ES2920802T3

ES2920802T3 - Administración nasal

Info

Publication number: ES2920802T3
Application number: ES14721008T
Authority: ES
Inventors: Per Gisle Djupesland; Ramy Mahmoud; John Messina
Original assignee: Optinose AS
Current assignee: Optinose AS
Priority date: 2013-03-26
Filing date: 2014-03-26
Publication date: 2022-08-09
Anticipated expiration: 2034-03-26
Also published as: RU2015145449A; CA2908232A1; EP2978482A2; BR112015024869A2; BR112015024869A8; DK2978482T3; EP4062939A1; US20160367774A1; JP2016521680A; AU2019200191A1; EP2978482B1; US20150053201A1; KR102345816B1; PL2978482T3; AU2014242658A1; SG11201507981TA; KR20150138286A; CN105263551A; US20160045687A1; MX2015013774A

Abstract

Un aparato o método para administrar una sustancia, como uno o más de un triptan, un esteroide tópico o gas de dióxido de carbono, a la cavidad nasal de un sujeto, en particular para el tratamiento de dolores de cabeza, por ejemplo, migraña o rinosinusrtis, Por ejemplo, la rinosinusitis crónica, opcionalmente con los pólipos, el método que comprende los pasos de ajustar una nosea a una fosa nasal del sujeto, entregando la sustancia a través de la nosecita a la región posterior de la cavidad nasal del sujeto. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Administración nasal

Campo de la descripción

La presente descripción se refiere a la administración nasal de sustancias, en particular fármacos, y a la administración nasal de dióxido de carbono como complemento del tratamiento terapéutico.

Compendio de la descripción

En referencia a la Figura 1(a), la vía aérea nasal 1 comprende las dos cavidades nasales separadas por el tabique nasal, cuya vía aérea 1 incluye numerosos orificios, tal como los orificios de los senos paranasales 3 y los orificios de las trompas 5, y células olfatorias, y está revestido por la mucosa nasal. La vía aérea nasal 1 se puede comunicar con la nasofaringe 7, la cavidad oral 9 y la vía aérea inferior 11, estando la vía aérea nasal 1 en comunicación selectiva con la región anterior de la nasofaringe 7 y la cavidad oral 9 mediante la apertura y el cierre del velo de la orofaringe 13. El velo 13, que a menudo se denomina velo del paladar, se ilustra con línea continua en la posición cerrada, como se consigue al proporcionar una determinada presión positiva en la cavidad oral 9, tal como se consigue al exhalar a través de la cavidad oral 9, y en línea discontinua en la posición abierta.

Los presentes inventores han identificado sorprendentemente que se puede lograr una absorción sistémica rápida y una tasa de respuesta rápida, en comparación, por ejemplo, con la administración convencional de una sustancia líquida equivalente, mediante la administración de una sustancia y al menos un gas en la región posterior de la vía aérea nasal.

La región posterior de la vía aérea nasal es la región posterior a la válvula nasal NV, como se ilustra en la Figura 1(b). La válvula nasal comprende la cavidad ósea anterior que contiene tejido eréctil del cornete inferior y tejido eréctil del septum, que están sostenidos respectivamente por tejido del ala compatible y el tabique cartilaginoso rígido (Cole, P (The Respiratory Role of the Upper Airways, a selective clinical and pathophysiological review.. 1993, Mosby-Year Book Inc. ISBN1.55664-390-X)). Estos elementos se combinan para formar una válvula dinámica, que se extiende varios milímetros, que ajusta el flujo de aire nasal, y está estabilizada por el cartílago y el hueso, modulada por el músculo voluntario y regulada por el tejido eréctil. El lumen de la válvula nasal es la sección de área transversal más estrecha entre las regiones posterior y anterior de la vía aérea nasal, y es mucho más largo y más estrecho dorsalmente que ventralmente, y este lumen define una entrada triangular que se extiende hasta la región piriforme de la cavidad ósea. La válvula nasal está revestida en su parte anterior con epitelio de transición, con una transición gradual posterior al epitelio respiratorio. La válvula nasal y el vestíbulo anterior definen aproximadamente el tercio anterior de la nariz.

La región posterior de la vía aérea nasal es la región que está revestida con epitelio respiratorio, que es ciliado, y epitelio olfativo, que comprende nervios que se extienden hacia abajo a través de la lámina cribosa CP desde el bulbo olfatorio, mientras que la región anterior de la vía aérea nasal es esa región que está revestida con epitelio escamoso, que no está ciliado, y epitelio de transición. El epitelio olfativo se extiende en los lados lateral y central de las vías respiratorias nasales y, por lo general, se extiende hacia abajo aproximadamente de 1,5 a 2,5 cm.

La región posterior superior es la región por encima del meato inferior IM, como se ilustra en la Figura 1(b), y abarca el cornete medio, los orificios de los senos en el infundíbulo (orificios de los senos maxilar, frontal y etmoidal), la región olfatoria, y las ramas superiores del nervio trigémino, y es esa región la que incluye venas que drenan a los senos venosos que rodean el cerebro.

Como se ilustra en la Figura 1(b), la región posterior de la vía aérea nasal es la región nasal posterior de un plano vertical imaginario VERT1 que se encuentra en una posición correspondiente a un cuarto de la distancia entre la espina nasal anterior AnS que es una proyección puntiaguda en el extremo anterior de la sutura intermaxilar, y la espina nasal posterior PnS, que es el extremo posterior afilado de la cresta nasal del paladar duro y representa la transición entre la nariz y la nasofaringe, que corresponde a una distancia posterior de la espina nasal anterior AnS de entre aproximadamente 13 mm y aproximadamente 14 mm (Rosenberger, H (Growth and Development of the Naso-Respiratory Area in Childhood, tesis doctoral, Laboratorio de Anatomía, Facultad de Medicina, Universidad de Western Reserve, presentada en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Laringología, Rinología y Otología, Charleston, Carolina del Sur, EE.UU., 1934) define la distancia entre la espina nasal anterior AnS y la espina nasal posterior PnS en 56 mm en niños de dieciocho años y 53,3 mm en niñas de dieciocho años). Como se ilustra de nuevo en la Figura 1(b), la región nasal posterior está delimitada posteriormente por un plano vertical imaginario VERT2 que se extiende a través de la espina nasal posterior PnS.

Como se ilustra con más detalle en la Figura 1 (b), la región superior de la vía aérea nasal es un segmento superior de la vía aérea nasal que está delimitado por la lámina cribosa CP y un plano horizontal HORIZ que se encuentra en una posición correspondiente a un tercio de la distancia entre el suelo nasal NF de la vía aérea nasal y la lámina cribosa CP, que corresponde normalmente a una altura entre aproximadamente 13 y aproximadamente 19 mm por encima del suelo nasal NF (Zacharek, M A et al (Sagittal and Coronal Dimensions of the Ethmoid Roof: A Radioanatomic Study,, Am J Rhinol 2005, Vol 19, páginas 348 a 352) definen la distancia desde el piso nasal NF hasta la lámina cribosa CP como 46 +/- 4 mm). La región posterior superior puede, por tanto, incluir una región posterior superior que puede estar delimitada por los planos vertical y horizontal VERT1, HORIZ definidos anteriormente.

La terapia con gas para el tratamiento de dolores de cabeza, alergias, asma y otras afecciones, así como fisiologías asociadas, se describe en las siguientes referencias en la bibliografía, que incluyen Casale et al, J Allergy Clin Immunol 121 (1): 105-109 (2008), Vause et al, Headhache 47: 1385-1397 (2007), Tzabazis et al, Life Science 87: 36-41 (2010), y Casale et al, Ann Allergy Asthma Immunol 107: 364-370 (2011).

La Patente WO-A-2001/064280 describe métodos y dispositivos para aplicaciones transcutáneas y transmucosas de dióxido de carbono en forma de gas y en forma de disolución cápnica (tal como agua carbonatada) para el alivio del dolor, incluidos trastornos musculoesqueléticos, neuralgias, rinitis y otras dolencias.

La Patente US-A-2011/0046546 describe aparatos, métodos y kits para tratar síntomas asociados con dolencias comunes, tales como dolores de cabeza, rinitis, asma, epilepsia, trastornos nerviosos, y similares.

La Patente WO-A-2007/093791 describe métodos y dispositivos para la administración de una sustancia que comprende una formulación que contiene fluticasona en las vías respiratorias nasales de un sujeto en el tratamiento de la poliposis.

Los presentes inventores han reconocido que la administración de una combinación de una sustancia terapéutica, y el control del pH, la presión y/o la concentración de NO, tal como mediante la administración de un gas a través de las vías respiratorias nasales, puede proporcionar un tratamiento terapéutico mejorado, en particular, un inicio de acción sorprendentemente rápido de la sustancia terapéutica.

En un aspecto, la presente invención proporciona un agente terapéutico según la reivindicación 1.

Las realizaciones de la invención se describen en las reivindicaciones dependientes.

Los objetivos y ventajas adicionales de la descripción se establecerán en parte en la descripción que sigue, y en parte serán obvios a partir de la descripción, o se pueden aprender mediante la práctica de la descripción. Los objetivos y ventajas de la descripción se realizarán y alcanzarán mediante los elementos y combinaciones señalados particularmente en las reivindicaciones adjuntas.

Se debe entender que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son sólo ejemplarizantes e ilustrativas y no limitan la descripción, como se reivindica.

Los dibujos adjuntos, que se incorporan y constituyen una parte de esta memoria, junto con la descripción divulgan realizaciones de la invención, que son sólo a modo de ejemplo y sirven para explicar los principios de la descripción.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1(a) ilustra esquemáticamente la anatomía del tracto respiratorio superior de un sujeto humano;

la Figura 1(b) ilustra la segmentación de una cavidad nasal;

las Figuras 2(a) y (b) ilustran un dispositivo de administración nasal;

las Figuras 3(a) y (b) ilustran otro dispositivo de administración nasal;

la Figura 4 ilustra las tasas de respuesta para el Ejemplo n°1;

la Figura 5 ilustra los parámetros farmacocinéticos calculados en el Ejemplo n°2;

la Figura 6 ilustra los perfiles de tiempo-concentración plasmática de sumatriptán durante un período de muestreo de 14 horas para el polvo de sumatriptán intranasal, la pulverización nasal de 20 mg, el comprimido de 100 mg y la inyección subcutánea de 6 mg y el recuadro para el polvo de sumatriptán intranasal, la pulverización nasal de 20 mg y el comprimido de 100 mg durante los primeros 30 minutos después de la dosis, para el Ejemplo n°2;

la figura principal en la Figura 6 muestra que ambos métodos de administración intranasal dan como resultado perfiles de concentración-tiempo de sumatriptán en plasma promedio mucho más bajos que los observados para el comprimido y la inyección. El recuadro en la Figura 6 ilustra que en los primeros 30 minutos posteriores a la dosis, la tasa de aumento de la concentración de sumatriptán en plasma era más rápida para el polvo de sumatriptán que para la pulverización nasal de 20 mg o el comprimido de 100 mg.

La Figura 7 ilustra los perfiles de tiempo-concentración plasmática de sumatriptán durante las primeras 4 horas después de la administración de polvo de sumatriptán mediante el dispositivo de la presente descripción en comparación con la pulverización nasal de 20 mg del Ejemplo n°2;

la Figura 8 ilustra los resultados farmacocinéticos de sumatriptán para la administración intranasal impulsada por la respiración de polvo de sumatriptán en comparación con la pulverización nasal de 20 mg, el comprimido de 100 mg y la inyección subcutánea de 6 mg para el Ejemplo n°2;

la Figura 9 ilustra las comparaciones estadísticas de los parámetros farmacocinéticos de sumatriptán en plasma para el Ejemplo n°2;

la Figura 10 ilustra las comparaciones estadísticas de los parámetros farmacocinéticos del plasma de sumatriptán, que incluyen las migrañas inducidas por nitroglicerina (GTN) y en sujetos sanos para el Ejemplo n°3.

La Figura 11 (a) muestra la deposición nasal regional inicial (0-2 minutos) para un dispositivo de administración de polvo impulsado por la respiración y la administración con una bomba de pulverización nasal convencional La Figura 11 (b) muestra la distribución nasal horizontal inicial (0-2 minutos) para un dispositivo de administración de polvo impulsado por la respiración y la administración con una bomba de pulverización nasal convencional.

La Figura 12 muestra los perfiles farmacocinéticos (PK) para el sumatriptán nasal de dos estudios cruzados realizados con el dispositivo de polvo Breath Powered y la pulverización nasal comercializada de sumatriptán Imitrex. El único estudio se realizó en pacientes con migraña durante la exposición a GTN, mientras que el otro estudio se realizó en voluntarios sanos.

La Figura 13 muestra el porcentaje de pacientes con alivio del dolor de cabeza.

La Figura 14 muestra el alivio del dolor a las dos horas como se informa en los prospectos.

La Figura 15 muestra las tasas de respuesta al dolor a las dos horas indicadas en los prospectos por estudio para el principio activo y el placebo.

La Figura 16 muestra datos "ciegos" de Marzo de 2014.

La Figura 17 muestra una sonda de pH situada generalmente en las regiones superior e inferior de un conducto nasal. La Figura 18 muestra los datos recopilados de una sonda de pH situada generalmente en el techo nasal y en el mismo lado que un dispositivo de inhalación.

la Figura 19 muestra los datos recopilados con una sonda de pH situada generalmente en el techo nasal y aproximadamente a 4-5 cm de la abertura de la fosa nasal. Se muestran los datos de los dispositivos de administración de líquidos y polvos.

La Figura 20 muestra los datos asociados con la administración de polvo, con un sensor situado aproximadamente a 4-5 cm dentro de un conducto nasal en la parte inferior/central del conducto.

La Figura 21 muestra los datos asociados con la administración de polvo, con un sensor situado aproximadamente a 4-5 cm dentro de un conducto nasal en la parte inferior/central del conducto.

La Figura 22 muestra datos de una referencia de la técnica anterior.

La Figura 23 muestra datos asociados con el dispositivo de inhalación descrito en la presente memoria

La Figura 24 muestra los datos demográficos y las características de referencia (FAS) de los pacientes.

La Figura 25 muestra una distribución de datos asociados con el dispositivo de inhalación impulsado mediante la respiración y datos de placebo;

La Figura 26 muestra la proporción de pacientes con alivio del dolor de cabeza3 en los puntos de tiempo especificados en el protocolo hasta los 120 minutos posteriores a la dosis y que mantuvieron el aliviob a las 24 y 48 horas (FAS). La Figura 27 muestra una proporción de pacientes con un alivio significativo® después del tratamiento con AVP-825 o con el dispositivo de placebo a los 120 minutos posteriores a la dosis (FAS).

la Figura 28 muestra la proporción de pacientes que alcanzaron la ausencia de dolor en el punto final de 120 minutos (FAS).

Descripción de realizaciones

A continuación se hará referencia en detalle a las realizaciones ejemplares de la descripción, cuyos ejemplos se ilustran en los dibujos adjuntos. Siempre que sea posible, se utilizarán los mismos números de referencia a lo largo de los dibujos para referirse a partes iguales o similares.

Dispositivos de administración ejemplares

Las Figuras 2(a) y (b) ilustran el dispositivo de administración de polvo Breath Powered™ que es operativo para administrar un aerosol de polvo.

El dispositivo de administración Breath Powered™ comprende una carcasa 15, una unidad de recepción de cápsulas 16 para recibir una cápsula C, una pieza nasal 17 para ajustarse a la cavidad nasal de un sujeto, una unidad de boquilla 19 a través de la cual el sujeto exhala, y un mecanismo de perforación de cápsulas 20, que es operable para perforar una cápsula C contenida por la unidad de recepción de cápsulas 16, y por lo tanto, cebar el dispositivo de administración para su funcionamiento.

La carcasa 15 incluye una primera abertura de la pieza nasal 21 en el extremo superior de la carcasa 15, que recibe la unidad de la pieza nasal 17, y una segunda abertura lateral 22 en una pared del extremo de la carcasa 15, a través de la cual se extiende un botón de accionamiento 81 del mecanismo de perforación de cápsulas 20, como se describirá con más detalle en la presente memoria.

La unidad de recepción de cápsulas 16 comprende un miembro receptor de cápsulas 23, aquí una cámara alargada y vertical, que está dispuesta al contrario de la abertura de la pieza nasal 21 en la carcasa 15, para recibir una cápsula C contenida dentro de un miembro que contiene cápsulas 49 de la unidad de la pieza nasal 17, como se describirá con más detalle en la presente memoria.

El miembro receptor de cápsulas 23 incluye una entrada 24 y una salida 25 para proporcionar un flujo de aire a través del mismo, con la salida 25, definida por un extremo superior descendente del miembro receptor de cápsulas 23, que está adaptada para recibir el miembro que contiene las cápsulas 49 de la unidad de la pieza nasal 17, de modo que el miembro que contiene las cápsulas 49 es un ajuste de sellado dentro del miembro que recibe las cápsulas 23.

La unidad de pieza nasal 17 comprende un miembro de cuerpo principal 45 que está configurado para encajar en la abertura de la pieza nasal 21 de la carcasa 15, una pieza nasal 47 que se extiende hacia fuera del miembro de cuerpo principal 45 para adaptarse a la fosa nasal del sujeto, y un miembro que contiene las cápsulas 49 que se extiende hacia el interior del miembro de cuerpo principal 45 y contiene una cápsula C, cuyo contenido se va a administrar a la cavidad nasal del sujeto. La cápsula C es una cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) que contiene una sustancia en partículas, tal como una sustancia en polvo, y normalmente una sustancia farmacéutica. En otros diseños, la cápsula C podría estar formada sustancialmente por otro derivado de celulosa, tal como hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa y carboximetilcelulosa. Alternativamente, la cápsula C se puede formar a partir de un derivado de gelatina. En un diseño, la cápsula C se puede recubrir con un material hidrófobo, tal como parileno.

