ES2914112T3 - Composiciones farmacéuticas tópicas - Google Patents

Composiciones farmacéuticas tópicas Download PDF

Info

Publication number
ES2914112T3
ES2914112T3 ES16725243T ES16725243T ES2914112T3 ES 2914112 T3 ES2914112 T3 ES 2914112T3 ES 16725243 T ES16725243 T ES 16725243T ES 16725243 T ES16725243 T ES 16725243T ES 2914112 T3 ES2914112 T3 ES 2914112T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
composition
weight
amount
oil
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16725243T
Other languages
English (en)
Inventor
Mary BEDARD
Michael Quinn DOHERTY
Jon D Lenn
Leandro L Santos
Sujatha D Sonti
Joey Roger THOMAS
Justin E Whiteman
Piyush Jain
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dermavant Sciences GmbH
Original Assignee
Dermavant Sciences GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=56081527&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2914112(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Dermavant Sciences GmbH filed Critical Dermavant Sciences GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2914112T3 publication Critical patent/ES2914112T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/113—Multiple emulsions, e.g. oil-in-water-in-oil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Una composición de emulsión farmacéutica tópica que comprende: 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una fase oleosa en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 35 % en peso, en base al peso total de la composición, una fase acuosa, un tensioactivo en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % en peso, en base al peso total de la composición, y un antioxidante; en donde la composición de emulsión es homogénea, y en donde la fase oleosa se encuentra sustancialmente libre de vaselina.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas tópicas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones de emulsiones farmacéuticas tópicas.
Antecedentes de la invención
Un desafío para el químico de formulación es preparar una composición farmacéutica tópica físicamente estable donde el ingrediente activo también sea químicamente estable. Tales composiciones farmacéuticas deben:
i. no irritar la piel,
ii. encontrarse específicamente adaptado para suministrar el ingrediente activo sobre o dentro de la piel para tratar una afección o trastorno dermatológico particular,
iii. ser cosméticamente elegante para asegurar que el paciente cumpla con el régimen de tratamiento que se prescribe,
iv. proporcionar penetración del ingrediente activo a las capas apropiadas de la piel y atacar la diana que se desea, y
v. minimizar la exposición sistémica mientras se alcanza el suministro local dérmico/epidérmico.
Un ingrediente activo de interés para ser formulado en una composición tópica física y químicamente estable es el
Figure imgf000002_0001
Este compuesto también es conocido como 5-[(E)-2-feniletenil]-2-(propan-2-il)benceno-1,3-diol o 2-(1-Metiletil)-5-[(1E)- 2-feniletenil]-1,3-bencenodiol.
Se cree que el 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno se ha descrito originalmente por Paul y otros, Journal of Chemical Ecology 1981 7(3): 589-597 como un antibiótico. Li y otros, Applied and Environmental Microbiology 1995 61(12): 4329-4333 también aisló el compuesto, pero de una cepa bacteriana diferente y demostró adicionalmente su actividad fungicida. La actividad fungicida del compuesto también se describió en el documento WO 1995/003695 (Agro-Biotech Corporation). El compuesto se describe adicionalmente en el documento WO 2001/042231 (Welichem Biotech Inc.) y en el documento U.S. 7,868,047 y como adecuado para el tratamiento de varias afecciones dermatológicas clave, que incluye la psoriasis y la inflamación. Ejemplo 3 de la patente U.S. 7,868,047 describe una formulación de crema con un ingrediente activo que se fabrica en Galax Base. Los solicitantes no han sido capaces de determinar las anotaciones compendiales o la disponibilidad de una base de crema comercial llamada "Galax" y, por lo tanto, su composición permanece desconocida.
El 3,5-Dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno es conocido por ser sensible a la oxidación y la fotodegradación (ver por ejemplo Gao y otros, Journal of Polymer Research 2011 18: 1501-1508). En consecuencia, sigue existiendo una necesidad en la técnica de una composición tópica que comprenda 3,5-dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno que es tanto química como físicamente estable, que suministra el ingrediente activo en el sitio de acción que se desea en la epidermis y/o la dermis, y que no irrita la piel durante su uso.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 ilustra la apariencia de una emulsión no uniforme que era característica de las Formulaciones 2-14. La Figura 2 ilustra la apariencia de una emulsión no uniforme que era característica de las Formulaciones 2-14 en comparación con la formulación físicamente estable caracterizada por la Formulación 15-40.
La Figura 3 ilustra la cantidad de 3,5-Dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno que se suministra en la epidermis y la dermis a partir de las Formulaciones 1, 12, 17 y 21-24.
La Figura 4 ilustra la cantidad de 3,5-Dihidroxi-4-isopropil- trans- estilbeno que se suministra en el fluido receptor durante 15 horas desde las Formulaciones 1, 12, 17, y 21-24.
La Figura 5 ilustra la cantidad de 3,5-Dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno que se suministra en la dermis a las 3, 6, 9, 12 y 15 horas a partir de las Formulaciones 12 y 21.
La Figura 6 ilustra la cantidad de 3,5-Dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno que se suministra en el fluido receptor durante 72 horas a partir de las Formulaciones 12 y 21.
La Figura 7 ilustra el cambio porcentual del ARNm Cyp1A1 en piel humana ex vivo después de la estimulación con Thl7 a partir de las Formulaciones 12, 17, 21 y 22.
La Figura 8 ilustra la cantidad de 3,5-Dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno que se suministra en la piel de cerdos pequeños de Gottingen después de 7 días de dosificaciones repetidas.
La Figura 9 ilustra la cantidad de 3,5-Dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno en el plasma de cerdos pequeños de Gottingen después de 7 días de dosificaciones repetidas. Como se observa en la presente descripción, la "Formulación 12 (2,0 %)" como se usa en todas partes, que incluye las Figuras 8 y 9, corresponde a la Formulación 14.
Resumen de la invención
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica que comprende: 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una fase oleosa en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 35 % en peso, en base al peso total de la composición,
una fase acuosa, un tensioactivo en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % en peso, en base al peso total de la composición, y
un antioxidante; en donde la composición de emulsión es homogénea, y en donde la fase oleosa se encuentra sustancialmente libre de vaselina.
El ingrediente activo se puede solubilizar en la fase oleosa de la composición de emulsión. La fase oleosa puede contener aceite mineral y entonces se puede encontrar presente un segundo componente de la fase oleosa. La fase de oleosa se encuentra sustancialmente libre de vaselina. Si la fase oleosa contiene aceite mineral, entonces se puede encontrar presente un segundo componente de la fase oleosa que es un éster o un éster de glicerina, adecuadamente un éster de glicerina tal como un triglicérido de cadena media.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica que comprende una cantidad efectiva del ingrediente activo 3,5-dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una fase oleosa en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 35 % en peso, en base al peso total de la composición, una fase acuosa, un tensioactivo en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % en peso, en base al peso total de la composición, y un antioxidante, en donde la composición de emulsión es homogénea y en donde la fase oleosa se encuentra sustancialmente libre de vaselina, en donde 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans- estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión, y siempre y cuando la fase oleosa contenga aceite mineral, entonces se encuentra presente un segundo componente de la fase oleosa. En otra modalidad, si la fase oleosa contiene aceite mineral, entonces se encuentra presente un segundo componente de la fase oleosa que es un éster y/o un éster de glicerina, adecuadamente un éster de glicerina, tal como un triglicérido de cadena media.
En una modalidad, el ingrediente activo se puede solubilizar en la fase oleosa de la composición de emulsión. La composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención puede tener un tamaño promedio de gota de la fase discontinua que es menor de aproximadamente 35 micras. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es menor de aproximadamente 25 micras. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es menor de aproximadamente 15 micras. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es menor de aproximadamente 10 micras. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es menor de aproximadamente 5 micras. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es aproximadamente o es menor de aproximadamente 1 micra. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1 micra. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,75 micras. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es aproximadamente 0,5 micras.
La composición de emulsión farmacéutica tópica puede tener un tamaño promedio de partícula de la fase oleosa menor de aproximadamente 10 micras, y/o el ingrediente activo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión.
En otra modalidad, se proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención para su uso en el tratamiento de una afección o trastorno dermatológico. Un paciente que necesita del mismo puede ser objeto del tratamiento. El uso puede comprender administrar a dicho paciente una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención. En una modalidad, el ingrediente activo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión. En otra modalidad, si la fase oleosa contiene aceite mineral, entonces se encuentra presente un segundo componente de la fase oleosa. En otra modalidad, si la fase oleosa contiene aceite mineral, entonces se encuentra presente un segundo componente de la fase oleosa que es un éster o un éster de glicerina, adecuadamente un éster de glicerina tal como un triglicérido de cadena media.
En otra modalidad, se proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención para su uso en el tratamiento de una afección o trastorno dermatológico. Un paciente que necesita del mismo puede ser objeto del tratamiento. El uso puede comprender administrar a dicho paciente una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención, en donde el 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión, y siempre y cuando la fase oleosa contenga aceite mineral, entonces se encuentra presente un segundo componente de la fase oleosa. En otra modalidad, si la fase oleosa contiene aceite mineral, entonces se encuentra presente un segundo componente de la fase oleosa que es un éster y/o un éster de glicerina, adecuadamente un éster de glicerina, tal como un triglicérido de cadena media. En una modalidad, la afección o trastorno dermatológico es una afección o trastorno dermatológico inflamatorio. En otra modalidad, la afección o trastorno dermatológico inflamatorio es dermatitis atópica y/o psoriasis, y/o acné.
En otra modalidad, la invención se refiere a la composición de emulsión farmacéutica tópica para su uso en el tratamiento o profilaxis de una afección o trastorno dermatológico en un paciente humano.
En otra modalidad, la invención se refiere a la composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención para su uso en terapia. En una modalidad, el 3,5-dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión, y siempre y cuando la fase oleosa comprende aceite mineral, entonces se encuentra presente un segundo componente de la fase oleosa. En otra modalidad, si la fase oleosa contiene aceite mineral, entonces se encuentra presente un segundo componente de la fase oleosa que es un éster y/o un éster de glicerina, adecuadamente un éster de glicerina, tal como un triglicérido de cadena media.
En otra modalidad, se proporciona la composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención para su uso en el tratamiento o profilaxis de una afección o trastorno dermatológico en un paciente humano. En la modalidad, el 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión, y siempre y cuando la fase oleosa contenga aceite mineral, entonces se encuentra presente un segundo componente de la fase oleosa. En otra modalidad, si la fase oleosa contiene aceite mineral, entonces se encuentra presente un segundo componente de la fase oleosa que es un éster y/o un éster de glicerina, adecuadamente un éster de glicerina, tal como un triglicérido de cadena media.
La composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención puede ser para su uso en la reducción de la irritación en un paciente que necesita de la misma. El uso puede comprender administrar al paciente una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención, en donde el 3,5-dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión, y siempre y cuando la fase oleosa contenga aceite mineral, entonces se encuentra presente un segundo componente de la fase oleosa. En otra modalidad, si la fase oleosa contiene aceite mineral, entonces se encuentra presente un segundo componente de la fase oleosa que es un éster y/o un éster de glicerina, adecuadamente un éster de glicerina tal como un triglicérido de cadena media.
En una modalidad, la composición de emulsión de la presente invención se compara con aquella de la Formulación 1 o 12 (con un % p/p comparable de ingrediente activo).
En otra modalidad, la composición de emulsión farmacéutica tópica se puede proporcionar para su uso en la mejora del tiempo de residencia del ingrediente activo 3,5-dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la piel de un paciente que necesita del mismo. El uso puede comprender administrar a dicho paciente una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención. En una modalidad, el 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión y siempre y cuando la fase oleosa contenga aceite mineral, entonces se encuentra presente un segundo componente de la fase oleosa. En otra modalidad, si la fase oleosa contiene aceite mineral entonces se encuentra presente un segundo componente de la fase oleosa que es un éster y/o un éster de glicerina, adecuadamente un éster de glicerina tal como un triglicérido de cadena media. En una modalidad, la composición de emulsión de la presente invención se compara con aquella de la Formulación 1 o 12 (con un % p/p comparable de ingrediente activo). En una modalidad, la emulsión es homogénea y el ingrediente activo se solubiliza en la fase oleosa. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es aproximadamente 5 micras o menor. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es aproximadamente 1 micra o menor.
En otra modalidad, la composición de emulsión farmacéutica tópica se puede proporcionar para su uso en la reducción de los efectos secundarios en un paciente al que se le administra una composición que contiene 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El uso puede comprender administrar al paciente una emulsión farmacéutica tópica de la invención en donde el ingrediente activo se solubiliza en la fase oleosa. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es aproximadamente 5 micras o menor. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es aproximadamente 1 micra o menor.
En otra modalidad, la composición de emulsión farmacéutica tópica se puede proporcionar para su uso en la reducción de los efectos secundarios en un paciente al que se le administra una composición que contiene 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El uso puede comprender administrar al paciente una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención en donde el 3,5-Dihidroxi-4-isopropil- transestilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión, y siempre y cuando la fase oleosa contenga aceite mineral, entonces se encuentra presente un segundo componente de la fase oleosa. En otra modalidad, si la fase oleosa contiene aceite mineral, entonces se encuentra presente un segundo componente de la fase oleosa que es un éster y/o un éster de glicerina, adecuadamente un éster de glicerina tal como un triglicérido de cadena media. En una modalidad, la composición de emulsión de la presente invención se compara con aquella de la Formulación 1 o 12, o una formulación similar con un ingrediente activo equivalente presente.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención en donde el 3,5-dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión, y en donde, si la fase oleosa contiene aceite mineral, entonces se encuentra presente en la composición un segundo componente de la fase oleosa distinto de vaselina.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención, en donde el 3,5-dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión, y en donde, si la fase oleosa contiene aceite mineral, entonces se encuentra presente en la composición un segundo componente de la fase oleosa distinto de vaselina. En otra modalidad, la fase oleosa se encuentra sustancialmente libre de aceite mineral y/o vaselina.
Descripción detallada de la invención
Además de crear una formulación farmacéutica estable física y químicamente, la presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que no irrita la piel tras su aplicación y uso, o es uno que es menos irritante que cualquier formulación anterior que se usa en el desarrollo de el ingrediente activo hasta la fecha. Otro aspecto de la invención es una formulación que no solo tiene una penetración superior en la piel y un ataque a la diana de los receptores apropiados, sino que también tiene una exposición no sistémica significativa del ingrediente activo al paciente tras la aplicación y el uso.
En una modalidad, la invención proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica que comprende 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una fase oleosa en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 35 % en peso, en base al peso total de la composición, una fase acuosa, un tensioactivo en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % en peso, en base al peso total de la composición, y un antioxidante; en donde la composición de emulsión es homogénea, y en donde la fase oleosa se encuentra sustancialmente libre de vaselina. En una modalidad, el 3,5-dihidroxi-4-isopropil- transestilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión. En otra modalidad, si la fase oleosa contiene aceite mineral, entonces se encuentra presente un segundo componente de la fase oleosa. En otra modalidad, si la fase oleosa contiene aceite mineral, entonces se encuentra presente un segundo componente de la fase oleosa que es un éster y/o un éster de glicerina, adecuadamente un éster de glicerina, tal como un triglicérido de cadena media. El segundo componente de la fase oleosa se usa como cosolvente para el ingrediente activo en la fase oleosa de la composición de emulsión. Es decir, el componente de la segunda fase actúa como cosolvente miscible en aceite.
En una modalidad, la cantidad del ingrediente activo solubilizado en la fase oleosa de la composición de emulsión se encuentra presente en una cantidad de >50 % p/p, o >60 % p/p, o >70 % p/p, o >80 % p/p, o >90 % p/p, o >95 % p/p, o >98 % p/p, en base al por ciento en peso del ingrediente activo. En una modalidad preferida, > 95 % o > 98 % p/p del ingrediente activo se solubiliza en la fase oleosa de la emulsión, lo que produce una composición homogénea.
En una modalidad alternativa, el 3,5-dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase acuosa de la composición de emulsión. Ya que 3,5-Dihidroxi-4-isopropilo- transestilbeno no es soluble en agua, se puede usar un solvente orgánico miscible en agua (es decir, un cosolvente miscible en agua) para solubilizar el ingrediente activo en la fase acuosa de la emulsión. Adecuadamente, el ingrediente activo solubilizado en la fase acuosa de la composición de emulsión se encuentra presente en una cantidad >10 % p/p, o >20 % p/p, o >30 % p/p, o >40 % p/p, o >50 % p/p, o >60 % p/p, o >70 % p/p, o >80 % p/p, o >90 % p/p o >95 % p/p, en base al por ciento en peso del ingrediente activo.
Cuando se usa en la presente descripción, el término "D90" se refiere al diámetro del tamaño de las gotas de aceite, del cual el 90 % de las gotas son menores que un tamaño particular. Alternativamente, el término "D90" se define como el tamaño en micras más abajo del cual reside el 90 por ciento de las gotas de aceite en base al volumen. En una modalidad, el D90 del tamaño promedio de gota de la fase discontinua en la composición es menor que 15 micras. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua de acuerdo con la presente invención tiene un D90 menor que 5 micras.
Cuando se usa en la presente descripción, el término "D50" se refiere a la mediana o el percentil 50 del cual las gotas son menores que un tamaño particular. Alternativamente, el término "D50" se define como el tamaño en micras más abajo del cual reside el 50 por ciento de las gotas de aceite en base al volumen. En una modalidad, el D50 del tamaño promedio de gota de la fase discontinua en la composición es menor que 5 micras. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua de acuerdo con la presente invención tiene un D50 menor que 1 micra.
Los métodos para medir la distribución del tamaño de gota de aceite son bien conocidos en la técnica. En una modalidad, el tamaño de las gotas de aceite de la distribución del diámetro del tamaño de gota de aceite en la composición de acuerdo con la presente invención se puede medir mediante el uso de técnicas de difracción láser. Los aparatos de difracción láser adecuados incluyen, por ejemplo, Sympatec HELOS/QUIXEL, o Malvern Laser Diffractonamer que se puede obtener de Malvern Instruments, Malvern, Reino Unido, así como también otros.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica como se describe en la presente descripción, en donde el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es menor de aproximadamente 35 micras. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es menor de aproximadamente 25 micras. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es menor de aproximadamente 15 micras. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es menor de aproximadamente 10 micras. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es menor de aproximadamente 5 micras. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es aproximadamente o es menor de aproximadamente 1 micra. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 35 micras. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5 micras. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1 micra. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,75 micras.
En una modalidad, al menos el 90 % de la gota en la fase oleosa de la emulsión (por ejemplo, la fase discontinua) tienen un tamaño de gota de aproximadamente o menos que 1 micra. En otra modalidad, al menos el 95, 97, 98, o 99 % de gota tienen aproximadamente o menos que 1 micra.
Alternativamente, o al menos además de, al menos aproximadamente el 75 %, o al menos aproximadamente el 85 %, 0 al menos aproximadamente el 90 %, del tamaño de gota de la fase oleosa discontinua en la emulsión tiene un tamaño menor de aproximadamente 10 micras, o menor de aproximadamente 5 micras o menor de aproximadamente 1 micra, o menor de aproximadamente 0,75 micras. Se puede usar cualquier combinación de los por cientos y tamaños de gotas anteriores para definir las gotas de aceite en una composición de la presente invención.
En una modalidad, la composición de emulsión de la presente invención tiene adecuadamente al menos una de las siguientes características: un D50 de media de diámetro de gota menor que 1 micra cuando se mide a 2-8 grados C; y/o cuando se mide a 25 grados C y 60 % de HR, y/o cuando se mide a 30 grados C a los 6 meses; o ambos, una media de diámetro de gota D50 menor que 1 micra cuando se mide a 30 grados C a los 6 meses.
En otra modalidad, una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención puede tener un tamaño promedio de gota de la fase oleosa menor de aproximadamente 5 micras. En otra modalidad, el ingrediente activo se solubiliza en la fase oleosa.
En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase oleosa es menor de aproximadamente 1 micra. En otra modalidad, el ingrediente activo se solubiliza en la fase oleosa.
Los términos "emulsión" y "emulsión de aceite en agua", como se usan en la presente descripción, y a menos que se indique de cualquier otra manera o se entienda del contexto que se usa, se refieren a un sistema de dispersión coloidal en el que el aceite líquido se dispersa en forma de gotas (la fase discreta, también denominada como "la fase no acuosa discontinua" o "la fase discontinua") en un medio acuoso continuo (la fase continua, también denominada "la fase acuosa continua" o "la fase continua"). En algunas modalidades, al menos 50 % del ingrediente activo (p/p) se disuelve y permanece en la emulsión. En algunas modalidades, al menos 75 % del ingrediente activo (p/p) se disuelve y permanece en la emulsión. En determinadas modalidades, como se describe adicionalmente en la presente descripción, más del 85 % del ingrediente activo se encuentra presente en la fase discontinua.
3,5- Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno
En una modalidad, el 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra presente en la composición de emulsión en una cantidad de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5 % en peso, tal como de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 2 % en peso, en base al peso total de la composición. En otra modalidad, el 3,5-dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1,0 % en peso, en base al peso total de la composición. En una modalidad, el 3,5-Dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 0,25 %, 0,30 %, 0,40 %, 0,50 %, 0,75 %, 1 % o 2 % en peso, en base al peso total de la composición. En una modalidad, el 3,5-dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 0,25 % a aproximadamente 0,50 % en peso.
Fase oleosa
Las presentes composiciones de emulsión farmacéutica tópica comprenden una fase oleosa. Adecuadamente, la fase oleosa comprende uno o más aceites y/o grasas.
Los aceites y grasas ilustrativos incluyen ácidos grasos, ásteres, ásteres de glicerina, alcoholes grasos, ceras, esteróles, insaponificables, siloxanos, silanos, lanolina, hidrocarburos, aceites esenciales, aceites vegetales, aceites minerales, aceites animales y aceites comestibles, y sus mezclas.
En una modalidad, el aceite y/o la grasa se seleccionan del grupo que consiste en un áster y un áster de glicerina, y sus mezclas. En otra modalidad, el aceite y/o la grasa es al menos un áster de glicerina.
