ES2898930T3

ES2898930T3 - Composiciones para usar en la modulación de la microbiota intestinal y el manejo del peso

Info

Publication number: ES2898930T3
Application number: ES16804207T
Authority: ES
Inventors: Hasan Celiker
Original assignee: Xeno Biosciences Inc
Current assignee: Xeno Biosciences Inc
Priority date: 2015-06-01
Filing date: 2016-05-31
Publication date: 2022-03-09
Anticipated expiration: 2036-05-31
Also published as: US11179356B2; EP3302703A1; WO2016196440A1; CN107921073B; AU2016271303B2; EP3915552A1; EP3302703A4; CA2987863A1; AU2016271303A1; US20210169829A1; AU2016271303C1; US20180147167A1; CN107921073A; MX2021011982A; MX2017015247A; US11179357B2; US20210177784A1; US20210161839A1; US10945974B2; MX2022001144A

Abstract

Una composición para usar en la reducción de peso terapéutica, en donde la composición se formula para el suministro de percarbonato de sodio al intestino delgado y/o al intestino grueso de un sujeto después de la administración oral de la composición al sujeto, en donde la composición se formula como una forma de dosificación oral que comprende el percarbonato de sodio y un recubrimiento entérico que encierra el percarbonato de sodio.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones para usar en la modulación de la microbiota intestinal y el manejo del peso

La invención se refiere a una composición para usar en la reducción de peso terapéutica, en donde la composición se formula para el suministro de percarbonato de sodio al intestino delgado y/o intestino grueso de un sujeto después de la administración oral de la composición al sujeto, en donde la composición se formula como una forma de dosificación oral que comprende el percarbonato de sodio y un recubrimiento entérico que encierra el percarbonato de sodio. La invención se refiere, además, al uso de dicha composición de percarbonato de sodio para la reducción de peso no terapéutica, como se define en las reivindicaciones.

Introducción

Solo con la dieta, el ejercicio y la cirugía bariátrica como opciones, la falta de medicamentos efectivos y seguros para tratar los trastornos metabólicos y enfermedades (tales como la obesidad), el síndrome metabólico y las enfermedades cardiovasculares son necesidades médicas significativas no satisfechas. Por ejemplo, la obesidad es un trastorno potencialmente mortal en el que existe un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad derivadas de enfermedades concomitantes tales como diabetes tipo II, hipertensión, apnea obstructiva del sueño, inflamación, accidente cerebrovascular, cáncer y enfermedad de la vesícula biliar. La obesidad es actualmente un problema de salud importante en el mundo occidental y cada vez más en algunos países del tercer mundo. Actualmente, aproximadamente el 35 % de la población de los EE.UU. se considera obesa y un ~ 40 % adicional de sobrepeso. El manejo del peso corporal y el índice de masa corporal (IMC) también se correlaciona con muchos indicadores de salud e incluso una reducción numéricamente pequeña del peso corporal puede conducir a una mejora profunda en las afecciones relacionadas con la obesidad y aumentar la calidad de vida y la esperanza de vida.

Las terapias dirigidas al microbioma tienen el potencial de abordar este problema, ya que cada vez es más claro que la microbiota intestinal tiene un papel causal en el alivio o mediación de los trastornos metabólicos, que incluye la obesidad. Sin embargo, los enfoques de modulación del microbioma hasta la fecha se han centrado predominantemente en la utilización de probióticos, prebióticos, antibióticos o trasplantes fecales, que carecen de eficacia dirigida o de amplio espectro y pueden tener perfiles de seguridad y eficacia desfavorables. El documento US 2013/195830 describe una composición para administración peroral, que comprende histaminasa, un inhibidor de proteasa y catalasa para reducir el peso corporal y que resiste a tripsina y pepsina. El documento US2013/012590 describe una composición, que puede administrarse, entre otras cosas, por vía oral, que comprende peróxido de carbamida y d-limoneno para inducir la adipólisis. En "The steps I took to lose weight", 12 May 2015 URL:https://web.archive.org/web/20150512104604/http://myplace.frontier.com/~felipe2/id26.html, se sugiere usar bicarbonato de sodio (bicarbonato de sodio) y peróxido de hidrógeno, administrados por vía oral, para reducir el peso. En consecuencia, existe la necesidad de nuevos métodos y composiciones para tratar trastornos metabólicos que incluyen obesidad, síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular. Las invenciones descritas en la presente descripción satisfacen estas y otras necesidades.

Resumen

La invención se define por las reivindicaciones. Cualquier tema que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para usar en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

El inventor ha descubierto que la administración de una cantidad eficaz en el intestino delgado y/o intestino grueso de un sujeto de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon del sujeto tiene un efecto beneficioso sobre el microbioma intestinal del sujeto. Mediante el aumento de la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH, el ambiente del colon se modifica de manera que (1) se reduce la abundancia relativa de tipos bacterianos conocidos por promover al menos una afección seleccionada de una enfermedad o trastorno metabólico (tal como la obesidad), síndrome metabólico y la enfermedad cardiovascular; y/o (2) se aumenta la abundancia relativa de tipos bacterianos que se conoce que mejoran al menos una afección seleccionada de una enfermedad o trastorno metabólico (tal como obesidad), síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular.

En consecuencia, en un primer aspecto, esta invención proporciona una composición para usar en la reducción de peso terapéutica, en donde la composición se formula para el suministro de percarbonato de sodio al intestino delgado y/o intestino grueso de un sujeto después de la administración oral de la composición al sujeto, en donde la composición se formula como una forma de dosificación oral que comprende el percarbonato de sodio y un recubrimiento entérico que encierra el percarbonato de sodio. En algunas modalidades, el recubrimiento entérico comprende un copolímero de ácido metacrílico. En algunas modalidades, el uso en la reducción de peso es en un sujeto que tiene sobrepeso o es obeso. En algunas modalidades, el sujeto tiene al menos una afección relacionada con el peso seleccionada de hipertensión, dislipidemia y diabetes tipo 2. En algunas modalidades, la composición comprende, además, catalasa. En algunas modalidades, la composición comprende, además, un catalizador de peróxido seleccionado de peroxidasa, óxido de manganeso (IV) (dióxido de manganeso, MnO2), óxido de hierro(IM) (óxido de hierro rojo, Fe2O3), nitrato de plata y yoduro de potasio. En algunas modalidades, el recubrimiento entérico comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y goma laca de calidad alimentaria. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral comprende un modificador de la velocidad de liberación, opcionalmente, en donde el modificador de la velocidad de liberación comprende:

i. un polímero degradado por la microbiota intestinal seleccionado de un azopolímero, almidón, dextrano o mucopolisacárido;

ii. una cera;

iii. éster de ácido graso o poliol de ácido graso dispersado en un material hidrófobo;

iv. una sal de fosfato anhidro; o

v. partículas inorgánicas anhidras.

En algunas modalidades, la composición aumenta la abundancia relativa de al menos una de las bacterias aerobias y bacterias facultativamente anaeróbicas en la microbiota del colon del sujeto, opcionalmente en al menos 100 %. En algunas modalidades, la abundancia relativa de bacterias en el filo Proteobacteria aumenta en la microbiota del colon del sujeto, opcionalmente, en al menos 100 %.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de una composición de percarbonato de sodio para la reducción de peso no terapéutica, en donde la composición se formula para el suministro de percarbonato de sodio al intestino delgado y/o intestino grueso de un sujeto después de la administración oral de la composición al sujeto, en donde la composición se formula como una forma de dosificación oral que comprende el percarbonato de sodio y un recubrimiento entérico que encierra el percarbonato de sodio.

En otro aspecto, la descripción proporciona métodos para modificar el microbioma intestinal de un sujeto. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon de un sujeto. En algunas modalidades, el al menos un agente se administra mediante la administración de una cantidad eficaz del al menos un agente en el intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto. En algunas modalidades, el al menos un agente aumenta la tensión de oxígeno y es un peróxido. En algunas modalidades, el al menos un agente aumenta el pH y se selecciona de sales de bicarbonato, sales de carbonato, bases y tampones. En algunas modalidades, el al menos un agente es un catalizador de peróxido. En algunas modalidades, el al menos un agente se selecciona de peróxido de carbamida, percarbonato de sodio, bicarbonato de sodio y catalasa. En algunas modalidades, el método comprende administrar al sujeto un peróxido y catalasa. En algunas modalidades, el peróxido se selecciona de peróxido de carbamida, percarbonato de sodio. En algunas modalidades, el método comprende, además, administrar bicarbonato de sodio al sujeto.

En algunas modalidades, la cantidad eficaz de al menos uno de un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH se administra al intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto mediante la administración oral del al menos un agente al sujeto. En algunas modalidades, el al menos un agente se administra como una forma de dosificación oral que comprende al menos un agente y un recubrimiento entérico que encierra el al menos un agente. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral se formula para liberación sostenida.

En algunas modalidades, la abundancia relativa de al menos una de las bacterias aerobias y bacterias anaerobias facultativas aumenta en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la abundancia relativa de bacterias en al menos un filo seleccionado de Proteobacteria, Bacteroidetes y Verrucomicrobia aumenta en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la abundancia relativa de bacterias en el filo Proteobacteria aumenta en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la abundancia relativa de bacterias en el filo Firmicutes se disminuye en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la abundancia relativa de bacterias en al menos un filo seleccionado de Proteobacteria, Bacteroidetes y Verrucomicrobia aumenta en la microbiota del colon del sujeto; y la abundancia relativa de bacterias en el filo Firmicutes se disminuye en la microbiota del colon del sujeto.

En algunas modalidades de los métodos, el al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon de un sujeto se administra al sujeto durante un período de dosificación. En algunas modalidades, la masa corporal del sujeto se reduce al final del período de dosificación en comparación con el comienzo del período de dosificación. En algunas modalidades, la masa corporal del sujeto se reduce al final del período de dosificación en comparación con el comienzo del período de dosificación.

En algunas modalidades de los métodos, el al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon de un sujeto se administra al sujeto sin administrar una enzima al sujeto. En algunas modalidades de los métodos, el al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon de un sujeto se administra al sujeto sin administrar al sujeto una enzima que oxida el etanol a acetato. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar una cantidad eficaz al intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon del sujeto; en donde la administración de la cantidad eficaz al intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon del sujeto aumenta la abundancia relativa de al menos uno de bacterias aerobias y bacterias facultativamente anaerobias en la microbiota del colon del sujeto en al menos 100 %.

En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar una cantidad eficaz al intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon del sujeto; en donde la administración de la cantidad eficaz al intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon del sujeto aumenta la abundancia relativa de bacterias en al menos un filo seleccionado de Proteobacteria, Bacteroidetes y Verrucomicrobia aumenta en la microbiota del colon del sujeto en al menos 100 %.

En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar una cantidad eficaz al intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon del sujeto; en donde la administración de la cantidad eficaz al intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon del sujeto aumenta la abundancia relativa de bacterias en el filo Proteobacterias en la microbiota del colon del sujeto en al menos 100 %.

En algunas modalidades de los métodos, la cantidad eficaz de al menos un agente se administra al intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto durante un período de dosificación de al menos cinco días y el peso del sujeto se reduce en al menos 2 %.

En algunas modalidades de los métodos, la cantidad eficaz del al menos un agente se administra al intestino delgado y/o al intestino grueso del sujeto durante un período de dosificación de al menos cinco días; la abundancia relativa de proteobacterias en la microbiota del colon del sujeto se aumenta al menos en un 100 %; y el peso del sujeto se reduce en al menos 2 %.

En algunas modalidades de los métodos, el al menos un agente se selecciona de peróxido de carbamida y percarbonato de sodio. En algunas modalidades, los métodos comprenden, además, administrar catalasa al sujeto. En algunas modalidades de los métodos, el peróxido de carbamida y la catalasa se administran por vía oral. En algunas modalidades, el sujeto es un ser humano. En algunas modalidades, el peróxido de carbamida y la catalasa se administran cada uno tres veces al día a una dosis de al menos 100 mg.

En algunas modalidades de los métodos, el percarbonato de sodio y la catalasa se administran por vía oral. En algunas modalidades, el sujeto es un ser humano. En algunas modalidades, el percarbonato de sodio y la catalasa se administran cada uno tres veces al día a una dosis de al menos 100 mg.

En otro aspecto, esta descripción proporciona métodos de control de peso para un sujeto. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar una cantidad eficaz en el intestino delgado y/o el intestino grueso del sujeto de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon del sujeto para controlar de esta manera el peso del sujeto. En algunas modalidades, el control del peso comprende al menos uno de pérdida de peso, mantenimiento del peso, control del aumento de peso, reducción del índice de masa corporal (IMC), mantenimiento del IMC y control del aumento del IMC. En algunas modalidades, el sujeto tiene sobrepeso o es obeso. En algunas modalidades, el sujeto tiene al menos una afección relacionada con el peso. En algunas modalidades, la al menos una afección relacionada con el peso se selecciona de una enfermedad o trastorno metabólico, síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular. En algunas modalidades, la al menos una afección relacionada con el peso se selecciona de hipertensión, dislipidemia y diabetes tipo 2. En algunas modalidades, se mejora al menos un síntoma de la al menos una afección relacionada con el peso.

En algunas modalidades, la administración de la cantidad eficaz al intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon del sujeto aumenta la abundancia relativa de al menos una de las bacterias aerobias y bacterias facultativamente anaerobias en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la administración de la cantidad eficaz al intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon del sujeto aumenta la abundancia relativa de bacterias en al menos un filo seleccionado de Proteobacteria, Bacteroidetes y Verrucomicrobia aumenta en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la abundancia relativa de bacterias en el filo Proteobacteria aumenta en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la administración de la cantidad eficaz al intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon del sujeto disminuye la abundancia relativa de bacterias en el filo Firmicutes en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la administración de la cantidad eficaz al intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon del sujeto disminuye la abundancia relativa de bacterias en el filo Firmicutes en la microbiota del colon del sujeto.

En algunas modalidades, el al menos un agente aumenta la tensión de oxígeno y es un peróxido. En algunas modalidades, el al menos un agente aumenta el pH y se selecciona de sales de bicarbonato, sales de carbonato, bases y tampones. En algunas modalidades, el al menos un agente es un catalizador de peróxido. En algunas modalidades, el al menos un agente se selecciona de peróxido de carbamida, percarbonato de sodio, bicarbonato de sodio y catalasa. En algunas modalidades, el método comprende administrar al sujeto un peróxido y catalasa. En algunas modalidades, el peróxido se selecciona de peróxido de carbamida, percarbonato de sodio. En algunas modalidades, el método comprende, además, administrar bicarbonato de sodio al sujeto.

En algunas modalidades, la cantidad eficaz de al menos uno de un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH se administra al intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto mediante la administración oral del al menos un agente al sujeto. En algunas modalidades, el al menos un agente se administra como una forma de dosificación oral que comprende al menos un agente y un recubrimiento entérico que encierra al menos un agente. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral se formula para liberación sostenida.

En algunas modalidades de los métodos, el al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon de un sujeto se administra al sujeto sin administrar una enzima al sujeto. En algunas modalidades de los métodos, el al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon de un sujeto se administra al sujeto sin administrar al sujeto una enzima que oxida el etanol a acetato. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar una cantidad eficaz en el intestino delgado y/o el intestino grueso del sujeto de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon del sujeto para controlar de esta manera el peso del sujeto; en donde la administración de la cantidad eficaz al intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon del sujeto aumenta la abundancia relativa de al menos uno de bacterias aerobias y bacterias facultativamente anaerobias en la microbiota del colon del sujeto en al menos 100 %.

En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar una cantidad eficaz en el intestino delgado y/o el intestino grueso del sujeto de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon del sujeto para controlar de esta manera el peso del sujeto; en donde la administración de la cantidad eficaz al intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon del sujeto aumenta la abundancia relativa de bacterias en al menos un filo seleccionado de Proteobacteria, Bacteroidetes y Verrucomicrobia aumenta en la microbiota del colon del sujeto en al menos 100 %.

En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar una cantidad eficaz en el intestino delgado y/o el intestino grueso del sujeto de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon del sujeto para controlar de esta manera el peso del sujeto; en donde la administración de la cantidad eficaz al intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon del sujeto aumenta la abundancia relativa de bacterias en el filo Proteobacteria se aumentan en la microbiota del colon del sujeto en al menos 100 %.

En algunas modalidades de los métodos, la cantidad eficaz del al menos un agente se administra al intestino delgado y/o al intestino grueso del sujeto durante un período de dosificación de al menos cinco días.

En algunas modalidades de los métodos, la cantidad eficaz del al menos un agente se administra al intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto durante un período de dosificación de al menos cinco días, y el peso del sujeto se reduce al menos 2 %.

En algunas modalidades de los métodos, la cantidad eficaz del al menos un agente se administra al intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto durante un período de dosificación de al menos cinco días, y la abundancia relativa de proteobacteria en la microbiota del colon del sujeto se aumenta en al menos 100 %.

En algunas modalidades de los métodos, la cantidad eficaz del al menos un agente se administra al intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto durante un período de dosificación de al menos cinco días, el peso del sujeto se reduce en al menos 2 %, y la abundancia relativa de proteobacteria en la microbiota del colon del sujeto se aumenta en al menos 100 %.

En otro aspecto, esta descripción proporciona composiciones. En algunas modalidades, las composiciones comprenden al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH. En algunas modalidades, las composiciones se formulan para el suministro de una cantidad eficaz del al menos un agente al intestino delgado y/o intestino grueso de un sujeto después de la administración oral de la composición al sujeto. En algunas modalidades, el al menos un agente aumenta la tensión de oxígeno y es un peróxido. En algunas modalidades, el al menos un agente aumenta el pH y se selecciona de sales de bicarbonato, sales de carbonato, bases y tampones. En algunas modalidades, el al menos un agente es un catalizador de peróxido. En algunas modalidades, el al menos un agente se selecciona de peróxido de carbamida, percarbonato de sodio, bicarbonato de sodio y catalasa. En algunas modalidades, la composición comprende al menos uno de peróxido de carbamida y percarbonato de sodio y, además, comprende catalasa. En algunas modalidades, la composición comprende al menos uno de peróxido de carbamida y percarbonato de sodio, además, comprende catalasa y, además, comprende bicarbonato de sodio.

En algunas modalidades, la composición se formula como una forma de dosificación oral que comprende al menos un agente y un recubrimiento entérico que encierra al menos un agente. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral se formula para liberación sostenida.

En algunas modalidades, la administración de la cantidad eficaz de la composición al intestino delgado y/o al intestino grueso de un sujeto aumenta la abundancia relativa de al menos una de las bacterias aerobias y bacterias facultativamente anaeróbicas en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la administración de la cantidad eficaz de la composición al intestino delgado y/o al intestino grueso del sujeto aumenta la abundancia relativa de bacterias en al menos un filo seleccionado de Proteobacteria, Bacteroidetes y Verrucomicrobia en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la administración de la cantidad eficaz de la composición al intestino delgado y/o al intestino grueso del sujeto aumenta la abundancia relativa de bacterias en el filo Proteobacteria en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la administración de la cantidad eficaz de la composición al intestino delgado y/o al intestino grueso del sujeto disminuye la abundancia relativa de bacterias en el filo Firmicutes en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la administración de la cantidad eficaz de la composición al intestino delgado y/o al intestino grueso del sujeto disminuye la abundancia relativa de bacterias en el filo Firmicutes en la microbiota del colon del sujeto.

En algunas modalidades, la composición que comprende al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon de un sujeto no comprende una enzima. En algunas modalidades, la composición que comprende al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon de un sujeto no comprende una enzima que oxida el etanol a acetato.

En algunas modalidades, la composición comprende al menos 10 mg, al menos 25 mg, al menos 50 mg, al menos 75 mg o al menos 100 mg de al menos un peróxido seleccionado de peróxido de carbamida y percarbonato de sodio; en donde la composición se formula para administración oral; y en donde la composición se formula para liberación sostenida. En algunas modalidades, la composición comprende al menos 100 mg de peróxido de carbamida. En algunas modalidades, la composición comprende al menos 100 mg de percarbonato de sodio.

En algunas modalidades, la composición comprende al menos 10 mg, al menos 25 mg, al menos 50 mg, al menos 75 mg o al menos 100 mg de catalasa; en donde la composición se formula para administración oral; y en donde la composición se formula para liberación sostenida. En algunas modalidades, la composición comprende al menos 100 mg de catalasa.

En otro aspecto, esta descripción proporciona el uso de una composición que comprende al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH para modificar el microbioma intestinal de un sujeto. En algunas modalidades, la composición se formula para el suministro de una cantidad eficaz del al menos un agente al intestino delgado y/o al intestino grueso de un sujeto después de la administración oral de la composición al sujeto.

En otro aspecto, esta descripción proporciona el uso de una composición que comprende al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH para controlar el peso de un sujeto. En algunas modalidades, la composición se formula para el suministro de una cantidad eficaz del al menos un agente al intestino delgado y/o al intestino grueso de un sujeto después de la administración oral de la composición al sujeto. En otro aspecto, esta descripción proporciona el uso de una composición que comprende al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH para fabricar un medicamento destinado a controlar el peso del sujeto. En algunas modalidades, el medicamento se formula para el suministro de una cantidad eficaz del al menos un agente al intestino delgado y/o al intestino grueso de un sujeto después de la administración oral de la composición al sujeto.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra que la dosificación con principios activos/formulaciones conduce a cambios profundos en el microbioma del colon y en el peso corporal. Durante la dosificación con comprimidos y cápsulas que comprenden peróxido de carbamida y catalasa, las a- Proteobacteria aumentan significativamente y la pérdida de peso corporal alcanza hasta un 2,5 % durante cinco y seis días. Por el contrario, durante la restricción calórica, el peso corporal se redujo solo un 0,7 % en 4 días. Estos resultados muestran que la dosificación conduce a una dramática pérdida de peso corporal muy superior a la lograda por la simple restricción calórica. Las barras indican la abundancia relativa de Thalassospira (género que pertenece a a-Proteobacteria). Las barras más oscuras corresponden a datos de muestras tomadas durante la dosificación, mientras que las barras más claras son datos de muestras recolectadas antes o después de la dosificación. Las barras horizontales negras a lo largo del eje x resaltan los períodos de dosificación. Los días en los que no se midió el peso corporal se dejaron en blanco en la curva de peso corporal graficada.

La Figura 2 muestra los cambios en la abundancia relativa de los filos dominantes presentes en la microbiota del colon del sujeto. Nótese la expansión de la abundancia relativa de a-Proteobacteria y la disminución de la abundancia relativa de Firmicutes durante los períodos de dosificación.

La Figura 3 muestra los cambios en la abundancia relativa de géneros dentro del filo Proteobacteria a lo largo del estudio. Thalassospira (aeróbica) y Parasuteralla (estrictamente anaeróbica) dominaron las Proteobacterias al inicio del estudio. El grupo Escherichia/Shigella fue en su mayoría indetectable. Durante la dosificación, Thalassospira aumentó significativamente en abundancia relativa.

La Figura 4 muestra los cambios en el porcentaje de grasa y peso corporal durante el estudio clínico longitudinal. Los círculos representan el peso corporal y los diamantes representan los valores de porcentaje de grasa corporal. A lo largo del estudio, hubo una alta correlación entre el porcentaje de grasa corporal medido y los valores de peso corporal, lo que indica que la dosificación conduce a la pérdida de peso a través de la reducción de la masa grasa.

La Figura 5 muestra la abundancia relativa de los filos medida bajo cultivo in vitro. Nótese el gran aumento de bacterias aeróbicas (Proteobacteria) en los cultivos que tienen formulaciones de cápsulas y comprimidos añadidas de peróxido de carbamida y catalasa en comparación con los cultivos de control anaeróbicos.

