ES2910203T3 - Tratamiento de disfunción cardiaca - Google Patents

Abstract

Un dispositivo o sistema para modular reversiblemente la actividad neural del nervio simpático relacionado con el corazón del sujeto en el circuito neural intratorácico extracardiaco, el dispositivo o sistema comprendiendo: por lo menos un transductor adecuado para la colocación en o alrededor del nervio simpático relacionado con el corazón, y un generador de señales para generar una señal para que sea aplicada al nervio simpático relacionado con el corazón a través del por lo menos un transductor de tal manera que la señal module reversiblemente la actividad neural del nervio simpático relacionado con el corazón para producir una respuesta fisiológica en el sujeto, en donde la respuesta fisiológica es una disminución en las respuestas cronotrópicas, inotrópicas y dromotrópicas producidas.

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento de disfunción cardiaca

CAMPO TÉCNICO

Esta invención se refiere al tratamiento de la disfunción cardiaca. Más específicamente, la invención se refiere a dispositivos y sistemas médicos para el tratamiento de la disfunción cardiaca y dispositivos médicos que administran terapia neuromoduladora para tales propósitos.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

La disfunción cardiaca se refiere a una disminución patológica en el rendimiento cardiaco. La disfunción cardiaca se refiere a cualquier trastorno cardiaco o condición anormal asociados o inducidos por las varias cardiomiopatías, hipertrofia de cardiomiocitos, fibrosis cardiaca u otras lesiones cardiacas. Los ejemplos específicos de disfunción cardiaca incluyen remodelación cardiaca, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca y arritmias cardiacas. La disfunción cardiaca puede manifestarse a través de uno o más parámetros o indicios que incluyen cambios en el volumen sistólico, fracción de eyección, fracción diastólica final, trabajo sistólico, elastancia arterial o un aumento en la relación entre el peso del corazón y el peso corporal.

La muerte cardiaca súbita (SCD) es una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo, con aproximadamente 300000 personas que mueren repentinamente por esta causa cada año en los Estados Unidos. Las arritmias ventriculares son la razón más común de la SCD. Hay muchas causas de arritmias ventriculares y SCD, incluyendo la predisposición genética, las drogas y las causas adquiridas. La mayoría de los pacientes con arritmias ventriculares tienen una patología preexistente.

El inicio y la propagación de la arritmia ha sido el foco de una intensa investigación que está bien documentada en la bibliografía. La lesión cardiaca (por ejemplo, infarto, inflamación focal) da como resultado la formación de una cicatriz en el órgano, lo que lleva a vías de propagación eléctrica ralentizadas y alteradas dentro del miocardio. Esto altera la regulación integradora del corazón, creando un sustrato para las arritmias de reentrada. Los efectos sistémicos de la lesión del miocardio se caracterizan por la activación (por ejemplo, activación mediada por aferentes) del sistema neuroendocrino, principalmente la excitación simpática junto con la retirada del tono parasimpático central, lo que proporciona beneficios a corto plazo para mantener el gasto cardiaco. La recuperación de una lesión aguda se caracteriza por un estado en el que continúa la neurotransmisión cardiaca anormal, como la señalización aferente (aferencias cardiocéntricas). Mecánicamente, dicha desregulación refleja respuestas reactivas y adaptativas de la jerarquía neural cardiaca que llevan a cambios en la transducción sensorial del miocardio enfermo y dan como resultado una excitabilidad alterada de la red neuronal. Tales cambios en el procesamiento neural se manifiestan en el circuito neural intratorácico, la médula espinal, el tronco encefálico y los centros superiores del SNC. La reorganización lleva en última instancia al conflicto entre los aspectos centrales y periféricos de la jerarquía. Este procesamiento neural alterado lleva a respuestas desadaptativas que, en última instancia, dan como resultado una excitación simpática excesiva y un impulso parasimpático reducido. Estas adaptaciones neurales contribuyen a la evolución de fallos de las bombas y arritmias fatales.

Las arritmias cardiacas se tratan rutinariamente con medicación, terapia ablativa y con dispositivos, por ejemplo, desfibrilador cardioversor implantable (ICD). A pesar del estándar de atención actual, hay muchos pacientes que son refractarios a los medicamentos antiarrítmicos o que las nuevas ablaciones focales creadas durante los procedimientos de cateterismo solo ofrecen un alivio temporal, ya que las mismas pueden bloquear la propagación de ondas eléctricas y, por lo tanto, las arritmias ventriculares reaparecen. Los ICD se han asociado con un pronóstico pobre [1,2].

La evidencia directa que muestra el impacto de la señalización simpática que lleva a la arritmia cardiaca provino de un estudio de caso de un paciente en el que fallaron la terapia antiarrítmica y el ICD y, como resultado, el paciente continuó padeciendo una alta incidencia de descargas del ICD y quemaduras en la piel. Este paciente fue tratado en la sala de emergencias y el mecanismo de control final para el manejo de la arritmia fue el inicio de la anestesia epidural torácica (TEA). La TEA dio como resultado el cese completo de las descargas durante hasta 48 horas. Esto se exploró más a fondo en pacientes con taquicardia ventricular (TV) incesante en los que se extirparon los ganglios paravertebrales simpáticos (T1-T4), lo que llevó a una reducción en la frecuencia de las descargas del ICD, lo que sugiere que el control neural de la excitabilidad cardiaca puede aprovecharse para el tratamiento de la arritmia. Los intentos de tratar las arritmias ventriculares incluyen elementos dirigidos dentro del sistema nervioso simpático cardiaco mediante estimulación eléctrica o transección. Se descubrió que tal enfoque aplicado a la cadena paravertebral puede modular los desequilibrios autonómicos y reducir las arritmias.

Un enfoque quirúrgico implica la resección (unilateral o bilateral) del ganglio estrellado. Se ha demostrado que la denervación simpática cardiaca izquierda y bilateral imparte efectos antiarrítmicos en pacientes con arritmias ventriculares refractarias o tormenta eléctrica [3]. Se ha demostrado que la denervación simpática cardiaca izquierda (LCSD) es eficaz para prevenir las arritmias ventriculares potencialmente mortales [4,5,6]. Se descubrió que la LCSD elevó el umbral para la fibrilación ventricular (VF), lo que significa que, independientemente de la condición subyacente, es menos probable que se inicie la VF. Históricamente, estos procedimientos quirúrgicos eliminan todas las conexiones de las neuronas de la médula espinal con los somas neuronales adrenérgicos y de otro tipo en el tórax. Recientemente, estos enfoques quirúrgicos se han modificado para extirpar quirúrgicamente los dos tercios caudales del ganglio estrellado junto con sus respectivas cadenas paravertebrales hasta los ganglios paravertebrales T4. Aunque tales enfoques quirúrgicos han documentado efectos antiarrítmicos, la falta de una clara delimitación y visualización de neuronas cardiacas específicas en el momento de la descentralización estrellada lleva a efectos adversos como el síndrome de Homer y anhidrosis [7], hiperalgesia [8]. Además, estos efectos son irreversibles.

Sigue habiendo una necesidad urgente de tratamientos adicionales y mejorados de la disfunción cardiaca, en particular, aquellos que confieren un impacto mínimo sobre la función cardiaca de referencia.

La US 2005/149146 A1 divulga un método y sistema para proporcionar pulsos eléctricos a los nervios esplácnicos y/o alrededor del ganglio celiaco para la estimulación simpática selectiva de un paciente, para proporcionar terapia para la obesidad o inducir la pérdida de peso.

La US 2015/0223746 A1 divulga un sistema para evaluar un equilibrio simpaticovagal de un paciente que incluye un generador configurado para producir pulsos de estimulación, un estimulador que recibe los pulsos de estimulación producidos por el generador y produce energía de estimulación, un sensor configurado para medir una señal fisiológica, y un procesador.

La US 2007/191895 A1 divulga metodologías para el preacondicionamiento de inactivación de tratamiento y la comunicación entre el sistema nervioso cardiaco periférico y un estímulo eléctrico.

La WO 2007/059362 A2 divulga metodologías para el preacondicionamiento de inactivación de tratamiento y la comunicación entre el sistema nervioso cardiaco periférico y un estímulo eléctrico.

La US 2015/374995 A1 divulga metodologías para el preacondicionamiento de inactivación de tratamiento y la comunicación entre el sistema nervioso cardiaco periférico intrínseco y un estímulo eléctrico. La US 6973350 B1 divulga métodos y dispositivos ejemplares para determinar si se ha producido una fusión auricular, pseudofusión auricular y/o actividad nativa auricular.

La US 7 139 607 B1 divulga varios métodos ejemplares que incluyen alterar la conducción y/o funcionamiento de un nódulo AV y/o haz AV para ayudar a clasificar las arritmias.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La invención se define en la reivindicación 1. Las realizaciones opcionales se definen en las reivindicaciones adjuntas. Los aspectos, realizaciones y ejemplos de la presente divulgación que no entran dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forman parte de la invención y se proporcionan meramente con propósitos ilustrativos. Además, los métodos presentados en la presente descripción se proporcionan con propósitos ilustrativos solamente y no forman parte de la presente invención.

Los inventores descubrieron que la modulación reversible (por ejemplo, la inhibición) de la actividad neural de los nervios simpáticos relacionados con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco reduce significativamente el riesgo de arritmia en modelos animales. Por tanto, la inhibición reversible y escalable de la actividad neural de un nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco es capaz de tratar o prevenir la disfunción cardiaca.

Más específicamente, los inventores identificaron que la inhibición de las proyecciones simpáticas en un punto de intervención del nexo en el circuito neural intratorácico extracardiaco (por ejemplo, en las asas subclavias o en los ganglios paravertebrales T1-T2) es eficaz para estabilizar la función eléctrica y/o mecánica cardiaca. La conducción nerviosa en los ganglios de la cadena simpática (o en el caso de las asas subclavias dentro de los axones del pasaje) puede inhibirse reversiblemente usando señales eléctricas para crear una región finita de axones a través de la cual no pueden pasar los potenciales de acción. Esta modulación neural es escalable e incluye proyecciones nerviosas aferentes y eferentes. Esto anula el control central integrado de la actividad simpática, disminuyendo la excitabilidad ventricular lo que lleva a una reducción del riesgo de arritmia. Una ventaja particular es que hay un efecto mínimo sobre la función cardiaca de referencia, pero con eficacia sobre las respuestas neurales provocadas. Además, tras cesar las señales eléctricas, cesa la inhibición y se reanuda el control del reflejo cardiaco multinivel. Estas ventajas se demuestran en los ejemplos siguientes.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Nervio simpático relacionado con el corazón en los circuitos neurales intratorácicos extracardiacos

La invención implica la modulación (por ejemplo, la inhibición) de la actividad neural de un nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco. Modulando las señales neurales simpáticas al corazón, es posible lograr efectos terapéuticos. Por ejemplo, la inhibición de las señales neurales simpáticas al corazón puede disminuir las respuestas provocadas cronotrópicas, dromotrópicas, lusitrópicas y/o inotrópicas del corazón, lo que lleva a la estabilización de la función eléctrica y/o mecánica cardiaca (por ejemplo, restaurando la frecuencia cardiaca, el ritmo del corazón, la contractilidad y la presión arterial hacia los niveles de referencia normales), disminuyendo de este modo el riesgo de disfunción cardiaca.

El sistema nervioso autónomo ejerce una fuerte influencia sobre la función cardiaca [13]. Las principales fuentes de inervación cardiaca provienen del tronco encefálico/vago y de la médula espinal/ganglios simpáticos intratorácicos. Estos nervios simpáticos y parasimpáticos extracardiacos transportan información aferente y eferente, y comunican y controlan la función cardiaca a través de varios ganglios del corazón. Dentro de estos ganglios intracardiacos, hay muchas neuronas intracardiacas que se intercomunican y procesan información, como información eferente entrante, y preferiblemente actúan tanto para filtrar como aumentar las señales aferentes, formando una estrecha jerarquía de circuitos neurales. Los circuitos neurales también forman bucles de retroalimentación que interactúan para proporcionar estabilidad fisiológica para mantener el ritmo normal y la circulación que sustenta la vida. Estos bucles de retroalimentación anidados aseguran que haya una regulación precisa de las señales neurales eferentes (cardiomotoras simpáticas y parasimpáticas) al corazón en corazones normales y estresados. Estos elementos neurales comprenden el sistema nervioso cardiaco intrínseco que interactúa con los ganglios extracardiacos y los elementos centrales del sistema nervioso para controlar dinámicamente la función del corazón.

Las neuronas preganglionares eferentes simpáticas relacionadas con el corazón se originan en la columna intermediolateral de la médula espinal y proyectan sus axones a través de las ramas C7-T6 hacia la cadena paravertebral (por ejemplo [7, 14,15,16,17,18]). Desde allí, las fibras preganglionares relacionadas con el corazón se proyectan hacia los somas neuronales posganglionares eferentes simpáticos contenidos en los ganglios cervical superior, cervical medio, mediastínico y estrellado. La principal interconexión entre los ganglios estrellado, cervical medio y mediastínico se realiza a través de las asas subclavias dorsal y ventral [19]. La Figura 1 proporciona un diagrama esquemático de la disposición anatómica macroscópica de estos nervios.

La invención modula (por ejemplo, inhibe) la actividad neural de un nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco. Esta modulación (por ejemplo, inhibición) puede implicar neuronas eferentes, aferentes o tanto aferentes como eferentes. Esta modulación (por ejemplo, inhibición) puede implicar fibras de pasaje o procesamiento sináptico con ganglios intratorácicos.

Dentro del circuito neural intratorácico extracardiaco, el nervio simpático relacionado con el corazón puede modularse (por ejemplo, inhibirse) en la cadena paravertebral simpática, por ejemplo, entre la cadena paravertebral cervical inferior (por ejemplo, ganglios cervicales inferiores) y la cadena paravertebral torácica superior (por ejemplo, ganglios T1-T4).

Un nervio simpático relacionado con el corazón puede modularse (por ejemplo, inhibirse) en el ganglio cervical medio o caudal al mismo. Los elementos a lo largo y que surgen de la cadena paravertebral que son caudales al ganglio cervical medio incluyen las asas subclavias y el ganglio cervical inferior.

El ganglio cervical inferior se fusiona con el primer ganglio torácico (T1) para formar una única estructura llamada ganglio estrellado en alrededor del 80% de la población humana. Por tanto, el nervio simpático relacionado con el corazón puede modularse (por ejemplo, inhibirse) en el ganglio cervical inferior o el ganglio estrellado en la cadena paravertebral o caudal al mismo.

Las asas subclavias son cordones nerviosos que rodean la arteria subclavia y forman la principal interconexión entre los ganglios estrellado, cervical medio y mediastínico [19]. Las asas subclavias dorsales surgen como una extensión craneomedial del ganglio estrellado y suelen ser más cortas y gruesas que las asas ventrales, que giran anteriormente alrededor de la arteria subclavia. Hay heterogeneidad anatómica en el sentido de que cada individuo puede tener una o más asas subclavias. Por ejemplo, las asas subclavias pueden existir como cordones nerviosos individuales o múltiples, y el lado derecho tiende a tener más cordones nerviosos en total que el izquierdo. Hay variaciones según el origen y terminación del bucle, por ejemplo, en algunos individuos no pueden verse las asas dorsales distintas porque los ganglios cervicales estrellado y medio más inferior forman una gran hinchazón. La invención puede aplicarse a una o más de las asas subclavias.

La invención modula (por ejemplo, inhibe) preferiblemente en las asas subclavias o caudal a ellas. Esto se debe a que las asas subclavias representan el punto de nexo más bajo en la jerarquía del sistema nervioso cardiaco para la proyección simpática al corazón que es susceptible de unión al transductor. Desde las asas subclavias, los nervios simpáticos relacionados con el corazón se vuelven más difusos, por lo que es prácticamente más difícil dirigirse a ellos. La inhibición de la actividad neural en las asas subclavias es particularmente eficaz para afectar a la función mecánica y/o eléctrica cardiaca, incluyendo el ritmo y la contractilidad, como se demuestra en los ejemplos siguientes. El sitio de modulación (por ejemplo, inhibición) puede estar en la unión entre las ramas dorsal y ventral de las asas subclavias adyacentes al ganglio estrellado.

Como la invención implica la inhibición reversible de un nervio simpático relacionado con el corazón, los riesgos de complicaciones asociadas con el bloqueo del ganglio estrellado [20], por ejemplo, síndrome de Homer, inyección intraarterial o intravenosa, dificultad para tragar, parálisis de las cuerdas vocales, propagación epidural de anestésico local y neumotórax, se minimizarán. El bloqueo en el ganglio cervical inferior no es deseable porque puede inhibir la detección del dolor.

