ES2903278T3 - Procedimiento para la preparación de aripiprazol lauroxil - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I), que es aripiprazol lauroxil, **(Ver fórmula)** que comprende las etapas de: a) preparar un compuesto de la Fórmula (II) **(Ver fórmula)** mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (III) **(Ver fórmula)** que es aripiprazol, o un hidrato del mismo, con paraformaldehído en presencia de un disolvente orgánico adecuado y una base adecuada, en donde la reacción se lleva a cabo en ausencia de agua o en presencia de un contenido de agua que proviene de ya sea el uso de un disolvente orgánico no anhidro, reactivos no anhidros, o el uso de una forma hidratada de aripiprazol, sin la adición de más agua; y b) posteriormente, convertir el compuesto de la Fórmula (II) en aripiprazol lauroxil.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de aripiprazol lauroxil
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente europea EP17382509.2 presentada el 28 de julio de 2017 y de la solicitud de patente europea EP18382091.9 presentada el 16 de febrero de 2018.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de aripiprazol lauroxil.
Antecedentes de la técnica
El aripiprazol es el nombre genérico del compuesto 7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]-butoxi]-3,4-dihidrocarboestiril, cuya estructura química es la siguiente:
El aripiprazol, que se describió por primera vez en el documento EP367141, es un agente antipsicótico de tercera generación útil en el tratamiento de la esquizofrenia, la manía aguda, el trastorno bipolar y otros trastornos del SNC. El aripiprazol se ha formulado para administración oral en forma de comprimido y solución. Sin embargo, se han indicado preocupaciones sobre el cumplimiento por parte del paciente con los antipsicóticos orales y se han desarrollado otras vías de administración, tales como inyecciones intramusculares o subcutáneas.
Por tanto, se han desarrollado formulaciones que contienen un profármaco de aripiprazol que, cuando se administran a un paciente, pueden proporcionar cantidades terapéuticas mejoradas de aripiprazol durante un período prolongado de tiempo, así como también métodos de preparación de dicho profármaco de aripiprazol.
Particularmente, los documentos WO2010151689 y WO2016032950, entre otros, describen la preparación de aripiprazol lauroxil, teniendo este compuesto la siguiente estructura química:
No obstante, los rendimientos globales indicados son muy bajos.
En vista de los procedimientos descritos en la técnica anterior, existe la necesidad en la técnica de procedimientos alternativos para la preparación de aripiprazol lauroxil que proporcionen mejores rendimientos y que sean rentables y fáciles de escalar hasta un nivel industrial.
Sumario de la invención
Los inventores han hallado un nuevo procedimiento para la preparación de aripiprazol lauroxil que supera los inconvenientes de los procedimientos divulgados en la técnica anterior. La invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjunto.
Los inventores han observado que, cuando el compuesto de la Fórmula (II) se obtiene en ausencia de agua mediante la reacción de aripiprazol con paraformaldehído (en lugar de formaldehído), el producto de partida aripiprazol se halla en el producto final como impureza en un porcentaje relativamente bajo, en comparación con los procedimientos de
la técnica anterior. Particularmente, tal como se muestra en el Ejemplo 1 del documento WO2010151689, al llevar a cabo la reacción con formaldehído (solución acuosa al 37 %), se halla el 25 % de aripiprazol en el producto final, siendo la conversión en el compuesto de la Fórmula (II) de solo el 65 %. Por el contrario, al llevar a cabo el procedimiento en ausencia de agua o en presencia de una cantidad de agua igual o inferior al 1 % en peso, tal como se puede observar en los Ejemplos 1 a 3 de la invención, se obtienen conversiones superiores al 77 %. Por tanto, mediante el procedimiento de la invención, la cantidad de aripiprazol es lo suficientemente baja como para permitir una fácil purificación del producto final, tal como mediante cristalización.
Se describe un procedimiento para la preparación del compuesto de la Fórmula (II) que comprende hacer reaccionar aripiprazol de la Fórmula (III) o un hidrato del mismo, tal como monohidrato de aripiprazol, con paraformaldehído en presencia de un disolvente orgánico adecuado y una base adecuada, en donde el procedimiento se lleva a cabo en ausencia de agua o en presencia de un contenido de agua que proviene de ya sea el uso de un disolvente orgánico no anhidro, reactivos no anhidros, o el uso de una forma hidratada de aripiprazol, tal como el monohidrato, sin la adición de más agua.
