ES2897890T3 - Procedimiento de preparación de compuestos de tipo polisantol - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (IIa) **(Ver fórmula)** en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o una mezcla de los mismos, y en la que R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 o un grupo arilo y la línea de puntos representa un enlace simple o doble carbono-carbono.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento de preparación de compuestos de tipo polisantol
Descripción
Campo técnico
La presente invención se refiere al campo de la síntesis orgánica y, más específicamente, se refiere a un compuesto novedoso de fórmula (IIa) que podría ser utilizado como un intermedio novedoso en el procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (IV).
Estado de la técnica
Los ingredientes de sándalo, como el Polysantol® (marca comercial de Firmenich SA), son ingredientes de perfumería muy apreciados. En general, se sintetizan por condensación aldólica a partir de un aldehído como el aldehído a- camfolénico. En particular, el Polysantol® se obtiene mediante una condensación aldólica entre el aldehído a-camfolénico y la etil metilcetona, seguida de una metilación y reducción. Esta ruta sintética presenta varios inconvenientes; por ejemplo, la regioselectividad del primer paso de esta síntesis es un reto, se forman productos secundarios durante el paso de metilación que requiere el uso de cloruro de metilo.
Se han realizado muchos esfuerzos para mejorar cada paso de esta ruta o incluso para pasar por diferentes intermedios. En Tetrahedron Lett. 2004, 45 (12), 2619-2622 la reacción aldol se ha sustituido por una reacción de Grignard entre el aldehído a-camfolénico y la 3-bromo-3-metilbutan-2-ona para proporcionar el alcohol 4-hidroxi-3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pentan-2-ona. Sin embargo, llevar al campo industrial este paso podría ser tedioso y la dificultad para eliminar el alcohol obtenido encontrada por los autores ha suscitado prejuicios hacia esta vía.
La publicación Tetrahedron 2005, 61 (47), 11192-11203 describe la síntesis enantioespecífica, la separación y la evaluación olfativa de todos los diastereómeros de un homólogo del odorante de sándalo Polysantol®.
La publicación J. Am. Chem. Soc. 1959, 81 (20), 5374-5379 describe los factores que influyen en la dirección de la eliminación en la pirólisis de ésteres.
El documento US 7262 329 B1 describe un procedimiento para fabricar productos intermedios para componentes de fragancias a partir de un aldehído a-canfolénico.
Por lo tanto, sigue siendo necesario desarrollar una ruta eficiente para sintetizar Polysantol® limitando la formación de productos secundarios, favoreciendo el regioiosmero deseado y mejorando la productividad. La presente invención proporciona un intermedio novedoso para la síntesis de Polysantol® que permite desarrollar un nuevo procedimiento sintético más eficiente y sencillo que el de la técnica anterior.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (IIa)
Figure imgf000002_0001
en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o una mezcla de los mismos, y en la que R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci -6 o un grupo arilo y la línea de puntos representa un enlace simple o doble carbono-carbono.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000002_0002
en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o una mezcla de los mismos, en la que R2 y la línea de puntos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente; que comprende la etapa de eliminación del grupo funcional R3C(=O)O del compuesto de fórmula (IIa), tal como se ha definido anteriormente.
Ahora, los inventores han encontrado que los derivados de fórmula (III) pueden producirse de manera ventajosa utilizando el compuesto de fórmula (I) como intermedio.
Por lo tanto, se divulga un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o una mezcla de los mismos, y en la que R1 representa un alquilo ramificado C5-11 o un grupo alicíclico C6-11 que comprende opcionalmente un grupo funcional éter, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, n es 0 o 1; X representa un grupo NR3, o un átomo de oxígeno; y R3 representa, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 o un grupo arilo.
En aras de claridad, por la expresión "grupo alicíclico", o similar, se quiere significar el significado normal entendido por el experto en la materia, es decir, un grupo alquilo cíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido por grupos alifáticos.
