ES2926253T3 - Nanopartículas - Google Patents
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Abstract
La presente invención proporciona una nanopartícula que comprende un homopolímero o copolímero de poli(cianoacrilato de alquilo), al menos un agente activo y un inhibidor aniónico y de radicales, donde el inhibidor aniónico y de radicales es un compuesto que tiene la siguiente fórmula: donde R1 es H; y R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, alcóxido C1-C6, alquilo C1-C6, haluros, ácido carboxílico, cetona o aldehído; donde el inhibidor aniónico y de radicales está presente en una cantidad de 0,001 a 15% en peso, así como un proceso adecuado para la fabricación de la nanopartícula. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Nanopartículas
Campo técnico
La presente invención se relaciona con nanopartículas de poli(cianoacrilato de alquilo) y un procedimiento para fabricar dichas nanopartículas.
Antecedentes
El uso de la nanoencapsulación ofrece interesantes posibilidades en muchos mercados, donde los materiales/compuestos volátiles, sensibles o dañinos necesitan ser protegidos/ocultos/enmascarados/separados y suministrados/cosuministrados a un objetivo deseado. Esto es de particular importancia en el campo de rápido desarrollo de la nanomedicina.
Dos áreas en las que el uso de nanopartículas ha comenzado a demostrar un valor particular son el suministro de fármacos y la obtención de imágenes moleculares. Sin embargo, además de las aplicaciones medicinales, las nanopartículas también pueden ser muy ventajosas en la nanoencapsulación de diversos materiales/compuestos, como compuestos aromáticos, fragancias, sabores, colorantes, nutracéuticos, herbicidas y pesticidas.
Las nanopartículas para el suministro de agentes terapéuticos tienen el potencial de eludir muchos desafíos asociados con los enfoques de administración tradicionales, que incluye la falta de cumplimiento por parte del paciente de la terapia prescrita, los efectos secundarios adversos y la baja eficacia clínica debido a la falta de administración dirigida y la biodistribución subóptima. Las ventajas tecnológicas importantes de las nanopartículas para el suministro de fármacos incluyen la capacidad de administrar fármacos insolubles e inestables en agua, la incorporación de agentes terapéuticos hidrofóbicos e hidrofílicos y la capacidad de utilizar varias vías de administración. Los sistemas de suministro de nanopartículas también pueden facilitar el suministro dirigido de fármacos y las aplicaciones de liberación controlada, al mejorar la biodisponibilidad del fármaco en el sitio de acción, reducir la frecuencia de dosificación y el tamaño total de la dosis, de esta manera se minimizan los efectos secundarios. Como un resultado de estas ventajas potenciales, se ha investigado una variedad de sistemas de nanopartículas para su uso como vehículos de suministro de fármacos. Estos incluyen micelas poliméricas, polímeros, partículas poliméricas, liposomas, lipoproteínas de baja densidad, nanopartículas de lípidos sólidos, dendrímeros, complejos de polímeros hidrofílicos y nanopartículas de cerámica.
Los agentes de formación de imágenes en base a nanopartículas pueden aumentar el tiempo de circulación y alterar la solubilidad en agua, lo que evita una eliminación rápida. Muchos de los sistemas de imágenes de partículas usados hasta la fecha están diseñados exclusivamente para la formación de imágenes del sistema linfático y de la acumulación de sangre. El uso de sistemas de imágenes de direccionamiento tiene el potencial de aumentar la acumulación en el sitio objetivo, lo que conduce a una mayor sensibilidad y, por tanto, permite la formación de imágenes moleculares fuera de la sangre y el sistema linfático. Se prevé que las nanopartículas dirigidas que contienen tanto agentes terapéuticos como de formación de imágenes podrían permitir el uso de un único vehículo para el diagnóstico, el tratamiento y el control de seguimiento de una enfermedad.
Las nanopartículas poliméricas han recibido mucha atención en el campo de la medicina, en particular aquellas que comprenden polímeros biodegradables como poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico) y poli(cianoacrilato de alquilo), sin embargo, las desarrolladas hasta la fecha tienen una efectividad limitada porque de altas velocidades de eliminación y su propensión a distribuirse por todo el cuerpo, incluido el tejido sano. Por lo tanto, el suministro controlado de un agente activo mediante el uso de nanopartículas sigue siendo un desafío y existe la necesidad de desarrollar composiciones biocompatibles capaces de una administración prolongada de agentes activos que proporcionen un tiempo de circulación prolongado y una mayor estabilidad en comparación con la administración del agente activo solo.
Las nanopartículas de circulación prolongada, es decir, aquellas con mayor estabilidad en el sistema circulatorio, se han investigado a este respecto y contribuyen a abordar estos problemas. Estos tipos de nanopartículas tienen una cubierta hidrofílica alrededor de las nanopartículas, conocida como corona furtiva, que generalmente es proporcionada por un polímero hidrofílico y conduce a un aumento en la vida media de circulación sanguínea de la nanopartícula, lo que aumenta enormemente los tiempos de circulación. La capa hidrófila imita el agua y actúa como una capa inmunoprotectora, lo que hace que las nanopartículas sean relativamente "invisible" para el sistema inmunitario, lo que les permite evitar que las células fagocíticas las absorban. Las nanopartículas con estructura sigilosa son bien conocidas y se han preparado con una variedad de núcleos de nanopartículas y con una variedad de cubiertas poliméricas, como se analiza en Nicolas y Couvreur en Rev. Nanomed. Nanobiotechnol., 2009, 1, 111— 127, Storm y otros, Adv Drug Deliv Rev 1995, 17: 31-48 y Stolnik, Illum & Davis, Adv Drug Deliv Rev 1995, 16: 195 214. Su uso en la encapsulación de agentes terapéuticos también se ha descrito en, por ejemplo, el documento US 2002/0034474. Un ejemplo comercialmente disponible es Doxil®, que comprende liposomas pegilados que contienen doxorrubicina.
Se conocen muchos procedimientos para preparar nanopartículas, tales como la polimerización en emulsión, el autoensamblaje y la nanoprecipitación. La polimerización en emulsión aniónica se describe, por ejemplo, en el documento US 2008/0138418.
Se conocen procedimientos de miniemulsión para la producción de nanopartículas con tamaños promedio típicamente en el intervalo de 1-1.000 nm, más típicamente de 50-500 nm como se divulga, por ejemplo, en Landfester in Macromol. Rapid Comm. 2001, 22, 896-936 y Landfester y otros en Macromolecules 1999, 32, 5222 5228. El procedimiento fue descrito por primera vez por Ugelstad y otros (1973) Emulsion polymerization: initiation of polymerization in monomer droplets. J Polym Sci Polym Lett Ed 11:503-513. La técnica de miniemulsión para la preparación de nanopartículas poliméricas es una tecnología mediante la cual se prepara una dispersión, al convertir una nanoemulsión estable de una fase dispersa en una fase continua en una dispersión de nanopartículas mediante reacciones de polimerización. La tecnología consiste en mezclar los diversos componentes en la fase dispersa antes de que tenga lugar la emulsificación con la fase continua, lo que resulta en la producción de una emulsión en la que cada gota tiene una composición idéntica de agente activo y monómeros. Todos los tipos de reacciones de polimerización se pueden aplicar en estos nanorreactores de gotas. En el caso de la presente invención, las realizaciones preferidas son las miniemulsiones de aceite en agua y la polimerización aniónica en la interfase de las gotas, comúnmente iniciada al agregar un iniciador a la fase continua. Las partículas formadas suelen ser idénticas o casi idénticas a las gotas a partir de las cuales se preparan, en términos de tamaño y distribución de tamaños, lo que resulta en una alta reproducibilidad del procedimiento.
Las miniemulsiones generalmente se estabilizan con un tensioactivo y un coestabilizador, este último a menudo denominado "hidrófobo". El coestabilizador contribuye a la estabilización osmótica de la emulsión al aumentar la presión osmótica, lo que contrarresta la presión capilar o Kelvin debida a la tensión superficial de las gotas y reduce la maduración de Ostwald al minimizar la difusión del monómero de las gotas pequeñas a las grandes.
En la polimerización en emulsión convencional, los ingredientes están compuestos por agua, un monómero de baja solubilidad en agua, un iniciador soluble en agua y un tensioactivo. Si la concentración de tensioactivo está por debajo de la concentración crítica de micelas, se forman partículas por precipitación y aglomeración de cadenas de polímeros en crecimiento que se vuelven insolubles en la fase continua. Si la concentración de tensioactivo está por encima de la concentración crítica de micelas, los monómeros se difunden en las micelas de tensioactivo seguido de iniciación y polimerización. El procedimiento involucra gotas grandes de monómero (1-10 pm) que son el reservorio del monómero. Por otro lado, las miniemulsiones consisten en gotas de monómero pequeñas, estables y estrechamente distribuidas en una fase continua. El sistema se obtiene por alto cizallamiento; por ejemplo, por ultrasonidos u homogeneizadores de alta presión. La alta estabilidad de las gotas está garantizada por la combinación del componente anfifílico soluble en agua (el tensioactivo) y el coestabilizador, que es soluble en el monómero y se distribuye homogéneamente en la fase de gotas. Estas pequeñas gotas pueden actuar como nanocontenedores en los que pueden tener lugar las polimerizaciones, ya sea dentro de las gotas o en la interfaz de las gotas, lo que resulta en la formación de nanopartículas. En la polimerización en emulsión, la encapsulación de ingredientes activos que deben disolverse en la fase acuosa se basa en la inclusión durante la formación de los agregados, lo que resulta en cantidades de carga típicamente en el intervalo de 1 % o menos (C. Dushkin y G. Yordanov, Nanoscience & Nanotechnology, 11, 186 (2011): "Recent advances in the preparation of drug-loaded poly(alkyl cyanoacrylate) colloidal particles for cancer treatment: nanoprecipitation vs. polymerization", mientras que en los procedimientos de polimerización en miniemulsión, donde el ingrediente activo se disuelve en el monómero antes de que se forme la emulsión, puede alcanzar cantidades de 5-50 % de las gotas, en función del material, lo que resulta en cantidades de carga correspondientes de 5-50 % en las nanopartículas finales. Los procedimientos de emulsión convencionales resultan en nanoesferas, que son sistemas de matriz, donde el fármaco se dispersa físicamente en el polímero, mientras que los procedimientos de miniemulsión pueden combinarse con reacciones de polimerización interfacial que resultan en nanocápsulas, que son sistemas vesiculares en los que el fármaco se solubiliza en un núcleo líquido, rodeado por una fina capa de polímero. Por lo tanto, debe apreciarse que los procedimientos de emulsión y miniemulsión convencionales son bastante diferentes y los productos producidos a partir de ellos son estructuralmente distintos.
En los documentos US 2008/182776 y US 2010/015165 se describen procedimientos de polimerización en miniemulsión para la preparación de nanopartículas de poli(cianoacrilato de alquilo). Los iniciadores de polimerización usados son tensioactivos (plurónicos) y aminas primarias o secundarias, respectivamente, aunque, en general, puede usarse cualquier compuesto nucleofílico, que contenga por ejemplo grupos hidroxilo o amino. Los ejemplos de iniciadores incluyen hidróxido de sodio, aminoácidos (por ejemplo, glicina) y polietilenglicoles. La iniciación también puede tener lugar a través de la alteración del pH como se analiza, por ejemplo, en el documento US 2009/0297613.
