calentó en un baño de arena a ~115°C durante 18 horas. Se eliminó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en sílice usando acetato de etilo/n-heptano (60/40) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color crudo (3,05 g, 93%).
1H RMN (400 MHz, CDCla): ó = 7,33 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,00 (br-s, 1H), 3,33-3,00 (br-s, 2H)
Etapa B
El compuesto del título de la etapa A anterior (10 g, 53,2 mimóles) y l-Boc-4-piperidona comercialmente disponible (10,6 g, 53,2 mmoles) se añadieron a un matraz de 500 ml y se mezclaron para convertirse en una mezcla homogénea. Luego se añadió ácido polifosfórico (80 g, 115% en base a H3PO4) y la mezcla se calentó a ~160°C en un baño de arena. A ~120°C, el grupo protector Boc se escindió dando como resultado la formación de espuma en la mezcla de reacción. Después de la escisión Boc completa, la espuma colapsó y la mezcla de reacción oscura se agitó a ~160°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió agua (400 ml). La mezcla de reacción se agitó/sonicó hasta que se disolvió el material gomoso. A continuación, la mezcla de reacción se colocó en un baño de hielo y el pH de la solución se ajustó a pH ~12 mediante la adición de gránulos de hidróxido de sodio sólido (exotérmico). El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua (400 ml) para eliminar las sales. El precipitado se disolvió en diclorometano/metanol (9/1; 1500 ml) mediante sonicación y se lavó con agua (2 x 400 ml) para eliminar las sales restantes y el material insoluble. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo oscuro se trató con diclorometano (100 ml), se sonicó durante 5 minutos y el precipitado se recogió por filtración. El precipitado se lavó con diclorometano (40 ml) y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título como un sólido beis (3,5 g, 26%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ó = 11,5 (br-s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 3,86-3,82 (m, 2H), 3,06-3,00 (m, 2H), 2,71-2,65 (m, 2H)
Etapa C
El compuesto del título de la etapa B anterior (1,75 g, 6,94 mmoles) se suspendió en xileno (380 ml) y se añadió óxido de manganeso (IV) (6,62 g, 76,9 mmoles). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a ~160°C en un baño de arena durante 36 horas. La mezcla de reacción enfriada se evaporó a presión reducida, el residuo se suspendió en diclorometano/metanol (1/1; 400 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de filtros de papel para eliminar el óxido de manganeso (IV) y el filtro se lavó con metanol (50 ml). Los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida y el residuo oscuro se purificó por cromatografía en sílice (cartucho de 50 g de HP-SIL) utilizando un sistema Biotage Isolera que emplea un gradiente de acetato de etilo/heptano (5/95-100/0) para eliminar impurezas no polares seguido de diclorometano/metanol (9/1 -> 4/1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo oscuro. El rendimiento total de 2 ejecuciones fue de 1,77 g (51%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ó = 12,52 (br-s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H)
Ejemplo preparativo B
Etapa A
A una suspensión del compuesto del título del ejemplo preparativo A (0,776 g, 0,72 mmoles) en diclorometano (65 ml), se añadió trietilamina (1,86 ml, 13 mmoles) y cloruro de tritilo (2,63 g, 9,39 mmoles). Después de la adición de 4-(dimetilamino)-piridina (0,074 g, 0,608 mmoles), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (150 mL) y agua (50 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó en cartuchos HP-Sil SNAP (50 g) utilizando un sistema de purificación Biotage Isolera One que emplea un gradiente de acetato de etilo/n-heptano (5/95 -> 100/0 -> 100/0) para proporcionar el compuesto del título B como un sólido amarillo pálido (0,831 g, 54%). El material de partida sin reaccionar se recuperó lavando el cartucho con acetato de etilo/metanol (90/10) para proporcionar el material de partida como un sólido de color crudo (0,195 g, 25%).