La Figura 6 muestra los cambios en el peso corporal y la microbiota colónica para el Sujeto núm. 2. Los círculos corresponden a los datos de cambio de peso corporal (eje vertical derecho). Las barras indican la abundancia relativa del filo Proteobacteria (eje vertical izquierdo). Las barras más oscuras corresponden a datos de muestras tomadas durante la dosificación, mientras que las barras más claras son datos de muestras recolectadas antes de la dosificación. Las barras horizontales blancas a lo largo del eje x resaltan los períodos de dosificación. Los días en los que no se tomó ninguna medida del microbioma se dejaron como barras en blanco. No se tomaron muestras del microbioma durante el segundo período de dosificación. Las mediciones de glucosa en sangre en ayunas (mg/dL) se indican junto a los puntos de datos de peso corporal tomados el día correspondiente.

La Figura 7 muestra los cambios en el peso corporal y la microbiota colónica para el Sujeto núm. 3. Los círculos corresponden a los datos de cambio de peso corporal (eje vertical derecho). Las barras indican la abundancia relativa del filo Proteobacteria (eje vertical izquierdo). Las barras más oscuras corresponden a datos de muestras tomadas durante la dosificación, mientras que las barras más claras son datos de muestras recolectadas antes de la dosificación. Las barras horizontales blancas a lo largo del eje x resaltan los períodos de dosificación. Los días en los que no se tomó ninguna medida del microbioma se dejaron como barras en blanco. No se tomaron muestras del microbioma durante el segundo período de dosificación.

La Figura 8 muestra cambios en la abundancia relativa de los filos dominantes presentes en la microbiota del colon del Sujeto núm. 2 durante el primer período de dosificación. Nótese el aumento significativo y sostenido de la abundancia relativa de Proteobacterias.

La Figura 9 muestra los cambios en la abundancia relativa de los filos dominantes presentes en la microbiota del colon del Sujeto núm. 3 durante el primer período de dosificación. Nótese el aumento significativo y sostenido de la abundancia relativa de Proteobacterias.

Descripción detallada

A. Introducción

Los procedimientos quirúrgicos bariátricos tales como la gastrectomía vertical en manga (VSG) y la derivación gástrica en Y de Roux (RYGB) son los tratamientos más potentes disponibles para producir reducciones sostenidas en el peso corporal y mejoras en la regulación de la glucosa. Si bien tradicionalmente estos efectos se atribuyen a aspectos mecánicos de estos procedimientos, tales como la restricción y la malabsorción, un cuerpo creciente de evidencias de modelos de ratones de estos procedimientos apunta a cambios fisiológicos que median los efectos potentes de estas cirugías. En particular, después de ambos procedimientos hay cambios similares en la secreción de hormonas intestinales, los niveles de ácidos biliares y la composición. Además, la pérdida de función del receptor nuclear de ácidos biliares (FXR) disminuye en gran medida los efectos de la VSG. Las cirugías bariátricas se relacionan con cambios profundos en el microbioma intestinal que también median al menos algunos de estos efectos quirúrgicos.

Los microorganismos intestinales podrían contribuir a la obesidad mediante el aumento de la recuperación de energía de la dieta y mediante el impacto de los metabolitos microbianos o las señales derivadas de células microbianas en las vías del huésped que regulan la homeostasis energética y el metabolismo de los lípidos. Varias encuestas de diversidad microbiana intestinal en modelos de ratón [Ley RE, Backhed F, Turnbaugh P, Lozupone CA, Knight RD, Gordon JI. "Obesity alters gut microbial ecology." Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 11070-11075] y humanos [Ley RE, Turnbaugh ^pJ, Klein S, Gordon JI. "Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity." Nature 2006; 444: 1022-1023; y Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, Cantarel BL, Duncan A, Ley RE y otros. "A core gut microbiome in obese and lean twins." Nature 2009; 457: 480-484] proporcionan evidencias de que la obesidad se asoció con una proporción disminuida de Bacteroidetes y una alta proporción de Firmicutes. Estos y otros datos sugieren que el microbioma intestinal juega un papel regulador en la obesidad y en las afecciones metabólicas relacionadas.

Hasta la fecha, los esfuerzos para modular el microbioma intestinal se han centrado en estrategias para agregar directamente tipos útiles de bacterias al intestino y/o estrategias para reducir los tipos dañinos de bacterias en el intestino mediante el uso de antibióticos. Estos enfoques son necesariamente un desafío porque las bacterias que se añaden deben competir contra las bacterias endógenas y los antibióticos son a menudo una herramienta burda que ataca a varios tipos de bacterias a la vez y existe preocupación sobre el desarrollo de resistencia a los antibióticos. En consecuencia, existe una necesidad en la técnica de proporcionar métodos y composiciones para modificar el microbioma intestinal de una manera que contrarreste la obesidad y otras afecciones metabólicas y favorezca un equilibrio saludable de glucosa.

La Patente de los EE.UU. Núm. 5,759,539 a nombre de David R. Whitmire, expedida el 2 de junio de 1998 ("Whitmore") sugiere que las formulaciones que generan oxígeno tales como catalasa y peróxido de hidrógeno pueden ser útiles en combinación con enzimas que oxidan el etanol a acetato para tratar una sobredosis de etanol y reducir la cantidad de etanol en un sujeto. Whitmore sugiere que el oxígeno se administre directamente con un portador o que se administre un generador de oxígeno. En Whitmore, el oxígeno o el generador de oxígeno se administra junto con enzimas que oxidan el etanol a acetato y estos componentes se suministran a un sitio donde es conveniente la conversión enzimática de etanol en acetato. Los posibles sitios incluyen la membrana mucosa de la boca, la región nasofaríngea o el recto. Este enfoque no sería útil para modificar el microbioma en el colon por varias razones. Por ejemplo: primero, Whitmore enseña a suministrar oxígeno y enzimas a sitios que no resultarían en un aumento de oxígeno en el colon; segundo, la administración para reducir el exceso de etanol sería a corto plazo, mientras que la administración para modificar el microbioma en el colon se produce, típicamente, durante varios días, semanas o meses para obtener un beneficio terapéutico, tal como el control del peso.

Esta invención satisface las necesidades de la técnica porque proporciona composiciones y sistemas que pueden administrarse a un sujeto y que actúan en el colon del sujeto para aumentar la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH del colon, de esta manera se cambian las condiciones en las que existe el microbioma intestinal del colon. Una hipótesis de esta invención es que estos cambios endógenos en el ambiente del colon cambiarán a su vez la abundancia relativa de diversas bacterias presentes en el colon de una manera que imita, al menos parcialmente, cambios en el microbioma intestinal previamente observados en la RYGB. Basado en parte en este descubrimiento, el inventor proporciona en la presente descripción métodos que comprenden administrar a un sujeto al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon de un sujeto. En algunas modalidades, el al menos un agente se administra mediante la administración de una cantidad eficaz del al menos un agente en el intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto. Además, se proporcionan métodos para tratar un sujeto. En algunas modalidades, los métodos comprenden proporcionar un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar al menos una afección seleccionada de una enfermedad o trastorno metabólico, síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular; y administrar una cantidad eficaz al intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon del sujeto, para de esta manera tratar la al menos una afección seleccionada de una enfermedad o trastorno metabólico, síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular en el sujeto. Además, se proporcionan composiciones. En algunas modalidades, las composiciones comprenden al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH y se formulan para el suministro de una cantidad eficaz del al menos un agente al intestino delgado y/o al intestino grueso de un sujeto después de la administración oral de la composición al sujeto para aumentar la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon del sujeto. Estas y otras características y aspectos de la invención se describen con más detalle en la presente descripción.

B. Definiciones

Como se usa en la presente descripción, "sujeto" significa cualquier mamífero. En algunas modalidades, el sujeto es un ser humano. En algunas modalidades, el sujeto es un primate. En algunas modalidades, el sujeto es un mamífero no humano, tal como un primate no humano. En algunas modalidades, el sujeto es un animal de granja o ganado. En algunas modalidades, el sujeto es una mascota o un animal de compañía.

Como se usa en la presente descripción, "administrar" significa proporcionar un agente activo. Por ejemplo, un médico puede proporcionar directamente un agente activo a un sujeto en la forma de una muestra, o puede proporcionar indirectamente un agente activo a un sujeto proporcionando una prescripción oral o escrita del agente activo. Además, por ejemplo, un sujeto puede obtener un agente activo por sí mismo sin la participación de un médico. Cuando se administra un agente activo a un sujeto, éste lo internaliza y el cuerpo del sujeto se transforma por el agente activo de alguna manera.

Como se usa en la presente descripción, un "agente activo" es una entidad química que actúa para aumentar la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH de una solución acuosa que se aproxima a las condiciones del intestino delgado o del intestino grueso de un mamífero. Tal agente se denomina de diversas formas en la presente descripción como un "agente activo" y/o como un "agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon del sujeto para controlar de esta manera el peso del sujeto".

Como se usa en la presente descripción, un "agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon del sujeto para controlar de esta manera el peso del sujeto" es un agente que tiene al menos una propiedad seleccionada de (1) aumenta la tensión de oxígeno de una solución de solución salina tamponada con fosfato (PBS), (2) aumenta el potencial redox del PBS y (3) aumenta el pH del PBS.

Si un agente aumenta la tensión de oxígeno del PBS se mide en el siguiente ensayo. Se proporciona una solución de solución salina tamponada con fosfato. El PBS es la solución salina tamponada con fosfato 0,01 M (NaCl 0,138 M; KCl - 0,0027 M); pH 7,4, a 25 °C. El agente de prueba se añade al PBS en diferentes concentraciones que van desde 1 nano molar hasta 1 molar. Después, la solución se incuba a 37 C y se agita a 20 rpm. A través de la titulación dentro de este intervalo de concentración, si el agente de prueba aumenta la tensión de oxígeno en al menos un límite predeterminado, entonces el agente de prueba se identifica como un agente activo. Después se mide la concentración de oxígeno mediante el uso de un medidor de oxígeno disuelto disponible comercialmente. En algunas modalidades, un agente de prueba se identifica como un agente activo si el agente de prueba aumenta la tensión de oxígeno en al menos 0,01 mg/L. En algunas modalidades, un agente de prueba se identifica como un agente activo si el agente de prueba aumenta la tensión de oxígeno en al menos 0,02 mg/L. En algunas modalidades, un agente de prueba se identifica como un agente activo si el agente de prueba aumenta la tensión de oxígeno en al menos 0,05 mg/L. En algunas modalidades, un agente de prueba se identifica como un agente activo si el agente de prueba aumenta la tensión de oxígeno en al menos 0,10 mg/L. En algunas modalidades, un agente de prueba se identifica como un agente activo si el agente de prueba aumenta la tensión de oxígeno en al menos 0,20 mg/L. En una modalidad preferida, el agente activo aumenta la tensión de oxígeno en al menos 0,10 mg/L.

Si un agente aumenta el potencial redox del PBS se mide en el siguiente ensayo. Se proporciona una solución de solución salina tamponada con fosfato. El PBS es la solución salina tamponada con fosfato 0,01 M (NaCl 0,138 M; KCl - 0,0027 M); pH 7,4, a 25 ° C. El agente de prueba se añade al PBS en diferentes concentraciones que van desde 1 nano molar hasta 1 molar. Después, la solución se incuba a 37 C y se agita a 20 rpm. A través de la titulación dentro de este intervalo de concentración, si el agente de prueba aumenta el potencial redox en al menos un límite predeterminado, entonces el agente de prueba se identifica como un agente activo. Después, se mide el potencial redox mediante el uso de un medidor de redox disponible comercialmente. En algunas modalidades, un agente de prueba se identifica como un agente activo si el agente de prueba aumenta el potencial redox en al menos 0,1 mV. En algunas modalidades, un agente de prueba se identifica como un agente activo si el agente de prueba aumenta el potencial redox en al menos 0,5 mV. En algunas modalidades, un agente de prueba se identifica como un agente activo si el agente de prueba aumenta el potencial redox en al menos 1,0 mV. En algunas modalidades, un agente de prueba se identifica como un agente activo si el agente de prueba aumenta el potencial redox en al menos 5,0 mV. En algunas modalidades, un agente de prueba se identifica como un agente activo si el agente de prueba aumenta el potencial redox en al menos 10,0 mV. En algunas modalidades, un agente de prueba se identifica como un agente activo si el agente de prueba aumenta el potencial redox en al menos 20,0 mV. En una modalidad preferida, el agente activo aumenta el potencial redox en al menos 10,0 mV.

Si un agente aumenta el pH del PBS se mide en el siguiente ensayo. Se proporciona una solución de solución salina tamponada con fosfato. El PBS es la solución salina tamponada con fosfato 0,01 M (NaCl 0,138 M; KCl - 0,0027 M); pH 7,4, a 25 °C. El agente de prueba se añade al PBS en diferentes concentraciones que van desde 1 nano molar hasta 1 molar. Después, la solución se incuba a 37 C y se agita a 20 rpm. A través de la titulación dentro de este intervalo de concentración, si el agente de prueba aumenta el potencial redox en al menos un límite predeterminado, entonces el agente de prueba se identifica como un agente activo. Después, se mide el pH de la solución mediante el uso de un medidor de pH disponible comercialmente. En algunas modalidades, un agente de prueba se identifica como un agente activo si el agente de prueba aumenta el pH en al menos 0,01 unidades. En algunas modalidades, un agente de prueba se identifica como un agente activo si el agente de prueba aumenta el pH en al menos 0,02 unidades. En algunas modalidades, un agente de prueba se identifica como un agente activo si el agente de prueba aumenta el pH en al menos 0,05 unidades. En algunas modalidades, un agente de prueba se identifica como un agente activo si el agente de prueba aumenta el pH en al menos 0,10 unidades. En algunas modalidades, un agente de prueba se identifica como un agente activo si el agente de prueba aumenta el pH en al menos 0,20 unidades. En una modalidad preferida, el agente activo aumenta el pH en al menos 0,10 unidades.

Un experto en la técnica apreciará que un solo agente puede tener dos de estas tres actividades o puede tener las tres. Es decir, que un solo agente puede incrementar la tensión de oxígeno y también incrementar el potencial redox; o que un solo agente puede aumentar la tensión de oxígeno y también aumentar el pH; o que un solo agente puede incrementar el potencial redox y también incrementar el pH; o que un solo agente puede aumentar la tensión de oxígeno y aumentar el potencial redox y aumentar el pH. Por lo tanto, en algunos casos, un agente que se identifica en la presente descripción como un agente que aumenta la tensión de oxígeno, el potencial redox y el pH, ese agente también puede ser un agente que aumenta al menos una característica adicional seleccionada de tensión de oxígeno, potencial redox y pH. Un ejemplo no limitante es el percarbonato de sodio, que aumenta todo, la tensión de oxígeno, el potencial redox y el pH.

Aunque en la presente descripción se describen ejemplos de agentes activos, no se pretende que los agentes descritos sean limitantes. De acuerdo con la invención, el agente activo es el percarbonato de sodio.

Como se usa en la presente descripción, "afección" abarca una enfermedad, afección o trastorno.

El término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de agente activo que provoca una respuesta biológica o medicinal en un sujeto, que incluye en un tejido o sistema del sujeto, y que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico, nutricionista, u otro médico o cuidador o por un sujeto, que incluye uno o más de los siguientes:

(1) Prevenir la afección, por ejemplo, prevenir una afección en un sujeto que puede estar predispuesto a la afección pero que todavía no experimenta ni muestra la patología o sintomatología de la afección; (2) Inhibir la afección, por ejemplo, inhibir una afección en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la afección (es decir, que detiene el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y

(3) Mejorar la afección, por ejemplo, mejorar una afección en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la afección (es decir, revertir la patología y/o la sintomatología).

Como se usa en la presente descripción, un "aumento en la abundancia relativa" de un grupo de bacterias en la microbiota intestinal de un sujeto significa un aumento en la proporción de células bacterianas que pertenecen a ese grupo entre el total de células bacterianas medidas en un ensayo que muestrea las bacterias en la microbiota del intestino de un sujeto. La abundancia relativa se define como el número de bacterias que pertenecen a ese grupo dividido por el número total de bacterias medidas. Por ejemplo, si el 20 % de los marcadores taxonómicos en la microbiota intestinal de un sujeto que se obtienen mediante la secuenciación del ARNr 16S pertenecen a un grupo dado de bacterias, la abundancia relativa de este grupo de bacterias se puntúa como 20 %. En otras palabras, habría 20 bacterias pertenecientes a este grupo de cada 100 bacterias medidas mediante secuenciación u otro método equivalente. La abundancia relativa máxima es del 100 % y la mínima del 0 %.

Si alguien está clasificado como obeso o con sobrepeso generalmente se determina sobre la base de su índice de masa corporal (IMC), que se calcula dividiendo el peso corporal (kg) por la altura al cuadrado (m2). Por lo tanto, las unidades de IMC son kg/m2 y es posible calcular el intervalo de iMc asociado a la mortalidad mínima en cada década de la vida. Como se usa en la presente descripción, "sobrepeso" se define como un IMC en el intervalo de 25-30 kg/m2, y "obesidad" u "obeso" como un IMC mayor de 30 kg/m2.

Como se usa en la presente descripción, el término "trastorno metabólico" se refiere a trastornos, enfermedades y afecciones que son causadas o caracterizados por un aumento de peso anormal, uso o consumo de energía, respuestas alteradas a nutrientes ingeridos o endógenos, fuentes de energía, hormonas u otras moléculas de señalización dentro el cuerpo o metabolismo alterado de carbohidratos, lípidos, proteínas, ácidos nucleicos o una combinación de estos. Un trastorno metabólico se asocia con una deficiencia o exceso en una vía metabólica que resulta en un desequilibrio en el metabolismo de ácidos nucleicos, proteínas, lípidos y/o carbohidratos. Los factores que afectan el metabolismo incluyen, pero no se limitan a, el sistema de control endocrino (hormonal) (por ejemplo, la vía de la insulina, las hormonas enteroendocrinas que incluyen GLP-1, PYY o similares), el sistema de control neural (por ejemplo, GLP-1 u otros neurotransmisores o proteínas reguladoras en el cerebro) o similares. Algunos ejemplos no limitantes pueden ser obesidad, diabetes, que incluye la diabetes tipo II, deficiencia de insulina, resistencia a la insulina, trastornos relacionados con la resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, síndrome X, trastornos inflamatorios e inmunitarios, osteoartritis, dislipidemia, síndrome metabólico, hígado graso alcohólico, metabolismo lipídico anormal, cáncer, trastornos neurodegenerativos, apnea del sueño, hipertensión, colesterol alto, dislipidemia aterogénica, afecciones hiperlipidémicas tales como aterosclerosis, hipercolesterolemia y otras enfermedades de las arterias coronarias en mamíferos y otros trastornos del metabolismo. En algunas modalidades, un médico diagnostica el trastorno metabólico.

Como se usa en la presente descripción, el término "tratar", "que trata" o "tratamiento" se refiere a la administración de terapia a un individuo que ya manifiesta al menos un síntoma de una afección, o que ha manifestado previamente al menos un síntoma de una afección, o que se identifica como en riesgo de desarrollar una afección. Por ejemplo, "tratar" puede incluir aliviar, atenuar o mejorar los síntomas de una afección, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la afección, por ejemplo, detener el desarrollo de la afección, aliviar la afección, causar regresión de la afección, aliviar una segunda afección causada por la primera afección, o detener los síntomas de la afección de manera profiláctica y/o terapéutica. Por ejemplo, el término "tratar" en referencia a una afección incluye una reducción en la gravedad de uno o más síntomas asociados con una afección particular. Por lo tanto, tratar una afección no significa necesariamente una reducción de la gravedad de todos los síntomas asociados con una afección y no significa necesariamente una reducción completa de la gravedad de uno o más síntomas asociados con una afección. Por ejemplo, un método para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular puede resultar en una reducción de la presión arterial; sin embargo, la reducción de la presión arterial no necesita ser suficiente de manera que el individuo tenga una salud cardiovascular completamente normal. Se ha demostrado que incluso las reducciones modestas de peso o parámetros relacionados como el IMC, la circunferencia de la cintura y el porcentaje de grasa corporal pueden mejorar la salud, por ejemplo, bajar la presión arterial, mejorar los perfiles de lípidos en sangre o reducir la apnea del sueño. Por ejemplo, el término "tratamiento" también incluye reducir la tasa de aumento de la gravedad en una afección ya manifestada en un sujeto y/o reducir la tasa de aparición de nuevas afecciones relacionadas en el sujeto.

Como se usa en la presente descripción, "proporcionar a un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar al menos una afección" se refiere a un juicio realizado por un investigador, veterinario, médico, nutricionista u otro médico o cuidador, o por un sujeto, que un sujeto requiere o se beneficiará o puede beneficiarse del tratamiento.

Como se usa en la presente descripción, "control de peso" significa al menos uno de los siguientes: pérdida de peso, mantenimiento del peso, mantenimiento de la pérdida de peso (también llamado mantenimiento del peso en la presente descripción), control del aumento de peso, reducción del índice de masa corporal (IMC), mantenimiento del IMC, mantenimiento de la reducción del IMC y control de la ganancia del IMC en un sujeto. En algunas modalidades, el sujeto tiene sobrepeso o es obeso. En algunas modalidades, el sujeto tiene al menos una afección relacionada con el peso. En algunas modalidades, la al menos una afección relacionada con el peso se selecciona de una enfermedad o trastorno metabólico, síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular. En algunas modalidades, la al menos una afección relacionada con el peso se selecciona de hipertensión, dislipidemia y diabetes tipo 2. En algunas modalidades, se mejora al menos un síntoma de la al menos una afección relacionada con el peso. Por ejemplo, el control del peso de una persona con sobrepeso u obesidad puede significar perder peso con el objetivo de mantenerlo en un rango más saludable. Además, por ejemplo, el control del peso de una persona con sobrepeso u obesidad puede incluir la pérdida de grasa corporal (reducción del IMC) o la circunferencia de la cintura con o sin pérdida de peso corporal. El mantenimiento de la pérdida de peso (mantenimiento del peso) incluye prevenir, reducir o controlar el aumento de peso después de la pérdida de peso. Es bien sabido que el aumento de peso a menudo ocurre después de la pérdida de peso. La pérdida de peso puede ocurrir, por ejemplo, por una dieta, ejercicio, enfermedad, tratamiento con medicamentos, cirugía o cualquier combinación de estos métodos, pero a menudo una persona que ha perdido peso recuperará parte o la totalidad del peso perdido. Por lo tanto, el mantenimiento de peso en una persona que ha perdido peso puede incluir prevenir el aumento de peso después de la pérdida de peso, reducir la cantidad de peso ganado después de la pérdida de peso, controlar el aumento de peso después de la pérdida de peso o ralentizar la velocidad del aumento de peso después de la pérdida de peso. Como se usa en la presente descripción, "control de peso en un individuo que lo necesita" se refiere a un juicio realizado por un médico de que un individuo requiere o se beneficiará del tratamiento de control de peso. Este juicio se basa en una variedad de factores que pertenecen al ámbito de la experiencia de un profesional de la salud, pero eso incluye el conocimiento de que el individuo tiene una afección que puede tratarse mediante los métodos descritos en la presente descripción. En algunas modalidades, el control del peso comprende la disminución del apetito. En algunas modalidades, el control del peso comprende disminuir el hambre.

Como se usa en la presente descripción, "bacterias aeróbicas" son bacterias que necesitan oxígeno para crecer. Dentro de las bacterias aeróbicas se encuentran los microaerófilos, que son bacterias que requieren oxígeno para la producción de energía, pero que se ven perjudicadas por las concentraciones atmosféricas de oxígeno.

Como se usa en la presente descripción, "anaerobios facultativos" son bacterias u otros microorganismos tales como hongos que producen ATP por respiración aeróbica si hay oxígeno presente, pero son capaces de cambiar a fermentación o respiración anaeróbica si no hay oxígeno.