Un procedimiento ventajoso para preparar nanopartículas de poli(cianoacrilato de alquilo) también se describe en el documento WO 2014/191502.
Como se discutió anteriormente, la producción de nanopartículas de poli(cianoacrilato de alquilo) mediante el procedimiento de la miniemulsión ofrece una serie de ventajas. Sin embargo, los monómeros de cianoacrilato de alquilo son muy reactivos y polimerizan muy fácilmente en presencia de iniciadores radicales y/o aniónicos. Un
efecto secundario de la reactividad de los monómeros de cianoacrilato de alquilo es que son vulnerables a la polimerización prematura (ya sea aniónica o iniciada por radicales) provocada por las características estructurales del ingrediente/agente activo. Las características estructurales incluyen, por ejemplo, M-NH3 (en el que M es un metal, es decir, un complejo metal-amoníaco), R-NH2, R1R2-NH, R1R2R3N, Ri =NR2, R-OH, R-Cl, R-Br, R-I, R-SH, Ri N=NR2, R-NHOH, H2O estructuralmente asociada y enoles. Esta polimerización prematura limita severamente el intervalo de ingredientes activos que pueden disolverse en monómeros ACA antes de la polimerización y ha reducido significativamente el potencial de tales nanopartículas en muchos campos. Para evitar la polimerización prematura del cianoacrilato de alquilo durante la polimerización en la miniemulsión, se sabe añadir un inhibidor aniónico o de radicales, tal como ácido metanosulfónico (MSA, inhibidor aniónico) e hidroxitolueno butilado (BHT, inhibidor de radicales). El MSA y otros inhibidores de ácido previenen la polimerización de ACA al ajustar el pH de la gota de polímero y evitar la formación de aniones que desencadenan la polimerización. Esto se logra mediante la neutralización de un anión (a través de la donación de un protón) a una molécula neutra, o la formación de un catión (a través de la donación de un protón), por tanto, se evita el ataque nucleofílico por un par de electrones solitarios (por ejemplo, en nitrógeno). Sin embargo, los inhibidores conocidos tienen varias desventajas. Por ejemplo, el MSA es un ácido fuerte que puede descomponer compuestos lábiles al ácido (por ejemplo, ingredientes farmacéuticos activos, es decir, API), mientras que ni MSA ni BHT son adecuados para su uso en un entorno clínico debido a su toxicidad. Además, los inhibidores de radicales por sí solos no son lo suficientemente eficaces para impedir por completo la polimerización prematura cuando se usa el procedimiento de la miniemulsión para nanoencapsular compuestos reactivos y API que pueden actuar como iniciadores de radicales y/o aniónicos.
El propósito de la presente invención es proporcionar nanopartículas de poli(cianoacrilato de alquilo) mejoradas adecuadas para su uso en un entorno clínico y un procedimiento para fabricar tales nanopartículas.
Sumario de la invención
La presente invención se define por las reivindicaciones de patente adjuntas. Otras características opcionales de la presente invención y la definición de los términos se divulgan en la descripción detallada a continuación.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona una nanopartícula que comprende un homopolímero o copolímero de poli(cianoacrilato de alquilo), al menos un agente activo y un inhibidor de radicales y aniónico, en el que
El inhibidor de radicales y aniónico es un compuesto que tiene la siguiente fórmula:
En la que
R1 es H; y
R3, R4, R5, Re y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, C1-C6 alcóxido, C1-Ce alquilo, haluros, ácido carboxílico, cetona o aldehído;
en el que el inhibidor de radicales y aniónico está presente en una cantidad de 0,001 a 15 % en peso.
Una nanopartícula que comprende un homopolímero o copolímero de poli(cianoacrilato de alquilo), también puede denominarse nanopartícula de poli(cianoacrilato de alquilo).
En una realización de la nanopartícula, el inhibidor de radicales y aniónico está presente en una cantidad de 0,01 a 10 % en peso, de 0,01 a 5 % en peso o de 0,01 a 2 % en peso.
En una realización de la nanopartícula, el agente activo es un compuesto que tiene un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en M-NH3 (en el que M es un metal), R-NH2, R1R2-NH, R1R2R3N, R1=NR2, R-OH, R-Cl, R-Br, R-I, R-SH, R1N=NR2, R-NHo H, H2O estructuralmente asociada y enoles.
En una realización, la nanopartícula se fabrica mediante un procedimiento de acuerdo con el segundo aspecto de la invención definido a continuación.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de nanopartículas de un homopolímero o copolímero de poli(cianoacrilato de alquilo), que comprende, en una sola etapa, la polimerización aniónica de una miniemulsión de aceite en agua, en el que dicha miniemulsión comprende
(i) al menos un monómero de cianoacrilato de alquilo;
(ii) al menos un tensioactivo;
(iii) uno o más agentes activos;
(iv) opcionalmente un iniciador de polimerización aniónico; y
(v) un inhibidor de radicales y aniónico, en el que el inhibidor de radicales y aniónico es un compuesto que tiene la siguiente fórmula:
en la que
R1 es H; y
R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, C1-C6 alcóxido, Ci-C6 alquilo, haluros, ácido carboxílico, cetona o aldehido.
En una realización del procedimiento, el inhibidor de radicales y aniónico es un único compuesto capaz de reaccionar con cualquiera de un nucleófilo y un radical.
En una realización del procedimiento, el inhibidor de radicales y aniónico está presente en una cantidad de 0,001 a 15 % en peso con respecto a una fase oleosa de la miniemulsión, o en una cantidad de 0,01 a 10 % en peso, 0,01 a 5 % en peso o 0,01 a 2 % en peso. La fase oleosa comprende los componentes no acuosos de la miniemulsión, por ejemplo, el al menos un monómero de cianoacrilato de alquilo.
En una realización del procedimiento, el inhibidor de radicales y aniónico tiene una mayor afinidad por los radicales y nucleófilos que el al menos un monómero de cianoacrilato de alquilo.
En una realización del procedimiento, el inhibidor de radicales y aniónico tiene un coeficiente de partición octanolagua (logP) en el intervalo de 1,0-3,0, preferentemente en el intervalo de 1,0-2,5 o incluso más preferido en el intervalo de 1,0-2,0.
En una realización del procedimiento, el inhibidor de radicales y aniónico es seleccionado del grupo que consiste en 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzaldehído, 4-hidroxi-3,5-dimetoxibenzaldehído, vanilina, salicilaldehído y benzaldehído. En una realización del procedimiento, el agente activo es un agente terapéutico o un agente de formación de imágenes. En realizaciones adicionales, el agente activo puede ser seleccionado del grupo que comprende compuestos aromáticos, sabores, fragancias, colorantes, nutracéuticos, herbicidas y pesticidas.
En una realización del procedimiento, el al menos un tensioactivo es al menos un polialquilenglicol seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicoles (PEG) y polipropilenglicoles (PPG) o mezclas de los mismos.
En una realización del procedimiento, el al menos un tensioactivo inicia la reacción de polimerización aniónica. En una realización del procedimiento, el al menos un tensioactivo en el paso (ii) comprende al menos dos polialquilenglicoles seleccionados del grupo que consiste en polietilenglicoles (PEG) y polipropilenglicoles (PPG) o mezclas de los mismos.
En una realización del procedimiento, el agente activo comprende un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en M-NH3 (en el que M es un metal), R-NH2, R1R2-NH, R1R2R3N, R1=NR2, R-OH, R-Cl, R-Br, R-I, R-SH, R1N=NR2, R-NHOH, H2O estructuralmente asociada y enoles.
En una realización del procedimiento, la miniemulsión puede comprender un iniciador de polimerización aniónico, es decir, un iniciador capaz de iniciar la polimerización aniónica del al menos un monómero de cianoacrilato de alquilo. Preferentemente, la reacción de polimerización aniónica la inicia el al menos un tensioactivo.
En una realización del procedimiento, la nanopartícula fabricada es una nanopartícula de acuerdo con el primer aspecto de la invención.
En una realización, el procedimiento no comprende una etapa de centrifugación.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una nanopartícula de acuerdo con el primer aspecto, o una nanopartícula obtenida por el procedimiento de acuerdo con el segundo aspecto, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona una nanopartícula de acuerdo con el primer aspecto, o una nanopartícula obtenida mediante el procedimiento de acuerdo con el segundo aspecto, para su uso en medicina, preferentemente para su uso en el suministro de fármacos o formación de imágenes moleculares.
En un quinto aspecto, la presente invención proporciona una nanopartícula de acuerdo con el primer aspecto, o una nanopartícula obtenida mediante el procedimiento de acuerdo con el segundo aspecto, para el uso en agricultura, acuicultura, aplicaciones antibacterianas, nutracéuticos, aplicaciones para alimentos/piensos, cosméticos, autocuración, aplicaciones domésticas y cuidado corporal.
En la presente descripción, el término "un inhibidor de radicales y aniónico" pretende definir un único compuesto capaz de inhibir la polimerización inicializada tanto aniónica como radical no deseada.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona nanopartículas de poli(cianoacrilato de alquilo) y un procedimiento para la preparación de dichas nanopartículas a partir de un homopolímero o copolímero de poli(cianoacrilato de alquilo), en el que dicho procedimiento comprende, en una sola etapa, la formación de dichas nanopartículas por polimerización aniónica de una miniemulsión de aceite en agua.
Miniemulsión
Como se usa en la presente memoria, el término "miniemulsión" significa un tipo específico de emulsión que comprende gotas estables con tamaños medios típicos dentro del intervalo de 50 a 500 nm. El tamaño de partícula está influenciado por una serie de factores, incluida la cantidad de tensioactivo presente, la viscosidad del sistema en su conjunto y la velocidad de corte usada para producir las gotas. Las curvas típicas de distribución del tamaño de partícula (medidas mediante el uso de, por ejemplo, dispersión de luz dinámica) para miniemulsiones tienen forma gaussiana y son relativamente estrechas. Las miniemulsiones de la presente invención tienen preferentemente un índice de polidispersión (PDI) de 0,3 o menos, con mayor preferencia 0,2 o menos, tal como aproximadamente 0,1.
Las miniemulsiones se estabilizan idealmente por la presencia de un tensioactivo y un coestabilizador, este último a menudo denominado "hidrófobo". El coestabilizador contribuye a la estabilización osmótica de la emulsión al aumentar la presión osmótica, lo que contrarresta la presión capilar o Kelvin debida a la tensión superficial de las gotas y reduce la maduración de Ostwald. La maduración de Ostwald se refiere al procedimiento por el cual las moléculas se difunden de pequeñas gotas a gotas más grandes a través de la fase continua. Este procedimiento altera la estructura de la emulsión. Las miniemulsiones pueden ser directas (aceite en agua) o inversas (agua en aceite), aunque para los fines de la presente invención, se puede considerar que el término "miniemulsión" se refiere únicamente a las miniemulsiones directas. En las miniemulsiones de la invención, por lo tanto, el agua forma la fase continua. La fase oleosa típicamente contiene los monómeros usados en la polimerización aniónica, el coestabilizador y el agente activo, si está presente.
Como se discutió anteriormente, las miniemulsiones y la polimerización en miniemulsión para la preparación de nanopartículas son conocidas en la técnica.
