ES2928760T3

ES2928760T3 - Dispositivo de medición no invasiva del nivel de glucosa en sangre

Info

Publication number: ES2928760T3
Application number: ES16764625T
Authority: ES
Inventors: Hiroaki Ishizawa; Shouhei Koyama
Original assignee: Shinshu University NUC
Current assignee: Shinshu University NUC
Priority date: 2015-03-13
Filing date: 2016-02-19
Publication date: 2022-11-22
Anticipated expiration: 2036-02-19
Also published as: CN107405114A; KR20170129705A; KR102410011B1; CN107405114B; EP3269305A4; EP3269305A1; KR20220084207A; WO2016147795A1; KR102433302B1; EP3269305B1; JPWO2016147795A1; US10426386B2; US20180008175A1; JP6544751B2

Abstract

Este dispositivo de medición del nivel de glucosa en sangre no invasivo (1) está provisto de: una unidad de medición de forma de onda de pulso (2) que tiene sensores FBG (4) para medir la aceleración de la forma de onda de pulso de un sujeto de prueba; y una unidad de procesamiento de datos (3) para calcular el nivel de glucosa en sangre del sujeto de prueba en el momento de la medición de la aceleración de la forma de onda del pulso, a partir de la información de la forma de onda de la aceleración medida de la forma de onda del pulso, sobre la base de un valor predeterminado relación de correlación. La relación de correlación es una curva estándar construida mediante la realización de un análisis de regresión PLS, utilizando el nivel de glucosa en sangre medido por un método no invasivo como variable objetivo y una aceleración de la forma de onda del pulso medida simultáneamente como variable explicativa. De este modo se puede lograr un dispositivo de medición del nivel de glucosa en sangre no invasivo capaz de medir el nivel de glucosa en sangre con aproximadamente la misma precisión de medición que un dispositivo de medición del nivel de glucosa en sangre invasivo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivo de medición no invasiva del nivel de glucosa en sangre

Campo técnico

La presente invención se refiere a un dispositivo de medición no invasiva del nivel de glucosa en sangre, en el que el nivel de glucosa en sangre de un sujeto de ensayo se mide mediante la utilización de la onda de pulso de aceleración en el sujeto de ensayo.

Antecedentes de la técnica

La medición del nivel de glucosa en sangre resulta esencial para prevenir y tratar la diabetes. La medición del propio nivel de glucosa en sangre (autocontrol de la glucosa en sangre (ACGS)) habitualmente se ha llevado a cabo mediante la extracción de sangre con una aguja y la medición del nivel de glucosa en sangre con un sensor de nivel de glucosa en sangre que utiliza el método del electrodo de oxígeno, etc. Dicho método de medición invasiva del nivel de glucosa en sangre es una carga psicológica para el sujeto de ensayo durante la extracción de la sangre. La carga económica por el desecho de las agujas, electrodos y otros materiales tampoco puede ignorarse, y estos materiales asimismo son una causa del incremento de los costes médicos.

Se han realizado avances en la investigación y desarrollo de métodos de medición no invasiva del nivel de glucosa en sangre para resolver los problemas de los métodos de medición invasiva del nivel de glucosa en sangre. Uno de dichos avances es que se han examinado métodos de medición no invasiva que utilizan el análisis espectroscópico. En la solicitud de patente japonesa JP 2012-191969 A, el presente inventor y otros han propuesto un dispositivo de medición de datos biológicos que mide los niveles de glucosa en sangre mediante el análisis espectroscópico. Además de las técnicas ópticas, se han propuesto sistemas que consideran las características de dinámica de fluidos de la sangre para medir los niveles de glucosa en la misma, aunque dichos sistemas no han sido aplicados en la práctica.

La solicitud de patente europea EP 1013218 A2 da a conocer un dispositivo para la medición no invasiva de la glucosa en sangre basada en la segunda derivada de los valores medidos de absorbancia ABS(A), derivados con respecto a la longitud de onda A. En particular, el documento EP 1013218 A2 da a conocer un método y un aparato para la medición del valor del azúcar en sangre. Los rayos del infrarrojo cercano, con longitudes de onda diferentes y próximas entre sí, se radian a partir de una fuente lumínica sobre una parte en medición de un cuerpo vivo en un estado en que el flujo sanguíneo de una vena en la parte que se está midiendo se detiene mediante la aplicación de una fuerza compresiva con un manguito, y se detectan simultáneamente las intensidades de los rayos de infrarrojo cercano transmitidos mediante la utilización de un fotodetector. En un circuito de procesamiento, el valor de segunda derivada de la absorbancia de los rayos de infrarrojo cercano por la parte que se está midiendo se calcula basándose en los valores detectados de esta manera de intensidad de luz transmitida, simultáneamente con respecto a las tres longitudes de onda. Se calcula la amplitud de la variación de las mismas dentro de un tiempo predeterminado y después se determina el valor del azúcar en sangre en el cuerpo vivo a partir de la amplitud de variación del valor de la segunda derivada de la absorbancia basándose en una curva de calibración.

La solicitud de patente internacional WO 2010/128500 A2 da a conocer un dispositivo para la medición no invasiva de la glucosa en sangre basándose en la correlación entre la glucosa en sangre y la velocidad de la onda del pulso.

Sumario de la invención

Problemas que debe resolver la invención

Los métodos de medición no invasiva del nivel de glucosa en sangre propuestos convencionalmente que utilizan técnicas ópticas, etc. en ocasiones no cumplen establemente con los requisitos prácticos de exactitud de las mediciones. Además, en muchos casos dichos métodos no cumplen con los requisitos prácticos en términos de costes de los equipos.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un dispositivo de medición no invasiva del nivel de glucosa en sangre en el que pueden medirse los niveles de glucosa en sangre sin utilizar el análisis espectroscópico.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un dispositivo de medición no invasiva del nivel de glucosa en sangre que presenta una configuración económica en el que pueden medirse los niveles de glucosa en sangre con aproximadamente la misma exactitud de medición que los métodos de medición invasiva del nivel de glucosa en sangre.

