ES2871251T3 - 3-Azabiciclo[3.1.0]Hexanos sustituidos como inhibidores de la cetohexocinasa - Google Patents

3-Azabiciclo[3.1.0]Hexanos sustituidos como inhibidores de la cetohexocinasa Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula I **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es N o C-CN; Z es N o CH; X es N o CR3; a condición de que al menos uno de Y, Z o X sea N; R1 es cicloalquilo C3-7 o un resto heterocíclico de 4 a 7 miembros, en el que el resto heterocíclico contiene de 1 a 2 átomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que el cicloalquilo o el resto heterocíclico tiene de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, y -OH, a condición de que no haya más de un sustituyente - OH; o N(alquilo C1-3)2, NH(alquilo C1-3), o NH(cicloalquiloC3-4), en el que cada alquilo C1-3 está sustituido con 0 a 1 OH; R2 es -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS, -L-( CH2)nSO2NHCONH2, o -L-(CH2)ntetrazol-5-ilo; m es 0 o 1; n es 0 o 1; RN es H o -alquilo C1-3; RS es H o -alquilo C1-3; L es CH2, CHF o CF2; RC es -alquiloxi C1-4, -alquiloxicarboniloxi C1-4-alquiloxi C1-4, o -alquilcarboniloxi C1-4-alquiloxi C1-4; R3 es H, halógeno, -CN, -alquilo C1-3, -Oalquilo C1-3, -alquilo C1-3 sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o -cicloalquilo C3-4; y R4 es ciclopropilo, ciclobutilo o -alquilo C1-3 sustituido con 0 a 5 átomos de halógeno según lo permita la valencia.

Description

DESCRIPCIÓN
3-Azabiciclo[3.1.0]Hexanos sustituidos como inhibidores de la cetohexocinasa
CAMPO DE LA INVENCIÓN
En la presente invención son proporcionados 3-azabiciclo[3.1.0]hexanos sustituidos como inhibidores de la cetohexocinasa, procesos para fabricar dichos compuestos y procedimientos que comprenden la administración de dichos compuestos a un mamífero necesitado de dicho tratamiento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La diabetes es un problema importante de salud pública debido a su creciente prevalencia y a los riesgos para la salud que conlleva. La enfermedad se caracteriza por niveles elevados de glucosa en la sangre que resultan de defectos en la producción de insulina, en la acción de la insulina o en ambas. Se reconocen dos formas principales de diabetes, Tipo 1 y Tipo 2. La diabetes de tipo 1 (T1D) se desarrolla cuando el sistema inmunitario del organismo destruye las células beta pancreáticas, las únicas células del cuerpo que producen la hormona insulina que regula la glucosa en sangre. Para sobrevivir, las personas con diabetes de tipo 1 deben administrarse insulina mediante una inyección o una bomba. La diabetes mellitus de tipo 2 (denominada generalmente T2D) suele comenzar con una resistencia a la insulina o cuando la producción de insulina es insuficiente para mantener un nivel de glucosa aceptable.
Aunque la T2D se asocia más comúnmente con la hiperglucemia y la resistencia a la insulina, otras enfermedades asociadas a la T2D incluyen la resistencia hepática a la insulina, la intolerancia a la glucosa, la neuropatía diabética, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética, la obesidad, la dislipidemia, la hipertensión, la hiperinsulinemia y la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD).
La HGNA es la manifestación hepática del síndrome metabólico y es un espectro de afecciones hepáticas que abarca la esteatosis, la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), la fibrosis, la cirrosis y, finalmente, el carcinoma hepatocelular. La HGNA y la EHNA se consideran las principales enfermedades del hígado graso, ya que representan la mayor proporción de individuos con lípidos hepáticos elevados. La gravedad de la NAFLD/NASH se basa en la presencia de lípidos, el infiltrado de células inflamatorias, el abombamiento de los hepatocitos y el grado de fibrosis. Aunque no todos los individuos con esteatosis evolucionan a EHNA, una parte importante sí lo hace.
Datos recientes en seres humanos sugieren que el consumo de fructosa puede contribuir al desarrollo de NAFLD/NASH (Vos, M. B., and Lavine, J. E. (2013, Hepatology 57, 2525-2531). En comparación con la glucosa, la fructosa eleva significativamente la síntesis de lípidos de novo (Stanhope, K. L., Schwarz, et al., (2009), J Clin Invest 119, 1322-1334), una característica distintiva de los pacientes con NAFLD (Lambert, J. E., et al., (2014), Gastroenterology 146, 726-735). Los estudios en seres humanos han demostrado que la alimentación con fructosa a corto plazo provoca aumentos en los triglicéridos hepáticos y que la eliminación del consumo de fructosa puede revertir la acumulación de triglicéridos hepáticos (Schwarz, J. M., Noworolski, et al., (2015), J Clin Endocrinol Metab 100, 2434­ 2442). Además, en adolescentes con NAFLD, la reducción del 50% de la ingesta de azúcar durante 10 días redujo los triglicéridos hepáticos en un 20% (Schwarz, J. M., Noworolski, et al., (2015) PP07-3: Isocaloric Fructose Restriction for 10 Days Reduces Hepatic De Novo Lipogenesis and Liver Fat in Obese Latino and African American Children. http://press.endocrine.org.proxy1.athensams.net/doi/abs/10.1210/endo-meetings.2015.OABA.6.PP07-3).
La elevada prevalencia de la T2D, la obesidad y la NAFLD/NASH, así como las comorbilidades asociadas, como las enfermedades cardiovasculares y los accidentes cerebrovasculares, han hecho que aumente el deseo de recibir cuidados preventivos e intervenciones terapéuticas. La estrategia de las farmacoterapias actuales para la T2D incluye agentes que aumentan la secreción de insulina, afectan a la acción de la insulina (tiazolidinedionas (TZD), biguanidas), alteran el metabolismo de los lípidos (TZD, fibratos), afectan al comportamiento de la alimentación central, promueven la excreción urinaria de glucosa (inhibidores de SGLT2) y reducen la absorción de nutrientes (inhibidores de la lipasa). La inhibición del metabolismo de la fructosa por parte de las KHK ofrece una alternativa novedosa a las actuales estrategias de tratamiento.
La cetohexocinasa (KHK) es la principal enzima del metabolismo de la fructosa y cataliza la conversión de fructosa en fructosa-1-fosfato (F1P). La KHK se expresa como dos variantes alternativas de empalme del ARNm, denominadas KHKa y KHKc, resultantes del empalme alternativo del tercer exón. La afinidad y capacidad de KHKc para la fosforilación de la fructosa es mucho mayor que la de KHKa, como lo demuestra una Km mucho menor (Ishimoto, Lanaspa et al., PNAS 109, 4320-4325, 2012). Mientras que la KHKa se expresa de forma ubicua, la expresión de la KHKc es más alta en el hígado, el riñón y los intestinos, los principales sitios del metabolismo de la fructosa en el cuerpo (Diggle CP, et al. (2009) J Histochem Cytochem 57:763-774; Ishimoto, Lanaspa, et al., PNAS 109, 4320-4325, 2012). Además, se han notificado mutaciones de pérdida de función en seres humanos sin efectos adversos, salvo la aparición de fructosa en la orina tras la ingestión del azúcar.
Una afección más severa involucrada en el metabolismo de la fructosa es la Intolerancia Hereditaria a la Fructosa (HFI, OMIM #229600) que es causada por defectos en la aldolasa B (GENE: ALDOB) que es la enzima responsable de la descomposición de la F1P y está inmediatamente corriente abajo del etapa KHK en la vía (Bouteldja N, et. al, J. Inherit. Metab. Dis. 2010 Abr; 33(2):105-12; Tolan, DR, Hum Mutat. 1995;6(3):210-8; http://www.omim.org/entry/229600). Se trata de un trastorno poco frecuente que se estima que afecta a 1 de cada 20.000 personas, y las mutaciones provocan la acumulación de F1P, el agotamiento del ATP y el aumento del ácido úrico, cuya combinación provoca hipoglucemia, hiperuricemia y acidosis láctica, entre otros trastornos metabólicos. La HFI afecta a la capacidad del organismo para metabolizar la fructosa de la dieta, lo que provoca síntomas agudos como vómitos, hipoglucemia grave, diarrea y malestar abdominal, y conduce a defectos de crecimiento a largo plazo, daños hepáticos y renales y potencialmente la muerte (Ali M et al., J. Med. Genet. 1998 May: 35(5):353-65). Los pacientes suelen sufrir durante los primeros años de vida antes del diagnóstico, y el único tratamiento es evitar la fructosa en la dieta. Esto se hace difícil por la presencia de este macronutriente en la mayoría de los alimentos. Además de los síntomas físicos, muchos pacientes experimentan aislamiento emocional y social como consecuencia de su dieta inusual, y luchan constantemente para cumplir con las estrictas limitaciones dietéticas (HFI-INFO Discussion Board, http://hfiinfo.proboards.com. Consultado el 14 de diciembre de 2015). Incluso cuando parecen no ser sintomáticos, algunos pacientes desarrollan HGNA y enfermedad renal, lo que subraya lo inadecuado de la restricción dietética autoimpuesta como única opción de tratamiento, y la gran necesidad médica no satisfecha para esta afección.
En condiciones de hiperglucemia, la producción endógena de fructosa se produce a través de la vía del poliol, una vía por la que la glucosa se convierte en fructosa con sorbitol como intermediario. La actividad de esta vía aumenta con la hiperglucemia. En estos estudios, los autores han demostrado que los ratones carentes de KHK estaban protegidos contra el aumento de peso inducido por la glucosa, la resistencia a la insulina y la esteatosis hepática, lo que sugiere que, en condiciones de hiperglucemia, la fructosa producida endógenamente puede contribuir a la resistencia a la insulina y a la esteatosis hepática (Lanaspa, M.A., et al., Nature Comm. 4, 2434, 2013). Por lo tanto, se prevé que la inhibición de la KHK beneficie a muchas enfermedades en las que están implicadas alteraciones de la fructosa endógena o ingerida, o de ambas.
Sigue existiendo la necesidad de un tratamiento de fácil administración para las enfermedades cardiometabólicas y asociadas, incluyendo la diabetes (T1D y/o T2D), la T1D idiopática (Tipo 1b), la diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), la T2D de inicio temprano (EOD), la diabetes atípica de inicio juvenil (YOAD) diabetes juvenil de inicio en la madurez (MODY), diabetes relacionada con la malnutrición, diabetes gestacional, hiperglucemia, resistencia a la insulina, resistencia a la insulina hepática, alteración de la tolerancia a la glucosa, neuropatía diabética, nefropatía diabética, enfermedad renal (por ej., trastorno renal agudo, disfunción tubular, cambios proinflamatorios en los túbulos proximales), retinopatía diabética, disfunción adipocitaria, deposición adiposa visceral, obesidad, trastornos alimentarios, ansia excesiva de azúcar, dislipidemia (incluyendo hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aumento del colesterol total, colesterol LDL alto y colesterol HDL bajo), hiperinsulinemia, HGNA (incluyendo enfermedades relacionadas como esteatosis, EHNA, fibrosis, cirrosis y carcinoma hepatocelular), HFI, enfermedad arterial coronaria, enfermedad vascular periférica, hipertensión, disfunción endotelial, alteración de la distensibilidad vascular, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio (por ej., necrosis y apoptosis), accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular hemorrágico, accidente cerebrovascular isquémico, hipertensión pulmonar, reestenosis tras angioplastia, claudicación intermitente, lipemia posprandial, acidosis metabólica, cetosis, artritis, osteoporosis, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, degeneración macular, cataratas, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, ataques isquémicos transitorios, reestenosis vascular, alteración del metabolismo de la glucosa, estados de alteración de la glucosa plasmática en ayunas, hiperuricemia, gota, disfunción eréctil, trastornos de la piel y del tejido conectivo, ulceraciones en los pies, colitis ulcerosa, hiperapoproteinemia B, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, alteración de la cognición, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y síndrome del intestino irritable.
DIBUJOS
La Figura 1 proporciona el patrón de PXRD del ácido libre cristalino del ejemplo 4.
La Figura 2 proporciona el patrón de PXRD de la sal de sodio cristalina del Ejemplo 5.
La Figura 3 muestra las estructuras de los ejemplos de la Tabla 4.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I
o una sal farmacéutica de los mismos, en la que
Y es N o C-CN;
Z es N o CH;
X es N o CR3;
a condición de que al menos uno de Y, Z o X sea N;
R1 es cicloalquilo C3-7 o un resto heterocíclico de 4 a 7 miembros, en el que el resto heterocíclico contiene de 1 a 2 átomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que el cicloalquilo o el resto heterocíclico tiene de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, y -OH, a condición de que no haya más de un sustituyente - OH; o
N(alquilo C1-3)2, NH(alquilo C1-3), o NH(cicloalquiloC3-4), en el que cada alquilo C1-3 está sustituido con 0 a 1 OH;
R2 es -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2Rs, -L-(CH2)nSO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC,
-L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS, -L-( CH2)nSO2NHCONH2, o -L-(CH2)ntetrazol-5-ilo;
m es 0 o 1;
n es 0 o 1;
RN es H o -alquilo C1-3;
RS es H o -alquilo C i-3;
L es CH2, CHf o CF2;
RC es -alquiloxi C1-4, -alquiloxicarboniloxi C1-4-alquiloxi C1-4, o -alquilcarboniloxi C1-4-alquiloxi C1-4;
R3 es H, halógeno, -CN, -alquilo C1-3, -Oalquilo C1-3, -alquilo C1-3 sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o -cicloalquilo C3-4; y
R4 es ciclopropilo, ciclobutilo o -alquilo C1-3 sustituido con 0 a 5 átomos de halógeno según lo permita la valencia. Otra realización se refiere a los compuestos de Fórmula I, o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que X, Y y Z proporcionan uno de los siguientes:
Figure imgf000004_0001
Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula I, o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que Y es N o C-CN;
Z es N o CH;
X es CR3;
a condición de que al menos uno de Y o Z sea N;
Ri es cicloalquilo C3-7 o un resto heterocíclico de 4 a 7 miembros, en el que el resto heterocíclico contiene de 1 a 2 átomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y en la que el cicloalquilo o el resto heterocíclico tiene de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3y -OH, en la que -alquilo C1-3 está sustituido con 0 a 3 átomos de F (en la que el halógeno es F), y a condición de que no haya más de un sustituyente -OH; o
N(alquilo C i-3)2, NH(alquilo C1-3), o NH(cicloalquiloC3-4), en el que cada alquilo C1-3 está sustituido con 0 a 1 OH; R2 es -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2Rs, -L-(CH2)nSO2Rs, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2Rs, -L-(CH2)nSO2NHCORs, -L-(CH2)nSO2NHCONH2, o -L-(CH2)ntetrazol-5-ilo;
m es 0 o 1;
n es 0 o 1;
RN es H o -alquilo C1-3;
Rs es H o -alquilo C1-3;
L es CH2, CHF o CF2;
RC es-alquilo C1.4, -alquiloxi C1-4carboniloxi-alquilo C1-4, o -alquilcarboniloxi C1-4-alquilo C1.4;
R3 es H, halógeno, -CN,-alquilo C1.3, -Oalquilo C1-3, -alquilo C1.3 sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o -cicloalquilo C3-4; y
R4 es -alquilo C1-3 sustituido con 0 a 5 átomos de halógeno según lo permita la valencia.
Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula I, o a una sal farmacéutica de los mismos, en la que
Y es C-CN;
Z es N;
X es CR3;
R1 es cicloalquilo C3-7 o un resto heterocíclico de 4 a 7 miembros, en el que el resto heterocíclico contiene de 1 a 2 átomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y en la que cicloalquilo o el resto heterocíclico tiene de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, y -OH, a condición de que no haya más de un sustituyente -OH;
R2 es -(L)m-CON(RN)2, -(L)m.sO2Rs -L-(CH2)nsO2Rs -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHsO2Rs, -L-(CH2)nsO2NHCORs, o -L-(CH2)ntetrazol-5-ilo;
m es 0 o 1;
n es 0 o 1;
RN es H o -alquilo C1-3;
Rs es H o -alquilo C1-3;
L es CH2, CHF o CF2;
RC es -alquilo C1-4, -alquiloxicarboniloxi C1-4-alquilo C1-4, o -alquilcarboniloxi C1-4-alquilo C1.4; R3 es H, halógeno, -CN, -alquilo C1-3, -Oalquilo C1.3, -alquilo C1.3 sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o -cicloalquilo C3-4; y
R4 es -alquilo C1-3 sustituido con 0 a 5 átomos de halógeno según lo permita la valencia.
Otra realización se refiere a los compuestos de Fórmula I, o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que
Y es N;
Z es N;
X es CR3;
R1 es cicloalquilo C3-7 o un resto heterocíclico de 4 a 7 miembros, en el que el resto heterocíclico contiene de 1 a 2 átomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que el cicloalquilo o el resto heterocíclico tiene de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -alquilo C1-3, y -OH, a condición de que no haya más de un sustituyente -OH;
R2 es -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS -L-(CH2)nSO2RS -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS, o -L-(CH2)ntetrazol-5-ilo;
m es 0 o 1;
n es 0 o 1;
RN es H o -alquilo C1-3;
RS es H o -alquilo C1.3;
L es CH2, CHF o CF2;
RC es -alquilo C1-4, -alquiloxicarboniloxi C i-4-alquilo C1.4, o -alquiloxicarboniloxi C i-4-alquiloxi C1.4; R3 es H, halógeno, -CN, -alquilo C1-3, -Oalquilo C1.3, -alquilo C1.3 sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o -cicloalquilo C3-4; y
R4 es -alquilo C1-3 sustituido con 0 a 5 átomos de halógeno según lo permita la valencia.
Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que Y es N de C-CN;
Z es N de CH;
X es CR3;
a condición de que al menos uno de Y o Z sea N;
R1 es cicloalquilo C3-7 o un resto heterocíclico de 4 a 7 miembros, en la que el resto heterocíclico contiene de 1 a 2 átomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en la que el cicloalquilo o el resto heterocíclico tiene de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -alquilo C1-3, y -OH, a condición de que no haya más de un sustituyente -OH;
R2 es -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS, o -L-(CH2)ntetrazol-5-ilo;
m es 0 o 1;
n es 0 o 1;
RN es H o -CH3;
RS es H o -CH3;
L es CH2, CHF, o CF2;
RC es -alquiloxi C1-4, -alquiloxicarboniloxi C1-4-alquiloxi C1-4, o -alquilcarboniloxi C1-4-alquiloxi C1.4; R3 es H, -CI, -CH3, -CH2CH3, -O-CH3, ciclopropilo, o CN; y
R4 es -CF3, -CHF2, o -CF2CH3.
Otra realización se refiere a cualquier otra realización discutida en la presente memoria en relación con los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéutica de los mismos, en la que RN es H o -CH3.
Otra realización se refiere a cualquier otra realización discutida en la presente memoria en relación con los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéutica de los mismos, en la que RS es H o -CH3.
Otra realización se refiere a cualquier otra realización discutida en la presente memoria con respecto a los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéutica de los mismos, en la que R2 es-CH2CO2H (n es 0 y L es CH2). Otra realización se refiere a cualquier otra realización discutida en la presente memoria con respecto a los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéutica de los mismos, en la que R2 es-CH2CO2H, -CH2CO2CH3, o -CH2CO2CH2CH3 (n es 0 , RC es OCH3 u OCH2CH3 cuando está presente, y L es CH2).
Otra realización se refiere a cualquier otra realización discutida en la presente memoria en relación con los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéutica de los mismos, en la que R2 es -CH2CH2CO2H, -CH2CH2CO2CH3, o -CH2CH2CO2CH3 (n es 1, RC es OCH3 u OCH2CH3 cuando está presente, y L es CH2).
Otra realización se refiere a cualquier otra realización discutida en la presente memoria en relación con los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéutica de los mismos, en la que R2 es -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS -L-(CH2)nSO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS, o -L-(CH2)ntetrazol-5-ilo.
Otra realización se refiere a cualquier otra realización discutida en la presente memoria en relación con los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéutica de los mismos, en la que R3 es H, -CI, -CH3, -CH2CH3, -O-CH3, ciclopropilo o CN.
Otra realización se refiere a cualquier otra realización discutida en la presente memoria en relación con los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéutica de los mismos, en la que R4 es -CF3, -CHF2, o -CF2CH3.
Otra realización se refiere a cualquier otra realización discutida en la presente memoria en relación con los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéutica de los mismos, en la que R1 es ciclobutilo (cicloalquilo C4) que tiene de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -CH3 y -OH, a condición de que no haya más de un sustituyente -OH.
Otra realización se refiere a cualquier otra realización discutida en la presente memoria en relación con los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéutica de los mismos, en la que R1 es el resto heterocíclico de 4 a 7 miembros seleccionada de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo y piperidin-1-ilo (siendo R1 el resto heterocíclico de 4 a 7 miembros) que tiene de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -CH3 y -OH, a condición de que no haya más de un sustituyente -OH.
Una realización preferente se refiere a los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéutica de los mismos, en la que X, R2, m, n, RN, RS, L, RC, R3 y R4 tienen cualquier realización descrita en la presente invención, en la que R1 es azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo y piperidin-1-ilo con 0 a 2 sustituyentes -CH3 y con 0 a 1 sustituyente -OH, y en la que Y es C-CN y Z es N, o Y y Z son cada uno N.
Otra realización preferente se refiere a los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéutica de los mismos, en la que X, R2, m, n, RN, RS, L, RC, R3 y R4 tienen cualquier realización descrita en la presente invención, en la que R1 es azetidin-1-ilo, con 1 a 2 sustituyentes -CH3 y con 0 a 1 sustituyente -OH, y en la que Y es C-CN y Z es N, o Y y Z son cada uno N.
Otra realización se refiere a los compuestos de Fórmula I, o a una sal farmacéutica de los mismos, en la que Y es C-CN y Z es N, o Y y Z son cada uno N.
Otra realización de la invención se refiere a compuestos de Fórmula I(a)
Figure imgf000007_0001
o una sal farmacéutica de los mismos, en la que el sustituyente R2 en el azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo y los átomos de H en los carbonos del puente están en el mismo plano, y en la que X, Y, Z, R2, m, n, RN, RS, L, RC, R3 y R4 tienen cualquier realización descrita en la presente invención.
Otra realización de la invención se refiere a compuestos de Fórmula I(b)
Figure imgf000008_0001
o una sal farmacéutica de los mismos, en la que el sustituyente R2 en el azabicido[3.1.0]hex-6-ilo y los átomos de H en los carbonos del puente están en el mismo plano, y en la que X, Y, Z, R2, m, n, RN, RS, L, RC, R3 y R4 tienen cualquier realización descrita en la presente invención.