Un nervio simpático relacionado con el corazón puede modularse (por ejemplo, inhibirse) en o craneal al ganglio T4 a lo largo de la cadena paravertebral. Preferiblemente, la inhibición es en o craneal al ganglio T3 a lo largo de la cadena paravertebral, que incluye las asas subclavias. La inhibición puede ser en o craneal al ganglio T2 a lo largo de la cadena paravertebral. Preservar el elemento T3 y los elementos más caudales de la cadena paravertebral es útil porque están asociados con el control motor sensorial y simpático de las extremidades superiores, el cuello y la pared torácica, por lo que pueden minimizarse los riesgos de síndromes de dolor y anhidrosis de las extremidades superiores y la pared torácica. Por lo tanto, la invención inhibe preferiblemente la actividad neural de un nervio simpático relacionado con el corazón en un sitio a lo largo de la cadena paravertebral que es craneal al ganglio T3. La invención preferiblemente no inhibe la actividad neural de un nervio simpático relacionado con el corazón en el ganglio T3.

La invención puede modular (por ejemplo, inhibir) un nervio simpático relacionado con el corazón en cualquier sitio a lo largo de la cadena paravertebral (que incluye las asas subclavias) entre los ganglios cervical medio y T4, entre los ganglios cervical medio y T3, o entre los ganglios cervical medio y T2. La inhibición puede estar en cualquier sitio a lo largo de la cadena paravertebral entre el ganglio cervical inferior y T4, entre el ganglio cervical inferior y T3, o entre el ganglio cervical inferior y T2. La inhibición puede ser en cualquier sitio a lo largo de la cadena paravertebral entre el asa subclavia y el ganglio T4, entre el asa subclavia y el ganglio T3, o entre el asa subclavia y el ganglio T2. La inhibición puede estar en cualquier sitio a lo largo de la cadena paravertebral entre los ganglios estrellado y T4, entre los ganglios estrellado y T3, o entre los ganglios estrellado y T2. La inhibición puede estar en cualquier sitio a lo largo de la cadena paravertebral entre los ganglios T1 y T4, entre los ganglios T1 y T3, o entre los ganglios T1 y T2.

Preferiblemente, el nervio simpático relacionado con el corazón se inhibe en un sitio a lo largo de la cadena paravertebral entre el ganglio estrellado y el ganglio T4.

La invención preferiblemente modula (por ejemplo, inhibe) la actividad neural de un nervio simpático relacionado con el corazón entre el ganglio T2 y el ganglio craneal a T2, que puede ser el ganglio estrellado o el ganglio T1. La estructura anatómica específica que se inhibe dependerá de la disposición anatómica del individuo. Se ha demostrado que esta región es particularmente eficaz para inhibir la actividad neural, como se demuestra en los ejemplos siguientes. Esta región es susceptible para la fijación de electrodos. Además, la inhibición de la actividad neuronal en esta región minimiza los efectos adversos o fuera del objetivo, como se ha explicado anteriormente.

Idealmente, el nervio simpático relacionado con el corazón que se va a inhibir es susceptible para la unión del transductor (por ejemplo, electrodo). Por ejemplo, el nervio es accesible para la fijación de un electrodo y no está obstruido por ganglios, nervios ramificados, otros nervios o vasos sanguíneos. Por ejemplo, el Estudio 4 muestra que la región en el ganglio paravertebral entre los niveles T1 y T2 es susceptible de colocación de electrodos, por ejemplo, electrodos de carrusel de DC (DCC). Además de ser accesible, la región T1-T4 tiende a ser consistente de paciente a paciente, facilitando por tanto este sitio para uso general. Las regiones T1-T4 y T1-T2 se han usado anteriormente como punto de intervención [21].

Existe plasticidad para los nervios simpáticos relacionados con el corazón en los circuitos neurales intratorácicos extracardiacos. Por ejemplo, se ha demostrado que la remodelación neural, incluyendo la hipertrofia del cuerpo celular neuronal, el aumento de la fibrosis y la densidad sináptica aumentada, se producen en el ganglio izquierdo y en ambos ganglios estrellados en pacientes con miocardiopatía y en un modelo animal de infarto de miocardio [22,23]. Por tanto, el sitio exacto para inhibir la actividad neural puede variar de un humano a otro, pero no obstante se encuentra dentro del circuito neural intratorácico extracardiaco como se ha explicado anteriormente.

Típicamente, la invención implica la modulación (por ejemplo, inhibición) de un nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco que está localizado en un haz de nervios, por ejemplo, en la cadena paravertebral simpática o en las asas subclavias. Por lo tanto, la invención puede implicar la inhibición de uno o más nervios simpáticos relacionados con el corazón.

La cadena paravertebral simpática se encuentra en cualquier lado de la columna vertebral y se extiende esencialmente a lo largo de su longitud. Por tanto, cuando la invención se refiere a un nervio simpático relacionado con el corazón en la cadena paravertebral simpática y/o sus elementos (por ejemplo, asas subclavias), puede referirse a la cadena paravertebral simpática derecha y/o izquierda y/o sus elementos (por ejemplo, asas subclavias). Por lo tanto, la invención puede referirse a la modulación (por ejemplo, inhibición) del nervio simpático relacionado con el corazón bilateralmente en la cadena paravertebral simpática y/o sus elementos (por ejemplo, asas subclavias). La invención puede referirse a la inhibición de un nervio simpático relacionado con el corazón unilateralmente en la cadena paravertebral simpática y/o sus elementos (por ejemplo, asas subclavias).

La inhibición de la actividad neural de uno en lugar de ambos lados es suficiente para lograr efectos fisiológicos beneficiosos. Esto es útil para la invención porque minimiza la interrupción de la actividad neuronal y, por lo tanto, minimiza cualquier efecto adverso fuera del objetivo. Los ejemplos siguientes muestran que el bloqueo neural de la cadena paravertebral derecha T1-T2 es eficaz para estabilizar la función eléctrica y/o mecánica cardiaca. Esto es consistente con estudios previos en animales que muestran que seccionar cualquiera de las asas subclavias derecha o izquierda suprimió todos los efectos cardiacos producidos por la estimulación de ese ganglio [24]. Por tanto, la invención inhibe un nervio simpático relacionado con el corazón en la cadena paravertebral simpática derecha o izquierda y/o sus elementos (por ejemplo, asas subclavias). Por ejemplo, la invención puede inhibir un nervio simpático relacionado con el corazón en las asas subclavias derecha y/o izquierda. La invención puede inhibir un nervio simpático relacionado con el corazón en la cadena paravertebral T1-T2 derecha y/o izquierda.

Por ejemplo, la invención puede implicar la modulación (por ejemplo, la inhibición) de un nervio simpático relacionado con el corazón en uno o más sitios seleccionados del grupo que consiste de: ganglio mediastínico, ganglio cervical medio derecho, ganglio cervical medio izquierdo, asa subclavia derecha, asa subclavia izquierda, ganglio estrellado derecho, ganglio estrellado izquierdo, cadena paravertebral derecha entre ganglios T1-T6, cadena paravertebral izquierda entre ganglios T1-T6, cadena paravertebral derecha entre ganglios T1-T4, cadena paravertebral izquierda entre ganglios T1-T4, cadena paravertebral derecha entre ganglios T1-T2 y cadena paravertebral izquierda entre ganglios T1-T2.

El nervio simpático relacionado con el corazón a modular (por ejemplo, inhibir) está en cualquiera de un circuito neural aferente o eferente. Cuando la invención se refiere a la inhibición de más de un nervio simpático relacionado con el corazón, los nervios simpáticos relacionados con el corazón pueden estar en: (a) un circuito neural aferente, (b) un circuito neural eferente, o (c) circuitos neuronales tanto aferentes como eferentes.

Cuando la invención se refiere a un nervio simpático relacionado con el corazón modificado en el circuito neural intratorácico extracardiaco, este nervio está idealmente presente in situ en un sujeto.

Inhibición de la actividad neural

De acuerdo con la invención, la inhibición da como resultado que la actividad neural en por lo menos parte del nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco se reduzca en comparación con la actividad neural de referencia en esa parte del nervio. Esta reducción de la actividad puede ser en todo el nervio, en cuyo caso la actividad neural se reduce en todo el nervio.

Como se usa en la presente, "actividad neural" de un nervio significa la actividad de señalización del nervio, por ejemplo, la amplitud, frecuencia y/o patrón de los potenciales de acción en el nervio. Se pretende que el término "patrón", como se usa en la presente en el contexto de los potenciales de acción en el nervio, incluya uno o más de: potencial o potenciales de campo local, potencial o potenciales de acción compuestos, potencial o potenciales de acción agregados y también magnitudes, frecuencias, áreas bajo la curva y otros patrones de potenciales de acción en el nervio o subgrupos (por ejemplo, fascículos) de neuronas en el mismo.

En algunos casos, la inhibición de la actividad neural puede ser un bloqueo de la actividad neural, es decir, se impide que los potenciales de acción se desplacen más allá del punto de bloqueo en por lo menos una parte del nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco. Por lo tanto, se entiende que un bloqueo en la actividad neural bloquea la actividad neural para que no continúe más allá del punto del bloqueo. Es decir, cuando se aplica el bloqueo, los potenciales de acción pueden desplazarse a lo largo del nervio o subconjunto de fibras nerviosas hasta el punto del bloqueo, pero no más allá del punto del bloqueo. Por tanto, el nervio o subconjunto de fibras nerviosas en el punto de bloqueo se modifica porque la membrana nerviosa se despolariza o hiperpolariza reversiblemente por un campo eléctrico, de tal manera que un potencial de acción no se propaga a través del nervio modificado. Por tanto, el nervio o subconjunto de fibras nerviosas en el punto de bloqueo se modifica porque ha perdido su capacidad de propagar potenciales de acción, mientras que las partes del nervio o el subconjunto de fibras nerviosas antes y después del punto de bloqueo tienen la capacidad de propagar potenciales de acción.

Cuando se usa una señal eléctrica con la invención, el bloqueo se basa en la influencia de las corrientes eléctricas (por ejemplo, partículas cargadas, que pueden ser uno o más electrones en un electrodo conectado al nervio, o uno o más iones fuera del nervio o dentro del nervio, por ejemplo) en la distribución de iones a través de la membrana nerviosa.

En cualquier punto a lo largo del axón, un nervio en funcionamiento tendrá una distribución de iones de potasio y sodio a través de la membrana nerviosa. La distribución en un punto a lo largo del axón determina el potencial eléctrico de membrana del axón en ese punto, que a su vez influye en la distribución de iones de potasio y sodio en un punto adyacente, que a su vez determina el potencial eléctrico de membrana del axón en ese punto, y demás. Se trata de un nervio que funciona en su estado normal, en donde los potenciales de acción se propagan desde un punto a un punto adyacente a lo largo del axón, y que pueden observarse mediante experimentación convencional. Una manera de caracterizar un bloqueo de actividad neural es una distribución de iones de potasio y sodio en uno o más puntos del axón que no se crea en virtud del potencial eléctrico de membrana en un punto o puntos adyacentes del nervio como resultado de un potencial de acción de propagación, sino en virtud de la aplicación de un campo eléctrico externo temporal. El campo eléctrico externo temporal modifica artificialmente la distribución de iones de potasio y sodio dentro de un punto del nervio, provocando una despolarización o hiperpolarización de la membrana nerviosa que de otro modo no se produciría. La despolarización o hiperpolarización de la membrana nerviosa provocada por el campo eléctrico externo temporal bloquea la propagación de un potencial de acción a través de ese punto, ya que el potencial de acción no puede influir en la distribución de iones de potasio y sodio, que en cambio es dirigida por el campo eléctrico externo temporal. Este es un nervio que opera en un estado interrumpido, que puede observarse por una distribución de iones de potasio y sodio en un punto del axón (el punto que ha sido bloqueado) que tiene un potencial de membrana eléctrico que no está influenciado o determinado por un el potencial eléctrico de membrana de un punto adyacente.

El bloqueo de actividad neural abarca el bloqueo completo de actividad neural en el nervio, es decir, no hay actividad neural en todo el nervio.

El bloqueo puede ser un bloqueo parcial. El bloqueo parcial puede ser tal que la señalización total de un subconjunto de fibras nerviosas del nervio se reduce parcialmente en comparación con la actividad neural de referencia en ese subconjunto de fibras del nervio. Por ejemplo, una reducción de la actividad neuronal del 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 95%, o el bloqueo de la actividad neuronal en un subconjunto de fibras nerviosas del nervio. La actividad neural puede medirse por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por el número de potenciales de acción que se propagan a través del axón y/o la amplitud del potencial de campo local que refleja la actividad sumada de los potenciales de acción.

La invención puede bloquear selectivamente fibras nerviosas de varios tamaños dentro de un nervio. Las fibras nerviosas más grandes tienden a tener un umbral de bloqueo más bajo que las fibras nerviosas más pequeñas. Así, por ejemplo, aumentar la amplitud de la señal (por ejemplo, aumentar la amplitud de una señal eléctrica) puede generar el bloqueo de las fibras más pequeñas.

El bloqueo de la actividad neural como se describe en la presente no debe confundirse con la condición clínica de "bloqueo cardiaco", que se produce típicamente si se interrumpe la transmisión del pulso entre el nódulo sinoauricular (SA), el nódulo auriculoventricular (AV) y los ventrículos.

La modulación (por ejemplo, inhibición) de la actividad neural puede ser una alteración en el patrón de los potenciales de acción. Se apreciará que el patrón de los potenciales de acción puede modularse sin cambiar necesariamente la frecuencia o amplitud global. Por ejemplo, la modulación (por ejemplo, inhibición) de la actividad neural puede ser tal que el patrón de los potenciales de acción se altere para parecerse más a un estado saludable que a un estado de enfermedad.

La modulación (por ejemplo, inhibición) de la actividad neural puede comprender alterar la actividad neural de varias otras maneras, por ejemplo, aumentando o disminuyendo una parte particular de la actividad neural y/o estimulando nuevos elementos de actividad, por ejemplo: en intervalos de tiempo particulares, en bandas de frecuencia particulares, de acuerdo con patrones particulares y demás.

Una ventaja de la invención es que la modulación (por ejemplo, la inhibición) de la actividad neural es reversible. Por tanto, la modulación (por ejemplo, la inhibición) de la actividad neural no es permanente. Por ejemplo, tras el cese de la inhibición, la actividad neural en el nervio vuelve sustancialmente a la actividad neural de referencia en el plazo de 1-60 segundos, o en el plazo de 1-60 minutos, o en el plazo de 1-24 horas (por ejemplo, en el plazo de 1-12 horas, 1-6 horas, 1-4 horas, 1-2 horas), o en el plazo de 1-7 días (por ejemplo, 1-4 días, 1-2 días). En algunos casos de inhibición reversible, la actividad neural vuelve sustancialmente completamente a la actividad neural de referencia. Es decir, la actividad neural que sigue al cese de la inhibición es sustancialmente la misma que la actividad neural antes de la inhibición (por ejemplo, antes de que se aplique una señal). Por tanto, el nervio o la parte del nervio ha recuperado su capacidad para propagar potenciales de acción.

En otras realizaciones, la modulación (por ejemplo, la inhibición) de la actividad neural puede ser sustancialmente persistente. Como se usa en la presente, "persistente" significa que la actividad neuronal modulada (por ejemplo, inhibida) tiene un efecto prolongado. Por ejemplo, tras el cese de la inhibición, la actividad neural en el nervio sigue siendo sustancialmente la misma que cuando se estaba produciendo la inhibición, es decir, la actividad neural durante y después de la inhibición es sustancialmente la misma. Se prefiere la inhibición reversible.

La inhibición de la actividad neural puede ser (por lo menos parcialmente) correctora. Como se usa en la presente, "correctora" significa que la actividad neuronal inhibida altera la actividad neuronal hacia el patrón de actividad neuronal en un individuo sano, y esto se denomina terapia de modulación axonal. Es decir, tras el cese de la inhibición, la actividad neural en el nervio se parece más (idealmente, se parece sustancialmente completamente) al patrón de potenciales de acción en el nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco observado en un sujeto sano que antes de la inhibición. Tal inhibición correctora puede ser cualquier inhibición como se define en la presente. Por ejemplo, la inhibición puede resultar en un bloqueo de la actividad neuronal, y tras el cese de la inhibición, el patrón de los potenciales de acción en el nervio se asemeja al patrón de los potenciales de acción observado en un sujeto sano. A modo de ejemplo adicional, la inhibición puede dar como resultado una actividad neural que se asemeja al patrón de potenciales de acción observado en un sujeto sano y, tras el cese de la inhibición, el patrón de potenciales de acción en el nervio sigue siendo el patrón de potenciales de acción observado en un sujeto sano.

