ES2912392T3 - Compuesto marcado con 18F para el diagnóstico del cáncer de próstata y uso del mismo - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la siguiente Fórmula 1: **(Ver fórmula)** en la Fórmula 1, Y es -CH2-; Z es -CH2-(CH2-O-CH2)n-CH2-, en la que n es un número entero de 0 a 2; R es hidrógeno, (piridin-4-il)metilo, o 4-piridinilo; y F es 18Fo 19F.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuesto marcado con 18F para el diagnóstico del cáncer de próstata y uso del mismo
Antecedentes de la invención
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto marcado con 18F para el diagnóstico del cáncer de próstata, y al uso del mismo.
2. Descripción de la técnica relacionada
El cáncer de próstata es la principal causa de muerte entre los cánceres masculinos en Estados Unidos, la quinta en Corea y la segunda en el mundo. El cáncer de próstata suele desarrollarse en hombres mayores de 50 años, pero el número de pacientes aumenta rápidamente con la edad. Suele progresar lentamente, pero cuando se convierte en una metástasis maligna, es extremadamente difícil de tratar. La metástasis suele comenzar en los ganglios linfáticos, los huesos de la pelvis, las vértebras y la vejiga alrededor del cáncer de próstata, y se extiende gradualmente por todo el cuerpo.
La prueba del antígeno prostático específico (PSA) y el tacto rectal se utilizan actualmente de forma principal para el diagnóstico del cáncer de próstata, y también se utilizan la ecografía transrectal, la TC, la RM y la gammagrafía ósea de cuerpo entero (WBBS). También se realizan biopsias para el diagnóstico del cáncer de próstata. Sin embargo, en la mayoría de los casos la precisión diagnóstica es baja y el diagnóstico precoz de la enfermedad es difícil. Además, es difícil determinar la metástasis y difícil de distinguir de enfermedades benignas como la hiperplasia de próstata y la prostatitis.
La PET (tomografía por emisión de positrones) es un método de obtención de imágenes en seres humanos que utiliza sondas moleculares dirigidas al metabolismo o a las proteínas específicas de la enfermedad. Este método tiene ventajas en el diagnóstico precoz, la evaluación del tratamiento y la confirmación de la metástasis/recurrencia mediante la observación de los cambios bioquímicos en la fase inicial de la enfermedad utilizando un radioisótopo de vida media corta.
La [18F] FDG es un radiofármaco PET representativo utilizado para el diagnóstico del cáncer porque puede observar el metabolismo aumentado de la glucosa de las células cancerosas. Un ejemplo de esta técnica se describe en la Referencia de Patente 1. Sin embargo, en el caso del cáncer de próstata, la ingesta de [18F] FDG no es alta, por lo que es difícil de utilizar para el diagnóstico del cáncer de próstata. Además, compuestos como la [18F] fluorocolina, e l[11C] acetato y el [18F] FACBC se han aplicado para el diagnóstico del cáncer de próstata. Sin embargo, al utilizarlos, la precisión del diagnóstico no es alta, y el cáncer de próstata de pequeño tamaño con metástasis es difícil de observar. El antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA) es una proteína que se sobreexpresa específicamente en el cáncer de próstata, y se sabe que el compuesto dipéptido basado en urea de ácido glutámico-urea-lisina (GUL) se une a él muy selectivamente. Se han desarrollado varios compuestos marcados con radioisótopos basados en GUL como fármacos de diagnóstico específicos para el cáncer de próstata.
Entre ellos, el 18F-DCFPyLes un compuesto GUL marcado con isótopos 18F y está evaluado como uno de los mejores trazadores PET para el diagnóstico del cáncer de próstata. Dicho 18F-DCFPyL tiene una propiedad lipofílica relativamente baja en comparación con el compuesto desarrollado anteriormente(18F-DCFBzL), por lo que tiene una baja propiedad de unión no específica in vivo y se elimina rápidamente a través del riñón.
Recientemente, se ha desarrollado un compuesto llamado 18F-YC88. Se trata de un compuesto que tiene una propiedad lipofílica menor que el compuesto 18F-DCFPyL, que se caracteriza por reducir aún más la unión no específica y que se elimina rápidamente. Sin embargo, este compuesto tiene el problema de que la fuerza de unión a la proteína PSMA se reduce unas 10 veces en comparación con el 18F-DCFPyL, y la señal de cáncer de próstata se reduce mucho con el tiempo.
[Referencia del estado de la técnica]
Publicación de patente coreana n° 10-2016-0085769, Publicación de patente coreana n° 10-2011-0038725
Sumario de la invención
Es un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto marcado con 18F capaz de diagnosticar con precisión el cáncer de próstata y un uso del mismo.
El objeto de la presente invención no se limita al objeto mencionado anteriormente. El objeto de la presente invención se hará más evidente a partir de la siguiente descripción, y se realizará mediante los medios descritos en las reivindicaciones y las combinaciones de los mismos.
Un compuesto según una realización de la presente invención está representado por la siguiente Fórmula 1
[ F o r m u l a 1 ]
En la Fórmula 1, Y es -CH2-; Z es -CH2-(CH2-O-CH2) n.CH2_, en la que n es un número entero de 0 a 2; R es hidrógeno, (piridin-4-il)metilo, o 4-piridinilo; y F puede ser 18F o 19F.
F es preferentemente 18F.
Un compuesto según otra realización de la presente invención está representado por la siguiente Fórmula 11
Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o diagnóstico del cáncer de próstata según otra realización de la presente invención comprende un compuesto de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un radiofármaco para uso en el diagnóstico por imágenes del cáncer de próstata según otra realización de la presente invención comprende un compuesto de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El diagnóstico por imagen puede incluir una resonancia magnética (MRI) o una tomografía por emisión de positrones (PET).
Efecto ventajoso
Según una realización de la presente invención, el compuesto de Fórmula 1 al que se une el 18Ftiene una alta hidrofilia, excelentes propiedades farmacocinéticas in vivo y una baja unión inespecífica, de modo que se pueden obtener imágenes claras de tomografía por emisión de positrones (PET) en poco tiempo.
Breve descripción de los dibujos
Las Figuras 1A y 1B son diagramas que ilustran los resultados de la Radio-TLC según la etapa de preparación del compuesto [18F] 1-6.
La Figura 2 es un diagrama que ilustra los resultados de la separación por HPLC según la etapa de preparación del compuesto [18F] 1-6.
La Figura 3 es un diagrama que ilustra los resultados de MicroPET/CT del ratón con cáncer de próstata.
Las Figuras 4A a 4C son gráficos que ilustran la proporción de ingesta de músculo, hígado y bazo en comparación con el tumor.
Las Figuras 5A y 5B son gráficos que ilustran la biodistribución de los órganos a lo largo del tiempo.
Descripción de las realizaciones preferentes
Los objetos anteriores, otros objetos, características y ventajas de la presente invención se entenderán más fácilmente a través de los siguientes ejemplos preferentes asociados a los dibujos adjuntos.
A continuación, se describe en detalle un compuesto representado por la Fórmula 1 de la presente invención.
La presente invención incluye un compuesto representado por la siguiente Fórmula 1
En la Fórmula 1,
Y es -CH2-;
Z es -CH2-(CH2-O-CH2)n-CH2-, en la que n es un número entero de 0 a 2;
R es hidrógeno, (piridin-4-il)metilo, o 4-piridinilo; y
F puede ser 18Fo 19F.
Más específicamente, F puede ser 18F.
Los ligandos de Fórmula 1 de la presente invención pueden unirse adicionalmente a las proteínas PSMA a través de enlaces lipofílicos porque pueden estar estructuralmente unidos a grupos arilo aromáticos. Además, el grupo triazol en la cadena lateral a la que se une el 18F puede aumentar la polaridad del compuesto para reducir las uniones no específicas in vivo.