Medios de resolución de los problemas

Centrándose en el hecho de que la onda de pulso de aceleración de una persona, que puede observarse mediante la utilización de un sensor de red de Bragg en fibra (en adelante llamado "sensor FBG") u otros sensores, incluye componentes que cambian dependiendo de la densidad de la sangre arterial, etc., los presentes inventores han encontrado que la información del nivel de glucosa en sangre en el punto temporal de medición puede extraerse de las características del patrón de la forma de onda de la onda de pulso de aceleración que se ha medido. La presente invención se define en las reivindicaciones 1 a 3, adjuntas.

El dispositivo de medición no invasiva del nivel de glucosa en sangre de la presente invención se caracteriza porque se mide una onda de pulso de aceleración de un sujeto de ensayo y se extrae la información del nivel de glucosa en sangre del sujeto de ensayo a partir de la información de la forma de onda de la onda de pulso de aceleración medida, basándose en la correlación entre el nivel de glucosa en sangre medido mediante un método de medición invasiva y la onda de pulso de aceleración medida simultáneamente.

Específicamente, el dispositivo de medición no invasiva del nivel de glucosa en sangre de la presente invención se caracteriza por que incluye una etapa de cálculo del nivel de glucosa en sangre, en el que se halla, a partir de la información de forma de onda referida a la onda de pulso de aceleración medida en un sujeto de ensayo, el nivel de glucosa en sangre al realizar mediciones de la onda de pulso de aceleración del sujeto de ensayo, en el que el nivel de glucosa en sangre se halla basándose en una correlación predeterminada entre la onda de pulso de aceleración y el nivel de glucosa en sangre; la correlación se establece entre un primer nivel de glucosa en sangre, que es un nivel de glucosa en sangre medido con un método de medición invasiva en el sujeto de ensayo o en un sujeto de ensayo diferente, y una primera onda de pulso de aceleración, que es una onda de pulso de aceleración medida simultáneamente a la medición del primer nivel de glucosa en sangre.

El presente inventor y otros han confirmado que puede crearse una curva de calibración que presente una precisión de calibración prescrita, mediante la realización de un análisis de regresión PLS, mediante la utilización de un nivel de glucosa en sangre (un valor de medición obtenido mediante un dispositivo de automedición invasiva de la glucosa en sangre que cumple con la norma internacional ISO 15197) obtenido mediante un método de medición invasiva (un método de medición directa) como variable objetiva, y una onda de pulso de aceleración medida simultáneamente como variable explicativa. El inventor y colaboradores han confirmado, además, que puede alcanzarse una exactitud de predicción prescrita del nivel de glucosa en sangre asimismo al validar la curva de calibración. Según la presente invención resulta posible conseguir un dispositivo de medición configurado económicamente que comprende una unidad de medición de la onda de pulso de aceleración y una unidad de procesamiento de datos para extraer la información del nivel de glucosa en sangre mediante la utilización de una curva de calibración que se ha fijado previamente.

En la presente invención, puede medirse la onda de pulso de aceleración directamente mediante la utilización de sensores FBG. La etapa de cálculo del nivel de glucosa en sangre se lleva a cabo basándose en una curva de calibración construida mediante la realización de un análisis de regresión, y particularmente una curva de calibración construida mediante la realización de un análisis de regresión PLS, utilizando un nivel de glucosa en sangre medido mediante un método de medición invasiva como variable objetiva y una onda de pulso de aceleración medida simultáneamente como variable explicativa.

En dicho caso, resulta preferido utilizar una onda de pulso normalizada de la primera onda de pulso de aceleración como variable explicativa para construir la curva de calibración, con el fin de incrementar la exactitud de la medición del nivel de glucosa en sangre. Los datos de forma de onda de un pulso, obtenidos mediante la realización de la normalización del desplazamiento de la forma de onda y la normalización de la longitud de la forma de onda en la primera onda de pulso de aceleración, pueden utilizarse como onda del pulso normalizada. De manera similar, la onda de pulso de aceleración medida en el sujeto de ensayo con el fin de medir el nivel de glucosa en sangre preferentemente se normaliza de la misma manera.

El presente inventor y otros han confirmado que, mediante la realización de un análisis de regresión PLS utilizando un nivel de glucosa en sangre encontrado mediante un método de medición invasiva como variable objetiva y una onda de pulso de aceleración medida simultáneamente como variable explicativa, puede crearse una curva de calibración con un intervalo de niveles de glucosa en sangre de entre 80 y 178 mg/dl y una exactitud de la calibración de ±15 mg/dl. El inventor y colaboradores, además, han confirmado que puede alcanzarse asimismo una exactitud de predicción similar del nivel de glucosa en sangre en la validación de la curva de calibración.

Se ha confirmado, además, que con la utilización de sensores FBG, puede detectarse una onda de pulso de aceleración con una elevada resolución temporal de 20 kHz y una elevada sensibilidad al nivel submicrométrico o inferior, y que la exactitud de la curva de calibración excede la de los métodos de medición no invasiva convencionales que utilizan técnicas ópticas. Además, los factores de la curva de calibración detectada, que muestran una contribución significativa en la posición en que cambia la velocidad de propagación de la onda de pulso de aceleración, se considera que son adecuados.

Según la presente invención, resulta posible conseguir un dispositivo de medición no invasiva del nivel de glucosa en sangre que puede medir los niveles de glucosa en sangre mediante una nueva técnica que utiliza ondas de pulso de aceleración. Adicionalmente, según la presente invención, resulta posible conseguir un dispositivo de medición no invasiva del nivel de glucosa en sangre que puede utilizar ondas de pulso de aceleración para medir niveles de glucosa en sangre con aproximadamente la misma exactitud de medición que los métodos de medición invasiva del nivel de glucosa en sangre. Además, según la presente invención, resulta posible conseguir un dispositivo de medición no invasiva del nivel de glucosa en sangre que utiliza ondas de pulso de aceleración y que resulta menos caro que los métodos de medición invasiva del nivel de glucosa en sangre convencionales y que los métodos de medición no invasiva del nivel de glucosa en sangre que utilizan técnicas ópticas, etc.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es una vista esquemática de la configuración de un dispositivo de medición no invasiva del nivel de glucosa en sangre según una forma de realización de la presente invención.

La figura 2.1 es un gráfico que representa una onda de pulso normalizada mediante el método de normalización n° 1 del ejemplo experimental n° 1.

La figura 2.2 es un gráfico que representa los resultados de la predicción de los niveles de glucosa en sangre en el caso del método de normalización n° 1 del ejemplo experimental n° 1 y un gráfico que representa los resultados de construcción y validación de una curva de calibración.