A modo de ejemplo adicional, la inhibición puede dar como resultado una modulación tal que la actividad neural del nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco se asemeje al patrón de los potenciales de acción observados en un sujeto sano, y tras el cese de la señal, el patrón de los potenciales de acción en el nervio se asemeja al patrón de potenciales de acción observado en un sujeto sano. Se plantea la hipótesis de que tal efecto corrector es el resultado de un ciclo de retroalimentación positiva, es decir, el estado de la enfermedad subyacente se trata como resultado de los métodos descritos en la presente, dichos métodos no formando parte de la invención reivindicada, y por lo tanto, las señales sensoriales multimodales a lo largo del nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco no son anormales, y por lo tanto el estado de enfermedad no se perpetúa por la actividad neural del nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco.

Tratamiento o prevención de la disfunción cardiaca

La invención es útil en el tratamiento o prevención de la disfunción cardiaca.

La invención es útil para tratar o prevenir cualquier afección cardiaca en la que la patología esté impulsada por la excitación simpática. Se sabe que la frecuencia cardiaca, la contractilidad y la excitabilidad están moduladas por vías reflejas mediadas centralmente. La frecuencia cardiaca, la propagación de la actividad eléctrica en el corazón y la fuerza de contracción aumentan cuando se estimula el sistema nervioso simpático y disminuyen cuando se inhibe el sistema nervioso simpático. Esto también puede lograrse cuando se estimula el sistema nervioso parasimpático. El aumento del tono simpático está asociado con varias afecciones cardiacas, por ejemplo, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, hipertensión y arritmias cardiacas.

La insuficiencia cardiaca es una afección provocada por la incapacidad del corazón para bombear suficiente sangre alrededor del cuerpo para satisfacer las demandas de los tejidos periféricos. La insuficiencia cardiaca puede presentarse como insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) debida a la congestión venosa y pulmonar que la acompaña. La insuficiencia cardiaca puede deberse a una variedad de etiologías, como cardiopatía isquémica. La descompensación cardiaca se caracteriza típicamente por disnea (dificultad para respirar), ingurgitación venosa y edema, y cada evento de descompensación puede provocar un mayor deterioro a largo plazo de la función cardiaca. Los pacientes con insuficiencia cardiaca tienen un equilibrio autonómico reducido, típicamente con una sobrecarga simpática, que se asocia con disfunción del ventrículo izquierdo y aumento de la mortalidad.

El infarto de miocardio se produce cuando la isquemia miocárdica, una disminución del suministro de sangre al corazón, supera un umbral crítico y provoca un daño o la muerte irreversible de las células del miocardio.

La invención puede referirse al tratamiento o la prevención de la arritmia cardiaca, también denominada disritmia cardiaca (o simplemente latido cardiaco irregular), que se refiere a un grupo de afecciones en las que hay una actividad eléctrica anormal en el corazón. Algunas arritmias son emergencias médicas potencialmente mortales que pueden provocar un paro cardiaco y la muerte súbita. Otras provocan síntomas como una conciencia anormal de los latidos del corazón. Otras pueden no estar asociadas con ningún síntoma en absoluto, pero predisponen a un ataque cerebral, embolia o paro cardiaco potencialmente mortal. Las arritmias cardiacas pueden clasificarse por frecuencia (fisiológica, taquicardia o bradicardia), mecanismo (automaticismo, reentrada o fibrilación) o por sitio de origen (ventricular o supraventricular).

Preferiblemente, la invención se refiere al tratamiento o la prevención de la arritmia ventricular, por ejemplo, la taquicardia ventricular (TV) y la fibrilación ventricular (FV). Las arritmias ventriculares se caracterizan por una interrupción en el ritmo normal de excitación-contracción del corazón. En particular, la TV y la FV se caracterizan por una contracción asincrónica anormalmente rápida de los ventrículos. Como tal, el corazón no puede bombear adecuadamente sangre oxigenada a la circulación sistémica. Si no se tratan de inmediato, las arritmias ventriculares pueden provocar daños adicionales en los tejidos o la muerte del paciente. Estos eventos potencialmente mortales se caracterizan, entre otras cosas, por un aumento en las corrientes transitorias de calcio y una elevación en la concentración diastólica de calcio en el tejido cardiaco, el alargamiento del potencial de acción cardiaco, una caída en la presión arterial e isquemia (falta de flujo sanguíneo adecuado al corazón). Estos cambios pueden afectar potencialmente al retorno de la circulación espontánea, la hemodinámica, la refibrilación y el éxito de la reanimación.

Los inventores descubrieron que la aplicación de bloqueo nervioso eléctrico durante la estimulación simpática cardiaca aberrante es capaz de estabilizar la función eléctrica y/o mecánica cardiaca. Por ejemplo, el Estudio 3 muestra que cuando se suministró DC a la región T1-T2 durante la estimulación de T3, el aumento de las funciones cronotrópicas, dromotrópicas e inotrópicas en respuesta a la estimulación de T3 se redujo durante el período de suministro de DC. Por tanto, el bloqueo nervioso eléctrico (por ejemplo, el bloqueo de DC) es eficaz en el tratamiento de la disfunción cardiaca, es decir, el bloqueo nervioso eléctrico puede usarse de manera reactiva. La invención puede configurarse como un bucle cerrado en el que el control del bloqueo se activa automáticamente a través de uno o más sensores fisiológicos (descritos más adelante).

Los inventores también descubrieron que la aplicación de bloqueo nervioso eléctrico al inicio de la estimulación simpática cardiaca aberrante es capaz de prevenir la disfunción cardiaca. Por ejemplo, el Estudio 3 muestra que cuando se suministró DC al comienzo de la estimulación de T3, el aumento de las funciones cronotrópicas e inotrópicas en respuesta a la estimulación de T3 no se logró hasta que se eliminó el suministro de DC.

Curiosamente, los porcentajes de bloqueo de las respuestas inotrópicas y cronotrópicas fueron muy eficaces para el uso preventivo de DC, con por lo menos un 80% de bloqueo tanto para las respuestas inotrópicas como cronotrópicas. Por tanto, el bloqueo nervioso eléctrico (por ejemplo, el bloqueo de DC) es eficaz para prevenir la disfunción cardiaca, es decir, el bloqueo nervioso eléctrico puede usarse de manera preventiva. El uso preventivo puede configurarse como: (i) un circuito cerrado en el que el control del bloqueo se realiza automáticamente a través de uno o más sensores fisiológicos (descrito más adelante); o (ii) un bucle abierto donde el control del bloqueo es a través de un interruptor.

Evaluación de la dis función cardiaca

La invención también puede implicar la detección de una o más señales del sujeto indicativas de la función cardiaca. Esto puede hacerse antes, durante y/o después de la modulación (por ejemplo, inhibición) de la actividad neural en un nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco. La señal puede ser una respuesta fisiológica indicada mediante la evaluación de un biomarcador indicativo de disfunción cardiaca.

Por tanto, la invención puede implicar la evaluación de un biomarcador indicativo de disfunción cardiaca, que puede ser de base orgánica o de base neurológica. Un biomarcador basado en órganos puede ser cualquier parámetro fisiológico medible del corazón. Por ejemplo, un parámetro fisiológico puede ser uno o más del grupo que consiste de: una respuesta cronotrópica, una respuesta dromotrópica, una respuesta lusitrópica y una respuesta inotrópica. Cualquiera de estos parámetros puede indicarse midiendo la frecuencia cardiaca, el ritmo cardiaco y el acoplamiento electromecánico del corazón (por ejemplo, presión ventricular, contractilidad ventricular, intervalo de activación-recuperación, período refractario eficaz, volumen sistólico, fracción de eyección, fracción telediastólica, trabajo sistólico, elastancia arterial).

Las respuestas cronotrópicas se refieren a cambios en la frecuencia y/o el ritmo cardiaco. Estos efectos pueden indicarse usando técnicas conocidas en la técnica, como electrocardiografía, por ejemplo, usando el intervalo RR.

Las respuestas dromotrópicas se refieren a cambios en la velocidad de conducción en el nódulo auriculoventricular (AV). Estos efectos pueden indicarse usando técnicas conocidas en la técnica, como por electrocardiografía, por ejemplo, usando el intervalo PR que indicaría la propagación eléctrica a través de las aurículas hasta el nódulo AV.

Las respuestas lusitrópicas se refieren a los cambios en la tasa de relajación del miocardio. Estos efectos pueden indicarse usando técnicas conocidas en la técnica, como midiendo la tasa de cambio de presión en el ventrículo (por ejemplo, dP/dT).

Las respuestas inotrópicas se refieren a la fuerza de contracción del músculo cardiaco (es decir, contractilidad miocárdica). Estos efectos pueden indicarse usando técnicas conocidas en la técnica, como midiendo la tasa de cambio de presión en el ventrículo (por ejemplo, dP/dT). Los parámetros de respiración también pueden ser útiles. Pueden derivarse, por ejemplo, de una señal de ventilación por minuto y un índice de fluido puede derivarse de la impedancia transtorácica. Por ejemplo, disminuir la impedancia torácica refleja una acumulación de fluido aumentada en los pulmones e indica una progresión de la insuficiencia cardiaca. La respiración puede variar significativamente la ventilación por minuto. La impedancia transtorácica puede sumarse o promediarse para proporcionar una indicación de la acumulación de fluido.

La Variabilidad de la Frecuencia Cardiaca (HRV) es una técnica útil para evaluar el equilibrio autonómico. La HRV se refiere a la regulación del nódulo sinoauricular, el marcapasos natural del corazón por las ramas simpáticas y parasimpáticas del sistema nervioso autónomo. Una evaluación de HRV se basa en la suposición de que las fluctuaciones latido a latido en el ritmo del corazón nos proporcionan una medida indirecta de la salud del corazón, definida por el grado de equilibrio en la actividad nerviosa simpática y parasimpática.

La frecuencia cardiaca puede evaluarse mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, con un estetoscopio o palpando los pulsos periféricos. Estos métodos no pueden diagnosticar habitualmente arritmias específicas, pero pueden dar una indicación general de la frecuencia cardiaca y si es regular o irregular. No todos los impulsos eléctricos del corazón producen latidos audibles o palpables; en muchas arritmias cardiacas, los latidos prematuros o anormales no producen una acción de bombeo eficaz y se experimentan como latidos “saltados”.

La invención también puede implicar la evaluación del ritmo cardiaco. Por ejemplo, la prueba diagnóstica específica más simple para la evaluación del ritmo cardiaco es el electrocardiograma (abreviado ECG o EKG). Un monitor Holter es un e Kg registrado durante un período de 24 horas para detectar arritmias que pueden ocurrir de forma breve e impredecible a lo largo del día.

Otras técnicas de evaluación útiles incluyen el uso de un registrador de eventos cardiacos; realizar un estudio electrofisiológico (EP) o realizar un ecocardiograma.

La invención puede implicar la evaluación de un biomarcador de base neurológica. Por tanto, en algunas realizaciones, el parámetro fisiológico puede ser una o más señales eléctricas cardiacas anormales del sujeto indicativas de disfunción cardiaca. Las señales eléctricas cardiacas anormales pueden medirse en un nervio intratorácico relacionado con el corazón o en ganglios periféricos del sistema nervioso cardiaco. Las señales eléctricas anormales pueden ser una medición de la actividad eléctrica cardiaca.

Los ejemplos de evaluación de las señales eléctricas cardiacas incluyen la microneurografía o la concentración de noradrenalina en plasma. La microneurografía implica el uso de electrodos finos para registrar "ráfagas" de actividad de axones nerviosos aferentes y eferentes múltiples o individuales [25,26]. La medición del derrame regional de noradrenalina en plasma es útil para proporcionar información sobre la actividad simpática en órganos individuales. Después de la despolarización del nervio, cualquier noradrenalina restante en la sinapsis, el 'derrame', se elimina en el plasma y, por lo tanto, la concentración en plasma está directamente relacionada con la tasa de descarga neuronal simpática [27,28,29].

El tratamiento de la disfunción cardiaca puede evaluarse de varias maneras, pero típicamente implica una mejora en uno o más parámetros fisiológicos detectados (por ejemplo, uno o más de los biomarcadores mencionados anteriormente), es decir, el valor del parámetro en el sujeto cambia hacia el valor normal o intervalo normal para ese valor.

Por ejemplo, en un sujeto que tiene disfunción cardiaca, una mejora en un parámetro fisiológico medible puede ser una disminución en una respuesta cronotrópica, dromotrópica, lusitrópica y/o inotrópica.

Por ejemplo, una disminución de la frecuencia cardiaca, la conducción o la contractilidad cardiaca (por ejemplo, presión ventricular, contractilidad ventricular, intervalo de activación-recuperación, período refractario eficaz, volumen sistólico, fracción de eyección, fracción telediastólica, trabajo sistólico, elastancia arterial). La invención podría no llevar a un cambio en todos estos parámetros. Los expertos en la técnica apreciarán métodos adecuados para determinar el valor de cualquier parámetro dado.

La terapia de la disfunción cardiaca puede estar indicada por una mejora en el perfil de la actividad neural en el nervio simpático relacionado con el corazón. Es decir, el tratamiento de la disfunción cardiaca está indicado por la actividad neural en el nervio simpático relacionado con el corazón que se aproxima a la actividad neural del estado de reposo del sujeto.

El experto en la técnica apreciará que el valor de referencia para cualquier actividad neural o parámetro fisiológico en un individuo no necesita ser un valor fijo o específico, sino que puede fluctuar dentro de un intervalo normal o puede ser un valor medio con errores asociados e intervalos de confianza. Los métodos adecuados para determinar los valores de referencia son bien conocidos por los expertos en la técnica.

Como se usa en la presente, un parámetro fisiológico medible se detecta en un sujeto cuando se determina el valor de ese parámetro mostrado por el sujeto en el momento de la detección. Un detector es cualquier elemento capaz de hacer tal determinación.

En ciertas realizaciones, la invención comprende además un paso de detección de uno o más parámetros fisiológicos del sujeto, en donde la señal se aplica solo cuando el parámetro fisiológico detectado alcanza o supera un valor de umbral predefinido. El parámetro fisiológico puede ser cualquier parámetro descrito en la presente. Esto es útil para el tratamiento o la prevención de la disfunción cardiaca.

En tales realizaciones en donde se detecta más de un parámetro fisiológico, la señal puede aplicarse cuando cualquiera de los parámetros detectados alcanza o excede su valor umbral, alternativamente solo cuando todos los parámetros detectados alcanzan o exceden sus valores umbral. En ciertas realizaciones en las que la señal es aplicada por un dispositivo/sistema neuromodulador (por ejemplo, neuroinhibidor), el dispositivo/sistema comprende además por lo menos un detector configurado para detectar uno o más parámetros fisiológicos.

Un "valor de umbral predefinido" para un parámetro fisiológico es el valor mínimo (o máximo) para ese parámetro que debe mostrar un sujeto o sujeto antes de que se aplique la intervención especificada. Para cualquier parámetro dado, el valor umbral puede definirse como un valor indicativo de un estado patológico o estado de enfermedad, o como un valor indicativo de la aparición de un estado patológico o estado de enfermedad. Por tanto, dependiendo del valor umbral predefinido, la invención puede usarse como prevención o como tratamiento. Alternativamente, el valor de umbral puede definirse como un valor indicativo de un estado fisiológico del sujeto (que el sujeto está, por ejemplo, dormido, posprandial o haciendo ejercicio). Los valores apropiados para cualquier parámetro dado serían simplemente determinados por el experto en la técnica (por ejemplo, con referencia a estándares de práctica médica).

Tal valor de umbral para un parámetro fisiológico dado se excede si el valor mostrado por el sujeto está más allá del valor de umbral, es decir, el valor mostrado es una desviación mayor del valor normal o saludable para ese parámetro que el valor de umbral predefinido.

La invención es útil para los sujetos que corren el riesgo de desarrollar una disfunción cardiaca y pueden someterse a la aplicación de las señales descritas en la presente, disminuyendo de este modo la carga arrítmica. Las estrategias de pruebas cardiacas para sujetos con riesgo de disfunción cardiaca son conocidas en la técnica, por ejemplo, variabilidad de la frecuencia cardiaca (HRV), sensibilidad barorrefleja (BRS), turbulencia de la frecuencia cardiaca (HRT), capacidad de desaceleración de la frecuencia cardiaca (HRDC) y alternancia de ondas T (TWA). La desviación de estos parámetros del intervalo de valores de referencia sería una indicación de que el sujeto está en riesgo de desarrollar disfunción cardiaca.

Otras indicaciones incluyen cuando el sujeto tiene un historial de problemas cardiacos o un historial de lesión del miocardio. Por ejemplo, el sujeto se ha sometido a procedimientos cardiacos, por ejemplo, cirugía cardiaca. El sujeto puede haber tenido un infarto de miocardio. El sujeto puede tener enfisema o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El sujeto puede tener historial de arritmia o estar genéticamente predispuesto a la arritmia.