El término "alquilo", tal como se utiliza en la presente memoria, significa un grupo hidrocarburo monovalente de cadena recta o ramificada de fórmula -CnH(2n+1). Los ejemplos no limitantes incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, 2-metil-propilo, el 1,1-dimetiletilo, pentilo y hexilo.
El término "cicloalquilo", tal como se utiliza en la presente memoria, significa un grupo hidrocarburo cíclico monovalente de fórmula -CnH(2n-1) que contiene al menos tres átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes incluyen el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo y el ciclohexilo.
El término "alquiloxi", tal como se utiliza en la presente memoria, significa un sustituyente alquilo unido a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos no limitantes incluyen metoxi, etoxi, propoxi y butoxi.
El término "alcoxicarbonilo", tal como se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alcoxi unido a través de un grupo carbonilo (-CO-). Los ejemplos no limitantes incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo. El término "alquilcarboniloxi", tal como se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo unido a través de un grupo carboniloxi (-C(=O)-O-). Los ejemplos representativos incluyen metilcarboniloxia, etilcarboniloxia y tercbutilcarboniloxi.
El término "alquiloxicarboniloxi", tal como se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquiloxicarboniloxi unido a través de un grupo alquiloxi.
El término "halógeno", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a F, Cl, Br, I.
El término "fracción heterocíclica", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono en el que uno o más de los grupos metileno del anillo (-CH2-) se ha sustituido por un grupo seleccionado entre -O-, -S- o -N-, donde los requisitos de valencia para -N- se satisfacen con H o siendo un punto de unión.
Abreviaturas comunes utilizadas en presente memoria:
ADP es difosfato de adenosina;
ATP es trifosfato de adenosina;
CDCl3 es deuterocloroformo;
CO2Et es carboxilato de etilo;
DCM es diclorometano;
DIPEA es N,N-diisopropiletilamina;
DMF es dimetilformamida;
DMSO es dimetilsulfóxido;
EtOAc es acetato de etilo;
H o h o hr es hora(s);
HEPES es ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina etanosulfónico;
KCI es cloruro de potasio;
Min es minuto(s);
MgCl2 es cloruro de magnesio;
NaHCO3 es bicarbonato de sodio;
Na2SO4 es sulfato de sodio
NADH es nicotinamida adenina dinucleótido (forma reducida)
NAD+ es nicotinamida adenina dinucleótido (forma oxidada)
PEP es fosfoenolpiruvato;
TA o ta es la temperatura ambiente;
TCEP es tris(2-carboxietil)fosfina;
TFA es ácido trifluoroacético;
THF es tetrahidrofurano.
Otra realización se refiere a los compuestos de la Fórmula I, o a una sal farmacéutica de los mismos, en la que cada compuesto es seleccionado independientemente de uno o más Ejemplos proporcionados en la presente invención. Una forma de llevar a cabo la invención es administrar un compuesto de Fórmula (I) en forma de profármaco. Así, ciertos derivados de un compuesto de Fórmula (I) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, convertirse en un compuesto de Fórmula (I) que tenga la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica, en particular la escisión hidrolítica promovida por una enzima esterasa o peptidasa. Estos derivados son denominados "profármacos". Puede encontrarse más información sobre el uso de profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). También se puede consultar Nature Reviews/Drug Discovery, 2008, 7, 355 y Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2007, 10, 550.
Los profármacos, desvelados por la presente, pueden producirse, por ejemplo, sustituyendo las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de Fórmula (I) por ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como "pro-restos", tal como se describe, por ejemplo, en Design of Prodrugs" de H. Bundgaard (Elsevier, 1985). De este modo, un profármaco es (a) un derivado éster o amida de un ácido carboxílico en un compuesto de Fórmula (I); (b) un derivado éster, carbonato, carbamato, fosfato o éter de un grupo hidroxilo en un compuesto de Fórmula (I); (c) un derivado amida, imina, carbamato o amina de un grupo amino en un compuesto de Fórmula (I); (d) un derivado tioéster, tiocarbonato, tiocarbamato o sulfuro de un grupo tiol en un compuesto de Fórmula (I); o (e) un derivado oxima o imina de un grupo carbonilo en un compuesto de Fórmula (I).
Algunos ejemplos específicos de profármacos desvelados en la presente invención incluyen cuando R2 es -L-(CH2)nC(O)RC. A continuación se ofrece una orientación más general sobre los profármacos de la presente invención:
(i) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad de ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, como un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad de ácido carboxílico del compuesto de fórmula (I) es sustituido por alquilo C1-8 (por ejemplo, etilo) o (alquilo C-i_8)C(=O)OCH2-(por ejemplo, tBuC(=O)OCH2-);
(ii) cuando el compuesto de Fórmula (I) contiene una funcionalidad de alcohol (-OH), un éster del mismo, como un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad de alcohol del compuesto de Fórmula (I) es sustituido por -CO(alquilo C1-8) (por ejemplo, metilcarbonilo) o el alcohol se esterifica con un aminoácido; (iii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad de alcohol (-OH), un éter del mismo, como un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad de alcohol del compuesto de fórmula (I) es sustituido por (alquilo C^)C(=O)OCH2- o -CH2OP(=O)(OH)2;
(iv) cuando el compuesto de Fórmula (I) contiene una funcionalidad de alcohol (-OH), un fosfato del mismo, como un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad de alcohol del compuesto de Fórmula (I) es sustituido por -P(=O)(OH)2 o -P(=O)(ONa)2 o -P(=O)(O-)2Ca2+;
(v) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR en el que R t H), una amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que, según sea el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula (I) son sustituidos por alcanoilo (Ci-10), -COCH2NH2 o el grupo amino es derivado con un aminoácido;
(vi) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR en el que R t H), una amina del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que, según sea el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula (I) son sustituidos por -CH2OP(=O)(OH)2.
Ciertos compuestos de Fórmula (I) pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de Fórmula (I). También es posible que dos compuestos de Fórmula (I) se unan en forma de profármaco. En determinadas circunstancias, puede crearse un profármaco de un compuesto de Fórmula (I) mediante la unión interna de dos grupos funcionales en un compuesto de Fórmula (I), por ejemplo, formando una lactona.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "Fórmula I" puede denominarse "compuestos de la invención", "compuestos de la presente invención", "la invención" y "compuesto de Fórmula I". Dichos términos se utilizan indistintamente. Además, se pretende que las realizaciones discutidas en la presente memoria con referencia a la Fórmula I también se refieran a compuestos de Fórmula I(a) o Fórmula I(b). Dichos términos también se definen para incluir todas las formas del compuesto de Fórmula I, incluyendo hidratos, solvatos, clatratos, estereoisómeros, isómeros geométricos, formas cristalinas (incluyendo co-cristales) y no cristalinas, isomorfos, polimorfos y tautómeros de los mismos. Por ejemplo, los compuestos de la invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas. Cuando el disolvente o el agua están fuertemente unidos, el complejo tendrá una estequiometría bien definida e independiente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o el agua están débilmente unidos, como en los solvatos de canal y los compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de la humedad y de las condiciones de secado. En estos casos, la no estequiometría será la norma.
Un sistema de clasificación actualmente aceptado para los hidratos orgánicos es el que define los hidratos de sitio aislado, de canal o coordinados por iones metálicos - véase Polymorphism in Pharmaceutical Solids de K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Los hidratos de sitio aislado son aquellos en los que las moléculas de agua están aisladas del contacto directo entre sí por moléculas orgánicas intermedias. En los hidratos de canal, las moléculas de agua se encuentran en los canales de la red donde están junto a otras moléculas de agua. En los hidratos coordinados con iones metálicos, las moléculas de agua están unidas al ion metálico.
Cuando el disolvente o el agua están fuertemente unidos, el complejo puede tener una estequiometría bien definida e independiente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o el agua están débilmente unidos, como en los solvatos de canal y los compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente puede depender de la humedad y de las condiciones de secado. En estos casos, la no estequiometría será la norma.
También se incluyen en el ámbito de la invención los complejos multicomponentes (distintos de las sales y los solvatos) en los que el fármaco y al menos otro componente están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos de este tipo incluyen los clatratos (complejos de inclusión del fármaco) y los cocristales. Estos últimos se definen normalmente como complejos cristalinos de componentes moleculares neutros que se unen mediante interacciones no covalentes, pero también pueden ser complejos de una molécula neutra con una sal. Los cocristales pueden prepararse por cristalización en fusión, por recristalización a partir de disolventes o por molienda física conjunta de los componentes - véase Chem Commun, 17, 1889-1896, de O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004). Para una revisión general de los complejos multicomponentes, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269­ 1288, de Haleblian (August 1975).
Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. A menos que se especifique lo contrario, se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la invención abarca todos los isómeros geométricos. Por ejemplo, si un compuesto de la invención incorpora un doble enlace o un anillo fusionado, tanto las formas cis como las trans, así como las mezclas, se incluyen en el ámbito de la invención.
Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales sobre la base de sus diferencias físico-químicas por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, tal como, por ejemplo mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolización) los diastereoisómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Los enantiómeros también pueden separarse mediante el uso de una columna de HPLC quiral. Alternativamente, los estereoisómeros específicos pueden sintetizarse utilizando un material de partida ópticamente activo, por síntesis asimétrica utilizando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos, o convirtiendo un estereoisómero en el otro por transformación asimétrica.
Cuando los compuestos de la invención poseen uno o más centros estereogénicos y no se indica la estereoquímica en el nombre o la estructura, se entiende que el nombre o la estructura pretende abarcar todas las formas del compuesto, incluida la forma racémica. Cuando los compuestos de la invención poseen dos o más centros estereogénicos y la estereoquímica absoluta o relativa se da en el nombre, las designaciones R y S se refieren respectivamente a cada centro estereogénico en orden numérico ascendente (1, 2, 3, etc.) según los esquemas numéricos convencionales de la IUPAC para cada molécula. Los centros estereogénicos de las moléculas pueden representarse mediante combinaciones múltiples y alternas de cuñas sólidas y discontinuas. Muchos de los Ejemplos presentados en la presente pueden incluir un sistema de anillos 3.1.0 con mesoestereoquímica, tal y como se define en las reglas de denominación de la IUPAC o en las convenciones Cahn-Ingold-Prelog, que se han utilizado en la denominación de los Ejemplos e intermedios, y utilizando ChemBioDraw Ultra 14.0.0.117 y/o ACD/Name Software v12.0. Debe tenerse en cuenta que los enlaces pueden aparecer en forma de cuña o punteados mientras se representa la misma estereoquímica, por ejemplo, compárense los Ejemplos 1 y 54, debido a la rotación en el enlace entre el nitrógeno de la fracción 3.1.0 y la fracción del núcleo y que también puede ocurrir entre el enlace de la fracción del núcleo y R1, en el que la fracción del núcleo es piridinilo, pirimidinilo o triazinilo, dependiendo de las definiciones de X, Y y Z.
En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, en mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona una o una combinación de:
un procedimiento de tratamiento de una enfermedad para la que está indicado un inhibidor de la KHK, en un individuo necesitado de dicho tratamiento, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad para la que está indicado un inhibidor de la KHK;
un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento;
un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad para la que está indicado un inhibidor de la KHK;
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable;
una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad para la que está indicado un inhibidor de la KHK, que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el tratamiento de una enfermedad para la que está indicado un inhibidor de la KHK significa que al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a un paciente necesitado para tratar, o se utiliza para preparar un medicamento para tratamiento de a un paciente necesitado, mediante la inhibición de la KHK y el subsiguiente metabolismo de la fructosa, para el tratamiento de una enfermedad, un trastorno, una afección o una comorbilidad asociada (referida en general en la presente invención como una enfermedad) seleccionada entre una o más de las siguientes: T1D, T2D, T1D idiopática, LADA, EOD, YOAD, MODY, diabetes relacionada con la malnutrición, diabetes gestacional, hiperglucemia, resistencia a la insulina, resistencia a la insulina hepática, intolerancia a la glucosa, neuropatía diabética nefropatía diabética, enfermedad renal, trastorno renal agudo, disfunción tubular, cambios proinflamatorios en los túbulos proximales, retinopatía diabética, disfunción adipocitaria, depósito adiposo visceral, obesidad, trastornos alimentarios, deseo excesivo de azúcar, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aumento del colesterol total, colesterol LDL alto, colesterol HDL bajo, hiperinsulinemia, NAFLD, esteatosis, NASH, fibrosis, cirrosis, carcinoma hepatocelular, HFI, enfermedad arterial coronaria, enfermedad vascular periférica, hipertensión, disfunción endotelial, alteración de la distensibilidad vascular, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular hemorrágico, accidente cerebrovascular isquémico, hipertensión pulmonar, reestenosis tras angioplastia, claudicación intermitente, lipemia postprandial, acidosis metabólica, cetosis, artritis, osteoporosis, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, degeneración macular, cataratas, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, ataques isquémicos transitorios, reestenosis vascular, alteración del metabolismo de la glucosa, condiciones de alteración de la glucosa plasmática en ayunas, hiperuricemia, gota, disfunción eréctil, trastornos de la piel y del tejido conectivo, ulceraciones en los pies, colitis ulcerosa, lipoproteinemia hiper apo B, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, alteración de la cognición, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y síndrome del intestino irritable.
En otra realización, la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de una enfermedad seleccionada entre una o una combinación de las siguientes: T1D, T2D, resistencia a la insulina, enfermedad renal, trastorno renal agudo, disfunción tubular, cambios proinflamatorios en los túbulos proximales, disfunción adipocitaria, deposición adiposa visceral, obesidad, trastornos alimentarios, ansia excesiva de azúcar, dislipidemia hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aumento del colesterol total, colesterol LDL alto, colesterol HDL bajo, NAFLD, esteatosis, NASH, fibrosis, cirrosis, carcinoma hepatocelular, HFI, hipertensión, disfunción endotelial, síndrome metabólico, hiperuricemia y gota.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, para su uso en el tratamiento de una o más enfermedades discutidas en la presente invención.
En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, en mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, en mezcla con al menos otro agente terapéutico descrito en la presente invención.
La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la invención que (i) trata o previene la enfermedad particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad particular, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad particular descrita en la presente invención.
El término "mamífero" se refiere a los animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos (machos o hembras) y los animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos, caballos, etc.), y otros animales, incluidos los conejillos de indias, los ratones, las ratas, los jerbos, el ganado vacuno, las cabras, las ovejas, los monos y los chimpancés.
El término "paciente" es una referencia alternativa para el mamífero.
La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente, con los demás ingredientes que componen una formulación, y/o con el mamífero que está siendo tratado con esta.
Los términos "tratar'1, "tratando" o "tratamiento" abarcan tanto el tratamiento preventivo, es decir, profiláctico, como el paliativo, es decir, aliviar, paliar o ralentizar la progresión de la enfermedad del paciente o cualquier daño tisular asociado a la enfermedad.
La presente invención incluye todos los compuestos de Fórmula I marcados isotópicamente y farmacéuticamente aceptables en los que uno o más átomos son sustituidos por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra habitualmente en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, como 2H y 3H, de carbono, como 11C, 13C y 14C, cloro, como 36Cl, flúor, como 18F, yodo, como 123I y 125I, nitrógeno, como 13N y 15N, de oxígeno, como 15O, 17O y 18O.
Ciertos compuestos de Fórmula I marcados isotópicamente, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio, es decir, 2H, puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o una reducción de los requisitos de dosificación, y por lo tanto puede ser preferente en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de positrones, tal como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en los estudios de Tomografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato.
Los compuestos de Fórmula I marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos, utilizando un reactivo apropiado marcado isotópicamente en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente.
AGENTES COMBINADOS
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, en el tratamiento de diversas afecciones o enfermedades. Los compuestos de la presente invención y otros agentes terapéuticos pueden administrarse simultáneamente (ya sea en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación separadas) o secuencialmente.
La administración de dos o más compuestos "en combinación" significa que los dos compuestos se administran lo suficientemente cerca en el tiempo como para que la presencia de uno altere los efectos biológicos del otro. Los dos o más compuestos pueden administrarse de forma simultánea, concurrente o secuencial. Además, la administración simultánea puede llevarse a cabo mezclando los compuestos antes de la administración o administrando los compuestos en el mismo momento pero como formas de dosificación separadas en el mismo o diferente lugar de administración.
En otra realización, los compuestos de esta invención se coadministran con uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe en la presente invención. Los agentes combinados se administran a un mamífero en una cantidad terapéuticamente eficaz para tratamiento de las enfermedades descritas en la presente memoria.
Las frases "administración concurrente", "coadministración", "administración simultánea" y "administrado simultáneamente" significan que los compuestos se administran en combinación.
En otra realización de la presente invención, un compuesto de Fórmula I puede coadministrarse con un agente contra la obesidad, en la que el agente contra la obesidad es seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de MTP selectivos del intestino (por ejemplo, dirlotapida, mitratapida e implitapida, R56918 (Núm. CAS 403987 y Núm. CAS 913541-47-6)), agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A) (por ejemplo, N-bencil-2-[4-(1H-indol-3-il-metil)-5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-6-il]-N-isopropil-acetamida descrita en la Publicación PCT Núm. WO 2005/116034 o en la Publicación US Núm. 2005-0267100 a 1 ), agonistas de 5HT2c (por ejemplo, lorcaserin), agonista MCR4 (por ej., los compuestos descritos en el documento US 6.818.658), inhibidor de la lipasa (por ej., Cetilistat), PYY3-36 (en la presente invención, el término "PYY3-36" incluye análogos, como el PYY3-36 pegado, por ej., los descritos en la publicación US 2006/0178501), antagonistas opiáceos (por ej., naltrexona), la combinación de naltrexona con buproprión, oleoyl-estrona (Núm. CAS 180003-17-2), obinepitida (TM30338), pramlintida (Symlin®), tesofensina (NS2330), leptina, liraglutida, bromocriptina, inhibidores de la lipasa (tal como la tetrahidrolipstatina, es decir, orlistat), excipientes.es decir, orlistat), exenatida (Byetta®), AOD-9604 (Núm. CAS 221231-10-3) y sibutramina.
Otros agentes contra la obesidad son los inhibidores de la 11p-hidroxi-esteroide deshidrogenasa-1 (11p-HSD tipo 1), el inhibidor de la estearoil-CoA desaturasa-1 (SCD-1), los inhibidores de la recaptación de monoaminas (tal como la sibutramina), los agentes simpaticomiméticos, los agonistas p3 adrenérgicos agonistas de la dopamina (tal como la bromocriptina), análogos de la hormona estimulante de los melanocitos, antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptina (la proteína OB), análogos de la leptina, agonistas de la leptina, antagonistas de la galanina, agentes anorexígenos (tal como un agonista de la bombesina), antagonistas del neuropéptido Y (por ej., antagonistas del NPY Y5), agentes tiromiméticos, dehidroepiandrosterona o un análogo de ésta, agonistas o antagonistas de los glucocorticoides, antagonistas de la orexina, agonistas del péptido-1 similar al glucagón, factores neurotróficos ciliares (tal como Axokine™, disponible en Regeneron Pharmaceuticals, Inc, Tarrytown, NY y Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), inhibidores de la proteína humana relacionada con el agutí (AGRP), antagonistas de la grelina, antagonistas o agonistas inversos de la histamina 3, agonistas de la neuromedina U, inhibidores de la MTP/ApoB (por ejemplo, inhibidores de la MTP selectivos para el intestino), antagonistas de la orexina, la combinación de naltrexona con buproprion y similares.
En otra realización de la presente invención, un compuesto de Fórmula I puede coadministrarse con un agente antidiabético, donde el agente antidiabético es seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de acetil-CoA carboxilasa (ACC) (por ejemplo, los descritos en los documentos WO2009144554, WO2003072197, WO2009144555 y WO2008065508), un inhibidor de la diacilglicerol O-aciltransferasa 1 (DGAT-1) (por ej., los descritos en WO09016462 o WO2010086820, AZD7687 o LCQ908), inhibidores de la monoacilglicerol O-aciltransferasa, un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE)-10, un activador de la AMPK, una sulfonilurea (por ej., acetohexamida, clorpropamida, diabinésica, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, tolazamida y tolbutamida), una meglitinida, un inhibidor de la a-amilasa (por ej., tendamistat, trestatina y AL-3688), un inhibidor de la a-glucosida hidrolasa (por ejemplo, acarbosa), un inhibidor de la a-glucosidasa (por ejemplo, adiposina, camiglibosa, emiglitate, miglitol, voglibosa, pradimicina-Q y salbostatina), un agonista de PPARy (por ejemplo, balaglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, isaglitazona, pioglitazona y rosiglitazona), un agonista PPAR a/Y (por ejemplo, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767, SB-219994 y saroglitazar), una biguanida (por ejemplo, metformina), un antagonista de los receptores de glucagón, un modulador del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), como un agonista (por ej., exendin-3, exendin-4, ZYOG-1 y TTP273), liraglutida (Victoza®), albiglutida, exenatida (Byetta®, Bydureon®), albiglutida, lixisenatida, dulaglutida, semaglutida (NN-9924), TTP-054, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B) (por ej., trodusquemina, extracto de hirtiosal y compuestos desvelados por Zhang, S., et al., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)), activador de SIRT-1 (por ejemplo, resveratrol, GSK2245840 o GSK184072), un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) (por ejemplo, los recogidos en el documento WO2005116014, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, dutogliptina, linagliptina y saxagliptina), un supresor de la insulina, un inhibidor de la oxidación de los ácidos grasos, un antagonista A2, un inhibidor de la quinasa aminoterminal de c-jun (JNK), activadores de la glucoquinasa (GKa) (por ej., documentos WO2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 o GKM-001), insulina y sus análogos, un mimético de la insulina, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa (por ej., GSK1362885), un agonista del receptor VPAC2, inhibidores de SGLT2 (por ej., los descritos en E.C. Chao et al. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (July 2010), incluyendo dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina, tofogliflozina (CSG452), ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 y LX4211, así como los del documento WO2010023594), un modulador del receptor de glucagón como los descritos en Demong, D.E. et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137; moduladores del GPR119 (por ejemplo, particularmente agonistas, como los descritos en los documentos WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, Jones, R.M. et al. en Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170 (por ejemplo, MBX-2982, GSK1292263, APD597 y PSN821)), derivados o análogos del FGF21 (por ejemplo, los descritos en Kharitonenkov, A. et al., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364), moduladores del receptor TGR5 (también denominado GPBAR1) (por ejemplo, e INT777 y agonistas, como los descritos en Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396), agonistas del GPR40 (por ejemplo, los descritos en Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85, incluyendo pero sin limitación TAK-875, moduladores de GPR120, particularmente agonistas, activadores del receptor de ácido nicotínico de alta afinidad (HM74A), e inhibidores de SGLT1, como GSK1614235(, listado de agentes antidiabéticos (por ejemplo, documento WO2011005611, en particular, los que se encuentran en la página 28, línea 35 hasta la página 30, línea 19), inhibidores o moduladores de las enzimas carnitina palmitoil transferasa, inhibidores de la fructosa 1,6-difosfatasa, inhibidores de la aldosa reductasa, inhibidores del receptor de mineralocorticoides, inhibidores de TORC2, inhibidores de CCR2 y/o CCR5, inhibidores de las isoformas de PKC (por ejemplo PKCa, PKCp, PKCy), inhibidores de la sintetasa de ácidos grasos, inhibidores de la serina palmitoil transferasa, moduladores de GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, proteína de unión al retinol 4, receptor de glucocorticoides, receptores de somatostatina (por ej., SSTR1, SSTR2, SSTR3 y SSTR5), inhibidores o moduladores de PDHK2 o PDHK4, inhibidores de MAP4K4, moduladores de la familia IL1 incluyendo IL1beta, moduladores de RXRalpha, los agentes antidiabéticos adecuados incluyen los mecanismos enumerados por Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51.