Por consiguiente, un aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I), que es aripiprazol lauroxil,
que comprende las etapas de:
a) preparar un compuesto de la Fórmula (II)
mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (III)
que es aripiprazol, o un hidrato del mismo, con paraformaldehído en presencia de un disolvente orgánico adecuado y una base adecuada, en donde la reacción se lleva a cabo en ausencia de agua o en presencia de un contenido de agua que proviene de ya sea el uso de un disolvente orgánico no anhidro, reactivos no anhidros, o el uso de una forma hidratada de aripiprazol, sin la adición de más agua; y
b) posteriormente, convertir el compuesto de la Fórmula (II) en aripiprazol lauroxil.
Por tanto, sorprendentemente, los inventores han encontrado que el procedimiento de la invención permite obtener aripiprazol lauroxil con rendimientos globales inesperadamente superiores a los obtenidos mediante los procedimientos conocidos en la técnica anterior y, al mismo tiempo, con una alta pureza, tal como se puede observar en los Ejemplos y el Ejemplo comparativo. El procedimiento es fácil de escalar hasta un nivel industrial y es más rentable que los procedimientos ya conocidos.
Descripción detallada de la invención
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "patrón de referencia" se refiere a un compuesto que se puede usar tanto en el análisis cuantitativo como cualitativo de un principio activo farmacéutico. Por ejemplo, el tiempo de retención del compuesto en la HPLC permite el establecimiento de un tiempo de retención relativo, lo que hace posible, por tanto, el análisis cualitativo. La concentración del compuesto en solución antes de la inyección en una columna de HPLC permite comparar las áreas bajo los picos en un cromatograma de HPLC, lo que hace posible, por tanto, el análisis cuantitativo. Para los fines de la invención, la temperatura ambiente es de 20-25 °C.
Tal como se ha mencionado anteriormente, el aripiprazol lauroxil se puede preparar mediante un procedimiento que comprende las etapas de: a) preparar un compuesto de la Fórmula (II), tal como se ha definido anteriormente, mediante la reacción de aripiprazol o un hidrato del mismo con paraformaldehído sin la adición de agua como disolvente distinto del agua presente en un disolvente no anhidro, reactivos no anhidros o una forma hidratada de aripiprazol; y b) posteriormente, convertir el compuesto de la Fórmula (II) en aripiprazol lauroxil.
Por tanto, en la Etapa a), se puede añadir agua a la mezcla de reacción indirectamente, por ejemplo, como agua comprendida en la base añadida o en el disolvente o como agua presente en una forma hidratada de aripiprazol, tal como monohidrato de aripiprazol. En tal caso, la cantidad de agua en la mezcla de reacción debe ser igual o inferior al 1 % en peso.
La conversión del compuesto de la Fórmula (II) en aripiprazol lauroxil se puede llevar a cabo mediante el uso de métodos de esterificación de patrón. La formación de ésteres a partir de alcoholes es una reacción química bien conocida por un químico. Por ejemplo, la esterificación se puede llevar a cabo mediante la reacción de alcoholes con ácido carboxílico, cloruro de acilo o anhídridos de ácido en condiciones de patrón convencionales.
Por tanto, en una realización particular del procedimiento de la presente divulgación, la preparación de aripiprazol lauroxil se puede llevar a cabo mediante la reacción del compuesto de la Fórmula (II) con ácido láurico, cloruro de lauroílo o anhídrido láurico. Las reacciones se llevan a cabo en condiciones de patrón convencionales (véanse March, J. Advanced Organic Chemistry, 6a ed., Wiley-VCH, NY, 2007, páginas 1411-1421; Larock, R. C. Comprenhensive Organic Trasformations, 1a ed., Wiley-VCH, NY, 1989, páginas 966-972).
Como ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo mediante la esterificación clásica de Fischer, que implica el tratamiento de un ácido carboxílico con un alcohol en presencia de un agente deshidratante. La reacción se realiza normalmente en presencia de un catalizador, tal como ácido sulfúrico. De manera adicional, se puede usar un agente deshidratante, tal como tamices moleculares. Otro ejemplo de la deshidratación de mezclas de alcoholes y ácidos carboxílicos es la reacción de Mitsunobu:
RCO2H R'OH P(CaH5)3 R2N2 ^ RCO2R' OP(CaH5)3 R2N2H2
Cuando se realiza la reacción entre alcoholes con cloruros de acilo o con anhídridos de ácido, se prefieren las condiciones anhidras, dado que los cloruros de acilo y los anhídridos de ácido también se hacen reaccionar con el agua. Por tanto, en estas reacciones, los ácidos y las bases de Lewis, tales como piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina y trietilamina se usan a menudo como catalizador.