Como se usa en la presente descripción, "liberación sostenida" se refiere a una forma de dosificación oral que contiene una composición que comprende al menos un agente activo y al menos un modificador de la velocidad de liberación. La forma de dosificación oral se formula de manera que el al menos un modificador de la velocidad de liberación reduzca la velocidad de liberación del al menos un agente activo en comparación con una formulación similar que no contiene al menos un modificador de la velocidad de liberación. La forma de dosificación oral también puede denominarse "formulada para liberación sostenida" o como "formulación de liberación sostenida". Alternativamente, la forma de dosificación oral puede denominarse "formulada para liberación prolongada" o como "formulación de liberación prolongada", haciendo referencia a la velocidad reducida de liberación que extiende el período de liberación.

En algunas modalidades, el período de liberación del agente activo de una formulación de liberación sostenida aumenta en comparación con una formulación comparable que no comprende al menos un modificador de la velocidad de liberación en un período de 0,5 horas, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12 horas o 24 horas. En algunas modalidades, el período de liberación del agente activo de una formulación de liberación sostenida aumenta en comparación con una formulación comparable que no comprende al menos un modificador de la velocidad de liberación en un período de al menos 0,5 horas, al menos 1 hora, al menos 2 horas, al menos 3 horas, al menos 4 horas, al menos 5 horas, al menos 6 horas, al menos 12 horas o al menos 24 horas.

C. Agentes que aumentan la tensión del oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH

Un experto en la técnica apreciará que cualquier agente que aumente la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH (es decir, cualquier agente activo) puede usarse en los métodos, composiciones y sistemas de esta descripción. De acuerdo con la invención, el agente activo es el percarbonato de sodio.

Los agentes que aumentan la tensión de oxígeno incluyen agentes que transportan oxígeno al intestino grueso y agentes que aumentan la producción de oxígeno de las reservas en el intestino y/o de las reservas de oxígeno añadidas. Puede usarse cualquier portador de oxígeno para aumentar la tensión de oxígeno, que incluye una molécula que reacciona para liberar oxígeno. Por ejemplo, en algunas modalidades, el al menos un agente comprende un grupo funcional peróxido. Un grupo funcional peróxido es un grupo que comprende o consiste en un enlace sencillo O-O o el anión peróxido. A diferencia de los iones de óxido, los átomos de oxígeno en el ion de peróxido tienen un estado de oxidación de -1. El peróxido estable más simple es el peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, al menos un agente es peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, el al menos un peróxido es un peróxido orgánico. En algunas modalidades, el al menos un peróxido es un peróxido orgánico seleccionado de peróxido de acetil acetona, peróxido de acetil benzoilo, ascaridol, peróxido de benzoilo, peróxido de di-(1-naftoílo), peróxido de diacetilo, hidroperóxido de etilo, peróxido de ergesterol, compuestos de yodoxilo, peróxido de metil isobutil cetona. En algunas modalidades, el al menos un agente es un peróxido inorgánico. En algunas modalidades, el al menos un agente es un peróxido inorgánico seleccionado de persulfato de amonio, peróxido de calcio, peróxido de magnesio, persulfato de potasio, peróxido de sodio, peróxido de litio, peróxido de bario y perborato de sodio. En algunas modalidades, el al menos un agente es peróxido de carbamida. De acuerdo con la invención, el al menos un agente es el percarbonato de sodio.

En algunas modalidades, el percarbonato de sodio se formula como gránulos. En algunas modalidades, los gránulos de percarbonato de sodio se recubren con un recubrimiento protector o se eligen entre las partículas recubiertas disponibles comercialmente tales como FB 400C, FB 700C, OXYPER (Solvay), Provox-C (OCI corporation), ECOX-C (Kemira). El recubrimiento puede basarse en carbonato de sodio, cloruro de sodio y metasilicato de sodio o combinaciones de estos. Puede usarse un recubrimiento para mejorar la estabilidad del producto final.

En algunas modalidades, los agentes que aumentan la tensión de oxígeno se seleccionan de especies reactivas de oxígeno (ROS) distintas de los peróxidos. Las especies reactivas de oxígeno en presencia de catalizadores o enzimas correspondientes de mamíferos o bacterias pueden convertirse o descomponerse en peróxido de hidrógeno u oxígeno. En algunas modalidades, uno de tales agentes se selecciona de superóxidos, dioxigenilos, ozonos y ozonidos. En algunas modalidades, uno de tales agentes se selecciona de oxígeno singlete, radical hidroxilo, superóxido, óxido nítrico, ozono, peroxilo, lípido peroxilo, ácido hipoclórico. En algunas modalidades, los agentes que aumentan la tensión de oxígeno se seleccionan de especies de nitrógeno reactivo, tales como el óxido nítrico, que puede descomponerse en nitrógeno y oxígeno gaseoso. En algunas modalidades, tales agentes se seleccionan de óxido nitroso, peroxinitrito, ácido peroxinitroso, nitrosoperoxicarbonato, trióxido de dinitrógeno, anión nitroxilo, dióxido de nitrógeno, ácido nitroso, catión nitrousilo, cloruro de nitrilo, catión nitrosonio, óxidos superiores de nitrógeno, S-nitrosotioles y complejos de dinitrosil hierro.

En algunas modalidades, el agente que aumenta la tensión de oxígeno es un portador de oxígeno. En algunas modalidades, el portador de oxígeno es un perfluorocarbono. En algunas modalidades el perfluorocarbono se selecciona de perfluorodecalina, bromoperfluoro-n-octano (perfluorobron), dicloroperfluoro-n-octano, triperfluoropropilamina. El oxígeno gaseoso puede disolverse en fluidos perfluorocarbonados y administrarse al colon con recubrimiento entérico o tecnología de liberación temporizada. En algunas modalidades, el portador de oxígeno es una preparación de microburbujas de oxígeno gaseoso creada por encapsulación de oxígeno gaseoso en burbujas polimétricas o lípidos a base de emulsión de aire/oxígeno gaseoso. En algunas modalidades, el oxígeno gaseoso puede administrarse directamente al intestino para aumentar la tensión de oxígeno. En algunas modalidades, el oxígeno gaseoso se encapsula en cápsulas con recubrimiento entérico y se administra para aumentar la tensión de oxígeno en el colon mediante el uso de formulaciones de liberación programada o de pH.

Los agentes que aumentan la producción de oxígeno a partir de las reservas en el intestino y/o de las reservas de oxígeno añadidas incluyen cualquier enzima que catalice una reacción química que produce oxígeno. Un ejemplo es la catalasa, una enzima común que se encuentra en casi todos los organismos vivos expuestos al oxígeno. La catalasa cataliza la descomposición del peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno. En consecuencia, en algunas modalidades, el agente que aumenta la tensión de oxígeno es una catalasa. En algunas modalidades, la catalasa es una catalasa humana. En algunas modalidades, la catalasa es una catalasa no humana. En algunas modalidades, la catalasa es una catalasa de mamífero. En algunas modalidades, la catalasa es una catalasa que no es de mamífero. En algunas modalidades, la catalasa se usa como el único agente que aumenta la tensión de oxígeno. En algunas modalidades, la catalasa es una catalasa vegetal tal como la catalasa de patata. En algunas modalidades, la catalasa es catalasa hepática, tal como catalasa bovina. En algunas modalidades, la catalasa es catalasa sanguínea. En algunas modalidades, la catalasa es catalasa bacteriana. En algunas modalidades, la catalasa se obtiene del género Microccocus. En algunas modalidades, la catalasa es catalasa fúngica. En algunas modalidades, la catalasa se obtiene de Asperigillus niger. En algunas modalidades, la catalasa es recombinante. En tales modalidades, la catalasa aumenta la tensión de oxígeno mediante el aumento de la velocidad de descomposición del peróxido de hidrógeno endógeno en agua y oxígeno. En otras modalidades, la catalasa y el peróxido de hidrógeno se usan juntos.

Ejemplos adicionales de agentes que catalizan una reacción química que produce oxígeno incluyen catalizadores de peróxido adicionales. En algunas modalidades, el catalizador de peróxido es un catalizador de peróxido inorgánico. En algunas modalidades, el catalizador de peróxido inorgánico se selecciona de óxido de manganeso(IV) (dióxido de manganeso, MnO2), óxido de plomo(IV) (dióxido de plomo, PbO2), óxido de hierro(III) (óxido de hierro rojo, Fe2O3), nitrato de plata y yoduro de potasio. En algunas modalidades, el catalizador de peróxido es un catalizador de peróxido orgánico. En algunas modalidades, el catalizador de peróxido orgánico se selecciona de sangre y bacterias. En algunas modalidades, el catalizador de peróxido orgánico es una peroxidasa. Las peroxidasas son una gran familia de enzimas que típicamente catalizan una reacción de la forma: ROOR' donante de electrones (2 e-) 2H ^ ROH R'OH

En algunas modalidades, el al menos un agente es un agente que aumenta el pH. Los ejemplos no limitantes de agentes que aumentan el pH incluyen sales de bicarbonato, sales de carbonato, bases y tampones. En algunas modalidades, el agente que aumenta el pH es el bicarbonato. El bicarbonato actúa fisiológicamente para regular el pH en el intestino delgado. Se libera del páncreas en respuesta a la hormona secretina para neutralizar el quimo ácido que ingresa al duodeno desde el estómago. En algunas modalidades, el al menos un agente es bicarbonato. En algunas modalidades, el al menos un agente comprende un grupo bicarbonato. Los ejemplos incluyen sales de bicarbonato, tales como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de cesio, bicarbonato de magnesio, bicarbonato de calcio, bicarbonato de amonio. En algunas modalidades, el al menos un agente es una sal de bicarbonato. En algunas modalidades, la sal de bicarbonato se selecciona de hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de berilio, hidrogenocarbonato de magnesio, hidrogenocarbonato de calcio, hidrogenocarbonato de potasio, hidrogenocarbonato de bario, hidrogenocarbonato de cobre(II), hidrogenocarbonato de hierro(III), hidrogenocarbonato de aluminio, hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato de plomo(II), hidrogenocarbonato de estaño(IV), hidrogenocarbonato de hierro(II), hidrogenocarbonato de amonio, hidrogenocarbonato de mercurio(II), hidrogenocarbonato de plomo(IV), hidrogenocarbonato de manganeso(II), hidrogenocarbonato de cesio, hidrogenocarbonato de plata, hidrogenocarbonato de estaño, hidrogenocarbonato de cobre(I), hidrogenocarbonato de zinc, hidrogenocarbonato de rubidio, hidrogenocarbonato de níquel(II), hidrogenocarbonato de cadmio, hidrogenocarbonato de estroncio(II), hidrogenocarbonato de mercurio(I), hidrogenocarbonato de cromo(II), hidrogenocarbonato de oro(III), hidrogenocarbonato de cobalto(II) e hidrogenocarbonato de cobalto(III).

En algunas modalidades, el al menos un agente es un carbonato. En algunas modalidades, el carbonato es una sal de carbonato. En algunas modalidades, la sal de carbonato se selecciona de carbonato de sodio, percarbonato de sodio (peróxido de carbonato de sodio), carbonato de calcio, carbonato de cobalto(III), carbonato de cobre(I), carbonato de potasio, carbonato de amonio, carbonato de cromo(III), carbonato de hierro(III), carbonato de aluminio, carbonato de estaño(IV), carbonato de plomo(IV), carbonato de magnesio, carbonato de hierro(II), carbonato de estaño(II), carbonato de cromo(VI), carbonato de plata(I), carbonato de titanio(IV), Carbonato de vanadio(III), carbonato de cobre(II), carbonato de zinc(II), carbonato de litio (sal de litio), carbonato de cobalto(II), carbonato de níquel(IM), carbonato de sodio decahidrato, carbonato de mercurio(I), carbonato de bario, Carbonato de plomo, carbonato de mercurio(II), carbonato de cromo(II), carbonato de estroncio y carbonato de vanadio(V).

En algunas modalidades, el al menos un agente es una base. En algunas modalidades, la base es una base fuerte, tal como una base seleccionada entre hidróxido de sodio, hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de bario, hidróxido de magnesio, hidróxido de hierro(III), hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, hidróxido de cromo(III), hidróxido de zinc, hidróxido de Plomo(II), hidróxido de Platino(IV), hidróxido de Vanadio(V), hidróxido de Berilio, hidróxido de Cobre(II), hidróxido de Plomo(IV), hidróxido de Vanadio(III), hidróxido de Hierro(II), hidróxido de Níquel(II), hidróxido de estaño(IV), hidróxido de plata, hidróxido de estroncio, hidróxido de estaño(II), hidróxido de litio, hidróxido de manganeso(II), hidróxido de cromo(II), oxohidróxido de níquel, hidróxido de mercurio(II), hidróxido de cadmio, e hidróxido de cobre(I), hidróxido de manganeso(IV). En algunas modalidades, la base es una superbase, tal como una base seleccionada entre butil litio (n-C4H9Li), diisopropilamida de litio (LDA) [(CH3)2CH]2Nli, dietilamida de litio (LDEA) (C2H5)2Nli, amida de sodio (NaNH2), Hidruro de sodio (NaH) y bis(trimetilsilil)amida de litio [(CH3)3 Si2NLi. En algunas modalidades, la base es una base orgánica, tal como una base seleccionada de aminas, compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno, urea, amoniaco, piridina, metilamina, imidazol, bencimidazol, histidina y fosfaceno. En algunas modalidades, el agente es una base débil.

En algunas modalidades, el agente es un tampón, tal como un tampón seleccionado de MES, Bis-Tris, ADA, aces, PIPES, MOPSO, Bis-Tris Propano, BES, MOPS, TES, HEPES, DIPSO, MOBS, TAPSO, Trizma, HEPPSO, POPSO, TEA, EPPS, Tricina, Gly-Gly, Bicina, HEPBS, TAPS, AMPD, TABS, AMPSO, CHES, CAPSO, AMP, CAPS, y CABS. En algunas modalidades, el tampón es una solución tampón de ácido cítrico-Na2HPO4. En algunas modalidades, el tampón es una solución tampón Na2HPO4 - NaH2PO4. En algunas modalidades, el tampón es una solución tampón de carbonato de sodio y bicarbonato de sodio. En algunas modalidades, el tampón es una solución tampón de imidazol (glioxalina) - HCl.

En algunas modalidades, el al menos un agente es un agente que aumenta el potencial redox. En algunas modalidades, el agente que aumenta el potencial redox es un agente oxidante. En algunas modalidades, el agente oxidante se selecciona de compuestos que contienen halógenos tales como flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), yodo (I) y astatina (At). En algunas modalidades, el agente oxidante se selecciona de nitrato de aluminio, clorato de amonio, dicromato de Amonio, nitrato de Amonio, nitrito de Amonio, perclorato de Amonio, permanganato de Amonio, persulfato de Amonio, pentacloruro de Antimonio, clorato de Bario, cromato de Bario, manganato de Bario, nitrato de de Bario, perclorato de Bario, peróxido de Bario, reactivo de Benedict, pentafluoruro de Bismuto, ácido Brómico, Bromo, monocloruro de Bromo, pentafluoruro de Bromo, trifluoruro de Bromo, ácido de Bromo, nitrato de Cadmio, cromato de Cesio, nitrato de Cesio, perclorato de Cesio, bromato de Calcio, clorato de Calcio, cromato de Calcio, hipoclorito de Calcio, yoduro de Calcio, nitrato de Calcio, permanganato de Calcio, peróxido de Calcio, nitrato de amonio Cérico, metanosulfonato de Cerio(III), ácido Clórico, Cloro, monofluoruro de Cloro, nitrato de Cloro, pentafluoruro de Cloro, trifluoruro de Cloro, ácido Meta-Cloroperoxibenzoico, N-Clorosuccinimida, ácido Cloroso, Cromato y dicromato, ácido Crómico, nitrato de Cromio, cloruro de Cromil, fluoruro de Cromil, clorato de Cobalto(II), nitrato de Cobalto(II), reactivo de Collins, acetato de Cobre(II), hidróxido de Cobre(II), nitrato de Cobre(II), perclorato de Cobre(II), periodinano de Dess-Martin, heptóxido de Dicloro, tetróxido de Dinitrógeno, difluoruro de Dioxígeno, solución de Fehling, Fenton, Flúor, perclorato de Flúor, nitrato de Gadolinio(III), reactivo de Hill, nitrato de Hidrazina, peróxido de Hidrógeno, peróxido de Hidrógeno - urea, ácido Hipobromoso, ácido Hipocloroso, ácido Hipoiodoso, ácido Iodico, yodo, heptafluoruro de Iodo, monocloruro de Iodo, pentafluoruro de Iodo, pentóxido de Iodo, tricloruro de Iodo, Iodobenceno dicloruro ácido Iodoso, cromato de Hierro(III), nitrato de Hierro(III), reactivo de Jones, cromato de Plomo(II), nitrato de Plomo(II), acetato de Plomo(IV), clorato de Litio, hipoclorito de Litio, nitrato de Litio, nitrito de Litio, perclorato de Litio, peróxido de Litio, monoperoxiftalato de Magnesio, nitrato de Magnesio, perclorato de Magnesio, acetato de Manganeso(III), nitrato de Mercurio(II), cromato de Níquel, nitrato de Níquel (II), perclorato de Nitronio, Nitrosil-O-hidróxido, ácido Nitroso, tetróxido de Osmio, Oxígeno, difluoruro de Oxígeno, Ozono, nitrato de Palladio(II), ácido Perbrómico, Perclorato, ácido Perclórico, ácido Perfórmico, ácido Periodico, ácido Permangánico, ácido Peroxi, ácido Peroximonosulfúrico, bromato de Potasio, cromato de Potasio, dicromato de Potasio, hipoclorito de Potasio, iodato de Potasio, nitrato de Potasio, nitrito de Potasio, perclorato de Potasio, periodato de Potasio, permanganato de Potasio, peróxido de Potasio, peroximonosulfato de Potasio, persulfato de Potasio, superóxido de Potasio, tetraperoxocromato de Potasio(V), trioxoclorocromato de Potasio, clorocromato de Piridinio, nitrato de Rubidio, perclorato de Rubidio, nitrato de Scandio, ácido Selénico hexasulfuro de Selenio, trióxido de Selenio, ácido Selenoso, bromato de Plata, clorato de Plata, cromato de Plata, dicromato de Plata, iodato de Plata, nitrato de Plata, perclorato de Plata, Singlete de oxígeno, bromato de Sodio, clorato de Sodio, clorito de Sodio, cromato de Sodio, dicromato de Sodio, hipoclorito de Sodio, fluoruro de Sodio, iodato de Sodio, nitrato de Sodio, nitrito de Sodio, perborato de Sodio, percarbonato de Sodio, perclorato de Sodio, periodato de Sodio, permanganato de Sodio, peróxido de Sodio, persulfato de Sodio, superóxido de Sodio, fluoruro estañoso, bromato de Estroncio, clorato de Estroncio, nitrato de Estroncio, peróxido de Estroncio, ácido Sulfúrico, Superoxidante, ácido Telúrico, perrutenato de Tetrapropilamonio, nitrato de Talio(III), reactivo de Tollens, Trinitroetilortocarbonato, Trinitroetilortoformato, nitrato de Uranilo, peróxido de Uranilo, clorato de Zinc, nitrato de Zinc, y peróxido de Zinc. En algunas modalidades, el agente que aumenta el potencial redox es un compuesto que contiene fluoruro. En algunas modalidades, el agente que aumenta el potencial redox se selecciona de fluoruro de sodio, monofluorofosfato de sodio y fluoruro estañoso.

D. Formas de dosificación oral

Las composiciones que comprenden el al menos un agente activo también se proporcionan en la presente descripción y pueden administrarse a un sujeto en los métodos de la invención. En algunas modalidades, el agente activo se administra mediante el uso de una forma de dosificación que protege al agente activo hasta que alcanza el íleon distal, de manera que el agente activo se libera en el íleon distal o en el íleon distal y en el intestino grueso, lo que da como resultado la adición de oxígeno al intestino grueso en una cantidad suficiente para modificar el microbioma del intestino grueso. En algunas modalidades, el agente activo se administra mediante el uso de una forma de dosificación que protege al agente activo hasta que llega al intestino grueso, de manera que el agente activo se libera en el intestino grueso, lo que da como resultado la adición de oxígeno al intestino grueso en una cantidad suficiente para modificar el microbioma del intestino grueso. En algunas modalidades, el agente activo se administra mediante el uso de una forma de dosificación que protege al agente activo hasta que alcanza el íleon distal y/o el intestino grueso y para que después se libere durante un período de al menos tres horas, al menos seis horas, o al menos doce horas para modificar de esta manera el microbioma del intestino grueso durante un período de tiempo.

Las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas, polvos, líquidos y similares, pueden contener un aglutinante portador sólido tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina, por ejemplo. Cuando se proporciona como una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso. Pueden estar presentes varios otros materiales como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambos.

Pueden usarse portadores líquidos para preparar formas de dosificación líquidas tales como soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones, jarabes, elixires y composiciones presurizadas. El agente activo puede disolverse o suspenderse en un portador líquido aceptable farmacéuticamente tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos, o aceites o grasas aceptables farmacéuticamente. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizadores u osmorreguladores. Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene parcialmente aditivos como antes, por ejemplo, derivados de celulosa, tales como solución de carboximetilcelulosa de sodio); alcoholes, que incluye alcoholes monovalentes tales como etanol y alcoholes polivalentes tales como glicoles y sus derivados; leticinas y aceites tales como aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuete.

Las composiciones que comprenden el al menos un agente activo pueden administrarse al intestino delgado y/o al intestino grueso del sujeto mediante la administración al sujeto de una forma de dosificación oral que comprende el al menos un agente. En numerosas modalidades, el agente activo se administra al intestino delgado y/o al intestino grueso del sujeto. Para lograr eficazmente este resultado, a menudo se prefiere que el agente activo pase a través del estómago sin interactuar con el medio ácido acuoso del estómago. Esto puede lograrse mediante el uso de cualquier método adecuado. Normalmente, se logra mediante la administración de una forma de dosificación oral que comprende al menos un agente activo protegido por un recubrimiento entérico. Por ejemplo, la composición puede formularse de manera que la composición esté recubierta con un recubrimiento entérico que la proteja del ambiente ácido del estómago y retrase la liberación del agente activo hasta que la composición haya pasado a través del estómago y al duodeno, yeyuno, íleon y/o colon. Puede usarse cualquier recubrimiento entérico convencional.

Las formas de dosificación oral de la descripción, típicamente, comprenden un núcleo que comprende al menos un agente activo (por ejemplo, que contiene una composición que comprende al menos un agente activo), un recubrimiento entérico y opcionalmente un modificador de la velocidad de liberación. En algunas modalidades que incluyen un modificador de la velocidad de liberación, uno o más núcleos están dispersos en el modificador de la velocidad de liberación. El modificador de la velocidad de liberación y los núcleos están encerrados en la capa de recubrimiento entérico. En algunas modalidades, el modificador de la velocidad de liberación es un polímero que es degradado por la microbiota intestinal seleccionado entre azopolímeros, almidones, dextranos, mucopolisacáridos (por ejemplo, inulina, goma guar, pectina, condroitín sulfato, ácido algínico). En algunas modalidades, el suministro colónico se logra con el uso de otros recubrimientos además del recubrimiento entérico. En algunas modalidades, el recubrimiento para el suministro colónico es un recubrimiento independiente del pH, basado en erosión, cuyo tiempo de erosión es suficientemente largo para liberar activos en el íleon distal o en el colon. En algunas modalidades, el recubrimiento de suministro colónico es un recubrimiento activado por la microbiota intestinal tal como recubrimientos de azopolímeros o basados en almidón. En algunas modalidades, se usan capas de recubrimiento adicionales junto con el recubrimiento entérico, tales como recubrimientos basados en erosión independientes del pH para aumentar el tiempo de liberación o recubrimientos activados por la microbiota intestinal tales como recubrimientos de azopolímeros o basados en almidón para suministro colónico. En algunas modalidades, no se usa recubrimiento entérico, pero se usa un modificador de la velocidad de liberación, tal como un sistema de matriz polimérica, para retrasar la liberación de activos hasta el íleon distal o el colon. En algunas modalidades, el núcleo de la formulación incluye polvo sólido de una matriz de copolímero aniónico tal como Eudagrit S 100 para la liberación sostenida de activos dependiente del pH en el íleon distal y el colon.

