ES2913117T3 - Inhibidores de quinasa receptora acoplada a proteína G y métodos para el uso de los mismos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde: **(Ver fórmula)** G es n es 0, 1 o 2; R1 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, alquilen C1-4-arilo, alquilen C1-4- heteroarilo, cicloalquilen C3-8-arilo o cicloalquilen C3-8-heteroarilo; R2 es alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquilen C0-4-cicloalquilo C3-8, alquilen C0-4- cicloalquenilo C3-8, alquilen C1-4- arilo, alquilen C1-4-heteroarilo, cicloalquilen C3-8-arilo o cicloalquilen C3-8-heteroarilo; R3 es H, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F o CH3; y R4 es H, F o Cl.
Description
DESCRIPCIÓN
Inhibidores de quinasa receptora acoplada a proteína G y métodos para el uso de los mismos
Declaración de apoyo gubernamental
Esta invención se realizó con el apoyo del gobierno bajo HL071818 y HL086865 otorgados por los Institutos Nacionales de Salud. El gobierno tiene ciertos derechos en la invención.
Antecedentes
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a inhibidores de quinasa receptora acoplada a proteína G (“GRK”), y a métodos de uso de inhibidores de GRK para el tratamiento de cardiopatías e hipertensión.
Descripción de la tecnología relacionada
Las células eucariotas regulan la fuerza y la duración de las cascadas de señalización y, por lo tanto, deben adaptarse rápidamente a los cambios en su entorno extracelular. Los receptores acoplados a proteínas G (“GPCR”) son la clase más grande de receptores en seres humanos, y regulan casi todos los aspectos de la fisiología de las células eucariotas. La actividad de GPCR se controla por medio de la fosforilación de residuos de serina y treonina en bucles y colas citoplasmáticas de GPCR por quinasas receptoras acopladas a proteína G (“GRK”) (véase Gurevich et al., Pharmacol Ther 133:40-69 (2012); Pitcher et al. Annu Rev Biochem 67:653-692 (1998)). Los GPCR fosforilados reclutan arrestinas (véase Gurevich y Gurevich Pharmacol Ther 110:465-502 (2006)), que desacoplan los GPCR de las proteínas G, dirigen los receptores a fosas recubiertas con clatrina para la endocitosis y sirven como adaptadores para otras rutas de señalización (véase Claing et al., Prog Neurobiol 66:61-79 (2002); Lymperopoulos Curr Pharm Des 18:192-198 (2012); Reiter et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 52:179-197 (2012)).
Las GRK pueden clasificarse en una de tres subfamilias basándose en la estructura génica y la homología. La subfamilia GRK1 específica de vertebrados incluye GRK1 (rodopsina quinasa) y GRK7, que se expresan en las células de bastones y conos de la retina. La subfamilia GRK2, que incluye GRK2 y GRK3, son dependientes de GPy y desempeñan papeles importantes en el corazón y las neuronas olfativas, respectivamente. En particular, GRK2 fosforila receptores p adrenérgicos activados, evitando de ese modo la sobreestimulación de la señalización dependiente de AMPc (véase, por ejemplo, Diviani et al. J Biol Chem 271:5049-5058 (1996); Hausdorff et al., Symp Soc Exp Biol 44:225-240 (1990); Lefkowitz et al., Trends Pharmacol Sci 11:190-194 (1990)). La subfamilia GRK4 incluye GRK4, 5 y 6. GRK5 y 6 se expresan ubicuamente. GRK5 desempeña un papel importante en la función cardíaca, aunque distinto de GRK2. Todas las GRK reconocen y fosforilan selectivamente GPCR activados, pero fosforilan sustratos peptídicos derivados de estos mismos receptores con valores de Km hasta tres órdenes de magnitud mayores que para el receptor activado de longitud completa (véase Palczewski et al., Biochemistry 27:2306-2313 (1988)), lo que indica la existencia de un sitio de acoplamiento alostérico en las GRK.
La sobreexpresión de GRK2 en el corazón es un biomarcador de insuficiencia cardíaca, y conduce al desacoplamiento de la función cardíaca del control simpático. Al fallar el corazón, la pérdida del gasto cardíaco promueve niveles aumentados de catecolaminas circulantes, dando como resultado un desacoplamiento grave de pAR y una pérdida de reserva inotrópica (véase Eschenhagen Nat Med 14:485-487 (2008)). Este desacoplamiento coincide con un aumento de 2-3 veces en la actividad de GRK2 acompañado de un aumento en los niveles tanto de proteína como de ARNm (véase Ungerer Circulation 87:454-463 (1993); Ungerer Circ Res 74: 206-213 (1994)). Por lo tanto, en insuficiencia cardíaca crónica, las GRK se sobreexpresan y están vinculadas con la progresión de la enfermedad. Estudios en ratones que sobreexpresan GRK2 en el corazón muestran atenuación de la contractilidad estimulada por isoproterenol (Iso), niveles reducidos de AMPc y función cardíaca deteriorada (véase Koch et al., Science 268:1350-1353 (1995)), probablemente a través de la desensibilización de los receptores P1 adrenérgicos cardíacos (véase Vinge et al. Mol Pharmacol 72:582-591 (2007)). Por lo tanto, la inhibición de la función de GRK2 podría ser beneficiosa durante la insuficiencia cardíaca (véase Hata et al., J Mol Cell Cardiol 37:11-21 (2004); Lymperopoulos et al., J Biol Chem 285:16378-16386 (2010)). Por ejemplo, estudios en modelos animales usando la proteína inhibidora de GRK2 pARKct, o con deleción del gen de GRK2 específico cardíaco, han demostrado que la inhibición de GRK2 o la disminución de la expresión mejora el desenlace de la insuficiencia cardíaca (véase Raake et al., Eur Heart J, 19 de enero de 2012; Raake et al., Circ Res 103:413-422 (2008); Rengo et al., Circulation 119:89-98 (2009); Rockman et al., Proc Natl Acad Sci USA 95:7000-7005 (1998); Shah et al., Circulation 103:1311-1316 (2001); White et al., Proc Natl Acad Sci USA 97:5428-5433 (2000)).
Debido a que la sobreexpresión de GRK2 en el corazón es un biomarcador de insuficiencia cardíaca, se han desarrollado inhibidores de GRK2 para el tratamiento de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, inhibidores polianiónicos de GRK2, tales como heparina y sulfato de dextrano, no son selectivos (véase Benovic et al., J Biol Chem 264:6707-6710 (1989)). Aunque se encontró que el producto natural balanol inhibía GRK2 en el intervalo
nanomolar bajo, es un inhibidor no selectivo de la familia de proteínas quinasas A, G y C (quinasas AGC) (véase Setyawan et al., Mol Pharmacol 56:370-376 (1999); Tesmer et al., J Med Chem 53:1867-1870 (2010)). También se han descrito otros inhibidores de GRK, pero estos tienen poca potencia (véase Iino et al., J Med Chem 45:2150-2159 (2002 ), baja selectividad (véase Winstel et al., Biochem Pharmacol 70:1001-1008 (2005)) o propiedades no farmacológicas (véase Benovic et al., Science 246:235-240 (1989)). La paroxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (“ISRS”) es un inhibidor moderadamente selectivo de GRK2, pero solo presenta potencia micromolar de alrededor de 20 |iM (véase Thai et al., ACS Chem Biol 7:1830-1830 (2012)). Takeda103A es selectivo para la subfamilia GRK2/3 (véase el documento WO 2007/034846), pero tiene poca biodisponibilidad (véase Thal et al., Mol Pharmacol 80:294-303 (2011)).
La sobreexpresión de GRK5 en modelos de ratones transgénicos da como resultado niveles más altos de desensibilización del receptor p adrenérgico (véase Rockman et al. Proc Natl Acad Sci U S A 93: 9954-9959 (1996)), disminución del gasto cardíaco y la contractilidad (véase Chen et al. Annals of Thoracic Surgery 71:1320-1324 (2001)) e hipertrofia exagerada e insuficiencia cardíaca temprana en comparación con los ratones de control (véase Martini et al. Proc Natl Acad Sci U S A 105:12457-12462 (2008)). También se sugiere que GRK5 es al menos parcialmente responsable de los cambios en la función miocárdica durante la insuficiencia cardíaca. Se ha observado una mayor acumulación nuclear de GRK5 en cardiomiocitos en ratas con insuficiencia cardíaca espontáneamente hipertensas (véase Yi et al. Hypertension 39:1058-1063 (2002); Yi et al. The Anatomical Record. Part A, Discoveries in Molecular, Cellular, and Evolutionary Biology 282:13-23 (2005)), durante la respuesta hipertrófica a la sobrecarga de presión (véase Martini et al. Proc Natl Acad Sci U S A 105:12457-12462 (2008)), y después de la estimulación de miocitos con agonistas de receptores acoplados a Gq tales como fenilefrina o angiotensina II (véase Gold et al. PLoS One 8:e57324, (2013)). En el núcleo, GRK5 aumenta la transcripción de genes hipertróficos asociados a MEF2 mediante la fosforilación de histona desacetilasa-5 (HDAC5), un represor del factor 2 potenciador de miocitos (MEF2) (véase Martini et al. Proc Natl Acad Sci U S A 105:12457-12462 (2008)). Sin estar limitados por ninguna teoría en particular, estos datos son consecuentes con la hipótesis de que GRK5 está implicada en la hipertrofia cardíaca que resulta de la hipertensión crónica. En cuanto a GRK2, polianiones tales como heparina y sulfato de dextrano son inhibidores potentes pero no selectivos de GRK5 (véase Kunapuli et al. J. Biol. Chem. 269:1099-105 (1994)). El fármaco amlexanox aprobado por la FDA se identificó recientemente como un inhibidor de GRK5 con una potencia micromolar de aproximadamente 10 |iM (véase Homan et al., Molecules 19:16937-49 (2014)), e inhibidores contra otras dianas de quinasas desarrolladas por GlaxoSmithKline, tales como GSK216323A, demuestran baja potencia micromolar contra GRK5, pero una selectividad solo moderada o nula para GRK5 con respecto a GRK2 (véase Homan et al. ACS Chem. Biol. 10:310-319 (2015)).
Por lo tanto, existe la necesidad de inhibidores de GRK que presenten alta potencia, alta selectividad y buenas propiedades farmacocinéticas para el tratamiento y la prevención de cardiopatías.
Sumario
El alcance de protección está definido por las reivindicaciones independientes adjuntas. Los compuestos marcados “no reivindicados” no se considera que estén dentro del alcance de las reivindicaciones independientes adjuntas.
En el presente documento se describen compuestos de fórmula (I):
en donde:
G es
R1 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, alquilen C-M-arilo, alquilen C-M-heteroarilo, cicloalquilen C3-8-arilo o cicloalquilen C3-8-heteroarilo;
R2 es alquilo Ci-8, alquenilo C2-8, alquilen Co-4-cicloalquilo C3-8, alquilen Co-4-cicloalquenilo C3-8, alquilen C i-4-arilo, alquilen C i-4-heteroarilo, cicloalquilen C3-8-arilo o cicloalquilen C3-8-heteroarilo;
R3 es H, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F o CH3; y
R4 es H, F o Cl.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) comprende un compuesto de fórmula (I'):
En algunas realizaciones, R1 es H. En otras realizaciones, R1 es alquilo C1-8 o alquenilo C2-8.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-8. En otras realizaciones, R2 es alquilen C0-4-cicloalquilo C3-8 o alquilen C0-4-cicloalquenilo C3-8. En diversas realizaciones, R2 es alquilen C1-4-arilo o alquilen C1-4-heteroarilo, tal como alquilen C1-2-arilo o alquilen C1-2-heteroarilo. Por ejemplo, R2 puede comprender
C1-4. En algunas realizaciones, R2 comprende
en donde cada R5 es independientemente H, halo, alquilo C-m o alcoxilo C m , y R6 H o alquilo C1.5. Por ejemplo, R2
En algunas realizaciones, cada R5 es H. En otras realizaciones, un R5 es H y un R5 se selecciona del grupo que consiste en halo (por ejemplo, F o Cl), alquilo C1-4 (por ejemplo, CH3 o CF3) o alcoxilo C1-4 (por ejemplo, OCH3 u OCF3). En otras realizaciones, cada R5 es halo (por ejemplo, F o Cl), alquilo C1-4 (por ejemplo, CH3 o CF3) o alcoxilo C1-4 (por ejemplo, OCH3 u OCF3). En cualquiera de estas realizaciones, cada R5 puede ser orto. En algunas realizaciones, R6 es H. En diversas realizaciones, R6 es alquilo C1-5. En algunos casos, R6 es metilo. Por ejemplo, R2 puede comprender
En algunos casos, R2 puede comprender:
En algunas realizaciones, R3 es H o Cl. En otras realizaciones, R3 es F. En algunos casos, R3 es CF3, CHF2, CH2F o CH3.
En algunos casos, R4 es H. En diversos casos, R4 es Cl o F.
En algunas realizaciones, n es 0. En otras realizaciones, n es 1. En otras realizaciones más, n es 2.
En algunos casos, G es
. En diversos casos, G es
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I') comprende un compuesto de fórmula (IA'):
n es 0 o 1; y
R2 es alquilen C i-2-arilo o alquilen C i-2-heteroarilo.
Por ejemplo, en el presente documento se describen compuestos seleccionados del grupo que consiste en:
En el presente documento también se proporcionan compuestos seleccionados del grupo que consiste en E1-E17.
Otro aspecto de la divulgación se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un compuesto como se da a conocer en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Aún otro aspecto de la divulgación (y que no forma parte de la invención como se define en las reivindicaciones, estando limitada esta última a compuestos para su uso en aplicaciones terapéuticas) se refiere a un método de inhibición de GRK en una célula, tal como GRK2 y/o GRK5, que comprende poner en contacto la célula con un compuesto como se da a conocer en el presente documento (por ejemplo, fórmula (I), fórmula (I') o fórmula (IA')) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento, o una formulación farmacéutica del mismo, en una cantidad eficaz para inhibir GRK, tal como GRK2 y/o GRK5. En algunos casos, la célula es un miocito, tal como un cardiomiocito. El contacto puede producirse, por ejemplo, in vivo. En algunas realizaciones, el contacto comprende la administración a un sujeto que lo necesita. En algunos casos, el sujeto padece cardiopatía. La cardiopatía puede ser una o más de insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca e hipertensión.
Todavía otro aspecto de la divulgación se refiere a un método de tratamiento de la cardiopatía en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), fórmula (I') o fórmula (IA')), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento.
Aspectos y ventajas adicionales resultarán evidentes para los expertos habituales en la técnica a partir de una revisión de la siguiente descripción detallada, tomada en conjunto con los dibujos. Aunque los inhibidores y métodos dados a conocer en el presente documento son susceptibles de realizaciones en diversas formas, la descripción a continuación en el presente documento incluye realizaciones específicas con el entendimiento de que la divulgación es ilustrativa, y no pretende limitar la invención a las realizaciones específicas descritas en el presente documento, sino que puede incluir cualquier realización incluida dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada
En el presente documento se dan a conocer inhibidores de GRK, tal como GRK2 y/o GRK5. Los inhibidores de GRK dados a conocer en el presente documento pueden usarse para tratar o prevenir cardiopatías (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca, hipertensión), mejorando la calidad de vida de los individuos afectados.
Los inhibidores de GRK dados a conocer en el presente documento tienen una estructura de fórmula (I)
en donde los sustituyentes son como se describen en detalle a continuación.
En algunos casos, los compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, los compuestos de fórmulas (I), (I'), (IA'), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) inhiben GRK2 con una CI50 de aproximadamente 15 |iM o menos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, los compuestos de fórmulas (I), (I'), (IA'), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) tienen un valor de CI50 para GRK2 de menos de aproximadamente 10 |iM, o menos de aproximadamente 5 |iM, o menos de aproximadamente 1 |iM, o menos de aproximadamente 0,5 |iM, o menos de aproximadamente 0,4 |iM, o menos de aproximadamente 0,3 |iM, o menos de aproximadamente 0,2 |iM, o menos de aproximadamente 0,1 |iM, o menos de aproximadamente 0,05°|iM. En diversos casos, el valor de CI50 de los compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, los compuestos de fórmulas (I), (I'), (IA'), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) es de aproximadamente 0,05 |iM a aproximadamente 15 |iM, o de aproximadamente 0,05 |iM a aproximadamente 0,4 |iM, o de aproximadamente 0,05 |iM a aproximadamente 0,1 |iM.