La miniemulsión puede prepararse por cualquier procedimiento conocido en la técnica, tal como el descrito en el documento US 2009/0297613. Los procedimientos típicamente implican formar las fases de aceite y agua, mezclarlas y someter la mezcla a altas fuerzas de cizallamiento, por ejemplo, ultrasonidos u homogeneización, para formar una emulsión estable de gotas de aceite que contienen el monómero con un estabilizador/tensioactivo en la superficie y, luego, agregar un iniciador hidrofílico. La polimerización de las gotas de monómero se produce luego por iniciación en la interfase de las gotas para formar partículas poliméricas que tienen el mismo tamaño que las gotas antes de la polimerización. El iniciador hidrofílico se une a la superficie de las partículas. Alternativamente, la polimerización se inicia mediante el ajuste del pH. Debe ser evidente para el trabajador experto que los procedimientos de polimerización en la miniemulsión descritos en el contexto de la presente invención son bastante
distintos de los procedimientos de polimerización en emulsión en los que las nanopartículas poliméricas se forman directamente a partir de una solución de los monómeros en un disolvente y de los procedimientos de emulsión mediante el uso de pre- polímeros fabricados, de manera que las nanopartículas poliméricas se forman mediante el autoensamblaje de estos polímeros prefabricados.
Las miniemulsiones de la presente invención comprenden al menos tres componentes: monómeros polimerizables que comprenden al menos un monómero de cianoacrilato de alquilo; al menos un tensioactivo, preferentemente un polialquilenglicol seleccionado de polietilenglicoles (PEG) y polipropilenglicoles (PPG), o mezclas de los mismos, y un inhibidor de radicales y aniónico. Las miniemulsiones también pueden comprender opcionalmente uno o más agentes activos. En una realización de la invención, al menos uno de dichos tensioactivos, por ejemplo, al menos un polialquilenglicol, inicia la polimerización aniónica de los monómeros polimerizables.
El uso de un inhibidor de radicales y aniónico como se describe a continuación es una característica clave de la presente invención y proporciona varios efectos ventajosos.
Inhibidores de radicales y aniónicos
El inhibidor de radicales y aniónico usado en la presente invención comprende preferentemente de 0,001 a 15 % en peso con respecto a una fase oleosa de la miniemulsión, o en una cantidad de 0,01 a 10 % en peso, de 0,01 a 5 % en peso o de 0,01 a 2 % en peso.
Cualquier compuesto/molécula capaz de inhibir tanto la polimerización aniónica como por radicales puede usarse como inhibidor de radicales y aniónico, siempre que el inhibidor sea soluble en aceite y no tóxico (es decir, adecuado para uso clínico).
Para impedir la polimerización por radicales, el compuesto debe poder aceptar fácilmente un radical, con preferencia al monómero, e impedir la propagación de dicho radical. Idealmente, el compuesto debería reaccionar de manera sacrificial e irreversible de tal manera que el radical no se propague más.
De manera similar, para actuar como un inhibidor aniónico, el compuesto debe poder actuar como un electrófilo frente al ataque nucleofílico de, entre otros, iones hidroxilo en agua, grupos hidroxilo, carbaniones, oxígeno, nitrógeno, halógeno y aniones de azufre. Idealmente, el compuesto debería reaccionar irreversiblemente y de tal manera que se impida una mayor propagación del anión. Se sabe que los inhibidores de radicales y aniónicos seleccionados para su uso en la presente memoria actúan como electrófilos (por ejemplo, en la reacción aldólica, ref. Yoshikawa y otros, Direct Catalytic Asymmetric Aldol Reaction, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4168-4178), sin actuar como un ácido (por ejemplo, un donante de protones) y como tal se comporta mecánicamente de manera diferente a los inhibidores de polimerización aniónicos conocidos tales como MSA y otros ácidos orgánicos. Similarmente, los compuestos seleccionados pueden aceptar un inhibidor de radicales y, aunque comparten muchas características similares a los antioxidantes/inhibidores de radicales comunes, típicamente no se aplican en esta función.
En otras palabras, el inhibidor de radicales y aniónico puede tener preferentemente una mayor afinidad por los radicales y nucleófilos que el al menos un monómero de cianoacrilato de alquilo. El experto en la materia puede determinar fácilmente si un inhibidor de radicales y aniónico tiene una mayor afinidad por los radicales y los nucleófilos que el al menos un monómero de cianoacrilato de alquilo. Por ejemplo, el experto en la materia puede mezclar el inhibidor de radicales y aniónico con el monómero de cianoacrilato de alquilo elegido y añadir un componente activo conocido por polimerizar fácilmente el monómero. El componente activo es un material o una mezcla de materiales capaces de iniciar la polimerización aniónica y/o por radicales. Si no se observa polimerización, el inhibidor de radicales y aniónico tiene una mayor afinidad por los radicales y nucleófilos que el monómero de cianoacrilato de alquilo.
Como tal, el compuesto puede presentar un grupo funcional, o una combinación de grupos funcionales, que pueden reaccionar con un radical y actuar como electrófilo durante una reacción con un anión (es decir, un nucleófilo).
El grupo funcional, o combinación de grupos funcionales, incluye al menos un anillo aromático que comprende un grupo alfa aldehído. Los grupos funcionales adicionales pueden ser, entre otros, grupos hidroxi aromáticos, aldehídos, cetonas y quinonas, enonas y aminas. El anillo aromático puede estar además sustituido con al menos un grupo alquilo o alcoxi donador de electrones. El grupo alquilo o alcoxi donador de electrones puede ser ventajosamente voluminoso estéricamente siempre que la solubilidad en el monómero usado en el procedimiento de miniemulsión sea suficiente. También se prefiere que la molécula sea fácilmente soluble en la fase oleosa de un procedimiento de miniemulsión y que tenga una solubilidad en agua limitada.
Los inhibidores de radicales y aniónicos para su uso en la presente invención tienen un coeficiente de partición octanol-agua (logP) en el intervalo de 1,0-3,0, preferentemente en el intervalo de 1,0-2,5, e incluso más preferido en el intervalo de 1,0-2,0. El logP divulgado asegura que los inhibidores de radicales y aniónicos usados en el
procedimiento de acuerdo con la invención tengan una distribución óptima por toda la miniemulsión, es decir, que haya suficiente inhibidor presente en la fase oleosa.
El logP puede determinarse mediante varios procedimientos, incluido el matraz de agitación, pH-métrico, HPLC de fase inversa y electroquímico, o se puede calcular mediante el uso del software apropiado. Los valores de logP divulgados en la presente memoria descriptiva y usada para definir los inhibidores de radicales y aniónicos de la invención se calcularon mediante el modelo de predicción de logP de ACD/Labs, ver la tabla 1 a continuación.
Los inhibidores de radicales y aniónicos usados en los experimentos de apoyo a continuación son vanilina, 4 -hidroxi-3,5-dimetilbenzaldehído, 4-hidroxi-3,5-dimetoxibenzaldehído, salicilaldehído, benzaldehído, vitamina E, vitamina K3 y vitamina K1. Las vitaminas, MSA; BHT y BHA se incluyen como ejemplos comparativos.
Tabla 1
Tensioactivo
Las miniemulsiones de la invención pueden comprender al menos un tensioactivo. Puede usarse cualquier tensioactivo típico conocido en la técnica, sin embargo, los tensioactivos preferibles incluyen ácidos grasos de gliceroles, sorbitol y otros alcoholes multifuncionales, poloxámeros, poloxaminas, polisorbatos, éteres de polioxietileno y ésteres de polioxietileno, triglicéridos etoxilados, fenoles y difenoles etoxilados, polisacáridos (por ejemplo ácido hialurónico y ácido siálico), proteínas, sales metálicas de ácidos grasos, sales metálicas de sulfatos de alcoholes grasos, laurilsulfato de sodio, sales metálicas de sulfosuccinatos y mezclas de los mismos. Los tensioactivos particularmente preferidos incluyen éteres de polioxietileno y polisorbatos.
El tensioactivo comprende preferentemente de 0,05 a 5 % en peso de la fase acuosa de la miniemulsión, con mayor preferencia de 0,1 a 2 % en peso.
Además de estos componentes, la miniemulsión puede comprender además un coestabilizador en la fase oleosa. El coestabilizador típicamente es muy insoluble en agua, es decir, tiene una solubilidad de menos de 5x10-5 mol/L, con mayor preferencia menos de 5x1o-6 mol/L y aún con mayor preferencia menos de 5*10-7 mol/L y puede ser cualquier sustancia que sea compatible con los monómeros polimerizables, tales como un hidrocarburo, silano, organosilano, éster de ácido graso, aceite (por ejemplo, aceite vegetal), colorante hidrofóbico o lípido. Los ejemplos de coestabilizadores adecuados incluyen hexadecano, alcohol cetílico, migliol y aceite de oliva. Los coestabilizadores particularmente preferidos incluyen miglioles y aceites vegetales. En una realización alternativa, el agente activo puede desempeñar el papel de coestabilizador.
El coestabilizador comprende preferentemente de 0,5 a 5 % en peso de la fase oleosa de la miniemulsión, con mayor preferencia de 1 a 3 % en peso.
En una realización adicional, la miniemulsión usada en el procedimiento de la presente invención comprende un agente de reticulación (especialmente un agente de reticulación biodegradable), preferentemente en la fase oleosa (es decir, la fase discontinua). El reticulante es preferentemente un anhídrido, un acrilato o un bis-cianoacrilato, tal como dimetacrilato de mono o polietilenglicol, anhídrido metacrílico, bis-cianoacrilato de 1,6-hexanodiol o dimetacrilato de metileno.
El contenido de la fase oleosa de las miniemulsiones de la invención puede ser de hasta 50 %, pero típicamente es de hasta 15-25 % en peso, preferentemente hasta 15 % en peso o en el intervalo de 5-15 % en peso. El experto en la materia comprenderá que el contenido de fase oleosa de las miniemulsiones de la presente invención también puede denominarse contenido sólido. Por tanto, los términos "contenido en sólidos" y "contenido en fase oleosa" son intercambiables en el contexto de la presente invención.
Monómeros polimerizables
Los monómeros polimerizables en la miniemulsión de la presente invención comprenden al menos un monómero de cianoacrilato de alquilo. Estos son monómeros biodegradables cuyo uso en la preparación de nanopartículas ha sido ampliamente reportado. El cianoacrilato de alquilo puede ser un acrilato monofuncional o difuncional, es decir, que contiene funcionalidades de acrilato únicas o múltiples. Puede usarse cualquier monómero de cianoacrilato de alquilo de cadena lineal o ramificada o derivado del mismo, sin embargo, los monómeros preferidos son los de cianoacrilatos de alquilo Ci-Cio, con mayor preferencia cianoacrilatos de alquilo C2-C8. Puede usarse un solo monómero o pueden usarse mezclas de diferentes cianoacrilatos de alquilo. Los cianoacrilatos de alquilo preferidos incluyen cianoacrilato de etilo, cianoacrilato de butilo (n-butilo), cianoacrilato de 2-etilbutilo, cianoacrilato de n-octilo y derivados y mezclas de los mismos. Se prefieren particularmente cianoacrilato de butilo, cianoacrilato de 2-etilbutilo y cianoacrilato de n-octilo. Sin pretender limitarse a la teoría, se cree que la naturaleza de los monómeros influye en la velocidad de degradación del polímero. Cuanto más hidrófobo sea el monómero (es decir, cuanto más larga sea la cadena de alquilo), más lenta será la velocidad de degradación, probablemente debido a un nivel de agua más bajo en los polímeros más hidrófobos. Por lo tanto, otra realización de la invención es usar una mezcla de cianoacrilatos de alquilo de diferente longitud de cadena, por ejemplo, uno con una cadena de alquilo corta y otro con una cadena de alquilo larga, tal como el cianoacrilato de butilo mezclado con cianoacrilato de 2-etilbutilo o cianoacrilato de noctilo.