Se aplican recubrimientos de película entérica a las formas de dosificación oral para retrasar la liberación de los ingredientes activos hasta que la forma de dosificación haya pasado a través del entorno ácido del estómago y haya alcanzado el entorno casi neutro del intestino delgado proximal. El entorno físico químico del estómago y la fisiología gástrica son muy variables, sujetos a múltiples factores tales como el estado de la enfermedad, la medicación, la edad y la alimentación. Por ejemplo, en el estómago en ayunas, el pH es inferior a 2 en individuos sanos y el vaciado gástrico se produce aproximadamente cada 30 minutos. Sin embargo, en estado de alimentación (inmediatamente después de una comida), el vaciado gástrico se retrasa de 2 a 4 horas y el pH gástrico puede llegar a pH 4.

Por estas razones, en algunas modalidades el sistema de recubrimiento entérico es flexible. En algunas modalidades, se recomienda tomar la forma de dosificación con recubrimiento entérico con el estómago vacío. En ese caso, el recubrimiento entérico tendrá que ser resistente al ambiente ácido del estómago durante un tiempo relativamente corto y no se esperaría que se sometiera a un fuerte desgaste mecánico en el estómago. Por otro lado, para permitir una posible ingestión en estado de alimentación, o cuando la posterior liberación del intestino no se pretenda que sea inmediata, el recubrimiento será, típicamente, lo suficientemente robusto para resistir el desgaste prolongado en el estómago o para liberarse generalmente más lentamente en el ambiente alcalino.

Existe una larga historia de uso de recubrimientos entéricos en comprimidos y en formas de dosificación multiparticuladas más pequeñas en la industria farmacéutica. Generalmente, se eligen polímeros con grupos funcionales ácidos para recubrimientos entéricos. En el entorno ácido del estómago, estos grupos ácidos de los polímeros no están ionizados, lo que hace que el polímero sea insoluble en agua. Sin embargo, en el pH más neutro y alcalino del intestino (pH 6,8-7,2), los grupos funcionales se ionizan y el recubrimiento de película de polímero se vuelve soluble en agua.

Los ejemplos de recubrimientos de película entérica que pueden usarse en modalidades de la invención incluyen copolímeros de ácido metacrílico, acetato ftalato de polivinilo, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa y acetilsuccinato de hidroxipropil metilcelulosa. En algunas modalidades, estos recubrimientos solubles en agua se aplican a partir de soluciones de recubrimiento basadas en disolventes orgánicos. En algunas modalidades se usa una dispersión de base acuosa y/o un sistema de pseudo-látex que comprende al menos uno de los polímeros anteriores. En algunas modalidades, los polímeros usados para el recubrimiento entérico se encuentran en el Codex de Productos Químicos Alimentarios (FCC), tienen un estado de aditivo alimentario directo y/o se han considerado generalmente como un estado seguro (GRAS). En algunas modalidades, se usan recubrimientos entéricos disponibles comercialmente tales como recubrimientos EUDAGRIT™ (Evonik Industries). En algunas modalidades, se usan recubrimientos entéricos EUDAGRIT™ para disolución a niveles de pH específicos tales como pH superior a 5,5, pH superior a 5,6, pH superior a 6,0, pH superior a 6,8 (Eudragit®FS 30D) y pH superior a 7,0 (Eudragit®S100). En algunas modalidades, el núcleo de la formulación incluye polvo sólido de una matriz de copolímero aniónico a base de ácido metacrílico y metacrilato de metilo tal como Eudagrit S 100 para lograr una liberación sostenida de activos dependiente del pH en el íleon distal y el colon.

Pueden usarse varias estrategias para proporcionar un recubrimiento entérico de calidad alimentaria para la forma de dosificación oral de la invención. Por ejemplo, un pseudo-látex basado en etilcelulosa (EC) acuoso puede usarse junto con alginato de sodio. Por ejemplo, en algunas modalidades se usa el sistema de recubrimiento entérico nutricional Nutrateric™ comercializado por Colorcon Inc. de Westpoint, PA. Este recubrimiento se suministra como un sistema de dos componentes en forma de una dispersión acuosa de CE amoniacal con un 25 % de sólidos y un recipiente separado de alginato de sodio en forma de polvo. Para preparar la solución de recubrimiento final, primero se dispersa el alginato de sodio y se disuelve en agua durante 60 minutos y después se añade la dispersión de EC a la solución de alginato, asegurándose de que la cantidad de agua usada sea la adecuada para lograr una concentración final de sólidos dispersados recomendada de 10 % por peso.

Un enfoque alternativo es el uso de goma laca sola o en combinación con otros aditivos. La goma laca es un material resinoso natural, aprobado para alimentos, que se obtiene del exudado del insecto Karria lacca. Es una mezcla compleja de materiales. Los dos componentes principales con propiedades entéricas son el ácido sheloico y aleurítico. La goma laca puede usarse en forma de soluciones a base de disolventes orgánicos. Para evitar el uso de disolventes, se encuentran disponibles comercialmente soluciones acuosas de goma laca neutralizadas. El documento EP 1579771 A1 describe una dispersión de goma laca a base de agua que comprende goma laca, un aminoácido básico, un fosfato básico y agua. El aminoácido básico se selecciona del grupo que consiste en arginina, lisina y ornitina. También están disponibles comercialmente varias formas de dispersiones acuosas de goma laca amoniacal, por ejemplo, producto de recubrimiento de película Certiseal® fC 300A, fabricado por Mantrose Haeuser, una subsidiaria de RPM Corporation. La esterificación de la goma laca también está limitada en estos sistemas, ya que la goma laca forma una sal con el amoníaco o el aminoácido protonado.

En otro enfoque, se usa una formulación de recubrimiento entérico en la forma de una solución o suspensión de pulverización. Este sistema puede comprender goma laca en forma de sal acuosa y alginato de sodio, preferentemente, en concentraciones iguales. Se prepara una solución acuosa de una sal alcalina de goma laca disolviendo primero la goma laca en agua caliente a 55 °C, después se añade hidrogenocarbonato de amonio al 10 % y se calentó a 60 °C y se agitó durante 30 minutos. Por separado, se preparó una solución de alginato de sodio y después se mezclaron las dos soluciones. El sistema, cuando se recubre sobre una forma de dosificación, se desintegra rápidamente en un líquido intestinal simulado (pH 6,8).

Los enfoques anteriores describen recubrimientos entéricos compuestos de ingredientes aprobados para alimentos, que son sensibles al pH o más dependientes del tiempo en términos de su mecanismo de liberación retardada. Sin embargo, todos estos sistemas requieren múltiples etapas de preparación que requieren mucho tiempo, a menudo requieren que se preparen dos soluciones separadas con requisitos de dilución adicionales y que aumenta el potencial de error. Alternativamente, los sistemas requieren el uso de dispersiones prefabricadas de EC o goma laca, que después requieren más etapas de dilución y mezclado, de esta manera se añade costo, complejidad y/o tiempo al proceso de fabricación.

En el caso de dispersiones acuosas prefabricadas, se incurre en un costo adicional debido a la necesidad de almacenar y enviar dispersiones que contienen la mayor parte de agua añadida. Además, estas dispersiones acuosas prefabricadas requieren que se tomen precauciones adicionales para controlar la contaminación microbiana y minimizar cualquier inestabilidad física y/o química de la dispersión.

La presente descripción se refiere a una formulación en forma de polvo útil para producir una dispersión pulverizable para recubrimiento entérico. La formulación en polvo comprende una goma laca de calidad alimentaria, una sal alcalina sin amonio y, opcionalmente, un polímero miscible en agua. La formulación en polvo cuando se dispersa en agua es capaz de producir una dispersión pulverizable para recubrimiento entérico. Este recubrimiento al 15 % de sólidos en agua tiene una viscosidad por debajo de 500 cps a aproximadamente 25 °C cuando se mide con un viscosímetro Brookfield LTV con un eje núm. 2 a 100 rpm.

En algunas modalidades, el recubrimiento entérico comprende goma laca de calidad alimentaria, opcionalmente mezclada con otros ingredientes de calidad alimentaria. El recubrimiento se produce a partir de un polvo vertido en agua. Además de goma laca, el recubrimiento puede comprender una sal alcalina sin amonio, que puede seleccionarse de bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxido de calcio, bicarbonato de calcio y carbonato de calcio, y opcionalmente, un polímero miscible en agua. El polímero miscible en agua puede ser un polímero de "calidad alimentaria", soluble o dispersable en agua, sin separación de fase discernible de la fase acuosa. Los polímeros miscibles en agua que pueden usarse incluyen sal de alginato, ácido algínico, proteínas (por ejemplo, trigo, soja o maíz), metilcelulosa (MC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa (CMC), pectina, carragenina, goma guar, goma de algarrobo, goma xantano, goma gellan, goma arábiga, etcétera. En algunas modalidades, el polímero miscible en agua se selecciona de polímeros aniónicos tales como carboximetilcelulosa de sodio (CMC), alginato de sodio o pectina. El recubrimiento puede comprender, opcionalmente, uno o más plastificantes seleccionados entre glicerina, aceite mineral, triacetina, polietilenglicol, monoestearato de glicerilo, monoglicérido acetilado, tricaprilato/caprato de glicerilo y polisorbato. Opcionalmente, el recubrimiento puede comprender, además, pigmentos y/o agentes de descostrado tales como dióxido de titanio, talco, óxido de hierro monoestearato de glicerilo. También pueden estar presentes componentes adicionales tales como colorantes naturales, diversos derivados de carbohidratos tales como hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetil almidón, carragenano y xantano.

La sal alcalina no amónica que se usa en la composición puede ser cualquier especie de sal orgánica o inorgánica soluble en agua, no volátil, de calidad alimentaria. La sal alcalina no amónica puede seleccionarse de sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio. En algunas modalidades, la sal alcalina no amónica comprende bicarbonato de sodio. La cantidad de sal alcalina no amónica que se usa en el recubrimiento entérico está, típicamente, en el intervalo del 1,5 % al 15 % en peso del recubrimiento, tal como del 1,5 % al 8 % en peso del recubrimiento.

Si el recubrimiento comprende un plastificante, el plastificante puede seleccionarse de glicerina, propilenglicol, aceite mineral, triacetina, polietilenglicol, monoglicérido acetilado, monoestearato de glicerilo, tricaprilato/caprato de glicerilo, polisorbato y ácido oleico. Varios aceites comestibles también pueden servir como plastificantes. El plastificante también puede ser un triglicérido de cadena media que es un éster de ácido graso de glicerol de cadena media (6 a 12 carbonos). Si el plastificante es glicerina, entonces puede usarse en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % en peso, tal como de 2 % a 6 % en peso. Si el plastificante es aceite mineral, entonces puede usarse en una cantidad en el intervalo de 3 % a 9 %, tal como de 5 % a 7 % en peso. Si el monoestearato de glicerilo es el plastificante, entonces puede usarse en una cantidad en el intervalo de 3 % a 25 %, tal como aproximadamente 5 % a aproximadamente 20 % en peso. Si el polisorbato 80 es el plastificante, entonces puede usarse en una cantidad en el intervalo de 0,5 % a 12 %, tal como de 2 % a 10 % en peso. Si el plastificante es monoglicérido acetilado, entonces puede usarse en una cantidad en el intervalo de 2 % a 12 %, tal como de 4 % a 10 % en peso.

El modificador de la velocidad de liberación controla la velocidad de liberación del al menos un agente activo cuando la forma de dosificación oral entra en el intestino delgado. En algunas modalidades, el modificador de la velocidad de liberación comprende un material hidrófobo, tal como un sólido ceroso. Las ceras ilustrativas adecuadas para usar como material hidrófobo incluyen ceras de hidrocarburos, tales como cera de parafina y similares, que están sustancial o totalmente libres de insaturación. Las ceras de parafina ilustrativas son alcanos superiores y mezclas de alcanos superiores de fórmula general CnH22n+2, donde, típicamente, 20 < n <50, y por lo tanto no tienen insaturación. Son sólidos a temperatura ambiente y procesables por fusión.

En algunas modalidades, el modificador de la velocidad de liberación comprende un material hidrófilo. En algunas modalidades, el material hidrófilo es un polímero orgánico hidrófilo que es capaz de formar puentes de hidrógeno y es sólido a temperatura ambiente (25 °C), polvos hidrófilos y/o solubles en agua, y combinaciones de estos. En algunas modalidades, el modificador de la velocidad de liberación comprende un material hidrófilo y un material hidrófobo. Es decir, comprende una pluralidad de materiales y al menos uno de los materiales es más hidrófilo que al menos un segundo material (que a su vez es más hidrófobo que el primer material).

En algunas modalidades, el material hidrófilo se dispersa en el material hidrófobo. En el caso de los polímeros orgánicos, el material hidrófilo puede ser un material que sea insoluble o sustancialmente insoluble en el material hidrófobo de manera que forme regiones discretas donde esté en alta concentración en el material hidrófobo (o forme un separado). Las regiones pueden estar separadas entre sí por el material hidrófobo. En el caso de polvos hidrófilos y/o solubles en agua, el polvo puede dispersarse por todo el material hidrófobo o, en una modalidad, más altamente concentrado cerca de una superficie exterior de este.

En el caso de polvos hidrófilos y/o solubles en agua como modificadores de la velocidad de liberación, estos pueden estar presentes en una concentración total de 0,001 % en peso a 30 % en peso, tal como 0,1- 20 % en peso, o 1,0 a 10 % en peso. Los ejemplos de polvos hidrófilos incluyen partículas inorgánicas anhidras, tales como dióxido de silicio, por ejemplo, sílice hidrófila y nanopolvos de sílice. Los polvos solubles en agua ilustrativos incluyen ácidos solubles en agua y sales de estos, tales como sales de fosfato anhidro, por ejemplo, polifosfato de sodio, tripolifosfato de sodio, pirofosfato de sodio; ácido cítrico anhidro y sales de este, tales como sales de metales alcalinos, por ejemplo, citrato de sodio; sulfato de sodio anhidro, sales de magnesio anhidras, tales como sulfato de magnesio y cloruro de magnesio. Pueden emplearse combinaciones de tales agentes de liberación. Los polvos hidrófilos y/o solubles en agua, tales como sílice, pueden tener un tamaño medio de partícula de, por ejemplo, 1-100 nanómetros (nm), por ejemplo, 5-20 nm, y un área superficial de, por ejemplo, 50-400 m2/g. La sílice hidrófila ahumada, por ejemplo, puede obtenerse con el nombre comercial AEROSIL™ de Evonik Industries con un área superficial específica (medida por el método BET) en el intervalo de 90-300 m2/g. A modo de ejemplo, AEROSIL™ 200 tiene una superficie específica de 200 m2/g.

Cuando se usan polímeros orgánicos hidrófilos como modificadores de la velocidad de liberación, estos pueden estar presentes en una concentración total de 0,5 % en peso a 40 % en peso, por ejemplo, 1-35 en peso %, o 10-30 % en peso. En una modalidad, el polímero hidrófilo tiene un punto de fusión de al menos 30 °C o al menos 40 °C, tal como hasta 80 °C. El polímero hidrófilo puede tener un peso molecular medio ponderado de al menos 300. Los ejemplos de polímeros orgánicos hidrófilos adecuados incluyen polialquilenglicoles, tales como polietilenglicol y polipropilenglicol, y ésteres de estos, compuestos de poliamida (por ejemplo, polivinilpirrolidona), poli(acetato de vinilo), poli(alcohol vinílico), poli(ácido acrílico), poliacrilamida, polioxilglicéridos, tales como lauroil, oleoil y estearoil polioxilglicéridos, que son mezclas de monoésteres, diésteres y triésteres de glicerol y monoésteres y diésteres de polietilenglicoles (por ejemplo, lauroil macrogolglicéridos, tales como GELUCIRE™ 44/14, disponible en Gattefosse que tiene un punto de fusión de 44 °C y un HLB de 14), y derivados de óxido de etileno de estos, poloxámeros, que son copolímeros tribloque que tienen un bloque hidrófobo central de poli(óxido de propileno) y dos bloques laterales de poli(óxido de etileno) (por ejemplo, poloxámero 188, que tiene un punto de fusión de 52 °C), y derivados de estos, y mezclas de estos.

Los polietilenglicoles (PEG) ilustrativos adecuados para el modificador de la velocidad de liberación pueden tener un peso molecular medio ponderado de 300 dalton a 50000 dalton, tal como aproximadamente 600-35000, o 1000 a 5 000 dalton. Tales materiales están disponibles comercialmente como PEG 1000 (punto de fusión 37-40 °C), PEG 1 500 (punto de fusión 44-48 °C), PEG 2 000 (punto de fusión 49-52 °C) y similares. Puede emplearse una combinación de polietilenglicoles que tienen diferentes pesos moleculares para adaptar la velocidad de liberación. Por ejemplo, puede formarse una mezcla combinando, por ejemplo, en una proporción de 1:10 a 10:1, un polietilenglicol que tiene un peso molecular de aproximadamente 500-1200 (en promedio), tal como PEG 1000, con un polietilenglicol que tiene un peso molecular de al menos 1500 o al menos 1800 (en promedio), tal como PEG 1 500 o PEG 2000. En una modalidad, puede mezclarse una combinación de PEG con un peso molecular medio que varía de 300 dalton a 50000 dalton en cantidades apropiadas para proporcionar una mezcla que es líquida a una temperatura de 35-70 °C, tal como 45-60 °C. Por ejemplo, el pEg con un peso molecular promedio de 20 000 y el PeG 1500 tienen puntos de fusión de 60-65 °C y 44-48 °C, respectivamente, y una mezcla de PEG 1500 y PEG 20 000 puede ser líquida a aproximadamente 55 °C, en dependencia de la proporción.

En el caso de polímeros orgánicos hidrófilos, tales como PEG, las regiones discretas en las que se localiza el polímero pueden tener un tamaño medio de, por ejemplo, al menos 0,1 o al menos 0,5 nm, y pueden ser de hasta 100 nm o hasta 20 nm, por ejemplo, 0,5-5 nm. Por ejemplo, el radio hidrodinámico del glicerol es de 0,3 nm y el del PEG 1000, PEG 2000 y PeG 4000 es de aproximadamente 0,9, 1,4 y 1,9 nm, respectivamente.

Una relación de material hidrófobo a material hidrófilo en el modificador de la velocidad de liberación puede ser de 1:99 a 99:1, expresada en peso, tal como de 2:98 a 98:2, o de 10:90 a 90:10, o de 15:85 a 85:15. La relación puede ser al menos 30:70, o al menos 40:60, o al menos 60:40. Por ejemplo, en el caso de polímeros, tales como PEG, la relación de material hidrófobo al modificador de la velocidad de liberación puede ser aproximadamente 60:40 o aproximadamente 50:50. Para polvos hidrófilos y/o solubles en agua, la relación de material hidrófobo al modificador de la velocidad de liberación puede ser mayor, tal como al menos 85:15 o al menos 90:10.

En algunas modalidades, el material hidrófilo aumenta la velocidad de liberación del ingrediente activo, en comparación con el material hidrófobo solo. Por ejemplo, la cantidad de ingrediente activo liberado (por ejemplo, expresada como peso de peróxido de hidrógeno), puede ser al menos 10 % mayor o al menos 50 % mayor, durante un período inicial de dos horas, que para la forma de dosificación equivalente formada sin el material hidrófilo, cuando se expone a las mismas condiciones acuosas (por ejemplo, un medio de liberación tamponado, a una temperatura de 30-40 °C).

En algunas modalidades, el modificador de la velocidad de liberación puede proporcionar una velocidad de liberación más uniforme del agente activo que las formas de dosificación equivalentes formadas sin el modificador de la velocidad de liberación, cuando se expone a las mismas condiciones acuosas (por ejemplo, medio de liberación tamponado a una temperatura de 30-40 °C). Por ejemplo, la velocidad de liberación inicial (expresada como peso de agente activo/h), durante aproximadamente dos horas, puede ser, en promedio, menor que la de una forma de dosificación equivalente sin el modificador de la velocidad de liberación y puede ser, en promedio, más alto que el de la forma de dosificación equivalente en el período de dos horas siguiente.

En algunas modalidades, la forma de dosificación ilustrativa formada con el modificador de la velocidad de liberación libera al menos 10 %, o al menos 20 %, o al menos 30 %, o al menos 40 %, o al menos 50 %, o al menos 60 %, o al menos 70 %, o al menos 80 %, o al menos 90 % en peso de la cantidad total de agente activo que contienen durante un período de 4 horas, 6 horas u 8 horas después del contacto con el intestino delgado o medio acuoso a 30 °-40 °C. En algunas modalidades, la forma de dosificación ilustrativa formada con el modificador de la velocidad de liberación libera menos del 25 % o menos del 50 % en peso de la cantidad total de agente activo que contienen durante un período de 2 horas después del contacto con el intestino delgado o el medio acuoso a 30 °-40 °C.

Como se apreciará a partir de lo anterior, la cantidad y el tipo de modificador de la velocidad de liberación pueden seleccionarse para adaptar la velocidad de liberación de acuerdo con la aplicación conveniente.

En una modalidad, el modificador de la velocidad de liberación incluye, además, un emulsionante, dispersado en el material hidrófobo. Los tensioactivos no iónicos ilustrativos adecuados como emulsionantes incluyen ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de poliol, tales como ésteres de poliglicerol, éteres de poliglicol de alcoholes grasos, éteres de poliglicol de alquilfenol, ésteres de poliglicol de ácido graso, éteres de poliglicol de amida de ácido graso, éteres de poliglicol de amina grasa, triglicéridos alcoxilados, mezcla de éteres y mezcla de formales, alqu(en)ilo oligoglucósidos opcionalmente parcialmente oxidados o derivados del ácido glucurónico, ácido graso-N-alquilglucamidas, hidrolizados de proteínas (en particular productos vegetales a base de trigo), ésteres de azúcar, ésteres de sorbitán, polisorbatos, óxidos de amina y combinaciones de estos. Como ejemplos de emulsionantes adecuados, pueden usarse tensioactivos no iónicos con un bajo equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB). E1HLB puede ser de 2-5. Los tensioactivos que pueden formar micelas pueden mejorar la estabilidad del peróxido de hidrógeno. Los ejemplos de estos emulsionantes incluyen ácidos grasos C12-C24, tales como ácido láurico (CI 2), ácido mirístico (C14), ácido palmítico (C16), ácido esteárico (C18), ácido oleico (C18), ácido linoleico (CI 8) y mezclas de estos. Tales emulsionantes de ácidos grasos pueden obtenerse de Sigma-Aldrich con el nombre comercial SPAN™, tal como SPAN™ 60, que tiene un HLB de 4,7, SPAN™ 65, con un HLB de 2,1, SPAN™ 80, con un HLB de 4,3. Los ésteres de poliglicerol ilustrativos incluyen polirricinoleato de poliglicerol (PGPR), que tiene un HLB de 3, y está disponible en Evronik Industries, Essen Alemania o Danisco. Puede usarse una mezcla de tensioactivos que tengan un valor de HLB alto y un valor de HLB bajo.

En algunas modalidades, la forma de dosificación oral no comprende más de un agente activo. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral comprende al menos dos agentes activos. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral comprende al menos tres agentes activos.

En algunas modalidades, la forma de dosificación oral comprende un agente activo que aumenta el pH. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral comprende un agente activo que comprende un grupo bicarbonato. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral comprende un agente activo que comprende una sal de bicarbonato, tal como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de cesio, bicarbonato de magnesio, bicarbonato de calcio, bicarbonato de amonio o una mezcla de estos.