La pieza nasal 47 tiene una sección exterior sustancialmente troncocónica 53 para guiar la unidad de la pieza nasal 17 en un conducto nasal del sujeto y proporcionar un sellado hermético a los fluidos con las narinas de la fosa nasal, e incluye un canal interior 55, aquí de sección sustancialmente cilíndrica, a través de la cual se administra la sustancia a una región posterior del conducto nasal del sujeto, aquí una región posterior superior delimitada por un plano vertical que se encuentra posterior a la espina nasal anterior AnS en una posición correspondiente a una cuarta parte de la distancia entre las espinas nasales anterior y posterior AnS, PnS y un plano horizontal que se encuentra por encima del piso nasal a una altura de un tercio de la distancia entre el piso nasal y la lámina cribosa. Como se discute anteriormente en la presente memoria, los presentes inventores han reconocido que una mayor administración de sustancia en polvo a la región posterior superior del conducto nasal proporciona sorprendentemente un inicio de acción muy rápido en comparación con la administración nasal convencional de una sustancia líquida.

La pieza nasal 47 se configura para administrar una fracción significativa de sustancia a la región posterior superior del conducto nasal, aquí una deposición inicial de más del 30% de la dosis administrada.

La pieza nasal 47, al proporcionar un sellado hermético a los fluidos con la fosa nasal del sujeto, permite la administración bidireccional a través de las vías respiratorias nasales del sujeto, como se describe en la Patente anterior WO-A-2000/051672 del solicitante. En otro diseño, sin embargo, la pieza nasal 47 no necesita proporcionar un ajuste de sellado, abarcando así la administración a la cavidad nasal, pero no necesariamente la administración bidireccional.

La pieza nasal 47 incluye un elemento colector 57, normalmente un elemento perforado o de malla, para evitar que cualquier materia extraña, tal como una parte de la cápsula C, que tenga un tamaño superior a uno predeterminado, pase a través de la pieza nasal 47 y entre en la cavidad nasal del sujeto.

El miembro que contiene la cápsula 49 incluye un paso de flujo alargado 63, aquí de forma cilíndrica, en el que la cápsula C está orientada axialmente a lo largo del mismo para poder girar dentro del mismo cuando se suministra un flujo de aire a través del mismo, y una abertura de entrada 65 en comunicación fluida con el extremo descendente al paso de flujo 63, cuya abertura de entrada 65 proporciona una restricción de flujo a un flujo de aire que se administra a través de él y actúa como un asiento para el extremo inferior de la cápsula C antes de la administración de un flujo de aire a través del paso de flujo 63.

El miembro 49 que contiene la cápsula incluye además una pluralidad de, una primera y segunda aberturas perforantes 71, 73 en una pared lateral del mismo para permitir que la cápsula C se perfore en lugares espaciados a lo largo de la longitud axial del mismo. La primera abertura inferior 71 se localiza de tal manera que la cápsula C se perfora en una ubicación por encima de la altura de la dosis de sustancia que contiene cuando el extremo inferior de la cápsula C se asienta en la abertura de entrada 65 del paso de flujo 63. De esta manera, la dosis de sustancia contenida en la cápsula C no se libera en el paso de flujo 63 hasta que se administra un flujo de aire a través del paso de flujo 63.

La unidad de la pieza nasal 17 se proporciona como una unidad reemplazable que se reemplaza después de cada operación del dispositivo de administración.

La unidad de la pieza nasal la 17 se puede envasar en un envase hermético, por ejemplo, un envase de papel de aluminio. La unidad de boquilla 19 comprende una boquilla 77, que se sujeta en los labios del sujeto, a través de la cual el sujeto exhala para administrar un flujo de aire a través de la unidad de recepción de cápsulas 16, y una cámara de aire 78, aquí una sección tubular alargada, que conecta de forma fluida la boquilla 77 y la unidad de recepción de cápsulas 16. La cámara de aire 78 tiene un volumen mayor que el del miembro receptor de cápsulas 23 de la unidad receptora de cápsulas 16, aquí un volumen al menos dos veces mayor que el del miembro receptor de cápsulas 23.

La cámara de aire 78 incorpora un regulador de temperatura 79, aquí configurado como un condensador para enfriar el flujo de aire exhalado, al menos en el extremo ascendente de la misma. Con esta configuración, el flujo de aire exhalado se enfría durante la exhalación.

El regulador de temperatura 79 comprende una estructura laberíntica. En otro diseño, el regulador de temperatura 79 se podría proporcionar mediante un elemento de filtro, que también podría actuar como un filtro microbiológico. El regulador de temperatura 79 podría incluir medios para secar el condensado que se recoge en él cuando el dispositivo de administración no está en uso.

La cámara de aire 78 es desmontable, para permitir su limpieza o sustitución.

Se ha descubierto que esta disposición proporciona un funcionamiento fiable del dispositivo de administración, al administrar la sustancia desde la cápsula C. Los presentes inventores han establecido que el suministro de aire húmedo exhalado directamente a la cápsula C puede, en ocasiones, evitar la rotación requerida de la cápsula C, y por lo tanto, impedir la liberación adecuada de la sustancia tal como la contiene. Proporcionando un volumen de aire más frío, y disponiendo que ese volumen de aire más frío se administre inicialmente en una ráfaga, la rotación requerida de la cápsula C se consigue repetidamente.

El mecanismo de perforación de cápsulas 20 comprende un botón de accionamiento 81 que se extiende a través de la abertura lateral 22 en la carcasa 15 para permitir la operación por parte del sujeto, una pluralidad de, aquí un primer y un segundo elementos de perforación 83, 85 que se soportan por el botón de accionamiento 81 y se extienden hacia delante del mismo, de manera que, al presionar el botón de accionamiento 81 desde una posición retraída a una posición extendida, los elementos perforantes 83, 85 se accionan a través de las respectivas aberturas perforantes 71, 73 en la pared lateral del miembro que contiene la cápsula 49 para perforar la cápsula C.

El mecanismo de perforación de cápsulas 20 incluye un elemento resistente 87 que actúa para desviar el botón de accionamiento 81 hacia afuera hacia la posición retraída, de modo que, después de presionar el botón de accionamiento 81 para perforar la cápsula C, el botón de accionamiento 81 regresa a la posición retraída. El elemento resistente 87 se forma como una parte integral del botón de accionamiento 81, pero en otros diseños se podría proporcionar mediante un elemento separado, tal como un resorte de compresión.

El funcionamiento del dispositivo administración de es como sigue.

En primer lugar, tomando el dispositivo de administración en la mano, y con una unidad de pieza nasal 17 insertada en la carcasa 15, el sujeto presiona el botón de accionamiento 81 del mecanismo de perforación de cápsulas 20 para perforar la cápsula C contenida en el miembro que contiene la cápsula 49.

Presionando el botón de accionamiento 81, la cápsula C se perfora mediante los elementos perforantes 83, 85 en dos lugares separados a lo largo de la longitud axial de la misma. El primer elemento de perforación inferior 83 actúa para perforar la cápsula C en un lugar justo por encima de la altura de la sustancia contenida en la cápsula C, la cápsula C sólo está llena parcialmente, y el segundo elemento de perforación superior 85 actúa para perforar el extremo distal superior de la cápsula C.

Entonces se suelta el botón de accionamiento 81, lo que hace que el botón de accionamiento 81 vuelva a la posición retraída bajo la carga del elemento de carga 87. De esta forma, el dispositivo de administración está cebado y listo para usar.

A continuación, el sujeto inserta la pieza nasal 47 en uno de sus conductos nasales hasta que la pieza nasal 47 se apoya en las narinas de la fosa nasal para establecer un sellado hermético a los fluidos, en cuyo punto el extremo distal de la pieza nasal 47 se extiende aproximadamente 2 cm en el pasaje nasal del sujeto, y sujeta la boquilla 77 en sus labios.

A continuación, el sujeto comienza a exhalar a través de la boquilla 47 cuya exhalación actúa para cerrar el velo orofaríngeo del sujeto e impulsar un flujo de aire a través de las vías respiratorias nasales del sujeto, pasando el flujo de aire al conducto nasal, alrededor del margen posterior del tabique nasal y fuera del otro conducto nasal, consiguiendo así un flujo de aire bidireccional a través de las vías respiratorias nasales del sujeto.

Cuando el sujeto exhala con suficiente fuerza, la cápsula C se levanta del asiento como lo define la abertura de entrada 65 del miembro que contiene la cápsula 49 y la cápsula C se gira, rotación que actúa para liberar la sustancia desde el interior de la cápsula C la cual se arrastra por el flujo de aire exhalado y se administra a la región posterior de la cavidad nasal del sujeto. Con la exhalación continua, la cápsula C continúa girando.

Además, en este dispositivo, la cápsula C está configurada para vibrar, y a través de la vía de transmisión de sonido proporcionada por la unidad de la pieza nasal 17 que se inserta en la fosa nasal, esta vibración actúa para promover la ventilación de las vías respiratorias nasales, particularmente en la región posterior de la cavidad nasal. Se postula que esta vibración contribuye a la eficacia, como se describe en los estudios que se describen a continuación.

Esta operación del dispositivo de administración se puede repetir con una nueva cápsula C. Se reemplaza toda la unidad de la pieza nasal 17, pero en otros diseños se podría reemplazar el miembro que contiene la cápsula 49 o sólo la cápsula C.

El gas se puede administrar a una presión de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 kPa.

Las Figuras 3(a) y (b) ilustran un dispositivo de administración Breath Powered™ íquido que es operativo para administrar un aerosol en polvo.

El dispositivo de administración comprende una carcasa 115, una pieza nasal 117 para encajar en la cavidad nasal de un sujeto, una boquilla 119 en la que el sujeto en uso exhala, de manera que facilita la administración de un flujo de aire hacia y a través de las vías respiratorias nasales del sujeto al exhalar el sujeto a través de la boquilla 119, y una unidad de suministro de sustancia 120, que se puede accionar manualmente para administrar la sustancia a la cavidad nasal del sujeto.

La carcasa 115 comprende un elemento del cuerpo 121, aquí de sección tubular sustancialmente alargada, que incluye una abertura 123 en un extremo del mismo, a través de la cual sobresale una parte de accionamiento de la unidad de suministro de sustancia 120, que está definida por la base de una cámara que contiene la sustancia 151.

La carcasa 115 comprende además un conjunto de válvulas 125 que se conecta de forma fluida a la pieza nasal 117 y a la boquilla 119, y operable entre configuraciones cerrada y abierta, como se ilustra en las Figuras 3 (a) y (b), de forma tal que se proporciona un flujo de aire, aquí en forma de una ráfaga de aire, a través de la pieza nasal 117 simultáneamente con el accionamiento de la unidad de suministro de sustancia 120, como se describirá con más detalle a continuación en la presente memoria.

El conjunto de válvulas 125 comprende un elemento del cuerpo principal 127 y un elemento de válvula 129 que se dispone de forma desplazable en el elemento de cuerpo 127 entre las posiciones cerrada y abierta, como se ilustra en las Figuras 3(a) y (b).

El elemento del cuerpo 127 comprende una sección de válvula 131, aquí una sección tubular, en la que el elemento de válvula 129 se dispone de manera desplazable, y una sección delantera que se ensancha hacia adentro 133, aquí con una sección que se estrecha hacia adentro, que está de forma descendente a la sección de válvula 131 y f se conecta de manera fluida a la pieza nasal 117.

La sección de válvulas 131 del elemento de cuerpo 127 y el elemento de válvulas 129 incluyen cada uno una abertura de válvula 137, 139, que se aíslan de fluido cuando el elemento de válvula 129 está en la posición cerrada, como se ilustra en la Figura 2(c), y en comunicación con el fluido cuando el elemento de válvula 129 está en la posición abierta, como se ilustra en la Figura 2(d).

La pieza nasal 117 comprende un miembro del cuerpo 141 que define una superficie de sellado exterior 143 para proporcionar un ajuste de sellado entre la pieza nasal 117 y una cavidad nasal del sujeto, y un canal de administración interior 145, que está en comunicación fluida selectiva con la boquilla 119 de manera tal que se administra selectivamente un flujo de aire hacia y a través de las vías respiratorias nasales del sujeto al exhalar el sujeto a través de la boquilla 119, y una unidad de salida 147 para administrar la sustancia dentro de las vías respiratorias nasales del sujeto ,que se dispone dentro del canal de administración 145.

La unidad de salida 147 comprende una boquilla 149 para administrar la sustancia a las vías respiratorias nasales del sujeto. En este diseño, la boquilla 149 se dispone en el canal de administración 145 coaxialmente con la misma.

El extremo distal de la unidad de salida 147 se configura para extenderse al menos aproximadamente 2 cm, preferiblemente al menos aproximadamente 3 cm, y más preferiblemente de aproximadamente 2 cm a aproximadamente 3 cm, en la cavidad nasal del sujeto.

La unidad de suministro de sustancia 120 es una unidad de bomba, que comprende una cámara que contiene la sustancia 151 que contiene sustancia y se extiende desde la abertura 123 en la carcasa 115 como la parte de accionamiento de la unidad de suministro de sustancia 120, y una bomba de administración mecánica 153 que es accionable, aquí por depresión de la cámara que contiene la sustancia 151, normalmente mediante un dedo o el pulgar del sujeto, para administrar una dosis medida de la sustancia desde la cámara que contiene la sustancia 151 hasta la unidad de salida 147 y desde la salida de la boquilla 149 de la misma, aquí como una pulverización en aerosol.

La cámara que contiene la sustancia 151 se acopla al elemento de válvula 129 del conjunto de válvulas 125, para que se mueva con él y proporcione simultáneamente el accionamiento de la unidad de suministro de la sustancia 120 y la apertura del conjunto de válvulas 125, por lo que la sustancia, aquí en la forma de una pulverización, y un flujo de aire, aquí como una ráfaga de aire, se administran simultáneamente a la cavidad nasal del sujeto.

La bomba de administración mecánica 153 es una bomba de administración de líquido para administrar una dosis medida de la sustancia, pero en un diseño alternativo, la bomba de administración mecánica 153 podría ser una bomba de administración de polvo, que administra dosis medidas de una sustancia en polvo al activar la misma.

La unidad de suministro de sustancia 120 es una unidad multidosis para administrar una pluralidad de dosis medidas de sustancia en operaciones de administración sucesivas.

La presente descripción se describirá a continuación en la presente memoria con referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes.

Ejemplo n°1

El propósito de este estudio era estudiar el inicio del alivio del dolor de cabeza después de una dosis de sumatriptán. La población de estudio incluyó 436 sujetos. Los tratamientos del estudio incluyeron (i) 16 mg de polvo de sumatriptán administrados por vía intranasal con el sistema de administración Breath Powered™ del dispositivo descrito anteriormente y (ii) administración de un comprimido oral, en la que se administraron 100 mg de sumatriptán por vía oral junto con el empleo del sistema de administración Breath Powered™ pero que no contiene principio activo.

El alivio del dolor de cabeza se define como una reducción de dolor moderado (grado 2) o intenso (grado 3) a ninguno (grado 0) o leve (grado 1). El estudio comparó el alivio del dolor de cabeza a los 30 minutos después de la administración intranasal de una dosis de 16 mg de sumatriptán con la administración oral de 100 mg de sumatriptán en el tratamiento agudo de la crisis simple de migraña.

La Figura 4 resume las tasas de respuesta en este estudio a los 30 minutos y 120 minutos después de la administración. Como se puede observar, la combinación de la administración de 100 mg de sumatriptán con el dispositivo placebo proporciona una tasa de respuesta del 39% a los 30 minutos. La combinación de la administración de 16 mg de sumatriptán en el dispositivo Breath Powered™ y el comprimido oral de placebo proporciona una tasa de respuesta del 67% a los 30 minutos.

Un mecanismo potencial para el inicio más temprano de la acción de sumatriptán se puede atribuir al hecho de que el dióxido de carbono puede inhibir la activación del nervio sensorial y la liberación del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), y pueden jugar también un papel el patrón de flujo del dióxido de carbono y el fármaco Se administra una presión más alta de 3 a 7 kPa a través de los dispositivos del presente Ejemplo, lo que puede permitir que el fármaco y el dióxido de carbono alcancen la región posterior de la cavidad nasal y, en particular, se dirijan al nervio trigémino V1. La combinación de la exposición al dióxido de carbono y la presión de la mucosa puede ser ventajosa. El dióxido de carbono puede contrarrestar el efecto del NO y promover la liberación de CGRP. El pH de la mucosa nasal también puede cambiar cuando se expone a una mayor presión y concentración de dióxido de carbono.

Ejemplo n°2

Este ejemplo incluyó un estudio de biodisponibilidad aleatorizado, abierto, de dosis única, cruzado, comparativo en sujetos sanos, realizado en un único centro en los EE.UU. La población del estudio incluyó a 20 sujetos masculinos y femeninos de 18 a 55 años de edad, que el investigador consideró saludables, sin anomalías clínicamente relevantes según lo determinado por el historial médico, el examen físico, la química sanguínea, la hematología (incluido el hemograma completo), análisis de orina, signos vitales, y electrocardiograma (ECG). Los sujetos elegibles tenían un índice de masa corporal (IMC) de 18-32 kg/m2 y un peso corporal no inferior a 50 kg. Antes de la inclusión, los sujetos acordaron abstenerse de la ingesta de alcohol desde 48 horas antes de cada administración de la medicación del estudio y durante el período de confinamiento, y limitar la ingesta de cafeína/metilxantina a menos de 300 mg/día durante los 7 días anteriores y durante la duración del estudio, sin ingesta desde 24 horas antes de la dosificación y durante todo el confinamiento. Los sujetos también acordaron no consumir alimentos o bebidas que contuvieran pomelo, naranjas de Sevilla, o quinina (por ejemplo, agua tónica) 72 horas antes del día 1 de estudio hasta después de que se hubiese recogido la última muestra farmacocinética, y no consumir durante el estudio alimentos que contuvieran semillas de amapola. Los sujetos tuvieron que verificar el flujo de aire a través de ambas fosas nasales, la capacidad de cerrar el paladar blando (por ejemplo, la capacidad de inflar un globo) y que eran capaces de usar correctamente el dispositivo Breath Powered™ del presente Ejemplo.