Dicho compuesto marcado con flúor-18 de la presente invención puede tener una excelente capacidad de unión a las proteínas PSMA y excelentes propiedades farmacocinéticas simultáneamente.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica para tratar o diagnosticar el cáncer de próstata que comprende un compuesto de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo. La presente invención también proporciona un radiofármaco de diagnóstico para su uso en un sujeto que necesita un control terapéutico o un diagnóstico por imágenes del cáncer de próstata. Dicho radiofármaco para el diagnóstico por imagen puede incluir un compuesto de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo. En este caso, el diagnóstico por imagen puede incluir la resonancia magnética (MRI) o la tomografía por emisión de positrones (PET), y preferiblemente puede realizarse utilizando la tomografía por emisión de positrones (PET). En el compuesto descrito anteriormente, los radioligandos son ingeridos en los tejidos del cáncer de próstata que expresan PSMA y pueden ser eliminados en otros órganos, por lo que las imágenes PET pueden ser obtenidas claramente en un corto tiempo.
A continuación, se describe en detalle un compuesto representado por la Fórmula 11 de la presente invención. La presente invención incluye un compuesto representado por la siguiente Fórmula 11
En la Fórmula 11,
Y es -(CH2)-; y
R es hidrógeno, (piridin-4-M)metilo, o 4-piridinilo.
Ejemplo 1. Preparación de derivados de N-propazil amina
Un proceso de reacción esquemático de la presente invención se muestra en la Fórmula de reacción 1, dada a continuación
Ejemplo 1-1. Preparación del compuesto 3 (etapa 1)
Se disolvió 4-Aminopiridina (2, 9,0g, 96mmol) en diclorometano (400mL), al que se añadió (Boc)2O (25,0g, 110mmol) a 0 °C . Se añadió lentamente trietilamina (20,0mL, 140mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua y el compuesto orgánico se extrajo con diclorometano tres veces. El disolvente orgánico recogido se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (metanol/diclorometano al 7%). Como resultado, el compuesto 3 se obtuvo como un sólido blanco (18,0g, 97%). 1H NMR (400 MHz, CDCls) 51,53 (s, 9H), 7,29 (brs, 1H), 7,34 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 2H), 8,44 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCls) 528,2, 81,6, 112,3, 145,8, 150,4, 152,0; MS (ESI) m/z 193 [M-H]-Ejemplo 1-2. Preparación del compuesto 4 (etapa 2)
El compuesto 3 (18,0g, 93mmol) sintetizado en la etapa 1 anterior se disolvió en dimetilformamida (DMF, 400mL), al que se añadió hidruro de sodio (7,4g, 900mmol) a 0 °C . Se añadió lentamente bromuro de propazilo y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió metanol (50 ml) a 0°C y se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua y el compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo tres veces. El disolvente orgánico recogido se lavó con una solución acuosa de cloruro de amonio tres veces, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (metanol/diclorometano al 5%). Como resultado, el compuesto 4 se obtuvo como un sólido amarillo claro (13,4g, 62%).
1H NMR (400 MHz, CDCh) 51,53 (s, 9H), 2,31 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 8,54 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCh) 528,1,38,5, 72,4, 79,1,82,7, 118,0, 149,2, 150,2, 152,6; MS (ESI) m/z 233 [M+H]+ Ejemplo 1-3. Preparación del compuesto 5 (etapa 3)
Se añadió dioxano (75mL) que contenía HCl 4N al compuesto 4 (13,0g, 56mmol) sintetizado en la etapa 2 anterior, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (500 ml) y el compuesto orgánico se extrajo con diclorometano tres veces. El disolvente orgánico recogido se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna
(acetato de etilo/diclorometano al 60%, gel de sílice NH). Como resultado, el compuesto 5 se obtuvo como un sólido amarillo claro (6,8g, 92%).
1H NMR (400 MHz, CDCh) 82,27 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 6,0, 2,4 Hz, 2H), 4,66 (brs, 1H), 6,53 (dd, J = 4,8, 1.6 Hz, 2H), 8,26 (dd, J = 4,4, 1,6Hz, 2H) ;
3C NMR (100 MHz, CDCh) 832,4, 72,0, 79,4, 108,1, 150,1, 152,3; MS (ESI) m/z 133 [M+H]+
Ejemplo 2. Preparación del compuesto 8 (N-propazil, N-(piridin-4-il metil)amina)
Se disolvió 4-piridinecarboxialdehído (7, 0,5mL, 4,7mmol) en diclorometano (10mL), al que se añadió propazil amina (0,31mL, 5,6mmol). Se añadió lentamente triacetoxiborhidruro de sodio (1,5 g, 7,05 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua y el compuesto orgánico se extrajo con diclorometano tres veces. El disolvente orgánico recogido se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (metanol/diclorometano al 2%). Como resultado, el compuesto 8 se obtuvo como un líquido rojo brillante (315 mg, 46%).
1H NMR (400 MHz, CDCh) 82,28 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,24 (brs, 1H), 7,32 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 2H);
3C NMR (100 MHz, CDCla) 837,4, 50,8, 72,1, 81,3, 123,3, 148,8, 149,4; MS (ESI) m/z 147 [M+H]+
Un proceso de reacción esquemático de la presente invención se muestra en la Fórmula de reacción 2, dada a continuación
Ejemplo 3. Preparación del compuesto N-propazil amina-urea-GUL
Un proceso de reacción esquemático de la presente invención se muestra en la Fórmula de reacción 3, dada a continuación
Ejemplo 3-1. Preparación del compuesto 10-1
Se disolvió trifosgeno (107mg, 0,36mmol) en acetonitrilo (5,0mL), al que se añadió lentamente glutamato-urea-lisina (9, 500mg, 1,03mmol) disuelta en acetonitrilo (10mL) a 0 °C . Se añadió trietilamina (0,50mL, 3,61mmol) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió propazil amina (0,072mL, 1,13mmol) a 0 °C . 15 minutos después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró a presión reducida. Se añadió agua y el compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo tres veces. El disolvente orgánico recogido se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (metanol/diclorometano al 2%). Como resultado, el compuesto 10-1 se obtuvo como un sólido blanco (492mg, 84%).
1H NMR (400 MHz, CDCh) 81,25-1,30 (m, 2H), 1,44 (s, 18H), 1,48 (s, 9H), 1,51-1,60 (m, 3H), 1,67-1,76 (m, 1H), 1,80 1,90 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 1H), 2,18 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 2,29-2,40 (m, 2H), 3,06-3,12 (m, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 3,95 4,06 (m, 2H), 4,08-4,14 (m, 1H), 4,36 (sext, J = 4,4 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,69 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,89 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H);
3C NMR (100 MHz, CDCh) 823,4, 27,7, 27,8, 27,9, 28,0, 29,6, 29,7, 31,7, 32,1,39,4, 53,3, 54,2, 70,5, 80,7, 81,4, 81,5, 83,1, 158,0, 158,2, 172,0, 172,3, 174,6; MS (ESI) m/z 569 [M+H]+
Ejemplo 3-2. Preparación del compuesto 10-2
El compuesto 10-2 se obtuvo de la misma manera que la descrita en el Ejemplo 3-1 como un sólido amarillo claro (270mg, 66%), excepto que el trifosgeno (64mg, 0,211mmol) disuelto en acetonitrilo (3,0mL), glutamato-urea-lisina (9, 300mg, 0,62mmol) disuelto en acetonitrilo (6mL), trietilamina (0,302mL, 2,17mmol) y el compuesto 8 (100mg, 0,68mmol) sintetizado en el Ejemplo 2.