En diversos casos, los compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, los compuestos de fórmulas (I), (I'), (IA'), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) inhiben opcionalmente GRK5 con una CI50 de aproximadamente 75 |iM o menos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, los compuestos de fórmulas (I), (I'), (IA'), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) tienen un valor de CI50 para GRK5 de menos de aproximadamente 60 |iM, o menos de aproximadamente 50 |iM, o menos de aproximadamente 40 |iM, o menos de aproximadamente 30 |iM, o menos de aproximadamente 20 |iM, o menos de aproximadamente 10 |iM, o menos de aproximadamente 0,5 |iM, o menos de aproximadamente 0,2 |iM. En diversos casos, el valor de CI50 de los compuestos descritos en el presente documento es de aproximadamente 0,2 |iM a aproximadamente 75 |iM, o de aproximadamente 0,5 |iM a aproximadamente 60 |iM, o de aproximadamente 10 |iM a aproximadamente 40 |iM.
En varios casos, los compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, los compuestos de fórmulas (I), (I'), (IA'), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) inhiben selectivamente GRK2 con respecto a GRK5. Sin estar limitado por ninguna teoría en particular, el subsitio hidrófobo de GRK2 es o bien mayor que GRK5, o bien puede unirse a un ligando en una conformación más cerrada. Por lo tanto, compuestos que tienen un grupo amida sustituido (por ejemplo, en donde al menos uno de R1 y R2 es distinto de hidrógeno), tales como compuestos de fórmulas (I), (I'), (IA'), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, favorecen GRK2 con respecto a GRK5. Como se usa en el presente documento, un compuesto descrito en el presente documento es “selectivo” para GRK2 con respecto a g RK5 si inhibe GRK2 en un mayor grado en comparación con GRK5. En algunos casos, los compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, los compuestos de fórmula (I), (I'), (IA'), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) inhiben GRK2 al menos un 50 % más que GRK5 (por ejemplo, al menos 1,5 veces), como se mide en los ensayos descritos en la sección de ejemplos más adelante. En diversos casos, la selectividad para GRK2 con respecto a GRK5 es de al menos 2,0 veces, o al menos 10 veces, o al menos 20 veces, o al menos 50 veces, o al menos 100 veces, o al menos 200 veces, o al menos 300 veces, o al menos 400 veces, o al menos 500 veces, o al menos 600 veces, o al menos 700 veces, o al menos 800 veces, o al menos 900 veces, o al menos 1000 veces, o al menos 1100 veces, o al menos 1200 veces, o al menos 1300 veces, o al menos 1400 veces, o al menos 1500 veces, o al menos 1600 veces, o al menos 1700 veces, o al menos 1800 veces, o al menos 1900 veces, o al menos 2000 veces.
En diversos casos, los compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, los compuestos de fórmulas (I), (I'), (IA'), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) inhiben selectivamente GRK2 con respecto a GRK1. Como se usa en el presente documento, un compuesto de fórmula (I) es “selectivo” para GRK2 con respecto a GRK1 si inhibe GRK2 en un mayor grado en comparación con GRK1. En algunos casos, los compuestos descritos en el presente documento inhiben GRK2 al menos un 50 % más que GRK1 (por ejemplo, al menos 1,5 veces), como se mide en los ensayos descritos en la sección de ejemplos a continuación. En diversos casos, la selectividad para GRK2
con respecto a GRK1 es de al menos 2,0 veces, o al menos 10 veces, o al menos 20 veces, o al menos 50 veces, o al menos 100 veces, o al menos 200 veces, o al menos 300 veces, o al menos 400 veces, o al menos 500 veces, o al menos 600 veces, o al menos 700 veces, o al menos 800 veces, o al menos 900 veces, o al menos 1000 veces, o al menos 1100 veces, o al menos 1200 veces, o al menos 1300 veces, o al menos 1400 veces, o al menos 1500 veces, o al menos 1600 veces, o al menos 1700 veces, o al menos 1800 veces, o al menos 1900 veces, o al menos 2000 veces.
Definiciones
Como se usa en el presente documento, el término “alquilo” se refiere a grupos hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificados que contienen de uno a treinta átomos de carbono, por ejemplo, de uno a veinte átomos de carbono, o de uno a diez átomos de carbono. El término Cn significa que el grupo alquilo tiene “n” átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C4 se refiere a un grupo alquilo que tiene 4 átomos de carbono. Alquilo C1-C7 se refiere a un grupo alquilo que tiene varios átomos de carbono que abarcan todo el intervalo (es decir, de 1 a 7 átomos de carbono), así como todos los subgrupos (por ejemplo, 1-6, 2-7, 1-5, 3-6, 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 átomos de carbono). Ejemplos no limitativos de grupos alquilo incluyen, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo (2-metilpropilo), t-butilo (1,1-dimetiletilo), 3,3-dimetilpentilo y 2-etilhexilo.
Como se usa en el presente documento, el término “alquenilo” se define de manera idéntica como “alquilo”, excepto por contener al menos un doble enlace carbono-carbono, y por tener de dos a treinta átomos de carbono, por ejemplo, de dos a veinte átomos de carbono, o de dos a diez átomos de carbono. El término Cn significa que el grupo alquenilo tiene “n” átomos de carbono. Por ejemplo, alquenilo C4 se refiere a un grupo alquenilo que tiene 4 átomos de carbono. Alquenilo C2-C7 se refiere a un grupo alquenilo que tiene varios átomos de carbono que abarcan todo el intervalo (es decir, de 2 a 7 átomos de carbono), así como todos los subgrupos (por ejemplo, 2-6, 2-5, 3-6, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 átomos de carbono). Grupos alquenilo específicamente contemplados incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo y butenilo.
Como se usa en el presente documento, el término “alquileno” se refiere a un grupo alquilo que tiene un sustituyente. Por ejemplo, el término “alquilen-arilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. El término Cn significa que el grupo alquileno tiene “n” átomos de carbono. Por ejemplo, alquileno C1-6 se refiere a un grupo alquileno que tiene varios átomos de carbono que abarcan todo el intervalo, así como todos los subgrupos, como se describió previamente para los grupos “alquilo”.
Como se usa en el presente documento, el término “cicloalquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico alifático que contiene de tres a ocho átomos de carbono (por ejemplo, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono). El término Cn significa que el grupo cicloalquilo tiene “n” átomos de carbono. Por ejemplo, cicloalquilo C5 se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 5 átomos de carbono en el anillo. Cicloalquilo C5-C8 se refiere a grupos cicloalquilo que tienen un número de átomos de carbono que abarcan todo el intervalo (es decir, de 5 a 8 átomos de carbono), así como todos los subgrupos (por ejemplo, 5-6, 6-8, 7-8, 5-7, 5, 6, 7 y 8 átomos de carbono). Ejemplos no limitativos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Como se usa en el presente documento, el término “heterocicloalquilo” se define de manera similar como cicloalquilo, excepto porque el anillo contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre. Ejemplos no limitativos de grupos heterocicloalquilo incluyen piperdina, pirazolidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dihidrofurano, morfolina, tiofeno, y similares. Grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden ser sistemas de anillos saturados o parcialmente insaturados opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, de uno a tres grupos, alquilo independientemente seleccionado, alquileno-OH, C(O)NH2, NH2, oxo (=O), arilo, haloalquilo, halo y OH.
Como se usa en el presente documento, el término “cicloalquenilo” se define de manera similar a “cicloalquilo”, excepto por contener al menos un doble enlace carbono-carbono. El término Cn significa que el grupo cicloalquenilo tiene “n” átomos de carbono. Por ejemplo, cicloalquenilo C5 se refiere a un grupo cicloalquenilo que tiene 5 átomos de carbono en el anillo. Cicloalquenilo C5-C8 se refiere a grupos cicloalquenilo que tienen varios átomos de carbono que abarcan todo el intervalo (es decir, de 5 a 8 átomos de carbono), así como todos los subgrupos (por ejemplo, 5-6, 6-8, 7-8, 5 7, 5, 6, 7 y 8 átomos de carbono). Ejemplos no limitativos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
Como se usa en el presente documento, el término “arilo” se refiere a sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos condensados y tricíclicos condensados). Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fenantrenilo, bifenilenilo, indanilo, indenilo, antracenilo y fluorenilo.
Como se usa en el presente documento, el término “heteroarilo” se refiere a sistemas de anillos aromáticos monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos condensados y tricíclicos condensados), en donde de uno a cuatro átomos de anillo se seleccionan de oxígeno, nitrógeno o azufre, y los átomos de anillo restantes son carbono, estando dicho sistema de anillo unido al resto de la molécula por cualquiera de los átomos de anillo. Ejemplos no limitativos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo,
tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo.
Como se usa en el presente documento, el término “alcoxi” o “alcoxilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo “-O-alquilo”.
Como se usa en el presente documento, el término “sustituido”, cuando se usa para modificar un grupo químico funcional, se refiere al reemplazo de al menos un radical hidrógeno en el grupo funcional por un sustituyente. Los sustituyentes pueden incluir, pero no se limitan a, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterocicloalquilo, éter, poliéter, tioéter, politioéter, arilo, heteroarilo, hidroxilo, oxilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, éster, tioéster, carboxilo, ciano, nitro, amino, amido, acetamida y halo (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo). Cuando un grupo químico funcional incluye más de un sustituyente, los sustituyentes pueden estar unidos al mismo átomo de carbono o a dos o más átomos de carbono diferentes. Un grupo químico funcional sustituido puede incluir por sí mismo uno o más sustituyentes.
Como se usa en el presente documento, el término “cantidad terapéuticamente eficaz” significa una cantidad de un compuesto o combinación de compuestos terapéuticamente activos (por ejemplo, un inhibidor de GRK o combinación de inhibidores de GRK) que mejora, atenúa o elimina uno o más síntomas de una enfermedad o afección particular (por ejemplo, cardiopatía), o previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de una enfermedad o afección particular.
Como se usa en el presente documento, los términos “paciente” y “sujeto” pueden usarse indistintamente y significan animales, tales como perros, gatos, vacas, caballos y ovejas (es decir, animales no humanos) y seres humanos. Los pacientes o sujetos particulares son mamíferos (por ejemplo, seres humanos). Los términos paciente y sujeto incluyen hombres y mujeres.
Como se usa en el presente documento, el término “farmacéuticamente aceptable” significa que la sustancia a la que se hace referencia, tal como un compuesto de la presente invención, o una formulación que contiene el compuesto, o un excipiente particular, son seguros y adecuados para su administración a un paciente o sujeto. El término “excipiente farmacéuticamente aceptable” se refiere a un medio que no interfiere con la eficacia de la actividad biológica del/de los principio(s) activo(s) y no es tóxico para el huésped al que se administra.
Como se usa en el presente documento, los términos “que trata”, “tratar” o “tratamiento” y similares incluyen tratamientos preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo.
Como se usa en el presente documento, el término “excipiente” significa cualquier aditivo, portador, diluyente, adyuvante u otro componente farmacéuticamente aceptable, distinto del principio farmacéutico activo (API).
Inhibidores de GRK
En el presente documento se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde:
n es 0, 1 o 2;
R1 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, alquilen C-M-arilo, alquilen C-M-heteroarilo, cicloalquilen C3-8-arilo o cicloalquilen C3-8-heteroarilo;
R2 es alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquilen Co-4-cicloalquilo C3-8, alquilen Co-4-cicloalquenilo C3-8, alquilen C i-4-arilo, alquilen C1-4-heteroarilo, cicloalquilen C3-8-arilo o cicloalquilen C3-8-heteroarilo;
R3 es H, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F o CH3; y
R4 es H, F o Cl.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) comprende un compuesto de fórmula (I'):
en donde, los sustituyentes se describieron anteriormente.
En algunas realizaciones, R1 es H. En diversas realizaciones, R1 es alquilo C1-8, por ejemplo, alquilo C-M(por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo), o alquilo C5-8 (por ejemplo, alquilo C5 o alquilo C6 o alquilo C7 o alquilo C5). En algunos casos, R1 es alquenilo C2-8, por ejemplo, alquenilo C2-4 (por ejemplo, alquenilo C2 o alquenilo C3 o alquenilo C4) o alquenilo C5-8 (por ejemplo, alquenilo C5 o alquenilo C6 o alquenilo C7 o alquenilo C5). El alquenilo C2-8 puede estar monoinsaturado. En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo) o cicloalquenilo C3-8 (por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo). El cicloalquilo y cicloalquenilo pueden ser un anillo de hidrocarburo aislado o condensado a un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, R1 es alquilen C1-4-arilo (por ejemplo, CH2-arilo, CH2CH2-arilo o CH2CH2CH2-arilo) o alquilen C1-4-heteroarilo (por ejemplo, CH2-heteroarilo, CH2CH2-heteroarilo o CH2CH2CH2-heteroarilo). En algunos casos, R1 es cicloalquilen C3-8-arilo (por ejemplo, ciclopropilen-arilo, ciclobutilen-arilo, ciclopentilen-arilo o ciclohexilen-arilo) o cicloalquilen C3-8-heteroarilo (por ejemplo, ciclopropilen-heteroarilo, ciclobutilen-heteroarilo, ciclopentilen-heteroarilo o ciclohexilen-heteroarilo). En cualquiera de las realizaciones dadas a conocer en el presente documento, el arilo puede ser, por ejemplo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo, antracenilo y fluorenilo. En algunos casos, el arilo es fenilo o naftilo. Por ejemplo, el arilo puede ser fenilo. En cualquiera de las realizaciones dadas a conocer en el presente documento, el heteroarilo puede ser, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo. En algunos casos, el heteroarilo es piridilo o pirazolilo. El grupo arilo o grupo heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el grupo arilo o grupo heteroarilo está sustituido con uno o más de halo (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, o una combinación de los mismos), alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, o una combinación de los mismos), alcoxilo C1-4 (por ejemplo, metoxilo, trifluorometoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutiloxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, o una combinación de los mismos), o una combinación de los mismos. En diversos casos, el grupo arilo o grupo heteroarilo está monosustituido. En algunos casos, el grupo arilo o grupo heteroarilo está disustituido.