La figura 2.3 es un gráfico que representa los resultados de carga en el caso del método de normalización n° 1 del ejemplo experimental n° 1.

La figura 2.4 es un gráfico que representa una onda de pulso normalizada mediante el método de normalización n° 2 del ejemplo experimental n° 1.

La figura 2.5 es un gráfico que representa los resultados de la predicción de los niveles de glucosa en sangre en el caso del método de normalización n° 2 del ejemplo experimental n° 1 y un gráfico que representa los resultados de construcción y validación de una curva de calibración.

La figura 2.6 es un gráfico que representa los resultados de carga en el caso del método de normalización n° 2 del ejemplo experimental n° 1.

La figura 3.1 es un gráfico que representa una forma de onda en segmentos normalizada mediante el método de normalización n° 1 en el ejemplo experimental n° 2 y un gráfico que representa la forma de onda en la que se ha uniformizado la longitud con el número mínimo de puntos de muestreo.

La figura 3.2 representa gráficos que representan los resultados de predicción de los niveles de glucosa en sangre en el caso de cada una de las formas de onda del ejemplo experimental n° 2.

La figura 3.3 es un gráfico que representa los resultados de construcción y validación de una curva de calibración en el caso de cada una de las formas de onda del ejemplo experimental n° 2.

La figura 3.4 representa gráficos que representan los resultados de carga en el caso de cada una de las formas de onda del ejemplo experimental n° 2.

La figura 3.5 representa gráficos que representan formas de onda normalizadas mediante el Método de normalización n° 2 y segmentados en los puntos de muestreo 5000 y 10000 en el ejemplo experimental n° 2. La figura 3.6 representa gráficos que representan los resultados de predicción de los niveles de glucosa en sangre en el caso de cada una de las formas de onda del ejemplo experimental n° 2.

La figura 3.7 es un gráfico que representa los resultados de construcción y validación de una curva de calibración en el caso de cada una de las formas de onda del ejemplo experimental n° 2.

La figura 3.8 representa gráficos que representan los resultados de carga en el caso de cada una de las formas de onda del ejemplo experimental n° 2.

La figura 4.1 es un gráfico que representa una onda de pulso normalizada del sujeto de ensayo del ejemplo experimental n° 3.

La figura 4.2 representa gráficos que representan los resultados de predicción de los niveles de glucosa en sangre en el caso del ejemplo experimental n° 3.

La figura 4.3 es un gráfico que representa los resultados de la construcción y validación de una curva de calibración en el ejemplo experimental n° 3.

La figura 4.4 es un gráfico que representa los resultados de carga en el ejemplo experimental n° 3.

La figura 5.1 representa gráficos que representan tres formas de onda segmentadas con diferentes números de puntos de muestreo en el ejemplo experimental n° 4.

La figura 5.2 representa gráficos que representan los resultados de la predicción de los niveles de glucosa en sangre para cada una de las tres formas de onda segmentadas con diferentes números de puntos de muestreo en el ejemplo experimental n° 4.

La figura 5.3 son gráficos que representan los resultados de la construcción y validación de una curva de calibración para cada una de las tres formas de onda segmentadas con diferentes números de puntos de muestreo en el ejemplo experimental n° 4.

La figura 5.4 representa gráficos que representan los resultados de carga para cada una de las tres formas de onda segmentadas con diferentes números de puntos de muestreo en el ejemplo experimental n° 4.

La figura 6.1 representa gráficos que representan las formas de onda de codo normalizadas según los métodos de normalización n° 1 y n° 2 en el ejemplo experimental n° 5.

La figura 6.2 representa gráficos que representan los resultados de la predicción de los niveles de glucosa en sangre para ambas formas de onda de codo normalizadas según los métodos de normalización n° 1 y n° 2 en el ejemplo experimental n° 5.

La figura 6.3 son gráficos que representan los resultados de la construcción y validación de una curva de calibración para ambas formas de onda de codo normalizadas según los métodos de normalización n° 1 y n° 2 en el ejemplo experimental n° 5.

La figura 6.4 representa gráficos que representan los resultados de carga para ambas formas de onda de codo normalizadas según los métodos de normalización n° 1 y n° 2 en el ejemplo experimental n° 5.

La figura 7.1 representa unas formas de onda no procesadas de las ondas de pulso en muñeca y codo en el ejemplo experimental n° 6.

La figura 7.2 representa gráficos que representan los resultados de la predicción de los niveles de glucosa en sangre en ambos casos utilizando formas de onda no procesadas en el ejemplo experimental n° 6.

La figura 7.3 son gráficos que representan los resultados de la construcción y validación de una curva de calibración en ambos casos utilizando formas de onda no procesadas en el ejemplo experimental n° 6, y la figura 7.4 representa gráficos que representan los resultados de carga en ambos casos utilizando formas de onda no procesadas en el ejemplo experimental n° 6.

Modo de poner en práctica la invención

A continuación se proporciona una descripción, realizada haciendo referencia a los dibujos, de un dispositivo de medición no invasiva del nivel de glucosa en sangre que utiliza ondas de pulso de aceleración, a la que se aplica la presente invención.

[Sumario de dispositivo de medición]

La figura 1 es un dibujo esquemático de configuración de un dispositivo de medición no invasiva del nivel de glucosa en sangre según la presente forma de realización. El dispositivo 1 de medición no invasiva del nivel de glucosa en sangre (al que se hace referencia a continuación como "dispositivo 1 de medición del nivel de glucosa en sangre") presenta una unidad 2 de medición de la forma de onda del pulso para la medición de una onda de pulso de aceleración de un sujeto de ensayo, una unidad de procesamiento de los datos 3 para la extracción de la información del nivel de glucosa en sangre del sujeto de ensayo a partir de las características del patrón de la forma de onda de la onda de pulso de aceleración medida y una unidad de operación/visualización 20. En la descripción siguiente, la expresión "onda de pulso" se refiere a una onda de pulso de aceleración, a menos que se indique lo contrario.

