ES2928787T3 - Inhibidores del inmunoproteasoma - Google Patents

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ES2928787T3 ES18812554T ES18812554T ES2928787T3 ES 2928787 T3 ES2928787 T3 ES 2928787T3 ES 18812554 T ES18812554 T ES 18812554T ES 18812554 T ES18812554 T ES 18812554T ES 2928787 T3 ES2928787 T3 ES 2928787T3
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Abstract

En el presente documento se proporcionan compuestos, tales como un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que son inhibidores de inmunoproteasomas (tales como LMP2 y LMP7). Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades tratables mediante la inhibición de inmunoproteasomas. También se proporcionan en este documento composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y procesos para preparar dichos compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores del inmunoproteasoma
ANTECEDENTES DE LA DIVULGACIÓN
En los eucariotas, la degradación de proteínas está mediada a través de la ruta de la ubicuitina en la que proteínas elegidas para la destrucción se ligan al polipéptido ubicuitina de 76 aminoácidos. Las proteínas ubicuitinadas sirven entonces como sustratos para el proteasoma 26S, una proteasa multicatalítica, que escinde las proteínas en péptidos cortos a través de la acción de sus tres actividades proteolíticas principales. La degradación mediada proteasómicamente representa un papel clave en muchos procesos tales como la presentación de antígenos en el contexto del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) clase I, la apoptosis y la viabilidad celular, el procesamiento de antígenos, la activación de NF-KB y la transducción de señales proinflamatorias.
El proteasoma 20S es un complejo de proteasa multicatalítica en forma de cilindro de 700 kDa comprendido por 28 subunidades, clasificadas como tipo alfa y beta, que están dispuestas en 4 anillos heptámeros apilados. En la levadura y otros eucariotas, 7 subunidades diferentes forman los anillos externos y 7 subunidades diferentes comprenden los anillos internos. Las subunidades alfa sirven como sitios de unión para los complejos reguladores 19S y 11S, así como una barrera física para la cámara proteolítica interna formada por los dos anillos de subunidades. Así, in vivo, se cree que el proteasoma existe como una partícula 26S. Los experimentos in vivo han mostrado que la inhibición de la forma 20S del proteasoma se puede correlacionar fácilmente con la inhibición del proteasoma 26S.
Además del proteasoma constitutivo, que se expresa ubicuamente, existe un complejo alternativo, el inmunoproteasoma, que se puede encontrar en células inmunitarias y/o en células expuestas a citocinas inflamatorias, tales como IFN-y y TNF-a. El inmunoproteasoma difiere del proteasoma constitutivo en su composición de subunidades. Contiene subunidades con actividad de proteasa de tipo quimotripsina (p5i/LMP7), tipo caspasa (p1i/LMP2) y tipo tripsina (p2i) que reemplazan a sus homólogos en el proteasoma constitutivo (p5c, (31c y p2c, respectivamente). Cuando están presentes las tres subunidades inducibles por IFN-y, el proteasoma se denomina el "inmunoproteasoma". Así, las células eucarióticas pueden poseer dos formas de proteasomas en relaciones variables. El inmunoproteasoma representa un papel esencial en la generación de un repertorio de péptidos antigénicos y la conformación de la respuesta de células T CD8+ restringida al MHC clase I (véase Basler y cols. Immunoproteasomes down-regulate presentation of a subdominant T cell epitope from lymfocytic choriomeningitis virus. J. Immunol 173:3925-3934 (2004); Moebius, J., M. y cols. 2010. Immunoproteasomes are essential for survival and expansion of T cells in virus-infected mice. Eur J Immunol 40:3439-3449).
La función del inmunoproteasoma no solo está limitada a la presentación del MHC clase I, sino que también está implicada en un número de trastornos patológicos incluyendo neoplasias hematológicas, enfermedades, inflamatorias y autoinmunitarias. Los inhibidores del proteasoma disponibles comercialmente Bortezomib y Carfilzomib, que se han validado en el mieloma múltiple y otras enfermedades, parecen dirigirse tanto al proteasoma constitutivo como al inmunoproteasoma indiscriminadamente. Esta falta de especificidad puede, en parte, explicar algunos de los efectos secundarios de estos agentes. Sin embargo, es posible mantener inalteradas las eficacias terapéuticas (tales como eficacias contra linfomas y contra mieloma) de estos inmunoproteasomas y, al mismo tiempo, incrementar el índice terapéutico, al dirigirse selectivamente al inmunoproteasoma. Por lo tanto, son de interés inhibidores que inhiban selectivamente el inmunoproteasoma.
LMP7/ p5i es una subunidad esencial del inmunoproteasoma. Regula la producción de citocinas inflamatorias y las funciones de células inmunitarias más allá de su papel en la generación de epítopos restringidos al MHC clase I. Se ha mostrado que un inhibidor de LMP7 de molécula pequeña, PR-957, bloquea potentemente la diferenciación de Th 1/17 tanto de ser humano como de ratón (véase Muchamuel, T., y cols. 2009. A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP7 blocks cytokine production and attenuates progression of experimental arthritis. Nat Med 15:781-787; Kalim, K. W., y cols. 2012. Immunoproteasome Subunit LMP7 Deficiency and Inhibition Suppresses Th1 and Th17 but Enhances Regulatory T Cell Differentiation. J. Immunol. 189:4182-4293) y las funciones efectoras de células B y la producción de citocinas proinflamatorias (IL-6, TNF-a, IL-23) (véase Basler, M., y cols. 2010. Prevention of experimental colitis by a selective inhibitor of the immunoproteasome. J Immunol 185:634-641). Además, se ha demostrado que la inhibición de LMP7 con PR-957 produce beneficios terapéuticos en varios modelos preclínicos de enfermedades autoinmunitarias. Por ejemplo, se observó que PR-957 inhibe significativamente la actividad patológica en artritis murina inducida por colágeno, incluyendo una reducción significativa de la inflamación y la erosión ósea (véase Muchamuel, T., y cols. 2009. A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP7 blocks cytokine production and attenuates progression of experimental arthritis. Nat Med 15:781-787). PR-957 también reducía los números de células plasmáticas y los niveles de IgG anti-ADNds en el modelo de lupus MRL/lpr, y prevenía la progresión de la enfermedad. (véase Ichikawa, H. T., y cols. 2012. Beneficial effect of novel proteasome inhibitors in murine lupus via dual inhibition of type I interferon and autoantibody-secreting cells. Arthritis Rheum 64:493-503). Además, PR-957 reducía la inflamación y la destrucción tisular en un modelo de colitis murina inducida por DSS (véase Basler, M., y cols. 2010. Prevention of experimental colitis by a selective inhibitor of the immunoproteasome. J Immunol 185:634-641). Además, se ha mostrado que PR957 es eficaz en un modelo de tiroiditis de Hashimoto conducida por anticuerpos (véase Nagayama, Y., y cois. 2012. Prophylactic and therapeutic efficacies of a selective inhibitor of the immunoproteasome for Hashimoto's thyroiditis, but not for Graves' hyperthyroidism, in mice. Clin Exp Immunol. 168:268-273). Además, los ratones con inactivación de LMP7 están protegidos de la enfermedad en modelos de IBD (véase Basler, M., y cols. 2010. Prevention of experimental colitis by a selective inhibitor of the immunoproteasome. J Immunol. 185:634-641; Kalim, K. W., y cols.
2012. Immunoproteasome Subunit LMP7 Deficiency and Inhibition Suppresses Th1 and Th17 but Enhances Regulatory T Cell Differentiation. J Immunol. 189:4182-4293; Schmidt, N., y cols. 2010. Targeting the proteasome: partial inhibition of the proteasome by bortezomib or deletion of the immunosubunit LMP7 attenuates experimental colitis. Gut 59:896-906). Adicionalmente, se ha mostrado que la inhibición de LMP7 con el inhibidor selectivo PR-924 inhibe el crecimiento de líneas celulares de mieloma múltiple y células tumorales primarias de pacientes , incluyendo las resistentes a terapias previas convencionales y nuevas (véase Singh, A. V., y cols. 2011. PR-924, a Selective Inhibitor of the Immunoproteasome Subunit LMP-7, Blocks Multiple Myeloma Cell Growth both in Vitro and in Vivo. Br J Haematol. enero de 2011; 152(2): 155-163).
Se ha mostrado que una subunidad adicional del inmunoproteasoma LMP2/pli regula respuestas inmunitarias antivirales e innatas además de su contribución al procesamiento de antígenos (véase Hensley, S.E., y cols. 2010. Unexpected role for the immunoproteasome subunit LMP2 in antiviral humoral and innate immune responses. J. Immunol 184:4115-4122). A small molecule inhibitor, ISPI-001, which preferentially targets LMP2/p1i, inhibited in vitro proliferation of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) isolated from myeloma patients (véase Kuhn, D.J., y cols. 2009. Targeted inhibition of the immunoproteasome is a potent strategy against models of multiple myeloma that overcomes resistance to conventional drugs and nonspecific immunoproteasome inhibitors. Blood 113:4667-4676). An additional small molecule inhibitor, UK-101, which selectively targets LMP2/ p1 i, induced apoptosis of an prostate PC-3 cell line in vitro and significantly suppressed tumor growth in vivo (véase Wehenkel, M., y cols. 2012. A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP2 induced apoptosis in PC-3 cells and suppresses tumor growth in nude mice. Br J Cancer 107:53-62).
El documento WO 2016/050358 A1 divulga inhibidores de LMP7, que son derivados de ácido borónico, que se pueden usar para el tratamiento de un trastorno autoinmunitario y neoplasias hematológicas.
El documento WO 2015/195950 A1 divulga inhibidores de LMP7, y métodos para tratar diversas enfermedades usando estos inhibidores. El documento WO2005021558 divulga compuestos similares para el uso como inhibidores del proteasoma.
SUMARIO DE LA DIVULGACIÓN
La presente invención se refiere a nuevos compuestos como los descritos en las reivindicaciones adjuntas.
Algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento se dirigen a un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:
Y puede ser -OR2, -N(R')R2, o un grupo de fórmula
Figure imgf000003_0002
A1 puede ser hidrógeno, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o -S(=O)2-alquilo, donde dicho alquilo de dicho -S(=O)2-alquilo está opcionalmente sustituido;
R' puede ser H o alquilo opcionalmente sustituido;
cada R1 puede ser H o alquilo opcionalmente sustituido;
cada R2 puede ser independientemente un grupo de fórmula (a) o (b):
Figure imgf000004_0001
donde:
cada X puede ser independientemente -alquil-, -alquil-cicloalquil-, -alquil-aril-, -alquil-heteroaril-, - alquil-heterociclil-, -alquil-heterociclenil-, -alquil-O-alquil-, -alquil-O-cicloalquil-, -alquil-O-aril-, -alquil-O-heteroaril-, -alquil-O-heterociclil-, -alquil-O-heterociclenil-, -alquil-N(R)-alquil-, -alquil-N(R)-cicloalquil-, -alquil-N(R)-aril-, -alquil-N(R)-heteroaril-, -alquil-N(R)-heterociclil-, -alquil-N(R)-hete rociclenil-, -alquil-O-alquil-cicloalquil-, -alquil-O-alquil-aril-, -alquil-O-alquilheteroaril-, -alquil-O-alquil-heterociclil-, -alquil-O-alquil-heterociclenil-, -alquil-N(R)-alquil-cicloalquil-, -alquil-N(R)-alquil-aril-, -alquil-N(R)-alquil-heteroaril-, -alquil-N(R)-alquil-heterociclil-, -alquil-N(R)-alquil-heterociclenil-, -cicloalquilaril-, -heterociclil-alquil-, -heterociclil-cicloalquil-, -heterociclil-aril-, -heterociclil-heteroaril-, -heterociclil-heterociclil-, -heterociclil-heterociclenil-, -O-alquil-, -O-cicloalquil-, -O-aril-, -O-heteroaril-, -O-heterociclil-, -O-heterociclenil-, -N(R)-alquil-, -N(R)-cicloalquil-, -N(R)-aril-, -N(R)-heteroaril-, -N(R)-heterociclil-, -N(R)-heterociclenil-, -O-alquil-cicloalquil-, -O-alquil-aril-, -O-alquil-heteroaril-, -O-alquil-heterociclil-, -O-alquil-heterociclenil-, -N(R)-alquil-cicloalquil-, -N(R)-alquilaril-, - N(R)-alquil-heteroaril-, -N(R)-alquil-heterociclil-, -N(R)-alquil-heterociclenil-, -aril-aril-, o
Figure imgf000004_0002
donde cada presencia de alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo y heterociclenilo está opcionalmente sustituida;
el anillo A con el átomo de nitrógeno de anillo mostrado es un heterociclilo de cinco a seis miembros opcionalmente sustituido que está benzocondensado como se muestra, donde dicho anillo A benzocondensado está opcionalmente sustituido;
X1 puede ser -C(=O)- o -S(=O)2-;
R6 puede ser hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R7 puede ser hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o
R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que se muestran unidos pueden formar un heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclenilo opcionalmente sustituido;
Het puede ser un arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R puede ser independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido;
Rb1 puede ser alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
Rb2 y Rb3 pueden ser independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; o
Rb2 y Rb3 junto con el átomo de boro al que se muestran unidos pueden formar un éster borónico cíclico que tiene de 2 a 20 carbonos, y que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos cíclicos adicionales elegidos de N, O y S; y
m y n pueden ser independientemente 0 o 1.
Algunas realizaciones descritas en el presente documento también proporcionan una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) (o cualquiera de sus realizaciones descritas en el presente documento) y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Algunas realizaciones descritas en el presente documento también proporcionan un compuesto de fórmula (I) para el uso en un método de tratamiento de una enfermedad (tal como una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad inflamatoria y/o un trastorno hematológico), tratable mediante inhibición de LMP2 y/o LMP7 en un paciente, método que comprende administrar al paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) (o cualquiera de sus realizaciones descritas en el presente documento) y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA DIVULGACIÓN
Definiciones:
A menos que se indique otra cosa, los siguientes términos usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones se definen para los fines de esta Solicitud y tienen el siguiente significado. Todos los términos técnicos y científicos no definidos usados en esta Solicitud tienen el significado entendido comúnmente por un experto normal en la técnica.
Según se usa en el presente documento, "una" entidad se refiere a una o más de esas entidades; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos un compuesto a menos que se indique lo contrario. Como tales, los términos "un(a)" (o "uno"), "uno o más" y "al menos uno" se pueden usar indistintamente en el presente documento.
El término "alrededor de" se usa en el presente documento para significar aproximadamente, en la región de, más o menos o cerca de. Cuando se usa el término "alrededor de" junto con un intervalo numérico, modifica ese intervalo al extender los límites por encima y por debajo de los valores numéricos indicados. En general, el término "alrededor de" se usa en el presente documento para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor indicado en una varianza de 5%.
"Paciente" incluye tanto seres humanos como animales. "Paciente" y "sujeto" se usan indistintamente en el presente documento.
"Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos.
"X" en la Fórmula (I) se lee de izquierda a derecha, donde el punto de unión de la derecha está conectado al resto alquenilo de la Fórmula (a) y (b), es decir, a
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en la Fórmula a, a
Figure imgf000005_0002
en la Fórmula (b).
"Alquilo" significa un grupo carbonado alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen alrededor de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene alrededor de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. "Alquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo alquilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, eligiéndose cada sustituyente independientemente de halo, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, ciano, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, alquiltio, amino, oxima (p. ej., =N-OH), -NH(alquilo), -NH(arilo), -N(alquil)(arilo), -NH(heteroarilo), -N(alquil)(heteroarilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, -NH-C(=O)-alquilo, -N(alquil)-C(=O)-alquilo, -NH-C(=O)-arilo, -N(alquil)-C(=O)-arilo, -NH-C(=O)-cicloalquilo, -N(alquil)-C(=O)-cicloalquilo, -O-C(O)-alquilo, -O-C(O)-arilo, -O-C(O)-cicloalquilo, -SF5 , carboxi y -C(O)O-alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, /'so-butilo y f-butilo.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado, y que comprende de alrededor de 2 a alrededor de 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo preferidos tienen de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. "Alquenilo opcionalmente sustituido" significa un grupo alquenilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, eligiéndose cada sustituyente independientemente de halo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado, y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquinilo preferidos tienen de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena que pueden ser lineales o ramificados. "Alquinilo opcionalmente sustituido" significa un grupo alquinilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno o dos) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, eligiéndose cada sustituyente independientemente de arilo y cicloalquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo.
"Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico (p. ej., bicíclico, tricíclico) que comprende de 6 a 14 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono. "Arilo opcionalmente sustituido" significa un grupo arilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en el presente documento. Ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico (p. ej., bicíclico, tricíclico) que comprende de 5 a 14 átomos en el anillo, preferiblemente de 5 a 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Heteroarilos preferidos contienen de 5 a 6 átomos en el anillo. "Heteroarilo opcionalmente sustituido" significa un grupo heteroarilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en el presente documento. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado hasta el N-óxido correspondiente. "Heteroarilo" también puede incluir un heteroarilo como el definido anteriormente condensado a un arilo como el definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, piracinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas sustituidas en N), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piracinilo, piridacinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, oxindolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, 1 H-indazolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, naftiridinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triacinilo, benzotiazolilo y similares. "Heteroarilo" también incluye un anillo de heteroarilo como el descrito anteriormente en el que un grupo oxo (=O) también es parte del anillo, siempre que el anillo sea aromático. Por ejemplo,
Figure imgf000006_0001
es un grupo heteroarilo.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa un agrupo aril-alquil- en el que el arilo y el alquilo son como se describieron previamente. Aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con el resto original es a través del alquilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático mono- o multicíclico (p. ej., bicíclico, tricíclico) que comprende de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 10 átomos de carbono. Anillos de cicloalquilo preferidos contienen de 5 a 7 átomos en el anillo. "Cicloalquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo cicloalquilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en el presente documento. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares.
"Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo no aromático mono- o multicíclico (p. ej., bicíclico, tricíclico) que comprende de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 10 átomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Anillos de cicloalquenilo preferidos contienen de 5 a 7 átomos en el anillo. "Cicloalquenilo opcionalmente sustituido" significa un grupo cicloalquenilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en el presente documento. Ejemplos no limitativos de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohepta-1,3-dienilo y similares. Un ejemplo no limitativo de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es el norbornilenilo.
"Halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo.
"Haloalquilo" significa un radical alquilo como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferiblemente de uno a cinco átomos de halógeno, preferiblemente flúor o cloro, incluyendo los sustituidos con diferentes halógenos, p. ej., -CH2Cl, -CF3, -CHF2 , -CCF2 , -CH2CF3 , -CF2CF3 , -CF(CH3)2 , y similares. Cuando el alquilo está sustituido solo con fluoro, se puede denominar en esta Solicitud fluoroalquilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil- en el que el alquilo es como se describió previamente. Hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O)-, en el que los diversos grupos son como se describieron previamente. El enlace con el resto original es a través del carbonilo. Acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo.
"Aroílo" significa un grupo aril-C(O)- en el que el grupo arilo es como se describió previamente. El enlace con el resto original es a través del carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1-naftoílo.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se describió previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace con el resto original es a través del oxígeno del éter.
"Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se describió previamente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace con el resto original es a través del oxígeno del éter. "Cicloalquiloxi" significa un grupo cicloalquil-O- en el que el grupo cicloalquilo es como se describió previamente. Ejemplos no limitativos de grupos cicloalquiloxi adecuados incluyen ciclopentiloxi y ciclohexiloxi. El enlace con el resto original es a través del oxígeno del éter.
"Heteroariloxi" significa un grupo heteroaril-O- en el que el grupo heteroarilo es como se describió previamente. Ejemplos no limitativos de grupos heteroariloxi adecuados incluyen piridiloxi y tiofeniloxi. El enlace con el resto original es a través del oxígeno del éter.
"Heterocicliloxi" significa un grupo heterociclil-O- en el que el grupo heterociclilo es como se describe en el presente documento. Ejemplos no limitativos de grupos heterocicliloxi adecuados incluyen piperaciniloxi y morfoliniloxi. El enlace con el resto original es a través del oxígeno del éter.
"Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es como se describió previamente. Ejemplos no limitativos de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenmetoxi. El enlace con el resto original es a través del oxígeno del éter.
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se describió previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace con el resto original es a través del azufre.
"Ariltio" significa un grupo aril-S- en el que el grupo arilo es como se describió previamente. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace con el resto original es a través del azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es como se describió previamente. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace con el resto original es a través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-C(=O)- en el que el grupo alquilo es como se describió previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace con el resto original es a través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(=O)- en el que el grupo arilo es como se describió previamente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace con el resto original es a través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(=O)- en el que el grupo aralquilo es como se describió previamente. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace con el resto original es a través del carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(=O)2- en el que el grupo alquilo es como se describió previamente. Grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con el resto original es a través del sulfonilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O2)- en el que el grupo arilo es como se describió previamente. El enlace con el resto original es a través del sulfonilo.
"Sustituyente del sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo) que, por ejemplo, reemplaza a un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, eligiéndose cada uno independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -SF5 , -OSF5 (para arilo), -O-C(O)-alquilo, -O-C(O)-arilo, -O-C(O)-cicloalquilo, -C(=N-CN)-NH2 , -C(=NH)-NH2 , -C(=NH)-NH(alquilo), oxima (p. ej., =N-OH), -NY1Y2 , -alquil-NY1Y2 , -C(O)NY1Y2 , -SO2NY1Y2 y -SO2NY1Y2 , donde Y1 e Y2 pueden ser iguales o diferentes y se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y aralquilo. " Sustituyente del sistema de anillo" también puede significar un solo resto que reemplaza simultáneamente a dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono, y forman un anillo condensado) o reemplaza a dos hidrógenos disponibles en un solo átomo de carbono (es decir, un espiroanillo o un grupo oxo (=O)) en un sistema de anillo. Ejemplos del primero, es decir, un resto que reemplaza a dos hidrógenos en átomos de carbono adyacentes, son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2- y similares que forman restos tales como, por ejemplo:
Figure imgf000008_0001
Un ejemplo del último, es decir, un resto que reemplaza a dos hidrógenos en un solo átomo de carbono (es decir, un espiroanillo), es
Figure imgf000008_0002
"Heterociclilo" significa un sistema de anillo no aromático saturado monocíclico o multicíclico (p. ej., bicíclico, tricíclico) que comprende de 3 a 10 átomos en el anillo, preferiblemente de 4 a 7 átomos en el anillo, o de 5 a 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Heterociclilos preferidos contienen de 4 a 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Cualquier -NH en el anillo de heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; y son parte del heterociclilo. "Heterociclilo opcionalmente sustituido" significa un grupo heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en el presente documento. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado hasta el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de anillos de heterociclilo monocíclico adecuados incluyen piperidinilo, pirrolidinilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y similares. "Heterociclilo" también incluye anillos de heterociclilo como los descritos anteriormente en los que =O reemplaza a dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono del anillo.
"Heterociclenilo" significa un sistema de anillo no aromático monocíclico o multicíclico (p. ej., bicíclico, tricíclico) que comprende de 3 a 10 átomos en el anillo, preferiblemente de 5 a 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto al carbono, por ejemplo, un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes en el sistema de anillo. Anillos de heterociclenilo preferidos contienen de 5 a 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heterociclenilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. "Heterociclenilo opcionalmente sustituido" significa un grupo heterociclenilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes del sistema de anillo, donde "sustituyente del sistema de anillo" es como se define anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo pueden estar opcionalmente oxidados hasta los correspondientes N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de grupos heterociclenilo adecuados incluyen 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1,2-dihidropiridinilo, 1,4-dihidropiridinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazolilo, dihidrooxazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y similares. "Heterociclenilo" también incluye anillos de heterociclenilo como los descritos anteriormente donde =O reemplaza a dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono del anillo.
Se debe apuntar que en un sistema de anillo que contiene heteroátomos descrito en el presente documento no hay grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, así como no hay grupos N o S en un carbono adyacente a otro heteroátomo. Así, por ejemplo, en el anillo:
Figure imgf000009_0001
no hay -OH unido a los carbonos marcados 2 y 5.
También se debe apuntar que formas tautómeras tales como, por ejemplo, los restos:
Figure imgf000009_0002
se consideran equivalentes a menos que se especifique lo contrario.
Según se usa en el presente documento, la estructura
Figure imgf000009_0003
indica que la configuración de grupos en el doble enlace pueden ser bien E o bien Z. Así, por ejemplo,
Figure imgf000009_0004
tiene el mismo significado que
Figure imgf000009_0005
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo indicado están reemplazados por una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo indicado bajo las circunstancias existentes, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Combinaciones de sustituyentes y/o variables solo son permisibles si estas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable” o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y la formulación en un agente terapéuticamente eficaz.
El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional (es decir, no sustituido o sustituido) con los grupos, radicales o restos especificados. Cuando no se proporcione explícitamente una lista de sustituyentes opcionales, se han de usar los sustituyentes opcionales proporcionados en las definiciones de diversos términos (tales como "alquilo", "cicloalquilo", "heterociclilo", "arilo" y "heteroarilo").
Según se usa en el presente documento, el término "composición" está destinado a abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Se entiende que "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" describe una cantidad de compuesto o una composición descritos en el presente documento que sea eficaz para inhibir las enfermedades apuntadas anteriormente y producir así el efecto terapéutico, mejorador, inhibidor y/o preventivo deseado.
Algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento se dirigen a un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000010_0001
y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:
Y es -OR2, -N(R')R2, o un grupo de fórmula
Figure imgf000010_0002
A1 es hidrógeno, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o -S(=O)2-alquilo, donde dicho alquilo de dicho -S(=O)2-alquilo está opcionalmente sustituido;
R' es H o alquilo opcionalmente sustituido;
cada R1 es H o alquilo opcionalmente sustituido;
cada R2 es independientemente un grupo de fórmula (a) o (b):
Figure imgf000010_0003
Het
(b)
donde:
cada X es independientemente -alquil-, -alquil-cicloalquil-, -alquil-aril-, -alquil-heteroaril-, -alquil-heterociclil-, -alquilheterociclenil-, -alquil-O-alquil-, -alquil-O-cicloalquil-, -alquil-O-aril-, -alquil-O-heteroaril-, -alquil-O-heterociclil-, -alquil-O-heterociclenil-, -alquil-N(R)-alquil-, -alquil-N(R)-cicloalquil-, -alquil-N(R)-aril-, -alquil-N(R)-heteroaril-, -alquil-N(R)-heterociclil-, -alquil-N(R)-heterociclenil-, -alquil-O-alquil-cicloalquil-, -alquil-O-alquil-aril-, -alquil-O-alquil-heteroaril-, -alquil-O-alquil-heterociclil-, -alquil-O-alquil-heterociclenil-, -alquil-N(R)-alquil-cicloalquil-, -alquil-N(R)-alquil-aril-, -alquil-N(R)-alquil-heteroaril-, -alquil-N(R)-alquil-heterociclil-, -alquil-N(R)-alquil-heterociclenil-, -cicloalquil-aril-, -heterociclil-alquil-, -heterociclil-cicloalquil-, -hete rociclil-aril-, -heterociclil-hete roaril-, -hete rociclil-heterociclil-, -heterociclil-heterociclenil-, -O-alquil-, -O-cicloalquil-, -O-aril-, -O-heteroaril-, -O-heterociclil-, -O-heterociclenil-, -N(R)-alquil-, -N(R)-cicloalquil-, -N(R)-aril-, -N(R)-heteroaril-, -N(R)-heterociclil-, -N(R)-heterociclenil-, -O-alquil-cicloalquil-, -O-alquil-aril-, -O-alquil-heteroaril-, -O-alquil-heterociclil-, -O-alquil-heterociclenil-, -N(R)-alquil-cicloalquil-, -N(R)-alquilaril-, - N(R)-alquil-heteroaril-, -N(R)-alquil-heterociclil-, -N(R)-alquil-heterociclenil-, -aril-aril-, o
Figure imgf000011_0001
donde cada presencia de alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo y heterociclenilo está opcionalmente sustituida;
el anillo A con el nitrógeno de anillo mostrado es un heterociclilo de cinco a seis miembros opcionalmente sustituido que está benzocondensado como se muestra, donde dicho anillo A benzocondensado está opcionalmente sustituido;
X1 es -C(=O)- o -S(=O)2-;
R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R7 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o
R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que se muestran unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclenilo opcionalmente sustituido;
Het es un arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido;
Rb1 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
Rb2 y Rb3 son independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; o
Rb2 y Rb3 junto con el átomo de boro al que se muestran unidos forman un éster borónico cíclico que tiene de 2 a 20 carbonos, y que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos cíclicos adicionales elegidos de N, O y S; y m y n son independientemente 0 o 1.
Algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento también se dirigen a un compuesto de Fórmula (I'):
Figure imgf000011_0002
y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:
Y es -OR2, -N(R')R2, o un grupo de fórmula
Figure imgf000012_0001
A1 es hidrógeno, hidroxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o -S(=O)2-alquilo, donde cada uno de dicho arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos independientemente de halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, -NH2 , -NH(alquilo), -N(alquilo)2 , heterociclilo, arilo y heteroarilo, y donde dicho alquilo y la porción "alquílica" de dicho -S(=O)2-alquilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes elegidos independientemente de halo, hidroxi, alcoxi, ciano, -NH2 , -NH(alquilo), -N(alquilo)2 , heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R' es H o alquilo;
cada R1 es H o alquilo;
cada R2 es independientemente un grupo de fórmula (a) o (b):
Figure imgf000012_0002
donde:
cada X es independientemente -alquil-aril-, -alquil-O-aril- o
Figure imgf000012_0003
donde la porción "arílica" de cada uno de dicho -alquil-aril- y -alquil-O-aril- está opcionalmente independientemente sustituida con 1-2 sustituyentes elegidos de halo, alcoxi, hidroxialquilo y ciano;
el anillo A con el átomo de nitrógeno del anillo mostrado es un heterociclilo de cinco a seis miembros que está benzocondensado como se muestra;
X1 es -C(=O)- o -S(=O)2-;
R6 es hidrógeno, alquilo o heterociclilo;
R7 es alquilo que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos de halo y alcoxi; heterociclilo; o arilo; o
R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que se muestran unidos forman un heterociclilo que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos de alquilo y heterociclilo;
Het es un heteroarilo que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos de halo, haloalquilo, alcoxi y ciano;
Rb1 es alquilo que está opcionalmente sustituido con un arilo o heteroarilo, donde cada uno de dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos de halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, -NH2 , -NH(alquilo) y -N(alquilo)2 ; y
Rb2 y Rb3 son independientemente hidrógeno; y
m y n son independientemente 0 o 1.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) o (I') y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, Y es
Figure imgf000013_0001
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) o (I') y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, Y es OR2.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) o (I') y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, Y es -N(R')R2.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) o (I') y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Y es
Figure imgf000013_0002
m y n son cada uno 0; o m y n son cada uno 1; o m es 0 y n es 1.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) o (I') y/o su sal farmacéuticamente aceptable donde Y es
Figure imgf000013_0003
m y n son cada uno 0; A1 es H.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) o (I') y/o su sal farmacéuticamente aceptable donde Y es
Figure imgf000013_0004
m y n son cada uno 1; o m es 0 y n es 1; A1 es alquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos independientemente de halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, -NH2 , -NH(alquilo), -N(alquilo)2 , heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, A1 es alquilo, que está opcionalmente independientemente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos independientemente de halo, hidroxi, alcoxi, ciano, -NH2 , -NH(alquilo), -N(alquilo)2 , heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, A1 es alquilo, que está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes halo. En algunas realizaciones, dicho alquilo opcionalmente sustituido de A1 es -CH2CF3.
En algunas realizaciones, dicho A1 es arilo, que está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos de halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, -NH2 , -NH(alquilo), -N(alquilo)2 , heterociclilo, arilo y heteroarilo. En algunas realizaciones, dicho arilo de A1 es fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos de halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, -NH2 , -NH(alquilo), -N(alquilo)2 , heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, dicho arilo de A1 es 2,5-diclorofenilo.
En algunas realizaciones, dicho A1 es heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos de halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, -NH2 , -NH(alquilo), -N(alquilo)2 , heterociclilo, arilo y heteroarilo. En algunas realizaciones, dicho heteroarilo de A1 es un heteroarilo monocíclico de 4-6 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos de halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, -NH2 , -NH(alquilo), -N(alquilo)2 , heterociclilo, arilo y heteroarilo. En algunas realizaciones, dicho heteroarilo de A1 es 2-piracinilo. En algunas realizaciones, dicho heteroarilo de A1 es un heteroarilo multicíclico (p. ej., bicíclico, tricíclico).
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) o (I') y/o su sal farmacéuticamente aceptable, R2 es un grupo de fórmula (a).
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) o (I') y/o su sal farmacéuticamente aceptable, R2 es un grupo de fórmula (b).
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable, cada X es independientemente -alquil-O-aril-, -alquil-aril-, -alquil-O-alquil-aril-, -alquil-O-heteroaril-, -alquil-heteroaril-, -alquil-O-alquil-heteroaril-, -alquil-N(R)-aril-, -alquil-N(R)-alquil-aril-, - alquil-N(R)-heteroaril-, -alquil-N(R)-alquil-heteroaril-, -O-alquil-aril-,-O-alquil-heteroaril-, -N(R)-alquil-aril-, -cicloalquil-aril-, -heterociclil-aril-, -aril-aril-, -alquil-heterociclil-,-alquilheterociclenilo o
Figure imgf000014_0001
donde cada presencia de alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo y heterociclenilo está opcionalmente sustituida, y dicho anillo A benzocondensado está opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) o (I') y/o su sal farmacéuticamente aceptable, X es -alquil-O-aril-, donde cada uno de dichos alquilo y arilo de dicho -alquil-O-aril- está opcionalmente sustituido; y cuando dicho -aril- del -alquil-O-aril- tiene dos sustituyentes adyacentes, dichos sustituyentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, dicho -alquil-O-aril- de X es -(CH2)1-2-O-fenil-,
Figure imgf000014_0002
donde cada fenilo de X está opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, cada fenilo de cada X está opcionalmente independientemente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos de alquilo, halo, ciano, haloalquilo y alcoxi.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable, X es -alquil-aril-, donde cada uno de dichos alquilo y arilo de dicho -alquil-aril- está opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, dicho -alquil-aril- de X es -(CH2)1-2-fenil-.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable, X es -alquil-O-alquilaril-, donde cada uno de dichos alquilo y arilo está opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, dicho -alquil-O-alquil-aril- de X es -(CH2)1-2-O-(CH2)1-2-fenil-.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable, X es -alquil-O-heteroaril-, donde cada uno de dicho alquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, dicho -alquil-O-heteroaril- de X es -(CH2)1-2-O-piridilo, donde dicho piridilo está opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, dicho -(CH2)1-2-O-piridil- es
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable donde X es -alquil-N(R)-aril-, cada uno de dichos alquilo y arilo está opcionalmente sustituido y R es hidrógeno o alquilo. En algunas realizaciones, dicho -alquil-N(R)-aril- es -(CH2)1-2-N(R)-fenilo, donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido y R es hidrógeno o alquilo. En algunas realizaciones, dicho -(CH2)1-2-N(R)-fenil- es
Figure imgf000015_0003
donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable donde X es -O-alquilaril-, donde cada uno de dichos alquilo y arilo está opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, dicho -O-alquil-aril- es -O-(CH2)1-2-fenil-, donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable, X es -N(R)-alquilaril-, donde cada uno de dichos alquilo y arilo está opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, dicho -N(R)-alquil-aril- es -N(R)-(CH2)1-2-fenil-, donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, dicho -N(R)-(CH2)1-2-fenilo es
Figure imgf000015_0004
donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable, X es -cicloalquil-aril-, donde cada uno de dichos cicloalquilo y arilo está opcionalmente sustituido, y dicho -aril- es -fenil- opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, dicho -cicloalquil-aril- es -ciclopropil-fenil- o -ciclopentil-fenil-. En algunas realizaciones, dicho -ciclopentil-fenil- es
Figure imgf000016_0001
En algunas realizaciones del compuesto y/o su sal farmacéuticamente aceptable donde R2 es un grupo de fórmula (b), X es -heterociclil-aril-, donde cada uno de dichos heterociclilo y arilo está opcionalmente sustituido, y dicho arilo opcionalmente sustituido es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, dicho -heterociclil-aril- es
Figure imgf000016_0002
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable, X es -aril-aril-, donde cada uno de dicho arilo es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, -aril-aril- es
Figure imgf000016_0003
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable, dicho -alquilheterociclenil- es -(CH2)1-2-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil-. En algunas realizaciones, dicho -(CH2)1-2-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil- tiene la estructura:
Figure imgf000016_0004
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable, dicho
Figure imgf000016_0005
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable, X es -alquil-O-aril-, -alquil-aril- o -alquil-O-alquil-aril-, donde cada uno de dichos alquilo y arilo está opcionalmente sustituido, y cada arilo es independientemente fenilo opcionalmente sustituido; donde dicha porción -alquil-O-, - alquil- o -alquil-O-alquil-, respectivamente, de dichos -alquil-O-fenil-, -alquil-fenil- o -alquil-O-alquil-fenil- y dicho
Figure imgf000017_0001
están en la posición 1,3 uno con respecto a otro en el anillo de fenilo; es decir, R2 está representado respectivamente por:
Figure imgf000017_0002
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable, X es -alquil-O-aril-, -alquil-aril- o -alquil-O-alquil-aril-, donde cada uno de dichos alquilo y arilo está opcionalmente sustituido, y el arilo es independientemente fenilo opcionalmente sustituido; donde dicha porción -alquil-O-, -alquil- o -alquil-O-alquil-, respectivamente, de dichos -alquil-O-fenil-, -alquil-fenil- o -alquil-O-alquil-fenil- y dicho
Figure imgf000017_0003
están en la posición 1,3 uno con respecto a otro en el anillo de fenilo; es decir, R2 está representado respectivamente por:
Figure imgf000017_0004
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) o (I') y/o su sal farmacéuticamente aceptable donde Y es OR2 , R2 es un grupo de fórmula (a) o R2 es un grupo de fórmula (b), X es -alquil-aril-, donde cada uno de dichos alquilo y arilo está opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, dicho -alquil-aril- es -(CH2)1-2-fenil-, donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, dicho fenilo de dicho grupo -(CH2)1-2-fenil- está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) o (I') y/o su sal farmacéuticamente aceptable donde Y es -N(R')R2 , R2 es un grupo de fórmula (a) o R2 es un grupo de fórmula (b), X es -alquil-aril-, donde cada uno de dichos alquilo y arilo está opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, dicho -alquil-aril- es -(CH2)1-2-fenil-.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) o (I') y/o su sal farmacéuticamente aceptable, donde R2 es un grupo de fórmula (a), X1 es -C(=O)-.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) o (I') y/o su sal farmacéuticamente aceptable donde R2 es un grupo de fórmula (a), R6 es hidrógeno, alquilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido; y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es hidrógeno, alquilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido; y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; donde dicho arilo es fenilo y dicho heterociclilo es un anillo monocíclico de 5-6 miembros. En algunas realizaciones, R6 es H, metilo, etilo, isopropilo o tetrahidropiranilo; y R7 es metilo, etilo, isopropilo, í-butilo, 2,2,2-trifluoroetilo, -CH2-C(CH3)2-O-CH3 , -(CH2)2-O-CH3 , -C(CH3)2CH2-O-CH3 , fenilo o tetrahidropiranilo.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) o (I') y/o su sal farmacéuticamente aceptable donde R2 es un grupo de fórmula (a), R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que se muestran unidos forman un heterociclilo, que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos de halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, -NH2 , -NH(alquilo), -N(alquilo)2 y heterociclilo. En algunas realizaciones, dicho heterociclilo opcionalmente sustituido es morfolinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, 3,3-dimetilmofolinilo, azetidinilo, azetidin-1-ilo, piperadinilo, piperacinilo, 4-metilpiperacin-1 -ilo, -piperacinil-oxetanilo,
Figure imgf000018_0001
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) o (I') y/o su sal farmacéuticamente aceptable donde R2 es un grupo de fórmula (b), dicho Het es un anillo de heteroarilo de cinco a diez miembros, que está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos de halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, -NH2 , - NH(alquilo), -N(alquilo)2 y heterociclilo. En algunas realizaciones, dicho anillo de heteroarilo de cinco a diez miembros de dicho Het es un anillo de heteroarilo monocíclico de cinco a seis miembros o un heteroarilo monocíclico de cinco a seis miembros que está benzocondensado; donde cada uno de dicho anillo de heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos de halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, -NH2 , -NH(alquilo), -N(alquilo)2 y heterociclilo. En algunas realizaciones, dicho heteroarilo es piridinilo, fluororopiridinilo, metoxipiridinilo, trifluorometilpiridinilo, piracinilo, pirimidinilo, 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo, piradin-N-oxid-2-ilo, triazolilo o bencimidazolilo. En algunas realizaciones, dicho heteroarilo es 2-piridinilo, 3-fluoropiridin-2-ilo, 3-metoxipiridin-2-ilo, 5-cianopidin-2-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 5-(trifluorometil)-piridin-2-ilo, 4-pirimidinilo, 2-pirimidinilo, 2-piracinilo, 1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo o 1,2,4-triazol-1 -ilo.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) o (I') y/o su sal farmacéuticamente aceptable, Rb1 es arilo opcionalmente sustituido o alquilo opcionalmente sustituido, donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos de -O-arilo, -O-heteroarilo, -N(R)-arilo, -N(R)-heteroarilo, arilo, heterociclilo, heterociclenilo y un heteroarilo, donde cada presencia de dicho sustituyente arilo, heteroarilo, heterociclilo y heterociclenilo de dicho alquilo opcionalmente sustituido de Rb1 está opcionalmente sustituida con 1-3 sustituyentes elegidos de halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, ciano, -NH2 , - NH(alquilo), -N(alquilo)2 y heterociclilo.
En algunas realizaciones, dicho alquilo opcionalmente sustituido es un alquilo sustituido de la fórmula -(CH2)1-2-R" donde R" es -O-arilo, -O-heteroarilo, -N(R)-arilo, -N(R)-heteroarilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo o un heteroarilo, donde cada uno de dicho sustituyente arilo, heteroarilo, heterociclilo y heterociclenilo de dicho alquilo de Rb1 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos de halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, ciano, -NH2 , -NH(alquilo), -N(alquilo)2 y heterociclilo. En algunas realizaciones, dicho sustituyente -O-arilo de R" es -O-fenilo; dicho sustituyente arilo de R" es fenilo, donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos de alquilo, halo, haloalquilo y alcoxi; dicho sustituyente heteroarilo de R" es tiofenilo, benzofuranilo o bencimidazolilo; dicho sustituyente heterociclilo de R" es tetrahidropiranilo, dihidrobenzofuranilo o dihidroindolilo; dicho sustituyente -N(R)-arilo de R" es -N(alquil)fenilo; dicho sustituyente cicloalquenilo de R" es ciclopentenilo; y dicho sustituyente cicloalquilo de R" es ciclopentilo o ciclohexilo.
En algunas realizaciones, Rb1 es arilo opcionalmente sustituido, donde dicho arilo es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos de halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, ciano, -NH2 , - NH(alquilo), -N(alquilo)2 y heterociclilo.
En algunas realizaciones, Rb1 es alquilo que está opcionalmente sustituido con -arilo o heteroarilo; donde dicho arilo es fenilo y dicho heteroarilo es un anillo de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que está benzocondensado (es decir, que forma así un anillo bicíclico con el anillo de benceno); donde cada uno de dichos arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos de halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, ciano, -NH2 , -NH(alquilo), -N(alquilo)2 y heterociclilo. En algunas realizaciones, Rb1 es alquilo no sustituido, donde dicho alquilo no sustituido es -CH2CH(CH3)2 o -CH2C(CH3)3.
En algunas realizaciones, dicho Rb1 es -CH2CH(CH3)2 , -CH2C(CH3)3 , -CH2-fenilo, -CH2CH2-fenilo, -CH2CH2-fenilmetilo, -CH2CH2-(dimetilfenilo), -CH2-fenil-metilo, -CH2-fenil-etilo, -CH2-fenil-Cl, -CH2-tiofenilo, -CH2-CH2-benzofuranilo, -CH2CH2-bencimidazolilo, -CH2CH2-dihidroindolilo, -CH2-benzofuranilo, -CH2-bencimidazolilo, -CH2-dihidroindolilo, -CH2-O-fenilo o -CH2-N(CH3)-fenilo.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) y (I') y/o su sal farmacéuticamente aceptable, Rb2 y Rb3 son hidrógeno, o donde dicho éster borónico cíclico formado por Rb2 y Rb3 junto con el átomo de boro al que se muestran unidos se elige de:
Figure imgf000019_0001
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) o (I') y/o su sal farmacéuticamente aceptable donde Y es
Figure imgf000019_0002
el compuesto se elige de:
ácido (R)-(1 -(3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -(3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenil)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-(3-etilfenil)etil)borónico; ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-morfolino-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-oxo-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)prop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-3-fenilpropil)borónico; ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(isopropilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -(3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-3,3-dimetilbutil)borónico; ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)etil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(5-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-2-fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(4-metilpiperacin-1 -il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(metilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)-3-fenilpropil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(metil(fenil)amino)-3-oxoprop-1-en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)etil)borónico;
ácido (R)-(1 -(4-(3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenil)butanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(4-(3-(2-ciano-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)vinil)fenil)butanamido)-2-feniletil)bo rónico;
ácido (R)-(1 -(3-(5-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-2-metoxifenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -(3-(5-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-2-fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1-(3-(5-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)-2-fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(3-(5-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)-2-metoxifenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(3-(azetidin-1 -il)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(etilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-3-(4-(oxetan-3-il)piperacin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(3-fluoropiridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-2-fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -(3-(2,6-dicloro-3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1-(3-(2,6-dicloro-3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)-2-fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3 -(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en--1 -il)-5 -fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-4-fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)-4-fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-(2,4-dimetilfenil)etil)borónico; ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)-2-(2,4-dimetilfenil)etil)borónico;
ácido (R)-(1-(3 -(3 -(2-ciano-3-((2-metoxietil)amino)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-((1 -metoxi-2-metilpropan-2-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-((2-metoxi-2-metilpropil)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(2-((3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)bencil)oxi)acetamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(3-metoxipiridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(2-(7-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)acetamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(2-(7-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)acetamido)etil)borónico;
ácido (R)-(1 -(2-(7-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)acetamido)-2-(ptolil)etil)borónico; y
ácido (R)-(1 -(2-(7-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)acetamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-1-(3-(3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1-enil)fenoxi)propanamido)-2-feniletilborónico;
ácido (R)-1-(3-(3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1-enil)fenoxi)propanamido)-2-feniletilborónico;
ácido (R)-1-(3-(3-(2-ciano-3-morfolino-3-oxoprop-1-enil)fenoxi)propanamido)-2-feniletilborónico;
ácido (R)-1-(3-(3-(2-ciano-3-oxo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)prop-1-enil)fenoxi)propanamido)-2-feniletilborónico; ácido (R)-1-(3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1-enil)fenoxi)propanamido)-3-fenilpropilborónico; ácido (R)-1 -(3-(3-(2-ciano-3-(isopropilamino)-3-oxoprop-1 -enil)fenoxi)propanamido)-2-feniletilborónico; y
ácido (R)-1-(3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1-enil)fenoxi)propanamido)-3,3-dimetilbutilborónico; uno de sus isómeros E o Z individual; y/o
una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos precedentes.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) o (I') y/o su sal farmacéuticamente aceptable donde Y es
Figure imgf000021_0001
el compuesto se elige de:
ácido (R)-1-((S)-4-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1-enil)fenil)-2-(2,5-diclorobenzamido)butanamido)-2-feniletilborónico;
ácido ((R)-1 -((S)-4-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1-il)fenil)-2-(piracino-2-carboxamido)butanamido)-2-feniletil)borónico; y
ácido ((R)-1 -((R)-4-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1-il)fenil)-2-(2,5-diclorobenzamido)butanamido)-2-feniletil)borónico;
uno de sus isómeros E o Z individual; y/o
una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos precedentes.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) o (I') y/o su sal farmacéuticamente aceptable donde Y es OR2, el compuesto se elige de:
ácido (R)-(1 -((((3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)bencil)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -((((3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)bencil)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1-(((3 -(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(((3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(3-fluoropiridin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(((3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico; ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(pirimidin-4-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(pirimidin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(piracin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(etil(isopropil)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1 -(((3-(2-ciano-3-((3R,5R)-3,5-dimetilmorfolino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
((1 R)-1-(((3-(3-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-ciano-3-oxoprop-1-en-1-il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1 -(((3-(2-ciano-3-((3S,5S)-3,5-dimetilmorfolino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(((3-(3-(terc-butil(etil)amino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(((3-(3-(terc-butil(metil)amino)-2-ciano-3-oxoprop-1-en-1-il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -(((3-(3-(bis(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(diisopropilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)-5-(hidroximetil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(5-cianopiridin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(3,3-dimetilmorfolino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-2-(1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1 -(((3-(2-ciano-3-((3R,5R)-3,5-dimetilmorfolino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(ptolil)etil)borónico;
ácido (R)-(2-(4-clorofenil)-1 -(((3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico; ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(pirimidin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(ptolil)etil)borónico;
((1 R)-1-(((3-(3-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-ciano-3-oxoprop-1-en-1-il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(ptolil)etil)borónico;
ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(etil(metil)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1 -(((3-(2-ciano-3-((3S,5S)-3,5-dimetilmorfolino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(ptolil)etil)borónico;
ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(((3-(2-ciano-3-(3,3-dimetilmorfolino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(((3-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(((3-ciano-5-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1 -(((3-(2-ciano-3-((3R,5R)-3,5-dimetilmorfolino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(((3-ciano-5-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido (R)-(1 -(((3-ciano-5-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(((3-ciano-5-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
ácido (R)-(1 -(((3-ciano-5-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; y ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico;
uno de sus isómeros E o Z individual; y/o
una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos precedentes.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I) o (I') y/o su sal farmacéuticamente aceptable donde Y es -N(R')R2 , el compuesto se elige de:
ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetil)ureido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3 -(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenetil)ureido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)vinil)fenetil)ureido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenetil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borónico;
ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)vinil)fenetil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borónico;
ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(pirimidin-2-il)vinil)fenetil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borónico;
ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(3-(2-ciano-2-(pirimidin-2-il)vinil)fenetil)ureido)etil)borónico;
ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(3-(3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetil)ureido)etil)borónico; ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(3-(3-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetil)ureido)etil)borónico; y
ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)vinil)fenetil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borónico;
uno de sus isómeros E o Z individual; y/o
una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos precedentes.
Además, se contemplan en el presente documento combinaciones de ciertas realizaciones.
Por ejemplo, en ciertas realizaciones de la Fórmula (I), donde Y es -OR2, R2 es un grupo de fórmula (a), X es -alquilaril-, donde dicho -alquil-aril- es -(CH2)1-2-fenil-, X1 es -C(=O)-, Rb1 es -(CH2)1-2- que está sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, de modo que el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula I(a)
Figure imgf000023_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde y es 1 o 2; w es 0, 1,2 o 3; Rb4 es alquilo, halo, haloalquilo o alcoxi; q es 0 o 1; y Rx1 es ciano, halo, alquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(a) y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde en la Fórmula I(a), Rb2 y Rb3 son cada uno hidrogeno.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(a) y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la Fórmula I(a), cada uno de R6 y R7 es alquilo. En algunas realizaciones, cada uno de dicho alquilo R6 y R7 es etilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(a) y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, R6 es alquilo y R7 es un heterociclilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, dicho alquilo R6 es etilo y dicho heterociclilo opcionalmente sustituido de R7 es morfolinilo.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(a) y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, el compuesto de Fórmula I(a) es el isómero E.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(a) y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, el compuesto de Fórmula I(a) es el isómero Z.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(a) y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, el compuesto de Fórmula I(a) se elige de:
ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(((3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico; ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(((3-ciano-5-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido (R)-(1 -(((3-ciano-5-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(((3-ciano-5-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; y
ácido (R)-(1 -(((3-ciano-5-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; uno de sus isómeros E o Z individual; y/o
una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos precedentes.
En algunas realizaciones del compuesto y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula (I), Y es -OR2, R2 es un grupo de fórmula (b), X es -alquil-aril-, donde dicho -alquil-aril- es -(CH2)1-2-fenil-, X1 es -C(=O)-, Rb1 es -(CH2)1-2- que está sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, de modo que el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula I(b):
Figure imgf000024_0001
donde en la Fórmula I(b), Het es un arilo o heteroarilo; y es 1 o 2; w es 0, 1,2 o 3; Rb4 es alquilo, halo, haloalquilo o alcoxi; q es 0 o 1; y Rx1 es ciano, halo, alquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(b) y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la Fórmula I(b), Rb2 y Rb3 son cada uno hidrógeno.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(b) y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la Fórmula I(b), Het es pirimidinilo o triazolilo.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(b) y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, el compuesto de Fórmula I(b) es el isómero E.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(b) y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto de Fórmula I(b) es el isómero Z.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(b) y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, el compuesto de Fórmula I(a) se elige de:
ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(pirimidin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; y
ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
uno de sus isómeros E o Z individual; y/o
una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos precedentes.
Algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento se dirigen a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I), (I'), (I(a)) o (I(b)) según se definen en el presente documento, y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento se dirigen a un compuesto de Fórmula (I), (I'), (I(a)) o (I(b)) según se definen en el presente documento para el uso en un método para inhibir la proteasa multifuncional grande 2 (LMP2) y/o la proteasa multifuncional grande 7 (LMP7) en un sujeto, que comprende administrar a dicho sujeto que necesite dicha inhibición una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (I'), (I(a)), y (I(b)) según se definen en el presente documento y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento se dirigen a un compuesto de Fórmula (I), (I'), (I(a)) o (I(b)) según se definen en el presente documento para el uso en un método para tratar una enfermedad elegida de un trastorno autoinmunitario, un trastorno inflamatorio y un trastorno hematológico en un sujeto que necesite este tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (I'), (I(a)) o (I(b)) según se definen en el presente documento y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la enfermedad se elige de lupus, artritis reumatoide, escleroderma, espondilitis anquilosante, distrofia muscular de Duchene (DMD), distrofia muscular de Becker (BMD), miopatías inflamatorias idiopáticas (IIMs), polimiositis, miositis esporádica por cuerpos de inclusión, dermatomiositis, miopatías necrotizantes mediadas inmunitariamente (IMNM), psoriasis, esclerosis múltiple, enteropatía inflamatoria, enfermedad de Behget, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome de Sjogren, bronquitis, conjuntivitis, pancreatitis, colecistitis, bronquiectasia, estenosis de la válvula aórtica, reestenosis, fibrosis, infección, isquemia, cardiovasculopatía, hepatitis, cirrosis, esteatohepatitis, inflamación hepática crónica, enfermedad de Alzheimer (AD), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, miositis por cuerpos de inclusión, miopatía miofibrilar, GVHD y mieloma múltiple.
Los compuestos de Fórmula (I), (I'), (I(a)) y (I(b)) pueden formar sales. Se entiende que la referencia a un compuesto de Fórmula (I), (I'), (I(a)) y (I(b)) en el presente documento incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", según se emplea en el presente documento, indica sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula (I), (I'), (I(a)) o (I(b)) contiene tanto un resto básico, tal como, pero no limitado a, piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, pero no limitado a, ácido carboxílico, se pueden formar iones dipolares ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" según se usa en el presente documento. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, fisiológicamente aceptables atóxicas), aunque también son útiles otras sales. Se pueden formar sales de los compuestos de la Fórmula (I), (I'), (I(a)) y (I(b)), por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (I), ((I'), (I(a)) y (I(b)), respectivamente, con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipite o en un medio acuoso seguido por liofilización.
Sales por adición de ácido ejemplares incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos), y similares. Ácidos ejemplares adicionales son los considerados generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos, y son analizados, por ejemplo, por P. Stahl y cols., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zúrich: Wiley-VCH; S. Berge y cols, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson y cols, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web). Estas divulgaciones se incorporan en el presente documento mediante referencia a los mismos.
Sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (p. ej. cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (p. ej. sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (p. ej. cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (p. ej. bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Todas estas sales ácidas y sales básicas pretenden ser sales farmacéuticamente aceptables, y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) (I), (I'), (I(a)) o (I(b)).
Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener centros quirales o asimétricos y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisómeras. Se pretende que todas las formas estereoisómeras de un compuesto descrito en el presente documento (tal como un compuesto de Fórmula (I) (I'), (I(a)) o (I(b)) así como sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas, formen parte del compuesto descrito. Además, todos los isómeros geométricos y posicionales se incluyen en un compuesto descrito en el presente documento. Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I), (I'), (I(a)) o (I(b)) incorpora un doble enlace o un anillo condensado, están abarcadas las formas tanto cis como trans, así como las mezclas.
Las mezclas diastereoisómeras se pueden separar en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar al convertir la mezcla enantiómera en una mezcla diastereoisómera mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado
(p. ej., un adyuvante quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separar los diastereoisómeros y convertir (p. ej., hidrolizar) los diastereoisómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Los enantiómeros también se pueden separar mediante el uso de una columna quiral de HPLC. Además, algunos de los compuestos de Fórmula (I) (I'), (I(a)) o (I(b)) pueden ser atropisómeros (p. ej., biarilos sustituidos) y se consideran parte de la Fórmula (I).