Particularmente, los inventores han hallado que mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (II)
con ácido láurico para obtener aripiprazol lauroxil se obtienen rendimientos y purezas notoriamente buenos.
Por tanto, en una realización más particular del procedimiento de la presente divulgación, el aripiprazol lauroxil se prepara mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (II), tal como se ha definido anteriormente, con ácido láurico, un agente de activación de carboxilo en presencia de un disolvente adecuado y, opcionalmente, en presencia de una base adecuada.
El siguiente Esquema I ilustra una realización particular del procedimiento general de la invención:
Aripiprazol lauroxil (I)
Esquema I
El aripiprazol usado como material de partida como tal o en forma de un monohidrato, el paraformaldehído y el ácido láurico están disponibles en el mercado. El paraformaldehído (número de CAS 30525-89-4), también conocido como polioximetileno, es un polímero de formaldehído y se puede representar mediante la Fórmula química (CH2O)n, en donde n es un número entero de 8 a 100.
La relación molar del compuesto de la Fórmula (II) respecto al ácido láurico puede ser de 1:1 a 1:3. Más particularmente, la relación molar es de 1:1,3.
Los ejemplos de disolventes adecuados para llevar a cabo la reacción del compuesto de la Fórmula (II) con ácido láurico incluyen, pero sin limitación, tolueno, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), tetrahidrofurano (THF), acetona, metil etil cetona (MEK en inglés), metil isobutil cetona (MIK en inglés), diclorometano (DCM), acetonitrilo (ACN) y mezclas de los mismos. Particularmente, la reacción se lleva a cabo en diclorometano.
Los ejemplos de tales agentes de activación de carboxilo incluyen, pero sin limitación, diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etilcarbodiimida (EDC en inglés) y una combinación de uno de los anteriores con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en N-hidroxisuccinimida o N-hidroxiftalimida; 1-carbonildiimidazol (CDI), 1,1'-carbonil-di-(1,2,4-triazol) (CDT), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP en inglés), hexafluorofosfato de bromo-tripirrolidino-fosfonio (PyBrOP en inglés), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidino-fosfonio (PyBOP en inglés), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilaminio (TBTU en inglés), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilaminio (HBTU en inglés), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-aminio (HATU en inglés) y tetrafluoroborato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilaminio (TATU en inglés). Particularmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etilcarbodiimida (EDC). Más particularmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de diciclohexilcarbodiimida (DCC).
Los ejemplos de bases adecuadas para llevar a cabo la reacción del compuesto de la Fórmula (II) con ácido láurico incluyen, pero sin limitación, trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), N-metilmorfolina (NMM) y dimetilaminopiridina (DMAP). Particularmente, la reacción se lleva a cabo con 4-dimetilaminopiridina (DMAP).
En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las realizaciones particulares definidas anteriormente o más adelante, el carboxilo que se activa es diciclohexilcarbodiimida (DCC) y la base es dimetilaminopiridina (DMAP).
La reacción del compuesto de la Fórmula (II) con ácido láurico se puede llevar a cabo a una temperatura de 0 °C hasta la temperatura del punto de ebullición del disolvente, más particularmente, a temperatura ambiente.
Tal como se ha mencionado anteriormente, el compuesto de la Fórmula (II)
se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (III)
que es aripiprazol, o un hidrato del mismo, con paraformaldehído en presencia de un disolvente orgánico adecuado y una base adecuada sin la adición de agua como disolvente a la mezcla de reacción.
Los ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, tolueno, acetato de etilo, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), tetrahidrofurano (THF), acetona, metil etil cetona (MEK en inglés), metil isobutil cetona (MIK en inglés), diclorometano (DCM), acetonitrilo (ACN) y mezclas de los mismos. Particularmente, el disolvente orgánico es tolueno.
Los ejemplos de bases incluyen, pero sin limitación, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, terbutóxido de potasio y diisopropiletilamina. Particularmente, la base es DBU.
En una realización particular, tal como se ha mencionado anteriormente, la cantidad de agua presente en la mezcla de reacción que comprende aripiprazol y paraformaldehído es igual a o menor del 1 % en peso.