En otra realización de la presente invención, un compuesto de Fórmula I puede ser coadministrado con agentes típicamente utilizados por aquellos con diabetes, por ejemplo, una hormona tiroidea (tal como Synthroid), cualquier agente para la neuropatía diabética (por ejemplo, gabapentina, amitriptilina) o un agente o agentes para tratamiento de cualquier tipo de depresión (por ejemplo, fluoxetina, sertralina, paroxetina, escitalopram, citalopram, duloxetina, levomilnacipran, venlafaxina, desvenlafaxina. Bupropión, antidepresivos tricíclicos, incluyendo imipramina, nortriptilina, protriptilina, amitriptilina, doxepina, trimipramina y desipramina).
En otra realización de la presente invención, un compuesto de Fórmula I puede coadministrarse con un agente modulador del colesterol/lípido, en el que el agente modulador del colesterol/lípido es seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ej., pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, fluvastatina, NK-104 (también conocida como itavastatina, o nisvastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (también conocida como rosuvastatina, o atavastatina o visastatina)); inhibidor de la expresión génica de la HMG-CoA reductasa; inhibidores de la escualeno sintetasa; un inhibidor de la escualeno epoxidasa; un inhibidor de la escualeno ciclasa; un inhibidor combinado de la escualeno epoxidasa/escaleno ciclasa, o un inhibidor de la CETP; fibratos; niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante secuestradores de ácidos biliares (tal como questran); inhibidores de la ACAT; inhibidores de la secreción de MTP/APO p; inhibidores de la lipooxigenasa; inhibidores de la absorción de colesterol; inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol; un agente como el mipomersen; y o agentes ateroscleróticos, incluidos los moduladores de PCSK9.
En otra realización, un compuesto de Fórmula I puede coadministrarse con agentes para el tratamiento de EHNA y/o HGNA, como el ácido obetichólico (OCA, Intercept), GFT505 (elafibranor), inhibidores de la caspasa (por ejemplo, emricasan), inductores de la glutatión transferasa (por ejemplo, oltipraz), inhibidores de la adenosilmetionina descarboxilasa (por ejemplo, SAMe), conjugados de ácidos grasos y ácidos biliares (FABAC), como el aramchol, análogos del FGF21, incluido el FGF-21 pegilado de acción prolongada (BMS-986036), antagonistas de los receptores duales CCR2/CCR5 (por ejemplo, cenicriviroc o TAK652), inhibidores de la galectina 3 (por ejemplo, GR-MD-02), inhibidores de la quinasa-1 estimulante de la apoptosis (por ejemplo, GS-4997), inhibidores de la apoptosis), inhibidor de la 5-lipoxigenasa (por ej., tipelukast), siRNA contra HSP 47 (por ej., ND-L02-s0201), Orlistat, t Zd y otros agentes sensibilizadores a la insulina, Metformina, ésteres etílicos de ácidos omega-3 (por ej., Lovaza), Fibratos, Inhibidores de la HMG CoA-reductasa, Ezetimiba, Probucol, Ácido ursodesoxicólico, Agonistas TGR5, Agonistas FXR, Vitamina E, Betaína, Pentoxifilina, Antagonistas CB1, Carnitina, N-acetilcisteína, glutatión reducido, lorcaserina, la combinación de naltrexona con buproprión, los inhibidores de SGLT2, la fentermina, el topiramato, los análogos de la incretina (GLP y GIP) y los bloqueadores de los receptores de angiotensina.
Los agentes terapéuticos adicionales incluyen los agentes anticoagulantes o inhibidores de la coagulación, los agentes antiplaquetarios o inhibidores de las plaquetas, los inhibidores de la trombina, los agentes trombolíticos o fibrinolíticos, los agentes antiarrítmicos, los agentes antihipertensivos, los bloqueadores de los canales de calcio (tipo L y tipo T), los glucósidos cardíacos, los dirúticos, los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides, los agentes donadores de NO como los organonitratos, los agentes promotores de NO como los inhibidores de la fosfodiesterasa, agentes reductores del colesterol/lípidos y terapias del perfil lipídico, agentes antiinflamatorios (esteroideos y no esteroideos), agentes antiosteoporosis, terapias de sustitución hormonal, anticonceptivos orales, agentes ansiolíticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumorales, agentes antiulcerosos y contra la enfermedad de reflujo gastroesofágico, secretagogos de la hormona del crecimiento y/o de la hormona del crecimiento, miméticos de la tiroides (incluido el antagonista del receptor de la hormona tiroidea), agentes antiinfecciosos, agentes antivirales, agentes antibacterianos y agentes antifúngicos.
Los agentes utilizados en un entorno de UCI incluyen, por ejemplo, dobutamina, dopamina, epinefrina, nitroglicerina, nitroprusiato, etc.
Los agentes combinados útiles para el tratamiento de la vasculitis incluyen, por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato, mofetil, rituximab, etc.
En otra realización, la presente invención proporciona una combinación en la que el segundo agente es al menos un agente seleccionado entre un inhibidor del factor Xa, un agente anticoagulante, un agente antiplaquetario, un agente inhibidor de la trombina, un agente trombolítico y un agente fibrinolítico. Algunos ejemplos de inhibidores del factor Xa son apixabán y rivaroxabán. Los ejemplos de anticoagulantes adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen la warfarina, el pentasacárido sintético y las heparinas (por ejemplo, las heparinas no fraccionadas y de bajo peso molecular, tal como la enoxaparina y la dalteparina).
El término agentes antiplaquetarios (o agentes inhibidores de las plaquetas), tal como se utiliza en la presente memoria, denota agentes que inhiben la función plaquetaria, por ejemplo, inhibiendo la agregación, la adhesión o la secreción granular de las plaquetas. Los agentes incluyen, pero sin limitación, los diversos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) conocidos, tal como la aspirina, el ibuprofeno, el naproxeno, el sulindaco, la indometacina, el mefenamato, el droxicam, el diclofenaco, la sulfinpirazona, el piroxicam y las sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Entre los AINE, son preferentes la aspirina (ácido acetilsalicílico o ASA) y los inhibidores de COX-2, tal como el CELEBREX o el piroxicam. Otros agentes inhibidores de las plaquetas adecuados son los antagonistas IIb/IIIa (por ejemplo, tirofiban, eptifibatida y abciximab), los antagonistas de los receptores de tromboxano-A2 (por ejemplo, ifetroban), los inhibidores de la tromboxano-A2-sintetasa, los inhibidores de la PDE-III (por ejemplo, cilostazol, dipiridamol) y las sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término agentes antiplaquetarios (o agentes inhibidores de las plaquetas), tal como se utiliza en la presente memoria, también pretende incluir antagonistas de los receptores ADP, preferentemente antagonistas de los receptores purinérgicos P2Y1 y P2Y12, siendo aún más preferente el P2Y12. Los antagonistas del receptor P2Y12 preferentes incluyen el ticagrelor, el prasugrel, la ticlopidina y el clopidogrel, incluidas las sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El clopidogrel es un agente aún más preferente. La ticlopidina y el clopidogrel también son compuestos preferentes, ya que se sabe que son suaves con el tracto gastrointestinal en su uso.
El término inhibidores de la trombina (o agentes antitrombina), tal como se utiliza en la presente memoria, denota inhibidores de la serina proteasa trombina. Al inhibir la trombina, se interrumpen varios procesos mediados por la trombina, como la activación plaquetaria mediada por la trombina (es decir, por ejemplo, la agregación de las plaquetas, y/o la secreción granular del inhibidor del activador del plasminógeno-1 y/o la serotonina) y/o la formación de fibrina. Un número de inhibidores de la trombina son conocidos por un experto en la materia y estos inhibidores se contemplan para ser utilizados en combinación con los presentes compuestos. Dichos inhibidores incluyen, pero sin limitación, argatroban, derivados de boroarginina, boropéptidos, dabigatrán, heparinas (no fraccionadas y de bajo peso molecular por separado), hirudina, argatroban y melagatrán, incluyendo sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados de la boroarginina y los boropéptidos incluyen los N-acetilos y los derivados peptídicos del ácido borónico, como los derivados del ácido alfa-aminoborónico de extremo C terminal de la lisina, la ornitina, la arginina, la homoarginina y sus correspondientes análogos isotiourónicos. El término hirudina, tal como se utiliza en la presente memoria, incluye derivados o análogos adecuados de la hirudina, denominados aquí hirulogos, como la disulfatohirudina. El término trombolíticos o agentes fibrinolíticos (o trombolíticos o fibrinolíticos), tal como se utiliza en la presente memoria, denota agentes que lisan los coágulos de sangre (trombos). Dichos agentes incluyen el activador tisular del plasminógeno (natural o recombinante) y sus formas modificadas, la anistreplasa, la uroquinasa, la estreptoquinasa, la tenecteplasa (TNK), la lanoteplasa (nPA), los inhibidores del factor VIIa, los inhibidores de PAI-1 (es decir, los inactivadores de los inhibidores del activador tisular del plasminógeno), los inhibidores de la alfa2-antiplasmina y el complejo activador de la estreptoquinasa anisoilada del plasminógeno, incluidas sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables. El término anistreplasa, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al complejo activador de la estreptoquinasa de plasminógeno anisoilada, tal como se describe, por ejemplo, en el documento EP 028.489, cuya divulgación se incorpora a la presente por referencia. El término uroquinasa, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere tanto a la uroquinasa de cadena doble como a la de cadena simple, esta última también se denomina en la presente memoria prouroquinasa.
Los ejemplos no limitantes de agentes antiarrítmicos adecuados incluyen: agentes de clase I (tal como la propafenona); agentes de clase II (tal como el metoprolol, el atenolol, el carvadiol y el propranolol); agentes de clase III (tal como el sotalol, la dofetilida, la amiodarona, la azimilida y la ibutilida); agentes de clase IV (tal como el ditiazem y el verapamilo); abridores de canales K+, como los inhibidores de Uch, e inhibidores de IKur (por ejemplo, compuestos como los desvelados en el documento WO01/40231).
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con agentes antihipertensivos y dicha actividad antihipertensiva se determina fácilmente por los expertos en la técnica según ensayos estándar (por ejemplo, mediciones de la presión arterial). Los ejemplos de agentes antihipertensivos adecuados incluyen: bloqueadores alfa adrenérgicos; bloqueadores beta adrenérgicos; bloqueadores de los canales de calcio (por ej., diltiazem, verapamilo, nifedipino y amlodipino); vasodilatadores (por ej., hidralazina), dirúticos (por ej., clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetotiazida, hidroflumetotiazida, bendroflumetotiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, ácido etacrínico tricrinofeno, clortalidona, torsemida, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona); inhibidores de la renina; inhibidores de la ECA (por ej., captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril); antagonistas de los receptores AT-1 (por ejemplo, losartán, irbesartán, valsartán); antagonistas de los receptores ET (por ejemplo sitaxsentan, atrasentan y compuestos desvelados en las patentes estadounidenses n° 5.612.359 y 6.043.265 ); antagonistas duales de ET/AII (por ej., compuestos desvelados en el documento WO 00/01389); inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP); inhibidores de la vasopeptidasa (inhibidores duales de NEP-ACE) (por ej., gemopatrilato y nitratos). Un agente antianginoso ejemplar es la ivabradina.
Los ejemplos de bloqueadores de los canales de calcio adecuados (tipo L o tipo T) incluyen el diltiazem, el verapamilo, el nifedipino y el amlodipino y el mbefradil.
Los ejemplos de glucósidos cardíacos adecuados incluyen la digitalina y la ouabaína.
En otra realización, un compuesto de Fórmula I puede coadministrarse con uno o más diuréticos. Los ejemplos de diuréticos adecuados incluyen (a) diuréticos de asa como furosemida (tal como LASIX™), torsemida (tal como DEMADEX™), bemetanida (tal como BUMEX™) y ácido etacrínico (tal como EDECRlN™); b) diuréticos de tipo tiazídico, como la clorotiazida (tal como DIURIL™, ESIDRIX™ o Hy Dr ODIURIL™), la hidroclorotiazida (tal como MlCROZlDE™ u ORETIC™), la benzotiazida, la hidroflumetiazida (tal como SALUr On ™), la bendroflumetiazida, la meticlortiazida, la politiazida, la triclormetiazida y la indapamida (tal como LOZOL™); c) diuréticos de tipo ftalimidina, como la clortalidona (tal como HYGROTON™) y la metolazona (tal como ZARo Xo LYN™); d) diuréticos de tipo quinazolina, como la quinethazona; y e) diuréticos ahorradores de potasio, como el triamtereno (tal como DYRENIUM™) y la amilorida (tal como MlDAMOR™ o MODURETIC™).
En otra realización, un compuesto de Fórmula I puede coadministrarse con un diurético de asa. En otra realización, el diurético de asa es seleccionado entre furosemida y torsemida. En otra realización, uno o más compuestos de la Fórmula I pueden administrarse conjuntamente con furosemida. En otra realización, uno o más compuestos de la Fórmula I pueden ser coadministrados con torsemida, que puede ser opcionalmente una forma de liberación controlada o modificada de torsemida.
En otra realización, un compuesto de Fórmula I puede coadministrarse con un diurético de tipo tiazida. En otra realización, el diurético de tipo tiazida es seleccionado del grupo que consiste en clorotiazida e hidroclorotiazida. En otra realización, uno o más compuestos de Fórmula I pueden administrarse conjuntamente con clorotiazida. En otra realización, uno o más compuestos de Fórmula I pueden administrarse conjuntamente con hidroclorotiazida.
En otra realización, uno o más compuestos de Fórmula I pueden ser coadministrados con un diurético de tipo ftalimidina. En otra realización, el diurético de tipo ftalimidina es la clortalidona.
Los ejemplos de antagonistas adecuados de los receptores mineralocorticoides incluyen la esprionolactona y la eplerenona.
Los ejemplos de inhibidores de la fosfodiesterasa adecuados incluyen: Inhibidores de la PDE III (tal como el cilostazol); e inhibidores de la PDE V (tal como el sildenafilo).
Los expertos en la técnica reconocerán que los compuestos de esta invención también pueden utilizarse junto con otros tratamientos cardiovasculares o cerebrovasculares, incluyendo la ICP, la colocación de stents, los stents liberadores de fármacos, la terapia con células madre y los dispositivos médicos, tal como los marcapasos implantados, los desfibriladores o la terapia de resincronización cardíaca.
En otra realización, la invención proporciona terapias de combinación en las que los compuestos de esta invención también pueden utilizarse junto con otros agentes farmacéuticos para el tratamiento de las enfermedades, condiciones y/o trastornos descritos en la presente invención. Por lo tanto, también se proporcionan procedimientos de tratamiento que incluyen la administración de compuestos de la invención en combinación con otros agentes farmacéuticos.
Administración y dosificación
Típicamente, un compuesto de la invención se administra en una cantidad efectiva de tratamiento de una enfermedad como se describe en la presente invención. Los compuestos de la invención se administran por cualquier vía adecuada en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Las dosis terapéuticas efectivas de los compuestos requeridas para tratamiento del progreso de la enfermedad se determinan fácilmente por una persona con experiencia en la técnica utilizando enfoques preclínicos y clínicos conocidos en las artes medicinales.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de modo que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse la administración bucal o sublingual, mediante la cual el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
En otra realización, los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen la intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
En otra realización, los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía tópica en la piel o en las mucosas, es decir, por vía dérmica o transdérmica. En otra realización, los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación. En otra realización, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal. En otra realización, los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente al ojo o al oído.
El régimen de dosificación para los compuestos y/o las composiciones que contienen los compuestos se basa en una variedad de factores, incluyendo el tipo, la edad, el peso, el sexo y la condición médica del paciente; la gravedad de la condición; la vía de administración; y la actividad del compuesto particular empleado. Por lo tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente. Los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las condiciones indicadas anteriormente. En una realización, la dosis diaria total de un compuesto de la invención (administrado en dosis únicas o divididas) es típicamente del orden de 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg. En otra realización, la dosis diaria total del compuesto de la invención es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg, y en otra realización, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 mg/kg (es decir, mg de compuesto de la invención por kg de peso corporal). En una realización, la dosis es de 0,01 a 10 mg/kg/día. En otra realización, la dosis es de 0,1 a 1,0 mg/kg/día. Las composiciones de unidades de dosificación pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. En muchos casos, la administración del compuesto se repetirá una pluralidad de veces en un día (típicamente no más de 4 veces). Si se desea, se pueden utilizar múltiples dosis por día para aumentar la dosis diaria total.
Para la administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 y 500 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente. Un medicamento contiene típicamente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo, o en otra realización, de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg de ingrediente activo. Por vía intravenosa, las dosis pueden oscilar entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante.
Los individuos adecuados de acuerdo con la presente invención incluyen individuos mamíferos. Los mamíferos de acuerdo con la invención incluyen caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, porcinos, roedores, lagomorfos, primates y similares, y abarcan mamíferos en el útero. En una realización, los seres humanos son individuos adecuados. Los individuos humanos pueden ser de cualquier sexo y estar en cualquier etapa de desarrollo.
Composiciones farmacéuticas
Para el tratamiento de las enfermedades mencionadas en la presente invención, los compuestos de la invención pueden administrarse como compuesto per se. Alternativamente, las sales farmacéuticamente aceptables son adecuadas para aplicaciones médicas porque pueden tener una mayor solubilidad acuosa en relación con el compuesto original.
En otra realización, la presente invención comprende composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de la invención presentado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo puede ser un sólido, un líquido, o ambos, y puede formularse con el compuesto como una composición de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso de los compuestos activos. Un compuesto de la invención puede acoplarse con polímeros adecuados como vehículos de fármacos dirigidos. También pueden estar presentes otras sustancias farmacológicamente activas.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos y las composiciones activas, por ejemplo, pueden administrarse por vía oral, rectal, parenteral o tópica.
La administración oral de una forma de dosis sólida puede ser, por ejemplo, presentada en unidades discretas, como cápsulas duras o blandas, píldoras, cachets, pastillas o tabletas, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada de al menos un compuesto de la presente invención. En otra realización, la administración oral puede ser en forma de polvo o gránulos. En otra realización, la forma de dosificación oral es sub-lingual, como, por ejemplo, una pastilla. En tales formas de dosificación sólidas, los compuestos de Fórmula I se combinan normalmente con uno o más adyuvantes. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores o pueden prepararse con recubrimientos entéricos.
En otra realización, la administración oral puede ser en forma de dosis líquida. Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluyen, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica (es decir, agua). Dichas composiciones también pueden incluir adyuvantes, como agentes humectantes, emulsionantes, suspensores, aromatizantes (por ejemplo, edulcorantes) y/o perfumantes.
En otra realización, la presente invención comprende una forma de administración parenteral. "Administración parenteral" incluye, por ejemplo, inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, intraperitoneales, inyecciones intramusculares, inyecciones intraesternales e infusión. Las preparaciones inyectables (es decir, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles) pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes, humectantes y/o suspensores adecuados.
En otra realización, la presente invención comprende una forma de administración tópica. La "administración tópica" incluye, por ejemplo, la administración transdérmica, tal como a través de parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis, la administración intraocular, o la administración intranasal o por inhalación. Las composiciones para la administración tópica también incluyen, por ejemplo, geles tópicos, aerosoles, ungüentos y cremas. Una formulación tópica puede incluir un compuesto que mejore la absorción o la penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras zonas afectadas. Cuando los compuestos de esta invención se administran mediante un dispositivo transdérmico, la administración se llevará a cabo utilizando un parche del tipo de depósito y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. Las formulaciones típicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También pueden utilizarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración; véase, por ejemplo, B. C. Finnin and T. M. Morgan, J. Pharm. Sci., vol. 88, pp. 955-958, 1999.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica al ojo incluyen, por ejemplo, gotas oculares en las que el compuesto de esta invención se disuelve o suspende en un vehículo adecuado. Una formulación típica adecuada para la administración ocular o auditiva puede ser en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina isotónica, de pH ajustado y estéril. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y auditiva incluyen pomadas, implantes biodegradables (es decir, esponjas de gel absorbibles, colágeno) y no biodegradables (es decir, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tal como niosomas o liposomas. Un polímero como el ácido poliacrílico reticulado, el alcohol polivinílico, el ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, la hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroxietilcelulosa o la metilcelulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, la goma gelana, puede incorporarse junto con un conservante, como el cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también pueden administrarse por iontoforesis.
Para administración intranasal o por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en forma de solución o suspensión desde un recipiente de pulverización de bomba que es exprimido o bombeado por el paciente o como una presentación de aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado. Las formulaciones adecuadas para la administración intranasal se administran típicamente en forma de polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componente mixto, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos como la fosfatidilcolina) de un inhalador de polvo seco o como un aerosol de un contenedor presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente un atomizador que utilice la electrohidrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, como el 1,1,1,2-tetrafluoroetano o el 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
En otra realización, la presente invención comprende una forma de dosis rectal. Dicha forma de dosis rectal puede estar en forma de, por ejemplo, un supositorio. La manteca de cacao es una base tradicional para supositorios, pero pueden utilizarse diversas alternativas según convenga.