En una modalidad, la fase oleosa comprende un ácido graso. Los ácidos grasos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, ácido isoesteárico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido linoleico, ácido linolánico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido ricinoleico y ácido araquídico, y sus mezclas.
En una modalidad, la fase oleosa comprende un áster. Los ásteres ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, caprilato/caprato de coco, sebacato de dietilo, adipato de diisopropilo, dilinoleato de diisopropilo, oleato de etilo, hidroxiestearato de etilhexilo, diestearato de glicol, estearato de glicol, hidroxiestearato de hidroxioctacosanilo, isoestearato de isopropilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato, sesquiestearato de metilglucosa, laurato de metilo, salicilato de metilo, estearato de metilo, lactato de miristilo, salicilato de octilo, oleato de oleilo, diestearato de áter de metilglucosa PPG-20, diacetato de propilenglicol, dicaprilato de propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, monopalmitostearato de propilenglicol, propilenglicol ricinoleato, triacetina y diestearato de sacarosa, y sus mezclas. En una modalidad, el áster es sebacato de dietilo o adipato de diisopropilo.
En una modalidad, la fase oleosa comprende un áster de glicerina. Los ásteres de glicerina ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, glicáridos caprílico/cáprico, triglicárido caprílico/cáprico, triglicárido caprílico/cáprico/succínico, glucósido de caprilo, glucósido de cetearilo, cocoglicáridos, glucósido de decilo, glucósido de laurilo, citrato de glicerilo, isoestearato de glicerilo, glicerilo laurato, monoestearato de glicerilo, oleato de glicerilo, palmitato de glicerilo, ricinoleato de glicerilo, estearato de glicerilo, mono y diglicárido, PEG-12 laurato de glicerilo, estearato de glicerilo PEG-120, oleato de poliglicerilo-3, estearato de polioxiglicerilo, glicáridos de sebo y triglicáridos de cadena media (MCT), y sus mezclas. En una modalidad, la fase oleosa de la emulsión comprende triglicáridos de cadena media. En una modalidad, la longitud del carbono del triglicárido de cadena media es de C6 a C12. En otra modalidad, la longitud del carbono del triglicárido de cadena media es de C6 a C8.
En una modalidad, la fase oleosa comprende un alcohol graso. Los alcoholes grasos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, alcohol caprílico, alcohol decílico, alcohol laurílico, alcohol miristílico, alcohol behenílico, alcohol de lanolina, alcohol araquidílico, alcohol oleílico, alcohol de palma, alcohol isocetílico, alcohol cetílico y alcohol estearílico, y sus mezclas. En una modalidad, el alcohol graso es una mezcla de alcohol cetílico y alcohol estearílico. Adecuadamente, la relación de alcohol cetílico a alcohol estearílico es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:9.
En una modalidad, la fase oleosa comprende una cera. Las ceras ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, cera de abejas, cera de carnauba, cera de abejas con dimeticona PEG-1, cera de abejas con dimeticonol, cera de lanolina, cera microcristalina, cera blanca, cera de candelilla, cera de parafina, cera emulsionante, cera de abejas PEG-8, cera amarilla, cera de ásteres de cetilo, cera de goma laca y cera de abejas sintática, y sus mezclas.
En una modalidad, la fase oleosa comprende un esterol. Los esteroles ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, esteroles de Brassica Campestris, ásteres de colesterol/lanosterol C10-C30, esteroles de canola, colesterol, colesteroles de lanolina, esteroles de glicina de soja, fitoesteroles PEG-20 y fitoesteroles, y sus mezclas.
En una modalidad, la fase oleosa comprende un siloxano y/o un silano. Los siloxanos y silanos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, dimeticona, ciclometicona, simeticona, fenil dimeticona, ciclopentasiloxano, ciclotetrasiloxano, dimetil siloxano y polímero cruzado de dimeticona, y sus mezclas.
En una modalidad, la fase oleosa comprende un hidrocarburo. Los ejemplos de hidrocarburos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, dodecano, vaselina, escualano, escualeno y parafina, y sus mezclas.
En una modalidad, la fase oleosa comprende un aceite esencial. Los aceites esenciales ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, aceite de onagra, aceite de rosa, aceite de eucalipto, aceite de borraja, aceite de bergamota, aceite de manzanilla, aceite de citronela, aceite de lavanda, aceite de menta, aceite de pino, aceite de aguja de pino, aceite de menta verde, aceite de árbol de tá y aceite de gaulteria, y sus mezclas.
En una modalidad, la fase oleosa comprende un aceite vegetal. Los aceites vegetales ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, aceite de almendras, aceite de anís, aceite de canola, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de aguacate, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de palmiste, aceite de maní, aceite de girasol, aceite de cártamo y aceite de soja, y sus mezclas.
En una modalidad, la fase oleosa puede comprender un aceite mineral. Los aceites minerales ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral y aceite mineral ligero. Si la fase oleosa comprende aceite mineral, existe otro componente de la fase oleosa presente en la formulación. En una modalidad, la composición de emulsión comprende una fase oleosa que se encuentra sustancialmente libre de aceite mineral. En una modalidad, la fase oleosa comprende un aceite comestible. Los aceites comestibles ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, aceite de canela, aceite de clavo, aceite de limón y aceite de menta, y sus mezclas.
En una modalidad, la fase oleosa de la emulsión comprende un éster de glicerina que es un triglicérido de cadena media (MCT). Adecuadamente, los MCT se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 2 % a aproximadamente 30 % en peso, en base al peso total de la composición, tal como aproximadamente 2 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 25 % o aproximadamente 30 % en peso, en base al peso total de la composición. En otra modalidad, la fase oleosa de la emulsión comprende MCT en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 30 % en peso, en base al peso total de la composición. En otra modalidad, la fase oleosa de la emulsión comprende MCT en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 20 % en peso, en base al peso total de la composición. En otra modalidad, los MCT se encuentran presente en una cantidad de aproximadamente 10 % en peso, en base al peso total de la composición.
En una modalidad, la fase oleosa comprende un aceite y/o una grasa en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 45 % en peso, tal como de aproximadamente 5 % a aproximadamente 35 % en peso, en base al peso total de la composición. En otra modalidad, la fase oleosa comprende un aceite y/o una grasa en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 % en peso, en base al peso total de la composición. Aún en otra modalidad, la fase oleosa comprende un aceite y/o una grasa en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 % en peso, en base al peso total de la composición.
Fase acuosa
Las presentes composiciones de emulsión farmacéutica tópica comprenden una fase acuosa que comprende agua. Adecuadamente, el agua se encuentra presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 25 % a aproximadamente 85 % en peso, en base al peso total de la composición. En una modalidad, el agua se encuentra presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 30 % a aproximadamente 80 % en peso, en base al peso total de la composición. En otra modalidad, el agua se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 55 % a aproximadamente 75 % en peso, en base al peso total de la composición.
Surfactante
Las composiciones de emulsión farmacéutica tópica comprenden un tensioactivo. En una modalidad, el tensioactivo es una mezcla de dos o más tensioactivos. Como se usa en la presente descripción, un tensioactivo es un compuesto que reduce la tensión superficial entre dos líquidos o entre un líquido y un sólido. Los tensioactivos también pueden actuar como detergentes, agentes humectantes, emulsionantes, agentes espumantes y dispersantes. Como se usa adicionalmente en la presente descripción, un emulsionante es equivalente a un tensioactivo.
El tensioactivo se encuentra presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % en peso. En una modalidad, el tensioactivo se encuentra presente en la composición de aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 % en peso, en base al peso total de la composición.
El equilibrio hidrófilo/lipófilo (HLB) de un tensioactivo describe la afinidad del tensioactivo hacia el agua o el aceite. La escala HLB varía de 1 (totalmente lipófilo) a 20 (totalmente hidrófilo), con 10 que representa un equilibrio igual de ambas características. Los tensioactivos lipófilos tienden a formar emulsiones de agua en aceite (w/o), y los tensioactivos hidrófilos tienden a formar emulsiones de aceite en agua (o/w). E1HLB de una mezcla de dos tensioactivos es igual a la fracción en peso del tensioactivo A por su valor HLB más la fracción en peso del tensioactivo B por su valor HLB (promedio ponderado).
En una modalidad, el tensioactivo comprende uno o más tensioactivos no iónicos. En otra modalidad, el tensioactivo comprende dos o más tensioactivos no iónicos y el promedio ponderado de los valores de HLB de los dos o más tensioactivos no iónicos es de aproximadamente 10 a aproximadamente 20. Aún en otra modalidad, el tensioactivo comprende dos o más tensioactivos no iónicos y el promedio ponderado de los valores de HLB de los dos o más tensioactivos no iónicos es de aproximadamente 1 a aproximadamente 10.
Los tensioactivos no iónicos adecuados de acuerdo con la invención incluyen, pero no se limitan a, éteres de alcoholes grasos etoxilados, aceites de ricino PEG, ésteres PEG, ésteres de propilenglicol, ésteres de glicerilo y derivados, éteres poliméricos, derivados de sorbitán, alcoholes grasos, ceras emulsionantes, y sus mezclas.
En una modalidad, el tensioactivo no iónico es un éter de alcohol graso etoxilado. Los éteres de alcoholes grasos etoxilados ilustrativos incluyen, pero no se limitan, steareth-2, steareth-10, steareth-20, steareth-21, steareth-40, steareth-100, beheneth-10, ceteareth-2, ceteareth-3, ceteareth -5, ceteareth-6, ceteareth-10, ceteareth-12, ceteareth-15, ceteareth-20, ceteareth-21, ceteareth-22, ceteareth-25, ceteareth-30, ceteareth-31, ceteareth-32, ceteareth-33, ceteth-2, ceteth-10, ceteth-20, ceteth-23, choleth-24, isoceteth-20, laureth-2, laureth-3, laureth-4, laureth-5, laureth-9, laureth-10, laureth -12, laureth-15, laureth-20, laureth-21, laureth-22, laureth-23, nonoxinol-9, nonoxinol-15, octoxinol-1, octoxinol-9, oleth-2, oleth-5, oleth-10, oleth-20, C20-40 pareth-24 y trideceth-10, y sus mezclas.
En una modalidad, el tensioactivo no iónico es un aceite de ricino PEG. Los aceites de ricino PEG ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, aceite de ricino hidrogenado PEG-7, aceite de ricino hidrogenado PEG-25, aceite de ricino PEG-30, aceite de ricino PEG-33, aceite de ricino PEG-35, aceite de ricino PEG-36, aceite de ricino PEG-40, aceite de ricino hidrogenado PEG-40, aceite de ricino PEG-50, aceite de ricino hidrogenado PEG-54, aceite de ricino PEG-60 y aceite de ricino hidrogenado PEG-60, y sus mezclas.
En una modalidad, el tensioactivo no iónico es un éster PEG. Los ésteres PEG ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, dilaurato PEG-4, diestearato PEG-150, laurato de glicerilo PEG-12, estearato de glicerilo PEG-120, isoestearato PEG-6, laurato PEG-4, laurato PEG-8, sesquistearato de glucosa metilo PEG-20, oleato PEG-5, oleato PEG-6, oleato PEG-10, estearato de propilenglicol PEG-25, estearato PEG-2, estearato PEG-6, estearato PEG-6-32, estearato PEG-8, estearato PEG-9, estearato PEG-20, estearato PEG-40, estearato PEG-45, estearato PEG-50 y estearato PEG-100, y sus mezclas.
En una modalidad, el tensioactivo no iónico es un éster de propilenglicol. Los ésteres de propilenglicol ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, laurato de propilenglicol, palmitostearato de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol y estearato de propilenglicol, y sus mezclas.
En una modalidad, el tensioactivo no iónico es un éster de glicerilo o un derivado. Los ésteres y derivados de glicerilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, behenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo, dioleato de glicerilo, diestearato de glicerilo, isoestearato de glicerilo, laurato de glicerilo, linoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, oleato de glicerilo, palmitato de glicerilo, ricinoleato de glicerilo, estearato de glicerilo, cocoato de glicerilo PEG-23, glicéridos caprílico/cáprico PEG-6, cocoato de glicerilo PEG-7, poliglicerilo-10 diisoestearato, poliglicerilo-2 diisoestearato, poliglicerilo-3 diisoestearato y poliglicerilo-6 diisoestearato, laurato de glicerilo PEG-12, estearato de glicerilo PEG-120, y sus mezclas.
En una modalidad, el tensioactivo no iónico es un éter polimérico. Los éteres poliméricos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, poloxámero 124, poloxámero 181, poloxámero 182, poloxámero 184, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 331, poloxámero 338 y poloxámero 407, y sus mezclas.
En una modalidad, el tensioactivo no iónico es un derivado de sorbitán. Los derivados de sorbitán ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 80, isoestearato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, trioleato de sorbitán y triestearato de sorbitán, y sus mezclas.
En una modalidad, el tensioactivo no iónico es un alcohol graso. Los alcoholes grasos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, alcohol isoestearílico, alcohol caprílico, alcohol decílico, alcohol laurílico, alcohol miristílico, alcohol behenílico, alcohol de lanolina, alcohol araquidílico, alcohol oleílico, alcohol de palma, alcohol isocetílico, alcohol cetílico, alcohol estearílico y alcohol cetearílico, y sus mezclas. En una modalidad, el alcohol graso es una mezcla de alcohol cetílico y alcohol estearílico, conocido como alcohol cetearílico (también conocido como alcohol cetoestearílico).
En una modalidad, el tensioactivo no iónico es una cera emulsionante, por ejemplo, una cera emulsionante no iónica también conocida como cera emulsionante NF, o cera emulsionante BP. En una modalidad, la cera emulsionante es una mezcla de alcohol cetearílico y polisorbato 60. En otra modalidad, la cera emulsionante es una mezcla patentada conocida como "Polawax NF"™ (Croda Inc, Edison, Nueva Jersey, Estados Unidos).
En una modalidad, el tensioactivo comprende uno o más éteres de alcoholes grasos etoxilados. En otra modalidad, el éter de alcohol graso etoxilado es una mezcla de steareth-2 y steareth-20.
En una modalidad, el tensioactivo comprende una mezcla de un éter de alcohol graso etoxilado y un derivado de sorbitán. En otra modalidad, la mezcla de un éter de alcohol graso etoxilado y un derivado de sorbitán es una mezcla de steareth-2, steareth-20 y polisorbato 80.
En una modalidad, cuando existen 2 tensioactivos presentes en la formulación, cada tensioactivo se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 5 % en peso, en base al peso total de la composición. En otra modalidad, cuando hay 3 tensioactivos presentes en la formulación, cada tensioactivo se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 5 % en peso, en base al peso total de la composición. De manera similar, si existen 4 o más tensioactivos presentes, cada uno se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 5 % en peso, en base al peso total de la composición.
En una modalidad, el tensioactivo comprende una mezcla de un éter de alcohol graso etoxilado y una cera emulsionante. En otra modalidad, el tensioactivo comprende una mezcla de un éter de alcohol graso etoxilado, un derivado de sorbitán y una cera emulsionante. Adecuadamente, la mezcla de un éter de alcohol graso etoxilado y una cera emulsionante es una mezcla de steareth-2, steareth-20 y Polawax™ NF. Adecuadamente, la mezcla de un éter de alcohol graso etoxilado, un derivado de sorbitán y una cera emulsionante es una mezcla de steareth-2, steareth 20, polisorbato 80 y Polawax™ NF. En una modalidad alternativa, el tensioactivo comprende una mezcla de un éter de alcohol graso etoxilado y un alcohol graso. Adecuadamente, la mezcla de un éter de alcohol graso etoxilado y un alcohol graso es una mezcla de steareth-2, steareth-20 y alcohol cetearílico.
En otra modalidad, el tensioactivo comprende una mezcla de un éter de alcohol graso etoxilado, un derivado de sorbitán y un alcohol graso. Adecuadamente, la mezcla de un éter de alcohol graso etoxilado, un derivado de sorbitán y un alcohol graso es una mezcla de steareth-2, steareth-20, polisorbato 80 y alcohol cetearílico.
Antioxidante
Las presentes composiciones de emulsión farmacéutica tópica comprenden un antioxidante. En una modalidad, el antioxidante es una mezcla de dos o más antioxidantes.
Los antioxidantes ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), tocoferol, galato de propilo, vitamina E TPGS y terc-butilhidroquinona (TBHQ), y sus mezclas. En una modalidad, el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado, galato de propilo y tocoferol, y sus mezclas.
En una modalidad, el oxidante es hidroxitolueno butilado. En otra modalidad, el antioxidante es galato de propilo. Aún en otra modalidad, el antioxidante es una mezcla de hidroxitolueno butilado y galato de propilo.
En una modalidad, el antioxidante se usa junto con un agente quelante para prevenir o minimizar reacciones catalizadas por metales, tales como reacciones catalizadas por iones de hierro, níquel, cobre, magnesio, calcio, zinc o aluminio.
Adecuadamente, el antioxidante se encuentra presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 5 % en peso, en base al peso total de la composición. En una modalidad, el antioxidante se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % a 1 % en peso, tal como aproximadamente 0,05 % en peso o aproximadamente 0,1 % en peso, en base al peso total de la composición.
Excipientes dermatológicamente aceptables
Las presentes composiciones de emulsión farmacéutica tópica pueden comprender adicionalmente uno o más excipientes dermatológicamente aceptables adicionales. Los excipientes adicionales dermatológicamente aceptables ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, un agente de ajuste del pH, un agente quelante, un conservante, un cosolvente, un potenciador de la penetración, un humectante, un agente espesante o gelificante o formador de viscosidad, una fragancia, un colorante, y sus mezclas.
En una modalidad, el excipiente dermatológicamente aceptable adicional es un conservante. En una modalidad, el excipiente dermatológicamente aceptable adicional es al menos un cosolvente. En una modalidad, el excipiente dermatológicamente aceptable adicional se selecciona del grupo que consiste en un agente de ajuste del pH, un agente quelante, un conservante y un cosolvente, y sus mezclas. En otra modalidad, el excipiente dermatológicamente aceptable adicional comprende una mezcla de un agente de ajuste del pH, un agente quelante, un conservante y un cosolvente.
En una modalidad, la emulsión es una emulsión de aceite en agua. En otra modalidad, la emulsión es una emulsión de agua en aceite.
Adecuadamente, la emulsión se puede formular como una crema. La crema puede ser una crema de aceite en agua o una crema de agua en aceite. En una modalidad particular, la crema es una crema de aceite en agua.
En otra modalidad, la emulsión se puede formular como una loción. La loción puede ser una loción de aceite en agua o una loción de agua en aceite.
Agente de ajuste del pH
Las presentes composiciones de emulsión farmacéutica tópica pueden comprender adicionalmente un agente de ajuste del pH.
En una modalidad, el agente de ajuste del pH es un ácido, una sal de ácido, o una mezcla de los mismos. Adecuadamente, el ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido láctico, ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido sórbico, ácido tartárico, ácido edético, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico, y sus mezclas.
En otra modalidad, el agente de ajuste del pH es un tampón. Adecuadamente, el tampón se selecciona del grupo que consiste en citrato/ácido cítrico, acetato/ácido acético, fosfato/ácido fosfórico, propionato/ácido propiónico, lactato/ácido láctico, amonio/amoníaco y edetato/ácido edético. En una modalidad, el agente de ajuste del pH es un tampón que es citrato/ácido cítrico.
Adecuadamente, el agente de ajuste del pH se encuentra presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 10 % en peso, en base al peso total de la composición. En una modalidad, el pH de la composición se ajusta con un agente de ajuste del pH a un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 7, tal como de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6,5.
Agentes quelantes
Las presentes composiciones de emulsión farmacéutica tópica pueden comprender adicionalmente un agente quelante. En una modalidad, el agente quelante es una mezcla de dos o más agentes quelantes. Como se describe en la presente descripción, las composiciones de la invención pueden comprender una mezcla de un agente quelante y un antioxidante, donde ambos excipientes actúan para prevenir o minimizar las reacciones de degradación oxidativa en la composición.
Los agentes quelantes ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, ácido cítrico, ácido glucurónico, hexametafosfato de sodio, hexametafosfato de zinc, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), fosfonatos, sus sales, y sus mezclas. El ácido etilendiaminotetraacético también es conocido como ácido edético.
En una modalidad, el agente quelante es EDTA o una sal del mismo, tal como sales de potasio, sodio o calcio de EDTA. En una modalidad, el EDTA o una sal del mismo es EDTA disódico. En otra modalidad, el agente quelante es un ácido cítrico. Aún en otra modalidad, las composiciones de la invención comprenden una mezcla de un agente quelante y un antioxidante que es una mezcla de EDTA o una sal del mismo y galato de propilo. Aún en otra modalidad, las composiciones de la invención comprenden una mezcla de un agente quelante y un antioxidante que es una mezcla de EDTA o una sal del mismo y BHT. En una modalidad, las composiciones de la invención comprenden una mezcla de un agente quelante y un antioxidante que es una mezcla de EDTA disódico y BHT.
En otra modalidad adicional, las composiciones comprenden una mezcla de un agente quelante y un antioxidante que es una mezcla de ácido cítrico y galato de propilo. En una modalidad, las composiciones de la invención comprenden una mezcla de un agente quelante y un antioxidante que es una mezcla de ácido cítrico y BHT.
Adecuadamente, el agente quelante se encuentra presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 1 % en peso, en base al peso total de la composición. En una modalidad, el agente quelante se encuentra presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso, en base al peso total de la composición.
Conservantes
Las presentes composiciones de emulsión farmacéutica tópica pueden comprender adicionalmente un conservante. En una modalidad, el conservante es una mezcla de dos o más conservantes.
Los conservantes ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, alcohol bencílico, imidazolidinil urea, diazolidinil urea, alcohol diclorobencílico, cloroxilenol, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, fenoxietanol, ácido sórbico, ácido benzoico, sus sales, y sus mezclas.
En una modalidad, el conservante se selecciona del grupo que consiste en alcohol bencílico, fenoxietanol y ácido benzoico, y sus mezclas.
En una modalidad, el conservante es alcohol bencílico. En otra modalidad, el conservante es fenoxietanol. Aún en otra modalidad, el conservante es ácido benzoico.