La reacción se puede llevar a cabo con una relación molar de aripiprazol, o un hidrato del mismo como monohidrato, respecto a paraformaldehído de 1:1 a 1:3. Más particularmente, la relación molar es de 1:1:1,7.
El compuesto intermedio de la Fórmula (II) mencionado anteriormente en el presente documento se puede usar para la siguiente etapa sin purificación adicional o se puede separar y purificar eficazmente mediante el empleo de métodos convencionales bien conocidos por aquellos expertos en la materia, tales como la formación de una suspensión, la recristalización, la cromatografía en columna o mediante la transformación en una sal.
En una realización particular, el procedimiento para la preparación de aripiprazol lauroxil se lleva a cabo a partir de aripiprazol o un hidrato del mismo sin el aislamiento y/o la purificación del compuesto intermedio de la Fórmula (II). En otra realización particular, el procedimiento para la preparación de aripiprazol lauroxil se lleva a cabo a partir de aripiprazol o un hidrato del mismo con la purificación del compuesto intermedio de la Fórmula (II).
La presencia del compuesto de impureza de la Fórmula (IV) en el producto final aripiprazol lauroxil se puede reducir a una cantidad por debajo del 0,1 % mediante la retirada del ácido fórmico formado como producto secundario durante la reacción de aripiprazol o un hidrato del mismo y paraformaldehído y presente en el producto en bruto de reacción que comprende el compuesto de la Fórmula (II).
La purificación del compuesto de la Fórmula (II) se puede llevar a cabo mediante la cristalización o suspensión del compuesto de la Fórmula (II) en un disolvente adecuado. Particularmente, el compuesto de la Fórmula (II) se puede
purificar mediante la suspensión en un medio acuoso que comprende agua, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina o bicarbonato de sodio. Opcionalmente, la impureza, es decir, el compuesto de la Fórmula (IV), se puede retirar mediante la recristalización del compuesto de la Fórmula (I) mediante la adición de un disolvente alcohólico, tal como isopropanol, 1-butanol o etanol. Más particularmente, la recristalización se realiza en isopropanol. El compuesto de la Fórmula (IV)
se genera como producto secundario mediante la reacción del compuesto de la Fórmula (II) con HCOOH, que se forma como subproducto en el medio de reacción.
El compuesto aislado de la Fórmula (IV) es útil como patrón de referencia para la determinación cualitativa o cuantitativa de una impureza en aripiprazol lauroxil, particularmente, mediante el análisis de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC en inglés).
El compuesto de la Fórmula (IV) se puede aislar del producto en bruto de aripiprazol lauroxil o, como alternativa, se puede preparar a partir del compuesto (II) mediante un procedimiento que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II)
con ácido fórmico para obtener el compuesto de la Fórmula (IV), y
b) aislar el compuesto de la Fórmula (IV) del medio de reacción; y
c) purificar el compuesto de la Fórmula (IV).
Particularmente, el compuesto de la Fórmula (IV) se puede preparar mediante un procedimiento que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II), tal como se ha definido anteriormente, con ácido fórmico y agentes de activación de carboxilo, tales como diciclohexilcarbodiimida, en presencia de una base adecuada, tal como 4-dimetilaminopiridina, y de un disolvente adecuado, tal como diclorometano;
b) filtrar la mezcla de reacción para obtener una solución que contiene el compuesto de la Fórmula (IV); y c) retirar el disolvente;
d) cristalizar el compuesto de la Fórmula (IV) en isopropanol para obtener un precipitado; y
e) recuperar y secar el precipitado para obtener el compuesto aislado de la Fórmula (IV).
También se describe un método para la determinación del contenido del compuesto de la Fórmula (IV) en una muestra de aripiprazol lauroxil mediante el análisis de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), en donde el compuesto de la Fórmula (IV) se usa como compuesto de referencia, comprendiendo el método las siguientes etapas: preparar una solución de referencia del compuesto de la Fórmula (IV) en una concentración predeterminada; preparar una solución de ensayo que contenga aripiprazol lauroxil; obtener cromatogramas por HPLC de la solución de referencia
y la solución de ensayo mediante el análisis de cromatografía líquida de alto rendimiento, respectivamente; comparar los tiempos de retención respectivos en los cromatogramas por HPLC de la solución de referencia y la solución de ensayo para determinar que la solución de ensayo contiene el compuesto de la Fórmula (IV); y determinar el contenido del compuesto de la Fórmula (IV) en aripiprazol lauroxil en porcentaje en peso mediante un método de patrón externo. De manera adicional, el rendimiento global de aripiprazol a aripiprazol lauroxil en bruto varía del 80 % al 90 %. Con el procedimiento de la invención, se obtiene aripiprazol lauroxil con alta pureza y muy buenos rendimientos. Particularmente, se obtiene aripiprazol lauroxil con una pureza de al menos el 92,9 %.
