ES2906262T3 - Composiciones para el tratamiento de la autodigestión - Google Patents

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Thomas Hallam
Robin Jackman
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Abstract

Una composición acuosa que comprende de aproximadamente 6.8 gramos a aproximadamente 8.3 gramos de ácido tranexámico; de aproximadamente 29.3 gramos a aproximadamente 35.8 gramos de polietilenglicol; aproximadamente 25 gramos a aproximadamente 31 gramos de glucosa; y uno o más electrolitos, en la que la composición acuosa se formula en una cantidad de: (i) aproximadamente 630 mL a aproximadamente 770 mL; o (ii) aproximadamente 700 mL; en la que el término "aproximadamente" significa ± 10 % de cada valor numérico.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones para el tratamiento de la autodigestión
Referencia cruzada a aplicaciones relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/970.247, presentada el 25 de marzo de 2014 y Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 62/019,007, presentada el 30 de junio de 2014. Antecedentes de la invención
El choque es una afección potencialmente mortal que puede resultar de un traumatismo, pérdida severa de sangre, ataques cardíacos, disfunción cardiovascular, isquemia, sepsis y quemaduras. Las principales clases de choque incluyen, pero no se limitan a, choque cardiogénico, choque hipovolémico, choque hemorrágico, choque anafiláctico, choque neurogénico y choque séptico (o endotóxico). El choque puede provocar un fallo multiorgánico (también conocida como síndrome de disfunción multiorgánica) si no se recibe tratamiento médico inmediato. En condiciones de choque, la barrera y las paredes intestinales se ven comprometidas y las enzimas digestivas que normalmente están contenidas en el intestino penetran a través de las paredes intestinales y entran al torrente sanguíneo, lo que lleva a una condición conocida como autodigestión, en la cual las enzimas digestivas del cuerpo comienzan a digerir sus propios tejidos. Se supone que la autodigestión es un mecanismo para la inflamación y el fallo multiorgánico resultante del choque.
Frank A. Delano et al., "Pancreatic Digestive Enzyme Blockade in the Small Intestine Prevents Insulin Resistance in Hemorrhagic Choque", CHOQUE, US, (20140101), vol. 41, no. 1, pages 55 - 61, describe que el choque hemorrágico está asociado con defectos metabólicos, incluyendo hiperglucemia y resistencia a la insulina, pero se desconocen los mecanismos. Delano et al., intenta determinar el grado en que el bloqueo de las enzimas digestivas afecta la resistencia a la insulina en choque. Los resultados divulgados sugieren que en el choque hemorrágico, la actividad elevada de las enzimas digestivas extracelulares microvasculares causa disfunción del receptor de insulina, hiperglucemia y capacidad reducida para regular los valores de glucosa en sangre.
Sumario de la invención
A pesar de la gravedad del choque, la autodigestión, el fallo multiorgánico, la isquemia y la hipoperfusión, existen pocas terapias disponibles. La mayoría de los esfuerzos se han centrado en la modulación de mediadores inflamatorios individuales del choque, por ejemplo, citocinas, óxido nítrico y endotoxinas, para mitigar los efectos del choque. Sin embargo, las terapias que se dirigen a mediadores inflamatorios particulares han demostrado ser en gran medida ineficaces debido a la naturaleza multifacética de los mediadores. De este modo, existe la necesidad de tratamientos para tratar el choque, la autodigestión, el fallo multiorgánico, la isquemia y la hipoperfusión, en particular tratamientos que preserven o ayuden a restablecer la integridad de la pared intestinal.
En este documento se describe una composición acuosa que comprende de aproximadamente 6.8 gramos a aproximadamente 8.3 gramos de ácido tranexámico; de aproximadamente 29.3 gramos a aproximadamente 35.8 gramos de polietilenglicol; aproximadamente 25 gramos a aproximadamente 31 gramos de glucosa; y uno o más electrolitos, en el que la composición acuosa se formula en una cantidad de:
(i) aproximadamente 630 mL a aproximadamente 770 mL; o
(ii) aproximadamente 700 mL;
en la que el término "aproximadamente" significa ± 10 % de cada valor numérico.
También se divulgan en este documento composiciones para su uso en el tratamiento de choque, autodigestión, fallo multiorgánico, isquemia intestinal y/o hipoperfusión.
También se divulga una composición descrita en este documento para su uso en la preservación de la integridad estructural del tracto gastrointestinal en condiciones isquémicas o hemorrágicas.
También se divulga un kit que comprende:
(a) un primer recipiente que comprende ácido tranexámico; polietilenglicol; y uno o más electrolitos;
(b) un segundo recipiente que comprende glucosa; y
(c) instrucciones para combinar el primer recipiente y el segundo recipiente para formar una composición acuosa descrita en este documento.
En algunas realizaciones, el PEG es PEG 3350. En determinadas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden una cantidad de limpieza no colónica de PEG 3350. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 7.8 g de ácido tranexámico, aproximadamente 50.3 g de PEG 3350, aproximadamente 40 g de glucosa, aproximadamente 5.7 g de sulfato de sodio, aproximadamente 1.7 g de bicarbonato de sodio, aproximadamente 1.5 g de cloruro de sodio y aproximadamente 0.7 g de cloruro de potasio. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 7.8 g de ácido tranexámico y aproximadamente 40 g de glucosa. Las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas. En determinadas realizaciones específicas, el volumen de la solución acuosa es de 1000 mL. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 7.5 g de ácido tranexámico, aproximadamente 32.5 g de PEG 3350, aproximadamente 28 g de glucosa, aproximadamente 4.0 g de sulfato de sodio, aproximadamente 1.2 g de bicarbonato de sodio, aproximadamente 1.0 g de cloruro de sodio y aproximadamente 0.5 g de cloruro de potasio. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 7.5 g de ácido tranexámico y aproximadamente 28 g de glucosa. Las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas. En determinadas realizaciones específicas, el volumen de la solución acuosa es de 700 mL.
También divulgadas, las composiciones divulgadas en este documento se administran para el tratamiento del choque, la autodigestión, el fallo multiorgánico, la isquemia intestinal o la hipoperfusión. En determinadas realizaciones específicas de la presente divulgación, las composiciones divulgadas en este documento se administran para el tratamiento del choque cardiogénico, el choque hemorrágico o el choque séptico. También divulgadas, las composiciones divulgadas en este documento se administran para el tratamiento del choque séptico asociado o causado por la sepsis. También divulgadas, las composiciones divulgadas en este documento se administran para el tratamiento del choque cardiogénico asociado o causado por cirugía cardiovascular, infarto de miocardio, arritmia o complicaciones mecánicas. También divulgadas, las composiciones divulgadas en este documento se administran para el tratamiento del choque hemorrágico asociado o causado por un traumatismo. También divulgadas, las composiciones divulgadas en este documento se administran para el tratamiento del choque asociado o causado por un virus hemorrágico. En algunas realizaciones, el virus hemorrágico es un virus del Ébola. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se administran por vía oral o a través de una sonda o catéter de gastrostomía endoscópica nasogástrica, orogástrica, nasoyeyunal, oroyeyunal, nasoduodenal o percutánea.
En algunas realizaciones, se divulga en este documento un kit que comprende: ácido tranexámico, PEG y uno o más electrolitos en un primer recipiente, y glucosa en un segundo recipiente. En algunas realizaciones, un kit comprende instrucciones para reconstituir los componentes con agua para proporcionar una formulación acuosa según las reivindicaciones. En algunas realizaciones, un kit comprende un primer recipiente que comprende aproximadamente 7.8 g de ácido tranexámico, aproximadamente 50.3 g de PEG 3350, aproximadamente 5.7 g de sulfato de sodio, aproximadamente 1.7 g de bicarbonato de sodio, aproximadamente 1.5 g de cloruro de sodio y aproximadamente 0.7 g de cloruro de potasio, y un segundo recipiente que comprende unos 40 g de glucosa. En algunas realizaciones, un kit comprende un primer recipiente que comprende aproximadamente 7.8 g de ácido tranexámico, aproximadamente 50.3 g de PEG 3350, aproximadamente 5.7 g de sulfato de sodio, aproximadamente 1.7 g de bicarbonato de sodio, aproximadamente 1.5 g de cloruro de sodio y aproximadamente 0.7 g de cloruro de potasio, un segundo recipiente que contiene aproximadamente 40 g de glucosa e instrucciones para reconstituir el ácido tranexámico, PEG, glucosa y uno o más electrolitos con agua hasta 1000 mL. En algunas realizaciones, un kit comprende un primer recipiente que comprende aproximadamente 7.5 g de ácido tranexámico, aproximadamente 32.5 g de PEG 3350, aproximadamente 4.0 g de sulfato de sodio, aproximadamente 1.2 g de bicarbonato de sodio, aproximadamente 1.0 g de cloruro de sodio y aproximadamente 0.5 g de cloruro de potasio, y un segundo recipiente que contiene aproximadamente 28 g de glucosa. En algunas realizaciones, un kit comprende un primer recipiente que comprende aproximadamente 7.5 g de ácido tranexámico, aproximadamente 32.5 g de PEG 3350, aproximadamente 4.0 g de sulfato de sodio, aproximadamente 1.2 g de bicarbonato de sodio, aproximadamente 1.0 g de cloruro de sodio y aproximadamente 0.5 g de cloruro de potasio, un segundo recipiente que comprende aproximadamente 28 g de glucosa e instrucciones para reconstituir el ácido tranexámico, PEG, glucosa y uno o más electrolitos con agua a 700 mL. En algunas realizaciones, un kit comprende instrucciones para administrar los componentes combinados por vía oral o a través de una sonda o catéter de gastrostomía endoscópica nasogástrica, orogástrica, nasoyeyunal, oroyeyunal, nasoduodenal o percutánea.
Breve descripción de los dibujos
Las características novedosas de la invención se exponen con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Se obtendrá una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente invención con referencia a la siguiente descripción detallada que establece realizaciones ilustrativas, en las que se usan los principios de la invención, y cuyos dibujos adjuntos:
La figura 1 muestra una sección transversal representativa del intestino delgado de una rata tratada con una formulación enteral y oclusión de la arteria mesentérica superior (SMAO). Las vellosidades sanas se marcan con n y las vellosidades dañadas se marcan con d.
Las figuras 2A y 2B muestran las secciones transversales del intestino delgado de ratas después del tratamiento con la formulación 1 representativa y la formulación 1 comparativa, respectivamente. La figura 2A muestra que las vellosidades intestinales de rata parecen sanas y estructuralmente intactas y que toda la longitud de las vellosidades es visible y está completamente cubierta de células caliciformes, después de la administración de la formulación 1 representativa y la inducción de choque según el ejemplo 2. La figura 2B muestra que las vellosidades intestinales de rata están dañadas estructuralmente, faltan las puntas de las vellosidades y se tiñen atípicamente las células caliciformes, después de la administración de la formulación 1 comparativa y la inducción de choque según el ejemplo 2.