Adecuadamente, el conservante se encuentra presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 2 % en peso, en base al peso total de la composición. En una modalidad, el conservante se encuentra presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 0,25 % en peso, con respecto al peso total de la composición.
Cosolvente
Las composiciones de emulsión farmacéutica tópica pueden comprender adicionalmente un cosolvente. La función del cosolvente es ayudar a solubilizar el 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fase oleosa y/o en la fase acuosa de la composición de emulsión, como se desee. Se puede usar un cosolvente miscible en aceite para ayudar a solubilizar el ingrediente activo en la fase oleosa, y se puede usar un cosolvente miscible en agua para ayudar a solubilizar el ingrediente activo en la fase acuosa. En una modalidad, el cosolvente se usa para ayudar a solubilizar en la fase oleosa de la composición.
En una modalidad, el cosolvente es una mezcla de dos o más cosolventes.
Los cosolventes ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, alcoholes tales como etanol, isopropanol, alcohol t-butílico, alcohol amílico, alcohol bencílico, ciclohexanodimetanol, alcohol de diacetona, alcohol hexílico, alcohol tetrahidrofurfurílico y éter monoetílico de dietilenglicol; ácidos carboxílicos tales como ácido acético o ácido multicarboxílico; dioles tales como 1,2-hexanodiol, butilenglicol, dietilenglicol, dipropilenglicol, etilhexanodiol, etilenglicol, hexilenglicol, pentilenglicol, propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, tetraetilenglicol, trietilenglicol, tripropilenglicol y polietilenglicol; polioles tales como butanotriol, glicerol y 1,2,6-hexanotriol; ésteres tales como estearato de butilo, benzoato de alquilo C12-15, lactato de alquilo C12-15, triglicérido caprílico/cáprico, etilhexanoato de cetearilo, isononanoato de cetearilo, octanoato de cetilo, palmitato de cetilo, caprilato/caprato de coco, cocoglicéridos, oleato de decilo, adipato de dibutilo, dicaprililo carbonato, adipato de dietilhexilo, succinato de dietilhexilo, adipato de diisopropilo, malato de dioctilo, adipato de di-PPG-2 miret-10, adipato de di-PPG-3 miristil éter, oleato de etilo, cocoato de etilhexilo, hidroxiestearato de etilhexilo, palmitato de etilhexilo, pelargonato de etilhexilo, estearato de etilhexilo, laurato de hexilo, laurato de hexildecilo, estearato de hexildecilo, estearato de isocetilo, estearato de isocetilo estearoilo, oleato de isodecilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, neopentanoato de isoestearilo, isononanoato de isotridecil, lauril lactato, lactato de miristilo, miristato de miristilo, tearsildodeilo, octildodeilo oleato de oleilo, tetracaprilato/caprato de pentaeritritilo, tetraisoestearato de pentaeritritilo, PPG-2 miristil éter propionato, propileno dicaprilato/dicaprato de glicol, isoestearato de propilenglicol, caprilato de propilheptilo, y octanoatedimetilisosorbida de estearilo y carbonato de propileno.
En una modalidad, el cosolvente es propilenglicol. En otra modalidad, el cosolvente es una mezcla de propilenglicol y dietilenglicol monoetil éter.
Adecuadamente, el cosolvente se encuentra presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 % en peso, tal como de aproximadamente 5 % a aproximadamente 20 % en peso, en base al peso total de la composición.
Potenciadores de la penetración
Las presentes composiciones de emulsión farmacéutica tópica pueden comprender adicionalmente un potenciador de la penetración. En una modalidad, el potenciador de la penetración es una mezcla de dos o más potenciadores de la penetración. El cosolvente o la mezcla de dos o más cosolventes que se describen en la presente descripción pueden funcionar como un potenciador de la penetración.
Los potenciadores de la penetración ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, pirrolidonas, sulfóxidos, alcoholes, dioles y polioles, y sus mezclas.
Los ácidos grasos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, ácido oleico, ácido cáprico, ácido hexanoico, ácido láurico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido propiónico y ácido vaccénico, y sus mezclas.
Los ésteres de ácidos grasos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, monolaurato de glicerol, monooleato de glicerol, monolinoleato de glicerol, isoestearato de isopropilo, palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo, sebacato de dietilo, monopalmitato de sorbitán, oleato de sorbitán, dilaurato de sorbitán, trioleato de sorbitán, monolaurato de propilenglicol y monolaurato de sacarosa, y sus mezclas.
Los alcoholes grasos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, alcohol cetílico, alcohol estearílico, decanol, tridecanol, alcohol laurílico, alcohol linolenílico y alcohol oleílico, y sus mezclas.
Las pirrolidonas ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona y N-ciclohexil-2-pirrolidona, y mezclas de las mismas.
Los sulfóxidos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, sulfóxido de dimetilo y sulfóxido de decilmetilo, y sus mezclas. Los alcoholes ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, alcoholes inferiores (C1-C6) y dietilenglicol monoetil éter, y sus mezclas.
Los dioles ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, 1,2-hexanodiol, butilenglicol, dietilenglicol, dipropilenglicol, etilhexanodiol, etilenglicol, hexilenglicol, pentilenglicol, propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, tetraetilenglicol, trietilenglicol, tripropilenglicol, polietilenglicol y polipropilenglicol, y sus mezclas.
Los polioles ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, butanotriol, glicerol y 1,2,6-hexanotriol, y sus mezclas.
Adecuadamente, el potenciador de la penetración se encuentra presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 40 % en peso, tal como de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % en peso o de aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 % en peso, en base al peso total de la composición.
Agente gelificante
Las presentes composiciones farmacéuticas tópicas pueden comprender adicionalmente un agente gelificante. En una modalidad, el agente gelificante es una mezcla de dos o más agentes gelificantes.
Los agentes gelificantes ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, agar, alginato, arabinoxilano, carragenina, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa, curdlan, gelatina, gellan, p-glucano, goma tragacanto, goma guar, goma arábiga, langosta goma de frijol, pectina, almidón, un carbómero, copolímeros de acrilato, sílice, goma xantana, sus sales, o una combinación o mezcla de los mismos.
Adecuadamente, el agente gelificante se encuentra presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2 % en peso, en base al peso total de la composición. En una modalidad, el agente gelificante se encuentra presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 1 % en peso, en base al peso total de la composición.
El 3,5-Dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se aplica al paciente para una enfermedad o trastorno dermatológico en una formulación dermatológicamente aceptable. Estas formulaciones incluyen cualquiera de los varios excipientes conocidos que se pueden aplicar por vía tópica y que permitirán una distribución uniforme del ingrediente activo sobre el área afectada, un secado rápido y/o un aumento de la penetración. Los ejemplos de formulaciones adecuadas incluirán soluciones, leches, cremas, ungüentos, geles, lociones, pulverizaciones, aerosoles, espuma, o suspensiones.
Solución acuosa
En una modalidad, la formulación dermatológicamente aceptable es una solución acuosa. En esta modalidad, la composición farmacéutica comprende agua en una cantidad de aproximadamente 50 % a aproximadamente 99,9 % en peso, o de aproximadamente 70 % a aproximadamente 99,9 % en peso. Adecuadamente, el pH de la composición se ajusta a un pH de entre aproximadamente 2 a aproximadamente 6, pero preferentemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 6, tal como de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 5,5. La solución acuosa tópica también puede comprender uno o más de un cosolvente, un humectante, un agente quelante, un antioxidante, un conservante, una fragancia, un colorante o un potenciador de la penetración como se describe en la presente descripción.
Gel acuoso
En una modalidad, la formulación dermatológicamente aceptable es un gel acuoso. En esta modalidad, la composición farmacéutica comprende agua en una cantidad de aproximadamente 50 % a aproximadamente 99 % en peso, tal como de aproximadamente 70 % a aproximadamente 99 % en peso. Adecuadamente, el pH de la composición se ajusta a un pH de entre aproximadamente 2 a aproximadamente 6, pero más particularmente de aproximadamente 4 a aproximadamente 6, o de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 5,5. Adicionalmente, en esta modalidad, la composición farmacéutica también comprenderá un agente gelificante adecuado. La composición puede comprender adicionalmente un cosolvente, un humectante, un agente quelante, un antioxidante, un conservante, una fragancia, un colorante o un potenciador de la penetración, o una combinación o mezcla de los mismos.
Gel hidroalcohólico
En una modalidad, la formulación dermatológicamente aceptable es un gel hidroalcohólico. La solución hidroalcohólica de la invención se puede espesar con un agente gelificante para formar un gel hidroalcohólico.
En una modalidad, el gel hidroalcohólico comprende agua, un alcohol inferior y un agente gelificante adecuado. La composición puede comprender adicionalmente uno o más de un cosolvente, un agente de ajuste del pH, un humectante, un agente quelante, un antioxidante, un conservante, una fragancia, un colorante o un potenciador de la penetración.
Solución anhidra
En una modalidad, la formulación dermatológicamente aceptable es una solución anhidra, es decir, una solución que se encuentra sustancialmente libre o libre de agua. En una modalidad, la solución anhidra se encuentra libre de agua. En otra modalidad, la solución anhidra se encuentra sustancialmente libre de agua.
En una modalidad, la solución anhidra comprende un vehículo anhidro. En una modalidad, el vehículo anhidro comprende uno o más solventes seleccionados del grupo que consiste en un alcohol inferior (C1-C6), un diol y un poliol.
Adecuadamente, el alcohol inferior se selecciona del grupo que consiste en etanol, propanol, isopropanol, alcohol nbutílico y alcohol t-butílico, y sus mezclas. En una modalidad, el alcohol inferior es etanol. En otra modalidad, el alcohol inferior es una mezcla de etanol y uno o más de otros alcoholes inferiores.
Adecuadamente, el diol se selecciona del grupo que consiste en 1,2-hexanodiol, butilenglicol, dietilenglicol, dipropilenglicol, etilhexanodiol, etilenglicol, hexilenglicol, pentilenglicol, propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, tetraetilenglicol, trietilenglicol, tripropilenglicol y polietilenglicol.
Adecuadamente, el poliol se selecciona del grupo que consiste en butanotriol, glicerol y 1,2,6-hexanotriol.
En una modalidad, el vehículo anhidro comprende una mezcla de etanol y propilenglicol. En otra modalidad, el vehículo anhidro comprende una mezcla de etanol, propilenglicol y polietilenglicol. Aún en otra modalidad, el vehículo anhidro es etanol.
Adecuadamente, el vehículo anhidro se encuentra presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 50 % a aproximadamente 99,5 % en peso.
Gel anhidro
En una modalidad, la formulación dermatológicamente aceptable es una solución anhidra. La solución anhidra se puede espesar con un agente gelificante para formar un gel anhidro. En una modalidad, el gel anhidro comprende un vehículo anhidro y un agente gelificante. El gel anhidro puede comprender adicionalmente un cosolvente, un humectante, un agente quelante, un antioxidante, un conservante, una fragancia, un colorante o un potenciador de la penetración, o una combinación o mezcla de los mismos.
Solución oleaginosa
En una modalidad, la formulación dermatológicamente aceptable se formula como soluciones oleaginosas. Las soluciones oleaginosas comprenden un aceite y/o grasa como se describe en la presente descripción.
En una modalidad, el aceite y/o la grasa se encuentran presentes en una cantidad de aproximadamente 70 % a aproximadamente 99,9 % en peso. En otra modalidad, el aceite y/o la grasa se encuentran presentes en una cantidad de aproximadamente 80 % a aproximadamente 99 % en peso.
La solución oleaginosa puede comprender adicionalmente un cosolvente, un humectante, un agente quelante, un antioxidante, un conservante, una fragancia, un colorante o un potenciador de la penetración, o una combinación o mezcla de los mismos.
Gel oleaginoso
Aún en una modalidad adicional, las soluciones oleaginosas se espesan con un agente gelificante para formar geles oleaginosos.
En una modalidad, el gel oleaginoso comprende un aceite y/o grasa y un agente gelificante. Adecuadamente, el aceite y/o la grasa se encuentran presentes en una cantidad de aproximadamente 70 % a aproximadamente 99,9 % en peso, tal como aproximadamente 80 % a aproximadamente 99 % en peso. El gel oleaginoso puede comprender adicionalmente un cosolvente, un humectante, un agente quelante, un antioxidante, un conservante, una fragancia, un colorante o un potenciador de la penetración, o una combinación o mezcla de los mismos.
Crema
En una modalidad, la formulación dermatológicamente aceptable es una crema. En una modalidad, la crema es una crema de aceite en agua. Adecuadamente, la crema de aceite en agua comprende una fase oleosa, una fase acuosa, un tensioactivo y un antioxidante.
En una modalidad, el pH de la composición se ajusta a un pH de entre aproximadamente 2 a aproximadamente 6, tal como aproximadamente 4 a aproximadamente 6. En otra modalidad, el pH de la composición se ajusta a un pH de entre aproximadamente 4,5 a aproximadamente 5,5.
La composición puede comprender adicionalmente un cosolvente, un humectante, un agente quelante, un conservante, una fragancia, un colorante o un potenciador de la penetración, o una combinación o mezcla de los mismos.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica como se describe en la presente descripción que comprende 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una fase oleosa que comprende un aceite y/o una grasa en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 45 % en peso y sustancialmente libre de vaselina, una fase acuosa que comprende agua en una cantidad de aproximadamente 25 % a aproximadamente 85 % en peso, un tensioactivo en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % en peso, y un antioxidante en una cantidad de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 5 % en peso, en donde la composición de emulsión es homogénea, y en donde todos los por cientos se basan en el por ciento en peso de la composición final, y todos los totales son iguales al 100 % en peso.
En una modalidad, el 3,5-dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión. En otra modalidad, si la fase oleosa contiene aceite mineral, entonces se encuentra presente un segundo componente de la fase oleosa.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica que comprende 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una fase oleosa que comprende un aceite y/o una grasa en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 35 % en peso, en donde la fase oleosa se encuentra sustancialmente libre de vaselina, una fase acuosa que comprende agua en una cantidad de aproximadamente 25 % a aproximadamente 85 % en peso, un tensioactivo en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % en peso, y un antioxidante en una cantidad de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 5 % en peso, en donde la composición de emulsión es homogénea y el 3,5-Dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión, y en donde todos los por cientos se basan en el por ciento en peso de la composición final, y todos los totales son iguales al 100 % en peso.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica que comprende 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una fase oleosa que comprende un aceite y/o una grasa en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 35 % en peso, en donde la fase oleosa se encuentra sustancialmente libre de vaselina, una fase acuosa que comprende agua en una cantidad de aproximadamente 30 % a aproximadamente 80 % en peso, un tensioactivo en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 % en peso, y un antioxidante en una cantidad de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 5 % en peso, en donde la composición de emulsión es homogénea, y en donde todos los por cientos se basan en el por ciento en peso de la composición final, y todos los totales son iguales al 100 % en peso. En otra modalidad, el 3,5-dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión.
En una modalidad, la composición puede comprender adicionalmente uno o más cosolventes en la composición presentes en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 % en peso, en base al peso total de la composición. En otra modalidad, la composición puede comprender un conservante presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 2 % en peso, en base al peso total de la composición. En otra modalidad, la composición puede comprender adicionalmente un agente quelante presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 1 % en peso, en base al peso total de la composición. En otra modalidad, la composición puede comprender adicionalmente un agente de ajuste del pH presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 10 % en peso, en base al peso total de la composición. En otra modalidad, la fase oleosa comprende un éster y/o un éster de glicerina, adecuadamente un éster de glicerina que es un triglicérido de cadena media (MCT) presente en una cantidad de aproximadamente 2 % a aproximadamente 30 % en peso, en base al peso total de la composición.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica que comprende 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una fase oleosa que comprende un aceite y/o una grasa en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 35 % en peso, en donde la fase oleosa se encuentra sustancialmente libre de vaselina, una fase acuosa que comprende agua en una cantidad de aproximadamente 30 % a aproximadamente 80 % en peso, un tensioactivo en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 % en peso, un antioxidante en una cantidad de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 5 % en peso, un agente de ajuste del pH en una cantidad de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 10 % en peso, en donde la composición de emulsión es homogénea, y en donde todos los por cientos se basan en el por ciento en peso de la composición final, y todos los totales son iguales a 100 % en peso. En otra modalidad, el agua se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 55 % a aproximadamente 75 % en peso, en base al peso total de la composición. En otra modalidad, el aceite y/o la grasa se encuentran presentes en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 % en peso, en base al peso total de la composición. En otra modalidad, el aceite y/o la grasa se encuentran presentes en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 % en peso, en base al peso total de la composición. En una modalidad, el 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión. En una modalidad, la composición puede comprender adicionalmente uno o más cosolventes en la composición presentes en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 % en peso, en base al peso total de la composición.
La presente invención también proporciona un producto farmacéutico que comprende una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención en combinación con uno o más agentes terapéuticos, para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de afecciones para las cuales se indica la administración de 3,5-dihidroxi-4 -isopropilo- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el contexto de esta memoria descriptiva, el término "simultáneamente" cuando se refiere a la administración simultánea de los fármacos relevantes significa exactamente al mismo tiempo, como sería el caso, por ejemplo, en modalidades donde los fármacos se combinan en una única preparación. En otras modalidades, "simultáneamente" puede significar que un fármaco se administra poco después de otro, en donde "una duración corta" significa una duración que permite que los fármacos tengan su efecto sinérgico deseado.
A la luz de lo anterior, la presente invención también se relaciona con una combinación de compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención con otro fármaco activo o agentes terapéuticos para su uso en terapia de combinación, que puede comprender una administración simultánea o conjunta, o administración en serie de una combinación de compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención con otro fármaco activo o agentes terapéuticos, y donde tal administración también se determina por un experto en la técnica.
En tal composición de combinación que se menciona anteriormente, la forma de dosificación de la presente invención, cada uno de los componentes del fármaco activo se encuentra contenido en cantidades de dosificación efectivas.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención para su uso en terapia de combinación, donde el segundo agente terapéutico se puede administrar antes, simultáneamente o después de la administración de la composición de la invención ya sea en la misma formulación o en una formulación separada y si el segundo agente terapéutico se administra o no por la misma vía tópica, por ejemplo, se puede administrar por vía oral, intravenosa, intramuscular, oftálmica, vaginal, rectal, etc.
En otras palabras, el 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden administrar juntos, al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en el sitio de administración, o en el sitio de acción deseado. El orden de administración no se considera necesario, siempre y cuando se administren por vía tópica se encuentren en contacto en algún punto juntos en el sitio de administración o el sitio de acción deseado. Si ambos se encuentran presentes en el mismo vehículo, proporcionan facilidad de administración al paciente, y quizás un aumento del cumplimiento, pero no se requiere para la invención en la presente descripción.
En otra modalidad, las composiciones de emulsión farmacéutica tópica tienen más del 90 % de la concentración original de 3,5-dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que queda después del almacenamiento de la composición por 3 meses a 40 °C.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica como se describe en la presente descripción. En otra modalidad, el 3,5-dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión. En otra modalidad, la composición es una crema de aceite en agua.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención y un conservante, y en donde la composición de emulsión es homogénea. En otra modalidad, el 3,5-d i hidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión. En otra modalidad, la composición es una crema de aceite en agua.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención y un conservante y un cosolvente, y en donde la composición de emulsión es homogénea. En otra modalidad, el 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión. En otra modalidad, la composición es una crema de aceite en agua.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención y un conservante, un cosolvente y un agente de ajuste del pH, y en donde la emulsión es homogénea. En otra modalidad, el 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión. En otra modalidad, la composición es una crema de aceite en agua.
En otra modalidad, se proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención que comprende:
i. 3,5-Dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ii. una fase oleosa que comprende un aceite y/o una grasa;
iii. una fase acuosa, que comprende agua;
iv. un tensioactivo;
v. un antioxidante;
vi. agente de ajuste del pH;
vii. un agente quelante;
viii. un conservante; y
ix. un cosolvente, y en donde la emulsión es homogénea.
Adecuadamente, el 3,5-Dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión, y adecuadamente la composición es una crema de aceite en agua.
En una modalidad, si la fase oleosa contiene aceite mineral, entonces se encuentra presente un segundo componente de la fase oleosa. En otra modalidad, si la fase oleosa comprende aceite mineral, entonces se encuentra presente un segundo componente de la fase oleosa que es un éster y/o un éster de glicerina, adecuadamente un éster de glicerina, tal como un triglicérido de cadena media.
En otra modalidad, se proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención que comprende: 3.5- Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
una fase oleosa que comprende un aceite y/o una grasa,
una fase acuosa que comprende agua,
un tensioactivo que comprende un éter de alcohol graso etoxilado; y en donde la emulsión es homogénea.
En otra modalidad, se proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención que comprende: 3.5- Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
una fase oleosa que comprende un aceite y/o una grasa,
una fase acuosa que comprende agua,
un tensioactivo que comprende un éter de alcohol graso etoxilado,
un antioxidante seleccionado del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado, galato de propilo y tocoferol, y sus mezclas; y en donde la emulsión es homogénea.
En otra modalidad, se proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención que comprende: 3.5- Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
una fase oleosa que comprende un aceite y/o una grasa,
una fase acuosa que comprende agua,
un tensioactivo que comprende un éter de alcohol graso etoxilado,
un antioxidante seleccionado del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado, galato de propilo
y tocoferol, y sus mezclas,
un agente quelante, y en donde la emulsión es homogénea.
En otra modalidad, se proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica que comprende:
i. 3,5-Dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
ii. una fase oleosa que comprende un aceite y/o una grasa,
una fase acuosa que comprende agua,
un tensioactivo que comprende un éter de alcohol graso etoxilado,
un antioxidante seleccionado del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado, galato de propilo y tocoferol, y sus mezclas,
un agente quelante,
un conservante seleccionado del grupo que consiste en alcohol bencílico, fenoxietanol y ácido benzoico, y sus mezclas, y en donde la emulsión es homogénea.