La unidad 2 de medición de la forma de onda del pulso se proporciona con sensores FBG 4, una fuente de luz 5 para emitir luz de referencia incidente en los sensores FBG 4 y un detector de luz 6 para detectar la luz reflejada procedente de los sensores FBG 4, en la que la unidad 3 de procesamiento de datos calcula el nivel de glucosa en sangre del sujeto de ensayo basándose en los resultados de detección procedentes del detector de luz 6. Los sensores FBG 4 se utilizan después de unirse a una localización en el sujeto de ensayo en el que se miden ondas de pulso, por ejemplo, el interior de la muñeca, el interior del codo, etc.

Los sensores FBG 4 incluyen un sensor FBG 1 y un sensor FBG 2 en el presente ejemplo, y la luz reflejada de dichos sensores se guía a un interferómetro de Mach-Zehnder 8 mediante un circulador 7. La luz de salida del interferómetro de Mach-Zehnder 8 se detecta mediante el detector de luz 6. El interferómetro de Mach-Zehnder 8 utiliza un divisor de haz 9 en el lado de incidencia para dividir la luz reflejada en dos caminos ópticos que presentan una diferencia de camino óptico y superpone dos caminos ópticos que se han dividido con un divisor de haz 10 en el lado de salida en un único camino, creando luz interferente. Debido a que la luz coherente presenta una franja de interferencia según la diferencia de camino óptico, se mide el patrón de la franja de interferencia, en el que se calcula el cambio en la longitud de onda de Bragg en los sensores FBG 4 y puede detectarse el cambio en la distorsión, es decir, la onda del pulso.

Los elementos de cada parte de la unidad 2 de medición de la forma de onda del pulso se presentan a continuación.

Fuente de luz 5: luz de emisión espontánea amplificada (EEA)

Sensores FBG 4:

longitud de onda de Bragg

sensor FBG n° 1: 1550±0.5 nm

sensor FBG n° 2: 1560±0.5 nm

Longitud de los sensores FBG n° 1 y n° 2: 5 mm

Diámetro de fibra: 145 ym

Diámetro del núcleo de la fibra: 10.5 ym

Material de la fibra: vidrio de silicio

Detector de luz 6: InGaAs PIN PD

Resolución de longitud de onda: ±0.1 pm

La unidad de procesamiento de datos 3 está provista de una unidad de análisis de datos 11. En la unidad de análisis de datos 11 se ha almacenado previamente una curva de calibración, que se ha construido realizando un análisis de regresión PLS, utilizando el nivel de glucosa en sangre medido mediante un método de medición invasiva (un método de medición directa) como variable objetiva, y una onda de pulso de aceleración medida simultáneamente como variable explicativa. Basándose en la curva de calibración, la unidad de análisis de datos 11 predice (estima) el nivel de glucosa del sujeto de ensayo a partir de la onda de pulso de aceleración medida por la unidad de medición 2 de forma de onda del pulso. La configuración de la unidad de procesamiento de datos 3 está centrada en un microordenador y la unidad de procesamiento de datos 3 funciona como unidad de análisis de datos 11 mediante la ejecución de un programa de análisis almacenado.

En el dispositivo de medición del nivel de glucosa en sangre 1, la curva de calibración se almacena previamente en la unidad de análisis de datos 11. Tal como se ha descrito anteriormente, la curva de calibración se construye realizando un análisis de regresión PLS, utilizando el nivel de glucosa en sangre medido mediante un método de medición invasiva como variable objetiva y una onda de pulso de aceleración medida simultáneamente como variable explicativa. Como curva de calibración se utiliza una curva de calibración obtenida previamente del sujeto de ensayo cuyo nivel de glucosa en sangre debe medirse. Alternativamente, asimismo puede utilizarse una curva de calibración obtenida previamente de otro sujeto de ensayo.

Al medir el nivel de glucosa en sangre, por ejemplo, se pide al sujeto de ensayo cuyo nivel de glucosa en sangre debe medirse que se mantenga quieto en una posición supina de manera que la muñeca, que es la localización de la medición, se encuentre a la misma altura que el corazón. Con el sujeto de ensayo en dicha posición, se utiliza cinta médica, etc. para fijar los sensores FBG 4 sobre la arteria radial de una de las muñecas del sujeto de ensayo y se mide la onda de pulso de aceleración durante un periodo de tiempo prescrito siguiendo un ciclo de muestreo prescrito.

Los datos medidos de onda de pulso de aceleración se introducen en la unidad de procesamiento de datos 3 y se someten al procesamiento de datos prescrito. El procesamiento de datos es el mismo que el procesamiento realizado con la onda de pulso de aceleración al construir la curva de calibración.

Por ejemplo, en la unidad de procesamiento de datos 3, en primer lugar, se pasa la onda de pulso de aceleración por un filtro pasa banda (no representado) que presenta una banda pasante prescrita de, por ejemplo, entre 0.5 y 5 Hz, con el fin de eliminar el ruido. A continuación, después de la eliminación del ruido, se segmentan los datos de onda de pulso de aceleración en un pulso utilizando los picos incluidos en los datos de onda de pulso de aceleración como puntos de referencia, con el fin de separar los datos en porciones de onda de pulso de un pulso cada porción. Los múltiples segmentos segmentados de datos de un pulso de la onda de pulso de aceleración se promedian para calcular la media de los datos que componen un pulso de la onda del pulso. La amplitud (desplazamiento de la forma de onda) y longitud (número de puntos de muestreo) de dichos datos de media de la onda del pulso se normalizan.

En la unidad de análisis de datos 11 de la unidad de procesamiento de datos 3, se utiliza la curva de calibración almacenada para calcular el nivel de glucosa en sangre del sujeto de ensayo en el tiempo de la medición de la onda de pulso de aceleración a partir de los datos medios estandarizados de onda del pulso para un pulso. Los datos calculados de nivel de glucosa en sangre se envían a, por ejemplo, la unidad de operación/visualización 20 y se muestran en la pantalla de visualización de la misma.

Con el fin de confirmar la eficacia del método de medición del nivel de glucosa en sangre llevado a cabo utilizando el dispositivo de medición del nivel de glucosa en sangre 1, los inventores han llevado a cabo diversos ensayos. Se detallan a continuación algunos de dichos ensayos.

