ES2914800T3

ES2914800T3 - Imidazoquinolinas sustituidas como agonistas del TLR7

Info

Publication number: ES2914800T3
Application number: ES18769603T
Authority: ES
Inventors: Christophe Henry
Original assignee: Biontech SE
Current assignee: Biontech SE
Priority date: 2017-09-06
Filing date: 2018-08-31
Publication date: 2022-06-16
Anticipated expiration: 2038-08-31
Also published as: AU2018329152B2; MX2020002366A; SI3679025T1; JP7304848B2; AU2018329152A1; EP4098652A1; US20220242845A1; EP3679025B8; EP3679025B1; DK3679025T3; PL3679025T3; ZA202101323B; JP2020532571A; IL273039B2; CA3074611A1; RU2020112231A; LT3679025T; RU2020112231A3; PT3679025T; EP3679025A1

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, alquiltio C1-6, alquiltio C1-3-alquilo-C1-3, alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo-C1-2 y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde dicho alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, alquiltio C1-6, alquiltio C1-3-alquilo-C1-3, alquilamino C1-3- alquilo-C1-3, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10-alquilo-C1-2 y heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, -OH, halógeno, -CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO- R4, -COO-R4, -N3, -NO2 y -CN; R2 se selecciona del grupo que consiste en -CO-R5, -CONH-R5 y -COO-R5; R3 es 1,1-dioxotietan-3-ilo, el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, -OH y halógeno; R4 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-4; n es un número entero de 3 a 6; y R5 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, alquiltio C1-6, alquiltio C1-3-alquilo-C1-3, alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde dicho alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, alquiltio C1-6, alquiltio C1-3-alquilo C1-3, alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, -OH, halógeno, -CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO-R4, -COO-R4, -N3, -NO2 y -CN; o un derivado fisiológicamente funcional, solvato o sal del mismo, en donde el derivado fisiológicamente funcional es un profármaco de dicho compuesto, en donde al menos uno de los siguientes grupos está derivatizado como se especifica en lo que sigue: (i) un grupo de ácido carboxílico (-COOH) se derivatiza en un éster que tiene la fórmula -COOR8, en donde R8 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquilaminoalquilo, arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo y heteroarilo, en donde dichos grupos alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquilaminoalquilo, arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, -OH, halógeno, -CO-N(R9)2, -N(R9)2, -CO- R9, -COO-R9, -N3, -NO2 y -CN, en donde cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-4; (ii) un grupo hidroxilo (-OH) se derivatiza en un éster que tiene la fórmula -COOR8; (iii) un ácido carboxílico se derivatiza en una amida que tiene la fórmula -CONH-R8; (iv) una amina (-NH2) se derivatiza en una amida que tiene la fórmula -CONH-R8; y (v) un grupo hidroxilo se derivatiza en un éster de fosfato que tiene la fórmula -OP(O)(OR10)2, en donde cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-4.

Description

DESCRIPCIÓN

Imidazoquinolinas sustituidas como agonistas del TLR7

Campo de la invención

La invención se refiere a derivados de imidazoquinolina y a composiciones farmacéuticas que contienen derivados de imidazoquinolina. Los derivados de imidazoquinolina son útiles como agonistas de los receptores de tipo toll, en particular agonistas del TLR7, y promueven la inducción de ciertas citocinas.

Antecedentes de la invención

Actualmente los receptores de tipo Toll (TLR) comprenden una familia de genes de 13 receptores con diferentes especificidades, 11 de ellos encontrados en humanos, son parte del sistema celular de reconocimiento de patrones de patógenos, el cual ha evolucionado para la defensa contra una variedad de infecciones (bacterias, virus, hongos). La activación de los TLR conduce a las respuestas de citocinas, por ejemplo, con la liberación de interferones y la activación de las células inmunes específicas. La expresión funcional de seleccionados TLR en los tejidos es muy diferente. Parte de los receptores se encuentran en la superficie celular tal como el TLR4 (estimulado por el lipopolisacárido LPS de E. coli), por ejemplo, en células epiteliales, o el TLR3, 7, 8 y 9 ubicados en las membranas endosomales en células inmunes específicas. Estos últimos son todos activados por ácidos nucleicos, pero reconocen varios tipos de ellos. Por ejemplo, el TLR9 es activado por ADN de una sola hebra que contiene subsecuencias CpG, el TLR7 y 8 son activados por ARN de una sola hebra y el TLR3 es activado por ARN de dos hebras.

Se han identificado algunos agonistas de molécula pequeña (SMOL) del TLR7 o del TLR8. Esos agonistas se pueden agrupar en moléculas similares a las purinas, tal como la 7-tia-8-oxoguanosina (TOG, isatoribina) o los compuestos a base de imidazoquinolina como el imiquimod. El imiquimod es hasta ahora el único agonista del TLR7 definitivo aprobado, que se comercializa como crema al 5 % (por Aldara). Genera aproximadamente la eliminación del 80 % de los carcinomas basocelulares superficiales a los 5 años d, el cual es el cáncer más frecuente en todo el mundo. El imiquimod activa al TLR7. La expresión funcional del TLR7 parece estar restringida a células inmunes específicas, es decir, en humanos se sabe que las células dendríticas plasmocitoides, los linfocitos B y probablemente los eosinófilos son activados por agonistas del TLR7.

Desde hace varios años, se están realizando grandes esfuerzos en todo el mundo tratando de explotar la fuerte activación inmune inducida por los agonistas del TLR7, 8 o 9 para el tratamiento del cáncer. Sin embargo, la inmunoterapia del cáncer experimentó una larga historia de fracasos. Sin embargo, en los últimos años, el conocimiento sobre la inmunovigilancia del cáncer y la función de los subconjuntos de células inmunes mejoró drásticamente. Los agonistas del TLR7, el TLR8 o el TLR9 están en desarrollo clínico para monoterapias o terapias combinadas contra el cáncer, o como adyuvantes de vacunas.

El enfoque del agonista de TLR para la inmunoterapia del cáncer es diferente de los esfuerzos anteriores mediante el uso, por ejemplo, de citocinas, interferones o vacunas monovalentes. La activación inmune mediada por los agonistas de los TLR es pleiotrópica a través de células inmunes específicas (principalmente células dendríticas y linfocitos B, subsecuentemente otras células), la cual genera una respuesta inmune innata y adaptativa. Además, no solo se induce un interferón, sino muchas isoformas diferentes en conjunto, y no solo el tipo I (alfa, beta), sino también (indirectamente) el tipo II (gamma, células NK). Al menos para la aplicación local, Aldara ha entregado una notable prueba de concepto. Esto demuestra que los antígenos son liberados por los tumores y que la inmunoterapia puede funcionar en principio para las indicaciones de cáncer, e incluso en la monoterapia. Sin embargo, para una vía de administración sistémica, las POC clínicas están pendiente para los agonistas del TLR7. Para los cánceres avanzados y la aplicación sistémica (particularmente la vía de administración s.c. o i.v.) parece estar claro que tales agonistas de los TLR podrían proporcionar una eficacia más fuerte, es decir, sinérgica, en combinación con otras intervenciones terapéuticas.

En el caso de las etapas más tempranas del cáncer, la situación podría ser diferente. La metástasis tumoral es un aspecto grave del desarrollo tumoral en los pacientes, en gran parte porque los tumores se detectan demasiado tarde cuando ya se ha producido la metástasis. Las terapias tumorales establecidas en su mayoría incluyen fármacos citotóxicos con ventanas terapéuticas bastante estrechas. Por lo tanto, para el tratamiento en etapas tumorales más tempranas, cuando la supresión de la propagación de la metástasis aún podría ser posible, existe una gran necesidad de nuevas terapias con buena tolerabilidad y seguridad.

La activación del sistema inmune y, en particular, la activación de la señalización de los receptores de tipo toll (TLR) ofrece nuevos enfoques prometedores. El agonista CpG-ODN del TLR9 como el H2006 o H1826, y los agonistas del TLR7 como el derivado de guanosina isatoribina o un derivado de imiquimod se probaron en un modelo murino de metástasis pulmonar de Renca. Todas las moléculas probadas suprimieron virtualmente por completo la aparición de metástasis pulmonares con buena tolerabilidad. Esto proporciona una lógica convincente para el desarrollo clínico de tales moléculas para la supresión de la metástasis del cáncer y señala la posibilidad de la aplicación sistémica de tales fármacos. Sin embargo, los agonistas del TLR7 de tipo SMOl tienen la ventaja de una síntesis establecida y costo efectivo si se comparan con los agonistas del TLR9 de tipo de ácido nucleico, y son muy adecuados para la aplicación tópica.

El documento US-B-6,573,273 describe compuestos de imidazoquinolina y tetrahidroimidazoquinolina que contienen funcionalidad de urea, tiourea, acilurea, sulfonilurea o carbamato. Se dice que los compuestos son útiles como inmunomoduladores.

El documento US-B-6,677,349 describe compuestos de imidazoquinolina y tetrahidroimidazoquinolina que contienen funcionalidad de sulfonamida en la posición 1-. Se dice que los compuestos son útiles como inmunomoduladores. El documento US-A-2003/0144283 y el documento WO-A-00/76505 describen compuestos de imidazoquinolina y tetrahidroimidazoquinolina que contienen funcionalidad amida en la posición 1-. Se dice que los compuestos son útiles como inmunomoduladores.

El documento WO-A-2005/051324 describe sistemas de corteza de imidazoquinolina, piridina y naftiridina sustituidos en la posición 1- con oxima o una funcionalidad N-óxido especial. Se dice que los compuestos son útiles como inmunomoduladores.

El documento WO-A-2009/118296 describe compuestos de imidazoquinolina. Los compuestos se describen como agonistas de los receptores de tipo toll/activadores del TLR7.

Resumen de la invención:

La presente invención proporciona compuestos de imidazoquinolina-4-amina con ciertos sustituyentes específicos, derivados fisiológicamente funcionales, solvatos y sales de los mismos, como se describe además en lo que sigue. Dichos compuestos son agonistas o activadores del TLR7 y pueden servir como compuestos inductores de citocinas. Dichos compuestos tienen la Fórmula general (I):

en donde: R1, R2, R3 y n son como se definen más abajo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para la preparación de ciertos compuestos de Fórmula (I), derivados fisiológicamente funcionales, solvatos o sales de los mismos, como se detalla además en la presente descripción más abajo.

También se describen, pero no pertenecen a la invención, métodos para el tratamiento o la prevención de ciertas afecciones médicas, que comprende el método la administración de compuestos de Fórmula (I), derivados fisiológicamente funcionales, solvatos o sales de los mismos, a un sujeto que necesite de los mismos, como se detalla además en la presente descripción más abajo.

También se describe, pero no pertenece a la invención, el uso de compuestos de Fórmula (I), derivados fisiológicamente funcionales, solvatos o sales de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de ciertas afecciones médicas, como se detalla además en la presente descripción más abajo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I), derivados fisiológicamente funcionales, solvatos o sales de los mismos, para usar como medicamento, en particular para usar en el tratamiento o prevención de ciertas afecciones médicas, como se detalla además en la presente descripción más abajo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula (I), derivados fisiológicamente funcionales, solvatos o sales de los mismos y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de Fórmula (I) son útiles, por ejemplo, como activadores del TLR7.

Descripción detallada de la invención

Se ha encontrado que los derivados de imidazoquinolina de Fórmula (I), derivados fisiológicamente funcionales, solvatos o sales de los mismos, los cuales se describen con mayor detalle más abajo, son agonistas del TLR7 particularmente efectivos y tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I):

en donde

R1 {se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, alquiltio C1-6, alquiltio C1-3-alquilo-C1-3, alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo-C1-2 y heteroarilo de 5- a 10- miembros, en donde dicho alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, alquiltio C1-6, alquiltio C1-3-alquilo-C1-3, alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10-alquilo-C1-2 y heteroarilo de 5- a 10-miembros está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, -OH, halógeno, -CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO-R4, -COO-R4, -N3, -NO2, y -CN; R2 se selecciona del grupo que consiste en -CO-R5, -CONH-R5 y -COO-R5;

R3 es 1,1 -dioxotietan-3-ilo, el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, -OH y halógeno;

R4 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-4;

n es un número entero de 3 a 6; y

R5 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, alquiltio C1-6, alquiltio C1-3-alquilo-C1-3, alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde dicho alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, alquiltio C1-6, alquiltio C1-3-alquilo-C1-3, alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10 y heteroarilo de 5- a 10- miembros, está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, -OH, halógeno, -CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO-R4, -COO-R4, -N3, -NO2, y -CN; o un derivado fisiológicamente funcional, solvato o sal del mismo. En las modalidades particulares de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, alquiltio C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, más particularmente alquilo C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, en donde dicho alquilo C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, alquiltio C1-3-alquilo-C1-3, o alquilamino C1-3-alquilo-C1-3 está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -OH y halógeno.

Aún más particularmente, R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, metilo, propilo, butilo, metoxietilo y etilaminometilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -OH y halógeno, incluso aún más particularmente cada uno de los cuales está sin sustituir.

Incluso aún más particularmente, R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo, butilo, metoxietilo y etilaminometilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -OH y halógeno, incluso aún más particularmente cada uno de los cuales está sin sustituir.

Incluso aún más particularmente, R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, metoxietilo y etilaminometilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -OH y halógeno, incluso aún más particularmente cada uno de los cuales está sin sustituir.

Incluso aún más particularmente, R1 es metoxietilo sin sustituir.

También incluso aún más particularmente, R1 es etilaminometilo sin sustituir.

En modalidades particulares de la presente invención, R2 es -CO-R5.

En otras modalidades particulares de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en -COO-R5 y -CONH-R5, más particularmente -CONH-R5.

En modalidades particulares de la presente invención, R3 es 1,1 -dioxotietan-3-ilo sin sustituir.

En modalidades particulares de la presente invención, R4 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H y metilo, más particularmente H.

En modalidades particulares de la presente invención, n es 4.

En las modalidades particulares de la presente invención, R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, fenilo, heterocicloalquilo de 5- a 6- miembros, cicloalquilo C5-6 y heteroarilo de 5- a 6- miembros, más particularmente H, alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, fenilo y cicloalquilo C5-6, aún más particularmente H, alquilo C1-4, en donde dicho alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, fenilo, heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, cicloalquilo C5-6 y heteroarilo de 5- a 6- miembros está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-2, -OH, halógeno, -CO-N(R4)2, -N(r 4)2, -Co -R4, -COO-R4, -N3, -NO2, y -CN, más particularmente alquilo C1-2, -OH, halógeno, NH2, -COMe, -COOH, -COoMe y -CN, aún más particularmente metilo, -OH y halógeno.

Más particularmente, R5 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo y butilo, aún más particularmente H, metilo o etilo, incluso aún más particularmente H o metilo.

En las modalidades particulares de la presente invención, R2 es -CO-R5, en donde R5 es se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, más particularmente alquilo C1-4 y alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, más particularmente R5 es alquilo C1-4, en donde dicho alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3 está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-2, -OH, halógeno, -CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO-R4, -COO-R4, -N3, -NO2, y -CN, más particularmente alquilo C1-2, -OH, halógeno, NH2, -COMe, -COOH, -COOMe y -CN, aún más particularmente metilo, -OH y halógeno. En una modalidad, R2 es CO-R5, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, más particularmente alquilo C1-4 y alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, más particularmente R5 es alquilo C1-4, en donde dicho alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3está sin sustituir.

En las modalidades particulares de la presente invención, R2 es -CONH-R5, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, más particularmente H y alquilo C1-4, en donde dicho alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3 está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-2, -OH, halógeno, -CO-N(R4)2, -N(r 4)2, -Co -R4, -COO-R4, -N3, -NO2, y -CN, más particularmente alquilo C1-2, -OH, halógeno, NH2, -COMe, -COOH, -COoMe y -CN, aún más particularmente metilo, -OH y halógeno. En una modalidad, R2 es -CONH-R5, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, más particularmente H y alquilo C1-4, en donde dicho alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3 está sin sustituir.

En las modalidades particulares de la presente invención, R2 es -COO-R5, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, más particularmente alquilo C1-4 o alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, más particularmente R5 es alquilo C1-4, en donde dicho alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3 está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-2, -OH, halógeno, -CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO-R4, -COO-R4, -N3, -NO2, y -CN, más particularmente alquilo C1-2, -OH, halógeno, NH2, -COMe, -COOH, -COOMe y -CN, aún más particularmente metilo, -OH y halógeno. En una modalidad, R2 es -COO-R5,en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, más particularmente alquilo C1-4 o alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, más particularmente R5 es alquilo C1-4, en donde dicho alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3 está sin sustituir.

En una modalidad, R2 es -CONH2, -CO-Me, -COOMe o -COOH, particularmente -CONH2, -CO-Me, o -COOMe, más particularmente -CONH2 o -CO-Me.

En las modalidades particulares de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, alquiltio C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, más particularmente alquilo C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, en donde dicho alquilo C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, alquiltio C1-3-alquilo-C1-3, o alquilamino C1-3-alquilo-C 1 -3 está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -OH y halógeno; y R2 es -CO-R5, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, más particularmente alquilo C1-4 y alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, más particularmente R5 es alquilo C1-4, en donde dicho alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3 está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-2, -OH, halógeno, -CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO-R4, -COO-R4, -N3, -NO2, y -CN, más particularmente alquilo C1-2, -OH, halógeno, NH2, -COMe, -COOH, -COOMe y -CN, aún más particularmente metilo, -OH y halógeno. En una modalidad, R2 es CO-R5, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, más particularmente alquilo C1-4 y alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, más particularmente R5 es alquilo C1-4, en donde dicho alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3 está sin sustituir. En estas modalidades, se prefiere que R3 sea 1,1 -dioxotietan-3-ilo sin sustituir y/o n sea 4.

En las modalidades particulares de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, alquiltio C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, más particularmente alquilo C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, en donde dicho alquilo C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, alquiltio C1-3-alquilo-C1-3, o alquilamino C1-3-alquilo-C 1 -3 está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -Oh y halógeno; y R2 es -CONH-R5, en donde r 5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, más particularmente H y alquilo C1-4, en donde dicho alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3 está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-2, -OH, halógeno, -CO-N(R4)2, -N(r 4)2, -Co -R4, -COO-R4, -N3, -NO2, y -CN, más particularmente alquilo C1-2, -OH, halógeno, NH2, -COMe, -COOH, -COOMe y -CN, aún más particularmente metilo, -OH y halógeno. En una modalidad R2 es -CONH-R5, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, más particularmente H y alquilo C1-4, en donde dicho alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3 está sin sustituir. En estas modalidades, se prefiere que R3 sea 1,1 -dioxotietan-3-ilo sin sustituir y/o n sea 4.

En las modalidades particulares de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, alquiltio C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, más particularmente alquilo C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, en donde dicho alquilo C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, alquiltio C1-3-alquilo-C1-3, o alquilamino C1-3-alquilo-C 1 -3 está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -Oh y halógeno; y R2 es -COO-R5, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-4-alquilo, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, más particularmente alquilo C1-4 o alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, más particularmente R5 es alquilo C1-4, en donde dicho alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3 está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-2, -OH, halógeno, -CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO-R4, -COO-R4, -N3, -NO2, y -CN, más particularmente alquilo C1-2, -OH, halógeno, NH2, -COMe, -COOH, -COOMe y -CN, aún más particularmente metilo, -OH y halógeno. En una modalidad, R2 es -COO-R5, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, más particularmente alquilo C1-4 o alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, más particularmente R5 es alquilo C1-4, en donde dicho alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3 está sin sustituir.

Las siguientes definiciones pretenden definir además ciertos términos usados en el contexto de la presente invención. Si un término particular usado en la presente descripción no se define específicamente, el término no debe considerarse indefinido. Más bien, tales términos deben interpretarse de acuerdo con su significado tal como se entiende normalmente por el experto en el campo de la técnica al cual se dirige la invención, particularmente en el campo de la química orgánica, las ciencias farmacéuticas y la medicina.

El término "1,1 -dioxotietan-3-ilo" se refiere a un grupo de la siguiente fórmula, en donde el enlace interrumpido especifica el punto de unión al resto central.

