ES2896735T3

ES2896735T3 - Eflornitina para su uso en el tratamiento del astrocitoma anaplásico recurrente/refractario por temozolomida

Info

Publication number: ES2896735T3
Application number: ES17770846T
Authority: ES
Inventors: Victor Levin
Original assignee: Orbus Therapeutics Inc
Current assignee: Orbus Therapeutics Inc
Priority date: 2016-03-24
Filing date: 2017-03-16
Publication date: 2022-02-25
Anticipated expiration: 2037-03-16
Also published as: CA3018821A1; AU2023200537A1; EP3432872A4; EP3432872B1; JP2022095882A; MX2018011536A; KR20180124976A; DK3432872T3; AU2017236646A1; US20170273926A1; CN109152758A; CA3018821C; US20190091187A1; PL3432872T3; WO2017165187A1; KR20220140027A; JP2019509349A; IL261920A; EP3432872A1; KR102452370B1

Abstract

Eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en un método para el tratamiento del astrocitoma anaplásico recurrente/refractario por temozolomida en un sujeto.

Description

DESCRIPCIÓN

Eflornitina para su uso en el tratamiento del astrocitoma anaplásico recurrente/refractario por temozolomida Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° de serie 62/312.623 de Victor A. Levin, M.D., presentada el 24 de marzo de 2016 y titulada "Compositions and Methods for Use of Eflornithine and Derivatives and Analogs Thereof to Treat Cancers, Including Gliomas''.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Está dirigida a composiciones y métodos para el uso de eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para tratar el astrocitoma anaplásico recurrente/refractario por temozolomida.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El glioma es una de las formas más comunes y graves de tumor cerebral. Los gliomas se clasifican por tipo de célula, grado y localización. Los gliomas generalmente se nombran de acuerdo con el tipo específico de célula con la que comparten características histológicas. Estos no son necesariamente los tipos de células de las que se originó el glioma. Los principales tipos de glioma son: ependioma (células ependimarias), astrocitoma (astrocitos), oligodendroglioma (oligodendrocitos), glioma del tronco encefálico (tronco encefálico), glioma del nervio óptico (células dentro o alrededor del nervio óptico) y glioma mixto (células de diferentes tipos de glía). Los gliomas se caracterizan además según su grado, generalmente indicado según la clasificación de la OMS. El grado I es el grado más bajo con la enfermedad menos avanzada y el mejor pronóstico, y los gliomas de grado I se consideran generalmente benignos. El grado II de la clasificación de la OMS es el siguiente grado más bajo. Los gliomas de grado II están bien diferenciados y no son anaplásicos. Aunque tienden a presentar tendencias benignas y pueden asociarse con un pronóstico favorable, tienen tendencia a recurrir y a aumentar en grado y, por lo tanto, en gravedad, con el tiempo. Los gliomas de grado alto, grados III y IV en la clasificación de la OMS, son indiferenciados o anaplásicos y son claramente malignos. Estos grados tienen el peor pronóstico. Los gliomas también pueden clasificarse de acuerdo con su localización, específicamente si están por encima o por debajo de una membrana en el cerebro, el tentorio. El tentorio separa el cerebro del cerebelo. Los gliomas supratentoriales son más comunes en adultos, mientras que los gliomas infratentoriales son más comunes en niños. Ciertos tipos de glioma, como el subependimoma o astrocitoma pilocítico juvenil (JPA) tienden a ser no invasivos o mucho menos invasivos.

Los síntomas del glioma generalmente dependen de que parte del sistema nervioso central se vea afectada. Los gliomas en el cerebro pueden provocar dolores de cabeza, vómitos, convulsiones, debilidad focal, problemas para formar nuevos recuerdos, problemas del habla y trastornos de los nervios craneales como resultado del crecimiento tumoral. Los gliomas del nervio óptico pueden provocar alteraciones visuales o pérdida de la visión. Los gliomas de la médula espinal pueden provocar dolor, debilidad o entumecimiento en una o más extremidades. Generalmente, los gliomas no hacen metástasis a través del torrente sanguíneo, pero pueden diseminarse a través del líquido cefalorraquídeo y provocar metástasis por descenso en la médula espinal.

Se desconocen las causas exactas de los gliomas. Ciertos trastornos genéticos hereditarios como la neurofibromatosis tipo 1 o tipo 2 o la esclerosis tuberosa pueden predisponer a su desarrollo. Una serie de oncogenes pueden estar implicados en el inicio y el desarrollo del glioma. Muchos gliomas están infectados con citomegalovirus, que pueden acelerar su desarrollo. Los polimorfismos de la línea germinal (heredados) de los genes de reparación del ADN ERCC1, ERCC2 (XPD) y XRCC1 pueden aumentar el riesgo de glioma. Esto indica que la reparación alterada o deficiente del daño del ADN puede contribuir a la formación de gliomas. El daño excesivo del ADN puede dar lugar a mutaciones a través de la síntesis de translesión. Además, la reparación incompleta del ADN puede dar lugar a alteraciones epigenéticas o epimutaciones. Tales mutaciones y epimutaciones pueden proporcionar a una célula una ventaja proliferativa que luego, mediante un proceso de selección natural, puede llevar a la progresión al cáncer. La represión epigenética de los genes de reparación del ADN se encuentra a menudo en la progresión a glioblastoma esporádico. Por ejemplo, la metilación del promotor MGMT del gen de reparación del ADN se observó en una fracción sustancial de glioblastomas. Además, en algunos glioblastomas, la proteína de MGMT es deficiente debido a otro tipo de alteración epigenética. La expresión de la proteína de MGMT también puede reducirse debido al aumento de los niveles de un microARN que inhibe la capacidad del ARN mensajero de MGMT de producir la proteína de MGMT. Se descubrió que, en glioblastomas sin promotores de MGMT metilados, el nivel de microARN miR-181d se correlaciona inversamente con la expresión proteica de MGMT y que el objetivo directo de miR-181d es la UTR 3’ del ARNm de MGMT. Se encontraron en muchos gliomas reducciones epigenéticas en la expresión de otra proteína de reparación del ADN, ERCC1; en algunos casos, la reducción se debió a una reducción o ausencia de la expresión de la proteína de ERCC1, que estaba reducida o ausente. En otros casos, la reducción se debió a la metilación del promotor de ERCC1. En un pequeño número de casos, la reducción podría deberse a alteraciones epigenéticas en microARN que afectan la expresión de ERCC1. Cuando se reduce la expresión de los genes de reparación del ADN, el daño del ADN puede acumularse en las células a niveles elevados. En los gliomas, las mutaciones se producen con frecuencia en los genes de isocitrato deshidrogenasa IDH1 e IDH2. Estas mutaciones pueden dar como resultado la producción de un producto intermedio metabólico en exceso, 2-hidroxiglutarato, que se une a sitios catalíticos en enzimas clave que son importantes para alterar la metilación de histonas y del promotor ADN. Esto puede dar como resultado un fenotipo metilador de isla de CpG de ADN (CIMP) que puede provocar hipermetilación del promotor y silenciamiento concomitante de genes supresores de tumores como los genes de reparación del ADN MGMT y ERCC1. Además, las mutaciones en IDH1 e IDH2 pueden provocar un aumento del estrés oxidativo y, por lo tanto, iniciar un aumento del daño oxidativo en el ADN.

En los gliomas se encuentran comúnmente varias mutaciones genéticas adquiridas, incluyendo las mutaciones en p53 y PTEN; el gen que codifica PTEN también puede perderse. Estas mutaciones pueden provocar una sobreexpresión de EGFR. Sin embargo, la hipermutación asociada con los gliomas no se limita a localizaciones específicas.

Los gliomas de grado alto son tumores altamente vasculares y tienen tendencia a infiltrarse. Tienen extensas áreas de necrosis e hipoxia. A menudo, el crecimiento del tumor provoca una ruptura de la barrera hematoencefálica en las proximidades del tumor. Como regla general, los gliomas de grado alto casi siempre vuelven a crecer incluso después de la escisión quirúrgica completa, por lo que comúnmente se denominan cáncer recurrente del cerebro. Por el contrario, los gliomas de grado inferior generalmente crecen con relativa lentitud y pueden seguirse sin la necesidad de un tratamiento agresivo, a menos que crezcan o provoquen síntomas.

El tratamiento de los gliomas depende de la localización, el tipo de célula y el grado de malignidad. Con frecuencia se emplea un enfoque combinado, que incluye resección quirúrgica, radioterapia y quimioterapia. Un agente terapéutico empleado con frecuencia es la temozolomida, que puede atravesar la barrera hematoencefálica y se usa con frecuencia en el tratamiento de gliomas de grado más alto. También se usa con frecuencia el bloqueador angiogénico bevacizumab, un anticuerpo monoclonal. Sin embargo, hay cada vez más pruebas de que el uso de temozolomida por sí mismo puede inducir mutaciones y empeorar el pronóstico en una fracción significativa de pacientes (B.E. Johnson et al., "Mutational Analysis Reveals the Origin and Therapy-Driven Evolution of Recurrent Glioma," Science 343: 189-193 (2014), incorporado en la presente por esta referencia). El efecto potencialmente mutagénico de la temozolomida debe tenerse en cuenta al planificar un curso de tratamiento para el glioma.

Los gliomas rara vez son curables. El pronóstico para los pacientes con gliomas de grado alto es generalmente malo, y lo es especialmente para los pacientes de edad avanzada. De 10.000 estadounidenses diagnosticados cada año con gliomas malignos y según el CBTRUS (tabla 23, edición de 2015), aproximadamente el 57% está vivo un año después del diagnóstico, el 41% después de dos años y solo el 31% a los cinco años. Aquellos con astrocitoma anaplásico tienen aproximadamente el 44% a los dos años y el 28% a los cinco años. El glioblastoma multiforme tiene un pronóstico peor con un 37% de supervivencia a un año y un 15% de supervivencia a los dos años después del diagnóstico. Para los gliomas de grado bajo, el pronóstico es algo más optimista, pero incluso estos pacientes tienen una tasa de mortalidad mucho más alta que la población general cuando se tiene en cuenta la edad.

Por lo tanto, hay una necesidad sustancial de un tratamiento mejorado para los gliomas. Además, hay una necesidad particular de proporcionar tratamientos que puedan evitar o contrarrestar el efecto potencialmente mutagénico de los fármacos antineoplásicos de uso frecuente, como la temozolomida. Como se detalla a continuación, los principios de tratamiento proporcionados en la presente invención también pueden aplicarse a las neoplasias malignas en general, ya que el cáncer se caracteriza típicamente por la mutación de las células neoplásicas.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona una nueva modalidad terapéutica para el tratamiento del glioma.

Un aspecto de la presente invención es un método para el tratamiento del glioma que comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a un sujeto con glioma con el propósito de reducir la tasa de mutación del glioma para reducir la progresión del glioma, en donde el glioma es un astrocitoma anaplásico recurrente/refractario por temozolomida. El uso de eflornitina se describe en la Patente de los Estados Unidos N° 6.553.351 de Levin.

En una alternativa, la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es una mezcla racémica de D-eflornitina y L-eflornitina, D-eflornitina o L-eflornitina. En otra alternativa, la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es una sal farmacéuticamente aceptable de eflornitina.

Típicamente, la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma reduce la tasa de mutación del glioma asociada con la administración de un agente alquilante. El agente alquilante de acuerdo con la invención es temozolomida. Todos los agentes alquilantes son mutagénicos hasta cierto punto.

La eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede administrarse por vía oral o por inyección.

En una alternativa, el glioma se trató previamente con radioterapia y terapia adyuvante con alquilantes y es un glioma anaplásico recurrente/refractario por temozolomida.

El uso de radioterapia es convencional para el glioma (M.D. Prados et al., "Phase III Trial of Accelerated Hyperfractionation with or without Difluromethylornithine (DFMO) Versus Standard Fractionated Radiotherapy with or without DFMO for Newly Diagnosed Patients with Glioblastoma Multiforme," Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 49: 71-77 (2001)).

El glioma puede tener una mutación en uno o más genes seleccionados del grupo que consiste de IDH1, IDH2, TP53, PTEN y ATRX. El glioma puede tener el promotor de MGMT metilado. De acuerdo con la invención, la forma de glioma a tratar es el astrocitoma.

La eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede administrarse junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes antineoplásicos convencionales usados para el tratamiento del glioma. El uno o más agentes antineoplásicos convencionales usados para el tratamiento del glioma pueden seleccionarse del grupo que consiste de agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes antiangiogénicos, inhibidores de EGFR, agentes que contienen platino, inhibidores de topoisomerasa y otras clases de agentes. En otra alternativa, la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra junto con un inhibidor del transporte de poliaminas. En otra alternativa más, la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra junto con un análogo de poliamina. En otra alternativa más, la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra junto con un inhibidor de la S-adenosilmetionina descarboxilasa. En otra alternativa más, la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra junto con un agente seleccionado del grupo que consiste de: (1) un retinoide; (2) un compuesto de sirbactina; (3) un inhibidor de ciclooxigenasa-2; (4) un verinoide; (5) un agente antiinflamatorio no esteroideo; (5) ésteres de castanospermina o castanospermina; (6) un compuesto de aziridinil putrescina; (7) un interferón; (8) un derivado de xilopiranósido sustituido con arilo; (9) un agente que reduce los niveles de glutamato en sangre y mejora el flujo de salida de glutamato del cerebro a la sangre; (10) quitosano o derivados y análogos de quitosano; (11) 2,4-disulfonil fenil tercbutil nitrona; (12) 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona; (13) talidomida; (14) N-2-piridinil-2-piridincarbotioamida; (15) cambendazol; e (16) inhibidores de histona desmetilasa. En otra alternativa más, la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra junto con un agente que aumenta la capacidad de la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para atravesar la barrera hematoencefálica.

Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica para el tratamiento del glioma que comprende:

(1) una cantidad terapéuticamente eficaz de eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; (2) opcionalmente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agente adicional que puede usarse junto con la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y

(3) un portador farmacéuticamente aceptable;

en donde la composición se administra para reducir la tasa de mutación del glioma para reducir la progresión del glioma, en donde el glioma es un astrocitoma anaplásico recurrente/refractario por temozolomida.

Los agentes adicionales son los que se han descrito anteriormente. La composición farmacéutica puede formularse para administración oral o administración mediante inyección.

Los portadores farmacéuticamente aceptables convencionales son conocidos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, un azúcar, un solvente, un agente espesante, un agente emulsionante, un diluyente, un edulcorante, un agente humectante, un ácido orgánico, un agente colorante, un agente aromatizante y un conservante.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

En general, esta invención está dirigida al tratamiento de pacientes con astrocitoma anaplásico recurrente/refractario por temozolomida con eflornitina ("DFMO").

Los aminoácidos neutros no proteinogénicos que también son sustratos del transportador AA T6 (como DFMO) pueden prolongar la vida de los pacientes con cáncer inhibiendo la progresión de las mutaciones del ADN provocadas por agentes de quimioterapia.

La base de la invención, en general, es la siguiente: (1) los agentes de quimioterapia provocan mutaciones en el ADN; (2) DFMO interrumpe la proliferación y diferenciación celular; y (3) interrumpiendo la proliferación y diferenciación celular en las células cancerosas, DFMO inhibe las mutaciones y, por tanto, restringe la progresión del cáncer. Por lo tanto, como los agentes de quimioterapia provocan mutaciones en el ADN, el uso de DFMO con estos agentes inhibe esas mutaciones y mejora, por tanto, la supervivencia de los pacientes con cáncer.

La eflornitina se presenta en dos formas enantioméricas: D-eflornitina y L-eflornitina. La D-eflornintina se muestra en la Fórmula (Ia), a continuación. La L-eflornitina se muestra en la fórmula (lb), a continuación.

Típicamente, la eflornitina se administra como la mezcla racémica de D-eflornitina y L-eflornitina. Sin embargo, la eflornitina también puede administrarse en una mezcla en la que la D-eflornitina está relativamente enriquecida con respecto a la L-eflornitina, o en una preparación pura o sustancialmente pura de D-eflornitina.

La eflornitina es un análogo estructural del aminoácido L-ornitina (mostrado a continuación como Fórmula (II)

Se sabe que la catálisis por ornitina descarboxilasa (ODC) es el paso limitante de la velocidad en la síntesis de poliaminas. La ruta para la síntesis de poliaminas comienza con la L-ornitina. Este aminoácido natural, aunque no se incorpora normalmente a las proteínas, es parte del ciclo de la urea que metaboliza la arginina en ornitina y urea. La ornitina es convertida por la ornitina descarboxilasa (ODC) en putrescina y CO²y se considera que es el paso limitante de la velocidad en la producción de poliaminas. Con la adición de propilamina donada de S-adenosilmetionina, la putrescina se convierte en espermidina. La espermidina se convierte luego en espermina por la espermina sintetasa, de nuevo en asociación con la descarboxilación de S-adenosilmetionina. La putrescina, la espermidina y la espermina representan las tres principales poliaminas en los tejidos de los mamíferos. Las poliaminas se encuentran en tejidos y microorganismos animales y se sabe que desempeñan un papel importante en el crecimiento y la proliferación celular. Aunque se cree que el mecanismo de acción de la eflornitina en el tratamiento del glioma implica principalmente la prevención de la inducción de mutaciones en las células tumorales, el efecto de la eflornitina sobre la síntesis de poliaminas puede desempeñar un papel secundario.

En la técnica se conocen una serie de derivados y análogos de la eflornitina y se describen adicionalmente a continuación.

La eflornitina es un inhibidor irreversible de la enzima ornitina descarboxilasa (ODC) y se desarrolló originalmente como tratamiento para la tripanosomiasis (1-3). También se ha estudiado como tratamiento para una variedad de cánceres (4). La eflornitina puede administrarse por vía oral o por inyección, como por vía intravenosa o intraperitoneal.

Aunque se ha establecido que la acción principal de la eflornitina es inhibir la actividad de ODC y, por lo tanto, la producción de putrescina a partir de ornitina, su efecto pleiotrópico como agente anticanceroso no se ha realizado ni entendido completamente en este momento. Se han propuesto muchas acciones para explicar la eficacia de la eflornitina en las células tumorales (4-6). Ha sido un dogma mantenido largo tiempo que, como las poliaminas (putrescina, espermidina y espermina) desempeñan papeles esenciales en la función del ADN y el ARN, la inhibición de la ODC inhibiría el crecimiento tumoral y posiblemente la migración de células tumorales. La eflornitina también puede reducir el efecto de los carcinógenos químicos en los tejidos y líneas celulares del colon, la piel y la vejiga y en entornos clínicos (4, 6).

Sin embargo, en los últimos años se han presentado nuevos conocimientos que sugieren una actividad antitumoral de la eflornitina contra los gliomas del SNC diferente a la que se había percibido o sugerido anteriormente. La invención se dirige a esta nueva base para la actividad antitumoral. Específicamente, afirmamos que uno de los principales beneficios anticancerosos de la eflornitina reside en su capacidad para modular (regular por disminución) la mutación en gliomas infiltrantes de crecimiento lento (tumores de grado II y III de la OMS). Al reducir la aparición y/o el número de mutaciones, creemos que el crecimiento del tumor en el paciente cesará o se ralentizará porque los impulsores de la progresión del cáncer activados por mutaciones y la transformación al glioblastoma más maligno (Grado IV de la OMS) no se producirán o serán menos numerosos con el tiempo.

Un ensayo aleatorizado de fase 3 de quimioterapia adyuvante de eflornitina-PCV frente a PCV (procarbazina/CCNU/vincristina) en pacientes con glioma anaplásico (7) proporciona evidencia para esta hipótesis. Ese estudio mostró que la quimioterapia con eflornitina-PCV produjo un cambio en la función de riesgo de supervivencia libre de progresión (PFS) en comparación con la quimioterapia con PCV que duró aproximadamente 1-1,5 años después de que se detuvo la eflornitina-PCV. A partir de ese momento, las curvas de PFS y supervivencia global (OS) permanecieron paralelas, pero no se cruzaron, durante más de una década (7,8). La hipótesis incluye la probabilidad de que la eflornitina protegió contra la progresión de los gliomas anaplásicos (especialmente el astrocitoma anaplásico) a un fenotipo más maligno, como el glioblastoma. Un apoyo adicional viene de estudios recientes en células de neuroblastoma que ha descubierto que la eflornitina podría aumentar dos proteínas intracelulares, p21 y p27kip-1, y detener de este modo la división ceular entre G1 y el inicio de la mitosis (9, 10).

En conjunto, estas dos observaciones sugieren que como la eflornitina puede administrarse de manera segura por vía oral durante 2 semanas cada 3 semanas durante años a la vez, produce detención de G1 y aumento de p21 y p27kip-1 intracelulares, es muy probable que la eflornitina reduzca las tasas de mutación en células tumorales de glioma in situ y, de este modo, proporcionen efectos nuevos e inesperados sobre la transformación de gliomas de grado bajo (grado II de la OMS) y grado medio (grado III de la OMS) en glioblastoma (grado IV de la OMS). Este enfoque, por su acción, limitará la mutación y producirá ganancias de supervivencia a largo plazo para los pacientes con estos tumores, como se demostró en el ensayo clínico (7,8). También sugiere que el tratamiento con eflornitina debe continuar durante años en pacientes con gliomas de grado bajo y medio. El aumento en p21 y p27kip-1 intracelulares inducido por la administración de eflormitina está asociado con la supresión de la mutación por este agente, que tiene las consecuencias clínicas de prevenir y retrasar la progresión del glioma a un grado más alto.

Los resultados adicionales apoyan esta hipótesis (11). Estos resultados muestran la importancia de la mutación para la transformación de gliomas de grado bajo y medio en grados de tumores más malignos. La premisa de este estudio fue que las terapias para los gliomas recurrentes o progresivos fracasaron porque las alteraciones genómicas que impulsaban el crecimiento de las recurrencias eran distintas de las del tumor inicial. En este estudio, se secuenciaron los exomas de 23 gliomas iniciales de grado bajo y tumores recurrentes resecados de los mismos pacientes. Se descubrió que los tres genes que mutaron con mayor frecuencia en el glioma de grado 2 en el diagnóstico inicial fueron: IDH1 en el 100% (23/23), TP53 en el 83% (19/23) y ATRXen el 78% (18/23) en la cohorte estudiada. El siguiente gen mutado más comúnmente, SMARCA4,se identificó en el 13% (3/23) de los tumores iniciales en esta cohorte. También se encontraron 13 genes adicionales que pudieron identificarse en el 9% (2/23) de la cohorte. Curiosamente, en el 43% de los casos, por lo menos la mitad de las mutaciones en el tumor inicial no se detectaron en la recurrencia/progresión del tumor, incluyendo las mutaciones impulsoras en TP53, ATRX, SMARCA4 y BRAF. lo que sugiere que los tumores recurrentes pueden ser sembrados por células derivadas del tumor inicial en una etapa muy temprana de su evolución. Esto recalca la importancia del tratamiento temprano para estos tumores. También fue de interés adicional la observación de que los tumores de 6 de 10 pacientes tratados con quimioterapia adyuvante con temozolomida (TMZ) siguieron una ruta evolutiva alternativa al glioma de grado alto: estos tumores mostraron hipermutación y albergaron mutaciones impulsoras en las vías de RB y AKT-mTOR que llevaba la firma de mutagénesis inducida por TMZ. Estos estudios ampliaron observaciones y estudios anteriores de GBM primarios (12,13), tumores recurrentes no emparejados (14) y un modelo de cultivo celular (15).

Como todos los gliomas de grado II y III de la OMS seguirán una ruta de mutación si reaparecen o progresan, un enfoque lógico para el control de estos gliomas sería mitigar la tasa y la extensión de las mutaciones que estos tumores pueden expresar. Aunque en la actualidad no existe una prueba causal de que la eflornitina altere las tasas de mutación en pacientes con gliomas anaplásicos tratados (7,8), como se ha analizado anteriormente, la evidencia circunstancial favorece el papel de la eflornitina en la mitigación de las mutaciones de las células tumorales. Para recordar los hechos, la eflornitina puede producir detención de G1 en el neuroblastoma, un tumor neuroectodérmico tipo glioma, aumentando las proteínas intracelulares p21 y p27kip-1 (9,10) y, sin mucha duda, afectar a las tasas de mutación de las células tumorales. Se descubrió con anterioridad (16) que el tratamiento con eflornitina tópica de queratosis actínica de piel de biopsia redujo el porcentaje de células positivas para p53 (22%; P =0.04) pero no la frecuencia de mutaciones de p53 en comparación con la piel tratada con placebo.

Esta hipótesis puede evaluarse mediante experimentos que podrían probar o apoyar la conclusión de que la eflornitina puede reducir las tasas de mutación en los gliomas de grado bajo y medio. Sin embargo, estos tumores generalmente crecen mal fuera del huésped humano. Una alternativa sería usar una o más líneas celulares convencionales que crezcan en cultivo tridimensional y que no tengan un gran número de mutaciones al principio.

Otro enfoque sería usar células Big Blue Rat-2 en un enfoque similar al utilizado para evaluar el potencial mutagénico de TMZ (15). Además de observar los aductos de ADN, observaron las mutaciones de lacl en las células Big Blue Rat-2 y encontraron un aumento dependiente de la dosis en la frecuencia de la mutación de lacl de 9,1 a 48,9 y 89,7 tratados con TMZ a 0, 0,5 o 1 mM de TMZ. El análisis de secuencia de los mutantes lacl del grupo de tratamiento con TMZ demostró que eran transiciones GC --> AT en sitios no CpG, que es significativamente diferente del espectro de mutación observado en el grupo de tratamiento de control. Por tanto, es concebible que puedan tratarse las células Big Blue Rat-2 con eflornitina después de que se haya administrado una dosis definida y una duración de la exposición a TMZ para iniciar la cascada de mutaciones.