Para uso preventivo, un sujeto con riesgo de desarrollar disfunción cardiaca puede ser sometido a la aplicación de señales durante x min a intervalos regulares, donde x=<3 min, <5 min, <10 min, <20 min, <30 min, <40 min, <50 min, <60 min, <70 min, <80 min, <90 min, <120 min o <240 min. El intervalo puede ser una vez al día, una vez cada 2 días, una vez cada 3 días, etc. El intervalo puede ser más de una vez al día, por ejemplo, dos veces al día, tres veces al día, etc.

Un sujeto adecuado para la invención puede tener cualquier edad, pero habitualmente tendrá por lo menos 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 u 85 años de edad.

La invención puede usarse en combinación con terapias antiarritmia convencionales. Por ejemplo, algunas arritmias, como la fibrilación auricular, provocan la coagulación de la sangre en el corazón y aumentan el riesgo de embolia y ataque cerebral. Los medicamentos anticoagulantes, como la warfarina y la heparina, y los fármacos antiplaquetarios, como la aspirina, pueden reducir el riesgo de coagulación. Por tanto, la invención puede usarse en combinación con la administración de un anticoagulante. La invención también proporciona un medicamento anticoagulante para su uso en el tratamiento de un sujeto, en donde el sujeto tiene implantado un dispositivo/sistema de la invención para señalar el contacto con un nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco.

Un dispositivo/sistema implantable para implementar la invención

Un dispositivo implantable de acuerdo con la invención comprende por lo menos un transductor, preferiblemente un electrodo, adecuado para colocar sobre o alrededor de un nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco. El dispositivo/sistema preferiblemente también comprende un acoplador de controlador al por lo menos un transductor. Los varios componentes son preferiblemente parte de un dispositivo físico individual. Sin embargo, como alternativa, la invención puede usar un sistema en el que los componentes estén separados físicamente y se comuniquen inalámbricamente. Así, por ejemplo, el transductor y el controlador pueden ser parte de un dispositivo unitario, o juntos pueden formar un sistema (y, en ambos casos, también pueden estar presentes componentes adicionales para formar un dispositivo o sistema más grande, por ejemplo, una fuente de alimentación, un sensor, etc.).

Electrodos

En la técnica se conocen electrodos capaces de controlar el suministro de corriente a una célula nerviosa para afectar a las señales que pasan a lo largo de la fibra nerviosa [30]. La referencia [35] divulga varios tipos de electrodos para el bloqueo de la conducción del tejido neural no dañino. El documento divulga electrodos de manguito (por ejemplo, manguito espiral, manguito helicoidal o interfaz plana), y electrodos de interfaz plana, ambos de los cuales también son adecuados para su uso con la presente invención. En [35] también se divulgan una malla, un conductor lineal en forma de varilla, un conductor estilo paleta o un electrodo de contacto de disco (incluyendo electrodos de contacto multidisco) y serían adecuados para su uso en la presente invención. También son adecuados el electrodo intrafascicular, el electrodo de succión de vidrio, el electrodo de paleta, el electrodo bipolar de semimanguito, el electrodo bipolar de gancho, el electrodo cilíndrico percutáneo. Los electrodos pueden ser monopolares, bipolares, tripolares, cuadripolares o tener cinco o más polos. Los electrodos pueden fabricarse o recubrirse parcial o totalmente con un material de alta capacidad de carga como negro de platino, óxido de iridio, nitruro de titanio, tántalo, poli(etilendioxitiofeno) y combinaciones adecuadas de los mismos.

La referencia [31] divulga electrodos de nervios de interfaz separada y, en particular, formas de electrodos de acoplamiento iónico (por ejemplo, en forma de electrodo de manguito) que facilitan la aplicación de una corriente monofásica prolongada a un nervio que mitiga el tipo de daño nervioso descrito en otra parte de la presente. Este tipo de electrodo sería adecuado para su uso en la presente invención.

La referencia [32] divulga electrodos de nervios ajustables, especialmente adecuados para el bloqueo nervioso mediante el suministro de corriente alterna de alta frecuencia (HFAC). Los electrodos comprenden dos o más contactos y una lógica configurada para controlar, opcionalmente controlar selectivamente, la aplicación de señales HFAC a través de los dos o más contactos, para controlar la respuesta de inicio. Este tipo de electrodo también sería adecuado para su uso en la presente invención, particularmente en combinación con el suministro de una señal de HFAC o KHFAC.

En los ejemplos divulgados en otra parte de la presente, se han usado ciertos tipos de electrodos para controlar el suministro de tipos específicos de señal. En un ejemplo que se describe con más detalle a continuación, se colocaron alambres de plata alrededor de un nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco (específicamente la cadena paravertebral T1-T2) y cuando se conectaron a un generador de señales de AC se descubrió que eran eficaces para controlar el suministro de una señal KHFAC (corriente alterna de frecuencia de kilohercios). En otro ejemplo descrito con más detalle a continuación, se colocó un electrodo de platino recubierto con negro de carbón de 4 nodos por debajo a alrededor del nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco (específicamente el segmento T1-T2) y cuando se conectó a fuentes de corriente de DC individuales se descubrió que eran eficaces para controlar la administración de una señal de DC, en particular una señal de DC de carga equilibrada.

El transductor (por ejemplo, el electrodo de señal) está configurado para ser colocado cerca, unirse o implantarse dentro del nervio. En algunas realizaciones, el transductor se une al nervio de tal manera que rodea parcial o totalmente el nervio. Preferiblemente, el transductor rodea el nervio en un ángulo de por lo menos 180°.

Más preferiblemente, el transductor rodea el nervio en un ángulo de por lo menos 270°. Dicho de otra manera, el transductor rodea preferiblemente por lo menos el 50% de la circunferencia del nervio, e incluso más preferentemente por lo menos el 75% del nervio. En tales realizaciones, el transductor puede rodear el nervio en un ángulo de uno de: 180°, 210°, 240°, 270°, 300°, 330° y 360°. De acuerdo con [33], aumentar el contacto entre el nervio y el transductor lleva a una mejor mitigación de la respuesta de inicio.

El por lo menos un transductor (por ejemplo, por lo menos un electrodo) puede unirse unilateral o bilateralmente al nervio simpático relacionado con el corazón o nervios en el circuito neural intratorácico extracardiaco. El por lo menos un transductor puede unirse en un único punto o en múltiples puntos, ya sea en un solo nervio o en múltiples nervios. Por ejemplo, el por lo menos un transductor puede unirse en un solo punto o en múltiples puntos en el lado izquierdo y/o en el lado derecho. Los múltiples puntos pueden estar en el mismo sitio en un nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco. En esta realización, los múltiples puntos pueden colocarse en el nervio con una separación de <10 mm. Alternativamente, los múltiples puntos pueden estar en diferentes sitios en el mismo nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco. En este caso, los sitios pueden estar separados por y mm, donde y>1 mm, >2 mm, >3 mm, >4 mm, >5 mm, >6 mm, >7 mm, >8 mm, >9 mm. Alternativamente, y puede ser >10 mm, >20 mm o >30 mm. En una realización, los sitios pueden estar separados <10 mm, en particular cuando el por lo menos un electrodo se une unilateralmente. Por ejemplo, la modulación (por ejemplo, la inhibición) puede tener lugar en múltiples puntos en la región entre la cadena paravertebral T1-T4, opcionalmente T1-T2 y/o las asas subclavias. Los múltiples puntos pueden estar en diferentes nervios simpáticos relacionados con el corazón en los circuitos neurales intratorácicos extracardiacos. Por ejemplo, la inhibición puede tener lugar en ambas asas subclavias, por ejemplo, como se demuestra en los Estudios 1-4.

Para una señal de AC, el dispositivo puede usar una señal monofásica y, por lo tanto, proporcionar un electrodo de señal única, con un electrodo de tierra proporcionado cerca, unido o implantado dentro del nervio (es decir, en proximidad cercana del electrodo de señal) o alejado de él, incluso externo al sujeto. Alternativamente, el dispositivo puede comprender una señal bifásica, en donde se proporcionan dos electrodos de señal desfasados 180°, ambos colocados cerca, unidos o implantados dentro del nervio y en proximidad cercana entre sí.

Para una señal de DC, pueden proporcionarse uno o más electrodos de señal. Los electrodos pueden ser bipolares y estar colocados (por ejemplo) en cualquier lado de un nervio o en proximidad cercana, en cuyo caso la corriente DC puede fluir entre los electrodos. Alternativamente, los electrodos pueden ser monopolares, en cuyo caso la corriente DC puede fluir desde el electrodo de señal a un electrodo de tierra remoto colocado cerca, unido o implantado dentro del nervio (es decir, en proximidad cercana del electrodo de señal) o lejos de, incluso externo al sujeto.

En ciertas realizaciones, una respuesta de inicio puede reducirse ajustando los atributos del electrodo. En particular, el electrodo puede ajustarse cambiando atributos geométricos que incluyen, pero no se limitan a, el número de electrodos, la anchura de los electrodos, la orientación de los electrodos, la distancia entre dos o más electrodos, el área superficial de los electrodos, y la distancia radial desde el eje del nervio. Esto se analiza en [34]. Estos atributos geométricos pueden no requerir necesariamente un ajuste físico, los atributos geométricos pueden ajustarse electrónicamente de acuerdo con el método y sistema propuesto en [34]. Con este fin, la invención puede incluir uno o más interruptores eléctricos remotos para el ajuste de los atributos geométricos.

En ciertas realizaciones, una respuesta de inicio puede reducirse ajustando la anchura del electrodo en contacto con el nervio o, para una señal bifásica, ajustando la distancia entre dos electrodos en contacto con el nervio, donde la anchura del electrodo y la distancia entre dos electrodos se definen en la dirección a lo largo del eje del nervio. En particular, aumentar la anchura de los electrodos y/o reducir la distancia entre dos electrodos en contacto con el nervio reduce la respuesta de inicio. Estas geometrías de electrodos están optimizadas para despolarizar las fibras de un nervio a un estado de bloqueo con una corriente mínima, lo que da como resultado una respuesta de inicio reducida, como se analiza en [33,34].

En [35] se divulga una forma específica de electrodo (denominado en la presente, electrodo de carrusel). El electrodo tiene múltiples contactos de electrodos para contactar con el nervio. En una realización, se proporcionan cuatro contactos de electrodos monopolares contiguos. Tal como se describe en ese documento, el electrodo de carrusel funciona mediante ciclos continuos de pulsos de DC a través de la pluralidad de contactos de electrodos. A continuación, se describe la aplicación de una señal usando un electrodo de carrusel.

Cuando se desea enmascarar la respuesta de inicio de una señal de AC (como una señal KHFAC), por ejemplo, proporcionando una señal de DC (como una rampa de DC), durante la cual comienza la señal de AA, es posible proporcionar un electrodo híbrido que comprenda uno o más nodos para proporcionar la señal de AC y uno o más nodos para proporcionar la señal de DC. En tal caso, cada señal puede proporcionarse al electrodo híbrido desde una fuente de alimentación separada.

Formas adecuadas de una señal eléctrica

Las señales aplicadas de acuerdo con la invención son idealmente no destructivas. Como se usa en la presente, una "señal no destructiva" es una señal que, cuando se aplica, no daña irreversiblemente la capacidad de conducción de señales neurales subyacente del nervio. Es decir, la aplicación de una señal no destructiva mantiene la capacidad del nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco (o fibras del mismo, u otro tejido nervioso al que se aplica la señal) para conducir potenciales de acción cuando ces la aplicación de la señal, incluso si esa conducción se inhibe o bloquea en la práctica como resultado de la aplicación de la señal no destructiva.

La señal será habitualmente una señal eléctrica, que puede ser, por ejemplo, un voltaje o una corriente. En ciertas de tales realizaciones, la señal aplicada comprende una corriente continua (DC), como una corriente continua de carga equilibrada, o una forma de onda de corriente alterna (AC), o tanto una DC como una forma de onda AC. Las características de las formas de onda eléctricas inhibidoras para su uso con la invención se describen con más detalle a continuación. Como se usa en la presente, "carga equilibrada" con respecto a una corriente DC significa que la carga positiva o negativa introducida en cualquier sistema (por ejemplo, un nervio) como resultado de la aplicación de una corriente DC se equilibra mediante la introducción de la carga opuesta para lograr la neutralidad general (neta). Sin embargo, las señales eléctricas son sólo una manera de implementar la invención, ya continuación se describen otras señales adecuadas.

Una combinación de DC y AC con carga equilibrada es particularmente útil para mitigar la respuesta de inicio que es típica de la AC, particularmente las señales KHFAC. En estos casos, se aplica una señal de DC en rampa, que no induce una respuesta de inicio, durante un breve período inicial para bloquear el nervio, durante o después del cual se introduce una señal de AC (ver, por ejemplo, [36]). La referencia [37] divulga un bloqueo nervioso de alta frecuencia que mitiga el inicio, en el que se aplica al nervio una señal de bloqueo de nervios de DC en rampa, seguida de la aplicación de un bloqueo de nervios de HFAC. Tal señal puede usarse con la presente invención, en particular con un electrodo híbrido, como se ha descrito anteriormente.

Un patrón particular de señales adecuado para mitigar el inicio es una señal que tiene una rampa de DC seguido de una meseta y equilibrio de carga; seguido de una primera forma de onda de A^c , en donde la amplitud de la forma de onda aumenta durante el período en que se aplica la forma de onda; seguido de una segunda forma de onda de AC que tiene una frecuencia más baja y/o una amplitud más baja que la primera forma de onda.

En ciertas realizaciones, la señal es una señal de corriente alterna de frecuencia de kilohercios (KHFAC), una señal de carrusel de corriente continua equilibrada de carga (CBDCC) o un híbrido de las mismas. En algunas realizaciones, la forma de onda comprende una forma de onda de corriente alterna de frecuencia de kilohercios (KHFAC), una forma de onda de carrusel de corriente continua equilibrada de carga (CBDCC), o un híbrido de las mismas.

El bloqueo de conducción que usa señales eléctricas (por ejemplo, señales de AC y DC) se produce creando una región finita, opcionalmente de axones, a través de la cual no pueden pasar los potenciales de acción. Esta región se coloca directamente debajo del electrodo y generalmente se extiende longitudinalmente unos pocos milímetros. Por tanto, el efecto de bloqueo se aísla en las inmediaciones inmediatas del electrodo de bloqueo, sin efectos sistémicos.

Una característica única del bloqueo es la rápida reversibilidad del bloqueo cuando se termina la señal. Esta reversibilidad se demuestra claramente en los ejemplos donde las respuestas cardiacas vuelven a los valores previos al bloqueo.

Se han propuesto unas pocas hipótesis sobre el mecanismo mediante el cual estas señales eléctricas bloquean la conducción nerviosa [30]. Una de las primeras explicaciones fue la acumulación de potasio extracelular. La segunda propuesta más reciente ha sido que las corrientes de potasio hacia el exterior superan las corrientes de sodio hacia el interior en los nodos o la sección del axón (en los axones no mielinizados) influenciados por el KHFAC y producen el bloqueo. La tercera hipótesis ha cobrado fuerza recientemente y se centra en la inactivación de los canales de sodio como la causa del bloqueo de KHFAC. Los estudios en modelos animales demostraron que KHFAC dio como resultado un aumento de la corriente de sodio entrante en comparación con la corriente de potasio saliente, lo que llevó a una despolarización dinámica de la membrana de varios nodos debajo del electrodo. Esta despolarización llevó a la inactivación de aproximadamente el 90% de los canales de sodio en el nodo directamente debajo del electrodo. Independientemente del mecanismo, la aplicación de señales eléctricas es eficaz para bloquear la actividad neural.

En ciertas realizaciones, la forma de onda de DC o la forma de onda de AC puede ser una forma de onda cuadrada, sinusoidal, triangular, de diente de sierra o compleja. La forma de onda de DC puede ser alternativamente una forma de onda de amplitud constante. En ciertas realizaciones, la señal eléctrica es una forma de onda sinusoidal de AC.

La señal eléctrica puede aplicarse como un cambio de paso o como un cambio de rampa en corriente o intensidad.

Los expertos en la técnica apreciarán que la amplitud de corriente de una señal eléctrica aplicada necesaria para lograr la neuromodulación deseada (por ejemplo, neuroinhibidora) dependerá de la colocación del electrodo y las características electrofisiológicas asociadas (por ejemplo, impedancia). Está dentro de la capacidad del experto en la técnica determinar la amplitud de corriente apropiada para lograr la neuromodulación deseada (por ejemplo, neuroinhibidora) en un sujeto dado. Por ejemplo, el experto en la técnica conoce métodos adecuados para monitorizar el perfil de actividad neural inducido por la neuroinhibición.