La figura 3 ilustra el porcentaje de vellosidades que estaban estructuralmente intactas con el revestimiento epitelial intacto en todas las ratas tratadas en el ejemplo 2. La formulación 1 representativa conservó en promedio el 92.6 % de las vellosidades, mientras que la formulación 1 comparativa conservó en promedio el 52.8 % de las vellosidades. Los datos son promedios ± SEM; n = 4 ratas en cada grupo; *=p<0.01 en comparación con el grupo tratado respectivo, ANOVA.
Las figuras 4A y 4B muestran la sección transversal del intestino delgado de una rata tratada con la formulación 2 representativa y la formulación 2 comparativa, respectivamente. La figura 4A muestra que las vellosidades parecen sanas y estructuralmente intactas y que toda la longitud de las vellosidades es visible y está completamente cubierta de células caliciformes, luego de la administración de la formulación 2 representativa y la inducción de choque de según el ejemplo 3. La figura 4B muestra que las vellosidades de rata están estructuralmente dañadas, con puntas de vellosidades faltantes y tinción atípica de células caliciformes, después de la administración de la formulación 2 comparativa y la inducción de choque según el ejemplo 3.
La figura 5 ilustra el porcentaje de vellosidades que estaban estructuralmente intactas con el revestimiento epitelial intacto en todas las ratas tratadas en el ejemplo 3. La formulación 2 representativa conservó en promedio el 83.4 % de las vellosidades, mientras que la formulación 2 comparativa conservó en promedio el 51.3 % de las vellosidades. Los datos son promedios ± SEM; n = 4 ratas en cada grupo; *=p<0.01 en comparación con el grupo tratado respectivo, ANOVA.
Las figuras 6A y 6B muestran la sección transversal del intestino delgado de una rata tratada con la formulación 3 representativa y la formulación 3 comparativa, respectivamente. La figura 6A muestra que las vellosidades parecen sanas y estructuralmente intactas y que toda la longitud de las vellosidades es visible y está completamente cubierta de células caliciformes, después de la administración de la formulación 3 representativa y la inducción del choque hemorrágico según el ejemplo 4. La figura 6B muestra que las vellosidades de rata se dañan estructuralmente después de la administración de la formulación 3 comparativa y la inducción de choque hemorrágico según el ejemplo 4.
La figura 7 ilustra el porcentaje de vellosidades que estaban estructuralmente intactas con el revestimiento epitelial intacto en todas las ratas tratadas en el ejemplo 4. La formulación 3 representativa conservó en promedio el 88.8 % de las vellosidades, mientras que la formulación 3 comparativa conservó en promedio el 64.1 % de las vellosidades. Los datos son promedios ± SEM; n = 4 ratas en cada grupo; *=p<0.01 en comparación con el grupo tratado respectivo, ANOVA.
Descripción detallada de la invención
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenecen las invenciones descritas en este documento.
Definición de términos
Cuando el término "aproximadamente" está presente antes de un valor numérico en este documento, significa ± 10 % del valor numérico. Por ejemplo, como se usa en este documento, el término "aproximadamente 10 g" significa una cantidad de 9 g a 11 g.
Como se usa en este documento, los términos "que comprende", "que incluye", "tal como" y "por ejemplo" (o "por ejemplo") se usan en su sentido abierto y no limitativo.
El término "tratar" y sus variantes gramaticales (por ejemplo, "tratar", "que trata" y "tratamiento") se refieren a la administración de un ingrediente farmacéutico activo a un paciente con el propósito de mejorar o reducir la incidencia de uno o más síntomas de una afección o estado de enfermedad en el paciente. En algunas realizaciones, tales síntomas son crónicos o agudos, y tal mejora es parcial o completa en algunos casos. En el presente contexto, el tratamiento implica la administración de una composición farmacéutica descrita en este documento a un paciente a través de una vía de administración descrita en este documento.
Como se usa en este documento, "PEG" se refiere a un polímero de polietilenglicol. Cuando se usa "PEG" en combinación con un valor numérico, el valor numérico define el peso molecular promedio del polímero de polietilenglicol. Por ejemplo, PEG 3350 se refiere a un polímero de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio de 3,350 Da.
Como se usa en este documento, el término "cantidad de limpieza no colónica" se refiere a una cantidad de una sustancia que no provoca una eliminación significativa o sustancialmente total de las heces y toxinas del colon y el tracto intestinal cuando se administra en el tracto gastrointestinal.
Como se usa en este documento, los términos "electrolito" y "electrolitos" se usan para describir cualquier sustancia que se ioniza cuando se disuelve en un solvente ionizante, tal como agua. Los electrolitos incluyen, pero no se limitan a, sales solubles, ácidos o bases.
Como se usa en este documento, el término "% en peso" se refiere al porcentaje en peso de un componente dado en una composición. Por ejemplo, como se usa en este documento, una solución acuosa que comprende 4 % en peso de glucosa se refiere a una solución acuosa que comprende 4 gramos de glucosa por 100 gramos de la solución.
Composiciones
En este documento se divulgan composiciones para su uso en el tratamiento del choque, la autodigestión, el fallo multiorgánico, la isquemia intestinal o la hipoperfusión. Las composiciones divulgadas en este documento comprenden ácido tranexámico.
En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 6.8 g, aproximadamente 6.9 g, aproximadamente 7.0 g, aproximadamente 7.1 g, aproximadamente 7.2 g, aproximadamente 7.3 g, aproximadamente 7.4 g, aproximadamente 7.5 g, aproximadamente 7.6 g, aproximadamente 7.7 g, aproximadamente 7.8 g, aproximadamente 7.9 g, aproximadamente 8.0 g, aproximadamente 8.1 g, aproximadamente 8.2 o aproximadamente 8.3 g de ácido tranexámico. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 7.5 g de ácido tranexámico. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden de aproximadamente 6.8 g a aproximadamente 8.3 g de ácido tranexámico.
En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden una cantidad de PEG que no limpia el colon. En determinadas realizaciones específicas, las composiciones divulgadas en este documento comprenden una cantidad de limpieza no colónica de PEG 2000, PEG 3000, PEG 3350 o PEG 4000. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento comprenden una cantidad de limpieza no colónica de PEG 3350. En una realización específica, una cantidad de limpieza no colónica de PEG, por ejemplo, PEG 3350 es de aproximadamente 50.3 g.
En algunas realizaciones una cantidad de limpieza no colónica de PEG, por ejemplo, PEG 3350, es de aproximadamente 29.3 g, aproximadamente 29.4 g, aproximadamente 29.5 g, aproximadamente 29.6 g aproximadamente 29.7 g, aproximadamente 29.8 g, aproximadamente 29.9 g, aproximadamente 30.0 g aproximadamente 30.1 g, aproximadamente 30.2 g, aproximadamente 30.3 g, aproximadamente 30.4 g aproximadamente 30.5 g, aproximadamente 30.6 g, aproximadamente 30.7 g, aproximadamente 30.8 g aproximadamente 30.9 g, aproximadamente 31.0 g, aproximadamente 31.1 g, aproximadamente 31.2 g aproximadamente 31.3 g, aproximadamente 31.4 g, aproximadamente 31.5 g, aproximadamente 31.6 g aproximadamente 31.7 g, aproximadamente 31.8 g, aproximadamente 31.9 g, aproximadamente 32.0 g aproximadamente 32.1 g, aproximadamente 32.2 g, aproximadamente 32.3 g, aproximadamente 32.4 g aproximadamente 32.5 g, aproximadamente 32.6 g, aproximadamente 32.7 g, aproximadamente 32.8 g aproximadamente 32.9 g, aproximadamente 33.0 g, aproximadamente 33.1 g, aproximadamente 33.2 g aproximadamente 33.3 g, aproximadamente 33.4 g, aproximadamente 33.5 g, aproximadamente 33.6 g aproximadamente 33.7 g, aproximadamente 33.8 g, aproximadamente 33.9 g, aproximadamente 34.0 g aproximadamente 34.1 g, aproximadamente 34.2 g, aproximadamente 34.3 g, aproximadamente 34.4 g aproximadamente 34.5 g, aproximadamente 34.6 g, aproximadamente 34.7 g, aproximadamente 34.8 g aproximadamente 34.9 g, aproximadamente 35.0 g, aproximadamente 35.1 g, aproximadamente 35.2 g aproximadamente 35.3 g, aproximadamente 35.4 g, aproximadamente 35.5 g, aproximadamente 35.6 g aproximadamente 35.7 g, o aproximadamente 35.8 g. En una realización específica, una cantidad de limpieza no colónica de PEG, por ejemplo, PEG 3350 es de aproximadamente 32.5 g. En algunas realizaciones, una cantidad de limpieza no colónica de PEG, por ejemplo, PEG 3350, es de aproximadamente 29.3 g a aproximadamente 35.8 g.
En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente 4.5 % en peso, aproximadamente 4.6 % en peso, aproximadamente 4.7 % en peso, aproximadamente 4.8 % en peso, aproximadamente 4.9 % en peso, aproximadamente 5.0 % en peso, aproximadamente 5.1 % en peso, aproximadamente 5.2 % en peso, aproximadamente 5.3 % en peso, aproximadamente 5.4 % en peso, o aproximadamente 5.5 % en peso de PEG. En determinadas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente 4.5 % en peso, aproximadamente 4.6 % en peso, aproximadamente 4.7 % en peso, aproximadamente 4.8 % en peso, aproximadamente 4.9 % en peso, aproximadamente 5.0 % en peso, aproximadamente 5.1 % en peso, aproximadamente 5.2 % en peso, aproximadamente 5.3 % en peso, aproximadamente 5.4 % en peso, o aproximadamente 5.5 % en peso de PEG 3350. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente 5.0 % en peso de PEG. En determinadas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden de aproximadamente 4.5 % en peso a aproximadamente 5.5 % en peso de PEG. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente un 5.0 % en peso de PEG 3350.
En determinadas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente un 4.5 % en peso a aproximadamente un 5.5 % en peso de PEG 3350.
En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente 4.2 % en peso, aproximadamente 4.3 % en peso, aproximadamente 4.4 % en peso, aproximadamente 4.5 % en peso, aproximadamente 4.6 % en peso, aproximadamente 4.7 % en peso, aproximadamente 4.8 % en peso, aproximadamente 4.9 % en peso, aproximadamente 5.0 % en peso, o aproximadamente 5.1 % en peso de PEG. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente 4.2 % en peso, aproximadamente 4.3 % en peso, aproximadamente 4.4 % en peso, aproximadamente 4.5 % en peso, aproximadamente 4.6 % en peso, aproximadamente 4.7 % en peso, aproximadamente 4.8 % en peso, aproximadamente 4.9 % en peso, aproximadamente 5.0 % en peso, o aproximadamente 5.1 % en peso de PEG 3350. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente un 4.6 % en peso de PEG. En determinadas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden de aproximadamente un 4.2 % en peso a aproximadamente un 5.1 % en peso de PEG. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente un 4.6 % en peso de PEG 3350. En determinadas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente un 4.2 % en peso a aproximadamente un 5.1 % en peso de PEG 3350.