En diversas realizaciones, R2 es alquilo C1-8, por ejemplo, alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo) o alquilo C5-8 (por ejemplo, alquilo C5 o alquilo C6 o alquilo C7 o alquilo C8). En algunos casos, R2 es alquenilo C2-8, por ejemplo, alquenilo C2-4 (por ejemplo, alquenilo C2 o alquenilo C3 o alquenilo C4) o alquenilo C5-8 (por ejemplo, alquenilo C5 o alquenilo C6 o alquenilo C7 o alquenilo C8). El alquenilo C2-8 puede estar monoinsaturado. En algunas realizaciones, R2 es alquilen Cü.4-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo) o alquilen Cü-4-cicloalquenilo C3-8 (por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo). El cicloalquilo y cicloalquenilo pueden ser un anillo de hidrocarburo aislado o condensado a un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, R2 es alquilen C1-4-arilo (por ejemplo, CH2-arilo, CH2CH2-arilo o CH2CH2CH2-arilo) o alquilen C1-4-heteroarilo (por ejemplo, CH2-heteroarilo, CH2CH2-heteroarilo o CH2CH2CH2-heteroarilo). En algunos casos, R2 es cicloalquilen C3-8-arilo (por ejemplo, ciclopropilen-arilo, ciclobutilen-arilo, ciclopentilen-arilo o ciclohexilen-arilo) o cicloalquilen C3-8-heteroarilo (por ejemplo, ciclopropilen-heteroarilo, ciclobutilen-heteroarilo, ciclopentilen-heteroarilo o ciclohexilen-heteroarilo). En cualquiera de las realizaciones dadas a conocer en el presente documento, el arilo puede ser, por ejemplo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo, antracenilo y fluorenilo. En algunos casos, el arilo es fenilo o naftilo. Por ejemplo, el arilo puede ser fenilo. En cualquiera de las realizaciones dadas a conocer en el presente documento, el heteroarilo puede ser, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo. En algunos casos, el heteroarilo es piridilo o pirazolilo. El grupo arilo o grupo heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el grupo arilo o grupo heteroarilo está sustituido con uno o más de halo (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, o una combinación de los mismos), alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, o una combinación de los mismos), alcoxilo C1-4 (por ejemplo, metoxilo, trifluorometoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutiloxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, o una combinación de los mismos), o una combinación de los mismos. En diversos casos, el grupo arilo o grupo heteroarilo está monosustituido. En algunos casos, el grupo arilo o grupo heteroarilo está disustituido. Por ejemplo, R2 puede
comprender
en donde cada R5 es independientemente H, halo, alquilo C1-4 o alcoxilo C1-4. En algunas realizaciones, R2 comprende
en donde cada R5 es independient
(por ejemplo, CH3). Por ejemplo, R2 puede incluir
R5 es H. En otras realizaciones, un R5 es H y un R5 se selecciona de halo (por ejemplo, F o Cl), alquilo C1-4 (por ejemplo, CH3 o CF3) y alcoxilo C1-4 (por ejemplo, OCH3 u OCF3). En algunos casos, cada R5 es halo (por ejemplo, F o Cl), o alquilo C1-4 (por ejemplo, CH3 o CF3), o alcoxilo C1-4 (por ejemplo, OCH3 u OCF3). En algunas de estas realizaciones, cada R5 es orto con respecto a la cadena de alquileno. En algunos casos, cada R5 es meta con respecto a la cadena de alquileno. En varias de estas realizaciones, un R5 es orto con respecto a la cadena de alquileno y el otro R5 es para con respecto a la cadena de alquileno. En algunos casos, un R5 es orto con respecto a la cadena de alquileno y el otro R5 es meta con respecto a la cadena de alquileno. En algunas realizaciones, R6 es H. En diversas realizaciones, R6 es alquilo C1-5. En algunos casos, R6 es metilo. En diversos casos, R2 puede comprender una estructura seleccionada de
En algunos casos, R2 puede comprender
En algunas realizaciones, R3 es H, Cl o CH3. En diversas realizaciones, R3 es CF3, CHF2 o CH2F. En otras realizaciones, R3 es F.
En diversas realizaciones, R4 es H. En algunas realizaciones, R4 es Cl o F.
En algunas realizaciones, n es 0. En diversas realizaciones, n es 1. En algunos casos, n es 2.
En algunos casos, G es
En diversos casos, G es
También se proporciona en el presente documento un compuesto de fórmula (IA'), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde:
n es 0 o 1, y
R2 es alquilen C-i-2-arilo o alquilen C-i-2-heteroarilo.
En algunas de estas realizaciones, R2 es CH2-arilo, CH2CH2-arilo o CH2CH2CH2-arilo, como se describió anteriormente. En varias de estas realizaciones, R2 es CH2-heteroarilo, CH2CH2-heteroarilo o CH2CH2CH2-heteroarilo, como se describió anteriormente. El grupo arilo o grupo heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido. En algunas
realizaciones, el grupo arilo o grupo heteroarilo está sustituido con uno o más de halo (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, o una combinación de los mismos), alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, o una combinación de los mismos), alcoxilo C1-4 (por ejemplo, metoxilo, trifluorometoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutiloxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, o una 
Por ejemplo, R2
cada R5 es independientemente H, halo, alquilo C1-4 o alcoxilo C1-4, como se describió anteriormente. En algunas realizaciones, R2 comprende
H, halo, alquilo C1-4 o alcoxilo C1-4, como se describió anteriormente. En diversos casos, R2 puede comprender una
estructura seleccionada
También se proporcionan en el presente documento compuestos seleccionados del grupo que consiste en
También se proporcionan en el presente documento compuestos seleccionados del grupo que consiste en E1-E17, como se describió anteriormente,
Síntesis de inhibidores de GRK
Los compuestos descritos en el presente documento pueden sintetizarse mediante cualquier método conocido por un experto en la técnica. Por ejemplo, 4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina, cuando se protege apropiadamente sobre el nitrógeno y el oxígeno, puede someterse a una reacción de litiación orto con respecto al flúor para introducir un aldehído o ácido carboxílico en el anillo de fenilo. El ácido carboxílico puede convertirse en una amida en una sola etapa, y el aldehído puede convertirse en el grupo carboximetilo homólogo a través de reducción, mesilación, cianación e hidrólisis. El grupo 3-hidroximetilo en la piperidina puede funcionalizarse con sesamol o hidroxiindazol en una o dos etapas. Pueden encontrarse procedimientos de síntesis adicionales para preparar los compuestos descritos en el presente documento en la sección de ejemplos.
Métodos de uso
Los compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, los compuestos de fórmulas (I), (I'), (IA'), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) pueden inhibir GRK2, GRK5, o ambas. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento son selectivos para GRK2 con respecto GRK5, o GRK2 con respecto a GRK1. La sobreexpresión de GRK2 se ha implicado en una variedad de afecciones, incluyendo cardiopatía (véase por ejemplo, Ungerer Circulation 87:454-463 (1993); Ungerer Circ Res 74: 206-213 (1994)). Como tal, se proporcionan además métodos de tratamiento o prevención de cardiopatías usando los compuestos dados a conocer en el presente documento.
Por lo tanto, un aspecto de la divulgación se refiere a un método de inhibición de GRK2, GRK5, o ambas que comprende poner en contacto la GRK con un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de fórmulas (I), (I') o (IA'), o una sal farmacéutica del mismo), en una cantidad eficaz para inhibir la GRK. Por ejemplo, la GRK puede inhibirse en una célula poniendo en contacto la célula con un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de fórmulas (I), (I'), (IA'), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). La célula puede ser un miocito, tal como un cardiomiocito. El contacto de la célula puede producirse in vitro o in vivo. En algunos casos, el contacto de la célula se produce in vitro. En otros casos, el contacto de la célula se produce in vivo. Los compuestos descritos en el presente documento pueden ponerse en contacto con una célula in vivo administrando un compuesto descrito en el presente documento a un sujeto que necesita inhibición de GRK, tal como inhibición de GRK2 y/o GRK5. Por lo tanto, la divulgación incluye administrar uno o más de un compuesto descrito en el presente documento a un sujeto, tal como un ser humano, que necesita del mismo. En algunas realizaciones, el sujeto padece cardiopatía. Las cardiopatías contempladas específicamente incluyen, pero no se limitan a, insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca, hipertensión, y una combinación de las mismas.
En vista de lo anterior, en diversos aspectos, la divulgación incluye un método de tratamiento de cardiopatías en un sujeto. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de fórmulas (I), (I'), (IA'), o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo) a un sujeto que necesita inhibición de GRK2 y/o GRK5, de manera que se inhibe GRK2 y/o GRK5. Las afecciones resultantes de la sobreexpresión de GRK2 pueden incluir aquellas relacionadas con, por ejemplo, cardiopatía (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca, hipertensión, o una combinación de las mismas). También se contemplan el uso de un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de fórmulas (I), (I'), (IA'), o una de sal farmacéuticamente aceptable del mismo) para tratar una afección resultante de la sobreexpresión de GRK2 en un sujeto, así como el uso de un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de fórmulas (I), (I'), (IA'), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en la preparación de un medicamento para tratar la afección.
Puede encontrarse orientación adicional para usar los compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de fórmulas (I), (I'), (IA'), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo) para inhibir GRK en la sección de ejemplos, más adelante.
Formulaciones farmacéuticas
También se proporcionan en el presente documento formulaciones farmacéuticas que incluyen un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de fórmulas (I), (I'), (IA'), o una de sal farmacéuticamente aceptable del mismo), como se describió anteriormente en el presente documento, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse a un sujeto en una cantidad terapéuticamente eficaz. Los compuestos pueden administrarse solos o como parte de una composición o formulación farmacéuticamente aceptable. Además, los compuestos pueden administrarse todos de una vez, múltiples veces o se administran de manera sustancialmente uniforme a lo largo de un período de tiempo. También se indica que la dosis del compuesto puede variar con el tiempo.
Los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden administrarse en combinación con uno o más compuestos/agentes farmacéuticamente activos adicionales. Los compuestos/agentes farmacéuticamente activos adicionales pueden ser moléculas pequeñas o pueden ser macromoléculas tales como proteínas, anticuerpos, pepticuerpos, ADN, ARN o fragmentos de tales macromoléculas.
Los compuestos dados a conocer en el presente documento y otros compuestos farmacéuticamente activos, si se desea, pueden administrarse a un paciente o sujeto por cualquier vía adecuada, por ejemplo, por vía oral, rectal, parenteral, (por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea), por vía intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, o como una pulverización bucal, de inhalación o nasal. La administración puede ser para proporcionar un efecto sistémico (por ejemplo, enteral o parenteral). Se contemplan todos los métodos que pueden usar los expertos en la técnica para administrar un agente farmacéuticamente activo.
Composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para reconstitución en disoluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Puede mantenerse la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La contaminación por microorganismos puede prevenirse añadiendo diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de las composiciones farmacéuticas inyectables puede lograrse mediante el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos y gránulos. En tales formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente (o portador) habitual inerte tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio o (a) cargas o extensores, como, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, manitol y ácido silícico; (b) aglutinantes, como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (c) humectantes, como, por ejemplo, glicerol; (d) agentes disgregantes, como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato de sodio; (a) retardadores de la disolución, como, por ejemplo, parafina; (f) aceleradores de la absorción, como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes, como, por ejemplo, caolín y bentonita; y (i) lubricantes, como, por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas y comprimidos, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. También pueden usarse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en
cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Pueden prepararse formas farmacéuticas sólidas tales como comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Las formas farmacéuticas sólidas también pueden contener agentes opacificantes. Además, las formas farmacéuticas sólidas pueden ser composiciones de incrustación, de manera que liberan el compuesto o compuestos activos en una cierta parte del tracto intestinal de manera retardada. Ejemplos de composiciones de incrustación que pueden usarse son sustancias poliméricas y ceras. El compuesto activo también puede estar en forma microencapsulada, opcionalmente con uno o más excipientes.
Formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, la forma farmacéutica líquida puede contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como, por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de semilla de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Además de tales diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y de perfume. Las suspensiones, además del compuesto activo, pueden contener agentes de suspensión, como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Composiciones para administración rectal son preferiblemente supositorios, que puede prepararse mezclando los compuestos de la divulgación con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente habitual, pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el componente activo.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse a un paciente o sujeto a niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3.000 mg al día. Para un ser humano adulto normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg, una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal es normalmente suficiente. La dosificación específica y el intervalo de dosificación que se usarán pueden depender posiblemente de varios factores, incluyendo los requisitos del paciente o sujeto, la gravedad de la afección o enfermedad que está tratándose y la actividad farmacológica del compuesto que está administrándose. La determinación de intervalos de dosificación y dosificaciones óptimas para un paciente o sujeto particular está dentro de la habilidad ordinaria en la técnica.
Cuando un paciente o sujeto va a recibir o está recibiendo múltiples compuestos farmacéuticamente activos, los compuestos pueden administrarse simultánea o secuencialmente. Por ejemplo, en el caso de comprimidos, los compuestos activos pueden encontrarse en un comprimido o en comprimidos separados, que pueden administrarse de una vez o secuencialmente en cualquier orden. Además, debe reconocerse que las composiciones podrían ser formas diferentes. Por ejemplo, uno o más compuestos pueden administrarse por medio de un comprimido, mientras que otro se administra por medio de inyección o por vía oral como un jarabe. Se contemplan todas las combinaciones, métodos de suministro y secuencias de administración.
En jurisdicciones que prohíben patentar métodos que se ponen en práctica en el cuerpo humano, el significado de “administrar” una composición a un sujeto humano se limitará a prescribir una sustancia controlada que un sujeto humano se autoadministrará mediante cualquier técnica (por ejemplo, por vía oral, inhalación, aplicación tópica, inyección, inserción, etc.). Se pretende la interpretación razonable más amplia que sea consecuente con las leyes o regulaciones que definen la materia objeto patentable. En jurisdicciones que no prohíben patentar métodos que se ponen en práctica en el cuerpo humano, la “administración” de composiciones incluye tanto métodos puestos en práctica en el cuerpo humano como también las actividades anteriores.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustración y no pretenden limitar el alcance de la invención.
Esquema de síntesis 1
a) TBSCI, DIEA, imidazol, CH2CI2, b) TMEDA, Sec-BuLi, THF, luego DMF, c) NaBH4, THF, MeOH, d) i: MS2O, DIEA, CH2CI2, ii: NaCN, DMSO e) TBAF, THF, f) i: Ms2O, DIEA, O-hCh, ii: NaH, sesamol, DMF g) NaOH, EtOH, 98 °C, h) DIEA, EDC, HOBt, amina, i) HCl 4 M/dioxanos
Preparación de Í3S.4ff)-3-ÍÍÍterc-but¡ld¡met¡ls¡l¡noxhmet¡lM-Í4-fluorofen¡np¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo Í21
Se añadió (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-(hidroximetilo)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 3,23 mmol) disuelto en 32 ml de cloruro de metileno anhidro a un matraz de fondo redondo de 100 ml. Se añadieron cloruro de tercbutildimetilsililo (0,73 g, 4,85 mmol) e imidazol (0,22 g, 3,23 mmol) al recipiente de reacción produciendo una mezcla blanca turbia. Por último, se añadió W,A/-diisopropiletilamina (0,85 ml, 4,85 mmol), dando una disolución transparente. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se usó cloruro de metileno para diluir la reacción seguido de lavado con NaCl (2x). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró a vacío y se purificó usando
cromatografía ultrarrápida (130 ml de gel de sílice) con un gradiente del 10 %-20 % de EtOAc/hexano para dar (3S,4R)--3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,32 g, TLC Rf: 0,64 (20 % de EtOAc/hexano), 96 %). 1H-RMN (DMSO de, 400 MHz) 8: 7,26-7,19 (m, 2H), 7,09 (t, J=8 Hz, 2H), 4,26 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,01 (s. a., 1H), 3,46-3,02 (m, 4H), 2,69 (s, 1H), 1,81-1,43 (m, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,80 (s, 9H), -0,13 (s, 6H); pureza por HPLC: 86 %; EM (ESI+) m/z: 424,4 (M+1), 446,4 (M+Na+).
Preparación de (3S.4ff)-3-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-4-(4-fluoro-3-form¡lfen¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (3)
Se añadió N1,N1,N2,N2-tetrametNetNen-1,2-diairiina (0,548 g, 4,72 mmol) a THF (10 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml enfriado hasta -78 °C bajo nitrógeno. Se añadió sec-butil-litio (3,63 ml, 4,72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante diez minutos, después se añadió (3S,4R)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,998 g, 2,36 mmol) en THF (10 ml) y la disolución se agitó a -78 °C durante 1 hora. Se añadió una solución de DMF anhidra (2 ml) en THF (5 ml) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente (4 horas). La reacción se extinguió con NH4Cl (10 ml), se extrajo con éter 2x, se lavó con NaCl 3x, se secó sobre MgSO4, se concentró a vacío y se purificó usando cromatografía ultrarrápida con un gradiente del 1 %-10 % de EtOAc/hexano para dar (3S,4R)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-(4-fluoro-3-formil-fenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,075 g en bruto, se llevó todo el producto en bruto a la siguiente etapa, Rf: 0,46 (10% de EtOAc/hexanos)). 1H-RMN (DMSO de, 400 MHz) 8: 10,20 (s, 1H), 7,71-7,26 (m, 2H), 7,35 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,27 (d, J=12,0 Hz, 1H), 4,05 (s. a., 1H), 3,55-3,10 (m, 4H), 2,63-2,55 (m, 1H), 1,83-1,52 (m, 3H), 1,57 (s, 9H), 0,82 (s, 9H), -0,12 (s, 6H); pureza por HPLC: 95%; EM (ESI+) m/z: 452,4 (M+1).