Se excluyeron los sujetos con antecedentes de migraña, antecedentes de hipersensibilidad o alergias a algún fármaco, incluido el sumatriptán o alguno de sus componentes, o a las sulfonamidas. Los sujetos no eran elegibles si en el cribado tenían un nivel de hemoglobina por debajo del límite inferior normal, si habían donado sangre o si habían experimentado una pérdida significativa de sangre (>500 mL) dentro de los 3 meses anteriores al cribado, o si planeaban donar sangre dentro de los 2 meses posteriores a la finalización del estudio. El uso de inductores de enzimas metabolizantes de fármacos (CYP-450) dentro de los 28 días anteriores a la dosificación o inhibidores dentro de los 14 días previos a la dosificación, uso de cualquier inhibidor de la monoaminooxidasa dentro de los 28 días previos a la dosificación, uso de medicamentos/productos de prescripción, excepto anticonceptivos hormonales en sujetos femeninos en edad fértil, y el uso de cualquier preparación de venta libre sin prescripción (excepto ibuprofeno y acetaminofeno empleados en las dosis recomendadas) dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio, todo resultó en exclusión. Se excluyeron a mujeres gestantes y lactantes. También resultó en exclusión la presencia de enfermedades respiratorias u obstrucción nasal conocida, que incluyen la rinitis alérgica, desviación del tabique nasal, poliposis, inflamación grave de la mucosa, úlceras nasales, traumatismo nasal, o por cualquier otro motivo, antecedentes de hemorragia nasal crónica, enfermedad nasofaríngea actual, e insuficiencia del velo conocida.

El estudio consistió en 6 visitas. En la visita 1, se evaluó la elegibilidad de los sujetos. Después de un examen físico, se instruyó a los sujetos sobre el uso del dispositivo de administración Breath Powered™ del presente ejemplo. Una vez que el sujeto demostró la capacidad de usar el dispositivo de manera adecuada, se realizaron los procedimientos de evaluación restantes (signos vitales, registro de ECG, muestreo de sangre y orina para pruebas de laboratorio clínico, pruebas de alcohol y drogas de abuso, prueba de embarazo en suero [sólo mujeres]).

Los sujetos elegibles asistieron a la clínica durante 4 visitas adicionales (visitas 2-5). En cada visita, los sujetos se registraron en el sitio de estudio la noche anterior a la administración de la dosis y permanecieron allí hasta que se extrajo la última muestra de sangre para determinar la concentración de sumatriptán. La aleatorización se generó por Celerion Bioanalysis Laboratory en Lincoln, NE, EE.UU. Los sujetos se asignaron aleatoriamente a la secuencia de tratamiento empleando un diseño de cuadrado latino de 4 por 4 en la primera visita del tratamiento (visita 2). Los tratamientos del estudio fueron 20 mg de sumatriptán en polvo administrados por vía intranasal con el dispositivo Breath Powered™; 20 mg de sumatriptán en pulverización nasal (pulverización nasal Imitrex®, GlaxoSmithKline); comprimido oral de 100 mg (comprimido Imitrex® GlaxoSmithKline); y 6 mg de inyección subcutánea (inyección Imitrex® GlaxoSmithKline). Cada sujeto recibió cada uno de los 4 tratamientos en los 4 períodos separados aproximadamente al mismo tiempo en cada visita, con un lavado de 7 días entre tratamientos. Los sujetos ayunaron durante al menos 8 horas antes de la dosificación y hasta 4 horas después de la dosificación.

Para la dosificación de polvo de sumatriptán con el dispositivo Breath Powered™, los sujetos primero se autoadministraron una dosis de 10 mg en una fosa nasal y después se auto-administraron una segunda dosis de 10 mg en la otra fosa nasal. Para la dosificación con la pulverización nasal, primero se instruyó a los sujetos sobre la administración adecuada y después se auto-administraron una dosis única de 20 mg de sumatriptán en una fosa nasal. Los sujetos tomaron el comprimido oral con 240 mL de agua. Para la inyección subcutánea, el investigador o la persona designada inyectó la dosis de 6 mg de sumatriptán en el abdomen de los sujetos.

Los sujetos regresaron a la visita 6 para evaluaciones de seguimiento entre 3 y 10 días después de la última extracción de sangre para determinar la concentración de sumatriptán. Las evaluaciones de seguridad se basaron en informes de efectos adversos (EAs), examen físico, pruebas de laboratorio clínico, y signos vitales y mediciones de ECG.

Se recogieron muestras de sangre (5 mL) en tubos que contenían K2EDTA antes de la dosis (tiempo 0) y 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45 minutos, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 14 horas después de la dosis. La fracción de plasma se separó colocando el tubo de recolección en una centrífuga refrigerada (2-8°C) durante 10 minutos a 1.500 x g. Todas las muestras de plasma se almacenaron congeladas a -20°C hasta que se enviaron a la instalación bioanalítica. Las muestras de plasma se analizaron en busca de sumatriptán en el laboratorio de bioanálisis de Celerion en Lincoln, NE, EE.UU. mediante un método validado de LC-MS/MS. El límite inferior de cuantificación (LLOQ, de sus siglas en inglés) era de 0,1 ng/mL, y todas las concentraciones por debajo del LLOQ se trataron como 0 para los cálculos de las estadísticas descriptivas y los parámetros farmacocinéticos (PK). Todos los parámetros PK se calcularon empleando un enfoque no compartimental en WinNonlin Professional® Versión 5.2 (Mountain View, CA, EE.UU.) y SAS® (Release Version 9.1.3, SAS Institute Inc., Cary, NC, EE.UU.). Los parámetros PK calculados se enumeran en la Figura 5.

El tamaño de la muestra se basó en consideraciones prácticas más que en el poder estadístico. Un tamaño de muestra de 20 sujetos proporcionó al menos 5 repeticiones dentro de cada secuencia empleando un diseño de cuadrado latino de 4 por 4 y se consideró que proporcionaba una evaluación sólida de los parámetros farmacocinéticos.

Las concentraciones plasmáticas y los valores de los parámetros farmacocinéticos se importaron a SAS® el cual se empleó para calcular todas las estadísticas descriptivas. Se empleó un análisis de varianza (ANOVA) de los parámetros PK transformados por In AUC0-~ AUC0-t, AUC0-30 min, y Cmax de sumatriptán para comparar los tratamientos. El modelo ANOVA incluyó la secuencia, el tratamiento, y el período como efectos fijos y el sujeto anidado dentro de la secuencia como efecto aleatorio. El efecto de la secuencia se ensayó empleando el sujeto (secuencia) como el término de error a un nivel de significancia del 5%. Cada ANOVA incluyó el cálculo de las medias de mínimos cuadrados (LS), la diferencia entre las medias de LS del tratamiento, el error estándar, y los intervalos de confianza (IC) del 90% asociados con esta diferencia. Las medias de LS, la diferencia entre las medias de LS, y el IC del 90% de cada diferencia se exponenciaron a la escala original. Dos tratamientos se consideran bioequivalentes sólo si el IC del 90 % de la diferencia de tratamiento se encuentra completamente dentro de los límites aceptados del 80 al 125%.

El perfil de concentración plasmática-tiempo de sumatriptán estaba bien caracterizado para cada uno de los 4 tratamientos (Figura 6). La exposición general de los dos tratamientos de sumatriptán administrados por vía intranasal era considerablemente menor que la de sumatriptán administrado por vía oral o subcutánea. Los perfiles medios de concentración plasmática-tiempo hasta 4 horas después de la dosis para los dos tratamientos intranasales demuestran un perfil claramente diferenciado después de la administración mediante el dispositivo Breath Powered™ (Figura 7): en los primeros 30 minutos después de la dosificación, el polvo de sumatriptán del dispositivo Breath Powered™ produce un aumento más rápido en la concentración de sumatriptán en plasma y una exposición sustancialmente mayor en comparación con la pulverización nasal de sumatriptán líquido.

En la Figura 8 se presenta un resumen de los parámetros farmacocinéticos para los 4 tratamientos. No hubo valores de tmax en el primer punto y el área residual media (definida como AUC%extrap) era aproximadamente del 5% o menos para todos los tratamientos. La administración intranasal de polvo de sumatriptán empleando el dispositivo Breath Powered™ dio como resultado una exposición máxima (Cmax) un 27% más alta, y una exposición temprana (AUC0-15 min) un 75% más alta en relación con la pulverización nasal de sumatriptán, a pesar de una dosis administrada un 20% más baja. Sobre una base ajustada a la dosis, esto representa un pico de exposición máxima un 59% más alta y una exposición temprana un 119% más alta. La extensión de la exposición sistémica medida mediante AUC0-t y AUC0-~ durante 14 horas era similar para el dispositivo Breath Powered™ y el líquido de pulverización nasal sumatriptán. Por el contrario, el polvo de sumatriptán administrado con el dispositivo Breath Powered™ produce una exposición sistémica general y un pico sustancialmente menor en relación con el comprimido oral de 100 mg y la inyección subcutánea de 6 mg. Aunque la curva del perfil de absorción para ambos productos intranasales se caracterizó mediante picos bimodales consistentes con una combinación de absorción nasal temprana seguida de absorción gastrointestinal tardía, estos productos no mostraron el mismo patrón (Figura 7). El pico temprano era más alto con la administración del Breath Powered™, mientras que el último pico era más alto con la administración de la pulverización nasal.

La vida media de eliminación terminal aparente, en aproximadamente 3 a 4 horas, era comparable después de los 2 tratamientos intranasales y del comprimido oral, pero era más corto para la inyección subcutánea en aproximadamente 2 horas.

Las comparaciones estadísticas de los parámetros farmacocinéticos de sumatriptán en plasma empleando medias geométricas se resumen en la Figura 9. Aunque el alcance general de la exposición sistémica (sin ajustar la dosis) era similar para la administración en Breath Powered™ de polvo de sumatriptán y en pulverización nasal, el pico de exposición y la exposición acumulada en los primeros 30 minutos posteriores a la dosis era aproximadamente un 20% y un 52%, respectivamente, más altas para el polvo de sumatriptán, lo que sugiere que una mayor cantidad de sumatriptán llega a la circulación sistémica poco tiempo después de la dosificación a pesar de la administración de una dosis aproximadamente un 20% más baja (16 mg frente a 20 mg). En relación al comprimido oral y la inyección subcutánea, la exposición máxima y general era sustancialmente menor después de la administración del polvo de sumatriptán por vía intranasal mediante el dispositivo Breath Powered™.

La medición cuantitativa de residuos en los dispositivos Breath Powered™ empleados demostraron que los dispositivos administraron 8 ± 0,9 mg (media ± DE) de polvo de sumatriptán en cada fosa nasal (dosis total de 16 mg). Aunque el alcance de la exposición sistémica durante 14 horas era similar después de la administración en el dispositivo Breath Powered™ de 16 mg de polvo de sumatriptán y 20 mg de pulverización nasal líquida (AUC0-~ 64,9 ng*h/mL frente a 61,1 ng*h/mL), el polvo de sumatriptán, a pesar de una dosis un 20% más baja, produce un pico de exposición un 27% mayor (Cmáx 20,8 ng/mL frente a 16,4 ng/mL) y una exposición un 61% mayor en los primeros 30 minutos en comparación con la pulverización nasal (AUC0-30 min 5,8 ng*h/mL frente a 3,6 ng*h/mL). La magnitud de la diferencia es mayor por miligramo. El perfil de absorción después de la pulverización nasal estándar demuestra picos bimodales, consistentes con absorciones tempranas más bajas seguidas de absorciones tardías más altas. Por el contrario, el perfil tras la administración en el dispositivo Breath Powered™ muestra absorciones tempranas más altas y tardías más bajas.

En relación con el comprimido oral de 100 mg (Cmax 70,2 ng/mL, AUC0-~, 308,8 ng*h/mL) y la inyección de 6 mg (Cmax 111,6 ng/mL, AUC0-~ 128,2 ng*h/mL), el pico y exposición general después de la administración intranasal de polvo de sumatriptán en el dispositivo Breath Powered™ eran sustancialmente menores.

Las características farmacocinéticas del polvo de sumatriptán en el presente estudio muestran que la tasa inicial de aumento de la concentración plasmática era más rápida después de la administración de polvo de sumatriptán en el dispositivo Breath Powered™ que después de la pulverización nasal de sumatriptán de 20 mg o del comprimido oral de 100 mg.

La comparación de varias formulaciones orales y parenterales de sumatriptán indica que la tasa de aumento de las concentraciones plasmáticas durante el período inicial de absorción proporciona una buena indicación de la eficacia, y puede explicar la eficacia clínica similar de una pulverización nasal convencional de 20 mg con la de comprimidos orales de 100 mg a pesar de las diferencias significativas en los niveles plasmáticos. También puede explicar la eficacia a los 60 minutos observada con el dispositivo Breath Powered™ de polvo de sumatriptán en pacientes con migraña.

La evaluación del perfil de absorción media para las dos formas de administración intranasal revela algunas diferencias clave. A diferencia de la gama de productos inyectables de sumatriptán disponibles actualmente, que son bioequivalentes, los perfiles farmacocinéticos demuestran que estos productos intranasales no son bioequivalentes. Con la pulverización nasal líquida, hay un patrón de absorción híbrido pronunciado con un pico doble, lo que sugiere una absorción intranasal proporcionalmente más baja seguida de un grado más alto de lo que probablemente sea una absorción gastrointestinal, consistente con la ingestión de una gran parte de la dosis administrada. Por el contrario, el pico temprano es más pronunciado después del polvo de sumatriptán, lo que sugiere que una mayor proporción de la dosis administrada se absorbe por vía intranasal. Tal como se presenta en la Figura 8, las diferencias entre la administración en el dispositivo Breath Powered™de polvo intranasal y la pulverización nasal líquida estándar, respectivamente, también son evidentes en varias métricas que caracterizan los perfiles de absorción incluso antes de realizar el ajuste de dosis para la dosis administrada, que incluyen Cmax (20,8 frente a 16,4 ng/mL), AUC0-30 (5,8 ng*h/mL frente a 3,6 ng*h/mL) y AUC0-15 (2,1 ng*h/mL frente a 1,2 ng*h/mL). La demora en el tiempo hasta la concentración máxima asociada con la pulverización nasal en relación con el polvo de sumatriptán (media de tmax 1,5 h frente a 0,75 h, respectivamente) también es consistente con la administración en el dispositivo Breath Powered™ produciendo una mayor proporción de absorción nasal temprana. Sin embargo, los valores de la media de tmax se deben interpretar con precaución en el contexto de los perfiles de absorción bimodales.

Cabe señalar que el polvo de sumatriptán se administró en dos orificios nasales, mientras que la pulverización nasal se administró en un único orificio nasal. El impacto de la administración de la pulverización nasal de sumatriptán líquido en dosis divididas entre ambas fosas nasales en el perfil farmacocinético se investigó previamente y se encontró que no afecta ni a la velocidad ni al grado de absorción en comparación con la administración en una sola fosa nasal. Por lo tanto, es poco probable que esta diferencia en el procedimiento de administración explique los hallazgos del presente estudio.

La dosis de polvo de sumatriptán cargada en el par de cápsulas del fármaco administradas mediante el dispositivo Breath Powered™ era de aproximadamente 20 mg. Sin embargo, la dosis media administrada medida era de 16 mg, que es un 20% inferior a los 20 mg de sumatriptán administrados con la pulverización nasal. Esto acentúa aún más las diferencias tanto en la velocidad como en el grado de absorción observado entre los dos enfoques de administración intranasal diferentes.

La pulverización nasal de sumatriptán líquido no se ha empleado ampliamente. Esto puede reflejar en parte una falta de motivación debido a los pocos beneficios significativos percibidos asociados con la pulverización nasal, que está limitada por las deficiencias inherentes de la administración de la pulverización nasal. Dado que en muchos sujetos una gran parte del fármaco se absorbe en el tracto gastrointestinal, la diferencia entre la administración intranasal y la administración oral puede no ser observable en muchos pacientes. El dispositivo Breath Powered™ de administración de polvo de sumatriptán evita muchas de las deficiencias de administración de una pulverización típica al distribuir el polvo en el área más allá de la válvula nasal, produciendo un perfil de absorción consistente con una absorción proporcionalmente más intranasal y menos gastrointestinal. La gran diferencia resultante en la velocidad y el grado de absorción en los momentos más tempranos después del tratamiento probablemente se deba a una absorción más extensa desde la cavidad nasal. Este estudio evaluó voluntarios sanos; sin embargo, un cambio hacia una absorción nasal proporcionalmente mayor puede ser especialmente importante en el contexto clínico de una migraña, donde las diferencias entre la dosificación oral y la dosificación en Breath Powered™ puede ser más pronunciada que en voluntarios sanos. Múltiples estudios han demostrado un retraso en el vaciamiento gástrico en pacientes con migraña, lo que sugiere riesgos para la confiabilidad y la velocidad de absorción de la medicación después de la dosificación oral y un "desplazamiento hacia la derecha" de la curva PK oral en dichos pacientes. Debido a que se ha formulado la hipótesis de que la rápida tasa de aumento de los niveles sanguíneos de sumatriptán produce una velocidad de inicio más rápida o una mayor magnitud de la eficacia del tratamiento, es importante señalar que la administración mediante Breath Powered™ se asoció con una tasa inicial de aumento más rápida que la administración oral o la pulverización nasal. Los beneficios teóricos adicionales asociados con el logro del depósito intranasal real aumentado por la respiración exhalada con presión positiva incluyen la administración de fármaco y dióxido de carbono a la primera rama del nervio trigémino y al ganglio esfenopalatino parasimpático.

Los problemas de tolerabilidad o seguridad a veces se asocian con el uso de triptanes inyectados y orales. Este estudio encontró que había una exposición sistémica general y máxima significativamente más baja después de la administración de polvo de sumatriptán con el dispositivo Breath Powered™ en comparación con el comprimido o la inyección. La exposición reducida se puede traducir en un mejor perfil de seguridad y tolerabilidad. Este estudio encontró que la administración de polvo de sumatriptán con el dispositivo Breath Powered™ era seguro y bien tolerado por sujetos sanos, sin efectos adversos sistémicos y sólo un sujeto presentó disgeusia. Por el contrario, 4 sujetos experimentaron enrojecimiento después de la inyección subcutánea, y 3 sujetos presentaron náuseas después del comprimido y la inyección.