Las composiciones divulgadas en este documento comprenden glucosa. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 25 g, aproximadamente 26 g, aproximadamente 27 g, aproximadamente 28 g, aproximadamente 29 g, aproximadamente 30 g, aproximadamente 31 g, o aproximadamente 40 g de glucosa. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 40 g de glucosa. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 30 g de glucosa.
En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 25 g, aproximadamente 26 g, aproximadamente 27 g, aproximadamente 28 g, aproximadamente 29 g, aproximadamente 30 g o aproximadamente 31 g de glucosa. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 28 g de glucosa. En determinadas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden de aproximadamente 25 g a aproximadamente 31 g de glucosa.
En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente 3.3 % en peso, aproximadamente 3.4 % en peso, aproximadamente 3.5 % en peso, aproximadamente 3.6 % en peso, aproximadamente 3.7 % en peso, aproximadamente 3.8 % en peso, aproximadamente 3.9 % en peso, aproximadamente 4.0 % en peso, aproximadamente 4.1 % en peso, aproximadamente 4.2 % en peso, aproximadamente 4.3 % en peso, aproximadamente 4.4 % en peso, aproximadamente 4.5 % en peso, aproximadamente 4.6 % en peso, aproximadamente 4.7 % en peso, aproximadamente 4.8 % en peso, o aproximadamente 4.9 % en peso. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente un 4 % en peso de glucosa.
En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente 3.6 % en peso, aproximadamente 3.7 % en peso, aproximadamente 3.8 % en peso, aproximadamente 3.9 % en peso, aproximadamente 4.0 % en peso, aproximadamente 4.1 % en peso, aproximadamente 4.2 % en peso, aproximadamente 4.3 % en peso, o aproximadamente 4.4 % en peso de glucosa. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente un 4 % en peso de glucosa. En determinadas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente 3.6 % en peso a aproximadamente 4.4 % en peso de glucosa.
En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden uno o más electrolitos. En determinadas realizaciones, el uno o más electrolitos comprenden cloruro de sodio (NaCl). En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 1.0 g, aproximadamente 1.1 g, aproximadamente 1.2 g, aproximadamente 1.3 g, aproximadamente 1.4 g, aproximadamente 1.5 g, aproximadamente 1.6 g o aproximadamente 1.7 g de cloruro de sodio. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 1.5 g de cloruro de sodio. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden de aproximadamente 1.3 g a aproximadamente 1.7 g de cloruro de sodio. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 1.1 g de cloruro de sodio. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden de aproximadamente 1.0 g a aproximadamente 1.2 g de cloruro de sodio. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 1.2 g de cloruro de sodio. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden de aproximadamente 1.1 g a aproximadamente 1.3 g de cloruro de sodio.
En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 0.9 g, aproximadamente 1.0 g o aproximadamente 1.1 g de cloruro de sodio. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 1.0 g de cloruro de sodio. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden de aproximadamente 0.9 g a aproximadamente 1.1 g de cloruro de sodio.
En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente 0.13 % en peso, aproximadamente 0.14 % en peso, aproximadamente 0.15 % en peso, aproximadamente 0.16 % en peso, aproximadamente 0.17 % en peso de cloruro de sodio. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente un 0.15 % en peso de cloruro de sodio. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente 0.13 % en peso a aproximadamente 0.17 % en peso de cloruro de sodio.
En algunas realizaciones, el uno o más electrolitos comprenden sulfato de sodio (Na2SO4). En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 3.9 g, aproximadamente 4.0 g, aproximadamente 4.1 g, aproximadamente 4.2 g, aproximadamente 4.3 g, aproximadamente 4.4 g, aproximadamente 4.5 g, aproximadamente 4.6 g, aproximadamente 4.7 g, aproximadamente 4.8 g, aproximadamente 4.9 g, aproximadamente 5.0 g, aproximadamente 5.1 g, aproximadamente 5.2 g, aproximadamente 5.3 g, aproximadamente 5.4 g, aproximadamente 5.5 g, aproximadamente 5.6 g, aproximadamente 5.7 g, aproximadamente 5.8 g, aproximadamente 5.9 g, aproximadamente 6.0 g, aproximadamente 6.1 g, aproximadamente 6.2 o aproximadamente 6.3 g de sulfato de sodio. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 5.7 g de sulfato de sodio. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden de aproximadamente 5.1 g a aproximadamente 6.3 g de sulfato de sodio. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 4.3 g de sulfato de sodio. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden de aproximadamente 3.9 g a aproximadamente 4.7 g de sulfato de sodio. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 4.6 g de sulfato de sodio. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden de aproximadamente 4.1 g a aproximadamente 5.1 g de sulfato de sodio.
En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 3.6 g, aproximadamente 3.7 g, aproximadamente 3.8 g, aproximadamente 3.9 g, aproximadamente 4.0 g, aproximadamente 4.1 g, aproximadamente 4.2 g, aproximadamente 4.3 g o aproximadamente 4.4 g de sulfato de sodio. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 4.0 g de sulfato de sodio. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden de aproximadamente 3.6 g a aproximadamente 4.4 g de sulfato de sodio.
En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden sulfato de sodio. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente 0.51 % en peso, aproximadamente 0.52 % en peso, aproximadamente 0.53 % en peso, aproximadamente 0.54 % en peso, aproximadamente 0.55 % en peso, aproximadamente 0.56 % en peso, aproximadamente 0.57 % en peso, aproximadamente 0.58 % en peso, aproximadamente 0.59 % en peso, aproximadamente 0.60 % en peso, aproximadamente 0.61 % en peso, aproximadamente 0.62 % en peso o aproximadamente 0.63 % en peso de sulfato de sodio. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente un 0.57 % en peso de sulfato de sodio. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden de aproximadamente 0.51 % en peso a aproximadamente 0.63 % en peso de sulfato de sodio.
En algunas realizaciones, el uno o más electrolitos comprenden bicarbonato de sodio (NaHCOa). En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 1.2 g, aproximadamente 1.3 g, aproximadamente 1.4 g, aproximadamente 1.5 g, aproximadamente 1.6 g, aproximadamente 1.7 g, aproximadamente 1.8 g o aproximadamente 1.9 g de bicarbonato de sodio. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 1.7 g de bicarbonato de sodio. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden de aproximadamente 1.5 g a aproximadamente 1.9 g de bicarbonato de sodio. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 1.3 g de bicarbonato de sodio. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden de aproximadamente 1.2 g a aproximadamente 1.4 g de bicarbonato de sodio. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 1.4 g de bicarbonato de sodio. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden de aproximadamente 1.3 g a aproximadamente 1.5 g de bicarbonato de sodio.
En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 1.1 g, aproximadamente 1.2 g o aproximadamente 1.3 g de bicarbonato de sodio. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 1.2 g de bicarbonato de sodio. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden de aproximadamente 1.1 g a aproximadamente 1.3 g de bicarbonato de sodio.
En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente 0.15 % en peso, aproximadamente 0.16 % en peso, aproximadamente 0.17 % en peso, aproximadamente 0.18 % en peso o aproximadamente 0.19 % en peso de bicarbonato de sodio. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente un 0.17 % en peso de bicarbonato de sodio. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente del 0.15 % en peso a aproximadamente 0.19 % en peso de bicarbonato de sodio.
En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente 0.16 % en peso, aproximadamente 0.17 % en peso, aproximadamente 0.18 % en peso o aproximadamente 0.19 % en peso de bicarbonato de sodio. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente un 0.17 % en peso de bicarbonato de sodio. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden de aproximadamente 0.16 % en peso a aproximadamente 0.19 % en peso de bicarbonato de sodio.
En algunas realizaciones, el uno o más electrolitos comprenden cloruro de potasio (KC1). En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 0.4 g, aproximadamente 0.5 g, aproximadamente 0.6 g, aproximadamente 0.7 g o aproximadamente 0.8 g de cloruro de potasio. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 0.7 g de cloruro de potasio. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden de aproximadamente 0.6 g a aproximadamente 0.8 g de cloruro de potasio. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 0.5 g de cloruro de potasio. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden de aproximadamente 0.4 g a aproximadamente 0.6 g de cloruro de potasio. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 0.6 g de cloruro de potasio. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden de aproximadamente 0.5 g a aproximadamente 0.7 g de cloruro de potasio.
En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 0.4 g, aproximadamente 0.5 g o aproximadamente 0.6 g de cloruro de potasio. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 0.5 g de cloruro de potasio. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden de aproximadamente 0.4 g a aproximadamente 0.6 g de cloruro de potasio.
En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente 0.06 % en peso, aproximadamente 0.07 % en peso o aproximadamente 0.08 % en peso de cloruro de potasio. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente 0.07 % en peso de cloruro de potasio. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden de aproximadamente 0.06 % en peso a aproximadamente 0.08 % en peso de cloruro de potasio.
En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente 0.06 % en peso, aproximadamente 0.07 % en peso, aproximadamente 0.08 % en peso o aproximadamente 0.09 % en peso de cloruro de potasio. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente un 0.07 % en peso de cloruro de potasio. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente de 0.06 % en peso a aproximadamente 0.09 % en peso de cloruro de potasio.
En algunos aspectos de la divulgación, las composiciones divulgadas en este documento se formulan en cualquier forma de dosificación apropiada, incluyendo, pero no limitado a, soluciones, dispersiones, dispersiones autoemulsionantes, soluciones sólidas, dispersiones liposomales, líquidos, geles, jarabes, elixires, formulaciones liofilizadas, polvos, o formulaciones de multipartículas. Tales formulaciones se fabrican opcionalmente de una manera convencional, tal como, a modo de ejemplo únicamente, mezcla, disolución, emulsión y similares convencionales. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como un polvo para reconstitución. Según la invención, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como una solución acuosa.
Las divulgadas en este documento se formulan como una solución acuosa. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como una solución acuosa, que tiene un volumen de aproximadamente 630 mL, aproximadamente 640 mL, aproximadamente 650 mL, aproximadamente 660 mL, aproximadamente 670 mL, aproximadamente 680 mL, aproximadamente 690 mL, aproximadamente 700 mL. , aproximadamente 710 mL, aproximadamente 720 mL, aproximadamente 730 mL, aproximadamente 740 mL, aproximadamente 750 mL, aproximadamente 760 mL, aproximadamente 770 mL o aproximadamente 1000 mL.
En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como una solución acuosa, que tiene un volumen de aproximadamente 630 mL, aproximadamente 640 mL, aproximadamente 650 mL, aproximadamente 660 mL, aproximadamente 670 mL, aproximadamente 680 mL, aproximadamente 690 mL, aproximadamente 700 mL, aproximadamente 710 mL, aproximadamente 720 mL, aproximadamente 730 mL, aproximadamente 740 mL, aproximadamente 750 mL, aproximadamente 760 mL o aproximadamente 770 mL. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como una solución, por ejemplo, una solución acuosa, que tiene un volumen de aproximadamente 700 mL. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como una solución acuosa, que tiene un volumen de aproximadamente 630 mL a aproximadamente 770 mL.