Como se usa en la presente, los términos "alquilo" y el prefijo "alq" incluyen tanto grupos de cadena lineal como de cadena ramificada e incluyen los respectivos grupos alcano, alqueno y alquino. Es evidente que los grupos alqueno y alquino no pueden consistir únicamente en una unidad simple de carbono y tales grupos inexistentes no están comprendidos en la presente invención; en consecuencia, y lógicamente, términos como alquilo C1-x (en donde x es un número entero como se especifica en el contexto respectivo) incluyen el alcanilo C1-x, alquenilo C2-x y alquinilo C2-x respectivamente. Los grupos alquilo particulares tienen un total de hasta 5, particularmente hasta 4, más particularmente hasta 3 átomos de carbono. En modalidades particulares, el grupo alquilo se selecciona del grupo que consiste en -CH3, -C2H5, -CH=CH2, -CeCH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -CEC-CH3, -CH2-CECH, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -C6H13, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C2H4-CECH, -CEC-C2H5, -CH2-CEC-CH3, -CEC-CH=CH2, -CH=CH-CECH, -CEC-CECH, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CHa)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -C3H6-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, C(CH3)=C(CH3)2, -C3H6-CECH, -CEC-C3H7, -C2H4-CEC-CH3, -CH2-CEC-C2H5, -CH2-CEC-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CECH, -CH2-CEC-CECH, -CEC-CH=CH-CH3, -CH=CH-CEC-CH3, -CEC-CEC-CH3, -CEC-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-CECH, -CEC-CH2-CECH, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CECH, -CH=C(CH3)-CECH, -CEC-C(CH3)=CH2, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -C4H8-CH=CH2, -CH=CH-C4H9, -C3H6-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C4H8-CECH, -CEC-C4H9, -C3H6-CEC-CH3, -CH2-CEC-C3H7, and -C2H4-CEC-C2H5, aún más particularmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, incluso aún más particularmente metilo, etilo, n-propilo e isopropilo, incluso aún más particularmente metilo y etilo. En una modalidad, el término "alquilo" solo se refiere a los grupos alcanilo (es decir, excluyendo los grupos alquenilo y alquinilo), en particular los grupos alcanilo que se muestran anteriormente (es decir, -CH3, -C2H5, -C3H7, etc.). Todos los grupos alquilo antes mencionados, a menos que se especifique de cualquier otra manera, están opcionalmente sustituidos como se detalla en las modalidades de la presente invención, es decir, uno o más átomos de hidrógeno están opcionalmente reemplazados por un sustituyente como se especifica en dicha modalidad respectiva. Especialmente de manera particular, dichos grupos alquilo están sin sustituir a menos que se especifique de cualquier otra manera.

Una forma particular de un grupo alquilo es un grupo haloalquilo, el cual es un grupo alquilo como se define anteriormente, en donde uno o más, particularmente al menos la mitad, más particularmente todos los átomos de hidrógeno en la cadena hidrocarbonada están reemplazados por átomos de halógeno. El grupo haloalquilo se selecciona particularmente del grupo que consiste en -C(R7)3, -CH2-C(R7)3, -C(R7)2-CH3, -C(R7)2-C(R7)3, -C(R7)2-CH(R7)2, -CH2-CH(R7)2, -CH(R7)-C(R7)3, -CH(R7)-CH3, y C2H4-C(R7)3, más particularmente -C(R7)3, en donde R7 representa halógeno, particularmente F. Más particularmente, haloalquilo se selecciona del grupo que consiste en -CF3, -CHF2, -CH2FC3, y -CF2Cl, aún más particularmente haloalquilo es -CF3.

Además, el término "alquinilo" se refiere particularmente a un grupo alquilo que tiene al menos dos átomos de carbono y que incluye un triple enlace carbono-carbono. El alquinilo sustituido es como se define anteriormente. El término "alquenilo" se refiere particularmente a un grupo alquilo que tiene al menos dos átomos de carbono y que incluye un doble enlace carbono-carbono.

Como se usa en la presente, un grupo heteroarilo denota particularmente un sistema de anillo aromático hidrocarbonado mono- o biciclíco en donde uno o más átomos de carbono están reemplazados por heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, N y S, donde en el caso de un heteroarilo monocíclico, dicho heteroarilo monocíclico puede estar fusionado opcionalmente con un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo, y en donde el número total de átomos en el anillo en el grupo heteroarilo es de cinco a diez, más particularmente cinco o seis. El punto de unión de dicho grupo heteroarilo al resto central puede estar ubicado en el sistema de anillo aromático hidrocarbonado mono- o bicíclico o en el anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente fusionado. Ejemplos del grupo heteroarilo son tiadiazol, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol- 5-ilo, 1,2,5-oxadiazol-3-ilo, benzoxazol-2-ilo, benzoxazol-4-ilo, benzoxazol-5-ilo, bencisoxazol-3-ilo, bencisoxazol-4-ilo, bencisoxazol-5-ilo, 1,2,5-oxadiazol-4-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, benzisotiazol-3-ilo, benzisotiazol-4-ilo, benzisotiazol-5-ilo, 1,2,5-tiadiazol-3-ilo, 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 1,2,5-tiadiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, bencimidazol-4-ilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3- pirrolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piranilo, 3-piranilo, 4-piranilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, pirid-5-ilo, pirid-6-ilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 1 -pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 1H-tetrazol-2-ilo, ÍH-tetrazol-3-ilo, tetrazolilo, acridilo, fenazinilo, carbazolilo, fenoxazinilo, indolizina, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo, 1 -isoindolilo, 3-isoindolilo, 4 isoindolilo, 5-isoindolilo, 6-isoindolilo, 7-isoindolilo, 2-indolinilo, 3-indolinilo, 4-indolinilo, 5-indolinilo, 6-indolinilo, 7-indolinilo, benzo[b]furanilo, benzofurazano, benzotiofurazano, benzotriazol-1-ilo, benzotriazol-4-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzotriazol-6-ilo, benzotriazol-7-ilo, benzotriazina, benzo[b]tiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, cinolina, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, purina, ftalazina, pteridina, tiatetraazaindeno, tiatriazaindeno, isotiazolopirazina, 6-pirimidinilo, 2,4-dimetoxi-6-pirimidinilo, bencimidazol-2-ilo, 1H-bencimidazolilo, bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo, bencimidazol-7-ilo, tetrazol, tetrahidro-tieno[3,4-d]imidazol-2-ona, pirazolo[5,1-c][1,2,4] triazina, isotiazolopirimidina, pirazolotriazina, pirazolopirimidina, imidazopiridazina, imidazopirimidina, imidazopiridina, imidazolotriazina, triazolotriazina, triazolopiridina, triazolopirazina, triazolopirimidina o triazolopiridazina. Todos los grupos heteroarilo antes mencionados, a menos que se especifique de cualquier otra manera, están opcionalmente sustituidos como se detalla en las modalidades de la presente invención, es decir, uno o más átomos de hidrógeno están opcionalmente reemplazados por un sustituyente como se especifica en dicha modalidad respectiva. Especialmente de manera particular, dichos grupos heteroarilo están sin sustituir a menos que se especifique de cualquier otra manera.

Como se usa en la presente, un grupo cicloalquilo denota particularmente un sistema de anillos hidrocarbonados no aromático, mono- o bicíclico completamente saturado o parcialmente insaturado, que incluye los sistemas de anillo bicíclicos en donde uno de los anillos es un anillo fenilo, tal como como 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno. Dicho cicloalquilo es particularmente monocíclico. Dicho cicloalquilo está particularmente saturado completamente. Dicho cicloalquilo comprende de 3 a 10 átomos de carbono, más particularmente de 5 a 7 átomos de carbono. Aún más particularmente, dicho cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 1-norbornilo, 2-norbornilo, 7-norbornilo, 1-adamantilo, 2-adamantilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 2,3-dihidroindenilo, 1,6-dihidropentalenilo, 1,6a-dihidropentalenilo, incluso aún más particularmente dicho cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo. Todos los grupos cicloalquilo antes mencionados, a menos que se especifique de cualquier otra manera, están opcionalmente sustituidos como se detalla en las modalidades de la presente invención, es decir, uno o más átomos de hidrógeno están opcionalmente reemplazados por un sustituyente como se especifica en dicha modalidad respectiva. Especialmente de manera particular, dichos grupos cicloalquilo están sin sustituir a menos que se especifique de cualquier otra manera.

Como se usa en la presente, un grupo heterocicloalquilo denota particularmente un sistema de anillos hidrocarbonados no aromático mono- o bicíclico completamente saturado o parcialmente insaturado, en donde uno o más de los átomos de carbono están reemplazados por un heteroátomo que se selecciona independientemente del grupo que consiste en N, O, y S. Dicho heterocicloalquilo particularmente no comprende ningún anillo aromático. Dicho heterocicloalquilo es particularmente monocíclico. Dicho heterocicloalquilo está particularmente saturado completamente. Dicho heterocicloalquilo comprende particularmente una suma de 4 a 10 átomos en el anillo, más particularmente una suma de 5 a 10 átomos en el anillo, aún más particularmente una suma de 5 a 7 átomos en el anillo, incluso aún más particularmente una suma de 5 o 6 átomos en el anillo. Aún más particularmente dicho heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en morfolinilo, piperidinilo, dioxanilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, isoxazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiofuranilo y tetrahidropiranilo, que se selecciona más particularmente del grupo que consiste en morfolinilo, piperidinilo, dioxanilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo y pirrolidinilo. Todos los grupos heterocicloalquilo antes mencionados, a menos que se especifique de cualquier otra manera, están opcionalmente sustituidos como se detalla en las modalidades de la presente invención, es decir, uno o más átomos de hidrógeno están opcionalmente reemplazados por un sustituyente como se especifica en dicha modalidad respectiva. Especialmente de manera particular, dichos grupos heterocicloalquilo están sin sustituir a menos que se especifique de cualquier otra manera.

Como se usa en la presente, un grupo halo o halógeno denota particularmente flúor, cloro, bromo o yodo, particularmente cloro o flúor.

Como se usa en la presente, un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se define anteriormente. El grupo alcoxi se selecciona particularmente del grupo que consiste en metoxi, etoxi y propoxi, más particularmente metoxi. Dichos grupos alcoxi antes mencionados están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, particularmente con uno o más átomos de flúor.

Como se usa en la presente, un grupo alquiltio denota un grupo -S-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se define anteriormente, particularmente metiltio. Dichos grupos alquiltio antes mencionado están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, particularmente con uno o más átomos de flúor.

Como se usa en la presente, un grupo alcoxialquilo denota un grupo alquilo sustituido con un grupo O-alquilo, en donde los grupos alquilo son como se definen anteriormente, que se selecciona particularmente del grupo que consiste en metoxietilo, etoximetilo, metoximetilo, propoximetilo y metoxipropilo, más particularmente metoxietilo. Dichos grupos alcoxialquilo antes mencionado están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, particularmente con uno o más átomos de flúor.

Como se usa en la presente, un grupo alquiltioalquilo denota un grupo alquilo sustituido con un grupo S-alquilo, en donde los grupos alquilo son como se definen anteriormente, que se seleccionan particularmente del grupo que consiste en metiltioetilo, etiltiometilo, metiltiometilo, propiltiometilo y metiltiopropilo, más particularmente metiltioetilo.

Dichos grupos alquiltioalquilo antes mencionados están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, particularmente con uno o más átomos de flúor.

Como se usa en la presente, un grupo alquilaminoalquilo denota un grupo alquilo unido a un grupo NH-alquilo o N-dialquilo, en donde los grupos alquilo son como se definen anteriormente, que se seleccionan particularmente del grupo que consiste en metiltioetilo, etiltiometilo, metiltiometilo, propiltiometilo y metiltiopropilo, más particularmente etilaminometilo. Dichos grupos alquilaminoalquilo antes mencionado están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, particularmente con uno o más átomos de flúor.

Como se usa en la presente, un grupo arilo denota particularmente un sistema de, en el que el número total de átomos anulares en anillo aromático hidrocarbonado mono- o biciclíco, en donde el número total de átomos en el anillo en el grupo arilo es de seis a diez, particularmente seis. Ejemplos del grupo arilo son fenilo y naftilo, más particularmente fenilo. Todos los grupos arilo antes mencionados, a menos que se especifique de cualquier otra manera, están opcionalmente sustituidos como se detalla en las modalidades de la presente invención, es decir, uno o más átomos de hidrógeno están opcionalmente reemplazados por un sustituyente como se especifica en dicha modalidad respectiva. Especialmente de manera particular, dichos grupos arilo están sin sustituir a menos que se especifique de cualquier otra manera.

Un grupo arilalquilo, también conocido comúnmente como grupo aralquilo, denota particularmente un alquilo lineal o ramificado como se define en la presente descripción sustituido con un grupo arilo como se define en la presente descripción. Los grupos arilalquilo ilustrativos incluyen estirilo, bencilo, feniletilo, 1-(naftalen-2-il)etilo, particularmente el grupo arilalquilo es estiril o bencilo, más particularmente bencilo. Dicho grupo arilalquilo antes mencionado está opcionalmente sustituido, particularmente en su parte arilo, como se define anteriormente para el grupo arilo.

Debe entenderse que las definiciones de "alquilo", "arilo", "arilalquilo", "heterocicloalquilo", "cicloalquilo", "heteroarilo", "alcoxi", "alquiltio", "alcoxialquilo", "alquiltioalquilo", " alquilaminoalquilo", y similares, también se refieren, en la medida en que sea aplicable, a miembros específicos de dichos grupos como se especifica en las modalidades de la presente invención. Por ejemplo, la definición de "alquilo" también se refiere, en lo que sea aplicable, a miembros de dicho grupo, tales como "alquilo CW , "alquilo C1-4", "alquilo C1-2", metilo, etilo y similares. Esto significa, por ejemplo, que la definición de que "alquilo" incluye "alcanilo", "alquenilo" y "alquinilo" se aplica, mutatis mutandis, a "alquilo C1-2", el cual consecuentemente incluye metilo, etilo, etenilo y etinilo.

Un heteroátomo de nitrógeno (N) como se define en la presente descripción, por ejemplo, en el contexto de "heteroarilo", "heterocicloalquilo" y "heterociclo", puede incluir el N-óxido, en particular cuando sea químicamente factible desde el punto de vista de la estabilidad y/o las reglas de valencia química.

Un heteroátomo de azufre (S) como se define en la presente descripción, por ejemplo, en el contexto de "heteroarilo", "heterocicloalquilo" y "heterociclo", puede incluir el óxido de azufre y/o el dióxido de azufre, en particular cuando sea químicamente factible desde el punto de vista de la estabilidad y/o reglas de valencia química.

Como se usa en la presente, el término "sustituido con" o "sustituido por" significa que uno o más átomos de hidrógeno conectados a un átomo de carbono o heteroátomo de un grupo o entidad química se intercambian con un grupo sustituyente, respectivamente; por ejemplo, el arilo sustituido comprende 4-hidroxifenilo, en donde el átomo de H- en la posición 4- del grupo fenilo se intercambia con un grupo hidroxilo. Dicho(s) átomo(s) de hidrógeno a reemplazar pueden estar unidos a un átomo de carbono o heteroátomo, y se pueden mostrar expresamente en una fórmula específica, tal como por ejemplo en un grupo -NH-, o pueden no mostrarse expresamente pero estar presentes intrínsecamente, como por ejemplo en la notación típica de "cadena" la cual es usada normalmente para simbolizar, por ejemplo, hidrocarburos. El experto en la materia entenderá fácilmente que se excluyen particularmente tales sustituyentes o patrones de sustituyentes, los cuales conducen a compuestos que no son estables y/o no son accesibles a través de los métodos de síntesis conocidos en la técnica. Los grupos sustituyentes particulares se pueden seleccionar del grupo que consiste en alquilo C1-4, -OH, halógeno, -CO-N(Ri)2, -N(Ri)2, -CO-Ri, -COO-Ri, -N3, -NO2, y -CN, en donde Ri se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-4.

A menos que se especifique de cualquier otra manera, las referencias a los compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen los derivados fisiológicamente funcionales, solvatos o sales de los mismos como se describe en la presente descripción, así como también sales de dichos derivados fisiológicamente funcionales, solvatos de sales y derivados fisiológicamente funcionales y, opcionalmente, solvatos de sales de derivados fisiológicamente funcionales.

Como se usa en la presente, el término "derivado fisiológicamente funcional" de un compuesto de acuerdo con la presente invención es un profármaco de dicho compuesto, en donde al menos uno de los siguientes grupos está derivatizado como se especifica en lo que sigue: Un grupo de ácido carboxílico (-COOH) se derivatiza en un éster (que tiene la fórmula -COOR8, en donde R8 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo (tal como alquilo C1-6), alcoxi (tal como alcoxi C1-6), alcoxialquilo (tal como alcoxi C1-3-alquilo-C1-3), alquiltio (tal como C1-6-alquiltio), alquiltioalquilo (tal como alquiltio C1-3-alquilo-C1-3), alquilaminoalquilo (como alquilamino C1-3-alquilo-C1-3), arilo (como arilo C6-10), heterocicloalquilo (tal como heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros), cicloalquilo (tal como cicloalquilo C3-10) y heteroarilo (tal como heteroarilo de 5- a 10- miembros), en donde dichos grupos alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquilaminoalquilo, arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo formado por alquilo C1-4, -OH, halógeno, -CO-N(R9)2, -N(R9)2, -CO-R9, -COO-R9, -N3, -NO2, y -CN, donde cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-4); un grupo hidroxilo (-OH) se derivatiza en un éster (que tiene la fórmula -COOR8 como se define anteriormente); un ácido carboxílico se derivatiza en una amida (que tiene la fórmula -CONH-R8, en la que R8 es como se define anteriormente); una amina (-NH2) se deriva en una amida (que tiene la fórmula -CONH-R8, en la que R8 es como se define anteriormente); y un grupo hidroxilo se derivatiza en un éster de fosfato (que tiene la fórmula -OP(O)(OR10)2, donde cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-4).

Debe entenderse que los compuestos de acuerdo con la presente invención comprenden todas las formas tautoméricas de los mismos, incluso si no se muestran expresamente en las fórmulas descritas en la presente descripción, que incluye la Fórmula (I).

Debe entenderse que los compuestos de Fórmula (I) como se definen en la presente descripción incluyen, cuando corresponda, todos los estereoisómeros de dichos compuestos, a menos que se especifique de cualquier otra manera. El término "estereoisómero", como se usa en la presente, se refiere a un compuesto con al menos un centro estereogénico, el cual puede tener una configuración R- o S-, tal como se define por las reglas de la IUPAC correspondientes, e incluye enantiómeros y diastereómeros como los entiende normalmente el experto en la materia. Debe entenderse que, en los compuestos con más de un centro estereogénico, cada uno de los centros estereogénicos individuales puede estar configurado independientemente entre sí como R- o S-. El término "estereoisómero", como se usa en la presente, también se refiere a las sales de los compuestos que en la presente descripción se describen con ácidos o bases ópticamente activos. La invención incluye además todas las mezclas de los estereoisómeros mencionados anteriormente, independientemente de la relación, incluidos los racematos.

En la presente invención, las sales de los compuestos de acuerdo con la presente invención son particularmente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la presente invención. Las sales farmacéuticamente aceptables son tales sales las cuales el experto en la materia por lo general considera adecuadas para aplicaciones médicas, por ejemplo, porque no son dañinas para los sujetos que pueden ser tratados con dichas sales, o las cuales dan lugar a efectos secundarios que son tolerables dentro del respectivo tratamiento. Por lo general, dichas sales farmacéuticamente aceptables son tales sales las cuales se consideran aceptables por las autoridades reguladoras, como la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) o el Ministerio Japonés de Salud, Trabajo y Bienestar y la Agencia de Dispositivos Médicos (PMDA). Sin embargo, la presente invención en principio también incluye las sales de los compuestos de acuerdo con la presente invención las cuales, como tales, no son farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, como productos intermediarios en la producción de los compuestos de acuerdo con la presente invención o derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, o como productos intermediarios en la producción de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la presente invención o derivados fisiológicamente funcionales de los mismos. Dichas sales incluyen sales insolubles en agua y, particularmente, sales solubles en agua.

En cada caso, el experto en la materia puede determinar fácilmente si un cierto compuesto de acuerdo con la presente invención o un derivado fisiológicamente funcional del mismo puede formar una sal, es decir, si dicho compuesto de acuerdo con la presente invención o un derivado fisiológicamente funcional del mismo tiene un grupo el cual puede portar un carga, tal como por ejemplo un grupo amino, un grupo ácido carboxílico, etc.

Las sales ilustrativas de los compuestos de la presente invención son sales de adición de ácido o sales con bases, particularmente ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables usados habitualmente en farmacia, las cuales son insolubles en agua o, particularmente, sales de adición de ácido solubles en agua. Las sales con bases también pueden ser adecuadas, en dependencia de los sustituyentes de los compuestos de la presente invención. Las sales de adición de ácido pueden, por ejemplo, formarse mediante la mezcla de una solución de un compuesto de la presente invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Igualmente, las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio o potasio); sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio o magnesio); y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados (por ejemplo, amonio, amonio cuaternario y cationes de amina formados mediante el uso de contraaniones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo y sulfonato de arilo). Los ejemplos ilustrativos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, arginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, edetato de calcio, canforato, canforsulfonato, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, digluconato, diclorhidrato, dodecilsulfato, edetato, edisilato, etanosulfonato, formiato, fumarato, galactato, galacturonato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hexilresorcinato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, hidroxinaftoato, yoduro, isobutirato, isotionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanosulfonato (mesilato), metilsulfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pantotenato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato/difosfato, ftalato, picrato, pivalato, poligalacturonato, propionato, salicilato, estearato, sulfato, suberato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, undecanoato, valerato y similares (ver, por ejemplo, SM Berge y otros, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, pp. 1-19 (1977)).