En aras de claridad, por la expresión "cualquiera de sus estereoisómeros", o similares, se quiere significar el significado normal que entiende un experto en la materia, es decir, que el compuesto de la invención puede ser un enantiómero puro (si es quiral) o un diastereómero.
Según una cualquiera de las realizaciones anteriores de la invención, dichos compuestos de fórmula (IIa) son compuestos C14-C23.
Se divulga en el presente documento que R1 representa un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo C5-6 sustituido por 1 a 3 grupos alquilo o alquenilo C1-3 que comprende opcionalmente un grupo éter o un grupo alquilo ramificado C5-8. Preferiblemente, R1 representa un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo C5-6 sustituido por 1 a 3 grupos metilo y opcionalmente sustituido por un grupo metileno o un grupo alquilo ramificado C5-6. Aún más preferentemente, R1 representa un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo C5 sustituido por 3 grupos metilo.
En aras de claridad, por el término "grupo metileno" se quiere significar el significado normal en la técnica; es decir, un grupo CH2 unido por un doble enlace al grupo cicloalquilo o cicloalquenilo.
Según una cualquiera de las realizaciones anteriores de las invenciones, R2 representa un grupo metilo.
Según una cualquiera de las realizaciones anteriores de las invenciones, R3 representa un grupo alquilo C1-6, preferentemente un grupo alquilo C1-3, o un grupo arilo. Preferentemente, R3 representa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo isopropilo, incluso más preferentemente, R3 representa un grupo metilo o un grupo etilo. Aún más preferentemente, R3 representa un grupo metilo.
Se divulga en la presente memoria que n es 0, y por tanto el grupo R(X)nC(=O)O es un éster.
Se da a conocer un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000003_0002
en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o una mezcla de los mismos, en la que n, X, R2 y R3 tienen el mismo significado que el dado anteriormente, y la línea de puntos representa un enlace simple o doble carbono-carbono.
En aras de claridad, por la expresión "en la que la línea de puntos representa un enlace simple o doble carbono-carbono", o similar, se quiere significar el significado normal que entiende un experto en la materia, es decir, que toda la unión (líneas sólidas y de puntos) entre los átomos de carbono conectados por dicha línea de puntos es un enlace simple o doble carbono-carbono.
Según la invención, el compuesto de la invención es la fórmula (IIa)
Figure imgf000004_0001
en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o una mezcla de los mismos, en la que R2 y R3 tienen el mismo significado que el dado anteriormente, y la línea de puntos representa un enlace simple o doble carbono-carbono.
Según una cualquiera de las realizaciones anteriores de las invenciones, el compuesto de fórmula (IIa) es el acetato o propionato de 3,3-dimetil-4-oxo-1-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pentan-2-ilo, 1-(2,2-dimetil-3-metileneciclohexil)-3,3 -dimetil-4-oxopentan-2-ilo, 3,3-dimetil-4-oxo-1-(2,2,3-trimetilciclohex-3-en-1-il)pentan-2-ilo or 3-metil-4-oxo-1-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pentan-2-ilo. Preferentemente, el compuesto de fórmula (IIa) es el acetato o propionato de 3,3-dimetil-4-oxo-1-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pentan-2-ilo, 1-(2,2-dimetil-3-metileneciclohexil)-3,3 -dimetil-4-oxopentan-2-ilo o 3,3-dimetil-4-oxo-1-(2,2,3-trimetilciclohex-3-en-1-il)pentan-2-ilo. Aún más preferentemente, el compuesto de fórmula (IIa) es acetato de 3,3-dimetil-4-oxo-1-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pentan-2-ilo.
El compuesto de fórmula (IIa) puede utilizarse como intermedio para la síntesis del compuesto de fórmula (IV). Se divulga además un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000004_0002
en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o una mezcla de los mismos, en la que R1 y R2 tienen el mismo significado que el dado anteriormente; que comprende la etapa de eliminación del grupo funcional R(X)nC(=O)O del compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente.