En una realización, se usa un homopolímero de cianoacrilato, es decir, formado a partir de un solo monómero. Los monómeros de cianoacrilato de alquilo están presentes preferentemente en una cantidad de 1 a 100 % en peso, con mayor preferencia de 75-100 % en peso, incluso con mayor preferencia de 95-100 % en peso de la cantidad total de monómeros.
Además de los monómeros de cianoacrilato de alquilo, también pueden estar presentes otros comonómeros en las miniemulsiones de la invención. Es preferible que estos comonómeros también sean biocompatibles o biodegradables. Los comonómeros adecuados incluyen, entre otros, acrilatos, ésteres de vinilo, éteres de vinilo, epóxidos de vinilo, siloxanos cíclicos y lactonas. Dichos comonómeros también pueden ser reticulantes en función de las propiedades deseadas de las partículas.
Los monómeros polimerizables comprenden preferentemente de 25 a 99,5 % en peso de la fase oleosa de la miniemulsión, con mayor preferencia de 30 a 70 % en peso.
Polialquilenglicoles
Los tensioactivos preferidos para su uso en la presente invención son polialquilenglicoles. Las miniemulsiones de la presente invención pueden comprender al menos un polialquilenglicol seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicoles (PEG) y polipropilenglicoles (PPG) o mezclas de los mismos. Al menos uno de los polialquilenglicoles inicia preferentemente la reacción de polimerización aniónica.
Los polialquilenglicoles se añaden normalmente a la fase continua de la miniemulsión, es decir, a la fase acuosa. En algunos casos, uno de los polialquilenglicoles puede estar unido covalentemente a un resto de direccionamiento. Se prefiere especialmente si los polialquilenglicoles son tan solubles en agua que puede prepararse una solución homogénea para añadir a la miniemulsión.
Por el término "polietilenglicol" (PEG) nos referimos a cualquier polímero que contenga principalmente unidades repetitivas de óxido de etileno, es decir, unidades -CH2-CH2-O-. Los polietilenglicoles típicos tienen una masa molecular inferior a 20.000 g/mol, preferentemente inferior a 10.000 g/mol. Por el término "polipropilenglicol" (PPG) nos referimos a cualquier polímero que contenga principalmente unidades repetitivas de óxido de propileno, es decir, unidades -CH2-CH2-CH2-O-.
Los polialquilenglicoles pueden tener un grupo terminal hidroxi o amino, o una mezcla de los mismos. Los polialquilenglicoles son solubles en agua. Por solubles en agua entendemos que deben tener una solubilidad en agua lo suficientemente alta como para permitir la formación de una solución homogénea en agua, que luego se puede agregar a la miniemulsión, es decir, una solubilidad superior a 10 g/L a temperatura y presión ambiente (RTP).
Ejemplos de polialquilenglicoles adecuados incluyen polietilenglicol y homopolímeros de polipropilenglicol y copolímeros de los mismos. Cabe señalar que el término "polietilenglicol" pretende cubrir polisorbatos (por ejemplo,
polisorbato 80). Lo que es más importante, los copolímeros pueden ser copolímeros de bloque. Los ejemplos de copolímeros adecuados incluyen copolímeros en bloque de poli(propilenglicol)-poli(etilenglicol), copolímeros en bloque de polialquilamina - polialquilenglicol, copolímeros en bloque de lípido - polialquilenglicol y copolímeros en bloque de polilisina - polialquilenglicol.
La longitud de los bloques de cada polímero se puede variar para alterar las propiedades del copolímero, con la condición de que el copolímero permanezca soluble en agua. El aumento del contenido de PPG, por ejemplo, reduce la solubilidad en agua. En una realización, preferentemente hay un grupo terminal hidroxilo o amino directamente unido al PPG. Preferentemente, el grupo terminal es un grupo terminal amino.
Preferentemente, la proporción de unidades de polietilenglicol a unidades de PPG está en el intervalo de 1:5 a 5:1, tal como 1:1. Cada bloque puede contener de 2 - 40 unidades de monómero. Sin embargo, se prefiere además si hay un exceso de unidades de polietilenglicol.
Los pesos moleculares típicos para los copolímeros de bloques de polialquilenglicol-PPG de la invención son inferiores a 20.000 g/mol, preferentemente inferiores a 10.000 g/mol, tal como 1.000 a 8.000.
Se prefiere si se usa un polietilenglicol, es decir, uno en el que las unidades de polietilenglicol están presentes en su mayoría y se prefiere si ese polietilenglicol comprende además un componente hidrofóbico para optimizar las propiedades y permitir una interacción hidrofóbica eficiente con los monómeros en la fase oleosa. Preferentemente, el componente hidrofóbico se une covalentemente al polietilenglicol, con la máxima preferencia entre el grupo terminal amino o hidroxilo y el resto del resto de polietilenglicol.
El componente hidrofóbico es típicamente una cadena de alquilo, poliéter o un lípido. Un componente hidrófobo particularmente preferido es el óxido de polipropileno (PPO), por tanto, se forma un copolímero de bloque de polietilenglicol/polipropilenglicol. Debe entenderse que PPG es equivalente a PPO.
Uno de al menos uno de los polialquilenglicoles puede, en algunos casos, estar unido covalentemente a un resto de direccionamiento. El resto de direccionamiento puede ser cualquier resto adecuado que se dirija o provoque que la partícula se localice en ubicaciones específicas dentro de un sujeto. El resto de direccionamiento debe contener un grupo funcional que pueda reaccionar con el extremo opuesto al extremo del grupo amino del polialquilenglicol. Los grupos funcionales adecuados son aquellos capaces de formar un enlace covalente con el polialquilenglicol, tal como amino, hidroxi, azida, alquino y tio. La conjugación del resto de direccionamiento al polialquilenglicol se puede realizar mediante cualquier procedimiento usado habitualmente en la técnica, tal como la química de "clic", ver, por ejemplo, Kolb y otros, "Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions". Angewandte Chemie Int. Ed. 2001, 40 (11): 2004-2021.
Preferentemente, el resto de direccionamiento tiene un peso molecular en el intervalo de 100 a 200.000 Da, con mayor preferencia de 200 a 50.000 Da, incluso con mayor preferencia de 300 a 15.000 Da.
Debe apreciarse que puede usarse un único resto de direccionamiento o una mezcla de diferentes restos de direccionamiento.
Los restos de direccionamiento ilustrativos se seleccionan del grupo que consiste en un aminoácido, proteína, miniproteína (por ejemplo, miniproteína de nudo de cisteína), péptido, anticuerpo, fragmentos de anticuerpo, sacárido, carbohidrato, glucano, citocina, quimiocina, nucleótido, lectina, lípido, receptor, esteroide, neurotransmisor, marcador de superficie celular, antígeno de cáncer, antígeno de glicoproteína, aptámero o mezclas de los mismos. Preferentemente, el resto de direccionamiento o mezcla de restos de direccionamiento incluye péptidos lineales y cíclicos o fragmentos de anticuerpos.
Preferentemente, la cantidad de polialquilenglicol(es) (en total) es de 0,05-5 % en peso, con mayor preferencia de 0,1-2 % en peso de la fase acuosa de la miniemulsión. La cantidad de polialquilenglicol(es) (en total) preferentemente no debe exceder de 15 % en peso, con mayor preferencia 10 % en peso.
Agente activo
El agente activo puede ser cualquier agente que tenga una aplicación médica, por ejemplo, agentes terapéuticos o agentes de formación de imágenes, así como también cualquier otro compuesto de interés para la nanoencapsulación, como, entre otros, compuestos aromáticos, sabores, fragancias, colorantes, nutracéuticos, herbicidas y pesticidas. El agente activo puede ser soluble en agua o insoluble en agua, preferentemente insoluble en agua. Cuando el agente activo es soluble en agua, generalmente se agrega como un polvo fino en un aceite o se agrega después de convertirlo en una forma insoluble en agua (por ejemplo, al acidificar una forma de sal soluble en agua de un API en una forma neutra insoluble en agua o por emparejamiento de ion con un contraión insoluble en agua). En una realización preferida, el agente activo comprende de 1 a 75 % en peso de la fase oleosa de la miniemulsión, con mayor preferencia de 10-30 % en peso.
Ejemplos de agentes terapéuticos, que, por supuesto, no restringen la presente invención, incluyen agentes quimioterapéuticos, agentes de diagnóstico, agentes antineoplásicos, agentes profilácticos, agentes nutracéuticos, antibióticos, agentes antivirales, agentes antiinflamatorios, inhibidores de quinasa de molécula pequeña, ácidos nucleicos, proteínas, péptidos, lípidos, carbohidratos, hormonas, metales, cerámicas, fármacos, vacunas, agentes inmunológicos, y mezclas de los mismos.
Los agentes terapéuticos preferidos incluyen doxorrubicina, gemcitabina, daunorrubicina, procarbazina, docetaxel, paclitaxel, cabazitaxel, 5-fluorouracilo, mitomicina, citarabina, etopósido, metotrexato, vinblastina, vincristina, bleomicina, cloxacilina, oxacilina, daptomicina, irinotecán, mitoxantrona, clorhidrato de mitoxantrona, aldesleucina, asparaginasa, busulfán, carboplatino, cladribina, camptotecina, dacarbazina, ftorafur, 5'desoxifluorouridina, eniluracilo, desoxicitidina, 5-azacitosina, 5-azadeoxicitosina, alopurinol, 2-cloroadenosina, trimetrexato, aminopterina, metileno-10-desazaaminopterina, cisplatino, oxaliplatino, picoplatino, tetraplatino, satraplatino, platino-DACH, ormaplatino, epirubicina, fosfato de etopósido, 9-aminocamptotecina, vindesina, L-fenilalanina mostaza, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, amsacrina, karenitecina, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, amantadina, rimantadina, lamivudina, zidovudina, bevacizumab, trastuzumab, rituximab, sirolimus, temsirolimus, everolimus, imatinib, sorafenib, capecitabina, osimertinib, trifluridina, afatinib, trametinib, abiraterona, erlotinib, gefitinib, ciclofosfamida, sunitinib, eribulina, cabozantinib, idelalisib, tamoxifeno, bortezomib, belinostat, ceritinib, lapatinib, alectinib, olaparib, fulvestrant, anostrozol, N-(4-((3-(2-aminopirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)fenil)-4-(4-metiltiofeno-2-il)ftalazin-1-amina (AMG900), inhibidores de la proteína quinasa D1, inhibidores de la proteína quinasa D2, inhibidores de la proteína quinasa D3, 12-(2-cianoetil)-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5-oxo-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol (Go6976), N-[2-(p-Bromocinamilamino)etil]-5-isoquinolinasulfonamida (H89) y combinaciones de los mismos.
Agentes terapéuticos particularmente preferibles son docetaxel, ciclofosfamida, everolimus, capecitabina, bortezomib, belinostat, cabazitaxel, paclitaxel, 5-fluorouracilo, cloxacilina, oxacilina, daptomicina.
Otros agentes terapéuticos altamente preferibles incluyen carboplatino, oxaliplatino, picoplatino, tetraplatino, satraplatino, cisplatino, platino-DACH y ormaplatino.