Otro posible enfoque sería tomar un tumor de roedor IC de desarrollo lento que mata a los animales durante un período de tiempo de aproximadamente 6 meses y observar las mutaciones que se producen a los 2, 4 y 6 meses y dividir a los ratones en dos grupos. El grupo 1 consistió en eflornitina (1,5-2%) en agua potable durante 3 semanas/4 semanas durante los meses 2-6 frente al grupo 2 que no recibió eflornitina. Este enfoque que usa la secuenciación de ~500 genes en cada muestra de tejido tumoral obtenida en la eutanasia a los 2, 4 y 6 meses después de la implantación del tumor podría ser suficiente para proporcionar la información y la prueba de la eficacia de la eflornitina sobre la frecuencia de mutación.

Pueden usarse las técnicas descritas anteriormente (23,24) para hacer crecer células de glioma o adenocarcinoma en cultivo tridimensional y luego evaluar el efecto del tratamiento con agentes individuales o combinaciones de fármacos. Estas técnicas se desarrollaron originalmente para aislar rápidamente fosfoproteínas de cultivos tridimensionales en condiciones de inanición de suero o hipoxia (25, 26), pero estas técnicas funcionarán igualmente bien para aislados de ADN y ARN. Un enfoque será usar el agente alquilante monofuncional, temozolomida, para producir la mutación y posteriormente administrar eflornitina en 2 dosis y 2 veces para determinar como de bien la eflornitina reduce la frecuencia de mutación de las células tumorales. La temozolomida y la eflornitina pueden estudiarse en estos cultivos tridimensionales con buenos resultados (23, 24) por lo que se espera que sea posible establecer condiciones de cultivo para buscar en las frecuencias de mutación usando matrices de chip génicas de 500-800 en cada punto temporal y de dosis.

En la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2002/0019338 de Hebert se divulgan sales solubles en agua de eflornitina con policationes como carbohidratos policatiónicos (quitosano, derivado de quitosano soluble en agua o una sal del mismo) o un poliaminoácido, una poliamina, un polipéptido, un polímero básico o un compuesto de amonio cuaternario. En los métodos y composiciones de la presente invención pueden usarse todas las formas de sal, hidratos y solvatos de eflornitina farmacéuticamente aceptables.

La publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2002/0110590 de Shaked et al. divulga formulaciones para la administración de eflornitina, que incluyen un núcleo que tiene gránulos que contienen DFMO de liberación rápida y un gránulo de liberación lenta y una capa exterior que rodea el núcleo que comprende un recubrimiento sensible al pH.

La Patente de Estados Unidos N° 9.034.319 de Teichberg et al. divulga el uso de eflornitina junto con un agente que reduce los niveles de glutamato en sangre y mejora el flujo de salida de glutamato del cerebro a la sangre. El agente que reduce los niveles de glutamato en sangre y mejora el flujo de salida de glutamato del cerebro a la sangre puede ser: (1) una transaminasa que puede seleccionarse del grupo que consiste de glutamato oxalacetato transaminasa, glutamato piruvato transaminasa, acetilornitina transaminasa, ornitina-oxo-ácido transaminasa, succinildiaminopimelato transaminasa, 4-aminobutirato transaminasa, (s)-3-amino-2-metilpropionato transaminasa, 4-hidroxiglutamato transaminasa, diyodotirosina transaminasa, hormona tiroidea transaminasa, triptófano transaminasa, diamina transaminasa, cisteína transaminasa, L-lisina 6-transaminasa, histidina transaminasa, 2-aminoadipato transaminasa, glicina transaminasa, transaminasa de aminoácidos de cadena ramificada, 5-aminovalerato transaminasa, dihidroxifenilalanina transaminasa, tirosina transaminasa, fosfoserina transaminasa, taurina transaminasa, transaminasa de aminoácidos aromáticos, transaminasa de glioxilato de aminoácidos aromáticos, leucina transaminasa, 2-aminohexanoato transaminasa, ornitina(lisina) transaminasa, quinurenina-oxoglutarato transaminasa, D-4-hidroxifenilglicina transaminasa, cisteína-conjugada transaminasa, 2,5-diaminovalerato transaminasa, histidinol-fosfato transaminasa, diaminobutirato-2-oxoglutarato transaminasa y udp-2-acetamido-4-amino-2,4,6-tridesoxiglucosa transaminasa; (2) una glutamato deshidrogenasa; (3) una glutamato descarboxilasa; (4) una glutamato-etilamina ligasa; (5) una transferasa que puede seleccionarse del grupo que consiste de glutamato N-acetiltransferasa y adenililtransferasa; (6) una aminomutasa que puede ser glutamato-1-semialdehído 2,1-aminomutasa; y (7) una racemasa. La enzima puede usarse con un cofactor.

La Patente de Estados Unidos N° 6.277.411 de Shaked et al. divulga preparaciones que comprenden una cápsula, comprimido u otra forma de dosificación que contiene un núcleo de diferentes tipos de eflornitina.

Por consiguiente, como se detalla más adelante, un aspecto de la presente invención es un método para el tratamiento del glioma que comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a un sujeto con glioma para reducir la tasa de mutación del glioma para reducir la progresión del glioma, en donde el glioma es un astrocitoma anaplásico recurrente/refractario por temozolomida.

La eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como se ha descrito anteriormente puede usarse junto con otros agentes. Las formas de sal, los hidratos y los solvatos de eflornitina farmacéuticamente aceptables pueden usarse individualmente o junto con otros agentes.

La Patente de Estados Unidos N° 9.150.495 de Phanstiel, IV divulga el uso de eflornitina junto con un compuesto selectivo transportador de poliamina, que incluye hidrocarburos aromáticos disustituidos con una poliamina.

La Patente de Estados Unidos N° 9.072.778 de Bachmann divulga el uso de eflornitina junto con SAM486A (un inhibidor de S-adenosilmetionina descarboxilasa, 4-(aminoiminometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-onadiaminometilenhidrazona), un verinoide y un fármaco antineoplásico.

La Patente de Estados Unidos N° 8.597.904 de Bachmann et al. divulga el uso de eflornitina junto con glidobactina, siringolina y otros compuestos de sirbactina.

La Patente de Estados Unidos N° 7.655.678 de Gupta et al. divulga el uso de eflornitina junto con celecoxib. La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2003/0203956 de Masterrer divulga el uso de eflornitina con un inhibidor de ciclooxigenasa-2 seleccionado del grupo que consiste de lumiracoxib, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib, parecoxib y deracoxib. De manera similar, la Patente de Estados Unidos N° 6.258.845 de Gerner et al. divulga el uso de eflornitina junto con el antiinflamatorio no esteroideo sulindac.

La Patente de Estados Unidos N° 7.432.302 de Burns et al. divulga el uso de inhibidores del transporte de poliaminas junto con eflornitina. Los inhibidores del transporte de poliaminas pueden ser compuestos de estructura R-X-L-poliamina en donde R es un alifático, carboxialquilo, carbalcoxialquilo, o alcoxi saturado o no saturado C10-C50 lineal o ramificado; una fracción alicíclica C1-C8; un arilo de uno o múltiples anillos alifático sustituido o no sustituido; y aromáticos de uno o múltiples anillos sustituidos o no sustituidos con alifáticos; un heterocíclico de uno o múltiples anillos; un alifático heterocíclico de uno o múltiples anillos; un arilsulfonilo; X es --CO--, --SO2-- o --CH2--; y L es un enlace covalente o un aminoácido natural, lisina, ornitina o ácido 2,4-diaminobutírico.

La Patente de Estados Unidos N° 7.425.579 de Poulin et al. divulga el uso de inhibidores del transporte de poliaminas junto con eflornitina. Los inhibidores del transporte de poliaminas pueden ser compuestos de Fórmula (PT-I) o (PT-II):

en donde: L es un conector; Ri es hidrógeno, metilo, etilo, o propilo; R²es hidrógeno o metilo; 0<x<3; 0<y<3; 2<v<5; y 2<w<8.

La Patente de Estados Unidos N° 7.208.528 de Vermeulin et al. divulga el uso de inhibidores del transporte de poliaminas junto con eflornitina. Los inhibidores del transporte de poliaminas pueden ser un análogo de poliamina N1-monosustituido o un derivado de Fórmula (PT-III)

R-CO-NH-(CH²)³-NH-CH²)⁴-NH-(CH²)³-NH²(PT-III),

en donde: R se selecciona de un aminoácido D o L; ornitina D o L, un alicíclico, un aromático de uno o múltiples anillos; aromático de uno o múltiples anillos sustituido con alifáticos; y un heterocíclico de uno o múltiples anillos, sustituido o no sustituido, y en donde cuando R es un heterocíclico de uno o múltiples anillos sustituido, el heterocíclico está sustituido con por lo menos un miembro del grupo que consiste de: OH, halógeno, NO2, NH2, NH(CH²)nCH³, N((CH²)nCH³)², CN, (CH²)nCH³, O(CH²)nCH³, S(CH²)nCH³, NHCO(CH²)nCH³, o O(CF²)nCF³, COO(CH²)nCH³, en donde n es 0-10.

La Patente de Estados Unidos N° 7.160.923 de Vermeulin et al. divulga el uso de inhibidores del transporte de poliaminas junto con eflornitina. Los inhibidores del transporte de poliaminas pueden tener la fórmula R1-X-R2, en donde R1-X- tiene la fórmula R-NH-CR’R’’-CO-; en donde NH-CR’R’’-CO- es una forma D o L de valina, asparagina o glutamina, o forma D de lisina o arginina; donde R’’ es H, CH3, CH2CH3 o CHF2; donde R es H o un grupo de cabeza seleccionado del grupo que consiste de un alifático C1 -C10, alicíclico, aromático de un solo o múltiples anillos, alifático sustituido con arilo de uno o múltiples anillos, aromático de uno o múltiples anillos sustituido con alifático, un heterocíclico de uno o múltiples anillos, un alifático sustituido con heterocíclico de uno o múltiples anillos y un aromático sustituido con alifático lineal o ramificado; y en donde R2 es una poliamina.

La Patente de Estados Unidos N° 7.144.920 de Burns et al. divulga análogos de poliaminas que inducen actividad antizima e inhiben la actividad transportadora de poliaminas y que pueden usarse con eflornitina, incluyendo los compuestos de Fórmula (PT-IV):

en donde: n puede ser de 0 a 8 y la funcionalidad aminometilo puede estar sustituida en orto, meta o para, R es hidrógeno, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, 6-aminohexilo, 7-aminoheptilo o 8-aminooctil y R1 es hidrógeno y en donde la poliamina es no simétrica.

La Patente de Estados Unidos N° 7.094.808 de Bergeron, Jr. divulga inhibidores del transporte de poliaminas de Fórmula (PT-V):

en donde: R¹-R⁶pueden ser iguales o diferentes y son alquilo, arilo, arilalquilo o cicloalquilo, que opcionalmente tienen cadenas de alquilo interrumpidas por al menos un átomo de oxígeno etérico, o hidrógeno; N1, N2, N3 y N4 son átomos de nitrógeno capaces de protonación a pH fisiológicos; a y b pueden ser iguales o diferentes y son números enteros de 1 a 4; A, B y C pueden ser iguales o diferentes y son grupos puente que mantienen eficazmente la distancia entre los átomos de nitrógeno de tal manera que la poliamina: (i) es capaz de ser captada por una célula objetivo tras la administración de la poliamina a un animal humano o no humano; y (ii) tras la captación por la célula objetivo, se une competitivamente mediante una interacción electrostática entre los átomos de nitrógeno cargados positivamente a sustancialmente los mismos contraaniones biológicos que las poliaminas naturales intracelulares en la célula objetivo; la poliamina, tras unirse al contraanión biológico en la célula, funciona de una manera biológicamente diferente que las poliaminas intracelulares, no existiendo la poliamina en la naturaleza.

La Patente de Estados Unidos N° 7.030.126 de Ramesh et al. divulga el uso del análogo de poliamina N(1),N(11)-dietilnorspermina (DENSPM), que puede usarse con eflornitina, como inhibidor de la síntesis de poliaminas.

La Patente de Estados Unidos N° 6.963.010 de Burns et al. divulga el uso de análogos de poliamina hidrófobos que pueden usarse con eflornitina. Estos análogos incluyen análogos de fórmulas (PT-VI), (PT-VII), (PT-VIII) y (PT-IX):

En los compuestos de Fórmula (PT-VI): a, b y c varían independientemente de 1 a 10; d y e varían independientemente de 0 a 30; cada X es independientemente o un átomo de carbono (C) o de azufre (S), y R1 y R2 se seleccionan independientemente de H o del grupo de un alifático, carboxialquilo, carbalcoxialquilo o alcoxi saturado o insaturado C1-C50 lineal o ramificado; un alicíclico C1-C8; un alifático sustituido o no sustituido con arilo de uno o múltiples anillos; un aromático de uno o múltiples anillos sustituido o no sustituido con alifático; un heterocíclico de uno o múltiples anillos; un alifático heterocíclico de uno o múltiples anillos; un alquilo C1-C10; un arilsulfonilo; o ciano; o cada uno de R1X{O}n -- y R2X{O}n se reemplazan independientemente por H; donde * denota una posición de carbono quiral; y en donde si X es C, entonces n es 1; si X es S, entonces n es 2; y si X es C, entonces el grupo XO puede ser CH2 de tal manera que n sea 0.