[Ejemplo experimental n° 1: primer análisis de la onda de pulso de aceleración en la muñeca]

(Método de ensayo y método de análisis)

Se sujetaron los sensores FBG 4 con cinta médica sobre la arterial radial de la muñeca derecha del sujeto de ensayo y se midió la onda de pulso del mismo. A la vez que se medía la onda de pulso, se midió el nivel de glucosa en sangre del sujeto de ensayo con un medidor de glucosa en sangre ("FreeStyle Precision Pro", fabricado por Abbott Japan Co., Ltd.) y el valor medido se designó nivel de glucosa en sangre de referencia. El sujeto de ensayo era un varón de entre veinte y veintinueve años y las condiciones de medición de la onda del pulso fueron las siguientes.

Frecuencia de muestreo: 20 kHz

Tiempo de medición: de inicio a fin de la medición con un esfigmomanómetro automático.

Mediciones realizadas: 80.

Estado/postura del sujeto de ensayo durante la medición:

tendido en posición supina, manteniendo la localización de medición a la misma altura que el corazón.

Mientras se realizaban las mediciones, se utilizó un filtro pasa banda con una banda pasante de entre 0.5 y 5 Hz con el fin de eliminar el ruido. Además, se utilizó la onda de pulso media tal como se indica posteriormente con el fin de reducir el ruido debido al movimiento corporal.

Específicamente, utilizando los picos en las ondas del pulso como puntos de referencia, las ondas de pulso sin ruido obtenidas en las mediciones se segmentaron para cada pulso a fin de obtener una pluralidad de ondas de un pulso, que se promediaron para crear una onda de pulso media para un pulso. Debido a que se realizaron ochenta mediciones en el presente ejemplo, se crearon ochenta ondas de pulso medias de un pulso.

Además, se produjeron errores causados por diferencias en la altura y longitud de pico entre las ondas de pulso medias obtenidas en las mediciones; por lo tanto, con el fin de eliminar dichas diferencias, se llevó a cabo un procedimiento de normalización en las ondas de pulso medias tal como se indica posteriormente y se utilizaron ondas de pulso medias normalizadas.

A continuación, con el fin de analizar la correlación entre las formas de onda de las ondas de pulso medidas (las formas de onda de las ondas de pulso medias después de la normalización) y los niveles de glucosa en sangre medidos simultáneamente, se construyó un modelo de regresión (curva de calibración) mediante análisis de regresión PLS, utilizando los niveles de glucosa en sangre de referencia como variables objetivas y las ondas de pulso medidas simultáneamente a los niveles de glucosa en sangre de referencia como variables explicativas. Se llevó a cabo una validación del modelo de regresión utilizando un conjunto de datos que no había sido usado para construir el modelo de regresión. Se utilizaron sesenta segmentos de datos para construir el modelo de regresión y los veinte restantes se utilizaron para validarlo.

(Método de normalización de la onda de pulso de aceleración)

La normalización de únicamente el desplazamiento de la forma de onda (método de normalización n° 1) y la normalización de tanto el desplazamiento de la forma de onda como el número de puntos de muestreo (longitud de onda) (método de normalización n° 2) fueron dos métodos utilizados como método de normalización de las ondas de pulso (ondas de pulso medias).

Método de normalización n° 1: el valor de los picos de onda de pulso era 1 y el valor mínimo era 0. Mediante la utilización del número mínimo de puntos de muestreo de las ochenta ondas de pulso medias de un pulso obtenidas mediante las ochenta mediciones, se uniformizaron las longitudes de dichas ondas de pulso.

Método de normalización n° 2: además de la normalización del desplazamiento de la forma de onda anteriormente indicado, las longitudes de las ondas de pulso se uniformizaron para 20000 puntos de muestreo.

(Resultados de ensayo 1-1)

La figura 2.1 es un gráfico que representa el desplazamiento de la forma de onda normalizado de una onda de pulso normalizada (una onda de pulso media normalizada) obtenido mediante la normalización de una onda de pulso mediante el método de normalización n° 1. La figura 2.2(a) es un gráfico que representa los resultados de predicción de los niveles de glucosa en sangre, y la figura 2.2(b) es un gráfico explicativo que representa los resultados de la construcción y validación de una curva de calibración. La figura 2.3 es un gráfico que representa resultados de carga.

En el gráfico mostrado en la figura 2.2(a), se representan datos de construcción para la curva de calibración, mostrados como círculos, y datos de validación, mostrados como cuadrados, en una rejilla de errores basada en el método de análisis de rejilla de errores (método EGA). El eje horizontal de la rejilla de errores representa los niveles de glucosa en sangre de referencia y el eje vertical representa los niveles esperados de glucosa en sangre.

La línea diagonal representa la conformidad entre los niveles de glucosa en sangre de referencia y los niveles de glucosa en sangre esperados. El gráfico situado sobre la línea diagonal representa una sobreestimación de los niveles de glucosa en sangre esperados, mientras que el gráfico bajo la línea diagonal representa una subestimación de los niveles de glucosa en sangre esperados. Las zonas A en la rejilla de errores son zonas en las que los niveles de glucosa en sangre esperados se desvían en solo 20%. Los segmentos de las zonas A en las que el nivel de glucosa en sangre es inferior a 70 mg/dl son zonas que indican un nivel de glucosa en sangre bajo (<70 mg/dl). Las zonas B indican regiones en las que los niveles de glucosa en sangre esperados se desvían en más de 20% tanto sobre como bajo los niveles de glucosa en sangre de referencia y se lleva a cabo un tratamiento médico benigno. Las zonas C indican regiones en las que los niveles de glucosa en sangre preferidos se han sobrecorregido. Las zonas D indican regiones en las que se cometen "ausencias peligrosas" de detección de errores, y las zonas E indican regiones de "tratamiento médico erróneo".

(Resultados de ensayo 1-2)

La figura 2.4 es un gráfico que representa el desplazamiento de forma de onda normalizado de una onda de pulso normalizada obtenida mediante la normalización de una onda de pulso mediante el método de normalización n° 2. La figura 2.5(a) es un gráfico que representa los resultados de predicción de los niveles de glucosa en sangre, y la figura 2.5(b) es un gráfico explicativo que representa los resultados de la construcción y validación de una curva de calibración. La figura 2.6 es un gráfico que representa resultados de carga.