1H NMR (400 MHz, CDCh) 81,22-1,30 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,45 (s, 18H), 1,48-1,54 (m, 2H), 1,59-1,64 (m, 1H), 1,71 1,77 (m, 1H), 1,79-1,88 (m, 2H), 2,03-2,09 (m, 1H), 2,27-2,32 (m, 1H), 2,35 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 3,24 (sept, J = 6,2 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 4,27-4,35 (m, 2H), 4,60 (dd, J = 20,4, 17,2 Hz, 2H), 4.92 (s, 1H), 5,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCla) 822,3, 27,9, 28,0, 28,1,28,4, 29,4, 31,6, 32,4, 36,8, 40,7, 49,6, 53,0, 53,3, 73,4, 78,8, 80,5, 81,7, 82,0, 122,3, 147,0, 150,2, 157,0, 157,7, 172,3, 172,4, 172,5; MS (ESI) m/z 660 [M+H]+
Ejemplo 3-3. Preparación del compuesto 10-3
El compuesto 5 (200 mg, 1,51 mmol) sintetizado en el Ejemplo 1-3 se disolvió en acetonitrilo (5,0 mL), al que se añadió lentamente el cloroformato de 4-nitrofenilo (305 mg, 1,51 mmol) disuelto en acetonitrilo (5,0 mL) a 0 °C. Se añadió trietil amina (0,50 mL, 3,61mmol) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió lentamente glutamato-urea-lisina (9, 886mg, 1,82mmol) disuelta en acetonitrilo (10mL) a 0°C y luego se añadió también diisopropilamina (0,324mL, 1,82mmol). 15 minutos después, la mezcla se agitó a 100 °C durante 12 horas. Tras enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió agua a la misma y el compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo tres veces. El disolvente orgánico recogido se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (5% metanol/diclorometano). Como resultado, el compuesto 10-3 se obtuvo como un líquido incoloro (836mg, 86%).
1H NM(400 MHz, CDCh) 81,27-1,37 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,45 (s, 18H), 1,50-1,55 (m, 2H), 1,59-1,65 (m, 1H), 1,72 1,88 (m, 2H), 2,01-2,10 (m, 1H), 2,27-2,34 (m, 1H), 2,35 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,16 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 4,25-4,34 (m, 2H), 4,50 (ddd, J = 25,2, 18,0, 2,4 Hz, 2H), 5,21 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 2H), 8,59 (d, J = 6,4 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCh) 822,4, 27,9, 28,0, 28,1,28,3, 29,4, 31,6, 32,4, 38,2, 40,7, 52,9, 53,3, 72,9, 79,3, 80,5, 81,6, 82,0, 119,5, 149,6, 151,2, 155,3, 157,1, 172,3, 172,4, 172,5; MS (ESI) m/z 646 [M+H]+
Un proceso de reacción esquemático de la presente invención se muestra en la Fórmula de reacción 4, dada a continuación
Ejemplo 4. Grupo desprotector del compuesto 10
Un proceso de reacción esquemático de la presente invención se muestra en la Fórmula de reacción 5, dada a continuación
[Formula Reacción 5
Ejemplo 4-1. Preparación del compuesto 11-1
El compuesto 10-1 (450mg, 0,79mmol) sintetizado en el Ejemplo 3-1 se disolvió en ácido trifluoroacético/didoroirietano al 60% (2mL), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. El reactivo se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Como resultado, se obtuvo el compuesto 11-1 como un sólido blanco (280mg, 88%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 61,24-1,29 (m, 2H), 1,32-1,39 (m, 2H), 1,46-1,55 (m, 1H), 1,60-1,67 (m, 1H), 1,68-1,77 (m, 1H), 1,84-1,92 (m, 1H), 2,24 (td, J = 7,8, 2,6 Hz, 2H), 2,96 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 5,6, 2,4, 2H), 4,05 (sext, J = 7,6 Hz, 2H), 5,98 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 5,6, 1H), 6,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 12,43 (brs, 3H); 13C NMR (100 MHz, D2O) 621,4, 25,6, 27,8, 28,5, 29,3, 29,9, 38,7, 52,0, 52,6, 70,5, 80,4, 118,2, 158,3, 159,2, 175,6, 176,4; MS (ESI) m/z 399 [M-H]-Ejemplo 4-2. Preparación del compuesto 11-2
El compuesto 10-2 (460mg, 0,70mmol) sintetizado en el Ejemplo 3-2 se disolvió en ácido trifluoroacético/diclorometano al 60% (2mL), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. El reactivo se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Como resultado, se obtuvo el compuesto 11-2 como un sólido blanco (289mg, 84%).
1H NMR (400 MHz, D2O) 61,10-1,18 (m, 2H), 1,29-1,36 (m, 2H), 1,44-1,52 (m, 1H), 1,56-1,63 (m, 1H), 1,71-1,80 (m, 1H), 1,91-1,99 (m, 1H), 2,28 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 3,03 (td, J = 6,6, 2,0 Hz, 2H), 3,89 (dd, J = 8,6, 5,0 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 8,6, 5,0 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,78 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,55 (d, J = 4,8 Hz, 2H) ;
13C NMR (100 MHz, D2O) 622,3, 27,3, 28.7, 30,6, 31,3, 37,7, 40,2, 50,9, 53,9, 54,3, 74,0, 78,6, 124,8, 140,9, 158,7, 158,8, 159,2, 160,3, 178,0, 178,6; MS (ESI) m/z 492 [M+H]+
Ejemplo 4-3. Preparación del compuesto 11-3
[0059 ] El compuesto 10-3 (650mg, 1,01mmol) sintetizado en el Ejemplo 3-3 se disolvió en ácido trifluoroacético/diclorometano al 60% (3mL), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. El reactivo se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Como resultado, se obtuvo el compuesto 11-3 como un sólido blanco (390mg, 81%).
1H NMR (400 MHz, D2O) 61,21-1,26 (m, 2H), 1,38-1,43 (m, 2H), 1,46-1,53 (m, 1H), 1,58-1,67 (m, 1H), 1,69-1,74 (m, 1H), 1,84-1,93 (m, 1H), 2,22 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 3,12 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,44 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,27 (d, J = 4,0 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, D2O) 522,4, 27,1, 27,7, 30,5, 31,2, 37,9, 40,6, 53,6, 54,1, 74,8, 76,5, 114,5, 140,7, 156,1, 156,2, 159,0, 177,7, 177,9, 178,4; MS (ESI) m/z 478 [M+H]+
Ejemplo 5. Preparación de un compuesto de flúor-triazol-urea-GUL mediante química de clic
Un proceso de reacción esquemático de la presente invención se muestra en la Fórmula de reacción 6, dada a continuación
Ejemplo 5-1. Preparación del compuesto 1-1
Se disolvió toluenosulfonato de 2-fluoroetilo (FCH2CH2OTS, 82mg, 0,38mmol) en dimetilformamida (0,2mL), a la que se añadió azida sódica (73mg, 1,13 mmol), seguido de agitación a 60°C durante 12 horas para sintetizar fluoroetilazida (12-1). La solución de reacción se filtró y se lavó con etanol (0,3mL). Se añadió al filtrado una solución acuosa (0,5mL) en la que se disolvió el compuesto 11-1 (30mg, 0,075mmol) sintetizado en el Ejemplo 4-1. Se añadieron a la misma una solución acuosa de CuSO4-5H2O (0,5M, 0,046mL, 0,023mmol) y una solución acuosa de ascorbato de sodio (0,5M, 0,076mL, 0,038mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con agua. A continuación, el filtrado se separó por HPLC. Como resultado, el compuesto 1-1 se obtuvo como un sólido blanco (7 mg, 19%).