En los compuestos de Fórmula (PT-VII): a, b y c varían independientemente de 1 a 10 y d y e varían independientemente de 0 a 30; y R1, R2, R3, y R4 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H o del grupo de un alifático, carboxialquilo, carbalcoxialquilo, o alcoxi saturado o insaturado C1 -C50 lineal o ramificado; un alicíclico C1-C8; un alifático sustituido o no sustituido con arilo de uno o múltiples anillos; un aromático de uno o múltiples anillos sustituido o no sustituido con alifático; un heterocíclico de uno o múltiples anillos; un alifático heterocíclico de uno o múltiples anillos; un alquilo C1-C10; un arilsulfonilo; o ciano.

En los compuestos de Fórmula (PT-VIII): a, b y c varían independientemente de 1 a 10 y d y e varían independientemente de 0 a 30; y R1, R2, R3, y R4 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H o del grupo de un alifático, carboxialquilo, carbalcoxialquilo, o alcoxi saturado o insaturado C1 -C50 lineal o ramificado; un alicíclico C1-C8; un alifático sustituido o no sustituido con arilo de uno o múltiples anillos; un aromático de uno o múltiples anillos sustituido o no sustituido con alifático; un heterocíclico de uno o múltiples anillos; un alifático heterocíclico de uno o múltiples anillos; un alquilo C1-C10; un arilsulfonilo; o ciano.

En los compuestos de Fórmula (PT-IX): a, b y c varían independientemente de 1 a 10 y d y C varían independientemente de 0 a 30; y en donde Z1 es NR1 R3 y Z2 se selecciona de --R1, --CHR1 R2 o --CR1 R2R3 o Z2 es NR2R4 y Z1 se selecciona de --R1, --CHR1 R2 o --CR1 R2R3, en donde R1, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H o del grupo de un alifático saturado o insaturado C1 -C50 lineal o ramificado, carboxialquilo, carbalcoxialquilo, o alcoxi; un alicíclico C1 -C8; un alifático sustituido o no sustituido con arilo de uno o múltiples anillos; un aromático de uno o múltiples anillos sustituido o no sustituido con alifático; un heterocíclico de uno o múltiples anillos; un alifático heterocíclico de uno o múltiples anillos; un alquilo C1-C10; un arilsulfonilo; o ciano.

La Patente de Estados Unidos N° 6.872.852 de Burns et al. divulga análogos de poliamina que pueden usarse con eflornitina, incluyendo los compuestos de la fórmula R1-X-R2, en donde R1 y R2 son independientemente H o una fracción seleccionada del grupo que consiste de un alifático, alicíclico, aromático de uno o múltiples anillos C1 -C10 lineal o ramificado, alifático sustituido con arilo de uno o múltiples anillos, aromático de uno o múltiples anillos sustituido con alifático, un heterocíclico de uno o múltiples anillos, un alifático sustituido con heterocíclico de uno o múltiples anillos y un aromático sustituido con alifático, y formas halogenadas de los mismos; y X es una poliamina con dos grupos amino terminales,--(CH23--NH-- o --CH2--Ph--CH2--.

La Patente de Estados Unidos N° 6.646.149 de Vermeulen et al. divulga análogos de poliamina que inhiben la actividad transportadora de poliamina y pueden usarse con eflornitina, incluyendo compuestos de fórmula R1 -X-R2, en donde Ri y R2 son cada uno una poliamina o un análogo o derivado de una poliamina y X es una fracción conectora que conecta las dos fracciones de poliamina.

La Patente de Estados Unidos N° 6.392.098 de Frydman et al. divulga análogos de poliamina conformacionalmente restringidos que pueden usarse con eflornitina, incluyendo compuestos de fórmula E-NH-D-NH-BAB-NH-D-NH-E, en donde: A se selecciona del grupo que consiste de alquenilo C2-C6 y cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo, y cicloarilo; B se selecciona independientemente del grupo que consiste de un enlace sencillo y alquilo C1-C6 y alquenilo; D se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C6 y alquenilo, y cicloalquilo C³-C⁶, cicloalquenilo, y cicloarilo; E se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C1-C6 y alquenilo.

La Patente de Estados Unidos N° 6.083.496 de Poulin et al. divulga inhibidores del transporte de poliaminas que pueden usarse con eflornitina, incluyendo derivados sintéticos de un dímero de una poliamina original, en donde la poliamina original se modifica para comprender un grupo amido enlazado inmediatamente a un átomo de carbono de la poliamina original y que se encuentra entre dos átomos internos, el dímero estando enlazado por una cadena lateral espaciadora anclada al grupo amido de cada monómero.

La Patente de Estados Unidos N° 5.880.161 de Basu et al. divulga análogos de poliamina que pueden usarse con eflornitina, incluyendo moléculas que tienen una fórmula R1-NH-(CH2)w-NH-(CH2)x-NH-(CH2)y-NH-(CH2)z-NH-R2, en donde R1 y R2 son cadenas de hidrocarburos de 1 a 5 carbonos y w, x, y y z son números enteros de 1 a 10; una molécula preferida es N¹,N¹⁹bis-(etilamina)-5,10,15-triazanonadecano.

La Patente de Estados Unidos N° 5.374.658 de Lau divulga el uso de poliaminas oxidadas que incluyen N,N'-bis-(3-propionaldehído)-1,4-diaminobutano (espermina bisaldehído) junto con eflornitina.

La Patente de Estados Unidos N° 4.952.585 de Sunkara et al. divulga el uso de eflornitina con ésteres de castanospermina. De manera similar, la Patente de Estados Unidos N° 4.792.558 de Sunkara et al. divulga el uso de eflornitina con castanospermina.

La Patente de Estados Unidos N° 4.925.835 de Heston divulga compuestos de aziridinil putrescina como 1-(4-aminobutil)aziridina que pueden usarse junto con eflornitina.

La Patente de Estados Unidos N° 4.499.072 de Sunkara et al. divulga el uso de eflornitina con interferón. La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2010/0076009 de Towner et al. divulga el uso de eflornitina con 2,4-disulfonil fenil terc-butil nitrona (2,4-ds-PBN) en el tratamiento del glioma.

□ [0074]

Publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos No. 2015/0094336 de Zeldis divulga el uso de eflornitina con 3-(4-amino-1 -oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2,6-diona o talidomida en el tratamiento del glioma.

La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2010/0285012 de Dunn, Jr. et al. divulga el uso de eflornitina con N-2-piridinil-2-piridincarbotioamida o cambendazol en el tratamiento del glioma.

La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2013/0197088 de Casero, Jr. et al. divulga el uso de eflornitina con inhibidores de histona desmetilasa, incluyendo oligoaminas y poliaminas, para el tratamiento de enfermedades malignas.

La publicación de solicitud de patente de Estados Unidos N° 2015/0050299 de Burns et al. divulga el uso de eflornitina junto con uno de una serie de inhibidores del transporte de poliaminas, incluyendo AMXT 1426, AMXT 1501, AMXT 1505 y AMXT 1569.

La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2008/0027023 de Ellervik et al. divulga el uso de eflornitina junto con derivados de xilopiranósido sustituidos con arilo.

La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2015/0017231 de Phanstiel, IV et al. divulga el uso de eflornitina junto con inhibidores del transporte de poliaminas con estabilidad aumentada. Los inhibidores del transporte de poliaminas son compuestos de aril poliamina disustituidos con la estructura R'HN-(CH2)x-NH-(CH2)y--NH-CH2-R-CH2--NH-(CH2)xx-NH-(CH2)yy— NHR’’ en donde R se selecciona del grupo que consiste de antraceno, naftaleno, y benceno; donde R' y R’’ se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y un grupo alquilo; y en donde x, xx, y e yy se seleccionan independientemente del grupo que consiste de 3 y 4.

Los compuestos descritos anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente. En general, para los sustituyentes opcionales en los átomos de carbono saturados como los que forman parte de las estructuras de los compuestos descritos anteriormente, pueden emplearse los siguientes sustituyentes: arilo C6-C10, heteroarilo que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, cicloalquilo, F, amino (NR¹R²), nitro, -SR, -S(O)R, -S(O2)R, -S(O2)NR¹R²y -c On R1R2, que a su vez puede estar opcionalmente sustituido. A continuación se proporcionan descripciones adicionales de posibles sustituyentes opcionales.

Los sustituyentes opcionales descritos anteriormente que están presentes en derivados de eflornitina (no reivindicados) no afectan sustancialmente a la actividad del derivado o la estabilidad del derivado, particularmente la estabilidad del derivado en solución acuosa. A continuación se proporcionan las definiciones para una serie de grupos comunes que pueden usarse como sustituyentes opcionales; sin embargo, la omisión de cualquier grupo de estas definiciones no debe interpretarse como dicho grupo no pueda usarse como un sustituyente opcional siempre que se satisfagan los requisitos químicos y farmacológicos para un sustituyente opcional.

Como se usa en la presente, el término "alquilo" se refiere a un residuo de hidrocarbilo saturado cíclico, ramificado o no ramificado, o una combinación de los mismos, de 1 a 12 átomos de carbono que puede estar opcionalmente sustituido; los residuos alquilo contienen solo C y H cuando no están sustituidos. Típicamente, el residuo de hidrocarbilo saturado ramificado o no ramificado tiene de 1 a 6 átomos de carbono, al que se hace referencia en la presente como "alquilo inferior". Cuando el residuo alquilo es cíclico e incluye un anillo, se entiende que el residuo hidrocarbilo incluye por lo menos tres átomos de carbono, que es el número mínimo para formar un anillo. Como se usa en la presente, el término "alquenilo" se refiere a un residuo de hidrocarbilo cíclico, ramificado o no ramificado que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Como se usa en la presente, el término "alquinilo" se refiere a un o residuo de hidrocarbilo cíclico, ramificado o no ramificado que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono; el residuo también puede incluir uno o más enlaces dobles. Con respecto al uso de "alquenilo" o "alquinilo", la presencia de múltiples enlaces dobles no puede producir un anillo aromático. Como se usa en la presente, los términos "hidroxialquilo", "hidroxialquenilo" e "hidroxialquinilo", respectivamente, se refieren a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que incluye uno o más grupos hidroxilo como sustituyentes; como se detalla a continuación, pueden incluirse opcionalmente sustituyentes adicionales. Como se usa en la presente, el término "arilo" se refiere a una fracción monocíclica o bicíclica fusionada que tiene las características bien conocidas de aromaticidad; los ejemplos incluyen fenilo, naftilo, fluorenilo e indenilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos. Como se usa en la presente, el término "hidroxiarilo" se refiere a un grupo arilo que incluye uno o más grupos hidroxilo como sustituyentes; como se detalla adicionalmente a continuación, pueden incluirse opcionalmente sustituyentes adicionales. Como se usa en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos fusionados que tienen las características de aromaticidad e incluyen uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N. La inclusión de un heteroátomo permite la aromaticidad en anillos de 5 miembros así como en anillos de 6 miembros. Los sistemas heteroaromáticos típicos incluyen grupos heteroaromáticos C5-C6 monocíclicos como piridilo, pirimidilo, pirazinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, tetrazinilo, e imidazolilo, así como las fracciones bicíclicas fusionadas formadas por la fusión de uno de estos grupos heteroaromáticos monocíclicos con un anillo fenilo o con cualquiera de los grupos monocíclicos heteroaromáticos para formar un grupo bicíclico C8-C10 como indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, isoquinolilo, quinolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, pirazolilpiridilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo y otros sistemas de anillo conocidos en la técnica. En esta definición se incluye cualquier sistema monocíclico o bicíclico de anillo fusionado que tenga las características de aromaticidad en términos de distribución de electrones deslocalizados en todo el sistema de anillo. Esta definición también incluye grupos bicíclicos donde por lo menos el anillo que está directamente unido al resto de la molécula tiene las características de aromaticidad, incluyendo la distribución de electrones deslocalizados que es característica de la aromaticidad. Típicamente, los sistemas de anillo contienen de 5 a 12 átomos de miembros del anillo y hasta cuatro heteroátomos, en donde los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S. Frecuentemente, los heteroarilos monocíclicos contienen de 5 a 6 miembros del anillo y hasta tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; frecuentemente, los heteroarilos bicíclicos contienen de 8 a 10 miembros del anillo y hasta cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S. El número y la colocación de los heteroátomos en las estructuras del anillo heteroarilo es de acuerdo con las limitaciones bien conocidas de aromaticidad y estabilidad, donde la estabilidad requiere que el grupo heteroaromático sea lo suficientemente estable como para exponerse al agua a temperaturas fisiológicas sin una degradación rápida. Como se usa en la presente, el término "hidroxheteroarilo" se refiere a un grupo heteroarilo que incluye uno o más grupos hidroxilo como sustituyentes; como se detalla adicionalmente a continuación, pueden incluirse opcionalmente sustituyentes adicionales. Como se usa en la presente, los términos "haloarilo" y "haloheteroarilo” se refieren a grupos arilo y heteroarilo, respectivamente, sustituidos con por lo menos un grupo “halo”, donde “halo” se refiere a halógeno seleccionado del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo, típicamente, el halógeno se selecciona del grupo que consiste de

cloro, bromo y yodo; como se detalla a continuación, pueden incluirse opcionalmente sustituyentes adicionales.