También es posible que los compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)), (I'), (I(a)) o (I(b))) puedan existir en diferentes formas tautómeras, y todas estas formas están abarcadas. Además, por ejemplo, se incluyen todas las formas de ceto-enol e imina-enamina de los compuestos descritos en el presente documento.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los compuestos descritos en el presente documento (incluyendo los de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos así como las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como los que puedan existir debido a carbonos asimétricos sobre diversos sustituyentes, incluyendo las formas enantiómeras (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotámeras, atropisómeros y formas diastereoisómeras, están contemplados dentro de los compuestos descritos en el presente documento, como lo están los isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). (Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I), (I'), (I(a)) o (I(b)) incorpora un doble enlace o un anillo condensado, están abarcadas las formas tanto cis como y trans, así como las mezclas). Los estereoisómeros individuales de los compuestos descritos en el presente documento, por ejemplo, pueden estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros, u otros seleccionados. Los centros quirales pueden tener la configuración S o R según se define por las recomendaciones de 1974 de la IUPAC. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares se pretende aplicar igualmente a la sal, el solvato, el éster y el profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos descritos en el presente documento.
También están abarcados compuestos marcados isotópicamente de los compuestos descritos en el presente documento que son idénticos a los citados en el presente documento, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa encontrado habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos descritos en el presente documento incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fosforo, flúor y cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl respectivamente.
Ciertos compuestos de Fórmula (I) marcados isotópicamente (p. ej., los marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución tisular de compuestos y/o sustratos. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y de carbono 14 (es decir, 14C) se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y capacidad de detección. Ciertos compuestos de Fórmula (I) (I'), (I(a)) o (I(b)) marcados isotópicamente pueden ser útiles con fines médicos de diagnóstico por imagen. Por ejemplo, los marcados con isótopos emisores de positrones como 11C o 18F pueden ser útiles para la aplicación en tomografía de emisión de positrones (PET) y los marcados con isótopos emisores de rayos gamma como 123I pueden ser útiles en tomografía informatizada de emisión monofotónica (SPECT). Además,
la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (p. ej., semivida in vivo incrementada o requisitos de dosificación reducidos) y de ahí que se puedan preferir en algunas circunstancias. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (p. ej., semivida in vivo incrementada o requisitos de dosificación reducidos) y, de ahí, que se puedan preferir en algunas circunstancias. Adicionalmente, la sustitución isotópica en un sitio en el que se produce la epimerización puede frenar o reducir el proceso de epimerización y de ese modo retener la forma más activa o eficaz del compuesto durante un período más prologado. Los compuestos de Fórmula (I), en particular los que contienen isótopos con semividas más prolongadas (t1/2 >1 día), se pueden preparar generalmente siguiendo procedimientos análogos a los divulgados en los Esquemas y/o en los Ejemplos posteriores del presente documento, al sustituir un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente apropiado.
El Esquema 1 posterior ilustra un procedimiento sintético general para preparar compuestos de Fórmula (I) en la que Y es
Figure imgf000027_0001
A1, Rb1, Rb2, Rb3, R6, R7, X1 y Het se proporcionan en el presente documento, y R2 es un grupo de fórmula (c) en el que m es 1, n es 1, R1 es H y X es -alquil-aril-(más específicamente -(CH2)2-fenil-). El compuesto de fórmula 1, disponible comercialmente, sufre secuencias de tres etapas para dar un compuesto de fórmula 4. El acoplamiento amídico de un compuesto de fórmula 4 con un ácido carboxílico de fórmula 5 y la hidrólisis posterior del éster conduce a un compuesto de fórmula 7. La condensación con un compuesto bien de fórmula 8 o bien de fórmula 9 da compuestos con la fórmula 10 u 11. El acoplamiento amídico con un aminoborato de fórmula 12 proporciona un compuesto de Fórmula (I). La desprotección del éster borónico da los compuestos de ácido borónico de Fórmula (I) donde Rb2 y Rb3 es H.
Figure imgf000027_0002
El Esquema 2 posterior ilustra un procedimiento sintético general para preparar compuestos de Fórmula (I) en la que Y es
Figure imgf000028_0001
Rb1, Rb2, Rb3, R6 , R7 , X1 y Het se proporcionan en el presente documento, y m es 0, n es 0, A1 es H, y X es -alquil-O-aril-(más específicamente -(CH2)2-O-fenil-). El compuesto de fórmula 13, disponible comercialmente, reacciona bien con ácido 3-cloropropanoico (14) o bien con oxetan-2-ona (15) para dar un compuesto de fórmula 16. La condensación con un compuesto bien de fórmula 8 o bien de fórmula 9 da compuestos con la fórmula 17 o 18. El acoplamiento amídico con un aminoborato de fórmula 12 proporciona un compuesto de Fórmula (I). La desprotección del éster borónico da los correspondientes análogos de ácido borónico, donde Rb2 y Rb3 es H.
Figure imgf000028_0002
El Esquema 3 posterior ilustra un procedimiento sintético general para preparar compuestos de Fórmula (I) donde Y es OR2 ; R2 , Rb1, Rb2, Rb3, R6 , R7 , X1 y Het se proporcionan en el presente documento, y m es 0, n es 0, A1 es H, y X es -alquil-aril-(más específicamente -(CH2)2-fenil-). El compuesto de fórmula 19 sufre una reacción de condensación con un compuesto bien de fórmula 8 o bien de fórmula 9 para dar compuestos con la fórmula 20 o 21. La reacción del alcohol con un compuesto de fórmula 22, tal como cloroformiato de nitrofenilo, carbonildiimidazol o carbonato de disuccinimidilo, donde LG es un grupo saliente, produce compuestos de Fórmula 23 o 24. El desplazamiento del grupo saliente (LG) con un aminoborato de fórmula 12 proporciona un compuesto de Fórmula (I). La desprotección del éster borónico da los correspondientes análogos de ácido borónico, donde Rb2 y Rb3 es H.
Figure imgf000029_0001
El Esquema 4 ilustra un procedimiento sintético general para preparar compuestos de Fórmula (I) donde Y es OR2; R2, Rb1, Rb2, Rb3, R56, R7, X1 y Het son como se definen en el Sumario y m es 0, n es 0, A1 es H y X es -alquil-aril-(más específicamente -(CH2)2-fenil-). El compuesto de fórmula 25 se convierte en el aldehído correspondiente de fórmula 26, a continuación sufre una reacción de condensación con un compuesto bien de fórmula 8 o bien de fórmula 9 para dar compuestos con la fórmula 27 o 28. La desprotección del grupo Boc y la posterior reacción con un compuesto de fórmula 22, tal como trifosgeno, produce compuestos de Fórmula 31 o 32. El acoplamiento del compuesto de fórmula 31 y 32 con el aminoborato de fórmula 12 proporciona un compuesto de Fórmula (I). La desprotección del éster borónico da los análogos de ácido borónico de fórmula (I) correspondientes, donde Rb2 y Rb3 es H.
Utilidad
Dada la evidencia de que los inmunoproteasomas (p. ej., LMP-2 y/o LMP-7) son importantes en la regulación de diversas respuestas inmunitarias y la expresión selectiva de LMP-2 y/o LMP-7 en tejidos que contienen el inmunoproteasoma, los inhibidores de LMP-2 y/o LMP-7 se pueden usar para el tratamiento de trastornos autoinmunitarios. Los trastornos autoinmunitarios se caracterizan por una reacción inapropiada del sistema inmunitario a los órganos y tejidos sanos del anfitrión. Ejemplos de trastornos autoinmunitarios que se podrían tratar con inhibidores de LMP-2 y/o LMP-7 incluyen, pero no se limitan a, lupus, artritis reumatoide, escleroderma, espondilitis anquilosante, dermatomiositis, psoriasis, esclerosis múltiple y enteropatía inflamatoria (tal como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn). Otro ejemplo de una enfermedad autoinmunitaria es síndrome de Sjogren (SS), que se caracteriza por infiltración y acumulación focal de linfocitos en las glándulas exocrinas. Se ha observado que existe una regulación al alza significativa de LMP7 en las glándulas salivares de pacientes con síndrome de Sjogren (véase Egerer y cols, 2006. Tissue-specific up-regulation de the proteasome subunit beta5i (LMP7) in Sjogren's syndrome. Arthritis Rheum 54:1501-8). Así, el tratamiento de pacientes de SS con un inhibidor del inmunoproteasoma puede mitigar los síntomas de la enfermedad. Además de las enfermedades autoinmunitarias, el rechazo de trasplantes de tejidos/órganos se produce cuando el sistema inmunitario ataca células terapéuticas que se introducen en el cuerpo del anfitrión. La enfermedad del injerto contra el anfitrión (GVHD), que resulta del trasplante alogeneico, surge cuando las células inmunitarias procedentes del tejido donante atacan a los tejidos del anfitrión. Por lo tanto, la GVHD es otra utilidad potencial de tratamiento con un inhibidor del inmunoproteasoma.
Además de las enfermedades autoinmunitarias, los inhibidores del inmunoproteasoma se pueden usar en circunstancias en las que la inflamación crónica o aguda conduzca a daño tisular o pérdida de función. Se ha mostrado que los inhibidores del proteasoma tienen actividad antiinflamatoria (véase Elliot y cols. Proteasome inhibition: a new anti-inflammatory strategy. 2003, J Mol Med. 81:235-245). Ejemplos de enfermedades inflamatorias en las que puede tener utilidad el tratamiento con un inhibidor del inmunoproteasoma incluyen afecciones agudas (p. ej., bronquitis, conjuntivitis, pancreatitis) y afecciones crónicas (p. ej., colecistitis crónica, hepatitis, bronquiectasia, estenosis de la válvula aórtica, reestenosis, enfermedad de Behget, psoriasis y artritis), junto con afecciones asociadas con la inflamación (tales como fibrosis, infección e isquemia). La enfermedad de Behget (BD) es una enfermedad multisistémica inflamatoria recurrente crónica de etiología desconocida. Las úlceras orales, las úlceras genitales, las lesiones cutáneas y la implicación ocular y articular son las características más frecuentes de la enfermedad. Según esto, los inhibidores del inmunoproteasoma se pueden usar para tratar una o más de úlceras orales, úlceras genitales, lesiones cutáneas e implicación ocular y articular.
La regulación al alza del inmunoproteasoma se ha detectado en respuesta a la inflamación cardiovascular dando potencialmente como resultado la apoptosis de células vasculares (véase Zang y cols. 2009. Cardiovascular inflammation and lesion cell apoptosis: a novel connection via the interferon-inducible immunoproteasome. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 29:1213-1219), proporcionando así utilidad en la cardiovasculopatía. La regulación al alza del inmunoproteasoma también se ha detectado en biopsias hepáticas de pacientes con hepatitis activa crónica, cirrosis y esteatohepatitis (véase French, y cols. The immunoproteasome in steatohepatitis: Its role in Mallory-Denk body formation. 2011, Experimental and Molecular Pathology 90: 252-256.), proporcionando así utilidad en el tratamiento de la inflamación hepática crónica. Otra afección inflamatoria crónica caracterizada por daño tisular es la enfermedad de Alzheimer (AD) en la que la microglía, los macrófagos residentes en el cerebro, es estimulada para liberar diversas citocinas proinflamatorias. Se ha encontrado un incremento en la expresión del inmunoproteasoma en tejido cerebral de pacientes con AD en comparación con ancianos de control que no exhiben síntomas de demencia (véase Mishto y cols. Immunoproteasome and LMP2 polymorphism in aged and Alzheimer's disease brains. 2006. Neurobiol Aging 27:54-66). Además, la miositis por cuerpos de inclusión y la miopatía miofibrilar son enfermedades musculares que muestras acumulación de proteínas y un incremento en la expresión del inmunoproteasoma (véase Ferrer y cols. 2004. Proteasomal expression, induction of immunoproteasome subunits and local MHC class I presentation in myofibrillar myopathy and inclusion body myositis. J Neuropathol Exp Neurol.
63:484-498). Por lo tanto, el tratamiento de pacientes con AD u otras afecciones neurodegenerativas (tales como esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y enfermedad de Huntington resultantes de inflamación crónica en respuesta a la acumulación de agregados proteínicos) con un inhibidor del inmunoproteasoma constituye utilidades potenciales adicionales.
La distrofia muscular de Duchene (DMD) es una enfermedad hereditaria, caracterizada por degeneración muscular y debilidad progresivas. La enfermedad está provocada por una mutación del gen DMD que conduce a deficiencia de distrofina, una proteína encontrada en toda la cara citoplásmica de la membrana plasmática en músculo tanto esquelético como cardíaco. La distrofia muscular de Becker (BMD), una forma alélica mucho más suave de la enfermedad, está provocada por una reducción en la cantidad, o una alteración en el tamaño, de la proteína distrofina. Estas enfermedades también se pueden tratar mediante los inhibidores del inmunoproteasoma divulgados ahora.
Las miopatías inflamatorias idiopáticas (IIMs) son enfermedades musculares caracterizadas por debilidad muscular e infiltrados inflamatorios específicos en el músculo. Estas enfermedades se pueden clasificar como polimiositis, miositis esporádica por cuerpos de inclusión (sIBM), dermatomiositis (DM) y miopatías necrotizantes mediadas inmunitariamente (IMNM). Estas enfermedades se pueden tratar mediante los inhibidores del inmunoproteasoma divulgados ahora.
La inhibición dirigida del inmunoproteasoma también es una potente estrategia contra modelos de mieloma múltiple que vencen la resistencia a fármacos convencionales e inhibidores del proteasoma inespecíficos. Según esto, el mieloma múltiple también se puede tratar mediante los inhibidores del inmunoproteasoma divulgados actualmente. Pruebas
La actividad inhibidora del inmunoproteasoma de los compuestos descritos en el presente documento se puede probar usando los ensayos in vitro descritos en los Ejemplos Biológicos posteriores. Una determinación de la actividad inhibidora del inmunoproteasoma mediante cualquiera de esos ensayos se considera que es actividad inhibidora del inmunoproteasoma dentro del alcance de esta divulgación incluso si cualquiera o todos los otros ensayos no dan como resultado una determinación de la actividad inhibidora del inmunoproteasoma. El tiempo de permanencia de los complejos unidos de compuesto-inmunoproteasoma se pueden probar usando el Ejemplo Biológico 5 y 6 posteriores. La capacidad de los compuestos descritos en el presente documento para formar un enlace covalente reversible con el inmunoproteasoma se puede determinar mediante los ensayos descritos en los Ejemplos Biológicos 4-6 posteriores.
Sin limitarse a ninguna teoría mecánica específica, cuando un compuesto descrito en el presente documento forma un enlace covalente reversible con una cisteína del inmunoproteasoma, se cree que el grupo sulfhidrilo de la cisteína y un átomo de carbono que forma parte del doble enlace carbono-carbono en el grupo Y de la fórmula (I) donde R2 es un grupo de fórmula (a) o (b) (véase la fórmula (I)) pueden formar un enlace covalente reversible, es decir, lábil, definido en el presente documento, tal como cuando Cys48 de LMP7 ataca a un átomo de carbono deficiente en electrones del doble enlace carbono-carbono en el grupo de fórmula (a) o (b) en el compuesto de Fórmula (I) para formar un aducto tiólico (p. ej., reacción de Michael con cisteína).
Por otra parte, todas las subunidades de un inmunoproteasoma contienen un residuo de treonina catalítico que puede interactuar con el ácido borónico/los ésteres borónicos a través de una unión covalente lábil (véase, por ejemplo, Reem Smoum y cols., "Boron Containing Compounds as Protease Inhibitors", Chemical Reviews, 2012, 112, 4156-4220.) En algunas realizaciones, el átomo de carbono deficiente en electrones de la olefina es distal al carbono ligado al grupo ciano y al resto -X1NR6R7 o Het atractor de electrones en los compuestos descritos en el presente documento. Por lo tanto, la combinación del ciano, un segundo grupo atractor de electrones y el resto olefínico al que están unidos en un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)) puede incrementar la reactividad de la olefina para formar un aducto tiólico con el residuo de cisteína del sitio activo en LMP7.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden unir con el inmunoproteasoma de varios modos diferentes. Además de la unión covalente lábil, analizada anteriormente (con respecto al grupo -SH de la cisteína y el grupo -OH de la treonina), también pueden formar una unión no covalente (p. ej., a través de unión de van der Waals, unión por hidrógeno, unión hidrófoba, unión hidrófila y/o unión por cargas electrostáticas) con el inmunoproteasoma, siendo suficiente la unión no covalente para inhibir al menos parcialmente la actividad de cinasa en el inmunoproteasoma
Según se divulga en el presente documento, con respecto a LMP7, una de las uniones covalentes lábiles entre el compuesto descrito en el presente documento y el inmunoproteasoma se produce entre la olefina mencionada anteriormente en el compuesto y el residuo de tiol (sulfhidrilo) de la cisteína 48 de LMP7, en o cerca del sitio en el que el compuesto tiene la susodicha unión no covalente con la LMP7.
Por lo tanto, un compuesto descrito en el presente documento, que forma una unión covalente reversible con el inmunoproteasoma, puede tener tanto una unión covalente mediada por cisteína (en el caso de LMP7) y una unión covalente mediada por treonina (para todas las subunidades del inmunoproteasoma) como una unión no covalente. Esto está en contraste con inhibidores reversibles no covalentes que inhiben el inmunoproteasoma solo a través de unión no covalente y carecen de la unión covalente mediada por cisteína y/o mediada por treonina.
El resultado de la unión de un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)) con el inmunoproteasoma de los varios modos diferentes que se divulgan en el presente documento es un inhibidor covalente reversible que tiene una velocidad de disociación lenta y una duración de acción prolongada, en algunos casos comparables a un inhibidor covalente irreversible sin formar aductos proteínicos irreversibles permanentes. La diferencia entre los inhibidores covalentes irreversibles y reversibles, particularmente los compuestos divulgados en el presente documento, se puede evaluar utilizando ensayos divulgados en el presente documento.
En general, la unión implicada en un inhibidor que forma un enlace covalente reversible con el inmunoproteasoma, es decir, los compuestos divulgados en el presente documento, es estable cuando el inmunoproteasoma/la subunidad de inmunoproteasoma está en ciertas configuraciones y es propenso a romperse cuando el inmunoproteasoma/la subunidad de inmunoproteasoma está en configuraciones diferentes (en ambos casos bajo condiciones fisiológicas), mientras que la interacción entre un inhibidor que forma un enlace covalente irreversible es estable bajo condiciones fisiológicas incluso cuando el inmunoproteasoma/la subunidad de inmunoproteasoma esté en configuraciones diferentes.
Una unión covalente reversible imparte a menudo propiedades únicas relacionadas con el tiempo de permanencia del compuesto dentro del sitio de unión que contiene cisteína y/o que contiene treonina. En este contexto, tiempo de permanencia se refiere a la duración del complejo compuesto-diana bajo diferentes condiciones (véase Copeland RA, Pompliano DL, Meek TD. Drug-target residence time and its implications for lead optimization. Nat. Rev. Drug Discov. 5(9), 730-739 (2006)).
La presencia de una unión covalente reversible en un inhibidor covalente reversible según se divulga en el presente documento puede conducir a un tiempo de permanencia prolongado cuando se compara con un compuesto que no forma un enlace covalente con el inmunoproteasoma/la subunidad de inmunoproteasoma. En algunas realizaciones divulgadas en el presente documento, un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)) que es un inhibidor covalente reversible tiene un tiempo de permanencia de al menos alrededor de 1 h, el tiempo de permanencia se puede medir usando un ensayo de reposo farmacológico en un entorno bioquímico o celular (véanse los Ejemplos Biológicos 4-6 posteriormente.) Una determinación de la reversibilidad de la unión del enlace covalente entre el residuo de cisteína y el enlace olefínico (en el caso de LMP7) y entre el residuo de treonina y el ácido/éster borónico (en el caso de todas las subunidades del inmunoproteasoma) de los compuestos descritos en el presente documento mediante cualquiera de los Ejemplos Biológicos 4-6 posteriores se considera que es reversibilidad de unión dentro del alcance de esta divulgación incluso si uno u otro método no da como resultado una determinación de la reversibilidad de la unión.
Administración y Composición Farmacéutica
En general, los compuestos descritos en el presente documento se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz mediante cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que sirvan para utilidades similares. Las cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto descrito en el presente documento pueden variar de alrededor de 0,01 a alrededor de 500 mg por kg de peso corporal del paciente al día, que se pueden administrar en dosis individuales o múltiples. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de alrededor de 0,1 a alrededor de 250 mg/kg al día; de alrededor de 0,5 a alrededor de 100 mg/kg al día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de alrededor de 0,01 a alrededor de 250 mg/kg al día, de alrededor de 0,05 a alrededor de 100 mg/kg al día o de alrededor de 0,1 a alrededor de 50 mg/kg al día. Dentro de este intervalo, la dosificación puede ser de alrededor de 0,05 a alrededor de 0,5, de alrededor de 0,5 a alrededor de 5 o de alrededor de 5 a alrededor de 50 mg/kg al día. Para la administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos que contienen de alrededor de 1,0 a alrededor de 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente alrededor de 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 y 1000 miligramos del ingrediente activo. La cantidad real del compuesto, es decir, el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad que se vaya a tratar, la edad y la salud relativa del paciente, la potencia del compuesto que se utilice, la vía y forma de administración, y otros factores.
En general, los compuestos descritos en el presente documento se administrarán como composiciones farmacéuticas mediante una cualquiera de las siguientes vías: administración oral, sistémica (p. ej., transdérmica, intranasal o mediante un supositorio), parenteral (p. ej., intramuscular, intravenosa o subcutánea) o tópica (p. ej., aplicación a la piel). El modo preferido de administración es oral usando un régimen de dosificación diaria conveniente, que se puede ajustar según el grado de afectación. Las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles, o cualesquiera otras composiciones apropiadas.
La elección de la formulación depende de diversos factores tales como el modo de administración del fármaco (p. ej., para la administración oral, se prefieren las formulaciones en forma de comprimidos, píldoras o cápsulas, incluyendo comprimidos, píldoras o cápsulas revestidos entéricamente o de liberación retardada) y la biodisponibilidad de la sustancia farmacológica. Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para fármacos que muestran escasa biodisponibilidad basándose en el principio de que la biodisponibilidad se puede incrementar al incrementar la superficie específica, es decir, disminuir el tamaño de partícula. Por ejemplo, la Pat. EE. UU. N° 4.107.288 describe una composición farmacéutica que tiene partículas en el intervalo de tamaño de 10 a 1,000 nm en la que el material activó está soportado sobre una matriz reticulada de macromoléculas. La Pat. EE. UU. N° 5.145.684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la que la sustancia farmacológica se pulveriza hasta nanopartículas (tamaño de partícula promedio de 400 nm) en presencia de un modificador superficial y a continuación se dispersa en un medio líquido para dar una formulación farmacéutica que exhibe una biodisponibilidad notablemente alta.
Las composiciones están comprendidas en general por un compuesto descrito en el presente documento en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Excipientes aceptables son atóxicos, adyuvantes para la administración y no afectan adversamente al beneficio terapéutico del compuesto. Este excipiente puede ser cualquier excipiente sólido, líquido, semisólido o, en el caso de una composición en aerosol, gaseoso que esté generalmente disponible para un experto en la técnica.
Excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, creta, gel de sílice, estearato magnésico, estearato sódico, monoestearato de glicerol, cloruro sódico, leche desnatada deshidratada y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos se pueden elegir de glicerol, propilenglicol, agua, etanol y diversos aceites, incluyendo los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, p. ej., aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Portadores líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles.
Se pueden usar gases comprimidos para dispersar un compuesto descrito en el presente documento en forma de aerosol. Gases inertes adecuados para este fin son nitrógeno, dióxido de carbono, etc.
Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20s ed., 2000).
El nivel del compuesto en una formulación puede variar dentro del intervalo total empleado por los expertos en la técnica. Típicamente, la formulación contendrá, sobre una base de porcentaje en peso (% p), de alrededor de 0,01-99,99% p de un compuesto descrito basándose en la formulación total, siendo el resto uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. Preferiblemente, el compuesto está presente a un nivel de alrededor de 1-80% p.
Un compuesto descrito en el presente documento se puede usar en combinación con uno o más de otros fármacos en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que pueden tener utilidad el compuesto descrito en el presente documento o los otros fármacos, donde la combinación de los fármacos juntos es más segura o más eficaz que cualquier fármaco solo. Este o estos otros fármacos se pueden administrar mediante una vía y en una cantidad comúnmente usadas, por lo tanto, contemporáneamente o secuencialmente con un compuesto descrito en el presente documento. Cuando un compuesto descrito en el presente documento se usa contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que contiene otros fármacos y un compuesto descrito en el presente documento. Sin embargo, la terapia combinada también puede incluir terapias en las que un compuesto descrito en el presente documento y uno o más de otros fármacos se administran con esquemas de solapamiento diferentes. También se contempla que cuando se usa en combinación con uno o más de otros ingredientes activos, un compuesto descrito en el presente documento y los otros ingredientes activos se pueden usar en dosis inferiores que cuando cada uno se usa individualmente.
Según esto, una composición farmacéutica descrita en la presente también puede incluir las que contienen uno o más ingredientes activos, además de un compuesto descrito en el presente documento.
Ejemplos Sintéticos
Ejemplo 1
Ácido ((R)-1 -((S)-4-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1-il)fenil)-2-(piracino-2-carboxamido)butanamido)-2-feniletil)borónico
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En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml bajo atmósfera de nitrógeno se disolvió (R)-2-isopropil-3,6-dimetoxi-2,5-dihidropiracina (4 g, 21,7 mmol) en THF seco (28 ml) y se enfrió hasta -78 °C. A esta mezcla de reacción se añadió gota a gota a -78°C solución 1,6 M de n-BuLi en hexanos (16,28 ml, 26 mmol) y se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. Después de 15 minutos, se añadió gota a gota a -78°C 1-bromo-3-(2-bromoetil)benceno (5,73 g, 21,7 mmol) en THF seco (13 ml) y se agitó a -78°C durante 1 h seguido por agitación a temperatura ambiente (ta) durante 3 h. La reacción se comprobó mediante TLC usando acetato de etilo-hexanos (0,3:9,7) como una fase móvil. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se desactivó con solución saturada de cloruro amónico (75 ml) y se extrajo usando acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar producto en bruto que se purificó mediante purificación en columna de desarrollo rápido con acetato de etilo al 1-3% en hexanos para dar 3,3 g de (2S,5R)-2-(3-bromofenetil)-5- isopropil-3,6-dimetoxi-2,5-dihidropiracina (41,38% de rendimiento).
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml bajo atmósfera de nitrógeno se disolvió (2S,5R)-2-(3-bromofenetil)-5-isopropil-3,6-dimetoxi-2,5-dihidropiracina (3,3 g, 8,9 mmol) en THF seco (33 ml) y se enfrió hasta -78°C. A esta mezcla de reacción se añadió gota a gota a -78°C solución 1,6 M de n-BuLi en hexanos (6,8 ml, 10 mmol) y se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. Después de 15 minutos, se añadió gota a gota a -78°C DMF (2,7 ml, 37 mmol) y se agitó a -78°C durante 3 h. La reacción se comprobó mediante TLC usando acetato de etilo-hexanos (0,3:9,7) como una fase móvil. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se desactivó con solución saturada de cloruro amónico (50 ml) y se extrajo usando acetato de etilo (50 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el producto en bruto que se purificó mediante purificación en columna de desarrollo rápido con acetato de etilo al 5% en hexanos para dar 1,9 g de 3-(2-((2S,5R)-5-isopropil-3,6-dimetoxi-2,5-dihidropiracin-2-il)etil)benzaldehído (66,83% de rendimiento).
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se disolvió 3-(2-((2S,5R)-5-isopropil-3,6-dimetoxi-2,5-dihidropiracin-2-il) etil)benzaldehído (1,7 g, 5,3 mmol) en acetonitrilo (17 ml). Se añadió a esto HC 2 N (17 ml) y se agitó a ta durante 16 h. La reacción se comprobó mediante TLC usando acetato de etilo:hexanos (2:8) como una fase móvil. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se evaporó y se azeotropizó con tolueno (50 ml x 2) para dar 1,7 g de producto en bruto de (S)-2-amino-4-(3-formilfenil)butanoato de metilo que se purificó usando tratamiento ácidobase. El producto en bruto se disolvió en HCl diluido (50 ml) y se lavó con acetato de etilo (50 ml x 3). La capa orgánica se descartó y la capa ácida se basificó usando bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó, se concentró y se evaporó para obtener los 0,4 g de (S)-2-amino-4-(3-formilfenil)butanoato de metilo (33,65 % de rendimiento).
A una solución de (S)-2-amino-4-(3-formilfenil)butanoato (2 g, 9 mmol), ácido piracino-2-carboxílico (1,35 g, 10,8 mmol) y HATU (5,1 g, 13,5 mmol) en DMF (25 ml) a ta se añadió lentamente Et3N (1,8 g, 18 mmol). Después de 1 h, la reacción se diluyó con H2O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar un residuo en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna con PE:EA (4:1) para proporcionar (S)-4-(3-formilfenil)-2-(piracino-2-carboxamido)butanoato de metilo como un sólido amarillo claro (1,9 g, 65%).
A una solución de (S)-4-(3-formilfenil)-2-(piracino-2-carboxamido)butanoato de metilo (2,6 g, 8,0 mmol) en THF:agua (25:25 ml) se añadió LiOH (290 mg, 11,9 mmol) y se agitó a ta durante 2 h. La reacción se comprobó mediante TLC usando acetato de etilo:hexanos (1:1) como una fase móvil. Después de la terminación de la reacción, el THF se evaporó de la mezcla de reacción y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (20 ml) y la capa orgánica se descartó. La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo usando acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró bajo vacío para dar ácido (S)-4-(3-formilfenil)-2-(piracino-2-carboxamido)butanoico (2,1 g, 85%).