1H NMR (400 MHz, D2O) 81,17-1,28 (m, 2H), 1,30-1,37 (m, 2H), 1,50-1,59 (m, 1H), 1,64-1,72 (m, 1H), 1,77-1,87 (m, 1H), 1,98-2,05 (m, 1H), 2,36 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,03 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 8,8, 5,6 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,56-4,57 (m, 1H), 4,65-4,68 (m, 2H), 4,75 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, D2O) 822,0, 26,1,28,5, 29,9, 30,4, 34,9, 39,4, 50,7 (d, J = 19 Hz), 52,5, 53,1, 81,9 (d, J = 168 Hz), 124.0, 146,2, 159,5, 160,2, 176,2, 177,1, 177,2; MS (ESI) m/z 488 [M-H]-
Ejemplo 5-2. Preparación del compuesto 1-2
Se disolvió toluenosulfonato de 2-fluoroetilo (FCH2CH2OTs, 89mg, 0,41mmol) en dimetilformamida (0,2mL), a la que se añadió azida de sodio (79mg, 1,22mmol), seguido de agitación a 60 °C durante 12 horas para sintetizar fluoroetilazida (12-1). La solución de reacción se filtró y se lavó con etanol (0,3mL). Se añadió al filtrado una solución acuosa (0,5mL) en la que se disolvió el compuesto 11-2 (40mg, 0,081mmol) sintetizado en el Ejemplo 4-2. Se añadieron a la misma una solución acuosa de CuSO4-5H2O (0,5M, 0,049mL, 0,024mmol) y una solución acuosa de ascorbato de sodio (0,5M, 0,081mL, 0,041mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con agua. A continuación, el filtrado se separó por HPLC. Como resultado, el compuesto 1 2 se obtuvo como un sólido blanco (33 mg, 70%).
1H NMR (400 MHz, D2O) 81,21-1,34 (m, 2H), 1,41-1,50 (m, 2H), 1,59-1,68 (m, 1H), 1,71-1,80 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 1H), 2,08-2,16 (m, 1H), 2.45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,09 (dd, J = 8,4, 5,2 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 8,8, 5,6 Hz, 1H), 4,63-4,70 (m, 6H), 4,84 (s, 2H), 7,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,60 (dd, J = 6,8, 1,2 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, D2O) 822,1, 26,0, 28,5, 29,9, 30,4, 40,0, 42,6, 50,5, 50,6 (d, J = 19 Hz), 81,9 (d, J = 168 Hz), 124,6, 124,7, 140,6, 143,5, 159,0, 159,2, 160,6, 176,1, 177,0, 177,1; MS (ESI) m/z 581 [M+H]+
Ejemplo 5-3. Preparación del compuesto 1-3
Se disolvió toluenosulfonato de 2-fluoroetilo (FCH2CH2OTs, 91mg, 0,42mmol) en DMF (0,2mL), al que se añadió NaN (82mg, 1,26 mmol), seguido de agitación a 60°C durante 12 horas para sintetizar fluoroetilazida (12-1). La solución de reacción se filtró y se lavó con etanol (0,3mL). Se añadió al filtrado una solución acuosa (0,5mL) en la que se disolvió el compuesto 11-3 (40mg, 0,084 mmol) sintetizado en el Ejemplo 4-3. Se añadieron a la misma una solución acuosa de CuSO4-5H2O (0,5M, 0,050mL, 0,025mmol) y una solución acuosa de ascorbato de sodio (0,5M, 0,084mL, 0,042mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con agua. A continuación, el filtrado se separó por HPLC. Como resultado, el compuesto 1-3 se obtuvo como un sólido blanco (27mg, 57%) .
1H NMR (400 MHz, D2O) 81,15-1,24 (m, 2H), 1,36-1,43 (m, 2H), 1,49-1,58 (m, 1H), 1,63-1,72 (m, 1H), 1,75-1,84 (m, 1H), 1,96-2,05 (m, 1H), 2,34 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,15 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,01 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 9.0, 5,0 Hz, 1H), 4,55-4,61 (m, 3H), 4,73 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,27 (d, J = 7,6 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, D2O) 822,2, 26,1,27,5, 29,9, 30,4, 40,4, 43,2, 50,7 (d, J = 19 Hz), 52,4, 53,0, 81,9 (d, J = 168 Hz), 114,4, 124,7, 140,7, 142,3, 156,4, 156,8, 159,2, 176,1, 176,9, 177,1; MS (ESI) m/z 567 [M+H]+
Ejemplo 5-4. Preparación del compuesto 1-4
Una solución preparada disolviendo el compuesto 11-1 (40mg, 0,10mmol) sintetizado en el Ejemplo 4-1 en agua (0,5mL) se añadió a etanol (0,5mL) en el que se disolvió 1-azido-2-(2-fluoroetoxi)etano (12-2, 16mg, 0,12mmol). Se añadieron a la misma, paso a paso, una solución acuosa de CuSO4-5H2O (0,5M, 0,060mL, 0,030mmol) y una solución acuosa de ascorbato de sodio (0,5M, 0,100mL, 0,050mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con agua. A continuación, el filtrado se separó por HPLC. Como resultado, el compuesto 1-4 se obtuvo como un sólido blanco (20 mg, 38%).
1H NMR (400 MHz, D2O) 81,14-1,22 (m, 2H), 1,24-1,32 (m, 2H), 1,45-1,54 (m, 1H), 1,59-1,66 (m, 1H), 1,72-1,82 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,31 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,51 (td, J = 4,0, 0,8 Hz, 1H), 3,58 (td, J = 4,0, 0,8 Hz, 1H), 3,81 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,98 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 9,2, 5.2 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,28
(td, J = 4,0, 0,8 Hz, 1H), 4,39 (td, J = 4,0, 0,8 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 4,68 Hz, 2H), 7,78 (s; 1H);
13C NMR (100 MHz, D2O) 822,0, 26,0, 28,4, 29,9, 30,4, 34,7, 39,4, 50,3, 52,4, 53,0, 68,6, 69,7 (d, J = 18 Hz), 83,1 (d, J = 162 Hz), 124,3, 145,8, 159,2, 160,1, 176,1, 177,0, 177,1; MS (ESI) m/z 534 [M+H]+
Ejemplo 5-5. Preparación del compuesto 1-5
Una solución preparada disolviendo el compuesto 11-2 (40mg, 0,081mmol) sintetizado en el Ejemplo 4-2 en agua (0,5mL) se añadió a etanol (0,5mL) en el que se disolvió 1-azido-2-(2-fluoroetoxi)etano (12-2, 13mg, 0,097mmol). Se añadieron a la misma una solución acuosa de CuSO4-5H2O (0,5M, 0,049mL, 0,024mmol) y una solución acuosa de ascorbato de sodio (0,5M, 0,081mL, 0,041mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con agua. A continuación, el filtrado se separó por HPLC. Como resultado, el compuesto 1 5 se obtuvo como un sólido blanco (37 mg, 72%).
1H NMR (400 MHz, D2O) 81,16-1,23 (m, 2H), 1,33-1,40 (m, 2H), 1,52-1,60 (m, 1H), 1,63-1,70 (m, 1H), 1,81-1,88 (m, 1H), 2,00-2,07 (m, 1H), 2,38 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,65 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,02 (dd, J = 8,4, 5,2 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 9,0, 5,0 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4,45 4,49 (m, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 7,69 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,55 (d, J = 6,8 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, D2O) 822,2, 26,2, 28,6, 29,9, 30.5, 40,1, 42,7, 49,9, 50,6, 52,5, 53,2, 68,7, 69,7 (d, J = 19 Hz), 83,2 (d, J = 163 Hz), 124,7, 124,9, 140,7, 143,5, 159,1, 159,2, 160,7, 176,1, 177,0, 177,1; MS (ESI) m/z 625 [M+H]+
Ejemplo 5-6. Preparación del compuesto 1-6
Una solución preparada disolviendo el compuesto 11-3 (40mg, 0,084mmol) sintetizado en el Ejemplo 4-3 en agua (0,5mL) se añadió a etanol (0,5mL) en el que se disolvió 1-azido-2-(2-fluoroetoxi)etano (12-2, 13mg, 0,10 mmol). Se añadieron a la misma una solución acuosa de CuSO4-5H2O (0,5M, 0,050mL, 0,025mmol) y una solución acuosa de ascorbato de sodio (0,5M, 0,084mL, 0,042mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con agua. A continuación, el filtrado se separó por HPLC. Como resultado, el compuesto 1 6 se obtuvo como un sólido blanco (38 mg, 75%).