En determinadas realizaciones específicas, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 7.8 g de ácido tranexámico y aproximadamente 25 g, aproximadamente 26 g, aproximadamente 27 g, aproximadamente 28 g, aproximadamente 29 g, aproximadamente 30 g, aproximadamente 31 g o aproximadamente 40 g de glucosa. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 7.8 g de ácido tranexámico y aproximadamente 40 g de glucosa.
En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden de aproximadamente 6.8 g a aproximadamente 8.3 g de ácido tranexámico y de aproximadamente 25 g a aproximadamente 31 g de glucosa. En determinadas realizaciones específicas, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 7.5 g de ácido tranexámico y aproximadamente 25 g, aproximadamente 26 g, aproximadamente 27 g, aproximadamente 28 g, aproximadamente 29 g, aproximadamente 30 g o aproximadamente 31 g de glucosa. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 7.5 g de ácido tranexámico y aproximadamente 28 g de glucosa.
En determinadas realizaciones específicas, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 7.8 g de ácido tranexámico y aproximadamente 33.9 g, aproximadamente 34.0 g, aproximadamente 34.1 g, aproximadamente 34.2 g, aproximadamente 34.3 g, aproximadamente 34.4 g, aproximadamente 34.5 g, aproximadamente 34.6 g, aproximadamente 34.7 g, aproximadamente 34.8 g, aproximadamente 34.9 g, aproximadamente 35.0 g, aproximadamente 35.1 g, aproximadamente 35.2 g, aproximadamente 35.3 g, aproximadamente 35.4 g, aproximadamente 35.5 g, aproximadamente 35.6 g, aproximadamente 35.7 g, aproximadamente 35.8 g o aproximadamente 50.3 g de PEG 3350.
En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento comprenden de aproximadamente 6.8 g a aproximadamente 8.3 g de ácido tranexámico y de aproximadamente 29.3 g a aproximadamente 35.8 g de PEG 3350. En determinadas realizaciones específicas, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 7.5 g de ácido tranexámico y aproximadamente 29.3 g, aproximadamente 29.4 g, aproximadamente 29.5 g, aproximadamente 29.6 g, aproximadamente 29.7 g, aproximadamente 29.8 g, aproximadamente 29.9 g, aproximadamente 30.0 g, aproximadamente 30.1 g, aproximadamente 30.2 g, aproximadamente 30.3 g aproximadamente 30.4 g, aproximadamente 30.5 g, aproximadamente 30.6 g, aproximadamente 30.7 g aproximadamente 30.8 g, aproximadamente 30.9 g, aproximadamente 31.0 g, aproximadamente 31.1 g aproximadamente 31.2 g, aproximadamente 31.3 g, aproximadamente 31.4 g, aproximadamente 31.5 g aproximadamente 31.6 g, aproximadamente 31.7 g, aproximadamente 31.8 g, aproximadamente 31.9 g aproximadamente 32.0 g, aproximadamente 32.1 g, aproximadamente 32.2 g, aproximadamente 32.3 g aproximadamente 32.4 g, aproximadamente 32.5 g, aproximadamente 32.6 g, aproximadamente 32.7 g aproximadamente 32.8 g, aproximadamente 32.9 g, aproximadamente 33.0 g, aproximadamente 33.1 g aproximadamente 33.2 g, aproximadamente 33.3 g, aproximadamente 33.4 g, aproximadamente 33.5 g aproximadamente 33.6 g, aproximadamente 33.7 g, aproximadamente 33.8 g, aproximadamente 33.9 g aproximadamente 34.0 g, aproximadamente 34.1 g, aproximadamente 34.2 g, aproximadamente 34.3 g aproximadamente 34.4 g, aproximadamente 34.5 g, aproximadamente 34.6 g, aproximadamente 34.7 g aproximadamente 34.8 g, aproximadamente 34.9 g, aproximadamente 35.0 g, aproximadamente 35.1 g aproximadamente 35.2 g, aproximadamente 35.3 g, aproximadamente 35.4 g, aproximadamente 35.5 g aproximadamente 35.6 g, aproximadamente 35.7 g, o aproximadamente 35.8 g de PEG 3350. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento comprenden aproximadamente 7.5 g de ácido tranexámico y aproximadamente 32.5 g de PEG 3350.
En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente 7.8 g de ácido tranexámico, aproximadamente 5.0 % en peso de PEG 3350, aproximadamente 4 % en peso de glucosa, aproximadamente 0.57 % en peso de sulfato de sodio, aproximadamente 0.17 % en peso de bicarbonato de sodio, aproximadamente 0.15 % en peso de cloruro de sodio y aproximadamente 0.07 % en peso de cloruro de potasio.
En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente 6.8 g a aproximadamente 8.3 g de ácido tranexámico, aproximadamente 4.2 % en peso a aproximadamente 5.1 % en peso de PEG 3350, aproximadamente 3.6 % en peso a aproximadamente 4.4 % en peso de glucosa, aproximadamente 0.51 % en peso a aproximadamente 0.63 % en peso de sulfato de sodio, aproximadamente 0.16 % en peso a aproximadamente 0.19 % en peso de bicarbonato de sodio, aproximadamente 0.13 % en peso a aproximadamente 0.17 % en peso de cloruro de sodio y aproximadamente 0.06 % en peso a aproximadamente 0.09 % en peso de cloruro de potasio. En una realización específica, las composiciones divulgadas en este documento se formulan como soluciones acuosas que comprenden aproximadamente 7.5 g de ácido tranexámico, aproximadamente 4.6 % en peso de PEG 3350, aproximadamente 4 % en peso de glucosa, aproximadamente 0.57 % en peso de sulfato de sodio, aproximadamente 0.17 % en peso de bicarbonato de sodio, aproximadamente 0.15 % en peso de cloruro de sodio y aproximadamente 0.07 % en peso de cloruro de potasio.
En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se formulan con uno o más ingredientes inactivos o excipientes farmacéuticos que proporcionan propiedades apropiadas a la formulación. Tales ingredientes inactivos incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes, portadores, agentes moduladores de la viscosidad, diluyentes, agentes aromatizantes, conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes de suspensión y surfactantes. Cualquier cantidad apropiada de tales ingredientes inactivos se determina según las propiedades particulares deseadas.
Composiciones para su uso en métodos de tratamiento Las referencias a métodos de tratamiento en este párrafo deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
También divulgadas, las composiciones divulgadas en este documento se administran para el tratamiento del choque, la autodigestión, el fallo multiorgánico, la isquemia o la hipoperfusión. En determinadas realizaciones específicas de la presente divulgación, las composiciones divulgadas en este documento se administran para el tratamiento del choque cardiogénico, el choque hemorrágico o el choque séptico. En algunas realizaciones, la isquemia es isquemia intestinal. También divulgadas, las composiciones divulgadas en este documento se administran para el tratamiento del choque séptico asociado o causado por la sepsis. También divulgadas, las composiciones divulgadas en este documento se administran para el tratamiento del choque cardiovascular asociado o causado por cirugía cardiovascular, infarto de miocardio, arritmia o complicaciones mecánicas. En algunas realizaciones, una complicación mecánica es una complicación mecánica cardiovascular. También divulgadas, las composiciones divulgadas en este documento se administran para el tratamiento del choque cardiovascular asociado o causado por infarto de miocardio o complicaciones mecánicas. También divulgadas, las composiciones divulgadas en este documento se administran para el tratamiento del choque hemorrágico o hipovolémico asociado o causado por un traumatismo. También divulgadas, las composiciones divulgadas en este documento se pueden administrar para el tratamiento del choque hemorrágico o hipovolémico asociado o causado por la enfermedad por el virus del Ébola u otro virus hemorrágico. También divulgadas, las composiciones divulgadas en este documento se administran para el tratamiento de isquemia o hipoperfusión intestinal que dan como resultado un choque. También divulgadas, las composiciones divulgadas en este documento se pueden administrar para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria o la enfermedad de Crohn, o las complicaciones que surgen de la enfermedad intestinal inflamatoria o la enfermedad de Crohn. También divulgadas, las composiciones divulgadas en este documento se pueden administrar para el tratamiento de la colitis por Clostridium difficile, o las complicaciones que surgen de la colitis por Clostridium difficile.
En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se administran a un sujeto, por ejemplo, un ser humano, mediante múltiples vías de administración, ya sea solas o simultáneamente, incluyendo, pero no limitado a, gastrostomía endoscópica oral, nasogástrica, orogástrica, nasoyeyunal, oroyeyunal, nasoduodenal o percutánea. administración u otras vías enterales. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se administran directamente en el tracto gastrointestinal. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se administran en el estómago. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se administran en el intestino delgado. En determinadas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se administran a través de una sonda o catéter de gastrostomía endoscópica nasogástrica, orogástrica, nasoyeyunal, oroyeyunal, nasoduodenal o percutánea. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se administran por vía oral o mediante inyección directa. En algunas realizaciones de los métodos divulgados en este documento, las composiciones se administran mediante una única vía de administración. En algunas realizaciones de los métodos divulgados en este documento, las composiciones se administran por múltiples vías de administración.
kits
En algunas realizaciones, los componentes de las composiciones divulgadas en este documento se proporcionan en kits en los que uno o más de los componentes están contenidos en envases o recipientes separados junto con instrucciones para combinar los componentes en una sola composición. En algunas realizaciones, un kit comprende instrucciones para reconstituir los componentes en un portador líquido, tal como agua, para producir una formulación líquida, por ejemplo acuosa, que comprende los componentes. En algunos casos, los componentes de las composiciones divulgadas en este documento se proporcionan en un solo paquete o recipiente con instrucciones para reconstituirlos en un portador líquido, tal como agua, para producir una formulación líquida, por ejemplo acuosa. En algunas realizaciones, los componentes de las composiciones divulgadas en este documento se proporcionan en kits en los que uno o más de los componentes están contenidos en envases o recipientes separados, y en los que también se proporciona un vehículo líquido, como agua, en un envase o recipiente separado en el kit, junto con instrucciones para combinar los componentes y el portador líquido en una sola composición para producir una formulación líquida, por ejemplo, acuosa. En algunas realizaciones, un kit comprende instrucciones para administrar una composición o formulación divulgada en este documento por vía oral o a través de una sonda o catéter de gastrostomía endoscópica nasogástrica, orogástrica, nasoyeyunal, oroyeyunal, nasoduodenal o percutánea a un sujeto, por ejemplo, un ser humano, para tratar el choque, autodigestión, fallo multiorgánico, isquemia o hipoperfusión.