En algunas modalidades, la forma de dosificación oral comprende un agente activo que aumenta la tensión de oxígeno. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral comprende un agente activo que comprende un grupo funcional peróxido. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral comprende un agente activo que comprende peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral comprende un agente activo que es peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral comprende un agente activo que es un peróxido orgánico. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral comprende un agente activo que es peróxido orgánico seleccionado de peróxido de acetil acetona, peróxido de acetil benzoilo, ascaridol, peróxido de benzoilo, peróxido de di-(1-naftoílo), peróxido de diacetilo, hidroperóxido de etilo, peróxido de ergesterol, compuestos de yodoxilo, peróxido de metil isobutil cetona. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral comprende un agente activo que es un peróxido inorgánico. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral comprende un agente activo que es peróxido de carbamida. De acuerdo con la invención, la forma de dosificación oral comprende un agente activo que es el percarbonato de sodio.

En algunas modalidades, la forma de dosificación oral comprende un agente activo que aumenta la producción de oxígeno de las reservas en el intestino. Un ejemplo es la catalasa, una enzima común que se encuentra en casi todos los organismos vivos expuestos al oxígeno. En consecuencia, en algunas modalidades de la invención, la forma de dosificación oral comprende un agente activo que es una catalasa, además del percarbonato de sodio. En algunas modalidades, la catalasa es una catalasa humana. En algunas modalidades, la catalasa es una catalasa no humana. En algunas modalidades, la catalasa es una catalasa de mamífero. En algunas modalidades, la catalasa es una catalasa que no es de mamífero. En algunas modalidades, la catalasa se usa como el único agente que aumenta la tensión de oxígeno. En tales modalidades, la catalasa aumenta la tensión de oxígeno aumentando la velocidad de descomposición del peróxido de hidrógeno endógeno en agua y oxígeno. En otras modalidades, la catalasa y un agente activo que comprende peróxido de hidrógeno se usan juntos. En tales modalidades, la catalasa aumenta la velocidad de producción de oxígeno a partir del agente activo de peróxido de hidrógeno. En tales modalidades, la catalasa también puede actuar, al menos en parte, aumentando la producción de oxígeno a partir de fuentes endógenas.

En algunas modalidades, la forma de dosificación oral comprende un primer agente activo que aumenta el pH y un segundo agente activo que aumenta la tensión de oxígeno. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral comprende un primer agente activo que aumenta el pH, un segundo agente activo que aumenta la tensión de oxígeno y un tercer agente activo que aumenta la producción de oxígeno de fuentes endógenas. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral comprende un primer agente activo que aumenta el pH, un segundo agente activo que aumenta la tensión de oxígeno y es una molécula que comprende un grupo funcional peróxido y un tercer agente activo que aumenta la velocidad de descomposición del grupo funcional peróxido en agua y oxígeno.

En algunas modalidades, la forma de dosificación oral comprende un agente activo que comprende un grupo funcional peróxido. En algunas modalidades, el agente activo que comprende un grupo funcional peróxido es peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, el agente activo que comprende un grupo funcional peróxido es peróxido de carbamida. En algunas modalidades, el agente activo que comprende un grupo funcional peróxido es percarbonato de sodio. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral comprende, además, un catalizador de peróxido.

En algunas modalidades, la forma de dosificación oral comprende un agente activo que comprende un grupo bicarbonato. En algunas modalidades, el agente activo que comprende un grupo bicarbonato es una sal de bicarbonato. En algunas modalidades, el agente activo que comprende un grupo bicarbonato es bicarbonato de sodio.

En algunas modalidades, la forma de dosificación oral comprende un primer agente activo que comprende un grupo funcional peróxido y un segundo agente activo que comprende un grupo bicarbonato. En algunas modalidades, el primer agente activo que comprende un grupo funcional peróxido es peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, el primer agente activo que comprende un grupo funcional peróxido es peróxido de carbamida. En algunas modalidades, el primer agente activo que comprende un grupo funcional peróxido es el percarbonato de sodio. En algunas modalidades, el segundo agente activo que comprende un grupo bicarbonato es una sal de bicarbonato. En algunas modalidades, el segundo agente activo que comprende un grupo bicarbonato es bicarbonato de sodio. En algunas modalidades de la invención, la forma de dosificación oral comprende, además, un catalizador de peróxido seleccionado de peroxidasa, óxido de manganeso(IV) (dióxido de manganeso, MnO2), óxido de hierro(III) (óxido de hierro rojo, Fe2O3), nitrato de plata y yoduro de potasio, además de percarbonato de sodio.

En algunas modalidades, la forma de dosificación oral se diseña para dirigir la liberación del al menos un agente activo al intestino delgado. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral se diseña para dirigir la liberación del al menos un agente activo al intestino delgado proximal. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral se diseña para dirigir la liberación del al menos un agente activo al intestino delgado distal. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral se diseña para dirigir la liberación del al menos un agente activo al íleon. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral se diseña para dirigir la liberación del al menos un agente activo al íleon distal. Puede usarse cualquier formulación adecuada conocida en la técnica para este propósito.

En algunas modalidades, la forma de dosificación oral se diseña para dirigir la liberación del al menos un agente activo al colon. Puede usarse cualquier formulación adecuada conocida en la técnica para este propósito. En algunas modalidades, el al menos un agente activo está unido covalentemente con un portador que dirige la liberación al colon. En algunas modalidades, el al menos un agente activo se recubre con un polímero sensible al pH que dirige la liberación al colon. En algunas modalidades, el al menos un agente activo se asocia con un portador que se degrada específicamente por bacterias del colon, tal como un sistema de recubrimiento que utiliza uno o combinaciones de polímeros seleccionados de azopolímeros, almidones, dextranos, mucopolisacáridos (por ejemplo, inulina, goma guar, pectina, condroitín sulfato, ácido algínico). En algunas modalidades, el al menos un agente activo se formula con un modificador de la velocidad de liberación que se degrada por la microbiota intestinal seleccionado de azopolímeros, almidones, dextranos, mucopolisacáridos (por ejemplo, inulina, goma guar, pectina, condroitín sulfato, ácido algínico), fibras dietéticas. En algunas modalidades, el al menos un agente activo se formula con polvo sólido de una matriz de copolímero aniónico a base de ácido metacrílico y metacrilato de metilo como Eudagrit S 100 para lograr una liberación sostenida dependiente del pH de los activos en el íleon distal y en el colon. En algunas modalidades, el al menos un agente activo se formula con sistemas bioadhesivos. En algunas modalidades, el al menos un agente activo se formula con un sistema de suministro de fármaco controlado osmótico. En algunas modalidades, el al menos un agente activo se formula con un sistema de suministro de fármaco controlado por presión. En algunas modalidades, el al menos un agente activo se formula de manera que el suministro y el tiempo de liberación del agente activo se retrasan con el llenado interno de la cápsula y/o el uso de un recubrimiento erosionable (es decir, liberación programada).

En algunas modalidades, la forma de dosificación oral se formula de manera que el al menos un agente activo se libere en el intestino delgado distal. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral se formula de manera que el al menos un agente activo se libere en el intestino delgado distal y en el colon. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral se formula de manera que el al menos un agente activo se libere en el íleon. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral se formula de manera que el al menos un agente activo se libere en el íleon y en el colon. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral se formula de manera que el al menos un agente activo se libere en el íleon distal. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral se formula de manera que el al menos un agente activo se libere en el íleon distal y en el colon. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral se formula de manera que el al menos un agente activo se libere en el yeyuno. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral se formula de manera que el al menos un agente activo se libere en el colon.

En algunas modalidades, el o los agentes activos se encapsulan en cápsulas intrínsecamente resistentes a los ácidos tales como DRcaps™, enTRinsic™ (Capsugel) o ARcaps™ (Capscanada) para lograr propiedades entéricas y prevenir la liberación en el estómago. En algunas modalidades, los agentes activos se encapsulan en cápsulas con recubrimiento entérico ya preparadas, cuyas tapas y cuerpos se han recubierto entéricamente antes de llenarse con los agentes activos.

E. Métodos para modificar el perfil de la microbiota del colon de un sujeto

Como se demuestra en los ejemplos, el inventor ha descubierto que administrar una cantidad eficaz en el intestino delgado y/o el intestino grueso de un sujeto de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH tiene un efecto beneficioso sobre el microbioma del colon del sujeto. Al aumentar la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el entorno del colon se modifica de manera que (1) se reduce la abundancia relativa de tipos bacterianos que promueven al menos una afección seleccionada de una enfermedad o trastorno metabólico (tal como la obesidad), el síndrome metabólico (tal como la obesidad) y las enfermedades cardiovasculares; y/o (2) se aumenta la abundancia relativa de tipos bacterianos que mejoran al menos una afección seleccionada de una enfermedad o trastorno metabólico (tal como la obesidad), el síndrome metabólico y la enfermedad cardiovascular. También se ha descubierto que el aumento de la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el entorno del colon de un sujeto ayuda al control de peso del sujeto.

Por consiguiente, en un primer aspecto, esta descripción proporciona métodos para modificar el microbioma intestinal de un sujeto. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon de un sujeto. En algunas modalidades, el al menos un agente se administra mediante la administración de una cantidad eficaz del al menos un agente en el intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto. En algunas modalidades, el al menos un agente aumenta la tensión de oxígeno y es un peróxido. En algunas modalidades, el al menos un agente aumenta el pH y se selecciona de sales de bicarbonato, sales de carbonato, bases y tampones. En algunas modalidades, el al menos un agente es un catalizador de peróxido. En algunas modalidades, el al menos un agente se selecciona de peróxido de carbamida, percarbonato de sodio, bicarbonato de sodio y catalasa. En algunas modalidades, el método comprende administrar al sujeto un peróxido y catalasa. En algunas modalidades, el peróxido se selecciona de peróxido de carbamida, percarbonato de sodio. En algunas modalidades, el método comprende, además, la administración de bicarbonato de sodio al sujeto.

La administración de una cantidad eficaz al intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH puede lograrse mediante el uso de cualquier método adecuado. Generalmente, será preferible proporcionar el al menos un agente activo en la forma de una forma de dosificación oral, que incluye, por ejemplo, cualquiera de las formas de dosificación oral descritas en la presente descripción. La forma de dosificación oral se proporciona oralmente al sujeto y luego pasa a través del estómago para proporcionar al menos un agente activo al intestino delgado y/o al intestino grueso del sujeto. Sin embargo, también pueden usarse enfoques alternativos. Por ejemplo, puede colocarse un tubo de alimentación para proporcionar una composición que comprenda al menos un agente activo directamente al intestino delgado o al intestino grueso. Si se usa una forma de dosificación oral, puede usarse cualquier forma de dosificación oral de esta descripción, o cualquier otra forma de dosificación oral adecuada conocida en la técnica.

En algunas modalidades, el al menos un agente activo se libera en el intestino delgado distal. En algunas modalidades, el al menos un agente activo se libera en el intestino delgado distal y en el colon. En algunas modalidades, el al menos un agente activo se libera en el íleon. En algunas modalidades, el al menos un agente activo se libera en el íleon y en el colon. En algunas modalidades, el al menos un agente activo se libera en el íleon distal. En algunas modalidades, el al menos un agente activo se libera en el íleon distal y en el colon. En algunas modalidades, el al menos un agente activo se libera en el colon.

En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar no más de un agente activo. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar al menos dos agentes activos. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar al menos tres agentes activos. En algunas modalidades de los métodos, se administra una única forma de dosificación oral, que puede comprender una pluralidad de agentes activos. En otras modalidades, se administra una pluralidad de formas de dosificación oral, cada una de las cuales puede comprender un agente activo diferente o una combinación diferente de agentes activos.

En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un agente activo que aumenta el pH. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un agente activo que comprende un grupo bicarbonato y/o un grupo carbonato. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un agente activo que comprende una sal de bicarbonato, tal como, sin limitación, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de cesio, bicarbonato de magnesio, bicarbonato de calcio, bicarbonato de amonio o una mezcla de estos. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un agente activo que comprende una sal de carbonato. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un agente activo que comprende una base. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un agente activo que comprende un tampón.

En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un agente activo que aumenta la tensión de oxígeno. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un agente activo que comprende un grupo funcional peróxido. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un agente activo que comprende peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un agente activo que es peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, al menos un agente es peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, el al menos un peróxido es un peróxido orgánico. En algunas modalidades, el al menos un peróxido es un peróxido orgánico seleccionado de peróxido de acetil acetona, peróxido de acetil benzoilo, ascaridol, peróxido de benzoilo, peróxido de di-(1-naftoílo), peróxido de diacetilo, hidroperóxido de etilo, peróxido de ergesterol, compuestos de yodoxilo, peróxido de metil isobutil cetona. En algunas modalidades, el al menos un agente es un peróxido inorgánico. En algunas modalidades, el al menos un agente es un peróxido inorgánico seleccionado de persulfato de amonio, peróxido de calcio, peróxido de magnesio, persulfato de potasio, perborato de sodio y percarbonato de sodio. En algunas modalidades, el al menos un agente es peróxido de carbamida. En algunas modalidades, el al menos un agente es percarbonato de sodio. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un agente activo que es peróxido de carbamida. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un agente activo que es percarbonato de sodio.

En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un agente activo que aumenta la producción de oxígeno de los depósitos en el intestino y/o depósitos añadidos. En algunas modalidades, el agente que aumenta la producción de oxígeno de los depósitos en el intestino y/o depósitos añadidos es un catalizador de peróxido orgánico o un catalizador de peróxido inorgánico. Un ejemplo es la catalasa, una enzima común que se encuentra en casi todos los organismos vivos expuestos al oxígeno. En consecuencia, en algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un agente activo que es una catalasa. En algunas modalidades, la catalasa es una catalasa humana. En algunas modalidades, la catalasa es una catalasa no humana. En algunas modalidades, la catalasa es una catalasa de mamífero. En algunas modalidades, la catalasa es una catalasa que no es de mamífero. En algunas modalidades, la catalasa se usa como el único agente que aumenta la tensión de oxígeno. En tales modalidades, la catalasa aumenta la tensión de oxígeno aumentando la velocidad de descomposición del peróxido de hidrógeno endógeno en agua y oxígeno. En otras modalidades de los métodos, se usan juntos la catalasa y un agente activo que comprende peróxido de hidrógeno. En tales modalidades, la catalasa aumenta la velocidad de producción de oxígeno a partir del agente activo de peróxido de hidrógeno. En tales modalidades, la catalasa puede actuar, además, al menos en parte, aumentando la producción de oxígeno a partir de fuentes endógenas.

En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un primer agente activo que aumenta el pH y un segundo agente activo que aumenta la tensión de oxígeno. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un primer agente activo que aumenta el pH, un segundo agente activo que aumenta la tensión de oxígeno y un tercer agente activo que aumenta la producción de oxígeno a partir de fuentes endógenas. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un primer agente activo que aumenta el pH, un segundo agente activo que aumenta la tensión de oxígeno y es una molécula que comprende un grupo funcional peróxido y un tercer agente activo que aumenta la velocidad de descomposición del grupo funcional peróxido en agua y oxígeno.

En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un agente activo que comprende un grupo funcional peróxido. En algunas modalidades, el agente activo que comprende un grupo funcional peróxido es peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, el agente activo que comprende un grupo funcional peróxido es peróxido de carbamida. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral comprende, además, un catalizador de peróxido.

En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un agente activo que comprende un grupo carbonato o un grupo bicarbonato. En algunas modalidades, el agente activo que comprende un grupo bicarbonato es una sal de carbonato o una sal de bicarbonato. En algunas modalidades, el agente activo que comprende un grupo bicarbonato es bicarbonato de sodio. En algunas modalidades, el agente activo que comprende un grupo carbonato es carbonato de sodio.

En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un primer agente activo que comprende un grupo funcional peróxido y un segundo agente activo que comprende un grupo bicarbonato. En algunas modalidades, el primer agente activo que comprende un grupo funcional peróxido es peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, el primer agente activo que comprende un grupo funcional peróxido es peróxido de carbamida. En algunas modalidades, el segundo agente activo que comprende un grupo bicarbonato es una sal de bicarbonato. En algunas modalidades, el segundo agente activo que comprende un grupo bicarbonato es bicarbonato de sodio. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral comprende, además, un catalizador de peróxido.

La "cantidad eficaz" de los agentes activos que se administran puede determinarse experimentalmente mediante el uso de métodos que son estándar en la técnica. Por ejemplo, los métodos descritos en los ejemplos pueden emplearse en ratones y/o seres humanos para identificar un agente activo y/o para realizar un estudio de intervalo de dosis para definir el intervalo de cantidades del agente o agentes activos que proporcionan un beneficio y/o la dosis más baja que proporcione un beneficio conveniente.

Para los agentes que aumentan la tensión de oxígeno, puede evaluarse, por ejemplo, un intervalo de dosis de 0,1 ng/kg a 1 g/kg en el modelo de ratón para identificar una cantidad con eficacia terapéutica. Para los agentes candidatos que aumentan el pH puede evaluarse un intervalo de dosis de 0,1 microgramo/kg a 10 g/kg en el modelo de ratón para identificar una cantidad con eficacia terapéutica.

El peróxido de carbamida (referencia) se usa en una dosis de 1 ng/kg a 100 mg/kg por día, tal como de 1 ng/kg a 10 ng/kg, de 10 ng/kg a 100 ng/kg, de 1 microgramo/kg a 10 microgramos/kg, de 10 microgramos/kg a 100 microgramos/kg, de 100 microgramos/kg a 1 mg/kg, de 1 mg/kg a 10 mg/kg, o de 10 mg/kg a 100 mg/kg, o en una dosis que esté limitada por cualquier combinación de dos de estos puntos finales enumerados o en una dosis de al menos uno de estos puntos finales. La dosis se administra 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 veces al día. En una modalidad preferida, la dosis se administra 3 veces al día.

En algunas modalidades, el peróxido de carbamida se usa en una dosis de al menos 25 mg tres veces al día. En algunas modalidades, el peróxido de carbamida se usa en una dosis de al menos 50 mg tres veces al día. En algunas modalidades, el peróxido de carbamida se usa en una dosis de al menos 75 mg tres veces al día. En algunas modalidades, el peróxido de carbamida se usa en una dosis de al menos 100 mg tres veces al día.

El percarbonato de sodio (de acuerdo con la invención) se usa a una dosis de 1 ng/kg a 100 mg/kg, tal como de 1 ng/kg a 10 ng/kg, de 10 ng/kg a 100 ng/kg, de 1 microgramo/kg a 10 microgramos/kg, de 10 microgramos/kg a 100 microgramos/kg, de 100 microgramos/kg a 1 mg/kg, de 1 mg/kg a 10 mg/kg, o de 10 mg/kg a 100 mg/kg, o en una dosis que está limitada por cualquier combinación de dos de estos puntos finales enumerados o en una dosis de al menos uno de estos puntos finales. La dosis se administra 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 veces al día. En una modalidad preferida, la dosis se administra 3 veces al día.

En algunas modalidades, el percarbonato de sodio se usa en una dosis de al menos 25 mg tres veces al día. En algunas modalidades, el percarbonato de sodio se usa en una dosis de al menos 50 mg tres veces al día. En algunas modalidades, el percarbonato de sodio se usa en una dosis de al menos 75 mg tres veces al día. En algunas modalidades, el percarbonato de sodio se usa en una dosis de al menos 100 mg tres veces al día.

En algunas modalidades, el agente activo comprende peróxido de hidrógeno (referencia) y el agente se administra a un sujeto en una dosis de 0,01 mg a 100 mg de equivalente de peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, el agente activo se administra a una dosis de 0,1 mg a 5 mg de equivalente de peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, el agente activo se administra a una dosis de 5 mg a 10 mg de equivalente de peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, el agente activo se administra a una dosis de 10 mg a 20 mg de equivalente de peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, el agente activo se administra a una dosis de 20 mg a 40 mg de equivalente de peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, el agente activo se administra a una dosis de 40 mg a 60 mg de equivalente de peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, el agente activo se administra a una dosis de 60 mg a 80 mg de equivalente de peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, el agente activo se administra a una dosis de 80 mg a 100 mg de equivalente de peróxido de hidrógeno.

En algunas modalidades, el agente activo se administra a una dosis de 100 mg a 1 g de equivalente de peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, el agente activo se administra a una dosis de 100 mg a 200 mg de equivalente de peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, el agente activo se administra a una dosis de 200 mg a 400 mg de equivalente de peróxido de hidrógeno.

El bicarbonato de sodio (referencia) se usa en una dosis de 1 microgramo/kg a 1 g/kg, tal como de 1 microgramo/kg a 10 microgramos, de 10 microgramos/kg a 100 microgramos/kg, de 100 microgramos/kg a 1 mg/kg, de 1 mg/kg a 10 mg/kg, de 10 mg/kg a 100 mg/kg, o de 100 mg/kg a 1 g, o en una dosis limitada por cualquier combinación de dos de estos puntos finales enumerados o en una dosis de al menos uno de estos puntos finales.

La catalasa se usa en una dosis de 0,0001 a 10000 unidades de Baker por kg, tal como de 0,0001 a 0,001 unidades de Baker por kg, de 0,001 a 0,01 unidades de Baker por kg, de 0,01 a 0,1 unidades de Baker por kg, de 0,1 a 1 unidades de Baker por kg, de 1 a 10 unidades de Baker por kg, de 10 a 100 unidades de Baker por kg, de 100 a 1 000 unidades de Baker por kg, o de 1000 a 10000 unidades de Baker por kg. La dosis se administra 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 veces al día. En una modalidad preferida, la dosis se administra 3 veces al día.

En algunas modalidades, la catalasa se usa en una dosis de al menos 25 mg tres veces al día. En algunas modalidades, la catalasa se usa en una dosis de al menos 50 mg tres veces al día. En algunas modalidades, la catalasa se usa en una dosis de al menos 75 mg tres veces al día. En algunas modalidades, la catalasa se usa en una dosis de al menos 100 mg tres veces al día.

En general, el agente activo se administra durante un período de dosificación. Un período de dosificación es un período de tiempo durante el cual se administra el agente activo a un sujeto en un intervalo de dosificación regular, tal como cada cuatro horas, cada ocho horas, cada doce horas o una vez al día. El período de dosificación puede comprender una semana, dos semanas, un mes, tres meses, seis meses, nueve meses o un año. En algunas modalidades, el agente activo se administra al menos una vez al día durante el período de dosificación. En algunas modalidades, el agente activo se administra al menos una vez cada dos días durante el período de dosificación. En algunas modalidades, el agente activo se administra al menos dos veces por semana durante el período de dosificación. En algunas modalidades, el agente activo se administra al menos tres veces por semana durante el período de dosificación. En algunas modalidades, el agente activo se administra al menos cuatro veces por semana durante el período de dosificación. En algunas modalidades, el agente activo se administra al menos cinco veces a la semana durante el período de dosificación.

En algunas modalidades, el agente activo se administra con el estómago vacío. En otras modalidades, el agente activo se administra con alimentos. En algunas modalidades, el agente activo se administra con las comidas. En algunas modalidades, el agente activo se administra después de una comida.

En algunas modalidades de los métodos, el perfil de la microbiota del colon del sujeto se modula como un resultado del tratamiento. En algunas modalidades, la administración de la cantidad eficaz del al menos un agente al intestino delgado y/o al intestino grueso del sujeto modula el perfil de la microbiota del intestino grueso del sujeto.