También pueden utilizarse otros materiales vehículos y modos de administración conocidos en la técnica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse mediante cualquiera de las técnicas farmacéuticas conocidas, como los procedimientos de formulación y administración eficaces. Las consideraciones anteriores en relación con las formulaciones eficaces y los procedimientos de administración son bien conocidas en la técnica y se describen en los libros de texto estándar. La formulación de fármacos se discute, por ejemplo, en Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
PREPARACIÓN
En la preparación de los compuestos de Fórmula I, se observa que algunos de los procedimientos de preparación descritos en la presente memoria pueden requerir la protección de la funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria, amina secundaria, carboxilo en los precursores de Fórmula I). La necesidad de dicha protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y de las condiciones de los procedimientos de preparación. La necesidad de dicha protección se determina fácilmente por un experto en la materia. El uso de tales procedimientos de protección/desprotección también está dentro de la habilidad en el arte. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, véase T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
Por ejemplo, ciertos compuestos contienen aminas primarias o funcionalidades de ácido carboxílico que pueden interferir con las reacciones en otros sitios de la molécula si se dejan sin protección. En consecuencia, dichas funcionalidades pueden protegerse mediante un grupo protector apropiado que puede eliminarse en una etapa posterior. Los grupos protectores adecuados para la protección de aminas y ácidos carboxílicos incluyen aquellos grupos protectores comúnmente utilizados en la síntesis de péptidos (tal como N-t-butoxicarbonilo (Boc), el benzoxicarbonilo (Cbz), y el 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc) para las aminas y los ésteres de alquilo inferior o bencílico para los ácidos carboxílicos) que generalmente no son químicamente reactivos bajo las condiciones de reacción descritas y pueden eliminarse típicamente sin alterar químicamente otras funcionalidades en los compuestos de Fórmula I.
Los esquemas de reacción descritos a continuación pretenden proporcionar una descripción general de la metodología empleada en la preparación de los compuestos de la presente invención. Algunos de los compuestos de la presente invención contienen un único centro quiral con designación estereoquímica (R). Será evidente para un experto en la materia que todas las transformaciones sintéticas pueden llevarse a cabo de manera similar, tanto si los materiales son enantioenriquecidos como racémicos. Además, la resolución del material ópticamente activo deseado puede tener lugar en cualquier punto de la secuencia utilizando procedimientos bien conocidos como los descritos en la presente invención y en la literatura química.
En los esquemas de reacción a continuación, las variables X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, RC, RN, RS, L, m y n son como se describen en la presente invención para los compuestos de Fórmula (I), a menos que se indique lo contrario. Para los esquemas proporcionados a continuación, algunos grupos salientes se identifican como LG1 o LG2, cada uno de los cuales puede ser independientemente halógeno, SO2-alquilo, SO2-arilo, S-alquilo, S-arilo, S(O)-alquilo, S(O)-arilo, o un oxígeno unido a una fracción que contiene fósforo. Cada LG3 puede ser independientemente un grupo saliente como cualquier alquil o aril sulfonato (por ejemplo, mesilato, tosilato o triflato), o un halógeno o cualquier otro grupo que pueda ser desplazado por una amina. Cada "alquilo" es independiente del otro y generalmente contiene de 1 a 6 átomos de carbono. El arilo es generalmente fenilo. Cuando el grupo protector se identifica como PG1, puede ser un grupo protector de alquil amina como el bencílico, el benhidrilo o similares; un grupo protector de carbamato como Boc, Cbz o similares; o un grupo protector de amida tal como trifluoroacetamida.
Los anillos de pirimidinilo y cianopiridinilo pueden prepararse como se indica en el Esquema 1. Los intermedios de fórmula 6 pueden adquirirse o sintetizarse generalmente mediante reacciones de condensación como se muestra en el Esquema 1. Los ésteres 1 (en los que R3 puede ser F, Cl, Br, alquilo y similares) pueden desprotonarse por la acción de una base como el t-butóxido de potasio, la diisoproprilamida de litio, el hidruro de sodio y similares, y reaccionar con los ésteres 2 para proporcionar ésteres beta-ceto 3. Alternativamente, las cetonas de fórmula general 7 pueden tratarse con bases similares y hacerse reaccionar con cloroformatos 8 para proporcionar ésteres beta-ceto similares 3.
Los ésteres 3 pueden entonces condensarse con reactivos como la urea para formar pirimidinas 5 con o sin calentamiento o alternativamente con catálisis ácida o de base. La activación del hidroxilo a un grupo saliente puede efectuarse con reactivos como oxihaluro de fósforo, pentahaluro de fósforo, alquil o aril-tioles y sales de los mismos (seguidos o no de oxidación), BOP, PyBOP, u otros reactivos activadores similares para proporcionar compuestos de fórmula general 6.
Figure imgf000019_0001
Esquema 1
Los compuestos de fórmula general 11 pueden adquirirse o sintetizarse a partir de ésteres beta-cetónicos 3 que pueden reaccionar con cianoacetamida 9 para dar compuestos de fórmula general 10. Estos pueden convertirse en compuestos de fórmula general 11 de manera análoga a la transformación de 5 a 6.
Figure imgf000020_0003
báse
activación a OH alquilación
grupo saliente iu' ^
Figure imgf000020_0001
. -— R¿ a OH
17
Figure imgf000020_0002
alquilo
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Esquema 25*102
Los intermedios 18 pueden sintetizarse como se muestra en el Esquema 2. Partiendo de los cetoésteres beta 12, el tratamiento con una fuente de amoníaco, como el acetato de amonio, el cloruro de amonio, el hidróxido de amonio, el amoníaco en solución de disolvente y similares, en diversas condiciones, incluyendo con o sin calentamiento o alternativamente con catálisis ácida o básica, para proporcionar compuestos de fórmula general 13. El tratamiento con cloruros ácidos 14 puede dar lugar a compuestos de fórmula general 15. El tratamiento con base puede ciclizar a la piridina y la alquilación del grupo hidroxilo resultante puede conducir a las piridinas 16. El tratamiento con un ácido como el fluoruro de hidrógeno, el cloruro, el bromuro, el yoduro o una variedad de ácidos de Lewis, con o sin calentamiento, puede dar lugar a compuestos de fórmula general 17. La activación de los grupos funcionales hidroxilo a grupos salientes para formar intermedios de fórmula general 18 puede tener lugar de forma análoga a las condiciones descritas para la transformación de 5 a 6 en el Esquema 1. Alternativamente, la piridina puede prepararse con sustitución (en el que R3 es F, Cl, Br, y alquilos que pueden introducirse mediante sustitución aromática electrófila a través de procedimientos como las alquilaciones de Friedel-Crafts) haciendo reaccionar compuestos de fórmula 16 con una de una variedad de condiciones de sustitución aromática electrófila como gas cloro bromo, selectFluor™, N-fluorobencenosulfonimida, N-halosuccinimidas, o cualquier otra fuente conocida de haluro electrófilo, o haluros de alquilo en presencia de catalizadores de aluminio, para proporcionar compuestos de fórmula general 19. A continuación, esto puede convertirse en intermedios de fórmula general 21 por procedimientos análogos a los descritos para la conversión de 16 a 18.
Las aminas de fórmula general 26 pueden adquirirse o sintetizarse generalmente como se muestra en los esquemas 3A a 3D. Partiendo de [3.1.0]azabiciclohexanos protegidos 22 (adquiridos o sintetizados de forma similar a Berliner, M. A.; et al. Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1052-1062), la fracción de hidroxilo puede convertirse en LG3 mediante procedimientos estándar y desplazarse con reactivos de homologación conocidos que contienen carbono, como cianuros de sodio o de potasio, para proporcionar nitrilos 24. La fracción de nitrilo puede entonces hidrolizarse a ésteres 25 (o a un ácido carboxílico) bajo diversas condiciones estándar de catálisis ácida o básica, en el que PG2 es alquilo (por ejemplo, alquilo C-i-a) o bencilo. La eliminación de PG1 puede efectuarse de muchas maneras descritas en la literatura para proporcionar aminoésteres 26.
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Alternativamente, como en el esquema 3B, la fracción de hidroxilo de 22 puede oxidarse a aldehido 27 y homologarse utilizando una reacción de Wittig e hidrólisis para proporcionar aldehidos homologados 29. La oxidación posterior utilizando una variedad de oxidantes como el clorito de sodio, la lejía, el permanganato de potasio u otros proporcionan entonces ácidos carboxílicos 30 o ésteres 26.
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Alternativamente, como en el Esquema 3C, los aldehidos 27 pueden convertirse en alquinos 31 utilizando una variedad de condiciones tal como Gilbert-Seyferth, reactivo Ohira-Bestman, CBr4 con PPh3, u otros. A continuación, el alquino puede convertirse en ácidos carboxílicos 30 utilizando ácidos de Bronsted o de Lewis, o con catálisis metálica, como por ejemplo con catálisis de oro. Alternativamente, el grupo hidroxilo puede oxidarse a los ácidos 32 y tratarse a las condiciones de homologación de Arndt-Eistert (32 a 33 a 34 a 30) para proporcionar ácidos homologados 30. Alternativamente, los compuestos de fórmula general para el intermedio 35A pueden sintetizarse funcionalizando los alcoholes 22 bajo una variedad de condiciones descritas en la literatura (véase, por ejemplo, el documento WO2010116328).
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Las aminas de fórmula 35D, 35F, 35H, 35K, 35N pueden sintetizarse como se describe en la literatura o sintetizarse como se describe en los esquemas 3D a 3F. A partir de 30, el tratamiento con un reactivo que desplaza el hidroxilo con cloruro (tal como oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, pentacloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo y otros en presencia o en ausencia de DMF) puede conducir a los cloruros ácidos 35B. El tratamiento posterior con una amina, HN(RN)2, en presencia de cualquier base, como DIPEA, TEA, DBU, K2CO3, NaHCO3, o cualquier otra puede dar lugar a las amidas 35C. Alternativamente, 30 puede acoplarse directamente con una amina utilizando cualquier reactivo de acoplamiento de amidas para activar el ácido carboxílico (tal como EDC, HATU, T3P, COMU, DCC, y muchos otros descritos en la literatura) para proporcionar 35C. El cloruro de ácido 35B puede tratarse con una sulfonamida, H2NS(O)2Rs para proporcionar acilsulfonamidas 35E. Alternativamente, 30 puede convertirse en 35E utilizando una sulfonamida, H2NS(O)2RS, y condiciones análogas a las descritas para la conversión de 30 en 35C.
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El intermedio 24 puede convertirse en tetrazol 35G con la adición de una azida como la azida de sodio, potasio, trimetilsilazida, azida de tributilestaño u otras, en presencia de calor o con la adición de un catalizador para acelerar la reacción. El tetrazol 35H se obtiene entonces utilizando procedimientos estándar para eliminar el PG1.
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El intermedio 23 puede convertirse en la sulfona 35J con una variedad de procedimientos tal como el desplazamiento del grupo saliente con un ácido sulfínico o una sal de sodio, potasio u otra del ácido sulfínico, HOS(O)RS en condiciones neutras o básicas. Alternativamente, el intermedio 23 puede convertirse en 35J en un proceso que consiste en el desplazamiento del grupo saliente en el intermedio 23 con un tiol o una sal de sodio, potasio u otra sal de tiol para proporcionar un tioéter, que luego puede oxidarse a una sulfona usando un oxidante como el ácido metacloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno, permanganato de potasio o muchos otros oxidantes. Alternativamente, el intermedio 23 puede convertirse en cloruro de sulfonilo 35L mediante tratamiento con tiourea seguido de blanqueo; o con intercambio metal-halógeno con un reactivo como magnesio, o butilitio, seguido de tratamiento con dióxido de azufre o una fuente de dióxido de azufre como DABCO-SO2, y posterior cloración usando NCS, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, u otros reactivos de cloración; u otros procedimientos conocidos en la literatura. El intermedio 35L puede convertirse en 35J por tratamiento con un reactivo alquilante como alquilitio, haluro de alquilmagnesio, trialquilaluminio, o cualquier otra fuente nucleófila de grupos alquilo. El intermedio 35L puede convertirse en acilsulfonamida 35M por tratamiento con una amida, H2NC(O)RS en presencia de una base como hidruro de sodio, diisopropilamida de litio, carbonato de potasio, DBU u otras bases. La eliminación de los grupos protectores de 35C, 35E, 35G, 35J y 35M puede efectuarse con condiciones ácidas, básicas, de hidrogenólisis u otras conocidas en la literatura para eliminar un grupo protector dado para proporcionar 35D, 35F, 35H, 35K y 35N, respectivamente.
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Las azetidinas 40 (en las que G puede ser H o cualquier alquilo C1-3) pueden adquirirse, sintetizarse como se describe en la literatura (tal como en J. Med. Chem. 1994, 37, 4195), o sintetizarse como se describe en los esquemas 4A a 4C. Los dioles intermedios 36 pueden convertirse en los intermedios 37 a través de la activación con cloruro o anhídrido de mesilo, anhídrido trífilo y otros reactivos formadores de sulfonatos o convertirse en un grupo saliente haluro con cloruro de tionilo, tetrabromuro de carbono con trifenilfosfina, yodo con trifenilfosfina o imidazol, o una variedad de otros reactivos. El tratamiento de 37 con la amina 38 puede conducir a las azetidinas 39. Los procedimientos de desprotección estándar dan lugar a intermedios de fórmula general 40 que en última instancia se convierten en R1 de los compuestos de Fórmula (I), por lo que R1Sub es H cuando R1 no está sustituido o R1Sub es -alquilo C -^y -OH como se define en cualquier realización de los compuestos de Fórmula (I) para los sustituyentes de R1.
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Alternativamente, como en el esquema 4B, cuando J es hidrógeno, la oxidación puede tener lugar para proporcionar cetonas 44 (en el que G puede ser H o cualquier alquilo C1-3). El tratamiento con cualquier hidruro metálico conocido (J-M, en el que J es hidrógeno y M es un contraión metálico como litio, magnesio, zinc, aluminio, boro u otros) puede conducir a los intermedios azetidinilo 40 para R1, influyendo en el resultado estereoquímico deseado mediante la selección de reactivos. Alternativamente, las cetonas 44 pueden tratarse con agentes alquilantes metálicos (J-M, en el que J es cualquier alquilo C1-3 y M es un contraión metálico como litio, magnesio, zinc, aluminio, boro u otros) como haluros de alquilmagnesio, alquilitios o muchas otras fuentes de grupos alquilo nucleófilos para proporcionar compuestos de fórmula general 39 en el que J es alquilo. Estos pueden ser llevados a las azetidinas 40 como se ha descrito anteriormente. Alternativamente, las cetonas 41 pueden activarse con un grupo saliente (LG3) por tratamiento con base y fuente de halógeno electrófilo para proporcionar cetonas 42. La derivación puede realizarse entonces de forma análoga a la transformación de 44 en 39 para proporcionar los compuestos 43. Estos pueden exponerse a condiciones básicas para formar azetidinas 39 en las que J es alquilo o hidrógeno, que pueden llevarse a los intermedios 40 como se ha descrito anteriormente. Alternativamente, los ésteres 45 pueden convertirse en cetonas 42 mediante una reacción de homologación con la incorporación de un grupo saliente con reactivos como el ácido cloroacético o el dihalometano, tanto en presencia de una base fuerte como con un ilido de sulfonio, y muchos otros reactivos como se describe en la literatura. El intermedio 42 puede entonces llevarse a 40 como se ha descrito anteriormente.
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Alternativamente, los alquenos 46 o 48 (en los que J puede ser cualquier alquilo o hidrógeno; G puede ser H o cualquier alquilo C1-3); pueden ser tratados con una variedad de oxidantes tal como m-CPBA (ácido meta-cloroperbenzoico), peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de t-butilo, condiciones de epoxidación de Sharpless, condiciones de epoxidación de Shi, o muchas otras condiciones conocidas en la literatura para proporcionar epóxidos 47 o 49, respectivamente. Los epóxidos 47 o 49 pueden tratarse con una amina de manera análoga a la transformación de 37 a 39 para proporcionar azetidinas 39, que pueden llevarse a los intermedios 40.
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Los intermedios de fórmula 56 y 57 pueden sintetizarse generalmente como se muestra en el esquema 5. Partiendo de bis-hidroxi-heteroarilos de fórmula general 50 (comprados, conocidos en la bibliografía, o descritos en esquemas anteriores), la conversión a intermedios de fórmula general 51 puede ocurrir de forma análoga al proceso descrito para la transformación del intermedio 5 en 6 en el esquema 1. Las aminas de fórmula general 52 (adquiridas, encontradas en la bibliografía, o descritas en esquemas anteriores, tal como 30 o 25, que deben desprotegerse primero en condiciones ácidas, básicas, de hidrogenólisis u otras, como se describe en la bibliografía para un grupo protector dado) pueden acoplarse con 51 en condiciones básicas o ácidas mediante una reacción de SNAr en presencia de bases como sodio-, potasio-, o carbonato de cesio, -bicarbonato, hidróxido, acetato, o una base amina orgánica como trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, y similares o bajo catálisis de paladio con una variedad de fuentes de paladio, ligandos, y bases para proporcionar los Intermedios 53. Estos pueden acoplarse posteriormente con aminas de fórmula general 54 (adquiridas, encontradas en la literatura, o descritas en esquemas anteriores como 40) de manera análoga a la etapa anterior, pero a menudo con temperaturas más altas para producir los Intermedios 56. Alternativamente, el tratamiento de los compuestos 53 con complejos alquil-metálicos o metaloides 55, como alquil-cinc, ácido alquilborónico, sales de -boronato, -trifluoroborato y similares bajo catálisis de paladio, puede proporcionar los Intermedios 56. Cuando R2 contiene un éster (véase el Esquema 3A), puede revelarse un ácido carboxílico utilizando una variedad de condiciones como las que se encuentran en la literatura para proporcionar los Intermedios 57.
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Esquema &A
Alternativamente, los intermedios 60, 61 y 62 (esquema 6A) pueden sintetizarse de manera análoga a los procedimientos descritos para los intermedios 53, 56 y 57, respectivamente, como se muestra en el esquema 5.
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sustitución A s sustitución RJ sustitución L-ÍCH; }nC 02H
electrofílica electro tilica electrofílica
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aromática
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aromática
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aromática
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Esquema 68
Los intermedios 60, 61 y 62 pueden someterse a reacciones de sustitución aromática electrofílica de forma análoga a los procedimientos descritos para la transformación del intermedio 16 al 19 en el esquema 2 para producir los intermedios 63, 64 y 65, respectivamente, donde R3 = F, Cl, Br, I o alquilos que pueden introducirse mediante sustitución aromática electrofílica a través de procedimientos como las alquilaciones de Friedel-Crafts. Los intermedios 63 y 64 pueden entonces llevarse a compuestos de fórmula 65 mediante procedimientos análogos a los ya descritos.
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Esquema 6C
Alternativamente, como se muestra en el esquema 6C, los compuestos 63a, 64a y 65a (en los que R3a = halógeno) pueden convertirse en compuestos de fórmula general 67, 68 y 69, respectivamente, (en los que R3 = Me, Et, iPr, cPr, y OMe) mediante tratamiento con R3M (reactivo 66 donde M puede ser un metal o metaloide como sodio, potasio, zinc, estaño, boro, aluminio, magnesio u otros) y catálisis de paladio o cobre de forma análoga al acoplamiento descrito de 53 con 55 para obtener los compuestos 56 (Esquema 5).
Ejemplos de Intermediarios
2,4-dicloro-6-(difluorometil)pirimidina
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Una solución de difluoroacetato de etilo (250 g, 2,01 mol) y EtOAc (1070 g, 12,10 mol) se calentó a 70 °C y se trató con una solución de etóxido de sodio (151 g, 2,22 mol) en etanol anhidro (2500 ml) durante 2 h. La mezcla amarilla resultante se agitó a 70 °C durante 14 h. La mezcla de reacción enfriada se acidificó a pH = 2-3 con una solución de HCI 4M en EtOAc, lo que produjo la precipitación de sólidos. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite®, y la torta filtrada se lavó con EtOAc (4 x 30 ml). El filtrado se concentró para dar 4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etilo bruto (200 g, 59,8%) como aceite amarillo, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de 4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etilo (100 g, 602 mmol) en tolueno anhidro (1000 ml) se añadió urea (43,4 g, 722 mmol) y etóxido de sodio 2M en etanol (81,7 g, 1,20 mol) gota a gota. La solución amarilla resultante se agitó a ta durante 30 min, y después se agitó a 120°C durante 16 h. La suspensión amarilla se agitó a continuación a 130°C durante otras 16 h. La suspensión amarilla se enfrió a ta y se concentró para dar 6-(difluorometil)pirimidina-2,4-diol como un sólido amarillo (100 g, cuant.), que se utilizó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
En dos partidas separadas, una suspensión marrón de 6-(difluorometil)pirimidina-2,4-diol (97,6 g, 602 mmol) y N,N-dimetilanilina (67,8 g, 560 mmol) en acetonitrilo (1000 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió oxicloruro de fósforo (231 ml, 2,48 mol) gota a gota. Una vez completada la adición, la mezcla resultante se calentó a 95 °C durante 16 h. A continuación, la reacción se enfrió a 25 °C, se inactivó con agua helada (1000 ml) y se extrajo con metil terc-butil éter (8 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite marrón (100 g). Los dos partidas se combinaron y se purificaron mediante cromatografía en columna (100:0 a 98:2 éter de petróleo/EtOAc) para dar 2,4-dicloro-6-(difluorometil)pirimidina (92,0 g) como un aceite amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 7,87 (s, 1H), 6,72 (t, 1H).
2,4-dicloro-6-(difluorometil)-5-metilpirimidina
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Una solución de propionato de etilo (200 g, 1,96 mol) en THF (1250 ml) se trató con hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 78,3 g, 1,96 mol) en porciones. La suspensión resultante se trató con difluoroacetato de etilo (486 g, 3,92 mol) gota a gota durante 2 h. La suspensión se calentó a 50 °C durante 19 h. La mezcla de reacción enfriada se trató con ácido sulfúrico al 10% (600 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1000 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 5:1) para dar 4,4-difluoro-2-metil-3-oxobutanoato de etilo (260 g, 74%) como aceite rojo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
En dos partidas separadas, a una solución de 4,4-difluoro-2-metil-3-oxobutanoato (130 g, 722 mmol) en tolueno anhidro (1,44 L) se añadió urea (52,0 g, 866 mmol) y etóxido de sodio 2M en etanol (98,2 g, 1,44 mol) gota a gota. La solución amarilla resultante se agitó a ta durante 30 min, y después se agitó a 130°C durante 16 h. Las mezclas de reacción enfriadas se combinaron y se concentraron para dar 6-(difluorometil)-5-metilpirimidina-2,4-diol (254 g) como un sólido amarillo claro que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Una mezcla de 6-(difluorometil)-5-metilpirimidina-2,4-diol (84,7 g, 481 mmol) y pentacloruro de fósforo (401 g, 1,92 mol) se agitó a 140°C durante 16 h. La mezcla de reacción enfriada se vertió en agua helada (5000 ml) y se extrajo con metil terc-butil éter (8 x 1000 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (3000 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un aceite marrón oscuro (300 g, bruto). El producto bruto se dividió en tres partidas y se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 98:2) para dar 2,4-dicloro-6-(difluorometil)-5-metilpirimidina como un aceite rojo (92 g, 30%).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 6,83 (t, 1H), 2,49 (s, 3H).