Según los resultados de ensayo 1-1 y 1-2, los niveles de glucosa en sangre se predijeron con mayor exactitud con el método de normalización n° 2 que con el método de normalización n° 1. Según las figuras 2.3 y 2.6, el valor de carga se incrementa en la caída del pico de desplazamiento de forma de onda normalizado y en la elevación de la segunda onda. Debido a que un cambio en el nivel de glucosa en sangre es una causa que afecta a la viscosidad de la sangre, se cree que un cambio en el nivel de glucosa en sangre afecta a la velocidad del pletismógrafo. Debido a que las ondas de pulso medidas mediante los sensores FBG 4 son ondas de pulso de aceleración, se cree que los valores de carga son superiores en los segmentos con pendiente de las ondas de pulso de aceleración.

[Ejemplo experimental n° 2: segundo análisis de la onda de pulso de aceleración en la muñeca]

(Método de ensayo y método de análisis)

Los sensores FBG 4 se sujetaron con cinta médica sobre la arteria radial de la muñeca derecha del mismo sujeto de ensayo que en el ejemplo experimental n° 1 y se midió la onda del pulso. A la vez que se medía la onda de pulso, se midió el nivel de glucosa en sangre con un medidor de glucosa en sangre ("FreeStyle Precision Pro", fabricado por Abbott Japan Co., Ltd.) y el valor medido se designó nivel de glucosa en sangre de referencia. Las condiciones de medición de la onda del pulso eran las siguientes.

Frecuencia de muestreo: 10 kHz.

Mediciones realizadas: 80.

Estado/postura del sujeto de ensayo durante la medición: tendido en posición supina, manteniendo la localización de la medición a la misma altura que el corazón.

Mientras se realizaban las mediciones, se utilizó un filtro pasa banda con una banda pasante de entre 0.5 y 5 Hz con el fin de eliminar el ruido. Además, las ondas de pulso obtenidas en las mediciones se segmentaron en ondas de un pulso con el fin de obtener una pluralidad de ondas de un pulso, que se promediaron para crear una onda de pulso media.

Con el fin de analizar la correlación entre la forma de onda de la onda de pulso medida (la onda de pulso media) y el nivel de glucosa en sangre, se construyó un modelo de regresión (curva de calibración) mediante análisis de regresión PLS, utilizando los niveles de glucosa en sangre de referencia como variables objetivas y las ondas de pulso medidas simultáneamente a los niveles de glucosa en sangre de referencia como variables explicativas. Se llevó a cabo una validación del modelo de regresión utilizando un conjunto de datos que no había sido usado para construir el modelo de regresión. Se utilizaron sesenta ítems de datos para construir el modelo de regresión y los veinte restantes se utilizaron para validarlo.

(Métodos de normalización y segmentación de las ondas de pulso de aceleración)

Se utilizaron dos métodos de normalización de las ondas de pulso:

Método de normalización n° 1 (normalización del desplazamiento de la forma de onda) y método de normalización n° 2 (normalización del desplazamiento de la forma de onda y del número de puntos de muestreo).

Método de normalización n° 1: el valor de los picos de onda de pulso era 1 y el valor mínimo era 0. Mediante la utilización del número mínimo de puntos de muestreo, se uniformizaron las longitudes de dichas ondas de pulso.

Método de normalización n° 2: además de normalizar el desplazamiento de la forma de onda, se uniformizaron las longitudes de las ondas de pulso para 10000 puntos de muestreo.

En el método de segmentación de las ondas de pulso, se segmentó una forma de onda normalizada en 5000 puntos de muestreo después la normalización de la forma de onda tal como se ha indicado anteriormente.

En el análisis, se utilizaron cuatro tipos de forma de onda: formas de onda normalizadas obtenidas mediante normalización mediante el método de normalización n° 1, segmentando un grupo en 5000 puntos de muestreo y un grupo en el que se habían uniformizado todas las longitudes con el número mínimo de puntos de muestreo, y formas de onda normalizadas obtenidas mediante normalización mediante el método de normalización n° 2, segmentando un grupo en 5000 puntos de muestreo y un grupo en el que se habían uniformizado las longitudes con los 10000 puntos de muestreo.

(Resultados de ensayo 2-1)

Las figuras 3.1(a) es un gráfico que representa el desplazamiento de forma de onda normalizado de una onda de pulso normalizada que ha sido normalizada mediante el método de normalización n° 1 y segmentado en 5000 puntos, y la figura 3.1 (b) es un gráfico que representa el desplazamiento de forma de onda normalizado con longitudes que se han uniformizado con el número mínimo de puntos de muestreo. Las figuras 3.2(a) y (b) son gráficos que representan los resultados de predicción de los niveles de glucosa en sangre en cada caso, y las figuras 3.3(a) y (b) son gráficos explicativos que representan los resultados de la construcción y validación de una curva de calibración en cada caso. Las figuras 3.4(a) y (b) son gráficos que representan los resultados de carga en cada caso.

(Resultados de ensayo 2-2)

La figura 3.5(a) es un gráfico que representa una onda de pulso normalizada que ha sido normalizada mediante el método de normalización n° 2 y segmentada en 5000 puntos, y la figura 3.5(b) es un gráfico que representa una onda de pulso normalizada con las longitudes uniformizadas con 10000 puntos de muestreo. Las figuras 3.6(a) y (b) son gráficos que representan los resultados de predicción de los niveles de glucosa en sangre en cada caso, y las figuras 3.7(a) y (b) son gráficos explicativos que representan los resultados de la construcción y validación de una curva de calibración en cada caso. Las figuras 3.8(a) y (b) son gráficos que representan los resultados de carga en cada caso.

Se obtuvieron resultados de ensayo similares a los resultados del ejemplo experimental n° 1. Específicamente, según los resultados de ensayo 2-1 y 2-2, los niveles de glucosa en sangre se predijeron con mayor exactitud con el método de normalización n° 2 que con el método de normalización n° 1.

[Ejemplo experimental n° 3: tercer análisis de la onda de pulso de aceleración de la muñeca]

(Método de ensayo y método de análisis)

El ensayo se llevó a cabo con un sujeto de ensayo varón de entre veinte y veintinueve años, diferente del sujeto de ensayo de los ejemplos experimentales n° 1 y n° 2.

Se sujetaron los sensores FBG 4 con cinta médica sobre la arterial radial de la muñeca derecha del sujeto de ensayo y se midió la onda de pulso. A la vez que se medía la onda de pulso, se midió el nivel de glucosa en sangre con un medidor de glucosa en sangre ("FreeStyle Precision Exceed H", fabricado por Abbott Japan Co., Ltd.) y el valor medido se designó nivel de glucosa en sangre de referencia. Las condiciones de medición de la onda del pulso eran las siguientes.