Preparación de (3S.4ff)-3-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-4-(4-fluoro-3-(h¡drox¡met¡l)fen¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (4)
Se añadió (3S,4R)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-(4-fluoro-3-formilfenil)-peridin-1-carboxilato de terc-butilo (en bruto, 1,075 g, 2,38 mmol) a THF (15 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml enfriado hasta 0 °C. Se añadió borohidruro de sodio (0,0262 g, 1,19 mmol) y la mezcla de reacción se dejó llegar hasta temperatura ambiente y se agitó 3 horas. Se añadieron metanol (10 ml) y ácido cítrico (5 %, 10 ml) a la mezcla de reacción y se dejaron agitar 30 minutos. La reacción se extrajo con éter/acetato de etilo 2x, se lavó con NaCl 2x, se secó sobre MgSO4, se concentró a vacío y se purificó usando cromatografía ultrarrápida (80 ml de gel de sílice) del 20 % de EtOAc/hexano para dar (3S,4R)-3-(((terc-butildi-metilsilil)oxi)metilo)-4-(4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,627 g, Rf: 0,22 (20 % de EtOAc/hexanos), 59 % de rendimiento de 2). 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) 8: 7,30 (d, J=8,0 Hz, 1H) 7,15-7,08 (m, 1H) 7,05 (t, J=8,0 Hz, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,30 (d, J=12,0 Hz, 1H), 4,05 (s. a., 1H), 3,35 (s, 1H), 3,24 (s, 1H), 3,14 (t, J=8,0 Hz, 1H), 2,72 (s, 2H), 1,82-1,46 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), 0,09 (s, 6H); pureza por HPLC: 95%; EM (ESI+) m/z: 454,4 (M+1), 476,4 (M+Na+).
Preparación_____ de____ (3S.4ff)-3-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-4-(3-(c¡anomet¡l)-4-fluorofen¡l)p¡per¡din-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (5)
Se añadió (3S,4R)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-(4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil)piperidin-1 -carboxilato de tercbutilo (0,344 g, 0,759 mmol) a diclorometano anhidro (8 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml enfriado hasta 0 °C bajo nitrógeno. Se añadió diisopropiletilamina (0,265 ml, 1,517 mmol) a la mezcla de reacción seguido de anhídrido metanosulfónico y la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se lavó 1x con agua destilada, se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. Se añadió dimetilsulfóxido anhidro (8 ml) al matraz de
50 ml seguido de cianuro de sodio (0,112 g, 2,276 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacción se diluyó con éter y se lavó con NaCl (6x). Entonces se lavaron las fases acuosas 2x con éter. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se concentraron a vacío y se purificaron usando cromatografía ultrarrápida (30 ml de gel de sílice) con un gradiente del 10-20% de EtOAc/hexano para dar (3S,4R)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-(3-(cianometil)-4-fluorofenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,210 g, Rf: 0,51 (20 % de EtOAc/hexanos), 60 % de rendimiento). 1H-RMN (CDCls, 400 MHz) 8: 7,25-7,18 (m, 1H) 7,13 (s, 1H) 7,03 (t, J=9,0 Hz, 1H), 4,37-4,16 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,37-3,23 (m, 1H), 3,19-3,08 (m, 1H), 2,68 (s. a., 2H), 1,82-1,56 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,24 (s, 9H), -0,07 (s, 6 H); pureza por HPLC: 99 %; EM (ESI+) m/z: 463,1 (M+1), 485,1 (M+Na+).
Preparación de (3S.4ffl-4-(3-(c¡anomet¡l)-4-fluorofen¡l)-3-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (6)
Se añadieron (3S,4R)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-(3-(cianometil)-4-fluorofenil)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (0,501 g, 1,081 mmol) y fluoruro de tetra-n-butilamonio (1,30 ml, 1,30 mmol) a THF (10 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml a temperatura ambiente y se dejó agitar durante la noche. Al día siguiente, se añadió otro equivalente de fluoruro de tetra-n-butilamonio (1,30 ml, 1,30 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó durante 3,0 horas. La mezcla de reacción se extinguió con NH4Cl, se extrajo con éter/acetato de etilo 1x y se lavó con NaCl (2x). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se concentraron a vacío y se purificaron usando cromatografía ultrarrápida (25 ml de gel de sílice) gradiente del 30-50% de EtOAc/hexano para dar (3S,4R)-4-(3-(cianometil)-4-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,240 g, Rf: 0,33 (30 % de EtOAc/hexanos), 64 % de rendimiento). 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8: 7,24 (dd, J-,=2,4 Hz, J2=7,2 Hz, 1H) 7,18-7,12 (m, 1H) 7,03 (t, J=9,0 Hz, 1H), 4,41-4,32 (m, 2H), 4,19 (s. a., 1H), 3,74 (s, 1H), 3,42 (dd, J-,=3,0 Hz, J2=11,0 Hz, 1H), 3,24 (q, J=6,4 Hz, 1H), 2,87-2,52 (m, 3H), 1,87-1,57 (m, 4H), 1,48 (s, 9H); pureza por HPLC: 89 %; MS (ESI+) m/z: 349,3 (M+1), 371,3 (M+Na+).
Preparación de (3S.4ff)-3-((benzordiri.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)-4-(3-(c¡anomet¡l)-4-fluorofenil)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (7)
Se añadió (3S,4R)-4-(3-(cianometil)-4-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo a un matraz de fondo redondo de 25 ml seco, con 5 ml de diclorometano anhidro enfriado hasta 0 °C seguido de DIEA (0,346 ml, 1,979 mmol) y, por último, anhídrido metanosulfónico (0,230 g, 1,319 mmol) y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó 1x con NaCl, se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. A un matraz de fondo redondo de 25 ml separado se le añadió hidruro de sodio (0,058 g, 1,451 mmol) con DMF bajo nitrógeno a 0 °C seguido de sesamol (0,1913 g, 1,385 mmol) en 2 ml de DMF y se agitó durante 20 minutos. El (3S,4R)-4-(3-(cianometil)-4-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo secado, mesilado se añadió entonces con 2 ml de DMF al recipiente de reacción con el sesamol activado, se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 10 minutos. La reacción se extinguió con NH4Cl, se extrajo con EtOAc/éter 2x, se lavó con salmuera 3x, se secó sobre MgSO4 y se purificó usando cromatografía ultrarrápida con un gradiente del 0 % al 80 % de EtOAc/hexanos para dar (3S,4R)-3-((benzo[d][1,3]dioxol-5-iloxi)metil)-4-(3-(cianometil)-4-fluorofenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,138 g, Rf: 0,40 (40% de EtOAc/hexanos), 46 % de rendimiento). 1H-RMN (CDCls, 400 MHz) 8: 7,25-7,21 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,02 (t, J=8,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J=8 ,8 , 1H), 6,35 (d, J=2,4, 1H), 6,14 (dd, J-,=2,4 Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,43 (s ancho, 1H), 4,25 (s ancho, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,62-3,59 (m, 1H), 3,46-3,42 (m, 1H), 2,90-2,67 (m, 3H), 2,10-1,60 (m, 3H), 1,50 (s, 9H); pureza por HPLC: 98 %; EM (ESI+) m/z: 469,1 (M+1), 491,1 (M+Na+).
Preparación de ácido 2-(5-((3S.4ff)-3-((benzordiri.3ld¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)-1-(terc-butox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-il)-2-fluorofenihacético (8)
Se añadió (3S,4R)-3-((benzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)-4-(3-(c¡anomet¡l)-4-fluorofen¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tercbutilo (0,459 g) en EtOH (3,0 ml) a un rec¡p¡ente a pres¡ón de 25 ml segu¡do de NaOH al 50% (0,26 ml) y se calentó hasta 98 °C durante la noche. Al día s¡gu¡ente, se añad¡ó un exceso ad¡c¡onal de NaOH al 50% (0,10 ml) y la reacc¡ón se ag¡tó de nuevo durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se d¡luyó con H2O, después se añad¡ó HCl 2 N para alcanzar pH 2,0. La suspens¡ón resultante se extrajo con d¡clorometano 3x, se lavó con NaCl 2x, se secó con MgSO4 y se concentró a vacío para dar ác¡do 2-(5-((3s,4R)-3-((benzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)-1-(terc-butox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-fluorofen¡l)acét¡co s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal (0,372 g, 78 % de rend¡m¡ento). 1H-RMN (CDCls, 400 MHz) 8: 7,11-7,04 (m, 2H), 7,00 (t, J=9,0 Hz, 1H), 6,20 (d, J=8 ,8 , 1H), 6,34 (2, 1H), 6,14 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,42 (s ancho, 1H), 4,23 (s ancho, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,64-3,58 (m, 1H), 3,48-3,42 (m, 1H), 2,88-2,72 (m, 2H), 2,71-2,60 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 1H), 1,85-1,63 (m, 3H), 1,49 (s, 9H); pureza por HPLC: 87 %; EM (ESI+) m/z. 488,2 (M+1), 410,2 (M+Na+); (ESI-) m/z: 486,2 (M-1).
Preparación de (3S.4ffl-3-((benzordiri.3ld¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)-4-(3-(2-((2.6-d¡fluorobenc¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-4-fluorofenil)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (9a)
Se añad¡eron ác¡do 2-(5-((3S,4R)-3-((benzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)-1-(terc-butox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-fluorofen¡l)acét¡co (0,100 g, 0,205 mmol), 1-et¡l-3-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)carbod¡¡m¡da (0,045 g, 0,287 mmol), N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,036 ml, 0,205 mmol), 4-d¡et¡lam¡nop¡r¡d¡na (0,013 g, 0,103 mmol) y 2,6-d¡fluorobenc¡lam¡na (0,049 ml, 0,410 mmol) a THF (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 15 ml y se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. Se d¡luyó con acetato de et¡lo y b¡carbonato de sod¡o saturado y después se separaron las fases. La fase orgán¡ca se lavó luego con ác¡do cítr¡co al 10% (1x), salmuera (2x), se secó con MgSO4 y se concentró a vacío. Se pur¡f¡có usando cromatografía ultrarráp¡da en un grad¡ente del 40 %-90 % de EtOAc/hexanos para dar como un ace¡te (3S,4R)-3-((benzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)-4-(3-(2-((2,6-d¡fluorobenc¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-4-fluorofen¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (0,046 g, 36 % de rend¡m¡ento). EM (ESI+) m/z: 613,1 (M+1), 635,1 (M+Na+).
Los s¡gu¡entes productos ¡ntermed¡os 9b-f se prepararon de manera análoga a la usada para el producto ¡ntermed¡o 9a usando las am¡nas aprop¡adas en lugar de 2,6-d¡fluorobenc¡lam¡na.
Preparación de (3S.4R)-3-((benzordiri.3ld¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)-4-(3-(2-((2.6-d¡fluorofenet¡l)am¡no)-2-oxoetil)-4-fluorofenil)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (9b)
1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8: 7,19, 7,13-7,07, 6,97, 6,61,6,33, 6,13, 5,86, 5,58, 4,43, 4,24, 3,60, 3,51-3,40, 2,92-2,73, 2,66, 2,00, 1,77, 1,70, 1,50.
Preparación________ de_______ (3S.4ffl-3-((benzordir1.31d¡oxol-5-¡loxi)met¡l)-4-(4-fluoro-3-(2-oxo-2-((p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)am¡no)et¡l)fen¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (9c)
1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8: 8,44, 7,65, 7,24, 7,18-7,12, 7,07, 6,99, 6,89, 6,60, 6,33, 6,13, 5,87, 4,52, 4,43, 4,24, 3,66-3,60, 3,49-3,42, 2,89-2,71, 2,66, 2,13, 2,01, 1,89-1,78, 1,69, 1,49.
(3S.4ff)-3-((Benzordiri.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)-4-(4-fluoro-3-(2-((2-metox¡benc¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)fen¡l)p¡per¡d¡n-1-carboxilato de terc-butilo (9d)
1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) 8: 7,24, 7,20, 7,11-7,04, 6,98, 6 ,88, 6,83, 6,61, 6,33, 6,12, 6,04, 5,87, 4,42-4,39, 4,23, 3,75, 3,65-3,44, 3,41, 2,78, 2,63, 1,98, 1,879-1,63, 1,50.
(3S.4ffl-3-((Benzordiri.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)-4-(4-fluoro-3-(2-oxo-2-((2-(p¡rid¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)et¡l)fen¡l)p¡per¡d¡n-1-carboxilato de terc-butilo (9e)
1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) 8: 8,40, 7,75, 7,05, 6,91,6,58, 6,31,6,09, 5,84, 4,40, 4,21,3,59-3,34, 2,99, 2,76, 2,62, 2,00, 1,75-1,58, 1,48.
(3S,4R)-4-(3-(2-((2-(1H-P¡razol-4-¡l)et¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-4-fluorofen¡l)-3-((benzord1M.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carboxilato de terc-butilo (9f) 1
1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) 8: 7,32, 7,09-7,03, 6,98, 6,62, 6,33, 5,87, 5,55, 4,42, 4,24, 3,62-3,47, 3,41, 2,79, 2,65, 1,94, 1,81-1,72, 1,51.
. . . difluorobencil)acetam¡da (CCG 208945) (E01)
Se añadió (3S,4R)-3-((benzo[d][1,3]dioxol-5-iloxi)metil)-4-(3-(2-((2,6-difluorobencil)amino)-2-oxoetil)-4-fluorofenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo a dioxano (0,5 ml) seguido de HCl 4 M/dioxano (0,186 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La reacción se concentró a vacío, después se añadió dietil éter para precipitar un sólido blanco que después se concentró para dar 2-(5-((3S,4R)-3-((benzo[d][1,3]dioxol-5-iloxi)metil)piperidin-4-il)-2-fluorofenil)-W-(2,6-difluorobencil)acetamida como un sólido blanco (0,032 g, 0,057 mmol, 87 % de rendimiento). 1H-RMN (DMSO, 500 MHz) 8: 8,52, 7,39, 7,16-7,12, 7,08, 6,73, 6,48, 6,18, 5,92, 4,32, 3,57, 3,50-3,40, 3,28, 3,17, 2,91 2,79, 2,72, 2,34, 1,90, 1,81-1,74.
Los siguientes ejemplos 2-6 se prepararon a partir de los productos intermedios 9b-f de manera análoga a la descrita para el ejemplo 1.
Ejemplo 2: Clorhidrato de 2-(5-((3S.4ff)-3-((benzordiri.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-fluorofen¡l)-N-(2.6-difluorofenetil)acetamida (CCG 215086) (E02)
1H-RMN (DMSO, 500 MHz) 8: 8,20, 7,29, 7,17-6,97, 6 ,68 , 6,43, 6,14, 5,88, 3,56-3,29, 3,22, 3,18-3,09, 2,73, 2,61,2,49, 2,12, 1,70.
Ejemplo 3: Clorhidrato de 2-(5-((3S.4ff)-3-((benzordiri.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-fluorofen¡l)-N-(2-(p¡r¡d¡n-2-il)et¡l)acetam¡da (CCG 215142) (E03)
1H-RMN (MeOD, 500 MHz) 8: 8,70, 8,43, 7,87, 7,20, 7,043, 6,63, 6,40, 6,20, 5,85, 5,49, 3,71-3,42, 3,22, 3,15, 2,98 2,79, 2,43, 2,04, 1,29.
Ejemplo 4: Clorhidrato de N-(2-(1H-p¡razol-4-¡l)et¡l)-2-(5-((3S.4ff)-3-((benzordir1.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-fluorofenil)acetam¡da (CCG 222886) (E04) 1
1H-RMN (DMSO, 400 MHz) 8: 9,18, 8,19, 7,61, 7,14, 7,11, 6,73, 6,50, 6,19, 5,92, 3,63-3,56, 3,55-3,46, 3,44, 3,37, 3,22, 3,17, 2,96, 2,80, 2,58, 2,46-2,38, 1,98, 1,9-1,82.
Ejemplo 5: Clorhidrato de 2-(5-((3S.4ff)-3-((benzordiri.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)p¡per¡din-4-¡l)-2-fluorofen¡l)-N-(piridin-2-ilmetihacetamida (CCG215143) (E05)
1H-RMN (CD3O3, 400 MHz) 8: 8,75, 8,53, 8,02-7,88, 7,30, 7,21, 7,07, 6,61, 6,39, 6,18, 5,85, 3,72, 3,71-3,46, 3,15, 3,01-2,89, 2,45, 2,05.