Se puede obtener aripiprazol lauroxil con una pureza de al menos el 99,5 % por HPLC mediante el sometimiento del producto en bruto a técnicas de purificación convencionales u otras técnicas descritas en la técnica anterior, tales como cristalización, cromatografía o una combinación de las mismas.
En una realización particular del compuesto de la Fórmula (I), el aripiprazol lauroxil se purifica mediante la cristalización en un disolvente alcohólico, tal como isopropanol, 1-butanol o etanol. Más particularmente, la cristalización se realiza en isopropanol.
Por tanto, teniendo en cuenta todas las ventajas mencionadas anteriormente, el procedimiento alternativo para obtener aripiprazol lauroxil de la presente invención se puede considerar claramente más eficaz y ventajoso que aquellos divulgados previamente en la técnica.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones, la palabra "comprender" y las variaciones de la palabra no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o etapas. Además, la palabra "comprender" abarca el caso de "consistir en". Los siguientes Ejemplos se proporcionan a modo de ilustración y estos no pretenden ser limitantes de la presente invención. Además, la presente invención cubre todas las posibles combinaciones de realizaciones particulares y preferidas descritas en el presente documento.
Ejemplos
EJEMPLO 1
Etapa 1: preparación de 7-(4-(4-(2.3-d¡chlorofen¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)butox¡)-1-(h¡drox¡met¡l)-3.4-dih¡droqu¡nol¡n-2(1H)-ona (compuesto de la Fórmula (II)) en tolueno y 1,8-diazabiciclor5.4.01undec-7-eno (DBU)
Se cargaron 500 ml de tolueno (5 V), 100,0 g de aripiprazol (como monohidrato) (214 mmol), 10,6 g de paraformaldehído (343 mmol) y 0,65 g de DBU (4,29 mmol) en un reactor de 1 l, se calentaron hasta 30-40 °C y se mantuvieron en agitación y atmósfera de nitrógeno durante 16 horas (hasta que el aripiprazol en la mezcla de reacción es del < 16,0 % por HPLC).
La mezcla de reacción se enfrió hasta T < 5,0 °C y se mantuvo durante 2 horas en estas condiciones. El sólido se filtró de la mezcla y se lavó una vez con 100 ml de tolueno frío. El sólido se secó a 30 °C en un horno de vacío durante 6 horas para obtener 96,9 g del compuesto del título (rendimiento del 94 % basándose en aripiprazol (como monohidrato)). Su pureza, analizada mediante HPLC, fue del 87,6 %, lo que significa una conversión del 82,3 %. El análisis por HPLC se realizó en la siguiente columna y condiciones:
- Columna cromatográfica: XBridge RP Shield C18 (150 x 3 mm, 3,5 pm);
- Temperatura de columna: 40 °C;
- Fase móvil: A: 2,3 g de K2HPO4x3H2O / 1 l de H2O a pH = 6,6 H3PO4 al 10%,
B: acetonitrilo
- Condiciones de elución de gradiente:
Tiempo de retención de pico principal: alrededor de 15,6 min; volumen de muestra: 2 pl; longitud de onda de detección: 254 nm; tiempo de ciclo: 22 min; solución de ensayo: 1 mg/ml, disolvente: acetonitrilo:agua Milli-Q en AcOH al 10 % (1:2); flujo de la columna: 0,51 ml/min.
Etapa 2: purificación del compuesto de la Fórmula (II)
Se cargaron 896 ml de agua desionizada (10 V) y 89,6 g de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1 -il)butoxi)-1-(hidroximetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona en bruto en un reactor de 2 l, se calentaron hasta 18-28 °C y se mantuvieron en agitación y atmósfera de nitrógeno durante al menos 30 minutos. El sólido se filtró de la mezcla de reacción y se lavó dos veces con 270 ml de agua desionizada. El sólido se secó a 30 °C en un horno de vacío durante 16 horas. Se obtuvieron 88,38 g de 7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-1-(hidroximetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona en bruto (98,6 % de rendimiento del producto en bruto).