Sales, las cuales no son farmacéuticamente aceptables y las cuales pueden obtenerse, por ejemplo, como productos del proceso durante la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención a escala industrial, también están incluidas por la presente invención y, si se desea, pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables por procesos conocidos por el experto en la técnica.

De acuerdo con el conocimiento de los expertos, los compuestos de la invención así como también sus sales pueden contener, por ejemplo, cuando se aíslan en forma cristalina, cantidades variables de solventes. Incluidos dentro del alcance de la invención están por lo tanto los solvatos y en particular los hidratos de los compuestos de la presente invención así como también los solvatos y en particular los hidratos de las sales y/o derivados fisiológicamente funcionales de los compuestos de la presente invención. Más particularmente, la invención incluye hidratos de los compuestos, sales y/o derivados fisiológicamente funcionales de acuerdo con la presente invención, que comprenden una, dos o la mitad de una molécula de agua, con respecto a su estequiometria.

Como se usa en la presente, el término "temperatura ambiente", "ta" o "t.a." se refiere a una temperatura de 20 a 25 °C, particularmente a aproximadamente 22 °C, a menos que se especifique de cualquier otra manera.

Como se usa en la presente, el término "estable" especifica un compuesto en el cual la estructura química no se altera cuando el compuesto se almacena a una temperatura de aproximadamente -80 °C a aproximadamente 40 °C, particularmente de aproximadamente -80 °C a 25 °C en ausencia de luz, humedad u otras condiciones químicamente reactivas por al menos una semana, más particularmente al menos un mes, aún más particularmente al menos seis meses, aún más particularmente, al menos un año, y/o un compuesto que bajo las condiciones estándar de la IUPAC y en ausencia de luz, humedad u otras condiciones químicamente reactivas mantiene su integridad estructural el tiempo suficiente para ser útil para la administración terapéutica o profiláctica a un paciente, es decir, al menos una semana. Compuestos, los cuales no son estables como se describió anteriormente no están particularmente incluidos por la presente invención. En particular, tales compuestos los cuales en las condiciones estándar de la IUPAC se descomponen espontáneamente dentro de un período de menos un día se consideran compuestos no estables. El experto en la materia reconocerá fácilmente, basándose en su conocimiento general en su campo de especialización, cuales compuestos y cuales patrones de sustitución dan como resultado compuestos estables.

Un compuesto, en particular un compuesto de Fórmula (I), es selectivo para un objetivo predeterminado (en particular TLR7) si es capaz de unirse y ejercer actividad (en particular actividad agonista) hacia dicho objetivo predeterminado mientras que no es capaz de unirse y ejercer actividad agonista (en particular actividad agonista y antagonista) hacia otros objetivos, es decir, no ejerce actividad agonista significativa para otros objetivos en ensayos estándar. De acuerdo con la invención, un compuesto de Fórmula (I) es selectivo para el TLR7 si es capaz de ejercer actividad agonista hacia el TLR7 pero no es (sustancialmente) capaz de ejercer actividad agonista hacia otros objetivos, en particular el TLR8. Preferentemente, un compuesto, en particular un compuesto de Fórmula (I), es selectivo para el TLR7 si la actividad agonista para tales otros objetivos (en particular el TLR8) no excede significativamente la actividad agonista para proteínas no relacionadas con el TLR como el receptor de LDL, la insulina receptor o receptor de transferrina o cualquier otro polipéptido especificado. Preferentemente, un compuesto, en particular un compuesto de Fórmula (I), es selectivo para un objetivo predeterminado (en particular el TLR7) si su actividad agonista (EC50) para dicho objetivo es al menos 2-veces, 3-veces, 4-veces, 5-veces, 10-veces, 15-veces, 20-veces, 25-veces, 30-veces, 35-veces, 40-veces, 45-veces, 50-veces, 60-veces, 70-veces, 80-veces, 90-veces, 100-veces o 103- veces menor que su actividad agonista para un objetivo para el cual no es selectivo (en particular al TLR8). Por ejemplo, si la EC50 de un compuesto, en particular la EC50 de un compuesto de Fórmula (I), para el objetivo para el cual el compuesto es selectivo es 1 pM, la EC50 para un objetivo para el cual el compuesto no es selectivo sería al menos 2 pM, 3 pM, 4 pM, 5 pM, 10 pM, 15 pM, 20 pM, 25 pM, 30 pM, 35 pM, 40 pM, 45 pM, 50 pM, 60 pM, 70 pM, 80 pM, 90 pM, 100 pM o 1 mM.

Debe entenderse que la invención cubre todas las combinaciones de grupos sustituyentes mencionadas anteriormente. En particular, la invención cubre todas las combinaciones de grupos particulares descritos anteriormente en la presente descripción.

Los compuestos de la invención y las sales de los mismos que contienen un doble enlace pueden existir como isómeros E isómeros Z. Dichos ambos isómeros están incluidos en la invención. El isómero Z es el isómero geométrico en el cual los átomos de carbono conectados por el doble enlace tienen cada uno los dos grupos de mayor rango en el mismo lado del doble enlace. El isómero E es el isómero geométrico en el cual los átomos de carbono conectados por el doble enlace tienen cada uno los dos grupos de mayor rango en lados opuestos del doble enlace.

Algunos de los compuestos y sales de acuerdo con la invención pueden existir en diferentes formas cristalinas (polimorfos), todas las cuales están dentro del alcance de la invención.

En lo que sigue, el término "compuesto", a menos que se indique explícitamente de cualquier otra manera, debe entenderse que incluye derivados fisiológicamente funcionales, solvatos y sales del mismo como se define en la presente descripción.

Como se usa en la presente, el término "tratamiento" incluye la curación completa o parcial de una enfermedad, la prevención de una enfermedad, el alivio de una enfermedad o la detención de la progresión de una enfermedad determinada.

Los términos "afección médica", "enfermedad" y "trastorno" se usan en la presente descripción de manera intercambiable y se refieren a cualquier estado patológico, incluidas las enfermedades proliferativas tal como el cáncer, en particular los estados patológicos (incluidas las formas de cáncer) descritos en la presente descripción. Preferentemente, una enfermedad se caracteriza porque puede ser tratada mediante un agonista del TLR7.

Como se usa en la presente, una "enfermedad proliferativa" incluye una enfermedad caracterizada por crecimiento, proliferación, diferenciación, adhesión y/o migración celular regulados de forma aberrante. Un ejemplo particular de enfermedades proliferativas es el cáncer. Por "célula cancerosa" se entiende una célula anormal que crece por una proliferación celular rápida y descontrolada y continúa creciendo después de que cesa el estímulo que inició el nuevo crecimiento.

Como se usa en la presente, el término "medicamento" incluye los compuestos de Fórmula (I) como se describe en la presente descripción, las sales farmacéuticamente aceptables o los derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, los cuales deben administrarse a un sujeto en forma pura, así como también las composiciones que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, que es adecuado para administrar a un sujeto.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales pueden administrarse a animales, particularmente a mamíferos, y en particular a humanos como agentes terapéuticos per se, como mezclas entre sí o particularmente en forma de preparaciones farmacéuticas o composiciones las cuales permiten la administración enteral (por ejemplo, oral) o parenteral y los cuales comprenden como componente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención, o una sal o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, de manera adicional, por ejemplo, uno o más componentes que se seleccionan del grupo que consiste en adyuvantes habituales, excipientes farmacéuticamente aceptables, portadores, tampones, diluyentes, solventes, dispersantes, emulsionantes, solubilizantes, formadores de gel, bases de ungüentos, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, cargas, aglutinantes, espesantes, agentes complejantes, agentes desintegrantes, promotores de penetración, polímeros, lubricantes, agentes de recubrimiento, propulsores, agentes de ajuste de tonicidad, surfactantes, colorantes, saborizantes, edulcorantes, colorantes y/u otros auxiliares farmacéuticos habituales.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, los usos médicos de acuerdo con la presente descripción y los métodos de tratamiento de acuerdo con la presente descripción pueden comprender más de un compuesto de acuerdo con la presente invención.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional pueden comprender opcionalmente una o más sustancias terapéuticamente activas adicionales las cuales no son compuestos de Fórmula (I) de acuerdo con la presente invención. Como se usa en la presente, el término "sustancia terapéuticamente activa" especifica una sustancia la cual tras su administración puede inducir un efecto médico en un sujeto. Dicho efecto médico puede incluir el efecto médico descrito en la presente descripción para los compuestos de Fórmula (I) de la presente invención, pero también puede, en el caso de sustancias terapéuticamente activas las cuales se van a administrar conjuntamente con los compuestos de acuerdo con la presente invención, incluir otras sustancias médicas, tal como por ejemplo, pero no exclusivamente, irinotecán, oxaliplatino, gemcitabina, capecitabina, 5-fluorouracilo, cetuximab (Erbitux), panitumumab (Vectibix), bevacizumab (Avastin), vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, taxol, amsacrina etopósido, etopósido fosfato, tenipósido, actinomicina, antraciclinas, doxorrubicina, valrrubicina, idarrubicina, epirrubicina, bleomicina, plicamicina, mitomicina, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucilo, ifosfamida, bortezomib, imatinib, afatinib, axitinib, bosutinib, cobimetinib, dasabinib, erlotinib, lapatinib, lenvatinib, pazopanib, sorfenib, sunitinib, vemurafenib y otros inhibidores de la cinasa, vorinostat, panobinostat, belinostat y otros inhibidores de la histona desacetilasa.

El término "farmacéuticamente aceptable" es bien conocido por el experto en la materia y particularmente significa que la entidad respectiva no es dañina para el sujeto al cual se administra la entidad o la composición que comprende la entidad, que dicha entidad es estable y que dicha entidad es químicamente compatible (es decir, no reactivo) con otros ingredientes de la respectiva composición farmacéutica.

Los medicamentos y las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, incluyen aquellos adecuados para la administración oral, rectal, bronquial, nasal, tópica, bucal, sublingual, vaginal o parenteral (incluida la administración transdérmica, intracutánea, subcutánea, intramuscular, intrapulmonar, intravascular, intracraneal, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intracerebral, intraocular, intraesternal, intracoronaria, transuretral, inyección o infusión), o aquellos en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación, incluida la administración de polvos y aerosoles líquidos, o por sistemas de liberación controlada (por ejemplo, liberación sostenida, liberación controlada por pH, liberación retardada, liberación de acción repetida, liberación prolongada, liberación extendida). Los ejemplos adecuados de sistemas de liberación controlada incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el compuesto de la invención, cuyas matrices pueden estar en forma de artículos conformados, por ejemplo, películas o microcápsulas o portadores coloidales de fármacos, por ejemplo, nanopartículas poliméricas, o formas de dosificación sólidas de liberación controlada, por ejemplo comprimidos de núcleo o comprimidos multicapa. Una vía particular de administración en la presente invención es la administración intravenosa.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden formularse particularmente para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis de unidad en ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen o en contenedores multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes para suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de la solución, para reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de usar.

También se puede usar cualquiera de las otras formas de dosificación convencionales, tales como comprimidos, pastillas, formulaciones parenterales, jarabes, cremas, ungüentos, formulaciones en aerosol, parches transdérmicos, parches transmucosos y similares. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden formular, por ejemplo, en comprimidos, comprimidos recubiertos (grageas), píldoras, sellos, cápsulas (caplets), gránulos, polvos, supositorios, soluciones (por ejemplo, soluciones estériles), emulsiones, suspensiones, ungüentos, cremas, lociones, pastas, aceites, geles, aerosoles y parches (por ejemplo, sistemas terapéuticos transdérmicos). Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas se pueden preparar como, por ejemplo, sistemas de suministro de liposomas, sistemas en los cuales el compuesto activo se acopla a anticuerpos monoclonales y sistemas en los cuales el compuesto activo se acopla a polímeros (por ejemplo, polímeros solubles o biodegradables).

Los comprimidos, comprimidos recubiertos (grageas), píldoras, sellos, cápsulas (caplets), gránulos, soluciones, emulsiones y suspensiones son, por ejemplo, adecuados para administración oral. En particular, dichas formulaciones pueden adaptarse para representar, por ejemplo, una forma entérica, una forma de liberación inmediata, una forma de liberación retardada, una forma de liberación de dosis repetida, una forma de liberación prolongada o una forma de liberación sostenida. Dichas formas se pueden obtener, por ejemplo, mediante el recubrimiento de los comprimidos, mediante la división de comprimidos en varios compartimentos separados por capas que se desintegran en diferentes condiciones (por ejemplo, condiciones de pH) o mediante el acoplamiento del compuesto activo a un polímero biodegradable.

La administración por inhalación se realiza particularmente mediante el uso de un aerosol. El aerosol es una dispersión líquido-gaseoso, una dispersión sólido-gaseoso o una dispersión mixta líquido/sólido-gaseoso.

El tamaño de partícula de las partículas de aerosol (partículas sólidas, líquidas o sólido/líquido) es particularmente inferior a 100 pm, más particularmente está en el intervalo de 0,5 a 10 pm, incluso más en particular en el intervalo de 2 a 6 pm (valor ID50, medido por difracción láser).

El aerosol puede generarse por medio de dispositivos que producen aerosoles, tales como inhaladores de polvo seco (DPI), inhaladores de dosis medida presurizados (PMDI) y nebulizadores. En dependencia de del tipo de compuesto activo a administrar, el dispositivo productor de aerosol puede contener el compuesto activo en forma de polvo, solución o dispersión. El polvo puede contener, por ejemplo, uno o más de los siguientes auxiliares: portadores, estabilizadores y cargas. La solución puede contener de manera adicional al solvente, por ejemplo, uno o más de los siguientes auxiliares: propulsores, solubilizantes (cosolventes), surfactantes, estabilizantes, tampones, agentes de ajuste de tonicidad, conservantes y saborizantes. La dispersión puede contener de manera adicional al dispersante, por ejemplo, uno o más de los siguientes auxiliares: propulsores, surfactantes, estabilizantes, tampones, conservantes y saborizantes. Los ejemplos de portadores incluyen, pero no se limitan a, sacáridos, por ejemplo, lactosa y glucosa. Los ejemplos de propulsores incluyen, pero no se limitan a, fluorohidrocarburos, por ejemplo, 1,1,1,2-tetrafluoroetano y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano.

Los dispositivos específicos que producen aerosoles los cuales pueden usarse para la administración por inhalación incluyen, pero no se limitan a, inhaladores Cyclohaler®, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler®, Autohaler®, Turbohaler®, Novolizer®, Easyhaler®, Aerolizer®, Jethaler®, Diskus®, Ultrahaler® y Mystic®. Los dispositivos que producen aerosoles pueden combinarse con separadores o expansores, por ejemplo, Aerochamber®, Nebulator®, Volumatic® y Rondo®, para mejorar la eficiencia de la inhalación.

La producción de medicamentos o composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de acuerdo con la presente invención y su aplicación se pueden realizar de acuerdo con métodos los cuales son bien conocidos por el médico.

Los portadores farmacéuticamente aceptables usados en la preparación de una composición farmacéutica o medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, pueden ser sólidos o líquidos. Las composiciones farmacéuticas en forma sólida que comprenden un compuesto de acuerdo con la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sobres, supositorios y gránulos dispersables. Un portador sólido puede comprender uno o más componentes, los cuales también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegración de comprimidos o material de encapsulación.

En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, el cual se mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el portador que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados. La mezcla de formación de comprimidos se puede granular, tamizar y comprimir o comprimir directamente. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo, con o sin vehículos, está rodeado por un portador, que por lo tanto está asociado con él. De manera similar, se incluyen sobres y tabletas. Los comprimidos, los polvos, las cápsulas, las píldoras, los sobres y las pastillas pueden usarse como formas sólidas adecuadas para la administración oral.

Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicérido de ácido graso o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en ella, tal como por un agitador. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño conveniente, se permite enfriar y, de esta manera, solidificarse. Las composiciones adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse como pecaríes, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles que contienen, de manera adicional al ingrediente activo, tales portadores que se sabe que son apropiados en la técnica. Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parenteral pueden formularse como soluciones en una solución acuosa de polietilenglicol.

Las soluciones acuosas adecuadas para la administración oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo, por ejemplo, colorantes, saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes de suspensión bien conocidos.

También se incluyen preparaciones en forma sólida, las cuales están destinadas a convertirse, poco antes de la administración, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, por ejemplo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.

En una modalidad de la presente invención, el medicamento se aplica por vía tópica, por ejemplo, en forma de sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo, parches) o formulaciones tópicas (por ejemplo, liposomas, cremas, ungüentos, lociones, geles, dispersión, suspensión, spray, solución, espuma, polvo). Esto puede ser adecuado para reducir los posibles efectos secundarios y, en su caso, limitar el tratamiento necesario a aquellas zonas afectadas.

Particularmente, el medicamento puede comprender materiales portadores o excipientes, incluidos, pero no se limitan a, una fase lipofílica (como, por ejemplo, vaselina, parafinas, triglicéridos, ceras, polialquilsiloxanos), aceites (aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de ricino, aceite de triglicéridos), emulsionante (como por ejemplo lecitina, fosfatidilgliceroles, alcoholes alquílicos, laurilsulfato de sodio, polisorbatos, colesterol, éster de ácido graso de sorbitán, glicerol y éster de ácido graso de polioxietileno, poloxámeros), conservantes (por ejemplo, cloruro de benzalconio, clorobutanol, parabeno o tiomersal), agentes saborizantes, sustancias tamponantes (por ejemplo, sales de ácido acético, ácido cítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, ácido tartárico, trometamol o trolamina), solventes (por ejemplo, polietilenglicoles, glicerol, etanol, isopropanol o propilenglicol) o solubilizantes, agentes para lograr un efecto depósito, sales para modificar la presión osmótica, materiales de soporte para parches (por ejemplo, polipropileno, copolímero de etileno-vinilacetato, poliacrilatos, silicona) o antioxidantes (por ejemplo, ascorbato, tocoferol, butilhidroxianisol, ésteres de ácido gálico o butilhidroxitolueno).

Los ungüentos y cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y contendrán también de manera general uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes.

Las composiciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen tabletas que comprenden el agente activo en una base saborizada, por lo general sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.

Las soluciones o suspensiones se pueden aplicar directamente a la cavidad nasal por los medios convencionales, por ejemplo con un gotero, pipeta o spray. Las composiciones se pueden proporcionar en forma de dosis única o multidosis. En el último caso de un gotero o pipeta, esto puede lograrse si se administra al paciente un volumen apropiado, predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un spray, esto puede lograrse, por ejemplo, por medio de un pulverizador dosificador.

La administración a las vías respiratorias también se puede lograr por medio de una formulación en aerosol en la cual el ingrediente activo se proporciona en un paquete presurizado con un propulsor adecuado tal como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. El aerosol convenientemente puede contener también un surfactante tal como lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante la provisión de una válvula dosificadora.

Alternativamente, el medicamento puede proporcionarse en forma de polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, el portador de polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición del polvo puede presentarse en forma de dosis de unidad, por ejemplo, en cápsulas, cartuchos de por ejemplo, paquetes de gelatina o empaques tipo burbuja de las cuales el polvo se puede administrar por medio de un inhalador o insuflador.

En las composiciones para administración en las vías respiratorias, incluidas las composiciones intranasales, el compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de 5 micras o menos. Tal tamaño de partícula se puede obtener por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, por micronización.

Cuando se desee, se pueden emplear composiciones adaptadas para dar una liberación sostenida del ingrediente activo.

Las preparaciones farmacéuticas se encuentran particularmente en formas de dosificación de unidad. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis de unidades que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma de dosificación de unidad puede ser una preparación envasada, conteniendo el empaque cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. También, la forma de dosificación de unidad puede ser una cápsula, tableta, bolsita o pastilla, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma del empaque. Composiciones particulares son comprimidos o cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa e infusión continua.

Los detalles adicionales en las técnicas para la formulación y administración se pueden encontrar en 21ra edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. Easton, Pa.).

Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con radioterapia, o en combinación con radioterapia y otros compuestos activos, ya conocidos para el tratamiento de las afecciones médicas descritas en la presente descripción, de manera que se nota un efecto aditivo o amplificador favorable.

Para preparar las preparaciones farmacéuticas, pueden usarse excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes. Para preparar píldoras, comprimidos, comprimidos recubiertos y cápsulas de gelatina dura, por ejemplo, pueden usarse lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Los excipientes para cápsulas de gelatina suave y supositorios son, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o endurecidos, etc. Los excipientes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, polioles, etc. Los excipientes adecuados para la preparación de soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, glicerina, polioles o aceites vegetales.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad del compuesto suficiente para inducir un efecto terapéutico, tal como la activación del TLR7. Esto puede causar inducción de citocinas, actividad antitumoral y/o actividad antiviral. Aunque la cantidad exacta de compuesto activo usada en una composición farmacéutica de la invención variará de acuerdo con factores conocidos para los expertos en la técnica, tales como la naturaleza física y química del compuesto, así como también la naturaleza del portador y el régimen de dosificación previsto, se anticipa que las composiciones de la invención contendrán suficiente ingrediente activo para proporcionar una dosis adecuada a un sujeto. Dicha dosis puede variar dentro de amplios límites y debe adaptarse a las condiciones individuales en cada caso individual. Para las aplicaciones médicas de los compuestos de la presente invención, la dosificación apropiada variará en dependencia del modo de administración, la condición particular a tratar y el efecto deseado. En general, sin embargo, se logran resultados satisfactorios a tasas de dosificación del compuesto de la presente invención de aproximadamente 1 ng/kg a 100 mg/kg de peso corporal del sujeto, particularmente de 100 ng/kg a 10 mg/kg, más particularmente de 1 pg/kg a 1 mg/kg. Las dosis pueden administrarse convenientemente una vez cada dos semanas, una o varias veces por semana o hasta 2 a 4 veces al día en dosis divididas o en forma de liberación sostenida.