Como se usa en la presente, los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalquinilo" se refieren a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente, sustituidos con por lo menos un grupo halo, donde "halo" se refiere a un halógeno seleccionado del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo, típicamente, el halógeno se selecciona

del grupo que consiste de cloro, bromo y yodo; como se detalla a continuación, pueden incluirse opcionalmente sustituyentes adicionales.

Como se usa en la presente, el término "opcionalmente sustituido" indica que el grupo o grupos particulares

a los que se hace referencia como opcionalmente sustituidos pueden no tener sustituyentes que no sean hidrógeno, o el grupo o grupos pueden tener uno o más sustituyentes que no sean hidrógeno consistentes con la actividad química y farmacología de la molécula resultante. Si no se especifica lo contrario, el número total de tales sustituyentes que pueden estar presentes es igual al número total de átomos de hidrógeno presentes en la forma no sustituida del grupo que se está describiendo; puede estar presente menos del número máximo de tales sustituyentes. Cuando un sustituyente opcional está unido a través de un enlace doble, como un carbonilo oxígeno

(C=O), el grupo toma dos valencias disponibles en el átomo de carbono al que está unido el sustituyente opcional, por lo que el número total de sustituyentes que pueden incluirse se reduce de acuerdo con el número de valencias disponibles. Como se usa en la presente, el término "sustituido", ya sea que se use como parte de "opcionalmente sustituido" o de otro modo, cuando se usa para modificar un grupo, fracción o radical específico, significa que uno o

más átomos de hidrógeno están, cada uno independientemente uno del otro, reemplazados con el mismo o diferentes sustituyentes.

Los grupos sustituyentes útiles para sustituir átomos de carbono saturados en el grupo, fracción o radical especificado incluyen, pero no se limitan a, -Za, =O, -OZb, - SZb, =S-, -NZcZc, =NZb, =N-OZb, trihal -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Zb, -S(O)2NZb, -S(O2)O-, -S(O2)OZb, -OS(O2)OZb, - OS(O2)O-, -OS(O2)OZb, -P(O)(O')², -P(O)(OZb)(O-), -P(O)(OZb)(OZb), -C(O)Zb, -C(S)Zb, -C(NZb)Zb, -C(O)O-, -C(O)OZb, -C(S)OZb, -C(O)NZcZc,

- C(NZb)NZcZc, -OC(O)Zb, -OC(S)Zb, -OC(O)O- , -OC(O)OZb, -OC(S)OZb, - NZbC(O)Zb, -NZbC(S)Zb, -NZbC(O)O-, -NZbC(O)OZb, -NZbC(S)OZb, - NZbC(O)NZcZc, -NZbC(NZb)Zb, -NZbC(NZb)NZcZc, en donde Za se selecciona del grupo

que consiste de alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

cada Zb es independientemente hidrógeno o Za ; y cada Zc es independientemente Zb o, alternativamente, los dos Zc pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo cicloheteroalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros que puede incluir opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de N, O y S. Como ejemplos específicos, se entiende que -NZcZc

incluye -NH2, -NH-alquilo, -N-pirrolidinilo y -N-morfolinilo, pero no se limita a esas alternativas específicas e incluye

otras alternativas conocidas en la técnica. De manera similar, como otro ejemplo específico, se entiende que un

alquilo sustituido incluye -alquileno-O-alquilo, -alquileno-heteroarilo, -alquileno-cicloheteroarilo, -alquileno-C(O)OZb, -alquileno-C(O)NZbZb, y -CH²-CH²-C(O)-CH³, pero no se limita a esas alternativas específicas e incluye otras alternativas conocidas en la técnica. El uno o más grupos sustituyentes, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo cíclico, que incluye, pero no se limita a, cicloalquilo y cicloheteroalquilo.

De manera similar, los grupos sustituyentes útiles para sustituir átomos de carbono insaturados en el grupo, fracción o radical especificado incluyen, pero no se limitan a, , -Za, halo, -O-, -OZb, -SZb, -S-, -NZcZc, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, --NO2, -N3, -S(O)2Zb, -S(O2)O- , -S(O2)OZb, -OS(O2)OZb, -OS(O2)O- , - P(O)(O-)2, -P(O)(OZb)(O-), -P(O)(OZb)(OZb), -C(O)Zb, -C(S)Zb, -C(NZb)Zb, - C(O)O- , -C(O)OZb, -C(S)OZb, -C(O)NZcZc, -C(NZb)NZcZc, -OC(O)Zb, -OC(S)Zb, -OC(O)O-, -OC(O)OZb, -OC(S)OZb, -NZbC(O)OZb, -NZbC(S)OZb, - NZbC(O)NZcZc, -NZbC(NZb)Zb, y -NZbC(NZb)NZcZc, en donde Za, Zb y Zc son como se han definido con anterioridad.

De manera similar, los grupos sustituyentes útiles para sustituir átomos de nitrógeno en grupos heteroalquilo y cicloheteroalquilo incluyen, pero no se limitan a, -Za, halo, -O-, -OZb, -SZb, -S-, -NZcZc, trialometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, - NO2, -S(O)2Zb, -S(O2)O-, -S(O2)OZb, -OS(O2)OZb, -OS(O2)O-, -P(O)(O-)2, -P(O)(OZb)(O-), -P(O)(OZb)(OZb), -C(O)Zb, -C(S)Zb, -C(NZb)Zb, -C(O)OZb, - C(S)OZb, -C(O)NZcZc, -C(NZb)NZcZc, -OC(O)Zb, -OC(S)Zb, -OC(O)OZb, - OC(S)OZb, -NZbC(O)Zb, -NZbC(S)Zb, -NZbC(O)OZb, -NZbC(S)OZb, -NZbC(O)NZcZc, -NZbC(NZb)Zb, y -NZbC(NZb)NZcZc, en donde Za, Zb, y Zc son como se han definido anteriormente.

Los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más centros quirales y/o enlaces dobles y, por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros, como isómeros de enlace doble (es decir, isómeros geométricos

como E y Z), enantiómeros o diastereómeros. La invención incluye cada una de las formas estereoisoméricas aisladas (como los isómeros enantioméricamente puros, los isómeros E y Z y otras alternativas para los estereoisómeros) así como mezclas de estereoisómeros en grados variables de pureza quiral o porcentaje de E y Z, incluyendo mezclas racémicas, mezclas de diastereómeros y mezclas de isómeros E y Z, a menos que se especifique un estereoisómero específico. Por consiguiente, las estructuras químicas representadas en la presente abarcan todos los enantiómeros y estereoisómeros posibles de los compuestos ilustrados, incluyendo la forma estereoisoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente

pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas. Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas pueden resolverse en sus componentes enantiómeros o estereoisómeros usando técnicas de separación o técnicas de

síntesis quiral bien conocidas por los expertos en la técnica. La invención incluye cada una de las formas estereoisoméricas aisladas así como mezclas de estereoisómeros en grados variables de pureza quiral, incluyendo las mezclas racémicas. También abarca los varios diastereómeros. Otras estructuras pueden parecer que representan un isómero específico, pero eso es simplemente por conveniencia, y no se pretende que limite la invención al isómero representado. Cuando el nombre químico no especifica la forma isomérica del compuesto, indica cualquiera de las posibles formas isoméricas o mezclas de esas formas isoméricas del compuesto. Como se ha indicado anteriormente, la eflornitina existe en dos formas enantioméricas.

Los compuestos también pueden existir en varias formas tautoméricas, y la representación en la presente de un tautómero es solo por conveniencia, y también se entiende que abarca otros tautómeros de la forma mostrada. Por consiguiente, las estructuras químicas representadas en la presente abarcan todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados. El término "tautómero", como se usa en la presente, se refiere a isómeros que se transforman entre sí con gran facilidad para que puedan existir juntos en equilibrio; el equilibrio puede favorecer fuertemente a uno de los tautómeros, dependiendo de las consideraciones de estabilidad. Por ejemplo, la cetona y el enol son dos formas tautoméricas de un compuesto.

Como se usa en la presente, el término "solvato" significa un compuesto formado por solvatación (la combinación de moléculas de solvente con moléculas o iones del soluto), o un agregado que consiste de un ion o molécula de soluto, es decir, un compuesto de la invención, con una o más moléculas de solvente. Cuando el agua es el solvente, el solvato correspondiente es "hidrato". Los ejemplos de hidrato incluyen, pero no se limitan a, hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, hexahidrato y otras especies que contienen agua. Un experto en la técnica debe entender que la sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del presente compuesto también puede existir en forma de solvato. El solvato se forma típicamente por hidratación que es o parte de la preparación del presente compuesto o a través de la absorción natural de humedad por el compuesto anhidro de la presente invención.

Como se usa en la presente, el término "éster" significa cualquier éster de un presente compuesto en el que cualquiera de las funciones --COOH de la molécula se reemplaza por una función --COOR, en la que la fracción R del éster es cualquier grupo que contenga carbono que forma una fracción éster estable, incluyendo pero no limitado a alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo y derivados sustituidos de los mismos. Los ésteres hidrolizables de los presentes compuestos son los compuestos cuyos carboxilos están presentes en forma de grupos éster hidrolizables. Es decir, estos ésteres son farmacéuticamente aceptables y pueden hidrolizarse al correspondiente ácido carboxílico in ^vivo.

Además de los sustituyentes descritos anteriormente, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, alternativamente o además pueden estar sustituidos por acilo C1-C8, heteroacilo C2-C8, arilo C6-C10, cicloalquilo C3-C⁸, heterociclilo C3-C8 o heteroarilo C5-C10, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Además, adicionalmente, cuando dos grupos capaces de formar un anillo que tiene de 5 a 8 miembros del anillo están presentes en el mismo átomo o en átomos adyacentes, los dos grupos pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo o átomos en los grupos sustituyentes a los que están unidos para formar tal anillo.

"Heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" y similares se definen de manera similar a los grupos hidrocarbilo (alquilo, alquenilo y alquinilo) correspondientes, pero los términos "hetero" se refieren a grupos que contienen 1-30, S o N heteroátomos o combinaciones de los mismos dentro del residuo de la estructura principal; por tanto, por lo menos un átomo de carbono de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo correspondiente se reemplaza por uno de los heteroátomos especificados para formar, respectivamente, un grupo heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo. Por razones de estabilidad química, también se entiende que, a menos que se especifique lo contrario, tales grupos no incluyen más de dos heteroátomos contiguos excepto cuando un grupo oxo está presente en N o S como en un grupo nitro o sulfonilo.

Aunque "alquilo", como se usa en la presente, incluye grupos cicloalquilo y cicloalquilalquilo, el término "cicloalquilo" puede usarse en la presente para describir un grupo carbocíclico no aromático que está conectado a través de un átomo de carbono del anillo, y "cicloalquilalquilo" puede usarse para describir un grupo carbocíclico no aromático que está conectado a la molécula a través de un conector alquilo.

De manera similar, "heterociclilo" puede usarse para describir un grupo cíclico no aromático que contiene por lo menos un heteroátomo (típicamente seleccionado de N, O y S) como miembro del anillo y que está conectado a la molécula a través de un átomo del anillo, que puede ser C (enlazado a carbono) o N (enlazado a nitrógeno); y "heterociclilalquilo" puede usarse para describir tal grupo que está conectado a otra molécula a través de un conector. El heterociclilo puede estar completamente saturado o parcialmente saturado, pero no es aromático. Los tamaños y sustituyentes que son adecuados para los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo son los mismos que los descritos anteriormente para los grupos alquilo. Los grupos heterociclilo contienen típicamente 1,2 o 3 heteroátomos, seleccionados de N, O y S como miembros del anillo; y el N o S puede estar sustituido con los grupos que se encuentran comúnmente en estos átomos en sistemas heterocíclicos. Como se usa en la presente, estos términos también incluyen anillos que contienen uno o dos enlaces dobles, siempre que el anillo que está unido no sea aromático. Los grupos cicloalquilo y heterociclilo sustituidos también incluyen anillos cicloalquilo o heterocíclicos fusionados a un anillo aromático o anillo heteroaromático, siempre que el punto de unión del grupo sea al anillo cicloalquilo o heterociclilo en lugar del anillo aromático/heteroaromático.

Como se usa en la presente, "acilo" abarca grupos que comprenden un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o arilalquilo unido a una de las dos posiciones de valencia disponibles de un átomo de carbono de carbonilo, y heteroacilo se refiere a los grupos correspondientes en los que por lo menos un carbono distinto del carbono de carbonilo ha sido reemplazado por un heteroátomo elegido entre N, O y S.