Frecuencia de muestreo: 10 kHz.

Tiempo de medición: 15 segundos desde el inicio de las mediciones mediante esfigmomanómetro automático.

Mediciones realizadas: sesenta.

Las ondas de pulso medidas se pasaron por un filtro pasa banda que presentaba una banda pasante de entre 0.5 y 5 Hz con el fin de eliminar el ruido. Además, las ondas de pulso limpias de ruido se segmentaron en pulsos individuales, utilizando los picos como puntos de referencia. Con el fin de reducir el ruido causado por el movimiento corporal, las ondas de un solo pulso segmentadas se promediaron. Debido a que la frecuencia del pulso media de un adulto común es de 60 lpm, se segmentaron aproximadamente quince ondas de un pulso con una única medición. Se calculó el promedio de dichas ondas del pulso a fin de calcular la media de sesenta ondas de pulso.

Debido a que las diferencias de altura y longitud de pico entre las ondas de pulso causan errores, la onda de pulso media se sometió tanto a normalización del desplazamiento de forma de onda, en la que el valor del punto inicial (pico) de la onda de pulso media era de 1 y el valor mínimo era de 0, como a normalización de la longitud, en la que el número de muestras era de 10000, de manera similar al método de normalización n° 2 en los ejemplos experimentales n° 1 y n° 2.

Se construyó una curva de calibración mediante análisis de regresión PLS, utilizando las ondas de pulso normalizadas obtenidas mediante normalización como variables explicativas y los niveles de glucosa en sangre de referencia como variables objetivas, y se calcularon los niveles de glucosa en sangre.

(Resultados de ensayo)

La figura 4.1 muestra una onda de pulso normalizada del sujeto de ensayo; la figura 4.2 representa los resultados del cálculo del nivel de glucosa en sangre; la figura 4.3 representa los resultados de construcción y validación de una curva de calibración en una tabla, y la figura 4.4 representa los resultados de carga para un análisis de regresión PLS. Según las figuras 4.2 y 4.3, la correlación era alta, tanto el error estándar de predicción (SEP) como el error estándar de calibración (SEC) eran bajos, y todos los resultados de validación se mantuvieron dentro de las zonas A.

[Ejemplo experimental n° 4: examen de las posiciones de segmentación de la onda de pulso de aceleración]

Según los resultados de carga de los ejemplos experimentales n° 1, n° 2 y n° 3 (figuras 2.3, 2.6, 3.4, 3.8 y 4.4), con cualquiera de los sujetos de ensayo hasta el momento, el valor de carga era más elevado en la primera mitad de la onda de pulso normalizada hasta un número de puntos de muestreo de 6000. Por lo tanto, se cree que la primera mitad de la onda de pulso normalizada resulta eficaz para la medición del nivel de la glucosa en sangre.

Se llevó a cabo un análisis con diferentes posiciones segmentadas de la onda de pulso con el fin de confirmar los segmentos que resultaban eficaces para la predicción del nivel de glucosa en sangre a partir de la carga. La onda de pulso utilizada en este caso era la forma de onda de una onda de pulso normalizada mediante el método de normalización n° 2 en la muñeca y la frecuencia de muestreo era de 20 kHz. Se segmentó la onda de pulso en tres posiciones diferentes, en las que el número de puntos de muestreo era 10000, 15000 y 19000. Por el contrario, las condiciones de medición eran las mismas que en el ejemplo experimental n° 1.

Las figuras 5.1(a), (b) y (c) muestran las ondas de pulso normalizadas después del segmentado; las figuras 5.2(a), (b) y (c) representan los resultados de la predicción de los niveles de glucosa en sangre en cada uno de dichos casos; las figuras 5.3(a), (b) y (c) representan los resultados de la construcción y validación de una curva de calibración en cada uno de dichos casos, y las figuras 5.4(a), (b) y (c) representan los resultados de carga en cada uno de dichos casos.

En cada uno de dichos casos, se confirmó una correlación elevada entre la onda de pulso normalizada y el nivel de glucosa en sangre, y se confirmó que el nivel de glucosa en sangre podía predecirse con elevada exactitud. Se cree que el nivel de glucosa en sangre puede predecirse con una exactitud más elevada mediante la segmentación de la onda de pulso normalizada de manera que incluya un segmento hasta un número de puntos de muestreo de 6000, que es la primera mitad de la onda de pulso normalizada.

[Ejemplo experimental n° 5: análisis de la onda de pulso de aceleración del codo)

En los ejemplos experimentales n° 1, n° 2 y n° 3, se llevó a cabo el análisis utilizando la onda de pulso de la muñeca. Con el fin de confirmar la validez de la medición del nivel de glucosa en sangre utilizando una onda de pulso medida en una localización diferente de la muñeca, en dicho ensayo, se midió la onda de pulso del codo en el mismo sujeto de ensayo que en los ejemplos experimentales n° 1 y n° 2 y se llevó a cabo el mismo análisis utilizando la onda de pulso medida.

De manera similar al caso de la muñeca, se utilizaron los dos métodos como métodos de normalización: normalización del desplazamiento de la forma de onda (método de normalización n° 1) y normalización de tanto el desplazamiento de la forma de onda como el número de puntos de muestreo (método de normalización n° 2). La frecuencia de muestreo en las mediciones era de 10 kHz. Por el contrario, las condiciones de medición eran las mismas que en el ejemplo experimental n° 1.

Las figuras 6.1(a) y (b) representan las formas de onda respectivas normalizadas mediante los métodos de normalización n° 1 y n° 2; las figuras 6.2(a) y (b) representan los resultados de la predicción de los niveles de glucosa en sangre en ambos casos; las figuras 6.3(a) y (b) representan los resultados de la construcción y validación de una curva de calibración en cada uno de dichos casos, y las figuras 6.4(a) y (b) representan los resultados de carga en cada uno de dichos casos.

Se confirmó que existía una correlación prescrita con el nivel de glucosa en sangre incluso al utilizar una onda de pulso normalizada de una onda de pulso medida en el codo. Asimismo pudo predecirse el nivel de glucosa en sangre más exactamente mediante el método de normalización n° 2 que mediante el método de normalización n° 1.