2,4-didoro-5-metil-6-(trifluorometil)pirimidina
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A una solución de propionato de etilo (35,0 g, 340 mmol) en THF (350 ml) a 25 °C se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 13,7 g, 343 mmol). La mezcla gris se calentó a 50 °C y se añadió gota a gota trifluoroacetato de etilo (97,4 g, 685 mmol) a la mezcla durante 15 min. La reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción enfriada se añadió lentamente a ácido sulfúrico al 10% a 0 °C. La mezcla amarilla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 4,4,4-trifluoro-2-metil-3-oxobutanoato de etilo (60 g) que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
A una solución de 4,4,4-trifluoro-2-metil-3-oxobutanoato de etilo (60,0 g, 303 mmol) en tolueno anhidro (500 ml) se añadió urea (21,8 g, 363 mmol) y etóxido de sodio 2M recién preparado en etanol (41,2 g, 606 mmol) en porciones. La solución amarilla resultante se agitó a ta durante 15 min, y después se calentó a 130°C durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró y se eliminó el disolvente para proporcionar 5-metil-6-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diol bruto (60 g) como una goma, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se añadió 5-metil-6-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diol (120 g, 480 mmol) en oxicloruro de fósforo (371,0 g, 2.420 mmol) a 0 °C y se trató con N,N-dimetilanilina (54,6 g, 451 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción oscura se enfrió a ta y se vertió en agua helada. La capa de agua se extrajo con metil terc-butil éter (3 x 1000 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar un aceite amarillo oscuro (80 g). El producto bruto se disolvió en n-hexano y se formó algo de material insoluble que se eliminó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 2,4-dicloro-5-metil-6-(trifluorometil)pirimidina (40 g, 36%) como un aceite amarillo con presencia de n-hexano residual.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 2,53 (s, 3H).
2,4-dicloro-6-(1,1-difluoroetil)pirimidina
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Una solución de hexametildisilazida de litio (217 ml, solución 1M en THF, 217 mmol) en THF seco (400 ml) se enfrió bajo una atmósfera de argón hasta -78 °C y se trató con EtOAc (19,1 g, 217 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h y luego se trató con 2,2-difluoropropionato de etilo (15,0 g, 110 mmol) gota a gota. Se continuó agitando durante 4 h a -78°C. Se añadió gota a gota una solución saturada de cloruro de amonio (150 ml). La mezcla se calentó hasta ta, se acidificó con HCI 1M (150 ml) y se dejó reposar durante 2 h. Se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCI 1M, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 7:3) para dar 4,4-difluoro-3-oxopentanoato de etilo (27g) como un aceite amarillo que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
A una solución de 4,4-difluoro-3-oxopentanoato de etilo (20,0 g, 111 mmol) y urea (8,00 mg, 133 mmol) en tolueno anhidro (400 ml) y etanol (30 ml) se añadió etóxido de sodio sólido (30200 mg, 222 mmol) a ta. A continuación, la mezcla se calentó a 125 °C bajo un condensador de reflujo equipado con una trampa Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se acidificó a pH = 4 con HCI 4N en EtOAc y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto bruto (20,0 g) como aceite amarillo. El producto bruto se purificó usando EtOH:éter de petróleo (1:1) para permitir la obtención del compuesto del título (11,6 g, 59%) como sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 5,71 (s, 1H), 1,93 (t, 3H).
Etapa 2
A una solución de 6-(1,1-difluoroetil)pirimidina-2,4-diol (9,60 g, 54,5 mmol) en acetonitrilo (120 ml) se añadió oxicloruro de fósforo (41,8 g, 273 mmol) seguido de N,N-diisopropilamina (704 mg, 5,45 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta y se vertió en agua helada (60 ml). La mezcla se basificó hasta pH = 7 a 8 con carbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un aceite marrón. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con DCM/éter de petróleo para proporcionar 2,4-dicloro-6-(1,1-difluoroetil)pirimidina (6,5 g, 56%) como un aceite claro.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 7,85 (s, 1H), 1,97 (t, 3H).
2,4-didoro-6-(1,1-difluoroetil)-5-metilpirimidina
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Etapa 1: 4,4-difluoro-2-metil-3-oxopentanoato de etilo
A una solución de propionato de etilo (15,0 g, 147 mmol) en THF (70 ml) se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 5,87 g, 147 mmol) en porciones. La suspensión gris resultante se trató con 2,2-difluoropropionato de etilo (24,3 g, 176 mmol) gota a gota durante 15 minutos. La lechada se calentó a 50 °C durante 4 h y luego se agitó a 16 °C durante 60 h. La mezcla se vertió lentamente en ácido sulfúrico al 10% (60 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó con cromatografía en columna eluyendo con EtOAc: éter de petróleo (1:10) para dar el compuesto del título (18 g) como un aceite marrón. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 3,76 (q, 2H), 3,52 (q, 1H), 1,32 (t, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,83 (t, 3H).
Etapa 2
A una solución de 4,4-difluoro-2-metil-3-oxopentanoato de etilo (18 g, 93 mmol) y urea (6,68 g, 111 mmol) en tolueno (270 ml) se añadió una solución de etóxido de sodio (12,6 g, 185 mmol) en etanol (90 ml). La solución se agitó a 130 °C durante 16 h. La mezcla de reacción enfriada se concentró para dar 6-(1,1-difluoroetil)-5-metilpirimidina-2,4-diol (19 g) como un sólido gris que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Una mezcla de 6-(1,1-difluoroetil)-5-metilpirimidina-2,4-diol (7,5 g, 39 mmol) en oxicloruro de fósforo (50 ml) y DMF (8 ml) se agitó a 100 °C durante 5 h. La mezcla de reacción enfriada se vertió cuidadosamente en agua helada (150 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2sO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna para dar 2,4-dicloro-6-(1,1-difluoroetil)-5-metilpirimidina como un aceite amarillo (6,0 g, 67%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 2,59 (s, 3H), 2,01 (t, 3H).
(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidina-1 -io [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1 -il]metanosulfonato Etapa 1: (2R)-2-[(1R)-1-bromoetil]oxirano
En tres recipientes de reacción separados, una solución de (2E)-but-2-en-1-ol (967 g, 13,4 mol) en cloroformo (10 L) se trató con bromo (2,15 kg, 13,4 mol) en el transcurso de 2 h a 0 °C. La mezcla se agitó a 15 °C durante 30 min. Las mezclas se inactivaron con una solución saturada de tiosulfato de sodio (500 ml) a 15 °C. Las tres mezclas de reacción se combinaron y se extrajeron con DCM (3 x 5 L). Los orgánicos combinados se concentraron in vacuo para dar trans-2,3-dibromobutan-1-ol (10,5 kg, cuant.) como aceite amarillo, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. En tres recipientes de reacción separados, se añadió una solución de KOH (711 g, 12,7 mol) en agua (6 L) a una solución de trans-2,3-dibromobutan-1-ol (3,33 kg, 12,7 mol) en THF (9 L) gota a gota a 15 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. Se combinaron las tres mezclas de reacción y se separó la capa orgánica. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 L x 3), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (6,5 kg, cuant.) como un aceite amarillo, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 : 3,86 (quin., 1H), 3,19-3,22 (m, 1H), 2,94 (t, 1H), 2,76-2,78 (m, 1H), 1,73 (d, 3H).
Etapa 2: (2S,3R)-1-(difenilmetil)-2-metilazetidina-3-ol
En dos recipientes de reacción separados, se trató una solución de (2R)-2-[(1R)-1-bromoetil]oxirano (3,28 kg, 16,2 mol) y bencidrilamina (2,97 kg, 16,2 mol) en etanol anhidro (5,41 L) con NaHCo3 (2,07 kg, 24,34 mol) y la mezcla se agitó a ta durante 80 h. A continuación, la mezcla se agitó a 65 °C durante otras 24 h. Las dos mezclas de reacción se enfriaron a ta, se combinaron y se filtraron. El filtrado se concentró. El residuo se disolvió en DCM (10 L), se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 5 L), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/EtOAc (50:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (3,18 kg, -80% de pureza, 36,5% de rendimiento) como aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 : 7,16-7,46 (m, 10H), 4,34 (s, 1H), 3,93 (q, 1H), 3,66 (t, 1H), 3,03 (q, 1H), 2,58 (t, 1H), 0,76 (d, 3H).
Etapa 3: (2S,3R)-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-2-metilazetidinio [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobicido[2.2.1]hept-1-il]metanosulfonato
A una solución de ácido [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanosulfónico (2,7 kg, 12 mol) en etanol (8 L) se añadió una solución de (2S,3R)-1-(difenilmetil)-2-metilazetidin-3-ol (3,18 kg, 11,7 mol) en etanol (2 L). La solución resultante se evaporó para eliminar el EtOH. El residuo se trató con metil terc-butil éter (5 L) y se evaporó hasta que quedó ~1 L de disolvente. El residuo se trató con metil terc-butil éter (5 L) adicional y se filtró. La torta del filtro se secó in vacuo para dar un sólido blanco (3,5 kg) que se disolvió en DCM (7,6 L) y se añadió EtOAc (10,9 L). La mezcla se agitó a ta durante 30 min, dando lugar a la precipitación de sólidos blancos que se recogieron por filtración. La torta filtrada se suspendió en DCM (10,6 L), se agitó a ta durante 10 min y luego se añadió EtOAc (10,6 L) a la solución. La mezcla se agitó a ta durante 30 minutos y los precipitados blancos resultantes se recogieron por filtración. La torta filtrada se disolvió en DCM (10,6 L), se agitó a ta durante 10 min y luego se añadió EtOAc (10,6 L). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min, y los sólidos precipitados se recogieron por filtración para dar un sólido blanco (1,3 kg, ee = 95,2% por SFC quiral). Este material se disolvió en DCM (7 L) y se calentó a reflujo durante 40 min. Se añadió EtOAc (3,5 L) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 20 min adicionales y se precipitaron sólidos blancos. Los sólidos se recogieron por filtración. La torta del filtro se secó in vacuo para dar el compuesto del título (1,1 kg, 98,2% de ee por SFC quiral, 62,9% de rendimiento de resolución quiral) como un sólido blanco.
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 : 7,44-7,59 (m, 10H), 5,66 (s, 1H), 4,35-4,41 (m, 1H), 4,25-4,30 (m, 2H), 3,73-3,78 (m, 1H), 3,37 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 2.68-2.74 (m, 1H), 2.36 (dt, 1H), 2.02-2.09 (m, 2H), 1.91 (d, 1H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.40-1.45 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.09 (d, 3H), 0.88 (s, 3H).
Etapa 4
Una solución parcial de (2S,3R)-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-2-metilazetidinio [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanosulfonato (18,96 g, 39,04 mmol) en metanol (60 ml) se trató con hidróxido de paladio al 10% sobre carbono (1,11 g) en un recipiente de reacción de acero inoxidable. El recipiente de reacción se enjuagó con gas nitrógeno y luego se llenó con gas hidrógeno (413,68 Kpa). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 17 h y luego se volvió a presurizar con gas hidrógeno (379,21 Kpa). Después de 24 h adicionales, la mezcla de reacción se lavó con gas nitrógeno y se filtró a través de un tapón de Celite®, eluyendo con metanol (4 x 80 ml). Los filtrados combinados se evaporaron para dar un semisólido aceitoso blanco. Este material se suspendió en heptano (100 ml), se rasparon las paredes del matraz con una espátula y se decantaron los heptanos. Este proceso se repitió dos veces, y los sólidos se suspendieron en heptanos (200 ml) y se agitaron a ta durante 2,5 h. Los sólidos se recogieron por filtración, se suspendieron en heptanos (100 ml) y se agitaron a ta durante 1 h. Los sólidos se recogieron por filtración, se suspendieron en heptanos (120 ml) y se agitaron vigorosamente durante 24 h. Los sólidos se recogieron por filtración para dar metanosulfonato de (2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidina-1-io [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il] (11,8 g, 95%) como sólido blanco.
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5: 4,27-4,34 (m, 2H), 4,04-4,09 (m, 1H), 3,76-3,80 (m, 1H), 3,31 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,62-2,69 (m, 1H), 2,34-2.39 (m, 1H), 2,04-2,09 (m, 2H), 1,92 (d, 1H), 1,63-1,68 (m, 1H), 1,54 (d, 3H), 1,41-1,47 (m, 1H), 1,13 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
(2S,3R)-3-hidroxi-2,3-dimetilazetidinio [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanosulfonato
Figure imgf000031_0001
Etapa 1: [(2S)-4-cloro-3-oxobutan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se combinaron las virutas de magnesio (120 g, 4,90 mol) y el yodo (50 mg) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 250 ml equipado con un condensador de reflujo. Se añadió una solución de cloruro de terc-butilo (22,5 g, 245 mmol) en THF (80 ml), seguida de bromuro de etilo (5 ml). La reacción se calentó a 60 °C y se observó un burbujeo vigoroso. Se añadió cloruro de terc-butilo (428 g, 4,65 mol) en THF (1,52 L) gota a gota a través de un embudo de adición a una velocidad tal que se mantiene un reflujo suave. Una vez completada la adición, la solución oscura con virutas de Mg se calentó a 60 °C durante 30 min y luego se enfrió a 0 °C. A la solución de Grignard enfriada se añadió trietilamina (120 g, 1,19 mol) y ácido cloroacético sódico sólido (139 g, 1,19 mol). A continuación se añadió gota a gota una solución de éster metílico de Boc-L-alanina (157 g, 0,77 mol) en tolueno (900 ml). La reacción se calentó hasta ta y se agitó durante 16 h. A continuación, se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota ácido acético (320 g, 5,50 mol) en agua (640 ml). Se añadió HCI 2M acuoso (70 ml) para ajustar la capa acuosa a un pH = ~4 a 5. La reacción se agitó a ta durante 45 min hasta que cesó la evolución del gas. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (60 ml) y salmuera (30 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar un aceite amarillo. Se añadió heptano (300 ml) al aceite y se agitó a ta durante 30 min. El sólido resultante se filtró y se lavó con heptano para dar el compuesto del título (105 g, 61%) como sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 5,08 (s. br., 1H), 4,50-4,57 (m, 1H), 4,23-4,32 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,36 (d, 3H).
Etapa 2: [(2S,3S)-4-doro-3-hidroxi-3-metilbutano-2-il]carbamato de terc-butilo
A una solución de [(2S)-4-cloro-3-oxobutan-2-il]carbamato de terc-butilo (90 g, 0,40 mol) en DCM (2,0 L) enfriada a -70 °C se añadió gota a gota bromuro de metilo y magnesio (460 ml, 1,38 mol, 3 M en éter dietílico). La mezcla se agitó a -70 °C durante 1 h y luego se calentó a ~-5°C y se agitó durante 5 h. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (500 ml) gota a gota a una velocidad tal que la temperatura interna no subiera por encima de 10 °C. La suspensión gris se volvió de color blanco lechoso, y luego se ajustó el pH a ~2 con HCI acuoso 2N. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 800 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron in vacuo. El producto bruto se disolvió en hexano/EtOAc (10/1,200 ml). La mezcla amarilla se calentó hasta los 50 °C, se agitó durante 10 min y luego se enfrió lentamente hasta los 0 °C. Se formó un sólido que se filtró para dar el compuesto del título (45 g, 47%) como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 4,72 (s. br., 1H), 3,77-3,87 (m, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,30 (s, 3H), 1,21 (d, 3H).
Etapa 3
A una solución de [(2S,3S)-4-cloro-3-hidroxi-3-metilbutano-2-il]carbamato de terc-butilo (55 g, 0,23 mmol) en DCM (20 ml) y metanol (100 ml) se añadió HCI 4N en dioxano (150 ml) a 0 °C. La mezcla marrón se calentó a 20 °C y se agitó durante 2,5 h. Se concentró para dar un aceite marrón (40 g, 100%) que se disolvió en CH3CN (300 ml) y se trató con este. La mezcla marrón se calentó a 20 °C y se agitó durante 2,5 h. La mezcla marrón se concentró para dar un aceite marrón (40 g, 100%) que se disolvió en CH3CN (300 ml) y se trató con NaHCO3 sólido (146 g, 1,74 mol). La suspensión blanca se agitó a 70 °C durante 4 horas, después se enfrió a ta, se filtró a través de Celite® y se lavó con acetonitrilo. El filtrado amarillo se concentró in vacuo para dar (2S,3R)-2,3-dimetilazetidin-3-ol (22 g, 75%) como aceite marrón. El compuesto se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Se añadió una solución amarilla de (2S,3R)-2,3-dimetilazetidin-3-ol (23,4 g, 0,23 mol) en acetonitrilo (130 ml) al ácido [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanosulfónico (48 g, 0,21 mol) y se agitó a 15 °C durante 4 h. El precipitado formado se recogió por filtración para dar (2S,3R)-3-hidroxi-2,3-dimetilazetidinio [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanosulfonato (50 g, 65%) como sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 4,36 (q, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 3,32 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,63-2,72 (m, 1H), 2,36 (dt, 1H), 2,02-2,10 (m, 2H), 1,93 (d, 1H), 1,60-1,68 (m, 1H), 1,42-1,48 (m, 7H), 1,16 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
(2S)-2-metilazetidinio [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobicido[2.2.1]hept-1-il]metanosulfonato
Figure imgf000032_0001
Etapa 1: (2S)-1-(difenilmetil)-2-metilazetidinio [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanosulfonato
Una solución de R-(-)-1,3-butanodiol (20,0 g, 222 mmol) y DIPEA (101,5 ml, 585,0 mmol) en acetonitrilo (444 ml) se enfrió a -30 °C y se trató con anhídrido trifluorometanosulfónico (81,2 ml, 480 mmol) gota a gota a través del embudo de adición durante 90 min, manteniendo la temperatura interna de la reacción entre -30 y -35 °C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a -30 °C y luego se trató con anhídrido trifluorometanosulfónico adicional (1,5 ml) gota a gota y se agitó a -30 °C durante 15 min adicionales. La mezcla de reacción se trató entonces con DIPEA adicional (101,5 ml, 585,0 mmol) durante 15 min mientras se mantenía la temperatura interna a -30 °C. Después de 10 min adicionales a -30 °C, la mezcla de reacción se trató con una solución de bencidrilamina (38 ml) en acetonitrilo (40 ml) gota a gota durante 30 min a través de un embudo de adición, manteniendo la temperatura interna de la reacción por debajo de -30 °C. La mezcla de reacción se agitó a -30 °C durante 20 min y luego se colocó en un baño de agua helada durante 30 min. A continuación, la reacción se agitó a ta durante 30 min, seguido de un calentamiento a 45 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se vertió en agua desionizada (900 ml) y se extrajo con tolueno (1 L). La fase acuosa se retroextrajo con tolueno (300 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 250 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se disolvió en DCM (300 ml) y se cargó en un tapón de gel de sílice (300 ml de SiO2, prelavado con heptano/EtOAc 1:1). El tapón se lavó con heptano/EtOAc 1:1 (1,2 L) y el filtrado se evaporó para dar un aceite rojo (50,2 g). El producto bruto se disolvió en metanol (200 ml), se puso en un baño de agua a 10 °C y se trató con ácido [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanosulfónico (49 g) en tandas durante 5 minutos. La solución se agitó a ta durante 2 h, el disolvente se evaporó y los sólidos se secaron a alto vacío durante 15 h para dar un sólido (99,2 g). El sólido se disolvió en DCM (100 ml) y se agitó a ta durante 10 min para dar una solución oscura. Se añadió lentamente EtOAc (850 ml) con agitación y los sólidos precipitaron de la solución después de ~5 min. La suspensión se agitó a ta durante 2 h, y los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con EtOAc (50 ml). Los sólidos se disolvieron en DCM (100 ml) y se añadió EtOAc (700 ml). La mezcla se agitó a ta y los sólidos precipitaron inmediatamente de la solución. La suspensión se agitó a ta durante 15 h, después los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con EtOAc (50 ml) y se secaron a presión reducida para dar el compuesto del título (66,7 g, 65% de rendimiento) como un sólido blanco.
RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5: 7,54-7,59 (m, 4H), 7,43-7,53 (m, 6 H), 5,67 (s, 1H), 4,69-4,76 (m, 1H), 3,97-4,02 (m, 2H), 3,36 (d, 1H), 2,81 (d, 1H), 2,70-2,75 (m, 1H), 2,58-2,64 (m, 1H), 2,31-2,39 (m, 2H), 2,03-2,09 (m, 2H), 1,91 (d, 1H), 1,62-1,66 (m, 1H), 1,41-1,47 (m, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,11 (d, 3H), 0,88 (s, 3H); Análisis elemental: Calculado para C27H35NO4S: C = 69,05%, H = 7,51%, N = 2,98%; Hallado: C = 68,90%, H = 7,59%, N = 2,91%.
Etapa 2
Se cargó un reactor de acero inoxidable de 300 ml con una solución de (2S)-1-(difenilmetil)-2-metilazetidinio [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanosulfonato (29,4 g, 62,6 mmol) en metanol (125 ml) y 20% de pd(OH)2/C (1,78 g). El reactor se enjuagó con nitrógeno tres veces y luego con hidrógeno tres veces y luego se presurizó a 413,68 Kpa de hidrógeno y se agitó a ta durante 16 h. El hidrógeno se liberó y el reactor se enjuagó con nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®, eluyendo con metanol (100 ml), y el filtrado se concentró in vacuo para dar un sólido blanco. El sólido blanco se suspendió en una mezcla de EtoAc/metil terc-butil éter (1:1, 200 ml) y se agitó durante 1 h a 60 °C. Después de enfriar a ta, la suspensión se agitó durante una hora más y los sólidos se recogieron por filtración. Los sólidos resultantes se suspendieron en metil terc-butil éter (100 ml) y se agitaron a ta durante 16 horas. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con metil terc-butil éter (25 ml) y se secaron a presión reducida para dar metanosulfonato de (2S)-2-metilazetidinio [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il] (18,1 g, 95%) como sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5: 4,59-4,66 (m, 1H), 4,05 (q, 1H), 3,92 (td, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,59-2,70 (m, 2H), 2,36 (dt, 1H), 2,25-2,32 (m, 1H), 2,03-2,10 (m, 2H), 1,92 (d, 1H), 1,62 - 1,68 (m, 1H), 1,57 (d, 3H), 1,41-1,47 (m, 1H), 1,15 (s, 3H), 0,89 (s, 3H); Análisis elemental: Calculado para C14H25NO4S: C = 55,42%, H = 8,31%, N = 4,62%; Hallado: C = 55,59%, H = 8,41%, N = 4,49%.
Clorhidrato de (2S)-2-metilazetina
Figure imgf000033_0001
Etapa 1: (2R)-4-[(metilsulfonil)oxi]butan-2-il metanosulfonato
Una solución de (3R)-butano-1,3-diol (3 g, 30 mmol) y trietilamina (10,1 g, 99,9 mmol) en DCM (60 ml) se enfrió a 0 °C y se trató con cloruro de metanosulfonilo (11,4 g, 99,9 mmol) de forma gota a gota a 0 °C. Después de 15 min se retiró el baño de agua helada y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado (80 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/éter de petróleo (1:4 a 3:2) para dar el compuesto del título (7,3 g, 89%) como un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 5,00 (s, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,05-2,12 (m, 2H), 1,50 (d, 3H).