Etapa 3: preparación de aripiprazol lauroxil (compuesto de la Fórmula (I))
Se cargaron 950 ml de diclorometano, 51,5 g de ácido láurico (257 mmol) y 53,0 de N,N-diciclohexilcarbodiimida (257 mmol) en un reactor y se mantuvieron en agitación durante 10 minutos. A continuación, se cargaron 94,6 g del compuesto de la Fórmula (II) obtenido en la Etapa 1 (198 mmol) y 4,8 g de 4-dimetilaminopiridina (39,5 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente (15-25 °C) durante un mínimo de 2 horas (hasta que el compuesto de la Fórmula (II) en la mezcla de reacción fue del < 0,5 % por HPLC).
Se filtró la N,N-diciclohexilurea de la mezcla de reacción. Se destiló diclorometano a presión reducida (0,07-0,08 MPa (0,7-0,8 bares)) hasta que quedaron 475 ml de disolvente en la mezcla de reacción. A continuación, se cargaron 1.330 ml de isopropanol y se destilaron 950 ml de disolvente a presión reducida. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0-10 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla se filtró y el sólido se lavó dos veces con isopropanol (95 ml). El sólido se secó al vacío a 30 °C durante 4 horas para obtener 122 g de aripiprazol lauroxil (rendimiento del 93,4 %) con una pureza del 92,9 % (analizada mediante HPLC).
Se realizaron tres recristalizaciones en el producto bruto de aripiprazol lauroxil usando isopropanol como disolvente (1.200 ml). Finalmente, se obtuvieron 107,9 g de aripiprazol lauroxil (calidad de API) con una pureza del 99,6% (analizada mediante HPLC) (rendimiento global del 82 % a partir del compuesto de la Fórmula (II)).
El análisis por HPLC se realizó en la siguiente columna y condiciones:
- columna cromatográfica: Gemini C6-fenilo C18 (150 x 4,6 mm, 3,0 pm);
- temperatura de columna: 40 °C;
- fase móvil: A: acetonitrilo; B: acetato de amonio a pH=7,5
- condiciones de elución de gradiente:
El cromatograma se programó de la siguiente manera:
Tiempo de retención de pico principal: alrededor de 26,7 min; volumen de muestra: 5 pl; longitud de onda de detección: 215 nm; tiempo de ciclo: 35 min; solución de ensayo: 1 mg/ml, disolvente: acetonitrilo:metanol (1:1); flujo de la columna: 1,5 ml/min.
EJEMPLO 2. Preparación del compuesto de la Fórmula (II) en acetato de etilo y con carbonato de potasio
Se cargaron 50 ml de acetato de etilo (10 V), 5g de aripiprazol (como monohidrato) (10,72 mmol), 0,48 g de paraformaldehído (15,97 mmol) y 0,034 g (0,247 mmol) de carbonato de potasio en un reactor de 100 ml, se calentaron hasta 38-42 °C y se mantuvieron en agitación y atmósfera de nitrógeno durante 15 horas (hasta que el aripiprazol en la mezcla de reacción fue del < 16,0 %).
La mezcla de reacción se enfrió hasta T < 10,0 °C y se mantuvo durante 1 hora en estas condiciones. El sólido se filtró de la mezcla y se lavó una vez con 5 ml de acetato de etilo frío. El sólido se secó a 50 °C en un horno de vacío durante 4 horas para obtener 4,69 g de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-1-(hidroximetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona) (rendimiento del 91,4% basándose en aripiprazol (como monohidrato)). Su pureza, analizada mediante HPLC, fue del 88,0 %, lo que significa una conversión del 80,4 %.
EJEMPLO 3. Preparación del compuesto de la Fórmula (II) en acetona y con carbonato de potasio
Se cargaron 10 ml de acetona (10 V), 1,03 g de aripiprazol (como monohidrato) (2,14 mmol), 0,099 g de paraformaldehído (3,29 mmol) y 0,008 g (0,057 mmol) de carbonato de potasio en un reactor de 50 ml, se calentaron hasta 20-25 °C y se mantuvieron en agitación y atmósfera de nitrógeno durante 18 horas (hasta que el aripiprazol en la mezcla de reacción fue del < 16,0 %).