En otra modalidad, se proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica que comprende:
3.5- Dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
una fase oleosa que comprende un aceite y/o una grasa,
una fase acuosa que comprende agua,
un tensioactivo que comprende un éter de alcohol graso etoxilado,
un antioxidante seleccionado del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado, galato de propilo y tocoferol, y sus mezclas,
un agente quelante,
un conservante seleccionado del grupo que consiste en alcohol bencílico, fenoxietanol y ácido benzoico, y sus mezclas,
un cosolvente, y
un agente de ajuste del pH, y en donde la emulsión es homogénea.
Adecuadamente, el 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión. Adecuadamente, la composición es una crema de aceite en agua. En una modalidad, si la fase oleosa comprende aceite mineral, entonces se encuentra presente un segundo componente de la fase oleosa. En otra modalidad, si la fase oleosa contiene aceite mineral, entonces se encuentra presente un segundo componente de la fase oleosa que es un éster y/o un éster de glicerina, adecuadamente un éster de glicerina tal como un triglicérido de cadena media.
En otra modalidad, se proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención que comprende:
3,5-Dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una fase oleosa que comprende un aceite y/o una grasa que son triglicéridos de cadena media,
una fase acuosa que comprende agua,
un tensioactivo que comprende un éter de alcohol graso etoxilado,
un antioxidante que es hidroxitolueno butilado,
un agente quelante que es EDTA o una sal del mismo,
un conservante que es ácido benzoico,
un cosolvente que comprende una mezcla de propilenglicol y dietilenglicol monoetil éter, y
un agente de ajuste del pH que es un tampón de citrato/ácido cítrico,
en donde el pH de la composición se ajusta a un pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6,5, y en donde la emulsión es homogénea.
Adecuadamente, el 3,5-Dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión. Adecuadamente, la composición es una crema de aceite en agua.
En todas las composiciones que se describen en la presente descripción, la cantidad de 3,5-dihidroxi-4-isopropil-transestilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se puede encontrar presente en una composición puede variar de aproximadamente 0,25 % a aproximadamente 2 % en peso de la composición. En una modalidad, la cantidad puede ser 0,25 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,75 %, 1,0 %, 1,25 %, 1,5 %, 1,75 % o 2,0 % en peso, en base al peso total de la composición. En otra modalidad, la cantidad es aproximadamente 0,25 % a aproximadamente 0,50 % en peso, en base al peso total de la composición. En otra modalidad, la cantidad es aproximadamente 0,25 % en peso, en base al peso total de la composición. En otra modalidad, la cantidad es aproximadamente 0,50 % en peso, en base al peso total de la composición. En otra modalidad, la cantidad es aproximadamente 0,75 % en peso, en base al peso total de la composición. En otra modalidad, la cantidad es aproximadamente 1,0 % en peso, en base al peso total de la composición.
Aún en otra modalidad de la invención, existe una composición de emulsión farmacéutica tópica que comprende (a) una fase oleosa; (b) una fase acuosa; (c) al menos un cosolvente; (d) al menos un tensioactivo; (e) un antioxidante, y (f) el ingrediente activo 3,5-Dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, la fase oleosa contiene aceite mineral. En otra modalidad, la fase oleosa contiene aceite mineral presente en cantidades de más de 3 % p/p. En otra modalidad, la fase oleosa contiene aceite mineral presente en cantidades de más de 5 % p/p. En otra modalidad, la fase oleosa contiene aceite mineral presente en cantidades de más de 10 % p/p. En otra modalidad, la fase oleosa contiene aceite mineral presente en cantidades de más de 15 % p/p. En otra modalidad, la fase oleosa contiene aceite mineral presente en cantidades de más de 5 % p/p. En otra modalidad, la fase oleosa contiene aceite mineral presente en cantidades de más de 10 % p/p. En otra modalidad, la fase oleosa contiene aceite mineral presente en cantidades de más de 15 % p/p. En otra modalidad, la fase oleosa contiene aceite mineral presente en cantidades de más de 20 % p/p. En otra modalidad, la fase oleosa contiene aceite mineral presente en cantidades de más de 25 % p/p.
Sin querer limitarse a esta explicación, se cree que cuando la fase oleosa contiene componentes en los que el ingrediente activo no es soluble, tal como el aceite mineral como se ejemplifica en la presente descripción mediante las Formulaciones 1, 12 y 41-42, el ingrediente activo se solubiliza en los cosolventes, tales como, pero que no se limitan, propilenglicol y/o dietilenglicol monoetil éter. Subsecuentemente, cuando la fase acuosa se añade a la fase oleosa, el ingrediente activo puede ser soluble tanto en la fase acuosa como en la oleosa, en dependencia de dónde y cuánto cosolvente(s) se reparta(n) en el sistema.
En otra modalidad, se proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención que comprende:
i. 3,5-Dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ii. una fase oleosa que comprende al menos un aceite y/o una grasa que es aceite mineral o vaselina;
iii. una fase acuosa que comprende agua;
iv. al menos un cosolvente; y
v. un tensioactivo y, opcionalmente, en esta modalidad, la composición farmacéutica también puede comprender un agente gelificante adecuado, un humectante, un agente de ajuste del pH, un agente quelante, un conservante, una fragancia, un colorante o un potenciador de la penetración, o una combinación o mezcla de los mismos; y en donde todos los por cientos se basan en el por ciento en peso de la composición final, y todos los totales son iguales al 100 % en peso.
Adecuadamente, la composición es una crema de aceite en agua. En una modalidad, el tensioactivo comprende un éter de alcohol graso etoxilado. En otra modalidad, el cosolvente comprende una mezcla de propilenglicol y dietilenglicol monoetil éter.
En otra modalidad, se proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención que comprende: i. 3,5-Dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ii. una fase oleosa que comprende al menos un aceite y/o una grasa que es aceite mineral o vaselina en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 45 % en peso,
iii. una fase acuosa que comprende agua en una cantidad de aproximadamente 50 % a aproximadamente 99,9 % en peso,
iv. al menos un cosolvente en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 % en peso; v. un tensioactivo en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % en peso;
vi. un antioxidante en una cantidad de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 5 % en peso y, opcionalmente, un agente gelificante, un humectante, un agente de ajuste del pH, un agente quelante, un conservante, una fragancia, un colorante o un potenciador de la penetración, o una combinación o mezcla de los mismos; y en donde todos los por cientos se basan en el por ciento en peso de la composición final, y todos los totales equivalen al 100 % en peso
En una modalidad, el tensioactivo comprende un éter de alcohol graso etoxilado. En otra modalidad, el cosolvente comprende una mezcla de propilenglicol y dietilenglicol monoetil éter.
En otra modalidad, el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado, galato de propilo y tocoferol, y sus mezclas.
En otra modalidad, el cosolvente comprende una mezcla de propilenglicol y dietilenglicol monoetil éter.
En otra modalidad, se proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención que comprende: i. 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ii. una fase oleosa que comprende al menos un aceite y/o una grasa que es aceite mineral o vaselina;
iii. una fase acuosa que comprende agua;
iv. al menos un cosolvente;
v. un tensioactivo;
vi. un antioxidante; y
vii. un agente quelante, y opcionalmente, un agente gelificante, un humectante, un agente de ajuste del pH, un conservante, una fragancia, un colorante o un potenciador de la penetración, o una combinación o mezcla de los mismos; y en donde todos los por cientos se basan en el por ciento en peso de la composición final, y todos los totales son iguales al 100 % en peso.
En otra modalidad, el cosolvente comprende una mezcla de propilenglicol y dietilenglicol monoetil éter.
En una modalidad, el tensioactivo comprende un éter de alcohol graso etoxilado.
En otra modalidad, el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado, galato de propilo y tocoferol, y sus mezclas.
En otra modalidad, la composición puede comprender adicionalmente un agente quelante presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 1 % en peso, en base al peso total de la composición. En una modalidad, el agente quelante es una mezcla de dos o más agentes quelantes.
En otra modalidad, se proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención que comprende: i. 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ii. una fase oleosa que comprende al menos un aceite y/o una grasa que es aceite mineral o vaselina;
iii. una fase acuosa que comprende agua;
iv. al menos un cosolvente;
v. un tensioactivo;
vi. un antioxidante,
vii. un agente quelante, y
viii. un conservante, y opcionalmente, un agente gelificante, un humectante, un agente de ajuste del pH, un conservante, una fragancia, un colorante o un potenciador de la penetración, o una combinación o mezcla de los mismos; y en donde todos los por cientos se basan en el por ciento en peso de la composición final, y todos los totales son iguales al 100 % en peso.
En una modalidad, el tensioactivo comprende un éter de alcohol graso etoxilado. En otra modalidad, existen 2 tensioactivos presentes en la formulación. Adecuadamente, cuando existen 2 tensioactivos presentes, cada tensioactivo se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 5 % en peso, en base al peso total de la composición. En otra modalidad, existen 3 tensioactivos presentes en la formulación. Adecuadamente, cuando existen 3 tensioactivos presentes, cada tensioactivo se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 5 % en peso, en base al peso total de la composición. De manera similar, si existen 4 o más tensioactivos presentes, cada uno se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 5 % en peso, en base al peso total de la composición.
En otra modalidad, el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado, galato de propilo y tocoferol, y sus mezclas.
En otra modalidad, el cosolvente comprende una mezcla de propilenglicol y dietilenglicol monoetil éter.
En una modalidad, el agente quelante es EDTA o una sal del mismo.
En otra modalidad, el conservante es ácido benzoico.
En otra modalidad, se proporciona una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención que comprende: i. 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
ii. una fase oleosa que comprende al menos un aceite y/o una grasa que es aceite mineral o vaselina, iii. una fase acuosa que comprende agua,
iv. un tensioactivo que comprende un éter de alcohol graso etoxilado,
v. un antioxidante,
vi. un agente quelante,
vii. un conservante,
viii. un cosolvente, y
ix. un agente de ajuste del pH, y opcionalmente, un agente gelificante, un humectante, un conservante, una fragancia, un colorante o un potenciador de la penetración, o una combinación o mezcla de los mismos; y en donde todos los por cientos se basan en el por ciento en peso de la composición final, y todos los totales son iguales al 100 % en peso.
En una modalidad, el tensioactivo comprende un éter de alcohol graso etoxilado.
En otra modalidad, el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado, galato de propilo y tocoferol, y sus mezclas.
En otra modalidad, el conservante seleccionado del grupo que consiste en alcohol bencílico, fenoxietanol y ácido benzoico, y sus mezclas,
En otra modalidad, el cosolvente comprende una mezcla de propilenglicol y dietilenglicol monoetil éter.
En una modalidad, el agente quelante es EDTA o una sal del mismo.
En otra modalidad, el conservante es ácido benzoico,
En otra modalidad, el agente de ajuste del pH es un tampón de citrato/ácido cítrico.
Alternativamente, cuando se describe una función biológica, se puede usar el término dosis aplicada. Como se usa en la presente descripción, la dosis aplicada se define como la cantidad de producto de fármaco que se aplica por área de superficie corporal, que se expresa en mg/cm2 unidades. La cantidad de ingrediente activo que se suministra a las capas de la piel (epidermis o dermis) se puede expresar en nanogramos (ng) o microgramos (pg) por sección de piel o por cm2. Alternativamente, la cantidad de ingrediente activo que se suministra a la epidermis o la dermis se puede expresar como % de la dosis aplicada. La cantidad de ingrediente activo que se suministra al fluido receptor se puede expresar como cantidad acumulativa en ng o ng/cm2
En una modalidad, la composición de emulsión comprende 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una composición que tiene una penetración en la piel humana que se mide in vitro de al menos 0,01-10 % de dosis aplicada del ingrediente activo en la epidermis durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 72 horas. En otra modalidad, el período de tiempo es de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas. En otra modalidad, el período de tiempo es de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 horas. El % de la dosis aplicada del ingrediente activo puede ser de 0,01-10 %, 0,01-5 %, 0,01-3 %, 0,4-2,3 % p/p.
En una modalidad, la composición de emulsión comprende el 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una composición que tiene una penetración en la piel humana que se mide in vitro de al menos 0,01-10 % de dosis aplicada del ingrediente activo en la dermis durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 72 horas. En otra modalidad, el período de tiempo es de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas. En otra modalidad, el período de tiempo es de aproximadamente 6 a aproximadamente 15 horas. El % de dosis aplicada del ingrediente activo puede ser de 0,01-7,5 %, 0,01-5 %, 0,01-3 %, 0,3-1,7 %. En una modalidad alternativa, la dosis aplicada que se mide en una cantidad de 1-2 pg/cm2, por ejemplo, 0,5 % p/v.
Como se ilustra en la Figura 3, la Formulación 17 suministra una cantidad relativa más alta del ingrediente activo en la dermis en comparación con las Formulaciones 1 y 12. Por el contrario, la Formulación 17 suministra comparativamente menos al fluido receptor, como se ilustra en la Figura 4. Las formulaciones 1 y 12 fueron muy comparables, con cambios menores en la composición del tampón y el conservante (Tablas 1 y 4, respectivamente).
Los resultados del flujo de la piel humana y la deposición dérmica in vitro confirmaron tales similitudes y permitieron la extrapolación de una comparación de datos adicional de cualquier otra formulación con la Formulación 12 y, por lo tanto, con la Formulación 1.
Aunque las dos formulaciones mostradas en las Figuras 5 y 6 tienen diferentes cantidades de ingrediente activo (la Formulación 12 es 0,5 % y la Formulación 21 es 1 %), se puede llegar a las mismas conclusiones cuando se aplica la normalización, por ejemplo, la Formulación 21 también muestra una cantidad relativa más alta en la dermis en comparación con el fluido receptor, que se mide como valores de flujo de la piel y cantidades acumuladas, como normalizadas para la dosis aplicada. La cantidad acumulada representa cuanto ingrediente activo penetra a través de la piel (500 ± 100 pm), alcanzando el fluido receptor, durante un período de tiempo específico. El flujo de la piel representa la pendiente de la curva de cantidad acumulada, que se caracteriza como una fase lineal y también conocida como estado estacionario (R2 > 0,99), que se observa durante el transcurso del experimento.
Al convertir la cantidad de dermis de cada punto de tiempo (Figura 5) del % de dosis aplicada a ng del ingrediente activo y dividir este valor por la cantidad acumulada respectiva en ng (Figura 6) a las 3, 6, 9, 12 y 15 horas, se demostró que la Formulación 21 promovía un suministro dirigido a la dermis, lo que resulta en que menos ingrediente activo penetrara en el fluido receptor (ingrediente activo no unido que penetra a más de 500 ± 100 pm). Las relaciones dermis/cantidad acumulada en el fluido receptor (ng/ng) para la Formulación 21 variaron de 9038,0 y 12937 a las 3 horas y 6 horas, respectivamente, a 909,3 y 1044,0 a las 12 horas y 15 horas, respectivamente. La formulación 12 mostró un perfil significativamente diferente, con relaciones que varían de 7870,2 y 1428,7 a las 3 y 6 horas, respectivamente, a 215,7 y 233,93 a las 12 y 15 horas, respectivamente. Ya que la Formulación 21 mostró una buena proporcionalidad de dosis a diferentes concentraciones de ingrediente activo que varían de 0,5 % (Formulación 17) a 2,0 % (Formulación 22) como se observa en las Figuras 3 y 4, la relación de dermis/cantidad acumulada que se explica anteriormente es válida para demostrar la superioridad de la Formulación 21 sobre 12, a pesar de su diferente concentración (1,0 % y 0,5 %, respectivamente).
La fase de retraso para el ingrediente activo en las formulaciones varía de 8 a 12 horas posteriores a la dosificación; después de este período de tiempo, el ingrediente activo alcanzó su estado estacionario y demostró un flujo constante en la piel. La relación dermis (ng)/flujo cutáneo (ng*cm2/h) se usó como un parámetro adicional para caracterizar el suministro dirigido a la dermis que se observa para la Formulación 21 en comparación con la Formulación 12. A partir de los datos mostrados en la Figura 6, el flujo derivado en la piel (pendiente con una R2 > 0,99) para las Formulaciones 21 y 12 son, respectivamente, 0,7251 ng*cm2/h y 0,9935 ng*cm2/h. Teniendo en cuenta las diferentes concentraciones de las Formulaciones 21 y 12 (1,0 % y 0,5 %, respectivamente), los valores de flujo normalizado en la piel (flujo en la piel dividido por la concentración del ingrediente activo) fueron 0,7251 ng*cm2/h y 1,987 ng*cm2/h, respectivamente. Mediante el uso de estos valores de flujo normalizado en la piel y las cantidades de dermis convertidas a ng (de la Figura 6) que cubren la región del estado estacionario (después de 8 horas), las relaciones dermis (ng)/flujo normalizado en la piel (ng*cm2/h) se calcularon. La formulación 21 demostró un suministro selectivo del ingrediente activo a la dermis, con relaciones de 1599,5, 1132,6 y 3200,7 a las 9 horas, 12 horas y 15 horas, respectivamente. La formulación 12 mostró un perfil de suministro significativamente diferente, con relaciones de 213,25, 108,57 y 117,73 a las 9 horas, 12 horas y 15 horas, respectivamente.
En una modalidad, la composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención cuando se administra en un sistema in vitro resulta en una relación de cantidades de dermis (ng) que se miden en estado estacionario al flujo normalizado en la piel (por concentración activa) (ng*cm2/h) de 1000 a 5000, mediante el uso de piel humana abdominal recién extirpada. En una modalidad, el 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión.
En otra modalidad de la invención, la composición de emulsión farmacéutica tópica homogénea produce un área bajo la curva (AUC) AUC(0-tau) menor de 30 ng*h/ml, o menor de 23,5 ng*h/ml o menor de 16 ng*h/ml en un humano tras la administración a la piel en una cantidad que no excede el 35 % del área de superficie corporal (BSA). En otra modalidad, la cantidad no excede el 30 % de BSA.
En una modalidad, el AUC se encuentra en estado estacionario. En otra modalidad, la cantidad de área de superficie corporal (BSA) a la que se aplica el fármaco es menor de 50 %, en otra modalidad la cantidad es menor de 35 %, en otra modalidad la cantidad es menor de 30 %. Se reconoce que si el BSA es > 10 %, el AUC se puede incrementar en consecuencia.
Como se usa en la presente descripción, el término "AUC(0-último)" significa el área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo, de tiempo 0 a la última concentración medible como se calcula por el método trapezoidal logarítmico-lineal.
Como se usa en la presente descripción, el término "AUC(0-12)" significa el área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo, de tiempo 0 al punto de tiempo de 12 horas, como se calcula por el método trapezoidal logarítmico-lineal.
Como se usa en la presente descripción, el término "AUC(0-tau)" significa el área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo de tiempo 0 al final del intervalo de dosificación, como se calcula por el método trapezoidal logarítmico-lineal.
En otra modalidad de la invención, la composición de emulsión farmacéutica tópica homogénea de la invención produce una Cmáx (nivel plasmático máximo del fármaco) en estado estacionario, y la cantidad de área de superficie corporal (BSA) a la que se aplica el ingrediente activo (concentración al 1 %) es de 15-35 % y produce una Cmáx más abajo de 4 ng/ml y un AUC (0-8h) de no más de 16 ng.h/ml.
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0001
La dermatitis atópica se evalúa clínicamente y se basa en las características históricas, la morfología, la distribución de las lesiones de la piel y los signos clínicos asociados. Se han desarrollado muchos conjuntos formales de criterios para ayudar en la clasificación. Para la medición de la gravedad de la enfermedad existen al menos 28 escalas diferentes. Las que se usan más comúnmente incluyen el índice SCORAD, el índice de gravedad y área de eccema (EASI), la evaluación global de los investigadores (IGA) y la puntuación de gravedad de la dermatitis atópica de seis áreas y seis signos (SASSAD). Para los propósitos en la presente descripción, se hará referencia a la escala IGA o escala EASI.
IGA es una evaluación morfológica estática de 5 puntos de la gravedad general de la enfermedad, como se determina por el médico, mediante el uso de las características clínicas de eritema, infiltración, papulación, supuración, y formación de costras como pautas. El IGA se realiza sin referencia a las puntuaciones IGA anteriores.
IGA permite a los investigadores evaluar la gravedad general de la enfermedad en un punto de tiempo determinado y consiste en una escala de gravedad de 6 puntos que va de la enfermedad clara a la muy grave (0=clara, 1=casi clara, 2=enfermedad leve, 3=enfermedad moderada, 4=enfermedad grave; en algunos casos se puede usar una puntuación de 5=enfermedad muy grave, aunque raramente). IGA usa las características clínicas de eritema, infiltración, papulación, supuración y formación de costras como pautas para la evaluación general de la gravedad. Si bien parece que IGA no se ha validado como una medida de resultado, iGa se ha utilizado para validar otras escalas de resultados como un "estándar de oro". Mientras el uso combinado de IGA con otra escala validada no convierte a IGA en sí mismo en un instrumento validado independiente, IGA parece correlacionarse bien con EASI y se considera un instrumento con una validez aparente razonable.
El sistema de puntuación EASI es una herramienta clínica para evaluar la gravedad de la EA que tiene en cuenta la gravedad general del eritema, la infiltración/papulación, la excoriación y la liquenificación, así como también la extensión de BSA afectada con DA. Cada uno de los 4 signos clínicos se califica en una escala de 4 puntos (0 a 3) para cada una de las 4 regiones corporales especificadas (cabeza y cuello, extremidades superiores, extremidades inferiores y tronco). EASI es también una evaluación estática que se realiza sin referencia a las puntuaciones anteriores.
En una modalidad de la invención, el uso puede ser el tratamiento de la dermatitis atópica (DA) en un paciente que necesita del mismo hasta que el paciente alcanza una puntuación IGA de claro (0) o casi claro (1) o el paciente presente una mejora de 2 puntos en la puntuación IGA. En una modalidad, el ingrediente activo se solubiliza en la fase oleosa de la composición.
En una modalidad, el paciente alcanza una puntuación IGA de claro (0) o casi claro (1) a partir del inicio del estudio. En otra modalidad, el paciente logra una mejora de 2 puntos desde el inicio en la puntuación IGA. Como un grado de medición de la gravedad, el paciente habrá comenzado con una puntuación IGA de > 3 al inicio del estudio para los propósitos en la presente descripción.