Etapa 2
Se disolvió (2R)-4-[(metilsulfonil)oxi]butan-2-il metanosulfonato (7,20 g, 29,2 mmol) en bencilamina (19,2 ml, 175 mmol) y se agitó a 45 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta y se añadió una mezcla de ciclohexano/metil terc-butil éter (1:1), dando lugar a la precipitación de sólidos blancos. Los precipitados se eliminaron por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con DCM e hidróxido de amonio al 1%/metanol, 100:0 a 99,5:0,5) para dar un aceite amarillo claro (2,5 g, 53%). Este aceite amarillo (2,28 g, 14,1 mmol) se disolvió en metanol (50 ml) y se trató con hidróxido de paladio sobre carbono al 10% (500 mg). La suspensión resultante se calentó a 50 °C bajo una atmósfera de gas hidrógeno (206,84 Kpa) durante 20 h, luego se calentó a 60 °C y se agitó bajo hidrógeno (206,84 Kpa) durante 40 h adicionales. La mezcla de reacción enfriada se filtró y el filtrado se trató con HCI 4N en EtOAc (15 ml) y se agitó a ta durante 30 min. La mezcla se concentró para dar clorhidrato de (2S)-2-metilazetina (1,47 g, 96,6%) como una goma blanca.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 4,50-4,60 (m, 1H), 3,97-4,04 (m, 1H), 3,75-3,90 (m, 1H), 2,58-2,65 (m, 1H), 2,26-2,35 (m, 1H), 1,54 (d, 3H).
(1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il acetato de etilo
Figure imgf000033_0002
Etapa 1: [(1R,5S,6r)-3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metanosulfonato de metilo
La preparación de [(1R,5S,6r)-3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metanol se describe en Berliner, M. A.; et al. Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1052-1062.
A una solución de [(1R,5S,6r)-3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metanol (95,0 g, 396 mmol) en THF seco (1230 ml) y DMF (95 ml) se añadió trietilamina (241 g, 2,38 mol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 min y se trató con cloruro de metanosulfonilo (82,22 g, 717,8 mmol) gota a gota durante 5 min. La mezcla se agitó a 10 °C durante 16 h. La reacción se inactivó con la adición de NaHCO3 saturado (1000 ml) y luego la mezcla se extrajo con metil terc-butil éter (5 x 500 ml). La fase orgánica se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (99 g, 89%) como un aceite marrón.
MS(ES+): 281.9 (M+H).
Etapa 2: [(1R,5S,6s)-3-bencil-3-azabiciclo[3.1,0]hex-6-il]acetonitrilo
A una solución de [(1R,5S,6r)-3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metanosulfonato de metilo (99 g, 352 mmol) en DMF (700 ml) se añadió cianuro de sodio (18,49 g, 377,3 mmol) a 20 °C. La mezcla se agitó a 20 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h. Se añadió a la reacción NaHCO3 acuoso saturado (200 ml) y la mezcla se extrajo con metil tercbutil éter (2 x 150 ml). Los orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite marrón (50 g). El aceite marrón se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/EtOAc (10:1 a 5:1) para dar el compuesto del título (37 g, 50%) como aceite amarillo. MS(APCI): 213,1 (M+H).
Etapa 3: [(1R,5S,6s)-3-bencil-3-azabicido[3.1.0]hex-6-il acetato de etilo
Al etanol (215 ml) se le añadió ácido sulfúrico concentrado (108 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 10 °C durante 5 min y luego se volvió a enfriar a 0 °C. Se añadió una solución de [(1R,5S,6s)-3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetonitrilo (37 g, 170 mmol) en EtOH (95 ml) a la mezcla de EtOH y ácido sulfúrico a 0 °C. La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se ajustó a pH = 9 con NaOH 5M a 0 °C, y el producto se extrajo con EtOAc (5 x 500 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite amarillo (45 g). El aceite amarillo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/EtOAc (10:1 a 5:1) para dar el compuesto del título (37 g, 82%) como aceite amarillo.
MS(APCI): 260,1 (M+H).
Etapa 4: (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il acetato de etilo
A una solución de [(1R,5S,6s)-3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etilo (37 g, 140 mmol) en EtOH (1500 ml) se añadió hidróxido de paladio sobre carbono al 10% (5 g, 4 mmol). La mezcla se desgasificó y se volvió a llenar tres veces con nitrógeno y se desgasificó y se volvió a llenar tres veces con gas hidrógeno. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (344,74 Kpa) a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción enfriada se lavó con nitrógeno, se filtró y la torta del filtro se lavó con MeOH (500 ml). El filtrado se concentró in vacuo para dar (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetato de etilo (22 g, 91%) como aceite amarillo.
MS(ES+): 170.1 (M+H).
Sal de ácido trifluoroacético de (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetato de etilo
Figure imgf000034_0001
Etapa 1: (1R,5S,6s)-6-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo
A una solución de ácido [(1R,5S,6s)-3-(tert-butoxicarbonilo)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético (400 mg, 1,66 mmol, MFCD12198681) en Dc M (12 ml) se añadió etanol (0,4 ml), 4-dimetilaminopiridina (203 mg, 1,66 mmol) y N,N'-diclohexilcarbodiimida (342 mg, 1,66 mmol) a ta. La suspensión incolora resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua (15 ml) y cloruro de amonio acuoso (10 ml). El producto se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar un residuo (650 mg) como un sólido blanco, que se purificó por cromatografía en columna flash, eluyendo con EtOAc/éter de petróleo (1% a 11% de EtOAc) para dar el compuesto del título (350 mg, 78%) como un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 54,15 (q, 2H), 3,53-3,64 (m, 2H), 3,29-3,37 (m, 2H), 2,17-2,32 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,35­ 1,38 (m, 2H), 1,27 (t, 3H), 0,88-0,92 (m, 1H).
Etapa 2
A una solución de (1R,5S,6s)-6-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (340 mg, 1,26 mmol) en DCM (6 ml) se añadió TFA (5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró hasta sequedad para dar la sal de ácido trifluoroacético de (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetato de etilo (400 mg, 99%) como un líquido marrón.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 54,13 (q, 2H), 3,37-3,45 (m, 4H), 2,35 (d, 2H), 1,72-1,77 (m, 2H), 1,25 (t, 3H), 1,06-1,12 (m, 1H).
Clorhidrato de (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetato de etilo
Figure imgf000035_0001
Etapa 1: (1R,5S,6r)-6-(bromometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo
A una solución de (1R,5S,6r)-6-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (5,1 g, 23,91 mmol, MFCD14525755) en DCM (180 ml) se añadió tetrabromuro de carbono (11,9 g, 35,9 mmol) y trifenilfosfina (9,41 g, 35,9 mmol) a 5 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta ta y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con éter de petróleo/EtOAc (100:1 a 10:1) para dar el compuesto del título (5,6 g, 85%) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 53,54 (d, 2H), 3,32-3,43 (m, 4H), 1,61-1,64 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,03-1,05 (m, 1H). Etapa 2: (1R,5S,6s)-6-(cianometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo
A una solución de (1R,5S,6r)-6-(bromometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (6000 mg, 21,73 mmol) en DMF (150 ml) se añadió cianuro de sodio (1600 mg, 32,6 mmol) a ta y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a ta. La mezcla amarilla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener un aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con éter de petróleo/EtOAc (100:1 a 5:1) para dar el compuesto del título (4,0 g, 83%) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 53,58 (dd, 2H), 3,30-3,35 (m, 2H), 2,45-2,51 (m, 1H), 2,31-2,36 (m, 1H), 1,49-1,52 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 0,88-0,91 (m, 1H).
Etapa 3
Se añadió cloruro de acetilo (300 mg, 3,82 mmol) a etanol seco (2,5 ml) a 0 °C y se agitó a ta durante 1 h en un matraz sellado. Se añadió a la solución el (1R,5S,6s)-6-(cianometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (85 mg, 0,38 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 68 h. La solución se enfrió a ta y se concentró para dar clorhidrato de (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetato de etilo (80 mg, >99%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 54,15-4,18 (m, 2H), 3,44-3,47 (m, 4H), 2,36-2,38 (m, 2H), 1,74-1,78 (m, 2H), 1,25-1,30 (m, 3H), 1,14-1,17 (m, 1H).
Clorhidrato de (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetato de metilo
Figure imgf000035_0002
Etapa 1: (1R,5S,6r)-3-bencil-6-(clorometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
La preparación de [(1R,5S,6r)-3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metanol se describe en Berliner, M. A.; et al. Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1052-1062.
A una solución agitada de [(1R,5S,6r)-3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metanol (620 g, 3,05 mol) en metanol (600 ml) se añadió HCI 4M en metanol (6,2 L) a 10 °C durante 45 min y la mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla de reacción se calentó lentamente a 25-30 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se trituró con éter (1,5 L) para dar clorhidrato de [(1R,5S,6r)-3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metanol (703 g, 96% de rendimiento) como sólido marrón pálido que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
A una solución agitada de clorhidrato de [(1R,5S,6r)-3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metanol (699 g, 2,91 mol) en tolueno (1,4 L) se añadió cloruro de tionilo (693 g, 5,83 moles) a 5-10 °C durante un periodo de 30 min y se agitó durante 15 min. La temperatura de la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 45 °C y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en EtOAc (5 L) y en solución saturada de NaHCO3 (3 L, pH = ~ 8) y se agitó durante 1 h, después se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (2 x 2 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera (2,0 L), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (611 g, 95%) como un líquido de color marrón.
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 57,30 (t, 2H), 7,20-7,25 (m, 3H), 3,51-3,56 (m, 4H), 2,87 (d, 2H), 2,29 (d, 2H), 1,54­ 1,57 (m, 1H), 1,43 (s, 2H).
Etapa 2: [(1R,5S,6s)-3-bencil-3-azabicido[3.1.0]hex-6-il]acetonitrilo
A una solución agitada de (1R,5S,6r)-3-bencil-6-(clorometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (664 g, 2,99 mol) en DMF (2,9 L) se añadió cianuro de sodio (191 g, 3,89 mol) a ta y la mezcla se calentó lentamente a 50 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se inactivó con agua (10 L) y se extrajo con EtOAc (3 x 1) a ta y la mezcla se calentó lentamente a 50 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se inactivó con agua (10 L) y se extrajo con EtOAc (3 x 4 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 L), salmuera (3 L), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 20% en éter de petróleo para dar el compuesto del título (593 g, 93,2%) como un líquido de color marrón.
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 57,27-7,32 (m, 2H), 7,19-7,26 (m, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,87 (d, 2H), 2,45 (d, 2H), 2,28 (d, 2H), 1,33-1,41 (m, 3H).
Etapa 3: [(1R,5S,6s)-3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il acetato de metilo
Se añadió cloruro de acetilo (2,21 kg, 28,3 mol) a metanol (3,77 L) a 0 °C durante 1 h. La temperatura de reacción se calentó lentamente hasta 45 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a 0 °C y se añadió una solución de [(1R,5S,6s)-3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetonitrilo (400 g, 1,88 mol) en metanol (700 ml) durante un periodo de 2 h a 0 °C. La solución resultante se calentó lentamente hasta 65 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta y se concentró a presión reducida. El bruto se disolvió en EtOAc (6 L) y solución saturada de NaHCO3 (4 L, pH ~8) y se agitó durante 1 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (2 x 1 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera (2,0 L), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (377 g, 82%) como un líquido de color marrón. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 5 7,19-7,31 (m, 5H), 3,67 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,99 (d, 2H), 2,34 (d, 2H), 2,18 (d, 2H), 1,50-1,54 (m, 1H), 1,23 (s, 2H).
Etapa 4
A una solución de acetato de metilo [(1R,5S,6s)-3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il] (542 g, 2,21 mol) en metanol (550 ml) se añadió HCI 4M en metanol (5,4 L) a 10 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó hasta ta y se agitó durante 2 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto se trituró con éter (1,5 L) para dar un sólido blanquecino (545 g, 87,7% de rendimiento) que se utilizó directamente en la siguiente etapa. El producto bruto (420 g, 149 moles) se disolvió en metanol (4 L) en un autoclave y se trató con Pd(OH)2/C al 10% (41,4 g, 50% húmedo) bajo nitrógeno, se evacuó el autoclave dos veces con nitrógeno y se colocó bajo una atmósfera de gas hidrógeno (100 psi) y se calentó a 70 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite®, lavándose con metanol (2 x 1 L). El filtrado se evaporó a presión reducida. El producto bruto se trituró con éter (1 L) y los sólidos se recogieron por filtración para dar el clorhidrato de (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetato de metilo (345 g, 99% de rendimiento) como un sólido blanquecino. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 5: 9,25-9,80 (saturación, 2H), 4,05-4,44 (saturación, 1H), 3,2-3,4 (saturación, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 2,30 (d, 2H), 1,60 (s, 2H), 1,20-1,27 (m, 1H).
2,6-dicloro-4-(1,1-difluoroetil)-5-fluoropiridina-3-carbonitrilo
Figure imgf000036_0001
Etapa 1: 4-(1,1-difluoroetil)-5-fluoro-2,6-dihidroxipiridina-3-carbonitrilo
A una solución de 2,2-difluoropropanoato de etilo (10,0 g, 72,4 mmol) en THF (10,0 ml) se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 3,19 g, 79,6 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C. Se añadió fluoroacetato de etilo (15,4 g, 145 mmol) gota a gota durante 1 min y la reacción se agitó a 50 °C durante 2 h. La solución se vertió en cloruro de amonio acuoso (100 ml) a 0 °C. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml), se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo (13 g). El producto bruto se disolvió en etanol (200 ml) y se trató con 2-cianoacetamida (5,52 g, 65,6 mmol) y piperidina (5,59 g, 65,6 mmol). La solución incolora resultante se agitó a 50 °C durante 16 h. El producto precipitó fuera de la solución y se recogió por filtración para dar el compuesto del título (10 g, 70%) como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,20 (s. br., 2H), 1,89 (t, 3H).
Etapa 2
Una mezcla de 4-(1,1-difluoroetil)-5-fluoro-2,6-dihidroxipiridina-3-carbonitrilo (10,0 g, 45,8 mmol) y pentacloruro de fósforo (95,5 g, 458 mmol) se agitó a 130 °C durante 32 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se vertió en NaHCO3 acuoso (750 ml) a 0 °C. El producto se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml), se lavó con salmuera (150 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/éter de petróleo de 0:100 a 3:97) para dar 2,6-dicloro-4-(1,1-difluoroetil)-5-fluoropiridina-3-carbonitrilo (6,0 g, 51%) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,10 (t, 3H).
2,4-dicloro-6-(1,1-difluoroetil)piridina
Figure imgf000037_0001
Etapa 1: 6-(1,1-difluoroetil)piridina-2,4-diol
Una suspensión de 6-(1,1-difluoroetil)-2,4-dihidroxipiridina-3-carboxilato de etilo (10,5 g, 42,5 mmol) en HCI 6N (100 ml) se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (8,0 g, 90%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 7,9-8,6 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 1,95 (t, 3H).
Etapa 2: 2,4-dicloro-6-(1,1-difluoroetil)piridina
Una mezcla de 6-(1,1-difluoroetil)piridina-2,4-diol (7,0 g, 33 mmol) y pentacloruro de fósforo (34,4 g, 165 mmol) se agitó a 125 °C durante 20 h. La mezcla se inactivó con agua helada (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con éter de petróleo para dar 2,4-dicloro-6-(1,1-difluoroetil)piridina (2,5 g, 36% de rendimiento) como un aceite amarillo claro.
MS(ES+): 211,6 (M+H).
EJEMPLOS
Ejemplo 1: ácido [(1R,5S,6R)-3-{5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1 -il]-4-(trifluorometil)piridm-2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético
Figure imgf000037_0002
Etapa 1: {(1R,5S,6s)-3-[6-cloro-5-ciano-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}acetato de etilo Una suspensión de 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)piridina-3-carbonitrilo (2,4 g, 9,8 mmol), (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetato de etilo (1,7 g, 9,8 mmol) y NaHCO3 (2,6 g, 31 mmol), en etanol (25 ml) se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron.
El bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (10-35% EtOAc en n-heptano) para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino (2,2 g, 57%).
MS (ES+): 374,2 (M+H), RMN 1H(600 MHz, DMSO-d6) 5: 6,90 (s, 1H), 4,07 (q, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,67-3,53 (m, 2H), 2,43-2,21 (m, 2H), 1,75-1,57 (m, 2H), 1,19 (t, 3H), 0,81 (dt, 1H).
Etapa 2: [(1R,5S,6R)-3-{5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1 -il]-4-(trifluorometil)piridm-2-il}-3-azabicido[3.1.0]hex-6-il]acetato de etilo
{(1R,5S,6s)-3-[6-cloro-5-ciano-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}acetato de etilo (2,1 g, 5,7 mmol), (2s,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-io [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanosulfonato (2,0 g, 6,2 mmol), NaHCO3 (1,7 g, 20 mmol) se suspendieron en etanol y se agitaron a 80 °C durante 18 h. La reacción se diluyó con NaHCO3 saturado (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El sólido blanco resultante se llevó a la siguiente etapa sin purificación. MS (ES+): 447,0 (M+Na).
Etapa 3
Se añadió hidróxido de sodio (40 ml, 1M ac.) a una suspensión de [(1R,5S,6R)-3-{5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilatidin-1 -il]-4-(trifluorometil)piridin-2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etilo (2,5 g, 5,9 mmol) en etanol (80 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h a ta. La reacción se concentró, se diluyó con agua (25 ml), se acidificó con HCI 1 N hasta alcanzar un pH=2 y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener un sólido blanco. El sólido blanco se combinó con el producto de otra preparación utilizando las mismas condiciones para obtener 1,1 g para la purificación. El sólido blanco se sometió a reflujo durante 3 h en MTBE/n-Hep y luego a ta durante 5 días. La suspensión se filtró y la torta del filtro se lavó con n-heptano para obtener el Ejemplo 1 como sólido blanco (2,4 g, 73%). (MP = 193,2-195,8 °C). El sólido se disolvió en EtOAc a reflujo y se filtró en caliente. El filtrado se concentró y recristalizó a partir de acetato de etilo/n-heptano. El sólido se recogió por filtración in vacuo y se secó en una estufa de vacío a 50 °C durante 2 h para obtener el Ejemplo 1 como un sólido blanco (1,4 g, 44%). MP = 189,9-196,8 °C. MS (ES+): 397,1 (M+H).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 5: 12,10 (br. s, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,63 (br. s, 1H), 4,54 (t, 1H), 4,20 (quin 1H), 4,06 (br. s, 1H), 3,94-3,60 (m, 3H), 3,51 (br. s, 2H), 2,24 (d, 2H), 1,60 (br. d, 2H), 1,40 (d, 3H), 0,74 (br. s, 1H).
Ejemplo______ 2 ácido [(1R,5S,6R)-3-{3-cloro-5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidm-1-il]-4-(trifluorometil)piridin-2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético
Figure imgf000038_0001
Etapa 1
[(1R,5S,6R)-3-{3-cloro-5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil)piridin-2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etilo
[(1R,5S,6R)-3-{5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil)piridin-2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etilo (60 mg, 0,14 mmol) en DMF (2,5 ml) se trató con N-clorosuccinimida (28,3 mg, 0,212 mmol) a ta y la mezcla se agitó durante 16 h a 25 °C. La mezcla se diluyó con agua (15 ml) y cloruro de amonio acuoso saturado (5 ml), luego se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (80 mg, cuant.) como un sólido de color amarillento, que se utilizó para la siguiente etapa directamente.
Etapa 2
El Ejemplo 2 se preparó de forma análoga al Ejemplo 1, etapa 3, usando [(1R,5S,6R)-3-{3-cloro-5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilatidin-1 -il]-4-(trifluorometil)piridin-2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etilo y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para dar el Ejemplo 2 (30 mg, 49%) como un sólido blanco. MS (ES+): 431,1 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 54,70 (dd, 1H), 4,39-4,25 (m, 2H), 4,24-4,08 (m, 2H), 3,86-3,67 (m, 3H), 2,30 (d, 2H), 1,59 (s. br., 2H), 1,48 (d, 3H), 0,90-0,74 (m, 1H).
Ejemplo 3: [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de metilo
Figure imgf000039_0001
Etapa 1:
{(1R,5S,6s)-3-[2-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}acetato de metilo
A una solución de clorhidrato de (1R,5S,6s)-3-azabicido[3.1.0]hex-6-ilacetato de metilo (120,2 g, 627,2 mmol) en DCM (1250 ml) se añadió en gotas 2,4-dicloro-6-(trifluorometil)pirimidina (1457 g, 671,5 mmol) en DCM (50 ml) a -72 °C; el embudo de adición se lavó con DCM (50 ml) y el lavado se añadió al matraz de reacción. Se añadió DlpEA (273 ml, 1570 mmol) a lo largo de 10 min con la temperatura de reacción mantenida entre -70 °C y -60 °C. La mezcla se agitó entre -65 °C y -63 °C durante 1 h y luego se calentó a 25 °C durante 3 h. La solución clara resultante se concentró hasta -1/5 del volumen inicial. A la suspensión pesada obtenida se le añadió MTBE (700 ml) y heptano (700 ml) y la suspensión resultante se agitó a 25 °C durante 10 min. A continuación se filtraron los sólidos y se lavaron con MTBE-heptano (4:1). El licor madre combinado se concentró in vacuo hasta obtener un aceite, que se combinó con heptano (1200 ml). La mezcla heterogénea obtenida se agitó a 25 °C durante 2,5 días. Se formó un sólido blanco. El líquido se decantó y el sólido se lavó con heptano (200 ml) y se secó en flujo de nitrógeno. El producto del título obtenido se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 6,47 (s, 1H), 4,07 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,53-3,68 (m, 3H), 2,36-2,49 (m, 1H), 2,21-2,34 (m, 1H), 1,60-1,73 (m, 2H), 0,88-0,97 (m, 1H).