A pesar de los ejemplos específicos mencionados anteriormente, se encuentra que tanto las señales de AC como las de DC son adecuadas para llevar a cabo la invención. En el caso de las señales de AC, se ha descubierto que las señales de KHFAC son capaces de crear un bloqueo en un nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco, por lo que se contempla un dispositivo implantable configurado para generar señales de KHFAC, un ejemplo específico de lo cual se da a continuación en el 'Ejemplo 1'. Detalles adicionales de la utilización de señales de KHFAC en la conducción nerviosa se encuentran en [30].

Sin embargo, como se explica en otra parte de la presente, el uso de señales de KHFAC provoca un problema conocido como excitación simpática transitoria al inicio. Una solución al problema de inicio puede encontrarse usando señales de DC, por lo que se contempla un dispositivo implantable configurado para generar señales de DC, un ejemplo específico del cual se proporciona a continuación. La importancia del equilibrio de carga para evitar los efectos adversos a largo plazo de la DC se describe en [38,35] y en otros lugares, e incluye factores como daño nervioso por la creación de radicales libres, desplazamiento de pH, acumulación de cargas iónicas alrededor de los electrodos, y erosión del material del electrodo. El 'Ejemplo 2' a continuación está configurado para aplicar una señal de DC de carga equilibrada. Además, las señales de DC pueden tener requisitos de potencia más bajos.

Sin embargo, hay una restricción en el uso de una señal de DC con equilibrio de carga en el sentido de que la duración máxima del pulso que despolariza la membrana celular para iniciar un potencial de acción (referido en [38] y [35] como la fase catódica) está limitado por los efectos adversos mencionados anteriormente, que son una función tanto de la duración del pulso como de la amplitud de la señal. Por supuesto, la duración máxima de un único pulso de DC que puede aplicarse sin efectos adversos significativos puede ser insuficiente para que sea eficaz para poner en práctica la invención; en otras palabras, el bloqueo aplicado por la fase catódica de un único pulso de DC de carga equilibrada que no provoca efectos adversos significativos no dura lo suficiente como para ser útil. Como se divulga en [35], este problema puede abordarse usando un electrodo de 'carrusel' de DC (mencionado anteriormente), mediante el cual una pluralidad de contactos de electrodos separados a lo largo de la longitud del electrodo de carrusel de DC aplican un ciclo de una pluralidad de pulsos de DC de carga equilibrada, cada nuevo pulso aplicado por un contacto de electrodo estando desplazado temporalmente del pulso anterior que se aplicó al nodo adyacente. El uso de un carrusel de DC con carga equilibrada permite un bloqueo neuronal continuo a lo largo de una región de un axón sin dañar el axón. El 'Ejemplo 2' a continuación usa un electrodo de carrusel de DC.

Los siguientes ejemplos describen dispositivos configurados para suministrar tipos particulares de señales de AC y DC presentados anteriormente, y los componentes del dispositivo usados para hacerlo. Los dispositivos también tienen componentes adicionales, como un microprocesador, fuente de alimentación, memoria, etc., que se describen con más detalle a continuación.

Ejemplo de electrodo 1 - dispositivos configurados para suministrar KHFAC

Se proporciona un electrodo formado por alambres de plata y se conecta a un generador de señal de AC en el dispositivo implantable. Aunque aquí se usa alambre de plata, puede usarse cualquier electrodo adecuado, como se ha descrito anteriormente. En este caso, el electrodo comprende por lo menos un ánodo y por lo menos un cátodo formados por alambres de plata. La señal de AC proporcionada por el generador de señales es en este caso (aunque no necesariamente) una onda cuadrada bifásica, en donde la señal suministrada al por lo menos un ánodo está desfasada 180° con la señal suministrada al cátodo. Alternativamente, la señal de AC proporcionada por el generador de señal es una onda de diente de sierra bifásica, como en [39]. La señal de AC proporcionada por el generador de señales puede ser alternativamente una onda sinusoidal.

En un ejemplo, la frecuencia seleccionada de una señal de AC proporcionada por el generador de señal de AC y eficaz para producir un bloqueo de KHFAC en las asas subclavias (ver la figura 2c y la descripción asociada en otra parte de este documento) es de 5 kHz, y el voltaje seleccionado es de 16 voltios. El dispositivo implantable puede configurarse para suministrar solo esta frecuencia y/o voltaje, o puede configurarse para suministrar señales dentro de ciertos límites de la frecuencia y/o voltaje indicados anteriormente. La frecuencia puede estar entre 6 y 26 kHz, preferiblemente entre 8 y 24 kHz, más preferiblemente entre 10 y 22 kHz, aún más preferiblemente entre 12 y 20 kHz, aún más preferiblemente entre 14 y 18 kHz. El voltaje puede estar entre 10 y 30 voltios, preferiblemente entre 12 y 28 voltios, más preferiblemente entre 14 y 26 voltios, aún más preferiblemente entre 16 y 24 voltios, aún más preferiblemente entre 18 y 22 voltios.

En un ejemplo, la frecuencia seleccionada de la señal de AC proporcionada por el generador de señal de AC y eficaz para producir un bloqueo de KHFAC en las asas subclavias (ver la figura 3 y la descripción asociada en otra parte de este documento) es de 5 kHz, y el voltaje seleccionado es de 15 voltios. El dispositivo implantable puede configurarse para suministrar solo esta frecuencia y/o voltaje, o puede configurarse para suministrar señales dentro de ciertos límites de la frecuencia y/o voltaje indicados anteriormente. La frecuencia puede estar entre 5 y 25 kHz, preferiblemente entre 7 y 23 kHz, más preferiblemente entre 9 y 21 kHz, aún más preferiblemente entre 11 y 19 kHz, aún más preferiblemente entre 13 y 17 kHz. El voltaje puede estar entre 5 y 25 voltios, preferiblemente entre 7 y 23 voltios, más preferiblemente entre 9 y 21 voltios, aún más preferiblemente entre 11 y 19 voltios, aún más preferiblemente entre 13 y 17 voltios.

Ejemplo de electrodo 2 - Dispositivos configurados para suministrar carrusel de DC de carga equilibrada

En la figura 10 se muestra un electrodo de 'carrusel' de DC con equilibrio de carga de 4 nodos (es decir, un electrodo de carrusel con cuatro contactos de electrodos), el electrodo estando hecho de platino y recubierto con negro de carbón. Una fuente de DC, provista en el dispositivo implantable, está conectada eléctricamente a cada contacto de electrodo del electrodo de 4 nodos.

Los nodos de los electrodos están espacialmente separados entre sí, pero alineados a lo largo de un eje común que, cuando se implanta, es paralelo al eje de las fibras nerviosas. En esta iteración, el electrodo tiene las siguientes dimensiones ~1 cm x 1 cm, cada nodo teniendo 1,8 mm y separado del siguiente nodo por 1 mm. Cada nodo del electrodo tiene la misma dimensión medida a lo largo del eje, y preferiblemente también tiene la misma dimensión perpendicular al eje. Los nodos están espaciados uniformemente en el electrodo. Las dimensiones de los electrodos son escalables y, en otras iteraciones, las dimensiones pueden aumentarse o disminuirse dependiendo del tamaño del nervio en el que se colocará el electrodo.

En combinación con un microprocesador (descrito con más detalle a continuación), cada fuente de DC es capaz de generar una forma de onda de pulso bifásico de carga equilibrada. La figura 10B muestra un ejemplo de un pulso bifásico de carga equilibrada y la traza en la figura 10C y en la parte superior de la figura 11 muestra cuatro de tales pulsos, desplazados en el tiempo como se describe a continuación. La forma de onda comprende una fase catódica que produce un bloqueo nervioso y una fase anódica de 'recarga' que proporciona neutralidad general (neta) para evitar daños en los nervios debido a la acumulación de carga. El pulso comienza en el momento en que la corriente suministrada al nodo en los electrodos es cero (i=0;). Luego, el pulso proporciona un componente de pulso negativo (catódico) a una corriente catódica ic (que produce un bloqueo nervioso). El componente de pulso catódico tiene una duración ti. Luego, el pulso proporciona un componente de pulso positivo (anódico) a una corriente anódica ia (la fase de recarga). El componente del pulso anódico tiene una duración t2. Luego, el pulso vuelve a suministrar una corriente cero (es decir, vuelve a i=0) con una duración t3, antes de llegar al final del pulso, también conocido como intervalo entre pulsos. El pulso tiene carga equilibrada porque la carga total (una función de la amplitud y el tiempo del pulso) suministrada por el componente de pulso catódico coincide con la suministrada por el componente de pulso anódico, sin dejar carga residual al final del pulso.

Las referencias [40, 41, 42] divulgan otras señales bifásicas de carga equilibrada para producir un bloqueo nervioso. En [41], la amplitud del pulso tiene una duración que es menor que la mitad del período (es decir, 1/frecuencia). Con una amplitud de pulso de esta duración, la fase de hiperpolarización tendrá una duración más corta que la fase de despolarización, lo que lleva a una reducción en la respuesta de inicio. En la presente invención es deseable una reducción en la respuesta de inicio. Por tanto, en ciertas realizaciones, la señal tiene un pulso con una duración que es menor que la mitad de 1/frecuencia.

La fase catódica de una forma de onda de pulso bifásica de carga equilibrada adecuada comprende: (i) una fase de 'rampa a meseta' durante la cual la corriente cambia de i=0 a la corriente catódica ic; (ii) una fase de 'meseta' en la corriente catódica ic; y (iii) una fase de 'rampa para recargar' durante la cual la corriente cambia de la corriente catódica ic a la corriente anódica ia.

El microprocesador y la fuente de DC están configurados para aumentar la señal de cero a la corriente catódica y de la corriente catódica a la corriente anódica (y opcionalmente de la corriente anódica a cero). La tasa de cambio de la corriente (es decir, la pendiente de la rampa) es tal que los pulsos no invocan una respuesta de inicio en el nervio, como se describe en otra parte de la presente. La referencia [35] describe la importancia de las rampas de corriente lentas e indica rampas y mesetas (tanto para las fases de meseta catódica/bloqueo como anódica/recarga) del orden de 1-3 segundos, pero sin dar valores específicos. En su artículo 'Characterization of high capacitance electrode for the application of direct current electrical nerve block' [43], Vrabec, et al. sugiere varias formas de onda de señal de DC bifásica de carga equilibrada. Dos de tales formas de onda tienen protocolos en donde las fases de 'rampa a meseta' y 'rampa a recarga' tienen ambas una duración de 2 segundos, y en donde la meseta de DC tiene una duración de 2 segundos o 4 segundos, respectivamente (es decir, 2-2-2, y 2-4-2). Este artículo también divulga un protocolo de forma de onda de CBDC usado para bloquear el inicio de una señal de KHFAC, en donde la fase de 'rampa a meseta' tiene una duración de 4 segundos, la meseta de DC tiene una duración de 7 segundos y la fase de 'rampa a recarga' tiene una duración de 2 segundos.

En [35] se indica que la amplitud y duración de la fase anódica/de recarga es similar a la amplitud y duración de la fase catódica/de bloqueo, aunque no se da un valor específico. En Vrabec, et al., una prueba in vitro con un pulso catódico (bloqueo) de 10 segundos de duración seguido de un pulso anódico (recarga) de 100 segundos de duración con una amplitud de corriente del 10% de la amplitud del pulso catódico (para proporcionar equilibrio de carga). Un segundo ejemplo que tiene un protocolo de forma de onda catódica de 2-4-2 proporcionó un pulso anódico (recarga) con una amplitud de corriente del 10% de la amplitud del pulso catódico. La duración del pulso anódico en este ejemplo tiene una duración cercana a los 40 segundos, de nuevo para proporcionar equilibrio de carga.

En la presente invención, se ha demostrado que diferentes protocolos de formas de onda de CBDC son eficaces. En la aplicación de una señal de CBDC a las asas subclavias de manera reactiva (ver la Figura 8A y descripción asociada en otra parte de la presente), se utilizó un protocolo 4-10-2 con una corriente catódica de 6 mA y una corriente anódica de 0,6 mA. En la aplicación de corriente de CBDC a las asas subclavias de manera preventiva (ver la figura 8B y la descripción asociada en otra parte de la presente), se utilizó un protocolo 4-7-2 con una corriente catódica de 6 mA y una corriente anódica de 0,6 mA. Son posibles valores de corriente catódica entre 0,5 mA y 6 mA, en particular 1 mA, 2 mA, 3 mA, 4 mA y 5 mA, y han sido probados (ver figuras 8C, 8D, 9A-B y la descripción asociada en otra parte de la presente).

En la aplicación de una señal de CBDC al ganglio de la cadena paravertebral T1-T2 (Figura 11B, Figura 12 y la descripción asociada en otra parte de la presente), se utilizó un protocolo 2-4-2 con una corriente catódica de 0,5-4 mA.

En estos ejemplos, que utilizan un electrodo de carrusel de CBDC de 4 nodos, la corriente anódica se selecciona de tal manera que la duración del pulso anódico (de recarga) sea igual o menor que 3 veces la duración del pulso catódico. De esta manera, la forma de onda de CBDC en el primer nodo ha completado su fase anódica (recarga) y está lista para comenzar su siguiente fase catódica (de bloqueo) después de que el segundo, tercer y cuarto nodos hayan completado sus fases catódicas (de bloqueo), y así mientras el carrusel recorre en ciclo los nodos. En otras palabras, para un pulso catódico de protocolo 2-4-2 (por ejemplo, 2 segundos de 'rampa a meseta', 4 segundos de 'meseta de DC' y 2 segundos de 'rampa a recarga'), la duración máxima del pulso anódico es de 24 segundos (Figura. 10B). Por lo tanto, para que las señales de DC tengan equilibrio de carga, la corriente anódica es preferiblemente no menos de un tercio de la corriente catódica (Figura 10B). En el ejemplo de la aplicación de una señal de CBDCC al ganglio de la cadena paravertebral T1-T2 que se muestra en la figura 11, que tiene una corriente catódica de 2,5 mA, la corriente anódica preferentemente no es menor de 0,833 mA.

En combinación con el microprocesador, las fuentes de DC se desplazan temporalmente y funcionan como un carrusel de DC. Un único ciclo del carrusel comprende la pluralidad de fuentes de DC que proporcionan secuencialmente a sus respectivos nodos un pulso como se ha descrito anteriormente, desplazado en el tiempo. Por lo tanto, en un electrodo de carrusel de DC con carga equilibrada, comienza un primer ciclo cuando la primera fuente de DC comienza a generar un primer pulso en un ciclo para aplicarlo al primer nodo, después de lo cual la segunda fuente de DC generará un segundo pulso en el ciclo para aplicarlo a el segundo nodo, después de lo cual la tercera fuente de DC generará un tercer pulso en el ciclo para aplicarlo al tercer nodo, después de lo cual la cuarta fuente de DC generará un cuarto pulso en el ciclo para aplicarlo al cuarto nodo, después de lo cual finaliza el primer ciclo. Una vez finalizado el primer ciclo, el segundo se repite como el primero. El efecto de las cuatro señales aplicadas por el electrodo del carrusel es aplicar una carga de D^c sustancialmente constante al nervio (ver traza

Figura. 10C y Figura. 11) pero sin un desequilibrio de carga correspondiente.

Teóricamente, se requiere un mínimo de 2 nodos para CBDCC, aunque se podrían proporcionar más, siempre que la periodicidad de las señales aplicadas por los nodos se compense en consecuencia. Sin embargo, para implementar la presente invención, se prefiere un mínimo de 4 nodos y preferiblemente exactamente 4 nodos.

Como cada uno de los nodos en un carrusel de DC es impulsado por su propia fuente de DC, y la eficacia del bloqueo depende de la corriente, la corriente suministrada a cada nodo puede ajustarse según sea necesario para ajustar la corriente suministrada al nervio y, por tanto, el bloqueo aplicado a cada parte del nervio en contacto con los ganglios.

Por tanto, un electrodo de carrusel de DC puede comprender múltiples nodos para la aplicación de corriente de DC, en donde cada nodo se controla secuencialmente en secuencia aleatoria o en serie. La corriente aplicada a un nodo del electrodo de carrusel de DC puede aplicarse como una forma de onda equilibrada cargada.

Otras formas adecuadas de transductor y señal

La señal puede comprender una señal ultrasónica. En ciertas de tales realizaciones, la señal ultrasónica tiene una frecuencia de 0,5-2,0 MHz, opcionalmente de 0,5-1,5 MHz, opcionalmente de 1,1 MHz. En ciertas realizaciones, la señal ultrasónica tiene una densidad de 10-100 W/cm2, por ejemplo, 13,6 W/cm2 o 93 W/cm2.

Otra forma mecánica de neuromodulación (por ejemplo, neuroinhibición) usa ultrasonidos que pueden implementarse convenientemente usando transductores de ultrasonidos externos en lugar de implantados.