La mezcla de reacción se enfrió hasta T < 5 °C y se mantuvo durante 1 hora en estas condiciones. El sólido se filtró de la mezcla y se lavó dos veces con 2,5 ml de acetona fría y dos veces con 2,5 ml de agua. El sólido se secó a 50 °C en un horno de vacío durante 4 horas para obtener 0,93 g de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-1-(hidroximetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona) (rendimiento del 88,0 % basándose en aripiprazol (como monohidrato)). Su pureza, analizada mediante HPLC, fue del 88,7 %, lo que significa una conversión del 77,4 %.
EJEMPLO COMPARATIVO 1. Preparación del compuesto de la Fórmula (II) en acetona/agua y con carbonato de potasio
Se cargaron 9 ml de acetona (9 V), 1 ml de agua (1 V), 1,03 g de aripiprazol (como monohidrato) (2,14 mmol), 0,099 g de paraformaldehído (3,29 mmol) y 0,008 g (0,057 mmol) de carbonato de potasio en un reactor de 50 ml, se calentaron hasta 20-25 °C y se mantuvieron en agitación y atmósfera de nitrógeno durante 18 horas.
Se tomó una muestra de la mezcla de reacción para realizar un análisis por HPLC. El resultado mostró que únicamente se formó el 2,0 % de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-1-(hidroximetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona) y el 98 % restante fue aripiprazol.
EJEMPLO 4. Preparación de formiato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-3,4-dihidro-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo (compuesto de la Fórmula (IV))
ARP-OH ARP-formiato
Se cargaron 100 ml de diclorometano, 1,25 g de ácido fórmico (27,2 mmol) y 5,61 g de N,N-diciclohexilcarbodiimida (27,2 mmol) en un reactor y se mantuvieron en agitación durante 10 minutos. A continuación, se cargaron 10 g del compuesto de la Fórmula (II) obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 1 (20,90 mmol) y 0,51 g de 4-dimetilaminopiridina (4,18 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente (15-25 °C) durante un mínimo
de 2 horas.
Se filtró N,N-diciclohexilurea de la mezcla de reacción y se lavó con 2 x 20 ml. Se destilaron 90 ml de diclorometano a presión reducida (0,07-0,08 MPa (0,7-0,8 bares)). A continuación, se cargaron 140 ml de isopropanol y se destilaron 100 ml de disolvente a presión reducida. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0-10 °C y se mantuvo a 0-10 °C durante 2 horas. La mezcla se filtró y el sólido se lavó dos veces con isopropanol (10 ml). El sólido se secó al vacío a 30 °C durante 4 horas para obtener 6,94 g de formiato de aripiprazol (compuesto de la Fórmula (IV)) (rendimiento del 63,8 %).
Se suspendió formiato de aripiprazol en bruto en isopropanol caliente (65 ml), se filtró a 50 °C y se secó durante 4 horas a 30 °C. Se obtuvo formiato de aripiprazol al 94 % puro por HPLC (HPlC-EM (M+1)= 506).
1H-RMN (Bruker; 250 MHz, CDCh, d (ppm)): 8,17 (s, 1H), 7,17-7,13 (m, 2H), 7,10-7,03 (m, 1H), 6,95 (dd, J=4,2, J=8,0, 1H), 6,63-6,57 (m, 2H), 5,99 (s, 2H), 3,98 (t, J=6,0, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,87 (m, 2H), 2,63-2,71 (m, 6H), 2,49 (t, J=7,3, 2H), 1,89-1,75 (m, 2H), 1,74-1,66 (m, 2H).
13C-RMN (Bruker; 62,5 MHz, CDCla, d (ppm)): 170,3, 160,5, 159,0, 151,4, 139,8, 134,1, 128,8, 127,6, 127,5, 124,7, 118,7, 118,3, 108,9, 102,9, 68,1, 67,2, 58,3, 53,4, 51,4, 32,3, 27,4, 24,5, 23,6.
IR (IR-ATR; Nicolet serie IS5 (Thermo, cm'1): 2.945, 2.813, 1.714, 1.690, 1.612, 1.349, 1.133, 1.067.
Se usó el mismo método de HPLC que para el aripiprazol lauroxil. El análisis por HPLC-EM se realizó en la siguiente columna y condiciones:
Fase móvil
Solución A: acetonitrilo
Solución B: tampón
Tampón: se prepara una solución que contiene 0,77 g de acetato de amonio en 950 ml de agua. Se ajusta el pH a 7,5 con una solución de amoniaco al 1 % y se diluye hasta 1,0 l con agua. Se hace pasar a través de un filtro de 0,22 pm y se desgasifica.