Etapa 2
{(1R,5S,6s)-3-[2-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}acetato de metilol de la Etapa 1 se disolvió en acetonitrilo (1500 ml) y se añadió (2S)-2-metilazetidinio [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanosulfonato (223,0 g, 735 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C y se añadió DIPEA (77,0 ml, 442 mmol) durante 3 h. La mezcla se agitó durante 3 h y luego se añadió DIPEA (180 ml, 1,03 mol) durante 3 h y la mezcla se agitó a 60 °C durante 18 h. Se añadió (2S)-2-metilazetidinio [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanosulfonato (18,0 g, 59 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante otras 18 h. La mezcla se concentró hasta -1/4 del volumen inicial y el aceite amarillo resultante se repartió entre 500 ml de agua, 400 ml de heptano y 400 ml de MTBE. La fase acuosa se separó y se extrajo nuevamente con la mezcla MTBE-heptano (1:1) (2 x 150 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con 120 ml de NaHCO3 saturado (120 ml), y luego se agitó con SiO2 (70 g) y MgSO4 anhidro (70 g). Los sólidos se filtraron y la solución clara se concentró para obtener 216,6 g del Ejemplo 3 como un aceite incoloro. MS(ES+): 371,1 (M+H).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 5,91 (s, 1H), 4,37-4,48 (m, 1H), 3,87-4,05 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,50-3,64 (m, 1H),3,41-3,50 (m, 2H), 2,33-2,42 (m, 1H), 2,31 (d, 2H), 1,88-1,99 (m, 1H), 1,52-1,59 (m, 2H), 1,49 (d, 3H), 0,88-0,96 (m, 1H).
Ejemplo 4: ácido [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidm-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidm-4-il}3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético
Figure imgf000040_0001
A una solución agitada de [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabicido[3.1.0]hex-6-il]acetato de metilo no purificado en metanol (650 ml) se añadió una solución de hidróxido de sodio (35,1 g, 877 mmol) en agua (70 ml) en pequeñas porciones bajo agitación a 5 °C a 15 °C. La mezcla se volvió clara en 30 min. La solución clara se agitó a TA durante 3 h, después se concentró hasta -1/3 del volumen inicial y el residuo se diluyó con agua (750 ml) y salmuera (250 ml), después se lavó con una mezcla de MTBE (260 ml) y heptano (130 ml). El lavado orgánico se desechó. La fase acuosa se lavó con una mezcla de MTBE y heptano (2:1) (2 x 300 ml) y se desecharon las capas orgánicas. A continuación, la capa acuosa se combinó con MTBE (250 ml) y heptano (250 ml) y se enfrió a 0 °C. Lentamente, bajo agitación de 0 °C a 4 °C, se añadió HCI 6 M ac. (130 ml), seguido de KHSO41 M ac. (150 ml), y la mezcla obtenida se agitó durante 15 min. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con una mezcla de MTBE (170 ml) y heptano (170 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con una mezcla de agua y salmuera (1:1) (150 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro (60 g) y SiO2 (60 g), se filtró y se concentró para dar un aceite incoloro. Se combinó (como una solución concentrada en MTBE) con otra partida, que se preparó usando idénticas condiciones en la misma escala. La solución combinada de MTBE se concentró in vacuo, luego se añadió heptano (2000 ml) y la suspensión se concentró nuevamente, con aumento gradual del vacío para obtener el producto deseado (406,0 g). Una porción de este material (196 g) se disolvió en MTBE (220 ml) a 60 °C a 63 °C, se agitó lentamente y se añadió heptano (1500 ml) a 55 °C a 60 °C. La mezcla se sembró con el compuesto cristalino del título (50 mg). La mezcla se agitó a 60 °C durante 30 min, luego se añadió heptano adicional (1700 ml) durante 20 min. La mezcla heterogénea se agitó a 60 °C durante 2 h y después se enfrió lentamente a 25 °C y se agitó durante 20 h. Una pequeña cantidad de sólido se adhirió a las paredes del matraz y se trasladó fácilmente a la fase líquida con una espátula y la mezcla se agitó nuevamente a 25 °C durante 24 h. Los sólidos se filtraron, se lavaron con MTBE al 5% en heptano y se secaron in vacuo a 50 °C durante 48 h para obtener el Ejemplo 4 como un sólido cristalino blanco (178,2 g, 73% en 3 etapas). También se ha obtenido el sólido cristalino del Ejemplo 4 utilizando condiciones de purificación similares sin siembra.
MP: 122-123 °C, [a]D 86,3° (CDCl3, c = 1,37). MS(ES+): 357,3 (M+H). RMN 1H(400 MHz, CDCl3) 5: 10,84 (s. br., 1H), 5,92 (s, 1H), 4,38-4,51 (m, 1H), 3,89-4,10 (m, 3H), 3,53-3,66 (m, 1H), 3,41-3,53 (m, 2H), 2,30-2,46 (m, 3H), 1,94 (ddt, 1H), 1,55-1,63 (m, 2H), 1,50 (d, 3H), 0,94 (m, 1H).
El análisis de difracción de rayos X en polvo se realizó utilizando un difractómetro Bruker AXS D4 Endeavor equipado con una fuente de radiación de Cu. La rendija de divergencia se ajustó a 0,6 mm mientras que la óptica secundaria utilizó rendijas variables. La radiación difractada se detectó con un detector PSD-Lynx Eye. La tensión y el amperaje del tubo de rayos X se fijaron en 40 kV y 40 mA respectivamente. Los datos se recogieron en el goniómetro Theta-2Theta en la longitud de onda de Cu Ka1 =1,54056 Á de 3,0 a 40,0 grados 2-Theta utilizando un tamaño de etapa de 0,020 grados y un tiempo de etapa de 0,3 segundos. Las muestras se prepararon por colocación en un soporte de muestras de bajo fondo de silicio y se rotaron durante la recogida. Los datos se recogieron con el software Bruker DIFFRAC Plus y el análisis se realizó con el software EVA diffract plus.
El archivo de datos PXRD no fue procesado antes de la búsqueda de picos. Utilizando el algoritmo de búsqueda de picos en el software EVA, se seleccionaron los picos con un valor de umbral de 1 y un valor de anchura de 0,3 se utilizaron para hacer asignaciones preliminares de picos. El resultado de las asignaciones automatizadas se comprobó visualmente para asegurar su validez y se hicieron ajustes manualmente en caso de ser necesario. En general, se eligieron los picos con una intensidad relativa de > 3%. También se descartaron los picos que no se resolvían o eran compatibles con el ruido. Un error típico asociado a la posición de los picos a partir de la PXRD indicada en USP y JP es de hasta /- 0 ,2°.
Los picos característicos del ácido libre cristalino del Ejemplo 4 incluyen valores de ángulo 2© (°) de aproximadamente 9,0, 10,4, 15,0 y 21,4 /- 0,2°. Aún otra realización del ácido libre cristalino del Ejemplo 4 es una en la que los picos característicos incluyen valores de Ángulo 2© (°) de aproximadamente 9,0, 15,0 19,6, 21,4, y 26,5 /- 0,2°. Otra realización del ácido libre cristalino del Ejemplo 4 es cuando los picos característicos incluyen valores de ángulo 2© (°) de aproximadamente 9,0, 10,4, 11,5, 15,0, 16,5, 19,6, 21,4 y 26,5 /- 0,2°. Aún otra realización del ácido libre cristalino del Ejemplo 4 es una en la que los picos característicos incluyen valores de ángulo 2© (°) de aproximadamente 10,4, 11,5, 15,0, 19,6 y 26,5 /- 0,2°. La Tabla 1 proporciona la lista de picos de PXRD para el ácido libre cristalino del Ejemplo 4, se debe aplicar /- 0,2° a dichos picos. La Figura 1 muestra el patrón de PXRD del ácido libre cristalino del Ejemplo 4.
Tabla 1: Lista de picos de PXRD para el ácido libre cristalino del ejemplo 4
Figure imgf000041_0002
Ejemplo 5: ácido [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidm-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidm-4-il}-3-azabicido[3.1.0]hex-6-il]acético
Figure imgf000041_0001
Etapa 1: [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de metilo
Una solución de {(1R,5S,6s)-3-[2-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}acetato de metilo (1,55 g, 4,60 mmol), (2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-io [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanosulfonato (1,62 g, 5,10 mmol), trietilamina (1,6 ml, 12,0 mmol) y acetonitrilo (15,4 ml) se calentó a 60 °C durante 16 h. La reacción se enfrió hasta ta y se concentró. Se añadió agua (15 ml) y la reacción se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron por cromatografía flash (EtOAc/heptano, 0% a 100%) en una columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (1,3 g, 73%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 5,98 (s, 1H), 4,31 (ddd, 1H), 4,23 (t, 1H), 4,21-4,11 (m, 1H), 4,09-3,89 (m, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,67-3,54 (m, 1H), 3,53-3,41 (m, 2H), 2,34 (d, 2H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,54 (d, 3H), 0,98-0,88 (m, 1H).
Etapa 2
A una solución de [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidina-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidina-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de metilo (1,30 g, 3,36 mmol) en metanol (5 ml) se añadió NaOH acuoso 2M (4,2 ml, 8,4 mmol). Después de 3 h a ta, la reacción se inactivó con hidrógeno sulfato de potasio acuoso 1M (10 ml), se extrajo con terc-butil metil éter (10 ml x 3) y se concentró para obtener el Ejemplo 5 (1,2 g, 96%). Se hizo una forma de sal de sodio cristalina mezclando el Ejemplo 5 (500 mg, 1,34 mmol) con NaOH 1M (1,34 ml, 1,34 mmol). La solución se agitó a ta durante 5 minutos y luego se secó a presión reducida para obtener un sólido blanco. Se añadió EtOAc (3 ml), heptano (0,5 ml) y agua (0,1 ml) y la suspensión se agitó a ta durante 16 h. El sólido blanco resultante se aisló y se secó para obtener el Ejemplo 5 como sal de sodio cristalina.
MS(AP+): 373,4 (M+H). RMN 1H(400 MHz, CDCl3) 8: 5,96 (s, 1H), 4,34-4,25 (m, 1H), 4,25-4,17 (m, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 4,06-3,88 (m, 1H), 3,74 (dd, 1H), 3,65-3,53 (s, 1H), 3,53-3,43 (m, 2H), 2,45-2,27 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 2H), 1,52 (d, 3H), 0,97-0,87 (m, 1H).
El análisis de difracción de rayos X en polvo se realizó utilizando un difractómetro Bruker AXS D4 Endeavor equipado con una fuente de radiación de Cu. La rendija de divergencia se ajustó a 0,6 mm mientras que la óptica secundaria utilizó rendijas variables. La radiación difractada se detectó con un detector PSD-Lynx Eye. La tensión y el amperaje del tubo de rayos X se fijaron en 40 kV y 40 mA respectivamente. Los datos se recogieron en el goniómetro Theta-2Theta en la longitud de onda de Cu Ka1 =1,54056 A de 3,0 a 40,0 grados 2-Theta utilizando un tamaño de etapa de 0,020 grados y un tiempo de etapa de 0,3 segundos. Las muestras se prepararon colocándolas en un soporte de muestras de bajo fondo de silicio y se rotaron durante la recogida. Los datos se recogieron con el software Bruker DIFFRAC Plus y el análisis se realizó con el software EVA diffract plus.
El archivo de datos PXRD no fue procesado antes de la búsqueda de picos. Utilizando el algoritmo de búsqueda de picos en el software EVA, se seleccionaron los picos con un valor de umbral de 1 y un valor de anchura de 0,3 se utilizaron para hacer asignaciones preliminares de picos. El resultado de las asignaciones automatizadas se comprobó visualmente para asegurar su validez y se hicieron ajustes manualmente si era necesario. En general, se eligieron los picos con una intensidad relativa de > 3%. También se descartaron los picos que no se resolvían o eran compatibles con el ruido. Un error típico asociado a la posición de los picos a partir de la PXRD indicada en USP y JP es de hasta /- 0 ,2°.
Los picos característicos de la sal de sodio cristalina del Ejemplo 5 incluyen valores de ángulo 2© (°) de aproximadamente 5,9, 11,5, 11,8, 13,3, 21,5 /- 0,2°. Otra realización de la sal de sodio cristalina del Ejemplo 5 es una en la que los picos característicos incluyen valores de ángulo 2© (°) de aproximadamente 5,9, 10,3, 11,5, 11,8, 13,3, 16,5, 21,5 y 22,6 /- 0,2°. Otra realización adicional de la sal de sodio cristalina del Ejemplo 5 es una en la que los picos característicos incluyen valores de ángulo 2© (°) de aproximadamente 5,9, 10,3, 11,8, 16,5 y 21,5 /- 0,2°. La Tabla 2 proporciona la lista de picos de PXRD para la sal de sodio cristalina del Ejemplo 5, se debe aplicar /- 0,2° a dichos picos. La Figura 2 proporciona el patrón de PXRD de la sal de sodio cristalina del Ejemplo 5.
Tabla 2: Lista de picos de PXRD para la sal de sodio cristalina del ejemplo 5
Figure imgf000042_0001
Ejemplo 6: {(1R,5S,6s)-3-[2-ciclobutil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il} ácido acético
Figure imgf000043_0001
Etapa 1: {(1R,5S,6s)-3-[2-ciclobutil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}acetato de etilo
A una solución de {(1R,5S,6s)-3-[2-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}acetato de etilo (50 mg, 0,14 mmol; preparada de forma análoga al compuesto obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 3) en DMF seco (3 ml) se añadió (tBu3P)2Pd (7,3 mg, 0,014 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno y se añadió una solución 0,5 M de bromuro de ciclobutilzinc en THF (0,86 ml, 0,43 mmol). La suspensión gris resultante se purgó con nitrógeno y se agitó en un vial tapado a 100 °C durante 1 h. La mezcla se vertió en NH4Cl acuoso saturado (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3x15 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa, eluyendo con una mezcla EtOAc-éter de petróleo (1:5) para obtener el compuesto del título como una goma incolora (45 mg, 85% de rendimiento).
MS(ES+): 369,9 (M+H).
Etapa 2
El Ejemplo 6 se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1, Etapa 3, utilizando {(1R,5S,6s)-3-[2-ciclobutil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}acetato de etilo, y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar 15 mg (rendimiento del 36%) como un sólido blanco. MS(e S+): 342,1 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 6,57 (s, 1H), 4,04-4,18 (m, 1H), 3,46-3,76 (m, 4H), 2,20-2,50 (m, 6 H), 1,98-2,14 (m, 1H), 1,85-1,96 (m, 1H), 1,57-1,76 (m, 2H), 0,79-0,94 (m, 1H).
Ejemplo_______ 7: ácido [(1R,5S,6R)-3-{5-ciclopropil-2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidm-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético
Figure imgf000043_0002
Etapa 1: [(1R,5S,6R)-3-{5-ciclopropil-2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etilo
A una mezcla de [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidina-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etilo (100 mg, 0250 mmol; sintetizado de forma análoga al compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 5), se añadió ciclopropiltrifluoroborato de potasio (185 mg, 1,25 mmol), AgNo3 (8,5 mg, 0,050 mmol), K2S2O8 (338 mg, 1,25 mmol), DCE (5,0 ml) y agua (5,0 ml). A continuación se añadió TfA (57 mg, 0,50 mmol). El vial de reacción se tapó y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de amonio acuoso (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3x30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4y se concentraron para dar el producto bruto como aceite amarillo, que se purificó por TLC preparativa con MeOH al 10% en DCM para dar el compuesto del título (30 mg, 27%) como aceite incoloro. MS(ES+): 441,1 (M+H).
Etapa 2
El Ejemplo 7 se sintetizó de manera análoga al Ejemplo 1, Etapa 3, utilizando [(1R,5S,6R)-3-{5-ciclopropil-2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etilo, y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar 10 mg (36% de rendimiento) como sólido blanco.
MS(ES+): 413,1 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 4,30-4,19 (m, 3H), 4,15-4,07 (m, 2H), 3,70-3,56 (m, 3H), 2,31 (d, 2H), 1,90-1,81 (m, 1H), 1,58-1,53 (m, 2H), 1,47 (d, 3H), 1,02-0,95 (m, 2H), 0,93-0,84 (m, 1H), 0,49-0,41 (m, 2H).
Ejemplo 8: ácido [(1R,5S,6R)-3-{5-etil-2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1 -il]-6-(trifluorometil)pirimidm-4-il}-3-azabicido[3.1.0]hex-6-il]acético
Figure imgf000044_0001
Etapa 1: [(1R,5S,6R)-3-{5-bromo-2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etilo
A una solución a 0 °C de [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidina-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etilo (100 mg, 0259 mmol; fabricada de forma análoga a [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidina-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de metilo) en acetonitrilo seco (10 ml) se añadió N-bromosuccinimida (60 mg, 0,29 mmol, 85% de pureza) y la reacción se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla se diluyó con bicarbonato sódico acuoso, se extrajo con EtOAc (30 ml x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el material bruto que se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc en éter de petróleo, 0% a 40%) para dar el compuesto del título (110 mg, 91 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro.
Etapa 2: [(1R,5S,6R)-3-{5-etenil-2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1 -il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etilo
A una mezcla de [(1R,5S,6R)-3-{5-bromo-2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidina-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidina-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etilo (50 mg, 011 mmol), tributilvinilestaño (51 mg, 0,16 mmol) y Pd(PPh3)2Ch (11 mg, 0,015 mmol) en dioxano seco (5,0 ml) se añadió bromuro de tetrabutilamonio (35 mg, 0,11 mmol). La mezcla de reacción roja se agitó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción negra se diluyó con NH4Cl acuoso y se extrajo con EtOAc (20 ml) tres veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto bruto como aceite rojo. El residuo se purificó por Prep-TLC (éter de petróleo: EtOAc=1:1) para dar el producto bruto, y se volvió a purificar en las mismas condiciones por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc=1:1) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (15 mg). MS (ES+): 427.1 (M+H).
Etapa 3: [(1R,5S,6R)-3-{5-etenil-2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1 -il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etilo
A una mezcla de [(1R,5S,6R)-3-{5-etenil-2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etilo (50 mg, 0,020 mmol, 17% de pureza) en etanol seco (10,0 ml) se añadió Pd/C (2,1 mg, 0,0020 mmol). La suspensión negra se agitó a 25 °C durante 16,0 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (206,84 Kpa). El catalizador se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto deseado 35 mg, como sólido blanco.
Etapa 4
El Ejemplo 8 se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1, Etapa 3, utilizando [(1R,5S,6R)-3-{5-etenil-2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilatidina-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidina-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía de fase inversa preparativa para proporcionar 6 mg como sólido blanco. MS (ES+): 401,0 (M+H). RMN 1H (400MHz, CD3OD) 54,22 (dd, 1H), 4,16-4,08 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,75 - 3,64 (m, 2H), 3,45-3.48 (m, 1H), 2,73 (q, 2H), 2,36 - 2,29 (d, 2H), 1,63-1,59 (br. m 2H), 1,49 (d, 3H), 1,03 (t, 3H), 0,91-0,83 (m, 1H).
Ejemplo_____ 9: (2S,3R)-2,3-dimetiM-[4-{(1R,5S,6S)-6-[(metNsulfoml)metN]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-N}-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]azetidin-3-ol
Figure imgf000045_0001
Etapa 1: (1R,5S,6r)-3-bencil-6-(yodometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
Se suspendió [(1R,5S,6r)-3-bencil-3-azabicido[3.1.0]hex-6-il]metanosulfonato de metilo (600 mg, 2,13 mmol) y Nal (639, 4,26 mmol) en MeCN (5 ml) y se agitó durante 16 h. La suspensión blanca se diluyó con NH4Cl (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Los orgánicos combinados se concentraron para dar un aceite rojo que se purificó por cromatografía flash (éter de petróleo/EtOAc 0 a 40%) en una columna de gel de sílice para aislar el compuesto del título (500 mg, 75%) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 57,36 - 7,18 (m, 5H), 3,57 (s, 2H), 3,12 (d, 2H), 2,98 (d, 2H), 2,37 - 2,24 (m, 2H), 1,87 -1,76 (m, 1H), 1,36-1,29 (m, 2H)
Etapa 2: (1R,5S,6r)-3-bencil-6-[(metilsulfonil)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
Se disolvió (1R,5S,6r)-3-bencil-6-(yodometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (500 mg, 1,60 mmol) en EtOH (10 ml). Se añadió metanosulfinato de sodio en porciones (489 mg, 4,79 mmol). La solución amarilla se agitó a 80 °C durante 16 h y después a ta durante 48 h. La reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Los orgánicos combinados se concentraron para producir un aceite incoloro que se purificó por cromatografía flash (éter de petróleo/EtOAc 50 a 80%) en una columna de gel de sílice para aislar el compuesto del título (310 mg, 73%) como un sólido amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 57,41 - 7,10 (m, 5H), 3,59 (s, 2H), 3,04 (d, 2H), 2,96 - 2,86 (m, 5H), 2,44 - 2,33 (m, 2H), 1,75 - 1,65 (m, 1H), 1,53 - 1,41 (m, 2H).
Etapa 3: (1R,5S,6r)-6-[(metilsulfonil)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
Se disolvió (1R,5S,6r)-3-bencil-6-[(metilsulfonil)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (310 mg, 1,17 mmol) en EtOH (10 ml) y se añadió Pd/C al 10% en peso (249 mg, 0,234 mmol). La suspensión se agitó bajo 344,74 Kpa de H2 durante 48h. La reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar un sólido blanco (200 mg, 98%) y se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 4
El Ejemplo 9 se realizó de forma análoga al Ejemplo 1, Etapas 1-2, comenzando con (1R,5S,6r)-6-[(metilsulfonil)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (40 mg, 0,11 mmol). Una vez completada, la reacción se inactivó con NH4Cl sat. al cuadrado y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se concentraron y se purificaron por HPLC preparatoria (Phenomenex Gemini C18250*50 10^m 26% MeCN en agua (0,225% de ácido fórmico) a 46% MeCN en agua (0,225% de ácido fórmico)) para aislar el Ejemplo 9 (30 mg, 25% de rendimiento en dos etapas) como un sólido blanco.
MS(ES+): 420,9 (M+H). RMN 1H(400 MHz, CD3OD) 56,13 (s, 1H), 4,16 (q, 1H), 4,09-3,87 (m, 1H), 3,87 - 3,75 (m, 2H), 3,75-3,62 (m, 1H), 3,61 - 3,46 (m, 2H), 3,16 (d, 2H), 2,99 (s, 3H), 1,87 (s, 2H), 1,42 (d, 3H), 1,39 (s, 3H), 0,98 (tt, 1H)
Ejemplo 10: 2-rnR.5S.6R)-3-{2-r(2S)-2-met¡lazet¡d¡n-1-¡n-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il)-3-azab¡c¡clor3.1.01hex-6-il]-N-(metilsulfonil)acetamida
Figure imgf000046_0001
El ácido [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilatidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabicido[3.1.0]hex-6-il]acético (75 mg, 0,21 mmol) se disolvió en DCM (6 ml). Se añadió carbonildiimidazol (34 mg, 0,21 mmol). Después de 2 h, se añadieron metanosulfonamida (22 mg, 0,23 mmol) y 1,8-diazabicicloundec-7-eno (38 mg, 0,25 mmol). Tras agitación durante 16 h, la reacción se diluyó con solución de NH4Cl (15 ml) y se extrajo con DCM (15 ml x 3). Los orgánicos combinados se concentraron y el material bruto se purificó por HPLC preparatoria (Agela Durashell C18 150*25 5u Fase móvil: de 43% de MeCN en agua (0,225% de ácido fórmico) a 63% de MeCN en agua (0,225% de AF) para aislar el Ejemplo 10 como un sólido blanco (32 mg, 35%). MS(ES+): 434,0 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 56,05 (s, 1H), 4,50 - 4,35 (m, 1H), 4,04-3,83 (m, 3H), 3,71 - 3,40 (m, 3H), 3,24 (s, 3H), 2.45 - 2,36 (m, 1H), 2,34 (d, 2H), 2,00 - 1,86 (m, 1H), 1,69 - 1,57 (m, 2H), 1,48 (d, 3H), 0,90 -0,79 (m, 1H).