1H NMR (400 MHz, D2O) 81,20-1,28 (m, 2H), 1,40-1,47 (m, 2H), 1,54-1,62 (m, 1H), 1,66-1,74 (m, 1H), 1,77-1,86 (m, 1H), 1,98-2,08 (m, 1H), 2,36 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,05 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 9,2, 5,2 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,28 (d, J = 7,6 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, D2O) 822,3, 26,2, 27,6, 29.9, 30,5, 40,5, 43,3, 50,0, 52,5, 53,1, 68,7, 69,7 (d, J = 19 Hz), 83,1 (d, J = 163 Hz), 114,4, 124,7, 140,7, 142,1, 156,4, 156,8, 159,2, 176,1, 176,9, 177,1; MS (ESI) m/z 611 [M+H]+
Ejemplo 5-7. Preparación del compuesto 1-7
Una solución preparada disolviendo el compuesto 11-1 (40mg, 0,10mmol) sintetizado en el Ejemplo 4-1 en agua (0,5mL) se añadió a etanol (0,5mL) en el que se disolvió 1-azido-2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etano (12-3, 21mg, 0,12mmol). Se añadieron a la misma, paso a paso, una solución acuosa de CuSO4-5H2O (0,5M, 0,060mL, 0,030mmol) y una solución acuosa de ascorbato de sodio (0,5M, 0,100mL, 0,050mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con agua. A continuación, el filtrado se separó por HPLC. Como resultado, el compuesto 1-3 se obtuvo como un sólido blanco (50 mg, 77%).
1H NMR (400 MHz, D2O) 81,16-1,26 (m, 2H), 1,28-1,36 (m, 2H), 1,49-1,58 (m, 1H), 1,63-1,71 (m, 1H), 1,76-1,85 (m, 1H), 1,97-2,06 (m, 1H), 2,35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,49-3,50 (m, 5H), 3,57 (td, J = 4,0, 1,2 Hz, 1H), 3,81 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,02 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 9.0, 5,4 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,34 (td, J = 4,4, 1,2 Hz, 1H), 4,45-4,49 (m, 3H), 7,84 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, D2O) 822,0, 26,1, 28,4, 29,9, 30,4, 34.6, 39,4, 50,5, 52,4, 53,0, 68,4, 69,3, 69,4, 69,7 (d, J = 19 Hz), 83,1 (d, J = 163 Hz), 124,5, 145,5, 159,2, 160,1, 176,2, 177,0, 177,1; MS (ESI) m/z 578 [M+H]+
Ejemplo 5-8. Preparación del compuesto 1-8
Una solución preparada disolviendo el compuesto 11-2 (40mg, 0,081mmol) sintetizado en el Ejemplo 4-2 en agua (0,5mL) se añadió a etanol (0,5mL) en el que se disolvió 1-azido-2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etano (12-3, 17mg, 0,097 mmol). Se añadieron a la misma una solución acuosa de CuSO4-5H2O (0,5M, 0,049mL, 0,024mmol) y una solución acuosa de ascorbato de sodio (0,5M, 0,081mL, 0,041mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con agua. A continuación, el filtrado se separó por HPLC. Como resultado, el compuesto 1-8 se obtuvo como un sólido blanco (47mg, 87%).
1H NMR (400 MHz, D2O) 81,13-1,25 (m, 2H), 1,36 (quint, J = 7,0Hz, 2H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,63-1,72 (m, 1H), 1,79 1,88 (m, 1H), 2,00-2,09 (m, 1H), 2,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,52 (s, 4H), 3,54 (t, J = 4,0 Hz, 1H),
3,62 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,80 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,02 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 9,0, 5,0 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4,46-4,51 (m, 3H), 4,58 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 7,70 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,55 (d, J = 6,8 Hz, 2H);
13C NMR (100MHz, D2O) 822,2, 26,2, 28,6, 30,0, 30,5, 40.1, 42,7, 50,0, 50,6, 52,5, 53,2, 68,6, 69,4, 69,5, 69,7 (d, J = 19Hz), 83,3 (d, J = 162Hz), 124,7, 124,9, 140,8, 143,5, 159,1, 159,2, 160,7, 176,1, 177,0, 177,1; MS (ESI) m/z 669 [M+H]+
Ejemplo 5-9. Preparación del compuesto 1-9
Una solución preparada disolviendo el compuesto 11-3 (40mg, 0,084mmol) sintetizado en el Ejemplo 4-3 en agua (0,5mL) se añadió a etanol (0,5mL) en el que se disolvió 1-azido-2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etano (12-3, 18mg, 0,10mmol). Se añadieron a la misma una solución acuosa de CuSO4-5H2O (0,5M, 0,050mL, 0,025mmol) y una solución acuosa de ascorbato de sodio (0,5M, 0,084mL, 0,042mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con agua. A continuación, el filtrado se separó por HPLC. Como resultado, el compuesto 1-9 se obtuvo como un sólido blanco (30 mg, 55%).
1H NMR (400 MHz, D2O) 81,15-1,22 (m, 2H), 1,35-1,40 (m, 2H), 1,47-1,56 (m, 1H), 1,61-1,68 (m, 1H), 1,72-1,81 (m, 1H), 1,93-2,03 (m, 1H), 2,31 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,43 (s, 4H), 3,46 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,54 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,99 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 9,2, 5,2 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,41-4,44 (m, 3H), 5,00 (s, 2H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,24 (d, J = 7,2 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, D2O) 822,2, 26,1, 27,5, 29,9, 30,4, 40,4, 43,2, 50,0, 52,4, 53,0, 68,6, 69,3, 69,4, 69,7 (d, J = 18 Hz), 83,1 (d, J = 162 Hz), 114,3, 124,6, 140,6, 142,0, 156,3, 156,8, 159,2, 176,1, 176,9, 177,1; MS (ESI) m/z 655 [M+H]+
Ejemplo 6. Síntesis del compuesto 125I-MIP1095
Un proceso de reacción esquemático de la presente invención se muestra en la Fórmula de reacción 7, dada a continuación
Ejemplo 6-1. Preparación del compuesto 13 (etapa 1)
Se disolvió trifosgeno (21mg, 0,071mmol) en diclorometano (5mL), al que se añadió lentamente 4-yodoanilina (45mg, 0,205mmol) disuelta en diclorometano (5mL) a 0°C. Se añadió trietilamina (0,57mL, 0,410mmol) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió lentamente glutamato-urea-lisina (9,100 mg, 0,205 mmol) disuelta en diclorometano (10 mL) a 0 °C. También se añadió trietilamina (0,57mL, 0,410mmol). 15 minutos después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (2% metanol/diclorometano). Como resultado, el compuesto 13 se obtuvo como un líquido blanco (66 mg, 44%).
1H NMR (400 MHz, CDCla) 81,20-1,27 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,40 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,47-1,57 (m, 2H), 1,71-1,81 (m, 2H), 1,83-1,91 (m, 1H), 2.03-2,11 (m, 1H), 2,37 (sext, J = 8,2Hz, 2H), 3,01-3,07 (m, 1H), 3,51-3,56 (m, 1H), 3,97 4,01 (m, 1H), 4,26-4,32 (m, 1H), 5,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,31 (q, J = 3,4 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCla) 824,5, 27,1, 27,8, 27,9, 28,0, 29,6, 31,7, 32,0, 39,1, 53,8, 54,9, 81,0, 81,8, 83,6, 83,7, 120,2, 137,5, 140,2, 155,6, 158,5, 171,8, 172,0, 175,3; MS (ESI) m/z 733 [M+H]+
Ejemplo 6-2. Preparación del compuesto 14 (etapa 2)
El compuesto 13 (50 mg, 0,068 mmol) sintetizado en la etapa 1 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (1,0 mL), al que se añadió hexametilditina (0,043 mL, 0,206 mmol) y dicloruro de bsi(trifenilfosfina)paladio(M) (4,8 mg, 0,005 mmol) por etapas, seguido de agitación a 110 °C durante 1,5 horas. Tras enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió a la misma una solución acuosa de fluoruro de potasio (50mL) y se extrajo el compuesto orgánico con acetato de etilo tres veces. El disolvente orgánico recogido se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (trietilamina:acetato de etilo:n-hexano, 1:40:59). Como resultado, el compuesto 14 se obtuvo como un sólido blanco (28 mg, 53%).