En determinadas realizaciones específicas, un kit comprende ácido tranexámico y glucosa envasados en recipientes separados. En algunas realizaciones, un kit comprende ácido tranexámico, polietilenglicol y uno o más electrolitos en un primer recipiente y glucosa en un segundo recipiente. En algunos casos, los recipientes están hechos de cualquier material de envase apropiado y en cualquier forma apropiada para la distribución de productos farmacéuticos.
En algunas realizaciones, un kit comprende ácido tranexámico, PEG y uno o más electrolitos en un primer recipiente y glucosa en un segundo recipiente. En algunas realizaciones, un kit comprende instrucciones para combinar el ácido tranexámico, PEG, el uno o más electrolitos y glucosa, y reconstituirlos en agua. En algunas realizaciones, un kit comprende un primer recipiente que comprende aproximadamente 7.8 g de ácido tranexámico, aproximadamente 50.3 g de PEG 3350, aproximadamente 5.7 g de sulfato de sodio, aproximadamente 1.7 g de bicarbonato de sodio, aproximadamente 1.5 g de cloruro de sodio y aproximadamente 0.7 g de cloruro de potasio, y un segundo recipiente que comprende 40 g de glucosa. En algunas realizaciones, un kit comprende un primer recipiente que comprende aproximadamente 7.8 g de ácido tranexámico, aproximadamente 50.3 g de PEG 3350, aproximadamente 5.7 g de sulfato de sodio, aproximadamente 1.7 g de bicarbonato de sodio, aproximadamente 1.5 g de cloruro de sodio y aproximadamente 0.7 g de cloruro de potasio, un segundo recipiente que comprende aproximadamente 40 g de glucosa e instrucciones para reconstituir el ácido tranexámico, PEG, glucosa y uno o más electrolitos con agua hasta 1000 mL. En algunas realizaciones, un kit comprende un primer recipiente que comprende aproximadamente 7.5 g de ácido tranexámico, aproximadamente 32.5 g de PEG 3350, aproximadamente 4.0 g de sulfato de sodio, aproximadamente 1.2 g de bicarbonato de sodio, aproximadamente 1.0 g de cloruro de sodio y aproximadamente 0.5 g de cloruro de potasio, y un segundo recipiente que comprende aproximadamente 28 g de glucosa. En algunas realizaciones, un kit comprende un primer recipiente que comprende aproximadamente 7.5 g de ácido tranexámico, aproximadamente 32.5 g de PEG 3350, aproximadamente 4.0 g de sulfato de sodio, aproximadamente 1.2 g de bicarbonato de sodio, aproximadamente 1.0 g de cloruro de sodio y aproximadamente 0.5 g de cloruro de potasio, un segundo recipiente que comprende aproximadamente 28 g de glucosa e instrucciones para reconstituir el ácido tranexámico, PEG, glucosa y uno o más electrolitos con agua a 700 mL. En algunas realizaciones, un kit comprende instrucciones para administrar los componentes combinados por vía oral o a través de una sonda o catéter de gastrostomía endoscópica nasogástrica, orogástrica, nasoyeyunal, oroyeyunal, nasoduodenal o percutánea.
Pruebas
En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en este documento se probaron en modelos animales que son indicativos de eficacia en el tratamiento de choque, autodigestión, fallo multiorgánico, traumatismo, sepsis e isquemia. Tales modelos animales incluyen, pero no se limitan al modelo de choque hemorrágico en minicerdos, el choque hemorrágico en ratas, el choque por oclusión de la arteria mesentérica superior en ratas, el choque por peritonitis en roedores mediante la colocación de material cecal en el peritoneo, los modelos de choque por endotoxinas en roedores y los modelos en roedores de sepsis bacteriana establecida a través de una infección por Pseudomonas.
Ejemplos
Las composiciones fuera del alcance de las reivindicaciones no forman parte de la invención.
Ejemplo 1: Composiciones de ejemplo
Las composiciones de ejemplo se describen en la tablas 1 y 2. En algunas realizaciones, las composiciones según la presente divulgación se preparan como una formulación de polvo seco y se reconstituyen como se muestra. La tabla 1 muestra una composición para reconstitución en agua hasta 1000 mL. La tabla 2 muestra una composición para reconstitución en agua hasta 700 mL. En algunos casos, tras la reconstitución, las composiciones se administran a un paciente que las necesita, por ejemplo, por vía oral o directamente en el tracto gastrointestinal a través de una sonda o catéter de gastrostomía endoscópica nasogástrica, orogástrica, nasoyeyunal, oroyeyunal, nasoduodenal o percutánea.
Tabla 1
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Tabla 2
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Ejemplo 2: Estudios de choque de oclusión de la arteria mesentérica superior (SMAO) con formulaciones administradas por sonda oral
El modelo SMAO se usó para evaluar la capacidad de una composición representativa que comprende PEG 3350 (formulación 1 representativa) y una composición comparativa sin PEG 3350 (formulación 1 comparativa) para preservar la integridad estructural del tracto gastrointestinal en condiciones isquémicas cuando se administra por sonda oral.
Preparación de la formulación
Los materiales usados para preparar las formulaciones y sus fuentes se muestran en la tabla 3. Todos los materiales usados fueron de grado USP. Como se muestra en la tabla 3, la formulación 1 representativa comprende ácido tranexámico, electrolitos, PEG 3350 y glucosa, y la formulación 1 comparativa comprende ácido tranexámico, electrolitos y glucosa.
Tabla 3
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Ratas y Dieta
Se adquirieron ratas WISTAR macho con un peso de 360-400 gramos de Charles River Laboratories, ubicado en Wilmington, MA. Todas las ratas se mantuvieron con una dieta Teklad Global 18 % Protein Rodent Diet 2018 (Harlan, San Diego, CA, EE. UU.) y agua durante todo el período de estudio.
Administración de formulaciones
La comida se retiró de la jaula la noche anterior a la cirugía. Las ratas tuvieron acceso adlib al agua potable mientras estaban en la jaula la noche anterior a la cirugía. Durante la administración de las formulaciones, se inmovilizó a las ratas y se les administraron 4 mL de la formulación 1 representativa o la formulación 1 comparativa por sonda oral. Después de la administración de las formulaciones de prueba, las ratas se devolvieron a su jaula y se les dio acceso ad lib al agua. Después de un período de 3 horas, las ratas se prepararon para sufrir un choque inducido experimentalmente.
Anestesia y preparación preoperatoria
Los animales se anestesiaron con ketamina/xilazina (75/4 mg/kg, I.M.). Se administró anestesia suplementaria (dosis inicial de ketamina/xilazina al 10 %, I.M.) según se indica después de la respuesta al pellizco en la cola/dedo del pie. La anestesia se mantuvo durante todo el período de choque experimental.
Las ratas se sujetaron en posición supina a una mesa de operaciones con temperatura controlada (bomba de calor de circulación de agua). Los animales se mantuvieron a 37 °C, durante todo el procedimiento.
Todos los procedimientos quirúrgicos se realizaron con técnicas asépticas. Se usaron paños estériles, instrumentos esterilizados por calor y ropa quirúrgica (bata, mascarilla y guantes). Los sitios quirúrgicos en el abdomen y la ingle izquierda se rasuraron y limpiaron con betadine seguido de alcohol al 70 %.
Procedimientos SMAO
Después de la anestesia, se localizó la arteria del mesenterio superior y se amarró (ocluyó) para evitar el flujo de sangre al intestino e iniciar un período de choque/hipoperfusión de 30 minutos. El sitio quirúrgico se cubrió con una gasa estéril humedecida durante todo el período de choque SMAO. Después del período de 30 minutos, se desató el SMAO (se eliminó la oclusión). Se reanudó la perfusión durante un período de 2 horas, seguido del sacrificio de los animales.
Necropsia y procesamiento histológico
A continuación, se recogieron los intestinos atando ambos extremos, inyectando una solución de formalina regulada neutra al 10 % con una aguja de calibre 30 y almacenando el intestino en un frasco lleno con formalina regulada neutra al 10 %.
Después de al menos 24 horas de incubación en formalina, se extirpó una sección del íleon de aproximadamente 5 cm por 5 cm (a aproximadamente 5/6 de la longitud del intestino delgado) para el análisis estructural. La muestra de tejido se adhirió a un soporte de cartón y se montó para el corte. Se crearon secciones transversales intestinales de 15-20 micrómetros de espesor en un sistema de corte Vibratome Serie 3000. Las secciones flotantes se lavaron durante la noche en agua para eliminar la formalina. A continuación, las secciones se tiñeron en flotación libre con azul alcián (pH 2.5) (Diagnostic BioSystems, No. de catálogo KT 003) y se montaron en portaobjetos para su análisis.
Análisis de tejidos
Se usó un microscopio Leitz Wetzlar Dialux 20 (Wetzlar, Alemania Occidental) y un objetivo 20X para obtener imágenes de las secciones de tejido. Se capturaron imágenes fijas del tejido con una cámara Spot Insight Gigabit, modelo No. 35.2, Diagnostic Instruments, Inc. (Sterling Heights, Michigan) y el software incluido. Las imágenes se almacenaron como archivos TIFF sin usar compresión. Las imágenes se cargaron en Photoshop Elements 13 y se potenciaron para afinar los contornos de las vellosidades. Para cuantificar la extensión del daño a las vellosidades, las vellosidades se clasificaron como dañadas cuando se cumplía cualquiera de los siguientes criterios:
1) Las puntas de las vellosidades se rompieron o daño estructural en cualquier parte de las vellosidades; o
2) Las células caliciformes (normalmente teñidas de azul) eran prácticamente inexistentes (<3 células caliciformes sin tinción) desde la base hasta la punta de las vellosidades
Se usó la herramienta Photoshop Text para colocar una n (sin daño) o una d (por daño) cerca de cada vellosidad individual para cada sección transversal de tejido. Cuando la determinación del daño no fue concluyente, las vellosidades se excluyeron del análisis. Estas vellosidades no concluyentes fueron menos del 5 % del total de vellosidades analizadas. Una imagen que demuestra la metodología de identificación está en la figura 1, que muestra una sección transversal del intestino delgado de una rata tratada con una formulación enteral. Las vellosidades sanas se marcan con n y las vellosidades dañadas se marcan con d.
Resultados
Se probaron un total de ocho ratas. Cuatro recibieron la formulación 1 representativa, mediante sonda oral y cuatro ratas recibieron la formulación 1 comparativa mediante sonda oral. Micrografías representativas de las vellosidades después de la administración de las formulaciones y la inducción de choque se muestran en la figuras 2A y 2B. La figura 2A muestra una sección transversal del intestino delgado de una rata tratada con la formulación 1 representativa. Las vellosidades en la figura 2A parecen sanas y estructuralmente intactas ya que toda la longitud de las vellosidades es visible y está completamente cubierta de células caliciformes. La figura 2B muestra una sección transversal del intestino delgado de una rata tratada con la formulación 1 comparativa. Las vellosidades en la figura 2B parecen estar estructuralmente dañadas con puntas de vellosidades faltantes y tinción atípica de células caliciformes.