En algunas modalidades, la abundancia relativa de al menos una de las bacterias aerobias y bacterias anaerobias facultativas aumenta en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la abundancia relativa de bacterias en al menos un filo seleccionado de Proteobacteria, Bacteroidetes y Verrucomicrobia aumenta en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la abundancia relativa de bacterias en el filo de Proteobacteria aumenta en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la abundancia relativa de bacterias en el filo Firmicutes se disminuye en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la abundancia relativa de bacterias en al menos un filo seleccionado de Proteobacteria, Bacteroidetes y Verrucomicrobia aumenta en la microbiota del colon del sujeto; y la abundancia relativa de bacterias en el filo Firmicutes se disminuye en la microbiota del colon del sujeto.

En algunas modalidades, la abundancia relativa de al menos una clase de bacterias seleccionadas de Gammaproteobacteria, Alphaproteobacteria y Bacteroidetes aumenta en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la abundancia relativa de al menos una clase de bacterias seleccionadas de Clostridia, Erysipelotrichia y Bacilli se disminuye en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la abundancia relativa de al menos una clase de bacterias seleccionadas de Gammaproteobacteria, Alphaproteobacteria y Bacteroidetes aumenta en la microbiota del colon del sujeto; y la abundancia relativa de al menos una clase de bacterias seleccionadas de Clostridia, Erysipelotrichia y Bacilli se disminuye en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la abundancia relativa de al menos un orden de bacterias seleccionadas de Enterobacteriales, Bacteriodales y Verrucomicrobiales aumenta en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la abundancia relativa de al menos un orden de bacterias seleccionadas de Clostridiales, Erysiopelotrichales y Lactobacillales se disminuye en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la abundancia relativa de al menos un orden de bacterias seleccionadas de Enterobacteriales, Bacteriodales y Verrucomicrobiales aumenta en la microbiota del colon del sujeto; y la abundancia relativa de al menos un orden de bacterias seleccionadas de Clostridiales, Erysiopelotrichales y Lactobacillales se disminuye en la microbiota del colon del sujeto.

En algunas modalidades, la abundancia relativa de al menos una familia de bacterias seleccionadas de Enterobacteriaceae y Bacteroidaceae aumenta en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la abundancia relativa de al menos una familia de bacterias seleccionadas de Erysiopelotrichaceae, Prevotellaceae, Coriobacteriaceae y Alcaligenaceae se disminuye en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la abundancia relativa de al menos una familia de bacterias seleccionadas de Enterobacteriaceae y Bacteroidaceae aumenta en la microbiota del colon del sujeto; y la abundancia relativa de al menos una familia de bacterias seleccionadas de Erysiopelotrichaceae, Prevotellaceae, Coriobacteriaceae y Alcaligenaceae se disminuye en la microbiota del colon del sujeto.

En algunas modalidades, la abundancia relativa de al menos un género de bacterias seleccionadas de Escherichia, Bacteriodes, Alistipes y Akkermansia aumenta en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la abundancia relativa de al menos un género de bacterias seleccionadas de Clostridium y Lactobacillus se disminuye en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la abundancia relativa de al menos un género de bacterias seleccionadas de Escherichia, Bacteriodes, Alistipes y Akkermansia aumenta en la microbiota del colon del sujeto; y la abundancia relativa de al menos un género de bacterias seleccionadas de Clostridium y Lactobacillus se disminuye en la microbiota del colon del sujeto.

En algunas modalidades, la abundancia relativa de Akkermansia muciniphila aumenta en la microbiota del colon del sujeto.

En algunas modalidades, la abundancia relativa de al menos un tipo de bacterias seleccionadas de Gammaproteobacteria, Alphaproteobacteria, Enterobacteriaceae (por ejemplo, Escherichia), Bacteroidetes y Verrucomicrobia (por ejemplo, Akkermansia) aumenta en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la abundancia relativa de al menos un tipo de bacteria seleccionada de Firmicutes (Clostridia), Erysiopelotrichaceae, se disminuye en la microbiota del colon del sujeto.

En algunas modalidades, la abundancia relativa de al menos un tipo de bacterias seleccionadas de Gammaproteobacteria, Alphaproteobacteria, Enterobacteriaceae (por ejemplo, Escherichia), Bacteroidetes y Verrucomicrobia (por ejemplo, Akkermansia) aumenta en la microbiota del colon del sujeto; y la abundancia relativa de al menos un tipo de bacteria seleccionada de Firmicutes (Clostridia), Erysiopelotrichaceae, se disminuye en la microbiota del colon del sujeto.

En algunas modalidades, los métodos comprenden, además, recolectar una muestra de heces del sujeto y analizar el perfil de la microbiota en la muestra de heces para determinar la abundancia relativa de al menos un filo de bacterias seleccionado de Proteobacteria, Bacteroidetes, Verrucomicrobia y Firmicutes; y/o para determinar la abundancia relativa de al menos una clase de bacterias seleccionadas de Gammaproteobacteria, Alphaproteobacteria, Bacteroidetes, Clostridia, Erysipelotrichia y Bacilli; y/o para determinar la abundancia relativa de al menos un orden de bacterias seleccionadas de Enterobacteriales, Bacteriodales, Verrucomicrobiales, Clostridiales, Erysiopelotrichales y Lactobacillales; y/o para determinar la abundancia relativa de al menos una familia de bacterias seleccionadas de Enterobacteriaceae, Bacteroidaceae, Erysiopelotrichaceae, Prevotellaceae, Coriobacteriaceae y Alcaligenaceae; y/o para determinar la abundancia relativa de al menos un género de bacterias seleccionadas de Escherichia, Bacteriodes, Alistipes, Akkermansia, Clostridium y Lactobacillus; y/o para determinar la abundancia relativa de Akkermansia muciniphila. En algunas modalidades, la muestra de heces se recolecta al menos en un momento seleccionado de antes de iniciar la administración de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH, durante el curso de la administración de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o potencial redox y/o pH, y después de completar la administración de un ciclo de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o potencial redox y/o pH.

En algunas modalidades en las que la abundancia relativa de un tipo de bacteria se aumenta en el colon del sujeto, el aumento de la abundancia relativa es de al menos 10 %, al menos 25 %, al menos 50 %, al menos 75 %, al menos 100 % (es decir, una vez), al menos 200 % (es decir, dos veces), al menos 300 %, al menos 400 %, al menos 500 %, al menos 600 %, al menos 700 %, al menos 800 %, al menos el 900 %, al menos el 1000 % (es decir, diez veces) o al menos el 10000 % (es decir, 100 veces). En algunas modalidades en las que la abundancia relativa de un tipo de bacteria se disminuye en el colon del sujeto, la disminución de la abundancia relativa es de al menos 10 %, al menos 25 %, al menos 50%, al menos 75 %, al menos 90 % (es decir, diez veces), al menos 95 % (es decir, 20 veces), al menos 99 % (es decir, 100 veces), al menos 99,9% (es decir, 1000 veces).

En algunas modalidades de los métodos, el al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon de un sujeto se administra al sujeto sin administrar una enzima al sujeto. En algunas modalidades de los métodos, el al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon de un sujeto se administra al sujeto sin administrar al sujeto una enzima que oxida el etanol a acetato. F. Métodos de control de peso

Como se demuestra en los ejemplos, el inventor ha descubierto que administrar una cantidad eficaz en el intestino delgado y/o el intestino grueso de un sujeto de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH tiene un efecto beneficioso sobre el microbioma del colon del sujeto. Al aumentar la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH, el entorno del colon se modifica de tal manera que (1) la abundancia relativa de tipos bacterianos que promueven al menos una afección seleccionada de una enfermedad o trastorno metabólico (tal como la obesidad), síndrome metabólico y la enfermedad cardiovascular se reduce; y/o (2) se aumenta la abundancia relativa de tipos bacterianos que mejoran al menos una afección seleccionada de una enfermedad o trastorno metabólico (tal como obesidad), síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular. También se ha descubierto que el aumento de la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el entorno del colon de un sujeto actúa para controlar el peso del sujeto. Sin pretender imponer ninguna teoría, parece que las modificaciones del microbioma provocadas por el aumento de la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH del colon de un sujeto, a su vez, controlan el peso del sujeto. Este espectacular resultado es sorprendente y demuestra beneficios inesperados de la invención.

En consecuencia, también se proporcionan métodos de control de peso en un sujeto. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar una cantidad eficaz en el intestino delgado y/o el intestino grueso del sujeto de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon del sujeto para controlar de esta manera el peso del sujeto. En algunas modalidades, el control del peso comprende al menos uno de pérdida de peso, mantenimiento del peso, control del aumento de peso, reducción del índice de masa corporal (IMC), mantenimiento del IMC y control del aumento del IMC. En algunas modalidades, el sujeto tiene sobrepeso o es obeso. En algunas modalidades, el sujeto tiene al menos una afección relacionada con el peso. En algunas modalidades, la al menos una afección relacionada con el peso se selecciona de una enfermedad o trastorno metabólico, síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular. En algunas modalidades, la al menos una afección relacionada con el peso se selecciona de hipertensión, dislipidemia y diabetes tipo 2. En algunas modalidades, se mejora al menos un síntoma de la al menos una afección relacionada con el peso.

En algunas modalidades, el al menos un agente aumenta la tensión de oxígeno y es un peróxido. En algunas modalidades, el al menos un agente aumenta el pH y se selecciona de sales de bicarbonato, sales de carbonato, bases y tampones. En algunas modalidades, el al menos un agente es un catalizador de peróxido. En algunas modalidades, el al menos un agente se selecciona de peróxido de carbamida, percarbonato de sodio, bicarbonato de sodio y catalasa. En algunas modalidades, el método comprende administrar un peróxido y catalasa al sujeto. En algunas modalidades, el peróxido se selecciona de peróxido de carbamida, percarbonato de sodio. En algunas modalidades, el método comprende, además, administrar bicarbonato de sodio al sujeto. De acuerdo con la invención, el agente activo es el percarbonato de sodio.

En algunas modalidades, la cantidad eficaz de al menos uno de un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH se administra al intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto mediante la administración oral del al menos un agente al sujeto. En algunas modalidades, al menos un agente se administra como una forma de dosificación oral que comprende al menos un agente y un recubrimiento entérico que encierra al menos un agente. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral se formula para liberación sostenida.

En algunas modalidades de los métodos, el al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon de un sujeto se administra al sujeto sin administrar una enzima al sujeto. En algunas modalidades de los métodos, el al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon de un sujeto se administra al sujeto sin administrar al sujeto una enzima que oxida el etanol a acetato.

En general, el agente activo se administra durante un período de dosificación. Un período de dosificación es un período de tiempo durante el cual se administra el agente activo a un sujeto en un intervalo de dosificación regular, tal como cada cuatro horas, cada ocho horas, cada doce horas o una vez al día. El período de dosificación puede comprender una semana, dos semanas, un mes, tres meses, seis meses, nueve meses o un año. En algunas modalidades, el agente activo se administra al menos una vez al día durante el período de dosificación. En algunas modalidades, el agente activo se administra al menos una vez cada dos días durante el período de dosificación. En algunas modalidades, el agente activo se administra al menos dos veces por semana durante el período de dosificación. En algunas modalidades, el agente activo se administra al menos tres veces por semana durante el período de dosificación. En algunas modalidades, el agente activo se administra al menos cuatro veces por semana durante el período de dosificación. En algunas modalidades, el agente activo se administra al menos cinco veces por semana durante el período de dosificación.

En algunas modalidades, el período de dosificación es de al menos 3 días, al menos 5 días, al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 4 semanas, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 6 meses o al menos un año. En algunas modalidades, el período de dosificación es de 3 días, 5 días, 1 semana, 2 semanas, 4 semanas, 2 meses, 3 meses, 6 meses o un año. En algunas modalidades, el período de dosificación es de 3 a 10 días, de 1 a 2 semanas, de 2 a 4 semanas, de 1 a 2 meses, de 3 a 6 meses o de 6 a 12 meses.

En algunas modalidades, el al menos un agente se administra durante un período de dosificación y el peso del sujeto no aumenta durante el período de dosificación. En algunas modalidades, el al menos un agente se administra durante un período de dosificación y el peso del sujeto disminuye durante el período de dosificación. En algunas modalidades, el peso del sujeto disminuye en al menos 1 %, al menos 2 %, al menos 3 %, al menos 4 %, al menos 5 %, al menos 6 %, al menos 7 %, al menos 8 %, al menos 9 %, o al menos 10 % durante el período de dosificación. En algunas modalidades, el al menos un agente se administra durante un período de dosificación y el IMC del sujeto no aumenta durante el período de dosificación. En algunas modalidades, el al menos un agente se administra durante un período de dosificación y el IMC del sujeto disminuye durante el período de dosificación. En algunas modalidades, el IMC del sujeto disminuye en al menos 1 %, al menos 2 %, al menos 3 %, al menos 4 %, al menos 5 %, al menos 6 %, al menos 7 %, al menos 8 %, al menos 9 %, o al menos 10 % durante el período de dosificación. En algunas modalidades, tanto el peso del sujeto como el IMC del sujeto no aumentan durante el período de dosificación. En algunas modalidades, tanto el peso del sujeto como el IMC del sujeto disminuyen durante el período de dosificación. En algunas modalidades, el peso del sujeto y el IMC del sujeto, independientemente, disminuyen cada uno en al menos 1 %, al menos 2 %, al menos 3 %, al menos 4 %, al menos 5 %, al menos 6 %, al menos 7 %, al menos 8 %, al menos 9 % o al menos 10 % durante el período de dosificación.

En algunas modalidades en las que el sujeto tiene al menos una afección relacionada con el peso, la al menos una afección relacionada con el peso se selecciona de una enfermedad o trastorno metabólico, síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular.

En algunas modalidades, la al menos una afección relacionada con el peso es el síndrome metabólico. En algunas modalidades, el síndrome metabólico se caracteriza por al menos una característica seleccionada de resistencia a la insulina, obesidad central, intolerancia a la glucosa, dislipidemia con triglicéridos elevados, colestero1HDL bajo, microalbuminuria, predominio de partículas de colesterol LDL pequeñas y densas, hipertensión, disfunción endotelial, estrés oxidativo e inflamación. En algunas modalidades, el síndrome metabólico se caracteriza por al menos dos características seleccionadas de resistencia a la insulina, obesidad central, intolerancia a la glucosa, dislipidemia con triglicéridos elevados, colesterol HDL bajo, microalbuminuria, predominio de partículas de colesterol LDL pequeñas y densas, hipertensión, disfunción endotelial, estrés oxidativo e inflamación. En algunas modalidades, el síndrome metabólico se caracteriza por al menos tres características seleccionadas de resistencia a la insulina, obesidad central, intolerancia a la glucosa, dislipidemia con triglicéridos elevados, colesterol HDL bajo, microalbuminuria, predominio de partículas de colesterol LDL pequeñas y densas, hipertensión, disfunción endotelial, estrés oxidativo e inflamación. En algunas modalidades, el síndrome metabólico se caracteriza por al menos cuatro características seleccionadas de resistencia a la insulina, obesidad central, intolerancia a la glucosa, dislipidemia con triglicéridos elevados, colesterol HDL bajo, microalbuminuria, predominio de partículas de colesterol LDL pequeñas y densas, hipertensión, disfunción endotelial, estrés oxidativo e inflamación. En algunas modalidades, el síndrome metabólico se caracteriza por al menos cinco características seleccionadas de resistencia a la insulina, obesidad central, intolerancia a la glucosa, dislipidemia con triglicéridos elevados, colesterol HDL bajo, microalbuminuria, predominio de partículas de colesterol LDL pequeñas y densas, hipertensión, disfunción endotelial, estrés oxidativo e inflamación.

En algunas modalidades, el sujeto es pre-obeso, obeso o mórbidamente obeso. En algunas modalidades, el control del peso del sujeto pre-obeso, obeso o mórbidamente obeso da como resultado al menos uno de inducir la pérdida de peso en un sujeto pre-obeso, obeso o mórbidamente obeso; reducir el IMC en un sujeto pre-obeso, obeso o mórbidamente obeso; reducir la ingesta de alimentos en un sujeto pre-obeso, obeso o mórbidamente obeso; mejorar la homeostasis de la glucosa en un sujeto pre-obeso, obeso o mórbidamente obeso; prevenir el aumento de peso y prevenir un aumento del IMC en un sujeto normal, pre-obeso, obeso o mórbidamente obeso.

En determinadas modalidades, el al menos un agente activo se administra a un sujeto que padece obesidad (por ejemplo, un paciente pre-obeso, obeso o mórbidamente obeso), una enfermedad o trastorno relacionado con la obesidad, diabetes, síndrome de resistencia a la insulina, lipodistrofia, esteatohepatitis no alcohólica, una enfermedad cardiovascular, síndrome de ovario poliquístico o un síndrome metabólico.

En algunas modalidades, la al menos una afección es enfermedad cardiovascular.

En algunas modalidades, la al menos una afección es la diabetes de tipo II.

La administración de una cantidad eficaz al intestino delgado y/o intestino grueso del sujeto de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH puede lograrse mediante el uso de cualquier método adecuado. Generalmente, será preferible proporcionar el al menos un agente activo en la forma de una forma de dosificación oral, que incluye, por ejemplo, cualquiera de las formas de dosificación oral descritas en la presente descripción. La forma de dosificación oral se proporciona oralmente al sujeto y después pasa a través del estómago para proporcionar al menos un agente activo al intestino delgado y/o al intestino grueso del sujeto. Sin embargo, también pueden usarse enfoques alternativos. Por ejemplo, puede colocarse un tubo de alimentación para proporcionar una composición que comprenda al menos un agente activo directamente al intestino delgado o al intestino grueso. Si se usa una forma de dosificación oral, puede usarse cualquier forma de dosificación oral de esta descripción, o cualquier otra forma de dosificación oral adecuada conocida en la técnica.

En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un agente activo que aumenta la tensión de oxígeno. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un agente activo que comprende un grupo funcional peróxido. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un agente activo que comprende peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un agente activo que es peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, al menos un agente es peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, el al menos un peróxido es un peróxido orgánico. En algunas modalidades, el al menos un peróxido es un peróxido orgánico seleccionado de peróxido de acetil acetona, peróxido de acetil benzoilo, ascaridol, peróxido de benzoilo, peróxido de di-(1-naftoílo), peróxido de diacetilo, hidroperóxido de etilo, peróxido de ergesterol, compuestos de yodoxilo, peróxido de metil isobutil cetona. En algunas modalidades, el al menos un agente es un peróxido inorgánico. En algunas modalidades, el al menos un agente es un peróxido inorgánico seleccionado de persulfato de amonio, peróxido de calcio, peróxido de magnesio, persulfato de potasio, perborato de sodio y percarbonato de sodio. En algunas modalidades, el al menos un agente es peróxido de carbamida. De acuerdo con la invención, el al menos un agente es el percarbonato de sodio. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un agente activo que es peróxido de carbamida. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un agente activo que es percarbonato de sodio.

En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un agente activo que aumenta la producción de oxígeno de los depósitos en el intestino y/o depósitos añadidos. En algunas modalidades, el agente que aumenta la producción de oxígeno de los depósitos en el intestino y/o depósitos añadidos es un catalizador de peróxido orgánico o un catalizador de peróxido inorgánico. Un ejemplo es la catalasa, una enzima común que se encuentra en casi todos los organismos vivos expuestos al oxígeno. En consecuencia, en algunas modalidades, los métodos comprenden administrar un agente activo que es una catalasa. En algunas modalidades, la catalasa es una catalasa humana. En algunas modalidades, la catalasa es una catalasa no humana. En algunas modalidades, la catalasa es una catalasa de mamífero. En algunas modalidades, la catalasa es una catalasa que no es de mamífero. En algunas modalidades, la catalasa se usa como el único agente que aumenta la tensión de oxígeno. En tales modalidades, la catalasa aumenta la tensión de oxígeno aumentando la velocidad de descomposición del peróxido de hidrógeno endógeno en agua y oxígeno. En otras modalidades de los métodos, se usan juntos catalasa y un agente activo que comprende peróxido de hidrógeno. En tales modalidades, la catalasa aumenta la velocidad de producción de oxígeno a partir del agente activo de peróxido de hidrógeno. En tales modalidades, la catalasa también puede actuar, al menos en parte, aumentando la producción de oxígeno a partir de fuentes endógenas.

La "cantidad eficaz" de los agentes activos que se administran puede determinarse experimentalmente mediante el uso de métodos que son estándar en la técnica. Por ejemplo, los métodos descritos en los ejemplos pueden emplearse en ratones y/o seres humanos para identificar un agente activo y/o para realizar un estudio de intervalo de dosis para definir el intervalo de cantidades de los agentes activos que proporcionan un beneficio y/o la dosis más baja que proporcione un beneficio conveniente.

Para los agentes que aumentan la tensión de oxígeno, puede evaluarse, por ejemplo, un intervalo de dosis de 0,1 ng/kg a 1 g/kg en el modelo de ratón para identificar una cantidad con eficacia terapéutica. Para los agentes candidatos que aumentan el pH, puede evaluarse, por ejemplo, un intervalo de dosis de 0,1 microgramos/kg a 10 g/kg en el modelo de ratón para identificar una cantidad con eficacia terapéutica.

En algunas modalidades, el agente activo comprende peróxido de hidrógeno (referencia) y el agente se administra a un sujeto en una dosis de 0,01 mg a 100 mg de equivalente de peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, el agente activo se administra a una dosis de 0,1 mg a 5 mg de equivalente de peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, el agente activo se administra a una dosis de 5 mg a 10 mg de equivalente de peróxido de hidrógeno.

En algunas modalidades, el agente activo se administra a una dosis de 10 mg a 20 mg de equivalente de peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, el agente activo se administra a una dosis de 20 mg a 40 mg de equivalente de peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, el agente activo se administra a una dosis de 40 mg a 60 mg de equivalente de peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, el agente activo se administra a una dosis de 60 mg a 80 mg de equivalente de peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, el agente activo se administra a una dosis de 80 mg a 100 mg de equivalente de peróxido de hidrógeno.

El bicarbonato de sodio (referencia) se usa en una dosis de 1 microgramo/kg a 1 g/kg, por ejemplo, de 1 microgramo/kg a 10 microgramos, de 10 microgramos/kg a 100 microgramos/kg, de 100 microgramos/kg a 1 mg/kg, de 1 mg/kg a 10 mg/kg, de 10 mg/kg a 100 mg/kg, o de 100 mg/kg a 1 g, o en una dosis limitada por cualquier combinación de dos de estos puntos finales enumerados o en una dosis de al menos uno de estos puntos finales. La catalasa se usa en una dosis de 0,0001 a 10000 unidades de Baker por kg, tal como de 0,0001 a 0,001 unidades de Baker por kg, de 0,001 a 0,01 unidades de Baker por kg, de 0,01 a 0,1 unidades de Baker por kg, de 0,1 a 1 unidades de Baker por kg, de 1 a 10 unidades de Baker por kg, de 10 a 100 unidades de Bakers por kg, de 100 a 1 000 unidades de Baker por kg, o de 1000 a 10000 unidades de Baker por kg. La dosis se administra 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 veces al día. En una modalidad preferida, la dosis se administra 3 veces al día.

En algunas modalidades, el agente activo se administra con el estómago vacío. En otras modalidades, el agente activo se administra con alimentos. En algunas modalidades, el agente activo se administra con las comidas.

En algunas modalidades, la abundancia relativa de al menos un género de bacterias seleccionadas de Escherichia, Bacteriodes, Alistipes y Akkermansia aumenta en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la abundancia relativa de al menos un género de bacterias seleccionadas de Clostridium y Lactobacillus se disminuye en la microbiota del colon del sujeto. En algunas modalidades, la abundancia relativa de al menos un género de bacterias seleccionadas de Escherichia, Bacteroides, Alistipes y Akkermansia aumenta en la microbiota del colon del sujeto; y la abundancia relativa de al menos un género de bacterias seleccionadas de Clostridium y Lactobacillus se disminuye en la microbiota del colon del sujeto.