Los grupos acilo y heteroacilo se unen a cualquier grupo o molécula al que están unidos a través de la valencia abierta del átomo de carbono de carbonilo. Típicamente, son grupos acilo C1-C8, que incluyen formilo, acetilo, pivaloílo y benzoílo, y grupos heteroacilo C2-C8, que incluyen metoxiacetilo, etoxicarbonilo y 4-piridinoílo.

De manera similar, "arilalquilo" y "heteroarilalquilo" se refieren a sistemas de anillos aromáticos y heteroaromáticos que están unidos a su punto de unión a través de un grupo de enlace como un alquileno, incluyendo conectores cíclicos o acíclicos, saturados o insaturados, sustituidos o no sustituidos. Típicamente, el conector es alquilo C1-C8. Estos conectores también pueden incluir un grupo carbonilo, lo que los hace capaces de proporcionar sustituyentes como una fracción acilo o heteroacilo. Un anillo arilo o heteroarilo en un grupo arilalquilo o heteroarilalquilo puede estar sustituido con los mismos sustituyentes descritos anteriormente para los grupos arilo. Preferiblemente, un grupo arilalquilo incluye un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con los grupos definidos anteriormente para grupos arilo y un alquileno C1-C4 que no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos alquilo C1 -C4 o grupos heteroalquilo, donde los grupos alquilo o heteroalquilo pueden opcionalmente ciclar para formar un anillo como ciclopropano, dioxolano u oxaciclopentano. De manera similar, un grupo heteroarilalquilo incluye preferiblemente un grupo heteroarilo monocíclico C5-C6 que está opcionalmente sustituido con los grupos descritos anteriormente como sustituyentes típicos en los grupos arilo y un alquileno C1-C4 que no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 o grupos heteroalquilo, o incluye un anillo fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo C5-C6 monocíclico y un heteroalquileno C1-C4 que no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos alquilo o heteroalquilo C1-C4, donde los grupos alquilo o heteroalquilo opcionalmente pueden ciclarse para formar un anillo como ciclopropano, dioxolano, u oxaciclopentano.

Cuando un grupo arilalquilo o heteroarilalquilo se describe como opcionalmente sustituido, los sustituyentes pueden estar en la parte alquilo o heteroalquilo o en la parte arilo o heteroarilo del grupo. Los sustituyentes opcionalmente presentes en la porción alquilo o heteroalquilo son los mismos que los descritos anteriormente para los grupos alquilo en general; los sustituyentes opcionalmente presentes en la porción arilo o heteroarilo son los mismos que los descritos anteriormente para los grupos arilo en general.

Los grupos "arilalquilo" como se usan en la presente son grupos hidrocarbilo si no están sustituidos, y se describen por el número total de átomos de carbono en el anillo y alquileno o conector similar. Por tanto, un grupo bencilo es un grupo arilalquilo C7 y el feniletilo es un arilalquilo C8.

"Heteroarilalquilo" como se ha descrito anteriormente se refiere a una fracción que comprende un grupo arilo que está unido a través de un grupo de enlace, y se diferencia de "arilalquilo" en que por lo menos un átomo del anillo de la fracción arilo o un átomo en el grupo de enlace es un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Los grupos heteroarilalquilo se describen en la presente de acuerdo con el número total de átomos en el anillo y el conector combinados, e incluyen grupos arilo enlazados a través de un conector heteroalquilo; grupos heteroarilo enlazados a través de un conector hidrocarbilo como un alquileno; y grupos heteroarilo enlazados a través de un conector heteroalquilo. Así, por ejemplo, heteroarilalquilo C7 incluiría piridilmetilo, fenoxi y N-pirrolilmetoxi.

"Alquileno", como se usa en la presente, se refiere a un grupo hidrocarbilo divalente; como es divalente, puede enlazar otros dos grupos entre sí. Típicamente se refiere a -(CH2)n- donde n es 1-8 y preferiblemente n es 1-4, aunque cuando se especifique, un alquileno también puede estar sustituido por otros grupos, y puede ser de otras longitudes, y las valencias abiertas no necesitan estar en los extremos opuestos de una cadena.

En general, cualquier grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo o arilo o arilalquilo que esté contenido en un sustituyente puede estar él mismo opcionalmente sustituido con sustituyentes adicionales. La naturaleza de estos sustituyentes es similar a las enumeradas con respecto a los propios sustituyentes primarios si los sustituyentes no se describen de otra manera.

"Amino", como se usa en la presente, se refiere a -NH2, pero cuando un amino se describe como "sustituido" u "opcionalmente sustituido", el término incluye NR'R’’ donde cada R' y R’’ es independientemente H, o es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo o arilalquilo, y cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo o arilalquilo está opcionalmente sustituido con los sustituyentes descritos en la presente como adecuados para el grupo correspondiente; los grupos R' y R’’ y el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar opcionalmente un anillo de 3 a 8 miembros que puede ser saturado, insaturado o aromático y que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S como miembros del anillo, y que está opcionalmente sustituido con los sustituyentes descritos como adecuados para grupos alquilo o, si NR'R’’ es un grupo aromático, está opcionalmente sustituido con los sustituyentes descritos como típicos para los grupos heteroarilo.

Como se usa en la presente, el término "carbociclo", "carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un anillo cíclico que contiene solo átomos de carbono en el anillo, mientras que el término "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a un anillo que comprende un heteroátomo. El carbociclilo puede estar completamente saturado o parcialmente saturado, pero no es aromático. Por ejemplo, el carbociclilo incluye cicloalquilo. Las estructuras carbocíclicas y heterocíclicas abarcan compuestos que tienen sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos o múltiples; y tales sistemas pueden mezclar anillos aromáticos, heterocíclicos y carbocíclicos. Los sistemas de anillos mixtos se describen de acuerdo con el anillo que está unido al resto del compuesto que se describe.

Como se usa en la presente, el término "heteroátomo" se refiere a cualquier átomo que no sea carbono o hidrógeno, como nitrógeno, oxígeno o azufre. Cuando es parte de la estructura principal o esqueleto de una cadena o anillo, un heteroátomo debe ser por lo menos divalente y típicamente se seleccionará de N, O, P y S.

Como se usa en la presente, el término "alcanoílo" se refiere a un grupo alquilo enlazado covalentemente a un grupo carbonilo (C=O). El término "alcanoílo inferior" se refiere a un grupo alcanoílo en el que la porción alquilo del grupo alcanoílo es C1-C6. La porción alquilo del grupo alcanoílo puede estar opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente. Alternativamente, puede usarse el término "alquilcarbonilo". De manera similar, los términos "alquenilcarbonilo" y "alquinilcarbonilo" se refieren a un grupo alquenilo o alquinilo, respectivamente, enlazado a un grupo carbonilo.

Como se usa en la presente, el término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo enlazado covalentemente a un átomo de oxígeno; puede considerarse que el grupo alquilo reemplaza el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxilo. El término "alcoxi inferior" se refiere a un grupo alcoxi en el que la porción alquilo del grupo alcoxi es C1-C6. La porción alquilo del grupo alcoxi puede estar opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente. Como se usa en la presente, el término "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi en el que la porción alquilo está sustituida con uno o más grupos halo.

Como se usa en la presente, el término "sulfo" se refiere a un sustituyente de ácido sulfónico (-SO3H). Como se usa en la presente, el término "sulfamoílo" se refiere a un sustituyente con la estructura -S(O2)NH2, en donde el nitrógeno de la porción NH2 del grupo puede estar opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente.

Como se usa en la presente, el término "carboxilo" se refiere a un grupo de estructura -C(O2)H.

Como se usa en la presente, el término "carbamilo" se refiere a un grupo de estructura -C(O2)NH2, en donde el nitrógeno de la porción NH2 del grupo puede estar opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente.

Como se usa en la presente, los términos "monoalquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo" se refieren a grupos de la estructura -Alqu1 -NH-Alqu2 y -Alqu¹-N(Alqu²)(Alqu³), donde Alqu1 , Alqu2 y Alqu³se refiere a grupos alquilo como se ha descrito anteriormente.

Como se usa en la presente, el término "alquilsulfonilo" se refiere a un grupo de estructura -S(O)2-Alqu en el que Alqu se refiere a un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente. Los términos "alquenilsulfonilo" y "alquinilsulfonilo" se refieren de forma análoga a grupos sulfonilo unidos covalentemente a grupos alquenilo y alquinilo, respectivamente. El término "arilsulfonilo" se refiere a un grupo de estructura -S(O)2-Ar en donde Ar se refiere a un grupo arilo como se ha descrito anteriormente. El término "ariloxialquilsulfonilo" se refiere a un grupo de estructura -S(O)2-Alqu-O-Ar, donde Alqu es un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente y Ar es un grupo arilo como se ha descrito anteriormente. El término "arilalquilsulfonilo" se refiere a un grupo de estructura -S(O)2AlquAr, donde Alqu es un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente y Ar es un grupo arilo como se ha descrito anteriormente.

Como se usa en la presente, el término "alquiloxicarbonilo" se refiere a un sustituyente éster que incluye un grupo alquilo en el que el carbono de carbonilo es el punto de unión a la molécula. Un ejemplo es el etoxicarbonilo, que es CH³CH²OC(O)-. De manera similar, los términos "alqueniloxicarbonilo", "alquiniloxicarbonilo" y "cicloalquilcarbonilo" se refieren a sustituyentes éster similares que incluyen un grupo alquenilo, un grupo alquenilo o un grupo cicloalquilo, respectivamente. De manera similar, el término "ariloxicarbonilo" se refiere a un sustituyente éster que incluye un grupo arilo en donde el carbono de carbonilo es el punto de unión a la molécula. De manera similar, el término "ariloxialquilcarbonilo" se refiere a un sustituyente éster incluyendo un grupo alquilo en donde el propio grupo alquilo está sustituido con un grupo ariloxi.

En la técnica se conocen otras combinaciones de sustituyentes y se describen, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos N° 8.344.162 de Jung et al. Por ejemplo, el término "tiocarbonilo" y combinaciones de sustituyentes que incluyen "tiocarbonilo" incluyen un grupo carbonilo en el que un azufre de doble enlace reemplaza al oxígeno de doble enlace normal del grupo. El término "alquilideno" y una terminología similar se refieren a un grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo o grupo cicloalquilo, como se especifica, que tiene dos átomos de hidrógeno eliminados de un solo átomo de carbono de tal manera que el grupo está doblemente unido al resto de la estructura.

Los compuestos divulgados en la presente pueden existir como sales en intervalos de pH fisiológicos u otros intervalos. Tales sales se describen más adelante. En general, se pretende que el término "sales farmacéuticamente aceptables" incluya sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en la presente. Las sales de adición de bases pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea neta o en un solvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Las sales de adición de ácido pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea neto o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isbutírico, oxálico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumérico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, ptolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galacturónico y similares (ver, por ejemplo, Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977,66, 1-19). La eflornitina contiene funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos de la presente invención se conviertan en sales de adición de base o de ácido.

Por consiguiente, un aspecto de la presente invención es un método para tratar un glioma que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para tratar el glioma mediante la inhibición de la progresión de mutaciones del ADN provocadas por agentes de quimioterapia para reducir la progresión o el grado de malignidad del glioma, en donde el glioma es astrocitoma anaplásico recurrente/refractario por temozolomida. En este método pueden usarse todas las formas de sal, hidratos y solvatos de eflornitina farmacéuticamente aceptables.

Típicamente, el glioma se trató previamente con radioterapia y terapia adyuvante con alquilantes y es un glioma anaplásico recurrente/refractario. El glioma puede tener una mutación en uno o más genes seleccionados del grupo que consiste de IDH1, IDH2, TP53, PTENy ATRX. El glioma puede tener el promotor de MGMTmetilado.

La eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede administrarse sola o junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes antineoplásicos convencionales usados para el tratamiento del glioma. Estos agentes pueden incluir, pero no se limitan a, agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes antiangiogénicos, inhibidores de EGFR, agentes que contienen platino, inhibidores de topoisomerasa u otras clases de agentes. Por ejemplo, pero no a modo de limitación, estos agentes pueden incluir lomustina (CCNU), carmustina (BCNU), temozolomida, procarbazina, prednisona, vincristina, PCV (una combinación de lomustina, procarbazina y vincristina), carboplatino, carboplatino más timidina, carmustina más temozolomida, erlotinib, carboplatino más erlotinib, cloretazina, lomustina más cloretazina, imatinib, hidroxiurea, hidroxiurea más imatinib, irinotecán, talidomida, temozolomida más talidomida, rilotumumab, cilengitida, ácido cis-retinoico, celecoxib, ácido cis-retinoico más celecoxib, enzastaurina, sirolimus, erlotinib más sirolimus, fenretinida, gefitinib, lapatinib, temsirolimus, tipifarnib, vorinostat, diaziquona, metotrexato, melfalán, una combinación de vincristina, prednisona y procarbazina, tioguanina, TPDCV (tioguanina, procarbazina, dibromodulcitol, lomustina, vincristina), una combinación de mostaza nitrogenada, vincristina y procarbazina, tenopósido y carboplatino más tenopósido. En la técnica se conocen otros agentes y combinaciones de agentes.