Se concluye que la administración intranasal de polvo de sumatriptán con el Breath Powered™ produce un perfil de absorción más rápido y eficaz en comparación con la pulverización nasal y produce un nivel de exposición sustancialmente más bajo que el comprimido o la inyección.

Ejemplo n°3

Las Figuras 10 a 12 ilustran los parámetros farmacocinéticos de sumatriptán para las migrañas inducidas por nitroglicerina (GTN) en comparación con los parámetros farmacocinéticos de sumatriptán para sujetos sanos obtenidos empleando el dispositivo de administración Breath Powered™ (OptiNose) y la pulverización nasal Imitrex® (GSK).

Se cree que los cambios autonómicos podrían proporcionar una mejor absorción y efectos de la administración unilateral al lado de la migraña. La activación unilateral del nervio trigémino podría modificar la mucosa nasal para ofrecer una mayor absorción nasal y una absorción gastrointestinal retardada. La activación autonómica del nervio trigémino podría hacer más eficaz la administración de dióxido de carbono y la mucosa se podría volver más susceptible a la presión. Como se puede observar en la Figura 10, los 7,5 mg administrados en el lado de la migraña durante una crisis de migraña por GNT da como resultado una biodisponibilidad del 27%. La Cmax para la administración del lado de la migraña es 11, mientras que para la pulverización nasal Imitrex es sólo 9,7. La administración de 7,5 mg en cada una de las fosas nasales no parece proporcionar una mayor biodisponibilidad.

La administración intranasal de polvo de sumatriptán con el dispositivo Breath Powered™ es una forma más eficaz de la administración del fármaco, que produce un pico más alto y una exposición más temprana con una dosis administrada más baja que la pulverización nasal y una absorción más rápida que la pulverización nasal o la administración oral. También produce una exposición sistémica máxima y total significativamente más bajas que el comprimido oral o la inyección subcutánea.

Ejemplo n°4

Este estudio es un estudio doble ciego con el dispositivo Breath Powered™ que administra 20 mg de sumatriptán bilateralmente y un comprimido de 100 mg de sumatriptán. El estudio es un diseño cruzado en el que cada paciente inscrito tratará los dolores de cabeza con cada uno de los tratamientos. Específicamente, los pacientes tratarán hasta 5 dolores de cabeza con un tratamiento y después los cruzarán para tratar hasta 5 dolores de cabeza con el otro. En cada dolor de cabeza, el paciente emplea el dispositivo y toma un comprimido, de los cuales sólo uno estará activo. A partir de los datos de más de 400 dolores de cabeza, aún sin enmascarar, el resultado obtenido en el punto de tiempo de 30 minutos (alivio del dolor de cabeza 30 minutos después de tomar la medicación) para dolores de cabeza moderados o intensos es del 54%.

La bibliografía sugiere que la respuesta a los 30 minutos de un comprimido de 100 mg de sumatriptán debe ser de alrededor del 9-14%. Esto indica que la tasa de respuesta que estamos viendo con el dispositivo de placebo es mucho más alta que la que se había observado anteriormente con los comprimidos orales en solitario.

Ejemplo n°5

Las formulaciones intranasales de mesilato de dihidroergotamina (DHE), sumatriptán, zolmitriptán, butorfanol, civamida, y lidocaína se han empleado/investigado para el tratamiento de la migraña y/o la cefalea en racimos. La civamida y la lidocaína se han administrado a través de un cuentagotas nasal para interrumpir la transmisión nerviosa y, aunque ha habido alguna evidencia de eficacia clínica, ninguna ha recibido la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE.UU (FDA, de sus siglas en inglés) para el tratamiento del dolor de cabeza. Además, la estimulación nerviosa del SPG ha mostrado resultados prometedores en la supresión de la cefalea en racimos, lo que respalda firmemente el potencial del tratamiento local de los nervios a los que se puede acceder desde la cavidad nasal.

DHE, sumatriptán, zolmitriptán, y butorfanol han obtenido la aprobación regulatoria para el tratamiento de la migraña y el paciente los puede administrar en forma de pulverización nasal convencional. Se sabe que el DHE es un medicamento altamente eficaz cuando se administra por vía intravenosa. Desafortunadamente, tiene menos del 1% de biodisponibilidad cuando se administra por vía oral. Sin embargo, cuando se administra por vía intranasal, tiene una biodisponibilidad de ~40%, lo que permite el uso de este medicamento en el ámbito ambulatorio. Además de las formulaciones intranasales, el sumatriptán está disponible como inyección subcutánea, comprimidos orales, supositorios, y comprimidos de disolución rápida (fuera de los Estados Unidos). Además de la formulación intranasal, el zolmitriptán está disponible como comprimido oral y formulación de fusión rápida. Para ambos medicamentos, las formulaciones intranasales se introdujeron como alternativas a las formulaciones orales para superar los problemas de aparición lenta, absorción GI reducida durante el dolor de cabeza por motilidad lenta, así como la aversión de los pacientes a tomar medicamentos orales en presencia de náuseas.

Tanto el sumatriptán intranasal como el zolmitriptán intranasal han demostrado superioridad frente al placebo para aliviar los síntomas de la migraña, y se ha demostrado que el zolmitriptán intranasal proporciona un alivio más rápido que la misma dosis de comprimidos orales de zolmitriptán. Cada uno proporciona una absorción más rápida que el respectivo comprimido administrado por vía oral. Sin embargo, ninguno ha resultado en un aumento marcado en la biodisponibilidad total en relación con la oral.

Estas pulverizaciones nasales convencionales de triptán muestran un patrón de absorción bimodal con un pico inicial bastante pequeño atribuido predominantemente a la absorción a través de la mucosa nasal, seguido de un pico posterior más definido que representa la absorción GI de la cantidad significativa de fármaco ingerido después de pasar por la nariz. Para zolmitriptán, la fracción nasal se cuantificó en un estudio y se encontró que representa aproximadamente el 30% de la absorción total. No se ha realizado un estudio similar con la pulverización nasal de sumatriptán, aunque se ha estudiado la farmacocinética de la pulverización nasal líquida de sumatriptán. Es importante tener en cuenta que la dosis aprobada de zolmitriptán administrada por vía nasal es la misma que la dosis más alta para comprimidos (5 mg), mientras que el intervalo de dosis de sumatriptán en pulverización nasal convencional aprobado (5, 10, y 20 mg) es cinco veces menor que las dosis orales (25, 50, y 100 mg). En consecuencia, la exposición sistémica es significativamente menor para el intervalo de dosis de sumatriptán en pulverización nasal en comparación con la formulación oral, mientras que es similar o incluso ligeramente mayor con zolmitriptán nasal. La oportunidad de administrar una dosis más baja destaca una ventaja potencial de administrar sumatriptán por vía nasal (frente a zolmitriptán), ya que el riesgo de efectos secundarios sistémicos y efectos relacionados con el tracto gastrointestinal en relación con la formulación oral se puede reducir al reducir la exposición sistémica.

A pesar de las ventajas teóricas de la administración de fármacos por vía intranasal, ha habido impedimentos para una amplia adopción para el tratamiento de la migraña. Para los pacientes, las consecuencias de la deposición inadecuada en la mucosa diana lograda con las pulverizaciones nasales tradicionales es probablemente un factor clave que contribuye a la falta de beneficios clínicos percibidos sobre el tratamiento oral. Los estudios prospectivos han demostrado que un factor clave para los pacientes que prefieren una pulverización nasal es la velocidad de inicio. Además, por razones obvias, las formulaciones alternativas que ofrecen el potencial de una absorción más rápida pueden ser preferibles al simple aumento de la dosis de una formulación oral. La tolerabilidad o seguridad mejoradas en relación con las formulaciones orales simplemente se sumarían a la preferencia del paciente en caso de que acompañen un beneficio de eficacia central, tal como una mejor velocidad de inicio.

Las bombas de pulverización tradicionales empleadas con las pulverizaciones nasales dan como resultado una deposición limitada del fármaco en los sitios diana más allá de la estrecha constricción de forma triangular llamada válvula nasal, que se encuentra aproximadamente a 2 cm de la entrada de la fosa nasal. El propósito de la válvula nasal estrecha, junto con los conductos nasales complejos y enrevesados, es filtrar y acondicionar el aire inspirado, mejorar el olfato, y optimizar el intercambio de gases y la retención de líquidos durante la exhalación. Estas importantes características funcionales de la nariz imponen importantes limitaciones a la administración nasal eficaz de fármacos que con demasiada frecuencia se ignoran.

Por ejemplo, la columna de pulverización convexa en expansión y la alta velocidad de las partículas emitidas por una botella de pulverización impactarán en gran medida en las paredes del vestíbulo nasal. El aumento de la fuerza propulsora de la administración nasal no altera las limitaciones anatómicas fundamentales, ya que la columna impacta en las primeras superficies que alcanza, mientras que el "olfateo" exacerba el problema, como se describe más adelante. El segmento anterior de la cavidad nasal, el vestíbulo nasal, está revestido principalmente por epitelio escamoso no ciliado, que es menos eficaz para la absorción de medicamentos que el epitelio respiratorio ciliado más allá de la válvula nasal. Debido a este desajuste entre la geometría de la región anterior de la nariz y la columna de pulverización, sólo una pequeña fracción de la pulverización penetra más allá de la válvula nasal, y una gran parte del volumen de pulverización permanece en el vestíbulo.

El gran volumen de líquido en el vestíbulo de la nariz puede gotear o limpiarse. El olfateo durante la administración estrecha aún más la válvula nasal, y el olfateo reflexivo después de la administración para evitar el goteo no sólo estrechará aún más la válvula nasal, que ya es particularmente estrecha en la parte superior, sino que también encogerá los conductos nasales más profundos que ya tienen forma de hendidura. Esto tiende a perjudicar tanto el direccionamiento previsto a un área de superficie nasal amplia como a cualquier beneficio potencial de una mayor deposición, y tiende a dirigir cualquier medicamento que penetre en la válvula nasal a lo largo del piso nasal para ser tragado. Las papilas gustativas que detectan el sabor amargo situado en la base de la lengua se exponen rápidamente al líquido concentrado que contribuye al intenso sabor amargo que a menudo se presenta con estas pulverizaciones nasales. Es sólo la proporción más pequeña de la pulverización que llega a la mucosa respiratoria altamente vascularizada la que explica la mayor parte de la absorción nasal temprana. Una porción tan significativa de la medicación administrada mediante las pulverizaciones nasales convencionales se traga, en lugar de absorberse por la nariz, por lo que el tracto gastrointestinal contribuye más que la nariz a la cantidad de fármaco absorbido. Este fenómeno se observa con sumatriptán, donde se produce un perfil de absorción bimodal después de la administración de la pulverización nasal convencional: se produce un pico inicial más bajo, probablemente relacionado con la absorción intranasal, después de 20 minutos y es seguido por un pico de absorción más alto consistente con la absorción gastrointestinal alrededor de los 90 minutos.

El predominio de la absorción oral después de la administración por pulverización nasal convencional reduce las ventajas previstas de la administración nasal. Por lo tanto, la falta de diferenciación significativa de los comprimidos orales da como resultado un inicio de acción sólo marginalmente más rápido en algunos pacientes y probablemente contribuya a la aceptación limitada en el mercado observada con las pulverizaciones nasales.

En particular, las ramas sensoriales y parasimpáticas del nervio trigémino involucradas en la fisiopatología de la migraña y otros dolores de cabeza inervan las superficies mucosas más allá de la válvula nasal, que también es donde reside el SPG. En la medida en que estas estructuras estén implicadas en la fisiopatología de la cefalea, la porción posterior y superior de la cavidad nasal sería una diana interesante para la intervención terapéutica con fármacos actuales o futuros; sin embargo, no se pueden alcanzar de manera eficaz con una pulverización nasal estándar.

Una revisión exhaustiva de los patrones de deposición asociados con las gotas nasales y las bombas de pulverización concluye que los dispositivos de administración tradicionales no son óptimos para la administración a la mucosa respiratoria más allá de la válvula nasal. A lo largo de los años, se han sugerido y probado varios enfoques que intentan mejorar la administración de fármacos de las bombas de pulverización tradicionales, pero generalmente son poco prácticos, subóptimos o aún no se han probado en estudios de deposición intranasal humana replicados. Los esfuerzos para optimizar las pulverizaciones nasales convencionales mediante la mejora del método de uso han sido igualmente infructuosos: un estudio ensayó 7 posiciones diferentes de la cabeza y el cuerpo empleando pulverizaciones nasales tradicionales y concluyó que "no existe el mejor método".

El mecanismo de administración bidireccional impulsado por la respiración descrito en la presente memoria se puede implementar en dispositivos simples sin costo o complejidad electromecánica, y supera muchas deficiencias de la administración nasal tradicional. Tanto los fármacos líquidos como los en polvo se pueden administrar empleando tales dispositivos. Este concepto de administración nasal consiste en dispositivos con una boquilla flexible y una pieza nasal hermética, moldeada. Está diseñado para explotar aspectos únicos de la anatomía y fisiología nasal para mejorar el alcance y la reproducibilidad de la administración del fármaco a los sitios diana en la nariz más allá de la válvula nasal, al tiempo que evita el riesgo de inhalación pulmonar.

En una operación, el usuario desliza la pieza nasal moldeada en una fosa nasal para crear un cierre con el tejido nasal, inserta la pieza bucal entre los labios abiertos, respira profundamente, cierra los labios alrededor de la boquilla, y después exhala con fuerza en la boquilla. La exhalación oral en el dispositivo crea una presión positiva en la orofaringe, elevando y sellando de forma natural el paladar blando y separando completamente las cavidades nasal y oral. Debido a la pieza nasal sellada, el dispositivo transfiere el flujo de aire y la presión positiva dinámica a la cavidad nasal, donde expande la válvula nasal y estrecha los conductos en forma de hendidura. La presión intranasal, que se reduce ligeramente en comparación con la presión de conducción intraoral debido a la resistencia del dispositivo y el conducto nasal, equilibra la presión a través del velo del paladar para evitar, en general, una sobreelevación del paladar blando. Esto generalmente mantiene la permeabilidad de la vía de comunicación entre las dos fosas nasales que se encuentra en lo profundo de la cavidad nasal posterior al tabique nasal, lo que permite que el aire exhalado escape de la fosa nasal contralateral mientras alivia la cavidad nasal del exceso de presión.

Se desarrolló un dispositivo de polvo impulsado por la respiración multiuso dedicado con un cuerpo de dispositivo reutilizable y una pieza nasal desechable para su uso en pacientes con dolor de cabeza por migraña. Se introduce una dosis de 11 mg de polvo de sumatriptán en una cápsula respiratoria estándar y se administra al paciente en la cámara de la cápsula de una pieza nasal desechable. Puede haber una pequeña entrada para el flujo de aire en la parte inferior de la cámara y una abertura más grande en la parte superior. Antes de usar el dispositivo, se puede insertar una pieza nasal nueva en la parte superior del dispositivo, y se puede perforar la cápsula presionando un botón en el cuerpo del dispositivo. Tras la exhalación en el dispositivo, la cápsula perforada puede vibrar y/o girar con la respiración exhalada, liberando el polvo en el flujo de aire. Las partículas de fármaco se transportan posteriormente por el flujo expansivo de aire calentado fisiológicamente hacia una fosa nasal, más allá de la válvula nasal, y se pueden depositar ampliamente en toda la cavidad nasal profunda antes de que el aire invierta su curso y escape anteriormente a través de la otra fosa nasal (administración bidireccional).

Se realizaron múltiples estudios que evaluaron las diferencias antropométricas entre individuos para desarrollar el diseño apropiado del dispositivo para adaptarse a las diferencias en el tamaño de las fosas nasales individuales y las distancias y ángulos entre la boca y la nariz. Se ha encontrado que el diseño actual en los ensayos de usabilidad, así como en los ensayos clínicos, es bien aceptado en términos de comodidad y facilidad de uso.

Las técnicas gammagráficas empleadas en las últimas décadas para estudiar el depósito nasal in vivo de formulaciones líquidas y en polvo son relativamente rudimentarias y no permitieron una cuantificación absoluta o relativa fiable del depósito nasal regional y los patrones de aclaramiento. Se ha introducido un sistema mejorado que permite una cuantificación fiable del depósito nasal regional de partículas radiomarcadas en sujetos humanos y se ha empleado en ensayos clínicos de depósito que comparan los dispositivos de pulverización nasal convencionales con los dispositivos impulsados por la respiración para fármacos líquidos y en polvo.

En el estudio más reciente, la lactosa en polvo marcada con Tc99m se administró con el dispositivo de polvo impulsado por la respiración. Se empleó un perfil de llenado de cápsula y tamaño de partícula similar al polvo de sumatriptán. Para medir las diferencias en la deposición, la nariz se dividió en 3 segmentos horizontales, y se colocó una línea divisoria vertical en la cabeza del cornete inferior, y se cuantificaron los recuentos de radiación dentro de cada segmento después de la administración.

El dispositivo de polvo impulsado por la respiración demostró una deposición más amplia en las regiones donde la mucosa nasal está revestida por epitelio respiratorio ciliado (especialmente en las regiones posteriores superior y media, pero también en las regiones anterior superior y anterior media) con menos deposición en el vestíbulo nasal no ciliado y una deposición inicial significativamente mayor en las regiones posteriores superiores más allá de la válvula nasal en comparación con la administración por pulverización convencional (~54% frente a 16%) (Fig. 11a). Por el contrario, las pulverizaciones líquidas depositaron la mayor parte de la dosis (~60% frente a ~17%) en regiones limitadas en las partes inferiores de la nariz (Fig. 11a, b).

Los análisis regionales de deposición y aclaramiento demuestran claramente que el dispositivo de polvo impulsado por la respiración proporciona una exposición más amplia a la mucosa respiratoria altamente vascularizada más allá de la válvula nasal y, en particular, mejora la administración a las regiones media y superior de la cavidad nasal. Se debe esperar razonablemente que esto se traduzca en una absorción más rápida y extensa de los fármacos adecuados que la que se logra con la administración de la pulverización nasal estándar. Esta diferencia se debería poder medir objetivamente, ya que se debería reflejar en una farmacocinética mejorada y, en última instancia, en una eficacia mejorada. Dichos estudios ahora se han realizado para evaluar las consecuencias de administrar sumatriptán de esta manera.