Los ejemplos de agentes de formación de imágenes incluyen metales (por ejemplo, cobalto, hierro, oro), sales metálicas (por ejemplo, óxido de hierro, sales de gadolinio), tintes infrarrojos cercanos, agentes quelantes de PET, agentes quelantes de SPECT, agentes adecuados para MRI o espectroscopia Raman, tintes fluorescentes y radiofármacos. Los agentes de formación de imágenes preferidos son rojo Nilo, NR668, lípido 780, chlorin e6 y PP9. La presente invención es particularmente adecuada para agentes activos que presentan grupos funcionales que pueden iniciar la polimerización prematura de los monómeros de cianoacrilato de alquilo en la miniemulsión. Tales grupos funcionales incluyen M-NH3 (en el que M es un metal), R-NH2, R1R2-NH, R1R2R3N, Ri =NR2, R-OH, R-Cl, R-Br, R-I, R-SH, Ri N=Nr2, R-NHOH, H2O estructuralmente asociada y enoles.
Polimerización
El procedimiento de acuerdo con la invención proporciona la preparación de nanopartículas de un homopolímero o copolímero de poli(cianoacrilato de alquilo), en el que dicho procedimiento comprende, en una sola etapa, la polimerización aniónica de una miniemulsión de aceite en agua, en el que dicha miniemulsión comprende
(i) monómeros polimerizables que comprenden al menos un monómero de cianoacrilato de alquilo;
(ii) al menos un tensioactivo, preferentemente al menos un polialquilenglicol seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicoles (PEG) y polipropilenglicoles (PPG), o mezclas de los mismos;
(iii) opcionalmente uno o más agentes activos;
iv) opcionalmente un iniciador de polimerización aniónico; y
v) un inhibidor de radicales y aniónico.
La miniemulsión puede prepararse mediante la adición de dicho al menos un tensioactivo a una miniemulsión de aceite en agua que comprende dicho al menos un monómero de cianoacrilato de alquilo, dicho inhibidor de radicales y aniónico y opcionalmente dicho uno o más agentes activos. En una realización preferente, esta etapa de adición y las etapas de polimerización aniónica se realizan consecutivamente, es decir, la etapa de polimerización aniónica se lleva a cabo inmediatamente (por ejemplo, 0-10 minutos, como 0-5 minutos) después de la etapa de adición.
Visto desde un aspecto alternativo, los procedimientos de la invención comprenden la preparación de nanopartículas de un homopolímero o copolímero de poli(cianoacrilato de alquilo), en el que dicho procedimiento comprende agregar al menos un tensioactivo, preferentemente al menos un polialquilenglicol seleccionado del grupo que consiste en polietileno glicoles (PEG) y polipropilenglicoles (PPG), o mezclas de los mismos, a una miniemulsión de aceite en agua, en la que dicha miniemulsión comprende
(i) monómeros polimerizables que comprenden al menos un monómero de cianoacrilato de alquilo;
(ii) opcionalmente uno o más agentes activos;
iv) un inhibidor de radicales y aniónico; y polimerizar la mezcla resultante por polimerización aniónica.
Preferentemente, al menos un tensioactivo inicia la reacción de polimerización aniónica. Sin embargo, se puede añadir alternativamente a la miniemulsión un iniciador de polimerización aniónico adicional, o un cambio de pH. La miniemulsión típicamente se prepara al agregar una fase oleosa que contiene los monómeros, el inhibidor de radicales y aniónico, el coestabilizador y, opcionalmente, un agente activo a una solución acuosa que contiene al menos un tensioactivo y someterla a altas fuerzas de cizallamiento, por ejemplo, por ultrasonidos, para formar gotas de aceite que contienen el monómero(s) en agua. Las gotas formadas en esta etapa son una miniemulsión. La presencia del inhibidor de radicales y aniónico evita una polimerización prematura del monómero provocada, por ejemplo, por un agente activo reactivo. Preferentemente, al menos un polialquilenglicol está presente en la solución acuosa que actúa como tensioactivo.
Preferentemente, la reacción de polimerización se lleva a cabo a un pH bajo, por ejemplo, pH 1-7. Es preferible que la reacción de polimerización se lleve a cabo a temperaturas inferiores a 50 °C, por ejemplo, de 4 a 30 °C. La mezcla resultante es una dispersión.
Preferentemente, el al menos un tensioactivo, preferentemente al menos un polialquilenglicol, inicia un procedimiento de polimerización aniónica. Cuando el iniciador de polialquilenglicol tiene un grupo terminal amino o hidróxido, la iniciación se logra preferentemente a través del ataque nucleofílico en el doble enlace del monómero que resulta en una reacción de polimerización aniónica o zwitteriónica.
Tales procedimientos son bien conocidos en la técnica y, por tanto, los mecanismos involucrados serán bien conocidos por el experto en la materia.
En una realización especialmente preferida, la polimerización aniónica se combina con la polimerización por radicales mediante la presencia de un iniciador adicional. Este iniciador adicional típicamente será soluble en aceite y, por tanto, comúnmente estará en la fase oleosa de la miniemulsión, es decir, dentro de la gota de aceite. Cuando se combinan estos dos tipos de polimerización, el procedimiento de la invención se modifica para incorporar un aumento de temperatura, que inicia la polimerización por radicales. Los iniciadores de polimerización por radicales típicos incluyen peróxidos y compuestos azo tales como azobisdimetil valeronitrilo y azoisobutironitrilo.
En una realización, el procedimiento de la invención puede modificarse para incluir la reticulación de los monómeros de cianoacrilato de alquilo y, si están presentes, los comonómeros. Esto se puede facilitar al incorporar un reticulante, preferentemente un reticulante polimerizable por radicales, en la miniemulsión, preferentemente dentro de la fase oleosa. El reticulante, en general, se hidrolizará en contacto con la fase acuosa, de esta manera controla las velocidades de liberación del fármaco y la biodegradabilidad de las nanopartículas. Ejemplos de reticulantes incluyen un anhídrido, un acrilato o un bis-cianoacrilato, tal como dimetacrilato de mono y polietilenglicol, anhídrido de dimetacrilato, bis-cianoacrilato de 1,6-hexanodiol o dimetacrilato de metileno.
En una realización adicional, los procedimientos de la invención pueden incluir una etapa de aumento de la temperatura (por ejemplo, a 50-70 °C) para garantizar que todo el monómero residual reaccione y/o inicie la reticulación.
Los procedimientos de la presente invención pueden comprender una etapa adicional en el que se aíslan las nanopartículas. Esto puede llevarse a cabo mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica.
El uso de los inhibidores de radicales y aniónicos detallados en la presente invención proporciona dos ventajas principales:
En primer lugar, el uso de inhibidores de radicales y aniónicos previene o limita la polimerización masiva o inoportuna no deseada, lo que permite la síntesis de nanopartículas con ingredientes activos que de otro modo no estarían disponibles para un experto en la técnica. Esto se observa de dos maneras, en primer lugar, evitar la polimerización masiva del monómero ACA cuando los ingredientes activos se disuelven, lo que permite la síntesis de nanopartículas. Además, el uso de inhibidores de radicales y aniónicos mantiene la estabilidad de la fase oleosa hasta que se forma la miniemulsión, lo que genera nanopartículas con un PDI bajo (idealmente inferior a 0,200) y un tamaño inferior a 300 nm, sin precipitación excesiva ni formación de micropartículas.
En segundo lugar, esta polimerización mejorada mediante el uso de inhibidores de radicales y aniónicos elimina la necesidad de cualquiera de los procedimientos de limpieza conocidos en la técnica, necesarios para eliminar micropartículas o productos de polimerización en masa subproductos. Los procedimientos de limpieza reducen el rendimiento de las nanopartículas y, si bien dichos procedimientos pueden ser aceptables a escala de laboratorio, serían prohibitivamente caros y complejos durante la fabricación a gran escala. Un procedimiento común de limpieza se ejemplifica en la divulgación actual mediante un procedimiento de centrifugación comúnmente usado para eliminar partículas grandes de subproductos, mientras deja atrás las nanopartículas suspendidas en la solución.
Este procedimiento tiene el inconveniente clave de que reduce la concentración final (o peso seco) de las nanopartículas en solución de 10-20 % deseado a <1-5 %.
El uso de inhibidores de radicales y aniónicos en el procedimiento de acuerdo con la presente invención elimina o minimiza la necesidad de eliminar precipitados/micropartículas de la solución del producto final, por ejemplo, mediante centrifugación.
Los ventajosos efectos beneficiosos de los inhibidores de radicales y aniónicos usados en el procedimiento inventivo son sorprendentes, particularmente porque estos inhibidores superan a los inhibidores aniónicos o de radicales conocidos.
Nanopartículas
Las nanopartículas de acuerdo con la presente invención, y como se producen mediante los procedimientos de la presente invención, tienen una estructura diferente a las producidas mediante polimerización en emulsión. En particular, las nanopartículas fabricadas mediante polimerización en emulsión comprenden una matriz de polímero con cualquier agente activo que se dispersa físicamente en esa matriz.
Por el contrario, las nanopartículas fabricadas mediante polimerización interfacial en miniemulsión son típicamente sistemas vesiculares, que contienen el agente activo en el núcleo de la nanopartícula, rodeado por una cubierta de polímero.
Las nanopartículas proporcionadas y producidas de acuerdo con la presente invención pueden formularse como una composición farmacéutica que comprende las nanopartículas junto con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Tales vehículos, diluyentes y excipientes son bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes activos adicionales. Es importante destacar que las nanopartículas de acuerdo con la invención están libres de inhibidores tóxicos, tales como MSA y BHT, lo que las haría inadecuadas para uso clínico/farmacéutico.
Usos
Las nanopartículas y las composiciones de las mismas pueden usarse en medicina, en particular en aplicaciones de suministro de fármacos y formación de imágenes. Además, las nanopartículas también pueden ser muy ventajosas en la nanoencapsulación de varios materiales/compuestos, como compuestos aromáticos, fragancias, sabores, colorantes, nutracéuticos, herbicidas y pesticidas. Por tanto, la presente invención se refiere a nanopartículas de acuerdo con la presente invención para su uso en medicina y para su uso en nanoencapsulación de varios materiales/compuestos, tales como compuestos aromáticos, fragancias, sabores, colorantes, nutracéuticos, herbicidas y pesticidas.
Las nanopartículas y las composiciones de las mismas pueden usarse en medicina, en particular en aplicaciones de suministro de fármacos y formación de imágenes. Por tanto, la presente invención se refiere a nanopartículas de acuerdo con la presente invención para su uso en medicina. En otra realización, la presente invención se refiere a las nanopartículas de acuerdo con la presente invención para su uso en el tratamiento o prevención, o el diagnóstico de trastornos y enfermedades particulares. Los ejemplos de trastornos o enfermedades que pueden tratarse o prevenirse de acuerdo con la presente invención incluyen infecciones, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades autoinmunes, enfermedades cardiovasculares y cáncer, como cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de cerebro, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovario, cáncer de piel, cáncer testicular, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer de riñón, cáncer de cuello uterino, cáncer gastrointestinal, cáncer de vejiga y combinaciones de los mismos.
Las nanopartículas o composiciones de las mismas se administran preferentemente en una cantidad terapéuticamente eficaz. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de nanopartículas necesarias para tratar o prevenir la enfermedad o trastorno particular. Puede usarse cualquier vía de administración para suministrar las nanopartículas al sujeto. Las vías de administración adecuadas incluyen inyección intramuscular, administración transdérmica, inhalación, aplicación tópica, administración oral, administración rectal o vaginal, administración intratumoral y administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, peritoneal, intraarterial o subcutánea). La vía de administración preferible es la inyección.