Según una cualquiera de las realizaciones anteriores, la etapa de eliminación del grupo funcional R(X)nC(=O)O conduce a la generación de un doble enlace. Dicha etapa de eliminación es una pirólisis. Dicha pirólisis se realiza a una temperatura entre 400 °C y 600 °C, preferentemente entre 450 °C y 550 °C. Preferentemente, esta eliminación se realiza sobre un compuesto purificado de fórmula (IIa). Esta pirólisis, inesperadamente, da el compuesto de fórmula (IV) con un rendimiento superior al 80 %, incluso además, superior al 90 % a pesar de que se sabe que la pirólisis sobre sustratos con una gema de dimetilo es menos productiva (Helv. Chim. Acta 1987, 70 (7), 1745-1752).
Según una cualquiera de las realizaciones anteriores, cuando R2 representa un átomo de hidrógeno, el compuesto de fórmula (IV) es una mezcla que comprende una cetona fi-Y insaturada y una cetona a-fi insaturada.
De acuerdo con la invención, el compuesto de fórmula (III) es de fórmula (IV)
Figure imgf000004_0003
en la que R2 y la línea de puntos tienen el mismo significado que el dado anteriormente. En otras palabras, el procedimiento de la presente invención es un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000004_0004
en la que R2 y la línea de puntos tienen el mismo significado que el dado anteriormente.
Según una cualquiera de las realizaciones anteriores, el procedimiento de la presente invención es un procedimiento para la preparación de 3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pent-4-en-2-ona, 3-metil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pent-4-en-2-ona, 5-(2,2-dimetil-3-metileneciclohexil)-3,3-dimetilpent-4-en-2-ona o 3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclohex-3-en-1-il)pent-4-en-2-ona. Preferentemente, el procedimiento de la presente invención es un procedimiento para la preparación de 3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pent-4-en-2-ona, 5-(2,2-dimetil-3-metilenclohexil)-3,3-dimetilpent-4-en-2-ona o 3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclohex-3-en-1-il)pent-4-en-2-ona. Aún más preferentemente, el procedimiento de la presente invención es un procedimiento para la preparación de 3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pent-4-en-2-ona. En otra palabra, el compuesto de fórmula (IV) puede seleccionarse del grupo de 3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pent-4-en-2-ona, 3 -metil-5-(2,2,3 -trimetilciclopent-3 -en-1 -il)pent-4-en-2-ona, 5-(2,2-dimetil-3-metilenclohexil)-3,3-dimetilpent-4-en-2-ona y 3,3-dimetil-5-(2,2,3 -trimetilciclohex-3 -en-1-il)pent-4-en-2-ona. Preferentemente, el compuesto de fórmula (IV) puede seleccionarse del grupo de 3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pent-4-en-2-ona, 5-(2,2-dimetil-3-metilenciclohexil)-3,3 -dimetilpent-4-en-2-ona y 3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclohex-3-en-1-il)pent-4-en-2-ona. Aún más preferentemente, el compuesto de fórmula (IV) puede ser 3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pent-4-en-2-ona.
Se da a conocer que el procedimiento de la presente invención comprende además el paso de preparar el compuesto de fórmula (I) a partir del compuesto de fórmula
Figure imgf000005_0001
en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o una mezcla de los mismos, en la que R1 y R2 tienen el mismo significado que el dado anteriormente. En otras palabras, el compuesto de fórmula (I) puede obtenerse a partir del compuesto de fórmula (V).
Figure imgf000005_0002
en forma de cualquiera de sus estereoisómeros o una mezcla de los mismos, en la que R1 y R2 tienen el mismo significado que el dado anteriormente.
Según la invención, el compuesto de fórmula (V) es un compuesto de fórmula (VI)
Figure imgf000005_0003
en la que R2 y la línea de puntos tienen el mismo significado que el dado anteriormente. En otra palabra, el compuesto de fórmula (IIa) puede obtenerse a partir del compuesto de fórmula (VI)
Figure imgf000005_0004
en la que R2 y la línea de puntos tienen el mismo significado que el dado anteriormente.