1H NMR (400 MHz, CDCh) 80,25 (s, 9H), 1,22-1,29 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,48-1,59 (m, 2H), 1,72-1,78 (m, 1H), 1,81-1.91 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 2H), 2,34-2,43 (m, 2H), 3,04-3,09 (m, 1H), 3,51-3,55 (m, 1H), 4,04 (pent, J = 4,9 Hz, 1H), 4,33 (sext, J = 4,5 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 6,8 Hz 1H), 6,23 (br s, 1H), 6,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCla) 8-9,5, 24,2, 27,4, 27,8, 27,9, 28,0, 29,7, 31,8, 32,1, 39,1, 53,7, 54,7, 80,9, 81,7, 83,5, 118,4, 133,6, 136,2, 140,4, 155,9, 158,3, 171,9, 172,2, 175,1; MS (ESI) m/z 771 [M+2H]+
Ejemplo 7. Preparación del compuesto marcado con 18F ([18F]1)
Un proceso de reacción esquemático de la presente invención se muestra en la Fórmula de reacción 8, dada a continuación
[Fórmula Reacción 8]
Ejemplo 7-1. Preparación del compuesto [18F]1-1
Se vertió agua destilada (3mL) sobre Chromafix®(HCO3), que pasó por una solución acuosa de fluoruro [18F] (508 mCi), y luego se vertió etanol (1mL). Se disolvió metanosulfonato de krytofix222-potasio (10mg) en etanol (1mL), a través del cual se pasó Chromafix®, y se eliminó el disolvente soplando nitrógeno a la solución a 100°C. se disolvió 2-Azidoetil 4-toluenosulfonato 15-1 (1,2mg) en t-butanol (500|j L), que se colocó en un recipiente de reacción que contenía [18F] fluoruro, y se hizo reaccionar a 100 °C durante 10 minutos (preparación de [18F]12-1). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. A continuación, se colocaron 150 j L (137mCi) de la mezcla de reacción en otro recipiente de reacción, al que se añadió etanol (150j L), una solución acuosa que contenía el compuesto 11-1 (1mg) disuelto en ella (100j L), 0,5m CuSO4 (5j L) y 0,5M de ascorbato de sodio (10j L), seguido de una reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió agua destilada (2mL) a la mezcla de reacción, que se filtró y se separó por HPLC. Como resultado, se obtuvo el compuesto [18F] 1-1 (55,3mCi).
Condición de HPLC: Columna, XTerra MS C18 (250 mm x 10 mm); Fase móvil, 5-30% acetonitrilo/agua (0,1% TFA), 70 minutos; Caudal, 4 mL/min.; UV, 230 mm; Tiempo de retención, 15-20 minutos.
Ejemplo 7-2. Preparación del compuesto [18F] 1-2
Se colocaron 150j L (122mCi) de t-butanol que contenía [18F]12-1 preparado en el Ejemplo 7-1 disuelto en él en otro recipiente de reacción, al que se añadió etanol (150j L), una solución acuosa que contenía el compuesto 11-2 (1,5mg) disuelto en él (100j L), 0,5M CuSO4 (5j L) y 0,5M de ascorbato de sodio (10j L) en ese orden, seguido de una reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió agua destilada (2mL) a la mezcla de reacción, que se filtró y se separó por HPLC. Como resultado, se obtuvo el compuesto [18F]1-2 (39mCi).
Condición de HPLC: Columna, XTerra MS C18 (250mm x 10mm); Fase móvil, 5-30% acetonitrilo/agua (0,1% TFA) 50 minutos; Caudal, 4mL/min.; UV, 230mm; Tiempo de retención, 17-20 minutos.
Ejemplo 7-3. Preparación del compuesto [18F] 1-3
Se colocaron 200 pL (120mCi) de t-butanol que contenía [18F]12-1 preparado en el Ejemplo 7-1 disuelto en él en otro recipiente de reacción, al que se añadió etanol (150pL), una solución acuosa que contenía el compuesto 11-3 (1,5mg) disuelto en él (100pL), 0,5M CuSO4 (5pL) y 0,5M de ascorbato de sodio (10pL) en ese orden, seguido de una reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió agua destilada (2mL) a la mezcla de reacción, que se filtró y separó por HPLC. Como resultado, se obtuvo el compuesto [18F]1-3 (19,9 mCi).
Condición de HPLC: Columna, XTerra MS C18 (250mm x 10mm); Fase móvil, 5-30% acetonitrilo/agua (0,1% TFA), 90 minutos; Caudal, 4mL/min.; UV, 230mm; Tiempo de retención, 14-16 minutos.
Ejemplo 7-4. Preparación del compuesto [18F] 1-4
Se vertió agua destilada (3mL) sobre Chromafix® (HCO3), que pasó por una solución acuosa de fluoruro [18F] (493 mCi), y luego se vertió etanol (1mL). Se disolvió Krytofix222-Metanosulfonato de potasio (10mg) en etanol (1mL), a través del cual se pasó Chromafix®, y se eliminó el disolvente soplando nitrógeno a la solución a 100°C . el 2-(2-Azidoetoxi)metanosulfonato de etilo 15-2 (2,2mg) se disolvió en t-butanol (500pL), que se colocó en un recipiente de reacción que contenía [18F] fluoruro, seguido de una reacción a 100°C durante 10 minutos (preparación de [18F] 12-2). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. A continuación, se colocaron 150 pL (81,3mCi) de la mezcla de reacción en otro recipiente de reacción, al que se añadió etanol (150pL), una solución acuosa que contenía el compuesto 11-1 (2mg) disuelto en ella (100pL), 0,5M CuSO4 (5pL) y 0,5M de ascorbato de sodio (10pL), seguido de una reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió agua destilada (2mL) a la mezcla de reacción, que se filtró y se separó por HPLC. Como resultado, se obtuvo el compuesto [18F] 1-4 (16,8 mCi).
Condición de HPLC: Columna, XTerra MS C18 (250mm x 10mm); Fase móvil, 5-30% acetonitrilo/agua (0,1% TFA), 70 minutos; Caudal, 4mL/min.; UV, 254mm; Tiempo de retención, 26-29 minutos.
Ejemplo 7-5. Preparación del compuesto[18F] 1-5
Se colocaron 150 pL (88,4 mCi) de t-butanol que contenía [18F]12-2 preparado en el Ejemplo 7-4 disuelto en él en otro recipiente de reacción, al que se añadió el compuesto 11-2 (1,5mg) disuelto en agua destilada (100pL), 0,5M CuSO4 (5pL) y 0,5M de ascorbato de sodio (10pL) en ese orden, seguido de una reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió agua destilada (2mL) a la mezcla de reacción, que se filtró y se separó por HPLC. Como resultado, se obtuvo el compuesto [18F] 1-5 (26,5 mCi).
Condición de HPLC: Columna, XTerra MS C18 (250mm x 10mm); Fase móvil, 5-30% acetonitrilo/agua (0,1% TFA), 50 minutos; Caudal, 4mL/min.; UV, 254mm; Tiempo de retención, 29 minutos.
Ejemplo 7-6. Preparación del compuesto [18F] 1-6
Se colocaron 100 pL (88,0 mCi) de t-butanol que contenía [18F]12-2 preparado en el Ejemplo 7-4 disuelto en él en otro recipiente de reacción, al que se añadió el compuesto 11-3 (2mg) disuelto en agua destilada (100pL), 0,5M CuSO4 (5pL) y 0,5M de ascorbato de sodio (10pL) en ese orden, seguido de una reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió agua destilada (2mL) a la mezcla de reacción, que se filtró y se separó por HPLC. Como resultado, se obtuvo el compuesto [18F] 1-6 (16,1 mCi).