La dosificación exacta y frecuencia de administración depende de las nanopartículas particulares, agente activo y agentes de direccionamiento opcionales usados, la afección particular que se trata, la gravedad de la afección que se trata, la edad, el peso, el sexo, el grado del trastorno y la condición física general del paciente particular, así como también de otra medicación que se puede tomar el individuo, como bien conocen los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria efectiva se puede disminuir o aumentar en función de la respuesta del sujeto tratado y/o en función de la evaluación del médico que prescribe las nanopartículas de acuerdo con la presente invención.
Parte experimental
A continuación, se describen ejemplos detallados de preparación de nanopartículas mediante el uso del procedimiento de acuerdo con la presente invención.
El resultado de los ejemplos experimentales se resume en la Tabla 2.
Las nanopartículas se caracterizan por su tamaño, índice de polidispersión y potencial zeta, así como también por si se requirió centrifugar la solución final de nanopartículas para aislar las nanopartículas debido a la formación de micropartículas/precipitados no deseados.
El índice de polidispersidad se define en el contexto de la medición del tamaño de las partículas mediante la dispersión dinámica de la luz tal como lo proporciona Malvern Panalytics (ref. https://www.malvernpanalytical.com/en/learn/knowledge-center/whitepapers/WP111214DLSTermsDefined.html), y es el número calculado a partir de un ajuste de 2 parámetros a los datos de correlación (análisis de cumulantes). Los cálculos para esto se definen en los documentos estándar ISO comulgantes 13321:1996 E, e ISO 22412:2008. Generalmente se acepta que >0,7 da una distribución de tamaño muy amplia y no es adecuado para las técnicas DLS, y 0,05 es muy monodisperso. Para los fines de nuestras partículas, se prefiere de 0,05-0,300, la máxima preferencia de 0,100 a 0,200.
El potencial zeta es la medida del potencial eléctrico en la doble capa interfacial de las partículas suspendidas, y a menudo se da como medida de la estabilidad de una dispersión coloidal (ref. https://www.malvernpanalytical.com/en/assets/TN101104ZetaPotentialIntroduction-6_tcm50-37008.pdf). Las nanopartículas para aplicaciones biomédicas, con alto potencial zeta, tienden a adsorber proteínas y, por tanto, serán el objetivo del sistema inmunitario, lo que reducirá el tiempo de circulación y la eficacia. Las partículas con potencial zeta bajo y estabilización estérica que contienen donadores de enlaces de hidrógeno (por ejemplo, tensioactivo que contiene PEG) tienen un tiempo de circulación más prolongado. Como tal, se prefiere un potencial zeta de 20 a -20, se prefiere más de 10 a -10 y se prefiere más de 5 a -5.
El peso seco % p/p es el contenido de material no volátil del lote, después de la eliminación por centrifugación de cualquier sólido que no tenga un tamaño de nanopartícula. El peso seco está comúnmente en el intervalo de 1-25 % p/p, preferentemente de 5-20 % p/p y con la máxima preferencia de 10-20 % p/p. El p/p se refiere al peso de las nanopartículas frente al peso de los volátiles en la mezcla (generalmente agua y HCl).
Tal como lo respaldan los datos experimentales, los inhibidores aniónicos y radicales que comprenden un grupo aldehído aromático, es decir, vanilina, 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzaldehído, 4-hidroxi-3,5-dimetoxibenzaldehído, salicilaldehído y benzaldehído, son superiores a la vitamina E, vitamina K3 y vitamina K1. Notablemente, la solución de nanopartículas obtenida mediante el uso de los inhibidores de radicales y aniónicos que comprenden un grupo aldehído aromático no tuvo que ser centrifugada ya que no se formó una cantidad mínima de precipitado/micropartículas.
Se observa que la actividad inhibidora aniónica de la vitamina E, la vitamina K3 y la vitamina K1 es mucho más débil que la de los inhibidores de tipo benzaldehído. Se cree que la débil actividad del inhibidor aniónico es, al menos en parte, la causa de la mayor formación de precipitados/micropartículas observada para estos inhibidores.
Ejemplos
A continuación, se presentan varios ejemplos experimentales. Estos incluyen realizaciones de la invención que usan inhibidores de radicales y aniónicos (es decir, un solo compuesto capaz de inhibir tanto la polimerización aniónica como la de radicales), así como también ejemplos comparativos. Los ejemplos comparativos incluyen ejemplos en los que se usan inhibidores de radicales o aniónicos conocidos.
Una selección de los ejemplos experimentales se presenta con más detalle a continuación. Los ejemplos restantes se realizaron mediante procedimientos experimentales similares a los divulgados, simplemente al reemplazar los reactivos y solventes relevantes por los que se enumeran en la tabla 2.
Los gráficos de tamaño por distribución de ejemplos seleccionados, antes y después de la centrifugación, se muestran en la tabla 3. El efecto ventajoso de usar inhibidores de radicales y aniónicos de tipo aldehído aromático es evidente cuando se compara con ejemplos experimentales que usan inhibidores de radicales y aniónicos que no contienen un grupo aldehído aromático (es decir, vitaminas E, K1 y K3).
Los ejemplos experimentales incluyen los siguientes inhibidores de radicales y aniónicos (es decir, inhibidores dobles):
Vanilina:
Vitamina K1:
Vitamina K3:
Vitamina E:
Salicilaldehído:
Benzaldehído:
-hidroxi-3,5-dimetilbenzaldehído (DMHB):
4-hidroxi-3,5-dimetoxibenzaldehído (HDMB):
Los ejemplos experimentales incluyen los siguientes inhibidores de radicales o aniónicos de la técnica anterior: Ácido metanosulfónico (MSA) - inhibidor aniónico:
o
h3c-s ii- oh
o
Butilhidroxitolueno (BHT) - inhibidor de radicales:
Butilhidroxianisol (BHA) - inhibidor de radicales:
Todos los ejemplos se realizaron mediante el uso del procedimiento de la miniemulsión.
Ejemplo 1 (comparativo): Síntesis de partículas con colorante DiR al 0,18 %, con inhibidor de radicales (BHT). Solución 1 (fase acuosa): Se mezclaron 120 mg de Kolliphor HS 15 (Sigma Aldrich), 0,120 g de Brij L23 (Sigma Aldrich) y 12,0 g de solución de ácido clorhídrico 0,1 M (Merck) en agua en un vial de vidrio hasta que los sólidos se disolvieron por completo.
Solución 2 (fase de monómero): Se mezclaron completamente 0,80 g de cianoacrilato de n-butilo (monómero, Henkel Loctite, Irlanda), 0,010 g de hidroxitolueno butilado (BHT, Fluka) y 0,060 g de solución del colorante DiR (Marker Gene Technology) disueltos en Miglyol 812 (Caeser and Loretz GmBH, tal que se añadieron 1,6 mg de DiR a la mezcla) en un vial de vidrio.
Las soluciones 1 y 2 se mezclaron durante 30 segundos en un vial de vidrio de 20 ml colocado en hielo mediante el uso de un agitador magnético. La emulsión de aceite en agua se sonicó inmediatamente durante 3 minutos (intervalos de 6 x 30 segundos) en hielo (sonificador digital Branson 450 CE, 25 % de amplitud). Después del ultrasonido, la miniemulsión formada se polimerizó durante la noche a temperatura ambiente en rotación (15 rpm), luego se ajustó el pH a pH 5.
El tamaño de partícula y su potencial zeta se determinaron mediante el uso del zetasizer Malvern Nano Series. Opcionalmente, se usó centrifugación para aislar las nanopartículas de las partículas de subproductos grandes y se volvió a analizar la solución de nanopartículas (ver Tabla 2).
Las nanopartículas que se obtuvieron tenían 615 nm (diámetro promedio z) con un índice de polidispersidad de 0,63. El resultado fue lo suficientemente pobre como para no obtener más análisis.
Ejemplo 5: Síntesis de partículas con colorante DiR al 0,10 %, con doble inhibidor (vanilina).
Solución 1 (fase acuosa): Se mezclaron 125 mg de Kolliphor HS 15 (Sigma Aldrich), 0,125 g de Brij L23 (Sigma Aldrich) y 11,5 g de solución de ácido clorhídrico 0,1 M (Merck) en agua en un vial de vidrio hasta que los sólidos se disolvieron por completo.
Solución 2 (fase de monómero): Se mezclaron completamente 2,25 g de cianoacrilato de n-butilo (monómero, Henkel Loctite, Irlanda), 0,240 g de vanilina (Sigma Aldrich) y 0,100 g de solución del colorante DiR(Marker Gene Technology) disueltos en Miglyol 812 (Caeser and Loretz GmBH, tal que 2,6 mg de DiR se añadieron a la mezcla) en un vial de vidrio.
Las soluciones 1 y 2 se mezclaron durante 30 segundos en un vial de vidrio de 20 ml colocado en hielo mediante el uso de un agitador magnético. La emulsión de aceite en agua se sonicó inmediatamente durante 3 minutos (intervalos de 6 x 30 segundos) en hielo (sonificador digital Branson 450 CE, 25 % de amplitud). Después del ultrasonido, la miniemulsión formada se polimerizó durante la noche a temperatura ambiente en rotación (15 rpm), luego se ajustó el pH a pH 5.
El tamaño de partícula y su potencial zeta se determinaron mediante el uso del zetasizer Malvern Nano Series. Opcionalmente, se usó centrifugación para aislar las nanopartículas de las partículas de subproductos grandes y se volvió a analizar la solución de nanopartículas (ver Tabla 2).
Las nanopartículas que se obtuvieron tenían 158 nm (diámetro promedio z) con un índice de polidispersidad de 0,11, potencial zeta de -3,4 mV y concentración de nanopartículas de 15,1 % (p/p).
Ejemplo 7 (comparativo): Síntesis de partículas con colorante NR668 al 0,6 %, sin ningún inhibidor (control negativo). Solución 1 (fase acuosa): Se mezclaron 120 mg de Kolliphor HS 15 (Sigma Aldrich), 0,120 g de Brij L23 (Sigma Aldrich) y 12,0 g de solución de ácido clorhídrico 0,1 M (Merck) en agua en un vial de vidrio hasta que los sólidos se disolvieron por completo.
Solución 2 (fase de monómero): Se mezclaron completamente 0,80 g de cianoacrilato de n-butilo (monómero, Henkel Loctite, Irlanda), y 0,048 g de solución del colorante NR668 (Modified Nile red, SINTEF) disueltos en Miglyol 812 (Caeser and Loretz GmBH, de manera que se añadieron 5,1 mg de NR668 a la mezcla) en un vial de vidrio. Las soluciones 1 y 2 se mezclaron durante 30 segundos en un vial de vidrio de 20 ml colocado en hielo mediante el uso de un agitador magnético. La emulsión de aceite en agua se sonicó inmediatamente durante 3 minutos (intervalos de 6 x 30 segundos) en hielo (sonificador digital Branson 450 CE, 25 % de amplitud). Después del ultrasonido, la miniemulsión formada se polimerizó durante la noche a temperatura ambiente en rotación (15 rpm), luego se ajustó el pH a pH 5.
El tamaño de partícula y su potencial zeta se determinaron mediante el uso del zetasizer Malvern Nano Series. Opcionalmente, se usó centrifugación para aislar las nanopartículas de las partículas de subproductos grandes y se volvió a analizar la solución de nanopartículas (ver Tabla 2).