La señal puede comprender una señal electromagnética, como una señal óptica. Las señales ópticas pueden aplicarse convenientemente usando un láser y/o un diodo emisor de luz configurado para aplicar la señal óptica. En ciertas de tales realizaciones, la señal óptica (por ejemplo, la señal láser) tiene una densidad de energía de 500 mW/cm2 a 900 W/cm2. En ciertas realizaciones alternativas, la señal es una señal magnética. En ciertas de tales realizaciones, la señal magnética es una señal bifásica con una frecuencia de 5-15 Hz, opcionalmente 10 Hz. En ciertas de tales realizaciones, la señal tiene una duración de pulso de 1-1000 ps, por ejemplo, 500 ps.

La señal puede usar energía térmica y la temperatura de un nervio puede modificarse para inhibir la propagación de la neuroseñalización. Por ejemplo, Patberg et al. [44] analizan cómo el enfriamiento de un nervio bloquea la conducción de señales sin una respuesta de inicio, siendo el bloqueo tanto reversible como de acción rápida, con inicios de hasta decenas de segundos. También puede usarse el calentamiento del nervio para bloquear la conducción y, por lo general, es más fácil de implementar en un pequeño transductor o dispositivo implantable o localizado, por ejemplo, usando radiación infrarroja de un diodo láser o una fuente de calor térmico, como un elemento resistivo eléctricamente, que puede usarse para proporcionar un efecto de calentamiento rápido, reversible y espacialmente muy localizado (por ejemplo [45]). Cualquiera del calentamiento o del enfriamiento, o ambos, podrían proporcionarse convenientemente in vivo usando un elemento Peltier.

Cuando la señal aplicada a un nervio es una señal térmica, la señal puede reducir la temperatura del nervio. En ciertas de tales realizaciones, el nervio se enfría a 14° C o menos para inhibir parcialmente la actividad neural, o a 6° C o menos, por ejemplo 2° C, para inhibir completamente la actividad neural. En tales realizaciones, es preferible no provocar daño al nervio. En ciertas realizaciones alternativas, la señal aumenta la temperatura del nervio. En ciertas realizaciones, la actividad neural se inhibe aumentando la temperatura del nervio en por lo menos 5° C, por ejemplo, en 5° C, 6° C, 7° C, 8° C o más. En ciertas realizaciones, pueden usarse las señales para calentar y enfriar un nervio simultáneamente en diferentes localizaciones del nervio, o secuencialmente en la misma localización o una diferente en el nervio.

En [34], la inhibición de la propagación de la neuroseñalización mediante el enfriamiento del nervio también puede reducir la respuesta de inicio. Por consiguiente, puede usarse el enfriamiento en la combinación de la presente invención con las realizaciones de DC y HFAC descritas anteriormente. Para ello, el dispositivo/sistema de la presente invención puede comprender por lo menos un transductor que comprende un elemento de refrigeración. El elemento de refrigeración puede adoptar la forma de un elemento Peltier proporcionado in vivo.

La señal puede usar una señal de microondas para calentar nanopartículas magnéticas que absorben la radiación de RF, calentando de este modo el tejido circundante. Una técnica que implica la combinación de nanopartículas magnéticas con proteínas que se sabe que se unen a proteínas específicas se dirige a las membranas de las células neurales.

Microprocesador

El dispositivo implantable puede comprender un microprocesador. El microprocesador puede encargarse de activar el comienzo y/o el final de la señal enviada al nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco por el por lo menos un transductor. Opcionalmente, el microprocesador también puede encargarse de generar y/o controlar los parámetros de la señal.

El microprocesador puede estar en comunicación eléctrica con el generador de señales, y el microprocesador puede activar el comienzo y/o el final de la señal suministrada al nervio simpático relacionado con el corazón comunicándose con el generador de señales. En la referencia 14 se divulga un generador de pulsos ejemplar con una configuración de procesador adecuada para aplicaciones de estimulación nerviosa.

El microprocesador puede configurarse para manejar el dispositivo/sistema en un circuito abierto, en donde una señal predefinida (por ejemplo, como se ha descrito anteriormente) para el tratamiento o la prevención se suministra a un nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco a una periodicidad dada (o continuamente) y durante una duración dada (o indefinidamente) sin ningún mecanismo externo de activación, control o retroalimentación. Alternativamente, el microprocesador puede configurarse para manejar el dispositivo/sistema en un modo de bucle cerrado, en donde se aplica una señal en base a un mecanismo externo de activación, control o retroalimentación.

El microprocesador del dispositivo puede construirse para generar, en uso, una señal preconfigurada y/o seleccionable por el usuario que sea independiente de cualquier entrada. Preferiblemente, sin embargo, el microprocesador responde a una señal externa, más preferiblemente información perteneciente a una respuesta fisiológica en el sujeto.

Como es bien sabido, y se describe en otra parte de la presente, se sabe que los dispositivos de desfibrilador cardioversor implantable (ICD) están configurados para detectar señales fisiológicas indicativas de disfunciones cardiacas y ritmos cardiacos anormales y, tras la detección, realizan una o más terapias que incluyen cardioversión, desfibrilación y marcapasos del corazón. Las señales fisiológicas indicativas incluyen una disminución de la presión ventricular, una disminución de la contractilidad ventricular, una disminución de la frecuencia cardiaca, una disminución del intervalo de activación-recuperación y un período refractario efectivo prolongado. En [46] se describe un dispositivo de ICD ejemplar que monitoriza la actividad eléctrica cardiaca, reconoce la fibrilación ventricular y las taquiarritmias ventriculares con una forma de onda sinusoidal, y luego suministra descargas desfibrilatorias correctoras.

El dispositivo implantable de la presente invención puede comprender un circuito similar al que se encuentra en un ICD para detectar señales fisiológicas indicativas de disfunciones cardiacas y ritmos cardiacos anormales, y usar estas señales para activar el microprocesador para que se comunique con el generador de señales para que suministre una señal de los tipos descritos anteriormente (por ejemplo, en los Ejemplos 1 y 2 anteriores) al nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco usando por lo menos un transductor.

El circuito puede comprender uno o más sensores colocados en partes del cuerpo para detectar señales fisiológicas. Estos pueden incluir uno o más electrodos colocados sobre o alrededor de uno o más ventrículos del corazón para detectar actividad eléctrica; sensores de presión y/o espaciales colocados dentro de un ventrículo y configurados para medir la presión, la conducción y/o la contractilidad ventricular.

Tras recibir las señales recibidas de uno o más sensores, el procesador puede calcular los ritmos cardiacos actuales, incluyendo la frecuencia cardiaca, el intervalo de activación-recuperación y el período refractario efectivo, de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica.

El dispositivo puede comprender una memoria para almacenar datos fisiológicos pertenecientes a un ritmo cardiaco normal. Los datos pueden ser específicos del paciente en el que se implanta el dispositivo y pueden recogerse de varias pruebas conocidas en la técnica. Tras la recepción de las señales recibidas de uno o más sensores, o bien periódicamente o bajo demanda, el procesador puede comparar las señales recibidas de uno o más sensores con los datos fisiológicos almacenados en la memoria y determinar si las señales recibidas son indicativas de un disfunción cardiaca o ritmo cardiaco anormal. El dispositivo puede configurarse de tal manera que, en caso de que se indique una disfunción cardiaca o un ritmo cardiaco anormal, el procesador se comunica con el generador de señales, y el generador de señales activa el suministro de una señal al nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco por el por lo menos un transductor.

Un dispositivo de acuerdo con la invención configurado para operar en bucle cerrado puede configurarse para aplicar uno o ambos de un bloqueo preventivo o un bloqueo reactivo (por el contrario, un dispositivo configurado para operar en bucle abierto está configurado para aplicar un bloqueo preventivo solamente).

En un dispositivo configurado para funcionar en bucle cerrado, puede aplicarse un bloqueo preventivo cuando las señales recibidas por uno o más sensores son indicativas de una disfunción cardiaca o un ritmo cardiaco anormal que aún no se ha iniciado. Una vez que tales señales se detectan y comparan con los datos almacenados (como se ha descrito anteriormente), el procesador puede configurarse para comunicarse con el generador de señales para suministrar una señal al nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco mediante por lo menos un transductor antes del inicio de la disfunción cardiaca o del ritmo cardiaco anormal.

En un dispositivo configurado para funcionar en bucle abierto, puede aplicarse un bloqueo reactivo cuando las señales recibidas por el uno o más sensores son indicativas de una disfunción cardiaca o un ritmo cardiaco anormal que se está produciendo. Una vez que tales señales se detectan y se comparan con los datos almacenados (como se ha descrito anteriormente), el procesador puede configurarse para comunicarse con el generador de señales para suministrar una señal al nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco mediante por lo menos un transductor. durante la disfunción cardiaca o el ritmo cardiaco anormal (ver la figura 8A y la descripción asociada en otra parte de la presente).

Como alternativa al circuito de detección similar a un ICD que detecta la actividad eléctrica cardiaca indicativa de disfunciones cardiacas y ritmos cardiacos anormales, un dispositivo de acuerdo con la invención que funciona en forma de circuito cerrado podría incluir un circuito que detecta una actividad neural en un nervio simpático relacionado con el corazón o ganglios en el circuito neural intratorácico extracardiaco. El circuito de detección puede comprender uno o más transductores, preferiblemente electrodos, de cualquiera de los tipos descritos anteriormente que sean adecuados para detectar la actividad neural, como se conoce en la técnica.

En respuesta a la actividad neural, el procesador puede determinar si las señales recibidas son indicativas de una disfunción cardiaca o un ritmo cardiaco anormal y, en caso de que se indique una disfunción cardiaca o un ritmo cardiaco anormal, el procesador puede comunicarse con el generador de señales y el generador de señales activar el suministro de una señal al nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco por el por lo menos un transductor.

Como alternativa, o, además, a la capacidad del dispositivo para responder a las señales fisiológicas detectadas, el procesador puede comunicarse con el generador de señales, y el generador de señales puede activarse, tras recibir una señal generada por un médico o por el sujeto en que se implanta el dispositivo. con este fin, el dispositivo implantable puede formar parte de un sistema que comprenda subsistemas externos al sujeto e incluya, por ejemplo, un controlador. A continuación, se describe un ejemplo de un sistema de este tipo.

El controlador puede configurarse para comunicarse con el generador de señales para aplicar una señal al nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco intermitente o continuamente. Las señales adecuadas para su uso con la invención se han analizado anteriormente. La inhibición intermitente implica aplicar la modulación (por ejemplo, inhibición) en un patrón (encendido-apagado)n, donde n>1. Por ejemplo, la modulación (por ejemplo, la inhibición) puede aplicarse continuamente durante por lo menos 5 días, opcionalmente por lo menos 7 días, antes de cesar durante un período (por ejemplo, 1 día, 2 días, 3 días, 1 semana, 2 semanas, 1 mes), antes de aplicarse de nuevo continuamente durante por lo menos 5 días, etc. Por tanto, la inhibición se aplica durante un primer período de tiempo, luego se detiene durante un segundo período de tiempo, luego se vuelve a aplicar durante un tercer período de tiempo, luego se detiene durante un cuarto período de tiempo, etc. En tal realización, el primer, segundo, tercer y cuarto periodos se ejecutan secuencial y consecutivamente. La duración del primer, segundo, tercero y cuarto periodos de tiempo se selecciona independientemente. Es decir, la duración de cada período de tiempo puede ser igual o diferente a cualquiera de los otros períodos de tiempo.

En ciertas de tales realizaciones, la duración de cada uno del primer, segundo, tercer y cuarto periodos de tiempo puede ser cualquier tiempo de 1 segundo (s) a 10 días (d), 2 s a 7 d, 3 s a 4 d, 5 s a 24 horas (24 h), 30 s a 12 h, 1 min a 12 h, 5 min a 8 h, 5 min a 6 h, 10 min a 6 h, 10 min a 4 h, 30 min a 4 h, 1h a 4h. En ciertas realizaciones, la duración de cada uno del primer, segundo, tercer y cuarto períodos de tiempo es de 5 s, 10 s, 30 s, 60 s, 2 min, 5 min, 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 50 min, 60 min, 90 min, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h, 18 h, 19 h, 20 h, 21 h, 22 h, 23 h, 24 h, 2 d, 3 d, 4 d, 5 d, 6 d, 7 d. A la inhibición intermitente también puede hacerse referencia como inhibición periódica, donde el patrón periódico es el patrón de encendido y apagado descrito anteriormente. La inhibición intermitente puede pensarse como un tratamiento temporalmente selectivo de disfunción cardiaca de acuerdo con el patrón de encendido y apagado.

En ciertas realizaciones, la modulación (por ejemplo, la inhibición) se aplica durante una cantidad específica de tiempo al día. En ciertas de tales realizaciones, la señal se aplica durante 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 50 min, 60 min, 90 min, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h, 18 h, 19 h, 20 h, 21 h, 22 h, 23 h al día. En ciertas de tales realizaciones, la modulación (por ejemplo, la inhibición) se aplica continuamente durante la cantidad de tiempo especificada. En ciertas de tales realizaciones alternativas, la modulación (por ejemplo, la inhibición) puede aplicarse discontinuamente a lo largo del día, siempre que el tiempo total de aplicación sea el tiempo especificado.

La modulación continua (por ejemplo, inhibición) puede continuar indefinidamente, por ejemplo, permanentemente. Alternativamente, la aplicación continua puede ser durante un período mínimo, por ejemplo, la señal puede aplicarse continuamente durante por lo menos 5 días o por lo menos 7 días.

Cuando la modulación (por ejemplo, la inhibición) está controlada por un dispositivo/sistema de la invención, y cuando una señal se aplica continuamente al nervio, aunque la señal podría ser una serie de pulsos, los espacios entre esos pulsos no significan que la señal no se aplique continuamente.

En ciertas realizaciones, la modulación (por ejemplo, la inhibición) se aplica solo cuando el sujeto se encuentra en un estado específico, por ejemplo, solo cuando el sujeto está despierto, solo cuando el sujeto está dormido, antes y/o después de la ingesta de alimentos, antes y/o o después de que el sujeto realice ejercicio, etc.

Estas varias realizaciones para la temporización de la modulación (por ejemplo, la inhibición) pueden lograrse usando el controlador, preferiblemente un controlador externo, en un dispositivo/sistema de la invención. En una realización, el controlador es un controlador externo.

Otros componentes del dispositivo implantable

El dispositivo implantable puede ser alimentado por una fuente de alimentación, que puede comprender una fuente de corriente y/o una fuente de voltaje para proporcionar la energía para la señal suministrada al nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco por el por lo menos un transductor. La fuente de alimentación también puede proporcionar energía a los otros componentes del dispositivo, como el microprocesador, la memoria y el subsistema de comunicación (descritos a continuación). La fuente de alimentación puede comprender una batería y puede ser recargable. Se apreciará que la disponibilidad de energía está limitada en los dispositivos implantables, y la invención se ha diseñado teniendo en cuenta esta limitación. El dispositivo/sistema puede estar alimentado por energía inductiva o una fuente de energía recargable.

El dispositivo implantable puede comprender un subsistema de comunicación, por ejemplo, que comprende un transceptor acoplado al procesador. El transceptor puede usar cualquier proceso de señalización adecuado, como RF, inalámbrico, infrarrojo, y demás, para transmitir señales fuera del cuerpo, por ejemplo, a un sistema del que forma parte el dispositivo implantable.

Sistema que incluye un dispositivo implantable

El dispositivo implantable de la invención puede ser parte de un sistema que incluye una serie de subsistemas. Por ejemplo, el sistema puede comprender subsistemas localizados fuera del cuerpo, incluyendo un subsistema para recargar de manera inalámbrica la batería usada para alimentar el dispositivo implantable y un controlador con un subsistema de comunicaciones que está configurado para comunicarse con el subsistema de comunicaciones del dispositivo implantable.

El controlador puede comprender un accionador que, tras ser presionado por un médico o el sujeto, por ejemplo, enviará una señal, a través de los subsistemas de comunicaciones respectivos, para activar el procesador del dispositivo implantable para enviar una señal al nervio simpático relacionado con el corazón. en el circuito neural intratorácico extracardiaco por el por lo menos un transductor. Las señales adecuadas para su uso con la invención se han analizado anteriormente.