Dos estudios han evaluado la farmacocinética de Sumatriptan administrado con el dispositivo impulsado por la respiración. Uno fue un estudio cruzado en 12 pacientes con migraña pretratados con inyección subcutánea (SC) de sumatriptán, o polvo de sumatriptán administrado con un dispositivo impulsado por la respiración antes de un desafío con nitroglicerina que se sabe que induce migraña (desafío GTN).40. El segundo estudio más grande fue un estudio cruzado de 4 vías en voluntarios sanos que comparó el polvo de sumatriptán administrado con un dispositivo impulsado por la respiración (dosis administrada de 15 mg dividida entre las fosas nasales) para la pulverización nasal de sumatriptán de 20 mg (1 fosa nasal), el comprimido de sumatriptán de 100 mg, y la inyección SC de sumatriptán de 6 mg. En ambos estudios, hubo un patrón de absorción bimodal que representa una absorción nasal inicial seguida de una absorción GI con administración con un dispositivo impulsado por la respiración (Fig. 12). El pico inicial observado en ambos estudios era más pronunciado que el pico observado con la pulverización nasal estándar (medido en el segundo estudio), indicativo junto con otros parámetros farmacocinéticos de una absorción sistémica más eficaz y rápida con el dispositivo impulsado por la respiración (Fig. 12). La absorción también se produjo antes que con la administración de comprimidos, pero con una exposición sistémica máxima y total significativamente menor que con el comprimido oral o la inyección subcutánea.

El pico nasal del polvo de sumatriptán es muy similar en los dos estudios farmacocinéticos, uno en voluntarios con migraña y otro en voluntarios sanos, y se produjo de forma temprana en ambas poblaciones. Sin embargo, el último pico, que se supone que representa predominantemente la absorción GI, es sustancialmente más pequeño en el estudio realizado en voluntarios con migraña durante el desafío con GTN (Fig. 12). Esto probablemente refleja el retraso y la disminución de absorción GI debido a la disfunción autonómica observada en los voluntarios con migraña que se acentúa aún más durante una crisis.

Cabe señalar que el polvo de sumatriptán se dividió entre las dos fosas nasales, mientras que la pulverización nasal se administró en una sola fosa nasal. El impacto en el perfil farmacocinético de dividir la dosis de pulverización líquida entre las fosas nasales se ha investigado previamente y se ha encontrado que no mejora ni la velocidad ni el grado de absorción con respecto a la administración en una sola fosa nasal. Por lo tanto, parece poco probable que esta diferencia en el procedimiento de administración explique los hallazgos del estudio farmacocinético en sujetos sanos.

Es importante recordar al revisar los datos farmacocinéticos que la dosis total de sumatriptán administrada con el dispositivo de administración impulsado por la respiración es un 20-25% más baja que la dosis líquida de sumatriptán de 20 mg. Un cambio a una mayor absorción nasal con la administración del dispositivo impulsado por la respiración reduce la fracción de sumatriptán que pasa por alto la nariz en comparación con la pulverización de sumatriptán, y la dosis se divide entre las dos fosas nasales (Fig. 12). La dosis administrada más baja, la distribución nasal más amplia, y el patrón de aclaramiento alterado significativamente (tenga en cuenta que el velo del paladar normalmente suele estar sustancialmente cerrado en el momento de la administración) tras la administración con el dispositivo impulsado por la respiración reducen aún más la cantidad y la concentración del fármaco que llega a las papilas gustativas en la base de la lengua, que es probable que mitigue la intensidad de la sensación de sabor amargo. Los resultados muestran que la deposición nasal mejorada producida por el dispositivo impulsado por la respiración está asociada con ventajas farmacocinéticas.

Es razonable suponer que la mayor absorción temprana puede ofrecer ventajas en términos de eficacia mejorada y, en particular, un inicio más rápido del alivio del dolor, y que la baja dosis puede mejorar la tolerabilidad o la seguridad. La capacidad de prevenir las crisis de migraña en el estudio con el desafío de GTN combinado con los hallazgos electroencefalográficos similares después de la administración SC y del polvo con el el dispositivo impulsado por la respiración a pesar de los niveles sanguíneos mucho más bajos, también sugiere posibles ventajas relevantes clínicamente. Estos hallazgos proporcionaron la base para proceder a un ensayo aleatorizado controlado con placebo con un dispositivo de administración de sumatriptán con el dispositivo impulsado por la respiración

En el primer ensayo de 3 grupos, de grupos paralelos, controlado con placebo en migraña aguda (117 pacientes en total), se administraron dos dosis de sumatriptán en polvo con el dispositivo impulsado por la respiración y se compararon con un grupo de control de "placebo" que emplea dispositivos ficticios. Se observó un inicio rápido del alivio del dolor para ambas dosis activas con tasas de alivio temprano del dolor similares a los datos históricos para la inyección SC a pesar de una exposición sistémica mucho más baja. También se observaron beneficios significativos para el alivio del dolor a los 120 minutos para ambas dosis, y se seleccionó la dosis más alta para un mayor desarrollo. La dosis más alta produce una respuesta del 80% frente al 44% con placebo (P < 0,01) a las 2 horas, y altas tasas de respuesta temprana a los 60 minutos (74% frente al 38%, P < 0,01) y a los 30 minutos (54% frente a 31%; NS).

Recientemente se realizó un estudio de 2 grupos de fase III, controlado con placebo, de grupos paralelos, en 212 pacientes, con polvo de sumatriptán administrado con el dispositivo impulsado por la respiración.. Como se analiza y se muestra a continuación, 2 horas después de la dosis, una proporción significativa de pacientes experimentaron alivio del dolor en comparación con el placebo (68% frente a 45%, P < 0,01), un valor alto para la terapia con triptán. Sin embargo, nuevamente, el resultado más sorprendente era el inicio rápido del alivio del dolor, con una tasa de respuesta notablemente alta a los 30 minutos (42% frente a 27%, P < 0,05). Esto es particularmente notable a la luz de la dosis extremadamente baja de un medicamento triptán. Los eventos adversos presentados eran principalmente leves y transitorios y generalmente se limitaron al sitio de administración. Se concluyó que la administración de polvo de sumatriptán intranasal con el dispositivo impulsado por la respiración es eficaz, segura y bien tolerada y puede ofrecer un inicio rápido del alivio del dolor en adultos con migraña aguda.

Ejemplo 5(a)

El objetivo del estudio era comparar la eficacia y seguridad del polvo de sumatriptán con el dispositivo impulsado por la respiración para un placebo en el tratamiento de pacientes con migraña de moderada a severa. Los pacientes que toman triptanes por vía oral comúnmente mencionan el inicio lento de la acción, el alivio inadecuado del dolor, y los efectos adversos como motivos de insatisfacción; las náuseas o los vómitos también pueden ser una barrera para su uso. Los efectos adversos conocidos como "efectos triptán" se asocian con mayor frecuencia con formulaciones y dosis que producen niveles plasmáticos más altos. En un ensayo pequeño, dosis bajas de sumatriptán en polvo administradas con un dispositivo impulsado por la respiración produjeron una tasa de alivio del dolor de cabeza cercana a la reportada previamente con inyecciones sin los efectos secundarios concomitantes. Estos resultados respaldaron la realización de un ensayo más grande.

Estudio de dosis única, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos. Los pacientes tenían antecedentes de migraña durante >1 año antes del ingreso y presentaron >1 dolor de cabeza, pero <15 días de dolor de cabeza por mes. Los pacientes se aleatorizaron para dispositivo impulsado por la respiración que contiene 20 mg de Sumatriptán en polvo (dosis emitida de 15 mg) o placebo. Los pacientes trataron una crisis que alcanzó una intensidad moderada o severa y registraron los síntomas en tiempos programados.

Los resultados se muestran en general en la Fig. 13. Específicamente, 223 pacientes recibieron tratamiento (112 polvo de sumatriptán y 111 placebo). La edad media era de 42 años; el 85% eran mujeres. Para el resultado primario, el 68% de los pacientes en el grupo de polvo de sumatriptán presentaron alivio del dolor a los 120 minutos frente al 45% en el grupo de placebo (p<0,01). Las curvas de alivio del dolor divergieron pronto, alcanzando significancia estadística a los 30 minutos (42% frente a 27%; p<0,05). A los 120 minutos, el 37% de los pacientes que reciben sumatriptán en polvo informaron un alivio completo en comparación con el 17% del placebo (p<0,01), mientras que el 70% frente al 45% presentaron un alivio significativo (p<0,001). Entre los pacientes con alivio del dolor a los 120 minutos, el 65 % de polvo de sumatriptán y el 53 % de placebo (ns) continuaron con el alivio del dolor a las 24 horas. Se presentaron grandes reducciones en las náuseas, fonofobia, y fotofobia en ambos grupos; las diferencias entre los grupos no eran significativas estadísticamente. No se presentaron efectos adversos sistémicos en más de un paciente. Sólo un paciente informó hormigueo leve y transitorio en las manos y en la cabeza. Los EAs presentados más comunes (>5%) eran el sabor del producto (22%), la molestia nasal (13%), y la rinitis (6%); todos transitorios y generalmente leves.

Este estudio replica el hallazgo anterior de que el dispositivo impulsado por la respiración que administra polvo de sumatriptán en dosis bajas produce un alivio temprano del dolor de cabeza en un alto porcentaje de pacientes en comparación con el placebo y las tasas históricas con el tratamiento oral, y una alta tasa de alivio del dolor de cabeza. El tratamiento era bien tolerado, con pocos efectos adversos sistémicos.

La comparación de estos resultados con los datos publicados sugiere que la velocidad de inicio del alivio del dolor es mucho más rápida que el tratamiento oral y los enfoques que se lograron con la inyección SC, pero con una exposición sistémica sustancialmente menor y, por lo tanto, el riesgo concomitante de efectos adversos.

En cada ensayo clínico con la administración mediante el dispositivo impulsado por la respiración se ha observado una tasa de respuesta de placebo interesantemente alta. En estos ensayos, los pacientes de control no recibieron "ningún tratamiento", sino que emplearon dispositivos de administración impulsada por la respiración idénticos a los de los pacientes activos. Aunque la alta respuesta entre estos pacientes de "placebo" se puede deber al azar, a tendencias seculares, u otros factores, es interesante señalar que también existen posibles explicaciones directamente relacionadas con el empleo del dispositivo impulsado por la respiración.

Durante la respiración normal, hay un intercambio mínimo de aire en la parte superior estrecha de la nariz. La aerodinámica particular del dispositivo de administración impulsada por la respiración que sopla una gran cantidad de aire exhalado con aproximadamente 5-6% de dióxido de carbono a una velocidad de flujo de aproximadamente 30 L/minuto o más con una duración de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 segundos, que penetra en segmentos superiores estrechos de la nariz, podría proporcionar efectos terapéuticos, en parte similares a los presentados con la administración de dióxido de carbono al 100%, aunque esta administración de dióxido de carbono se realizó durante un período breve y con un flujo bajo (10 mL/s) y un volumen bajo. En el presente dispositivo impulsado por la respiración se postula que la cápsula oscilante y el flujo de aire pueden mejorar significativamente el intercambio de aire en las partes superiores estrechas de la nariz, como se observa en parte en respuesta a los nebulizadores zumbantes y pulsantes. Además, hay razones para suponer que los efectos positivos potenciales mediados por la presión de aire positiva, las vibraciones rápidas producidas por el golpeteo de la cápsula, y la eliminación de NO pueden jugar un papel en el alivio de la migraña. Uno o más de estos u otros mecanismos relacionados con el dispositivo pueden contribuir a la alta tasa de respuesta en los grupos de placebo en los ensayos con la administración de polvo mediante el dispositivo impulsado por la respiración en pacientes con migraña.

La deposición de la cavidad nasal profunda asociada con la administración mediante el dispositivo impulsado por la respiración permite que los medicamentos se administren de manera más amplia al tejido inervado del nervio trigémino y al SPG, lo que puede resultar beneficioso en el tratamiento de una variedad de trastornos de dolor de cabeza. Las propiedades aerodinámicas del propio dispositivo pueden ofrecer mecanismos alternativos de acción y/o efectos sinérgicos.

Además de las posibilidades de anticipación o prevención de la migraña, la cefalea en racimos y la neuralgia del trigémino representan indicaciones diana para la posible administración de numerosos fármacos nuevos o actuales en solitario o en combinación, que incluyen, por ejemplo, triptanes, DHE, lidocaína, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), corticosteroides de acción local, y fármacos potencialmente antagonistas de CGRP. Existe una gran necesidad insatisfecha, y es posible modificar el dispositivo actual para optimizar la administración de tratamientos destinados a dirigirse particularmente a la región más cercana al SPG para lograr una eficacia óptima. Otras posibles indicaciones incluyen la migraña crónica, donde la administración de una dosis diaria muy pequeña de un triptán u otros fármacos de esta manera puede ofrecer un bloqueo del receptor suficiente para reducir el número de crisis agudas. Incluso los esteroides tópicos pueden resultar valiosos en solitario o como terapia adyuvante en la cefalea en racimos o en la cefalea sinusal.

La administración nasal de fármacos ha sido durante mucho tiempo una vía de administración conocida por ser útil en el tratamiento del dolor de cabeza y otros trastornos. Sin embargo, los métodos típicos de administración intranasal son relativamente ineficaces en la administración de medicamentos en general y en las áreas posterior/superior de la cavidad nasal donde se puede aumentar eficazmente una absorción rápida y eficiente de medicamentos y otros beneficios. Por lo tanto, la promesa de la administración intranasal de fármacos no se ha realizado por completo. Los estudios in vivo de deposición gamma en humanos con dispositivos impulsados por la respiración han demostrado que este nuevo mecanismo de dispositivo es capaz de producir un patrón de deposición nasal de fármaco significativamente mejorado. Se realizaron estudios farmacocinéticos para evaluar las consecuencias de esta mejor deposición después de la administración de una dosis baja de polvo de sumatriptán, y demuestran que esta mejor administración se asocia con una mayor velocidad y eficacia de la absorción a través de la mucosa nasal con una proporción reducida de absorción GI relativa para la pulverización nasal estándar. En ensayos clínicos replicados, se ha demostrado ahora que la administración de sumatriptán en dosis bajas mediante el dispositivo impulsado por la respiración produce tasas de respuesta sustanciales, con un alivio temprano del dolor más similar a la inyección SC que a otras formas de administración, pero con una exposición mucho menor que con el tratamiento oral o SC. Esta nueva forma de administración nasal puede ofrecer en el futuro una serie de opciones terapéuticas interesantes para el tratamiento de una variedad de trastornos de dolor de cabeza.

Ejemplo n°6

En otro ejemplo, se encontró que una dosis nominal de 20 mg de polvo seco de sumatriptán empleando el dispositivo de administración Breath Powered™ (BPPSIT) administra 16 mg en la nariz. Esto significa que la exposición total a sumatriptán con el dispositivo es una dosis total de miligramos más baja que la del comprimido, la pulverización nasal, o la inyección. Sin embargo, los estudios farmacocinéticos comparativos de forma directa demuestran que el tratamiento con BPPSIT en polvo de 16 mg produce un pico de concentración más alto (Cmax ng/mL) que la pulverización nasal de sumatriptán líquido convencional de 20 mg (20,8 mg frente a 16,4 mg, sin ajustar por dosis). Ambas formulaciones intranasales producen un pico de concentración sustancialmente más bajo (Cmax ng/mL) que el comprimido de sumatriptán (comprimido de 100 mg = 70,2, 6 mg) o la inyección subcutánea (6 mg = 111,6 mg). De manera similar, la exposición total al fármaco medida por el área bajo la curva (AUC0 ng*h/mL) es mucho menor con las formulaciones intranasales (BPPSIT = 64,9 mg, pulverización nasal líquida de sumatriptán convencional = 61,1 mg, sin ajustar por dosis) que con 100 mg de comprimido (308,8 mg) o inyección (128,2 mg). El polvo de sumatriptán administrado con el BPPSIT no es bioequivalente a ningún producto de sumatriptán ensayado. Cabe destacar que la farmacocinética de BPPSIT muestra un patrón de absorción más rápida y eficaz que la pulverización nasal líquida convencional, lo que produce una exposición plasmática temprana >60% más alta con un AUC0-15 minutos de 2,1 para BPPSIT frente a 1,2 para la pulverización nasal líquida de sumatriptán y un AUC0-30 minutos de 5,8 para BPPSIT frente a 3,6 para la pulverización convencional a pesar de la administración de un 20% menos de fármaco.

El ensayo controlado aleatorio de Fase 2 sobre BPPSIT publicado en 2010 incluye a 117 sujetos adultos con migraña episódica. Había 3 grupos, un grupo de Sumatriptán en polvo de 10 mg, un grupo de Sumatriptán en polvo de 20 mg, y placebo. Todos los grupos de tratamiento, incluido el placebo, emplearon dispositivos bidireccionales impulsados por la respiración. Como en el ensayo de Fase 3 que se analiza más adelante, se indicó a los sujetos que se trataran cuando la migraña fuera moderada o grave. El ensayo de Fase 3 empleó sólo la dosis nominal de 20 mg, que como se indica proporciona 16 mg en la nariz, por lo que sólo se revisan esos datos.

En el ensayo de Fase 2, el 57% de los sujetos que recibieron 20 mg y el 25% de los sujetos que recibieron placebo notaron alivio del dolor a las 2 horas (p<0,05). El alivio del dolor de cabeza a las dos horas, definido como un dolor de cabeza que pasa de moderado a intenso hasta cero o leve, era bastante alto y significativo estadísticamente con un 80% para 20 mg, y un 44% para el placebo. Ambas dosis se separan estadísticamente del placebo para el alivio del dolor de cabeza a los 60 minutos. El efecto adverso relacionado con el tratamiento más frecuente fue un sabor metálico, que ocurre en el 13% de los sujetos que recibieron 20 mg.