Las Figuras 1A, 1B y 2 son gráficos que ilustran los resultados de la separación por Radio-TLC y HPLC según la etapa de preparación del compuesto [18F] 1-6.
Condición de HPLC: Columna, XTerra MS C18 (250mm x 10mm); Fase móvil, 5-30% acetonitrilo/agua (0,1% TFA), 50 minutos; Caudal, 4mL/min.; UV, 254mm; Tiempo de retención, 27 minutos.
Ejemplo 7-7. Preparación del compuesto[18F] 1-7
Se vertió agua destilada (3mL) sobre Chromafix®(HCO3'), que pasó por una solución acuosa de fluoruro [18F] (574 mCi), y luego se vertió etanol (1mL). El metanosulfonato de potasio Krytofix222 (10mg) se disolvió en etanol (1mL), a través del cual se pasó Chromafix®, y el disolvente se eliminó soplando nitrógeno a la solución a 100°C. el 2-(2-(2-Azidoetoxi)etoxi)metano sulfonato de etilo 15-3 (2,7mg) se disolvió en t-butanol (500pL), que se colocó en un recipiente de reacción que contenía [18F] fluoruro, seguido de una reacción a 100 °C durante 10 minutos (preparación de [18F] 12-3). Una vez completada la reacción, se eliminó el disolvente soplando suavemente gas nitrógeno a la solución a 100°C, y luego se disolvió la mezcla de reacción en etanol (300pL). se colocaron 100 pL (87mCi) de la solución de etanol que contenía [18F] 12-3 disuelto en ella en otro recipiente de reacción, al que se añadió agua destilada que contenía el compuesto 11-1 (2mg) disuelto en ella (100pL), 0,5M CuSO4 (5pL) y 0,5M de ascorbato de sodio (10pL) en ese orden, seguido de una reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió agua destilada (2mL) a la mezcla de reacción, que se filtró y separó por HPLC. Como resultado, se obtuvo el compuesto [18F] 1-7 (31,2mCi).
Condición de HPLC: Columna, XTerra MS C18 (250 mm x 10 mm); Fase móvil, 5-30% acetonitrilo/agua (0,1% TFA), 50 minutos; Caudal, 4mL/min.; UV, 254mm; Tiempo de retención, 29 minutos.
Ejemplo 7-8. Preparación del compuesto[18F] 1-8
100 ^L (87 mCi) de la solución de etanol (100^L) que contenía [18F]12-3 preparado en el Ejemplo 7-7 disuelto en ella se colocó en otro recipiente de reacción, al que se añadió el compuesto 11-2 (1,5 mg) disuelto en agua destilada (100^L), 0,5M CuSO4 (5^L) y 0,5M de ascorbato de sodio (10^L) en ese orden, seguido de una reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió agua destilada (2mL) a la mezcla de reacción, que se filtró y se separó por HPLC. Como resultado, se obtuvo el compuesto [18F] 1-8 (26,5mCi).
Condición de HPLC: Columna, XTerra MS C18 (250mm x 10mm); Fase móvil, 5-30% acetonitrilo/agua (0,1% TFA), 50 minutos; Caudal, 4mL/min.; UV, 254mm; Tiempo de retención, 27 minutos.
Ejemplo 7-9. Preparación del compuesto [18F] 1-9
100 ^L (89 mCi) de la solución de etanol (100^L) que contenía [18F]12-3 preparado en el Ejemplo 7-7 disuelto en ella se colocó en otro recipiente de reacción, al que se añadió el compuesto 11-3 (2mg) disuelto en agua destilada (100^L), 0,5M CuSO4 (5^L) y 0,5M de ascorbato de sodio (10pL) en ese orden, seguido de una reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió agua destilada (2mL) a la mezcla de reacción, que se filtró y se separó por HPLC. Como resultado, se obtuvo el compuesto [18F] 1-9 (18,9mCi).
Condición de HPLC: Columna, XTerra MS C18 (250mm x 10mm); Fase móvil, 5-30% acetonitrilo/agua (0,1% TFA), 50 minutos; Caudal, 4mL/min.; UV, 254mm; Tiempo de retención, 27,5 minutos.
Ejemplo comparativo 1. Preparación del compuesto [125I]15 ([125I]MIP-1095)
El compuesto 14 (0,1mg) sintetizado en el Ejemplo 6-2 se disolvió en etanol (250^L), que se añadió a la solución acuosa de [125I] yoduro de sodio (4,6mCi, 50^L), seguido de agitación. se añadió una solución acuosa de HCl 1N (100^L) y H2O2 al 3%, y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. se añadió una solución acuosa de tiosulfato de sodio 0,1 M (200^L) y agua destilada (18mL) a la mezcla de reacción, que se pasó por el C-18 Sep-Pak, seguido de un vertido con agua destilada (20mL). Se vertió acetonitrilo (2,0mL) en C-18 Sep-Pak, y luego se eliminó el acetonitrilo soplando nitrógeno a la solución. Se añadió diclorometano (0,2mL) y ácido trifluoroacético (0,8mL), y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El disolvente de la reacción se eliminó soplando nitrógeno a la solución. Se añadió agua destilada (2mL) a la mezcla de reacción, que se separó por HPLC. Como resultado, se obtuvo el compuesto [125I]15 (1,1mCi, 24%).
Condición de HPLC: Columna, XTerra MS C18 (250mm x 10mm); Fase móvil, 30% acetonitrilo/agua (0,1% TFA); Caudal, 5mL/min; UV, 254mm; Tiempo de retención, 10,4 minutos.
A continuación se muestra un proceso de reacción esquemático en la Fórmula de reacción 9
[Fórmula Reacción 9]
Ejemplo de referencia 1. Preparación del material
Una línea celular de cáncer de próstata humano (22RV1) utilizada en el presente documento se adquirió de la American Type Culture Collection (ATCC). Las líneas celulares de cáncer de próstata humano PC3 PIP (PSMA+) y PC3 flu (PSMA-) fueron proporcionadas por el Dr. Martin G. Pomper (Johns Hopkins Medical School, Baltimore, MD). Las líneas celulares de cáncer de próstata humano se mantuvieron en medio RPMI1640 complementado con un 10%
de suero fetal bovino (FBS) y un 1% de antibiótico/antifúngico. En el cultivo de las líneas celulares PC3 PIP (PSMA+) y PC3 flu (PSMA-), se añadió adicionalmente puromicina a la concentración de 2 pg/mL.
Como animales de prueba, se utilizaron ratones desnudos macho de 6 semanas de edad (Narabio, Seúl, Corea). Ejemplo experimental 1. Medición de la capacidad de enlace
Para confirmar la capacidad de unión del compuesto marcado con 18F obtenido en el Ejemplo 7 y el [125I]15 obtenido en el Ejemplo comparativo 1 de la presente invención a la línea celular de cáncer de próstata, se realizó el siguiente experimento.
Se utilizó RPMI1640 suplementado con 1% de BSA (albúmina de suero bovino) como solución tampón.
Se añadió [125I]15 (0,1nM) a un recipiente que contenía células 22RV1 (5X104), a las que se cargaron los compuestos [18F]1-1 a [18F] 1-9 a 9 concentraciones (1,00X10-4 a 1,00X10-12 M), seguido de agitación a 37 °C durante 2 horas. Una vez finalizada la agitación, se lavó el recipiente con 2 mL de solución de PBS tres veces y, a continuación, se midió la radiactividad restante y la concentración de inhibición del 50% (método de regresión no lineal) utilizando un contador gamma (2480 WIZARD2 Gamma Counter PerkinElmer Co., MA) y GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., CA). La Tabla 1 es una Tabla que muestra los resultados de las mediciones.