Sorprendentemente, los compuestos de la presente solicitud son agonistas selectivos del TLR7 (especialmente sobre el TLR8). En particular, los inventores de la presente solicitud han descubierto que la sustitución doble del grupo amino NR2R3 de Fórmula (I) está asociada con la selectividad del TLR7, mientras que una mono sustitución del grupo amino NR2R3 de Fórmula (I) (es decir, donde R2 es H) conduce a compuestos los cuales son selectivos del TLR8. Por lo tanto, en una modalidad, los compuestos de la presente solicitud son adecuados para el tratamiento de una afección médica, enfermedad o trastorno el cual puede tratarse mediante un agonista del TLR7.

Los compuestos de la presente invención son preferentemente adecuados para el tratamiento de trastornos virales y enfermedades proliferativas, en particular enfermedades hiperproliferativas, tales como formas benignas y malignas de neoplasia, incluido el cáncer.

Tipos de cáncer ilustrativos en el contexto de la presente invención son hepatocarcinoma, carcinoma adrenocortical, cánceres relacionados con el SIDA, incluido el linfoma relacionado con el SIDA, cáncer anal, carcinoma de células basales, cáncer de las vías biliares, cáncer de huesos, tumores cerebrales, incluidos el glioma del tronco encefálico, astrocitoma cerebeloso, astrocitoma cerebral, glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, glioma hipotalámico y de la trayectoria visual, cáncer de mama, adenomas/carcinoides bronquiales, linfoma de Burkitt, carcinoma gastrointestinal, carcinoma de sitio primario desconocido, linfoma del sistema nervioso central, cáncer de cuello uterino, trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de estómago, linfoma cutáneo de linfocitos T, cáncer de endometrio, ependimoma, cáncer de esófago, tumor de células germinativas extracraneal, tumor de células germinales extragonadales, tumor de células germinales de ovario, cáncer ocular, incluido el melanoma intraocular y el retinoblastoma, cáncer de vesícula biliar, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor trofoblástico gestacional, glioma, glioma de tronco encefálico infantil, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hematológico, cáncer hepatocelular (primario) en adultos y niños, cáncer de hipofaringe, cáncer de células de los islotes o de páncreas, cáncer renal, cáncer de laringe, leucemia linfoblástica aguda, cáncer en adultos y leucemia mieloide aguda infantil, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia de células pilosas, cáncer de labio y cavidad oral, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, incluido el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de pulmón de células pequeñas, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma primario del sistema nervioso central, macroglobulinemia de Waldenstrom, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, cáncer de cuello escamoso metastásico con sitio primario oculto, síndrome de neoplasia endocrina múltiple, mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, micosis fungoide, síndromes mielodisplásicos, enfermedades mieloproliferativas mielodisplásicas, mieloma múltiple, crónico trastornos mieloproliferativos, cavidad nasal y senos paranasales cáncer, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, cáncer oral, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno de hueso, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, tumor de ovario de bajo potencial maligno, cáncer de páncreas, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, feocromocitoma, pineoblastoma y neuroectodérmico primitivo supratentorial tumores, tumor hipofisario, neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple, blastoma pleuropulmonar, cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer de pelvis renal y uréter, cáncer de células de transición, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, sarcoma de tejido suave, sarcoma uterino, síndrome de sézary, cáncer de piel, incluidos melanoma y cáncer de piel no melanoma, cáncer de intestino delgado, carcinoma de células escamosas, cáncer gástrico, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, cáncer testicular, timoma, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, tumor trofoblástico, cáncer de útero gestacional, endometrial, sarcoma de útero, cáncer de vagina, cáncer de vulva y tumor de Wilms.

En una modalidad más particularmente de la presente invención, los compuestos de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de los siguientes tipos de cáncer: Próstata, vejiga, riñón (es decir, renal), músculo, ovario, piel, estómago, páncreas, mama, cuello uterino, colon, hígado, tejido conjuntivo, placenta, hueso, cerebro, útero, glándula salival o testículos.

Los cánceres ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, cáncer de mama, vejiga, hueso, cerebro, sistema nervioso central y periférico, colon, glándulas endocrinas, esófago, endometrio, células germinales, cabeza y cuello, riñón, hígado, pulmón, laringe y hipofaringe, mesotelioma, sarcoma, ovario, páncreas, próstata, recto, riñón, intestino delgado, tejidos blandos, testículos, estómago, piel, uréter, vagina y vulva; cánceres hereditarios, retinoblastoma y tumor de Wilms; leucemia, linfoma, enfermedad no Hodgkin, leucemia mieloide crónica y aguda, leucemia linfoblástica aguda, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple y linfoma de linfocitos T; síndrome mielodisplásico, neoplasia de células plasmáticas, síndromes paraneoplásicos, cánceres de sitio primario desconocido y tumores malignos relacionados con el SIDA.

Particularmente, los agonistas del TLR7 se usarían para tratar cánceres de piel, mama, colon, estómago, páncreas o riñón. La sensibilidad de un cáncer determinado a la activación del TLR7 puede evaluarse mediante, pero no se limita a, la medición de una disminución en la carga tumoral primaria o metastásica (regresión menor, parcial o completa), alteraciones en el hemograma, hormonas alteradas o concentraciones de citocinas en la sangre, inhibición de un aumento adicional de la carga tumoral, estabilización de la enfermedad en el paciente, evaluación de biomarcadores o marcadores sustitutos relevantes para la enfermedad, supervivencia general prolongada de un paciente, tiempo prolongado de la progresión de la enfermedad de un paciente, supervivencia de un paciente libre de la progresión prolongada, supervivencia de un paciente libre de la enfermedad prolongada, mejor calidad de vida de un paciente, o modulación de la comorbilidad de la enfermedad (por ejemplo, pero no limitado a dolor, caquexia, movilización, hospitalización, hemograma alterado, peso pérdida, cicatrización de las heridas, fiebre).

Los compuestos de la invención se pueden administrar como agente terapéutico único en un régimen de tratamiento, o se pueden administrar en combinación entre sí y/o con otros agentes activos, incluidos agentes anticancerígenos adicionales, modificadores de la respuesta inmune, antivirales, antibióticos, antipiréticos y similares.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden comprender uno o más, particularmente uno o dos, más particularmente uno de los compuestos según la presente invención. Igualmente, las aplicaciones médicas de los compuestos de la presente invención pueden implicar uno o más, particularmente uno o dos, más particularmente uno de los compuestos de acuerdo con la presente invención.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto activo y al menos un auxiliar se pueden fabricar de una manera conocida por un experto en la técnica, por ejemplo, disolviendo, mezclando, granulando, haciendo grageas, levigando, emulsionando, encapsulando, atrapando o liofilizando procesos.

En caso de administración tópica, las formulaciones farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, ungüentos, cremas, lociones, pastas, geles, polvos, soluciones, emulsiones, suspensiones, aceites, aerosoles y parches (por ejemplo, sistemas terapéuticos transdérmicos).

Para los modos de administración parenteral tales como, por ejemplo, administración intravenosa, intraarterial, intramuscular, subcutánea, intracutánea, intraperitoneal e intraesternal, se usan particularmente soluciones (por ejemplo, soluciones estériles, soluciones isotónicas). Se administran particularmente por técnicas de inyección o infusión.

En el caso de la administración intranasal, por ejemplo, los aerosoles y las soluciones para aplicar en forma de gotas son formulaciones particulares.

Para la administración intraocular, las soluciones para aplicar en forma de gotas, geles y ungüentos son ejemplos de formulaciones.

Generalmente, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden administrarse de manera que la dosis del compuesto activo esté en el intervalo habitual para los activadores del TLR7. En particular, una dosis en el intervalo de 0,001 a 200 mg, particularmente de 0,01 mg a 20 mg, más particularmente de 0,1 mg a 4 mg e aún más particularmente de 0,2 mg a 2 mg, del principio activo por semana en particular en base a un paciente adulto promedio con un peso corporal de 70 kg. A este respecto, cabe señalar que la dosis es dependiente, por ejemplo, del compuesto específico usado, la especie tratada, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y la dieta del sujeto tratado, el modo y el momento de la administración, velocidad de excreción, gravedad de la enfermedad a tratar y la combinación de fármacos.

Las citocinas que pueden inducirse por la administración de compuestos de acuerdo con la invención incluyen generalmente interferón (IFN) y/o factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) así como también ciertas interleucinas (IL). Las citocinas cuya biosíntesis puede ser inducida por los compuestos de la invención incluyen IFN-a, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 e IL-12, y una variedad de otras citocinas. Entre otros efectos, las citocinas inhiben la producción de virus y el crecimiento de células tumorales, lo que hace que los compuestos sean útiles en el tratamiento de tumores y enfermedades virales.

De manera adicional a la capacidad de inducir la producción de citocinas, los compuestos de la invención afectan a otros aspectos de la respuesta inmune innata. Por ejemplo, puede estimularse la actividad de las células asesinas naturales, un efecto que puede deberse a la inducción de citocinas. Los compuestos también pueden activar a los macrófagos, lo cual a su vez estimula la secreción de óxido nítrico y la producción de citocinas adicionales. Además, los compuestos pueden provocar la proliferación y diferenciación de linfocitos T y/o B.

Los efectos modificadores de la respuesta inmune de los compuestos los hacen útiles en el tratamiento de una amplia variedad de afecciones. Debido a su capacidad para inducir la producción de citocinas tales como IFN-a y/o TNF-a e IL-12, los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades virales y tumores. Esta actividad inmunomoduladora sugiere que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades tales como, pero no se limitan a, enfermedades virales que incluyen verrugas genitales; verrugas comunes; verrugas plantares; Hepatitis B; Hepatitis C; Herpes Simple Tipo I y Tipo II; molusco contagioso; VIH; CMV; VZV; neoplasias intraepiteliales tales como neoplasia intraepitelial cervical; virus del papiloma humano (VPH) y neoplasias asociadas; enfermedades fúngicas, por ejemplo, candida, aspergillus y meningitis criptocócica; enfermedades neoplásicas, por ejemplo, carcinoma de células basales, leucemia de células pilosas, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células renales, carcinoma de células escamosas, leucemia mielógena, mieloma múltiple, melanoma, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de linfocitos T y otros cánceres; enfermedades parasitarias, por ejemplo, pneumocystis carnii, criptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, infección por tripanosomas y leishmaniasis; e infecciones bacterianas, por ejemplo, tuberculosis y mycobacterium avium.

También se describe, pero no pertenece a la invención, un método para tratar una infección viral en un animal que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) al animal. Una cantidad efectiva para tratar o inhibir una infección viral es una cantidad que causará una reducción en una o más de las manifestaciones de la infección viral, tales como las lesiones virales, la carga viral, la velocidad de producción de virus y la mortalidad en comparación con animales de control no tratados. La cantidad precisa variará de acuerdo con los factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis como la indicada anteriormente con respecto a la activación del TLR7, o una dosis de alrededor de 100 ng/kg a alrededor de 50 mg/kg, particularmente de aproximadamente de 10 pg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. Una cantidad efectiva para tratar una afección neoplásica es una cantidad que provocará una reducción del tamaño del tumor o del número de focos tumorales. Nuevamente, la cantidad precisa variará de acuerdo con factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis como la indicada anteriormente con respecto a la activación del TLR7, o una dosis de aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente de 50 mg/kg, particularmente de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg.

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar, por ejemplo, como se describe a continuación y de acuerdo con las siguientes etapas de reacción especificados, o, particularmente, de una manera como se describe a manera de ejemplo en los ejemplos que siguen.

Los compuestos de acuerdo con la invención se aíslan y purifican de manera en sí conocida, por ejemplo separando el solvente por destilación al vacío y recristalizando el residuo obtenido en un solvente adecuado o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación habituales, tales como cromatografía en columna sobre un material de soporte adecuado.

Las sales de los compuestos de Fórmula (I) de acuerdo con la invención se pueden obtener disolviendo el compuesto libre en un solvente adecuado (por ejemplo, una cetona tal como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona, un éter como dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de bajo peso molecular como metanol, etanol o isopropanol) que contiene el ácido o la base deseados, o al cual luego se le añade el ácido o la base deseados. El ácido o la base se pueden emplear en la preparación de la sal, en dependencia de si se trata de un ácido o base monobásico o polibásico y en dependencia de cual sal se desee, en una relación cuantitativa equimolar o diferente de la mismo. Las sales se obtienen mediante filtración, reprecipitación, precipitación con un no solvente para la sal o mediante evaporación del solvente. Las sales obtenidas se pueden convertir en los compuestos libres los cuales, a su vez, se pueden convertir en sales. De esta manera, las sales farmacéuticamente inaceptables, las cuales pueden obtenerse, por ejemplo, como productos del proceso al fabricar a escala industrial, pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables mediante procesos conocidos por el experto en la técnica.

Los compuestos de Fórmula (I) de acuerdo con la invención pueden transformarse en sus N-óxidos, por ejemplo, con ayuda de peróxido de hidrógeno en metanol o con ayuda de ácido m-cloroperoxibenzoico en diclorometano. El experto en la técnica está familiarizado con las condiciones de reacción para llevar a cabo la N-oxidación.

Pueden obtenerse diastereómeros puros y enantiómeros puros de los compuestos y sales de acuerdo con la invención que están presentes en forma de tales estereoisómeros, por ejemplo, por síntesis asimétrica, mediante el uso de compuestos de partida quirales en síntesis y separando mezclas de enantiómeros y diastereómeros obtenidas en síntesis.

Las mezclas de enantiómeros y diastereómeros pueden dividirse en enantiómeros puros y diastereómeros puros mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Particularmente, las mezclas de diastereómeros se separan por cristalización, en particular cristalización fraccionada, o cromatografía. Las mezclas de enantiómeros se pueden separar, por ejemplo, formando diastereómeros con un agente auxiliar quiral, resolviendo los diastereómeros al terminar y retirar el agente auxiliar quiral. Como agentes auxiliares quirales, por ejemplo, los ácidos quirales pueden usarse para separar bases enantioméricas y las bases quirales pueden usarse para separar ácidos enantioméricos mediante la formación de sales diastereómeras. Además, los derivados diastereómeros tales como ésteres diastereoisómeros pueden formarse a partir de mezclas enantioméricas de alcoholes o mezclas enantioméricas de ácidos, respectivamente, mediante el uso de ácidos quirales o alcoholes quirales, respectivamente, como agentes auxiliares quirales. Adicionalmente, pueden usarse complejos diastereómeros o clatratos diastereómeros para separar mezclas enantioméricas. Alternativamente, las mezclas enantioméricas se pueden dividir mediante el uso columnas de separación quirales en cromatografía. Otro método adecuado para el aislamiento de enantiómeros es la separación enzimática.

Como apreciarán los expertos en la técnica, la invención no se limita a las modalidades particulares descritas en la presente descripción, sino que cubre todas las modificaciones de dichas modalidades que están dentro del espíritu y alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención con mayor detalle, sin restringirla. Los compuestos adicionales de acuerdo con la invención, cuya preparación no se describe explícitamente, se pueden preparar de manera análoga.

Compuestos los cuales se mencionan en los Ejemplos 7 a 15 representan modalidades particulares de la invención. Sin embargo, los compuestos de los Ejemplos 1 a 6 no están de acuerdo con la invención y que se muestran únicamente con fines ilustrativos.

Como se usa en la presente, el término "que incluye", cuando corresponda, pretende que se entienda como que incluye pero no limita.

EJEMPLOS

Preparación de los compuestos de la invención

General

Abreviaturas: CH2Cl2 para diclorometano, DMF para N,N-dimetilformamida, DMA para N,N-dimetilacetamida, DMSO para dimetilsulfóxido, THF para tetrahidrofurano, CH3CN para acetonitrilo, EtOAc para acetato de etilo, MeOH para metanol, EtOH para etanol, AcOH para ácido acético, HCO2H para ácido fórmico, HCl para ácido clorhídrico, NaOH para hidróxido de sodio, LiOH para hidróxido de litio, NaHCO3 para bicarbonato de sodio, DIPEA para N,N-diisopropiletilamina o N-etil-N-isopropilpropan-2-amina, TA para temperatura ambiente, STAB para triacetoxiborohidruro de sodio, PPA para ácido propiónico, TBDMS para terc-butildimetilsililo, Boc para terc-butiloxicarbonilo, Cbz para benciloxicarbonilo, Me para metilo, Et para etilo, HPLC para cromatografía líquida de alta presión, MS para espectroscopia de masas, TLC para cromatografía en capa fina.

La química de microondas se realizó mediante el uso de un sistema Biotage® Initiator Robot Sixty. A menos que se especifique de cualquier otra manera, todas las TLC se realizaron en SiO2 (gel de sílice recubierto con indicador fluorescente F254) y todas las purificaciones de HPLC/MS de fase inversa preparativa se realizaron en una columna XTerra RP18 de 5 pm y 19 * 150 mm, mediante el uso de un sistema de gradiente con HCO al 0,1 %2H/H2O/15^95% CH3CN. Las muestras se cargaron en la columna de fase inversa mediante el uso de DMSO/AcOH/H2O 1/1/1 o CH3CN/MeOH/DMF 80/15/5. A menos que se especifique de cualquier otra manera, todas las soluciones de HCl, NaOH, KOH o LiOH son acuosas.

Los compuestos se caracterizaron a través de NMR de protones en d6-dimetilsulfóxido o d-cloroformo en un instrumento de NMR de 300 MHz o 400 MHz (Bruker) y por espectroscopia de masas, generalmente registrada a través de HPLC/MS en un gradiente rápido en material C18 y mediante el uso de ESI (ionización por electropulverización) o APCI (presión atmosférica modo de ionización química). Valores para [M+H]+ o [M-H]- son los que se encuentran dentro del cromatograma de HPLC/MS correspondiente para el compuesto específico tras la protonación o desprotonación. Se encontró que todos estos valores estaban dentro de márgenes tolerables de /- 0,2 hacia los valores de masa exactos calculados.

Las propiedades espectrales de resonancia nuclear magnética (NMR) se refieren a los desplazamientos químicos (5) expresados en partes por millón (ppm). El área relativa de los cambios en el espectro de 1H NMR que corresponde al número de átomos de hidrógeno para un tipo funcional particular en la molécula. La naturaleza del cambio, en cuanto a la multiplicidad, se indica como singlete (s), singlete amplio (br s), doblete (d), triplete (t), cuartete (q), quintuplete (quint.) y multiplete o macizo (m).

Preparación de productos intermedios y bloques de construcción.

Esauem a Síntesis de las preparaciones A-C

Preparación B Preparación C

Preparación A

4-Cloro-3-nitroquinolina

Etapa 1: Se disolvió 4-hidroxiquinolina (250 g, 1,72 mol) en ácido propiónico (200 mL) y la mezcla se agitó a 125 °C. A continuación, se añadió gota a gota ácido nítrico (158 mL, 3,79 mol, 2,2 eq) mientras se mantenía la temperatura de la reacción a 125 °C. Después de terminar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 125 °C durante 60 min y luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtró y se lavó sucesivamente con etanol, agua y finalmente con etanol. El sólido restante se recristalizó en etanol caliente, se enfrió, se filtró y se secó bajo presión reducida para dar 252,3 g (77 %) de 3-nitroquinolin-4-ol como un sólido beige. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 512,96 (br s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,83-7,68 (m, 2H), 7,51 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 191,1 [M+H]+

Etapa 2: POCl3 (661 mL, 7,21 mol, 18,3 eq) se calentó a 60 °C y se añadió en porciones 3-nitroquinolin-4-ol (75 g, 0,39 mol). Luego, la suspensión resultante se agitó a 120 °C durante 3 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo crudo se vertió sobre una mezcla de hielo (1 kg) y CH2Cl2 (500 mL). La capa acuosa se descartó y cristalizó un sólido a partir de la fase orgánica durante la evaporación. El sólido resultante se filtró y se lavó con CH2Cl2 para dar 40,4 g (50 %) de la sustancia deseada como un sólido beige claro. Sin purificación adicional.