En el estudio central regulatorio de Fase 3 sobre BPPSIT 20 mg, el estudio TARGET, hubo 223 sujetos aleatorizados que recibieron tratamiento (112 BPPSIT y 111 dispositivos cargados con placebo). La medida de resultado primaria fue el alivio del dolor de cabeza a las 2 horas, que se produjo en el 67,6% de los sujetos del grupo BPPSIT frente al 45,2% en el grupo placebo (p<0,01). Para el alivio del dolor de cabeza, BPPSIT alcanza una separación significativa estadísticamente del placebo antes que en el ensayo de Fase 2, esta vez a los 30 minutos (41,7% frente a 26,9%; p<0,05). La ausencia de dolor a las 2 horas ocurrió con el 34% de los sujetos BPPSIT en comparación con el 17% para el placebo (p<0,01).

Los efectos adversos que ocurrieron >5% incluyeron sabor anormal (22%), malestar nasal (13%), y rinitis (6%). No se produjeron efectos adversos graves en el ensayo central.

Hay una serie de problemas que vale la pena explorar con los datos de BPPSIT. Estos incluyen la diferencia en la eficacia entre los estudios de Fase 2 y Fase 3, la eficacia general, la respuesta temprana, y la respuesta al placebo y la ganancia terapéutica (TG). Los datos de la Fase 2 eran drásticos con aproximadamente un 80% de signos de alivio del dolor de cabeza a las 2 horas, pero en la Fase 3, la proporción a las 2 horas no era tan alto, acercándose al extremo superior del intervalo de triptán convencional alrededor del 67%, una proporción a los 30 minutos en el 42%, notablemente superior a lo que se ha presentado con el tratamiento oral y en el intervalo de los triptanes inyectables. Esto probablemente se puede explicar simplemente por el número de sujetos, con más del doble del número en la Fase 3 que en la Fase 2. Hay numerosos casos de médicos que revisan su evaluación de un medicamento de la Fase 2 a la 3 debido a que se hacen evidentes las diferencias en los resultados. con un mayor número de sujetos (N). Con un número menor de sujetos, los resultados están más a merced de la variación aleatoria.

Sin embargo, es posible que la tasa de respuesta sea más alta con BPPSIT, y una posibilidad es que el dispositivo sea la razón. Es decir, quizás se produzca una mayor respuesta cuando el sumatriptán se administra en la parte superior de la nariz, cerca de los márgenes laterales que lindan con el conducto pterigopalatino que contiene el ganglio esfenopalatino y la división maxilar del nervio trigémino. La posibilidad de un efecto de triptán directo sobre estas estructuras fundamentales para la migraña y el racimo podría merecer una mayor exploración.

Aunque el resultado primario estándar del alivio del dolor de cabeza a las 2 horas ha sido la variable para la mayoría de los ensayos de migraña de Fase 3, debido a que es un punto de tiempo único, no proporciona información sobre los efectos tempranos que los pacientes consideran importantes. clínicamente Para B^pP^sIT, la respuesta a los 30 minutos oscila entre 42% y 49%. Esta es una alta tasa de respuesta para este punto de tiempo temprano. Los datos de ensayos regulatorios controlados aleatorios incluidos en la información de prescripción aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos para casi todos los triptanes aprobados proporcionan gráficos de datos de eficacia agrupados que describen la respuesta del dolor de cabeza. La revisión de estos gráficos revela que para la inyección de sumatriptán, la respuesta del dolor de cabeza a los 30 minutos está en el intervalo del 50 %, mientras que el alivio del dolor a los 30 minutos es del 10 al 20% para las formulaciones orales, y entre el 20 y el 30% para las formulaciones de pulverización nasal convencionales. Estos datos sugieren que las tasas de respuesta temprana de BPPSIT pueden estar más cerca de las observadas con la inyección que las que se presentaron con otras formas de administración no parenteral.

Es interesante que una dosis real tan baja de 16 mg pueda tener una eficacia cercana a la inyección desde el principio, y una eficacia a las 2 horas comparable con los comprimidos de 6 veces la dosis. En general, la exposición a dosis más bajas con una eficacia comparable es atractiva cuando se contempla el potencial de efectos adversos.

Al examinar más a fondo el ensayo de Fase 3 de BPPSIT, la tasa de placebo parece bastante alta, con un 45,2% para el alivio del dolor de cabeza en 2 horas; también era alto en 44% en el ensayo de Fase 2. Por el contrario, en el artículo de Ryan y colegas que resume los 2 ensayos de Fase 3 para la pulverización nasal líquida de sumatriptán convencional, las tasas de placebo para el alivio del dolor de cabeza en 2 horas eran del 29 y el 35%. Ha habido una tendencia a que las tasas de placebo aumenten con el tiempo en los ensayos controlados aleatorios de triptán. Por ejemplo, en el ensayo empleado para aprobar los comprimidos orales de sumatriptán, la tasa de respuesta al placebo era del 17%. Ha habido numerosas hipótesis para explicar el aumento de la tasa de respuesta al placebo, incluida la ausencia de pacientes sin tratamiento previo con triptanes, con el consiguiente aumento de las expectativas de los pacientes respecto a los triptanes, y el cambio de las poblaciones de estudio, ya que el grupo de pacientes de referencia está influenciado por la amplia disponibilidad de triptanes.

En el caso de BPPSIT, el propio dispositivo puede ser la causa de la alta tasa de respuesta al placebo. Muchos investigadores han observado tasas más altas de placebo en el marco de los ensayos de dispositivos. Como señaló un grupo de investigadores, "La respuesta del placebo/nocebo a la terapia simulada con un dispositivo es similar a la que se informó anteriormente para el tratamiento farmacológico prolongado". Una posibilidad para la alta tasa de respuesta al placebo en el ensayo de Fase 3 era la novedad y el uso del dispositivo en sí.

Una razón técnica de la alta respuesta al placebo puede ser que este ensayo de Fase 3 tuvo una proporción notablemente baja de dolores de cabeza severos al inicio del estudio en un 17%, mientras que los estudios previos con triptanes normalmente mostraron una mayor proporción de dolores de cabeza graves. Se esperaría que menos puntuaciones basales graves a moderadas dieran como resultado una mayor respuesta al placebo dada la escala de puntuación estándar y los métodos de análisis.

¿Es posible que el grupo de placebo estuviera proporcionando un tratamiento activo?. El placebo para los ensayos BPPSIT era el tratamiento con el dispositivo OPTINOSE (presión con dióxido de carbono y lactosa en polvo). Si bien uno pensaría que se trata de un tratamiento claramente falso, de hecho existe bibliografía sobre los efectos beneficiosos del dióxido de carbono en la migraña. Spierings y colegas encontraron en un ensayo preliminar disponible sólo en forma de resumen que la infusión continua de dióxido de carbono para el tratamiento agudo de la migraña episódica dio como resultado respuestas sin dolor a la 2 horas que eran estadísticamente significativas en comparación con el placebo (25,0 % frente a 4,8%) (P=0,006).

Resulta que el dióxido de carbono es probablemente parte del sistema regulador del dolor. Vause y sus colegas escribieron en 2007 sobre sus hallazgos en cultivos de células del ganglio trigémino de rata: "Se demostró que la incubación de cultivos del ganglio trigémino primario a pH 6,0 o 5,5 estimula significativamente la liberación del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP)... tratamiento de cultivos con dióxido de carbono en condiciones isohídricas... reprimió significativamente los efectos estimulantes del KCI, la capsaicina, y el óxido nítrico en la secreción de CGRP el tratamiento con dióxido de carbono en condiciones isohídricas dio como resultado una disminución de... aumentos del calcio intracelular mediados por la capsaicina [proporcionando] la primera evidencia de un mecanismo regulador único por el cual el dióxido de carbono inhibe la activación de los nervios sensoriales, y la posterior liberación de neuropéptidos. Además, el efecto inhibidor observado del dióxido de carbono en la secreción de CGRP implica probablemente la modulación de la actividad de los canales de calcio y cambios en el pH intracelular'.

Por lo tanto, es posible que el "simulacro" de dióxido de carbono del BPPSIT haya facilitado un tratamiento parcial y, por lo tanto, no sea una respuesta real al placebo. El hecho de que tanto los estudios de Fase 2 como de Fase 3 mostraran altas tasas de respuesta al placebo del 44-45% sugiere esta posibilidad. Sin embargo, existe un precedente de altas tasas de placebo en nuevos ensayos de administración de triptanes. En el primer ensayo de comprimidos de disolución oral de rizatriptán, la tasa de placebo era del 47%. No conocemos las concentraciones de dióxido de carbono en el dispositivo Spierings para compararlas con el BPPSIT, y esto limita aún más nuestra oportunidad actual de explorar esta posibilidad.

Otro tema a considerar con los datos de la Fase 3 del BPPSIT es el de los TG, definidos como la diferencia que se obtiene cuando se resta la respuesta al placebo de la respuesta activa. El TG en la Fase 2 para el alivio del dolor de cabeza a las 2 horas para 20 mg era 36; en la Fase 3, era 22. Este segundo TG al principio parece estar en el extremo inferior para un triptán. Si se eligiera usar TG en todos los estudios (y más sobre esto más adelante), de hecho, los 2 TGs de BPPSIT parecerían comparables a los de la pulverización nasal líquida de sumatriptán. Los TGs en los 5 ensayos de la pulverización nasal líquida de sumatriptán convencional eran 25, 25, 29, 35, y 36.

Sheftell y sus colegas evaluaron si la transformación de los datos de eficacia de triptanes en TG es útil. La intención de TG es descubrir el verdadero efecto del fármaco frente a la variación del placebo. Para nuestra sorpresa, resultó que TG se correlacionó más fuertemente con la respuesta al placebo que con la respuesta activa. Afirmamos que los T^gno se deben emplear para comparar triptanes, y advertimos que las terapias para la migraña sólo se pueden comparar mediante estudios directos bien diseñados y no mediante metanálisis.

Para fines de análisis, se revisó este tema y se comparó el alivio de la cefalea a las 2 horas presentado en los prospectos del envase por estudio para las respuestas activas y de placebo (véanse las Fig. 14, l5). La teoría de TG es que las tasas de respuesta del tratamiento activo respecto al placebo deben estar correlacionadas positivamente, mejor que una correlación de activo a activo. La respuesta observada con el tratamiento activo debe aumentar y disminuir de manera proporcional a la tasa de respuesta observada con el placebo para que el TG sea un concepto útil en la interpretación de los ensayos de migraña.

Sin embargo, tal vez a diferencia de otras aplicaciones del concepto TG, está claro que la tasa de respuesta al placebo es muy variable pero tiene poco o ningún impacto en la tasa de respuesta activa. Los datos de la clase de los triptanes muestran que existe una gran variabilidad en la respuesta al placebo entre los estudios de un fármaco dado, como se ve en la Figura 15 en el eje X. Hay mucha menos variabilidad en la tasa de respuesta activa para un tratamiento activo determinado entre estudios, que se ve como una línea relativamente plana en el eje Y en la Figura 15 a lo largo de las tasas de placebo. No existe una correlación observable entre la respuesta observada en los grupos placebo y activo. Para los estudios extraídos, R2 activo:placebo = 0,02.

Las tasas de respuesta activa son un reflejo superior del verdadero efecto del tratamiento que TG, que parece no ser un concepto útil en la migraña, pero como se indicó en 2001, los estudios directos bien diseñados siguen siendo el estándar para la comparación. Como se señaló anteriormente, puede ser justo decir que las tasas de alivio del dolor de cabeza para el BPPSIT parecen estar en línea con otras terapias con triptanes tradicionalmente a las 2 horas, y posiblemente se acerquen a las tasas de respuesta informadas tradicionalmente con Sumatriptán inyectable a los 30 minutos. Este inicio rápido puede ser importante para los pacientes, particularmente aquellos que necesitan un inicio rápido, como se mencionó anteriormente. Y para repetir, es notable que esta respuesta se logre con una dosis administrada tan baja de 16 mg. Nuevamente, esto sugiere el potencial de seguridad o tolerabilidad deseable en comparación con el tratamiento con dosis más altas, pero también recalca preguntas interesantes sobre las posibles contribuciones a la eficacia de una actividad única del dispositivo o fármaco en la cavidad nasal.

El tratamiento agudo de la migraña requiere hacer coincidir la necesidad individual del paciente con el fármaco y la formulación. En particular, las náuseas y los vómitos, el tiempo rápido para alcanzar la intensidad máxima, y de hecho, la gastroparesia común de los voluntarios con migraña, requieren una variedad de formulaciones no orales para el tratamiento de las crisis. A medida que los triptanes genéricos están disponibles, los intentos de emplearlos en nuevas formulaciones progresan. Un nuevo BPPSIT ofrece una mejora, al menos en la farmacocinética, sobre la pulverización nasal de sumatriptán líquido convencional.

El dispositivo empleado para la administración de fármaco de sumatriptán nasal impulsado por la respiración utiliza la anatomía natural de la nariz para cerrar el paladar blando e impulsar la baja dosis de sumatriptán en polvo hacia arriba en un lado la cavidad nasal. Este enfoque puede reducir los efectos adversos y mejorar la eficacia.

Sin duda, es un esfuerzo interesante crear nuevos sistemas de administración para medicamentos contra la migraña eficaces conocidos. La función clínica de una formulación nasal no oral de acción rápida será, como se señala, en aquellos en quienes los comprimidos están destinados a fallar, es decir, en caso de náuseas y vómitos o cuando llega el momento de la sensibilización central, la alodinia, y la incapacidad por la migraña que hace carecer de tiempo para que el paciente responda a un comprimido, dado el perfil de absorción impredecible y más lento de los medicamentos orales. Estudios adicionales deberían dilucidar si este novedoso sistema brinda los beneficios previstos clínicamente en cuanto a la velocidad de inicio y la eficacia, con menos efectos adversos en comparación con las formulaciones no orales anteriores.

Ejemplo n°7

En otro estudio, se analizaron las mediciones del pH nasal durante la administración mediante Breath Powered™ Bi-Directional™. En algunos aspectos, estos datos se podrían considerar métodos realistas y accesibles para verificar los "efectos del dispositivo" in vivo. Sin embargo, las mediciones de los niveles de NO y dióxido de carbono en la nariz no suelen ser factibles, ya que requieren una succión constante de aire desde la nariz que cambiaría los patrones de flujo.

Un conjunto de datos incluye resultados ciegos directos (H2H). Por lo general, muestran una alta tasa de respuesta en datos ciegos, es decir, una reducción de la migraña grave/moderada o leve o ninguna. Además, los escenarios potenciales después del desenmascaramiento a los 30 minutos sugieren uno o más "efectos del dispositivo".

Se supone que la tasa de respuesta activa más alta a los 30 minutos de los comprimidos de Sumatriptán 100 mg (13%) se suma a la tasa más alta de placebo a los 30 minutos para que las sumas de 16 mg (31%) se conviertan en 44% a los 30 minutos. Estos datos sugieren una tasa de respuesta para 16 mg nasales con comprimidos de placebo del 70% a los 30 minutos, que es una tasa muy alta. Para las 174 crisis graves, el 95% mejoraron a los 30 minutos. Nuevamente, esta es una tasa de respuesta muy alta con ambas opciones de tratamiento (respuesta mínima del 90%).

Para los datos "ciegos", hubo 1556 crisis. De estas, sólo los datos de respuesta a los 30 minutos muestran: 713 crisis eran leves cuando recibieron tratamiento, 669 crisis eran moderadas cuando recibieron tratamiento, y 174 ataques eran graves cuando recibieron tratamiento. Para las crisis leves, 117 (16,4%) pasaron a ningún dolor a los 30 minutos. Para las crisis moderadas, 288 (43%) pasaron a leves y 101 (15,1%) a ninguna. Para las crisis graves, 77 (44,3%) pasaron a moderadas, 65 (37,4%) pasaron a leves, y 22 (12,6%) pasaron a ninguna. Para todas las crisis, la mejora de 1 pt era del 43% y la ausencia de dolor era del 15,4%. Para las crisis moderadas/graves (n=843), el 57% pasó a leve/ninguna y el 14,6 % logró ausencia de dolor. Estos resultados se resumen, en general, en la Fig. 16.

Se revisaron determinados aspectos fisiológicos de los patrones de flujo bidireccional. En general, dichos patrones de flujo proporcionan una exposición al dióxido de carbono exhalado a la mucosa nasal que oscila desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 6% de dióxido de carbono. Además, el pH puede cambiar localmente en la mucosa nasal (Djupesland 2014). También se puede extraer el NO de la parte superior de la nariz (Djupesland 1999), y se puede aplicar presión positiva a la mucosa nasal (Valsalva y alivio del dolor). Además, la vibración del flujo de aire puede mejorar el intercambio de gases de los conductos y senos paranasales estrechos en forma de hendidura. Humming y otras publicaciones describen el NO nasal, la malla vibratoria, y los nebulizadores pulsados.

Hay varias explicaciones posibles para los posibles efectos del dispositivo descritos anteriormente. La evidencia de tales efectos proviene de las altas tasas de placebo observadas en los ensayos de Fase 2 y Fase 3, incluso en puntos de tiempo tempranos. Los datos ciegos H2H también sugieren "efectos adicionales del dispositivo".

Una hipótesis es que la administración bidireccional de aire exhalado con aproximadamente 5-6% de dióxido de carbono ofrece una exposición de dióxido de carbono a la mucosa nasal similar a la administración de flujo bajo de dióxido de carbono al 100% a tasas de flujo muy bajas (véanse los datos de Capnia) o 15-45% de dióxido de carbono a flujos bajos (véase Schusterman, 2003). En el ensayo de migraña de Fase 2 de Capnia (Spierings, 2008), se administró dióxido de carbono pasivamente a 10 ml/s durante 90 segundos (900 ml) o 5 x 15 (1050 ml) con pausas de 45 segundos y hasta 7 ciclos de dosificación durante las primeras 2 horas con mínimo 3,5 minutos de descanso para la migraña. Esto era aproximadamente igual a 10 ml de dióxido de carbono por segundo. Se espera una dilución considerable del dióxido de carbono debido a la nariz abierta y posibles inhalaciones o exhalaciones nasales durante la administración.