[Ejemplo experimental n° 6: análisis de las formas de onda no procesadas de muñeca y codo)

Con el fin de confirmar que la normalización de la onda de pulso medida era eficaz para mejorar la exactitud de la medición del nivel de glucosa en sangre, en el presente ejemplo se realizaron mediciones del nivel de glucosa en sangre utilizando una forma de onda no procesada de la onda de pulso de aceleración medida.

Específicamente, en el presente ejemplo, se midieron ondas de pulso tanto en la muñeca como en el codo de la misma manera que en los ejemplos experimentales n° 1 y n° 2. Se llevó a cabo un análisis utilizando una forma de onda no procesada, en la que no se había realizado normalización de las ondas de pulso medidas en la muñeca y el codo. La frecuencia de muestreo era de 10 kHz. Por el contrario, las condiciones de medición eran las mismas que en el ejemplo experimental n° 1.

Las figuras 7.1(a) y (b) representan unas formas de onda no procesadas de ondas de pulso de muñeca y codo. Las figuras 7.2(a) y (b) son gráficos que representan los resultados de la predicción de los niveles de glucosa en sangre en ambos casos. Las figuras 7.3(a) y (b) son gráficos que representan los resultados de la construcción y validación de una curva de calibración en ambos casos. Las figuras 7.4(a) y (b) son gráficos que representan los resultados de carga en ambos casos. Se confirmó que la utilización de una onda de pulso normalizada de una onda de pulso medida era más eficaz que la utilización de una curva de calibración obtenida de una forma de onda no procesada.

[Versatilidad del método de medición del nivel de glucosa en sangre que utiliza una onda de pulso de aceleración]

Para el ejemplo experimental indicado anteriormente, se construyó y validó una curva de calibración para el mismo sujeto de ensayo. Asimismo resulta posible construir una curva de calibración para calcular el nivel de glucosa en sangre para un sujeto de ensayo y utilizar dicha curva de calibración construida para la medida del nivel de glucosa en sangre de una onda de pulso de otro sujeto de ensayo. El nivel de glucosa en sangre asimismo puede medirse con una exactitud prescrita en este caso.

[Otras formas de realización]

(Sensor de onda de pulso)

El dispositivo de medición del nivel de glucosa en sangre 1 indicado anteriormente mide las ondas de pulso utilizando sensores FBG 4. Una onda de pulso de aceleración asimismo puede medirse directamente mediante la utilización de sensores de onda de pulso diferentes de los sensores FBG. Asimismo resulta posible medir un pletismograma y calcular la segunda derivada de la onda de pulso medida para encontrar la onda de pulso de aceleración y utilizar esta onda de pulso de aceleración como base para medir el nivel de glucosa en sangre.

Existen cuatro tipos convencionalmente conocidos de sensores de onda del pulso: fotoeléctricos, mecánicos, de impedancia y extensiométricos. Aunque puede utilizarse cualquiera de dichos sensores, resulta preferido utilizar un sensor que pueda detectar las ondas del pulso con exactitud. Entre los ejemplos que pueden utilizarse se incluyen un sensor de presión de alta sensibilidad (sensor de serie L, fabricado por EMFit Ltd., Finlandia), un sensor táctil (serie T4000/6000, fabricado por Pressure Profile Systems, EE. UU.), etc.

(Método de cálculo de la correlación entre la onda de pulso de aceleración y el nivel de glucosa en sangre) En las formas de realización anteriores, se utilizó el análisis de regresión PLS como el método de análisis de regresión. Asimismo puede utilizarse otro método de análisis de regresión para encontrar la correlación entre el nivel de glucosa en sangre medido invasivamente y una onda de pulso de aceleración medida simultáneamente. (Localización de la medición de la onda del pulso)

En los ejemplos experimentales anteriores, se midió la onda del pulso en la muñeca y en el codo. Pueden utilizarse otras localizaciones como localizaciones para la medición de la onda de pulso.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Dispositivo de medición no invasiva del nivel de glucosa en sangre (1), que comprende:

una unidad de medición de forma de onda de pulso (2) para medir una onda de pulso de aceleración o un pletismograma de un sujeto de ensayo; estando el dispositivo caracterizado por que comprende además:

una parte de almacenamiento configurada para almacenar una correlación prescrita entre las ondas de pulso de aceleración, que son ondas de pulso de aceleración medidas u ondas de pulso de aceleración calculadas a partir del pletismograma medido, y los niveles de glucosa en sangre; y

una unidad de procesamiento de datos (3) configurada para calcular un nivel de glucosa en sangre del sujeto de ensayo utilizando la correlación basada en los datos de forma de onda de la onda de pulso de aceleración medida o calculada;

en el que la correlación es una correlación entre un primer nivel de glucosa en sangre que es un nivel de glucosa en sangre medido con un método de medición invasiva del sujeto de ensayo o un sujeto de ensayo diferente, y una primera onda de pulso de aceleración que es una onda de pulso de aceleración medida al mismo tiempo que el primer nivel de glucosa en sangre es medido; y

en el que la correlación se define mediante una curva de calibración construida realizando un análisis de regresión de mínimos cuadrados parciales (PLS), utilizando el primer nivel de glucosa en sangre como una variable objetiva, y la primera onda de pulso de aceleración como una variable explicativa; y

la unidad de procesamiento de datos (3) presenta una unidad de análisis de datos configurada para calcular el nivel de glucosa en sangre utilizando la curva de calibración.

2. Dispositivo de medición no invasiva del nivel de glucosa en sangre (1) según la reivindicación 1, en el que la unidad de medición de forma de onda de pulso (2) presenta un sensor de rejilla de Bragg en fibra (4).

3. Dispositivo de medición no invasiva de glucosa en sangre (1) según la reivindicación 1 o 2, en el que:

la unidad de análisis de datos está configurada para calcular el nivel de glucosa en sangre a partir de la curva de calibración utilizando una onda de pulso normalizada de la onda de pulso de aceleración medida mediante la unidad de medición de forma de onda de pulso (2), y

la onda de pulso normalizada son datos de forma de onda de un pulso, y la unidad de análisis de datos está configurada para obtener los datos de forma de onda realizando una normalización de desplazamiento de forma de onda y la normalización de longitud de forma de onda en la onda de pulso de aceleración.