A una solución de ácido (S)-4-(3-formilfenil)-2-(piracino-2-carboxamido)butanoico (240 mg, 0,77 mmol) en C2H5OH (10 ml) se añadió N-(terc-butil)-2-cianoacetamida (160 mg, 1,15 mmol), seguido por la adición de glicina (289 mg, 3,85 mmol) con agitación. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 4:1 a 1:1) para dar ácido (R)-4-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenil)-2-(piracino-2-carboxamido)butanoico como un sólido amarillo claro (200 mg, 60%).
A una solución de ácido (R)-4-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1-en-1-il)fenil)-2-(piracino-2-carboxamido)butanoico (200 mg, 0,46 mmol), (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (185 mg, 0,55 mmol) y HATU (262 mg, 0,69 mmol) en DMF (5 ml) a ta se añadió lentamente DIPEA (178 mg, 1,38 mmol). Después de 1 h, la reacción se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar un residuo en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar N-((R)-4-(3-(3-(tercbutilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenil)-1 -oxo-1 -(((R)-2-fenil-1 -((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)butan-2-il)piracino-2-carboxamida como un sólido amarillo claro (115 mg, 35%).
A una solución de N-((R)-4-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1-en-1-il)fenil)-1-oxo-1-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)butan-2-il)piracino-2-carboxamida (110 mg, 0,15 mmol) en MeOH (5 ml) se añadieron hexano (5 ml) y 4 mol/l de HCl (2 ml), a continuación se añadió ácido isobutilborónico (30 mg, 0,30 mol). Después de agitar a ta durante 12 h, el disolvente se retiró. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar ácido ((R)-1-((R)-4-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1-en-1-il)fenil)-2-(piracino-2-carboxamido)butanamido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco (8 mg, 10 %). LC-MS (ES, m/z): 604,9 [M+23]; 564,9 [M-17].
Ejemplo 2
Ácido (R)-(1 -(3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000035_0001
A una solución de 3-hidroxibenzaldehído (5 g, 41 mmol) y ácido 3-cloropropanoico (4,4 g, 41 mmol) en agua (100 ml) a ta se añadió NaOH (3,6 g, 90 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante 4 h antes de enfriar hasta ta, y a continuación se ajustó hasta pH = 2 con solución de HCl 2 N y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM:MeOH:AcOH = 20:1:0,02) para proporcionar ácido 3-(3-formilfenoxi)propanoico como un sólido blanco (1,5 g, 19%).
Una mezcla de ácido 3-(3-formilfenoxi)propanoico (364 mg, 2 mmol), N-(terc-butil)-2-cianoacetamida (280 mg, 2 mmol) y acetato amónico (770 mg, 10 mmol) en metanol (10 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta ta, se filtró y se concentró a vacío para dar un residuo en bruto, que se diluyó con EtOAc (40 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar ácido 3-(3-(3-(tercbutilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)propanoico como una goma incolora (420 mg, 68%).
Se añadió DIPEA (312 mg, 2,42 mmol) a una solución agitada de ácido 3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)propanoico (350 mg, 1,1 mmol), (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina ( 36 9 mg, 1,1 mmol) y HATU (463 mg, 1,2 mmol) en DMF (5 ml) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 2 h, a continuación se desactivó con agua (10 ml) y se filtró para proporcionar N-(terc-butil)-2-ciano-3-(3-(3-oxo-3-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)propoxi)fenil)acrilamida como un sólido amarillo (250 mg, en bruto) que se usó sin purificación adicional.
A una solución de N-(terc-butil)-2-ciano-3-(3-(3-oxo-3-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)propoxi)fenil)acrilamida (250 mg, en bruto) en MeOH (10 ml) se añadieron hexano (10 ml) y 1 mol/l de HCl (2 ml), seguido por ácido isobutilborónico (128 mg, 1,26 mmol). Después de agitar a ta durante 5 h, el disolvente se retiró. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar ácido (R)-1 -(3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -enil)fenoxi)propanamido)-2-feniletilborónico como un sólido blanco (26 mg, 13 %). LC-MS m/z: 446,1 [M-17].
Ejemplo 3
Ácido (R)-(1 -(3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenil)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000036_0001
Una mezcla de 3-bromobenzaldehído (3,7 g, 20 mmol), 3,3-dietoxiprop-1-eno (7,81 g, 60 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,734 g, 1 mmol) y Na2CO3 (3,24 g, 30 mmol) en dioxano (50 ml) y agua (5 ml) se agitó a 85°C durante 4 h bajo atmósfera de N2 antes de enfriar hasta ta. A continuación, la reacción se concentró y se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (50 ml). Las fases orgánica se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1) para proporcionar 3-(3-formilfenil)propanoato de etilo como un aceite (0,8 g, 21%).
Una mezcla de 3-(3-formilfenil)propanoato de etilo (800 mg, 4,16 mmol) y LiOH (110 mg, 4,56 mmol) en THF (10 ml) y agua (2 ml) se agitó a ta durante 4 h. Se concentró y se diluyó con agua (10 ml) y Et2O (10 ml). La capa acuosa se ajustó hasta pH = 2 con solución ac. de HCl 2 N y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar ácido 3-(3-formilfenil)propanoico como una goma (410 mg, 55%).
Una mezcla de ácido 3-(3-formilfenil)propanoico (364 mg, 2 mmol), N-(terc-butil)-2-cianoacetamida (280 mg, 2 mmol) y acetato amónico (770 mg, 10 mmol) en metanol (10 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta ta, la reacción se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo en bruto, que se diluyó con EtOAc (40 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar ácido 3-(3-(3-(tercbutilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenil)propanoico como una goma incolora (420 mg, 68%).
Se añadió DIPEA (227 mg, 1,76 mmol) a una solución agitada de ácido 3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1-en-1-il)fenil)propanoico (240 mg, 0,8 mmol), (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (268 mg, 0,8 mmol) y hAt U (334 mg, 0,88 mmol) en DMF (5 ml) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 2 h, a continuación se desactivó con agua (10 ml) y se filtró para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (230 mg, en bruto) que se purificó con HPLC preparativa para proporcionar W-(terc-butil)-2-ciano-3-(3-(3-oxo-3-(((fí)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)propil)fenil)acrilamida (100 mg, 22%) como un sólido blanco.
A una solución de W-(terc-butil)-2-ciano-3-(3-(3-oxo-3-(((fí)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)propil)fenil)acrilamida (100 mg, 0,17 mmol) en MeOH (2,5 ml) se añadieron hexano (2,5 ml) y HCl 1 N (1 ml), seguido por ácido isobutilborónico (53 mg, 0,27 mmol). Después de agitar a ta durante 3 h y que la LCMS sugiriera que la reacción había finalizado, la capa de hexano se descartó, la capa de metanol se diluyó con agua (10 ml) y se criosecó directamente para dar un producto en bruto, este producto en bruto se purificó adicionalmente con una columna de Al2O3 neutra (Metanol:DCM = 0-20% como eluyente) para proporcionar ácido -(3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenil)propanamido)-2-feniletil)borónico (10 mg, 13 %) como un sólido blanco. LC-MS m/z: 430,1 [M-17].
Ejemplo 4
Ácido (R)-1-((S)-4-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1-enil)fenil)-2-(2,5-diclorobenzamido)butanamido)-2-feniletilborónico
Figure imgf000037_0001
Usando el procedimiento del Ejemplo 1, y partiendo de ácido 2,5-diclorobenzoico, se obtuvo el compuesto del epígrafe. LC-MS (ES, m/z): 631,2 [M-17].
Ejemplo 5
Ácido (R)-1-(3-(3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1-enil)fenoxi)propanamido)-2-feniletilborónico
Figure imgf000037_0002
Usando el procedimiento del Ejemplo 2, y partiendo de N,N-dimetilamino-3-oxopropanonitrilo, se obtuvo el compuesto del epígrafe. LC-MS (ES, m/z): 418,3 [M-17].
Ejemplo 6
Ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000037_0003
Una mezcla de ácido 3-(3-formilfenoxi)propanoico (500 mg, 2,57 mmol, síntesis descrita en el Ejemplo 2), 2-(piridin-2-il)acetonitrilo (340 mg, 2,57 mmol) y acetato amónico (990 mg, 12,87 mmol) en metanol (35 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta ta, se filtró y se concentró a vacío para dar un residuo en bruto, que se diluyó con EtOAc (60 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar ácido 3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanoico como un sólido amarillo (620 mg, 82%).
Se añadió DIPEA (410 mg, 3,3 mmol) a una solución agitada de ácido 3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanoico (300 mg, 1 mmol), (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (340 mg, 1 mmol) y HATU (420 mg, 1,1 mmol) en DMF (3 ml) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 2 h, a continuación se desactivó con agua (10 ml) y se filtró para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (500 mg, en bruto) que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)propanamida como un sólido blanco (150 mg, 26 %)
A una solución de 3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)propanamida (150 mg, 0,26 mmol) en MeOH (4 ml) se añadieron hexano (4 ml) y HCl 1 N (1,5 ml), seguido por ácido isobutilbórico (79 mg, 0,77 mmol). Después de agitar a ta durante 3 h y que la LCMS sugiriera que la reacción había finalizado, la capa de hexano se descartó, la capa de metanol se diluyó con agua (10 ml) y se criosecó directamente para dar un producto en bruto, este producto en bruto se purificó adicionalmente con una columna de Al2O3 neutra (Metanol:DCM = 0-20% como eluyente) para proporcionar ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco (60 mg, 54 %). LC-MS (eS, m/z): 424,0 [M-17].
Ejemplo 7
Ácido (R)-1-(3-(3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1-enil)fenoxi)propanamido)-2-feniletilborónico
Figure imgf000038_0001
Usando el procedimiento del Ejemplo 2, y partiendo de N,N-dietilamino-3-oxopropanonitrilo, se obtuvo el compuesto del epígrafe. LC-MS (ES, m/z): 446,4 [M-17].
Ejemplo 8
Ácido (R)-(1 -(3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-(3-etilfenil)etil)borónico
Figure imgf000038_0002
Usando el procedimiento del Ejemplo 2, y partiendo de (R)-2-(3-etilfenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina, se obtuvo el compuesto del epígrafe. LC-MS (ES, m/z): 474,1 [M-17].
Ejemplo 9
Ácido (R)-1-(3-(3-(2-ciano-3-morfolino-3-oxoprop-1-enil)fenoxi)propanamido)-2-feniletilborónico
Figure imgf000038_0003
Usando el procedimiento del Ejemplo 2, y partiendo de 3-morfolino-3-oxopropanonitrilo, se obtuvo el compuesto del epígrafe. LC-MS (ES, m/z): 460,3 [M-17].
Ejemplo 10
Ácido (R)-1-(3-(3-(2-ciano-3-oxo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)prop-1-enil)fenoxi)propanamido)-2-feniletilborónico
Figure imgf000039_0001
Usando el procedimiento del Ejemplo 2, y partiendo de 2-ciano-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe. LC-MS (eS, m/z): 474,1 [M-17].
Ejemplo 11
Ácido (R)-1-(3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1-enil)fenoxi)propanamido)-3-fenilpropilborónico
Figure imgf000039_0002
Usando el procedimiento del Ejemplo 2, y partiendo de (R)-3-fenil-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-1-amina, se obtuvo el compuesto del epígrafe. LC-MS (ES, m/z): 460,1 [M-17].
Ejemplo 12
Ácido (R)-1-(3-(3-(2-ciano-3-(isopropilamino)-3-oxoprop-1-enil)fenoxi)propanamido)-2-feniletilborónico
Figure imgf000039_0003
Usando el procedimiento del Ejemplo 2, y partiendo de 2-ciano-N-isopropilacetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe. LC-MS (ES, m/z): 432,3 [M-17].
Ejemplo 13
Ácido (R)-1-(3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1-enil)fenoxi)propanamido)-3,3-dimetilbutilborónico
Figure imgf000039_0004
Usando el procedimiento del Ejemplo 2, y partiendo de (R)-3,3-dimetil-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)butan-1-amina, se obtuvo el compuesto del epígrafe. LC-MS (ES, m/z): 426,2 [M-17].
Ejemplo 14
Ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)etil)borónico
Figure imgf000040_0001
Usando el procedimiento del Ejemplo 2, y partiendo de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina, se obtuvo el compuesto del epígrafe. LC-MS (ES, m/z): 486,1 [M-17].
Ejemplo 15
Ácido (R)-(1 -((((3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)bencil)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000040_0002
A una solución de isoftalaldehido (7,0 g, 52,19 mmol) en THF (35 ml) y EtOH (70 ml) a 0°C se añadió NaBH4 (789,75 mg, 20,87 mmol) en porciones, la solución resultante se agitó a 0°C durante 10 min, a continuación se añadió HCl al 10% (ac. 50 ml), la mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó a través de cromatografía en sílice y un gradiente de 0%-100% de EtOAc en hexano para proporcionar 3-(hidroximetil)benzaldehído como un aceite amarillo (2,6 g, 36,57 %).
Una mezcla de 3-(hidroximetil)benzaldehído (400 mg, 2,94 mmol), 2-ciano-N,N-dimetilacetamida (329,44 mg, 2,94 mmol) y acetato amónico (1,83 g, 23,75 mmol) en etanol (15 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 4 h. Después de enfriar hasta ta, la mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó a través de cromatografía en sílice y un gradiente de 0%-100% de EtOAc en hexano para proporcionar 2-ciano-3-(3-(hidroximetil)fenil)-N,N-dimetilacrilamida como un aceite amarillo (500 mg, 73,97%). Se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (338,94 mg, 1,14 mmol) en DCM (5 ml) a una solución agitada de 2-ciano-3-(3-(hidroximetil)fenil)-N,N-dimetilacrilamida (500 mg, 2,28 mmol) y DIPEA (885,71 mg, 6,85 mmol) en DCM (10 ml) a 0°C, la reacción resultante se agitó durante 2 h a 0°C antes del siguiente uso.
La solución de reacción procedente de la etapa previa se añadió gota a gota a una solución bien agitada de (R)-2-fenil-1 -((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1 -amina (688,06 mg, 2,05 mmol) y DIPEA (529,83 mg, 4,10 mmol) en DCM (20 ml) a 0°C. La reacción se agitó a ta durante 1 h, a continuación se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de 3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1-en-1-il)bencilo como un sólido blanco (380 mg, 33,33 %).
A una solución de ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[dH1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de 3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1-en-1-il)bencilo (380 mg, 0,68 mmol) en MeOH (5 ml) se añadieron hexano (5 ml) y HCl 1 N (1 ml), seguidos por ácido isobutilbórico (209,21 mg, 2,05 mmol). Después de agitar a ta durante 3 h y que la TLC sugiriera que la reacción había finalizado, la capa de hexano se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (10 ml), a continuación se secó con liofilización para dar un producto en bruto que se purificó adicionalmente mediante una columna de ALO3 neutra (Metanol:DCM = 0-10% como eluyente) para proporcionar ácido (R)-(1 -((((3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)bencil)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco (50 mg, 18,18 %). LC-MS (ES, m/z): 404,0 [M-17].
Ejemplo 16
Ácido (R)-(1 -((((3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)bencil)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000041_0001
Usando el procedimiento del Ejemplo 15, y partiendo de N-(terc-butil)-2-cianoacetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe. LC-MS (ES, m/z): 432,1 [M-17].
Ejemplo 17
Ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000041_0002
Usando el procedimiento del Ejemplo 15, y partiendo de 3-(2-hidroxietil)benzaldehído (que se puede preparar en una etapa según se muestra en el procedimiento posterior), se obtuvo el compuesto del epígrafe. LC-MS (ES, m/z): 417,7 [M-17].
Síntesis de 3-(2-hidroxietil)benzaldehído: Una mezcla de n-butil-litio (solución 2,4 M en hexanos, 8,0 ml, 19,6 mmol) en THF anhidro (20 ml) se enfrió hasta -78°C. A esta mezcla de reacción se añadió gota a gota a -78°C 2-(3-bromofenil)etan-1 -ol (1,0 g, 4,97 mmol) en THF (15 ml) y se agitó a la misma temperatura durante 20 min. Se añadió gota a gota a -78°C N,N-dimetilformamida (6 ml) y se agitó a la misma temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción se desactivó con una solución saturada de cloruro amónico y la porción acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo:hexanos (2:3) como eluyente para proporcionar 3-(2-hidroxietil)benzaldehído como un aceite incoloro (580 mg, 77,75 %).
Ejemplo 18
Ácido (R)-(1 -(3-(5-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-2-fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000042_0001
En un tubo sellado de 8 ml se pusieron 4-fluoro-3-hidroxibenzaldehído (20 mg, 0,14 mmol, 1,00 eq.), agua (0,4 ml), ácido 3-cloropropanoico (15,4 mg, 0,14 mmol, 1,00 eq.), hidróxido sódico (6,3 mg, 0,16 mmol, 2,20 eq.). La solución resultante se agitó durante 60 min a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25°C con un baño de agua. El valor del pH de la solución se ajustó hasta 2 con cloruro de hidrógeno (2 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3x10 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3x10 ml de salmuera saturada. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de desarrollo rápido con las siguientes condiciones (IntelFlash-1):fase móvil, H2O/ACN=100:1 que se incrementaba hasta H2O/ACN=1:1 en 60 min; Detector, UV 254 nm. Esto daba como resultado 5 mg (17%) de ácido 3-(2-fluoro- 5-formilfenoxi)propanoico como un sólido amarillo.
Figure imgf000042_0002
En un tubo sellado de 8 ml se pusieron ácido 3-(2-fluoro-5-formilfenoxi)propanoico (20 mg, 0,09 mmol, 1,00 eq.), metanol (0,25 ml), N-terc-butil-2-cianoacetamida (13,2 mg, 0,09 mmol, 1,00 eq.), CH3COONH4 (36,3 mg, 0,47 mmol, 5,00 eq.). La solución resultante se agitó durante 30 min a 60°C. A continuación, la reacción se desactivó mediante la adición de 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de desarrollo rápido con las siguientes condiciones (CombiFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, H2O:ACN=99:1 que se incrementaba hasta H2O:ACN=1:99 en 100 min; Detector, UV 254 nm. Esto daba como resultado 5 mg (16%) de ácido 3-[5-[2-(terc-butilcarbamoil)-2-cianoet-1-en-1-il]-2-fluorofenoxijpropanoico como un sólido blanco.
Figure imgf000042_0003
En un tubo sellado de 8 ml se pusieron ácido 3-[5-[2-(terc-butilcarbamoil)-2-cianoet-1-en-1-il]-2-fluorofenoxi]propanoico (10 mg, 0,03 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (0,12 ml). Esto estuvo seguido por la adición de HOBT (11 mg, 0,08 mmol, 2,40 eq.) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 20 min a 0°C. Se añadieron a esto (1 R)-2-fenil-1 -[(1 S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1 -amina (8,9 mg, 0,03 mmol, 1,00 eq.), EDCI (13,7 mg, 0,07 mmol, 2,40 eq.), DIPEA (8,5 mg, 0,07 mmol, 2,20 eq.) a -15°C. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 60 min adicionales a 25°C. La solución resultante se diluyó con 10 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x20 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo vacío. El residuo se separó mediante TLC preparativa con acetato de etilo/éter de petróleo (2:1). Esto daba como resultado 12 mg (65%) de N-terc-butil-2ciano-3-[4-fluoro-3-(2-[[(1 R)-2-fenil-1 -[(1 S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]etoxi)fenil]prop-2 -enamida como un sólido amarillo.
Figure imgf000043_0001
En un tubo sellado de 8 ml se pusieron N-terc-butil-2-ciano-3-[4-fluoro-3-(2-[[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]etoxi)fenil]prop-2-enamida (60 mg, 0,10 mmol, 1,00 eq.), ácido (2-metilpropil)borónico (28,8 mg, 0,28 mmol, 2,90 eq.), hexano (1,6 ml), metanol (0,8 ml), cloruro de hidrógeno IN (0,26 ml, 2,60 eq.). La solución resultante se agitó durante 4 h a 25°C. La solución resultante se extrajo con 3x1 ml de hexano y las capas de metanol se combinaron y se liofilizaron. El producto en bruto sólido resultante se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC- SHIMADZU(HPLC-10)):
Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19??150mm 5um; fase móvil, agua (0,05% de NH3H2O) y ACN (39,0% de ACN mantenido en 7 min); Detector, UV 254/220 nm; A continuación liofilización; Esto daba como resultado 11,1 mg (24%) de ácido [(1R)-1-(3-[5-[2-(terc-butilcarbamoil)-2-cianoet-1-en-1-il]-2-fluorofenoxi]propanamido)-2-feniletil]borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 464 [M-17].
Ejemplo 19
Ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(4-metilpiperacin-1 -il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000043_0002
A una solución de 4-metilpiperacina (3,75 g, 37,5 mmol) en DCM anhidro (30 ml) a 0°C se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-cianoacetilo (12,5 mmol) en dCm (10 ml) que se preparó a partir de ácido 2-cianoacético (1,06 g, 12,5 mmol), (COCl)2 (1,59 g, 12,5 mmol) y DMF ( 8 mg) en diclorometano (10 ml) al agitar a t.a. durante 3 h.
La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 12 h, a continuación se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo / acetato de etilo de 1:1 a 1:3) para proporcionar 3-(4-metilpiperacin-1-il)-3-oxopropanonitrilo como un sólido amarillo (1,1 g, 70%).
Una mezcla de 3-(4-metilpiperacin-1-il)-3-oxopropanonitrilo (240 mg, 1,44 mmol), ácido 3-(3-formilfenoxi)propanoico (280 mg, 1,44 mmol) y acetato amónico (555 mg, 7,2 mmol) en etanol (10 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta ta, la mezcla se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo en bruto, que se distribuyó con EtOAc (100 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar ácido 3-(3-(2-ciano-3-(4-metilpiperacin-1-il)-3-oxoprop-1-enil)fenoxi)propanoico como un sólido amarillo claro (510 mg en bruto).
Se añadió trietilamina (450 mg, 4,44 mmol) a una solución agitada de ácido 3-(3-(2-ciano-3-(4-metilpiperacin-1-il)-3-oxoprop-1-enil)fenoxi)propanoico (510 mg en bruto, 1,48 mmol), hidrocloruro de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina (500 mg, 1,48 mmol) y HATU (563 mg, 1,48 mmol) en DMF (5 ml) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 2 h, a continuación se desactivó con agua (10 ml) y se filtró para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,55 g en bruto) que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 3-(3-(2-ciano-3-(4-metilpiperacin-1 -il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)-N-((R)-2-fenil-1 -((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)propanamida (N133-B160075-056-006) como un sólido blanco (230 mg, 25%).
A una solución de 3-(3-(2-ciano-3-(4-metilpiperacin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)propanamida (230 mg, 0,368 mmol) en MeOH (5 ml) se añadieron hexanos (5 ml) y HCl 1 N (1 ml), seguido por ácido isobutilbórico (113 mg, 1,1 mmol). Después de agitar a ta durante 3 h y que la TLC sugiriera que la reacción había finalizado, la capa de hexanos se descartó, la capa de metanol se diluyó con agua (10 ml) y se secó con liofilización para dar un producto en bruto que se purificó adicionalmente mediante una columna de Al2O3 neutra (Metanol/DCM = 0 - 10% como eluyente) para proporcionar ácido (R)-1-(3-(3-(2-ciano-3-(4-metilpiperacin-1-il)-3-oxoprop-1-enil)fenoxi)propanamido)-2-feniletilborónico como un sólido blanco (41,7 mg, 23%). LCMS: 491 [M+1].
Ejemplo 20
Ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(metilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000044_0001
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 19 al reemplazar la N-metilpiperacina por metilamina. LC­ MS m/z: 404 [M-17].
Ejemplo 21
Ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)-3-fenilpropil)borónico
Figure imgf000044_0002
Una mezcla de ácido 3-(3-formilfenoxi)propanoico (500 mg, 2,58 mmol), 2-(piridin-2-il)acetonitrilo (320 mg, 2,71 mmol) y acetato amónico (994 g, 12,9 mmol) en etanol (35 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta ta, la mezcla se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo en bruto, que se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar ácido 3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanoico como un sólido amarillo claro (680 mg, 90%).
Se añadió diisopropilamina (328 mg, 2,54 mmol) a una solución agitada de ácido 3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanoico (340 mg, 1,15 mmol), hidrocloruro de (R)-3-fenil-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-1-amina (343 mg, 1,15 mmol) y HATU (481 mg, 1,27 mmol) en DMF (3 ml) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 2 h, a continuación se desactivó con agua (10 ml) y se filtró para proporcionar el compuesto del epígrafe que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar (R)-3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)-N-(3-fenil-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil)propanamida como un sólido blanco (150 mg, 24%).
A una solución de (R)-3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)-N-(3-fenil-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil)propanamida (150 mg, 0,28 mmol) en MeOH (3 ml) se añadieron hexano (3 ml) y HCl 1 N (1,5 ml), seguido por ácido isobutilbórico (84 mg, 0,84 mmol). Después de agitar a ta durante 3 h y que la LCMS sugiriera que la reacción había finalizado, la capa de hexano se descartó, la capa de metanol se diluyó con agua (10 ml) y se criosecó directamente para dar un producto en bruto, este producto en bruto se purificó adicionalmente con una columna de Al2O3 neutra (Metanol/DCM = 0 - 20% como eluyente) para proporcionar ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)-3-fenilpropil)borónico como un sólido blanco (45,2 mg, 36%). LCMS: 438 [M-17].
Ejemplo 22
Ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(metil(fenil)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000045_0001
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 19 al reemplazar la N-metilpiperacina por N-metilfenilamina. LC-MS m/z: 480 [M-17].
Ejemplo 23
Ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)etil)borónico
Figure imgf000045_0002
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 21 al reemplazar el hidrocloruro de (R)-3-fenil-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-1-amina por hidrocloruro de 2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina. LC-MS m/z: 464 [M-17].
Ejemplo 24
Ácido (R)-(1 -(4-(3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenil)butanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000046_0001
A una suspensión de Pd(PPh3)Cl2 (331 mg, 0,472 mmol) y CuI (90 mg, 0,472 mmol) en DMF desgasificada (30 ml) a 20°C bajo atmósfera de argón se añadieron 3-bromobenzaldehído (4,37 g, 23,6 mmol), but-3-in-1-ol (1,82 g, 26 mmol) y TEA (4,82 g, 47,2 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h, a continuación se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con DCM (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo de 3:1 a 1:1) para proporcionar 3-(4-hidroxibut-1-inil)benzaldehído como un aceite amarillo claro (3,2 g, 78%).
Una solución de 3-(4-hidroxibut-1-inil)benzaldehído (3,2 g, 18,4 mmol), 2,2-dimetilpropano-1,3-diol (5,73 g, 55,2 mmol) y TsÜH (48 mg, 0,275 mmol) en tolueno (50 ml) se sometió a reflujo durante 2 h en un matraz de 100 ml con colector de Dean-Stark. Después de enfriar hasta t.a. la mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo / acetato de etilo de 5:1 a 2:1) para proporcionar 4-(3-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)fenil)but-3-in-1 -ol como un sólido amarillo claro (4,5 g, 94%).
Una suspensión de 4-(3-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)fenil)but-3-in-1-ol (4,5 g, 17,3 mmol) y Pd/C (450 mg, 10% peso/peso) en EtOAc (100 ml) se agitó a t.a. durante 2 h, a continuación se filtró a través de un taco de Celite. El filtrado se concentró hasta sequedad para proporcionar 4-(3-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)fenil)butan-1-ol como un sólido amarillo claro (4,5 g, 99%).
Una suspensión de 4-(3-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)fenil)butan-1-ol (4,5 g, 17,2 mmol) y PDC (22,6 g, 60,2 mmol) en DMF (50 ml) se agitó a t.a. durante 18 h, a continuación se vertió en EtOAc (400 ml) lentamente con agitación. El sólido negro pegajoso se descartó y la solución transparente se concentró para retirar DMF. El residuo se trató con agua (300 ml), a continuación se extrajo con EtOAc (80 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (70 ml), se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró para proporcionar ácido 4-(3-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)fenil)butanoico como un sólido amarillo claro (4,6 g en bruto) que se usó en la siguiente etapa directamente.
Una solución de ácido 4-(3-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)fenil)butanoico (4,6 g en bruto) en DCM/TFA/H2O (15 ml / 15 ml / 3 ml) se agitó a t.a. durante 13 h, a continuación se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo / acetato de etilo de 1:1 a 1:3) para proporcionar ácido 4-(3-formilfenil)butanoico como un sólido amarillo claro pegajoso (1,75 g, 53% a lo largo de 2 etapas).
Una mezcla de ácido 4-(3-formilfenil)butanoico (288 mg, 1,5 mmol), 2-ciano-N,N-dimetilacetamida (202 mg, 1,8 mmol) y acetato amónico (578 mg, 7,5 mmol) en etanol (10 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta ta, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo en bruto, que se distribuyó con EtOAc (100 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar ácido 4-(3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1-enil)fenil)butanoico como un sólido amarillo claro (450 mg en bruto).