En el ensayo Capnia AR (Casale, 2008), la administración pasiva incluye la administración de gases a los sujetos por vía intranasal dos veces durante 60 segundos a una velocidad de 10 mL/s, para una dosis total de aproximadamente 1200 mL. Las dosis se separaron por un intervalo de menos de 5 minutos y se administraron en fosas nasales alternas. Los sujetos evitaron inhalar el gas respirando a través de la boca, permitiendo que el gas fluya por una fosa nasal, pase a través de la nariz y de las cavidades de los senos paranasales, y salga a través de la otra fosa nasal. De nuevo, la tasas de flujo era de 10 ml de dióxido de carbono por segundo. Se espera una dilución considerable del dióxido de carbono debido a la nariz abierta y la posible inhalación o exhalación nasal durante la administración.

El artículo de Shusterman 2003 también describe, sincronizado con la inhalación, 5 l/min 15% x 3 segundos. Esto equivale a 250 ml x 0,15 = 37,5 ml de dióxido de carbono, o 12,5 ml por segundo. En comparación, la administración bidireccional impulsada por la respiración (Djupesland 2014), proporciona 30 l/min durante 3 segundos de dióxido de carbono al 5% = 500 ml/s con aproximadamente 5-6% de dióxido de carbono = 25-30 ml/segundo o 75-90 ml en 3 segundos. En resumen, el dióxido de carbono ha demostrado efectos en la migraña (Capnia - Fase 2) y el dióxido de carbono ha demostrado efectos en la rinitis alérgica (Capnia - Fase 2). Además, se cree que el dióxido de carbono actúa sobre los nervios trigéminos a través de un pH local reducido en la mucosa, desencadenando eventos intercelulares que desensibilizan el nervio. Y el dióxido de carbono administrado a la nariz puede provocar un cambio de pH en la mucosa nasal (Shusterman, 2003).

Se determinó que es posible detectar cambios en el pH nasal con una sonda pequeña siguiendo el procedimiento Bi-Dir (Bi-Direccional). Describimos anteriormente los efectos potenciales de la aerodinámica, la exposición potencial de dióxido de carbono de aproximadamente 5-6% en el aire espirado, la eliminación de NO, y los efectos de la presión.

El dióxido de carbono funciona en la migraña (y AR, rinitis alérgica) al cambiar el pH (Capnia, CA). Una publicación reciente de 2013 describe que la liberación de CGRP de las fibras sensoriales del trigémino ante estímulos irritantes (dióxido de carbono) inhibe la respuesta del olor de las neuronas receptoras olfativas. Los artículos de Vause y Spierings afirman que "los resultados de este estudio proporcionan la primera evidencia de un mecanismo regulador único por el cual el dióxido de carbono inhibe la activación de los nervios sensoriales, y la posterior liberación de neuropéptidos. Además, el efecto inhibitorio observado del dióxido de carbono sobre la secreción de CGRP implica probablemente la modulación de la actividad de los canales de calcio y los cambios en el pH intracelular".

Parece que son los cambios de pH intracelulares los que median los efectos y que los cambios de pH extracelulares son amortiguados en gran medida por la secreción de moco nasal. Sin embargo, un estudio reciente, así como los estudios de Shusterman (2003), pudieron detectar de forma fiable pequeños cambios en la medida del pH nasal mediante sondas insertadas en el conducto nasal con un diámetro de entre 1,5 y 2 milímetros. Estas sondas se han empleado para medir el pH en el esófago y el ventrículo, y se pueden acoplar directamente a un programa informático que proporciona curvas detalladas (véase el ejemplo de a continuación). Parece que se requiere una concentración de dióxido de carbono >15% para ver un cambio en el pH nasal. Esto hablaría en contra de la probabilidad de ver cambios con una concentración del 5-6% en el aire exhalado, incluso si en realidad alcanza este nivel con la administración bi-direccional. Sin embargo, el 15% de dióxido de carbono se administró a la nariz de una manera en la que es probable que se diluya sustancialmente. La sonda de dióxido de carbono se colocó 4 cm en la nariz a lo largo del piso de la nariz y se administró dióxido de carbono en pulsos de 3 segundos a una velocidad de flujo de 5 L/min a través de una cánula frente a la nariz y sincronizado con la inhalación (aproximadamente 0% de dióxido de carbono). La cánula colocada en una fosa nasal no ocluía. El flujo de inhalación puede, por lo tanto, ser sustancialmente mayor que los 5 L/min a través de una fosa nasal y el dióxido de carbono al 15% se puede haber diluido sustancialmente en el sitio de la mucosidad alrededor de la sonda de pH. De acuerdo con las estimaciones presentadas anteriormente, donde la mezcla y la dilución del dióxido de carbono serán mucho más extensas y rápidas de lo que podría ser el caso en la región olfativa después de la administración bidireccional impulsada por la respiración. Por supuesto, los cambios en el dióxido de carbono y el pH extracelular relacionado pueden resultar demasiado pequeños para ser detectables por la sonda de pH, pero la única forma de averiguarlo es mediante ensayo.

En algunos aspectos, se pueden emplear equipos de monitoreo (Medtronic, MN, véase la hoja de datos adjunta), o equipos similares para experimentos de "mirar y ver". Por ejemplo, algunas sondas son versiones reutilizables y otras son versiones de un solo uso. Se puede insertar una sonda de 1,8 mm en la región olfativa bajo control endoscópico y después emplearse para medir el pH durante períodos de no respiración, respiración lenta regular, y durante la administración bidireccional de aire. Además, la lactosa y el sumatriptán se pueden co-administrar para observar cualquier cambio o tendencia. Estos datos pueden explicar los efectos "placebo", o documentar hasta qué punto los efectos son reales y no placebo.

La bibliografía previa describe ratas que tienen receptores olfativos hipersensibles que pueden sentir u oler concentraciones de dióxido de carbono del orden del 1-3% e incluso inferiores. Este modo de detección de dióxido de carbono de alta sensibilidad depende de la actividad de la anhidrasa carbónica que cataliza la síntesis de ácido carbónico et al. La acidificación resultante induce actividad en un pequeño subconjunto de neuronas receptoras olfatorias que se localizan en las cavidades más dorsales del epitelio olfatorio.

En los seres humanos, no existe una detección de dióxido de carbono de alta sensibilidad, y el dióxido de carbono no tiene olor para nosotros. Sin embargo, a concentraciones más altas de dióxido de carbono, las fibras del trigémino se activan, nuevamente a través de la acidificación. Es importante señalar que los protones que inducen la actividad del trigémino no son los que se liberan en el moco olfativo o en el líquido intersticial, sino los que se liberan dentro del axoplasma de las fibras del trigémino. Los estudios de activación del canal TRPA1 en las neuronas del ganglio del trigémino revelaron recientemente que los canales se abren mediante la acidificación intracelular (Wang et al., 2010).

Como el dióxido de carbono se puede difundir fácilmente a través de las membranas plasmáticas, la reacción de la anhidrasa carbónica dentro de las terminaciones sensoriales puede desencadenar una caída en el pH intrafibrilar. Aún no se ha medido la extensión precisa de esta acidificación intracelular, y se desconoce la concentración de anhidrasas carbónicas dentro de las fibras. Sin embargo, considerando el pequeño volumen accesible dentro de las fibras, se esperaría que la acidificación fuera más pronunciada dentro de las fibras que en el fluido circundante con su volumen mucho mayor.

En sujetos humanos, Shusterman (2003) midió la acidificación del pH de la mucosa nasal con electrodos de pH extracelulares durante estímulos con dióxido de carbono similares a los empleados en el presente estudio (5 L/min, 3 segundos de duración, 20% de dióxido de carbono). El pH extracelular disminuyó desde los niveles basales de ~7,4 en sólo 0,05-0,1 unidades de pH, el efecto del dióxido de carbono es durante cada pulso de dióxido de carbono. Estas diminutas disminuciones en el pH extracelular reflejan una amortiguación eficaz del pH del medio extracelular. La ventaja de la detección de dióxido de carbono mediante la acidificación intracelular es que el dióxido de carbono dentro del axoplasma puede desencadenar cambios de pH más grandes. Con respecto al medio extracelular, las fibras del trigémino parecen no actuar como electrodos de pH sino como electrodos de dióxido de carbono, independientemente del volumen y la capacidad amortiguadora del pH del fluido circundante.

Incluso si los seres humanos no tienen una alta sensibilidad al dióxido de carbono, un estudio reciente sugiere que los seres humanos pueden distinguir niveles de dióxido de carbono de alrededor del 5-6% de CO. Además, la mucosa nasal puede ser más sensible en la parte anterior de la nariz.

Uno o más factores pueden afectar los datos de respuesta descritos anteriormente que resultan de la administración bidireccional. Una hipótesis es que al realizar la administración bidireccional, las características particulares de flujo de aire y presión logradas ofrecen ventajas separadas que pueden, al menos en parte, explicar los altos efectos de placebo que hemos visto en estudios previos y la alta respuesta que es probable ver a los 30 minutos cuando el placebo se combina con los comprimidos de 100 mg de sumatriptán. Predecimos que uno o más factores pueden tener un impacto y es probable que estos factores incluyan presión, eliminación de NO de la nariz, o exposición de aproximadamente el 6% de dióxido de carbono exhalado. De estos factores, el dióxido de carbono puede tener el impacto más significativo.

Se sabe que el dióxido de carbono tiene un efecto sobre la migraña y la rinitis alérgica. Es probable que esté mediado por pequeños cambios en el pH local. Un estudio anterior muestra que la exposición a 5 L/min de dióxido de carbono en concentraciones del 15% y el 45% crea caídas en el pH de la mucosa de 0,1 a 0,2 unidades de pH. El estudio especuló que tales cambios de pH tan pequeños pueden tener un impacto en el nervio trigémino y cambiar la sensibilidad y la conductividad del trigémino. Otros estudios han sugerido que puede tener un impacto en la liberación de CGRP y, por lo tanto, en el dolor de la migraña.

La medición del pH en la nariz durante la administración bidireccional con los dispositivos de administración de polvo y líquido da como resultado resultados inesperados. La insuflación bidireccional a través de los dispositivos de polvo y líquido sin ninguna liberación de sustancia provoca una caída repetida y generalmente reproducible (la posición del sensor puede variar los datos) en el pH en 0,1-0,2 unidades de pH. Este dato es similares al que se observó con una ráfaga de 3 segundos de 15% y 45% de dióxido de carbono. En estos estudios, el sensor se colocó en el piso de la nariz. También se realizaron mediciones adicionales con el sensor en el piso y cerca del techo de la nariz. En muchos casos, se observan "descensos" más grandes cuando el sensor se coloca hacia el techo de la nariz en comparación con el piso.

Como se planteó anteriormente, y basado en parte en mediciones previas de NO, con tasas de flujo muy bajas de administración de dióxido de carbono, se necesita tiempo para alcanzar y aumentar la concentración de dióxido de carbono en la parte superior de la nariz cuando el dióxido de carbono se administra al piso de la nariz. Incluso con altas concentraciones de aproximadamente 45% a aproximadamente 100%, puede tomar más tiempo que los pulsos de 10 segundos administrados para alcanzar el 6% que se logra con la administración bidireccional. Esto podría explicar los "efectos del dispositivo" descritos anteriormente.

Cabe destacar que somos capaces de detectar los "descensos" en el pH en respuesta directa a la administración bidireccional. Estos datos proporcionan una explicación científica y lógica de los altos efectos del placebo y algunas de las tasas de respuesta. La tasa de respuesta muy alta en la migraña de moderada a grave tan temprana como a los 30 minutos en el ensayo directo descrito anteriormente, con el 57% de las crisis "a ciegas" reducidas de moderadas/graves a leves o ninguna a los 30 minutos. Este dato era inesperado, independientemente de la distribución entre los dos grupos de tratamiento. Es aún más impresionante ver que el 95% de las crisis calificadas como graves se redujeron a moderadas, leves o ninguna a los 30 minutos.

Los datos descritos en la presente memoria respaldan la hipótesis de los efectos del dispositivo. Las mediciones con formulaciones tanto en polvo como líquidas dan como resultado datos similares. Por lo tanto, es la metodología bidireccional, más que el dispositivo específico, la que parece tener un efecto significativo. Cabe señalar que el dióxido de carbono también tiene un efecto en la rinitis alérgica.

Las mediciones del pH nasal se realizaron empleando un sensor de pH Digitrapper pH 1,6 mm y el programa informático AccuView. WinMed en Noruega proporcionó Digitrapper y el programa informático. En algunos diseños, se pueden localizar una o más sondas como se muestra en general en la Figura 17. La sonda se puede localizar en cualquiera de los conductos nasales.

Los datos que muestran el pH en función del flujo de exhalación, con una sonda sensor localizada en el mismo lado hacia el techo nasal, empleando un dispositivo de polvo, se muestran en la Figura 18. Los datos que muestran el pH en función del flujo de exhalación empleando un líquido y un dispositivo de polvo son como se muestra en la Figura 19, con un sensor de pH colocado hacia el techo de la nariz aproximadamente a 4-5 cm de la abertura de la fosa nasal. La Figura 20 ilustra datos que muestran el pH en función del flujo de exhalación asociado con un dispositivo de polvo, con un sensor localizado a unos 4-5 cm dentro de la nariz en el piso y la parte media de la nariz. La Fig. 21 muestra datos adicionales que muestran el pH en función del flujo de exhalación, de nuevo con un sensor localizado a unos 4 5 cm dentro de la nariz en el piso y la parte media de la nariz.

Shusterman (2003) administró a la nariz pulsos de 3 segundos de aire regular (0%) y dióxido de carbono al 15% y 45%. Se colocó un sensor de pH a lo largo del piso de la nariz. La frecuencia de muestreo era de 10 por segundo (10Hz). Los datos de este estudio se muestran en la Fig. 22. A modo de comparación, los datos actuales compararon la respiración oral, la respiración nasal tranquila y la respiración nasal tranquila antes de la administración bidireccional impulsada por la respiración con dispositivos de polvo y líquido. Se colocó un sensor a aproximadamente 4-5 cm en la fosa nasal derecha y se insertó el dispositivo de inhalación en la fosa nasal izquierda. Los datos asociados con el método se muestran en la Figura 23.

En resumen, los sistemas y métodos de administración Breath Powered™ Bi-Directional™ ofrecen, en base a los cálculos, una mayor cantidad de dióxido de carbono por segundo administrado a la nariz en comparación con el 100% de dióxido de carbono administrado en ensayos que muestran efectos cónicos en la migraña y la rinitis alérgica (Capnia - Casale 2008 y Spierings 2008). La administración con Breath Powered™ Bi-Directional™ también muestra una reducción similar en los niveles de pH en respuesta directa a las exhalaciones a través del dispositivo, ya que tanto el 15% como el 45% de dióxido de carbono se administran en pulsos de 3 segundos con 1 minuto de diferencia. Estos resultados sugieren que la naturaleza del procedimiento Breath Powered™ Bi-Directional™ puede producir exposiciones similares al dióxido de carbono en la mucosa nasal, ya que la administración del 100% empleada en los ensayos ha demostrado efectos en la migraña y la rinitis alérgica perenne. Estos efectos del dióxido de carbono del Breath Powered™ Bi-Directional™ se pueden emplear en combinación con la presión positiva aplicada durante el procedimiento, una tasa de flujo alta y un patrón de flujo modificado, mejor flujo de aire que penetra en la nariz, efecto de vibración del dispositivo de administración, eliminación de óxido nítrico y mayor exposición de dióxido de carbono, que puede causar efectos en el nervio trigémino y en los mastocitos.

Ejemplo n°8

Un ensayo de Fase 2 con dosis bajas de sumatriptán en polvo empleando un dispositivo Breath Powered™ de paladar cerrado™ produce un alivio del dolor de cabeza acercándose a los niveles informados anteriormente con inyecciones, pero sin los efectos del triptán. Se realizaron estudios adicionales para evaluar la eficacia y la seguridad de este régimen de administración en comparación con el placebo en pacientes con migraña aguda de moderada a grave. Estos estudios incluyeron un estudio de Fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de dosis única, de grupos paralelos, que se llevó a cabo en pacientes que habían experimentado entre 1 y 8 migrañas/mes en los 12 meses anteriores a la selección. Cada paciente trató una única migraña de intensidad moderada o grave con 2 dosis (1 en cada fosa nasal) de un dispositivo impulsado por la respiración que contenía 11 mg de sumatriptán en polvo para una dosis total de 22 mg o un dispositivo equivalente cargado con placebo (dispositivo placebo). Se midieron los siguientes resultados de eficacia:

- Respuesta del dolor de cabeza (dolor calificado como leve o ninguno) a los 120 minutos (primario) y múltiples puntos de tiempo hasta los 120,minutos,

- Completamente libre de dolor (ausencia de dolor de cabeza) en múltiples puntos de tiempo hasta los 120 minutos,

- Tiempo hasta el alivio significativo (interpretación de la respuesta al dolor de la cefalea presentada por el paciente),

- Discapacidad clínica y síntomas asociados a la migraña (fotofobia, fonofobia, náuseas y vómitos),

- Uso de medicamentos de rescate, y

- Respuesta sostenida/libre de dolor sostenido (respuesta del dolor de cabeza/sin dolor completo a los 120 minutos y sin recurrencia ni uso de medicación de rescate hasta 24 y 48 horas después de la dosis.

En total, 223 pacientes (edad media 42; 85% mujeres) recibieron tratamiento (112 polvo de sumatriptán; 111 placebo). Los datos demográficos de los pacientes y las características iniciales se muestran en la Figura 24.

La respuesta del dolor de cabeza a los 120 minutos (resultado principal) era del 68% frente al 45% (p<0,01). Las curvas de respuesta al dolor de cabeza divergieron pronto, alcanzando significancia estadística a los 30 minutos (42% frente a 27%; p<0,05). En general, el régimen de administración actual era superior estadísticamente al placebo para el alivio completo y la respuesta sostenida y se mantuvo a las 24 y 48 horas. También se observaron reducciones en la discapacidad y en los síntomas asociados a la migraña.