La cuantificación de las vellosidades que estaban estructuralmente intactas después de la administración de las formulaciones y la inducción de choque se muestran en la tablas 4 y 5 y la figura 3. La tabla 4 muestra los datos de ratas individuales para la cuantificación de las vellosidades estructuralmente intactas. La tabla 5 resume las vellosidades intactas totales y las vellosidades dañadas observadas después de la administración de las formulaciones y la inducción del choque. La figura 3 muestra el porcentaje medio de vellosidades intactas por rata después de la administración de las formulaciones y la inducción del choque. El 92.6 % de las vellosidades estaban intactas en todas las ratas que recibieron la formulación 1 representativa, mientras que solo el 52.8 % de las vellosidades estaban intactas en todas las ratas que recibieron la formulación 1 comparativa. Estos resultados son consistentes con los valores medios calculados a partir del total de vellosidades observadas en la tabla 5.
Tabla 4
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Tabla 5
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Ejemplo 3: Estudios de choque SMAO con formulaciones administradas mediante inyección enteral directa
El modelo SMAO se usó para evaluar la capacidad de una composición representativa que comprende glucosa (formulación 2 representativa) y una composición comparativa sin glucosa (formulación 2 comparativa) para preservar la integridad estructural del tracto gastrointestinal en condiciones isquémicas cuando se administra mediante inyección enteral directa.
Preparación de la formulación
Los materiales usados para preparar las formulaciones y sus fuentes se muestran en la tabla 6. Todos los materiales usados fueron de grado USP. Como se muestra en la tabla 6, la formulación 2 representativa comprende ácido tranexámico, electrolitos, PEG 3350 y glucosa, y la formulación 2 comparativa comprende ácido tranexámico, electrolitos y PEG 3350.
Tabla 6
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Ratas y Dieta
Se adquirieron ratas WISTAR macho con un peso de 360-400 gramos de Charles River Laboratories, ubicado en Wilmington, MA. Todas las ratas se mantuvieron con una dieta Teklad Global 18 % Protein Rodent Diet 2018 (Harlan, San Diego, CA, EE. UU.) y agua durante todo el período de estudio.
Administración de formulaciones
La comida se retiró de la jaula la noche anterior a la cirugía. Las ratas tuvieron acceso adlib al agua potable mientras estaban en la jaula la noche anterior a la cirugía. Después de la anestesia, se hizo una incisión en la línea media del abdomen para aislar el intestino delgado. A las ratas se les administraron 17 mL de ya sea la formulación 2 representativa o la formulación 2 comparativa mediante inyección directa en el intestino usando una aguja de calibre 30. Después de la administración de la formulación, las ratas se sometieron a un choque inducido experimentalmente mediante el procedimiento SMAO.
Anestesia y preparación preoperatoria
Los animales se anestesiaron con ketamina/xilazina (75/4 mg/kg, I.M.). Se administró anestesia suplementaria (dosis inicial de ketamina/xilazina al 10 %, I.M.) según se indica después de la respuesta al pellizco en la cola/dedo del pie. La anestesia se mantuvo durante todo el período de choque experimental.
Las ratas se sujetaron en posición supina a una mesa de operaciones con temperatura controlada (bomba de calor de circulación de agua). Los animales se mantuvieron a 37 °C, durante todo el procedimiento.
Todos los procedimientos quirúrgicos se realizaron con técnicas asépticas. Se usaron paños estériles, instrumentos esterilizados por calor y ropa quirúrgica (bata, mascarilla y guantes). Los sitios quirúrgicos en el abdomen y la ingle izquierda se rasuraron y limpiaron con betadine seguido de alcohol al 70 %.
Procedimientos SMAO
Para iniciar el modelo, después de la anestesia, se localizó la arteria del mesenterio superior y se amarró (ocluyó) para evitar el flujo de sangre al intestino e iniciar un período de choque/hipoperfusión de 30 minutos. El sitio quirúrgico se cubrió con una gasa estéril humedecida durante todo el período de choque SMAO. Después del período de 30 minutos, se desató el SMAO (se eliminó la oclusión). Se reanudó la perfusión durante un período de 2 horas, seguido del sacrificio de los animales.
Necropsia y procesamiento histológico
A continuación, se recogieron los intestinos atando ambos extremos, inyectando una solución de formalina regulada neutra al 10 % con una aguja de calibre 30 y almacenando los intestinos en un frasco lleno con formalina regulada neutra al 10 %.
Después de al menos 24 horas de incubación en formalina, se extirpó una sección del íleon de aproximadamente 5 cm por 5 cm (a aproximadamente 5/6 de la longitud del intestino delgado) para el análisis estructural. La muestra de tejido se adhirió a un soporte de cartón y se montó para el corte. Se crearon secciones transversales intestinales de 15-20 micrómetros de espesor en un sistema de corte Vibratome Serie 3000. Las secciones flotantes se lavaron durante la noche en agua para eliminar la formalina. A continuación, las secciones se tiñeron en flotación libre con azul alcián (pH 2.5) (Diagnostic BioSystems, No. de catálogo KT 003) y se montaron en portaobjetos para su análisis.
Análisis de tejidos
Se usó un microscopio Leitz Wetzlar Dialux 20 (Wetzlar, Alemania Occidental) y un objetivo 20X para obtener imágenes de las secciones de tejido. Se capturaron imágenes fijas del tejido con una cámara Spot Insight Gigabit, modelo No. 35.2, Diagnostic Instruments, Inc. (Sterling Heights, Michigan) y el software incluido. Las imágenes se almacenaron como archivos TIFF sin usar compresión. Las imágenes se cargaron en Photoshop Elements 13 y se potenciaron para afinar los contornos de las vellosidades. Para cuantificar la extensión del daño a las vellosidades, las vellosidades se clasificaron como dañadas cuando se cumplía cualquiera de los siguientes criterios:
1) Las puntas de las vellosidades se rompieron o daño estructural en cualquier parte de las vellosidades; o
2) Las células caliciformes (normalmente teñidas de azul) eran prácticamente inexistentes (<3 células caliciformes sin tinción) desde la base hasta la punta de las vellosidades
Se usó la herramienta Photoshop Text para colocar una n (sin daño) o una d (por daño) cerca de cada vellosidad individual para cada sección transversal de tejido. Cuando la determinación del daño no fue concluyente, las vellosidades se excluyeron del análisis. Estas vellosidades no concluyentes fueron menos del 5 % del total de vellosidades analizadas. Una imagen que demuestra la metodología de identificación está en la figura 1, que muestra una sección transversal del intestino delgado de una rata tratada con una formulación enteral. Las vellosidades sanas se marcan con n y las vellosidades dañadas se marcan con d.
Resultados
Se probaron un total de ocho ratas. Cuatro ratas recibieron la formulación 2 representativa mediante inyección enteral directa y cuatro ratas recibieron la formulación 2 comparativa mediante inyección enteral directa. Micrografías representativas de las vellosidades después de la administración de las formulaciones y la inducción de choque se muestran en la figuras 4A y 4B. L figura 4A muestra una sección transversal del intestino delgado de una rata tratada con la formulación 2 representativa. Las vellosidades en la figura 4A parecen sanas y estructuralmente intactas ya que toda la longitud de las vellosidades es visible y está completamente cubierta de células caliciformes. La figura 4B muestra una sección transversal del intestino delgado de una rata tratada con la formulación 2 comparativa. Las vellosidades en la figura 4B parecen estar estructuralmente dañadas con puntas de vellosidades faltantes y tinción atípica de células caliciformes.
La cuantificación de las vellosidades que están estructuralmente intactas después de la administración de las formulaciones y la inducción de choque se muestran en la tablas 7 y 8 y la figura 5. La tabla 7 muestra los datos de ratas individuales para la cuantificación de las vellosidades estructuralmente intactas. La tabla 8 resume las vellosidades intactas totales y las vellosidades dañadas observadas después de la administración de las formulaciones y la inducción del choque. La figura 5 muestra el porcentaje medio de vellosidades intactas por rata después de la administración de las formulaciones y la inducción del choque. El 83.4 % de las vellosidades estaban intactas en todas las ratas que recibieron la formulación 2 representativa, mientras que solo el 51.3 % de las vellosidades estaban intactas en todas las ratas que recibieron la formulación 2 comparativa. Estos resultados son consistentes con los valores medios calculados a partir del total de vellosidades observadas en la tabla 8.
Tabla 7
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Tabla 8
Figure imgf000017_0001
Ejemplo 4: Estudios de choque hemorrágico con formulaciones administradas mediante inyección directa en el estómago
El modelo de choque hemorrágico se usó para evaluar la capacidad de una composición representativa que comprende PEG 3350 (formulación 3 representativa) y una composición comparativa sin PEG 3350 (formulación 3 comparativa) para preservar la integridad estructural del tracto gastrointestinal en condiciones hemorrágicas cuando se administra por inyección directa en el estómago
Preparación de la formulación
Los materiales usados para preparar las formulaciones y sus fuentes se muestran en la tabla 9. Todos los materiales usados fueron de grado USP. Como se muestra en la tabla 9, la formulación 3 representativa comprende ácido tranexámico, electrolitos, PEG 3350 y glucosa, y la formulación 3 comparativa comprende ácido tranexámico, electrolitos y glucosa.
Tabla 9
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Ratas y Dieta
Se adquirieron ratas WISTAR macho con un peso de 320-400 gramos de Charles River Laboratories, ubicado en Wilmington, MA. Todas las ratas se mantuvieron con alimento de Charles River Laboratories y se les proporcionó agua ad libitum durante todo el período de estudio.
Administración de formulaciones
La comida se retiró de la jaula la noche anterior a la cirugía. Después de la colocación de los catéteres, se hizo una pequeña incisión en la piel del abdomen para aislar el estómago. Después de la estabilización después del choque inducido experimentalmente a través del procedimiento de choque hemorrágico, a las ratas se les administraron 4 mL de ya sea la formulación 3 representativa o la formulación 3 comparativa mediante una inyección directa en la mitad del estómago.
Anestesia y preparación preoperatoria
Los animales fueron anestesiados con ketamina (75 mg/kg, I.M.). La anestesia se mantuvo durante todo el período de choque experimental.
Las ratas se sujetaron en posición supina a una mesa de operaciones con temperatura controlada (bomba de calor de circulación de agua). Los animales se mantuvieron a 37 °C, durante todo el procedimiento. Los signos vitales (presión arterial sistémica o frecuencia respiratoria, temperatura corporal) fueron monitoreados a lo largo de los procedimientos. Todos los procedimientos quirúrgicos se realizaron con técnicas asépticas. Se usaron paños estériles, instrumentos esterilizados por calor y ropa quirúrgica (bata, mascarilla y guantes). Los sitios quirúrgicos en el abdomen y la ingle izquierda se rasuraron y limpiaron con betadine seguido de alcohol al 70 %.