Ejemplo 6: Clorhidrato de 2-(5-((3S.4ff)-3-((benzordir1.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-fluorofenil)-N-(2-metoxibenc¡l)acetam¡da (CCG 215140) (E06)
1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) 8: 9,89, 7,25-7,11, 7,01, 6,89, 6,83, 6,61, 6,33, 6,13-6,03, 5,88, 4,39, 3,77, 3,72-3,39, 3,13, 3,03, 2,89, 2,64, 2,37, 2,03, 1,61.
Esquema de síntesis 2
a) TMEDA, sec-BuLi, THF, luego CO2, b) TMS-diazometano, 20 % de MeOH/tolueno, c) TBAF, AcOH, THF, 60 °C, d) MS2O, DIEA, CH2Cl2 e) NaH, sesamol, DMF, f) NaOH, MeOH, H2O, g) DIEA, EDC, HOBt, amina, h) HCl 4 M/dioxanos
Preparación de ácido 5-((3S.4ff)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piperidin-4-il)-2-fluorobenzoico (11)
Se añadió N1,N1,N2,N2-tetrametNetNen-1,2-diairiina (0,549 g, 4,72 mmol) a THF (10 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml enfriado hasta -78 °C bajo argón. Se añadió sec-butil-litio (3,63 ml, 4,72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante treinta minutos, luego se añadió (3S,4R)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 2,36 mmol) en THF (10 ml) y la disolución se agitó a -78 °C durante 1 hora. Se añadió CO2 recién roto y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se extrajo con éter 2x, se lavó con NaCl 2x, se secó con MgSO4 y se concentró a vacío. El producto intermedio resultante se usó sin purificación adicional.
. - - - - - - - - - -carboxilato de terc-butilo (12)
A una disolución de ácido 5-((3S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piperidin-4-il)-2-fluorobenzoico (1,08 g, 2,31 mmol) en el 20 % (V/V) de metanol/tolueno (30 ml) se le añadió gota a gota TMS-díazometano (1,27 ml, 2,54 mmol). Se desprendió gas y la reacción es ligeramente amarilla. La reacción se agitó durante 30 minutos y luego se extinguió con ácido acético hasta que ya no se desprendió gas y el color amarillo desapareció. Después, la reacción se concentró a vacío. Se disolvió en acetato de etilo y éter y se lavó 2x con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó usando cromatografía ultrarrápida con un gradiente del 20 %-30 % de EtOAc/hexano para dar (3S,4R)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-(4-fluoro-3-(metoxicarbonil)fenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,96 g en bruto, 1,99 mmol, 86 % de rendimiento a lo largo de dos etapas).1H-RMN (DMSO - de, 400 MHz) 8: 7,69, 7,59 -7 ,53 , 7,29, 4,25, 4,02, 3,84, 3,23, 3,14, 2,74, 2,58, 1,81 - 1,51, 1,42, 0,82, -0,10.
Preparación de (3S.4ff)-4-(4-fluoro-3-(metox¡carbon¡l)fen¡l)-3-(h¡drox¡met¡l)p¡perid¡n-1-carbox¡lato de tercbutilo (13)
A una disolución de (3S,4R)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-(4-fluoro-3-(metoxicarbonil)fenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,68 g, 3,49 mmol) en THF (50 ml) se le añadió ácido acético (0,60 ml, 10,46 mmol) seguido de fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M, 10,46 ml, 10,46 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 60 °C. Se diluyó con acetato de etilo/éter y se trató con NH4O ac. saturado. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con NaCl (2x), se secó con MgSO4 y se concentró a vacío. Se purificó usando cromatografía ultrarrápida con un gradiente del 10 %-30 % de EtOAc/hexano para dar (3S,4R)-4-(4-fluoro-3-(metoxicarbonil)fenil)-3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite transparente (1,29 g, 3,51 mmol, 100 % de rendimiento). 1H-RMN (DMSO - de, 400 MHz) 8: 7,69, 7,54, 7,28, 4,47, 4,26, 3,99, 3,85, 3,09, 2,96, 2,75, 2,57, 1,69, 1,52, 1,42.
Preparación de (3S.4ff)-4-(4-fluoro-3-(metox¡carbon¡l)fen¡l)-3-(((met¡lsulfon¡l)ox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (14)
A una disolución a 0 °C de (3S,4R)-4-(4-fluoro-3-(metoxicarbonil)fenil)-3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (0,687 g, 1,87 mmol) en 25 ml de DCM se le añadió diisopropiletilamina (0,980 ml, 5,61 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,651 g, 3,74 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El producto resultante se lavó con agua (1x), después salmuera (1x), se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío para dar un aceite transparente (0,833 g en bruto). El producto se usó en reacciones posteriores sin purificación adicional.
reparac n e . - - enzor r . ¡oxo - -¡ ox¡ me ¡ - - - uoro- - me ox¡car on en¡ p¡per¡ ¡n- -carboxilato de terc-butilo (15)
A una disolución a 0 °C de benzo[d][1,3]dioxol-5-ol (0,543 g, 3,93 mmol) en 5 ml de DMF se le añadió hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (0,164 g, 4,11 mmol). La disolución se volvió de color rosa claro y se agitó durante cinco minutos. A la reacción se le añadió (3S,4R)-4-(4-fluoro-3-(metoxicarbonil)fenil)-3-(((metilsulfonil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,833 g, 1,87 mmol) en 5 ml de DMF. La reacción se calentó hasta 70 °C durante 1 hora, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con disolución sat. de NH4Cl. Se extrajo con acetato de etilo/éter (2x), se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente del 5 % de MeOH/DCM para dar como un aceite transparente (3S,4R)-3-((benzo[d][1,3]dioxol-5-iloxi)metil)-4-(4-fluoro-3-(metoxicarbonil)fenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,452 g, 0,927 mmol, 50% de rendimiento a lo largo de dos etapas). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz) 8: 7,72, 7,58, 7,28, 6,72, 6,45, 6,17, 5,92, 4,92, 4,04, 3,83, 3,55-3,47, 2,91-2,55, 2,05, 1,72, 1,61, 1,43.
Preparación de ácido 5-((3S.4ff)-3-((benzordiri.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)-1-(terc-butox¡carbonil)p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-fluorobenzoico (16)
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación se le añadió (3S,4R)-3-((benzo[d][1,3]dioxol-5-iloxi)metil)-4-(4-fluoro-3-(metoxicarbonil)fenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,297 g, 0,608 mmol), NaOH 1 M (1,83 ml, 1,825 mmol), H2O (5 ml) y metanol (12 ml). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió éter a la reacción y se separaron las fases resultantes. A la fase acuosa se le añadió ácido cítrico al 10% para dar un pH de 4. Entonces se extrajo la fase acuosa 2x con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se combinaron entonces y se lavaron 1x con NaCl, se secaron con MgSO4 y se concentraron para dar, sin purificación adicional, como un sólido amorfo, ácido 5-((3S,4R)-3-((benzo[d][1,3]dioxol-5-¡lox¡)metil)-1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-fluorobenzoico (0,226 g, 0,477 mmol, 79 % de rendimiento). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz) 8: 13,21, 7,70, 7,57-7,51, 7,23, 6,72, 6,46, 6,17, 5,92, 4,30, 4,04, 3,53-3,48, 2,83-2,60, 2,03, 1,75-1,68, 1,59, 1,43.
Preparación____________ de___________ (3S.4ff)-3-((benzordir1.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)-4-(4-fluoro-3-((p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)carbamo¡l)fen¡l)p¡per¡d¡n-1-carboxilato de terc-butilo (17a)
Se añadieron ácido 5-((3S,4R)-3-((benzo[d][1,3]dioxol-5-iloxi)metil)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-fluorobenzoico (0,100 g, 0,211 mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,066 g, 0,422 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,074 ml, 0,422 mmol), hidroxibenzotriazol (0,057 g, 0,422 mmol) y piridin-2-ilmetanamina (0,044 ml, 0,422 mmol) a THF (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 15 ml y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La disolución resultante se diluyó con acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado, y después se separaron las fases. La fase orgánica se lavó entonces con salmuera (2x), se secó con MgSO4 y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó usando cromatografía ultrarrápida usando el 70 % de EtOAc/hexanos para dar como un aceite transparente (3S,4R)-3-((benzo[d][1,3]dioxol-5-iloxi)metil)-4-(4-fluoro-3-((piridin-2-ilmetil)carbamoil)fenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,088 g, 0,155 mmol, 74 % de rendimiento). 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8: 8,56, 8,02-7,93, 7,70-7,62, 7,35-7,24, 7,20, 7,05, 6,60, 6,33, 6,11, 5,85, 4,78, 4,44, 4,23, 3,58, 3,44, 2,86-2,67, 2,15-2,04, 1,83-1,65, 1,48.
Los siguientes productos intermedios 17b-j se prepararon de manera análoga a la usada para el producto intermedio 17a usando las aminas apropiadas en lugar de piridin-2-ilmetanamina.
Preparación de (3S.4ff)-4-(3-((2-(1H-p¡razol-4-¡l)et¡l)carbamo¡l)-4-fluorofen¡l)-3-((benzord1H.31d¡oxol-5-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (17b)
Preparado como se describió para el producto intermedio 17a a partir del producto intermedio 16 y 4-(2-aminoetil)pirazol. 1H-RMN (CDCh, 400 MHz) 8: 7,92, 7,49, 7,02, 6,82-6,75, 6,62, 6,34, 6,13, 5,88, 4,45, 4,24, 3,68, 3,58, 3,44, 2,96-2,70, 2,09, 1,81-1,70, 1,50.
Preparación_______________ de_______________ (3S.4ff)-3-((benzordiri.31d¡oxol-5-¡loxi)met¡l)-4-(4-fluoro-3-((2-metox¡benc¡l)carbamo¡l)fen¡l)p¡perid¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (17c)
Preparado como se describió para el producto intermedio 17a a partir del producto intermedio 16 y 2 metoxibencilamina. 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 88,71 (s, 1H), 8,05 -7,82 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 13,1, 6,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,13 (m, 2H), 7,00 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 6,96 - 6,78 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 5,98 - 5,75 (m, 2H), 5,58 (dd, J = 5,9, 2,0 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,65 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,93 - 3,78 (m, 3H), 3,74 - 3,53 (m, 2H), 2,70 (d, J = 45,6 Hz, 3H), 1,67 - 1,53 (m, 1H), 1,36- 0,97 (m, 9H).
Preparación_______________ de_______________(3S.4ff)-3-((benzordir1.31d¡oxol-5-ilox¡)met¡l)-4-(4-fluoro-3-((2-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)carbamo¡l)fen¡l)p¡per¡d¡n-1-carboxilato de terc-butilo (17d)
Preparado como se describió para el producto intermedio 17a a partir del producto intermedio 16 y (2-(trifluorometil)fenil)metanamina. 1H-RMN (CDCh, 400 MHz) 87,91 (m, 1H), 7,65 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25-7,23 (m, 3H), 7,12 - 6,92 (m, 2H), 6,20 (s. a., 1H), 5,87 (m, 2H), 5,09-4,96 (m, 2H), 4,83 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,26 (s. a., 1H), 3,64 (m, 2H), 2,71-2,61 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).
Preparación______de_____ (3S.4ff)-3-((benzordir1.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)-4-(3-((2.6-d¡fluorobencil)carbamo¡l)-4-fluorofen¡l)p¡per¡din-1-carbox¡lato de terc-butilo (17e)
Preparado como se describió para el producto intermedio 17a a partir del producto intermedio 16 y 2,6-difluorobencilamina. 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 87,95 (dd, J = 7,5, 2,4 Hz, 1H), 7,35 - 7,20 (m, 2H), 7,16 - 7,13 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 11,8, 8,4 Hz, 1H), 6,94 -6,75 (m, 2H), 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,46 (s. a., 1H), 4,19 (s. a., 1H), 3,56 (dd, J = 9,5, 2,8 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 9,4, 6,6 Hz, 1H), 2 ,80-2,69 (m, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,74- 1,69 (m, 3H), 1,49 (s, 9H).
Preparación______de_____ (3S.4ff)-3-((benzordiri.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)-4-(3-((2.6-difluorofenet¡l)carbamo¡l)-4-fluorofenihpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (17f)
Preparado como se describió para el producto intermedio 17a a partir del producto intermedio 16 y 2-(2,6-difluorofenil)etan-1-amina. 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 87,90 (dd, J = 7,5, 2,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,07 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1H), 6,95 -6,65 (m, 4H), 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,86 (s, 2H), 4,41 (s. a., 1H), 4,22 (s. a., 1H), 3,70 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,49 - 3,28 (m, 1H), 3,02 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2 ,79-2,68 (m, 2H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,87- 1,65 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Preparación______ de______(3S.4ffl-3-((benzordiri.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡lM-(3-((2.6-d¡met¡lbenc¡ncarbamo¡l)-4-fluorofenihpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (17g)
Preparado como se describió para el producto intermedio 17a a partir del producto intermedio 16 y 2,6-dimetilbencilamina. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) 87,48, 7,35, 7,13-6,98, 6,59, 6,34, 6,14, 5,83, 4,60, 4,40, 4,18, 3,58, 3,49, 2,77, 2,38, 1,82-1,61, 1,48.
Preparación de (3S.4ff)-3-((benzordir1.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)-4-(3-((2.6-b¡s(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)carbamo¡l)-4-fluorofenihpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (17h)
Preparado como se describió para el producto intermedio 17a a partir del producto intermedio 16 usando clorhidrato de 2,6-ditrifluorometilbencilamina. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) 88,06, 7,75, 7,46, 7,36, 7,08, 6,59, 6,34, 6,14, 5,84, 4,85, 4,44-4,35, 4,18, 3,58, 3,49, 2,77, 1,77, 1,69, 1,48.
_____ _____ . - - . - - - - - . - - -fluorofen¡l)p¡per¡d¡n-1-carboxilato de terc-butilo (17¡)
Preparado como se describió para el producto intermedio 17a a partir del producto intermedio 16 usando 2,6-dimetoxibencilamina. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) 8 7,97, 7,62, 7,35, 7,24, 7,08, 6,64, 6,58, 6,32, 6,13, 5,82, 4,65, 4,40, 4,22 -4,13, 3,83, 3,61 -3,43, 2,75, 2,10-1,98, 1,81-1,72, 1,66, 1,48.
Preparación______ de______(3S.4ffl-3-((benzordiri.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡lM-(3-((2.6-d¡clorobenc¡l)carbamo¡l)-4-fluorofen¡l)p¡perid¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (17j)
Preparado como se describió para el producto intermedio 17a a partir del producto intermedio 16 usando 2,6-diclorobencilamina. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) 87,52, 7,45-7,33, 7,29, 7,10, 6,59, 6,34, 6,14, 5,84, 4,86, 4,40, 4,23 4,14, 3,59, 3,49, 3,35, 2,98-2,72, 2,10-1,99, 1,82-1,74, 1,68, 1,49.
Preparación de (3S.4ff)-3-((benzordir1.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)-4-(3-(benc¡lcarbamo¡l)-4-fluorofen¡l)p¡per¡d¡n-1-carboxilato de terc-butilo (17k)
Preparado como se describió para el producto intermedio 17a a partir del producto intermedio 16 usando bencilamina.
1H-RMN (500 MHz, cloroformo-d) 87,97 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 1H), 7,38 - 7,34 (m, 3H), 7,29 (ddt, J = 8,7, 6,4, 3,4 Hz, 2H), 7,03 (ddd, J = 14,9, 10,0, 4,2 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,59 (dd, J = 9,4, 2,8 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 9,5, 6,5 Hz, 1H), 2,77 (dt, J = 23,6, 11,9 Hz, 3H), 2,10 (ddq, J = 11,5, 7,7, 4,0 Hz, 1H), 1,80 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,76 -1,68 (m, 1H), 1,50 (s, 9H).
Preparación de (3S.4ff)-3-((benzordir1.31d¡oxol-5-Moxhmet¡lM-(4-fluoro-3-(fenet¡lcarbamo¡l)fen¡l)p¡per¡d¡n-1-carboxilato de terc-butilo (17l)
Preparado como se describió para el producto intermedio 17a a partir del producto intermedio 16 usando 2-feniletilamina. 1H-RMN (500 MHz, cloroformo-d) 87,93 (dd, J = 7,5, 2,4 Hz, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 2H), 7,29 - 7,23 (m, 4H), 7,01 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1H), 6,80 -6,71 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,74 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,59 (dd, J = 9,5, 2,9 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 9,5, 6,6 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,87 - 2,69 (m, 3H), 2,10 (tdt, J = 10,4, 7,0, 3,0 Hz, 1H), 1,83 - 1,67
(m, 2H), 1,51 (s, 9H).