1H RMN (400 MHz, CDCla) ó = 9,22 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,48-7,42 (m, 7H), 7,33-7,22 (m, 12H), 6,41 (d, 1H)
MS (ESI); m/z = 490,03/491,96 [M+H]+
Ejemplo preparativo C
Etapa A
A una suspensión del compuesto del título del ejemplo preparativo A (0,482 g, 1,94 mmoles) en diclorometano (40 ml) se añadió trietilamina (1,15 ml, 8 mmoles) y 4,4'-(cloro(fenil)metilen)bis(metoxibenceno) (DMTrt-Cl) (1,963 g, 5,8 mmoles). Después de la adición de 4-(dimetilamino)-piridina (0,046 g, 0,377 mmoles), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 mL) y agua (40 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó en cartuchos HP-Sil SNAP (50 g) utilizando un sistema de purificación Biotage Isolera One que emplea un gradiente de acetato de etilo/n-heptano (5/95 -> 100/0 -> 100/0) para proporcionar el compuesto del título C como un sólido amarillo pálido (0,825 g, 72%). El material de partida sin reaccionar se recuperó lavando el cartucho con acetato de etilo/metanol (90/10) para proporcionar el material de partida como un sólido de color crudo (0,042 g, 8,8%).
1H RMN (400 MHz, CDCla) ó = 9,23 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,39-7,31 (m, 6H), 7,29-7,25 (4H), 6,80 (d, 4H), 6,41 (dd, 1H), 3,81 (s, 6H)
Ejemplo 1
Etapa A
A una mezcla de 1,4-dioxano desgasificado (4,3 ml) y agua (1 ml) en un vial de microondas se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (0,0084 g, 0,01 mmoles), seguido del compuesto del título del ejemplo preparativo A (0,05 g, 0,2 mmoles), ácido (2-fluoropiridin-4-il)borónico (0,035 g, 0,245 mmoles) y carbonato de cesio (0,133 g, 0,41 mmoles). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a ~115°C en un baño de arena durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60 mL) y agua (20 mL), la fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo oscuro se purificó por cromatografía en sílice (HP-SIL de 25 g) utilizando un sistema Biotage Isolera que emplea un gradiente de diclorometano/metanol (100/0 -> 95/5 -> 90/10 -> 80/20) para proporcionar el compuesto del título 1 como un sólido de color crudo (0,033 g, 63%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 12,50 (br-s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,56-8,52 (m, 1H), 8,43-8,39 (m, 1H), 8,19-8,14 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H)
MS (ESI): m/z = 265,04 [M+H]+
Ejemplo 2
Etapa A
A una suspensión del compuesto del título del ejemplo preparativo A (0,430 g, 1,73 mmoles) en diclorometano (25 mL) se añadió trietilamina (1,93 mL, 13,89 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (2,27 g, 10,02 mmoles). Después de la adición de 4-(dimetilamino)-piridina (0,042 g, 0,34 mmoles), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó en cartuchos HP-Sil SNAP (25 g) utilizando un sistema de purificación Biotage Isolera One que emplea un gradiente de acetato de etilo/n-heptano (5/95 -> 100/0 -> 100 /0) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color crudo (0,558 g, 92%). 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó = 9,28 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,22 (d, 2H), 7,598d, 1H), 1,80 (s, 9H)
Etapa B
A una mezcla de 1,4-dioxano desgasificado (3 mL) y agua (0,7 mL) en un vial de microondas se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (0,0058 g, 0,007 mmoles), seguido del compuesto del título de la etapa A anterior (0,05 g, 0,143 mmoles), ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico (0,024 g, 0,17 mmoles) y carbonato de cesio (0,092 g, 0,286 mmoles). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a ~100°C en un baño de arena durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (80 mL) y agua (35 mL), la fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo oscuro se purificó por cromatografía en sílice (12 g, puriFlash, Interchim) utilizando un sistema Biotage Isolera que emplea un gradiente de diclorometano/metanol (100/0 -> 98/2 -> 95/5 -> 90/10 -> 80 /20) para proporcionar el compuesto protegido con Boc menos polar (0,0255 g, 49%) y el compuesto del título más polar 2 como sólido de color crudo (0,0116 g, 31%). Compuesto del título más polar 2:
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó = 12,40 (br-s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,78-8,70 (m, 2H), 8,51 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H)
MS (ESI): m/z = 265,09 [M+H]+
Compuesto menos polar protegido por Boc:
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó = 9,48 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 8,84-8,78 (m, 2H), 8,68 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 1,758s, 9H)
La síntesis del compuesto del título 2 se describió por primera vez en el documento WO 2015/052105 (Ejemplo 1) por una síntesis diferente.