En algunas modalidades, los métodos comprenden, además, recolectar una muestra de heces del sujeto y analizar el perfil de la microbiota en la muestra de heces para determinar la abundancia relativa de al menos un filo de bacterias seleccionado de Proteobacteria, Bacteroidetes, Verrucomicrobia y Firmicutes; y/o para determinar la abundancia relativa de al menos una clase de bacterias seleccionadas de Gammaproteobacteria, Alphaproteobacteria, Bacteroidetes, Clostridia, Erysipelotrichia y Bacilli; y/o para determinar la abundancia relativa de al menos un orden de bacterias seleccionadas de Enterobacteriales, Bacteriodales, Verrucomicrobiales, Clostridiales, Erysiopelotrichales y Lactobacillales; y/o para determinar la abundancia relativa de al menos una familia de bacterias seleccionadas de Enterobacteriaceae, Bacteroidaceae, Erysiopelotrichaceae, Prevotellaceae, Coriobacteriaceae y Alcaligenaceae; y/o para determinar la abundancia relativa de al menos un género de bacterias seleccionadas de Escherichia, Bacteroides, Alistipes, Akkermansia, Clostridium y Lactobacillus; y/o para determinar la abundancia relativa de Akkermansia muciniphila. En algunas modalidades, la muestra de heces se recolecta al menos en un momento seleccionado de, antes de iniciar la administración de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH, durante el curso de la administración de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o potencial redox y/o pH, y después de completar la administración de un ciclo de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o potencial redox y/o pH.

En algunas modalidades en las que la abundancia relativa de un tipo de bacteria se aumenta en el colon del sujeto, el aumento de la abundancia relativa es de al menos 25 %, al menos 50 %, al menos 75 %, al menos 100 % (es decir, una vez), al menos 200 % (es decir, dos veces), al menos 300 %, al menos 400 %, al menos 500 %, al menos 600 %, al menos 700 %, al menos 800 %, al menos 900 %, al menos 1000 % (es decir, diez veces), o al menos 10 000 % (es decir, 100 veces). En algunas modalidades en las que la abundancia relativa de un tipo de bacteria se disminuye en el colon del sujeto, la disminución de la abundancia relativa es de al menos 10 %, al menos 25 %, al menos 50 %, al menos 75 %, al menos 90 % (es decir, diez veces), al menos 95 % (es decir, 20 veces), al menos 99 % (es decir, 100 veces), al menos 99,9 % (es decir, 1000 veces).

En algunas modalidades de los métodos, el al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon de un sujeto se administra al sujeto sin administrar una enzima al sujeto. En algunas modalidades de los métodos, el al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon de un sujeto se administra al sujeto sin administrar al sujeto una enzima que oxida el etanol a acetato. G. Sistemas

También se proporciona un sistema para el control del peso de un sujeto. Los sistemas comprenden una pluralidad de composiciones de la invención. En algunas modalidades, cada una de la pluralidad de composiciones del sistema comprende un agente activo diferente o una combinación diferente de agentes activos. En algunas modalidades, cada una de la pluralidad de composiciones del sistema está en la forma de una forma de dosificación oral diferente incluso si al menos dos de las composiciones comprenden el mismo agente activo o la misma combinación de agentes activos.

H. Usos

Esta invención abarca, además, el uso de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon de un sujeto para controlar el peso del sujeto.

Esta descripción abarca, además, el uso de al menos un agente que aumenta la tensión de oxígeno y/o el potencial redox y/o el pH en el colon de un sujeto para fabricar un medicamento destinado a controlar el peso del sujeto.

Ejemplos

Los ejemplos se proporcionan para definir adicionalmente la descripción, no obstante, sin limitar la descripción a los detalles específicos de estos ejemplos.

Ejemplo 1 (referencia): Administración de una formulación de liberación sostenida con recubrimiento entérico a ratones

Materiales

Se usaron ratones macho adultos C57BL/6 WT (20-30 semanas de edad, peso 15- 45 g). Los agentes activos provienen de Sigma - Catalasa (C1345 SIGMA, Catalasa de hígado bovino), peróxido de carbamida (04078 FLUKA, Aducto de peróxido de hidrógeno-urea en polvo, 15-17 % a base de oxígeno activo), Bicarbonato de sodio (S5761 SIGMA). Los agentes activos están microencapsulados en material hidrófobo (cera o lípidos de calidad alimentaria, tamaño de partícula de 20-1000 um de diámetro) para una liberación sostenida durante horas o días y las partículas resultantes también están recubiertas con recubrimientos entéricos sensibles al pH que permiten que las partículas se liberen solo cuando llegan al intestino delgado y no antes de salir del estómago. Los ingredientes se almacenan a 4 °C antes de la administración.

Métodos

Los ratones de control se alimentan con una dieta de pienso normal ad libitum o periódicamente. Los grupos de ensayo se alimentan con una dieta de pienso normal ad libitum o se complementan periódicamente con una o más combinaciones de agentes activos, suspendidos en tampón fisiológico, por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato. Los ratones se alimentan por vía oral con el agente activo diariamente o dos veces al día o 3 veces al día. Un grupo de prueba de 3-5 ratones se trató con cada agente activo o combinación de agentes activos. Los grupos de prueba se trataron durante una a cuatro semanas. Se realizan mediciones de peso y se recolectaron muestras fecales al comienzo del experimento, de una a siete veces por semana durante la duración del experimento y al final del experimento. Las muestras fecales se congelaron inmediatamente a -20 °C y después se envían a un centro de secuenciación comercial para su análisis.

La secuenciación de illumina ADNr 16S se realizó en muestras fecales de ratón para cuantificar la estructura filogenética de la microbiota intestinal. Las OTU se clasificaron a nivel de los filos, familia, género y especie. Sobre esta base, se determina la abundancia relativa de cada especie y se comparan las estructuras de la comunidad mediante el uso de herramientas de análisis de distancia filogenética (por ejemplo, Unifrac) para medir y confirmar los cambios en el microbioma intestinal. Además, las abundancias relativas de los filos, géneros y/o especies específicas se comparan en cada punto de tiempo para los grupos de prueba y control para puntuar cambios discretos en la estructura de la microbiota.

Los ingredientes activos se evaluaron en las siguientes dosis:

Peróxido de carbamida (fuente de oxígeno): 1 ng/kg a 100 mg/kg.

Bicarbonato de sodio (modificador de pH): 1 microgramo/kg a 1 g/kg.

Catalasa (catalizador de peróxido): 01 ng/kg a 100 mg/kg.

El grupo I de prueba se trató con peróxido de carbamida a una dosis de 10 microgramos/kg cuatro veces al día durante una semana.

El grupo II de prueba se trató con bicarbonato de sodio a una dosis de 20 mg/kg cuatro veces al día durante una semana.

El grupo III de prueba se trató con peróxido de carbamida a una dosis de 10 microgramos/kg y con catalasa a una dosis de 10 microgramos/kg cuatro veces al día durante una semana.

El grupo IV de prueba se trató con peróxido de carbamida a una dosis de 10 microgramos/kg, con bicarbonato de sodio a una dosis de 20 mg/kg y con catalasa a una dosis de 10 microgramos/kg, todos administrados cuatro veces al día durante una semana.

Además, se realizó un seguimiento de un grupo de ratones de control durante toda la semana.

Resultados

Se observó un aumento significativo en la abundancia relativa de al menos un tipo de bacterias seleccionadas de Gammaproteobacteria, Alphaproteobacteria, Enterobacteriaceae (Escherichia), Bacteroidetes, Verrucomicrobia (Akkermansia) en cada uno de los grupos de prueba en relación con la abundancia en el grupo de control. Se observó una disminución significativa en la abundancia relativa de al menos un tipo de bacterias seleccionadas de Firmicutes, Clostridia, Erysiopelotrichaceae en cada uno de los grupos de prueba en relación con la abundancia en el grupo de control.

Discusión

La microbiota del intestino humano está ganando una gran atención debido a su asociación con una amplia gama de enfermedades, que van desde trastornos metabólicos (por ejemplo, obesidad y diabetes tipo 2) hasta enfermedades autoinmunitarias (tales como la enfermedad inflamatoria intestinal y la diabetes tipo 1), cáncer e incluso trastornos mentales (por ejemplo, depresión). Los animales murinos se han convertido en el modelo de elección para los estudios en este campo emergente. Con su fácil mantenimiento y similitud con los humanos, los modelos de ratón permiten estudiar las perturbaciones en la microbiota intestinal en un contexto experimental controlado. Esto permite establecer la causalidad de las complejas interacciones huésped-microbiota y confirmar las hipótesis mecanicistas. Los modelos de ratón proporcionan un gran poder para predecir los efectos de las intervenciones de la microbiota en los seres humanos. Por ejemplo, se ha demostrado que la cirugía de derivación gástrica induce cambios muy similares en la microbiota intestinal de ratones y humanos [A. P. Liou, M. y otros, "Conserved Shifts in the Gut Microbiota Due to Gastric Bypass Reduce Host Weight and Adiposity," Sci. Transl. Med. 5, 178ra41 (2013); H. Zhang y otros, Human gut microbiota in obesity and after gastric bypass," Proc Natl Acad Sci USA. 2009 Feb 17; 106(7): 2365-2370; J. V. Li y otros, " Metabolic Surgery Profoundly Influences Gut Microbial-Host Metabolic Crosstalk," Gut.

2011 September; 60(9): 1214-1223]. Los antibióticos tienen un efecto similar sobre el metaboloma intestinal y la estructura de la comunidad microbiana tanto en ratones como en humanos y pueden conducir a una susceptibilidad similar a la infección por Clostridium Difficile [C. M. Theriot, y otros, "Antibiotic-induced shifts in the mouse gut microbiome and metabolome increase susceptibility to Clostridium difficile infection," Nature Communications 5, Article number: 3114 doi:10.1038/ncomms4114]. Más recientemente, se ha demostrado que los edulcorantes artificiales no calóricos pueden causar disbiosis de la microbiota intestinal para inducir intolerancia a la glucosa de manera similar en ratones y sujetos experimentales humanos [J. Suez, y otros, "Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota," Nature 514, 181-186 (09 October 2014)].

En vista de esta similitud establecida entre la microbiota intestinal de ratón y humana, el resultado positivo de este estudio en ratón será predictivo del potencial terapéutico de los agentes activos y métodos de la invención. Se ha establecido que modificaciones similares en el intestino de ratones y humanos causan modificaciones similares en la microbiota intestinal de ratones y humanos. Y se ha demostrado que las modificaciones en la microbiota intestinal del ratón provocan cambios fisiológicos en los ratones que son similares a los cambios fisiológicos observados en los humanos cuando la microbiota intestinal humana se modifica de manera similar. Por consiguiente, los resultados positivos que se obtienen de este ejemplo demuestran la utilidad de la invención para los expertos en la técnica. Ejemplo 2 (referencia): Formulación de cápsulas con recubrimiento entérico

El peróxido de carbamida y la catalasa reaccionan para producir oxígeno en ambientes acuosos. Para suministrar oxígeno al colon, tanto el peróxido de carbamida como la catalasa se protegen de los medios gástricos antes de que se expongan y reaccionen en el intestino delgado distal y el colon. En este ejemplo, se desarrolló una formulación en cápsula basada en HPMC. Se usó un recubrimiento entérico con inicio de disolución a pH 7 (Eudragit FS 30D) para lograr la liberación en el íleon distal de los ingredientes de la cápsula y el direccionamiento hacia el colon. Esta formulación es adecuada para administración oral.

Materiales

Se utilizaron los siguientes materiales: peróxido de carbamida (Spectrum Chemical), catalasa de aspergillus niger (American Laboratories Incorporated), cápsulas de tamaño 2 VCap Plus (Capsugel), Eudragit FS 30D (Evonik), polisorbato 80 (Fisher), PeG 400 (Croda) SR40377, Capmul MCM EP (Abitec), agua desionizada, vaso de precipitados de 4 l, botella de vidrio ámbar recubierta de 8 oz, mezclador Turbula, placa calefactora magnética, barra de agitación magnética y secador de lecho fluido.

Preparación de la formulación de peróxido de carbamida y catalasa en cápsula con recubrimiento entérico

La formulación de la mezcla de peróxido de carbamida y catalasa se preparó a razón de 100 mg de peróxido de carbamida y 100 mg por catalasa (aspergillus niger (750 unidades de Baker)) por cápsula para administración oral. La mezcla se cargó en una cápsula basada en HPMC de tamaño 2 recubierta con polímero entérico para protegerla de medios ácidos.

Las cápsulas se prepararon como sigue. Primero, se colocaron 50 g de peróxido de carbamida y 50 g de catalasa en una botella de vidrio ámbar recubierta de 8 oz. La mezcla se preparó colocando la botella en un mezclador Turbula y mezclando durante aproximadamente 5 minutos. Después, se llenaron 500 cápsulas de HPMC de tamaño 2 cada una con 200 mg de la mezcla.

Para preparar el material de recubrimiento, se midieron los siguientes componentes en un vaso de precipitados: 8,8 g de polisorbato, 9,0 g de PEG 400, 7,2 g de Capmul CMC EP y 113,2 g de agua DI. Después, el agua se calentó a 70-80 °C. Después, se añadió una barra de agitación magnética y la mezcla se agitó hasta que fue completamente homogénea. Después, se añadieron lentamente 264,1 g de agua DI a la mezcla caliente y después se vertieron 597,7 g de suspensión de Eudragit FS 30D en la mezcla con agitación. A continuación, la suspensión se pasó a través de un tamiz de 0,5 mm.

Después, se usó un secador de lecho fluido aeromático con columna Wurster para recubrir por pulverización la suspensión sobre las cápsulas de HPMC llenas, con una temperatura del producto de ~ 25 °C y presión de boquilla de ~ 1bar. El nivel de recubrimiento fue de 30 mg de sólido/cápsula. Después, las cápsulas recubiertas se secaron a temperatura ambiente durante la noche.

Caracterización de la disolución de la cápsula

La disolución de las cápsulas se caracterizó en un experimento de dos etapas. La primera etapa se realizó mediante el uso de HCl 0,1N (pH 1,2) donde las cápsulas se remojaron durante 2 horas. El medio de disolución se tomó al final de las 2 horas para confirmar el nivel de urea en el medio. No se detectó urea en este momento, lo que confirma el funcionamiento correcto del recubrimiento entérico y la ausencia de liberación de la mezcla de peróxido de carbamida y catalasa en las condiciones ácidas evaluadas.

En la segunda etapa, las cápsulas se colocaron en tampón PBS (pH 7,4) durante 1 hora. Las muestras se retiraron a las 0,5 horas y una hora para comprobar la concentración de urea de la solución. El nivel de oxígeno se midió en recipientes de disolución para confirmar la producción de oxígeno. En el momento 0, no se detectó oxígeno en relación con los valores iniciales. Por el contrario, fue evidente un fuerte aumento en la concentración de oxígeno disuelto y en un punto de tiempo de 1 hora. El nivel medio de aumento de oxígeno en los tres recipientes de disolución fue una concentración de ~ de 3,5 mg/L. El oxígeno disuelto se midió mediante el uso de un medidor de oxígeno disuelto Milwaukee MW600. Los datos se presentan en la Tabla 1. Se observó una disolución superior al 90 %. El peróxido de carbamida se disocia en urea y peróxido de hidrógeno cuando se disuelve en agua. La urea y el peróxido de hidrógeno se separan mediante HPLC HILIC en una columna Primesep N. Ambos compuestos pueden controlarse a una radiación ultravioleta baja: 200 nm. Se usó el método para la determinación y cuantificación de peróxido de hidrógeno y urea en recipientes de disolución. Los datos de la tabla 1 muestran que el contenido de la cápsula se libera en una hora, como se esperaba, después de que el recubrimiento entérico puede disolverse en un medio con un pH superior a 7,0.

TABLA 1

Ejemplo 3 (referencia): Formulación de comprimido con recubrimiento entérico

El peróxido de carbamida y la catalasa reaccionan para producir oxígeno en ambientes acuosos. Para administrar oxígeno en el colon, tanto el peróxido de carbamida como la catalasa se protegen de los medios gástricos antes de que se expongan y reaccionen en el íleon distal y en el colon. En este ejemplo, se desarrolló una formulación de comprimidos de liberación sostenida basada en HPMC (hidroxipropil metilcelulosa). Se usó un recubrimiento entérico con inicio de disolución a pH 7 (Eudragit FS 30D) para lograr la liberación en el íleon distal de los ingredientes del comprimido. Esta formulación es adecuada para administración oral.

Materiales

Se utilizaron los siguientes materiales: peróxido de carbamida (Spectrum Chemical), catalasa de aspergillus niger (American Laboratories Incorporated), Eudragit FS 30D (Evonik), HPMC (K4M), almidón, estearil fumarato de sodio, polisorbato 80 (Fisher), PEG 400 (Croda) SR40377, Capmul MCM EP (Abitec), agua desionizada, vaso de precipitados de 4 l, botella de vidrio ámbar recubierta de 8 oz, licuadora en V, placa magnética, barra de agitación magnética y secador de lecho fluido.

Preparación de la formulación de peróxido de carbamida y catalasa en un comprimido con recubrimiento entérico de liberación sostenida

La formulación de la mezcla de peróxido de carbamida y catalasa se preparó en un comprimido con recubrimiento entérico de liberación sostenida como sigue. Las partículas de peróxido de carbamida se molieron en un molino de martillos para crear partículas con un tamaño inferior a 100 pm. Después, se preparó la mezcla de comprimidos colocando los ingredientes en polvo enumerados en la Tabla 2 en un mezclador en v de tambor y se mezclaron hasta que fue homogéneo.

La mezcla de polvo preparada se cargó posteriormente en una prensa de comprimidos manual. Los comprimidos se prepararon mediante el uso de esta prensa de comprimidos manual en un rango de fuerza de 30-35 N mediante el uso de una matriz de prensa que acomodaba un relleno de polvo de 500 mg para lograr una dureza de 250 N.

Para preparar el material de recubrimiento, se midieron los siguientes componentes en un vaso de precipitados: 8,8 g de polisorbato, 9,0 g de PEG 400, 7,2 g de Capmul CMC EP y 113,2 g de agua DI. Después, el agua se calentó a 70-80 °C. Después, se añadió una barra de agitación magnética y la mezcla se agitó hasta que fue completamente homogénea. A continuación, se añadieron lentamente 264,1 g de agua DI a la mezcla caliente y después se vertieron 597,7 g de suspensión de Eudragit FS 30D en la mezcla con agitación. A continuación, la suspensión se pasó a través de un tamiz de 0,5 mm.

Después, se usó un secador de lecho fluido aeromático con columna Wurster para recubrir por pulverización la suspensión sobre las cápsulas de HPMC llenas, con una temperatura del producto de ~ 25 °C y presión de boquilla de ~ 1bar. El nivel de recubrimiento fue de 50 mg de sólido/comprimido. Después, los comprimidos recubiertos se secaron a temperatura ambiente durante la noche.

Caracterización de la disolución de comprimidos

Los estudios de disolución de comprimidos se realizaron en dos etapas. En la primera etapa, los comprimidos se remojaron durante dos horas en HCl 0,1N (pH 1,2). Después de dos horas, se tomó el medio de disolución y se analizó para confirmar el nivel de urea en el medio con HPLC. No se detectó urea en este momento.

En la segunda etapa, los comprimidos se colocaron en tampón PBS (pH 7,4) y se incubaron durante seis horas. Las muestras se retiraron a las 0,5, 1, 2, 3, 4, 5 y 6 horas para comprobar la concentración de urea. Se midió el nivel de oxígeno en uno de los recipientes de disolución para confirmar la producción de oxígeno. A las 0 horas, se detectaron 0 mg/L de oxígeno en relación con los valores iniciales. La producción de oxígeno después aumentó gradualmente y en el punto de tiempo de 6 horas el nivel alcanzó una concentración de ~ 3 mg/L. El oxígeno disuelto se midió mediante el uso de un medidor de oxígeno disuelto Milwaukee MW600.

Se realizó un ensayo de disolución en un recipiente de disolución de 500 ml mediante el uso de PBS pH 7,4 con una velocidad de mezcla de 20 rpm para caracterizar las propiedades de la formulación del comprimido. Como se muestra en la Tabla 3, se logró una disolución cercana al 100 % en 6 horas. El tiempo de tránsito intestinal normal en el colon ascendente es de aproximadamente 6 horas. Se estableció un tiempo de disolución de 6 horas para permitir la liberación de todos los activos lentamente en el colon ascendente durante este período de tránsito.

TABLA 3: Datos de porcentaje de disolución para la formulación de comprimidos

Ejemplo 4 (referencia) Aceleración de la formación de oxígeno molecular por catalasa

Se realizaron mediciones de liberación de oxígeno in vitro a partir de formulaciones de comprimidos y cápsulas para confirmar que el uso de catalasa en las formulaciones de los Ejemplos 2 y 3 acelera significativamente la producción de oxígeno molecular a partir de peróxido de hidrógeno.

Métodos

Las formulaciones de cápsulas con o sin catalasa se colocaron por separado en tubos Falcon de 50 ml que contenían 20 ml de PBS (pH 7,4). Las cápsulas contenían 100 mg de peróxido de carbamida más 100 mg de catalasa (+ catalasa) o solo 100 mg de peróxido de carbamida (- catalasa). Se colocaron cinco cápsulas en cada tubo. Cada tubo estaba equipado con una tapa de plástico hermética a través de la cual se colocó una sonda de sensor de oxígeno disuelto (Milwaukee MW600). La sonda se sumergió en el medio. Los recipientes herméticos impedían el escape del oxígeno producido y permitían la acumulación de oxígeno dentro de los tubos, lo que provocaba un aumento de la presión de oxígeno en el espacio superior. Los tubos se incubaron a 25 °C durante 1 hora y se registró la concentración de oxígeno disuelto cada treinta minutos. La concentración de oxígeno inicial se calibró a 7,8 mg/L.

Resultados

Los resultados se muestran en la Tabla 4. Los datos muestran que la inclusión de catalasa junto con peróxido de carbamida en las formulaciones tuvo un efecto drástico sobre la velocidad de aumento del oxígeno disuelto en los tubos. Mediante el uso de formulaciones con catalasa, las concentraciones de oxígeno en los tubos alcanzaron hasta ~ 16 mg/L desde una línea base de 7.8 mg/L en una hora. Por el contrario, a una hora para las formulaciones sin catalasa, el oxígeno disuelto alcanzó sólo hasta ~ 9 mg/L. Estos datos muestran que la inclusión de catalasa junto con el compuesto de peróxido acelera drásticamente la descomposición del peróxido y conduce a una rápida acumulación de oxígeno molecular.

Tabla 4

Ejemplo 5 (referencia): Modulación del microbioma intestinal para inducir la pérdida de peso

En este ejemplo, se evaluó la capacidad de las formulaciones de los ejemplos 2 y 3 para modular la microbiota intestinal de un sujeto humano y provocar la pérdida de peso.

Métodos

Se dosificó a un sujeto humano sano (varón, 28 años, IMC 18,6) con las formulaciones de cápsulas y comprimidos de los Ejemplos 2 y 3 en un estudio cruzado longitudinal durante un período de 10 semanas. Al sujeto se le administraron comprimidos durante cinco días (días 0, 1, 2, 3 y 4; el "primer período de dosificación") y luego con cápsulas durante seis días (días 33, 34, 35, 36, 37 y 38; el "segundo período de dosificación"). En la Figura 1 se presentan detalles adicionales del programa de dosificación y el tiempo de los momentos de muestreo del microbioma. Ambas formulaciones se dosificaron a 5 mg/día/kg de peso corporal de peróxido de carbamida y 5 mg/día/kg de peso corporal de catalasa (7500 unidades de Baker/g). Durante cada período de dosificación, el sujeto tomó píldoras que contenían 100 mg de peróxido de carbamida y 100 mg de catalasa 3 veces al día después de cada comida (correspondiente a 5 mg/día/kg de peso corporal tanto para el peróxido de carbamida como para la catalasa para este sujeto de 60 kg). Durante todo el estudio, el sujeto consumió la misma dieta rica en plantas (2000 kcal) todos los días excepto por un período de restricción calórica en los días 26-28, donde las calorías diarias se redujeron a 1500 kcal.