MS (ESI+) m/z 209,0211,0 [M+H]+

Condiciones alternativas para la Etapa 2:

Etapa 2: Se cargó un matraz de parte inferior redonda con una barra de agitación magnética, 3-nitroquinolina-4-ol (41,82 g, 219,90 mmol), CH2Cl2 anhidro (1,05 L) y DMF anhidro (8,51 mL, 109,95 mmol, 0,5 eq) para obtener una suspensión beige. Después de la adición de cloruro de tionilo (34,01 g, 285,87 mmol, 1,3 eq), la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h. El progreso de la reacción se controló por TLC (éter de petróleo/EtOAc 1:1) y por HPLC/MS. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se usó como tal para las siguientes etapas.

MS (ESI+) m/z 208,9210,8 [M+H]+

Preparación B

1-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)butil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

Etapa 1: Se disolvió 4-cloro-3-nitroquinolina (preparación A) (15 g, 71,91 mmol) en CH2Cl2 (100 mL) y trietilamina (19,99 mL, 143,81 mmol, 2 eq) en porciones a temperatura ambiente. A la solución resultante se le añadió gota a gota 4-amino-1-butanol (8,68 mL, 93,48 mmol, 1,3 eq.) (¡precaución! ¡reacción exotérmica!) y la mezcla de reacción se agitó luego a reflujo por 2 h y, subsecuentemente, a temperatura ambiente durante la noche. El seguimiento de la reacción por HPLC/Ms indicó una reacción completa. La solución se distribuyó entre CH2Cl2 y solución acuosa saturada de cloruro de amonio, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 12,8 g (68 %) de la sustancia deseada en forma de un sólido amarillo oscuro. El material se usó sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, DMSO-tá) 59,14-9,00 (m, 2H), 8,52 (d, 1H), 7,99-7,74 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,28 (br s, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,41 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,49 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 262,1 [M+H]+

Etapa 2: A una solución de 4-((3-nitroquinolina-4-il)amino)butan-1-ol (42,8 g, 163,80 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (800 mg, 6,54 mmol, 0,04 eq) en cloroformo (350 mL) se añadió trietilamina (34,2 mL, 245,70 mmol, 1,5 eq) gota a gota a temperatura ambiente seguido por la adición de cloruro de terc-butildimetilsililo (32,1 g, 212,94 mmol, 1,3 eq) en porciones. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El seguimiento de la reacción por HPLC/MS indicó una reacción completa. La mezcla se concentró bajo presión reducida, el residuo se suspendió en acetato de etilo y luego se filtró. El filtrado se distribuyó entre el acetato de etilo y la solución acuosa saturada de cloruro de amonio, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 54,7 g (88 %) del compuesto del título como un sólido de color verde amarillo. El material se usó sin purificación adicional.

1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 59,14-8,95 (m, 2H), 8,51 (d, 1H), 7,94-7,77 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,57 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,81 (s, 9H), -0,02 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 376,1 [M+H]+

Etapa 3: Un recipiente PARR de 500 mL (recipiente a presión, Parr Instrument GmbH, Alemania) se cargó con N-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)butil)-3-nitroquinolina-4-amina (35,6 g, 94,79 mmol), 5 % de platino sobre carbono (18,5 g, 4,74 mmol, 0,05 eq) y tolueno (150 mL). El recipiente se colocó en un agitador PARR y se presurizó a 50 psi (3,5 kg/cm2) con hidrógeno. La reacción se controló por TLC (CH2Ch/MeOH 100:5) y se consideró completa después de una hora. El catalizador se eliminó por filtración a través de una pequeña almohadilla de CELITE® Hyflo Supercel. La torta del filtro se lavó con tolueno (3 x 100 mL) y los filtrados se combinaron. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar 31,65 g (96 %) del producto deseado como un aceite oscuro.

1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 58,36 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 5,31-4,45 (m, 3H), 3,54 (t, 2H), 3,19 (m, 2H), 1,52 (m, 4H), 0,82 (s, 9H), -0,02 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 346,1 [M+H]+

Etapa 4: Un matraz de parte inferior redonda se cargó con una barra de agitación magnética, N4-(4-((tercbutildimetilsilil)oxi)butil)quinolina-3,4-diamina (8,99 g, 26,02 mmol), ortopropionato de trietilo (9,17 g, 52,03 mmol, 2 eq) y tolueno (76 mL). La reacción se calentó a reflujo para facilitar la eliminación del subproducto de etanol hasta que el monitoreo por TLC (benceno/metanol/acetona 1:1:8) y HPLC/MS indicó una conversión completa después de 20 h. La reacción se enfrió y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar 9,97 g (cuantitativo) de 1-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)butil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c] quinolina como un aceite espeso de color marrón oscuro. El material se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.

1H NMR (300 MHz, CDCI3) 59,30 (s, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,64 (m, 2H), 4,57 (t, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,01 (q, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,55 (t, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,04 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 384,2 [M+H]+

Preparación C

4-(2-(2-Metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butan-1-ol

Un matraz de parte inferior redonda se cargó con una barra de agitación magnética, N4-(4-((tercbutildimetilsilil)oxi)butil)quinolina-3,4-diamina (5,00 g, 14,47 mmol), ácido 3-metoxipropanoico (1,81 g, 17,36 mmol, 1,2 eq), 2-(3H-[ hexafluorofosfato de 1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametMisouronio (V) (HATU, 6,60 g, 17,36 mmol, 1,2 eq), N-etilo -N-isopropilpropano-2-amina (DIPEA, 2,24 g, 17,36 mmol, 1,2 eq) y 1-metil-2-pirrolidona anhidra (NMP, 60 mL). La solución resultante se agitó a 120 °C hasta que el monitoreo por TLC (benceno/metanol/acetona 1:1:8) indicó que la reacción se había completado después de 20 h. La masa del producto deseado se detectó por HPLC/MS. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con diez veces la cantidad de agua y se extrajo con acetato de etilo mediante el uso un extractor líquido-líquido. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y la sustancia cruda se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (CH2ch/MeOH 95:5 a 90:10) para proporcionar 9,48 g (cuantitativo, que aún contiene impurezas) de un aceite marrón rojizo. El material se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.

MS (ESI+) m/z 300,0 [M+H]+

Preparación D

4-(2-Etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butan-1-amina

Se cargó un matraz de parte inferior redonda con una barra de agitación magnética, (4-((3-aminoquinolin-4-il)amino)butil)carbamato de terc-butilo comercialmente disponible (3,00 g, 9,08 mmol), ortopropionato de trietilo (3,20 g, 18,16 mmol, 2 eq) y tolueno (50 mL). La reacción se calentó a reflujo para facilitar la eliminación del subproducto de etanol hasta el monitoreo por TLC (CHCh/MeOH/solución de amoníaco al 32 % 90:9:1) y HPLC/MS indicó una conversión completa después de 24 h. Luego, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano anhidro (50 mL), se añadió HCl 4 N/1,4-dioxano (50 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL), se congeló y liofilizó. El liofilizado se extrajo con etanol absoluto (3 x 100 mL). Los extractos combinados se filtraron y concentraron bajo presión reducida para obtener 2,146 g (88 %) de 4-(2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butan-1-amina en forma de aceite rojizo-amarillo.

1H NMR (300 MHz, CDCls) 59,30 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 4,55 (t, 2H), 3,01 (q, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,72-1,49 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 269,4 [M+H]+

Preparación E

((1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-2-il)metil)(etil)carbamato de bencilo

Etapa 1: Se cargó un matraz de parte inferior redonda con una barra de agitación magnética, (4-((3-aminoquinolin-4-il)amino)butil)carbamato de terc-butilo comercialmente disponible (40,00 g, 121,05 mmol), 2-{[(benciloxi)carbonil](etil)amino}ácido acético (Cbz-N-Et-Gly-OH, 34,46 g, 145,27 mmol, 1,2 eq), 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b ]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio hexafluorofosfato (V) (HATU, 55,23 g, 145,27 mmol, 1,2 eq), trietilamina (36,75 g, 363,16 mmol, 3 eq), 4-dimetilaminopiridina (1,48 g, 12,11 mmol, 0,1 eq) y DMF anhidro (800 mL) para dar una solución de color amarillo rojizo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que el monitoreo por TLC (CHCh/MeOH/solución de amoníaco al 32 % 140:9:1) y HPLC/m S indicó una conversión casi completa después de aproximadamente 10-12 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo luego se disolvió en acetato de etilo (500 mL) y se lavó con agua (3x300 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto intermediario crudo de color amarillo oscuro se disolvió en ácido acético glacial (400 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 36 h y se controló mediante HPLC/MS. Luego, la mezcla de reacción se concentró por destilación del azeótropo tolueno-ácido acético bajo presión reducida y el residuo se suspendió en solución acuosa saturada de NaHCO3 (200 mL) y se filtró. El filtrado se extrajo con cloroformo (3 x 200 mL), la capa acuosa se ajustó a pH 10-11 por la adición de NaOH 3 M y se extrajo con cloroformo (9 x 100 mL). Se desecharon la torta del filtro y la capa acuosa. Las capas orgánicas recolectadas se lavaron sucesivamente con salmuera (400 mL) y se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CHCh/MeOH/solución de amoníaco al 32 % 290:9:1) para dar 13,82 g (24 %) de ((1-(4-acetamidobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il)metil)(etil)carbamato de bencilo como un aceite amarillo rojizo y 8,75 g (~80 % puro, 16 %) de ((1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il)metil)(etil)carbamato de bencilo como un aceite de color amarillo rojizo.

1H NMR (300 MHz, CDCls) 5 9,28 (s, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,43-7,28 (m, 5H), 6,00 (br s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,61 (br s, 2H), 3,43 (q, 2H), 3,22 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,92-1,59 (m, 4H), 1,10 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 474,2 [M+H]+

Etapa 2: Se cargó un matraz de parte inferior redonda con una barra de agitación magnética, un condensador de reflujo, ((1-(4-acetamidobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il)metil)(etil)carbamato de bencilo (13,20 g, 27,87 mmol), 4dimetilaminopiridina (0,68 g, 5,57 mmol, 0,2 eq) y tetrahidrofurano (420 mL) para dar una solución amarilla. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (18,25 g, 83,62 mmol, 3 eq) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. El monitoreo por TLC (CHCl3/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 140:9:1) y HPLC/MS indicó una conversión incompleta. Fue necesario dicarbonato de di-terc-butilo adicional (6,08 g, 27,87 mmol, 1 eq) y reflujo adicional durante 2 h para obtener una conversión completa. Se añadieron metanol (420 mL) y monohidrato de hidrazina (11,16 g, 222,98 mmol, 8 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Fue necesario monohidrato de hidracina adicional (2,79 g, 55,75 mmol, 2 eq) y agitación adicional durante la noche para obtener una conversión completa de acuerdo con la TLC (CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 140:9:1) y el HPLC/MS. Luego, la mezcla de reacción se vertió en diclorometano (800 mL), se lavó sucesivamente con HCl 1 N (250 mL), solución acuosa de sulfato de cobre (II) al 10 % (250 mL) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (250 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Luego, el residuo se disolvió en 1,4-dioxano (400 mL) y se trató con HCl 4 N/1,4-dioxano (200 mL) a temperatura ambiente durante 60 min hasta que el monitoreo por TLC (CHCb/MeOH/solución de amoníaco al 32 % 140:9:1) indicó una reacción completa. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con agua (600 mL), el pH se ajustó entre 10 y 11 mediante la adición de NaOH 3 M y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 250 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se combinó con la capa acuosa y se concentró por destilación del azeótropo sec-butanol-agua bajo presión reducida. El producto crudo se extrajo con diclorometano que contenía etanol absoluto al 10 % (2 x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 12,80 g (80-90 % puro, cuantitativo) de ((1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il)metil) (etil) carbamato de bencilo como un aceite de color amarillo oscuro. La sustancia fue usada para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.

MS (ESI+) m/z 432,2 [M+H]+

Ejemplo 1 (para fines ilustrativos)

N-(4-(4-Amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)-N-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)acetamida

Etapa 1: Se cargó un matraz de parte inferior redonda con una barra de agitación magnética, 1-(4-((tercbutildimetilsilil)oxi)butil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (ver preparación B) (9,97 g, 25,99 mmol) y cloroformo (130 mL). Se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico sólido (4,93 g, 28,59 mmol, 1,1 eq) en porciones a la solución durante 15 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El monitoreo por TLC (benceno/metanol/acetona 1:1:8) y h PlC/MS indicó un consumo completo del material de partida después de la adición de ácido 3-clorobenzoperoxoico adicional (1,35 g, 7,80 mmol, 0,3 eq) y otros 30 minutos en un agitador. Luego, la mezcla de reacción se distribuyó entre cloroformo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 9,64 g (93 %) de 1-(4-((tercbutildimetilsilil)oxi)butil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina 5- óxido como un sólido beige-marrón. El material se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.

MS (ESI+) m/z 400,1 [M+H]+

Etapa 2: Se cargó un matraz de parte inferior redonda con una barra agitadora magnética, 1-(4-((tercbutildimetilsilil)oxi)butil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina 5-óxido (9,64 g, 24,12 mmol), cloroformo (100 mL) y solución de amoníaco (32 %, 100 mL). Se añadió cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (5,52 g, 28,95 mmol, 1,2 eq) a la mezcla bifásica en una porción y la reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente hasta que el monitoreo por TLC (benceno/metanol/acetona 1:1:8).) y HPLC/MS indicó una conversión completa después de 2 h. Luego, la mezcla se distribuyó entre cloroformo (150 mL) y salmuera (250 mL). La capa orgánica se separó de la capa acuosa y se lavó con salmuera (2x150 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 8,57 g (89 %) de 1-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)butil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4- amina como un sólido marrón herrumbre. El material se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.

MS (ESI+) m/z 399,1 [M+H]+

Etapa 3: Se cargó un matraz de parte inferior redonda con una barra agitadora magnética, 1-(4-((tercbutildimetilsilil)oxi)butil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (8,57 g, 21,50 mmol), tetrahidrofurano (90 mL), agua (90 mL) y ácido acético (270 mL) y la solución rojiza resultante se agitó a 60 °C hasta que el monitoreo por TLC (benceno/metanol/acetona 1:1:8) y HPLC/MS indicó una conversión completa después de 16 h. Luego, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta 0 °C y se ajustó a pH 8 con la adición gota a gota de NaOH 10 M (~ 333 mL). La capa acuosa se extrajo con una mezcla de acetato de etilo y etanol (5 x 200 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se concentraron bajo presión reducida y el sólido resultante se extrajo con DMF para eliminar las sales de acetato de sodio. El extracto se concentró al vacío para proporcionar 6,78 g (92 %) de 4-(4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butan-1-ol acetato como un sólido beige-marrón.

MS (ESI+) m/z 285,1 [M+H]+

Etapa 4: Se añadió cloruro de tionilo (7,04 g, 59,20 mmol, 3 eq) a una suspensión de 4-(4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butan-1-ol acetato (6,78 g, 19,73 mmol) en dicloroetano (300 mL) y la mezcla amarillo-beige se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El monitoreo por HPLC/MS mostró una conversión completa. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió lentamente metanol (25 mL). Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se lavó sucesivamente con acetona y éter dietílico y se secó a alto vacío para obtener 5,021 g (75 %) de clorhidrato de 1-(4-clorobutil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina como un sólido beige amarillento. Las soluciones de lavado se filtraron y el precipitado se lavó sucesivamente con acetona y éter dietílico y se secó a alto vacío para obtener 0,401 g (6 %) de una segunda fracción del producto.

1H NMR (300 MHz, DMSO-CÍ6) 513,88 (s, 1H), 8,74 (br s, 2H), 8,26 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,58 (t, 1H), 4,62 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,02 (q, 2H), 1,94 (m, 4H), 1,41 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 303,1 [M+H]+

Etapa 5: A una suspensión de clorhidrato de 1-(4-clorobutil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina (150 mg, 0,442 mmol) en DMA anhidro (4 mL), se añadió DIp Ea (229 mg, 1,79 mmol, 4 eq) y tetrahidro-2H-piran-4-amina (134 mg, 1,326 mmol, 3 eq) y se agitó la mezcla a 100 °C durante 4,5 días. El monitoreo por HPLC/MS mostró la formación de la sustancia deseada. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 67 mg (42 %) de 2-etil-1-(4-((tetrahidro-2H-pirano-4-il)amino)butil)-1H -imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina como un sólido amarillo-beige.

1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,06 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,42 (ddd, 1H), 7,26 (ddd, 1H), 6,53 (br s, 2H), 4,54 (t, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,25 (dd, 2H), 2,96 (q, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 1,93-1,73 (m, 4H), 1,63 (m, 2H), 1,38 (t, 3H), 1,33 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 368,1 [M+H]+

Etapa 6: Un matraz en forma de pera se cargó con una barra de agitación magnética, 2-etil-1-(4-((tetrahidro-2H-pirano-4-il)amino)butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina (43 mg, 0,117 mmol; preparada por cromatografía de intercambio iónico en Agilent StratoSpheres resina PL-HCO3 MP para eliminar las trazas de ácido fórmico), NaOH 2 M (88 pl, 0,176 mmol, 1,5 eq) y agua (1 mL) para dar una suspensión de color amarillo pálido. Después de la adición de anhídrido acético (22 pL, 0,234 mmol, 2 eq), la mezcla resultante se agitó a TA hasta que el monitoreo por TLC (CH2Cl2/MeOH 9:1) y HPLC/MS indicó un consumo completo del material de partida después de dos días. Luego, la mezcla de reacción se sometió directamente a TLC preparativa (SO 220 cm2, CH2ch/MeOH 9:1) para proporcionar 10,4 mg (22 %) de un sólido blanquecino.

1H NMR (300 MHz, CD3OD) (mezcla de rotámeros) ó 8,09 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 4,59 (quint.

2H), 4,28 (m, 0,4H), 4,01-3,77 (m, 2,6H), 3,42 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,11 (s, 1,8H), 2,07 (s, 1,2H), 2,02 1,54 (m, 8H), 1,53-1,43 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 410,1 [M+H]+

Esquem a 5: Síntesis del E jem plo 2 v 4 (para fines ilustrativos!

Ejemplo 2 (para fines ilustrativos)

1-(4-(4-Amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)-1-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)urea

Etapa 1: Un matraz de parte inferior redonda se cargó con una barra de agitación magnética, 4-(2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butan-1-amina (ver preparación D) (1,430 g, 5,329 mmol), tetrahidro-4H-pirano-4-ona (533 mg, 5,329 mmol, 1 eq) y 1,2-dicloroetano (30 mL). Después de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (1,581 g, 7,460 mmol, 1.4 eq) y ácido acético (320 mg, 5,329 mmol, 1 eq), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El monitoreo de la reacción por HPLC/MS y TLC (CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 90:9:1) mostró un consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se inactivó con NaOH 1 M (30 mL), las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con 1,2-dicloroetano (3x30 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y el residuo oleoso se secó por destilación del azeótropo tolueno-agua bajo presión reducida y subsecuentemente a alto vacío. El crudo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 440:9:1 a 190:9:1) para obtener 1,652 g (88 %) de N-(4-(2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina- 1-il)butil)tetrahidro-2H-pirano-4-amina como un aceite de color amarillo oscuro.

1H NMR (300 MHz, CDCb) 59,30 (s, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 4,55 (t, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,00 (q, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,54 (t, 3H), 1,39 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 353,4 [M+H]+

Etapa 2: Se cargó un matraz de parte inferior redonda con una barra de agitación magnética, N-(4-(2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)tetrahidro-2H-pirano-4-amina (824 mg, 2,338 mmol), trietilamina (473 g, 4,675 mmol, 2 eq) y 1,2-dicloroetano (15 mL) para dar una solución amarilla. Después de la adición de dicarbonato de di-terc-butilo (510 mg, 2,338 mmol, 1 eq), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El monitoreo de la reacción por HPLC/m S y TLC (CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 90:9:1) mostró un consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se lavó con ácido cítrico al 5 % (15 mL) y salmuera (15 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir 1,006 g (95 %) de (4-(2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)(tetrahidro-2H- pirano-4-il)carbamato de terc-butilo como un aceite marrón rojizo.

1H NMR (300 MHz, CDCb) 59,30 (s, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,64 (m, 2H), 4,54 (t, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,00 (q, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,82-1,49 (m, 9H), 1,40 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 453,6 [M+H]+

Etapa 3: Se cargó un matraz de parte inferior redonda con una barra de agitación magnética, (4-(2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-il)butil)(tetrahidro-2H-pirano-4- il)carbamato de terc-butilo (1,002 g, 2,214 mmol) y diclorometano (15 mL) para dar una solución de color amarillo oscuro. Se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico sólido (0,955 g, 5,535 mmol, 2.5 eq) en porciones a la solución durante el transcurso de 5 minutos y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que el monitoreo por TLC (CHCb/MeOH/solución de amoníaco al 32 % 140:9:1) y HPLC/MS indicó una reacción completa después de 3 h. Se añadió solución de amoníaco (32 %, 15 mL) a la solución seguido de cloruro de ptoluenosulfonilo (1,013 g, 5,313 mmol, 2,4 eq) y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. El monitoreo de la reacción por HPLC/MS y TLC (CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 140:9:1) mostró un consumo completo del material de partida. Las dos capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato de sodio (solución saturada de bicarbonato de sodio:agua = 1:1, 1x50 mL) y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 540:9:1) para dar 613 mg (59 %) de (4-(4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-il)butil)(tetrahidro-2H-pirano-4-il)carbamato de terc-butilo como un sólido amarillo-beige.