Síntesis de precursores radiomarcados
Ejemplo 3-a
Etapa A
A una mezcla de 1,4-dioxano desgasificado (4,3 ml) y agua (1 ml) en un vial de microondas se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (0,0084 g, 0,01 mmoles), el compuesto del título del ejemplo preparativo B (0,1 g, 0,2 mmoles), 2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,061 g, 0,245 mmoles) y carbonato de cesio (0,133 g, 0,41 mmoles). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a ~115°C en un baño de arena durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60 mL) y agua (20 mL), la fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo oscuro se purificó por cromatografía en sílice (columna pufiFlash de 25 g, Interchim) usando un sistema Biotage Isolera que emplea un gradiente de acetato de etilo/n-heptano (5/95 -> 100/0 -> 100/0) para proporcionar el compuesto del título 3-a como un sólido amarillo pálido (0,082 g, 75%).
1H RMN (400 MHz, CDCla) ó = 9,32 (s, 1H); 8,56 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,33 (s, 1H); 8,30 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,58-7,54 (m, 5H), 7,32-7,25 (m, 10H), 6,48 (d, 1H)
MS (ESI): m/z = 534,28 [M+H]+.
Ejemplo 3-b
Método a:
Etapa A
a una solución de 3-a (0,0396 g, 0,074 mmoles) en diclorometano (5 mL) se añadió ácido trifluoroacético (1,2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se añadió metanol (2 ml). Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se disolvió/suspendió en metanol (5 ml). Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se disolvió/suspendió de nuevo en metanol (5 ml). Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se suspendió en diclorometano (2 ml). Después de la adición de trietilamina (1 ml, 7,2 mmoles), dicarbonato de di-terc-butilo (0,098 g, 0,43 mmoles) y 4-(dimetilamino)-piridina (0,0018 g, 0,014 mmoles), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y agua (20 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó en sílice (puriFlash de 25 g, Interchim) usando un sistema de purificación Biotage Isolera One que emplea un gradiente de acetato de etilo/n-heptano (5/95 -> 100/0 -> 100/0) para eluir los subproductos no polares seguido de acetato de etilo/metanol (95/5) para proporcionar el compuesto del título 3-b pálido como un sólido amarillo (0,0184 g, 63%).
H RMN (400 MHz, CDCla) ó = 9,36 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,82-8,76 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 1,87 (s, 9H)
MS (ESI); m/z = 391,82 [M+H]+
Método b:
Etapa A
A una mezcla de 1,4-dioxano desgasificado (2,2 ml) y agua (0,5 ml) en un vial de microondas se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (0,0042 g, 0,005 mmoles), seguido del compuesto del título del ejemplo preparativo C (0,055 g, 0,1 mmoles), 2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,0305 g, 0,12255 mmoles) y carbonato de cesio (0,067 g, 0,205 mmoles). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a ~115°C en un baño de arena durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mL), el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (10 mL) y metanol (5 mL) y se secó al aire para proporcionar 3-c (0,0277 g, 95%).
Etapa B
A una suspensión del compuesto en bruto del título de la etapa A anterior (0,0277 g, 0,095 mimóles) en diclorometano (4 mL) se añadió trietilamina (1 mL, 7,2 mmoles), dicarbonato de di-ferc-butilo (0,2 g, 0,86 mmoles), y 4-(dimetilamino)-piridina (0,0036 g, 0,028 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y agua (20 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó en sílice (puriFlash de 25 g, Interchim) usando un sistema de purificación Biotage Isolera One que emplea un gradiente de acetato de etilo/n-heptano (5/95 -> 100/0 -> 100/0) para eluir los subproductos no polares. seguido de acetato de etilo/metanol (95/5) para proporcionar el compuesto del título 3-b como un sólido amarillo pálido (0,0261 g, 70%).
1H RMN-(400 MHz, CDCla) ó = 9,38 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,83-8,78 (m, 2H), 8,58 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 1,88 (s, 9H)
MS (ESI); m/z = 391,85 [M+H]+; 291,74 [M+H-Boc]+
Ejemplo 3-d
Etapa A
A una mezcla de 1,4-dioxano desgasificado (2,2 ml) y agua (0,5 ml) en un vial de microondas se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (0,0042 g, 0,005 mmoles), seguido del compuesto del título del ejemplo preparativo C (0,055 g, 0,1 mmoles), 2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,0305 g, 0,12255 mmoles) y carbonato de cesio (0,067 g, 0,205 mmoles). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a ~115°C en un baño de arena durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mL), el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (10 mL) y metanol (5 mL) y se secó al aire para proporcionar 3-c como un sólido gris (0,0277 g, 95%).