Condiciones cromatográficas de HPLC-EM.
Columna Gemini C6 fenilo (150 x 4,6 mm, 3,0 pm)
Flujo (ml/min) 1,5
Temperatura del horno (°C) 40
Longitud de onda de D.A.D. (nm) 215
Volumen de inyección 5 pl
Parámetros de MSD. Detector de espectrómetro de masas (Agilent, 6130 MS)
Modo de ionización API-ES
Polaridad Positiva
Intervalo de masa 100 -2.000
Fragmentador 70 V
Aumento de EMV 1,0
Umbral 150
Temp. del gas 350 °C
Gas de secado 12,0 l/min
Presión de neb. 0,41 MPa (60 psig)
Capt. en V (+) 3.000 V
El cromatógrafo se programa de la siguiente manera.
Tiempo (minutos) Solución A (%) Solución B (%)
0 15 85
5 50 50
18 75 25
25 90 10
35 90 10
35,5 15 85
39,5 15 85
Lista de citas
1. Documento EP367141
2. Documento WO2010151689
3. Documento WO2016032950
4. March, J. Advanced Organic Chemistry, 6a ed., Wiley-VCH, NY, 2007, páginas 1411-1421;
5. Larock, R. C. Comprenhensive Organic Trasformations, 1a ed., Wiley-VCH, NY, 1989, páginas 966-972.
Claims (9)
1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I), que es aripiprazol lauroxil,
que comprende las etapas de:
a) preparar un compuesto de la Fórmula (II)
mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (III)
que es aripiprazol, o un hidrato del mismo, con paraformaldehído en presencia de un disolvente orgánico adecuado y una base adecuada, en donde la reacción se lleva a cabo en ausencia de agua o en presencia de un contenido de agua que proviene de ya sea el uso de un disolvente orgánico no anhidro, reactivos no anhidros, o el uso de una forma hidratada de aripiprazol, sin la adición de más agua; y
b) posteriormente, convertir el compuesto de la Fórmula (II) en aripiprazol lauroxil.
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el disolvente orgánico de la etapa a) se selecciona del grupo que consiste en tolueno, acetato de etilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, diclorometano, acetonitrilo y mezclas de los mismos.
3. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde la base en la etapa a) se selecciona del grupo que consiste en 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, terbutóxido de potasio y diisopropiletilamina.
4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde, si está presente, la cantidad de agua en la mezcla de reacción que comprende aripiprazol y paraformaldehído es igual a o menor del 1 % en peso.
5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el aripiprazol, o un hidrato del mismo, y el paraformaldehído están en una relación molar de 1:1 a 1:3.
6. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la etapa b) se lleva a cabo mediante la reacción del compuesto de la Fórmula (II) con ácido láurico y un agente de activación de carboxilo en presencia de un disolvente adecuado y, opcionalmente, en presencia de una base adecuada.
7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el disolvente en la etapa b) se selecciona del grupo
que consiste en tolueno, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, diclorometano, acetonitrilo y mezclas de los mismos.
8. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 6 o 7, en donde el agente de activación de carboxilo se selecciona del grupo que consiste en diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etilcarbodiimida y una combinación de uno de los anteriores con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en N-hidroxisuccinimida o N-hidroxiftalimida; 1-carbonildiimidazol, 1,1'-carbonil-di-(1,2,4-triazol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio, hexafluorofosfato de bromo-tripirrolidino-fosfonio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidino-fosfonio, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilaminio, hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilaminio, hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-aminio y tetrafluoroborato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilaminio.
9. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 6 a 8, en donde la base en la etapa b) se selecciona del grupo que consiste en trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y dimetilaminopiridina.
REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.
Documentos de patente citados en la descripción
• EP 17382509 [0001]
• EP 18382091 [0001]
• EP 367141 A [0004] [0082]
• WO 2010151689 A [0006] [0010] [0082]
• WO 2016032950 A [0006] [0082]
Literatura no de patente citada en la descripción
• MARCH. J. Advanced Organic Chemistry. Wiley-VCH, 2007, 1411-1421 [0017] [0082]
• LAROCK, R. C. Comprenhensive Organic Trasformations. Wiley-VCH, 1989, 966-972 [0017] [0082]
• CHEMICAL ABSTRACTS, 30525-89-4 [0023]
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