De acuerdo con la invención, la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma reduce la tasa de mutación del glioma asociada con la administración del agente alquilante temozolomida.

La eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, ya sea sola o junto con uno o más agentes adicionales como se ha descrito anteriormente, también puede usarse junto con radioterapia.

Además, la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, ya sea sola o junto con uno o más agentes adicionales como se ha descrito anteriormente, también puede usarse con un inhibidor del transporte de poliamina o un análogo de poliamina como se ha descrito anteriormente.

Además, la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, ya sea sola o junto con uno o más agentes adicionales como se ha descrito anteriormente, también puede usarse con un inhibidor de Sadenosilmetionina descarboxilasa como se ha descrito anteriormente.

La eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma también puede administrarse junto con otros agentes como, pero no limitados a: (1) un retinoide; (2) glidobactina, siringolina y otros compuestos de sirbactina; (3) celecoxib y otros inhibidores de la ciclooxigenasa-2; (4) un verinoide; (5) agentes antiinflamatorios no esteroideos como sulindac; (5) castanospermina y ésteres de castanospermina; (6) compuestos de aziridinil putrescina como 1-(4-aminobutil)aziridina; (7) un interferón; (8) derivados de xilopiranósido sustituidos con arilo; (9) un agente que reduce los niveles de glutamato en sangre y mejora el flujo de salida de glutamato del cerebro a la sangre; (10) quitosano y derivados y análogos del quitosano; (11) 2,4-disulfonil fenil terc-butil nitrona; (12) 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona; (13) talidomida; (14) N-2-piridinil-2-piridincarbotioamida; (15) cambendazol; y (16) inhibidores de histona desmetilasa.

En otra alternativa, la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra junto con un agente que aumenta la capacidad de la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para atravesar la barrera hematoencefálica. Típicamente, el agente que aumenta la capacidad de la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para atravesar la barrera hematoencefálica es un agente seleccionado del grupo que consiste de:

(a) un péptido quimérico de estructura de la Fórmula (D-III):

(D-lll)

en donde: (A) A es somatostatina, hormona liberadora de tirotropina (TRH), vasopresina, interferón alfa, endorfina, dipéptido de muramil o análogo de ACTH 4-9; y (B) B es insulina, IGF-I, IGF-II, transferrina, albúmina cationizada (básica) o prolactina; o un péptido quimérico de estructura de Fórmula (D-III) en donde el puente de conjugación de disulfuro entre A y B se reemplaza con un puente de la subfórmula (D-III(a)):

A-NH(CH2)2S-S-B (enlace escindible) (D-III (a)),

en donde el puente se forma usando cisteamina y EDAC como reactivos puente; o un péptido quimérico de estructura de Fórmula (D-III) en donde el puente de conjugación de disulfuro entre A y B se reemplaza con un puente de subfórmula (D-III (b)):

A-NH=CH(CH²)³CH=NH-B (enlace no escindible) (D-III (b)),

en donde el puente se forma usando glutaraldehído como reactivo puente;

(b) una composición que comprende avidina o una proteína de fusión de avidina unida a una eflornitina biotinilada o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para formar un complejo de avidina-biotinaagente que incluye una proteína seleccionada del grupo que consiste de insulina, transferrina, un anticuerpo monoclonal antirreceptor, una proteína cationizada y una lectina;

(c) un liposoma neutro que está pegilado e incorpora la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde las cadenas de polietilenglicol se conjugan con por lo menos un péptido transportable o agente de direccionamiento;

(d) un anticuerpo murino humanizado que se une al receptor de insulina humana enlazado a la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a través de un enlace avidina-biotina; y

(e) una proteína de fusión que comprende un primer segmento y un segundo segmento: el primer segmento comprendiendo una región variable de un anticuerpo que reconoce un antígeno en la superficie de una célula que después de unirse a la región variable del anticuerpo experimenta endocitosis mediada por anticuerporeceptor y, opcionalmente, comprende además por lo menos un dominio de una región constante de un anticuerpo; y el segundo segmento comprende un dominio de proteína seleccionado del grupo que consiste de avidina, una muteína de avidina, un derivado de avidina químicamente modificado, estreptavidina, una muteína de estreptavidina y un derivado de estreptavidina químicamente modificado, en donde la proteína de fusión está enlazada a la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma mediante un enlace covalente a biotina.

Cuando se administran múltiples agentes terapéuticos, cada agente terapéutico puede administrarse por separado, o pueden administrarse dos o más agentes terapéuticos en una única composición farmacéutica. Por ejemplo, cuando se van a administrar tres agentes terapéuticos, existen las siguientes posibilidades. (1) Cada uno de los tres agentes terapéuticos se administra individualmente; en este caso, cada agente puede administrarse en una composición farmacéutica separada o como el agente solo sin el uso de una composición farmacéutica para el agente. A continuación se proporcionan detalles adicionales sobre la composición y preparación de las composiciones farmacéuticas. En esta alternativa, pueden usarse cero, una, dos o tres composiciones farmacéuticas separadas. (2) Dos de los agentes terapéuticos se administran juntos en una sola composición farmacéutica, mientras que el tercer agente terapéutico se administra por separado, ya sea como agente solo o en una composición farmacéutica separada. (3) Los tres agentes terapéuticos se administran juntos en una única composición farmacéutica.

Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica para el tratamiento del glioma que comprende:

(1) una cantidad terapéuticamente eficaz de eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como se ha descrito anteriormente;

(2) opcionalmente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agente adicional como se ha descrito anteriormente que puede usarse junto con la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y

(3) un portador farmacéuticamente aceptable.

Los portadores convencionales farmacéuticamente aceptables son conocidos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, un azúcar, un disolvente, un espesante, un agente emulsionante, un diluyente, un edulcorante, un agente humectante, un ácido orgánico, un agente colorante, un agente aromatizante y un conservante.

En una alternativa, una composición de acuerdo con la presente invención puede comprender además un agente que aumenta la capacidad de la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para atravesar la barrera hematoencefálica. Típicamente, el agente que aumenta la capacidad de la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para atravesar la barrera hematoencefálica es un agente seleccionado del grupo que consiste de:

(a) un péptido quimérico de estructura de Fórmula (D-III):

(D-lll)

en donde: (A) A es somatostatina, hormona liberadora de tirotropina (TRH), vasopresina, interferón alfa, endorfina, dipéptido de muramilo o análogo de ACTH 4-9; y (B) B es insulina, IGF-I, IGF-II, transferrina, albúmina cationizada (básica) o prolactina; o un péptido quimérico de estructura de Fórmula (D-III) en donde el puente de conjugación de disulfuro entre A y B se reemplaza con un puente de subfórmula (D-III (a)):

A-NH(CH²)²S-SB (enlace escindible) (D-III (a)),

A-NH=CH(CH2)3CH=NH-B (enlace no escindible) (D-III (b)),

en donde el puente se forma usando glutaraldehído como reactivo puente;

(c) un liposoma neutro que está pegilado e incorpora la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en donde las cadenas de polietilenglicol se conjugan con por lo menos un péptido transportable o agente de direccionamiento;

(e) una proteína de fusión que comprende un primer segmento y un segundo segmento: el primer segmento comprendiendo una región variable de un anticuerpo que reconoce un antígeno en la superficie de una célula que después de unirse a la región variable del anticuerpo experimenta endocitosis mediada por anticuerporeceptor y, opcionalmente, comprende además por lo menos un dominio de una región constante de un anticuerpo; y el segundo segmento comprendiendo un dominio de proteína seleccionado del grupo que consiste de avidina, una muteína de avidina, un derivado de avidina químicamente modificado, estreptavidina, una muteína de estreptavidina y un derivado de estreptavidina químicamente modificado, en donde la proteína de fusión está enlazada a la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma mediante un enlace covalente a biotina.

Cuando el compuesto farmacológicamente activo en una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención posee un grupo funcional suficientemente ácido, uno suficientemente básico o uno tanto suficientemente ácido como suficientemente básico, este grupo o grupos pueden reaccionar en consecuencia con cualquiera de una serie de bases inorgánicas o inorgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Sales farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen aquellas sales preparadas por la reacción del compuesto farmacológicamente activo con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica, como sales que incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, p-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos y mandelatos. Si el compuesto farmacológicamente activo tiene uno o más grupos funcionales básicos, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidílico, como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxiácido como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico como ácido p-toluensulfónico o etanosulfónico ácido, o similares. Si el compuesto farmacológicamente activo tiene uno o más grupos funcionales ácidos, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos como glicina y arginina, amoníaco, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cíclicas como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.

En el caso de agentes que son sólidos, los expertos en la técnica entenderán que los compuestos y sales de la invención pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimórficas, todas las cuales se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención y fórmulas especificadas.

Las concentraciones en plasma en los sujetos pueden estar entre aproximadamente 60 pM y aproximadamente 1000 pM. En algunas realizaciones, la concentración en plasma puede estar entre aproximadamente 200 pM y aproximadamente 800 pM. En otras realizaciones, la concentración es de aproximadamente 300 pM a aproximadamente 600 pM. En otras realizaciones más, la concentración en plasma puede estar entre aproximadamente 400 y aproximadamente 800 pM. En otra alternativa, la concentración en plasma puede estar entre aproximadamente 0,5 pM y aproximadamente 20 pM, típicamente entre 1 pM y aproximadamente 10 pM.

Las composiciones de la invención pueden fabricarse usando técnicas generalmente conocidas para preparar composiciones farmacéuticas, por ejemplo, mediante técnicas convencionales como mezclado, disolución, granulación, elaboración de grageas, levitación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de manera convencional usando uno o más portadores fisiológicamente aceptables, que pueden seleccionarse entre excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones, que pueden usarse farmacéuticamente.

La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Para inyección, los agentes de la invención pueden formularse en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles como solución de Hanks, solución de Ringer o tampón salino fisiológico. Para la administración transmucosal, se usan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera a penetrar. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica.

Para la administración oral, los compuestos pueden formularse fácilmente combinando los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Tales portadores permiten formular los compuestos de la invención como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas, soluciones, suspensiones y similares, para ingestión oral por parte de un paciente a tratar. Pueden obtenerse preparaciones farmacéuticas para uso oral usando un excipiente sólido mezclado con el ingrediente activo (agente), opcionalmente triturando la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos después de añadir agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen: cargas como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; y preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes, como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo como alginato de sodio.

Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito, pueden usarse soluciones concentradas de azúcar, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, polivinilpirrolidona, gel Carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos o mezclas de solventes adecuados. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de agentes activos.

Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas de ajuste rápido hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste rápido pueden contener los ingredientes activos mezclados con cargas como lactosa, aglutinantes como almidones y/o lubricantes como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los agentes activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para tal administración. Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formuladas de manera convencional.

Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral pueden incluir soluciones o suspensiones acuosas. Los solventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, como oleato de etilo o triglicéridos. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes o moduladores adecuados que aumentan la solubilidad o capacidad de dispersión de la composición para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas, o puede contener agentes de suspensión o dispersión. Pueden obtenerse preparaciones farmacéuticas para uso oral combinando el agente farmacológicamente activo con excipientes sólidos, opcionalmente triturando una mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, cargas como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse moduladores de la disgregación, como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal de los mismos como alginato de sodio.

Pueden usarse otros ingredientes como estabilizadores, por ejemplo, antioxidantes como citrato de sodio, palmitato de ascorbilo, galato de propilo, agentes reductores, ácido ascórbico, vitamina E, bisulfito de sodio, hidroxitolueno butilado, BHA, acetilcisteína, monotioglicerol, fenil-a-naftilamina o lecitina. Además, pueden usarse quelantes como EDTA. Pueden usarse otros ingredientes que son convencionales en el área de composiciones y formulaciones farmacéuticas, como lubricantes en comprimidos o píldoras, agentes colorantes o agentes aromatizantes. Además, pueden usarse excipientes o portadores farmacéuticos convencionales. Los excipientes farmacéuticos pueden incluir, pero no se limitan necesariamente a, carbonato cálcico, fosfato cálcico, varios azúcares o tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales, polietilenglicoles y solventes fisiológicamente compatibles. Otros excipientes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Los portadores farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen, pero no se limitan a, cualquiera y/o todos los solventes, incluyendo solventes acuosos y no acuosos, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y/o antifúngicos, agentes isotónicos y/o retardadores de la absorción, y/o similares. El uso de tales medios y/o agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio, portador o agente convencional sea incompatible con el ingrediente o ingredientes activos, se contempla su uso en una composición de acuerdo con la presente invención. También pueden incorporarse a las composiciones ingredientes activos suplementarios, particularmente como se ha descrito anteriormente. Para la administración de cualquiera de los compuestos usados en la presente invención, las preparaciones deben cumplir con los estándares de esterilidad, pirogenicidad, seguridad general y pureza requeridos por la Oficina de Estándares Biológicos de la FDA o por otras organizaciones reguladoras que regulan los medicamentos.