Etapa B
A una suspensión del compuesto del título en bruto de la etapa A anterior (0,0277 g, 0,095 mmoles) en diclorometano (4 mL) se añadió trietilamina (1 mL, 7,2 mmoles), 4,4'-(cloro(fenil)metileno)bis(metoxibenceno) (0,081 g, 0,29 mmoles) y 4-(dimetilamino)-piridina (0,0036 g, 0,028 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y agua (20 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2 SO4, se filtró y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó en sílice (puriFlash a 25 g, Interchim) utilizando un sistema de purificación Biotage Isolera One que emplea un gradiente de acetato de etilo/n-heptano (5/95 -> 100/0 -> 100/0) para proporcionar el compuesto del título 3-d como un sólido amarillo pálido (0,0261 g, 44%).
1H RMN (400 MHz, CDCla) ó = 9,32 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,50 (d, 1h), 8,36 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,52-7,42 (m, 6H), 7,27-7,23 (m, 4H), 6,80 (d, 4H), 6,49 (d, 1H), 3,78 (s, 6H)
Ejemplo 3-e
Etapa A
N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina disponible comercialmente (0,25 g, 1 mmoles) se disolvió en diclorometano (5 ml). A la solución en agitación resultante se añadió gota a gota a temperatura ambiente trifluorometanosulfonato de metilo (0,124 ml, 1,1 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el diclorometano y el residuo se secó al vacío para obtener un vidrio/espuma amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa B
A una solución de 1,4-dioxano desgasificado (12 mL) y agua (3 mL) en un vial de microondas se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio(II), complejo con diclorometano (0,034 g, 0,04 mmoles), el compuesto del título del ejemplo preparativo B (0,4 g, 0,816 mmoles), el compuesto del título en bruto de la etapa A anterior (~1 mmol) y carbonato de cesio (0,544 g, 1,68 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a ~120°C en un baño de arena durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y agua (50 mL), la fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo oscuro se purificó por cromatografía en sílice (HP-Ultra de 25 g) utilizando un sistema Biotage Isolera que emplea un gradiente de acetato de etilo/n-heptano (5/95 -> 100/0 -> 100/0) para eluir el material de partida sin reaccionar y subproductos no polares. A continuación, el gradiente se cambió a diclorometano/metanol (100/0 -> 95/5 -> 90/10) para proporcionar el derivado de dimetilamina como un cristal amarillo pálido (0,127 g, 29%; MS (ESI): m/z = 532,27 [M+H]+) y el derivado de metilamina como un sólido gris (0,0547 g, 13%; MS (ESI): m/z = 519,18 [M+H]+). El gradiente se cambió de nuevo a diclorometano/metanol (90/10 -> 80/20) y se mantuvo a (80/20) para obtener el compuesto del título 3-e como un sólido marrón (0,104 g, 18%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 9,47 (s, 1H); 8,89 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8-35-8,32 (m, 2H), 8,29 (d, 1H), 7,63-7,57 (m, 5H), 7,48 (d, 1H), 7,34-7,25 (m, 10H), 6,48 (d, 1H), 3,60 (s, 9H) MS (ESI): m/z = 546,26 [M+H]+
Ejemplo 3-f
Etapa A
3-e (0,199 g, 0,364 mmoles) se suspendió en diclorometano (10 ml). Después de la adición de ácido trifluoroacético (10 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los disolventes se eliminaron a presión reducida, el residuo se disolvió en metanol (10 ml) y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El tratamiento con metanol del residuo se repitió dos veces más. A continuación, el residuo se suspendió en diclorometano (20 ml) y se sonicó durante ~5 minutos. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con diclorometano (10 ml) y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título 3-f como un sólido gris (0,127 g, 83%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 13,76 (br-s, 1H), 9,84 (s, 1H); 8,12 (d, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,54-8,50 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 3,72 (s, 9H)
MS (ESI): m/z = 303,91 [M+H]+
Ejemplo 4-a
Etapa A
A una mezcla de 1,4-dioxano desgasificado (3 mL) y agua (0,7 mL) en un vial de microondas se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (0,0058 g, 0,007 mmoles), seguido del compuesto del título del ejemplo 2 etapa A (0,05 g, 0,143 mmoles), 2-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)piridina (0,0428 g, 0,17 mmoles) y carbonato de cesio (0,092 g, 0,286 mmoles). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a ~100°C en un baño de arena durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (80 mL) y agua (35 mL), la fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo oscuro se purificó por cromatografía en sílice (12 g, puriFlash, Interchim) utilizando un sistema Biotage Isolera que emplea un gradiente de diclorometano/metanol (100/0 -> 98/2 -> 95/5 -> 90/10 -> 80/20) para proporcionar el compuesto del título 4-a como un sólido amarillo pálido (0,0173 g, 31%).