En una modalidad, el tiempo que el paciente se mantiene sin recaída, por ejemplo, posterior al tratamiento es 1 mes o más; o 2 meses o más, o 3 meses o más. En una modalidad, el transcurso del tratamiento es de 28 semanas o menos de duración del tratamiento, o es de 21 semanas o menos de duración del tratamiento, o es de 16 semanas o menos de duración del tratamiento, o es de 12 semanas o menos, o es de 8 semanas o menos. En una modalidad de la invención, el tiempo hasta la recaída no se encuentra influenciado por la duración del tratamiento.
En otra modalidad, el uso es mejorar el % de área de superficie corporal (BSA) de una persona afectada con dermatitis atópica (DA), en donde la mejora del % de BSA que se observa en el paciente es de aproximadamente > 10-29 %, o es > > que 30-49 % o es > 50-69 % o es > 70-89 %, o es 90-100 %.
El prurito es el síntoma más frecuente de la DA y potencialmente tiene el mayor efecto sobre la calidad de vida. En otra modalidad, el uso es para reducir el prurito en una persona con dermatitis atópica (DA) y el tiempo hasta la reducción del prurito y/o el % de BSA afectado por el prurito se reduce a partir de una medición del inicio del estudio. En una modalidad, las formulaciones de la presente invención se pueden comparar con la formulación 1 o 12.
Una modalidad del uso es obtener la dosificación óptima para el tratamiento de la dermatitis atópica en un paciente que necesita del mismo, en donde la dosificación continúa hasta que el paciente alcanza una puntuación IGA de claro o casi claro o se alcanza una reducción de 2 puntos en la puntuación IGA. En una modalidad, el paciente alcanza una puntuación IGA de claro o casi claro. En una modalidad, el transcurso del tratamiento es de 28 semanas o menos de duración del tratamiento, o es de 21 semanas o menos, o es de 16 semanas o menos de duración del tratamiento, o es de 12 semanas o menos de duración del tratamiento. En una modalidad, el tiempo hasta la recaída posterior al tratamiento es de 3 meses o más. En otra modalidad, el tiempo hasta la recaída después del tratamiento es de 1 mes o más. En otra modalidad, el tiempo hasta la recaída después del tratamiento es de 3 meses o más. En otra modalidad, el tiempo hasta la recaída después del tratamiento es de 6 meses o más. En una modalidad de la invención, el tiempo hasta la recaída no se encuentra influenciado por la duración del tratamiento.
Otra modalidad de la invención, el uso es para reducir el tiempo para alcanzar una mejora > 50 % en las puntuaciones IGA de claro o casi claro o una reducción de 2 puntos en la puntuación IGA en un paciente con dermatitis atópica que necesita del mismo. Una formulación de comparación adecuada sería la formulación 1 /la o 12 (de similar % p/p de ingrediente activo). En una modalidad, el tiempo para alcanzar el 50 % de reducción es de 12 semanas. En otra modalidad, el tiempo para alcanzar el 50 % de reducción es de 8 semanas.
En una modalidad, la cantidad de 3,5-dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se suministra diariamente es de 10 mg a 100 mg. En otra modalidad, la cantidad diaria que se suministra es de 10 mg a 50 mg.
De manera similar, se puede evaluar la psoriasis. De las muchas herramientas actualmente disponibles de evaluación de la psoriasis, el índice de gravedad y área de psoriasis (PASI) y la evaluación global del médico (PGA) son las más usadas. Se usa una puntuación PASI para medir la gravedad y la extensión de la psoriasis.
PASI examina cuatro regiones del cuerpo: i) la cabeza y el cuello, ii) las manos y los brazos, iii) el pecho, el abdomen y la espalda (tronco) y iv) las nalgas, los muslos y las piernas. A cada región se le da una puntuación para mostrar cuanto de la región se encuentra afectada por la psoriasis (área) y una puntuación para registrar cuan grave es la psoriasis (gravedad). La puntuación del área puede variar de 0 (sin psoriasis) a 6 (toda la piel afectada). La puntuación de gravedad de cada región se alcanza al añadir las puntuaciones de enrojecimiento, espesor y escala, cada una de las cuales se califica de 0 a 4, lo que da un máximo de 12. Generalmente se usa una puntuación PASI > 10 para indicar un paciente con psoriasis en placas de moderada a grave.
La escala PGA, en su uso típico, es una escala de 7 puntos que varía de claro a grave.
Grave
Elevación de placa muy marcada, descamación, y/o eritema
Moderado a severo
Elevación de placa marcada, descamación, y/o eritema
Moderado
Elevación de placa moderada, descamación, y/o eritema
Leve a moderada
Intermediario entre moderado y leve
Leve
Elevación de placa ligera, descamación, y/o eritema
Casi claro
Intermediario entre leve y claro
Clara
Sin signos de psoriasis
Una modalidad de la invención es un por ciento de pacientes que alcanzan un 50 % o 75 % de reducción en la puntuación PASI (PASI 50 o PASI 75) que se alcanza mediante el uso de una composición de emulsión tópica como se describe en la presente descripción. Este puede ser un criterio de valoración clínico independiente, o se puede usar en combinación con el paciente que también alcanza una puntuación PGA de 0 o 1 (claro o casi claro) en un punto de tiempo definido, tal como a las 8, 12 semanas, 16 semanas, 20, o 24 semanas, o más de 24 semanas de tratamiento. Como un grado de medición de la gravedad, el paciente habrá comenzado probablemente, con una puntuación de PGA de > 4 al inicio del estudio para los propósitos en la presente descripción, por ejemplo, uno con psoriasis en placas de moderada a grave.
En una modalidad de la invención, el uso es para obtener una dosificación óptima para el tratamiento de la psoriasis en un paciente que necesita del mismo, en donde la dosificación continúa hasta que el paciente alcanza una puntuación PGA de claro o casi claro. En una modalidad, el transcurso del tratamiento es de 28 semanas o menos de duración del tratamiento, o es de 21 semanas o menos, o es de 16 semanas o menos de duración del tratamiento, o es de 12 semanas o menos de duración del tratamiento. En una modalidad, el tiempo hasta la recaída posterior al tratamiento es de 3 meses o más. En otra modalidad, el tiempo hasta la recaída posterior al tratamiento es de 6 meses o más. En una modalidad de la invención, el tiempo hasta la recaída no se encuentra influenciado por la duración del tratamiento.
Otra modalidad de la invención es el uso para reducir el tiempo para alcanzar una mejora de > 50 % en las puntuaciones de PGA de claro o casi claro o una reducción de 2 puntos en la puntuación de PGA en un paciente con psoriasis que necesita del mismo. En una modalidad, el tiempo para alcanzar el 50 % de reducción es de 12 semanas. En otra modalidad, el tiempo para alcanzar el 50 % de reducción es de 8 semanas. En una modalidad, la reducción del tiempo se puede comparar con la administración de un comparador adecuado tal como la formulación 1 /la o 12 (de % p/p comparable de ingrediente activo).
Alternativamente, el uso es para alcanzar un 50 % o 75 % de reducción en la puntuación PASI en un paciente con psoriasis que necesita del mismo.
En una modalidad, el transcurso del tratamiento es de 28 semanas o menos de duración del tratamiento, o es de 21 semanas o menos, o es de 16 semanas o menos de duración del tratamiento, o es de 12 semanas o menos de duración del tratamiento. En una modalidad, el tiempo hasta la recaída posterior al tratamiento es de 3 meses o más. En otra modalidad, el tiempo hasta la recaída posterior al tratamiento es de 6 meses o más. En una modalidad de la invención, el tiempo hasta la recaída no se encuentra influenciado por la duración del tratamiento. Una formulación de comparación sería la formulación 1 /la. En una modalidad, el tiempo para alcanzar el 50 % de reducción es de 12 semanas. En una modalidad, el tiempo para alcanzar el 50 % de reducción es de 8 semanas.
En otra modalidad, el uso es para reducir el tiempo para alcanzar una mejora > 50 % en las puntuaciones de PGA de claro o casi claro o una reducción de 2 puntos en la puntuación de PGA y una reducción de PASI 50 o PASI 75 en un paciente con psoriasis que necesita del mismo. En una modalidad, la puntuación PASI es un PASI 75. En otra modalidad, el paciente alcanza una puntuación PGA de claro o casi claro.
En otra modalidad, el uso es para mejorar el tiempo para alcanzar una puntuación PASI 50 o PASI 75 en una persona afectada con psoriasis. En una modalidad, el tiempo para alcanzar un PASI 50 es a las 16 semanas, o 12 semanas, o a las 8 semanas. En otra modalidad, el tiempo para alcanzar un PASI 70 es a las 16 semanas, o 12 semanas, o a las 8 semanas. Una formulación de comparación adecuada sería la formulación 1 /la o 12 (de % p/p comparable de ingrediente activo).
De acuerdo con una modalidad, el uso es para tratar una afección o trastorno dermatológico en un paciente que necesita del mismo. El uso puede comprender administrar a dicho paciente una composición de emulsión farmacéutica tópica de la invención. En otra modalidad, el 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión. En otra modalidad, si la fase oleosa comprende aceite mineral, entonces se encuentra presente un segundo componente de la fase oleosa.
Las composiciones de la presente invención se pueden usar en un entorno veterinario o en un entorno médico, por vía tópica. Se reconoce que el paciente o sujeto puede ser un animal, un animal doméstico, tal como un mamífero, que incluye caballos, vacas, cerdos, ovejas, aves, peces, gatos, perros y animales de zoológico. En una modalidad, el paciente es un animal. En otra modalidad, el paciente es un mamífero. En otra modalidad, el mamífero es un humano. En otra modalidad, el humano es un adulto, o un paciente pediátrico. En una modalidad, el paciente pediátrico es un niño. En otra modalidad, el paciente pediátrico tiene de 3 meses a 2 años de edad y más.
En una modalidad, la afección o trastorno dermatológico para el que se busca tratamiento es una enfermedad inflamatoria de la piel (por ejemplo, una enfermedad inflamatoria crónica de la piel) tal como dermatitis (por ejemplo, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosa, o dermatitis seborreica), acné, psoriasis, rosácea, o piel envejecida.
En algunos aspectos, la afección o trastorno dermatológico se selecciona del grupo para el tratamiento de una enfermedad de la piel, en donde la enfermedad de la piel comprende un trastorno de la piel de inflamación persistente, cinética celular y diferenciación (por ejemplo, psoriasis, artritis psoriásica, dermatitis exfoliativa, pitiriasis rosada, liquen plano, liquen nítido o poroqueratosis); un trastorno cutáneo de la cohesión epidérmica, trastornos vesiculares y ampollosos (por ejemplo, pénfigo, pénfigo ampolloso, epidermólisis ampollosa adquirida o erupciones pustulosas de las palmas de las manos o las plantas de los pies); un trastorno de la piel de los apéndices epidérmicos y trastornos relacionados (por ejemplo, trastornos del cabello, uñas, rosácea, dermatitis perioral o síndromes foliculares); un trastorno de la piel tal como tumores epidérmicos y apéndices (por ejemplo, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, queratoacantoma, tumores epiteliales benignos o carcinoma de células de Merkel); un trastorno de los melanocitos (por ejemplo, trastornos pigmentarios, albinismo, hipomelanosis e hipermelanosis, nevo melanocítico o melanoma); un trastorno cutáneo de trastornos inflamatorios y neoplásicos de la dermis (por ejemplo, eritema elavatum diutinum, eosinófilos, granuloma fácil, pioderma gangrenoso, papulosis atrófica maligna, lesiones fibrosas de la dermis y tejidos blandos o sarcoma de Kaposi); un trastorno del tejido subcutáneo (por ejemplo, paninculitis o lipodistrofia); un trastorno de la piel que implica cambios cutáneos de reactividad alterada (por ejemplo, urticaria, angioderma, injerto contra huésped, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis por autosensibilización, dermatitis atópica o dermatitis seborreica); un cambio en la piel debido a factores mecánicos y físicos (por ejemplo, lesión térmica, dermatitis por radiación, callos o durezas); fotodaño (por ejemplo, radiación UV aguda y crónica, o fotosensibilización); o un trastorno de la piel debido a agentes microbianos (por ejemplo, lepra, borreliosis de Lyme, onicomicosis, tinea pedra, rubéola, sarampión, herpes simple, EBV (virus de Epstein-Barr), VPH (virus del papiloma humano) (por ejemplo, HPV6 y 7), verrugas, o priones).
En una modalidad, el trastorno inflamatorio se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, y dermatitis atópica y acné. En una modalidad, la afección o trastorno dermatológico es psoriasis. En otra modalidad, la afección o trastorno dermatológico es dermatitis atópica. En otra modalidad, la afección o trastorno dermatológico es acné.
Definiciones
La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" se usa en la presente descripción para referirse a una cantidad del ingrediente activo suficiente para tener un efecto terapéutico tras la administración, por ejemplo, la cantidad que provocará una mejora o cambio en la afección para la que se aplica cuando se aplica al área afectada repetidamente durante un período de tiempo. Las cantidades efectivas variarán con la afección particular que se trata, la gravedad de la afección, la duración del tratamiento, la etapa de avance de la afección, el área de superficie corporal afectada con la afección clínica, y los componentes específicos de la composición. Una cantidad efectiva del ingrediente activo para el tratamiento de una afección o trastorno se puede determinar mediante técnicas clínicas estándar. Las cantidades apropiadas en cualquier caso dado serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica o capaces de determinarse mediante experimentación rutinaria. Las composiciones se aplican generalmente de manera tópica en el área afectada, es decir, aplicación localizada en la región de la piel donde se manifiesta la anomalía clínica.
Las concentraciones, cantidades, solubilidades, y otros datos numéricos se pueden presentar en la presente descripción en un formato de intervalo. Se debe entender que tal formato de intervalo se usa solamente para conveniencia y brevedad y se debe interpretar de manera flexible como que incluye no solo los valores numéricos que se mencionan explícitamente como los límites del intervalo, sino también como que incluye todos los valores numéricos individuales o subintervalos que se incluyen dentro de ese intervalo como si cada valor numérico y subintervalo se mencionara explícitamente. Todos los números que expresan cantidades, porcentajes o proporciones, y otros valores numéricos que se usan en la memoria descriptiva, se deben entender como que se encuentran modificados en todos los casos por el término "aproximadamente".
Por ejemplo, un intervalo de concentración de 0,1 a 5 ng/ml se debe interpretar para incluir no solo los límites de concentración que se mencionan explícitamente de 0,1 ng/ml y 5 ng/ml, sino también para incluir concentraciones individuales tales como 0,2 ng/ml, 0,8 ng/ml, 1,0 ng/ml, 2,2 ng/ml, 3,6 ng/mol, y subintervalos tales como 0,3-2,5 ng/ml, 1,8-3,2 ng/ml, etc. Esta interpretación se debería aplicar independientemente de la amplitud del intervalo o de la característica que se describe.
Los términos "administrar" y "administración" se usan en la presente descripción para referirse a cualquier método que, en la práctica médica sólida, suministra la composición de emulsión farmacéutica a un paciente en tal manera que proporciona el efecto terapéutico deseado.
Como se usa en la presente descripción, la administración "tópica" de la composición de emulsión farmacéutica se refiere a la aplicación y difusión a través del estrato córneo, que incluye la aplicación a lesiones psoriásicas y piel abierta.
Como se usa en la presente descripción, en el estudio de penetración en la piel in vitro el término "epidermis" incluye el estrato córneo y el tejido o capas hasta la membrana basal, que se aísla por tratamiento de separación por calor.
Como se usa en la presente descripción, en el estudio de penetración en la piel in vitro con piel abdominal humana ex vivo dermatomada a un espesor de 500 micrones (+/- 100 micrones); el término "epidermis" es la capa superior/superficial que se obtiene mediante el procedimiento de separación por calor, y el término "dermis" es la capa subyacente (después de un procedimiento de lavado/raspado con cinta).
Los términos "tratamiento" o "para tratar" de una afección o trastorno dermatológico abarcan el alivio de al menos un síntoma del mismo, una reducción de la gravedad del mismo, o el retraso, la prevención o la inhibición de la progresión del mismo. El tratamiento no necesita significar que la afección o el trastorno se encuentran totalmente curados. Una composición de emulsión farmacéutica útil en la presente descripción solo necesita reducir la gravedad de la afección o trastorno, reducir la gravedad de los síntomas asociados con la misma, proporcionar una mejora en la calidad de vida del paciente, o retrasar, prevenir o inhibir la aparición de la afección o trastorno. Un tratamiento no necesita ser efectivo en cada miembro de una población, por ejemplo, una población de pacientes con dermatitis atópica, para tener utilidad clínica, como se reconoce en las técnicas médicas y farmacéuticas.
El término "sal farmacéuticamente aceptable del mismo" se refiere a sales que son seguras y efectivas para su uso tópico en el paciente y que poseen la actividad farmacéutica deseada. Tales sales incluyen sales que se forman cuando un protón ácido se reemplaza con un ion metálico (por ejemplo, ion de metal alcalino, ion de metal alcalinotérreo, o ion de aluminio).
Los términos "farmacéuticamente aceptable" y "dermatológicamente aceptable" significan aprobados por una agencia reguladora o listados en una Farmacopea u otra guía generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente en humanos.
Como se usa en la presente descripción, el término "penetración en la piel" se refiere a la difusión del 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a través del estrato córneo y en la epidermis y/o dermis de la piel.
Como se usa en la presente descripción, "pacientes" incluye pacientes humanos, que incluye adultos, adolescentes y niños (por ejemplo, pacientes pediátricos). Un paciente pediátrico puede incluir adolescentes menores de 18 años. Un niño para los propósitos en la presente descripción es menor de 12 años.
Como se usa en la presente descripción, "solubilizar" significa disuelto en una fase particular en una cantidad > 50 % p/p, o > 60 % p/p, o > 70 % p/p, o > 80 % p/p, o > 90 % p/p o > 95 % p/p, en base al por ciento en peso de la composición final que se prepara.
Como se usa en la presente descripción, "homogéneo" significa una dispersión uniforme de una fase dentro de la otra. En el caso de una emulsión o/w, es la dispersión uniforme de la fase oleosa dentro de la fase acuosa.
Cualquier intervalo de concentración, intervalo de porcentaje o intervalo de relación que se menciona en la presente descripción se debe entender que incluye concentraciones, por cientos o relaciones de cualquier número entero dentro de ese intervalo y fracciones de los mismos, tal como una décima y una centésima de un número entero, a menos que se indique de cualquier otra manera.
A menos que se indique de cualquier otra manera, todos los por cientos se basan en el por ciento en peso de la composición final que se prepara, y todos los totales son iguales al 100 % en peso.
Se debe entender que los términos "un" y "una" como se usan en la presente descripción se refieren a "uno o más" de los componentes que se mencionan. Será evidente para un experto en la técnica que el uso del singular incluye el plural a menos que se indique de cualquier otra manera.
A lo largo de la solicitud, las descripciones de varias modalidades usan un lenguaje "que comprende", sin embargo en algunos casos específicos, una modalidad se puede describir alternativamente mediante el uso del lenguaje "que consiste esencialmente en" o "que consiste en".
"Sustancialmente libre" de un componente especificado se refiere a una composición con menos de aproximadamente 1 % en peso del componente especificado. "Libre" de un componente especificado se refiere a una composición donde el componente especificado se encuentra ausente.
Como el perfil biológico, o el pK/pD de 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable, depende de la ausencia de productos de degradación y el suministro del ingrediente activo a las capas apropiadas de la piel en cantidades eficaces, las composiciones tales como las que se describen en la presente descripción ofrecen a los pacientes una opción de tratamiento terapéutico novedosa para varias afecciones inflamatorias en la piel. Otros términos que se usan en la presente descripción se pretenden definir por sus significados bien conocidos en la técnica. Los ejemplos que se establecen más abajo son ilustrativos de la presente invención y no pretenden limitaren, de ninguna manera, el alcance de la presente invención. Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente invención, sino más bien proporcionar guía al experto para preparar y usar los compuestos, composiciones, y métodos de la presente invención.
Ejemplos
Ejemplo comparativo 1 - Preparación de una crema que comprende 0,5 p/p de 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno Se preparó la siguiente composición de crema:
Tabla 1:
Figure imgf000027_0001
Debido a la degradación química del ingrediente activo que se observa tras las pruebas de estabilidad de esta formulación, entonces se prepararon formulaciones alternativas donde se añadió un antioxidante, y se usaron conservantes y sistemas tampón alternativos. También, alternativamente, Crodex™ se puede reemplazar con Polawax™. Ver los Ejemplos 2-4 más abajo.
Ejemplo comparativo 2 - Preparación de composiciones de crema que comprenden 0,5 % p/p de 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno
Subsecuentemente se prepararon las siguientes composiciones de crema:
Tabla 2:
Figure imgf000028_0001
Ejemplo Comparativo 3 - Composiciones de crema adicionales que comprenden 0,5 % p/p de 3,5-Dihidroxi-4- isopropiltrans-estilbeno
Tabla 3:
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
Ejemplo comparativo 4 - composiciones de crema adicionales que comprenden 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-transestilbeno al 0,5 % p/p
En base a los hallazgos de los Ejemplos 2 y 3, se seleccionaron las Formulaciones 10-14 para desarrollo adicional. Las formulaciones 10-14 son iguales entre sí con la excepción de que se encuentran presentes diferentes niveles de ingrediente activo (que varían de 0 % - 2 % p/p) y el nivel de agua se ajusta en consecuencia.
Tabla 4:
Figure imgf000029_0002
Ejemplo Comparativo 5 - Método de preparación
Las composiciones de crema que se describen en los Ejemplos 1-4 se prepararon mediante el uso del siguiente método general:
Fase oleosa:
1. A un recipiente de tamaño adecuado, se añaden los ingredientes de la fase oleosa (por ejemplo vaselina blanca, aceite mineral, steareth 2 y steareth 20), se inicia el mezclado y se calienta a 70-80 °C.
2. Una vez que la fase oleosa se encuentra a 70-80 °C, se añade lentamente Polawax ™, Crodex o alcohol cetearílico (como sea el caso). Se mezcla hasta que todos los materiales se derritan/disuelvan y la fase oleosa sea de apariencia uniforme.