1H NMR (300 MHz, CDCb) (mezcla de rotámeros) 57,90 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,50 (ddd, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 5,42 (br s, 2H), 4,46 (t, 2H), 3,98 (m, 2,5H) 3,39 (t, 2H), 3,18 (2,4H), 2,94 (q, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,82-1,53 (m, 6H), 1,48 (t, 3H), 1,41 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 468,3 [M+H]+

Etapa 4: Un matraz de parte inferior redonda se cargó con una barra de agitación magnética, (4-(4-amino-2-etilo-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-il)butil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo (602 mg, 1,287 mmol) y 1,4-dioxano anhidro (10 mL) para dar una suspensión amarillo-beige. Se añadió HCl 4 N/1,4-dioxano (10 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 días. El monitoreo de la reacción por HPLC/MS y TLC (CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 140:9:1) mostró un consumo completo del material de partida. El precipitado resultante se filtró, se lavó con Et2O anhidro (3x20 mL) y desionizó a través de una cromatografía de intercambio iónico en un dispositivo cartucho Agilent StratoSpheres MP SPE PL-HCO3 (una amina cuaternaria soportada por polímero (forma HCO3-) para la eliminación de sales de TFA o HCl mediante extracción en fase sólida (SPE) - Agilent, número de pedido PL3540-G603) para aislar la amina libre. La sustancia cruda se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CHCb/MeOH/solución de amoníaco al 32 % 140:9:1) para obtener 363 mg de 2-etil-1-(4-((tetrahidro-2H-pirano-4-il)amino)butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina como un sólido amarillo-beige.

1H NMR (300 MHz, CDCb) ó 7,97 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,50 (dt, 1H), 7,31 (dt, 1H), 5,39 (br s, 2H), 4,48 (t, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,37 (dt, 2H), 2,94 (q, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,48 (t, 3H), 1,37 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 368,2 [M+H]+

Etapa 5: Un matraz de parte inferior redonda se cargó con una barra de agitación magnética, 2-etil-1-(4-((tetrahidro-2H-pirano-4-il)amino)butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina -4-amina (367 mg, 0,999 mmol), trietilamina (101 mg, 0,999 mmol, 1 eq) y cloroformo anhidro (5 mL). La solución amarilla se enfrió de 0-4 °C en un baño de hielo, se añadió isocianato de trimetilsililo (127 mg, 1,099 mmol, 1,1 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El monitoreo de la reacción por HPLC/MS y TLC (CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 90:9:1) mostró un consumo incompleto del material de partida después de 1 h. Se añadió isocianato de trimetilsililo adicional (127 mg, 1,099 mmol, 1 eq) cada 30 min durante las siguientes 5 h para obtener una conversión completa. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (SiO220 cm2, CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 90:9:1) para dar 273 mg (67 %) de un sólido blanquecino.

1H NMR (300 MHz, DMSO-CÍ6) 58,02 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,41 (ddd, 1H), 7,25 (ddd, 1H), 6,41 (br s, 2H), 5,76 (br s, 2H), 4,49 (t, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,95 (q, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,71-1,53 (m, 4H), 1,44 (m, 2H), 1,38 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 411,2 [M+H]+

Ejemplo 4 (para fines ilustrativos)

1-(4-(4-Amino-2-((etilamino)metil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)-1-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)urea

Etapas 1-5: Preparado como se describe en el Ejemplo 2, mediante el uso de ((1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il)metil)(etil)carbamato de bencilo (ver preparación E) (3,5 g, 8,11 mmol) como material de partida para rendir 249 mg (rendimiento total del 5 % para 5 etapas) de ((4-amino-1-(4-(1-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)ureido)butil) -1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il)metil)(etil)carbamato de bencilo como un aceite marrón.

MS (ESI+) m/z 574,4 [M+H]+

Etapa 6 : Un matraz de parte inferior redonda, equipado con un adaptador de lavado de entrada de septo con llave de paso, se cargó con una barra de agitación magnética, ((4-amino-1-(4-(1-(tetrahidro-2H-pirano-4-il) ureido)butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il)metil)(etil)carbamato de bencilo (245 mg, 0,427 mmol) y metanol (2 mL) para dar una solución de color amarillo pálido. Después de la adición de Pd/C al 10 % (45 mg, 0,470 mmol), el aparato se conectó a un globo rellenado con hidrógeno y alternativamente se evacuó y fue rellenado con hidrógeno tres veces. Luego, se admitió hidrógeno en el sistema y la mezcla de reacción se agitó bajo presión atmosférica a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió Pd/C al 10 % adicional (270 mg, 2,82 mmol, 6 eq) durante las siguientes 20 h para obtener una conversión completa de acuerdo con la monitorización de HPLC/MS. Luego, el aparato se purgó con argón y el catalizador se eliminó por filtración a través de una capa delgada de CELITE®. La torta del filtro se lavó con metanol hasta que se lavó todo el producto del filtro y los filtrados se combinaron, se concentraron bajo presión reducida y se secaron a alto vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO220 cm2, CHCb/MeOH/solución de amoníaco al 32 % 100:10:1) para proporcionar 54 mg (28 %) de un sólido blanco.

1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 58,03 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,43 (ddd, 1H), 7,26 (ddd, 1H), 6,46 (br s, 2H), 5,77 (br s, 2H), 4,61 (t, 2H), 4,04 (s, 2H), 4,02-3,79 (m, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,09 (t, 2H), 2,63 (q, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,74-1,53 (m, 4H), 1,46 (m, 2H), 1,06 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 440,3 [M+H]+

Esquema 6: S íntesis del El emolo 3 toara fines ilustrativos)

Ejemplo 3 (para fines ilustrativos)

N-(4-(4-Amino-2-((etilamino)metil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)-N-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)acetamida Etapa 1: Se equipó un matraz de parte inferior redonda de tres bocas y 2 L con una barra de agitación magnética KOMET™ octogonal de 50 mm x 21 mm, un condensador de reflujo conectado con un borboteador de aceite mineral y dos tapones de vidrio. N-Boc-putrescina (56,41 g, 299,65 mmol, 1,5 eq), CH2CI2 (500 mL) y tamices moleculares 4Á, polvo <5 micras (Aldrich) (90 g) se cargaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (84,68 g, 399,53 mmol, 2 eq) en porciones y la mezcla resultante se calentó a 40 °C durante 5 min con un agitador. Una solución de oxan-4-one (20,00 g, 199,77 mmol) en CH2Cl2 (500 mL) se añadió rápidamente y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (CHCl3/MeOH/solución de amoníaco al 32 % 90:9:1) y las manchas se detectaron por tratamiento con reactivo de ninhidrina y reactivo de cloro/o-tolidina. Se añadió oxan-4-one adicional (4,00 g, 39,96 mmol, 0,2 eq) durante los dos días siguientes para obtener una conversión completa. Luego, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadieron trietilamina (75,80 g, 749,12 mmol, 3,75 eq) y anhídrido acético (45,89 g, 449,47 mmol, 2,25 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (CHCl3/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 90:9:1). Luego, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (1,4 L), los tamices moleculares se eliminaron por filtración y la capa de diclorometano se separó de la capa acuosa. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x250 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x250 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La sustancia cruda se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 440:9:1) para obtener 62,8 g (cuantitativo) de (4-(N-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)acetamido)butil)carbamato de terc-butilo como un aceite de naranja.

1H NMR (300 MHz, CDCb) (mezcla de rotámeros) 64,81-4,43 (m, 1,6H), 4,01 (m, 2H), 3,71 (m, 0,4H), 3,56-3,30 (m, 2H), 3,29-3,02 (m, 4H), 2,20-2,00 (m, 3H), 1,93-1,35 (m, 17H). No se realizó LC-MS, ya que el compuesto no es detectable en UV.

Etapa 2: Un matraz de parte inferior redonda se cargó con una barra de agitación magnética, una solución de (4-(N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)butil)carbamato de terc-butilo (62,81 g, 199,76 mmol) en diclorometano (1,3 L). Se añadió cuidadosamente una solución de HCl 4 N/1,4-dioxano (1,3 L) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (CHCl3/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 240:9:1) y las manchas se visualizaron por tratamiento con reactivo de ninhidrina. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el sólido resultante se trituró con éter dietílico, se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío para proporcionar 51,46 g de clorhidrato de N-(4-aminobutil)-N-(tetrahidro-2H-pirano)-4-il)acetamida como un sólido beige. La sustancia fue usada para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.

1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) (mezcla de rotámeros) 67,93 (m, 3H, NH3+), 4,25 (m, 0,45H), 3,99-3,71 (m, 2,55H), 3,45-3,24 (m, 2H), 3,23-3,03 (m, 2H), 2,88-2,65 (m, 2H), 2,06 (s, 1,6H), 2,01 (s, 1,4H), 1,89-1,63 (m, 2H), 1,63-1,33 (m, 6H). No se realizó LC-MS, ya que el compuesto no es detectable en UV.

Etapa 3: Se cargó un matraz de parte inferior redonda con una barra de agitación magnética, clorhidrato de N-(4-aminobutil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (crudo, 51,46 g, 199,91 mmol), trietilamina (121,37 g, 1199,43 mmol, 6 eq) y diclorometano (2,1 L) y la solución de color amarillo pálido resultante se enfrió de 0-4°C en un baño de hielo. Una solución de 4-cloro-3-nitroquinolina (ver preparación A) (45,87 g, 219,90 mmol) en CH2Cl2 (1,05 L) preparado en la etapa anterior se añadió cuidadosamente, la mezcla resultante se agitó de 0-4 °C por 10 min y luego a temperatura ambiente durante la noche. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (CHCl3/MeOH/solución de amoníaco al 32 % 80:18:2 y 240:9:1) y por HPLC/MS y las manchas se visualizaron por tratamiento con reactivo de ninhidrina. Luego, la mezcla de reacción se distribuyó entre agua (6 L) y una mezcla de diclorometano y metanol (9:1, 1 L). La capa acuosa se separó de la capa orgánica y se extrajo con una mezcla de diclorometano y metanol (9:1, 3 x 1 L). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La sustancia cruda se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CHCb/MeOH/solución de amoníaco al 32 % 540:9:1) para proporcionar 72,89 g (94 %) de N-(4-((3-nitroquinolina-4-il)amino)butil)-N-(tetrahidro-2H-pirano -4-il)acetamida como un aceite rojo-amarillo.

MS (ESI+) m/z 387,0 [M+H]+

Etapa 4: Un recipiente PARR de 250 mL (recipiente a presión, Parr Instrument GmbH, Alemania) se cargó con N-(4-((3-nitroquinolina-4-il)amino)butil)-N-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)acetamida (16,89 g, 43,71 mmol), platino al 5 % sobre carbón (8,60 g, 2,19 mmol, 5 mol %) y tolueno (90 mL). El recipiente se colocó en un agitador PARR y se presurizó a 50 psi (3,5 kg/cm2). La reacción se monitoreó por TLC (CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 240:9:1) y se completó después de una hora. El catalizador se eliminó por filtración a través de una pequeña capa de CELITE® Hyflo Supercel, la torta del filtro se lavó varias veces con etanol y los filtrados se combinaron. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y la sustancia cruda se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CHCb/MeOH/solución de amoníaco al 32 % 240:9:1 a 140:9:1) para proporcionar 14,28 g (92 %) de N-(4-((3-aminoquinolina-4-il)amino)butil)-N-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)acetamida como un aceite de color rojo anaranjado.

1H NMR (300 MHz, CDCla) (mezcla de rotámeros) 68,49 (s, 0,4H), 8,45 (s, 0,6H), 8,02-7,92 (m, 1H), 7,91-7,73 (m, 1H), 7,53-7,38 (m, 1H), 4,55 (m, 0,6H), 4,16-3,05 (m, 11,4H), 2,14 (s, 1,8H), 2,04 (s, 1,2H), 1-90-1,44 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 357,0 [M+H]+

Etapa 5: Se cargó un matraz de parte inferior redonda con una barra de agitación magnética, N-(4-((3-aminoquinolin-4-il)amino)butil)-N-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)acetamida (1,00 g, 2,81 mmol), N-Boc-N-etilglicina (0,68 g, 3,37 mmol, 1,2 eq), hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (HATU, 1,28 g, 3,37 mmol, 1,2 eq), trietilamina (0,85 g, 8,42 mmol, 3 eq), 4-dimetilaminopiridina (0,03 g, 0,28 mmol, 0,1 eq) y DMF anhidro (20 mL) para dar una solución de color rojo-amarillo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que el monitoreo por TLC (CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 140:9:1) y HPLC/MS indicaron una conversión completa después de aproximadamente 10-12 horas. Luego, se eliminó el solvente bajo presión reducida y el residuo, disuelto en acetato de etilo, se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (20 mL), se añadió NaOH 2 M (4,91 mL, 9,82 mmol, 3,5 eq) y la mezcla resultante se calentó a reflujo hasta que el monitoreo por TLC (CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 140:9:1) y HPLC/MS indicaron una conversión completa después de 18 h. La reacción se concentró al vacío y el residuo se distribuyó entre diclorometano (100 mL) y HCl 1 M (50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La sustancia cruda se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CHCl3/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 240:9:1) para dar 1,24 g (84 %) de ((1-(4-(N-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)acetamido)butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il)metil)carbamato de terc-butiletilo como un aceite de color amarillo anaranjado.

MS (ESI+) m/z 524,8 [M+H]+

Etapa 6: Se cargó un matraz de parte inferior redonda con una barra de agitación magnética, ((1-(4-(N-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)acetamido)butil)-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-2-il)metil)carbamato de terc-butiletilo (1,24 g, 2,37 mmol) y cloroformo (100 mL). Se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico sólido (1,02 g, 5,92 mmol, 2,5 eq) en porciones a la solución durante el transcurso de 15 minutos y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche hasta que el monitoreo por TLC (CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 140:9:1) y HPLC/MS indicó una conversión completa. Luego, la solución se distribuyó entre cloroformo (100 mL) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y luego se concentró bajo presión reducida para proporcionar 1,33 g (cuantitativo) de 2-(((terc-butoxicarbonil)(etil)amino)metil)-1-(4-(N-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)acetamido)butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina 5-óxido como un aceite rojo-marrón. La sustancia fue usada para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.

MS (ESI+) m/z 540,0 [M+H]+

Etapa 7: Se cargó un matraz de parte inferior redonda con una barra de agitación magnética, 2-(((tercbutoxicarbonil)(etil)amino)metil)-1-(4-(N-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)acetamido)butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina 5-óxido (1,33 g, 2,46 mmol), cloroformo (30 mL) y solución de amoníaco (32 %, 30 mL). Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (0,47 g, 2,46 mmol, 1 eq) a la mezcla bifásica en una porción y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche hasta que el monitoreo por TLC (CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 140:9:1) y HPLC/MS indicó una conversión completa. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (70 mL) y las fases se separaron. La capa acuosa se ajustó a pH 7 con HCl 2 M y se extrajo con cloroformo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 240:9:1) para proporcionar 430 mg de un sólido amarillo-beige. Este último se trituró con solventes calientes (sucesivamente acetato de etilo, acetona y metanol), se enfrió y se separó por filtración para eliminar los productos secundarios. Una porción del sólido se disolvió en cloroformo (25 mL) y se trató con una solución de HCl 4 N/1,4-dioxano (25 mL) a temperatura ambiente durante la noche para eliminar el grupo protector Boc. Después de la evaporación de los volátiles al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 90:9:1) para dar 202 mg de un sólido blanquecino.

1H NMR (300 MHz, CDCb) (mezcla de rotámeros) 67,91 (t, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,33 (t, 1H), 5,42 (br s, 2H), 4,59 (m, 2,4H), 4,10 (s, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,71 (m, 0,6H), 3,42 (m, 2H), 3,25 (dt, 2H), 2,79 (q, 2H), 2,13 (s, 1,8H)), 2,09 (s, 1,2H), 1,98 (m, 2H), 1,86-1,53 (m, 6H), 1,18 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 439,3 [M+H]+

Esquem a 7: Síntesis del Eiem olo 5 v 6 (para fines ilustrativos)

Ejemplo 5 (para fines ilustrativos)

N-(4-(4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-il)butil)-N-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)acetamida

Etapa 1: Se cargó un matraz de parte inferior redonda con una barra de agitación magnética, 4-(2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butan-1-ol (ver preparación C) (9,48 g de material crudo, correspondiente a -14,47 mmol de material de partida) y dicloroetano (400 mL) para dar una solución de color marrón amarillento. Después de la adición de cloruro de tionilo (6,89 mL, 95,00 mmol, 6,5 eq), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h hasta que el monitoreo por TLC (ChhCh/MeOH 9:1) y HPLC/MS indicó una reacción completa. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano, se alcalinizó con trietilamina (7,45 g, 73,67 mmol, 5 eq) y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CH2Ch/MeOH 95:5) para obtener 3,35 g (72 %, basado en 14,47 mmol de material de partida) de 1-(4-clorobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como un aceite marrón rojizo.

MS (ESI+) m/z 317,9319,8 [M+H]+

Etapa 2: Se cargó un matraz de reacción con una barra de agitación magnética, clorhidrato de 1-(4-clorobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (3,35 g, 9,46 mmol) y agua (300 mL) para dar una suspensión de color marrón rojizo. Después de la adición de hexahidrato de monoperoxiftalato de magnesio (MMPP) (4,68 g, 9,46 mmol, 1 eq), la mezcla se agitó a 60 °C. Después de un tiempo de reacción de 2 h, se añadió monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado (4,68 g, 9,46 mmol, 1 eq) y la mezcla se agitó adicionalmente a 60 °C durante 90 min hasta que el monitoreo por TLC (CH2Ch/MeOH 9:1) y HPLC/MS indicó una reacción completa. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo (3 x 100 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio (1 x 50 mL). La capa de bicarbonato se extrajo con cloroformo (3x50 mL), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar 1,75 g (55 %) de 1-(4-clorobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina 5-óxido como un aceite de color amarillo oscuro. El material se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.

MS (ESI+) m/z 333,9335,8 [M+H]+

Etapa 3: Se cargó un matraz de parte inferior redonda con una barra de agitación magnética, 1-(4-clorobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina 5-óxido (1,75 g, 5,24 mmol), cloroformo (50 mL) y solución de amoniaco (32 %, 50 mL). Se añadió cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (1,20 g, 6,29 mmol, 1,2 eq) a la mezcla bifásica en una porción y la reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. El monitoreo por TLC (CH2Ch/MeOH 9:1) y HPLC/MS indicaron reacción completa y formación del producto deseado. La mezcla se diluyó con cloroformo (100 mL) y salmuera (150 mL). La capa orgánica se separó de la capa acuosa y se lavó con salmuera (2x100 mL), se secó sobre Na2SO4, filtrado y se evaporó bajo presión reducida. El aceite amarillo pardusco residual se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 586 mg (34 %) de 1-(4-clorobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4- amina como un sólido amarillo.

MS (ESI+) m/z 332,9334,8 [M+H]+

Etapa 4: En un vial sellado, una mezcla de 1-(4-clorobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (150 mg, 0,451 mmol), yoduro de sodio (68 mg, 0,451 mmol, 1 eq), N-etil-N-isopropilpropano-2-amina (116 mg, 0,901 mmol, 2 eq), 4-aminotetrahidropirano (137 mg, 1,352 mmol, 3 eq) y tamiz molecular 4 A, polvo <5 micras (Aldrich) (750 mg) en DMA anhidra (4,5 mL) se agitó a 100 °C durante 4 días hasta que el monitoreo por HPLC/MS indicó una reacción completa y la formación de la sustancia deseada. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 302 mg de 2-(2-metoxietil)-1-(4-((tetrahidro-2H-pirano-4-il)amino)butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina como un residuo marrón. El material se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.

MS (ESI+) m/z 398,0 [M+H]+

Etapa 5: Un matraz en forma de pera se cargó con una barra de agitación magnética, 2-(2-metoxietil)-1-(4-((tetrahidro-2H-pirano-4-il)amino)butil)-1H-imidazo[4,5 -c]quinolina-4-amina (302 mg, 0,760 mmol), solución de NaOH 2 N (3,799 mL, 7,597 mmol, 10 eq) y agua (5 mL) para dar una solución amarilla. Después de la adición de anhídrido acético (0,776 g, 7,597 mmol, 10 eq), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y el progreso de la reacción se monitoreó por HPLC/MS. Luego se añadió una solución de NaOH 2 N (15,194 mL, 30,388 mmol, 40 eq) y anhídrido acético (3,102 g, 30,388 mmol, 40 eq) y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante otras 24 h. La mezcla de reacción se filtró y el producto se aisló a través de una HPLC preparativa para proporcionar 89 mg (27 %) de un sólido amarillo pardusco.