1H RMN (400 MHz, CDCla/CDaOD) ó = 9,45 (d, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,93 (dd, 1H), 8,68-8,64 (m, 2H), 8,46 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 1,82 (s, 9H)
MS (ESI): m/z = 392,13 [M+H]+
La síntesis del compuesto del título 4-a se describió por primera vez en el documento WO 2015/052105 (Ejemplo 3a) mediante una síntesis diferente.
Radiomarcaje de precursores con 18F
Ejemplos de precursores de radiomarcaje
Método general de radiomarcaje A, realizado en un tracerlab FX como se ilustra en la Figura 3 (Radiomarcaje, desprotección, HPLC y SPE) - Ejemplos comparativos
El [18F]fluoruro quedó atrapado en un cartucho ligero Sep-Pak Accell Plus QMA (Waters) y se eluyó con una solución de K2COa/Kryptofix® 2.2.2. El agua se eliminó usando una corriente de He o N2 a 95°C y se co-evaporó hasta sequedad con MeCN (1 ml). Posteriormente, se añadió una solución del precursor disuelto al complejo de K[18F]F-Kryptofix. El vial de reacción se selló y se calentó durante 15 min a 150°C. Posteriormente, se añadió un ácido (Hcl, H2SO4 o H3PO4) y la mezcla se calentó durante 10 min a 150°C. La mezcla de reacción se diluyó con 1 ml de NaOH y 2,4 ml de la fase móvil de HPLC preparativa y el producto en bruto se purificó mediante HPLC semi-preparativa (por ejemplo, Phenomenex, Gemini C18, 5 pm, 250 x 10 mm) a 4 ml/min. El trazador aislado se diluyó con agua (20 mL 10 mg/mL de ascorbato de sodio), se atrapó en un cartucho C-18 Plus (Waters), se lavó con agua (10 mL 10 mg/mL de ascorbato de sodio), se eluyó con etanol (1 mL) y se mezcló con agua (14 mL 10 mg/mL de ascorbato de sodio).
Método general de radiomarcaje B, realizado en un tracerlab FX como el que se ilustra en la Figura 3 (Radiomarcaje, HPLC y SPE) - Ejemplos comparativos
El [18F]fluoruro quedó atrapado en un cartucho ligero Sep-Pak Accell Plus QMA (Waters) y se eluyó con una solución de K2CO3/Kryptofix® 2.2.2. El agua se eliminó usando una corriente de He o N2 a 95°C y se co-evaporó hasta sequedad con MeCN (1 ml). Posteriormente, se añadió una solución del precursor disuelto al complejo K[18F]F-Kryptofix. El vial de reacción se selló y se calentó durante 15 min a 150°C. La mezcla de reacción se diluyó con 0,5-1 ml de NaOH y 2,4 ml de la fase móvil de HPLC preparativa y el producto en bruto se purificó mediante HPLC semi-preparativa (p. ej., Phenomenex, Gemini C18, 5 pm, 250 x 10 mm) a 4 ml/min. El trazador aislado se diluyó con agua (20 mL 10 mg/mL de ascorbato de sodio), se atrapó en un cartucho C-18 Plus (Waters), se lavó con agua (10 mL 10 mg/mL de ascorbato de sodio), se eluyó con etanol (1 mL) y se mezcló con agua (14 mL 10 mg/mL de ascorbato de sodio).