Fase activa:
3. En otro recipiente de tamaño adecuado, se añaden los ingredientes de la fase activa (por ejemplo, propilenglicol y dietilenglicol monoetil éter). Se calienta a 50-60 °C mientras se mezcla.
4. Una vez que se alcanza la temperatura, se añade lentamente el ingrediente activo a la fase activa mientras se mezcla. Se mantiene la temperatura a 50 - 60 °C y se mezcla hasta que se encuentre uniforme y libre de partículas sin disolver y la fase activa sea de apariencia uniforme.
Fase acuosa:
5. Se añaden los ingredientes de la fase acuosa al recipiente de mezcla principal (por ejemplo, agua y tampón). Se comienza a mezclar y se calienta a 70-80 °C. Se mezcla hasta que todos los materiales se encuentran completamente disueltos y la fase acuosa sea de apariencia uniforme.
Emulsificación:
6. Una vez que las fases acuosa y oleosa se encuentran libres de partículas sin disolver, de apariencia uniforme y a 70-80 °C, se transfiere lentamente al vacío la fase oleosa al recipiente principal que contiene la fase acuosa. Se raspa el recipiente de la fase oleosa y se transfiere al recipiente principal.
7. Una vez que se completan la transferencia y el raspado, se mantiene la configuración del mezclador y se mezcla por 5 - 10 minutos mientras se mantiene la temperatura del producto entre 70 - 80 °C. Se verifica que el producto sea de apariencia uniforme.
8. Una vez uniforme, se mantiene la mezcla y se enfría a 50-60 °C.
9. Una vez que las temperaturas del producto y de la fase activa se encuentran en 50 - 60 °C, se aumenta la mezcla y se transfiere lentamente al vacío la fase activa en el recipiente principal. Se raspa y se enjuaga el recipiente de la fase activa mediante el uso del propilenglicol reservado y se transfiere al recipiente principal.
10. Una vez que se completan la transferencia y el raspado, se aumenta el nivel de vacío y se mantiene la configuración del mezclador y se mezcla por 5 - 10 minutos mientras se mantiene la temperatura del producto entre 50 - 60 °C. Se verifica que el producto sea de apariencia uniforme.
11. Una vez que se completa la mezcla, se mantiene la mezcla y se enfría el lote a 30 °C (25-35 °C).
12. Una vez que se alcanza la temperatura, se reduce la mezcla y se enfría el lote a < 25 °C.
13. Una vez que la temperatura del producto es < 25 °C, se mezcla por 15 minutos a alta velocidad. Se mantiene la temperatura del producto a < 25 °C.
14. Una vez que se complete la mezcla, se reduce la velocidad de mezcla y se verifica que el producto sea de apariencia uniforme. Si es necesario, se enfría el producto a < 25 °C antes de iniciar la descarga del producto.
15. Una vez que sea uniforme y la temperatura del producto sea < 25 °C, se descarga el producto en recipientes de almacenamiento apropiados tomando muestras como sea necesario.
Un proceso alternativo donde se añade la fase acuosa a la fase oleosa (es decir, el proceso opuesto al que se menciona anteriormente) resulta en un producto con un aspecto físico insatisfactorio y una estabilidad química inferior.
Ejemplo 6 - Estabilidad química y física
Las muestras de las Formulaciones 2-5 se almacenaron a 25, 30 y 40 °C por 3 meses y se sometieron a análisis visual. Las formulaciones 2-4 no presentaron decoloración ni separación física durante el período de 3 meses. La formulación 5, sin embargo, tenía signos de falta de homogeneidad.
Las muestras también se sometieron a análisis de estabilidad química por HPLC mediante el uso de las siguientes condiciones:
Columna de fase inversa Zorbax Bonus: 150 x 4,6 mm, tamaño de partícula de 3,5 pm con frita de protección de 4,0 mm
Temperatura de la columna: 25 °C
Temperatura del automuestreador: ambiente
Régimen de flujo: 1,0 ml/min
Volumen de inyección: 15 pl
Detección: 235 nm
Tiempo de ejecución: 50 minutos
Fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua
Fase móvil B: Acetonitrilo
Tabla 5: Gradiente de elución de HPLC
Figure imgf000031_0001
Las formulaciones 2 - 5 cumplieron con las especificaciones de estabilidad química cuando se almacenaron en condiciones ICH estándar por hasta 3 meses. Las formulaciones 6-9 mostraron una estabilidad química y física similar. En base a estos hallazgos, se seleccionaron las Formulaciones 10-14 para un desarrollo adicional. Sin embargo, durante el desarrollo del proceso de las Formulaciones 10-14 se observó a partir del análisis microscópico que la estructura de la emulsión de estas formulaciones no era uniforme y tenía presente un material similar a la cera. La emulsión no uniforme se ilustra en la Figura 1 y se determinó que dependía de la concentración del ingrediente activo. En otras palabras, no existió tal observación en la Formulación 10 (placebo) y se observó un aumento en los niveles de heterogeneidad con aumento de los niveles de ingrediente activo.
Para identificar qué ingrediente semisólido es responsable de formar la emulsión no uniforme, se realizaron experimentos donde cada in rediente semisólido se sustitu ó sistemáticamente de la si uiente manera:
Figure imgf000031_0002
Se observó que la formulación que se encontraba libre de vaselina tenía una emulsión uniforme. Se realizó una caracterización adicional mediante el uso de microscopía óptica de platina caliente, XRD, microscopía IR y microscopía fluorescente. Estas técnicas confirmaron que el material similar a la cera se encontraba compuesto de vaselina y era una función de la concentración del ingrediente activo presente. Estas observaciones sugirieron que la vaselina no se emulsionó adecuadamente y que el ingrediente activo no se solubilizó ni en la fase acuosa ni en la fase oleosa de la emulsión.
Ejemplo 7 - Desarrollo de una formulación de crema final física y químicamente estable que comprende 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno al 0,5 % p/p para desarrollo clínico
Se determinó la solubilidad del ingrediente activo en diferentes solventes. Se observó que el ingrediente activo tenía buena solubilidad en triglicéridos de cadena media (MCT), que se eligió para reemplazar la vaselina blanca y el aceite mineral en la fase oleosa de la composición de emulsión. Las siguientes formulaciones se prepararon con MCT al 5 %, 10 %, 15 % y 20 % (Formulaciones 15-18). También se prepararon dos formulaciones (Formulaciones 19 y 20) donde se reemplazó Polawax (una mezcla patentada de alcohol cetoestearílico y emulsionantes) por alcohol cetoestearílico y emulsionante adicional.
Tabla 7:
Figure imgf000031_0003
Figure imgf000032_0001
Las formulaciones 15-20 se sometieron a análisis microscópico. Se encontró que las seis formulaciones eran homogéneas y la fase oleosa dispersa tenía un tamaño de partícula pequeño y se observó una emulsión uniforme. La diferencia en la apariencia de una formulación con MCT al 10 % como fase oleosa frente a una formulación con mayores cantidades de vaselina blanca y aceite mineral como fase oleosa se ilustra en la Figura 2. Sin desear limitarse a la teoría, se cree que debido a que el ingrediente activo es anfifílico tiene el potencial de desestabilizar la emulsión, particularmente cuando no se hace una selección apropiada del solvente. Se cree que mediante el uso del solvente apropiado para el ingrediente activo en la fase oleosa, se puede obtener una emulsión más estable.
Se preparó la formulación 17 (ingrediente activo al 0,5 %), junto con formulaciones equivalentes que contienen ingrediente activo al 1 %, ingrediente activo al 2 % (Formulaciones 21 y 22, respectivamente) e ingrediente activo al 3 % (Formulación 26). También se prepararon formulaciones alternativas donde se reemplazó Polawax al 7,2 % por alcohol cetoestearílico al 5,90 % y se aumentaron los niveles de tensioactivo (Formulaciones 23 y 24). Una variante de la Formulación 17 pero con ingrediente activo al 0,1 % se muestra como Formulación 25. La Formulación 17 cumplió con todas las especificaciones de estabilidad química y física cuando se almacenó en condiciones ICH estándar por hasta 6 meses. Por tanto, una modalidad de la invención es una composición de emulsión farmacéutica química y físicamente estable cuando se almacena en condiciones ICH estándar por hasta 6 meses que comprende el ingrediente activo 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una fase oleosa, una fase acuosa, un tensioactivo, y un antioxidante, y en donde el ingrediente activo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión. Otra modalidad de la invención es una composición de emulsión farmacéutica química y físicamente estable cuando se almacena en condiciones ICH estándar por hasta 6 meses que comprende el ingrediente activo 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una fase oleosa, una fase acuosa, un tensioactivo, y un antioxidante, y en donde la emulsión es homogénea. En otra modalidad, el ingrediente activo se solubiliza en la fase oleosa de la composición de emulsión. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es 1 micra o menos.
También se elaboraron formulaciones adicionales con cambios en los cosolventes, por ejemplo, Formulaciones 27 a 29. Estos datos sugieren que el propilenglicol o Transcutol no son necesarios para la estabilidad física de las formulaciones, lo que proporciona, por tanto, oportunidades para usar solventes alternativos para la solubilización de los ingredientes activos que se van a usar.
Las formulaciones se muestran en la Tabla 8 más abajo:
Ċ
Figure imgf000033_0001
Ejemplo 8 - Método de preparación de formulaciones finales
Las composiciones de crema que se describen en el Ejemplo 7 se prepararon mediante el uso del siguiente método general:
Fase oleosa:
1. En un recipiente de tamaño adecuado, se añaden los ingredientes de la fase oleosa (por ejemplo, MCT, Polawax™, ácido benzoico, BHT, propilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, polisorbato 80, steareth 2, steareth 20 y el ingrediente activo), se inicia la mezcla y se calienta a 70-80 °C, se continúa mezclando hasta que el ingrediente activo se disuelva y la fase sea de apariencia uniforme.
Fase acuosa:
2. Se añaden los ingredientes de la fase acuosa al recipiente de mezcla principal (por ejemplo, agua y citrato de sodio, ácido cítrico y edetato disódico). Se comienza a mezclar y se calienta a 70-80 °C. Se mezcla hasta que todos los materiales se encuentran completamente disueltos y la fase acuosa sea de apariencia uniforme.
Emulsificación:
3. Una vez que las fases acuosa y oleosa se encuentran libres de partículas sin disolver, de apariencia uniforme y a 70-80 °C, se transfiere lentamente al vacío la fase oleosa al recipiente principal que contiene la fase acuosa. Se raspa el recipiente de la fase oleosa y se transfiere al recipiente principal.
4. Una vez que se completan la transferencia y el raspado, se mantiene la configuración del mezclador y se mezcla por 5 - 10 minutos mientras se mantiene la temperatura del producto entre 70 - 80 °C. Se verifica que el producto sea de apariencia uniforme.
5. Se transfiere el lote al recipiente de almacenamiento. Frío.
Por tanto, otra modalidad de la presente invención es un método para elaborar una composición de emulsión que comprende
i. mezclar y calentar los ingredientes de la fase oleosa y el ingrediente activo 3,5-Dihidroxi-4-isopropil- transestilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo hasta que se disuelva;
ii. mezclar los ingredientes de la fase acuosa hasta que se encuentran completamente disueltos;
añadir el ingrediente de la fase oleosa de la etapa (i) y los ingredientes de la fase acuosa de la etapa (ii) y mezclar hasta que sea de apariencia uniforme. En otra modalidad, el ingrediente activo se solubiliza en la fase oleosa. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es aproximadamente 35 micras o menor. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es menor de aproximadamente 25 micras. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es menor de aproximadamente 15 micras. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es menor de aproximadamente 10 micras. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es menor de aproximadamente 5 micras. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es aproximadamente o es menor de aproximadamente 1 micra. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es aproximadamente 0,5 micras. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 35 micras. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5 micras. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1 micra. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,75 micras. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 35 micras. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua (D50) es menor de 5 micras. En otra modalidad, el tamaño promedio de gota de la fase discontinua (D50) es menor de 1 micra.
Se describe un método para elaborar una composición de emulsión que comprende
i. mezclar y calentar los ingredientes de la fase oleosa y el ingrediente activo 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-transestilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo hasta que se disuelve;
ii. mezclar los ingredientes de la fase acuosa hasta que se encuentran completamente disueltos;
añadir el ingrediente de la fase oleosa de la etapa (i) y los ingredientes de la fase acuosa de la etapa (ii) y mezclar hasta que sea de apariencia uniforme, y la emulsión sea homogénea y, que tenga, opcionalmente un tamaño promedio de gota de la fase oleosa/fase discontinua (D50) menor de 5 micras.
Ejemplo comparativo 9: composiciones de crema adicionales que comprenden 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno al 1,0 % p/p
Para ayudar en la identificación de los ingredientes semisólidos responsables de formar la emulsión no uniforme, se realizaron experimentos adicionales en donde se mantuvo la vaselina en la formulación, se eliminó el aceite mineral y se reemplazó por triglicéridos de cadena media (MCT) en la fase oleosa de la composición de emulsión (ver Tabla 9). En general, la variable para las Formulaciones 30-32 fue la cantidad en % de vaselina y las subsecuentes concentraciones de agua. Las formulaciones 33 y 37 demuestran un nivel inferior de vaselina (4 % y 2 %) con MCT al 10 %. La Formulación 34 demuestra MCT y aceite mineral juntos. Las Formulaciones 35 y 36 muestran un bajo nivel de aceite mineral y vaselina juntos con MCT y, por último, las Formulaciones 38 y 39 muestran un bajo nivel de aceite mineral y vaselina juntos sin MCT. Se observaron características de emulsión no uniformes en las formulaciones 34­ 37 de tamaño variable. Las Formulaciones que contienen niveles inferiores de vaselina aún conducen a características de emulsión no uniformes con el ingrediente activo que aún podría ser estable pero que se desconocen en este momento. En particular, el aceite mineral se puede añadir en combinación con MCT en las formulaciones.
Figure imgf000036_0001
Se ha observado que el Ejemplo 3 del documento U.S. 7,868,047 contiene un ingrediente activo en una base de crema "Galax" que no parece ser una base compendial ni disponible comercialmente. Hay disponible un producto comercial de WellSpring Pharmaceuticals, Fla., EE.Uu . que se titula “Glaxal” crema base que comprende agua, vaselina, alcohol cetearílico, parafina líquida, cereareth-20, fosfato sódico y p-cloro-m-cresol.
Mediante el uso del Ejemplo 3 como guía, se elaboraron dos formulaciones mediante el uso de la base WellSpring Glaxal. El ingrediente activo 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno se disolvió en etanol y entonces se añadió a la base Glaxal mientras se mezclaba. Se continuó la mezcla por 15 min hasta que las formulaciones parecieron homogéneas y entonces se analizaron con microscopía.
La Formulación 41 con ingrediente activo al 1 % y 42 con ingrediente activo al 2 % se elaboraron con las siguientes composiciones:
Ingrediente % p/p
3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans- 1-2
estilbeno
Etanol 10
Base Glaxal c.s. 100
Como se evidencia por microscopía, aumenta el tamaño de las gotas/partículas tan pronto como se añade el ingrediente activo a la base y depende de la cantidad de ingrediente activo que se añade. Esto es similar a las observaciones que se observan con Formulaciones similares a la Formulación 12 que también contiene aceite mineral y vaselina.
Ejemplo 10 - Efectos de las composiciones en crema que comprenden 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno sobre las propiedades de penetración en la piel
El objeto de este estudio fue determinar la penetración en la piel in-vitro de 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno.
En particular, se probó la capacidad de las Formulaciones 17 y 21-24 para suministrar el ingrediente activo en la epidermis y la dermis, y se compararon frente a Formulaciones 1 y 12.
Brevemente, las Formulaciones 1, 12, 17 y 21-24 que comprenden 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno se evaluaron mediante el uso de un ensayo de penetración en la piel. Este estudio se diseñó para determinar la penetración del fármaco en la epidermis, la dermis y el fluido receptor. La piel abdominal humana recién extirpada se dermatomizó a un grosor de 500 ± 100 pm y se montó en celdas de difusión de flujo continuo mediante el uso de bloques de donantes para proporcionar un sello a prueba de fugas, lo que expone un área de superficie de 1,0 cm2 Las celdas de difusión se conectaron a bombas multicanal con un régimen de flujo de aproximadamente 0,6 ml/h con PBS. Cada celda se equilibró entonces en un colector de calentamiento para asegurar una temperatura de superficie de la piel de 32 °C (por al menos 30 min antes de la dosificación). Los artículos de prueba se aplicaron a una dosis de 10 pl por sección de piel (10 mg artículo de prueba/cm2). Los artículos de prueba se aplicaron a dos donantes separados para capturar la variación interindividual y al menos a siete secciones de piel por donante para capturar la variación intraindividuo. A las 15 horas posterior a la aplicación, se limpió la superficie de la piel con bastoncillos de algodón y se raspó con cinta adhesiva tres veces para eliminar cualquier artículo de prueba residual. La piel lavada se dividió por calor en la unión epidérmica y dérmica. Las capas de piel se colocaron en viales de homogeneización separados y se extrajo el fármaco. La extracción del ingrediente activo de artículos de prueba separados sirvió para evaluar la eficiencia del solvente de extracción. Las concentraciones de fármaco que se recuperaron se usaron para calcular la penetración en la piel en la epidermis y la dermis como porcentaje de dosis aplicadas. 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno se detectó mediante el uso de cromatografía líquida/espectrometría de masas.
La cantidad de 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno que se suministra en la epidermis, dermis (15 horas posteriores a la aplicación) de las Formulaciones 1, 12, 17 y 21-24 es mostrada en la Figura 3.
Las barras de error representan el error estándar de la media (SEM) de 8 a 14 réplicas por formulación (cuatro donantes de piel). Nota: Ya que el área de dosificación de la celda de difusión fue de 1 cm2, las cantidades de 3,5-Dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno ilustrado en la Figura 3 representa pg/cm2.
Cuando se comparan las formulaciones de 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno al 0,5 % p/p, se observa que la cantidad de 3,5-Dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno que se suministra en la epidermis fue similar para la Formulación 17, la Formulación 1 y la Formulación 12. Sin embargo, la Formulación 17 suministró aproximadamente 3 veces más 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno a la dermis en comparación con la Formulación 12 y la Formulación 1.
Además, se observó a partir de los datos de las Formulaciones 17, 21 y 22 que el ingrediente activo se suministra de manera dependiente a la dosis. De manera similar, se observó a partir de los datos de las Formulaciones 23 y 24 que el ingrediente activo se suministra de manera dependiente a la dosis.
Parecía haber una relación inversa en la cantidad de 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno que se suministra al fluido receptor durante quince horas, donde la Formulación 17 mostró una cantidad de 2 - 4 veces inferior en comparación con la Formulación 12 y la Formulación 1. Similar a las cantidades que se suministran a las capas de piel (epidermis y dermis), se observó a partir de los datos de las Formulaciones 17, 21 y 22 que el ingrediente activo se suministra de manera dependiente a la dosis en el fluido receptor. De manera similar, se observó a partir de los datos de las Formulaciones 23 y 24 que el ingrediente activo se suministra de manera dependiente a la dosis en el fluido receptor.
Ejemplo 11 - Efectos de las composiciones en crema que comprenden 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno sobre la deposición en la piel
Estudios previos, mostraron que la Formulación 17 suministra cantidades más altas de 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-transestilbeno a la dermis con cantidades inferiores que se separan en el fluido receptor en comparación con la Formulación 12. Para explorar adicionalmente esta observación, se realizó un estudio en piel humana ex vivo para medir los niveles dérmicos cada tres horas (0-15 horas) y a las 24 horas y compararlos con las concentraciones que se midieron en el líquido receptor.
Se evaluaron Formulaciones 12 y 21 que comprenden 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno al 0,5 % y 1,0 % respectivamente mediante el uso de un ensayo de penetración en la piel humana ex vivo. Este estudio se diseñó para determinar la penetración del fármaco en la epidermis, la dermis y el fluido receptor con más muestras adicionales para la deposición en la piel. La piel abdominal humana recién extirpada se dermatomizó a un grosor de 500 ± 100 pm y se montó en celdas de difusión de flujo continuo mediante el uso de bloques de donantes para proporcionar un sello a prueba de fugas, lo que expone un área de superficie de 1,0 cm2. Las celdas de difusión se conectaron a bombas multicanal con un régimen de flujo de aproximadamente 0,6 ml/h con PBS. Con el fin de mantener la integridad de la piel y prevenir el crecimiento bacteriano, el fluido del estudio de setenta y dos horas contenía antibióticoantimicótico al 1 %. Cada celda se equilibró entonces en un colector de calentamiento para asegurar una temperatura de superficie de la piel de 32 °C (por al menos 30 min antes de la dosificación). Los artículos de prueba se aplicaron a una dosis de 10 pl por sección de piel (10 mg artículo de prueba/cm2). Los artículos de prueba se aplicaron a dos donantes separados para capturar la variación interindividual y al menos a siete secciones de piel por donante para capturar la variación intraindividual. El fluido receptor se recolectó cada hora por 72 horas como una medida del ingrediente activo que penetra a través de la piel. A las 3, 6, 9, 12, y 15 horas posterior a la aplicación, se limpió la superficie de la piel con un bastoncillo de algodón y se raspó con cinta tres veces para eliminar cualquier artículo de prueba residual que se considera que no penetra en la piel. La piel lavada se dividió por calor en la unión epidérmica y dérmica. Las capas de piel se colocaron en viales de homogeneización separados y el fármaco se extrajo mediante el uso de un homogeneizador de microesferas Omni. Las concentraciones de fármaco que se recuperaron se usaron para calcular la penetración en la piel en la epidermis y la dermis como porcentaje de dosis aplicadas. Se detectó 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno mediante el uso de un método de cromatografía líquida/espectrometría de masas que se describe anteriormente.
La formulación 21 muestra la misma tendencia que se observó anteriormente, donde las concentraciones del 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno que se suministra a la dermis fue más alto en comparación con las Formulación 12. Ver la Figura 5. La tendencia al aumento de la deposición dérmica o residencia en el tejido de la Formulación 21 apareció tan pronto como 3 horas posterior a la aplicación y continuó durante las 15 horas de dosificación.