Según una cualquiera de las realizaciones anteriores, el compuesto de fórmula (IIa) puede obtenerse a partir de 4-hidroxi-3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pentan-2-ona, 4-hidroxi-3-metil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pentan-2-ona, 5-(2,2-dimetil-3-metilenciclohexil)-4-hidroxi-3,3-dimetilpentan-2-ona o 4-hidroxi-3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclohex-3-en-1-il)pentan-2-ona. Preferentemente, el compuesto de fórmula (IIa) puede obtenerse a partir de 4-hidroxi-3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pentan-2-ona, 5-(2,2-dimetil-3-metilenciclohexil)-4-hidroxi-3,3-dimetilpentan-2-ona o 4-hidroxi-3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclohex-3-en-1-il)pentan-2-ona. Aún más preferentemente, el compuesto de fórmula (IIa) puede obtenerse a partir de la 4-hidroxi-3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pentan-2-ona. En otras palabras, el compuesto de fórmula (VI) puede seleccionarse del grupo de 4-hidroxi-3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pentan-2-ona, 4-hidroxi-3-metil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pentan-2-ona, 5-(2,2-dimetil-3-metilenclohexil)-4-hidroxi-3,3-dimetilpentan-2-ona y 4-hidroxi-3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclohex-3-en-1-il)pentan-2-ona. Preferentemente, el compuesto de fórmula (VI) puede seleccionarse del grupo de la 4-hidroxi-3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pentan-2-ona, 5-(2,2-dimetil-3-metilenclohexil)-4-hidroxi-3,3-dimetilpentan-2-ona y 4-hidroxi-3,3 dimetil-5-(2,2,3-trimetilcidohex-3-en-1-il)pentan-2-ona. Aún más preferentemente, el compuesto de fórmula (VI) puede ser 4-hidroxi-3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilcidopent-3-en-1-il)pentan-2-ona.
El uso del compuesto de fórmula (VI) para obtener el compuesto de fórmula (IV) sólo se ha comunicado en Tetrahedron Lett. 2004, 45 (12), 2619-2622. Sin embargo, la eliminación directa del alcohol no funciona y el único método de deshidratación eficaz del que se tiene constancia consiste en el tratamiento de la 4-hidroxi-3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pentan-2-ona con cloruro de metanosulfonilo antes de la eliminación, lo cual es perjudicial para la propiedad organoléptica del Polysantol®, ya que da lugar a la presencia de trazas de compuestos sulfurados en el producto final difíciles de eliminar. Además, dicho método conduce a la generación de productos secundarios clorados que es muy deseable limitar debido a la dificultad de tratar este tipo de residuos. Inesperadamente, la eliminación del grupo funcional R(X)nC(=O)O del compuesto de fórmula (I) permite evitar este reactivo y la generación de productos laterales clorados y proporciona el compuesto de fórmula (NI) con un rendimiento superior al de la técnica anterior.
Según una cualquiera de las realizaciones anteriores, el compuesto de fórmula (I) se obtiene tratando el compuesto de fórmula (V) con una fuente apropiada de C(=O)XR, por ejemplo, ácido carboxílico C2-8, anhídrido carboxílico C4-16, cloruro de ácido C2-8 o isocianato C2-8 en condiciones ácidas o básicas. No se requiere una descripción detallada de la naturaleza y el tipo de la base y el ácido (y no sería exhaustiva), ya que un experto en la materia conoce bien el ácido o la base necesarios para este tipo de reacción. En otras palabras, el procedimiento de la presente invención comprende además el paso de preparar el compuesto de fórmula (I) tratando el compuesto de fórmula (V) con una fuente apropiada de C(=O)XR, por ejemplo, ácido carboxílico C2-8, anhídrido carboxílico C4-16, cloruro de ácido C2-8 o isocianato C2-8 en condiciones ácidas o básicas.