Preparación____________ de___________ (3S.4ff)-3-((benzordir1.31dioxol-5-iloxi)metih-4-(4-fluoro-3-((piridin-3-ilmetil)carbamoil)fenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (17m)
Preparado como se describió para el producto intermedio 17a a partir del producto intermedio 16 usando 3-picoilamina.
1H-RMN (500 MHz, cloroformo-d) 88,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,5, 2,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (td, J = 7,9, 4,9 Hz, 2H), 7,12 - 7,01 (m, 2H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,69 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,44 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,59 (dd, J = 9,4, 2,8 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 9,5, 6,5 Hz, 1H), 2,78 (dt, J = 22,3, 13,0 Hz, 3H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 1,84-1,69 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
Preparación____________ de___________ (3S.4ff)-3-((benzordir1.31dioxol-5-iloxi)metih-4-(4-fluoro-3-((piridin-4-ilmetil)carbamoil)fenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (17n)
Preparado como se describió para el producto intermedio 17a a partir del producto intermedio 16 usando 4-(aminometil)piridina. 1H-RMN (500 MHz, cloroformo-d) 88,60 - 8,53 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 7,5, 2,4 Hz, 1H), 7,32 (ddd, J = 7,9, 4,8, 2,4 Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,21 (dt, J = 12,7, 6,0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,7, 8,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,68 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,44 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,59 (dd, J = 9,5, 2,8 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 9,5, 6,4 Hz, 1H), 2 ,87-2,70 (m, 3H), 2,09 (dtt, J = 10,4, 6,9, 3,4 Hz, 1H), 1,85 - 1,67 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
Preparación___________ de__________ (3S.4ff)-3-((benzordir1.31dioxol-5-iloxi)metil)-4-(4-fluoro-3-((2-(piridin-2-il)etil)carbamoil)fenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (17o)
Preparado como se describió para el producto intermedio 17a a partir del producto intermedio 16 usando 2-(2-aminoetil)piridina. 1H-RMN (500 MHz, cloroformo-d) 88,56 (dt, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,4, 2,4 Hz, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,62 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,25- 7,22 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 7,7, 4,9, 1,1 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 11,5, 8,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,90 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,58 (dd, J = 9,5, 2,9 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 9,4, 6,7 Hz, 1H), 3,10 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2 ,82-2,68 (m, 3H), 2,09 (dtd, J = 11,0, 7,5, 3,4 Hz, 1H), 1,80- 1,66 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
___________ __________
ihetincarbamoinfenihpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (17p)
Preparado como se describió para el producto intermedio 17a a partir del producto intermedio 16 usando 4-(2-aminoetil)piridina. 1H-RMN (500 MHz, cloroformo-d) 88,56 - 8,52 (m, 2H), 7,92 (dd, J = 7,5, 2,4 Hz, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 4H), 7,18 - 7,15 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 11,7, 8,5 Hz, 1H), 6,76 (dt, J = 12,4, 5,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,75 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,58 (dd, J = 9,5, 2,9 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 9,5, 6,5 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,86 -2,69 (m, 3H), 2,08 (dtd, J = 13,1, 6 ,8 , 5,9, 3,2 Hz, 1H), 1,79 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 1,76 - 1,66 (m, 1H), 1,50 (s, 9H).
Preparación___________ de__________ (3S.4R)-3-((benzordiri.31dioxol-5-iloxi)met¡n-4-(4-fluoro-3-((2-(piridin-3-¡l)et¡l)carbamo¡l)fen¡l)p¡per¡din-1-carbox¡lato de terc-butilo (17q)
Preparado como se describió para el producto intermedio 17a a partir del producto intermedio 16 usando 3-(2-aminoetil)piridina. 1H-RMN (500 MHz, cloroformo-d) 88,52 - 8,48 (m, 2H), 7,92 (dd, J = 7,5, 2,4 Hz, 1H), 7,58 (dt, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 11,7, 8,4 Hz, 1H), 6,76 (dt, J = 12,4, 5,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,73 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,58 (dd, J = 9,5, 2,9 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 9,5, 6,5 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,88-2,69 (m, 3H), 2,09 (dtt, J = 10,8, 7,3, 3,5 Hz, 1H), 1,83 - 1,67 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
Preparación de (3S.4ff)-4-(3-(((1H-p¡razol-5-¡lo)met¡l)carbamo¡l)-4-fluorofen¡l)-3-((benzord1H.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carboxilato de terc-butilo (17r)
Preparado como se describió para el producto intermedio 17a a partir del producto intermedio 16 usando clorhidrato de 2H-pirazol-3-ilmetilamina. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 810,71 (sa, 1H) 7,95 (dd, J = 7,5, 2,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37 (dt, J = 11,8, 5,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,87 (q, J = 1,4 Hz, 2H), 4,73 -4,65 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,58 (dd, J = 9,5, 2,8 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 9,5, 6,5 Hz, 1H), 2,85-2,68 (m, 3H), 2,09 (td, J = 7,7, 7,0, 3,8 Hz, 1H), 1,73 (dq, J = 18,5, 14,0 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H).
Preparación de (3S.4ff)-4-(3-(((1H-¡m¡dazol-2-M)met¡l)carbamo¡l)-4-fluorofen¡l)-3-((benzord1H.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carboxilato de terc-butilo (17s)
Preparado como se describió para el producto intermedio 17a a partir del producto intermedio 16 usando diclorhidrato de 1H-imidazol-2-metanamina. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 87,93 (dd, J = 7,4, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 12,7, 6,1 Hz, 1H), 7,30 (ddd, J = 7,9, 4,8, 2,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 11,7, 8,5 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,59 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 9,5, 6,3 Hz, 1H), 2,88-2,71 (m, 3H), 2,15-2,00 (m, 1H), 1,87 - 1,60 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
Preparación de (3S.4ff)-4-(3-((2-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)et¡l)carbamo¡l)-4-fluorofen¡l)-3-((benzord1H.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)p¡perid¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (17t)
Preparado como se describió para el producto intermedio 17a a partir del producto intermedio 16 usando histamina.
1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 87,87 (dd, J = 7,4, 2,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 7,24 (dq, J = 7,2, 2,4 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 11,4, 8,5 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,76 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 3,57 (dd, J = 9,5, 2,8 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 9,5, 6,6 Hz, 1H), 2,92 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2 ,88-2,66 (m, 3H), 2,14 -2,03 (m, 1H), 1,82 - 1,64 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
Ejemplo 7: Clorhidrato de 5-((3S.4ff)-3-((benzordir1.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-fluoro-N-(p¡r¡din-2-ilmetil)benzamida (CCG211998) (E07)
Se añadió (3S,4R)-3-((benzo[d][1,3]dioxol-5-iloxi)metil)-4-(4-fluoro-3-((piridin-2-ilmetil)carbamoil)fenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,088 g, 0,155 mmol) a dioxano (0,5 ml) seguido de HCl 4 M/dioxano (0,186 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La reacción se concentró a vacío, después se añadió dietil éter para precipitar un sólido de color blanco que después se purificó adicionalmente usando amoníaco metanólico al 5 % (7 M) en acetato de etilo para dar clorhidrato de 5-((3S,4R)-3-((benzo[d][1,3]dioxol-5-iloxi)metil)piperidin-4-il)-2-fluoro-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida como un sólido blanco (0,026 g, 0,052 mmol, 34 % de rendimiento). 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) 8: 8,49, 7,81, 7,68, 7,47-7,42, 7,31, 7,17, 6,59, 6,34, 6,14, 5,83, 4,69, 3,58, 3,50, 3,35, 3,16-3,10, 2,82-2,64, 2,17-2,07, 1,84-1,71.
Los siguientes ejemplos 8-16 se prepararon a partir de los productos intermedios 17b-j de manera análoga a la descrita para el ejemplo 7.
Ejemplo 8: Clorhidrato de N-(2-(1H-p¡razol-4-¡l)et¡l)-5-((3S.4ff)-3-((benzordir1.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)p¡perid¡n-4-il)-2-fluorobenzamida (CCG 224060) (E08)
Preparado a partir del producto intermedio 17b como se describió para el ejemplo 7. 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) 8: 7,54, 7,50, 7,39, 7,12, 6,60, 6,34, 6,14, 5,83, 3,60-3,53, 3,50-3,47, 3,37, 3,19-3,15, 2,82-2,70, 2,15-2,10, 1,84-1,76.
Ejemplo 9: Clorhidrato de 5-((3S.4ffl-3-((benzordir1.31d¡oxol-5-¡lox¡)metil)p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-fluoro-N-(2-metoxibenc¡l)benzam¡da (CCG 211993) (E09)
Preparado a partir del producto intermedio 17c como se describió para el ejemplo 7. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) 87,97 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,38-7,22 (m, 4H), 7,04 (m, 2H), 6,98 -6,79 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,67 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,48-3,39 (m, 3H), 3,19 (m, 1H), 2,72 - 2,57 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,78-1,76 (s, 1H), 1,45 -1,15 (m, 3H).
Ejemplo 10: Clorhidrato de 5-((3S.4ff)-3-((benzordiri.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-fluoro-N-(2-(tr¡fluoromet¡l)bencil)benzam¡da (CCG211991) (E10)
Preparado a partir del producto intermedio 17d como se describió para el ejemplo 7. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) 8 8,75 (s, 2H), 7,81 - 7,01 (m, 9H), 6,94 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 6,37 (s, 2H), 5,91 (d, J = 35,8 Hz, 2H), 4,77 (s, 3H), 4 ,06 3,33 (m, 5H), 2,88 (s, 3H), 2,05 (s, 2H), 1,78 (s, 2H), 1,41 - 0,82 (m, 9H), 5,01- 4,91 (m, 1H).
Ejemplo 11: Clorhidrato de 5-((3S.4ff)-3-((benzordir1.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-N-(2.6-d¡fluorobenc¡l)-2-fluorobenzamida (CCG208947) (E11)
Preparado a partir del producto intermedio 17e como se describió para el ejemplo 7. 1H-RMN (CDCh, 400 MHz) 87,98 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 5H), 7,14 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 11,8, 8,4 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,86 (s, 2H), 4,77 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,53-3,40 (m, 3H), 3,19-3,16 (m, 1H), 2 ,70-2,63 (m, 2H), 2,12 (s, 1H), 1,77-1,67 (m, 3H).
Ejemplo______ 12:_____ 5-((3S.4ff)-3-((Benzordir1.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)p¡per¡din-4-¡l)-N-(2.6-d¡fluorobenc¡l)-2-fluorobenzamida (CCG2211990) (E12)
Preparada a partir del producto intermedio 17f como se describió para el ejemplo 7. 1H-RMN (CDCh, 400 MHz) 87,98 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 5H), 7,14 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 11,8, 8,4 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,86 (s, 2H), 4,77 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,53-3,40 (m, 3H), 3,19-3,16 (m,
1H), 2,70 -2,63 (m, 2H), 2,12 (s, 1H), 1,77-1,67 (m, 3H).
Ejemplo 13: Clorhidrato de 5-((3S.4ff)-3-((benzordiri.31d¡oxol-5-¡loxhmet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡n-N-(2.6-d¡met¡lbenc¡l)-2-fluorobenzamida (CCG232403) (E13)
Preparado a partir del producto intermedio 17g como se describió para el ejemplo 7. 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) 8: 7,54, 7,41, 7,13, 7,11-6,99, 6,60, 6,38, 6,16, 5,86-5,81, 4,59, 3,73-3,60, 3,59-3,48, 3,16, 3,03, 2,51-2,40, 2,38, 2,07 2 ,00.
Ejemplo 14: Clorhidrato de 5-((3S.4ffl-3-((benzordiri.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-N-(2.6-b¡s(tr¡fluoromet¡l)bencil)-2-fluorobenzam¡da (CCG232404) (E14)
Preparado a partir del producto intermedio 17h como se describió para el ejemplo 7. 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) 8: 8,07, 7,76, 7,53, 7,44-7,39, 7,14, 6,60, 6,38, 6,17, 5,85, 4,86, 3,71-3,63, 3,58-3,50, 3,17, 3,10-2,99, 2,46, 2,11-2,01.
Ejemplo 15: Clorhidrato de 5-((3S.4ff)-3-((benzordir1.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-N-(2.6-d¡metoxibenc¡l)-2-fluorobenzam¡da (CCG232402) (E15)
Preparado a partir del producto intermedio 17i como se describió para el ejemplo 7. 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) 8: 7,67, 7,41, 7,25, 7,15, 6,65, 6,60, 6,37, 6,17, 5,84, 4,85, 4,66, 3,84, 3,71-3,63, 3,60-3,49, 3,16, 3,02, 2,44, 2,09-1,97.
Ejemplo 16: Clorhidrato de 5-((3S.4R)-3-((benzordir1.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-4-¡n-N-(2.6-d¡clorobenc¡l)-2-fluorobenzamida (CCG232407) (E16)
Preparado a partir del producto intermedio 17j como se describió para el ejemplo 7. 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) 8 7,57, 7,41, 7,30, 7,15, 6,61, 6,39, 6,17, 5,88-5,83, 4,87, 3,70-3,63, 3,61-3,44, 3,16, 3,03, 2,41, 2,10-1,96.
Esquema de síntesis 3
a) TBSCI, ImH, DIEA, DCM, b) B0C2O, DMAP, DIEA, THF, c) TBAF, THF, d) MS2O, DIEA, DCM, 0 °C, e) NaH, 20, DMF, 65 °C, 10 min, f) NaOH, H2O, MeOH, THF, g) HATU, DIEA, 2,6-dimetoxibencilamina, THF, h) HCl 4 M/dioxanos
Preparación de 5-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-1H-¡ndazol (18)
Se añadió 1H-indazol-5-ol (1,00 g, 7,45 mmol) disuelto en 20 ml de cloruro de metileno anhidro a un matraz de fondo redondo de 100 ml. Se añadieron cloruro de terc-butildimetilsililo (1,69 g, 11,18 mmol) e imidazol (0,51 g, 7,45 mmol) al recipiente de reacción produciendo una mezcla blanca turbia. Por último, se añadió W,A/-diisopropiletilamina (1,95 ml, 11,18 mmol), proporcionando una disolución transparente. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se usó cloruro de metileno para diluir la reacción seguido de lavado con NaCl (2x). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró a vacío y se purificó usando cromatografía ultrarrápida con un gradiente del 20 % de EtOAc/hexano para dar 5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1H-indazol (1,72 g, 93 %). 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) 8: 12,91 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,41 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8 ,8, 2,3 Hz, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,18 (s, 6 H).
Preparación_____de 5-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-1H-¡ndazol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo/5-((tercbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2H-¡ndazol-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (19)
Se disolvió 5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1H-indazol (1,00 g, 4,85 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro y se añadió a un matraz de fondo redondo de 100 ml. Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (1,67 ml, 7,27 mmol), dimetilaminopiridina (0,06 g, 0,48 mmol) y diisopropiletilamina (1,44 ml, 8,24 mmol) al recipiente de reacción y se agitó durante la noche. Se usaron acetato de etilo y agua para diluir la reacción seguido de lavado con NaCl (2x). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró a vacío y se purificó para dar los regioisómeros de 5-((tercbutildimetilsilil)oxi)-1H-indazol-1 -carboxilato de terc-butilo y 5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2H-indazol-2-carboxilato de terc-butilo (1,07 g, 63 %). 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) 8: 8,67 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 8,9 Hz, 1,2 Hz, 1H),7,28 (dd, J = 2,4 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,9 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,03-6,94 (m, 2H), 1,63 (d, J = 3,5 Hz, 18H), 0,96 (d, J = 2,0 Hz, 18H), 0,21 (d, J = 3,5 Hz, 12H).