Los puntos de tiempo posteriores (es decir, más de 15 horas) no se consideraron para el análisis de tejidos (epidermis y dermis) ya que la piel comenzó a perder su integridad, lo que podría resultar potencialmente, en niveles de ingrediente activo que se miden de manera inexacta.
Se observó la misma relación inversa en la cantidad de 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno que se suministró en el fluido receptor, donde la Formulación 21 mostró una cantidad 1,4 veces inferior en comparación con la Formulación 12 (Figura 6). Esta tendencia de un suministro inferior al líquido receptor fue constante durante las 72 horas completas de dosificación, ya que ambas formulaciones parecían encontrarse en un estado estable después de 12 horas (fase de retraso). A pesar de que la Formulación 21 (1 % p/p) tiene el doble de concentración de ingrediente activo que la Formulación 12 (0,5 % p/p), la Formulación 21 no fue capaz de suministrar cantidades equivalentes al fluido receptor. Esto sugiere que la Formulación 21 es capaz de alterar la residencia en los tejidos, lo que evita que el ingrediente activo se separe de la piel al fluido receptor.
En una modalidad de la invención se encuentra el uso de una formulación tal como la que se describe anteriormente que puede proporcionar una exposición sistémica inferior del ingrediente activo al paciente durante el uso. En otra modalidad, la frecuencia de dosificación en la(s) área(s) afectada(s) se puede(n) dosificar ahora con menos frecuencia de lo previsto anteriormente. La aplicación de una composición de la presente invención se puede aplicar a las áreas afectadas dos veces al día, una vez al día, una vez cada dos días; dos veces por semana; tres veces por semana, o una vez por semana, con la dosis que se representa por cualquiera de las modalidades en la presente descripción. En otra modalidad, el tratamiento se puede administrar en dos fases, una frecuencia de dosificación inicial tal como una o dos veces al día, seguida de una fase de mantenimiento, tal como cada dos días; dos veces por semana; tres veces por semana, o una vez por semana.
Ejemplo 12 - Actividad biológica en piel humana ex vivo de composiciones de crema que comprenden 3,5-d i hidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno
El perfil diana reveló el 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno como un activador de la vía AhR en el adenocarcinoma de colon humano intestinal. BioMAP®, un sistema que puede ofrecer información fisiológicamente relevante sobre un compuesto antes de estudios clínicos o animales prolongados y costosos, confirmó que probablemente Ahr sea una diana principal de 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno. También se ha demostrado que el 3,5-Dihidroxi-4-isopropiltrans-estilbeno induce la expresión del gen diana AhR, Cyp1A1, en queratinocitos humanos primarios, y leucocitos humanos o de roedores. Se ha desarrollado un modelo que usa piel humana recién extirpada para explorar la eficacia intrínseca de los ingredientes activos (es decir, el ataque a la diana). Este modelo permite aplicar formulaciones tópicas para explorar la actividad farmacodinámica en la piel. Este estudio compara la actividad biológica del 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno a través de la inducción de CyplAl de las Formulaciones 17, 21 y 22 en comparación con la Formulación 12.
Cultivo de tejidos mediante el uso de celdas estáticas: La piel humana sana recién extirpada se dermatomizó a 750 um y se limpió con una solución antibiótica/antimicótica elaborada por GIBCO ™ Antibiótico - antimicótico (100X) al 1 %, gentamicina al 0,1 % en solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco de lx. Se cortaron biopsias de 12 mm de diámetro mediante el uso de perforadores de biopsia desechables de un único uso y se lavaron en solución antibiótica/antimicótica por 5-10 minutos. Las biopsias de piel se colocaron en autoclave de 7 mm (0,38 cm)2) se mantuvieron celdas estáticas sin camisa con un volumen de receptor de 2 ml y un sello a prueba de fugas mediante el uso de abrazaderas de metal y una cámara donante. La cámara receptora se llenó con medio de cornificación mediante el uso de una pipeta Pastuer para dispensar en el puerto de muestreo. Las células estáticas se colocaron entonces en una incubadora humidificada a 37 °C. Los artículos de prueba se aplicaron por vía tópicamente (a la epidermis expuesta/seca) el día 1. (Día-1). Veinticuatro horas más tarde (Día 0), el medio en la cámara del receptor se reemplazó con un cóctel de activación que se diseña para estimular las células inmunocompetentes residentes en la piel. Veinticuatro horas más tarde (Día 1), se eliminó el tejido, se picó en partes menores de lxlxl mm y se almacenó en l0x volumen de ARN más tarde con 300 pl de tampón de lisis RNeasy suplementado con 2-Beta-Mercapto-Etanol al 1 % para aislamiento de ARN.
Medios de cornificación: Los promedios consistieron en 237 ml de medio Eagle de Dulbecco modificado (DMEM), 237 ml de medio F-12K de Ham, 1 ml de adenina 90 mM, 1 ml de CaCl 0,94 M, 1 ml de triyodotironina 10 nM, 1 ml de insulina, transferrina, selenio, etanolamina (ITS -X) (100X), 5 ml de Antibiótico-Antimicótico (100X), 10 ml de Suero bovino fetal (FBS), 5 ml de GlutaMAX™ suplementado, 0,1 ml de Gentamicina a 50 mg/ml.
Cóctel de Activación: Originalmente se desarrolló un modelo ex vivo de ataque a la diana de la piel humana para simular el estado proinflamatorio de la piel psoriásica lesional. El modelo se puede encontrar en Smith y otros, PLOS UNO, DOI: 10.1371/diario.pone.0147979; 12 de febrero de 2016 y se hace referencia en la presente descripción como ensayo sRICA (activación de células inmunitarias residentes en la piel). Como tal, las células inmunocompetentes residentes en la piel se activaron in situ con una combinación de 1 ug/ml de CD3 anti-humano de ratón NA/LE purificado, 2 ug/ml de CD28, 1 ug/ml de anti-IFN-gamma humano, 1 ug/ml de anticuerpos anti-IL-4 humana y 10 ng/ml de IL-lb/IL-lF2 recombinante humana (rh), 10 ng/ml de IL-6 rh (R&DSystems, 1 ng/ml de rh TGF-bl, y rh IL-21. Todos los componentes incorporados en una única mezcla con los medios de cornificación (es decir, cóctel de activación).
Aislamiento de ARN & cuantificación: Se añadieron aproximadamente 40 mg de tejido triturado a tubos de homogeneización que contenían perlas cerámicas de 2,8 y 1,4 mm. El tejido se rompió mediante el uso de una máquina homogeneizadora de molino de microesferas de alto rendimiento a 6300 rpm por 30 segundos y 10 ciclos con una ruptura del hielo de 2 minutos. El homogeneizado se digirió al añadir 490 pl de agua que contenía 10 pl de proteinasa K a 55 °C durante 15 minutos. El tejido digerido se centrifugó durante 3 minutos a 10 000 x g para sedimentar los restos celulares y el sobrenadante se usó para el aislamiento de ARN mediante el uso del estuche Mini RNA Isolation de Qiagen de acuerdo con el protocolo del fabricante. El ARN total se cuantificó mediante el uso de Nanodrop 2000. Se usó ARN aislado (1,4 ug) de tejido de la piel como molde en un volumen de PCR de 20 ul mediante el uso del estuche de síntesis de ADNc Superscript VILO de Invitrogen para crear el molde de ADNc. El ADNc se diluyó 1:25 para el qPCR subsecuente con la sonda TaqMan específica para cada gen a cuantificar. Se usó la máquina de PCR Life Technologies AVii7 para los ciclos de amplificación qPCR 40. Los niveles de ARN de la expresión relativa de Cyp1A1 se calcularon mediante el uso de la fórmula Delta Delta CT y se normalizaron para secciones de piel sin tratar.
Las Formulaciones 17, 21 y 22 y la Formulación 12 mostraron actividad biológica para 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-transestilbeno en la piel humana que se mide indirectamente por el ARNm de CyplAl. No hubo diferencias en la actividad biológica entre estas formulaciones. La falta de respuesta a la dosis de las Formulaciones 17, 21 y 22 sugiere que esta regulación positiva ha alcanzado un máximo o meseta que probablemente se alcanza con formulaciones que contienen 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno al 0,5 % o más abajo. Estos datos confirman las concentraciones que se cuantifican en los estudios de penetración en la piel in vitro son biodisponibles y capaces de atacar las dianas dentro de la piel humana. Lo que se ha encontrado es que este ensayo no proporciona diferencias estadísticamente significativas entre formulaciones y/o concentraciones de ingrediente activo en las formulaciones.
Ejemplo 13 - Exposición sistémica y concentraciones cutáneas de 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno después de la administración tópica de 7 días a cerdos pequeños de Gottingen
Para evaluar las concentraciones de los tejidos y la exposición sistémica, se realizó un estudio toxicocinético en cerdos pequeños de Gottingen con la administración tópica repetida de 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno durante 7 días. Para comparar la exposición sistémica con los niveles locales del tejido de la piel, se recolectaron, seccionaron y analizaron biopsias de tejido en busca de ingrediente activo y se compararon con las concentraciones plasmáticas en el Día 1 y el Día 7. Una metodología similar para biopsias de piel en cerdos pequeños se describe en la literatura, tal como por Mitra A, y otros, Use of Minipig Skin Biopsy Model as an Innovative Tool to Design Topical Formulation to Achieve Desired Pharmacokinetics in Humans. JPharm Sci. 17 de febrero de 2015.
Se aplicaron la Formulación 22 (ingrediente activo al 2 %) y la Formulación 12 (2,0 %, por ejemplo, formulación 14) a la piel no erosionada de cerdos pequeños (3 machos/grupo) a una dosis del 2 % diario (por un período de aproximadamente 23 horas) por 7 días. Los sitios de aplicación dérmica para estos grupos fueron el 10 % del área de superficie corporal total. El peso de la dosis fue de 2 g/kg/día, como se determinó por las pruebas de viabilidad de la formulación realizadas antes del comienzo de la dosificación (el vehículo adecuado se aplicó al 10 % de la superficie corporal total del primer cerdo pequeño en cada uno de los grupos de dosis que se mencionan anteriormente por aproximadamente 23 horas). Se eliminó el pelo de la espalda y los costados de cada animal los Días 1, 7 y 14, y como se necesitara durante el estudio. Los sitios de aplicación se semiocluyeron con parches de gasa sostenidos en su lugar con cinta y malla tubular. Al final del período de exposición, se eliminaron la red y los parches, y todos los sitios se limpiaron con agua tibia tratada con ósmosis inversa y gasa de algodón.
Se evaluaron los siguientes criterios de valoración/parámetros: observaciones clínicas, irritación dérmica (puntuada mediante el método Draize, pesos corporales y observaciones macroscópicas y microscópicas (piel tratada y sin tratar)). La evaluación toxicocinética se realizó en muestras que se recolectaron en los Días 1 y 7 para concentraciones en plasma y piel.
El Día 7, se sacrificaron los cerdos pequeños y se limpió la superficie de la piel mediante una combinación de varias etapas de lavado que incluyeron limpiadores suaves, solventes, rasurado, y raspado con cinta para asegurar que la formulación residual se eliminó de la superficie de la piel. La piel se extirpó entonces y se colocó la piel con la epidermis hacia abajo sobre una superficie limpia. Se cosecharon biopsias de piel (8 mm) de las áreas de dosificación, se colocaron en criotubos, y se congelaron inmediatamente hasta el análisis. Mientras aún se encontraba congelada, se eliminó la hipodermis mediante el uso de una hoja de afeitar y entonces se cortó la sección superior de la muestra (epidermis y dermis superior, sección de 0 a 500 pm) de la dermis. Por lo tanto, la epidermis se refiere a la sección superior de la muestra de piel que consiste en el estrato córneo, la epidermis y la dermis superior (aproximadamente 500 pm) y la dermis representa la dermis más profunda (aproximadamente 1500 pm, lo que significa un corte de la dermis media a la grasa subcutánea). Las secciones de epidermis y dermis se pesaron entonces y se homogeneizaron en 1 ml de una solución de agua:acetonitrilo 75:25 que contenía ácido fórmico al 0,1 %. El homogeneizado se procesó adicionalmente mediante precipitación de proteínas mediante el uso de una solución de acetonitrilo al 100 % con ácido fórmico al 0,1 % y un patrón interno (5 ng/ml). El sobrenadante de la precipitación de proteínas se pasó a través de una placa Ostro de 96 pocillos para eliminar los fosfolípidos.
La formulación 22 resultó en una mayor deposición en la piel de 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno, en las secciones superior de 500 pm e inferior de 1500 pm, en comparación con la Formulación 12 (con ingrediente activo al 2 %, también denominada en el presente documento Formulación 14). El aumento en la carga de la piel se observó el Día 1 y continuó después de 7 días de dosis repetidas. Estos datos sugieren que la Formulación 22 tiene la capacidad de cambiar el microambiente de la piel después de una sola aplicación, pero también puede mantener este efecto durante períodos de dosificación más prolongados.
Sorprendentemente, la exposición sistémica que se mide por el AUC en el Día 1 y el Día 7 fue menor para la Formulación 22 en comparación con la Formulación 12 (con ingrediente activo al 2 %, por ejemplo, Formulación 14). Las concentraciones plasmáticas parecieron disminuir adicionalmente para la Formulación 22 el Día 7, donde los niveles fueron aproximadamente 2,5 veces inferiores para la Formulación 22 en comparación con la Formulación 12 (con ingrediente activo al 2 %, por ejemplo, Formulación 14). Los datos se correlacionan con lo que se observó en los estudios de penetración en la piel humana in vitro donde la Formulación 22 mostró una deposición más alta en la piel con concentraciones más inferiores de 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno entregado al fluido receptor. La combinación de estos datos sugiere que la Formulación 22 es capaz de administrar cantidades más altas de tejido al sitio objetivo, al tiempo que minimiza la exposición sistémica.
En base al flujo de penetración en la piel in vitro y los datos humanos, se espera que las AUC humanas previstas se encuentren más abajo de 50 ng*h/ml, o más abajo de 42,5 ng*h/ml y la Cmáx prevista se espera que se encuentre más abajo de 15 ng/ml o 12,5 ng/ml.
Figure imgf000041_0001
En base a datos de cerdos pequeños y datos humanos in vivo, se espera que las AUC humanas previstas se encuentren más abajo de 30,0 ng*h/ml, o inferiores a 23,5 ng*h/ml. En base a datos de cerdos pequeños y humanos in vivo, se espera que la Cmáx prevista se encuentre más abajo de 15 ng/ml o más abajo de 11,3 ng/ml.
Ahora, en base a datos humanos limitados, se espera que las AUC humanas (0-8 h) se encuentra más bajo de 16,0 ng*h/ml, o por debajo de 14 ng*h/ml, o más abajo de 11 ng*h/ml. En otra modalidad, se espera que la Cmáx se encuentre más abajo de 5 ng/ml, o más abajo de 4 ng/ml, o más abajo de 3 ng/ml.
Figure imgf000041_0002
Ejemplo 14 - Exposición sistémica y concentraciones en la piel de 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno después del día 28 de administración tópica a cerdos pequeños Gottingen
La administración tópica el día 7 de 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno en la Formulación 22 mostró concentraciones significativas de 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno en la piel de cerdos pequeños Gottingen. Los niveles sistémicos de este estudio disminuyeron del Día 1 al Día 7, lo que sugiere que la Formulación 22 es capaz de suministrar cantidades más altas de tejido al sitio diana, mientras que minimiza la exposición sistémica. Para ver si esta tendencia continuaría durante un período de dosificación más largo, se realizó una dosis repetida de administración tópica de 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno durante 28 días para evaluar las concentraciones de tejido, la toxicidad dérmica, la irritación dérmica y la toxicocinética de la Formulación 22.
Las formulaciones se administraron como una aplicación tópica dos veces al día (10 ± 1 horas de diferencia) en la piel dorsal (~10 % del área de superficie corporal total) de cerdos pequeños de Gottingen (3/sexo/grupo) por 28 días y se determinó la toxicidad dérmica, la irritación dérmica y de 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno. Las dosis diarias iniciales fueron 0 (vehículo), 10, 20 o 60 mg/kg/día de 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno (concentraciones al 0, 0,5, 1,0 y 3,0 % p/p, respectivamente) a un peso de formulación de dosis de 1 g/kg/dosis (2 g/kg/día). Después de la aplicación de la dosis en cada día de dosificación, los sitios de dosis se semiocluyeron por aproximadamente 20 ± 1 horas desde la primera dosis y entonces se lavaron suavemente antes de aplicar la siguiente dosis.
Tabla 12: Media de los parámetros toxicocinéticos en plasma y piel después de la administración dérmica dos veces al día de 3,5-dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno en la Formulación 22 a cerdos pequeños de Gottingen machos y hembras
Figure imgf000041_0003
Figure imgf000042_0001
Los días 1 y 28, el 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno no fue cuantificable en plasma a 5 y 10 mg/kg/dosis (10 y 20 mg/kg/día) excepto en 2 puntos de tiempo el Día 28 (3 y 24 horas posteriores a la primera dosis) que tenían 1 valor de concentración en cada punto de tiempo para las hembras a 5 mg/kg/dosis (10 mg/kg/día). A 30 mg/kg/dosis (60 mg/kg/día), el 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno fue cuantificable en plasma hasta 3 horas después de la dosificación (ya sea la primera o la segunda dosis) en los Días 1 y 28.
Los valores de tmáx variaron de 1 a 3 horas posteriores a la dosis (ya sea la primera o la segunda dosis) en los Días 1 y 28 al nivel de dosis de 60 mg/kg/día. Los valores de Cmáx variaron de 0,306 a 1,81 ng/ml para machos y hembras. Generalmente, no se pudo reportar el AUCo.t debido a que la mayoría de los valores de concentración son inferiores al límite de cuantificación.
Las concentraciones de 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno fueron generalmente más altas en la epidermis/dermis superior tanto de machos como de hembras que en la dermis inferior. Las concentraciones en la piel de animales individuales que se promediaron por género en la necropsia fueron más altas en el grupo de 60 mg/kg/día con 8265 ng/g en la epidermis/dermis superior y 1830 ng/g en la dermis inferior. No se pudo evaluar la comparación de las concentraciones en la piel con aquellas del plasma ya que las concentraciones en plasma de 24 horas del Día 28 se encontraban más abajo del límite de cuantificación.
Todos los animales sobrevivieron a su necropsia programada. No hubo irritación dérmica relacionada con el artículo de prueba en base a la evaluación dérmica del sitio de dosis. No existió toxicidad sistémica en base a las observaciones clínicas, evaluaciones cardiovasculares (ECG) y oftalmoscópicas, peso corporal, consumo de alimentos, patología clínica y evaluaciones post-mortem (pesos de órganos, patología macroscópica y microscópica). Por tanto, una modalidad de la invención es una composición farmacéutica no irritante o irritante reducida que comprende 3,5-dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con una formulación que tiene una composición de 1 o 12 (con un % p/p comparable de ingrediente activo).
En conclusión, después de la administración tópica dos veces al día de 3,5-Dihidroxi-4-isopropil- trans-estilbeno a dosis de 0 (vehículo), 0,5, 1,0 y 3,0 % p/p (estudio en animales) en las formulaciones de la presente invención que se describen en el Ejemplo 7 (10, 20 mg/kg/día) y el Ejemplo 8 (60 mg/kg /día, respectivamente) en ~ 10 % de la superficie corporal total de cerdos pequeños (n = 3/sexo/grupo) por 28 días, resultó en que no hubo irritación dérmica ni toxicidad sistémica. Por lo tanto, el "Nivel sin efecto adverso observado" (NOAEL) para irritación dérmica o toxicidad sistémica fue 3 % (p/p) o 60 mg/kg/día, la dosis más alta que se prueba. El 3,5-Dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno alcanzó un pico de concentración promedio de 8265 ng/g en la piel (epidermis/dermis superior) en el grupo de 60 mg/kg/día, mientras que las exposiciones sistémicas fueron relativamente inferiores o, a menudo, más abajo del límite de cuantificación en todos los grupos de tratamiento.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Una composición de emulsión farmacéutica tópica que comprende:
3.5- dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
una fase oleosa en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 35 % en peso, en base al peso total de la composición,
una fase acuosa,
un tensioactivo en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % en peso, en base al peso total de la composición, y
un antioxidante;
en donde la composición de emulsión es homogénea,
y en donde la fase oleosa se encuentra sustancialmente libre de vaselina.
2. La composición de emulsión farmacéutica tópica de la reivindicación 1, en donde la composición comprende opcionalmente uno o más excipientes dermatológicamente aceptables adicionales seleccionados de un agente de ajuste del pH, un agente quelante, un conservante, un cosolvente, un potenciador de la penetración, un humectante, un agente espesante o agente gelificante o agente formador de viscosidad, una fragancia, un colorante y sus mezclas.
3. La composición de emulsión farmacéutica tópica de la reivindicación 2, en donde el agente de ajuste del pH se selecciona del grupo que consiste en ácido láctico, ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido sórbico, ácido tartárico, ácido edético, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico, y sus mezclas.
4. La composición de emulsión farmacéutica tópica de la reivindicación 2 o 3, en donde el agente quelante se selecciona del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido glucurónico, hexametafosfato de sodio, hexametafosfato de zinc, ácido etilendiaminotetraacético, fosfonatos, sus sales, y sus mezclas.
5. La composición de emulsión farmacéutica tópica de la reivindicación 2 a 4, en donde el conservante se selecciona del grupo que consiste en alcohol bencílico, imidazolidinil urea, diazolidinil urea, alcohol diclorobencílico, cloroxilenol, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, fenoxietanol, ácido sórbico, ácido benzoico, sus sales, y sus mezclas.
6. La composición de emulsión farmacéutica tópica de la reivindicación 2 a 5, en donde el cosolvente es una mezcla de propilenglicol y dietilenglicol monoetil éter.
7. La composición de emulsión farmacéutica tópica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el 3.5- dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra en una cantidad de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 2 % en peso, en base al peso total de la composición.
8. La composición de emulsión farmacéutica tópica de la reivindicación 1, en donde la fase oleosa comprende triglicéridos de cadena media.