Procedimientos de choque hemorrágico
Para iniciar el modelo, las ratas fueron anestesiadas con ketamina (75 mg/kg, I.M.). Las regiones abdominal e inguinal fueron rasuradas y desinfectadas con alcohol. Se canuló la arteria femoral derecha. El sitio quirúrgico se cubrió con gasa estéril humedecida durante todo el período de choque hemorrágico. El choque hemorrágico se inició mediante la reducción del volumen de sangre (aproximadamente 40 % del volumen de sangre total en base al 6 % del peso corporal) para lograr una presión arterial de 4.67 kPa (35 mmHg) (47.58 cm H2O) por un período de 2 horas. Brevemente, cada rata se heparinizó con concentraciones mínimas de heparina sódica (0.5 unidades USP/ml de volumen de sangre estimado como 6 % del peso corporal) para evitar la coagulación de la sangre durante el procedimiento. La arteria femoral derecha se conectó con una jeringa de 10 mL (10 cc). Se extrajeron aproximadamente 6 mL de sangre de la arteria femoral durante un período de aproximadamente 5-10 minutos. A continuación, la jeringa se colocó a 47.58 cm de altura por encima del nivel del cuerpo de la rata. La jeringa servía como depósito de sangre que regulaba la presión arterial a 47.58 cm H2O (4.67 kPa (35 mm Hg)) automáticamente. Si la presión arterial estaba por encima de 47.58 cm H2O, la sangre fluyó hacia el depósito de sangre. Si la presión arterial estaba por debajo de 47.58 cm H2O, la sangre del depósito de sangre se infundió en la circulación del torrente sanguíneo. Una vez que se estabilizó la presión arterial media (MAP), se inyectó ya sea la formulación 3 representativa o la formulación 3 comparativa en la mitad del estómago.
Necropsia y procesamiento histológico
A continuación, se recogieron los intestinos atando ambos extremos, inyectando una solución de formalina regulada neutra al 10 % con una aguja de calibre 30 y almacenando los intestinos en un frasco lleno con formalina regulada neutra al 10 %.
Después de al menos 24 horas de incubación en formalina, se extirpó una sección del íleon de aproximadamente 5 cm por 5 cm (a aproximadamente 5/6 de la longitud del intestino delgado) para el análisis estructural. La muestra de tejido se adhirió a un soporte de cartón y se montó para el corte. Se crearon secciones transversales intestinales de 15-20 micrómetros de espesor en un sistema de corte Vibratome Serie 3000. Las secciones flotantes se lavaron durante la noche en agua para eliminar la formalina. A continuación, las secciones se tiñeron de flotación libre con azul alcián (pH 2.5) (Diagnostic BioSystems, No. de catálogo KT 003) y se montaron en portaobjetos para su análisis.
Análisis de tejidos
Se usó un microscopio Leitz Wetzlar Dialux 20 (Wetzlar, Alemania Occidental) y un objetivo 20X para obtener imágenes de las secciones de tejido. Se capturaron imágenes fijas del tejido con una cámara Spot Insight Gigabit, modelo No. 35.2, Diagnostic Instruments, Inc. (Sterling Heights, Michigan) y el software incluido. Las imágenes se almacenaron como archivos TIFF sin usar compresión. Las imágenes se cargaron en Photoshop Elements 13 y se potenciaron para afinar los contornos de las vellosidades. Para cuantificar la extensión del daño a las vellosidades, las vellosidades se clasificaron como dañadas cuando se cumplía cualquiera de los siguientes criterios:
1) Las puntas de las vellosidades se rompieron o daño estructural en cualquier parte de las vellosidades; o
2) Las células caliciformes (normalmente teñidas de azul) eran prácticamente inexistentes (<3 células caliciformes sin tinción) desde la base hasta la punta de las vellosidades
Se usó la herramienta Photoshop Text para colocar una n (sin daño) o una d (por daño) cerca de cada vellosidad individual para cada sección transversal de tejido. Cuando la determinación del daño no fue concluyente, las vellosidades se excluyeron del análisis. Estas vellosidades no concluyentes fueron menos del 5 % del total de vellosidades analizadas. Una imagen que demuestra la metodología de identificación está en la figura 1, que muestra una sección transversal del intestino delgado de una rata tratada con una formulación enteral. Las vellosidades sanas se marcan con n y las vellosidades dañadas se marcan con d.
Resultados
Se probaron un total de ocho ratas. Cuatro ratas recibieron la formulación 3 representativa mediante inyección directa en el estómago y cuatro ratas recibieron la formulación 3 comparativa mediante inyección directa en el estómago. Micrografías representativas de las vellosidades después de la administración de las formulaciones y la inducción de choque se muestran en la figuras 6A y 6B. La figura 6A muestra una sección transversal del intestino delgado de una rata tratada con la formulación 3 representativa. Las vellosidades en la figura 6A parecen sanas y estructuralmente intactas ya que toda la longitud de las vellosidades es visible y está completamente cubierta de células caliciformes. La figura 6B muestra una sección transversal del intestino delgado de una rata tratada con la formulación 3 comparativa. Las vellosidades en la figura 6B parecen estar dañados estructuralmente.
La cuantificación de las vellosidades que están estructuralmente intactas después de la administración de las formulaciones y la inducción de choque se muestran en la tablas 10 y 11 y la figura 7. La tabla 10 muestra los datos de ratas individuales para la cuantificación de las vellosidades estructuralmente intactas. La tabla 11 resume las vellosidades intactas totales y las vellosidades dañadas observadas después de la administración de las formulaciones y la inducción del choque. La figura 7 muestra el porcentaje medio de vellosidades intactas por rata después de la administración de las formulaciones y la inducción del choque. El 88.8 % de las vellosidades estaban intactas en todas las ratas que recibieron la formulación 3 representativa, mientras que solo el 64.1 % de las vellosidades estaban intactas en todas las ratas que recibieron la formulación 3 comparativa. Estos resultados son consistentes con los valores medios calculados a partir del total de vellosidades observadas en la tabla 11.
Tabla 10
Figure imgf000020_0001
Tabla 11
Figure imgf000020_0002
Ejemplo 5: Estudio Clínico para el tratamiento del objetivo principal, choque séptico
Este es un estudio clínico de fase 2, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, paralelo, controlado con placebo de pacientes con choque séptico para determinar si la administración enteral de una formulación que comprende ácido tranexámico, PEG, glucosa y uno o más electrolitos aumenta el número de días vivos sin terapia de reemplazo cardiovascular, pulmonar o renal hasta el día 28 en comparación con el placebo.
Objetivos secundarios
El objetivo secundario de seguridad de este estudio es evaluar la seguridad y tolerabilidad de la composición experimental en pacientes con choque séptico.
Elegibilidad
1. Primer episodio de sepsis documentada o sospechada de origen peritoneal/abdominal, de tejidos blandos, sanguínea o pulmonar adquirida en la comunidad.
2. Debe tener un choque séptico que requiera vasopresores a pesar de la reanimación adecuada con líquidos de 30 mL/kg de cristaloides o equivalentes de coloides, ya sea para una SBP <12 kPa (90 mmHg) o una MAP <8.67 kPa (65 mmHg) (es decir, debe haber sido incapaz de mantener una adecuada presión arterial a pesar de la adecuada reanimación con líquidos).
3. Edad 18 a 75 años
Diseño del estudio
[0109] El estudio se compone de cuatro períodos:
• Cribado: Este período comienza cuando el paciente tiene sepsis documentada o sospechada de origen peritoneal/abdominal, de tejidos blandos, sanguínea o pulmonar adquirida en la comunidad y es incapaz de mantener una presión arterial adecuada (BP, BP sistólica [SBP] >12 kPa (90 mmHg) o una presión arterial media [MAP] >65 sin soporte vasopresor) a pesar de la reanimación con líquidos por vía intravenosa. La administración enteral del fármaco del estudio debe comenzar dentro de las 4 horas posteriores a la aleatorización y a más tardar 24 horas después del inicio del choque.
• Intervención: Este período comienza con la primera administración de la formulación de prueba o el placebo y continúa a lo largo de la duración del tratamiento, hasta 8 días hasta que el paciente se niegue a tomar el fármaco del estudio, sea dado de alta del hospital o muera. No hay restricciones de alimentos o líquidos. Sin embargo, durante las primeras 48 horas posteriores a la inscripción, se recomienda a los médicos retrasar la nutrición enteral. Si se traslada a un paciente de la UCI y todavía está en el hospital, la administración del fármaco del estudio debe continuar hasta que se hayan administrado 8 dosis.
• Después de la intervención: Este período comienza después de que se completa la administración del fármaco del estudio y continúa hasta el día 28 del estudio o hasta que el paciente sea dado de alta del hospital (si es antes del día 28). Si un paciente ha sido dado de alta del hospital del estudio antes del día 28 del estudio, el personal del sitio se comunicará con el paciente o su sustituto, cuidador, familiar, médico o centro de atención médica para obtener el estado de supervivencia del paciente, el soporte de órganos y la evaluación del resultado funcional.
• Seguimiento: El personal del sitio se comunicará con el paciente, el sustituto, el cuidador, el miembro de la familia u otros proveedores de atención médica del paciente para determinar el estado de supervivencia el día.
Todos los pacientes aleatorizados se dividirán entre los dos brazos de tratamiento en una proporción de 1:1 estratificada por la puntuación SOFA total más alta durante el período de cribado (conocido en el momento de la aleatorización); y luego por el cambio porcentual en el lactato sérico entre la primera y las siguientes mediciones de lactato (separadas por al menos 4 horas para calificar para la aleatorización).
Un total de 250 pacientes están inscritos. La formulación de solución acuosa de 700 mL que se muestra en la tabla 2 se administra por vía oral o a través de una sonda o catéter de gastrostomía endoscópica nasogástrica, orogástrica, nasoyeyunal, oroyeyunal, nasoduodenal o percutánea a pacientes en el brazo experimental. Los pacientes en el grupo de placebo del estudio reciben 700 mL de una solución de placebo que no contiene ácido tranexámico por vía oral o a través de una sonda o catéter de gastrostomía endoscópica nasogástrica, orogástrica, nasoyeyunal, oroyeyunal, nasoduodenal o percutánea. El tratamiento diario se administra de forma continua o intermitente durante un período de 8 a 24 horas. Se administran 700 mL de producto experimental o placebo cada 24 horas. El tratamiento se administra diariamente en los días de estudio 1- 8, salvo muerte o alta hospitalaria. Dependiendo de la hora de inicio de la administración inicial (infusión) en el día 1 del estudio, la administración final se extiende hasta el día 9 del estudio.
Criterios de valoración de la eficacia
El criterio principal de valoración de la eficacia es el número de días de vida sin soporte cardiovascular, renal o de órganos pulmonares hasta el día 28. Los pacientes se clasifican como que tienen soporte de órganos si se requiere soporte de órganos mediante el uso de:
• Ventilación mecánica;
• Vasopresores para mantener una BP adecuada, o
• Terapia de reemplazo renal.