Se añadió TEA (480 mg, 4,71 mmol) a una solución agitada de ácido 4-(3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1-enil)fenil)butanoico (450 mg en bruto, 1,57 mmol), hidrocloruro de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina (527 mg, 1,57 mmol) y HATU (597 mg, 1,57 mmol) en DMF (3,5 ml) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 2 h, a continuación se desactivó con agua (10 ml) y se filtró para proporcionar el compuesto del epígrafe que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar éster de pinano de ácido (R)-1-(4-(3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1-enil)fenil)butanamido)-2-feniletilborónico como un sólido blanco (135 mg, 16% a lo largo de 2 etapas).
A una solución de éster de pinano de ácido (R)-1-(4-(3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1-enil)fenil)butanamido)-2-feniletilborónico (135 mg, 0,238 mmol) en MeOH (3 ml) se añadieron hexanos (3 ml) y HCl 1 N (0,6 ml), seguido por ácido isobutilbórico (73 mg, 0,714 mmol). Después de agitar a ta durante 3 h y que la TLC sugiriera que la reacción había finalizado, la capa de hexanos se descartó, la capa de metanol se diluyó con agua (10 ml) y se secó con liofilización para dar un producto en bruto que se purificó adicionalmente mediante una columna de Al2O3 neutra (Metanol/DCM = 0 - 15% como eluyente) para proporcionar ácido (R)-(1-(4-(3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenil)butanamido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco (33,8 mg, 33 %). LCm S: 416 [M-17].
Ejemplo 25
Ácido (R)-(1 -(4-(3-(2-ciano-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)vinil)fenil)butanamido)-2-feniletil)bo rónico
Figure imgf000047_0001
Una mezcla de ácido 4-(3-formilfenil)butanoico (960 mg, 5 mmol), 2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)acetonitrilo (1,08 g, 10 mmol) y TEA (2,52 g, 25 mmol) en tolueno (10 ml) se agitó en un reactor de microondas a 150°C durante 1,5 h. Después de enfriar hasta ta, la mezcla se concentró hasta sequedad, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo / éter de petróleo 0 - 50% como eluyente) para proporcionar ácido 4-(3-(2-ciano-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)vinil)fenil)butanoico como un sólido amarillo claro (605 mg, 43% de rendimiento).
Se añadió TEA (303 mg, 3 mmol) a una solución agitada de ácido 4-(3-(2-ciano-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)vinil)fenil)butanoico (282 mg, 1,0 mmol), hidrocloruro de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina (336 mg, 1,0 mmol) y HATU (380 mg, 1,0 mmol) en DMF (3 ml) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 2 h, a continuación se desactivó con agua (10 ml) y se filtró para proporcionar el compuesto del epígrafe que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 4-(3-(2-ciano-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)vinil)fenil)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)butanamida como un sólido blanco (56 mg, 10% de rendimiento).
A una solución de 4-(3-(2-ciano-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)vinil)fenil)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)butanamida (56 mg, 0,1 mmol) en MeOH (2 ml) se añadieron hexanos (2 ml) y HCl 1 N (0,4 ml), seguido por ácido isobutilbórico (30 mg, 0,3 mmol). Después de agitar a ta durante 3 h y que la TLC sugiriera que la reacción había finalizado, la capa de hexanos se descartó, la capa de metanol se diluyó con agua (10 ml) y se secó en una liofilizadora para dar un producto en bruto que se purificó adicionalmente mediante una columna de Al2O3 neutra (Metanol/DCM = 0 - 15% como eluyente) para proporcionar ácido (R)-(1-(4-(3-(2-ciano-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)vinil)fenil)butanamido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco (13,6 mg, 32 % de rendimiento). LCMS: 416 [M-17].
Ejemplo 26
Ácido (R)-(1 -(3-(5-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-2-metoxifenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000048_0001
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se pusieron 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (500 mg, 3,29 mmol, 1,00 eq.), oxetan-2-ona (260 mg, 3,61 mmol, 1,10 eq.), t-BuOK (370 mg, 3,30 mmol, 1,00 eq.), tetrahidrofurano (6,5 ml). La solución resultante se agitó durante 1 noche a 25°C. El valor del pH de la solución se ajustó hasta 2 con cloruro de hidrógeno 1 M. La solución resultante se diluyó con 100 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3x100 ml de salmuera saturada. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo vacío. La mezcla resultante se lavó con 1x100 ml de PE:EA=5:1 y 1x100 ml de hexano. Esto daba como resultado 0,65 g (88%) de ácido 3-(5-formil-2-metoxifenoxi)propanoico como un sólido amarillo.
Figure imgf000048_0002
En un tubo sellado de 8 ml se pusieron ácido 3-(5-formil-2-metoxifenoxi)propanoico (50 mg, 0,22 mmol, 1,00 eq.), 2­ ciano-N,N-dimetilacetamida (25 mg, 0,22 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (0,6 ml). Esto estuvo seguido por la adición de pirrolidina (63,4 mg, 0,89 mmol, 4,00 eq.) gota a gota con agitación a 10°C. La solución resultante se agitó durante 10 min a 10°C. Se añadió a esto TMSCl (72,3 mg, 0,67 mmol, 3,00 eq.) gota a gota con agitación a 10°C. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 2 h adicionales a 25°C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se separó mediante TLC preparativa con EA:AcOH (1:0,1). Esto daba como resultado 18 mg (25%) de ácido 3-[5-[2-ciano-2-(dimetilcarbamoil)et-1-en-1-il]-2-metoxifenoxi]propanoico como un sólido.
Figure imgf000048_0003
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se pusieron ácido 3-[5-[2-ciano-2-(dimetilcarbamoil)et-1-en-1-il]-2-metoxifenoxi]propanoico (330 mg, 1,04 mmol, 1,00 eq.), (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1 -amina (310,3 mg, 1,04 mmol, 1,00 eq.), HATU (591,5 mg, 1,56 mmol, 1,50 eq.), DIPEA (401,6 mg, 3,11 mmol, 3,00 eq.), diclorometano (10 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a 25 °C. La solución resultante se diluyó con 100 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo vacío. El residuo se separó mediante TLC preparativa con acetato de etilo/éter de petróleo (2:1). El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC- SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, fase móvil, agua (0,05% de NH3H2O) y ACN (57,0% de ACN hasta 62,0% en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. A continuación liofilización; Esto daba como resultado 209 mg (34%) de 2-ciano-3-[4-metoxi-3-(2-[[(1 R)-2-fenil-1 -[(1 S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]etoxi)fenil]-N,N-dimetilprop-2-enamida como un sólido amarillo.
Figure imgf000049_0001
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se pusieron 2-ciano-3-[4-metoxi-3-(2-[[(1 R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]etoxi)fenil]-N,N-dimetilprop-2-enamida (110 mg, 0,18 mmol, 1,00 eq.), ácido (2-metilpropil)borónico (54,3 mg, 0,53 mmol, 2,90 eq.), cloruro de hidrógeno IN (3,7 ml, 20,00 eq.), metanol (4,5 ml), hexano (4,5 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. La capa de metanol se liofilizó directamente; el producto en bruto sólido se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19??150mm 5um; fase móvil, agua (10MMOL/L de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) y ACN (25,0% de a Cn hasta 29,0% en 7 min);
Detector, UV 254/220 nm; A continuación liofilización; Esto daba como resultado 21,1 mg (25%) de ácido (R)-(1-(3-(5-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-2-metoxifenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco. LC-m S m/z: 448 [M-17].
Ejemplo 27
Ácido (R)-(1 -(3-(5-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-2-fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000049_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se pusieron 4-fluoro-3-hidroxibenzaldehído (2,5 g, 17,84 mmol, 1,00 eq.), ácido 3-cloropropanoico (1,93 g, 17,78 mmol, 1,00 eq.), agua (50 ml). Se añadió a ta hidróxido sódico (1,57 g, 39,25 mmol, 2,20 eq.) y la solución resultante se agitó durante 1 h a 80°C en un baño de aceite. El valor del pH de la solución se ajustó hasta 2 con cloruro de hidrógeno (2 N). La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo vacío. Esto daba como resultado 3,7 g (en bruto) de ácido 3-(2-fluoro-5-formilfenoxi)propanoico.
Figure imgf000049_0003
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se pusieron ácido 3-(2-fluoro-5-formilfenoxi)propanoico (3,7 g, 17,44 mmol, 1,00 eq.), 2-isociano-N,N-dimetilacetamida (1,95 g, 17,39 mmol, 1,00 eq.), NH4OAc (6,72 g, 87,27 mmol, 5,00 eq.), etanol (50 ml). La solución resultante se calentó hasta reflujo durante 2 h. La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x100 ml de cloruro sódico (sat.). La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (4:1). Esto daba como resultado 2,3 g (43%) de ácido 3-[5-[2-ciano-2-(dimetilcarbamoil)et-1-en-1-il]-2-fluorofenoxi]propanoico como un sólido amarillo.
Figure imgf000050_0001
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se pusieron una solución de ácido 3-[5-[2-ciano-2-(dimetilcarbamoil)et-1-en-1-il]-2-fluorofenoxi]propanoico (274 mg, 0,89 mmol, 1,00 eq.) en diclorometano (6 ml), hidrocloruro de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina (300 mg, 0,89 mmol, 1,20 eq.), DIEA (345 mg, 2,67 mmol, 3,00 eq.), HATU (508 mg, 1,34 mmol, 1,50 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. A continuación, la reacción se desactivó mediante la adición de 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2x10 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x10 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo vacío. El producto en bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD,, 5um,19*150mm; fase móvil, agua (0,05% de NH3H2O) y ACN (50% de ACN hasta 75% en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto daba como resultado 52 mg (10%) de 2-ciano-3-[4-fluoro-3-(2-[[(1 R)-2-fenil-1 -[(1 S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]etoxi)fenil]-N,N-dimetilprop-2-enamida como un sólido amarillo.
Figure imgf000050_0002
En un matraz de fondo redondo de 8 ml se pusieron 2-ciano-3-[4-fluoro-3-(2-[[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]etoxi)fenil]-N,N-dimetilprop-2-enamida (25 mg, 0,04 mmol, 1,00 eq.), metanol/n-hexano (1/1 ml), HCl 1 N (0,85 ml, 20,00 eq.), ácido (2-metilpropil)borónico (13 mg, 0,13 mmol, 3,00 eq.). La solución resultante se agitó durante 4 h a ta. La capa de hexano se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (10 ml), a continuación se secó con liofilización para dar un producto en bruto. El producto en bruto (25 mg) se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19??150mm 5um; fase móvil, agua (0,05% de NH3H2O) y ACN (25,0% de ACN hasta 26,0% en 10 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto daba como resultado 4,7 mg (23%) de ácido (R)-(1-(3-(5-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2-fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 436 [M-17].
Ejemplo 28
Ácido (R)-(1-(3-(5-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)-2-fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000051_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se pusieron 4-fluoro-3-hidroxibenzaldehído (2,5 g, 17,84 mmol, 1,00 eq.) y tBuOK (1,60 g, 14,29 mmol, 0,80 eq.) en tetrahidrofurano (50 ml). Se añadió a 0°C oxetan-2-ona (1,41 g, 19,57 mmol, 1,10 eq.) y la solución resultante se agitó durante la noche a ta. A continuación, la reacción se desactivó mediante la adición de cloruro de hidrógeno (10%). La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo vacío. Esto daba como resultado 3,4 g (en bruto) de ácido 3-(2-fluoro-5-formilfenoxi)propanoico como un sólido amarillo.
Figure imgf000051_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se pusieron ácido 3-(2-fluoro-5-formilfenoxi)propanoico (3,4 g, 16,02 mmol, 1,00 eq.), 2-(piridin-2-il)acetonitrilo (1,89 g, 16,00 mmol, 1,00 eq.), NH4OAc (6,17 g, 80,13 mmol, 5,00 eq.), metanol (50 ml). La solución resultante se calentó hasta reflujo durante 2 h. La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x100 ml de cloruro sódico (sat.). La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (4:1). Esto daba como resultado 3,7 g (74%) de ácido 3-[5-[2-ciano-2-(piridin-2-il)et-1-en-1-il]-2-fluorofenoxi]propanoico como un sólido blancuzco.
Figure imgf000051_0003
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se pusieron una solución de ácido 3-[5-[2-ciano-2-(piridin-2-il)et-1 -en-1 -il]-2-fluorofenoxi]propanoico (278 mg, 0,89 mmol, 1,00 eq.) en diclorometano (6 ml), hidrocloruro de (1 R)-2-fenil-1 -[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina (300 mg, 0,89 mmol, 1,00 eq.), DIEA (345 mg, 2,67 mmol, 1,20 eq.), HATU (508 mg, 1,34 mmol, 1,50 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. A continuación, la reacción se desactivó mediante la adición de 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2x10 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x10 ml de cloruro sódico. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo vacío. El producto en bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19¡Á150mm 5um; fase móvil, agua (0,05% de NH3H2O) y ACN (70% de ACN hasta 79% en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto daba como resultado 200 mg (34%) de 3-[5-[2-ciano-2-(piridin-2-il)et-1 -en-1 -il]-2-fluorofenoxi]-N-[(1 R)-2-fenil-1 -[(1 S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]propanamida como un sólido blanco.
Figure imgf000052_0001
En un matraz de fondo redondo de 8 ml se pusieron 3-[5-[2-ciano-2-(piridin-2-il)et-1-en-1-il]-2-fluorofenoxi]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]propanamida (50 mg, 0,08 mmol, 1,00 eq.), metanol/n-hexano (1/1 ml), HCl 1 N (1,75 ml, 20,00 eq.), ácido (2-metilpropil)borónico (26 mg, 0,26 mmol, 3,00 eq.). La solución resultante se agitó durante 4 h a ta. Se combinó con PH-PBF-028-052-0-2 para la purificación. La capa de hexano se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (10 ml), a continuación se secó con liofilización para dar un producto en bruto. El producto en bruto (100 mg) se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19*150mm 5um; fase móvil, agua (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) y ACN (33,0% de ACN hasta 45,0% en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto daba como resultado 20,7 mg de ácido (R)-(1-(3-(5-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)-2-fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 442 [M-17]. Ejemplo 29
Ácido (R)-(1-(3-(5-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)-2-metoxifenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000052_0002
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 28 al reemplazar el 4-fluoro-3-hidroxibenzaldehído por 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído. LC-MS m/z: 454 [M-17].
Ejemplo 30
Ácido (R)-(1 -(3-(3-(3-(azetidin-1 -il)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000052_0003
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 19 al reemplazar la N-metilpiperacina por N-metilfenilamina. LC-MS m/z: 480 [M-17].
Ejemplo 31
Ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(etilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000053_0001
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 19 al reemplazar la N-metilpiperacina por etilamina. LC-MS m/z: 418 [M-17].
Ejemplo 32
Ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(4-(oxetan-3-il)piperacin-1 -il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000053_0002
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 19 al reemplazar la N-metilpiperacina por 1-(oxetan-3-il)piperacina. LC-MS m/z: 515 [M-17].
Ejemplo 33
Ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000053_0003
Una mezcla de 2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)acetonitrilo (281 mg, 1,51 mmol), ácido 3-(3-formilfenoxi)propanoico (280 mg, 1,44 mmol) y acetato amónico (555 mg, 7,2 mmol) en etanol (10 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta ta, la reacción se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo en bruto, que se distribuyó entre EtOAc (100 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó rápidamente en columna para proporcionar ácido 3-(3-(2-ciano-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanoico como un sólido amarillo claro (362 mg, 69%).
Se añadió TEA (303 mg, 3,0 mmol) a una solución agitada de ácido 3-(3-(2-ciano-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanoico (362 mg, 1,0 mmol), hidrocloruro de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina (336 mg, 1,01 mmol) y HATU (390 mg, 1,0 mmol) en DMF (1,5 ml) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 2 h, a continuación se desactivó con agua (10 ml) y se filtró para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,55 g en bruto) que se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar 3-(3-(2-ciano-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)vinil)fenoxi)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)propanamida como un sólido blanco (173 mg, 27 %).
A una solución de 3-(3-(2-ciano-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)vinil)fenoxi)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)propanamida (173 mg, 0,269 mmol) en MeOH (4 ml) se añadieron hexanos (4 ml) y HCl 1 N (0,8 ml), seguido por ácido isobutilbórico (82 mg, 0,806 mmol). Después de agitar a ta durante 3 h y que la TLC sugiriera que la reacción había finalizado, la capa de hexanos se descartó, la capa de metanol se diluyó con agua (10 ml) y se secó con una liofilizadora para dar un producto en bruto que se purificó adicionalmente mediante una columna de Al2O3 neutra (Metanol/DCM = 0 - 15% como eluyente) para proporcionar ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco (75,1 mg, 55 %). LCmS: 532 [M+23].
Ejemplo 34
Ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(3-fluoropiridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000054_0001
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 33 al reemplazar el 2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)acetonitrilo por 2-(3-fluoropiridin-2-il)acetonitrilo. LC-MS m/z: 482 [M+23].
Ejemplo 35
Ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1-(((3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000054_0002
Se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (118,56 mg, 0,40 mmol) en DCM (5 ml) a una solución agitada de 3-(3-(2-hidroxietil)fenil)-2 -(piridin-2 -il)acrilonitrilo (200 mg, 0,80 mmol) y DiPEA (309,82 mg, 2,40 mmol) en DCM (10 ml) a 0°C, la reacción resultante se agitó durante 2 h a 0°C antes del siguiente uso.
La solución de reacción anterior de (carbonocloridato de 3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenetilo) se añadió gota a gota a una solución bien agitada de hidrocloruro de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina (300,32 mg, 0,8 mmol) y DIPEA (309,82 mg, 2,40 mmol) en DCM (20 ml) a 0°C. La reacción se agitó a ta durante 1 h, a continuación se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar ((1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((4S,6S,7aR)-5,5-dimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de 3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenetilo como un sólido amarillo claro (110 mg, 22,45%).
A una solución de ((1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((4S,6S,7aR)-5,5-dimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de 3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenetilo (110 mg, 0,18 mmol) en MeÜH (5 ml) se añadieron hexano (5 ml) y HCl 1 N (1 ml), seguido por ácido isobutilbórico (54,65 mg, 0,54 mmol). Después de agitar a ta durante 3 h y que la TLC sugiriera que la reacción había finalizado, la capa de hexano se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (10 ml), a continuación se secó con una liofilizadora para dar un producto en bruto que se purificó adicionalmente mediante una columna de Al2Ü3 neutra (Metanol/DCM = 0 - 10% como eluyente) para proporcionar ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1-(((3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico como un sólido amarillo claro (42 mg, 48,8 %). LC-MS m/z: 504 [M+23]. Ejemplo 36
Ácido (R)-(1-(((3 -(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000055_0001
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 35 al reemplazar la (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina por carbamato de ((R)-2-fenil-1 -((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etilo). LC-MS m/z: 464 [M+23].
Ejemplo 37
Ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-2-fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000055_0002
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 38 al reemplazar el 2,4-dicloro-3-hidroxibenzaldehído por 2-fluoro-3-hidroxibenzaldehído. lC-MS m/z: 436 [M-17].
Ejemplo 38
Ácido (R)-(1 -(3-(2,6-dicloro-3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000055_0003
Figure imgf000056_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml se puso una solución de 2,4-dicloro-3-hidroxibenzaldehído (5 g, 26,18 mmol, 1,00 eq.) en tetrahidrofurano (100 ml). Esto estuvo seguido por la adición de t-BuOK (2,94 g, 26,20 mmol, 1,00 eq.) en varios lotes a 0°C. A esto se añadió oxetan-2-ona (2,08 g, 28,86 mmol, 1,10 eq.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 noche a ta. A continuación, la reacción se desactivó mediante la adición de 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 10x50 ml de acetato de etilo y las capas acuosas se combinaron. El valor del pH de la solución se ajustó hasta 0-2 con cloruro de hidrógeno (1 mol/l). La solución resultante se extrajo con 2x50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1 x20 ml de agua y 1 x20 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto daba como resultado 690 mg (10%) de ácido 3-(2,6-dicloro-3-formilfenoxi)propanoico como un sólido blanco.
Figure imgf000056_0002
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se pusieron una solución de ácido 3-(2,6-dicloro-3-formilfenoxi)propanoico (240 mg, 0,91 mmol, 1,00 eq.) en metanol (5 ml), 2-ciano-N,N-dimetilacetamida (103 mg, 0,92 mmol, 1,00 eq.), CH3COONH4 (355 mg, 4,61 mmol, 5,00 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 noche a 70°C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en 50 ml de EA. La mezcla resultante se lavó con 1x20 ml de H2O. La mezcla resultante se lavó con 1x20 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico y se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con PE:EA (70:30). Esto daba como resultado 180 mg (55%) de ácido 3-[2,6-dicloro-3-[2-ciano-2-(dimetilcarbamoil)et-1-en-1-il]fenoxi]propanoico como un aceite amarillo claro.
Figure imgf000056_0003
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se pusieron una solución de ácido 3-[2,6-dicloro-3-[2-ciano-2-(dimetilcarbamoil)et-1-en-1-il]fenoxi]propanoico (160 mg, 0,45 mmol, 1,00 eq.) en diclorometano (4 ml), HATU (256 mg, 0,67 mmol, 1,50 eq.), DIEA (174 mg, 1,35 mmol, 3,04 eq.), hidrocloruro de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina (151 mg, 0,45 mmol, 1,00 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. A continuación, la reacción se desactivó mediante la adición de 10 ml de agua. La mezcla resultante se lavó con 1x20 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo vacío. El producto en bruto (160 mg) se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HpLC-10)): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19¡Á150mm 5um; fase móvil, agua (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O)) y ACN (66% de ACN hasta 67% en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto daba como resultado 140 mg (49%) de 2-ciano-3-[2,4-dicloro-3-(2-[[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]etoxi)fenil]-N,N-dimetilprop-2-enamida como un sólido blanco.
Figure imgf000057_0001
En un vial de 8 ml de pusieron una solución de 2-ciano-3-[2,4-dicloro-3-(2-[[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]etoxi)fenil]-N,N-dimetilprop-2-enamida (70 mg, 0,11 mmol, 1,00 eq.) en metanol/hexano (1,5/1,5 ml), en HCl (2,2 ml, 20,00 eq.), ácido (2-metilpropil)borónico (34 mg, 0,33 mmol, 3,00 eq.). La solución resultante se agitó durante 4 h a ta. La capa de hexano se descartó, la capa de metanol se diluyó con agua y se criosecó directamente para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa. Esto daba como resultado 28,5 mg (51%) de ácido (R)-(1-(3-(2,6-dicloro-3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 486 [M-17].
Ejemplo 39
Ácido (R)-(1-(3-(2,6-dicloro-3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000057_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml se puso una solución de 2,4-dicloro-3-hidroxibenzaldehído (5 g, 26,18 mmol, 1,00 eq.) en tetrahidrofurano (100 ml). Esto estuvo seguido por la adición de t-BuOK (2,94 g, 26,20 mmol, 1,00 eq.) en varios lotes a 0°C. Se añadió a esto oxetan-2-ona (2,08 g, 28,86 mmol, 1,10 eq.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 noche a ta. A continuación, la reacción se desactivó mediante la adición de 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 10x50 ml de acetato de etilo y las capas acuosas se combinaron. El valor del pH de la solución se ajustó hasta 0-2 con cloruro de hidrógeno (1 mol/l). La solución resultante se extrajo con 2x50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1 x20 ml de agua y 1 x20 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (1:10). Esto daba como resultado 690 mg (10%) de ácido 3-(2,6-dicloro-3-formilfenoxi)propanoico como un sólido blanco.
Figure imgf000057_0003
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se pusieron una solución de ácido 3-(2,6-dicloro-3-formilfenoxi)propanoico (300 mg, 1,14 mmol, 1,00 eq.) en etanol (5 ml), CH3COONH4 (441 mg, 5,72 mmol, 5,00 eq.), 2-(piridin-2-il)acetonitrilo (135 mg, 1,14 mmol, 1,00 eq.). La solución resultante se agitó durante 0,5 h a 85°C. Después de enfriar hasta ta, los sólidos se recogieron mediante filtración. Esto daba como resultado 220 mg (53%) de ácido 3-[2,6-dicloro-3-[2-ciano-2-(piridin-2-il)et-1-en-1-il]fenoxi]propanoico como un sólido blanco.
Figure imgf000058_0001
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se pusieron una solución de ácido 3-[2,6-dicloro-3-[2-ciano-2-(piridin-2-il)et-1-en-1-il]fenoxi]propanoico (210 mg, 0,58 mmol, 1,00 eq.) en diclorometano (10 ml), HATU (32331 mg, 85,03 mmol, 1,50 eq.), DIEA (225 mg, 1,74 mmol, 3,00 eq.), hidrocloruro de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina (195 mg, 0,58 mmol, 1,00 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. A continuación, la reacción se desactivó mediante la adición de 5 ml de agua. La mezcla resultante se lavó con 1x10 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo vacío. El producto en bruto (210 mg) se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19¡Á150mm 5um; fase móvil, agua (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) y ACN (73% de ACN hasta 85% en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto daba como resultado 220 mg (59%) de 3-[2,6-dicloro-3-[2-ciano-2-(piridin-2-il)et-1-en-1-il]fenoxi]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1 S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]propanamida como un sólido blanco.
Figure imgf000058_0002
En un vial de 8 ml se pusieron una solución de 3-[2,6-dicloro-3-[2-ciano-2-(piridin-2-il)et-1-en-1-il]fenoxi]-N-[(1R)-2-fenil-1 -[(1 S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]propanamida (100 mg, 0,16 mmol, 1,00 eq.) en metanol/hexano (1,5/1,5 ml), en HCl (3 ml, 20,00 eq.), ácido (2-metilpropil)borónico (48 mg, 0,47 mmol, 3,00 eq.). La solución resultante se agitó durante 4 h a ta. La capa de hexano se descartó, la capa de metanol se diluyó con agua y se criosecó directamente para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa. Esto daba como resultado 45,1 mg (56%) de ácido (R)-(1-(3-(2,6-dicloro-3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 492 [M-17].
Ejemplo 40
Ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)-2-fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000058_0003
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 39 al reemplazar el 2,4-dicloro-3-hidroxibenzaldehído por 2-fluoro-3- hidroxibenzaldehído. LC-MS m/z: 442 [M-17].
Ejemplo 41
Ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-5-fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000059_0001
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 38 al reemplazar el 2,4-dicloro-3-hidroxibenzaldehído por 3-fluoro-5-hidroxibenzaldehído. lC-MS m/z: 436 [M-17].
Ejemplo 42
Ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-4-fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000059_0002
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 38 al reemplazar el 2,4-dicloro-3-hidroxibenzaldehído por 2-fluoro-5-hidroxibenzaldehído. lC-MS m/z: 436 [M-17].
Ejemplo 43
Ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)-4-fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000059_0003
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 39 al reemplazar el 2,4-dicloro-3-hidroxibenzaldehído por 2-fluoro-5-hidroxibenzaldehído. lC-MS m/z: 442 [M-17].
Ejemplo 44
Ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-(2,4-dimetilfenil)etil)borónico
Figure imgf000059_0004
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 5 al reemplazar el hidrocloruro de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina por hidrocloruro de (R)-2-(2,4-dimetilfenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina. LC-MS m/z: 446 [M-17].
Ejemplo 45
Ácido (R)-1-(3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)-2-(2,4-dimetilfenil)etilborónico
Figure imgf000060_0001
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 21 al reemplazar el hidrocloruro de (R)-3-fenil-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-1-amina por hidrocloruro de (R)-2-(2,4-dimetilfenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina. LC-MS m/z: 452 [M-17].
Ejemplo 46
Ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-((2-metoxietil)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000060_0002
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 19 al reemplazar la N-metilpiperacina por 2-metoxietanamina. LC-MS m/z: 448 [M-17].
Ejemplo 47
Ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-((1 -metoxi-2-metilpropan-2-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000060_0003
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 19 al reemplazar la N-metilpiperacina por 1-metoxi-2-metilpropan-2-amina. LC-MS m/z: 476 [M-17].
Ejemplo 48
Ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-((2-metoxi-2-metilpropil)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000060_0004
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 19 al reemplazar la N-metilpiperacina por 1-metoxi-2-metilpropan-2-amina. LC-MS m/z: 476 [M-17].
Ejemplo 49
Ácido (R)-(1 -(2-((3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)bencil)oxi)acetamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000061_0001
Una solución de 3-(hidroximetil)benzaldehído (2,3 g, 16,89 mmol), 2,2-dimetilpropano-1,3-diol (5,25 g, 50,68 mmol) y TsOH (290,91 mg, 1,69 mmol) en tolueno (60 ml) se sometió a reflujo durante 2 h en un matraz de 100 ml con colector de Dean-Stark. Después de enfriar hasta ta, la mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/ acetato de etilo de 5:1 a 1:1) para proporcionar (3-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)fenil)metanol como un aceite (3 g, 80%).