9. La composición de emulsión farmacéutica tópica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tensioactivo comprende uno o más tensioactivos no iónicos.
10. La composición de emulsión farmacéutica tópica de la reivindicación 9, en donde el uno o más tensioactivos no iónicos se seleccionan de éteres de alcoholes grasos etoxilados, aceites de ricino PEG, ésteres PEG, ésteres de propilenglicol, ésteres de glicerilo y derivados, éteres poliméricos, derivados de sorbitán, alcoholes grasos, ceras emulsionantes, y sus mezclas.
11. La composición de emulsión farmacéutica tópica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el antioxidante se encuentra en una cantidad de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 5 % en peso, aproximadamente 0,01 % a 1 % en peso, aproximadamente 0,05 % en peso, o aproximadamente 0,1 % en peso, en base al peso total de la composición.
12. La composición de emulsión farmacéutica tópica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en galato de propilo, hidroxitolueno butilado, tocoferol y sus mezclas.
13. La composición de emulsión farmacéutica tópica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tamaño promedio de gota de la fase oleosa es de aproximadamente 0,05 micras a aproximadamente 35 micras, de aproximadamente 0,05 micras a aproximadamente 5 micras, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1 micra o de aproximadamente 0,1 micras a aproximadamente 0,75 micras.
14. La composición de emulsión farmacéutica tópica de la reivindicación 1, en donde la composición comprende:
3.5- dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso, en base al peso total de la composición;
una fase oleosa que comprende triglicéridos de cadena media en una cantidad de aproximadamente 10 % en peso, en base al peso total de la composición;
una fase acuosa purificada en una cantidad de aproximadamente 65,18 % en peso, en base al peso total de la composición;
un tensioactivo, en donde el tensioactivo es una mezcla de aproximadamente 7,20 % de la al menos una cera emulsionante no iónica NF en peso, aproximadamente 1,80 % en peso de steareth-2, aproximadamente 1,10 % en peso de steareth-20, y 1,5 % en peso de polisorbato 80, en base al peso total de la composición; un antioxidante en una cantidad de aproximadamente 0,10 %, en base al peso total de la composición, en donde el antioxidante es hidroxitolueno butilado;
un agente de ajuste del pH en una cantidad de aproximadamente 0,27 % en peso, en base al peso total de la composición, en donde el agente de ajuste del pH es un tampón de citrato/ácido cítrico;
un agente quelante en una cantidad de aproximadamente 0,10 % en peso, en base al peso total de la composición, en donde el agente quelante es ácido etilendiaminotetraacético disódico;
un conservante en una cantidad de aproximadamente 0,25 % en peso, en base al peso total de la composición, en donde el conservante es ácido benzoico; y
un cosolvente, en donde el cosolvente es una mezcla de aproximadamente 10 % en peso de propilenglicol y aproximadamente 2 % en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, en base al peso total de la composición; en donde el 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase oleosa;
en donde la fase oleosa se encuentra sustancialmente libre de aceite mineral.
15. La composición de emulsión farmacéutica tópica de la reivindicación 1, en donde la composición comprende:
3.5- dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 1,0 % en peso, en base al peso total de la composición;
una fase oleosa que comprende triglicéridos de cadena media en una cantidad de aproximadamente 10 % en peso, en base al peso total de la composición;
una fase acuosa purificada en una cantidad de aproximadamente 64,68 % en peso, en base al peso total de la composición;
un tensioactivo, en donde el tensioactivo es una mezcla de aproximadamente 7,20 % de la al menos una cera emulsionante no iónica NF en peso, aproximadamente 1,80 % en peso de steareth-2, aproximadamente 1,10 % en peso de steareth-20, y 1,5 % en peso de polisorbato 80, en base al peso total de la composición; un antioxidante en una cantidad de aproximadamente 0,10 %, en base al peso total de la composición, en donde el antioxidante es hidroxitolueno butilado;
un agente de ajuste del pH en una cantidad de aproximadamente 0,27 % en peso, en base al peso total de la composición, en donde el agente de ajuste del pH es un tampón de citrato/ácido cítrico;
un agente quelante en una cantidad de aproximadamente 0,10 % en peso, en base al peso total de la composición, en donde el agente quelante es ácido etilendiaminotetraacético disódico;
un conservante en una cantidad de aproximadamente 0,25 % en peso, en base al peso total de la composición, en donde el conservante es ácido benzoico; y
un cosolvente, en donde el cosolvente es una mezcla de aproximadamente 10 % en peso de propilenglicol y aproximadamente 2 % en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, en base al peso total de la composición; en donde el 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se solubiliza en la fase oleosa;
en donde la fase oleosa se encuentra sustancialmente libre de aceite mineral.
16. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento de una afección o trastorno dermatológico.
17. Una composición para su uso como se reivindica en la reivindicación 16, en donde la afección o trastorno dermatológico se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, artritis psoriásica, dermatitis exfoliativa, pitiriasis rosada, liquen plano, liquen nítido, poroqueratosis, pénfigo, pénfigo ampolloso, epidermólisis ampollosa adquirida, erupciones pustulosas de las palmas de las manos o las plantas de los pies, trastornos del cabello, uñas, rosácea, dermatitis perioral, o síndromes foliculares, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, queratoacantoma, tumores epiteliales benignos, carcinoma de células de Merkel, trastornos pigmentarios, albinismo, hipomelanosis, hipermelanosis, nevos melanocíticos, melanoma, eritema elavatum diutinum, eosinófilos, granuloma fácil, pioderma gangrenoso, papulosis atrófica maligna, lesiones fibrosas de la dermis y tejidos blandos, sarcoma de Kaposi, paninculitis, lipodistrofia, angioderma, injerto contra huésped, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis por autosensibilización, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, lesión térmica, dermatitis por radiación, callos, durezas, radiación UV aguda y crónica, fotosensibilización, lepra, borreliosis de Lyme, onicomicosis, tiña de la piedra, rubéola, sarampión, herpes simple, EBV (virus de Epstein-Barr), VPH (virus del papiloma humano), y verrugas.
18. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para su uso en terapia.
Ċ
ES16725243T 2015-05-21 2016-05-19 Composiciones farmacéuticas tópicas Active ES2914112T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562165097P 2015-05-21 2015-05-21
US201662324450P 2016-04-19 2016-04-19
PCT/IB2016/052955 WO2016185428A1 (en) 2015-05-21 2016-05-19 Topical pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2914112T3 true ES2914112T3 (es) 2022-06-07

Family

ID=56081527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16725243T Active ES2914112T3 (es) 2015-05-21 2016-05-19 Composiciones farmacéuticas tópicas

Country Status (33)

Country Link
US (5) US10195160B2 (es)
EP (2) EP3297605B1 (es)
JP (3) JP6863904B2 (es)
CN (2) CN114042041B (es)
AU (2) AU2016263161B2 (es)
BR (1) BR112017024934A8 (es)
CA (1) CA2986251A1 (es)
CL (1) CL2017002939A1 (es)
CO (1) CO2017011795A2 (es)
CR (1) CR20170528A (es)
DK (1) DK3297605T3 (es)
DO (1) DOP2017000270A (es)
EA (1) EA038624B1 (es)
ES (1) ES2914112T3 (es)
HK (1) HK1245074A1 (es)
HR (1) HRP20220670T1 (es)
HU (1) HUE059066T2 (es)
IL (2) IL255203B (es)
JO (1) JO3680B1 (es)
LT (1) LT3297605T (es)
MX (2) MX2017014804A (es)
PE (1) PE20180038A1 (es)
PH (1) PH12017502092A1 (es)
PL (1) PL3297605T3 (es)
PT (1) PT3297605T (es)
RS (1) RS63402B1 (es)
SG (1) SG11201708666RA (es)
SI (1) SI3297605T1 (es)
TW (1) TWI705831B (es)
UA (1) UA125500C2 (es)
UY (1) UY36682A (es)
WO (1) WO2016185428A1 (es)
ZA (1) ZA202007965B (es)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11617724B2 (en) 2015-05-21 2023-04-04 Dermavant Sciences GmbH Topical pharmaceutical compositions
WO2016185428A1 (en) 2015-05-21 2016-11-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Topical pharmaceutical compositions
EP3706725A4 (en) * 2017-11-10 2021-08-25 Dermavant Sciences GmbH PROCESS FOR THE PREPARATION OF TAPINAROF
CN109085257B (zh) * 2018-07-05 2021-04-06 中央民族大学 一种同时定量检测小鼠血浆中黄芪甲苷-iv、环黄芪醇的方法
US11497718B2 (en) 2018-11-13 2022-11-15 Dermavant Sciences GmbH Use of tapinarof for the treatment of atopic dermatitis
KR20220022115A (ko) 2019-04-17 2022-02-24 아조라 테라퓨틱스 인코포레이티드 염증성 피부 질환을 치료하기 위한 국소 조성물 및 방법
US20200383887A1 (en) * 2019-06-04 2020-12-10 L'oreal Oxygenate skin treatment system
CA3144947A1 (en) * 2019-06-26 2020-12-30 Locus Oil Ip Company, Llc Multi-functional compositions comprising concentrated acids for enhanced oil and gas recovery
KR20220041125A (ko) * 2019-07-24 2022-03-31 솔-겔 테크놀로지스 리미티드 국부 타피나로프-egfr 억제제 조성물을 이용한 피부 장애의 치료
WO2021059283A1 (en) * 2019-09-26 2021-04-01 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of cutaneous adverse effects caused by oncological therapy with topical tapinarof compositions
US20220331268A1 (en) * 2019-09-26 2022-10-20 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of skin disorders with topical combination compositions comprising tapinarof and an additional ahr activator
KR20220097429A (ko) * 2019-11-06 2022-07-07 솔-겔 테크놀로지스 리미티드 손발바닥각피증 치료 방법
WO2021100051A1 (en) * 2019-11-24 2021-05-27 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of skin disorders with topical compositions comprising tapinarof and a pde4 inhibitor
US11154486B2 (en) 2020-02-14 2021-10-26 William M. Yarbrough Foundation Detergent compositions for washing urushiol and methods of treating urushiol induced contact dermatitis
US11191708B2 (en) * 2020-02-17 2021-12-07 William M. Yarbrough Foundation Sodium lauroyl sarcosinate containing detergent compositions
JP2023531489A (ja) * 2020-06-24 2023-07-24 ダーマヴァント サイエンシーズ ゲーエムベーハー 局所用医薬組成物
US20220265572A1 (en) * 2021-02-17 2022-08-25 Dermavant Sciences GmbH Remittive effects of tapinarof in the treatment of plaque psoriasis, atopic dermatitis, or radiation dermatitis
CA3209718A1 (en) * 2021-02-25 2022-09-01 Gary Michael PEKOE Composition for treatment of topical dermatological bacterial skin conditions
CN113797159A (zh) * 2021-10-22 2021-12-17 冠昊生物科技股份有限公司 一种本维莫德乳膏剂及其制备方法和用途
WO2024050431A2 (en) * 2022-08-30 2024-03-07 Dermavant Sciences GmbH Tapinarof and analogs thereof for use in treating ahr mediated diseases

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5111748A (en) 1974-07-16 1976-01-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Suchirubenjudotaino seizoho
US4048310A (en) 1976-02-24 1977-09-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Topical steroid formulation in form of lotion or cream
JPS58159410A (ja) 1982-03-18 1983-09-21 Mitsubishi Chem Ind Ltd 抗炎症剤
HU212924B (en) * 1989-05-25 1996-12-30 Chiron Corp Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion
US5008100A (en) 1989-08-11 1991-04-16 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Oil-in-water emulsions containing polyethylene
US6113921A (en) 1993-03-23 2000-09-05 Pharmos Corp. Topical and transdermal delivery system utilizing submicron oil spheres
WO1995003695A1 (en) 1993-07-27 1995-02-09 Agro-Biotech Corporation Novel fungicidal properties of metabolites, culture broth, stilbene derivatives and indole derivatives produced by the bacteria xenorhabdus and photorhabdus spp.
US5961970A (en) * 1993-10-29 1999-10-05 Pharmos Corporation Submicron emulsions as vaccine adjuvants
JPH1072330A (ja) 1996-09-03 1998-03-17 Kansai Kouso Kk チロシナーゼ活性阻害剤及び化粧料
JPH1143436A (ja) * 1997-07-25 1999-02-16 Showa Denko Kk 末梢血流障害予防・治療剤
WO1999040887A1 (fr) 1998-02-10 1999-08-19 Shiseido Company, Ltd. Composition emulsionnees de type aqueux
SE9800729L (sv) 1998-03-06 1999-09-07 Scotia Lipidteknik Ab Ny topikal formulering I
FR2777183B1 (fr) 1998-04-10 2001-03-02 Oreal Utilisation d'au moins un hydroxystilbene dans une composition destinee a favoriser la desquamation de la peau et composition le comprenant
AU4084599A (en) 1998-05-18 1999-12-06 Oklahoma Medical Research Foundation Resveratrol inhibition of myeloperoxidase
DE19842730A1 (de) * 1998-09-18 2000-03-23 Beiersdorf Ag Emulgatorfreie feindisperse Systeme vom Typ Öl-in-Wasser und Wasser-in-Öl
FR2785284B1 (fr) 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
US6761903B2 (en) * 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
US20020054895A1 (en) * 1999-07-23 2002-05-09 Alwyn Company, Inc. Allantoin-containing skin cream
KR100805907B1 (ko) * 1999-12-06 2008-02-21 웰리켐 바이오 테크 인크. 하이드록실스틸벤 및 신규의 스틸벤 유도체 및 동족체에의한 염증 및 건선 치료 및 단백질 키나제 억제
US7321050B2 (en) * 1999-12-06 2008-01-22 Welichem Biotech Inc. Anti-inflammatory and psoriasis treatment and protein kinase inhibition by hydroxy stilbenes and novel stilbene derivatives and analogues
FR2811564B1 (fr) 2000-07-13 2002-12-27 Oreal Nanoemulsion contenant des polymeres non ioniques, et ses utilisations notamment dans les domaines cosmetique, dermatologique, pharmaceutique et/ou ophtalmologique
DE10036871A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-14 Pharmasol Gmbh Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe
ES2401077T3 (es) 2001-01-18 2013-04-16 Glaxo Group Limited Nuevos derivados 1,2-difenileteno para el tratamiento de enfermedades inmunológicas
MXPA04000695A (es) 2001-07-23 2005-08-26 Galileo Pharmaceuticals Inc Compuestos citoprotectores, formulaciones farmaceuticas y cosmeticas y metodos.
RU2212763C2 (ru) * 2001-08-16 2003-09-20 Общество с ограниченной ответственностью "Подсолнечник Технологии" Система открытой оптической связи
US20040018244A1 (en) * 2002-03-12 2004-01-29 Playtex Products, Inc. Lotion compositions
US20040202634A1 (en) * 2003-03-19 2004-10-14 L'oreal Composition useful for cosmetic or dermatological use containing a block copolymer
CA2559351A1 (en) 2004-03-18 2005-09-22 Panacea Biotec Ltd. Novel compositions for topical delivery
US20060018861A1 (en) * 2004-07-23 2006-01-26 Minghua Chen Skin care composition
PT1809383E (pt) * 2004-10-19 2008-11-06 Boots Co Plc Composições cosméticas
US20060246098A1 (en) * 2005-03-16 2006-11-02 Srinivasa Rao Stable aqueous-based emulsion formulation comprising urea and salicylic acid and method of using same
KR20070057660A (ko) * 2005-12-01 2007-06-07 롬 앤드 하아스 컴패니 활성물을 안정시키기 위한 수성 폴리머 분산액
FR2898498B1 (fr) * 2006-03-15 2008-11-28 Galderma Sa Nouvelles compositions topiques sous forme d'emulsion h/e comprenant un glycol pro-penetrant
US20080206155A1 (en) * 2006-11-14 2008-08-28 Foamix Ltd. Stable non-alcoholic foamable pharmaceutical emulsion compositions with an unctuous emollient and their uses
EP1930499A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-11 Cognis IP Management GmbH Tissue paper comprising a softening lotion
EP1938801A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Biofrontera Bioscience GmbH Nanoemulsion
WO2009108762A2 (en) 2008-02-26 2009-09-03 The Penn State Research Foundation Methods and compositions for treatment of retinoid-responsive conditions
WO2009132342A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Nanobio Corporation Nanoemulsions for treating fungal, yeast and mold infections
JP2009291133A (ja) * 2008-06-05 2009-12-17 Snow Brand Milk Prod Co Ltd チーズ食品
PT2400951T (pt) * 2009-02-25 2018-11-26 Mayne Pharma Llc Composições de espuma tópica
WO2011064631A1 (en) * 2009-10-02 2011-06-03 Foamix Ltd. Surfactant-free, water-free, foamable compositions and breakable foams and their uses
CN101822638A (zh) 2009-12-01 2010-09-08 河北科技大学 二苯乙烯类化合物的纳米乳及其制备方法
US20130303495A1 (en) * 2009-12-31 2013-11-14 Sov Therapeutics Emulsion formulations
US8992954B2 (en) * 2010-03-01 2015-03-31 Photocure Asa Compositions comprising a derivative of 5-aminolevulinic acid
US8992994B2 (en) * 2010-10-21 2015-03-31 Cadila Healthcare Limited Topical pharmaceutical compositions containing nanodroplets for the treatment psoriasis
CA2819633C (en) 2010-12-03 2019-04-23 Allergan, Inc. Pharmaceutical cream compositions and methods of use
KR102066295B1 (ko) 2011-06-27 2020-01-14 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트 신규한 여드름용 ｔｈ１７ 분화 마커 및 이의 용도
WO2013130535A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Newgen Biopharma Corporation Topical delivery of hormonal and non hormonal nano formulations, methods of making and using the same
CN102657610A (zh) 2012-05-11 2012-09-12 河北科技大学 3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯微乳剂及其制备方法
CN102657602B (zh) 2012-05-22 2013-08-07 河北科技大学 3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯壳聚糖凝胶剂及其制备方法
US9433680B2 (en) * 2013-01-31 2016-09-06 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
CN103315958B (zh) 2013-07-19 2014-10-29 河北科技大学 苯烯莫德纳米乳及其制备方法
WO2015085143A2 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Stc.Unm Therapeutic agents for skin diseases and conditions
CN103992212B (zh) * 2014-05-29 2015-07-01 河北科技大学 顺式苯烯莫德的合成方法及顺式苯烯莫德的应用
JP7313117B2 (ja) 2014-12-12 2023-07-24 ダーマバント、サイエンシーズ、ゲゼルシャフト、ミット、ベシュレンクテル、ハフツング 新規な使用方法
US11617724B2 (en) 2015-05-21 2023-04-04 Dermavant Sciences GmbH Topical pharmaceutical compositions
WO2016185428A1 (en) * 2015-05-21 2016-11-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Topical pharmaceutical compositions
EP3706725A4 (en) 2017-11-10 2021-08-25 Dermavant Sciences GmbH PROCESS FOR THE PREPARATION OF TAPINAROF

Also Published As

Publication number Publication date
CN114042041A (zh) 2022-02-15
WO2016185428A1 (en) 2016-11-24
UA125500C2 (uk) 2022-04-13
MX2020012595A (es) 2021-02-09
US11458108B2 (en) 2022-10-04
EA201792559A1 (ru) 2018-04-30
MX2017014804A (es) 2018-02-15
CA2986251A1 (en) 2016-11-24
US20200101027A1 (en) 2020-04-02
EA038624B1 (ru) 2021-09-24
PT3297605T (pt) 2022-05-30
US20190192446A1 (en) 2019-06-27
JO3680B1 (ar) 2020-08-27
TW201705940A (zh) 2017-02-16
JP2021105027A (ja) 2021-07-26
CR20170528A (es) 2018-01-22
PE20180038A1 (es) 2018-01-09
HK1245074A1 (zh) 2018-08-24
EP4094752A1 (en) 2022-11-30
AU2019203627B2 (en) 2020-12-24
US20190151255A1 (en) 2019-05-23
KR20180008490A (ko) 2018-01-24
US10195160B2 (en) 2019-02-05
BR112017024934A8 (pt) 2021-03-30
DK3297605T3 (da) 2022-06-07
US20190192445A1 (en) 2019-06-27
JP2018515561A (ja) 2018-06-14
IL282304A (en) 2021-05-31
AU2016263161A1 (en) 2017-11-16
UY36682A (es) 2016-12-30
CN107666902B (zh) 2021-09-21
HUE059066T2 (hu) 2022-10-28
BR112017024934A2 (pt) 2018-07-31
DOP2017000270A (es) 2017-12-15
CN107666902A (zh) 2018-02-06
SG11201708666RA (en) 2017-12-28
AU2019203627A1 (en) 2019-06-13
EP3297605A1 (en) 2018-03-28
US10426743B2 (en) 2019-10-01
HRP20220670T1 (hr) 2022-08-19
EP3297605B1 (en) 2022-05-04
IL255203A0 (en) 2017-12-31
RS63402B1 (sr) 2022-08-31
AU2016263161B2 (en) 2019-02-28
PH12017502092A1 (en) 2018-05-07
JP2023113829A (ja) 2023-08-16
ZA202007965B (en) 2022-12-21
US11612573B2 (en) 2023-03-28
CO2017011795A2 (es) 2018-02-28
PL3297605T3 (pl) 2022-07-11
US11622945B2 (en) 2023-04-11
CN114042041B (zh) 2023-08-22
SI3297605T1 (sl) 2022-08-31
CL2017002939A1 (es) 2018-03-16
JP6863904B2 (ja) 2021-04-21
IL255203B (en) 2021-05-31
TWI705831B (zh) 2020-10-01
US20160338973A1 (en) 2016-11-24
LT3297605T (lt) 2022-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2914112T3 (es) Composiciones farmacéuticas tópicas
US20230126208A1 (en) Topical pharmaceutical compositions
CA3102689C (en) Method and formulation for improving roflumilast skin penetration lag time
CA2806260A1 (en) Tacrolimus-containing oil-in-water type creamy composition
KR102669247B1 (ko) 국소 제약 조성물
US20230225987A1 (en) Topical pharmaceutical compositions
KR20230122024A (ko) 타피나로프의 겔, 연고, 및 폼 제형 및 사용 방법