El controlador también puede configurarse para realizar ajustes en el funcionamiento del dispositivo implantable. Por ejemplo, puede transmitir, a través de los subsistemas de comunicaciones respectivos, datos fisiológicos relacionados con un ritmo cardiaco normal. Los datos pueden ser específicos del paciente en el que se implanta el dispositivo. El controlador también puede configurarse para realizar ajustes en el funcionamiento de la fuente de alimentación, los elementos de generación y procesamiento de señales y/o los electrodos para sintonizar la corriente de señal enviada al nervio simpático relacionado con el corazón en el circuito neural intratorácico extracardiaco por cada nodo del electrodo

Un dispositivo/sistema de la invención está preferiblemente fabricado o recubierto con un material bioestable y biocompatible. Esto significa que el dispositivo/sistema está tanto protegido contra daños debido a la exposición a los tejidos del cuerpo como que también minimiza el riesgo de que el dispositivo/sistema provoque una reacción desfavorable por parte del huésped (lo que en última instancia podría llevar al rechazo). Idealmente, el material usado para fabricar o recubrir el dispositivo/sistema debería resistir la formación de biopelículas. Los materiales adecuados incluyen, pero no se limitan a, polímeros de poli(p-xilileno) (conocidos como parilenos) y politetrafluoroetileno.

Un dispositivo/sistema de la invención pesará generalmente menos de 50 g.

General

El término “que comprende” abarca tanto “que incluye” así como “que consiste”, por ejemplo, una composición “que comprende” X puede consistir exclusivamente de X o puede incluir algo adicional, por ejemplo, X+Y.

La palabra "sustancialmente" no excluye "completamente", por ejemplo, una composición que está "sustancialmente libre" de Y puede estar completamente libre de Y. Cuando sea necesario, la palabra "sustancialmente" puede omitirse de la definición de la invención.

El término “aproximadamente” en relación a un valor numérico x es opcional y significa, por ejemplo, x±10%.

A menos que se indique lo contrario, cada realización como se describe en la presente puede combinarse con otra realización como se describe en la presente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 es un diagrama esquemático que representa la disposición anatómica macroscópica de la cadena paravertebral torácica superior (T1-T4) y las estructuras neurales mediastínicas asociadas, incluyendo los ganglios cervicales estrellado y medio (MCG).

Las Figuras 2-7 demuestran la aplicación de la invención usando corriente alterna de frecuencia de kilohercios (KHFAC).

Las Figuras 8-15 demuestran la aplicación de la invención usando corriente continua (DC).

La Figura 2A es un diagrama esquemático que muestra la configuración experimental para los resultados que se muestran en las Figuras 2-5. La KHFAC se suministró a las asas subclavias en perros (recuadro para la Figura 2A). Se aplicó estimulación eléctrica (RSS) al ganglio estrellado en sentido ascendente de las asas subclavias para activar las proyecciones eferentes simpáticas al corazón.

La Figura 2B muestra las respuestas cardiacas provocadas a la estimulación del ganglio estrellado izquierdo (4 Hz; representado por "ENCENDIDO" y "APAGADO"). Paneles que muestran los siguientes parámetros a lo largo del tiempo (desde abajo): frecuencia cardiaca (latidos/min), presión ventricular izquierda (LVP; mmHg) y contractilidad ventricular izquierda (como se refleja en los cambios en LV dP/dt; mmHg/s).

La Figura 2C muestra las respuestas cardiacas provocadas al suministro de KHFAC y RSS. Los paneles muestran los siguientes parámetros a lo largo del tiempo (desde abajo): presión ventricular izquierda (LVP; mmHg); frecuencia cardiaca (latidos/min); contractilidad del ventrículo izquierdo (LV dP/dt; mmHg/s); estimulación del ganglio cardiaco estrellado (RSS), suministro de KHFAC a 5 kHz, 16 V, onda cuadrada bifásica). Recuadro: respuesta de inicio a KHFAC.

La Figura 3A muestra el cambio porcentual en la frecuencia cardiaca durante los primeros 120 segundos después del inicio de la administración de KHFAC a diferentes frecuencias: 5 kHz (A), 10 kHz (▼), 15 kHz (o) y 20 kHz (•).

La Figura 3B muestra el cambio porcentual en la contractilidad del ventrículo izquierdo (LV dP/dt) durante los primeros 120 segundos después del inicio de la administración de KHFAC a diferentes frecuencias: 5 kHz (A), 10 kHz (▼), 15 kHz (o) y 20 kHz (•).

La Figura 3C muestra el cambio porcentual en la frecuencia cardiaca en respuesta a RSS antes (barras negras) y durante el suministro de KHFAC. La KHFAC suministrada a frecuencias de 5 kHz, 10 kHz, 15 kHz y 20 kHz. La Figura 3D muestra el cambio porcentual en LV dp/dt en respuesta a RSS antes (barras negras) y durante el suministro de KHFAC. La KHFAC suministrada a frecuencias de 5 kHz, 10 kHz, 15 kHz y 20 kHz.

La Figura 4 muestra los efectos de KHFAC suministrada a las asas en los cambios provocados RSS en LV dp/dt (Figura 4A) y la frecuencia cardiaca (Figura 4B). Barras de izquierda a derecha: antes del suministro de KHFAC (RSS a 0,54 mA); RSS suministrado durante KHFAC (10 kHz, 15V); RSS suministrado 10', 23' y 29' después de la terminación de KHFAC. Las últimas tres barras indican las respuestas cardiacas al aumento de la intensidad del estímulo RSS a 0,6 mA, 0,65 mA y 0,7 mA.

La Figura 5A es un diagrama esquemático que muestra la configuración experimental para los resultados que se muestran en las Figuras 5-7 para la evaluación de KHFAC. El diagrama esquemático representa la disposición anatómica macroscópica de la cadena paravertebral torácica superior del lado derecho porcino (T1-T4) y la cadena paravertebral cervical inferior. SG = ganglio estrellado. MCG = ganglio cervical medio. CPN = nervios cardiopulmonares. La "X" representa los sitios de administración de KHFAC en las asas subclavias y el "círculo abierto" representa los sitios de administración de KHFAC en la cadena paravertebral T1-T2. Los relámpagos indican los sitios de estimulación de RSS en la cadena paravertebral T3 y en la cadena paravertebral C8-T1. La Figura 5B muestra las respuestas cardiacas provocadas al suministro de KHFAC a las asas subclavias y al suministro de RSS al ganglio T3 antes y durante la KHFAC. Los paneles muestran los siguientes parámetros a lo largo del tiempo: (desde abajo) diagrama electrocardiaco (ECG); frecuencia cardiaca (latidos/min); presión ventricular izquierda (LVP; mmHg); contractilidad del ventrículo izquierdo (LV dP/dt; mmHg/s); estimulación del estrellado (RSS); suministro de KHFAC (15 kHz, 15 voltios, onda cuadrada bifásica) a las asas subclavias. Encuadrado: respuesta de inicio.

Las Figuras 6A-6D muestran el cambio porcentual en la frecuencia cardiaca (Figuras 6A y 6C) y el cambio porcentual en la contractilidad del ventrículo izquierdo (LV dp/dt; Figuras 6B y 6D), respectivamente, en respuesta a la estimulación del ganglio de la cadena paravertebral estrellado del lado izquierdo (LT3; Figuras 6C y 6D) y T3 del lado derecho (RT3; Figuras 6A y 6B) antes, durante y después del suministro de KHFAC al ganglio de la cadena paravertebral T1-T2. *p<0,05 del control.

La Figura 7 muestra el cambio porcentual en la frecuencia cardiaca (A), el cambio porcentual en la contractilidad (LV dp/dt; B) y el cambio porcentual en el intervalo de activación-recuperación (ARI; C) al inicio de KHFAC cuando se suministra a frecuencias variables (de 5 kHz a 20 kHz) y voltajes (de 5 a 20 V).

Las Figuras 8-12 demuestran la aplicación de la invención usando corriente continua (DC).

Las Figuras 8A y B muestran las respuestas cardiacas provocadas cuando se suministró corriente continua (DC; A: 4-10-2, 6 mA/0,6 mA; B: 4-7-2, 6 mA/0,6 mA) a las asas subclavias en un reactivo (A) y de manera preventiva (B). Los paneles de la parte inferior muestran los siguientes parámetros a lo largo del tiempo: frecuencia cardiaca (latidos/min); presión ventricular izquierda (PVI; mmHg); contractilidad del ventrículo izquierdo (LV dp/dt; mmHg/s); estimulación del ganglio estrellado derecho (Grass); suministro de DC.

Las Figuras 8C y 8D muestran el porcentaje de bloqueo de la frecuencia cardiaca y la contractilidad (dP/dt+), respectivamente, cuando se suministró Dc a 3,0 mA y 6,0 mA. Barras negras = preventivas. barras grises=reactivo.

La Figura 9 muestra el porcentaje de bloqueo de los cambios inducidos por RSS en la frecuencia cardiaca (Figura 9A) y contractilidad de LV (Figura 9B) durante el suministro de DC a las asas subclavias en amplitudes que van de 0 mA a 6 mA.

La Figura 10 es un diagrama esquemático que muestra la configuración experimental para las Figuras 11-12, 14 y 15. El diagrama esquemático representa la disposición anatómica macroscópica de la cadena paravertebral torácica superior del lado derecho porcino (T2-T4) y las estructuras neurales mediastínicas asociadas, incluyendo los ganglios estrellado (SG) y cervical medio (MCG). Se acoplan cuatro electrodos de DC a la región entre el ganglio de la cadena paravertebral T1-T2 y se disponen para suministrar señales una tras otra en ciclos (carrusel de DC; DCC). Las flechas indican los sitios de estimulación en la cadena paravertebral T2 y en el ganglio estrellado (cuadro para la Figura 10).

La Figura 10B muestra un pulso de DC bifásico de carga equilibrada ejemplar. En esta interacción, hay una rampa descendente de 2 segundos hasta una meseta de 4 segundos, con una rampa ascendente de dos segundos hasta una corriente en la dirección opuesta que es -1/3 de la corriente meseta y se mantiene durante -16 segundos. El factor crítico es que el suministro de carga durante la fase de recarga equilibra el suministro durante la fase de rampa y meseta.

La Figura 10C muestra un ejemplo de un ciclo de suministro de corriente de DC con equilibrio de carga, en este caso desde un electrodo de cuatro canales (nodo). En esta interacción, en el momento el nodo 4 ha terminado su fase de meseta, el primer nodo está disponible para la reestimulación, permitiendo por tanto una modulación bioeléctrica de carrusel de DC con carga equilibrada (CBDCC) de mayor duración.

La Figura 11 muestra la respuesta cardiaca provocada a la estimulación del ganglio de la cadena paravertebral T2 antes, durante y después del suministro de DC al ganglio de la cadena paravertebral T1-T2. Los paneles muestran los siguientes parámetros a lo largo del tiempo: (desde abajo) presión ventricular izquierda (LVP; mmHg); contractilidad del ventrículo izquierdo (LV dp/dt; mmHg/s); frecuencia cardiaca (latidos/min); suministro de DC (2,5 mA, 2-4-21 ciclo); estimulación con RSS del ganglio T2 derecho.

La Figura 12A muestra el cambio porcentual en la frecuencia cardiaca, la contractilidad del ventrículo izquierdo (LV dP/dt+) y el intervalo de activación-recuperación (ARI) con respecto al valor de referencia en respuesta a la estimulación de T2 (barras negras) o en respuesta a un ciclo de corriente DC de carga equilibrada (barras grises).

Las Figuras 12B-D muestran el cambio porcentual por los cambios provocados de T2 en la frecuencia cardiaca (B), la contractilidad del ventrículo izquierdo (LV dP/dt+; C) y el intervalo de activación-recuperación ventricular (ARI; D) a diferentes amplitudes de corriente DC, todos suministrados como CBDCC. Los valores negativos indican la supresión de la respuesta provocada de T2. Se muestran datos de varios animales: DC6 (•), DC8 (o), DC10 (▼), DC11 (A), DC12 (■), DC13 (□), DC14 (♦).

La Figura 13 muestra la imagen de MRI de un corazón porcino a las 6 semanas después de un infarto de miocardio inducido.

La Figura 14 muestra los efectos de la estimulación de T2 sobre la frecuencia cardiaca (A), LV dp/dt (B) y el intervalo de recuperación de activación del ventrículo (ARI, C) antes de (T2 Pre), durante CBDCC y después de CBDCC (T2 Post). * p.0,02 frente a T2.

La Figura 15A muestra la inducibilidad de la arritmia ventricular de cerdos de modelo de infarto de miocardio crónico. Barra izquierda: valor de referencia; barra derecha: durante el suministro de CBDCC. * P<0,05.

La Figura 15B muestra los efectos de CBDCC sobre el período refractario efectivo S2 en cerdos de modelo de infarto de miocardio crónico. P<0,05 frente al valor de referencia.

MODOS DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN

Estudio 1 - KHFAC

Este estudio investigó las respuestas cardiacas provocadas a la administración de KHFAC en un punto de intervención ganglionar en perros. La comunicación entre los ganglios estrellado y cervical medio, es decir, las asas subclavias, fue el objetivo del bloqueo neural, y la configuración experimental se muestra en la Figura 2A. La estimulación del ganglio estrellado (RSS) fue suministrada por el estimulador Grass S88 a 4 Hz. KHFAC fue suministrado a las asas subclavias mediante un bloqueo controlado por voltaje (generador de forma de onda DS 345 de Stanford Research Systems). Se registraron lecturas cardiacas, indicativas de entradas simpáticas funcionales al corazón, incluyendo la frecuencia cardiaca (latidos/min), contractilidad ventricular (+dP/dt) y presión ventricular (LVP).

Los resultados se muestran en las Figuras 2-5B. El suministro de KHFAC a las asas subclavias provocó con éxito cambios en la función cardiaca regional.

La estimulación del ganglio estrellado (RSS) llevó a un aumento de la contractilidad cardiaca y la frecuencia cardiaca (Figura 2B). El aumento de la contractilidad y la frecuencia cardiaca se redujo mediante la administración de KHFAC (5 kHz, 16 V, onda cuadrada bifásica) a las asas subclavias (Figura 2C). Durante la administración de KHFAC, se atenuaron las respuestas cardiacas a la activación eferente simpática.

Las neuronas simpáticas también demostraron una recuperación tardía (Figuras 2C y 4) que muestra que una pequeña duración de la administración de KHFAC podría inducir un bloqueo prolongado de hasta 30 minutos.

También se identificó una clara respuesta a la dosis en las Figuras 3 y 4 con niveles de bloqueo relacionados con la frecuencia y la intensidad entre otros factores.

La KHFAC provocó una excitación simpática transitoria al inicio que dependía del voltaje y estaba inversamente relacionada con la frecuencia (ver Figuras 2C, 3A y 3B), pero no obstante fue eficaz en la reducción de la activación simpática después de la fase de inicio inicial (Figuras 3C, 3D y 4).

Por tanto, este estudio demuestra que las señales simpáticas al corazón podrían bloquearse aplicando señales eléctricas, por ejemplo, KHFAC, en las asas subclavias.

Estudio 2 - KHFAC

Este estudio investigó la reversibilidad de las respuestas cardiacas al suministro de KHFAC a las asas subclavias o al ganglio de la cadena paravertebral T1-T2 en cerdos.

La configuración experimental se resume en la Figura 5A. Se suministró KHFAC (15 kHz, 15 voltios, onda cuadrada bifásica) en el ganglio de la cadena paravertebral T1-T2 o en las asas subclavias. La simulación eléctrica para activar los eferentes simpáticos se suministró en la cadena paravertebral T3 o en la cadena paravertebral C8-T1 (localización del ganglio estrellado).

Suministro de KHFAC a las asas subclavias

Los efectos del suministro de KHFAC a las asas subclavias se muestran en la Figura 5B. En referencia a las Figura 5B, la estimulación del estrellado llevó a un aumento de la función cardiaca (aumento de la frecuencia cardiaca, aumento de la presión del ventrículo izquierdo y aumento de la contractilidad del ventrículo izquierdo). Este aumento se redujo por el suministro de KHFA^c a las asas subclavias. Durante el suministro de KHFAC, la estimulación del estrellado adicional dio como resultado respuestas cardiacas mínimas.

Suministro de KHFAC al ganglio de la cadena paravertebral T1-T2

Los efectos del suministro de KHFAC al ganglio de la cadena paravertebral T1-T2 se muestran en la Figura 6. Puede verse que las funciones cronotrópicas (Figuras 6A y 6C) e inotrópicas (Figuras 6B y 6D) en respuesta a la estimulación de T3 se redujeron significativamente durante el suministro de KHFAC, y las reducciones en las respuestas provocadas se revirtieron después del suministro de KHFAC.

Respuesta de inicio

Se investigó más la respuesta de inicio después de KHFAC. En particular, se midieron las respuestas cronotrópicas, inotrópicas y dromotrópicas con el suministro de KHFAC a diferentes frecuencias y voltajes, y los resultados se muestran en la Figura 7.