A una suspensión de NaH (3,42 g, dispersión al 60% en aceite mineral, 85,48 mmol) en THF seco (50 ml) bajo Ar a 0°C se añadió una solución de (3-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)fenil)metanol (1,90 g, 8,55 mmol) en THF (20 ml). Después de que la mezcla se agitara durante 1 h, se añadió una solución de ácido 2-bromoacético (1,19 g, 8,55 mmol) en THF (20 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida, a continuación, el residuo sólido blanco resultante se disolvió en agua enfriada con hielo. El pH de la mezcla se ajustó hasta 4 con HCl (1 N) antes de extraer con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron, se filtraron y se concentraron para dar 3,3 g de producto en bruto como un aceite.
Una solución de ácido 2-((3-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)bencil)oxi)acético (3,3 g, 11,77 mmol) en DCM/TFA/H2O (18 ml / 20 ml / 6 ml) se agitó a ta durante 13 h, a continuación se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM:MeOH de 100:1 a 1:10) para proporcionar ácido 2-((3-formilbencil)oxi)acético como un aceite amarillo (1,1 g, 68,75% a lo largo de 2 etapas).
A una solución de ácido 2-((3-formilbencil)oxi)acético (1 g, 5,15 mmol), 2-ciano-N,N-dimetilacetamida (2,31 g, 20,60 mmol) y pirrolidina (3,66 g, 51,50 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) a ta se añadió lentamente cloro(trimetil)silano (4,48 g, 41,20 mmol). Después de 1 h, la reacción se diluyó con dCm (40 ml) y se lavó con agua (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar un residuo en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM / MeOH de 100:1 a 1:10) para proporcionar ácido 2-((3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1-en-1-il)bencil)oxi)acético como un aceite pardo (800 mg, 54,05 %).
Se añadió DIPEA (537,96 mg, 4,16 mmol) a una solución agitada de ácido 2-((3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1-en-1-il)bencil)oxi)acético (400 mg, 1,39 mmol), hidrocloruro de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina (465,74 mg, 1,39 mmol) y HATU (1,06 g, 2,77 mmol) en DMF (10 ml) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 2 h, a continuación se desactivó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del epígrafe como un aceite pardo (50 mg, 6,3 %).
A una solución de 2-ciano-N,N-dimetil-3-(3-((2-oxo-2-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)etoxi)metil)fenil)acrilamida (50 mg, 0,089 mmol) en MeOH (3 ml) se añadieron hexano (3 ml) y HCl 1 N (1,5 ml), seguido por ácido isobutilbórico (26,85 mg, 0,026 mmol). Después de agitar a ta durante 3 h y que la LCMS sugiriera que la reacción había finalizado, la capa de hexano se descartó, la capa de metanol se diluyó con agua ( 10 ml) y se criosecó directamente para dar un producto en bruto, este producto en bruto se purificó adicionalmente con una columna de Al2O3 neutra (Metanol/DCM = 0 - 20% como eluyente) para proporcionar ácido (R)-(1 -(2-((3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)bencil)oxi)acetamido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco (18 mg, 47,37 %). LCMS: 418 [M-17].
Ejemplo 50
Ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico
Figure imgf000062_0001
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 17 al reemplazar el hidrocloruro de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina por hidrocloruro de (R)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(p-tolil)etanamina. LC-MS m/z: 432 [M-17].
Ejemplo 51
Ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(3-metoxipiridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000062_0002
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 33 al reemplazar el 2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)acetonitrilo por 2-(3-metoxipiridin-2-il)acetonitrilo. LC-MS m/z: 454 [M-17]. El 2-(3-metoxipiridin-2-il)acetonitrilo se elaboró según el procedimiento siguiente: a una mezcla de CH3CN seco (0,6 ml, 11,66 mmol) en THF anhidro (20 ml) a -78°C bajo N2 se añadió gota a gota n-butil-litio (solución 2,4 M en hexanos, 4,52 ml, 10,85 mmol), seguido por una solución de 2-bromo-3-metoxipiridina (510,0 mg, 2,71 mmol) en THF seco (15 ml). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 h, a continuación se calentó hasta 0°C y se agitó durante 3,5 h adicionales. Después de que la LCMS sugiriera que la reacción había finalizado, la reacción se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando hexanos-acetato de etilo (0-70%) como eluyente para proporcionar 2-(3-metoxipiridin-2-il)acetonitrilo como un aceite (230 mg, 57,36%).
Ejemplo 52
Ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000062_0003
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 17 al reemplazar la dimetilamina por dietilamina. LC-MS m/z: 486 [M+23].
Ejemplo 53
Ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(((3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000063_0001
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 17 al reemplazar el hidrocloruro de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9 ,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina por hidrocloruro de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina. LC-MS m/z: 458 [M-17].
Ejemplo 54
Ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(3-fluoropiridin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000063_0002
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 36 al reemplazar el 2-(piridin-2-il)acetonitrilo por 2-(3-fluoropiridin-2-il)acetonitrilo. LC-MS m/z: 482 [M+23].
Ejemplo 55
Ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico
Figure imgf000063_0003
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 52 al reemplazar el hidrocloruro de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9 ,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina por hidrocloruro de (R)-1-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(p-tolil)etanamina. LC-MS m/z: 500 [M+23].
Ejemplo 56
Ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000063_0004
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 36 al reemplazar el 2-(piridin-2-il)acetonitrilo por 2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)acetonitrilo. LC-MS m/z: 532 [M+23].
Ejemplo 57
Ácido (R)-(1-(((3 -(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico
Figure imgf000064_0001
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 35 al reemplazar la (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina por hidrocloruro de (R)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(p-tolil)etanamina. LC-MS m/z: 478 [M+23].
Ejemplo 58
Ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(((3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000064_0002
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 52 al reemplazar el hidrocloruro de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9 ,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina por hidrocloruro de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina. LC-MS m/z: 526 [M+23].
Ejemplo 59
Ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(pirimidin-4-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000064_0003
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 36 al reemplazar el 2-(piridin-2-il)acetonitrilo por 2-(pirimidin-4-il)acetonitrilo. LC-MS m/z: 465 [M+23].
Ejemplo 60
Ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(pirimidin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000064_0004
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 36 al reemplazar el 2-(piridin-2-il)acetonitrilo por 2-(pirimidin-2-il)acetonitrilo. LC-MS m/z: 465 [M+23].
Ejemplo 61
Ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3 -(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetil)ureido)-2-feniletil)bo rónico
Figure imgf000065_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml se puso tetrahidrofurano (50 ml). Esto fue seguido por la adición de n-BuLi (20 ml, 3 eq.) gota a gota con agitación a -78 °C. Se añadió a esto una solución de N-[2-(3-bromofenil)etil]carbamato de terc-butilo (5 g, 16,66 mmol, 1 eq.) en tetrahidrofurano (75 ml) gota a gota con agitación a -78°C. La solución resultante se agitó durante 20 min a -78°C. Se añadió a la mezcla N,N-dimetilformamida (20 ml) gota a gota con agitación a -78 °C. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 2 h adicionales a ta. La reacción se desactivó mediante NH4Cl (ac. 250 ml), a continuación se extrajo mediante acetato de etilo (100 ml x 3). La fase orgánica se secó mediante Na2SÜ4 anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con éter de petróleo: acetato de etilo (4:1). Se obtuvo N-[2-(3-formilfenil)etil]carbamato de terc-butilo en 2,35 g (57%) como un aceite amarillo.
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se pusieron N-[2-(3-formilfenil)etil]carbamato de terc-butilo (1 g, 4,01 mmol, 1 eq.), etanol (40 ml), CH3COONH4 (1,55 g, 20,11 mmol, 5 eq.) y 2-ciano-N,N-dietilacetamida (563 mg, 4,02 mmol, 1 eq.). La solución resultante se agitó durante 4 h a 85°C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml). La mezcla resultante se lavó con agua (50 ml) y cloruro sódico (50 ml). La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (1:2). Esto daba como resultado 1,2 g (81%) de N-(2-[3-[2-ciano-2-(dietilcarbamoil)et-1-en-1-il]fenil]etil)carbamato de terc-butilo como un aceite amarillo.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se pusieron N-(2-[3-[2-ciano-2-(dietilcarbamoil)et-1-en-1-il]fenil]etil)carbamato de terc-butilo (500 mg, 1,35 mmol, 1 eq.), diclorometano (5 ml), ácido acético (2,5 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El valor del pH de la solución se ajustó hasta 9 con bicarbonato sódico (solución saturada). La solución resultante se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo vacío. Esto daba como resultado 340 mg (93%) de 3-[3-(2-aminoetil)fenil]-2-ciano-N,N-dietilprop-2-enamida como un aceite amarillo.
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml se pusieron una solución de 3-[3-(2-aminoetil)fenil]-2-ciano-N,N-dietilprop-2-enamida (340 mg, 1,25 mmol, 1 eq.) en diclorometano (5 ml) y DIEA (324 mg, 2,51 mmol, 2 eq.). Esto estuvo seguido por la adición de carbonato de ditriclorometilo (371 mg, 1,25 mmol, 1 eq.) en varios lotes a 0-5 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. Esto daba como resultado 372 mg (en bruto) de 2-ciano-N,N-dietil-3-[3-(2-isocianatoetil)fenil]prop-2-enamida como un aceite amarillo.
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se pusieron una solución de 2-ciano-N,N-dietil-3-[3-(2-isocianatoetil)fenil]prop-2-enamida (372 mg, 1,25 mmol, 1,00 eq.) en diclorometano (5 ml), DIEA (324 mg, 2,51 mmol, 2,00 eq.) e hidrocloruro de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina (421 mg, 1,25 mmol, 1,00 eq.). La solución resultante se agitó durante aproximadamente 16 h a ta. A continuación, la reacción se desactivó mediante la adición de agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (20 ml x 2). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa. Esto daba como resultado 120 mg (16%) de 2-ciano-N,N-dietil-3-[3-[2-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)etil]fenil]prop-2-enamida como un sólido blanco después de la liofilización.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se pusieron una solución de 2-ciano-N,N-dietil-3-[3-[2-([[(1 R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)etil]fenil]prop-2-enamida (120 mg, 0,20 mmol, 1 eq.) en metanol:hexano (3:3 ml), HCl 1 N (4 ml, 20 eq.) y ácido (2-metilpropil)borónico (62 mg, 0,61 mmol, 3 eq.). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La capa de hexano se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (20 ml), a continuación se secó con liofilización. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa. Esto daba como resultado 45,7 mg (46%) de ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenetil)ureido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco después de la liofilización. LC-MS m/z: 445.
Ejemplo 62
Ácido (R)-(1 -(3-(3 -(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenetil)ureido)-2-feniletil)bo rónico
Figure imgf000066_0001
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 61 al reemplazar la 2-ciano-N,N-dietilacetamida por 2-(piridin-2-il)acetonitrilo. LC-MS m/z: 423 [M-17].
Ejemplo 63
Ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(piracin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000066_0002
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 36 al reemplazar el 2-(piridin-2-il)acetonitrilo por 2-(piracin-2-il)acetonitrilo. LC-MS m/z: 465 [M+23].
Ejemplo 64
Ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(etil(isopropil)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000066_0003
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 17 al reemplazar la dimetilamina por N-etilpropan-2-amina. LC-MS m/z: 500 [M+23].
Ejemplo 65
Ácido ((R)-1 -(((3-(2-ciano-3-((3R,5R)-3,5-dimetilmorfolino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000066_0004
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 17 al reemplazar la dimetilamina por (3R,5R)-3,5-dimetilmorfolina. LC-MS m/z: 528 [M+23].
Ejemplo 66
Ácido (R)-(1-(2-(7-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)acetamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000067_0001
A una solución de hidrocloruro de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (500 mg, 1,5 mmol) y DIPEA (387 mg, 3 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota cloruro de 2-cloroacetilo (169 mg, 1,5 mmol) a 0°C. La reacción resultante se agitó durante 2 h a ta, a continuación se desactivó con agua (5 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del epígrafe como una goma parda (300 mg, 53 %).
A una solución de 7-bromo-3,4-dihidroisoquinolino-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (2 g, 6,4 mmol) en THF anhidro (80 ml) a -78°C bajo una atmósfera inerte de nitrógeno se añadió gota a gota n-butil-litio (solución 2,4 M en hexanos, 5,6 ml, 13,4 mmol). La reacción se agitó a la misma temperatura durante 20 min. Se añadió gota a gota a -78°C N,N-dimetilformamida (0,98 g, 12,8 mmol) y se agitó a la misma temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción se desactivó con una solución saturada de cloruro amónico y la porción acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (1,2 g, 71 %).
Una solución de 7-formil-3,4-dihidroisoquinolino-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo (1,2 g, 4,6 mmol) y HCl (2 ml, 4 M en dioxano) en DCM (2 ml) se agitó a ta durante 2 h, a continuación se concentró al vacío. El residuo se ajustó hasta pH = 8 con solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (400 mg, 54%).
Una mezcla de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-7-carbaldehído (300 mg, 1,86 mmol), 2-(piridin-2-il)acetonitrilo (219 mg, 1,86 mmol) y acetato amónico (716 mg, 9,3 mmol) en metanol (10 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta ta, la mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con agua (15 ml), seguido por salmuera (15 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (150 mg, 31%) que se usó en la siguiente etapa directamente.
Una mezcla de 2-(piridin-2-il)-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)acrilonitrilo (100 mg, 0,38 mmol), 2-cloro-N-((R)-2-fenil-1 -((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)acetamida (129 mg, 0,38 mmol), K2CO3 (105 mg, 0,76 mmol) y NaI (57 mg, 0,38 mmol) en CH3CN (10 ml) se agitó a 80°C durante 2 h. Se enfrió y se concentró. Se añadieron al residuo agua (10 ml) y EtOAc (10 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (160 mg, 70 %).
A una solución de 2-(7-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)acetamida (160 mg, 0,27 mmol) en MeOH (5 ml) se añadieron hexano (5 ml) y HCl 1 N (1,5 ml), seguido por ácido isobutilborónico (81 mg, 0,8 mmol). Después de agitar a ta durante 3 h y que la LCMS sugiriera que la reacción había finalizado, la capa de hexano se descartó, la capa de metanol se diluyó con agua (10 ml) y se criosecó directamente para dar un producto en bruto, este producto en bruto se purificó adicionalmente con una columna de Al2O3 neutra (Metanol/DCM = 0 - 20% como eluyente) para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (23 mg, 19%). LCMS: 467 [M+1]. Ejemplo 67
Ácido ((1 R)-1 -(((3-(3-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000068_0001
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 17 al reemplazar la dimetilamina por hidrocloruro de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano. LC-MS m/z: 526 [M+23].
Ejemplo 68
Ácido ((R)-1 -(((3-(2-ciano-3-((3S,5S)-3,5-dimetilmorfolino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000068_0002
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 17 al reemplazar la dimetilamina por (3S,5S)-3,5-dimetilmorfolina. LC-MS m/z: 528 [M+23].
Ejemplo 69
Ácido (R)-(1 -(((3-(3-(terc-butil(etil)amino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000068_0003
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 17 al reemplazar la dimetilamina por N-etil-2-metilpropan-2-amina. LC-MS m/z: 514 [M+23].
Ejemplo 70
Ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000069_0001
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 17 al reemplazar la dimetilamina por N-etil-tetrahidro-2H-piran-4-amina. LC-Ms m/z: 502 [M-17].
Ejemplo 71
Ácido (R)-(1 -(((3-(3-(terc-butil(metil)amino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000069_0002
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 17 al reemplazar la dimetilamina por N-etil-2-metilpropan-2-amina. LC-MS m/z: 500 [M+23].
Ejemplo 72
Ácido (R)-(1 -(((3-(3-(bis(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000069_0003
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 17 al reemplazar la dimetilamina por bis(tetrahidro-2H-piran-4-il)amina. LC-MS m/z: 598 [M+23].
Ejemplo 73
Ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)vinil)fenetil)ureido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000069_0004
Esquema sintético
Figure imgf000070_0001
A una solución de 2-(3-bromofenil)etanamina (6 g, 30 mmol) en metanol (50 ml) se añadió (Boc)2Ü (6,62 g, 30,6 mmol) lentamente a ta. La mezcla se agitó a ta durante 2 h, a continuación se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en THF anhidro (30 ml), a continuación se añadió gota a gota a una solución de n-BuLi (31,5 ml, 2,4 M en hexanos, 75 mmol) en THF (120 ml) a -78°C. Después, la reacción se agitó a baja temperatura durante 1 h, se añadió gota a gota a la mezcla a -78°C DMF anhidra (21,9 g, 300 mmol). La mezcla resultante se agitó a baja temperatura durante 1,5 h, a continuación se desactivó con NH4Cl acuoso (240 ml). La capa de THF se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (80 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice usando un gradiente de 5%-10% de EtOAc en hexanos como eluyente para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo claro (5,7 g, 76%).
Una mezcla de 3-formilfenetilcarbamato de terc-butilo (1 g, 4 mmol), 2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)acetonitrilo (0,7 g, 3,76 mmol) y acetato amónico (1,54 g, 20 mmol) en etanol (30 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta ta, la mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (20 ml) y salmuera (15 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó a través de cromatografía en sílice y un gradiente de 10%-60% de EtOAc en hexanos para proporcionar 3-(2-ciano-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)vinil)fenetilcarbamato de terc-butilo como un sólido amarillo (0,6 g, 36 %).
A una mezcla de 3-(2-ciano-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)vinil)fenetilcarbamato de terc-butilo (0,42 g, 1 mmol) en HCl / dioxano (4 M, 5 ml) se añadió MeOH (2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h, a continuación se concentró hasta sequedad a alto vacío para proporcionar hidrocloruro de 3-(3-(2-aminoetil)fenil)-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)acrilonitrilo (455 mg, 100%) .
Se añadió gota a gota carbonato de bis(triclorometilo) (356 mg, 1,2 mmol) en DCM (2 ml) a una solución en agitación de hidrocloruro de (R)-2-fenil-1 -((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (671 mg, 2 mmol) y DIPEA (1,04 g, 8,0 mmol) en DCM (6 ml) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 h a 0°C. Esta solución resultante se añadió gota a gota a una solución bien agitada de hidrocloruro de 3-(3-(2-aminoetil)fenil)-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)acrilonitrilo (455 mg, 1 mmol) y DIPEA (1,04 g, 8,0 mmol) en DCM (4 ml) a 0°C. La reacción se agitó a ta durante 1 h, a continuación se diluyó con DCM (25 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (240 mg, 37 %).
A una solución de 1 -(3-(2-ciano-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)vinil)fenetil)-3-((R)-2-fenil-1 -((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)urea (240 mg, 0,374 mmol) en MeOH (6 ml) se añadieron hexanos (6 ml) y HCl 1 N (1,2 ml), seguido por ácido isobutilbórico (114 mg, 1,12 mmol). Después de agitarse a ta durante 3 h y que la TLC sugiriera que la reacción había finalizado, la capa de hexanos se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (20 ml), a continuación se secó con liofilización para dar un producto en bruto que se purificó adicionalmente mediante una columna de Al2O3 neutra (Metanol/DCM = 0 - 10% como eluyente) para proporcionar ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)vinil)fenetil)ureido)-2-feniletil)borónico como un sólido blancuzco (100,2 mg, 53 %). LCMS: 491 [M-17].
Ejemplos 74 y 75
Ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(diisopropilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000071_0001
Los compuestos del epígrafe como probables regioisómeros (E y Z; no asignados) se prepararon como en el ejemplo 17 al reemplazar la dimetilamina por diisopropilamina. lC-MS m/z: 514 [M+23].
Ejemplo 76
Ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)-5-(hidroximetil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000071_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se pusieron (3,5-dibromofenil)metanol (2 g, 7,52 mmol, 1,00 eq.), dioxano (40 ml), agua (4 ml), 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,2 g, 7,79 mmol, 1,00 eq.), Pd(PPh3)4 (900 mg, 0,78 mmol, 0,10 eq.), carbonato potásico (3,1 g, 22,43 mmol, 3,00 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 noche a 100°C. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con 100 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano. Esto daba como resultado 1,1 g (69%) de (3-bromo-5-etenilfenil)metanol como un aceite amarillo.
Figure imgf000071_0003
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se pusieron (3-bromo-5-etenilfenil)metanol (1,4 g, 6,57 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (30 ml), TBSCl (2 g, 13,33 mmol, 2,00 eq.), imidazol (1,8 g, 26,47 mmol, 4,00 eq.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. La solución resultante se diluyó con 100 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 1x100 ml de bicarbonato sódico en solución saturada. La mezcla resultante se lavó con 1x100 ml de salmuera saturada. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se separó mediante TLC preparativa con PE. Esto daba como resultado 1,3 g (60%) de [(3-bromo-5-etenilfenil)metoxi](tercbutil)dimetilsilano como un aceite amarillo.
Figure imgf000071_0004
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml se pusieron [(3-bromo-5-etenilfenil)metoxi](tercbutil)dimetilsilano (1,3 g, 3,97 mmol, 1,00 eq.), tetrahidrofurano (40 ml). Esto fue seguido por la adición de 9-BBN 0,5 M (47,6 ml, 6,00 eq.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 4 h a 25°C. Se añadió a esto hidróxido sódico (55,5 ml, 14,00 eq.) gota a gota con agitación a 0°C. Se añadió a la mezcla H2O2 (30%) (13,8 ml, 40,00 eq.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. Esto fue seguido por la adición de Na2S2O3 en solución saturada (156 ml) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. La solución resultante se extrajo con 3x200 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3x200 ml de salmuera saturada. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de desarrollo rápido con las siguientes condiciones (CombiFlash): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, CH3CN;
Detector, UV 220 nm. Esto daba como resultado 0,96 g (70%) de 2-(3-bromo-5-[[(terc-butildimetilsilil) oxi]metil]fenil)etan-1-ol como un aceite incoloro.
Figure imgf000072_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml se pusieron tetrahidrofurano (20 ml), n-BuLi (2,2 ml, 2,00 eq.).
Esto fue seguido por la adición de 2-(3-bromo-5-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]fenil)etan-1-ol (960 mg, 2,78 mmol, 1,00 eq.) agitando a -78°C. La solución resultante se agitó durante 20 min. a -78°C. Se añadió a esto N,N-dimetilformamida (3,3 ml) gota a gota con agitación a -78°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a -78°C. A continuación, la reacción se desactivó mediante la adición de 100 ml de NH4Cl en solución saturada. La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3x100 ml de salmuera saturada. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo vacío.
El residuo se separó mediante TLC preparativa con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto daba como resultado 270 mg (33%) de 3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-5-(2-hidroxietil)benzaldehído como un aceite amarillo.
Figure imgf000072_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se pusieron 3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi] metil]-5-(2-hidroxietil)benzaldehído (270 mg, 0,92 mmol, 1,00 eq.), 2-(piridin-2-il)acetonitrilo (108,4 mg, 0,92 mmol, 1,00 eq.), CH3COONH4 (353,6 mg, 4,59 mmol, 5,00 eq.), metanol (4 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a 60°C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con 100 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo vacío. El residuo se separó mediante TLC preparativa con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1).
Esto daba como resultado 240 mg (66%) de 3-(3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-5-(2-hidroxietil)fenil)-2-(piridin-2-il)prop-2-enonitrilo como un aceite amarillo.
Figure imgf000072_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se pusieron 3-(3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-5 -(2-hidroxietil)fenil)-2-(piridin-2-il)prop-2-enonitrilo (220 mg, 0,56 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (3 ml), DIPEA (216,1 mg, 1,68 mmol, 3,00 eq.). Esto fue seguido por la adición de una solución de carbonato de ditriclorometilo en DCM (82,1 mg, 0,28 mmol, 0,50 eq.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 3 h a 0°C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. Esto daba como resultado 254,6 mg (100%) de cloroformiato de 2-(3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-5-[2-ciano-2-(piridin-2-il)et-1 -en-1 -il]fenil)etilo como un aceite amarillo. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000072_0004
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se pusieron hidrocloruro de (1 R)-2-fenil-1 -[(1 S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (168,4 mg, 0,50 mmol, 0,90 eq.), DIPEA (129,7 mg, 1,01 mmol, 1,80 eq.), diclorometano (3 ml). Esto fue seguido por la adición de cloroformiato de 2-(3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-5-[2-ciano-2-(piridin-2-il)et-1 -en-1-il]fenil)etilo (254,6 mg, 0,56 mmol, 1,00 eq.) agitando a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1,5 h a 25°C. La solución resultante se diluyó con 100 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 3x100 ml de salmuera saturada. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se separó mediante TLC preparativa con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto daba como resultado 220 mg (55%) de N-[(1 R)-2-fenil-2-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de 2-(3-[[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil]-5-[2-ciano-2-(piridin-2-il)et-1-en-1-il]fenil)etilo como un aceite amarillo.
Figure imgf000073_0001
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se pusieron N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de 2-(3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-5-[2-ciano-2-(piridin-2-il)et-1 -en-1 -il]fenil)etilo (220 mg, 0,31 mmol, 1,00 eq.), TBAF 1 M (6,4 ml). La solución resultante se agitó durante 60 min. a 25°C. La solución resultante se diluyó con 100 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x100 ml de NH4Cl en solución saturada. La mezcla resultante se lavó con 1 x100 ml de salmuera saturada. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19* 150mm, 5um; fase móvil, agua (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) y ACN (56,0% de ACN hasta 87,0% en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto daba como resultado 110 mg (59%) de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de 2-[3-[2-ciano-2-(piridin-2-il)et-1 -en-1 -il]-5-(hidroximetil)fenil]etilo como un sólido blanco después de la liofilización.
Figure imgf000073_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se pusieron N-[(1 R)-2-fenil-1 -[(1 S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de 2-[3-[2-ciano-2-(piridin-2-il)et-1 -en-1 -il]-5-(hidroximetil)fenil]etilo (90 mg, 0,15 mmol, 1,00 eq.), ácido (2-metilpropil)borónico (44 mg, 0,43 mmol, 2,90 eq.), hexano (3,9 ml), metanol (3,9 ml), en cloruro de hidrógeno (2,98 ml, 20,00 eq.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. La mezcla resultante se lavó con 3x10 ml de hexano. La capa de metanol se diluyó con 100 ml de agua, a continuación se secó con liofilización para dar un producto en bruto que se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19* 150mm, 5um; fase móvil, agua (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) y ACN (30,0% de ACN hasta 47,0% en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto daba como resultado 47 mg (67%) de ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)-5-(hidroximetil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco después de la liofilización. LC-MS m/z: 454 [M-17].
Ejemplo 77
Ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenetil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borónico
Figure imgf000074_0001
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 61 al reemplazar la (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina por hidrocloruro de (r)-1-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(p-tolil)etanamina. LC-MS m/z: 437 [M-17].
Ejemplo 78
Ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(5-cianopiridin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000074_0002
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 36 al reemplazar el 2-(piridin-2-il)acetonitrilo por 2-(piracin-2-il)acetonitrilo. LC-MS m/z: 489 [M+23]. Se puede elaborar 2-(piridin-2-il)acetonitrilo con 2-(piracin-2-il)acetonitrilo en dos etapas con el procedimiento siguiente: 1. A una suspensión de NaH (850 mg, 21,25 mmol, dispersión en aceite al 60%) en DMSO seco (40 ml) se añadió cianoacetato de t-butilo (3 g, 21,25 mmol) a ta durante 2 horas. Se añadió 6-bromonicotinonitrilo (2 g, 10,63 mmol) a la mezcla resultante, la mezcla se agitó a 120°C durante 3 h. Después del enfriamiento, la mezcla se vertió en solución saturada de cloruro amónico, los precipitados resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua para dar los compuestos del epígrafe como un sólido pardo (2,6 g, en bruto); 2. A una solución de 2-ciano-2-(5-cianopiridin-2-il)acetato de terc-butilo (2,6 g, 10,69 mmol) en tolueno (50 ml) se añadió TsOH (920,25 mg, 5,34 mmol). La solución resultante se agitó bajo reflujo durante 6 h. Después de enfriar, el disolvente se retiró. El residuo se purificó a través de cromatografía en sílice y un gradiente de 0-10% de MeOH en DCM para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (1,2 g, 80%).
Ejemplo 79
Ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(3,3-dimetilmorfolino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000074_0003
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 17 al reemplazar la dimetilamina por 3,3-dimetilmorfolina. LC-MS m/z: 528 [M+23].
Ejemplo 80
Ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)vinil)fenetil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borónico
Figure imgf000074_0004
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 73 al reemplazar el hidrocloruro de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina por hidrocloruro de (R)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(p-tolil)etanamina. LC-MS m/z: 505 [M-17].
Ejemplo 81
Ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico
Figure imgf000075_0001
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 56 al reemplazar el hidrocloruro de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina por hidrocloruro de (R)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(p-tolil)etanamina. lC-MS m/z: 546 [M+23].
Ejemplo 82
Ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetil)ureido)-2-(p-tolil)etil)bo rónico
Figure imgf000075_0002
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 61 al reemplazar el hidrocloruro de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina por hidrocloruro de (R)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(p-tolil)etanamina. lC-MS m/z: 459 [M-17].
Ejemplo 83
Ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(pirimidin-2-il)vinil)fenetil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borónico
Figure imgf000075_0003
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 77 al reemplazar el 2-(piridin-2-il)acetonitrilo por 2-(pirimidin-2-il)acetonitrilo. LC-MS m/z: 438 [M-17].