Como resultado, como se muestra en la Tabla 1, el valor IC50 de [18F] 1-6 (Ejemplo 7-6) en el que la piridina estaba directamente unida al grupo funcional de la urea era el mejor (5,08), el valor IC50 de[18F] 1-3 (Ejemplo 7-3) sin piridina era peor más de 70 veces, y el valor IC50 de [18F] 1-9 (Ejemplo 7-9) en el que la metilpiridina estaba unida era peor más de 40 veces. Por lo tanto, se confirmó que la piridina de ([18F]]1-6 (Ejemplo 7-6) formaba un enlace altamente lipofílico con la proteína PSMA.
Se comparó el Ejemplo 7-4 con el Ejemplo 7-6. Como resultado, se confirmó que cuanto más larga es la distancia entre el grupo triazol y el isótopo 18F, mejor es el valor del IC50.
Por lo tanto, se encontró que el [18F] 1-6 (Ejemplo 7-6) que tiene piridina directamente unida a la urea y que tiene un grupo de trietilenglicol entre el isótopo de 18F y el grupo de triazol estaba más fuertemente unido a la proteína PSMA. El valor IC50 de [18F] DCFPyL (Ejemplo comparativo 1) fue de 30,71. Por lo tanto, se confirmó que el [18F] 1-6 (Ejemplo 7-6) de la presente invención tiene una capacidad de unión aproximadamente 6 veces mayor.
[Tabla 1]
Ejemplo experimental 2. Medición de la internalización celular
Para confirmar las características de internalización celular del compuesto marcado con 18F obtenido en el Ejemplo 7 y el [125I]15 obtenido en el Ejemplo comparativo 1 de la presente invención a la línea celular de cáncer de próstata, se realizó el siguiente experimento.
Se añadieron 3,7 MBq (100pCi) del Ejemplo 7-3, del Ejemplo 7-6 y del Ejemplo comparativo 1 a PC-3 PIP (1X106/1mL), que se lavó dos veces con 2 mL de solución PBS después de 30, 60 y 120 minutos. A continuación, se separó la proteína de membrana y la proteína citoplasmática utilizando el kit de extracción de proteínas de membrana Mem-PER Plus y el kit de extracción nuclear y citoplasmática NE-PER (ThermoFisher Scientific). La tasa de internalización (%) se confirmó obteniendo la proporción de radiactividad en la proteína citoplasmática con respecto a la radiactividad total.
La Tabla 2 muestra la tasa de internalización celular.
Como resultado, como se muestra en la Tabla 2, se confirmó que los tres compuestos fueron bien internalizados en las células de cáncer de próstata sin ninguna diferencia significativa y la internalización fue casi completa dentro de los primeros 30 minutos sin ningún cambio a lo largo del tiempo.
[Tabla 2]
Ejemplo experimental 3. Medición de MicroPET/CT en ratones trasplantados con líneas celulares de cáncer de próstata
Para confirmar las propiedades de unión del compuesto marcado con 18F obtenido en el Ejemplo 7 y el [125I]15 obtenido en el Ejemplo comparativo 1 de la presente invención al anticuerpo de membrana celular específico de la próstata, se realizó el siguiente experimento.
Se preparó un modelo tumoral inyectando por vía subcutánea células PSMA+ PC-3 PIP (una línea celular de cáncer de próstata humano) en el lado derecho de la pata trasera del ratón desnudo e inyectando por vía subcutánea células PSMA- PC-3 flu en el lado izquierdo de la pata trasera del ratón desnudo como control. Además, cada uno de los ejemplos 7-3 y 7-6 se inyectó por vía intravenosa con 5,5 a 7,4 MBq (200|j L), y se obtuvieron imágenes PET/CT utilizando nanoScan PET/CT para animales pequeños (Mediso, Budapest, Hungría) durante 60 minutos. Los resultados de las imágenes de PET/CT obtenidos se analizaron cuantitativamente mediante el software Interview™ FUSION (Mediso). El ejemplo comparativo 1 se utilizó como compuesto de control.
La Figura 3 es un diagrama que ilustra los resultados de MicroPET/CT del ratón con cáncer de próstata. Las Figuras 4A a 4C son gráficos que ilustran la proporción de ingesta de músculo, hígado y bazo en comparación con el tumor. Como se muestra en la Figura 3, se confirmó que el Ejemplo 7-3, el Ejemplo 7-6 y el Ejemplo comparativo 1 se excretaron rápidamente a través de los riñones y la vejiga, y se unieron selectivamente a los tumores PSMA+ PC-3 PIP. Como se muestra en las Figuras 4A a 4C, se confirmó que el Ejemplo 7-3 mostraba proporciones de ingesta tumor/músculo (relación tumor/músculo) y tumor/hígado (relación tumor/hígado) relativamente más altas que las del Ejemplo 7-6 y el Ejemplo comparativo 1.
Ejemplo experimental 4. Prueba de biodistribución con un modelo de ratón de cáncer de próstata
Para confirmar la biodistribución del compuesto marcado con18F obtenido en el Ejemplo 7 y el [125I]15 obtenido en el Ejemplo comparativo 1 de la presente invención en el ratón modelo de cáncer de próstata, se realizó el siguiente experimento.
Se preparó un modelo tumoral inyectando por vía subcutánea células PSMA+ PC-3 PIP (una línea celular de cáncer de próstata humano) en el lado derecho de la pata trasera de un ratón desnudo (6 semanas de edad, 20-25g) e inyectando por vía subcutánea células PSMA- PC-3 flu en el lado izquierdo de la pata trasera del ratón desnudo como control. Se sintetizaron los compuestos del Ejemplo 7-3 y del Ejemplo 7-6, que se inyectaron en la vena de la cola del ratón a la dosis de 3,7 MBq (100|jC¡), respectivamente. Cada órgano (sangre, músculo, grasa, corazón, pulmón, hígado, bazo, estómago, intestino, riñón, hueso y tumor) se extrajo a los 30 minutos, a la hora, a las 2 horas y a las 4 horas y se midió su radiactividad con un contador gamma.
La Tabla 3 y la Tabla 4 muestran el grado de radiactividad de los compuestos del Ejemplo 7-3 y del Ejemplo 7-6 en cada órgano. Las Figuras 5A y 5B son gráficos que ilustran la biodistribución de los órganos a lo largo del tiempo. Como resultado, como se muestra en las Tablas 3 y 4 y en la Figura 5A y 5B, la tasa de ingesta del tumor (%ID/g) aumentó a más del 10%, 30 minutos después de la inyección de los compuestos de los Ejemplos 7-3 y 7-6. Además, se confirmó que el compuesto del Ejemplo7-3 tiene una mayor tasa de consumo de tejido PSMA-tumoral (PC-3 flu) en comparación con el tumor PSMA+ (PC-3 PIP) y una tasa de consumo de tejido normal superior en comparación con el tumor.
[Tabla 3]
[Tabla 4]
Claims (6)
1. Un compuesto representado por la siguiente Fórmula 1:
en la Fórmula 1,
Y es -CH2-;
Z es -CH2-(CH2-O-CH2)n-CH2-, en la que n es un número entero de 0 a 2;
R es hidrógeno, (piridin-4-il)metilo, o 4-piridinilo; y
F es 18Fo 19F.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que F es 18F.
3. Un compuesto representado por la siguiente Fórmula 11:
en la Fórmula 11,
Y es -(CH2)-; y
R es hidrógeno, (piridin-4-il)metilo, o 4-piridinilo.
4. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o diagnóstico del cáncer de próstata que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
5. Un producto radiofarmaceútico para su uso en el diagnóstico por imagen del cáncer de próstata que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
6. El producto radiofarmaceútico para su uso según la reivindicación 5, en el que el diagnóstico por imagen incluye la resonancia magnética (MRI) o la tomografía por emisión de positrones (PET).
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