Para la administración intranasal o por inhalación, los compuestos para su uso de acuerdo con la presente invención se administran convenientemente en forma de una presentación de espray en aerosol desde paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Pueden formularse cápsulas y cartuchos de gelatina para su uso en un inhalador o insuflador y similares que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada como lactosa o almidón.

Los compuestos pueden formularse para administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.

Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Además, pueden prepararse suspensiones de los agentes activos como suspensiones de inyección oleosas apropiadas. Los solventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones inyectables acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes o agentes adecuados, que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.

Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirlo con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso. Los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también pueden formularse como preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.

Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender portadores o excipientes en fase sólida o de gel adecuados. Los ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen carbonato cálcico, fosfato cálcico, azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros como polietilenglicoles.

Una composición farmacéutica puede administrarse mediante una variedad de métodos conocidos en la técnica. Las vías y/o modos de administración varían dependiendo de los resultados deseados. Dependiendo de la vía de administración, el agente farmacológicamente activo puede recubrirse con un material para proteger al agente o agentes terapéuticos de la acción de ácidos y otros compuestos que pueden inactivar al agente. Puede emplearse la práctica farmacéutica convencional para proporcionar formulaciones o composiciones adecuadas para la administración de tales composiciones farmacéuticas a sujetos. Puede emplearse cualquier vía de administración apropiada, por ejemplo, pero no limitada a, administración intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, transcutánea, subcutánea, intramuscular u oral. Dependiendo de la gravedad de la enfermedad maligna u otra enfermedad, trastorno, o afección a tratar, así como otras afecciones que afecten al sujeto a tratar, puede usarse la administración sistémica o localizada de la composición farmacéutica en el curso del tratamiento. La composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente puede administrarse junto con agentes terapéuticos adicionales destinados a tratar una enfermedad o afección particular, que puede ser la misma enfermedad o afección que la composición farmacéutica que se pretende tratar, que puede ser una enfermedad o afección relacionada, o que incluso puede ser una enfermedad o afección no relacionada.

Los aspectos divulgados en el siguiente párrafo no están abarcados por la presente invención.

Como se ha indicado anteriormente, la eflornitina o sus sales farmacéuticamente aceptables se han descrito como efectivas para el tratamiento del glioma, en particular con respecto a inhibir o ralentizar la progresión del glioma a un grado más alto. Sin embargo, todas las formas de cáncer están asociadas con mutación en células malignas, por lo que la eflornitina o derivados o análogos de la misma pueden administrarse de manera similar para inhibir o ralentizar el avance de otras enfermedades malignas previniendo la mutación en las células malignas. Aunque la eflornitina o sus derivados o análogos pueden usarse para ralentizar el avance y prevenir la mutación en muchos tipos de cánceres, en particular, la eflornitina o sus derivados o análogos pueden usarse para tratar el neuroblastoma. La eflornitina o sus derivados o análogos aumentan la concentración de p21 (waf1/cip1) y p27kip-1 y esto actúa como una causa de detención del ciclo celular. Entre los tipos de tumores para los que se han realizado tales observaciones se encuentran la leucemia, el cáncer de páncreas, el neuroblastoma, los tumores mamarios y el cáncer gástrico. Esto se aborda en las siguientes referencias: (i) P.M. Bauer et al., "Role of p42/p44 Mitogen-Activated-Protein Kinase and p21waf1/cip1 in the Regulation of Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation by Nitric Oxide," Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 12802-12807 (2001); (ii) S.H. Choi et al., "Polyamine-Depletion Induces p27Kip1 and Enhances Dexamethasone-Induced G1 Arrest and Apoptosis in Human T lymphoblastic Leukemia Cells," Leuk. Res. 24: 119-127 (2000); (iii) H. Guo et al., "RhoA Stimulates IEC-6 Cell Proliferation by Increasing Polyamine-Dependent Cdk2 Activity," Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 285: G704-713 (2003 ) ; (iv) L. Li et al., "JunD Stabilization Results in Inhibition of Normal Intestinal Epithelial Cell Growth through P21 after Polyamine Depletion," Gastroenterology 123: 764-779 (2002); (v) M. Li et al., "Chemoprevention of Mammary Carcinogenesis in a Transgenic Mouse Model by Alpha-Difluoromethylornithine (DFMO) in the Diet Is associated with Decreased Cyclin D1 Activity," Oncogene 22: 2568-2572 (2003); (vi) A. Mohammed et al., "Eflornithine (DFMO) Prevents Progression of Pancreatic Cancer by Modulating Ornithine Decarboxylase Signaling," Cancer Prev. Res. 7: 1198-1209 (2014 ) ; (vii) T. Nemoto et al., "p53 Independent G(1) arrest Induced by DL-Alpha-Difluoromethylornithine," Biochem. Biophys. Res. Commun. 280: 848-854 (2001); (viii) "R.M. Ray et al., "Polyamine Depletion Arrests Cell Cycle and Induces Inhibitors p21(Waf1/Cip1), p27(Kip1), and p53 in IEC-6 Cells," Am. J Physiol. 276: C684-691 (1999); (ix) R.J. Rounbehler et al., "Targeting Ornithine Decarboxylase Impairs Development of MYCN-Amplified Neuroblastoma," Cancer Res. 69: 547-553 (2009); (x) J. Singh et al., "Modulation of Azoxymethane-Induced Mutational Activation of ras Protooncogenes by Chemopreventive Agents in Colon Carcinogenesis," Carcinogenesis 15: 1317-1323 (1994); (xi) R. Singh et al., "Activation of Caspase-3 Activity and Apoptosis in MDA-MB-468 Cells by N(omega)-Hydroxy-L-Arginine, an Inhibitor of Arginase, Is Not Solely Dependent on Reduction in Intracellular Polyamines," Carcinogenesis 22: 1863-1869 (2001); (xii) L. Tao et al., "Altered Expression of c-myc, p16 and p27 in Rat Colon Tumors and Its Reversal by Short-Term Treatment with Chemopreventive Agents." Carcinogenesis 23: 1447-1454 (2002); (xiii) C.J. Wallick et al., "Key Role for p27Kip1, Retinoblastoma Protein Rb, and MYCN in Polyamine Inhibitor-Induced G1 Cell Cycle Arrest in MYCN-Amplified Human Neuroblastoma Cells," Oncogene 24: 5606-5618 (2005 ) ; (xiv) Q. Xiang et al., "[Apoptotic Induction of Human Lung Carcinoma A549 Cells by DFMO through Fas/FasL Pathway]," Ai Zheng 12: 1260-1263 (2003); y las Referencias (9) y (10), a continuación

La invención se ilustra mediante el siguiente ejemplo.

EJEMPLO

Toxicidad de la eflornitina

En la Tabla 1 se muestra la toxicidad producida por la eflornitina en el estudio aleatorizado de fase 2 original (Levin et al., 1992) de pacientes con AG y GBM tratados en recurrencia. En este estudio, la eflornitina se administró a una dosis de 3,6 g/m2 cada 8 horas durante 14 días de los 21 días. Con esta dosis, el 13%, 16%, 3% y 1% de los pacientes que recibieron eflornitina informaron diarrea en los grados de toxicidad 1 a 4, respectivamente. En casos excepcionales, se observó que dividir la dosificación diaria de eflornitina de 3 veces al día a 4 a 6 dosis más pequeñas dio como resultado un alivio eficaz de la diarrea que se consideró debida a la carga osmótica de la eflornitina oral en el tracto gastrointestinal. En este estudio, la toxicidad hematológica pareció ser muy aceptable y requirió poca reducción de la dosis de eflornitina.

T l 1

La toxicidad producida por la eflornitina en combinación con PCV en un estudio de fase 3 (7) de eflornitina con PCV frente a PCV para la quimioterapia adyuvante, posterior a la irradiación de pacientes con AG y GBM recién diagnosticados se resume en la Tabla 2 (N = 500). Como se usa en la presente, el término "toxicidad" se refiere a cualquiera de los efectos secundarios mencionados anteriormente en la Tabla 2, independientemente de la gravedad del efecto secundario o su posible efecto en el curso del tratamiento. En esta tabla, se resumen las toxicidades diferenciales que pueden atribuirse a la eflornitina, 3,0 g/m2 cada 8 horas durante 14 días de los 28 días. El único evento adverso que se elevó de manera estadísticamente significativa en el brazo de eflornitina con PCV frente al brazo de PCV solo fue la diarrea (p = 0,013).

En la presente se hace referencia a estas publicaciones mediante los números que se proporcionan a continuación. La inclusión de cualquier publicación en esta lista de publicaciones no debe tomarse como una admisión de que cualquier publicación a la que se hace referencia en la presente sea estado de la técnica.

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VENTAJAS DE LA INVENCION

La presente invención, incluyendo los métodos y composiciones descritos en la presente, proporciona un método novedoso y eficaz para el tratamiento del glioma, en donde el glioma es un astrocitoma anaplásico recurrente/refractario por temozolomida. Los métodos y composiciones de la presente invención pueden proteger contra la progresión de gliomas anaplásicos (especialmente astrocitoma anaplásico) a un fenotipo más maligno, como glioblastoma. Estos métodos y composiciones son bien tolerados, no producen efectos secundarios significativos y pueden usarse junto con otros agentes antineoplásicos.

Los métodos de acuerdo con la presente invención poseen aplicabilidad industrial para la preparación de un medicamento para el tratamiento del glioma, en donde el glioma es un astrocitoma anaplásico recurrente/refractario por temozolomida. Las composiciones de acuerdo con la presente invención poseen aplicabilidad industrial como composiciones farmacéuticas, particularmente para el tratamiento del glioma, en donde el glioma es un astrocitoma anaplásico recurrente/refractario por temozolomida.

Las reivindicaciones del método de la presente invención proporcionan pasos específicos del método que son más que aplicaciones generales de las leyes de la naturaleza y requieren que aquellos que ponen en práctica los pasos del método empleen pasos distintos a los convencionalmente conocidos en la técnica, además de las aplicaciones específicas de las leyes de la naturaleza enumeradas o implícitas en las reivindicaciones, y por tanto limitan el alcance de las reivindicaciones a las aplicaciones específicas enumeradas en las mismas. En algunos contextos, estas reivindicaciones están dirigidas a nuevas formas de usar un fármaco existente.

Las invenciones descritas ilustrativamente en la presente pueden ponerse en práctica de manera adecuada en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones, no divulgados específicamente en la presente. Así, por ejemplo, los términos "que comprende", "que incluye", "que contiene", etc. deben leerse de manera amplia y sin limitación. Además, los términos y expresiones empleados en la presente se han usado como términos de descripción y no de limitación, y no hay intención en el uso de tales términos y expresiones de excluir cualquier equivalente del futuro mostrado y descrito o cualquier parte del mismo, y se reconoce que son posibles varias modificaciones dentro del alcance de la invención reivindicada. Por tanto, debe entenderse que, aunque la presente invención se ha divulgado específicamente mediante realizaciones preferidas y características opcionales, los expertos en la técnica pueden recurrir a la modificación y variación de las invenciones divulgadas en la presente, y se considera que tales modificaciones y variaciones están dentro del alcance de las invenciones divulgadas en la presente. Las invenciones se han descrito en la presente de manera amplia y genérica. Cada una de las especies más restringidas y los grupos subgenéricos que entran dentro del alcance de la divulgación genérica también forman parte de estas invenciones. Esto incluye la descripción genérica de cada invención con una condición o limitación negativa que elimina cualquier materia objeto del género, independientemente de si los materiales extirpados residían específicamente en el mismo o no.

Además, cuando las características o aspectos de una invención se describen en términos del grupo Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la invención también se describe de este modo en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush. También debe entenderse que la descripción anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva. Muchas realizaciones resultarán evidentes para los expertos en la técnica tras revisar la descripción anterior. Por lo tanto, el alcance de la invención no debería determinarse con referencia a la descripción anterior, sino que debería determinarse con referencia a las reivindicaciones adjuntas, junto con el alcance completo de equivalentes a los que tienen derecho tales reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en un método para el tratamiento del astrocitoma anaplásico recurrente/refractario por temozolomida en un sujeto.

2. Eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra junto con un agente antineoplásico.

3. Eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el agente antineoplásico es lomustina.

4. Eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es una mezcla racémica de D-eflornitina y L-eflornitina.

5. Eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es D-eflornitina.

6. Eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es L-eflornitina.

7. Eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra al sujeto durante dos semanas, cada tres semanas.

8. Eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende además continuar con el método durante años.

9. Eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es una sal farmacéuticamente aceptable.

10. Eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido clorhídrico.

11. Eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía oral.

12. Eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía oral como una solución acuosa.

13. Eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra junto con o como adyuvante a la radioterapia.

14. Eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sujeto tiene mutaciones impulsoras en las rutas RB y AKT-mTOR.

15. Eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sujeto tiene una mutación en uno o más genes seleccionados del grupo que consiste de IDH1, IDH2, TP53, PTEN y ATRX.

16. Eflornitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la mutación está en el gen IDH1.