Método general de radiomarcaje C realizado en un IBA Synthera Synthera HPLC como se ilustra en la Figura 4 (Radiomarcaje, HPLC)
El [18F]fluoruro quedó atrapado en un cartucho ligero Sep-Pak Accell Plus QMA (Waters) y se eluyó con una solución de K2CO3/Kryptofix® 2.2.2. El agua se eliminó usando una corriente de He o N2 a 95-110°C y se co-evaporó hasta sequedad. Posteriormente, se añadió una solución del precursor disuelto al complejo K[18F]F-Kryptofix. El vial de reacción se selló y se calentó durante 15 min a 150°C. La mezcla de reacción se diluyó con 0,5-1 ml de H3PO41M y 3-3,5 mL del componente acuoso de la fase móvil de HPLC preparativa y el producto en bruto se purificaron mediante HPLC semi-preparativa (p. ej., Waters XBridge Peptide Be H C18, 130 A, 10 pm, 10 mm x 250 mm) a 3-6 ml/min. La fracción que contenía el producto (5-10 ml) se recogió y se diluyó con un medio de dilución que contenía 0-2 ml de EtOH, 10-20 ml de agua y 0-4 ml de concentrado de tampón fosfato (Braun, 3,05 g de monohidrogenofosfato disódico dodecahidratado), 0,462 g de dihidrogenofosfato de sodio dihidrato en 20 ml de agua para inyección) y/o ascorbato de sodio (100-1000 mg) y/o citrato de sodio (100-1000 mg) y/o ácido gentísico (20-200 mg).
Método general de radiomarcaje D, realizado en un tracerlab FX como el que se ilustra en la Figura 3 (Radiomarcaje, HPLC)
El [18F]fluoruro quedó atrapado en un cartucho ligero Sep-Pak Accell Plus QMA (Waters) y se eluyó con una solución de K2CO3/Kryptofix® 2.2.2. El agua se eliminó usando una corriente de He o N2 a 95°C y se co-evaporó hasta sequedad con MeCN (1 ml). Posteriormente, se añadió una solución del precursor disuelto al complejo K[18F]F-Kryptofix. El vial de reacción se selló y se calentó durante 15 min a 150°C. La mezcla de reacción se diluyó con 0,5-1 ml de H3PO41M y 3-3,5 mL del componente acuoso de la fase móvil de HPLC preparativa y el producto en bruto se purificó mediante HPLC semi-preparativa (p. ej., Waters XBridge Peptide BEH C18, 130 A, 10 pm, 10 mm x 250 mm o Gemini 5 pm C18, 250x10 mm, Phenomenex: 00G-4435-N0) a 3-6 ml/min. La fracción que contenía el producto (5-10 ml) se recogió y se diluyó con un medio de dilución que contenía 0-2 ml de EtOH, 10-20 ml de agua y 0-4 ml de concentrado de tampón fosfato (Braun) y/o ascorbato de sodio (100-1000 mg) y/o citrato de sodio (100-1000 mg) y/o ácido gentísico (20-200 mg).
Método general de radiomarcaje E, realizado en un tracerlab FX como se ilustra en la Figura 3 (Radiomarcaje, desprotección, HPLC)
El [18F]fluoruro quedó atrapado en un cartucho ligero Sep-Pak Accell Plus QMA (Waters) y se eluyó con una solución de K2CO3/Kryptofix® 2.2.2. El agua se eliminó usando una corriente de He o N2 a 95°C y se co-evaporó hasta sequedad con MeCN (1 ml). Posteriormente, se añadió una solución del precursor disuelto al complejo K[18F]F-Kryptofix. El vial de reacción se selló y se calentó durante 15 min a 150°C. Posteriormente, se añadió 1 mL de H2SO40,5M y la mezcla se calentó durante 10 min a 100°C. La mezcla de reacción se diluyó con 0,5-1 ml de NaOH 1 M y 2-3 ml del componente acuoso de la fase móvil de HPLC preparativa y el producto en bruto se purificó mediante HPLC semi-preparativa (p. ej., Waters XBridge Peptide BEH C18, 130 A, 10 pm, 10 mm x 250 mm o Gemini 5 pm C18, 250x10 mm, Phenomenex: 00G-4435-N0) a 3-6 ml/min. La fracción que contenía el producto (5-10 ml) se recogió y diluyó con un medio de dilución que contenía 0-2 ml de EtOH, 10-20 ml de agua y 0-4 ml de concentrado de tampón fosfato (Braun) y/o ascorbato de sodio (100-1000 mg) y/o citrato de sodio (100-1000 mg) y/o ácido gentísico (20-200 mg).