Preparación de 5-h¡drox¡-1H-¡ndazol-1-carboxilato de terc-but¡lo/5-h¡drox¡-2H-¡ndazol-2-carboxilato de tercbutilo (20)
Se añadieron 5-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-1H-¡ndazol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo/5-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2H-indazol-2-carboxilato de terc-but¡lo (1,69 g, 4,85 mmol) y fluoruro de tetra-n-but¡lamon¡o (2,34 g, 9,70 mmol) a 20 ml de tetrah¡drofurano anh¡dro en un matraz de fondo redondo de 100 ml a 0 °C y se ag¡tó durante 2,5 horas. Se usaron acetato de et¡lo y agua para d¡lu¡r la reacc¡ón segu¡do de lavado con NaCl (2x). La fase orgán¡ca se secó sobre MgSO4, se concentró a vacío y se pur¡f¡có usando cromatografía ultrarráp¡da (el 0-10 % de EtOAc/hexanos) para dar los reg¡o¡sómeros 5-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-1H-¡ndazol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo/5-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2H-¡ndazol-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (0,4769 g, 42 %). 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) 8: 9,60 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,87 (dt, J = 8,8 Hz, 0,9 Hz, 1H), 7,53 (dt, J = 9,4 Hz, 1,0 Hz, 1H),7,12-7,03 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 9,4 Hz, 2,3 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 2,3 Hz, 0,9 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 2,8 Hz, 18H).
Preparación_____ de_____(3S.4ff)-3-(((1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)met¡l)-4-(4-fluoro-3-(metox¡carbon¡l)fenil)p¡per¡d¡n-1-carboxilato de terc-butilo (21)
A una d¡soluc¡ón a 0 °C del producto ¡ntermed¡o 20 (0,345 g, 1,474 mmol) en 4 ml de DMF se le añad¡ó h¡druro de sod¡o al 60% en ace¡te m¡neral (0,062 g, 1,54 mmol). La d¡soluc¡ón se ag¡tó durante c¡nco m¡nutos. A la reacc¡ón se le añad¡ó (3S,4R)-4-(4-fluoro-3-(metox¡carbon¡l)fen¡l)-3-(((met¡lsulfon¡l)ox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (0,313 g, 0,702 mmol) en 4 ml de DMF. La reacc¡ón se calentó hasta 70 °C durante 10 m¡nutos, después se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se trató con d¡soluc¡ón sat. de NH4CL Se extrajo con acetato de et¡lo/éter (2x), se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró a vacío. Se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da usando un grad¡ente del 10 % de MeOH/DCM para dar como un ace¡te transparente (3S,4R)-3-(((1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)met¡l)-4-(4-fluoro-3-(metox¡carbon¡l)fen¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (0,135 g, 0,279 mmol, 40 % de rend¡m¡ento a lo largo de dos etapas). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz) 8: 8,21,7,91,7,72, 7,27, 7,10, 4,35, 4,05, 3,79, 3,70-3,62, 2,80, 2,14, 1,73, 1,62, 1,42.
Preparación de ácido 5-((3S.4ff)-3-(((1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)met¡l)-1-(terc-butox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-fluorobenzoico (22)
A un matraz de fondo redondo equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón se le añad¡ó 6-(((3S,4R)-1-(terc-butox¡carbon¡l)-4-(4-fluoro-3-(metox¡carbon¡l)fen¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)metox¡)-1H-¡ndazol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (0,270 g, 0,463 mmol), NaOH 1 M (1,39 ml, 1,388 mmol), H2O (10 ml), tetrah¡drofurano (4 ml) y metanol (6 ml). La reacc¡ón se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó éter a la reacc¡ón y se separaron las fases resultantes. A la fase acuosa se le añad¡ó ác¡do cítr¡co al 10% para dar un pH de 4. La fase acuosa se extrajo luego 2x con acetato de et¡lo. Se comb¡naron las fases de acetato de et¡lo y se lavaron 1x con NaCl, se secaron con MgSO4 y se concentraron para dar como un sól¡do blanco amorfo ác¡do 5-((3S,4R)-3-(((1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)met¡l)-1-(terc-butox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-fluorobenzo¡co (0,201 g, 0,428 mmol, 92 % de rend¡m¡ento).1H-RMN (DMSO, 400 MHz) 8: 13,03, 7,86, 7,74, 7,59-7,53, 7,39, 7,23, 6,94-6,86, 4,37, 4,08, 3,61, 2,77, 2,20-2,04, 1,74, 1,69-1,53, 1,42.
Preparación_________de________ (3S.4ffl-3-(((1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)met¡l)-4-(3-((2.6-d¡metox¡benc¡l)carbamoil)-4-fluorofenihpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (23a)
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación se le añadió ácido 5-((3S,4R)-3-(((1 H-indazol-6-ilo)oxi)metil)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-fluorobenzoico (0,090 g, 0,190 mmol), HATU (0,146 g, 0,383 mmol), diisopropilbencilamina (0,067 ml, 0,383 mmol), 2,6-dimetoxibencilamina (0,064 g, 0,383 mmol) y 2 ml de THF. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo y agua y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó 1x con bicarbonato de sodio saturado, se lavó 2x con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó luego usando cromatografía ultrarrápida (el 50-60% de EtOAc/hexanos) para dar como un sólido blanco amorfo (0,068 g, 0,111 mmol, 58 % de rendimiento).1H-RMN (DMSO, 400 MHz) 8: 12,87, 7,99, 7,86, 7,52, 7,43-7,38, 7,25, 7,17, 6,91-6,89, 6,67, 4,48, 4,37, 4,07, 3,78, 3,61 3,57, 2,86-2,66, 2,17-2,09, 1,72, 1,59, 1,42.
Preparación de 6-(((3S.4ff)-1-(terc-butox¡carbon¡l)-4-(4-fluoro-3-((p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)carbamo¡l)fen¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)metoxi)-1H-¡ndazol-1-carbox¡lato de terc-butilo (23b)
Se preparo el producto intermedio 23b como se describió anteriormente para el producto intermedio 23a reemplazando 2,6-dimetoxibencilamina por 2-picoilamina. 1H-RMN (400 MHz, metanol-c4) 88,47 (ddd, J = 5,0, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,0, 2,3 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 8,4, 4,8, 2,3 Hz, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,29 (ddd, J = 7,6, 5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 10,8, 8,5 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,48 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 9,8, 3,0 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 9,8, 6,9 Hz, 1H), 2,97- 2,83 (m, 3H), 2,16 (dq, J = 7,4, 3,8 Hz, 1H), 1,83 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,74 (dd, J = 12,6, 4,3 Hz, 1H), 1,49 (s, 9H).
Ejemplo 17: Clorhidrato de 5-((3S.4ff)-3-(((1H-¡ndazol-6-¡l)ox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-N-(2.6-d¡metox¡benc¡l)-2-fluorobenzamida (CCG232406) (E17)
Preparado a partir del producto intermedio 23 como se describió para el ejemplo 7. 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) 8: 7,97, 7,73, 7,46-7,40, 7,25, 7,15, 7,07, 6,98, 6,65, 4,71-4,60, 3,83, 3,80, 3,76-3,65, 3,57-3,51, 3,25-3,15, 3,09, 2,54 2,45, 2,13-1,97.
Esquema de síntesis 4
a) MS2O, DIEA, DCM, 0 °C, b) CS2CO3, 1H-indazol-5-ol, DMF, 75 °C c) HCl 4 M/dioxanos
Preparación de (3S.4ff)-4-(4-fluorofen¡l)-3-(((met¡lsulfon¡l)ox¡)met¡l)piper¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (24)
A una disolución a 0 °C de (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,250 g, 0,808 mmol) en 5 ml de DCM se le añadió diisopropiletilamina (0,423 ml, 2,42 mmol) seguido de anhídrido de metanosulfonilo (0,282 g, 1,62 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se lavó con agua (1x), después salmuera (1x), se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío para dar (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-(((metilsulfonil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo (0,342 g en bruto). Se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación de (3S.4ff)-3-(((1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)met¡l)-4-(4-fluorofen¡l)p¡perid¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (25)
A un matraz de 25 ml equipado con una barra de agitación y 1,5 ml de DMF se le añadieron carbonato de cesio (0,579 g, 1,778 mmol) y 1H-indazol-5-ol (0,217 g, 1,616 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante veinte minutos bajo argón y luego se añadió lentamente (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-(((metilsulfonil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (23) en 1,5 ml. Después, la reacción se calentó hasta 75 °C y se agitó durante una noche. La reacción se extinguió con NH4Cl y se diluyó con EtOAc y agua. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó 2x con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. La purificación se realizó usando cromatografía preparativa (MeOH/DCM) para dar como sólido amorfo blanco (3S,4R)-3-(((1H-indazol-5-il)ox¡)met¡l)-4-(4-fluorofenil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,051 g, 0 ,120 mmol, 15 % de rendimiento). 1H-Rm N (CD3OD, 500 MHz) 8: 7,85, 7,40, 7,27-7,20, 7,04-6,98, 6,90, 4,50-4,40, 4,21, 3,72, 3,62, 2,89, 2,78, 2,15-2,07, 1,82-1,60, 1,48.
Preparación de 5-(((3S.4ff)-1-(terc-butox¡carbon¡l)-4-(4-fluorofen¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)metox¡)-6-fluoro-1H-¡ndazol-1-carboxilato de terc-butilo (26)
El producto intermedio 26 se sintetizó como se describió para el producto intermedio 15 reemplazando el sesamol por el producto intermedio 34. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 87,98 (s, 1H), 7,90 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 2H), 6,97 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,79 (dd, J = 9,4, 2,7 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 9,3, 6,1 Hz, 1H), 2,94-2,86 (m, 2H), 2,16 -2,07 (m, 1H), 1,84 (d, J = 12,8 Hz, 3H), 1,71 (s, 9H), 1,51 (s, 9H).
Ejemplo 18: 5-(((3S.4ff)-4-(4-Fluorofen¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)metox¡)-1H-¡ndazol (CCG224061) (E18, no re¡v¡nd¡cado)
Preparado a partir del producto intermedio 25 como se describió para el ejemplo 7. 1H-RMN (DMSO, 400 MHz) 8: 12,91, 7,86, 7,38, 7,29, 7,11, 6,92-6,85, 3,61-3,47, 3,28, 3,00, 2,58, 2,05, 1,68-1,54.
Ejemplo 19: 5-((3S.4ff)-3-((Benzordir1.3ld¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-N-benc¡l-2-fluorobenzam¡da (CCG258202) (E19)
Preparada a partir del producto intermedio 17k como se describió para el ejemplo 7. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 87,61 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J = 8,5, 4,8, 2,4 Hz, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 4H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 10,6, 8,5 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,59 (dd, J = 9,7, 3,0 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 9,7, 6,5 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 12,5, 3,8 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2 ,90-2,76 (m, 3H), 2,19 (dtd, J = 16,0, 8,1,4,0 Hz, 1H), 1,89 - 1,82 (m, 2H).
Ejemplo 20: 5-((3S.4ff)-3-((Benzordir1.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-fluoro-N-fenet¡lbenzam¡da (CCG258201) (E20)
Preparada a partir del producto intermedio 17l como se describió para el ejemplo 7. 1H-RMN (400 MHz, metanol-c^) 8 7,54 (dd, J = 7,0, 2,4 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 8,5, 4,8, 2,4 Hz, 1H), 7,30 -7,23 (m, 4H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 10,6, 8,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 3,62
- 3,54 (m, 3H), 3,47 (dd, J = 9,6, 6,6 Hz, 1H), 3,39 - 3,32 (m, 1H), 3,17 - 3,10 (m, 1H), 2,89 (dd, J = 8,1, 6,7 Hz, 2H), 2,80-2,64 (m, 3H), 2,11 (dtd, J = 11,0, 7,3, 3,3 Hz, 1H), 1,83 -1,71 (m, 2H).
Ejemplo_______ 21_______ 5-((3S.4ff)-3-((Benzordiri31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-fluoro-N-(p¡r¡din-3-ilmetihbenzamida (CCG258203) (E21)
Preparada a partir del producto intermedio 17m como se describió para el ejemplo 7. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 8,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,85 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 12,8, 7,9, 4,8 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 10,5, 8,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,64 (td, J = 11,6, 10,6, 3,1 Hz, 2H), 3,55 (dd, J = 9,9, 6,0 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,19 -3,04 (m, 2H), 3,07 -2,96 (m, 1H), 2,45-2,34 (m, 1H), 2,04 (d, J = 3,4 Hz, 1H).
Ejemplo_______ 22 _______ 5-((3S.4ffl-3-((Benzordiri.31dioxol-5-iloxi)metinpiperidin-4-il)-2-fluoro-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida (CCG258204) (E22)
Preparada a partir del producto intermedio 17n como se describió para el ejemplo 7. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 8,49 - 8,44 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 8,5, 4,8, 2,4 Hz, 1H), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 10,6, 8,5 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,58 (dd, J = 9,7, 3,0 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 9,7, 6,4 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 12,7, 3,8 Hz, 1H), 3,22 - 3,14 (m, 1H), 2 ,85-2,69 (m, 3H), 2,21 -2,11 (m, 1H), 1,86 - 1,75 (m, 2H).
Ejemplo______ 23______ 5-((3S.4ffl-3-((Benzordiri.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-fluoro-N-(2-(p¡rid¡n-2-¡l)etil)benzam¡da (CCG258205) (E23)
Preparada a partir del producto intermedio 17o como se describió para el ejemplo 7. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 8,46 (ddd, J = 5,0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,76 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 8,5, 4,7, 2,4 Hz, 1H), 7,36 (dt, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J = 7,5, 5,0, 1,2 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 10,5, 8,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 3,74 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,71 -3,63 (m, 2H), 3,60 - 3,49 (m, 2H), 3,21 - 3,11 (m, 2H), 3,08 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,02 (dd, J = 11,1, 5,8 Hz, 1H), 2,48 -2,37 (m, 1H), 2 ,09-2,00 (m, 2H).
Ejemplo______ 24 ______5-((3 -4-¡l)-2-fluoro-N-(2-(p¡r¡d¡n-4-il)etil)benzamida (CCG258206
Preparada a partir del producto intermedio 17p como se describió para el ejemplo 7. 1H-RMN (500 MHz, metanol-c^) 88,44 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 6 ,8, 2,4 Hz, 1H), 7,43 (ddd, J = 8,5, 4,8, 2,4 Hz, 1H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 10,5, 8,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 3,72 - 3,64 (m, 4H), 3,59 - 3,50 (m, 2H), 3,22 - 3,14 (m, 2H), 3,04 (ddd, J = 11,4, 9,3, 6,9 Hz, 1H), 2,98 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,45 (dddt, J = 11,5, 8,4, 5,9, 3,2 Hz, 1H), 2 ,09-2,02 (m, 2H).
Ejemplo______ 25______ 5-((3S.4ff)-3-((Benzordiri.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-fluoro-N-(2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡l)benzam¡da (CCG258207) (E25)
Preparada a partir del producto intermedio 17q como se describió para el ejemplo 7. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 88,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 1H), 7,78 (dt, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 1H), 7,38 (dddd, J = 10,7, 7,8, 4,9, 1,7 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 10,5, 8,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,59 (dd, J = 9,7, 3,0 Hz, 1H), 3,53 -3,42 (m, 2H), 3,27 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,86 (qd, J = 12,4, 11,8, 3,8 Hz, 3H), 2,21 (tq, J = 7,8, 4,4, 3,8 Hz, 1H), 1,91 - 1,79 (m, 2H).
Ejemplo_____26j_____N-((1H-P¡razol-5-¡l)met¡n-5-((3S.4ffl-3-((benzordiri.31d¡oxol-5-¡loxhmet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-fluorobenzam¡da (CCG258208) (E26)
Preparada a partir del producto intermedio 17r como se describió para el ejemplo 7. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 87,64 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42 (ddd, J = 8,5, 4,8, 2,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 10,6, 8,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,84 (q, J = 1,1 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,60 (dd, J = 9,7, 3,0 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 9,8, 6,4 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 12,7, 3,8 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,92 -2,80 (m, 3H), 2,27-2,16 (m, 1H), 1,92 - 1,79 (m, 2H).
Ejemplo 27: N-((1H-Im¡dazol-2-¡l)met¡l)-5-((3S.4ff)-3-((benzordiri.31d¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-fluorobenzam¡da (CCG258209) (E27)
Preparada a partir del producto intermedio 17s como se describió para el ejemplo 7. 1H-RMN (400 MHz, metanol-c^)
8 7,72 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 1H), 7,43 (ddd, J = 8 ,6 , 4,8, 2,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,62 (td, J = 11,0, 10,4, 3,2 Hz, 2H), 3,54 (dd, J = 9,8, 6,3 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,08 -2,90 (m, 3H), 2,40-2,29 (m, 1H), 2,01 -1,90 (m, 2H).