Los resultados se muestran en la Figura 25. En general, la ausencia total de dolor (120 minutos) era del 37% frente al 17% (p<0,01) y el alivio significativo (120 minutos) era del 70% frente al 45% (p<0,001). Para la respuesta sostenida, a las 24 horas, era del 44 % frente al 24% (p<0,01) y a las 48 horas, era del 34% frente al 20% (p=0,01). Sin dolor sostenido, a las 24 horas, era del 28% frente al 12% (p=0,005), y a las 48 horas era del 20% frente al 9% (p=0,02). Además, se presentaron reducciones en las náuseas, la fonofobia, y la fotofobia en ambos grupos (no significativas frente a placebo). Un número significativamente mayor de pacientes que emplean placebo (52%) respecto al régimen de administración actual (37%; p=0,02) requieren medicación de rescate.

Para el criterio principal de valoración, el 68% de los pacientes que emplean el régimen de administración actual presentan un alivio del dolor de cabeza a los 120 minutos después de la dosis frente al 45% de los que emplean el dispositivo de placebo (p<0,01; Figura 26). El alivio del dolor de cabeza con el régimen de administración actual se logró pronto, alcanzando significancia estadística en comparación con el placebo a los 30 minutos (42% frente a 27%, p<0,05; Figura 26). De acuerdo con los resultados de la medida de alivio del dolor de cabeza, significativamente más pacientes que emplean el régimen de administración actual experimentan un alivio significativo (Figura 27, que muestra una proporción de pacientes con un alivio significativo después del tratamiento con el régimen de administración actual o el dispositivo de placebo a los 120 minutos después de la dosis) (FAS)) y alivio completo del dolor (Figura 28 - proporción de pacientes que alcanzan la ausencia de dolor en el punto final de 120 minutos (FAS)) en el punto final de 120 minutos en comparación con el placebo. Más pacientes que emplean el régimen de administración actual experimentan un alivio sostenido del dolor de cabeza a las 24 y 48 horas en comparación con el dispositivo de placebo (Figura 26). Más pacientes que emplean el régimen de administración actual (28%) mantienen la ausencia de dolor a las 24 horas sin medicación de rescate frente al 12% que emplea placebo (p<0,01). Un número significativamente menor de pacientes que emplean el régimen de administración actual requieren medicación de rescate en comparación con el dispositivo placebo (37% frente a 52%, p<0,05). La puntuación de discapacidad clínica mejoró significativamente en los pacientes tratados con el presente régimen de administración en comparación con el placebo entre 45 y 120 minutos inclusive (p<0,05). La incidencia de síntomas asociados con la migraña se redujo sustancialmente en el punto final de 120 minutos (el régimen de administración actual frente al dispositivo placebo: náuseas 19% frente a 21%, vómitos 2% frente a 0%, fotofobia 48% frente a 60%, fonofobia 32% frente a 44%). Estas reducciones no alcanzaron significación entre los grupos.

Hubo pocos efectos adversos sistémicos (EAs) y no se presentó ninguno en más de un paciente. Los EAs conocidos como "efectos de los triptanes" se asocian con formulaciones y dosis que producen altas concentraciones plasmáticas del fármaco. También hubo sensaciones mínimas de triptán. Específicamente, no hubo presión/opresión en el pecho, y sólo un paciente informó parestesias leves y transitorias. Los EAs más comunes (>5%) presentados eran sabor del producto (22%), molestias nasales (13%), y rinitis (6%).

A diferencia de las pulverizaciones nasales tradicionales, el régimen de administración actual utiliza un dispositivo novedoso impulsado por la respiración para administrar sumatriptán en polvo en las profundidades de las estructuras nasales, donde se puede absorber rápidamente. Esta región profunda también está ampliamente inervada por los nervios trigémino y olfatorio, lo que teóricamente ofrece potencial para efectos directos o transporte de la nariz al cerebro. El dispositivo impulsado por la respiración administra dióxido de carbono localmente y elimina el óxido nítrico (NO). Este efecto puede haber contribuido a la respuesta al placebo observada en este estudio. La alta respuesta al placebo también se puede relacionar con los efectos neuroquímicos de la administración de dióxido de carbono y/o la eliminación de NO en las terminaciones del nervio trigémino dentro de la cavidad nasal. Se sabe que el NO estimula la liberación de CGRP de las neuronas del trigémino, un mediador clave en la fisiopatología de la migraña, mientras que el dióxido de carbono inhibe la liberación de CGRP y puede ser beneficioso en la modulación de la migraña.

En conclusión, el tratamiento con el presente régimen de administración produce un alivio rápido y sostenido de la migraña en comparación con el dispositivo de placebo con sensaciones mínimas de triptán. Estos datos son consistentes con los resultados de un ensayo de Fase 2 anterior y sugieren que el régimen de administración actual puede ofrecer una opción terapéutica y práctica importante para el tratamiento de la migraña aguda.

Ejemplo n°9

En los ejemplos y la discusión proporcionados anteriormente, se ha descrito que el dióxido de carbono proporciona un mecanismo para proporcionar y/o mejorar un efecto terapéutico o farmacocinético y/o ajustar el pH de una región dentro del conducto nasal. El dióxido de carbono puede reaccionar dentro del conducto nasal para reducir el pH. Como se describe anteriormente, la concentración de dióxido de carbono administrado puede oscilar de aproximadamente 5 a aproximadamente 6% vol/vol.

También se contempla que se podrían emplear uno o más materiales sólidos para ajustar el pH dentro de un conducto nasal, con dióxido de carbono. Por ejemplo, la materia en partículas finas se podría emplear para ajustar el pH de un entorno extracelular sobre el tejido dentro del conducto nasal.

En algunas realizaciones, un material de ajuste del pH podría incluir un gas ácido o básico o una disolución tampón. El material de ajuste de pH también podría formar parte de una formulación contenida con o separada de un agente terapéutico. El material de ajuste del pH puede ajustar el pH en una cantidad conocida. La cantidad conocida se puede determinar en base a los requisitos de un individuo o grupo de individuos, un agente terapéutico, un grupo de agentes, o el comportamiento esperado de uno o más agentes. La cantidad conocida puede oscilar desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 0,2 unidades de pH.

Se podrían emplear varios mecanismos para pulverizar o crear de otra manera un flujo de aire que contenga el material de ajuste de pH. Por ejemplo, un polvo de material para ajustar el pH se podría combinar con el agente terapéutico en una cápsula o en un envase blíster. En otro diseño, una o más cápsulas separadas o envases tipo blíster se podrían colocar adyacentes, hacia arriba o hacia abajo del agente terapéutico para proporcionar un ajuste del pH antes, simultáneamente, o después de que el agente terapéutico esté en el aire. También se podrían emplear mecanismos de vibración mecánica, eléctrica, o química para liberar el material de ajuste del pH.

Ejemplo n°10

En un estudio controlado con placebo de 3 meses en 109 pacientes con rinosinusitis crónica (RSC) con pólipos nasales, se informó que la administración de fluticasona (400 pg dos veces al día) con un dispositivo de administración de fármaco líquido Breath Powered™ es bien tolerado y produce una reducción de gran magnitud tanto en los síntomas como en la puntuación general de pólipos.

Particularmente notable en relación con las expectativas con la administración de una pulverización nasal estándar, se informó la eliminación completa de los pólipos en cerca del 20% de los sujetos después de 3 meses. La proporción de sujetos con mejoría en la puntuación total de pólipos era significativamente mayor con el régimen de administración actual en comparación con el placebo a las 4, 8, y 12 semanas (22% frente a 7%, p=0,011,43% frente a 7%, p<0,001, 57% frente a 9%, p<0,001). A pesar de las puntuaciones iniciales de pólipos relativamente más bajas después de 12 semanas, la puntuación total de pólipos se redujo significativamente de 2,8 a 1,8 en el grupo de tratamiento activo, mientras que se observó un aumento menor en la puntuación de pólipos en el grupo de placebo (-0,98 frente a 0,23, p<0,001).

El flujo inspiratorio nasal máximo (FINM) aumenta progresivamente durante el tratamiento con el régimen de administración actual (p<0,001). La puntuación combinada de los síntomas, la obstrucción nasal, la incomodidad, los síntomas de la rinitis, y el sentido del olfato mejoraron significativamente.

El efecto de tratamiento progresivo altamente significativo del presente régimen de administración se observó independientemente de la puntuación inicial de pólipos. La cirugía sinusal previa no tuvo impacto en la eficacia. Junto con la eliminación completa de pólipos en muchos pacientes con pólipos pequeños, esto sugiere que la deposición mejorada que se consigue en los sitios diana con el dispositivo de administración Breath Powered™ se puede traducir en verdaderos beneficios clínicos y posiblemente en una menor necesidad de cirugía.

Ejemplo n°11

Empleando el mismo producto de combinación de fármaco y dispositivo que en el Ejemplo n°10 se realizó un pequeño estudio controlado con placebo (N=20) en pacientes con RSC recalcitrante posquirúrgico sin pólipos, que produce mejoras clínicamente significativas tanto en las medidas objetivas como en los síntomas subjetivos.

La puntuación de la endoscopia para el edema muestra una mejora significativa y progresiva [12 semanas (puntuaciones medias): el régimen de administración actual -4,0, frente al placebo -1,0, p=0,015].

El flujo inspiratorio nasal máximo (FINM) aumenta significativamente durante el tratamiento con el presente régimen de administración en comparación con el placebo (4 semanas: p=0,006; 8 semanas: p=0,03). Después de 12 semanas, las puntuaciones de resonancia magnética en el grupo que recibe el presente régimen de administración mejoraron con respecto al valor inicial (p=0,039), y se observó una tendencia no significativa frente al placebo.

La subescala nasal RSOM-31 también mejoró significativamente con el tratamiento que emplea el presente régimen de administración (4 semanas: p=0,009, 8 semanas: p=0,016, 12 semanas: NS). El sentido del olfato, la molestia nasal, y la puntuación combinada mejoraron significativamente (p<0,05). En particular, esta es una condición marcada por muchos ensayos recientes negativos controlados con placebo. Este contexto, además de la comparación con datos históricos en poblaciones de pacientes similares, sugiere nuevamente que la administración bidireccional impulsada por la respiración es capaz de producir una deposición nasal profunda superior en la práctica clínica (mejor direccionamiento del meato medio en este caso) que se puede traducir en una mejor respuesta clínica.

En relación con la administración de fluticasona, los presentes inventores han establecido que es posible administrar una dosis significativamente mayor que la convencional, 400 ug u 800 ug dos veces al día en comparación con los 200 ug diarios, y sin embargo, no dar como resultado una biodisponibilidad significativamente mayor.

Como se describe anteriormente, la presente descripción proporciona un método para tratar a un paciente. El tratamiento puede incluir uno o más etapas, en donde una primera etapa puede incluir la administrar un agente terapéutico, y una segunda etapa puede incluir administrar dióxido de carbono a una o más regiones del conducto nasal, como se describe anteriormente. El orden de las etapas se puede intercambiar, por lo que la segunda etapa se produce antes que la primera También se contempla que ambas etapas, o más, puedan ocurrir simultáneamente.

Como se discute anteriormente, se postula que el efecto del dióxido de carbono, particularmente en términos de pH y concentración de NO, y el aumento de la presión producida por el dispositivo dentro de la cavidad nasal sobre el nervio trigémino y el ganglio esfenopalatino da como resultado una tasa de respuesta general más alta, especialmente en el grupo de los comprimidos orales en puntos de tiempo tempranos.

Finalmente, se entenderá que la presente descripción se ha descrito en varias realizaciones y se puede modificar de muchas formas diferentes sin apartarse del alcance de la descripción tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. Por ejemplo, la presente descripción se ha ejemplificado en relación con el sumatriptán, pero se entenderá que la presente descripción tiene aplicación para muchas otras sustancias, incluidos otros triptanes, tal como risatriptán, naratriptán, eletriptán, frovatriptán y zolmitriptán, y otros analgésicos, tales como ergotaminas, que incuyen mesilato de dihidroergotamina, ergonovina maleato y tartrato de ergotamina con cafeína, fentanilo, oxicodona, hidromorfona, morfina, codeína, cetobemidona, cocaína y opiáceos en general. La presente descripción también tiene aplicación para las benzodiazepinas, tal como el midazolam. La presente descripción tiene además aplicación en relación con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, diclofenaco y Ketoprofeno.

La presente descripción también tiene aplicación en relación con proteínas y péptidos, en particular que tienen un peso molecular superior a 1000 g/mol, que normalmente tienen una biodisponibilidad oral muy baja, a menudo inferior al 1%. Ejemplos particulares incluyen insulina, que incluyen sus análogos y derivados, desmopresina y calcitonina. La presente descripción tiene aún aplicación adicional en relación con vacunas en polvo, inmunomoduladores e inmunoestimuladores. En resumen, la presente descripción tiene aplicación en relación con las siguientes definiciones amplias de moléculas.

Moléculas pequeñas (<1000) con absorción nasal relativamente rápida y BA nasal alta, tal como fentanilo, midazolam y oxicodona. La presente descripción sugiere efectos en el SNC mucho más rápidos en comparación con los sistemas de administración nasal de la técnica anterior, lo que se podría deber a las diferencias entre las concentraciones arteriales y venosas, donde la absorción arterial es entre aproximadamente un 25% y un 50% mayor que la absorción venosa, el posible "transporte a contracorriente" al seno cavernoso y la arteria carótida, que debe pasar por la BHE, que se ha demostrado que es aproximadamente un 25% mayor en estudios con animales, y el posible transporte directo de N2B a lo largo de los nervios olfatorio y trigémino (Einer-Jensen, N et al., Pharmacol. Toxicol., 87(6), 2000, páginas 276 a 278, Einer-Jensen, N et al, Exp. Brain Res., 130(2), 2000, páginas 216 a 220, y Dale, O et al, Intranasal Midazolam: a comparison of two delivery devices in human volunteers, J. Pharmacy and Pharmacology, 58, 2006, páginas 1311 a 1318). Sin embargo, el transporte de N2B y los efectos clínicos a través del nervio trigémino no se reflejan necesariamente en el perfil farmacocinético tradicional.

Moléculas de tamaño pequeño y mediano con BA relativamente pobre, tal como sumatriptán y zolmitriptán. Para el polvo de sumatriptán de la presente descripción, el sumatriptán pasa relativamente mal la BHE, pero los estudios en animales sugieren que el sumatriptán se puede transportar directamente al cerebro mediante mecanismos N2B directos (Gladstone, J P, Newer formulations of triptans: Advances in migraine treatment, Drugs, 63, 2003, páginas 2285 a 2305). La presente descripción proporciona una absorción aumentada, que es particularmente relevante cuando se desea una absorción y un comienzo de acción rápidos. La presente descripción sugiere efectos más rápidos en el SNC, que se podrían deber a la posible absorción directa de N2B, el posible transporte a "contracorriente" al seno cavernoso y la arteria carótida, donde la molécula puede pasar la BHE, y el posible transporte directo de N2B a lo largo de los nervios olfatorio y trigémino.

Moléculas más grandes (>1000), incluidos péptidos y proteínas, que tienen un BA nasal bajo, normalmente entre aproximadamente 3 y 15%, y un BA oral muy bajo, normalmente menos del 1%, debido a la degradación en el tracto Gl. La presente descripción, al proporcionar una formulación en polvo, es particularmente adecuada para la administración de péptidos y proteínas, donde el polvo puede proporcionar una absorción nasal mejorada, pero también puede tener una estabilidad mejorada. Para estas sustancias, se postula que puede haber un mecanismo de transporte dedicado a lo largo de los nervios olfatorio y trigémino directamente a las estructuras cerebrales, que no es a través del LCR. Como tal, las mediciones del LCR pueden no mostrar la presencia de la sustancia activa, pero un efecto sustancial puede estar presente en el cerebro y ejercer efectos clínicos, como se ejemplifica en un estudio reciente (Thorne, R G et al, Delivery of insulin-like growth factor-I to the rat brain and spinal cord along olfactory and trigeminal pathways following intranasal administration, Neuroscience, 127(2), 2004, páginas 481 a 496).

Si bien los principios de la presente descripción se describen en la presente memoria con referencia a realizaciones ilustrativas para aplicaciones particulares, se debe entender que la descripción no se limita a ellas. Aquellos expertos en la técnica y que tengan acceso a las enseñanzas proporcionadas en la presente memoria reconocerán que las modificaciones, aplicaciones, realizaciones, y sustitución de equivalentes adicionales están dentro del alcance de las realizaciones descritas en la presente memoria. Por consiguiente, la descripción no se debe considerar limitada por la descripción anterior.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un agente terapéutico que incluye fluticasona para tratar pólipos nasales en un paciente y dióxido de carbono como material reductor del pH en combinación, caracterizado en que la fluticasona se administra en una cantidad de 100 pg a 400 pg dos veces al día y la administración se realiza mediante un dispositivo de administración que comprende una boquilla y una pieza nasal, colocando la boquilla en la boca del paciente y la pieza nasal en una fosa nasal del paciente y el paciente exhala una respiración en la boquilla para crear un flujo de fluido que sale de la pieza nasal hacia la fosa nasal y administrando la fluticasona y el dióxido de carbono desde la pieza nasal hasta una localización dentro de un conducto nasal del paciente, en donde se reduce el pH en la localización del conducto nasal en una cantidad que oscila de aproximadamente 0,1 unidades de pH a aproximadamente 0,2 unidades de pH controlando el flujo de fluido para administrar una concentración de dióxido de carbono de aproximadamente 5% vol/vol a aproximadamente 6% vol/vol de dióxido de carbono a un velocidad de fluido de al menos 20 L/min durante una duración de aproximadamente 2 segundos a aproximadamente 3 segundos y el dióxido de carbono se administra antes o al mismo tiempo que la fluticasona.

2. El agente terapéutico de la reivindicación 1, en donde la localización del conducto nasal incluye una región posterior superior del conducto nasal.

3. El agente terapéutico de la reivindicación 1, en donde la fluticasona está en forma de propionato de fluticasona.

4. El agente terapéutico de la reivindicación 1, en donde la fluticasona se administra como un aerosol líquido.

5. El agente terapéutico de la reivindicación 1, en donde la fluticasona se administra en una cantidad de 100 pg dos veces al día.

6. El agente terapéutico de la reivindicación 1, en donde la fluticasona se administra en una cantidad de 200 pg dos veces al día.

7. El agente terapéutico de la reivindicación 1, en donde la fluticasona se administra en una cantidad de 400 pg dos veces al día.