1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,02 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,42 (s, 2H), 4,54 (m, 2H), 4,24 3,68 (m, 5H), 3,45-3,09 (m, 9H), 2,01 (d, 3H), 1,89-1,34 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 439,9 [M+H]+

Ejemplo 6 (para fines ilustrativos)

1-(4-(4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)-1-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)urea

Se cargó un matraz de parte inferior redonda con una barra de agitación magnética, 2-(2-metoxietil)-1-(4-((tetrahidro-2H-pirano-4-il)amino)butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina (obtenida en el Ejemplo 5, Etapas 1-4) (281 mg, 0,706 mmol), trietilamina (71 mg, 0,706 mmol, 1 eq) y cloroformo anhidro (5 mL) para dar una solución amarilla. La solución se enfrió de 0-4°C en un baño de hielo y, después de la adición de isocianato de trimetilsililo (89 mg, 0,776 mmol, 1,1 eq), la reacción se agitó a temperatura ambiente. El monitoreo de la reacción por HPLC/MS y TLC (CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 90:9:1) mostró un consumo incompleto del material de partida después de 1 h. Se añadió isocianato de trimetilsililo adicional (81 mg, 0,706 mmol, 1 eq) cada 30 min durante las siguientes 3,5 h para obtener una conversión completa. Luego, la reacción se inactivó por la adición de agua (5 mL) y, subsecuentemente, se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se diluyó con 100 mL de etanol absoluto y luego se concentró bajo presión reducida hasta aproximadamente la mitad del volumen. Se agregaron otros 100 mL de etanol absoluto y la solución se evaporó al vacío. El material crudo se purificó por TLC (SiO220 cm2, CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 90:9:1) para proporcionar 91 mg (29 %) de un sólido blanquecino.

1H NMR (300 MHz, DMSO-CÍ6) 58,02 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,42 (ddd, 1H), 7,25 (ddd, 1H), 6,42 (s, 2H), 5,77 (br s, 2H), 4,52 (t, 2H), 4,04-3,76 (m, 5H), 3,38-3,24 (m, 5H), 3,19 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 1,88-1,53 (m, 6H), 1,45 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 441,5 [M+H]+

Esquema 6: Síntesis del Ejemplo 7-11

E jem p lo 7

N-(4-(4-Amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)-N-(1,1-dioxidotietan-3-il)acetamida

Etapa 1: Se suspendió 4-(2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butan-1-amina (ver preparación D) (10,4 g, 38,7 mmol) en MeOH/THF (1:1,5 v/v, 150 mL) y se añadió gota a gota una solución de trietilamina (51,9 mL, 373,5 mmol, 9,65 eq) en MeOH/THF (1:1 v/v, 20 mL). Luego, se añadió en porciones 3-bromotietano 1,1 -dióxido (9,3 g, 50,3 mmol, 1,3 eq) y la solución resultante se agitó a 70 °C hasta que el monitoreo por TLC (CH2Cl2/MeOH 9:1) y HPLC/MS indicaron una conversión casi completa después de 18 h. Luego, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo marrón se distribuyó entre CH2Cl2 y agua, la fase orgánica se lavó varias veces con agua y las fases acuosas combinadas se extrajeron varias veces con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporado. Luego, el sólido resultante se lavó sucesivamente con EtOAc y éter de petróleo y se secó al vacío para rendir 3-((4-(2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)amino)tietano 1.1 -dióxido (5,68 g, 39 %) como un sólido beige.

1H NMR (300 MHz, DMSO-^) 59,14 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 4,60 (t, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,01 (q, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,42 (t, 3H); EM (ESI+) m/z 373,1 [M+H]+

Etapa 2: A una solución de 3-((4-(2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)amino)tietano 1,1 -dióxido (3,14 g, 8,42 mmol) en CH2Cl2 (30 mL) a 0 °C se les añadió trietilamina (3,5 mL, 25,3 mmol, 3 eq) disuelta en CH2Cl2 (5 mL) y anhídrido de ácido acético (3,1 mL, 33,7 mmol, 4 eq) disueltos en CH2Cl2 (5 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora a 0 °C y luego a temperatura ambiente durante 18 h hasta que la monitorización por HPLC/MS indicó una conversión completa. La reacción se filtró y el filtrado se distribuyó entre CH2Cl2 y agua. La fase orgánica se lavó tres veces con agua y las fases acuosas combinadas se lavaron dos veces con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron. Luego, el sólido resultante se lavó sucesivamente con EtOAc y éter de petróleo y se secó al vacío para dar N-(1,1-dioxidotietano-3-il)-N-(4-(2-etil-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)butil)acetamida (2,16 g, 62 %) como un sólido blanquecino.

1H NMR (300 MHz, DMSO-tá) 59,14 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 4,72-4,12 (m, 7H), 3,39 (t, 2H), 3.02 (q, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,76 (m, 4H), 1,42 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 415,0 [M+H]+

Etapa 3: A una solución agitada magnéticamente de N-(1,1-dioxidotietan-3-il)-N-(4-(2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)acetamida (330 mg, 0,796 mmol) en CH2Cl2 (20 mL) se añadió ácido peroxiacético (38-40 % en ácido acético, 398 pl, 2,388 mmol, 3 eq) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó luego a reflujo durante 3 h. La terminación de la conversión se monitoreó por análisis de HPLC/MS. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (40 mL) y se agitó durante 5 min. Luego, se evaporó el solvente orgánico y se liofilizó la fase acuosa resultante para proporcionar el 1-(4-(N-(1,1-dioxidotietano-3-il)acetamido)butil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina 5-óxido crudo (340 mg) como un polvo blanco (MS (ESI+) m/z 430,8 [M+H]+). El sólido se disolvió en CH2Cl2 (15 mL) y se agregó un exceso de solución de hidróxido de amonio al 32 % (1 mL). Luego se añadió cloruro de tosilo (151 mg, 0,790 mol, 1 eq) en CH2Cl2 gota a gota (3 mL) a la mezcla vigorosamente agitada a temperatura ambiente y continuó en el agitador hasta que el monitoreo por TLC (CH2ch/MeOH 9:1) y HPLC/MS indicó una conversión completa después de 1,5 h. Luego, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se sonicó en MeOH (5 mL). El sólido resultante se filtró y se lavó con MeOH para proporcionar 160 mg (47 %) de un polvo blanco. Alternativamente, las dos reacciones químicas sucesivas se pueden realizar en un recipiente sin aislamiento del intermediario N-óxido.

1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 58,02 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,42 (ddd, 1H), 7,25 (ddd, 1H), 6,43 (br s, 2H), 4,93-4,13 (m, 7H), 3,39 (m, 2H), 2,95 (q, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,74 (m, 4H), 1,38 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 430,2 [M+H]+

E je m p lo 8

(4-(4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)(1,1-dioxidotietan-3-il)carbamato de metilo

Preparado como se describe en el ejemplo 7, a partir de 600 mg (1,61 mmol) de 3-((4-(2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)amino)tietano 1,1 -dióxido (de la etapa 1) y mediante el uso de cloroformiato de metilo (2 eq) para la formación del carbamato para rendir 190 mg (rendimiento total del 23 % para 3 pasos) de la sal de tosilato como un sólido blanquecino.

1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 58,08 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,47 (d, 0,8H, 2xCH de tosilato), 7,40 (t, 1H), 7,10 (d, 0,8H, 2xCH de tosilato), 4,62-4,24 (m, 7H), 3,60 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 2,98 (q, 2H), 2,28 (s, 1,2H, CH3 de tosilato), 1,84-1,57 (m, 4H), 1,39 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 446,0 [M+H]+

Ejemplo 9

1-(4-(4-Amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)-1-(1,1-dioxidotietan-3-il)urea

Preparado como se describe en el Ejemplo 7, a partir de 80 mg (0,215 mmol) de 3-((4-(2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)amino)tietano 1,1 -dióxido (de la etapa 1) y mediante el uso de isocianato de trimetilsililo (4 eq) para la formación de la urea para rendir 8,5 mg (rendimiento total del 9 % para 3 etapas) de un sólido beige.

1H NMR (300 MHz, DMSO-^) (mezcla de rotámeros) 58,17 (d, 1H), 8,08 (br s, 0,5H), 7,77 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 6,14 (br s, 2H), 5,39 (br s, 1,5H), 4,67-4,14 (m, 7H), 3,50 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,40 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 431,2 [M+H]+

Ejemplo 10

N-(4-(4-Amino-2-((etilamino)metil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)-N-(1,1-dioxidotietan-3-il)acetamida Etapas 1-3: Preparado como se describe en el Ejemplo 7, mediante el uso de ((1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il)metil)(etil)carbamato de bencilo (ver preparación E) (1 g, 2,317 mmol) como material de partida para rendir 261 mg (19 % durante 3 etapas) de ((4-amino-1-(4-(N-(1,1-dioxidotietan-3-il)acetamido)butil)-1H -imidazo[4,5-c]quinolin-2-il)metil)(etil)carbamato de bencilo como una espuma blanquecina.

1H NMR (300 MHz, CDCb) 57,85 (m, 2H), 7,53 (ddd, 1H), 7,43-7,28 (m, 6H), 5,46 (br s, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,66-4,19 (m, 7H), 3,55-3,22 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 1,97-1,56 (m, 4H), 1,10 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 573,3 [M+H]+

Etapa 4: Un matraz de parte inferior redonda, equipado con un adaptador de lavado de entrada de septum con llave de paso, se cargó con una barra de agitación magnética, ((4-amino-1-(4-(N-(1,1-dioxidotietan-3-il) acetamido)butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il)metil)(etil)carbamato de bencilo (261 mg, 0,440 mmol) y metanol (20 mL) para dar una solución incolora. Después de la adición de paladio al 10 % sobre carbón activado (469 mg, 0,440 mmol, 1 eq), el aparato se conectó a un globo rellenado con hidrógeno y alternativamente se evacuó y fue rellenado con hidrógeno tres veces. Luego, se admitió hidrógeno en el sistema y la mezcla de reacción se agitó bajo presión atmosférica a temperatura ambiente durante la noche. El monitoreo por TLC (CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 90:9:1) y HPLC/MS indicó una conversión incompleta. Fue necesario paladio al 10% adicional sobre carbón activado (0,469 g, 0,440 mmol) y agitación adicional durante la noche para obtener una conversión completa. Luego, el aparato se purgó con argón y el catalizador se eliminó por filtración a través de una capa delgada de CELITE® Hyflo Supercel en un embudo de filtración de vidrio de porosidad parcialmente gruesa (porosidad = 16-40 gm). La torta del filtro se lavó con metanol (3 x 50 mL), los filtrados combinados se filtraron a través de una membrana de PTFE de 0,45 gm para eliminar los residuos del catalizador y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2 20 cm12, CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 90:9:1) para dar 108 mg (53 %) de un sólido blanquecino.

1H NMR (300 MHz, CDCb) 57,86 (m, 2H), 7,53 (ddd, 1H), 7,34 (ddd, 1H), 5,70 (br s, 2H), 4,64 (t, 2H), 4,61-4,21 (m 5H), 4,10 (s, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,79 (q, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,17 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 459,2 [M+H]+

Ejemplo 11

(4-(4-amino-2-((etilamino)metil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)(1,1-dioxidotietan-3-il)carbamato de metilo

Preparado como se describe en el ejemplo 10, a partir de 1 g (0,317 mmol) de ((1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il)metil)(etil)carbamato de bencilo (véase la preparación E) y mediante el uso cloroformiato de metilo (1 eq) para la formación del carbamato para rendir 131 mg (rendimiento total del 12 % para 4 etapas) de un sólido blanquecino.

1H NMR (300 MHz, CDCb) 57,86 (m, 2H), 7,52 (ddd, 1H), 7,33 (ddd, 1H), 5,62 (br s, 2H), 4,60 (t, 2H), 4,54-4,35 (m, 3H), 4,33-4,18 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,39 (t, 2H), 2,78 (q, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,17 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 475,2 [M+H]+

Esquema 9: Síntesis del Ejemplo 12

Ejemplo 12

1-(4-(4-Amino-2-((etilamino)metil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)-1-(1,1-dioxidotietan-3-il)urea

Etapa 1: Un matraz de parte inferior redonda de dos bocas de 50 mL, equipado con un condensador de reflujo, se cargó con una barra de agitación magnética, ((1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-2- il)metil)(etil)carbamato de bencilo (ver preparación E) (1,000 g, 2,317 mmol), 1,1 -dioxidotietan-3-il metanosulfonato (557 mg, 2,781 mmol, 1,2 eq), DIPEA (1,797 g, 13,904 mmol, 6 eq) y una mezcla de THF/agua (4:1 v/v, 20 mL) para dar una suspensión amarilla que se calentó a reflujo hasta que el monitoreo por TLC (CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 90:9:1) y HPLC/MS indicó un consumo completo del material de partida después de 2 h. Luego, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. A continuación se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (Boc2O) (506 mg, 2,317 mmol, 1 eq), N,N-diisopropiletilamina (599 mg, 4,635 mmol, 2 eq) y 4-dimetilaminopiridina (28 mg, 0,232 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 h, el monitoreo por TLC (CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 140:9:1) y HPLC/MS indicó una conversión incompleta. Se añadió Boc 2O adicional (506 mg, 2,317 mmol, 1 eq) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a 60 °C durante la noche. El monitoreo por TLC (CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 140:9:1) y HPLC/MS todavía indicaron una conversión incompleta. Se añadió Boc2adicional (1,011 g, 4,635 mmol, 2 eq) y DIPEA (599 mg, 4,635 mmol, 2 eq) cada 80 min durante las siguientes 4 h y la mezcla de reacción se agitó más a 60 °C para obtener una conversión completa. Luego, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se disolvió en CH2Cl2 (100 mL) y se lavó sucesivamente con 10 % ac. CuSO4 (2x50 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (2x50 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, filtrado y se concentró bajo presión reducida para obtener 1,48 g (cuantitativo, crudo) de (4-(2-((((benciloxi)carbonil)(etil)amino)metil)-1H-imidazo[4,5- c]quinolina-1-il)butil)(1,1-dioxidotietan-3-il)carbamato de tercbutilo como un aceite de color amarillo rojizo para usar en la siguiente etapa sin purificación adicional.

MS (ESI+) m/z 636,4 [M+H]+

Etapa 2: Un matraz de parte inferior redonda se cargó con una barra de agitación magnética, (4-(2-((((benciloxi)carbonil)(etil)amino)metil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina- terc-butilo1-il)butil)(1, 1 -dioxidotietan-3-il)carbamato de terc-butilo crudo (1,480 g, 2,328 mmol) y CH2Cl2 (20 mL) para dar una solución de color amarillo rojizo. Se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico sólido (1,004 g, 5,820 mmol, 2,5 eq) en porciones durante 5 minutos y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 h. El monitoreo por TLC (CHCl3/meOH/solución de amoniaco al 32 % 140:9:1) y HPLC/MS indicó una conversión completa. Se añadió solución de amoniaco (32 %, 20 mL) a la solución, seguido de cloruro de p-toluenosulfonilo (1,065 g, 5,587 mmol, 2,4 eq) y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. El monitoreo por TLC (CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 140:9:1) y HPLC/MS indicó una conversión completa. Las dos capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (20 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para obtener 1,515 g de (4-(4-amino-2-((((benciloxi)carbonil)(etil)amino)metil)-1H-imidazo[4,5-c ]quinolina-1 -il)butil)(1, 1 -dioxidotietan-3-il)carbamato tercbutilo como un aceite rojizo-amarillo para usar en la siguiente etapa sin purificación adicional.

MS (ESI+) m/z 651,4 [M+H]+

Etapa 3: Un matraz de parte inferior redonda con septo y entrada de argón se cargó con (4-(4-amino-2-((((benciloxi)carbonil)(etil)amino)metil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-il)butil)(1,1-dioxidotietan-3-il)carbamato de tercbutilo crudo (1,515 g, 2,328 mmol) y CH2Cl2 (20 mL) para dar una solución de color amarillo rojizo. Luego se agregó trietilamina (283 mg, 2,793 mmol, 1,2 eq), 4-dimetilaminopiridina (28 mg, 0,233 mmol, 0,1 eq) y cloroformiato de bencilo (477 mg, 2,793 mmol, 1,2 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. Se agregó cloroformiato de bencilo adicional (2,54 g, 14,89 mmol, 6,4 eq) y trietilamina (1,51 g, 14,89 mmol, 6,4 eq) en porciones durante las siguientes 3 h y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche hasta que el monitoreo por TLC (CHCb/MeOH/solución de amoniaco al 32 % 140:9:1) y HPLC/MS indicó una conversión completa. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de NH4Cl (100 mL) y se extrajo con dicloroetano (3x50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (30 % EtOAc /EtOH 3:1 en éter de petróleo que contenía una solución de amoniaco concentrada al 2 %) para obtener 257 mg (14 %) de ((4-(((benciloxi)carbonil)amino)-1-(4-((terc.butoxicarbonil)(1,1-dioxidotietan-3-il)amino)butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-2-il)metil)(etil) carbamato de bencilo como un aceite amarillo.

MS (ESI+) m/z 785,6 [M+H]+

Etapa 4: Un matraz de parte inferior redonda de 10 mL equipado con una barra de agitación magnética se cargó con ((4-(((benciloxi)carbonil)amino)-1-(4-((terc-butoxicarbonil)(1,1-dioxidotietano) 3-il)amino)butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-2-il)metil)(etil)carbamato de bencilo (257 mg, 0,327 mmol) y 1,4-dioxano anhidro (5 mL) para dar una solución amarilla. Después de la adición de HCl 4 N/1,4-dioxano (2,5 mL), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. El monitoreo por TLC (50 %EtOAc/EtOH 3:1 en éter de petróleo que contiene una solución de amoniaco concentrada al 2 %) indicó una conversión completa. Luego, la mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se disolvió en metanol y se desionizó mediante cromatografía de intercambio iónico en un Agilent StratoSpheres cartucho MP SPE PL-HCO3 (ver anteriormente) para aislar 230 mg (cuantitativo, crudo) de ((4-(((benciloxi)carbonil)amino)-1-(4-((1,1-dioxidotietan-3-il)amino))butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il)metil)(etil)carbamato de bencilo como un aceite amarillo. La sustancia fue usada en el siguiente experimento sin purificación adicional.

MS (ESI+) m/z 685,4 [M+H]+

Etapa 5: Se cargó un matraz de parte inferior redonda con una barra de agitación magnética, ((4-(((benciloxi)carbonil)amino)-1-(4-((1,1-dioxidotietan-3-il)amino)butil)- 1H-imidazo[4,5-c]quinolina-2-il)metil)(etil)carbamato de bencilo (230 mg, 0,336 mmol), trietilamina (47 pL, 0,336 mmol, 1 eq) y cloroformo anhidro (5 mL) y la solución amarilla resultante se enfrió de 0-4°C en un baño de hielo. Después de la adición de isocianato de trimetilsililo (46 pl, 0,336 mmol, 1 eq), la reacción se agitó a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (70 % EtOAc/EtOH 3:1 en éter de petróleo que contenía una solución de amoniaco concentrada al 2 %) y por HPLC/MS. Después de un tiempo de reacción de 45 min, se añadió isocianato de trimetilsililo adicional (una gota) y fue necesario agitar adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 h para obtener una conversión completa. Luego, la reacción se inactivó por la adición de agua (1 mL) y, subsecuentemente, se agitó a temperatura ambiente por 30 min. Luego, la mezcla se diluyó con etanol absoluto (20 mL) y se concentró bajo presión reducida hasta aproximadamente la mitad del volumen (~10 mL). Se añadió etanol absoluto (20 mL) y la solución se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de metanol, se cargó en EXtrelut®NT (N° de pedido 1.15092.1000, Merck KGaA) y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (40 % EtOAc/EtOH 3:1 en éter de petróleo que contenía una solución de amoniaco concentrada al 2 %) para obtener 110 mg (45 %) de ((4-(((benciloxi)carbonil)amino)-1-(4-(1-(1,1-dioxidotietan-3-il)ureido)butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-2-il)metil)(etil)carbamato de bencilo como un sólido amarillo claro.

MS (ESI+) m/z 728,4 [M+H]+. No se realizó ninguna medición de NMR debido a la insolubilidad del compuesto en solventes de NMR comunes.