Dicha fuente de C(=O)XR puede añadirse al medio de reacción del procedimiento de la invención en un amplio rango de concentraciones. Como ejemplos no limitantes, se pueden citar como fuente de valores de concentración de C(=O)XR los que van desde aproximadamente 1,1 equivalentes molares hasta aproximadamente 3 equivalentes molares, en relación con la cantidad del compuesto de fórmula (V). Preferentemente, la fuente de concentración de C(=O)XR estará comprendida entre 1,1 equivalentes molares y 1,5 equivalentes molares, en relación con la cantidad del compuesto de fórmula (V). Cabe señalar que la concentración óptima de la fuente de C(=O)XR dependerá, como sabe el experto en la materia, de la naturaleza de ésta, de la naturaleza del sustrato y de la temperatura utilizada durante el procedimiento, así como del tiempo de reacción deseado.
Según una cualquiera de las realizaciones de la invención, el procedimiento de la invención para formar el compuesto de fórmula (IIa) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 25°C y 100°C. En particular, la temperatura está en el rango entre 75°C y 95°C. Por supuesto, un experto en la materia también puede seleccionar la temperatura preferente en función del punto de fusión y ebullición de los productos de partida y finales, así como del tiempo de reacción o conversión deseado.
La reacción puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de un disolvente. Cuando se requiere o se utiliza un disolvente por razones prácticas, entonces cualquier corriente de disolvente en dicho tipo de reacción puede utilizarse para los fines de la invención. Ejemplos no limitantes incluyen ciclohexano, DMAP, THF, Me-THF, MTBE, DME, Et2O, tolueno, acetato de etilo, diclorometano, dodecano. La elección del disolvente está en función de la naturaleza del ácido carboxílico C2 - 8 , del anhídrido carboxílico C4-16, del cloruro ácido C2-8 o del isocianato C2-8 y el experto en la materia sea capaz de seleccionar el disolvente más conveniente en cada caso para optimizar la reacción.
De acuerdo con una cualquiera de las divulgaciones anteriores, el procedimiento comprende además la etapa de preparar el compuesto de fórmula (V) mediante una condensación de aldol entre un aldehído de fórmula R1CH2CHO, en la que R1 tiene el mismo significado que el dado anteriormente y metiletilcetona; es decir, R2 es un átomo de hidrógeno o isopropilmetilcetona; es decir, R2 es un grupo metilo, o mediante una reacción de Grignard, como se informa en Tetrahedron Lett. 2004, 45 (12), 2619-2622 entre el aldehído R1CH2CHO y la 3-bromobutan-2-ona; es decir, R2 es un átomo de hidrógeno o la 3-bromo-3-metilbutan-2-ona; es decir, R2 es un grupo metilo. Preferentemente, el procedimiento comprende además la etapa de preparar el compuesto de fórmula (VI) como se describe en la técnica anterior o mediante la condensación de aldol entre aldehido (+)-a-camfolénico y isopropilmetilcetona o metiletilcetona. Más preferentemente, el procedimiento comprende además la etapa de preparar el compuesto de fórmula (VI) mediante la condensación aldólica entre el aldehído or-camfolénico y la isopropilmetilcetona. La condensación de aldol se lleva a cabo en condiciones normales conocidas por el experto en la materia, es decir, con un gran equivalente molar de etilmetilcetona o isopropilmetilcetona y con una cantidad catalítica de una base de fórmula MOH, en la que M representa un metal alcalino, un metal alcalinotérreo o un amoníaco cuaternizado en una solución alcohólica. Ejemplos específicos y no limitantes de bases de fórmula MOH pueden seleccionarse del grupo que consiste en hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de cesio, hidróxido de litio, hidróxido de bario, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de tetrametilo de amonio, hidróxido de N,N,N-trimetilbencaminio e hidróxido de colina. Según una cualquiera de las realizaciones de la invención, el procedimiento de la invención para formar el compuesto de fórmula (VI) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -5°C y 40°C. En particular, la temperatura está comprendida entre -2°C y 25 °C. Evidentemente, un experto en la materia también puede seleccionar la temperatura preferente en función del punto de fusión y ebullición de los productos de partida y finales, así como del tiempo de reacción o conversión deseado.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente. Cualquier corriente de disolvente en dicho tipo de reacción puede utilizarse para los fines de la invención. Ejemplos no limitantes incluyen metanol, etanol, agua o una mezcla de los mismos. La elección del disolvente está en función de la naturaleza del sustrato y del derivado carboxílico y el experto en la materia será capaz de seleccionar el disolvente más conveniente en cada caso para optimizar la reacción.