El criterio de valoración secundario de la eficacia es la tasa de mortalidad: Se registrará la fecha de muerte de todos los pacientes que hayan muerto el día 90 del estudio o antes. Se evaluarán las tasas de supervivencia y mortalidad a los 7, 28 y 90 días.
Resultados
La formulación de solución acuosa que se muestra en la tabla 2 es segura y bien tolerada por los pacientes del grupo experimental. Los pacientes del grupo experimental muestran un aumento en el número de días sin soporte cardiovascular, renal o pulmonar hasta el día 28 del estudio en comparación con los pacientes del grupo de placebo. Los pacientes del brazo experimental presentan una disminución de las tasas de mortalidad en el día 90 del estudio en comparación con las tasas de mortalidad de los pacientes del brazo de placebo.
Ejemplo 6: Estudio clínico para el tratamiento del choque y disfunción multiorgánica posterior a cirugía cardiovascular Objetivo primario
Este es un estudio clínico de fase 2, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, paralelo, controlado con placebo para determinar si la administración enteral de una formulación que comprende ácido tranexámico, PEG, glucosa y uno o más electrolitos antes de una cirugía cardiovascular de alto riesgo aumenta el número de días con vida sin disfunción cardiovascular, renal o pulmonar hasta el día 14 en comparación con el placebo.
Diseño del estudio
Todos los pacientes aleatorizados de cirugía cardiovascular de alto riesgo se dividirán entre los 2 grupos de tratamiento en una proporción 1:1 estratificada por:
• Edad (<64 o >65 años);
• Puntaje cardíaco STS, y
• Procedimiento.
El estudio se compone de cuatro períodos:
• Cribado y aleatorización (que no exceda las 4 semanas): antes de la cirugía cardiovascular.
• Intervención: comenzará con la primera administración enteral del fármaco del estudio 6-12 horas antes de la cirugía (Día 0). El tratamiento debe continuar durante un mínimo de 7 días (en espera de que el paciente se niegue a tomar el fármaco del estudio, el alta del hospital o la mortalidad).
• En algunos casos, los pacientes con disfunción orgánica continua siguen tomando el fármaco del estudio hasta 10 días mientras persista la disfunción orgánica.
• Después de la intervención en el hospital: comenzará después de que se suspenda la administración del fármaco del estudio (Día 8) y continuará hasta el día 14 o hasta que el paciente sea dado de alta del hospital.
• Seguimiento: se contactará telefónicamente con el paciente para evaluar los resultados funcionales el día 28. Están inscritos un total de 100 pacientes. La formulación de solución acuosa de 700 mL que se muestra en la tabla 2 o un placebo que no comprende ácido tranexámico se administra por vía oral o a través de una sonda o catéter de gastrostomía endoscópica nasogástrica, orogástrica, nasoyeyunal, oroyeyunal, nasoduodenal o percutánea a los pacientes en los días 0-7. Si un paciente continúa demostrando disfunción orgánica, el médico continuará el tratamiento por un máximo de 10 días para algunos casos. Los pacientes, los investigadores, las personas que realizan las evaluaciones y los analistas de datos permanecen ciegos a la identidad del tratamiento desde el momento de la aleatorización hasta el bloqueo de la base de datos.
Criterios de valoración de la eficacia
El criterio principal de valoración de la eficacia es el número de días de vida sin soporte cardiovascular, renal o de órganos pulmonares hasta el día 14. Los pacientes se clasifican como que requieren soporte de órganos si el soporte de órganos se proporciona mediante el uso de:
• Ventilación mecánica;
• Vasopresores para mantener una presión arterial (BP) adecuada; o
• Terapia de reemplazo renal (hemodiálisis, diálisis peritoneal o hemofiltración venosa continua).
El criterio de valoración secundario de eficacia es la tasa de mortalidad: se registrará la fecha de muerte de todos los pacientes que fallecieron el día 28 y el día 90 del estudio o antes. Se evaluarán las tasas de supervivencia y mortalidad a los 28 y 90 días.
Resultados
La formulación de solución acuosa que se muestra en la tabla 2 es segura y bien tolerada por los pacientes del grupo experimental. Los pacientes del brazo experimental muestran un aumento en el número de días vivos sin disfunción cardiovascular, renal o pulmonar hasta el día 14 en comparación con el placebo. Los pacientes del brazo experimental presentan una disminución de las tasas de mortalidad en el día 90 del estudio en comparación con las tasas de mortalidad de los pacientes del brazo de placebo.
Si bien en este documento se han mostrado y descrito realizaciones preferidas de la presente invención, será obvio para los expertos en la técnica que dichas realizaciones se proporcionan únicamente a modo de ejemplo.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una composición acuosa que comprende de aproximadamente 6.8 gramos a aproximadamente 8.3 gramos de ácido tranexámico; de aproximadamente 29.3 gramos a aproximadamente 35.8 gramos de polietilenglicol; aproximadamente 25 gramos a aproximadamente 31 gramos de glucosa; y uno o más electrolitos, en la que la composición acuosa se formula en una cantidad de:
(i) aproximadamente 630 mL a aproximadamente 770 mL; o
(ii) aproximadamente 700 mL;
en la que el término "aproximadamente" significa ± 10 % de cada valor numérico.
2. La composición acuosa de la reivindicación 1, en la que la composición comprende aproximadamente 7.5 g de ácido tranexámico y aproximadamente 28 g de glucosa; en la que el término "aproximadamente" significa ± 10 % de cada valor numérico.
3. La composición acuosa de la reivindicación 1, en la que la composición comprende aproximadamente 32.5 g de polietilenglicol; opcionalmente en la que la composición comprende aproximadamente 7.5 g de ácido tranexámico y aproximadamente 32.5 g de PEG 3350; en la que el término "aproximadamente" significa ± 10 % de cada valor numérico.
4. La composición acuosa de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el uno o más electrolitos comprenden:
(I) aproximadamente 3.6 gramos a aproximadamente 4.4 gramos de sulfato de sodio, por ejemplo, aproximadamente 4.0 g de sulfato de sodio; o
(ii) aproximadamente 1.1 gramos a aproximadamente 1.3 gramos de bicarbonato de sodio, por ejemplo aproximadamente 1.3 gramos de bicarbonato de sodio; o
(iii) aproximadamente 0.9 gramos a aproximadamente 1.1 gramos de cloruro de sodio, por ejemplo aproximadamente 1.0 g de cloruro de sodio; o
(iv) aproximadamente 0.4 gramos a aproximadamente 0.6 gramos de cloruro de potasio, por ejemplo aproximadamente 0.5 g de cloruro de potasio;
en la que el término "aproximadamente" significa ± 10 % de cada valor numérico.
5. La composición acuosa de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el polietilenglicol es polietilenglicol 3350.
6. La composición acuosa de la reivindicación 1, que comprende aproximadamente 7.5 g de ácido tranexámico, aproximadamente 32.5 g de PEG 3350, aproximadamente 28 g de glucosa, aproximadamente 4.0 g de sulfato de sodio, aproximadamente 1.2 g de bicarbonato de sodio, aproximadamente 1.0 g de cloruro de sodio y aproximadamente 0.5 g de cloruro de potasio;
opcionalmente en la que la composición acuosa comprende 7.5 g de ácido tranexámico, 32.5 g de PEG 3350, 28 g de glucosa, 4.0 g de sulfato de sodio, 1.2 g de bicarbonato de sodio, 1.0 g de cloruro de sodio y 0.5 g de cloruro de potasio;
en la que el término "aproximadamente" significa ± 10 % de cada valor numérico.
7. La composición acuosa de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 formulada en una cantidad de aproximadamente 700 mL; en la que el término "aproximadamente" significa ± 10 % del valor numérico.
8. Una composición que comprende la composición A o la composición B:
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
en la que la composición A se reconstituye en agua hasta 1000 mL;
en la que la composición B se reconstituye en agua hasta 700 mL.
9. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso en el tratamiento de choque, autodigestión, fallo multiorgánico, isquemia intestinal o hipoperfusión.
10. La composición para el uso de la reivindicación 9, en la que la composición es para su uso en el tratamiento de choque y el choque es:
A: choque hemorrágico, choque séptico, choque cardiogénico o choque asociado o causado por un virus hemorrágico; opcionalmente en el que:
el choque hemorrágico está asociado o es causado por un traumatismo; o
el choque séptico está asociado o es causado por sepsis; o
el choque cardiogénico está asociado o es causado por cirugía cardiovascular, infarto de miocardio, arritmia o complicaciones mecánicas; o
B: choque hipovolémico; opcionalmente en el que:
el choque hipovolémico está asociado o es causado por un traumatismo; o
el choque hipovolémico asociado o causado por la enfermedad del virus del Ébola u otro virus hemorrágico.
11. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en la preservación de la integridad estructural del tracto gastrointestinal bajo condiciones isquémicas o hemorrágicas.
12. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en la que la composición se administra por vía oral.
13. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en la que la composición se administra a través de una sonda o catéter de gastrostomía endoscópica nasogástrica, orogástrica, nasoyeyunal, oroyeyunal, nasoduodenal o percutánea.
14. Un kit que comprende:
(a) un primer recipiente que comprende ácido tranexámico; polietilenglicol; y uno o más electrolitos;
(b) un segundo recipiente que comprende glucosa; y
(c) instrucciones para combinar el primer recipiente y el segundo recipiente para formar una composición acuosa de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8.
15. El kit según la reivindicación 14, en el que el primer recipiente comprende aproximadamente 7.8 g de ácido tranexámico, aproximadamente 50.3 g de PEG 3350, aproximadamente 5.7 g de sulfato de sodio, aproximadamente 1.7 g de bicarbonato de sodio, aproximadamente 1.5 g de cloruro de sodio, y aproximadamente 0.7 g de cloruro de potasio, y en el que el segundo recipiente comprende aproximadamente 40 g de glucosa; opcionalmente, en el que el kit comprende además instrucciones para reconstituir el ácido tranexámico, PEG 3350, glucosa, y uno o más electrolitos con agua hasta 1000 mL; en el que el término "aproximadamente" significa ± 10 % de cada valor numérico.
16. El kit de la reivindicación 14, en el que el primer recipiente comprende aproximadamente 7.5 g de ácido tranexámico, aproximadamente 32.5 g de PEG 3350, aproximadamente 4.0 g de sulfato de sodio, aproximadamente 1.2 g de bicarbonato de sodio, aproximadamente 1.0 g de cloruro de sodio, y aproximadamente 0.5 g de cloruro de potasio, y en el que el segundo recipiente comprende aproximadamente 28 g de glucosa; opcionalmente, en el que el kit comprende además instrucciones para reconstituir el ácido tranexámico, PEG 3350, glucosa y uno o más electrolitos con agua hasta 700 mL; en el que el término "aproximadamente" significa ± 10 % de cada valor numérico.
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