Etapa 6: Un matraz de parte inferior redonda, equipado con un adaptador de lavado de entrada de septum con llave de paso, se cargó con una barra de agitación magnética, ((4-(((benciloxi)carbonil)amino)-1-(4-(1-(1,1-dioxidotietano-3-il)ureido)butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-2-il)metil)(etil)carbamato de bencilo (97 mg, 0,133 mmol) y metanol (20 mL) para dar una suspensión incolora. Después de la adición de paladio al 10 % sobre carbón activado (142 mg, 0,133 mmol, 1 eq), el aparato se conectó a un globo rellenado con hidrógeno y alternativamente se evacuó y fue rellenado con hidrógeno tres veces. Luego, se admitió hidrógeno en el sistema y la mezcla de reacción se agitó bajo presión atmosférica a temperatura ambiente durante la noche. El monitoreo por TLC (70 % EtOAc/EtOH 3:1 en éter de petróleo que contenía una solución de amoniaco concentrada al 2 %) y HPLC/MS mostró un consumo completo del material de partida. El aparato se purgó con argón y el catalizador se eliminó por filtración a través de una capa delgada de CELITE® Hyflo Supercel en un embudo de filtración de vidrio de porosidad parcialmente gruesa (porosidad = 16-40 pm). La torta del filtro se lavó con MeOH (3 x 50 mL) y los filtrados combinados se filtraron a través de una membrana de PTFE de 0,45 pm para eliminar los residuos del catalizador y se concentraron bajo presión reducida para obtener 30 mg (49 %) de un sólido amarillo beige.

1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 68,03 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,43 (ddd, 1H), 7,27 (ddd, 1H), 6,46 (s, 2H), 6,12 (s, 2H), 4,60 (t, 2H), 4,56-4,37 (m, 3H), 4,33-4,19 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,63 (q, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,06 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 460,1 [M+H]+

Ejemplo 13

N-(4-(4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)-N-(1,1-dioxidotietan-3-il)acetamida

Etapa 1: A una solución de 1-(4-clorobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (obtenida en el Ejemplo 5, Etapas 1-3) (286 mg, 0,859 mmol) en DMA anhidra (10 mL) se añadió yoduro de sodio (129 mg, 0,859 mmol, 1 eq), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (449 pL, 2,578 mmol, 3 eq), clorhidrato de tietan-3 -amina (341 mg, 2,578 mmol, 3 eq) y tamiz molecular 4 Á, polvo <5 micras (Aldrich) (1,5 g). La mezcla de reacción amarilla se agitó a 100 °C hasta que la monitorización por HPLC/MS indicó una reacción completa y la formación de la sustancia deseada después de 4 días. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener 504 mg (crudo) de 2-(2-metoxietil)-1-(4-(tietan-3-ilamino)butil)-1H-imidazo[4,5- c]quinolina-4-amina como un residuo marrón. La sustancia cruda fue usada para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.

MS (ESI+) m/z 385,9 [M+H]+

Etapa 2: Un matraz en forma de pera se cargó con una barra de agitación magnética, 2-(2-metoxietil)-1-(4-(tietan-3-ilamino)butil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina cruda (504 mg, 1,3 mmol), NaOH 2 M (6,536 mL, 13,07 mmol, 10 eq) y agua (5 mL) para dar una suspensión pardusca. Después de la adición de anhídrido acético (1,22 mL, 13,07 mmol, 10 eq), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La monitorización por HPLC/MS indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se filtró y el producto se aisló a través de HPLC preparativa para proporcionar 91 mg (16 %) de N-(4-(4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c ]quinolina-1-il)butil)-N-(tietan-3-il)acetamida como un sólido amarillo-beige.

MS (ESI+) m/z 427,9 [M+H]+

Etapa 3: Un matraz en forma de pera se cargó con una barra de agitación magnética, N-(4-(4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-il)butil)- N-(tietan-3-il)acetamida (91 mg, 0,213 mmol), cloroformo (5 mL) y metanol (5 mL) para dar una solución de color amarillo claro. Se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico sólido (110 mg, 0,638 mmol, 3 eq) en porciones a la solución y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La monitorización por HPLC/MS indicó una reacción incompleta. Fue necesario ácido 3-clorobenzoperoxoico adicional (73 mg, 0,426 mmol, 2 eq) y agitación adicional durante la noche para obtener una conversión completa del material de partida. La solución se distribuyó entre cloroformo (50 mL) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 mL). Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La sustancia cruda se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 6,4 mg (7 %) de un sólido blanquecino.

1H NMR (300 MHz, DMSO-CÍ6) 58,03 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,46 (ddd, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 6,42 (s, 2H), 4,66-4,16 (m, 7H), 3,84 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,86-1,62 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 459,8 [M+H]+

Ejemplo 14

(4-(4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)(1,1-dioxidotietan-3-il)carbamato de metilo

Etapa 1: N-(4-(4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)-N-(1,1-dioxidotietan-3-il)acetamida (Ejemplo 13) (440 mg, 0,95 mmol) se suspendió en metanol (12 mL) seguido de la adición de HCl concentrado (2,5 mL). La mezcla se agitó a 100 °C bajo irradiación de microondas hasta que el monitoreo por HPLC/MS indicó una conversión casi completa después de 2,5 h. Luego, la reacción se diluyó con CH2Cl2 (200 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2 y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 380 mg (87 %) de clorhidrato de 3-((4-(4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1- de il)butil)amino)tietano 1,1 -dióxido como un sólido amorfo de color amarillo claro que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.

MS (ESI+) m/z 418,4 [M+H]+

Etapa 2: Se añadió cloroformiato de metilo (21 pL, 0,27 mmol, 1 eq) a temperatura ambiente a una suspensión de clorhidrato de 3-((4-(4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-il)butil)amino)tietano 1,1 -dióxido (114 mg, 0,27 mmol) y K2CO3 (94 mg, 0,81 mmol, 3 eq) en H2O (3 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El monitoreo por HPLC/MS indicó una conversión incompleta. Fue necesario cloroformiato de metilo adicional (21 pl, 0,27 mmol, 1 eq) y agitación adicional durante 1 h para obtener un consumo completo del material de partida. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (200 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La fase acuosa se descartó y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La sustancia cruda se sometió a TLC preparativa (SiÜ220 cm2, CH2Cl2/metanol/solución de amoniaco al 32 % 190:9:1 a 230:18:2 luego CH2Cl2/metanol/solución de amoniaco al 32 % 150:9:1) para rendir 50 mg (38 %) de un sólido blanco.

1H NMR (300 MHz, DIVISO-^) 58,0 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,42 (ddd, 1H), 7,26 (ddd, 1H), 6,43 (s, 2H), 4,59-4,24 (m, 7H), 3,83 (t, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,33 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 1,69 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 476,5 [M+H]+ Ejemplo 15

1-(4-(4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)-1-(1,1-dioxidotietan-3-il)urea

clorhidrato de 3-((4-(4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)amino)tietano 1,1 -dióxido (obtenido en el Ejemplo 14, Etapa 1)

(270 mg, 0,64 mmol) y trietilamina (404 pl, 2,91 mmol, 4,5 eq) se mezclaron en cloroformo (10 mL). Se añadió isocianato de trimetilsililo (96 pl, 0,71 mmol, 1,1 eq) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La reacción se monitoreó por TLC (CH2Cl2/CHCl3/metanol/solución de amoniaco al 32 % 100:80:18:2) y HPLC/MS. Fue necesario isocianato de trimetilsililo adicional (192 pl, 1,40 mmol, 2,2 eq) y agitación adicional a temperatura ambiente durante la noche para obtener un consumo completo del material de partida. Luego, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con CH2Cl2 (200 mL) y se lavó con NaHCÜ3 acuoso saturado. Luego, la fase acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2 y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La sustancia cruda se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2/metanol/solución de amoniaco al 32 % 150:9:1 y luego 180:18:2) para rendir 34 mg (11 %) de un sólido blanquecino.

1H NMR (300 MHz, DMSÜ-^) 58,04 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,29 (t, 1H), 6,57 (br s, 2H), 6,13 (s, 2H), 4,73 4,17 (m, 7H), 3,84 (t, 2H), 3,30 (m, 5H), 3,19 (t, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,65 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 461,4 [M+H]+ Ejemplo A - In vitro perfilado:

Ensayo de inducción de IFN-a - Inducción de IFN-a por agonistas del TLR en PBMC humanas

Abreviaturas: BSA = albúmina de suero bovino; PBS = tampón fosfato pH 7,4; PE = ficoeritrina; EDC = clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.

Materiales y Dispositivos: Dispositivo Bio Plex 200 Luminex y software BioPlex Manager; placas de filtro MultiScreen (Millipore, MABVN1250); viales de reacción de baja unión de 1,5 mL (Sarstedt, 72.706.600); Tampón de activación: dihidrógeno fosfato de Na 0,1 M, hidrógeno fosfato de Di-Na 0,1 M pH 6,2; solución de Sulfo-NHS (N-hidroxisulfosuccinimida): 50 mg/mL en agua (recién preparada); solución EDC: 50 mg/mL en agua (recién preparada); Amortiguador de acoplamiento: PBS; Tampón de lavado: PBS 0,05 % de Tween20; Tampón de bloqueo: PBS 10 mg/mL de BSA azida sódica al 0,05 %; Tampón de ensayo: PBS 10 mg/mL de BSA;

Otros materiales y dispositivos (pipetas, recipientes de reacción, agitador, etc.) fueron los equipos estándar de laboratorio; el agua fue de calidad de grado MilliQ, los tampones se esterilizaron por filtración antes de ser usados. (Pre-)Incubación de células:

En cada pocillo de una placa con parte inferior en U de 96 pocillos, se preincubaron 200 000 PBMC en medio (RPMI1640 -Gibco #61870-044 10 % de FBS 1 % de L-glutamina) durante 5 horas a 37 °C y 5 % de CO2 antes de que se añadieran los compuestos de la presente invención o los controles, respectivamente. Tras la adición de los compuestos de la presente invención o los controles, las células se incubaron durante otras 24 h a 37 °C y 5 % de CÜ2.

Ensayo Luminex, Etapa 1: Acoplamiento de anticuerpos a perlas:

- transferir una suspensión (las perlas se almacenan en un tampón proporcionado por el fabricante) de aproximadamente 5 millones de microesferas MicroPlex (= perlas) a un vial de reacción de baja unión - centrifugar la suspensión de perlas durante 1 min a 10000 g, desechar el sobrenadante y vuelva a suspender el sedimento en 160 pl de tampón de activación, repetir una vez

- agregar 20 pL de solución de Sulfo-NHS y 20 pL de solución de EDC, agitar en vórtex

- incubar durante 20 min en ausencia de luz

- centrifugar la suspensión de perlas durante 1 min a 10000 g, desechar el sobrenadante y volver a suspender el sedimento en 500 pL de tampón de acoplamiento, repetir una vez

- agregar el anticuerpo de captura (CaptureAK eBioscience # BMS160, 5 pg por 1 Mio de perlas)

- incubar 2h a temperatura ambiente en ausencia de luz mientras se balancea

- centrifugar la suspensión de perlas durante 1 min a 10000 g, desechar el sobrenadante y volver a suspender el sedimento en 500 pL de tampón de lavado, repetir una vez

- centrifugar la suspensión de perlas durante 1 min a 10000 g, desechar el sobrenadante y volver a suspender el sedimento en 100 pL de tampón de bloqueo

Ensayo Luminex, Etapa 2: Medición

- agregar 100 pL de tampón de ensayo en cada pocillo de la placa de filtro (sellar los pocillos no utilizados con cinta adhesiva), luego eliminar el tampón

- añadir aproximadamente 2000 microesferas por pocillo por analito (por analito, se usa un tipo de microesfera diferente con un color de fluorescencia distinto), suspendidas en 50 pL de tampón de ensayo

- eliminar el tampón y lavar dos veces con 100 pL de tampón de lavado por pocillo

- por pocillo, agregar 50 pL de solución de muestra de la etapa de (pre-)incubación (sobrenadante celular), o estándar (IFN-a estándar eBioscience #BMS216MST - gradiente de concentración, concentración estándar más alta 2500 pg/mL) o tampón de ensayo (como espacios en blanco)

- agitar la placa

- incubar la placa por 2 h a TA en ausencia de luz, mientras se balancea la placa

- lavar tres veces con 100 pL de tampón de lavado por pocillo

- agregar 25 pL de la mezcla de detección de anticuerpos (DetectionAK eBioscience # BMS1016BT 1:1000) en el tampón de ensayo por pocillo, luego agitar la placa

- incubar la placa por 1 h a TA en ausencia de luz, mientras se balancea la placa

- lavar tres veces con 100 pL de tampón de lavado por pocillo

- añadir 50 pL de estreptavidina/PE (diluido 1:200 en tampón de ensayo) por pocillo y, luego, agitar la placa - incubar la placa durante 10 min a temperatura ambiente en ausencia de luz, mientras se balancea la placa - lavar tres veces con 100 pL de tampón de lavado por pocillo

- añadir 100 pL de tampón de ensayo por pocillo y, luego, agitar la placa

- iniciar la medición de Luminex de acuerdo con las instrucciones del fabricante, midiendo al menos 50 microesferas por pocillo por analito.

Los compuestos se probaron a 8 concentraciones diferentes (1 pM, 0,3 pM, 0,1 pM, 0,03 pM, 0,01 pM, 0,003 pM, 0,001 pM, 0,0003 pM) mediante el uso de una dilución semilogarítmica. La liberación de Interferón-alfa (IFN-a) presenta una distribución en forma de campana dentro de la ventana de dilución. La concentración mínima efectiva (MEC) es la concentración más baja requerida para inducir la liberación de IFN-a deseada. Representa el comienzo de la distribución en forma de campana y se da en nM. En otras palabras, el MEC determina si un compuesto se puede administrar a concentraciones más bajas mientras se logra la liberación de IFN-a deseada.

Los compuestos de los presentes Ejemplos 7-15 mostraron los siguientes resultados:

Tabla 1

Como puede verse a partir de los datos de la siguiente Tabla 2, los compuestos comparativos correspondientes que llevan un grupo 1,1 -dioxidotetrahidro-3-tienilo en lugar del grupo 1,1-dioxidotetrahidro-3-tienilo en la posición R3 (por ejemplo, N-[4 -(4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N-(1,1-dioxidotetrahidro-3-tienil)acetamida, un compuesto descrito en WO-A-2009/118296 como ejemplo I) mostraron al menos una concentración efectiva mínima tres veces mayor para la liberación de IFN-a, en comparación con los compuestos de la presente invención, o incluso no eran activos en absoluto.

Tabla 2

Ejemplo B - In vivo perfilado:

En los estudios que siguen, se examinó un compuesto de acuerdo con la invención en un modelo de mono cynomolgus in vivo. Se evalúa si y a cual dosis aplicada los compuestos provocan la secreción de IFN-a.

En particular, se aplicó por vía intravenosa una dosis única definida del compuesto de prueba a monos cynomolgus mediante una infusión de treinta minutos. En varios puntos de tiempo después del inicio de la aplicación del compuesto intravenoso, se recolectaron muestras de sangre (0,5 mL para aproximadamente 0,25 mL de plasma) de la vena cefálica antebrachii o vena safena de los animales en tubos K3EDTA. Las muestras de sangre se almacenaron en hielo picado antes de la centrifugación. El plasma se obtuvo por centrifugación a 4 °C y aproximadamente 1800 g durante 10 minutos y se alicuotó en microtubos etiquetados y se almacenó congelado a -70 °C o más bajo. Las muestras de plasma se descongelaron, diluyeron y usaron para la determinación de los niveles de IFN-a mediante el uso de un kit IFN-a Elisa (por ejemplo, kit VeriKineTM Cynomolgus/Rhesus IFN-a ELISA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Los resultados muestran que los compuestos de la presente invención provocan la secreción de IFN-a in vivo en monos cynomolgus, mientras que la aplicación del vehículo no resulta en niveles medibles de IFN-a niveles. El pico de concentraciones en el plasma sanguíneo de IFN-a por lo general se alcanzan aproximadamente 150 minutos después del inicio de la aplicación del compuesto. En particular, la aplicación de una dosis única de 10, 3 o 1 mg/kg del compuesto del Ejemplo 7 de la presente invención resulta en un pico de la concentración plasmática de IFN-a de aproximadamente 30 000 pg/mL, a aproximadamente 2500 a aproximadamente de 22 000 pg/mL, y a aproximadamente de 3000 a aproximadamente 15000 pg/mL, respectivamente. La dosis más pequeña probada para el compuesto del Ejemplo 7 fue de 0,3 mg/kg, lo que resultó en un pico plasmático de la concentración de IFN-a de aproximadamente 5000 pg/mL.

Claims

REIVINDICACIONES

en donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alcoxi Ci-3-alquilo-Ci-3, alquiltio Ci-6, alquiltio C1-3-alquilo-C1-3, alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo-C1-2 y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde dicho alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, alquiltio C1-6, alquiltio C1-3-alquilo-C1-3, alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10-alquilo-C1-2 y heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, -OH, halógeno, -CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO-R4, -COO-R4, -N3, -NO2 y -CN;

R2 se selecciona del grupo que consiste en -CO-R5, -CONH-R5 y -COO-R5;

R3 es 1,1 -dioxotietan-3-ilo, el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, -OH y halógeno;

R4 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-4;

n es un número entero de 3 a 6; y

R5 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, alquiltio C1-6, alquiltio C1-3-alquilo-C1-3, alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde dicho alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, alquiltio C1-6, alquiltio 01-3-alquilo C1-3, alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, -Oh , halógeno, -CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO-R4, -COO-R4, -N3, -NO2 y -CN; o un derivado fisiológicamente funcional, solvato o sal del mismo,

en donde el derivado fisiológicamente funcional es un profármaco de dicho compuesto, en donde al menos uno de los siguientes grupos está derivatizado como se especifica en lo que sigue:

(i) un grupo de ácido carboxílico (-COOH) se derivatiza en un éster que tiene la fórmula -COOR8, en donde R8 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquilaminoalquilo, arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo y heteroarilo, en donde dichos grupos alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquilaminoalquilo, arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, -OH, halógeno, -CO-N(R9)2, -N(R9)2, -CO RO, -COO-R9, -N3, -NO2 y -CN, en donde cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-4;

(ii) un grupo hidroxilo (-OH) se derivatiza en un éster que tiene la fórmula -COOR8;

(iii) un ácido carboxílico se derivatiza en una amida que tiene la fórmula -CONH-R8;

(iv) una amina (-NH2) se derivatiza en una amida que tiene la fórmula -CONH-R8; y

(v) un grupo hidroxilo se derivatiza en un éster de fosfato que tiene la fórmula -OP(O)(OR10 )2, en donde cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-4.

El compuesto, derivado fisiológicamente funcional, solvato o sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, alquiltio C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, en donde dicho alquilo C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, alquiltio C1-3-alquilo-C1-3, o alquilamino C1-3-alquilo-C1-3 está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -OH y halógeno.

El compuesto, derivado fisiológicamente funcional, solvato o sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, y alquilamino C1-3-alquilo-C1-3, en donde dicho alquilo C1-6, alcoxi C1-3-alquilo-C1-3, o alquilamino C1-3-alquilo-C1-3 está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -OH y halógeno.

4. El compuesto, derivado fisiológicamente funcional, solvato o sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, metilo, propilo, butilo, metoxietilo y etilaminometilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -OH y halógeno.

5. El compuesto, derivado fisiológicamente funcional, solvato o sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en -CO-R5, -COO-R5 y -CONH-R5.

6. El compuesto, derivado fisiológicamente funcional, solvato o sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en -COR5 y -CONH-R5.

7. El compuesto, derivado fisiológicamente funcional, solvato o sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en donde R2 es -CO-R5.

8. El compuesto, derivado fisiológicamente funcional, solvato o sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R3 es 1, 1 -dioxotietan-3-ilo sin sustituir.

9. El compuesto, derivado fisiológicamente funcional, solvato o sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde n es un número entero de 3 a 5.

10. El compuesto, derivado fisiológicamente funcional, solvato o sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 9, en donde n es 4.

11. El compuesto, derivado fisiológicamente funcional, solvato o sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, seleccionado del grupo que consiste en:

N-(4-(4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)-N-(1,1-dioxidotietan-3-il)acetamida; (4-(4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)(1,1-dioxidotietan-3-il)carbamato de metilo;

1-(4-(4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)-1-(1,1-dioxidotietan-3-il)urea;

N-(4-(4-amino-2-((etilamino)metil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)-N-(1,1-dioxidotietan-3-il)acetamida;

(4-(4-amino-2-((etilamino)metil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)(1,1-dioxidotietan-3-il)carbamato de metilo;

1-(4-(4-amino-2-((etilamino)metil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)-1-(1,1-dioxidotietan-3-il)urea; N-(4-(4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)-N-(1,1-dioxidotietan-3-il)acetamida; (4-(4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)(1,1-dioxidotietan-3-il)carbamato de metilo;

1-(4-(4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)-1-(1,1-dioxidotietan-3-il)urea;

y un derivado fisiológicamente funcional, solvato o sal del mismo.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, un derivado fisiológicamente funcional, un solvato o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

13. Un compuesto, derivado fisiológicamente funcional, solvato o sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 para usar como medicamento.

14. Un compuesto, derivado fisiológicamente funcional, solvato o sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 para usar en el tratamiento o prevención de una afección médica seleccionada del grupo que consiste en enfermedades proliferativas.

15. El compuesto, derivado fisiológicamente funcional, solvato o sal del mismo o composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la afección médica es cáncer.