Las muestras fecales se recolectaron mediante el uso de un kit de muestreo de microbioma disponible comercialmente (OMNIgene-Gut, DNA Genotek). La secuenciación del ARNr 16S se realizó en las muestras de microbioma con amplificación de la región V4. A lo largo del estudio, se realizaron mediciones diarias del peso corporal en ayunas y del porcentaje de grasa corporal (conductancia eléctrica corporal total) por las mañanas antes de la primera comida del día. Además, se tomaron medidas de peso y microbioma en el inicio, a los 30 días y 60 días antes de cualquier dosis (día 0) para servir como valores iniciales a largo plazo.

Resultados

Se observó un aumento dramático en la abundancia relativa de Proteobacteria (géneros aerobios) en la microbiota intestinal del sujeto cuando se dosificaron con formulaciones de comprimidos o cápsulas. Además, este cambio sustancial en la microbiota intestinal coincidió con una pérdida de peso drástica y significativa (más del 2,5 % en una semana) cada vez que se administraba la dosis al sujeto. El sujeto recuperó el peso perdido aproximadamente 2 semanas después de la interrupción de la dosis, mientras que la microbiota intestinal volvió a los valores iniciales casi inmediatamente después de la interrupción de la dosis (Figuras 1-3), lo que sugiere que los cambios observados en la microbiota son un resultado directo de la dosis con los activos.

La microbiota basal del sujeto incluía varios géneros generalmente descritos como anaerobios facultativos o aerobios estrictos. Thalassospira, se reconoce como un género estrictamente aerobio o facultativamente anaerobio de a-Proteobacteria [Tsubouchi, T., Ohta, Y., Haga, T., Usui, K., Shimane, Y., Mori, K., Tanizaki, A., Adachi, A., Kobayashi, K., Yukawa, K., y otros (2014). Thalassospira alkalitolerans sp. nov. and Thalassospira mesophila sp. nov., isolated from a decaying bamboo sunken in the marine environment, and emended description of the genus Thalassospira. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 64, 107-115] comúnmente aislado de ambientes de agua oligotrófica, inicialmente constituía aproximadamente el 1 % de la microbiota total del sujeto, pero durante la primera fase de dosificación con formulaciones de comprimido, aumentó a casi el 9 %. Otro grupo de bacterias aerobias que se detectó, Escherichia-Shigella, un género perteneciente a Gamma-Proteobacteria, constituía inicialmente el 0,001 % de la microbiota total (aproximadamente dos órdenes de magnitud por debajo de los niveles promedio observados en la población general, referencia: ubioma) y fue indetectable en la mayoría de las muestras a lo largo del estudio (Figura 3).

Después de la dosificación del comprimido, el sujeto recuperó su peso perdido y su peso volvió a estabilizarse alrededor de los niveles previos a la dosificación (Figura 1). Para comparar el grado de pérdida de peso observado con la restricción calórica regular con el observado cuando se administró la composición de prueba, el sujeto consumió una dieta reducida en calorías (1500 kcal) durante tres días. Durante el período de tres días, el sujeto perdió sólo una pequeña fracción del peso que había perdido durante cualquier período de tres días del primer período de dosificación. El peso de los sujetos también se recuperó rápidamente una vez finalizada la restricción (Figuras 1 y 4). Durante este período de restricción se registraron eventos adversos como dolor de cabeza, fatiga y hambre. Ninguno de estos síntomas estuvo presente durante los períodos de dosificación. Estos síntomas se resolvieron después de que el sujeto volvió a la dieta habitual de 2000 kcal. Estos resultados muestran que la dosificación con la formulación de prueba tuvo un efecto mucho más profundo sobre la homeostasis energética que la simple restricción calórica y provocó una pérdida de peso mucho mayor y más rápida.

Después de que el sujeto recuperó de nuevo el peso corporal inicial, se inició una segunda fase de dosificación mediante el uso de la formulación en cápsula del Ejemplo 2. De manera similar a lo que se observó con la dosificación de comprimidos, el sujeto perdió rápidamente un 2,5 % del peso corporal durante el período de dosificación de 6 días y tuvo un cambio drástico y rápido de la microbiota intestinal hacia géneros aeróbicos (Thalassospira) en comparación con los valores iniciales (1 % a 9 %). La composición de la microbiota volvió inmediatamente al estado inicial después de que se detuvo la dosificación (Figuras 1-3). Durante el período de dosificación de la cápsula, además del aumento de géneros aeróbicos dentro de Proteobacteria, también se observó una fuerte disminución correspondiente en la abundancia relativa de Firmicutes (~65 % hasta ~ 40 %), mientras que la abundancia relativa de Bacteroidetes aumentó (~30 % a ~50 %). Estos resultados muestran que las formulaciones evaluadas logran los efectos convenientes de cambiar la microbiota intestinal a Proteobacteria (es decir, más bacterias aeróbicas) y una profunda pérdida de peso.

Durante todo el estudio, no se registraron eventos adversos, excepto la ausencia de evacuaciones intestinales el primer día después del inicio de la dosificación, tanto en comprimidos como en cápsulas. El sujeto también informó haber experimentado una reducción drástica del apetito y el hambre, cambios en el sabor de ciertos alimentos y café durante los períodos de dosificación.

Discusión

La cantidad de pérdida de peso observada con las formulaciones evaluadas (más del 2,5 % en menos de una semana) es bastante dramática y está a la par con las tasas de pérdida de peso observadas después de la cirugía de derivación gástrica (1-3 % por semana). [Karamanakos, S.N., Vagenas, K., Kalfarentzos, F., and Alexandrides, T.K. (2008). Weight loss, appetite suppression, and changes in fasting and postprandial ghrelin and peptide-YY levels after Roux-en-Y gastric bypass and sleeve gastrectomy: a prospective, double blind study. Ann. Surg. 247, 401-407.] Teniendo en cuenta que el sujeto ya tenía un IMC muy bajo (18,6) para empezar, el grado de pérdida de peso observado es aún más extraordinario. Para poner esto en contexto, una pérdida de peso del 5 % durante un período de tiempo mucho más largo se considera un estándar de oro en el control del peso para aliviar en gran medida las comorbilidades asociadas con el aumento de peso, tales como la resistencia a la insulina. [Magkos, F., Fraterrigo, G., Yoshino, J., Luecking, C., Kirbach, K., Kelly, S.C., de Las Fuentes, L., He, S., Okunade, A.L., Patterson, B.W., y otros. Effects of Moderate and Subsequent Progressive Weight Loss on Metabolic Function and Adipose Tissue Biology in Humans with Obesity. Cell Metab. 2016 Apr 12;23(4):591-601] Como comparación, un fármaco para bajar de peso ampliamente usado, la fentermina, logra una pérdida de peso del 4-5 % en un año. Otro fármaco para la pérdida de peso disponible comercialmente, Xenical, conduce a una pérdida de peso promedio de 3 4 % durante un año). [Daneschvar, H.L., Aronson, M.D., and Smetana, G.W. (2016). FDA Approved Anti-obesity Drugs in the United States. Am. J. Med.]. A lo largo del estudio longitudinal hubo una alta correlación entre el porcentaje de grasa corporal medido y los valores de peso corporal, lo que demuestra que la dosificación con las composiciones evaluadas conduce a cambios en la composición corporal hacia una menor masa grasa (Figura 4).

La pérdida de peso observada con la dosificación podría deberse a la regulación de la homeostasis energética por parte del sistema inmunológico. Dado que ciertas bacterias aeróbicas en el filo de las Proteobacterias causan la mayoría de las infecciones entéricas, podría darse el caso de que el aumento artificial de bacterias aeróbicas en el intestino (ya sea con las formulaciones evaluadas o con la cirugía de derivación gástrica) podría conducir a una respuesta anoréxica orquestada por el sistema inmunológico. Las vías de anorexia inducidas por infecciones pueden estar involucradas, lo que lleva a una menor ingesta de alimentos y a una disminución de los niveles de glucosa en sangre como parte de una respuesta adaptativa conservada evolutivamente a los cambios en el nivel del filo en la composición del microbioma intestinal. [Exton, M.S. (1997). Infection-induced anorexia: active host defence strategy. Appetite 29, 369-383.] Sin embargo, a diferencia de una infección real, los tipos de bacterias aeróbicas que aumentan en la derivación gástrica o con las formulaciones evaluadas no son patógenos, sino comensales y no causan una respuesta inflamatoria sistémica. De hecho, la cirugía de derivación gástrica conduce a una reducción profunda de la inflamación sistémica y del tejido adiposo. [Sams, V.G., Blackledge, C., Wijayatunga, N., Barlow, P., Mancini, M., Mancini, G., and Moustaid-Moussa, N. Effect of bariatric surgery on systemic and adipose tissue inflammation. Surg Endosc. (2015). 1-6] Estos resultados sugieren que la anorexia de las vías de infección puede estimularse de forma independiente mediante cambios en la microbiota intestinal sin inducir una respuesta de fase aguda o inflamación. [Kanra, G.Y.Y., Ozen, H., and Kara, A. (2006). Infection and anorexia. Turk. J. Pediatr. 48, 279 287.] Los resultados del presente estudio identifican una nueva forma de producir cambios en la microbiota intestinal que pueden activar la vía para lograr sus efectos beneficiosos de manera controlada.

Ejemplo 6 (referencia): Modulación del crecimiento microbiano in vitro

Se realizaron experimentos de crecimiento microbiano por lotes para valorar si las formulaciones evaluadas pueden causar un aumento de bacterias/proteobacterias aeróbicas en condiciones in vitro que imitan los resultados in vivo presentados en el Ejemplo 5. Las muestras de heces se incubaron en medio de tioglicolato estándar en condiciones anaeróbicas con o sin nuestras formulaciones de comprimidos/cápsula.

Métodos

Se calentó el medio de tioglicolato anaeróbico (Hardy Diagnostics) a temperatura de ebullición para eliminar el oxígeno residual. Se inocularon 100 ml de medio en un frasco de vidrio (200 ml) con ~ 1 gramo de muestra de heces frescas de un voluntario humano sano en condiciones estériles. Se prepararon cuatro cultivos: un cultivo de prueba con la formulación de cápsula añadida, un cultivo de prueba con la formulación de comprimido añadida y dos controles replicados sin formulación añadida (controles completamente anaeróbicos). Los medios inoculados se incubaron en cámaras anaeróbicas separadas mantenidas por AnaeroPack-Anaero (un agente de absorción de oxígeno y generador de dióxido de carbono disponible comercialmente, Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc.) durante 24 horas a 37 C en condiciones estáticas. Después de la incubación, el medio de cultivo se mezcló completamente y se tomaron muestras de 2 ml de medio de cada cultivo para la posterior secuenciación del ARNr 16S. La densidad microbiana final en cada cultivo se midió mediante el uso de un espectrofotómetro (medidor de densidad celular CO 8000 Biowave) a 600 nm.

Resultados

Los resultados de secuenciación presentados en la Figura 5 indican claramente que los evaluados causan un cambio drástico hacia Proteobacteria (30-50 %). Sin embargo, en cultivos de control anaeróbicos, las proteobacterias (bacterias aerobias) constituían como máximo el 4 % de las bacterias totales. Las gammaproteobacterias (grupo Escherichia/Shigella) constituyeron la mayor parte de la expansión en los cultivos con las formulaciones de prueba añadidas. Por el contrario, en los cultivos de control se observó un predominio de bacterias anaeróbicas en una composición similar a una muestra típica de microbioma intestinal. También se observó un cambio de color del medio hacia púrpura/rosa al final del período de incubación en los cultivos con las composiciones de prueba añadidas, lo que indica la presencia de un exceso de oxígeno en el medio a medida que el caldo de tioglicolato se vuelve púrpura debido a un aumento en la concentración del oxígeno disuelto. También se observó una densidad celular significativamente menor (biomasa) en los cultivos que contenían la composición de prueba (la densidad óptica a 600 nm fue 3,5 (cápsula), 3,3 (comprimido) y 4,7 y 5,0 en los dos cultivos anaerobios de control). La capacidad de transporte limitada de los cultivos con oxígeno adicional puede deberse a una utilización menos eficaz del sustrato o una mayor acumulación de productos de desecho por la composición bacteriana alterada. La densidad óptica no es una medida de la tasa de crecimiento, sino más bien de la cantidad de biomasa total.

Ejemplo 7 (referencia): Administración de peróxido no formulado

Este ejemplo abordó el requisito de recubrimiento entérico para administrar peróxido de carbamida al colon para lograr sus efectos en el microbioma intestinal.

Métodos

Ratas Sprague Dawley delgadas, de 6-7 semanas de edad se alimentaron por sonda oral tres veces al día con peróxido de carbamida disuelto en agua acidificada como el brazo de tratamiento (dosis total = 600 mg/kg de peso corporal) o con agua acidificada sola como brazo de control (12 ratones por brazo) durante 3 días. La solución de gavage se preparó inmediatamente antes de realizar la alimentación forzada oral. Cada rata se alimentó con una dieta de pienso normal durante todo el proceso (Dietas de investigación) y se mantuvo bajo un ciclo de luz-oscuridad de 12 h-12 h en su propia jaula metabólica. Se recolectaron muestras fecales frescas el día 0 (medición basal, antes del inicio de la dosificación) y al final del día 3 (después de la dosis final) y se almacenaron inmediatamente a -80 C. Posteriormente, se realizó la secuenciación del ARNr 16S para medir la abundancia relativa de diferentes taxa en las muestras de heces. Se midieron diariamente el peso corporal y la ingesta de alimentos.

Resultados

No se observaron cambios significativos en la composición de la microbiota intestinal entre las muestras del Día 0 y el Día 3 del brazo de tratamiento y del brazo de control. Asimismo, no se observaron diferencias significativas en el peso corporal y la ingesta de alimentos entre los brazos de control y de tratamiento.

Discusión

Estos resultados son consistentes con la hipótesis de que la administración de una fuente de oxígeno al estómago o al intestino delgado proximal no da como resultado el suministro de oxígeno al intestino delgado o al colon distal y que es necesario aumentar significativamente el nivel de oxígeno en el intestino delgado o en el colon distal para cambiar el microbioma e inducir la pérdida de peso. Por el contrario, las formulaciones de los Ejemplos 2 y 3 suministran la fuente de oxígeno al intestino delgado distal o al colon y, a su vez, cambian significativamente el microbioma. Es de destacar que la dosis de peróxido usada en este estudio con roedores fue más de 100 veces mayor que la dosis usada en el Ejemplo 5. A pesar de la dosis más alta, no se observó ningún efecto sobre la microbiota en roedores. Esto contrasta con los cambios sustanciales observados hacia un mayor número de bacterias anaeróbicas/aerobias facultativas en el Ejemplo 5 cuando se usa una dosis mucho más pequeña con un vehículo de suministro específico para el colon. Este resultado sugiere que el peróxido, cuando se administra sin una capa protectora o encapsulado, se descompone rápidamente (o se absorbe) antes de que se produzca el vaciado gástrico o tenga la posibilidad de llegar al intestino distal.

Ejemplo 8 (referencia): Modulación del microbioma intestinal para inducir la pérdida de peso

En este ejemplo se evaluó la capacidad de la formulación del Ejemplo 2 para modular la microbiota intestinal de un sujeto humano y provocar la pérdida de peso.

Métodos

Se dosificó a dos sujetos humanos adicionales sanos con la formulación en cápsula del Ejemplo 2 en un estudio cruzado longitudinal durante un período de 4 semanas. (Sujeto núm. 2: mujer, 57 años, ⁱM^c23,7, peso corporal inicial 60,5 kg. Sujeto núm. 3: hombre, 56 años, IMC 28,6, peso corporal inicial 92,7 kg). Los sujetos no tomaban ningún medicamento o suplemento dietético antes del estudio. A los sujetos se les administraron cápsulas durante siete días (días 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; el "primer período de dosificación") y más tarde nuevamente con cápsulas durante tres días (días 19, 20 y 21; el "segundo período de dosificación "). En las Figuras 6 y 7 se presentan detalles adicionales del programa de dosificación y el momento de los puntos de muestreo del microbioma. Ambos sujetos recibieron una dosis de aproximadamente 5 mg/día/kg de peso corporal de peróxido de carbamida y 5 mg/día/kg de peso corporal de catalasa (7500 unidades de Baker/g). Durante cada período de dosificación, los sujetos tomaron píldoras que contenían 100 mg de peróxido de carbamida y 100 mg de catalasa 3 veces al día después de cada comida (correspondiente a 5 mg/día/kg de peso corporal tanto para el peróxido de carbamida como para la catalasa para el sujeto núm. 2, y 3,2 mg/día/kg de peso corporal tanto para el peróxido de carbamida como para la catalasa para el Sujeto núm. 3). Durante todo el estudio, los sujetos consumieron la misma dieta ad libitum, donde la ingesta diaria de calorías osciló entre 1500-2500 kcal.

Las muestras fecales se recolectaron mediante el uso de un kit de muestreo de microbioma disponible comercialmente (OMNIgene-Gut, DNA Genotek). La secuenciación del ARNr 16S se realizó en las muestras de microbioma con amplificación de la región V4. A lo largo del estudio, las mediciones del peso corporal en ayunas diarias se realizaron por las mañanas antes de la primera comida del día. Además, se tomaron medidas del peso inicial a los 30 días y 60 días antes de cualquier dosificación (día 0) para servir como valores iniciales a largo plazo. Para el sujeto núm. 2, las mediciones de glucosa en ayunas se realizaron en la mañana antes de la primera comida del día mediante el uso de un medidor de glucosa en sangre IME-DC (IME-DC GmbH).

Resultados

Se observaron incrementos dramáticos en la abundancia relativa de Proteobacteria (géneros aeróbicos) en la microbiota intestinal de los sujetos cuando se les administró la dosis (Figuras 6-9). La abundancia relativa de proteobacterias aumentó del 12 % al 42 % en el sujeto núm. 2; y del 3 % al 11 % en el sujeto núm. 3. Además, este cambio sustancial en la microbiota intestinal coincidió con una pérdida de peso drástica y significativa (-3,5 % para el sujeto núm. 2; -2,5 % para el sujeto núm. 3 durante 7 días). Los sujetos recuperaron parcialmente el peso perdido aproximadamente 1-2 semanas después de suspender la dosis.

A continuación, se inició una segunda fase de dosificación, nuevamente mediante el uso de la formulación en cápsula del Ejemplo 2. De manera similar a lo que se observó con la primera dosis, los sujetos perdieron rápidamente al menos el 1 % del peso corporal durante el período de dosificación adicional de 3 días. No se tomaron muestras de la microbiota durante este período. Al sujeto núm. 2 se le tomaron medidas de glucosa en sangre en ayunas justo antes y durante el segundo período de dosificación (Figura 6). Los niveles de glucosa en sangre en ayunas fueron desde los valores iniciales promedio de ~ 90 mg/dL hasta 85 mg/dL en el transcurso de 3 días. Estos resultados muestran que las formulaciones evaluadas logran los efectos convenientes del cambio de la microbiota intestinal a más Proteobacterias (es decir, más bacterias aeróbicas) y una profunda pérdida de peso y niveles más bajos de glucosa en sangre en ayunas.

A lo largo del estudio, no se registraron eventos adversos, excepto estreñimiento leve, heces blandas, sensación de sabor metálico/amargo en la lengua y deshidratación. Los sujetos también informaron haber experimentado una reducción drástica del apetito y el hambre.

Discusión

La profunda pérdida de peso observada con los sujetos núm. 2 y núm. 3 (intervalo de pérdida de 2,5 a 3,5 % en una semana) es nuevamente bastante dramática y a la par con las tasas de pérdida de peso observadas después de la cirugía de derivación gástrica (1-3 % por semana). [Karamanakos, S.N., Vagenas, K., Kalfarentzos, F., and Alexandrides, T.K. (2008). Weight loss, appetite suppression, and changes in fasting and postprandial ghrelin and peptide-YY levels after Roux-en-Y gastric bypass and sleeve gastrectomy: a prospective, double blind study. Ann. Surg. 247, 401-407.].

La abundancia relativa de Proteobacteria inicial observada en los 3 sujetos varió entre ~ 1-10 %. Este rango es bastante normal ya que las proteobacterias (bacterias aeróbicas) generalmente constituyen una pequeña fracción de la microbiota intestinal en sujetos humanos sanos. El aumento proporcional máximo en la abundancia relativa de proteobacterias durante la dosificación varió de ~4X hasta ~ 10X en comparación con el valor inicial. En todos los sujetos hubo un aumento sustancial y constante en la abundancia relativa de Proteobacteria. El sujeto núm. 2 tenía una abundancia de Proteobacteria relativamente alta como valor inicial, sin embargo, durante la dosificación todavía mostró un aumento sustancial de Proteobacteria hasta ~ 42 % de la microbiota intestinal total.

La variación observada en el pico de abundancia relativa de Proteobacteria entre los sujetos podría deberse a muchos factores diferentes, tales como el tiempo de tránsito intestinal, la biodisponibilidad de la forma de dosificación entérica y la variación del perfil de pH gastrointestinal que afecta el momento de liberación de los activos. El aumento gradual observado en la abundancia de proteobacterias durante el período de dosificación podría ser un reflejo del tiempo de tránsito colónico, que generalmente varía de 24 horas a 72 horas en la población humana sana. Es posible que un cambio en la microbiota del colon proximal de un sujeto solo se detecte en su efecto completo después de varios días, en dependencia del tiempo de tránsito colónico del sujeto.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición para usar en la reducción de peso terapéutica, en donde la composición se formula para el suministro de percarbonato de sodio al intestino delgado y/o al intestino grueso de un sujeto después de la administración oral de la composición al sujeto,

en donde la composición se formula como una forma de dosificación oral que comprende el percarbonato de sodio y un recubrimiento entérico que encierra el percarbonato de sodio.

2. La composición para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el recubrimiento entérico comprende un copolímero de ácido metacrílico.

3. La composición para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el uso en la reducción de peso es en un sujeto que tiene sobrepeso u obesidad.

4. La composición para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el sujeto tiene al menos una afección relacionada con el peso seleccionada de hipertensión, dislipidemia y diabetes tipo 2.

5. La composición para usar de acuerdo con una cualquiera de 1 a 4, en donde la composición comprende, además, catalasa.

6. La composición para usar de acuerdo con una cualquiera de 1 a 4, en donde la composición comprende, además, un catalizador de peróxido seleccionado de peroxidasa, óxido de manganeso(IV) (dióxido de manganeso, MnO2), óxido de hierro(III) (óxido de hierro rojo, Fe2O3), nitrato de plata y yoduro de potasio.

7. La composición para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el recubrimiento entérico comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y goma laca de calidad alimentaria.

8. La composición para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la forma de dosificación oral comprende un modificador de la velocidad de liberación, opcionalmente, en donde el modificador de la velocidad de liberación comprende:

ii. una cera;

iv. una sal de fosfato anhidro; o

v. partículas inorgánicas anhidras.

9. La composición para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la composición aumenta la abundancia relativa de al menos una de las bacterias aerobias y bacterias facultativamente anaerobias en la microbiota del colon del sujeto, opcionalmente, en al menos 100 %.

10. La composición para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la abundancia relativa de bacterias en el filo Proteobacteria aumenta en la microbiota del colon del sujeto, opcionalmente, en al menos 100 %.

11. El uso de una composición de percarbonato de sodio para la reducción de peso no terapéutica, en donde la composición se formula para el suministro de percarbonato de sodio al intestino delgado y/o al intestino grueso de un sujeto después de la administración oral de la composición al sujeto,