Se consideró que la respuesta de inicio de KHFAC refleja la activación transitoria de las vías nerviosas subyacentes antes de la inducción del bloqueo. Parece que, para la respuesta de inicio, los intervalos de frecuencia más bajos con intensidades más altas generan respuestas de inicio más grandes. La respuesta de inicio puede minimizarse modificando los parámetros y estudiando el efecto, por ejemplo (1) disminuyendo la frecuencia, disminuyendo la intensidad y cambiando la forma de onda, o (2) titulación en rampa comenzando desde alta frecuencia-baja intensidad hasta los niveles objetivo. Por ejemplo, Ackerman et al. [47] demostraron que la respuesta de inicio puede neutralizarse por completo mediante el uso de un breve bloqueo del nervio con DC antes de la aplicación de la señal de KHFAC. También se contempla para la presente invención el uso de KHFAC en combinación con un bloqueo del nervio con DC.

Por tanto, este estudio demuestra la reversibilidad del bloqueo de las señales simpáticas al corazón mediante la aplicación de señales eléctricas, por ejemplo, KHFAC, o a las asas subclavias o al ganglio de la cadena paravertebral T1-T2.

Estudio 3 - CD

Este estudio investiga las respuestas cardiacas provocadas al suministro de DC en un punto de intervención ganglionar. Este estudio se configura de manera similar a los estudios anteriores, excepto que la DC se suministró a las asas subclavias. Este estudio se realizó en modelos caninos y porcinos.

Los resultados se muestran en la Figura 8. Estos experimentos se realizaron en el modelo canino anestesiado. Puede verse que el bloqueo de DC fue efectivo de manera reactiva y preventiva. En particular, la Figura 8A muestra que el bloqueo con DC fue eficaz cuando se usó de manera reactiva. Cuando se suministró DC durante la estimulación del estrellado derecho (RSS), el aumento de las funciones cronotrópicas e inotrópicas en respuesta a la estimulación con RSS se redujo durante el período de suministro de DC.

La Figura 8B muestra que el bloqueo de DC fue eficaz cuando se usó de manera preventiva. Cuando se suministró DC al comienzo de la estimulación RSS, el aumento de las funciones cronotrópicas e inotrópicas en respuesta a la estimulación con RSS no se logró hasta después de que se eliminó el suministro de DC.

Curiosamente, el bloqueo de porcentajes de las respuestas cronotrópicas (Figura 8C) e inotrópicas (Figura 8D) fueron muy eficaces para el uso preventivo de DC, con un bloqueo del 80% a 3 mA y un aumento de casi el 100% a 6 mA, tanto para respuestas inotrópicas como cronotrópicas.

Por tanto, este estudio ha establecido por primera vez que el bloqueo neural de la regulación simpática cardiaca en una intervención ganglionar fue eficaz para tratamientos reactivos y particularmente eficaces para tratamientos preventivos de arritmias ventriculares.

Estudio 4 - DC

Este estudio investigó las respuestas cardiacas al suministro de DC con voltajes crecientes. Estos experimentos se realizaron en el modelo canino anestesiado. Los resultados se muestran en la Figura 9.

La Figura 9 muestra que al aumentar la amplitud de voltaje/corriente de DC se aumenta el bloqueo porcentual de las respuestas cronotrópicas (Figura 9A) e inotrópicas (Figura 9B).

Por lo tanto, el aumento de la salida de corriente pudo producir un bloqueo de DC sustancialmente mayor. Como corolario, el grado de bloqueo puede graduarse seleccionando la intensidad de la corriente.

Estudio 5 - DCC

Este estudio investigó las respuestas cardiacas al suministro del carrusel de DC (DCC). La configuración experimental se muestra en la Figura 10. La DC se suministró al ganglio de la cadena paravertebral T1-T2 y la estimulación del ganglio se suministró en la cadena paravertebral T2 y el ganglio estrellado (SG).

Se realizó una esternotomía mediana en cerdos Yorkshire, se aisló la cadena paravertebral torácica derecha y se colocó una media de 56 electrodos sobre el epicardio ventricular. Para DC de carga equilibrada (CBDC), se colocó un electrodo de platino recubierto de negro de carbón CBDCC de 4 nodos debajo del segmento T1-T2 (Figura 10) y se conectó a fuentes de corriente de DC individuales. Se usó estimulación eléctrica de T2 con y sin CBDCC, suministrada a diferentes intensidades de corriente, para determinar la eficacia del bloqueo local. Se registraron lecturas cardiacas, indicativas de entradas simpáticas funcionales al corazón, incluyendo el intervalo de recuperación de activación (ARI), la frecuencia cardiaca y ventricular izquierda (LV)+dP/dt.

Los inventores notaron que, con este diseño, se requiere un mínimo de cuatro nodos para mantener el bloque de DCC debido a problemas técnicos con equilibrio de carga. Las Figuras 10B y 10C muestran una forma de onda ilustrativa para un único nodo (Figura 10B) o para el protocolo de estimulación para una estimulación con CBDCC de 4 nodos. La Figura 10C refleja un único ciclo a través de los 4 nodos que luego pueden enlazarse en serie para mantener el bloqueo de DC.

Los resultados se muestran en las FIGURAS. 11-12. La CBDCC fue eficaz en la modulación de las proyecciones eferentes simpáticas al corazón.

La Figura. 11 muestra las respuestas cardiacas al suministro de DCC al ganglio T1-T2. En referencia a la Figura 11, la estimulación del estrellado llevó a un aumento de la función cardiaca (aumento de la frecuencia cardiaca, presión ventricular izquierda y contractilidad ventricular izquierda). Este aumento se redujo mediante el suministro de DCC al ganglio T1-T2. Curiosamente, una vez que se eliminó el suministro de DCC, se reanudó la función cardiaca de referencia.

También se descubrió que al aumentar la amplitud de voltaje/corriente de DCC aumenta el bloqueo de las respuestas cronotrópicas (Figura 12B), inotrópicas (Figura 12C) y dromotrópicas (Figura 12D). Hay que tener en cuenta también que CBDCC tuvo un impacto mínimo sobre la función cardiaca de referencia (Figura 12A, barras grises).

Conclusión

Este estudio confirmó que la intervención ganglionar mediante bloqueo con DCC en la cadena paravertebral torácica superior (es decir, T1-T2) es muy eficaz para reducir la regulación simpática de la función cardiaca. Curiosamente, la eficacia de un bloqueo de DCC depende de la corriente y, debido a esto, cada nodo para el bloqueo con DC puede ajustarse al grado deseado de bloqueo ajustando la corriente.

La estimulación T1 proximal (en sentido ascendente) al bloqueo dio como resultado una respuesta simpática mantenida.

Cabe destacar que los efectos de DCC (a corto plazo) sobre el nervio son reversibles, por lo que no altera la función cardiaca de referencia.

Estudio 6 - DCC en modelo de infarto de miocardio crónico porcino

Este estudio investigó la eficacia de la corriente continua con equilibrio de carga (CBDC), aplicada a la región T1-T2 de la cadena paravertebral en una disposición de carrusel (CBDCC), para impactar en el potencial de arritmia ventricular posterior al infarto de miocardio (IM).

Este estudio usó un modelo de infarto de miocardio (IM) crónico porcino (n=7). En los modelos porcinos, se indujo IM más allá de la primera diagonal en la arteria coronaria descendente anterior izquierda mediante inyección de microesferas. La Figura 13 muestra una MRI representativa que ilustra la zona de infarto de miocardio creada de este modo. Posteriormente se realizaron procedimientos terminales (8-16 semanas). Al finalizar, después de una toracotomía medioesternal, se colocó una media de 56 electrodos epicárdicos sobre ambos ventrículos y se colocó un carrusel de electrodos cuadripolar debajo de la cadena paravertebral derecha T1-T2. La eficacia del bloqueo del carrusel de CBDC (CBDCC) se evaluó estimulando el ganglio paravertebral T3 derecho con y sin CBDCC. Luego se evaluó la inducibilidad de la taquicardia ventricular (VT) a un protocolo de estimulación S1-S2 al valor de referencia (BL) y se repitió con un bloqueo de CBDCC >50% de las proyecciones eferentes simpáticas funcionales al corazón.

Los resultados se muestran en la tabla siguiente y en las Figuras 14-15.

La Figura 14 ilustra la eficacia de CBDCC para reducir las entradas simpáticas al corazón como se refleja en las respuestas embotadas a la estimulación de T2 para la frecuencia cardiaca (Figura 14A), VI dp/dt (Figura 14B) y el intervalo de recuperación de la activación ventricular (ARI, Figura 14C). Al igual que con los animales normales, los efectos de CBDCC fueron fácilmente reversibles, como es evidente en las respuestas de T2 provocadas después del bloqueo con DC (T2 post, los tres paneles, Figura 14 A-C).

Como se muestra en la Figura 15A, se indujo VT al inicio del estudio en todos los animales. Solo un animal fue reinducible para VT con la aplicación simultánea de CBDCC (p <0,002 desde el valor de referencia).

Como muestra la Figura 15B, el período refractario eficaz (ERP) de S2 se prolongó con DCC (323±26 ms) en comparación con el valor de referencia (271±32 ms) (p<0,05).

La Tabla 1 muestra que la aplicación del bloqueo con DCC dio como resultado una reducción de la contractilidad y de la presión sistólica final del ventrículo izquierdo en algunos cerdos, pero en general no alteró significativamente la función cardiaca de referencia. Esto incluye ARI que no se alteró en comparación con el valor de referencia

Tabla 1: Función cardiaca en modelo de IM crónico porcino con y sin bloqueo de DCC

Valor de referncia DC

HR dP/dt+ VESP dP/dt+ VES

56 1744 142 1764 137

75 1346 134 713 62

65 1419 104 1182 89

64 1350 119 819 66

64 1359 106 1383 105

88

890

80

490

86

En resumen, la modulación axonal de la cadena paravertebral T1-T2 con CBDCC redujo significativamente las arritmias ventriculares en un modelo de IM crónico en un 83%. CBDCC alteró S2 ERP, sin alterar el ARI de referencia, lo que dio como resultado una mejor estabilidad eléctrica.

Conclusión

Estos estudios demostraron que la intervención (por ejemplo, bloqueo) del (por ejemplo) sistema nervioso simpático eferente (particularmente en los ganglios paravertebrales T1-T2 y asas subclavias) mediante señales eléctricas es útil para tratar o prevenir la disfunción cardiaca, como las arritmias ventriculares posteriores a un infarto de miocardio. Las señales eléctricas bloquean reversiblemente el sistema eferente al corazón, anulando de este modo el control simpático y afectando a la excitabilidad y contractilidad ventricular. Esto lleva a una reducción del potencial de arritmia.

Ventajosamente, los efectos de este enfoque sobre otras funciones cardiacas son mínimos. Además, tan pronto como se eliminan las señales eléctricas, cesa el bloqueo y se reanuda la función cardiaca de referencia en el modelo animal.

Las señales eléctricas pueden suministrarse en forma de DC o KHFAC. En estos estudios, DC fue más eficaz en la producción de bloqueo con un efecto de inicio mucho más bajo. KHFAC, que por el contrario produce un efecto de inicio alto. El aumento de la salida de corriente fue capaz de producir un bloqueo de DC sustancialmente mayor. Para el control simpático, el bloqueo de conducción graduado inducido por KHFAc o CBDCC es reversible y escalable. Debido a la respuesta de inicio de KHFAC, CBDCC puede ser la metodología preferida para la gestión de la arritmia, aunque hay formas de minimizar la respuesta de inicio.

Finalmente, además de en perros, los estudios en cerdos revelaron que se obtuvo la misma eficacia de bloqueo cuando se aplicó KHFAC a los ganglios simpáticos T1-T2 (cuando se estimuló T3). El segmento T1-T2 de la cadena paravertebral es un punto de nexo principal para la modulación de las proyecciones simpáticas al corazón.

Esto sugiere que la invención podría ponerse en práctica en el mismo lugar en el que los cirujanos realizan actualmente la denervación de los ganglios simpáticos T1-T4.

REFERENCIAS

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Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo o sistema para modular reversiblemente la actividad neural del nervio simpático relacionado con el corazón del sujeto en el circuito neural intratorácico extracardiaco, el dispositivo o sistema comprendiendo: por lo menos un transductor adecuado para la colocación en o alrededor del nervio simpático relacionado con el corazón, y un generador de señales para generar una señal para que sea aplicada al nervio simpático relacionado con el corazón a través del por lo menos un transductor de tal manera que la señal module reversiblemente la actividad neural del nervio simpático relacionado con el corazón para producir una respuesta fisiológica en el sujeto, en donde la respuesta fisiológica es una disminución en las respuestas cronotrópicas, inotrópicas y dromotrópicas producidas.

2. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde el por lo menos un transductor es por lo menos un electrodo, y el generador de señales es una fuente de voltaje o corriente configurada para generar una señal eléctrica a ser aplicada al nervio simpático relacionado con el corazón a través del por lo menos un electrodo, y en donde la señal eléctrica es una corriente alterna de frecuencia de kilohercios (KHFAc ), un carrusel de corriente continua de carga equilibrada (CBDCC), o un híbrido de las mismas.

3. El dispositivo o sistema de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el nervio simpático relacionado con el corazón se modula en uno o más de:

i. un sitio a lo largo de la cadena paravertebral entre el ganglio estrellado y el ganglio T4;

ii. las asas subclavias; y

iii. un sitio a lo largo de la cadena paravertebral entre los ganglios T1 y T2.

4. El dispositivo o sistema de cualquier reivindicación anterior, en donde el nervio simpático relacionado con el corazón se modula unilateral o bilateralmente.

5. El dispositivo o sistema de cualquier reivindicación anterior, en donde la modulación es la inhibición de la actividad neural, y es un bloqueo completo o bloqueo parcial.

6. El dispositivo o sistema de cualquier reivindicación anterior, en donde el por lo menos un transductor está unido al nervio simpático relacionado con el corazón.

7. El dispositivo o sistema de cualquier reivindicación anterior, en donde el por lo menos un transductor es por lo menos un electrodo, y el generador de señales es una fuente de voltaje o corriente configurada para generar una señal eléctrica a ser aplicada al nervio simpático relacionado con el corazón a través del por lo menos un electrodo.

8. El dispositivo o sistema de la reivindicación 7, en donde la señal eléctrica es una señal de KHFAC o una señal de DC.

9. El dispositivo o sistema de la reivindicación 8, en donde la señal eléctrica comprende una rampa de DC y una forma de onda de KHFAC que comienza durante la rampa de DC.

10. El dispositivo o sistema de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en donde la señal eléctrica es una señal de KHFAC que tiene una frecuencia entre 2 KHz y 30 KHz.

11. El dispositivo o sistema de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en donde la señal eléctrica es una señal de DC de carga equilibrada que comprende un pulso catódico y un pulso anódico, la corriente del pulso catódico siendo de entre 0,1 mA y 10 mA.

12. El dispositivo o sistema de la reivindicación 11, en donde el pulso catódico tiene una fase de rampa a meseta de duración A, una fase de meseta de DC de duración B y una fase de rampa a recarga de duración C, y en donde la forma de onda tiene un protocolo, A-B-C, de uno de: 2-4-2, 4-7-2, y 4-10-2.

13. El dispositivo o sistema de la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en donde el electrodo es un electrodo de carrusel que comprende una pluralidad de contactos de electrodo, y en donde el generador de señales está configurado para aplicar una señal a cada uno de la pluralidad de contactos de electrodo en un ciclo de repetición.

14. El dispositivo o sistema de la reivindicación 13, en donde la duración del pulso anódico es n-1 veces la duración del pulso catódico, en donde n es el número de contactos de electrodo.

15. El dispositivo o sistema de la reivindicación 13 o la reivindicación 14, en donde la corriente del pulso anódico es 1/n-1 la corriente del pulso catódico, en donde n es el número de contactos de electrodo.

16. El dispositivo o sistema de cualquier reivindicación anterior, que comprende un subsistema de detección para detectar una o más señales sensoriales indicativas de disfunción cardiaca o ritmo del corazón anormal y, tras la detección de dichas una o más señales sensoriales, provocar que la señal eléctrica se aplique al nervio simpático relacionado con el corazón a través del por lo menos un electrodo.

17. El dispositivo o sistema de la reivindicación 16, en donde la una o más señales sensoriales son señales de actividad eléctrica del corazón, el dispositivo comprendiendo además uno o más sensores eléctricos para la unión al corazón.

18. El dispositivo o sistema de la reivindicación 16, en donde la una o más señales sensoriales son señales de actividad neural de un nervio simpático relacionado con el corazón, el dispositivo comprendiendo además uno o más sensores eléctricos para la unión a un nervio.

19. El dispositivo o sistema de cualquier reivindicación anterior, que comprende un subsistema de señalización para recibir una señal de control desde un controlador y, tras la detección de dicha una o más señales de control, provocar la señal eléctrica a ser aplicada al nervio simpático relacionado con el corazón a través del por lo menos un electrodo.

20. El dispositivo o sistema de cualquier reivindicación anterior, en donde el generador de señales está configurado para aplicar la señal eléctrica durante un periodo de tiempo finito o periódicamente.