Ejemplo 28: N-(2-(1H-Im¡dazol-4-¡l)et¡l)-5-((3S.4ff)-3-((benzordiri.3ld¡oxol-5-¡lox¡)met¡l)p¡perid¡n-4-¡l)-2-fluorobenzamida (CCG258210) (E28)
Preparada a partir del producto intermedio 17t como se describió para el ejemplo 7. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 7,57 (dd, J = 6,9, 2,2 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J = 8,4, 4,8, 2,4 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 10,6, 8,5 Hz, 1H), 7,62 - 7,59 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,84 (s, 2H), 3,66 -3,59 (m, 3H), 3,57 - 3,47 (m, 2H), 3,33 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,01 - 2,84 (m, 5H), 2,31 - 2,22 (m, 1H), 1,96 - 1,89 (m, 2H).
Ejemplo 29: 5-((3S.4ff)-3-(((1H-Indazol-6-¡nox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-4-¡n-2-fluoro-N-(p¡r¡d¡n-2-Mmet¡l)benzam¡da (E29)
El ejemplo 29 se preparó a partir del producto intermedio 23b como se describió anteriormente para el ejemplo 17. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 88,74 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,49 (td, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,92 (ddd, J = 7,4, 5,8, 1,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 8,5, 4,8, 2,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 10,9, 8,5 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,83 -3,65 (m, 3H), 3,55 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,25- 3,08 (m, 3H), 2 ,60-2,48 (m, 1H), 2,08 (dt, J = 9,4, 4,7 Hz, 2H).
Ejemplo 30: 6-Fluoro-5-(((3S.4ff)-4-(4-fluorofen¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)metox¡l-1H-¡ndazol (E30. no re¡v¡nd¡cado)
Preparado a partir del producto intermedio 26 como se describió para el ejemplo 7. 1H-RMN (500 MHz, metanol-d4) 8 7,86 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,31 - 7,19 (m, 3H), 7,01 (td, J = 8,8 , 8,4, 5,9 Hz, 3H), 3,75 (dd, J = 9,6, 2,9 Hz, 1H), 3,67 -3,60 (m, 1H), 3,42 (dd, J = 13,1,4,1 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,77 (ddq, J = 15,9, 7,8, 3,7 Hz, 3H), 2,19 (dtd, J = 10,8, 7,5, 3,4 Hz, 1H), 1,85 - 1,72 (m, 2H).
Esquema de síntesis 5
a) AcOH, H2SO4, 0 °C, después NaNO2, b) HNO3, c) Pd al 10%/C, H2, EtOH, THF, d) KOAc, AC2O, CHCI3, 0 °C, después nitrito de isoamilo y 80 °C, e) HCl 6 N, MeOH, f) TBSCI, DIEA, ImH, DCM, g) B0C2O, DIEA, DMAP, THF, h) TBAF, THF
Preparación de 2-fluoro-5-metil-4-n¡trofenol (29)
Se añadió 2-fluoro-5-metilfenol (0,200 g, 1,59 mmol) a un matraz de 5 ml seguido de AcOH (0,40 ml) y H2SO4 (0,058 ml) a 0 °C (baño de hielo-sal). Luego se añadió lentamente nitrito de sodio (0,29 ml de 5,5 M en agua) a la reacción para dar un color naranja quemado. La reacción se agitó durante treinta minutos en el baño de hielo. Se vertió la reacción sobre hielo y luego se retiró por filtración un sólido naranja claro. Se calentó ácido nítrico al 20% en agua (5 ml) hasta 45°C y luego se añadió el sólido naranja en porciones mientras se agitaba. La reacción se agitó durante veinte minutos, después se diluyó con agua y se enfrió. El sólido naranja claro se retiró por filtración para dar 2-fluoro-5-metil-4-nitrofenol como un sólido naranja claro (0,124 g, 46 % de rendimiento). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 813,86 (s, 1H), 7,42 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,47 (dq, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 2,23 (d, J = 1,3 Hz, 3H).
Preparación de 4-am¡no-2-fluoro-5-metilfenol (30)
A un matraz de fondo redondo seco se le añadió el producto intermedio 29 (2,64 g, 15,42 mmol), Pd al 10%/C (0,528 g), EtOH (20 ml) y THF (20 ml). Se burbujeó argón a través de la mezcla de reacción y luego se reemplazó la atmósfera por H2. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró la reacción a través de una almohadilla de celite con EtOH/THF para dar 4-amino-2-fluoro-5-metilfenol como un sólido blanquecino (2,0 g, 92 %). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,48 (s, 1H), 6,53 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 1,94 (s, 3H).
Preparación de 6-fluoro-1H-indazol-5-ol (31)
En un recipiente a presión, se disolvieron el producto intermedio 30 (0,659 g, 4,67 mmol) y acetato de potasio (11,39 mmol, 1,12 g) en cloroformo (30 ml) a 0 °C. Luego se añadió anhídrido acético (21,01 mmol, 1,98 ml) a la reacción. Después, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante treinta minutos. Después de treinta minutos, la reacción se calentó hasta 80 °C y se añadió nitrito de isopentilo (5,14 mmol, 0,69 ml) gota a gota. La reacción se agitó adicionalmente a 80°C durante la noche volviéndose de un color marrón oscuro. La reacción se neutralizó con NaHCO3 hasta pH 7. Luego se añadió diclorometano para diluir la reacción y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó luego 2x con NaCl, se secó sobre MgSO4 y se concentró. Se disolvió el residuo resultante en MeOH (15 ml) y HCl 6 N (15 ml) y se calentó a reflujo durante la noche a 40 °C. La reacción se neutralizó con NaOH y después se retiró por concentración el MeOH. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo 2x, después se lavó el acetato de etilo 2x con NaCl, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar un residuo marrón. El residuo resultante se purificó usando un gradiente del 40 %-100 % de EtOAc/hexanos para dar 6-fluoro-1H-indazol-5-ol (31) (1,571 g, 60 %).1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,83 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 10,9, 1,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
Preparación de 5-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-6-fluoro-1H-indazol (32)
El producto intermedio 32 se preparó como se describió para el producto intermedio 18 reemplazando 1H-indazol-5-ol por el producto intermedio 31. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 812,98 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,37 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 0,99 (s, 9H), 0,18 (d, J = 0,8 Hz, 6 H).
Preparación de 5-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-6-fluoro-1H-¡ndazol-1-carboxilato de terc-butilo (33)
El producto intermedio 33 se preparó como se describió para el producto intermedio 19 reemplazando el producto intermedio 18 por el producto intermedio 32. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,30 (s, 1H), 7,81 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,63 (s, 9H), 0,98 (s, 9H), 0,20 (s, 6 H).
Preparación de 6-fluoro-5-h¡droxi-1H-¡ndazol-1-carbox¡lato de terc-butilo (34)
El producto intermedio 34 se preparó como se describió para el producto intermedio 20 reemplazando el producto intermedio 19 por el producto intermedio 33. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 88,06 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,48 (s, 1H), 1,71 (s, 9H).
Esquema de síntesis 6
reparac n e - . - - erc- u ox car on - - - uoro- - me ox car on en p¡per n- - me ox - -fluoro-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (35)
El producto intermedio 35 se preparó como se describió para el producto intermedio 15 reemplazando el sesamol por el producto intermedio 34.
Preparación de ácido 5-((3S.4ffl-1-(terc-butoxicarbonil)-3-(((6-fluoro-1H-indazol-5-il)oxi)metil)piperidin-4-il)-2-fluorobenzoico (36)
El producto intermedio 36 se preparó como se describió para el producto intermedio 16 reemplazando el producto intermedio 15 por el producto intermedio 35. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 89,19 (s, 1H), 7,83 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,4, 2,2 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J = 7,6, 4,3, 2,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 10,5, 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,87 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 10,4, 5,6 Hz, 1H), 2,99 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 17,8 Hz, 2H), 2,05 (s, 1H), 1,91 -1,71 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
Preparación_____ de____ (3S.4ffl-4-(3-((2.6-dimetoxibencil)carbamoil)-4-fluorofenil)-3-(((6-fluoro-1H-indazol-5-¡l)ox¡)metil)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (37)
El producto intermedio 37 se preparó como se describió para el producto intermedio 17i reemplazando el producto intermedio 16 por el producto intermedio 36. 1H-RMN (500 MHz, cloroformo-d) 8 8,01 (dd, J = 7,5, 2,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,47 (dt, J = 12,1, 5,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,80 -4,76 (m, 2H), 4,55 -4,48 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,03 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 6 H), 3,70 (dd, J = 9,5, 2,8 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 9,6, 6,6 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 13,4, 11,2 Hz, 2H), 2,16 (s, 1H), 1,82 - 1,67 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
il)benzamida (E31)
Se preparó a partir del producto intermedio 37 como se describió para el ejemplo 7. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 88,31 (s, 1H), 7,73 - 7,69 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 10,8, 8,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,69 - 4,57 (m, 2H), 3,93 - 3,87 (m, 1H), 3,83 (s, 6 H), 3,80 - 3,72 (m, 3H), 3,69 -3,63 (m, 1H), 3,58-3,51 (m, 1H), 3,30-3,14 (m, 3H), 3,14-3,05 (m, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,62 (s, 1H).
Preparación de metanosulfonato de ((3S.4ff)-4-(4-fluorofen¡l)-1-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)metilo (38)
El producto intermedio 38 se preparó como se describió para el producto intermedio 14 reemplazando (3S,4R)-4-(4-fluoro-3-(metoxicarbonil)fenil)-3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 13) por ((3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-metilpiperidin-3-il)metanol. El producto se usó en reacciones posteriores sin purificación adicional.
Preparación de 5-(((3S.4ff)-4-(4-fluorofen¡l)-1-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)metox¡)-1H-¡ndazol-1-carbox¡lato de terc-butilo (39)
El producto intermedio 39 se preparó como se describió para (3S,4R)-3-(((1H-indazol-5-il)oxi)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (25) reemplazando (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-(((metilsulfonil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (23) por metanosulfonato de ((3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-metilpiperidin-3-il)metilo (38). 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 88,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,5, 6,0 Hz, 3H), 7,07 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 7,04 -6,94 (m, 3H), 6,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 9,9, 3,1 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 9,9, 6,9 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 9,3, 3,0 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 9,3, 7,0 Hz, 1H), 3,38 -3,30 (m, 1H), 3,25 (ddd, J = 11,2, 3,8, 1,6 Hz, 1H), 3,12 (ddd, J = 11,3, 3,7, 1,8 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 16,7, 12,2 Hz, 2H), 2,87 (s, 1H), 2,49 (td, J = 11,4, 4,7 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 1H), 2,33 - 2,20 (m, 2H), 2,08 (dt, J = 11,8, 4,2 Hz, 2H), 1,96 -1,81 (m, 3H), 1,71 (s, 9H).
Ejemplo 32: 5-(((3S.4ff)-4-(4-Fluorofen¡l)-1-met¡lp¡per¡d¡n-3-il)metox¡)-1H-¡ndazol (E32, no reivindicado)
El ejemplo 32 fue a partir del producto intermedio 39 como se describió para el ejemplo 7. 1H-RMN (500 MHz, metanol-dA) 87,84 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,38 (dt, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 2H), 7,05 - 6,95 (m, 3H), 6,89 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 9,6, 3,0 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 9,7, 6,9 Hz, 1H), 3 ,29-3,24 (m, 1H), 3,01 (ddt, J = 11,5, 4,1, 2,3 Hz, 1H), 2,60 (td, J = 11,6, 4,6 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,28 (tdt, J = 10,7, 6,7, 3,3 Hz, 1H), 2,20 - 2,15 (m, 2H), 1,95 -1,81 (m, 2H).
Ensayos para la inhibición de GRK
Se realizaron ensayos cinéticos de GRK1,2 y 5 en un tampón que contenía HEPES 20 mM pH 7,0, ATP 5 |iM, MgCh 2 mM y DDM al 0,025 % con GRK 50 nM y o bien bROS 500 nM o bien tubulina de sustrato soluble 500 nM en reacciones de 5 min. Se usaron la baja concentración de sal y DDM para maximizar la actividad de GRK y alterar la formación de agregados de moléculas pequeñas, respectivamente. Las reacciones se extinguieron con tampón de carga de SDS, se separaron por medio de SDS-PAGE, se secaron y se expusieron con un pantalla de obtención de imágenes de fósforo antes de la cuantificación por medio de un aparato de obtención de imágenes Typhoon, como se notificó anteriormente (véase Rais et al., ACS Chemical Biology 7(11):1830-1839 (2012)). Los datos se analizaron y las curvas de inhibición se ajustaron por medio de GraphPad Prism.
Los resultados de los ensayos para la inhibición de GRK se muestran en la tabla, a continuación.
La descripción anterior se proporciona solo por claridad de comprensión, y no deben entenderse limitaciones innecesarias a partir de la misma, ya que modificaciones dentro del alcance de la invención pueden resultar evidentes para los expertos en la técnica.
A lo largo de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera lo contrario, se entenderá que la palabra “comprenden” y variaciones tales como “comprende” y “que comprende” implican la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas establecidos, pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
A lo largo de la memoria descriptiva, cuando se describe que las composiciones incluyen componentes o materiales, se contempla que las composiciones también pueden consistir esencialmente en, o consistir en, cualquier combinación de los componentes o materiales mencionados, a menos que se describa lo contrario. Del mismo modo, cuando se describe que los métodos incluyen etapas particulares, se contempla que los métodos también pueden consistir esencialmente en, o consistir en, cualquier combinación de las etapas mencionadas, a menos que se describa lo contrario. La invención dada a conocer de manera ilustrativa en el presente documento puede ponerse en práctica adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o etapa que no se da a conocer específicamente en el presente
documento. Simplemente, las reivindicaciones adjuntas establecen las limitaciones del alcance de la presente invención.
La práctica de un método dado a conocer en el presente documento, y etapas individuales del mismo, puede realizarse manualmente y/o con la ayuda de o automatización proporcionada por equipos electrónicos. Aunque los procesos se han descrito con referencia a realizaciones particulares, un experto habitual en la técnica apreciará fácilmente que pueden usarse otras formas de realizar los actos asociados con los métodos. Por ejemplo, puede cambiarse el orden de las diversas etapas, a menos que se describa lo contrario. Además, algunas de las etapas individuales pueden combinarse, omitirse o subdividirse adicionalmente en etapas adicionales.
Claims (1)
- REIVINDICACIONESUn compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
n es 0, 1 o 2;R1 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, alquilen C-M-arilo, alquilen C1-4-heteroarilo, cicloalquilen C3-8-arilo o cicloalquilen C3-8-heteroarilo;R2 es alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquilen Co-4-cicloalquilo C3-8, alquilen C0-4- cicloalquenilo C3-8, alquilen C1-4-arilo, alquilen C1-4-heteroarilo, cicloalquilen C3-8-arilo o cicloalquilen C3-8-heteroarilo;R3 es H, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F o CH3; yR4 es H, F o Cl.El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es (a) H o (b) alquilo C1-8 o alquenilo C2-8.El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde R2 es
en dondecada R5 es independientemente H, halo, alquilo C1-4 o alcoxilo C1-4; yR6 es H o alquilo C1-5.4. El compuesto según la reivindicación 3, en donde: (a) un R5 es H y un R5 se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4; o (b) cada R5 es halo, alquilo C1-4 o alcoxilo C1-4.5. El compuesto según la reivindicación 3 o 4, en donde cada R5 es orto.6. El compuesto según la reivindicación 3, en donde R6 es H.7. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es
8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R3 es F.9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde R4 es H o F.10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde G es
11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde G es
12. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IA'):
en donden es 0 o 1 ; yR2 es alquilen C1-2-arilo o alquilen C1-2-heteroarilo;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.13. El compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para su uso en el tratamiento de cardiopatías en un sujeto, opcionalmente en donde la cardiopatía es insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca, hipertensión, o una combinación de las mismas.
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