El procedimiento mencionado anteriormente resultó en una polimerización parcial antes de que las soluciones pudieran mezclarse. Se usó lo que quedaba de solución líquida de monómero, y las nanopartículas que se obtuvieron tenían 148 nm (diámetro promedio z) con un índice de polidispersidad de 0,27, potencial zeta de -3,66 mV y concentración de nanopartículas de 4,1 % (p/p).
Ejemplo 10 (comparativo): Síntesis de partículas con colorante NR668 al 0,6 %, con inhibidor de radicales (BHT). Solución 1 (fase acuosa): Se mezclaron 120 mg de Kolliphor HS 15 (Sigma Aldrich), 0,120 g de Brij L23 (Sigma Aldrich) y 12,0 g de solución de ácido clorhídrico 0,1 M (Merck) en agua en un vial de vidrio hasta que los sólidos se disolvieron por completo.
Solución 2 (fase de monómero): Se mezclaron completamente 0,80 g de cianoacrilato de n-butilo (monómero, Henkel Loctite, Irlanda), 0,043 g de hidroxitolueno butilado (BHT, Fluka) y 0,050 g de solución del colorante NR668 (Modified Nile red, SINTEF) disueltos en Miglyol 812 (Caeser and Loretz GmBH, de modo que se añadieron 5,3 mg de NR668 a la mezcla) en un vial de vidrio.
Las soluciones 1 y 2 se mezclaron durante 30 segundos en un vial de vidrio de 20 ml colocado en hielo mediante el uso de un agitador magnético. La emulsión de aceite en agua se sonicó inmediatamente durante 3 minutos (intervalos de 6 x 30 segundos) en hielo (sonificador digital Branson 450 CE, 25 % de amplitud). Después del ultrasonido, la miniemulsión formada se polimerizó durante la noche a temperatura ambiente en rotación (15 rpm), luego se ajustó el pH a pH 5.
El tamaño de partícula y su potencial zeta se determinaron mediante el uso del zetasizer Malvern Nano Series. Opcionalmente, se usó centrifugación para aislar las nanopartículas de las partículas de subproductos grandes y se volvió a analizar la solución de nanopartículas (ver Tabla 2).
Las nanopartículas que se obtuvieron tenían 164,2 nm (diámetro promedio z) con un índice de polidispersidad de 0,24, potencial zeta de -3,90 mV.
Ejemplo 12 (comparativo): Síntesis de partículas con colorante NR668 al 0,2 %, con inhibidor aniónico (MSA).
Solución 1 (fase acuosa): Se mezclaron 120 mg de Kolliphor HS 15 (Sigma Aldrich), 0,120 g de Brij L23 (Sigma Aldrich) y 12,0 g de solución de ácido clorhídrico 0,1 M (Merck) en agua en un vial de vidrio hasta que los sólidos se disolvieron por completo.
Solución 2 (fase de monómero): Se mezclaron completamente 0,80 g de cianoacrilato de n-butilo (monómero, Henkel Loctite, Irlanda), 0,002 g de ácido metanosulfónico (Sigma Aldrich) y 0,020 g de solución del colorante NR668 (Modified Nile red, SINTEF) disueltos en Miglyol 812 (Caeser and Loretz GmBH, de modo que se añadieron 2,1 mg de NR668 a la mezcla) en un vial de vidrio.
Las soluciones 1 y 2 se mezclaron durante 30 segundos en un vial de vidrio de 20 ml colocado en hielo mediante el uso de un agitador magnético. La emulsión de aceite en agua se sonicó inmediatamente durante 3 minutos (intervalos de 6 x 30 segundos) en hielo (sonificador digital Branson 450 CE, 25 % de amplitud). Después del ultrasonido, la miniemulsión formada se polimerizó durante la noche a temperatura ambiente en rotación (15 rpm), luego se ajustó el pH a pH 5.
El tamaño de partícula y su potencial zeta se determinaron mediante el uso del zetasizer Malvern Nano Series. Opcionalmente, se usó centrifugación para aislar las nanopartículas de las partículas de subproductos grandes y se volvió a analizar la solución de nanopartículas (ver Tabla 2).
Las nanopartículas que se obtuvieron tenían 201 nm (diámetro promedio z) con un índice de polidispersidad de 0,33, potencial zeta de -4,79 mV y concentración de nanopartículas de 6,0 % (p/p).
Ejemplo 13 (comparativo): Síntesis de partículas con colorante NR668 al 0,2 %, con inhibidor de radicales (BHA). Las partículas del ejemplo 13 se obtuvieron mediante el uso del mismo procedimiento experimental como se divulga en el ejemplo 16, mediante el uso de BHA en lugar de vanilina.
Ejemplo 16: Síntesis de partículas con colorante NR668 al 0,2 %, mediante el uso de un doble inhibidor (vanilina). Solución 1 (fase acuosa): Se mezclaron 120 mg de Kolliphor HS 15 (Sigma Aldrich), 0,120 g de Brij L23 (Sigma Aldrich) y 12,0 g de solución de ácido clorhídrico 0,1 M (Merck) en agua en un vial de vidrio hasta que los sólidos se disolvieron por completo.
Solución 2 (fase de monómero): Se mezclaron completamente 0,80 g de cianoacrilato de n-butilo (BCA, monómero, Henkel Loctite, Irlanda), 0,040 g de vanilina (Sigma Aldrich) y 0,020 g de solución del colorante Nr668 (Modified Nile red, SINTEF) disueltos en Miglyol 812 (Caeser and Loretz GmBH, de modo que se añadieron 2,1 mg de NR668 a la mezcla) en un vial de vidrio.
Las soluciones 1 y 2 se mezclaron durante 30 segundos en un vial de vidrio de 20 ml colocado en hielo mediante el uso de un agitador magnético. La emulsión de aceite en agua se sonicó inmediatamente durante 3 minutos (intervalos de 6 x 30 segundos) en hielo (sonificador digital Branson 450 CE, 25 % de amplitud). Después del
ultrasonido, la miniemulsión formada se polimerizó durante la noche a temperatura ambiente en rotación (15 rpm), luego se ajustó el pH a pH 5.
El tamaño de partícula y su potencial zeta se determinaron mediante el uso del zetasizer Malvern Nano Series. Opcionalmente, se usó centrifugación para aislar las nanopartículas de las partículas de subproductos grandes y se volvió a analizar la solución de nanopartículas (ver Tabla 2).
Las nanopartículas que se obtuvieron tenían 112 nm (diámetro promedio z) con un índice de polidispersidad de 0,23, potencial zeta de -3,45 mV y concentración de nanopartículas de 6,6 % (p/p).
Ejemplo 20: Síntesis de partículas con colorante NR668 al 0,6 %, con doble inhibidor (HDMB) mediante el uso del procedimiento de la miniemulsión.
Solución 1 (fase acuosa): Se mezclaron 120 mg de Kolliphor HS 15 (Sigma Aldrich), 0,120 g de Brij L23 (Sigma Aldrich) y 12,0 g de solución de ácido clorhídrico 0,1 M (Merck) en agua en un vial de vidrio hasta que los sólidos se disolvieron por completo.
Solución 2 (fase de monómero): Se mezclaron completamente 0,80 g de cianoacrilato de n-butilo (monómero, Henkel Loctite, Irlanda), 0,043 g de 4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzaldehído (HMDB, Sigma Aldrich) y 0,050 g de solución del colorante NR668 (Modified Nile red, SINTEF) disueltos en Miglyol 812 (Caeser and Loretz GmBH, de modo que se añadieron 5,3 mg de NR668 a la mezcla) en un vial de vidrio.
Las soluciones 1 y 2 se mezclaron durante 30 segundos en un vial de vidrio de 20 ml colocado en hielo mediante el uso de un agitador magnético. La emulsión de aceite en agua se sonicó inmediatamente durante 3 minutos (intervalos de 6 x 30 segundos) en hielo (sonificador digital Branson 450 CE, 25 % de amplitud). Después del ultrasonido, la miniemulsión formada se polimerizó durante la noche a temperatura ambiente en rotación (15 rpm), luego se ajustó el pH a pH 5.
El tamaño de partícula y su potencial zeta se determinaron mediante el uso del zetasizer Malvern Nano Series. Opcionalmente, se usó centrifugación para aislar las nanopartículas de las partículas de subproductos grandes y se volvió a analizar la solución de nanopartículas (ver Tabla 2).
Las nanopartículas que se obtuvieron tenían 154 nm (diámetro promedio z) con un índice de polidispersidad de 0,20, potencial zeta de -3,90 mV y concentración de nanopartículas de 6,0 % (p/p).
Ejemplos comparativos 8, 9, 11, 14, y ejemplos 15, 17, 18 y 19.
Las partículas de los ejemplos 8, 9, 11, 14, 15, 17, 18 y 19 se obtuvieron mediante el uso del mismo procedimiento experimental que se divulga para el ejemplo 20 y cambiar el tipo de inhibidor.
Ejemplo 39: Partículas sigilosas con aproximadamente un 0,15 % de restos de direccionamiento (direccionamiento de folato de PEG).
Solución 1 (PEG/ligando dirigido): Se mezclaron 15 mg de DSPE-PEG(2000)-folato y 5,0 g de agua destilada en un vial de vidrio, se ajustó el pH a pH 6 con HCl 5M y se desgasificó usando N2 durante 15 minutos.
Solución 2 (fase de monómero): Se mezclaron completamente 0,45 g de cianoacrilato de n-butilo (monómero, Henkel Loctie, Irlanda), y 0,015 g de solución del colorante NR668 (Modified Nile red, SINTEF) disueltos en Miglyol 812 (Caeser and Loretz GmBH, de tal manera que 2,0 mg de NR668 añadido a la mezcla) en un vial de vidrio. Solución 3 (estabilizador): Se mezclaron 30 mg de Kolliphor HS 15 (Sigma Aldrich), 30 mg de Brij L23 (Sigma Aldrich) y 5,0 g de solución de ácido clorhídrico 0,1 M (Merck) en agua en un vial de vidrio hasta que los sólidos se disolvieron por completo.
Las soluciones 1, 2 y 3 se mezclaron durante 30 segundos en un vial de vidrio de 5 ml colocado en hielo mediante el uso de un agitador magnético. La emulsión de aceite en agua se sonicó inmediatamente durante 3 minutos (intervalos de 6 x 30 segundos) en hielo (sonificador digital Branson 450 CE, 25 % de amplitud) y se polimerizó durante la noche a temperatura ambiente en rotación (15 rpm). El pH se ajustó a pH 5 y la solución se dializó (membrana de diálisis Spectra/Por MWCO 12-14.000) extensamente frente a agua destilada a temperatura ambiente para eliminar el tensioactivo y el PEG sin reaccionar. El tamaño de partícula y su potencial zeta se determinaron mediante el uso del zetasizer Malvern Nano Series. Opcionalmente, se usó centrifugación para aislar las nanopartículas de las partículas de subproductos grandes y se volvió a analizar la solución de nanopartículas (ver Tabla 2). El procedimiento mencionado anteriormente dio como resultado nanopartículas dirigidas PEGiladas de 170 nm (diámetro promedio z) con un índice de polidispersión de 0,17, un potencial zeta de -9 mV y una concentración de nanopartículas de 1,80 % (p/p).
Ejemplo 41: Síntesis de partículas con colorante PP9 al 1,8 %, con doble inhibidor (vanilina).