Método general de radiomarcaje F, realizado en un IBA Synthera Synthera HPLC como se ilustra en la Figura 4 (Radiomarcaje, desprotección, HPLC)
El [18F]fluoruro quedó atrapado en un cartucho ligero Sep-Pak Accell Plus QMA (Waters) y se eluyó con una solución de K2CO3/Kryptofix® 2.2.2. El agua se eliminó usando una corriente de He o N2 a 95-110°C y se co-evaporó hasta sequedad. Posteriormente, se añadió una solución del precursor disuelto al complejo K[18F]F-Kryptofix. El vial de reacción se selló y se calentó durante 5-10 min a 110-120°C. Después de la fluoración, se añadieron 0,5-1 mL de H3PO41M y la mezcla de reacción se calentó durante 10-15 min a 100-110°C. La mezcla se diluyó con 3-3,5 ml del componente acuoso de la fase móvil de HPLC preparativa y el producto en bruto se purificaron mediante HPLC semipreparativa (p. ej., Waters XBridge Peptide BEH C18, 130 A, 10 pm, 10 mm x 250 mm) a 3-6 ml/min. La fracción que contenía el producto (5-10 ml) se recogió y se diluyó con un medio de dilución que contenía 0-2 ml de EtOH, 10-20 ml de agua y 0-4 ml de concentrado de tampón fosfato (Braun, 3,05 g de monohidrogenofosfato disódico dodecahidratado), 0,462 g de dihidrogenofosfato de sodio dihidrato en 20 ml de agua para inyección) y/o ascorbato de sodio (100-1000 mg) y/o citrato de sodio (100-1000 mg) y/o ácido gentísico (20-200 mg).
Determinación de la pureza radioquímica
La pureza radioquímica se determinó mediante HPLC analítica, p. ej.: columna: Atlantis T3, Waters, 100 x 4,6 mm, 3 pm, 100; fase móvil A: acetato de sodio 40 mM, finalmente ajustado a pH 5,0 con ácido acético glacial; fase móvil B: metanol al 35% en acetonitrilo; caudal: 1,8 ml/min; gradiente: 0-5 min al 15-32% de B, 5-8 min al 32-80% de B, 8-12 min al 80% de B, 12-13 min al 80-15% de B, 13-16 min al 15% de B.
Resultados para la síntesis de 18F-lb:
CCOM
ECM
Claims (9)
1. Un método para preparar un compuesto de fórmula I
que comprende los etapas de
A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un agente de fluoración 18F
en el que X es H o PG,LG es un grupo saliente y
PG es un grupo protector de amina seleccionado de carbobenciloxi, (p-metoxibencil)oxicarbonilo, tercbutiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, p-metoxifenilo, trifenilmetilo, metoxifenil difenilmetilo y dimetoxitritilo, y
B) opcionalmente, si X es PG, escindir el grupo protector PG, y
C) someter el compuesto resultante de fórmula I a la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) utilizando una fase móvil que comprende una mezcla de etanol y agua.
2. El método según la reivindicación 1, en el que X es PG, la etapa B está ausente y el grupo protector PG se escinde en la etapa A o en el que X es PG y el grupo protector PG se escinde en la etapa B.
3. El método según la reivindicación 1 o 2, en el que la proporción de etanol a agua en la fase móvil es de 5/95 en v/v a 80/20 en v/v.
4. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el pH de la fase móvil es de 0 a 8, preferiblemente de 1 a 3.
5. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la fase móvil comprende además un tampón, que se selecciona preferiblemente de dihidrógenofosfatos de metal alcalino, hidrógenofosfatos de dimetal alcalino, fosfatos de trimetal alcalino, acetatos de metal alcalino, formiatos de metal alcalino y citratos de mono/di/trimetal alcalino.
6. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) se realiza a una presión de 5x106 a 4x107 Pa (50 a 400 bares), preferiblemente de 5x106 a 25x106 Pa (50-250 bares).
7. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) da como resultado una fracción que comprende el compuesto de fórmula I y esta fracción se somete a una etapa D) de filtración estéril.
8. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el método no comprende la extracción en fase sólida del compuesto de fórmula I después de la etapa C, preferiblemente en el que el método no comprende la extracción en fase sólida del compuesto de fórmula I antes o después de la etapa C.
9. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto de fórmula I no se somete a cromatografía después de la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de la etapa C, preferiblemente en el que el compuesto de fórmula I no se somete a cromatografía distinta de la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de la etapa C.
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