En otras palabras, el procedimiento de la invención para la preparación de un compuesto de fórmula (IV) comprende el paso de
a) una condensación aldólica entre metiletilcetona o /sopropilmetilcetona y el aldehído or-camfolénico anterior para preparar el compuesto de fórmula (VI);
b) tratar el compuesto de fórmula (VI) con una fuente adecuada de C(=O)R, por ejemplo, ácido carboxílico C2-8, anhídrido carboxílico C4-16, cloruro de ácido C2-8 en condiciones ácidas o básicas para preparar el compuesto de fórmula (IIa); y
c) una eliminación del grupo funcional RC(=O)O del compuesto de fórmula (IIa).
Ejemplos
La invención se describirá ahora con más detalle mediante los siguientes ejemplos, en los que las abreviaturas tienen el significado habitual en la técnica, las temperaturas se indican en grados centígrados (°C); los datos espectrales de RMN se registraron en CDCh (si no se indica lo contrario) con un equipo de 360 o 400 MHz para 1H y 13C, los desplazamientos químicos 8 se indican en ppm con respecto al TMS como patrón, las constantes de acoplamiento J se expresan en Hz.
Ejemplo 1
Preparación de (R,E)-3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pent-4-en-2-ona
a) Acetato de 3.3-d¡met¡l-4-oxo-1-((R)-2.2.3-trimet¡lc¡clopent-3-en-1-¡l)pentan-2-¡lo
En un matraz de dos litros se agitó a temperatura ambiente la 4-hidroxi-3,3-dimetil-5-((R)-2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pentan-2-ona (267 g) y 440 mL de ciclohexano. Tras la adición de DMAP (6,0 g, 49 mmol) y Et3N (100 g, 0,98 mol), se añadió Ac2O (94 g) en 20 min (reacción exotérmica hasta 50°C). La mezcla se calentó a 86°C y se añadieron otros 31 g de Ac2O. Después de 75 min a 86°C, la mezcla se enfrió a 10°C. Se añadieron 581 g de una solución acuosa al 10% de H3PO4 y tras agitar (10 min) se separó la fase orgánica (774 g) y se lavó con 50 g de agua, 25 g de agua y con 25 g de una solución acuosa saturada de NaCl. Después de lavar con 50 g de una solución acuosa saturada de NaHCO3, la mezcla orgánica se destiló (30°C-104°C/0,1 mbar) para dar 243,6 g (74,7 % de acetato de 3,3-dimetil-4-oxo-1-((R)-2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1 -il)pentan-2-ilo.
13C-NMR isómero mayor de C: 12,6, 19,7, 19,9, 20,9, 21,3, 25,4, 26,1, 30,5, 35,2, 46,2, 46,6, 52,0, 75,3, 121,7, 148,3, 170,7, 211,3
b) (R.E)-3.3-d¡met¡l-5-(2.2.3-tr¡met¡lc¡clopent-3-en-1-¡l)pent-4-en-2-ona
Un tubo Inox aislado con sistema de calentamiento (Pyrolysis Oven, 2 cm x 50 cm), lleno de 110 mL de perlas de vidrio (7 mm) fue conectado a un condensador de enfriamiento en la parte superior de la columna y a un sistema de evaporación en la parte inferior. La columna se calentó a 500°C y el evaporador a 240°C durante 1 h. Todo el sistema se puso al vacío (100 mbar). Se añadió al evaporador lentamente el acetato de 3,3-dimetil-4-oxo-1-((R)-2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pentan-2-ilo (96,4 g, 73,4% GC) con una bomba de jeringa (20 g/h) y el producto se evaporó a 240°C y se destiló a través de la columna (500°C). 85,3 g se recogieron con el condensador de refrigeración en un matraz. La mezcla se destiló para eliminar los volátiles (AcOH) y el residuo (700-20 mbar/40 a 110C°) y se obtuvieron 64,7 g de (R,E)-3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pent-4-en-2-ona (GC 74,6%, rendimiento de pirólisis 87%).