Solución 1 (fase acuosa): Se mezclaron 60 mg de Kolliphor HS 15 (Sigma Aldrich), 60 mg de Brij L23 (Sigma Aldrich) y 6,0 g de solución de ácido clorhídrico 0,1 M (Merck) en agua en un vial de vidrio hasta que los sólidos se disolvieron por completo.
Solución 2 (fase de monómero): Se mezclaron completamente 1,01 g de cianoacrilato de n-octilo (monómero, Henkel Loctite, Irlanda), 0,050 g de vanilina (Sigma Aldrich), 0,020 g de solución del colorante PP9 (protoporfirina IX, Sigma Aldrich) y 0,019 g de Miglyol 812 (Caeser and Loretz GmBH), en un vial de vidrio.
Las soluciones 1 y 2 se mezclaron durante 30 segundos en un vial de vidrio de 20 ml colocado en hielo mediante el uso de un agitador magnético. La emulsión de aceite en agua se sonicó inmediatamente durante 3 minutos (intervalos de 6 x 30 segundos) en hielo (sonificador digital Branson 450 CE, 25 % de amplitud). Después del ultrasonido, la miniemulsión formada se polimerizó durante la noche a temperatura ambiente en rotación (15 rpm), el pH se ajustó a pH 5 y la muestra se dializó (3 * 1 L, HCl 1 mM). El tamaño de partícula y su potencial zeta se determinaron mediante el uso del zetasizer Malvern Nano Series. Opcionalmente, se usó centrifugación para aislar las nanopartículas de las partículas de subproductos grandes y se volvió a analizar la solución de nanopartículas (ver Tabla 2). Las nanopartículas que se obtuvieron tenían 174 nm (diámetro promedio z) con un índice de polidispersidad de 0,26, potencial zeta de -2,6 mV y concentración de nanopartículas de 6,9 % (p/p).
Ejemplo 42: Síntesis de partículas con colorante NR668 al 0,22 % y API (18,6 % cabazitaxel), con un doble inhibidor (Vanilina).
Solución 1 (fase acuosa): Se mezclaron 50 mg de Kolliphor HS 15 (Sigma Aldrich), 0,100 g de Pluronic F68 y 6,0 g de solución de ácido clorhídrico 0,1 M (Merck) en agua en un vial de vidrio hasta que los sólidos se disolvieron por completo.
Solución 2 (fase de monómero): Se mezclaron completamente 0,5 g de etilbutilcianoacrilato (monómero, SINTEF), 0,030 g de vanilina (Sigma Aldrich), 0,125 g de cabazitaxel (Biochempartner, China) y 0,015 g de solución del colorante NR668 (Modified Nile red, SINTEF) disueltos en Miglyol 812 (Caeser and Loretz GmBH, de modo que se añadieron 2,1 mg de NR668 a la mezcla) en un vial de vidrio.
Las soluciones 1 y 2 se mezclaron durante 30 segundos en un vial de vidrio de 20 ml colocado en hielo mediante el uso de un agitador magnético. La emulsión de aceite en agua se sonicó inmediatamente durante 3 minutos (intervalos de 6 x 30 segundos) en hielo (sonificador digital Branson 450 CE, 25 % de amplitud). Después del ultrasonido, la miniemulsión formada se polimerizó durante la noche a temperatura ambiente en rotación (15 rpm), luego se ajustó el pH a pH 5 y se dializó extensamente frente a agua destilada.
El tamaño de partícula y su potencial zeta se determinaron mediante el uso del zetasizer Malvern Nano Series. Opcionalmente, se usó centrifugación para aislar las nanopartículas de las partículas de subproductos grandes y se volvió a analizar la solución de nanopartículas (ver Tabla 2).
Las nanopartículas que se obtuvieron tenían 175 nm (diámetro promedio z) con un índice de polidispersidad de 0,22, un potencial zeta de -3,10 mV y una concentración de nanopartículas de 1,19 % (p/p).
Ejemplo 43: Síntesis de partículas con un 0,24% de Lipid 780 y API (23 % cabazitaxel), con un doble inhibidor (Vanilina).
Solución 1 (fase acuosa): Se mezclaron 30 mg de Kolliphor HS 15 (Sigma Aldrich), 0,130 g de Pluronic F68 y 6 g de solución de ácido clorhídrico 0,1 M (Merck) en agua en un vial de vidrio hasta que los sólidos se disolvieron por completo.
Solución 2 (fase de monómero): Se mezclaron completamente 0,450 g de cianoacrilato de etilo butilo (monómero, Henkel Loctite, Irlanda), 0,030 g de vanilina (Sigma Aldrich) y 0,150 g de cabazitaxel (Biochempartner, China), 0,024 g de solución del colorante Lipid 780 (CEA químico) disuelto en Miglyol 812 (Caeser and Loretz GmBH, de modo que se añadieron 14 mg de Lipid 780 a la mezcla) en un vial de vidrio.
Las soluciones 1 y 2 se mezclaron durante 30 segundos en un vial de vidrio de 20 ml colocado en hielo mediante el uso de un agitador magnético. La emulsión de aceite en agua se sonicó inmediatamente durante 3 minutos (intervalos de 6 x 30 segundos) en hielo (sonificador digital Branson 450 CE, 25 % de amplitud). Después del ultrasonido, la miniemulsión formada se polimerizó durante la noche a temperatura ambiente en rotación (15 rpm), luego se ajustó el pH a pH 5.
El tamaño de partícula y su potencial zeta se determinaron mediante el uso del zetasizer Malvern Nano Series. Opcionalmente, se usó centrifugación para aislar las nanopartículas de las partículas de subproductos grandes y se volvió a analizar la solución de nanopartículas (ver Tabla 2).
Las nanopartículas que se obtuvieron tenían 118 nm (diámetro promedio z) con un índice de polidispersidad de 0,18, potencial zeta de -2,00 mV y concentración de nanopartículas de 1,05 % (p/p).
Ejemplo 44: Síntesis de partículas con un API (10 % cabazitaxel) con un doble inhibidor (Vanilina).
Solución 1 (fase acuosa): Se mezclaron 150 mg de Kolliphor HS 15 (Sigma Aldrich), 0,150 g de Brij L23 (Sigma Aldrich) y 18,0 g de solución de ácido clorhídrico 0,1 M (Merck) en agua en un vial de vidrio hasta que los sólidos se disolvieron por completo.
Solución 2 (fase de monómero): Se mezclaron completamente 2,25 g de etilbutilcianoacrilato (monómero, Cuantum medical, España), 0,060 g de vanilina (Sigma Aldrich) y 0,270 g de cabazitaxel (Biochempartner, China) en un vial de vidrio.
Las soluciones 1 y 2 se mezclaron durante 30 segundos en un vial de vidrio de 20 ml colocado en hielo mediante el uso de un agitador magnético. La emulsión de aceite en agua se sonicó inmediatamente durante 3 minutos (intervalos de 6 x 30 segundos) en hielo (sonificador digital Branson 450 CE, 25 % de amplitud). Después del ultrasonido, la miniemulsión formada se polimerizó durante la noche a temperatura ambiente en rotación (15 rpm), luego se ajustó el pH a pH 5 y la solución se dializó frente a ácido clorhídrico 1 mM (acuoso, Merck).
El tamaño de partícula y su potencial zeta se determinaron mediante el uso del zetasizer Malvern Nano Series. Opcionalmente, se usó centrifugación para aislar las nanopartículas de las partículas de subproductos grandes y se volvió a analizar la solución de nanopartículas (ver Tabla 2).
Las nanopartículas que se obtuvieron tenían 163 nm (diámetro promedio z) con un índice de polidispersidad de 0,14, potencial zeta de -2,80 mV y concentración de nanopartículas de 10,5 % (p/p).
Tamaño de partícula por gráficos de distribución de ejemplos seleccionados, antes y después de la centrifugación.
Claims (15)
1. Una nanopartícula que comprende un homopolímero o copolímero de poli(cianoacrilato de alquilo), al menos un agente activo y un inhibidor de radicales y aniónico, en la que
El inhibidor de radicales y aniónico es un compuesto que tiene la siguiente fórmula:
en la que
R1 es H; y
R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, alcóxido C1-C6, alquilo C1-C6, haluros, ácido carboxílico, cetona o aldehido; en la que el inhibidor de radicales y aniónico está presente en una cantidad de 0,001 a 15 % en peso.
2. Una nanopartícula de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente activo es un compuesto que tiene un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en M-NH3 (en el que M es un metal), R-NH2, R1R2-NH, R1R2R3N, R1=NR2, R-OH, R-Cl, R-Br, R-I, R-SH, R1N=NR2, R-NhOh , H2O estructuralmente asociada y enoles.
3. Una nanopartícula de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores fabricada mediante un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-12.
4. Un procedimiento para la preparación de nanopartículas de un homopolímero o copolímero de poli(cianoacrilato de alquilo), que comprende, en una sola etapa, la polimerización aniónica de una miniemulsión de aceite en agua, en la que dicha miniemulsión comprende
(i) al menos un monómero de cianoacrilato de alquilo;
(ii) al menos un tensioactivo;
(iii) uno o más agentes activos;
(iv) opcionalmente un iniciador de polimerización aniónico; y
(v) un inhibidor de radicales y aniónico, en el que el inhibidor de radicales y aniónico es un compuesto que tiene la siguiente fórmula:
en la que
R1 es H; y
R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, alcóxido C1-C6, alquilo C1-C6, haluros, ácido carboxílico, cetona o aldehído.
5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el inhibidor de radicales y aniónico está presente en una cantidad de 0,001 a 15 % en peso de una fase oleosa de la miniemulsión.
6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, en el que el inhibidor de radicales y aniónico tiene un coeficiente de partición octanol-agua (logP) en el intervalo de 1,0-3,0, preferentemente en el intervalo de 1,0-2,5 o incluso con mayor preferencia en el intervalo de 1,0- 2,0.
7. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-6, en el que el inhibidor de radicales y aniónico se selecciona del grupo que consiste en 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzaldehído, 4-hidroxi-3,5-dimetoxibenzaldehído, vanilina, salicilaldehído y benzaldehído.
8. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-7, en el que el agente activo es un agente terapéutico o un agente de formación de imágenes.
9. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-8, en el que el al menos un tensioactivo es al menos un polialquilenglicol seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicoles (PEG) y polipropilenglicoles (PPG) o mezclas de los mismos.
10. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-9, en el que el al menos un tensioactivo inicia la reacción de polimerización aniónica.
11. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-10, en el que el al menos un tensioactivo en la etapa (ii) comprende al menos dos polialquilenglicoles seleccionados del grupo que consiste en polietilenglicoles (PEG) y polipropilenglicoles (PPG) o mezclas de los mismos.
12. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-11, en el que el agente activo comprende un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en M-NH3 (en el que M es un metal), R-NH2, R1R2-NH, R1R2R3N, R1=NR2, R-OH, R-Cl, R-Br, R-I, R-SH, R1N=NR2, R-NHOH, H2O estructuralmente asociada y enoles.
13. Una composición farmacéutica que comprende una nanopartícula como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. Una nanopartícula de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para su uso en medicina, preferentemente para su uso en el suministro de fármacos o la formación de imágenes moleculares.
15. Uso de una nanopartícula de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en agricultura, acuicultura, aplicaciones antibacterianas, nutracéuticos, aplicaciones de alimentos/piensos, cosméticos, autorreparación, aplicaciones domésticas y cuidado corporal.
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