Ejemplo 84
Ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-2-(1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)bo rónico
Figure imgf000075_0004
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 36 al reemplazar el 2-(piridin-2-il)acetonitrilo por 2-(1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)acetonitrilo. LC-MS m/z: 455 [M-17].
El 2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)acetonitrilo se puede elaborar en dos etapas con el procedimiento siguiente: 1. A una suspensión de NaH (387 mg, 9,68 mmol, dispersión en aceite al 60%) en DMSO seco (20 ml) a ta se añadió cianoacetato de t-butilo (1,37 g, 9,68 mmol), después de agitar durante 2 h, se añadió 6-cloro-3-metilpirimidin-4(3H)-ona (700 mg, 4,84 mmol) a la mezcla resultante, la mezcla se agitó a 120°C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla se vertió en una solución saturada de cloruro amónico, los precipitados resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua para dar los compuestos del epígrafe como un sólido pardo (650 mg, 54%); 2. A una solución de 2-ciano-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)acetato de terc-butilo (650 mg, 2,61 mmol) en tolueno (20 ml) se añadió TsOH (225 mg, 1,30 mmol). La solución resultante se agitó bajo reflujo 6 h. Después de enfriar, el disolvente se retiró. El residuo se purificó a través de cromatografía en sílice y un gradiente de 0 -10% de MeOH en DCM para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (200 mg, 51 %). Ejemplo 85
Ácido ((R)-1 -(((3-(2-ciano-3-((3R,5R)-3,5-dimetilmorfolino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(ptolil)etil)borónico
Figure imgf000076_0001
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 65 al reemplazar el hidrocloruro de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina por hidrocloruro de (R)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(p-tolil)etanamina. lC-MS m/z: 542 [M+23].
Ejemplo 86
Ácido (R)-(2-(4-clorofenil)-1 -(((3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000076_0002
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 52 al reemplazar el hidrocloruro de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina por hidrocloruro de (R)-2-(4-clorofenil)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etanamina. LC-MS m/z: 520 [M+23].
Ejemplo 87
Ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(pirimidin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico
Figure imgf000076_0003
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 60 al reemplazar el hidrocloruro de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina por hidrocloruro de (R)-1-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(p-tolil)etanamina. LC-MS m/z: 479 [M+23].
Ejemplo 88
Ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(ptolil)etil)borónico
Figure imgf000077_0001
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 70 al reemplazar el hidrocloruro de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina por hidrocloruro de (R)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(p-tolil)etanamina. LC-MS m/z: 556 [M+23].
Ejemplo 89
Ácido ((1 R)-1 -(((3-(3-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(ptolil)etil)borónico
Figure imgf000077_0002
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 67 al reemplazar el hidrocloruro de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina por hidrocloruro de (R)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(p-tolil)etanamina. lC-MS m/z: 500 [M-17].
Ejemplo 90
Ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(etil(metil)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000077_0003
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 17 al reemplazar la dimetilamina por N-metiletanamina. LC-MS m/z: 472 [M+23].
Ejemplo 91
Ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000077_0004
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 17 al reemplazar la dimetilamina por N-metiletanamina. LC-MS m/z: 486 [M-17].
Ejemplo 92
Ácido ((R)-1 -(((3-(2-ciano-3-((3S,5S)-3,5-dimetilmorfolino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(ptolil)etil)borónico
Figure imgf000078_0001
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 68 al reemplazar el hidrocloruro de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina por hidrocloruro de (R)-1-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(p-tolil)etanamina. LC-MS m/z: 542 [M+23].
Ejemplo 93
Ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(((3-(2-ciano-3-(3,3-dimetilmorfolino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000078_0002
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 79 al reemplazar el hidrocloruro de (R)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(p-tolil)etanamina por hidrocloruro de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina. LC-MS m/z: 568 [M+23].
Ejemplo 94
Ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(3-(2-ciano-2-(pirimidin-2-il)vinil)fenetil)ureido)etil)borónico
Figure imgf000078_0003
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 83 al reemplazar el hidrocloruro de (R)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(p-tolil)etanamina por hidrocloruro de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina. LC-MS m/z: 489 [M+23].
Ejemplo 95
Ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(((3-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000078_0004
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 88 al reemplazar el hidrocloruro de (R)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(p-tolil)etanamina por hidrocloruro de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina. LC-MS m/z: 556 [M+23].
Ejemplo 96
Ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(3-(3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetil)ureido)etil)borónico
Figure imgf000079_0001
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 61 al reemplazar el hidrocloruro de (R)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(p-tolil)etanamina por hidrocloruro de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina. lC-MS m/z: 459 [M-17].
Ejemplo 97
Ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(((3-ciano-5-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000079_0002
A una solución de 2-(3,5-dibromofenil)etan-1-ol (5 g, 17,9 mmol) e imidazol (1,46 g, 21,4 mmol) en DCM (50 ml) se añadió gota a gota TBSCl (3,2 g, 21,4 mmol) en DCM (50 ml) a ta. La reacción se agitó a ta durante 1 h. A continuación, se desactivó con agua (50 ml) y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (6 g, 85%).
A una mezcla de terc-butil(3,5-dibromofenetoxi)dimetilsilano (3 g, 7,61 mmol) en THF (30 ml) se añadió gota a gota n-BuLi (3,17 ml, 7,61 mmol) a -78°C. La reacción se agitó a -78°C durante 30 min. La DMF (0,56 g, 7,61 mmol) se añadió y se agitó a -78°C durante 2 h. A continuación, se desactivó con una solución saturada de cloruro amónico y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc / PE = 2 / 3 como eluyente) para proporcionar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (1,5 g, 58%).
Una mezcla de 3-bromo-5-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)benzaldehído (2 g, 5,83 mmol), CuCN (2,61 g, 29 mmol) y Nal (44 mg, 0,29 mmol) en NMP (20 ml) se agitó a 160°C durante 24 h. Se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Metanol/DCM = 0 - 10% como eluyente) para proporcionar el compuesto del epígrafe como una goma amarilla (420 mg, 37%).
Una mezcla de 3-formil-5-(2-hidroxietil)benzamida (420 mg, 2,17 mmol) y PdCl2 (19 mg, 0,108 mmol) en acetonitrilo (2 ml) y agua (2 ml) se agitó a ta durante 12 h. Se concentró. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc:PE = 5:1 como eluyente) para proporcionar el compuesto del epígrafe como una goma amarilla (250 mg, 66%).
Una mezcla de 3-formil-5-(2-hidroxietil)benzonitrilo (315 mg, 1,8 mmol), 2-ciano-N,N-dietilacetamida (252 mg, 1,8 mmol) y acetato amónico (693 mg, 9 mmol) en metanol (10 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 4 h. Se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del epígrafe como una goma amarilla (210 mg, 49 %).
Se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (209 mg, 0,706 mmol) en DCM (4 ml) a una solución agitada de 2-ciano-3-(3-ciano-5-(2-hidroxietil)fenil)-N,N-dietilacrilamida (210 mg, 0,706 mmol) y DIPEA (546 mg, 0,424 mmol) en DCM (10 ml) a 0°C, la reacción resultante se agitó durante 1 h a 0°C antes del uso en la siguiente etapa.
La solución de reacción se añadió gota a gota a una solución bien agitada de hidrocloruro de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1 -((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1 -amina (265 mg, 0,706 mmol) y DIPEA (182 mg, 1,41 mmol) en DCM (10 ml) a 0°C. La reacción se agitó a ta durante 1 h, a continuación se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (70 mg, 15%).
A una solución de ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5,7a-tetrametilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de 3-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetilo (70 mg, 0,106 mmol) en MeOH (2 ml) se añadieron hexano (2 ml) y HCl 1 N (1 ml), seguido por ácido isobutilbórico (32 mg, 0,317 mmol). Después de agitar a ta durante 3 h y que la TLC sugiriera que la reacción había finalizado, la capa de hexano se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (10 ml), a continuación se secó con una liofilizadora, para dar un producto en bruto que se purificó adicionalmente mediante una columna de Al2O3 neutra (Metanol/DCM = 0 - 10% como eluyente) para proporcionar ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1-(((3-ciano-5-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico como un sólido blanco (33 mg, 57 %). LC-MS m/z: 511 [M-17].
Ejemplo 98
Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1 -(((3-(2-ciano-3-((3R,5R)-3,5-dimetilmorfolino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000080_0001
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 85 al reemplazar el hidrocloruro de (R)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(p-tolil)etanamina por hidrocloruro de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina. LC-MS m/z: 568 [M+23].
Ejemplo 99
Ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000081_0001
A la solución de 3-(2-hidroxietil)benzaldehído (2000,00 mg, 13,32 mmol), DCM (50 ml), imidazol (1088,05 mg, 15,98 mmol) se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (3010,99 mg, 19,98 mmol). El resultado se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con agua (50 ml) y DCM (50 ml), a continuación se secó con MgSO4. El producto en bruto concentrado se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de EtOAc/Hex, 400 ml) para obtener 3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]benzaldehído (2379 mg, 8,99 mmol) con 67,5% de rendimiento como un aceite transparente. LC-MS m/z: 280 [M+16].
A la solución de 3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]benzaldehído (1223,00 mg, 4,62 mmol), tolueno (2,5 ml), trietilamina (1,95 ml, 13,87 mmol) se añadió 2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)acetonitrilo (874,91 mg, 8,09 mmol). La mezcla resultante se sometió a microondas a 150 grados durante 3 h. La LCMS mostraba algo de producto y todavía tenía algo de materia prima remanente. La mezcla de reacción se trató con agua (50 ml) y DCM (50 ml x 2). La capa orgánica se trató con salmuera y se secó con MgSO4. El producto en bruto concentrado se purificó mediante HPLC preparativa en Shimadzu para obtener 3-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]fenil]-2-(1,2,4-triazol-1 -il)prop-2-enonitrilo (120,00 mg) con 7,3% de rendimiento. LC-Ms m/z: 355[M+1].
A la solución de 3-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]fenil]-2-(1,2,4-triazol-1 -il)prop-2-enonitrilo (108,0 mg, 0,30 mmol), THF (2,5 ml) se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio 1 M en THF (0,53 ml, 0,53 mmol). El resultado se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se trató con agua (30 ml) y dCm (30 ml x 2). La capa orgánica se trató con salmuera y se secó con MgSO4. El producto en bruto concentrado se purificó mediante TLC preparativa con 10% de MeOH/DCM para obtener 3-[3-(2-hidroxietil)fenil]-2-(1,2,4-triazol-1-il)prop-2-enonitrilo (63 mg) con 86,1% de rendimiento. LC-MS m/z: 241[M+1].
A la solución de 3-[3-(2-hidroxietil)fenil]-2-(1,2,4-triazol-1-il)prop-2-enonitrilo (63,0 mg, 0,260 mol), trietilamina (26,53 mg, 0,26 mmol), THF (1 ml) se añadió carbonato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-ilo) (0,34 ml, 0,34 mmol). El resultado se agitó a ta durante 30 minutos. La reacción se completó mediante TLC y LCMS de comprobación. La mezcla de reacción se trató con agua (2 ml) y DCM (5 ml) y la capa orgánica se secó con MgSO4. El producto en bruto concentrado se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc) y se recogió (2,5-dioxopirrolidin-1-il)carbonato de 2-[3-[2-ciano-2-(1,2,4-triazol-1-il)vinil]fenil]etilo (63,0 mg) con 63,0% de rendimiento como una espuma después de alto vacío. lC-MS m/z: 382[M+1].
A la solución de (2,5-dioxopirrolidin-1-il)carbonato de 2-[3-[2-ciano-2-(1,2,4-triazol-1-il)vinil]fenil]etilo (42,0 mg, 0,11 mmol), trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmol), DCM (1 ml) se añadió hidrocloruro de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (0,14 ml, 0,1400 mmol). El resultado se agitó a ta durante 5 minutos. La mezcla se concentró y se sometió a TLC preparativa (30% de EtOAc/Hex) para obtener N [(1 R)-2-fenil-1 -[(26S,27S,28R,33S)-32,32,33-trimetil-40,41 -dioxa-1 -boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]]decan-1 -il]etil]carbamato de 2-[3-[2-ciano-2-(1,2,4-triazol-1-il)vinil]fenil]etilo (22,0 mg) con 35,3% de rendimiento. LC-MS m/z: 564 [M-1].
A la solución de N-[(1R)-2-fenil-1-[(26S,27S,28R,33S)-32,32,33-trimetil-40,41-dioxa-1-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]]decan-1-il]etil]carbamato de 2-[3-[2-ciano-2-(1,2,4-triazol-1-il)vinil]fenil]etilo (22,0 mg, 0,04 mmol), en HCl (0,5 ml), metanol (0,5 ml), hexano (0,5 ml) se añadió ácido isobutilborónico (5,16 mg, 0,05 mmol) . El resultado se agitó a ta durante 30 minutos. La mezcla se concentró y se preparó mediante óxido de aluminio (12% de MeOH/DCM). La fracción preparada se recogió y se liofilizó para obtener ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico (7,0 mg) con 41,7% de rendimiento. LC-MS m/z: 414 [M-17].
Ejemplo 100
Ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(3-(3-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetil)ureido)etil)borónico
Figure imgf000082_0001
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 96 al reemplazar la dietilamina por N-etil-tetrahidro-2H-piran-4-amina. LC-Ms m/z: 541 [M-17].
Ejemplo 101
Ácido (R)-(1 -(((3-ciano-5-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico
Figure imgf000082_0002
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 97 al reemplazar el hidrocloruro de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina por hidrocloruro de (R)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(p-tolil)etanamina. LC-MS m/z: 485 [M-17].
Ejemplo 102
Ácido (R)-(1 -(((3-ciano-5-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)bo rónico
Figure imgf000082_0003
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 97 al reemplazar la dietilamina por N-etil-tetrahidro-2H-piran-4-amina y el hidrocloruro de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina por hidrocloruro de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina. LC-MS m/z: 527 [M-17].
Ejemplo 103
Ácido (R)-(1 -(((3-ciano-5-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico
Figure imgf000083_0001
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 97 al reemplazar la dietilamina por N-etil-tetrahidro-2H-piran-4-amina y el hidrocloruro de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina por hidrocloruro de (R)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(p-tolil)etanamina. LC-MS m/z: 541 [M-17].
Ejemplo 104
Ácido (R)-(1 -(((3-ciano-5-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000083_0002
El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 97 al reemplazar el hidrocloruro de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1 -((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1 -amina por hidrocloruro de (1 R)-2-fenil-1 -[(i S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1 -amina. LC-MS m/z: 541 [M-17].
Ejemplo 105
Ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(2-(7-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)acetamido)etil)borónico
Figure imgf000083_0003
Figure imgf000084_0001
A una solución de hidrocloruro de ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (500 mg, 1,33 mmol) y DiPEA (343 mg, 2,66 mmol) en DCM (10 ml) se añadió gota a gota cloruro de 2-cloroacetilo (150 mg, 1,33 mmol) a 0°C. La reacción resultante se agitó durante 2 h a ta, a continuación se desactivó con agua (5 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar 310 mg de N-((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)-2-cloroacetamida como una goma parda
Una mezcla de 7-formil-3,4-dihidroisoquinolino-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (220 mg, 0,842 mmol), 2-ciano-N-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (165 mg, 0,842 mmol) y acetato amónico (325 mg, 4,21 mmol) en metanol (5 ml) se agitó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta ta, la mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con agua (5 ml), seguido por salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 320 mg de 7-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1-en-1-il)-3,4-dihidroisoquinolino-2(1H)-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo que se usó en la siguiente etapa directamente.
Una solución de 7-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-3,4-dihidroisoquinolino-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo (320 mg, 0,728 mmol) y HCl (2 ml, 4 M en dioxano) en DCM (2 ml) se agitó a ta durante 2 h, a continuación se concentró para proporcionar 260 mg de hidrocloruro de 2-ciano-N-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)acrilamida como un sólido incoloro que se usó directamente en la siguiente etapa.
Una mezcla de hidrocloruro de 2-ciano-N-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)acrilamida (100 mg, 0,266 mmol), N-((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)-2-cloroacetamida (110 mg, 0,266 mmol), K2CO3 (74 mg, 0,532 mmol) y Nal (40 mg, 0,266 mmol) en CH3CN (5 ml) se agitó a 80°C durante 2 h. La mezcla se enfrió y se concentró al vacío. Se añadieron al residuo agua (10 ml) y EtOAc (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 90 mg de 3-(2-(2-(((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)-2-oxoetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-ciano-N-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acrilamida como un sólido amarillo.
A una solución de 3-(2-(2-(((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)-2-oxoetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-ciano-N-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acrilamida (90 mg, 0,125 mmol) en MeOH (2 ml) se añadieron hexano (2 ml) y HCl 1 N (1 ml), seguido por ácido isobutilborónico (38 mg, 0,376 mmol). Después de agitar a ta durante 3 h, la capa de hexano se descartó, la capa de metanol se diluyó con agua (10 ml) y se criosecó directamente para dar un producto en bruto, que se purificó con una columna de Al2O3 neutra (Metanol/DCM = 0 - 20% como eluyente) para proporcionar 23 mg de ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1-(2-(7-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1-en-1-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)acetamido)etil)borónico como un sólido amarillo. LC-MS m/z: 585 [M+1].
Ejemplo 106
Ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico
Figure imgf000085_0001
Una mezcla de n-butil-litio (solución 2,4 M en hexanos, 8,0 ml, 19,6 mmol) en THF anhidro (20 ml) se enfrió hasta -78°C. A esta mezcla de reacción, se añadió gota a gota a -78°C N123-B160033-070-1 (1,0 g, 4,97 mmol) en THF (15 ml) y se agitó a la misma temperatura durante 20 min. Se añadió gota a gota a -78°C N,N-dimetilformamida (6 ml) y se agitó a la misma temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción se desactivó con una solución saturada de cloruro amónico y la porción acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo:hexanos 2:3 como eluyente para proporcionar el compuesto deseado. Aceite incoloro (580 mg, 78%).
A un vial de microondas de 50 ml con 3-(2-hidroxietil)benzaldehído (620 mg, 4,13 mmol), 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)acetonitrilo (892,60 mg, 8,26 mmol) en tolueno (8 ml) se añadió DIPEA (2,67 g, 20,64 mmol) y se agitó a 150°C en un microondas. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido con DCM/MeOH para proporcionar el compuesto del epígrafe como un aceite (500 mg, 50%).
Se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (284,08 mg, 0,96 mmol) en DCM (2 ml) a una solución agitada de 3-(3-(2-hidroxietil)fenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)acrilonitrilo (230 mg, 0,96 mmol) y DIPEA (618,62 mg, 4,79 mmol) en DCM (10 ml) a 0°C, la reacción resultante se agitó durante 1 h a 0°C antes del uso en la siguiente etapa.
La solución de reacción se añadió gota a gota a una solución bien agitada de hidrocloruro de (R)-3-fenil-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-1-amina (284,14 mg, 0,96 mmol) y DIPEA (370,16 mg, 2,86 mmol) en DCM (5 ml) a 0°C. La reacción se agitó a ta durante 1 h, a continuación se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (18 mg, 4%). LC-MS m/z: 428 [M-17].
Ejemplo 107
Ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)vinil)fenetil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borónico
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Una mezcla de 3-formilfenetilcarbamato de terc-butilo (1 g, 4 mmol), 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)acetonitrilo (434 mg, 4 mmol) y DBU (610 mg, 4 mmol) en THF anhidro (10 ml) se agitó a ta durante 4 h. La mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó a través de cromatografía en sílice y un gradiente de 10%-60% de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (500 mg, 36 %).
Una mezcla de (3-(2-ciano-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)vinil)fenetil)carbamato de terc-butilo (500 mg, 1,47 mmol) y HCl/dioxano (4 M, 4 ml) en DCM (4 ml) se agitó a ta durante 2 h, a continuación se concentró hasta sequedad a alto vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (388 mg, 96%).
Una solución de carbonato de bis(triclorometilo) (154 mg, 0,518 mmol) en DCM (0,6 ml) se añadió gota a gota a una solución en agitación de hidrocloruro de (R)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(p-tolil)etan-1-amina (220 mg, 0,74 mmol) y DIPEA (573 mg, 4,44 mmol) en DCM (6 ml) a 0°C. La mezcla se agitó durante 1 h a 0°C. Esta solución resultante se añadió gota a gota a una solución bien agitada de hidrocloruro de 3-(3-(2-aminoetil)fenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1 -il)acrilonitrilo (204 mg, 0,74 mmol) y DIPEA (573 mg, 4,44 mmol) en DCM (6 ml) a 0°C. La reacción se agitó a ta durante 1 h, a continuación se vertió en agua (20 ml) y salmuera (20 ml), los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (110 mg, 29%).
A una solución de (R)-1-(3-(2-ciano-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)vinil)fenetil)-3-(2-(4-metilciclohexa-1,3-dien-1-il)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)urea (110 mg, 0,209 mmol) en MeOH (2 ml) se añadieron hexanos (2 ml) y en HCl (1 ml). Después de agitarse a ta durante 3 h y que la LCMS sugiriera que la reacción había finalizado, la capa de hexanos se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (10 ml), a continuación se secó con liofilización para dar un producto en bruto que se purificó mediante una columna de Al2O3 neutra (Metanol/DCM = 0 - 20% como eluyente) para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (28 mg, 30 %). LC-MS m/z: 428 [M-17].
Ejemplo 108
Ácido (R)-(1 -(2-(7-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)acetamido)-2-(ptolil)etil)borónico
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A una solución de hidrocloruro de (R)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(p-tolil)etan-1-amina (650 mg, 2.18 mmol) y DIPEA (564 mg, 4,37 mmol) en DCM (10 ml) se añadió gota a gota cloruro de 2-cloroacetilo (247 mg, 2.18 mmol) a 0°C. La reacción resultante se agitó durante 2 h a ta, a continuación se desactivó con agua (5 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar 180 mg de (R)-2-cloro-N-(1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(ptolil)etil)acetamida como una goma parda.
Una mezcla de 7-formil-3,4-dihidroisoquinolino-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (1 g, 3,83 mmol), 2-ciano-N,N-dietilacetamida (536 mg, 3,83 mmol) y acetato amónico (1,47 g, 19,13 mmol) en metanol (10 ml) se agitó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta ta, la mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo se diluyó con EtOAc (40 ml), se lavó con agua (40 ml), seguido por salmuera (40 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar 800 mg de 7-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1-en-1-il)-3,4-dihidroisoquinolino-2(1H)-carboxilato de terc-butilo como una goma amarilla
Una solución de 7-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1-en-1-il)-3,4-dihidroisoquinolino-2(1H)-carboxilato de tercbutilo (800 mg, 2,09 mmol) y HCl (5 ml, 4 M en dioxano) en DCM (5 ml) se agitó a ta durante 2 h, a continuación se concentró para proporcionar 600 mg de hidrocloruro de 2-ciano-N,N-dietil-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)acrilamida como un sólido incoloro que se usó directamente en la siguiente etapa.
Una mezcla de hidrocloruro de 2-ciano-N,N-dietil-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)acrilamida (300 mg, 0,938 mmol), (R)-2-cloro-N-(1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(p-tolil)etil)acetamida (317 mg, 0,938 mmol), K2CO3 (259 mg, 1,88 mmol) y NaI (141 mg, 0,938 mmol) en CH3CN (5 ml) se agitó a 80°C durante 2 h. Se enfrió y se concentró. Se añadieron al residuo agua (5 ml) y EtOAc (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó con una columna de Al2O3 neutra (Metanol/DCM = 0 - 20% como eluyente) para proporcionar 80 mg de (R)-2-ciano-N,N-dietil-3-(2-(2-oxo-2-((1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(ptolil)etil)amino)etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)acrilamida como un sólido amarillo.
A una solución de (R)-2-ciano-N,N-dietil-3-(2-(2-oxo-2-((1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(ptolil)etil)amino)etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)acrilamida (80 mg, 0,137 mmol) en MeOH (2 ml) se añadieron hexano (2 ml) y HCl 1 N (1 ml). Después de agitar a ta durante 3 h, la capa de hexano se descartó y la capa de metanol se diluyó con agua (20 ml) y se criosecó directamente. Este producto en bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice (metanol como eluyente) para proporcionar 7 mg de ácido (R)-(1-(2-(7-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)acetamido)-2-(p-tolil)etil)borónico como un sólido amarillo. LC-MS m/z: 503,3 [M+1].
Ejemplo 109
Ácido (R)-(1 -(2-(7-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)acetamido)-2-feniletil)borónico
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El compuesto del epígrafe se preparó como en el ejemplo 108 al reemplazar el hidrocloruro de (R)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(p-tolil)etan-1-amina por hidrocloruro de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina. LC-mS m/z: 489,3 [M+1].
Una lista de los compuestos que pueden ser útiles como inhibidores del proteasoma se proporciona en la Tabla 1 posteriormente:
Ejemplos Biológicos
Ejemplo 1
Ensayos de actividad enzimática del inmunoproteasoma y el proteasoma constitutivo
Un ensayo del proteasoma basado en Caliper (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA) se usó para medir la inhibición de la subunidad LMP7/B5i del inmunoproteasoma, la subunidad LPM2/pli del inmunoproteasoma y la unidad P5c del proteasoma constitutivo para un compuesto de Fórmula (I). Para LMP7 y P5c, diluciones en serie de compuestos de prueba se incubaron bien con inmunoproteasoma o bien con proteasoma constitutivo recombinantes humanos (enzima 0,3 nM) y un sustrato peptídico marcado con carboxifluoresceína (FAM) FAM-TYETFKSIMKKSPF-NH2 (1 pM) a ta durante 3 h. A continuación, la reacción se terminó con un tampón que contenía el inhibidor conocido del proteasoma carfilzomib en una concentración de 5 uM. Para LMP2, diluciones en serie de compuestos de prueba se incubaron con inmunoproteasoma-proteasoma recombinante humano (enzima 0,3 nM) y un sustrato peptídico marcado con carboxifluoresceína (FAM) FAM-GLTNIKTEEISEVNLDAEFRK-NH2 (1 pM) a ta durante 2 h. A continuación, la reacción se terminó con un tampón que contenía el inhibidor conocido del proteasoma ixazomib en una concentración de 6,7 uM. El tampón de reacción era Hepes 20 mM pH 7,4, 0,01% de albúmina sérica bovina, 0,015% de SDS, EDTA 0,5 mM, 1% de DMSO. El producto de la reacción de escisión del péptido se cuantificó en un Caliper LabChip 3000. El porcentaje de inhibición se calculó para cada dilución de compuesto y se calculó la concentración que producía 50% de inhibición. Este valor se presenta como la CI50. Los valores de CI50 para un número representativo de compuestos se proporcionan posteriormente.
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Ejemplo 2
Inhibición de células con actividad proteasómica
Los efectos celulares de un compuesto descrito en el presente documento sobre el inmunoproteasoma se determinaron al medir la inhibición de la actividad proteasómica en células usando el reactivo celular Proteasome-Glo™ (Promega, Madison WI). El ensayo Proteasome-Glo™ contiene un sustrato proteasómico luminogénico específico en un tampón optimizado para la permeabilización celular, la actividad proteasómica y la actividad de luciferasa. Para la actividad de tipo quimotripsina (LMP7 y p5c), el sustrato peptídico es Suc-LLVY-aminoluciferina (Succinil-leucina-leucina-valina-tirosina-aminoluciferina). La escisión del sustrato por el proteasoma da como resultado una señal luminiscente que es proporcional a la actividad proteasómica. Se usaron la línea celular THP-1 (una línea celular de leucemia monocítica enriquecida en inmunoproteasoma), la línea celular HT-29 (una línea celular de adenocarcinoma colorrectal enriquecida en proteasoma constitutivo) y células mononucleares de sangre periférica (PBMC) humanas primarias para evaluar la actividad proteasómica. Las células se sembraron en una placa de 96 pocillos en 10.000 células por pocillo en medio con alto contenido de glucosa RPMI 1640 con 10% de suero bovino fetal (FBS). Se añadieron diluciones de compuestos a las células partiendo de una concentración de 5 uM y disminuyendo en diluciones triples. La concentración final de DMSO era 1%. El intervalo de concentración se ajustó según fuera necesario para compuestos de diferentes potencias. Las células tratadas con compuestos se incubaron durante 2 h a 37°C en CO2 al 5%. Al final del período de incubación de 2 horas, las células se transfirieron a placas de ensayo blancas de 384 pocillos. Se añadieron 20 ul del reactivo Proteasome-Glo™ a cada pocillo y se incubaron durante 10 minutos a ta. La placa se leyó en el instrumento Analyst HT (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) usando el modo de luminiscencia. El porcentaje de inhibición de actividad se representó como una función del logaritmo de la concentración de compuesto. La IC50 se calculó a continuación para cada compuesto usando el programa Prism de GraphPad Software Inc. (San Diego, CA).