13C-NMR: 12,7, 20,5, 24,2, 25,4, 25,5, 35,3, 48,4, 50,3, 54,1, 121,4, 131,5, 135,0, 148,0, 211,6
Ejemplo 2
Preparación de (R,E)-3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pent-4-en-2-ona-Ejemplo comparativo
a) Deshidratación en condiciones ácidas
Se destilaron 2 g de 4-hidroxi-3,3-dimetil-5-((R)-2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pentan-2-ona en el aparato de Kugelrohr (160°C-170°C/200-20 mbar) en presencia de 0,2 g de KHSO4. Se obtuvieron 1,6 g de aldehído ('R)-camfolénico (80% de pureza). No se detectó ningún rastro del producto deseado (R,E)-3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pent-4-en-2-ona en el producto de destilación ni en el residuo.
b) Deshidratación en condiciones ácidas
Se agitaron 2 g de 4-hidroxi-3,3-dimetil-5-((R)-2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pentan-2-ona a 65°C en 30 mL de tolueno en presencia de 0,67 g (3,61 mmol) de pTsOH-H2O.
Después de 60 min se observó una conversión completa y no se detectó ningún rastro del producto deseado (R,E)-3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pent-4-en-2-ona (sólo se observó la formación de aldehído (R) camfolénico).
La reacción de deshidratación en condiciones ácidas no proporciona el producto deseado. El nuevo intermedio, es decir, el acetato de 3,3-dimetil-4-oxo-1-((R)-2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pentan-2-ilo, permite obtener (R,E)-3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pent-4-en-2-ona mediante reacción de pirólisis. Dicho intermedio es un intermedio clave de la nueva ruta sintética hacia el Polysantol® que evita la etapa de metilación y permite obtener Polysantol® con buen rendimiento.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (IIa)
Figure imgf000009_0001
en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o una mezcla de los mismos, y en la que R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C i-6 o un grupo arilo y la línea de puntos representa un enlace simple o doble carbono-carbono.
2. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es acetato o propionato de 3,3-dimetil-4-oxo-1-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pentan-2-ilo, y 3-metil-4-oxo-1-(2,2,3 -trimetilciclopent-3 -en-1 -il)pentan-2-ilo.
3. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000009_0002
en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o una mezcla de los mismos, en la que R2 y la línea de puntos tienen el mismo significado que se define en la reivindicación 1; que comprende la etapa de eliminación del grupo funcional R3C(=O)O del compuesto de fórmula (IIa) como se define en la reivindicación 1.
4. El procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque la etapa de eliminación es una pirólisis.
5. El procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la pirólisis se realiza a una temperatura entre 400 y 600 °C.
6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizado porque el procedimiento comprende además la etapa de preparar el compuesto de fórmula (IIa) a partir del compuesto de fórmula
Figure imgf000009_0003
en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o de una mezcla de los mismos, en la que R2 y la línea de puntos tienen el mismo significado que se define en la reivindicación 1, tratando el compuesto de fórmula (VI) con una fuente de R3C(=O) en condiciones ácidas o básicas, en la que R3 tiene el mismo significado que se define en la reivindicación 1.
7. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, caracterizado porque el compuesto de fórmula (IV) se selecciona del grupo que consiste en 3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pent-4-en-2-ona y 3-metil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pent-4-en-2-ona.
8. El procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el procedimiento comprende además la etapa de preparar el compuesto de fórmula (VI) mediante la condensación aldólica entre el aldehído a-camfolénico y la isopropilmetilcetona o la metiletilcetona.
9. El procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de fórmula (VI) se selecciona del grupo que consiste en 4-hidroxi-3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pentan-2-ona y 4-hidroxi-3-metil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pentan-2-ona.
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