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Ejemplo 3
Producción de IL-2 en PBMC humanas estimuladas con anti-CD3 y anti-CD28
Células mononucleares de sangre periférica (PBMC) aisladas de sangre entera humana se preincubaron con o sin los compuestos de prueba en RPMI 1640 10% de suero bovino fetal a 37°C durante 30 min. Las PBMC se estimularon con 2,5 ug/ml de anti-CD3 unido a la placa y 1 ug/ml de anti-CD28 soluble y el sobrenadante se recogió para el ensayo de IL2 AlphaLISA. La producción de IL-2 se midió como recuentos de señales de AlphaLISA (Perkin Elmer) usando el lector de placas Envision. Se obtuvo sangre humana de un voluntario sano a través del Stanford Blood Center. La sangre se recogió mediante venopunción en tubos con heparina sódica. La sangre se estratificó sobre Ficoll-Histopaque en un tubo cónico de 50 ml y se centrifugó a 2000 rpm durante 20 minutos a ta. Las células mononucleares se recogieron en tubos cónicos de 50 ml, se reunieron y se diluyeron con IX PBS para llevar el volumen final hasta 50 ml en cada tubo. Las células se aglomeraron a 1500 rpm durante 5 minutos y las células se lavaron dos veces. Las células se contaron en Vi-Cell usando azul de tripano para determinar el número y la viabilidad de las células. A continuación, las PBMC se resuspendieron en RPMI 1640 con 10% de suero bovino fetal a una concentración 1 x 106 células/ml.
Una placa de poliestireno de 96 pocillos se revistió con 2,5 pg/ml de anti-CD3 en PBS durante la noche a 4°C. Los pocillos de la columna uno se revistieron con PBS solo para los controles no estimulados. Los compuestos de prueba se disolvieron en 10 mM en DMSO al 100% y se prepararon diluciones en serie 1:3 de los compuestos en DMSO. Los compuestos se diluyeron adicionalmente en RPMI con 10% de medio de suero bovino fetal para hacer el DMSO final 0,2% en una placa de polipropileno de 96 pocillos. Para tratar las PBMC con compuestos, se cultivaron 100 ul de 1x105 células en una placa de polipropileno de 96 pocillos. A continuación, se añadieron 8 ul de cada compuesto diluido en los correspondientes pocillos por duplicado y se añadieron 8 ul de medio con 2,5% de DMSO a los pocillos de control. Las placas se incubaron en una incubadora a 37°C durante 30 min. Las placas revestidas con anti-CD3 se lavaron con PBS dos veces. Se añadieron 92 ul de medio que contenía 1 ug/ml de anti-CD28 a todos los pocillos excepto los controles no estimulados. En los pocillos no estimulados, se añadieron 92 ul de medio. Las placas se incubaron durante a la noche 37°C, incubadora CO2 al 5%.
Al día siguiente, se retiraron 150 ul de sobrenadante de cada pocillo para el ensayo de IL2 AlphaLISA. Según el protocolo del fabricante (Perkin Elmer), se prepararon tampón IX, patrones de IL2 (10 conc.), 2,5X mezcla de aceptor más cuentas biotiniladas, 2X cuentas de donante de estreptavidina. A cada pocillo, se añadieron 2,5 ul de patrones o muestras y a continuación se añadieron 10 ul de 2,5X cuentas a cada pocillo. La placa se selló con un sellador de placas de aluminio y se incubó a temperatura ambiente en un agitador durante 1 h. Se añadieron 12,5 ul de cuentas donantes de estreptavidina a cada pocillo en una habitación oscura. La placa se selló con sellador de placas de aluminio y se incubó a temperatura ambiente en un agitador durante 30 min. La placa se leyó en un lector de placas Envision.
La CI50 para cada compuesto se determinó a partir de una curva de respuesta a la dosis de diez puntos para todos los compuestos, probándose cada dosis en pocillos por duplicado. La CI50 representa la concentración de un compuesto que muestra 50% de inhibición de la producción de IL-2 en respuesta a PBMC estimuladas con anti-CD3+anti-CD28 con compuesto hasta 50% de aquella en pocillos de control sin compuestos, y se calculó usando un programa de ajuste de curvas (Graphpad Prism, San Diego, CA).
Ejemplo 4
Recuperación de la actividad enzimática tras la diálisis
El ensayo de diálisis se realizó para determinar si un compuesto se une reversiblemente o irreversiblemente al inmunoproteasoma dando de ese modo como resultado una inhibición reversible o irreversible de la actividad proteasómica. Los compuestos que exhiben un modo irreversible de unión no demostraran una vuelta significativa de la actividad enzimática después de una diálisis intensiva. La recuperación parcial o completa de la actividad proteasómica durante períodos prolongados durante la diálisis es indicativa de cinética de disociación lenta debido a la formación de una unión covalente reversible. Para los compuestos rápidamente reversibles, debe observarse una recuperación completa de la actividad proteasómica tras la diálisis.
Una solución que contiene inmunoproteasoma se incubó con un compuesto descrito en el presente documento (compuesto de prueba) o (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4-metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2-il)amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolino-acetamido)-4-fenilbutanamido)-pentanamida (compuesto de referencia), un inhibidor covalente irreversible del inmunoproteasoma que se dirige a la treonina catalítica de las subunidades del inmunoproteasoma (véase Kuhn, D. J., y cols. 2007. Potent activity of carfilzomib, a novel, irreversible inhibitor of the ubiquitin-proteasome pathway, against preclinical models of multiple myeloma. Blood, 110(9), 3281-3290). Después de la preincubación, la solución que contenía inmunoproteasoma y el compuesto de prueba o el compuesto de referencia se dializó a ta en un tampón de Hepes 50 mM pH 7,5, 0,1% de albúmina sérica bovina, cloruro magnésico 5 mM, ditiotreitol 1 mM y 0,01% de Triton X-100 durante 1 día, 2 días y 3 días con un cambio del tampón de diálisis dos veces al día. Después de la diálisis, la actividad enzimática se midió usando el ensayo de la actividad proteasómica basado en Caliper (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA). El nivel de actividad de la solución con compuesto de prueba o referencia se comparó con muestras de control (es decir, solución de proteasoma sin inhibidor) también dializadas 1 día, 2 días y 3 días con un cambio de tampón de diálisis dos veces al día.
Ejemplo 5
Durabilidad de unión en células
La durabilidad de unión de inhibidores del proteasoma se evaluó en células usando ensayos de reposo farmacológico y el estuche de ensayo del reactivo Proteasome-Glo™. Se incubaron células THP-1, células HT-29 o PBMC con una serie de dilución de 8 veces de inhibidor durante 2 h. Después de 2 h de incubación, las células se lavaron usando 3 ocasiones de centrifugación seguido por resuspensión en medio de cultivo. Después del reposo farmacológico del inhibidor, las células se devolvieron al cultivo bien durante 30 minutos, bien durante 4 h o bien durante 18 h. A continuación, las células se transfirieron a placas blancas de 384 pocillos y se añadieron 20 ul de reactivo Proteasome-Glo™ a cada pocillo durante 10 minutos. A continuación, las placas se leyeron en un lector de placas Analyst HT usando el modo de luminiscencia. El porcentaje de inhibición de actividad se representó como una función del logaritmo de la concentración de compuesto. La IC50 se calculó a continuación para cada compuesto usando el programa Prism de GraphPad.
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Ejemplo 6
Durabilidad bioquímica de la unión
La durabilidad de unión de inhibidores del proteasoma se evaluó en células usando proteasoma constitutivo e inmunoproteasoma purificado y un ensayo de ocupación de sitios activos basado en ELISA llamado Pro-CISE. Aquí, la ocupación de un compuesto de prueba dentro del sitio activo se mide de un modo dependiente del tiempo al bloquear la unión de una sonda de alta afinidad al proteasoma. Se utiliza un tampón de Tris-HCl 20 mM pH 8, EDTA 0,5 mM, 0,03% de SDS para las etapas iniciales. Se incuba compuesto de prueba 200 nM con proteasoma 60 nM durante 1 h a ta para facilitar la unión del compuesto. A continuación, la mezcla se diluye 50 veces, y se añade una alta concentración de sonda de unión activa al proteasoma (PABP) biotinilada 5 uM (Véase Kirk y cols. Meth Mol Biol 1172:114 (2014)) a 1, 3, 6 y 24 h después de la dilución. La sonda se unirá irreversiblemente a cualesquiera sitios del proteasoma que se hagan disponibles después de la disociación de la molécula de prueba, proporcionando una lectura de la durabilidad del compuesto de prueba. Las etapas de ELISA del procedimiento utilizan un tampón de solución salina tamponada con fosfato, 1% de albúmina sérica bovina, 0,1% de Tween-20. Placas de ELISA revestidas con estreptavidina se prebloquean con tampón de ELISA, el tampón se retira y se añade lo siguiente: 20 ul de tampón de ELISA, 70 ul de HCl de guanidina 8 M en Tris HCl 20 mM pH 8,0 con EDTA 0,5 mM, y 10 ul de muestras de proteasoma tratado con PABP. La mezcla se incuba durante 1 h a ta. Las placas se lavan, se incuban con anticuerpo primario inmunitario o constitutivo selectivo para la subunidad durante la noche a 4°C, se lavan, se incuban con anticuerpo secundario durante 2 h a ta, se lavan y se detectan usando la solución de SuperSignal ELISA Pico Kit y la luminiscencia se detecta en un Envision de Perkin Elmer. El % de ocupación en cada momento se determina mediante la normalización hasta condiciones sin compuesto de prueba (señal máxima) o sin proteasoma (señal mínima) y la semivida (t1/2) de disociación del compuesto se determina ajustando el transcurso del tiempo a una disminución exponencial monofásica.
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La divulgación precedente se ha descrito con algún detalle a modo de ilustración y ejemplo, con fines de claridad y comprensión. Será obvio para un experto en la técnica que se pueden poner en práctica cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, se ha de entender que la descripción anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I):
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y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:
Y es -OR2, -N(R')R2 o un grupo de fórmula
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A1 es hidrógeno, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o -S(=O)2-alquilo, donde dicho alquilo de dicho -S(=O)2-alquilo está opcionalmente sustituido;
R' es H o alquilo opcionalmente sustituido;
cada R1 es H o alquilo opcionalmente sustituido;
cada R2 es independientemente un grupo de fórmula (a) o (b):
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Het
(b)
donde:
cada X es independientemente -alquil-, -alquil-cicloalquil-, -alquil-aril-, -alquil-heteroaril-, -alquil-heterociclil-, -alquilheterociclenil-, -alquil-O-alquil-, -alquil-O-cicloalquil-, -alquil-O-aril-, -alquil-O-heteroaril-, -alquil-O-heterociclil-, -alquil-O-heterociclenil-, -alquil-N(R)-alquil-, -alquil-N(R)-cicloalquil-, -alquil-N(R)-aril-, -alquil-N(R)-heteroaril-, -alquil-N(R)-heterociclil-, -alquil-N(R)-heterociclenil-, -alquil-O-alquil-cicloalquil-, -alquil-O-alquil-aril-, -alquil-O-alquil-heteroaril-, -alquil-O-alquil-heterociclil-, -alquil-O-alquil-heterociclenil-, -alquil-N(R)-alquil-cicloalquil-, -alquil-N(R)-alquil-aril-, -alquil-N(R)-alquil-heteroaril-, -alquil-N(R)-alquil-heterociclil-, -alquil-N(R)-alquil-heterociclenil-, -cicloalquil-aril-, -heterociclil-alquil-, -heterociclil-cicloalquil-, -heterociclil-aril-, -hete rociclil-heteroaril-, -hete rociclil-heterociclil-, -heterociclil-heterociclenil-, -O-alquil-, -O-cicloalquil-, -O-aril-, -O-heteroaril-, -O-heterociclil-, -O-heterociclenil-, -N(R)-alquil-, -N(R)-cicloalquil-, -N(R)-aril-, -N(R)-heteroaril-, -N(R)-heterociclil-, -N(R)-heterociclenil-, -O-alquil-cicloalquil-, -O-alquil-aril-, -O-alquil-heteroaril-, - O-alquil-heterociclil-, -O-alquil-heterociclenil-, -N(R)-alquil-cicloalquil-, -N(R)-alquil-aril-, - N(R)-alquil-heteroaril-, -N(R)-alquil-heterociclil-, -N(R)-alquil-heterociclenil-, -aril-aril- o
Figure imgf000096_0001
donde cada presencia de alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo y heterociclenilo está opcionalmente sustituida;
el anillo A con el átomo de nitrógeno de anillo mostrado es un heterociclilo de cinco a seis miembros opcionalmente sustituido que está benzocondensado como se muestra, donde dicho anillo A benzocondensado está opcionalmente sustituido;
X1 es -C(=O)- o -S(=O)2-;
R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R7 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o
R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que se muestran unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclenilo opcionalmente sustituido;
Het es un arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido;
Rb1 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
Rb2 y Rb3 son independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; o
Rb2 y Rb3 junto con el átomo de boro al que se muestran unidos forman un éster borónico cíclico que tiene de 2 a 20 carbonos, y opcionalmente que contiene uno o dos heteroátomos cíclicos adicionales elegidos de N, O y S; y m y n son independientemente 0 o 1.
2. Un compuesto de Fórmula (I'):
Figure imgf000096_0002
y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:
Y es -OR2, -N(R')R2, o un grupo de fórmula
Figure imgf000096_0003
A1 es hidrógeno, hidroxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o -S(=O)2-alquilo, donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo y la porción "alquílica" de dicho -S(=O)2-alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos independientemente de halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, -NH2 , -NH(alquilo), -N(alquilo)2 , heterociclilo, arilo y heteroarilo ;
R' es H o alquilo;
cada R1 es H o alquilo;
cada R2 es independientemente un grupo de fórmula (a) o (b):
Figure imgf000097_0001
donde:
cada X es independientemente -alquil-aril-, -alquil-O-aril- o
Figure imgf000097_0002
donde la porción "arílica" de cada uno de dichos -alquil-aril- y -alquil-O-aril- está opcionalmente independientemente sustituida con 1-2 sustituyentes elegidos de halo, alcoxi, hidroxialquilo y ciano;
el anillo A con el átomo de nitrógeno mostrado es un heterociclilo de cinco a seis miembros que está benzocondensado como se muestra;
X1 es -C(=O)- o -S(=O)2-;
R6 es hidrógeno, alquilo o heterociclilo;
R7 es alquilo que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos de halo y alcoxi; heterociclilo; o arilo; o
R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que se muestran unidos forman un heterociclilo que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos de alquilo y heterociclilo;
Het es un heteroarilo que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos de halo, haloalquilo, alcoxi y ciano;
Rb1 es alquilo que está opcionalmente sustituido con un arilo o heteroarilo, donde cada uno de dichos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos de halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, -NH2 , -NH(alquilo) y -N(alquilo)2 ;
Rb2 y Rb3 son independientemente hidrógeno; y
m y n son independientemente 0 o 1.
3. El compuesto y/o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 o 2, donde Y es
Figure imgf000098_0001
4. El compuesto y/o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 o 2, donde Y es OR2 o Y es -N(R')R2.
5. El compuesto y/o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 3, donde m y n son cada uno 0 o donde m y n son cada uno 1, o donde m es 0 y n es 1, preferiblemente donde A1 es H.
6. El compuesto y/o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 5, donde A1 es alquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente independientemente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos independientemente de halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, -NH2 , -NH(alquilo), -N(alquilo)2 , heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
7. El compuesto y/o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 6, donde A1 es alquilo, que está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes halo, o donde dicho alquilo opcionalmente sustituido de A1 es -CH2CF3 ; o donde dicho A1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos de halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, -NH2 , -NH(alquilo), -N(alquilo)2 , heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido o donde dicho arilo opcionalmente sustituido de A1 es 2,5-diclorofenilo y dicho heteroarilo opcionalmente sustituido de A1 es 2-piracinilo.
8. El compuesto y/o la sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde R2 es un grupo de fórmula (a).
9. El compuesto y/o la sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde R2 es un grupo de fórmula (b).
10. El compuesto y/o la sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde cada X es independientemente -alquil-O-aril-, -alquil-aril-, -alquil-O-alquil-aril-, -alquil-O-heteroaril-, -alquil-heteroaril-, -alquil-O-alquil-heteroaril-, -alquil-N(R)-aril-, -alquil-N(R)-alquil-aril-, -alquil-N(R)-heteroaril-, -alquil-N(R)-alquilheteroaril-, -O-alquil-aril-, -O-alquil-heteroaril-, -N(R)-alquil-aril-, - cicloalquil-aril-, -heterociclil-aril-, -aril-aril-, -alquilheterociclil-, -alquil-heterociclenil- o
Figure imgf000098_0002
donde cada presencia de alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo y heterociclenilo está opcionalmente sustituida y dicho anillo A benzocondensado está opcionalmente sustituido.
11. El compuesto y/o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 10, donde X es -(CH2)1-2-O-fenil-
Figure imgf000098_0003
-(CH2)1-2-fenilo, -(CH2)1-2-O-(CH2)1-2-fenil-, -(CH2>1-2-O-piridil-, -(CH2)1-2-N(R)-fenil-, -N(R)-(CH2)1-2-fenil-, -O-(CH2)1-2-fenil-, -ciclopropil-fenil-,
Figure imgf000099_0001
-fenil-fenil-, -(CH2) i -2-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil-; donde cada fenilo de X está opcionalmente independientemente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos de alquilo, halo, ciano, haloalquilo y alcoxi;
o donde dicho X es
Figure imgf000099_0002
o donde X es -alquil-aril-, donde dicho arilo es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos de alquilo, halo, ciano, haloalquilo y alcoxi;
o donde X es -alquil-O-aril-, -alquil-aril- o -alquil-O-alquil-aril-, donde cada uno de dicho arilo es independientemente fenilo, que está opcionalmente independientemente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos de alquilo, halo, ciano, haloalquilo y alcoxi; donde dicha porción -alquil-O-, -alquil- o -alquil-O-alquil-, respectivamente, de dicho -alquil-O-fenil-, -alquil-fenil- o -alquil-O-alquil-fenil- y dicho
Figure imgf000099_0003
están en la posición 1,3 uno con respecto a otro en el anillo de fenilo,
o donde X es -alquil-O-aril-, -alquil-aril- o -alquil-O-alquil-aril-, donde cada uno de dicho arilo es independientemente fenilo, que está opcionalmente independientemente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos de alquilo, halo, ciano, haloalquilo, y alcoxi; donde dichas porciones -alquil-O-, -alquil- o -alquil-O-alquil-, respectivamente, de dichos -alquil-O-fenil-, -alquil-fenil- o -alquil-O-alquil-fenilo y dicho
Figure imgf000099_0004
están en la posición 1,3 uno con respecto a otro en el anillo de fenilo,
o donde X es -alquil-O-aril-, -alquil-aril- o -alquil-O-alquil-aril-, donde cada uno de dicho arilo es independientemente fenilo, que está opcionalmente independientemente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos de alquilo, halo, ciano, haloalquilo y alcoxi; donde dichas porciones -alquil-O-, -alquil- o -alquil-O-alquil-, respectivamente, de dichos -alquil-O-fenil-, -alquil-fenil- o -alquil-O-alquil-fenilo y dicho
^
Figure imgf000099_0005
CN
Het
están en la posición 1,3 uno con respecto a otro en el anillo de fenilo, y dicho Het es un anillo de heteroarilo de cinco a diez miembros, que está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos de halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, -NH2 , -NH(alquilo), -N(alquilo)2 y heterociclilo;
o donde X es -alquil-O-aril-, -alquil-aril- o -alquil-O-alquil-aril-, donde cada uno de dicho arilo es independientemente fenilo, que está opcionalmente independientemente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos de alquilo, halo, ciano, haloalquilo y alcoxi; donde dichas porciones -alquil-O-, -alquil- o -alquil-O-alquil-, respectivamente, de dichos -alquil-O-fenil-, -alquil-fenil- o -alquil-O-alquil-fenilo y dicho
Figure imgf000100_0001
Het
están en la posición 1,3 uno con respecto a otro en el anillo de fenilo, y dicho Het es piridinilo, fluororopiridinilo, metoxipiridinilo, trifluorometilpiridinilo, piracinilo, pirimidinilo, 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo, piradin-N-oxid-2-ilo, triazolilo o bencimidazolilo.
12. El compuesto y/o la sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y 10-11, donde X1 es -C(=O); R6 es hidrógeno, alquilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido; y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, o donde X1 es -C(=O); R6 es H, metilo, etilo, isopropilo o tetrahidropiranilo; y R7 es metilo, etilo, isopropilo, í-butilo, 2,2,2-trifluoroetilo, -CH2-C(CH3)2-O-CH3 , -(CH2)2-O-CH3 , -C(CH3)2CH2-O-CH3 , fenilo o tetrahidropiranilo; o donde R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que se muestran unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido; donde dicho heterociclilo opcionalmente sustituido es morfolinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, 3,3-dimetilmofolinilo, azetidinilo, azetidin-1-ilo, piperadinilo, piperacinilo, 4-metilpiperacin-1-ilo, -piperacinil-oxetanilo,
Figure imgf000100_0002
13. El compuesto y/o la sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde Rb1 es arilo o alquilo, donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con -O-arilo, -O-heteroarilo, -N(R)-arilo, -N(R)-heteroarilo, arilo, heterociclilo, heterociclenilo o un heteroarilo, donde cada uno de dicho sustituyente arilo, heteroarilo, heterociclilo y heterociclenilo de dicho alquilo de Rb1 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos de halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, ciano, -NH2 , -NH(alquilo), -N(alquilo)2 y heterociclilo, preferiblemente donde dicho alquilo opcionalmente sustituido de Rb1 es -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2-fenilo, -CH2CH2-fenilo, -CH2CH2-fenil-metilo, -CH2CH2-(dimetilfenilo), -CH2-fenil-metilo, -CH2-fenil-etilo, -CH2-fenil-Cl, -CH2-tiofenilo, -CH2-CH2-benzofuranilo, -CH2CH2-bencimidazolilo, -CH2CH2-dihidroindolilo, -CH2-benzofuranilo, -CH2-bencimidazolilo, -CH2-dihidroindolilo, -CH2-O-fenilo o -CH2-N(CH3)-fenilo.
14. El compuesto y/o la sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, donde Rb2 y Rb3 son H, o donde dicho éster borónico cíclico opcionalmente sustituido formado por Rb2 y Rb3 junto con el átomo de boro al que se muestran unidos se elige de:
Figure imgf000100_0003
15. El compuesto y/o la sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde el compuesto se elige de:
ácido (R)-(1 -(3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenil)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-(3-etilfenil)etil)borónico; ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-morfolino-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-oxo-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)prop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-3-fenilpropil)borónico; ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(isopropilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -(3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-3,3-dimetilbutil)borónico; ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)etil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(5 -(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-2-fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(4-metilpiperacin-1 -il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(metilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)-3-fenilpropil)borónico;
ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-3-(metil(fenil)amino)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)etil)borónico;
ácido (R)-(1 -(4-(3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenil)butanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(4-(3-(2-ciano-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)vinil)fenil)butanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(5-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-2-metoxifenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -(3-(5-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-2-fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1-(3-(5-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)-2-fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(3-(5-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)-2-metoxifenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(3-(3-(3-(azetidin-1-il)-2-ciano-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-3-(etilamino)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(4-(oxetan-3-il)piperacin-1 -il)-3-oxoprop-1 -en-1-il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(3-fluoropiridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-2-fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -(3-(2,6-dicloro-3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1-(3-(2,6-dicloro-3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)-2-fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-5-fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-4-fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)-4-fluorofenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-(2,4-dimetilfenil)etil)borónico; ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)-2-(2,4-dimetilfenil)etil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-((2-metoxietil)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-((1 -metoxi-2-metilpropan-2-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-((2-metoxi-2-metilpropil)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(2-((3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)bencil)oxi)acetamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(3-metoxipiridin-2-il)vinil)fenoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(2-(7-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)acetamido)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(2-(7-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)acetamido)etil)borónico;
ácido (R)-(1 -(2-(7-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)acetamido)-2-(ptolil)etil)borónico;
ácido (R)-(1 -(2-(7-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)acetamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-1-(3-(3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1-enil)fenoxi)propanamido)-2-feniletilborónico;
ácido (R)-1-(3-(3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1-enil)fenoxi)propanamido)-2-feniletilborónico;
ácido (R)-1-(3-(3-(2-ciano-3-morfolino-3-oxoprop-1-enil)fenoxi)propanamido)-2-feniletilborónico;
ácido (R)-1-(3-(3-(2-ciano-3-oxo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)prop-1-enil)fenoxi)propanamido)-2-feniletilborónico; ácido (R)-1-(3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1-enil)fenoxi)propanamido)-3-fenilpropilborónico; ácido (R)-1-(3-(3-(2-ciano-3-(isopropilamino)-3-oxoprop-1-enil)fenoxi)propanamido)-2-feniletilborónico;
ácido (R)-1-(3-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1-enil)fenoxi)propanamido)-3,3-dimetilbutilborónico; ácido (R)-1-((S)-4-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1-enil)fenil)-2-(2,5-diclorobenzamido)butanamido)-2-feniletilborónico;
ácido ((R)-1-((S)-4-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1-en-1-il)fenil)-2-(piracino-2-carboxamido)butanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1 -((R)-4-(3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1-il)fenil)-2-(2,5-diclorobenzamido)butanamido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-((((3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1-en-1-il)bencil)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -((((3-(3-(terc-butilamino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)bencil)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1-(((3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(((3-(2-ciano-3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(3-fluoropiridin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(((3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico; ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(pirimidin-4-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(pirimidin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(piracin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-3-(etil(isopropil)amino)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1 -(((3-(2-ciano-3-((3R,5R)-3,5-dimetilmorfolino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((1 R)-1-(((3-(3-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-ciano-3-oxoprop-1-en-1-il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1 -(((3-(2-ciano-3-((3S,5S)-3,5-dimetilmorfolino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(((3-(3-(terc-butil(etil)amino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(((3-(3-(terc-butil(metil)amino)-2-ciano-3-oxoprop-1-en-1-il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -(((3-(3-(bis(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-2-ciano-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(diisopropilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)-5-(hidroximetil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(5-cianopiridin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(3,3-dimetilmorfolino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-2-(1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1 -(((3-(2-ciano-3-((3R,5R)-3,5-dimetilmorfolino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(ptolil)etil)borónico;
ácido (R)-(2-(4-clorofenil)-1 -(((3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico; ácido (R)-(1-(((3-(2-ciano-2-(pirimidin-2-il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(ptolil)etil)borónico;
ácido ((1 R)-1-(((3-(3-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-ciano-3-oxoprop-1-en-1-il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(ptolil)etil)borónico;
ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(etil(metil)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-3-(metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1 -(((3-(2-ciano-3-((3S,5S)-3,5-dimetilmorfolino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(ptolil)etil)borónico;
ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(((3-(2-ciano-3-(3,3-dimetilmorfolino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(((3-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(((3-ciano-5-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1 -(((3-(2-ciano-3-((3R,5R)-3,5-dimetilmorfolino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(((3-ciano-5-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido (R)-(1 -(((3-ciano-5-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1 -(((3-ciano-5-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
ácido (R)-(1-(((3-ciano-5-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenetoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido (R)-(1 -(((3-(2-ciano-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)vinil)fenetoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetil)ureido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenetil)ureido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)vinil)fenetil)ureido)-2-feniletil)borónico;
ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(piridin-2-il)vinil)fenetil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borónico;
ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)vinil)fenetil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borónico;
ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borónico;
ácido (R)-(1-(3-(3-(2-ciano-2-(pirimidin-2-il)vinil)fenetil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borónico;
ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(3-(2-ciano-2-(pirimidin-2-il)vinil)fenetil)ureido)etil)borónico;
ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(3-(2-ciano-3-(dietilamino)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenetil)ureido)etil)borónico; ácido (R)-(2-(benzofuran-3-il)-1 -(3-(3-(2-ciano-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenetil)ureido)etil)borónico; y
ácido (R)-(1 -(3-(3-(2-ciano-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)vinil)fenetil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borónico;
uno de sus isómeros E o Z individual; y/o
una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos precedentes.
16. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso en la inhibición de la proteasa multifuncional grande 2 (LMP2) y/o la proteasa multifuncional grande 7 (LMP7).
18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso en el tratamiento de una enfermedad elegida de un trastorno autoinmunitario, un trastorno inflamatorio y un trastorno hematológico.
19. El compuesto para el uso según la reivindicación 18, donde la enfermedad se elige de lupus, artritis reumatoide, escleroderma, espondilitis anquilosante, distrofia muscular de Duchene (DMD), distrofia muscular de Becker (BMD), miopatías inflamatorias idiopáticas (IIMs), polimiositis, miositis esporádica por cuerpos de inclusión, dermatomiositis, miopatías necrotizantes mediadas inmunitariamente (IMNM), psoriasis, esclerosis múltiple, enteropatía inflamatoria, enfermedad de Behget, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome de Sjogren, bronquitis, conjuntivitis, pancreatitis, colecistitis, bronquiectasia, estenosis de la válvula aórtica, reestenosis, fibrosis, infección, isquemia, cardiovasculopatía, hepatitis, cirrosis, esteatohepatitis, inflamación hepática crónica, enfermedad de Alzheimer (AD), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, miositis por cuerpos de inclusión, miopatía miofibrilar, GVHD y mieloma múltiple.
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