Ejemplo 11: (1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-met¡lazet¡d¡n-1-¡l1-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}-6-(1H-tetrazol-5-¡lmet¡l)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano
Figure imgf000046_0002
Etapa 1: (1R,5S,6s)-6-(1H-tetrazol-5-¡lmet¡lo)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-3-carbox¡lato de terc-but¡lo (1R,5S,6s)-6-(cianometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,22 mmol) se disolvió en tolueno (2 ml) y se añadió azida de tributilestaño (224 mg, 0,675 mmol). La reacción se sometió a reflujo durante 16 h y luego se enfrió a ta. La reacción se diluyó con Na2CO3 acuoso saturado (5 ml) y agua (5 ml) y se lavó con DCM (15 ml x 2). La capa acuosa se acidificó hasta pH = 5 y se extrajo con CH2Cl2:MeOH 10:1 (15 ml x 3). Los orgánicos combinados se concentraron para obtener el compuesto del título (50 mg, 84%) como un aceite incoloro. Este compuesto se utilizó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 53,60 - 3,48 (m, 2H), 3,46 - 3,29 (m, 2H), 3,08 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 1,65 - 1,50 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,13 -1,02 (m, 1H).
Etapa 2: Sal de ác¡do (1R,5S,6s)-6-(1H-tetrazol-5-¡lmet¡lo)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano tr¡fluoroacét¡co (1R,5S,6s)-6-(1H-tetrazol-5-ilmetilo)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (45 mg, 0,10 mmol) se disolvió en DCM (3 ml) y se añadió TFA (1,5 ml). Después de 2 h a ta, la reacción se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del título que se utilizó sin purificación adicional.
Etapa 3
El Ejemplo 11 se fabricó de forma análoga al Ejemplo 1, Etapas 1 a 2, a partir de (1R,5S,6s)-6-(1H-tetrazol-5-ilmetilo)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (sal de trifluoroacetato, 70 mg, 0,12 mmol). Una vez completada, la reacción se inactivó con NH4Cl sat. ac. (20 ml), se acidificó a pH = 5 y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Los orgánicos se concentraron y se purificaron por Hp LC preparatoria (Daiso 150*255^m, 36% MeCN en agua (0,225% de ácido fórmico) a 66% MeCN en agua (0,225% de ácido fórmico)) para aislar el Ejemplo 11 (9 mg, 19%) como un sólido blanco. MS(ES+): 381,0 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 56,07 (s, 1H), 4,50-4,35 (m, 1H), 4,09-3,84 (m, 3H), 3,72 - 3,56 (m, 1H), 3,56 - 3,44 (m, 2H), 3,00 (d, 2H), 2,46 - 2,34 (m, 1H), 2,02 - 1,86 (m, 1H), 1,82 - 1,67 (m, 2H), 1,49 (d, 3H), 1,04 -0,94 (m, 1H).
Ejemplo 12: ácido [(1R,5S,6R)-3-{3-cloro-2-(1,1-difluoroetil)-6-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidm-1-il]piridm-4-il}-3-azabicido[3.1.0]hex-6-il]acético
Figure imgf000047_0001
Etapa 1: etil-3-amino-4,4-difluoropent-2-enoato
En dos partidas separadas, se añadió una solución de EtOAc (6,0 g, 70 mmol) en THF (50 ml) en porciones de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 2,72 g, 68,1 mmol). Una vez completada la adición, se añadió gota a gota 2,2-difluoropropanoato de etilo (11,3 g, 81,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 4 h y luego se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en ácido sulfúrico al 10% (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Los productos brutos se combinaron y se purificaron mediante cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/éter de petróleo (1:5) para dar un aceite amarillo. El producto se disolvió en etanol (150 ml) y se trató con acetato de amonio (42,8 g, 555 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 16 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con NaHCO3 acuoso (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (22,5 g, 90,5%) como un aceite marrón. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 4,89 (s, 1H), 4,16 (q, 2H), 1,81 (t, 3H), 1,28 (t, 3H).
Etapa 2: etil-3-[(3-etoxi-3-oxopropanoil)amino]-4,4-difluoropent-2-enoato
A una solución de etil-3-amino-4,4-difluoropent-2-enoato (22,5 g, 126 mmol) y piridina (11,9 g, 151 mmol) en DCM (250 ml) se añadió gota a gota 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (18,9 g, 126 mmol) a 0 °C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó con HCI 1N (250 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (250 ml). La mezcla de reacción se lavó con HCI 1N (250 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (250 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/éter de petróleo (1:10) para dar el compuesto del título (18,9 g, 51,3% de rendimiento) como aceite amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 10,53 (s. br., 1H), 5,77 (s, 1H), 4,18-4,28 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 1,99 (t, 3H), 1,23-1,39 (m, 6 H).
Etapa 3: 6-(1,1-difluoroetil)-2,4-dihidroxipiridina-3-carboxilato de etilo
Una suspensión de etil-3-[(3-etoxi-3-oxopropanoil)amino]-4,4-difluoropent-2-enoato (18,9 g, 64,4 mmol) y terc-butóxido de potasio (8,68 g, 77,3 mmol) en EtOH (100 ml) se agitó a 80 °C durante 4 h y luego a 10 °C durante 16 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se vertió en agua helada (150 ml). La solución resultante se acidificó a pH = 2 con HCl 2N acuoso. El producto se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se filtraron y se recogió la torta blanca (13,0 g). El filtrado se concentró hasta sequedad y se lavó con MeOH para dar sólidos blancos adicionales (1,5 g), que se combinaron con los sólidos filtrados para dar el compuesto del título (14,5 g, 91% de rendimiento) como sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 11,82 (s. br., 2H), 6,30 (s, 1H), 4,23 (q, 2H), 1,92 (t, 3H), 1,28 (t, 3H).
Etapa 4: 6-(1,1-difluoroetil)-2,4-dietoxipiridina-3-carboxilato de etilo
A una mezcla de 6-(1,1-difluoroetil)-2,4-dihidroxipiridina-3-carboxilato de etilo (2,00 g, 8,09 mmol) y carbonato de potasio sólido (2,80 g, 20,2 mmol) en DMF (35 ml) se añadió yodoetano (2,52 g, 16,2 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 30 °C durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 35 ml). La mezcla se agitó a 30 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 35 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 40 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un producto bruto (2,51 g, >100%) como aceite amarillo, que se utilizó para la siguiente etapa directamente.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 6,87 (s, 1H), 4,36-4,44 (m, 4H), 4,15 (q, 2H), 1,94 (t, 3H), 1,41 (t, 3H), 1,33-1,39 (m, 6H).
Etapa 5: 5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)-2,4-dietoxipiridina-3-carboxilato de etilo
A una solución de 6-(1,1-difluoroetil)-2,4-dihidroxipiridina-3-carboxilato de etilo (2,50 g, 8,24 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se añadió N-clorosuccinimida (2,20 g, 16,5 mmol). La mezcla de reacción incolora se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (120 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (30 ml). El producto se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/éter de petróleo (0:100 a 96:4) para dar el compuesto del título (2,1 g, 75%) como un aceite amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 4,33-4,34 (m, 4H), 4,21 (q, 2H), 2,02 (t, 3H), 1,35-1,46 (m, 9H).
Etapa 6: 5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)piridina-2,4-diol
Una solución de 5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)-2,4-dietoxipiridina-3-carboxilato de etilo (2,10 g, 6,21 mmol) en ácido bromhídrico acuoso al 48% (25 ml) se agitó a 110 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró y se trató con hidróxido de amonio (6 ml). La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (3,1 g, >100%, 30% de pureza) como un sólido amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5: 6,36 (s, 1H), 1,93 (t, 3H).
Etapa 7: 3,4,6-tricloro-2-(1,1-difluoroetil)piridina
Una mezcla de 5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)piridina-2,4-diol (1,80 g, 2,6 mmol, 30% de pureza) en oxicloruro de fósforo (18 ml) y DMF (4,5 ml) se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (80 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/éter de petróleo (0:100 a 0,5:99,5) para dar el compuesto del título (540 mg, 85%) como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 7,56 (s, 1H), 2,08 (t, 3H).
Etapa 8: {(1R,5S,6s)-3-[3,6-dicloro-2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}acetato de etilo
Una mezcla de 3,4,6-(1,1-difluoroetil)piridina (50 mg, 0,2 mmol), (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetato de etilo (34 mg, 0,20 mmol) y trietilamina (62 mg, 0.61 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua (15 ml) y cloruro de amonio acuoso (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/éter de petróleo (0:100 a 7:93) para dar el compuesto del título (70 mg) como un sólido amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 6,84 (s, 1H), 4,13 (q, 2H), 4,02-4,08 (m, 2H), 3,45-3,54 (m, 2H), 2,33 (d, 2H), 1,97 (t, 3H), 1,57-1,62 (m, 2H), 1,25 (t, 3H), 0,99-1,06 (m, 1H).
Etapa 9
A una solución de {(1R,5S,6s)-3-[3,6-dicloro-2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}acetato de etilo (70 mg, 0,18 mmol) en dioxano (5 ml) se añadió (2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidina-1-io [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanosulfonato (64.3 mg, 0,200 mmol), terc-butóxido de sodio (71,0 mg, 0,738 mmol), cloro(2-diclohexilfosfino-2',6'-di-i-propoxi-1,1'-bifenilo)[2-(2-aminoetilfenilo)]paladio(II) (6,73 mg, 0,00923 mmol) y 2-diclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (4,31 mg, 0,00923 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h y después a 80 °C durante 40 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua, se acidificó a pH = 5 con HCl 2N y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml), los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en capa fina preparatoria y luego se purificó mediante Prep. HPLC para dar el Ejemplo 12 (10,5 mg, 14%) como un sólido blanco. MS(ES+): 401,9 (M+H). RMN 1H(400 MHz, CD3OD) 5: 5,78 (s, 1H), 4,09-4,15 (m, 2H), 3,88-3,96 (m, 3H), 3,41-3,47 (m, 1H), 3,18-3,24 (m, 2H), 2,26 (d, 2H), 1,92 (t, 3H), 1,49-1,51 (m, 2H), 1,46 (d, 3H), 1,14-1,18 (m, 1H).
Ejemplo 13: ácido [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1 -il]-5-metoxi-6-(trifluorometil)pirimidm-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético
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A una solución de [(1R,5S,6R)-3-{5-bromo-2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidina-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidina-4-il}-3-azabicido[3.1.0]hex-6-il]acetato de etilo (50 mg, 0 ,l3 mmol) en metanol (5,0 ml) se añadió metóxido de sodio (16,9 mg, 0,313 mmol) y bromuro de cobre (I) (2,2 mg, 0,016 mmol) y se calentó a 60 °C durante 16 h. Se añadió bromuro de cobre (I) adicional (2,2 mg, 0,016 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución de cloruro amónico al cuadrado y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un producto bruto que se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar 20 mg (48% de rendimiento) del Ejemplo 13 como sólido blanco. MS (ES+): 403,0 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 4,19-3,97 (m, 5H), 3,64-3,57 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,30 (d. br., 2H), 1,57 (s. br., 2H), 1,46 (s, 3H), 0,91-0,81 (m, 1H).
Datos biológicos
Se desarrolló un ensayo de cribado para KHK incluyendo un sistema enzimático acoplado que utilizaba el producto de la reacción de KHK para conducir una señal de absorbancia en modo cinético. La KHK toma fructosa y ATP y los convierte en F1P y A d P. El ADP sirve entonces como sustrato para la piruvato quinasa, que convierte el PEP en piruvato, que a su vez es reducido a lactato por la lactato deshidrogenasa con la oxidación concomitante de NADH a NAD+. El agotamiento resultante de NADH se supervisó midiendo la absorbencia a 340 nm.
Las KHK-C y KHK-A humanas recombinantes se expresaron en E. coli como una proteína de fusión marcada con His y se purificaron utilizando cromatografía Ni-NTA. El ADNc se sintetizó en base a refseq NCBI NP_006479.1 junto con las secuencias para una etiqueta His de extremo N terminal y un sitio de corte de trombina, y se clonó en el vector pET28a(+). La proteína se expresó en BL-21 (DE3) utilizando la inducción de IPTG y se purificó utilizando una columna Ni-NTA seguida de Superdex 75. La KHK-C y la KHK-A purificadas se trataron con trombina para eliminar la marca His, y la limpieza final se realizó mediante purificación por afinidad con Ni-NTA/strapavidina. La proteína preparada tenía una pureza del -95% en SDS-PAGE y el peso molecular se confirmó por espectrometría de masas como 32663 Da (32667 Da esperados).
En un ensayo, denominado Ensayo A, se utiliza un formato de 384 pocillos en una placa de ensayo Corning 3653, y se supervisa mediante espectroscopia UV-vis en modo continuo a ta. Los compuestos se prepararon en DMSO como soluciones madre de 4 mM, se diluyeron utilizando un esquema de medio logaritmo de 11 puntos en un Biomek FX (Beckman Coulter), y se incubaron a ta durante 30 minutos con la mezcla de reacción que contenía 50 mM de HEPES, pH 7,4, 140 mM KCI, 3,5 mM MgCl2, 0,8 mM de fructosa, 2 mM de TCEP, 0,8 mM de PEP, 0,7 mM de NADH, 0,01% de Tritón X-100, 30 U/ml de piruvato quinasa-lactato deshidrogenasa y 10 nM de KHK-C purificada. La concentración del compuesto en cada pocillo oscilaba entre 1 nM y 100 ^M. La reacción se inició con la adición de 0,2 mM de ATP. La absorbancia se midió durante 30 minutos en un lector SpectraMax (Molecular Devices) tras la adición de ATP. Las concentraciones indicadas se basan en el volumen final de la mezcla de 40 ^l (denominada concentración final).
Controles: se utilizó N8-(ciclopropilmetil)-N4-(2-(metiltio)fenil)-2-(piperazin-1-il)pirimido[5,4-d]pirimidina-4,8-diamina a 2 ^M de concentración final como control de alto porcentaje de efecto (HPE), y el 2,5% de DMSO que estaba presente en todos los pocillos de reacción se utilizó como control de cero porcentaje de efecto (ZPE). Las tasas de reacción se obtuvieron para una ventana de tiempo de 300-1800 segundos en unidades de 1000*AU/min (unidad de absorbancia por minuto), y se calcularon los valores promedio de los controles ZPE y HPE de 16 pocillos cada uno, AveZPE y AveHPE, respectivamente.
El porcentaje de inhibición (% de inhibición) se calculó para cada pocilio utilizando la siguiente ecuación:
100 - 100 x (Valor de tasa de absorbancia de compuesto - Prom.HPE) (Prom.ZPE - Prom. HPE)
El % de inhibición se graficó entonces contra el logaritmo de la concentración del compuesto usando GraphPad Prism, y los datos se ajustaron a la ecuación "log[compuesto] vs. respuesta - pendiente variable" usando un análisis de regresión no lineal para obtener los valores de IC50. Para cada compuesto ensayado, el IC50 proporcionado es el promedio basado en al menos dos ensayos separados realizados en días distintos.
Los compuestos que tenían un valor IC50 inferior a 20 nM se examinaron en un segundo ensayo KHK, denominado ensayo B, utilizando 10 veces menos enzima y midiendo la absorbencia durante 3 horas para obtener valores IC50 por debajo del límite inferior de 10 nM del ensayo A. Los compuestos se prepararon en DMSO como soluciones madre de 4 |j M, se diluyeron utilizando un esquema de dilución doble de 11 puntos en un Biomek FX que abarcaba un intervalo de concentración de 97 pM a 100 nM, y se incubaron con la mezcla de reacción preparada de manera similar a la del ensayo A pero conteniendo 1 nM de KHK-C. La reacción se inició con la adición de 0,2 mM de ATP, y la absorbancia se supervisó durante 3 horas a 340 nm. Las tasas de reacción y los valores IC50 se calcularon como se ha descrito anteriormente.
Un tercer ensayo de KHK, referido como Ensayo C, se realizó a altas concentraciones de fructosa y ATP, condiciones que serían más consistentes con las concentraciones fisiológicas de los sustratos naturales de la enzima KHK. El ensayo C se llevó a cabo como se describió anteriormente para el ensayo B, excepto que se utilizó 8 mM de fructosa y 2 mM de ATP, y el intervalo de concentración del compuesto fue de 10 pM a 1 j M o de 50 pM a 5 j M utilizando el esquema de dilución de medio logaritmo.
Se realizó un cuarto ensayo, denominado ensayo D, utilizando KHK-A humana para evaluar la potencia de los compuestos en la inhibición de la actividad de esta enzima. Los compuestos se prepararon en DMSO como soluciones madre de 4 j M, se diluyeron utilizando un esquema de dilución doble de 11 puntos en Biomek FX que abarcaba un intervalo de concentración final de 0,25 a 250 nM, y se incubaron con la mezcla de reacción preparada de manera similar a la del ensayo A pero conteniendo 8 mM de fructosa y 1 nM de KHK-A. La reacción se inició con la adición de 0,2 mM de ATP, y la absorbancia se supervisó durante 3 horas a 340 nm. Las tasas de reacción y los valores IC50 se calcularon como se ha descrito anteriormente.
Tabla 3. Datos biológicos de los ensayos A, B, C y D+
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Los siguientes Ejemplos presentados en la Tabla 4 se realizaron utilizando condiciones similares a los Ejemplos referenciados enumerados en la columna identificada como "Ej. Ref. #", realizando cambios no críticos y de rutina. La Tabla 4 también contiene datos biológicos del Ensayo A para estos Ejemplos. Las estructuras de estos Ejemplos de la Tabla 4 se encuentran en la Figura 3.
Tabla 4. Ejemplos y datos biológicos del ensayo A
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Claims (26)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Y es N o C-CN;
Z es N o CH;
X es N o CR3;
a condición de que al menos uno de Y, Z o X sea N;
R1 es cicloalquilo C3-7 o un resto heterocíclico de 4 a 7 miembros, en el que el resto heterocíclico contiene de 1 a 2 átomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que el cicloalquilo o el resto heterocíclico tiene de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, y -OH, a condición de que no haya más de un sustituyente - OH; o
N(alquilo C1-3)2, NH(alquilo C1-3), o NH(cicloalquiloC3-4), en el que cada alquilo C1-3 está sustituido con 0 a 1 OH;
R2 es -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2Rs, -L-(CH2)nSO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS, -L-( CH2)nSO2NHCONH2, o -L-(CH2)ntetrazol-5-ilo; m es 0 o 1;
n es 0 o 1;
RN es H o -alquilo C1-3;
RS es H o -alquilo C1-3;
L es CH2, CHf o CF2;
RC es -alquiloxi C1-4, -alquiloxicarboniloxi C1-4-alquiloxi C1-4, o -alquilcarboniloxi C1-4-alquiloxi C1-4; R3 es H, halógeno, -CN, -alquilo C1-3, -Oalquilo C1-3, -alquilo C1-3 sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o -cicloalquilo C3-4; y
R4 es ciclopropilo, ciclobutilo o -alquilo C1-3 sustituido con 0 a 5 átomos de halógeno según lo permita la valencia.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Y es N o C-CN;
Z es N o CH;
X es CR3;
a condición de que al menos uno de Y o Z sea N;
R1 es cicloalquilo C3-7 o un resto heterocíclico de 4 a 7 miembros, en el que el resto heterocíclico contiene de 1 a 2 átomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y en la que el cicloalquilo o el resto heterocíclico tiene de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C i-3y -OH, a condición de que no haya más de un sustituyente -OH; o
N(alquilo C1-3)2, NH(alquilo C1-3), o NH(cicloalquiloC3-4), en el que cada alquilo C1-3está sustituido con 0 a 1 OH; R2 es -(L)m-CON(RN)2, -(L)m.SO2RS -L-(CH2)nSO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS, -L-(CH2)nSO2NHCONH2, o -L-(CH2)ntetrazol-5-ilo;
m es 0 o 1;
n es 0 o 1;
RN es H o -alquilo C1-3;
RS es H o -alquilo C1-3;
L es CH2, CHF o CF2;
RC es-alquilo C1-4, -alquiloxi C1-4carboniloxi-alquilo C1.4, o -alquilcarboniloxi C1-4-alquilo C1.4;
R3 es H, halógeno, -CN,-alquilo C1.3, -Oalquilo C1-3, -alquilo C1.3 sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o -cicloalquilo C3-4; y
R4 es -alquilo C1-3 sustituido con 0 a 5 átomos de halógeno según lo permita la valencia.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Y es C-CN;
Z es N;
X es CR3;
R1 es cicloalquilo C3-7 o un resto heterocíclico de 4 a 7 miembros, en el que el resto heterocíclico contiene de 1 a 2 átomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que el cicloalquilo o el resto heterocíclico tiene de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, y -OH, a condición de que no haya más de un sustituyente -OH;
R2 es -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS -L-(CH2)nSO2RS -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS, o -L-(CH2)ntetrazol-5-ilo;
m es 0 o 1;
n es 0 o 1;
RN es H o -alquilo C1-3;
RS es H o -alquilo C1-3;
L es CH2, CHF o CF2;
RC es -alquilo C1-4, -alquiloxicarboniloxi C1-4-alquilo C1-4, o -alquilcarboniloxi C1-4-alquilo C1-4; R3 es H, halógeno, -CN, -alquilo C1.3, -Oalquilo C1.3, -alquilo C1-3 sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o -cicloalquilo C3-4; y
R4 es -alquilo C1-3 sustituido con 0 a 5 átomos de halógeno según lo permita la valencia.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Y es N;
Z es N;
X es CR3;
R1 es cicloalquilo C3-7 o un resto heterocíclico de 4 a 7 miembros, en el que el resto heterocíclico contiene de 1 a 2 átomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que el cicloalquilo o el resto heterocíclico tiene de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -alquilo C1-3, y -OH, a condición de que no haya más de un sustituyente -OH;
R2 es -(L)m.CON(RN)2, -(L)m-SO2RS -L-(CH2)nSO2RS -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS, o -L-(CH2)ntetrazol-5-ilo;
m es 0 o 1;
n es 0 o 1;
RN es H o -alquilo C1-3;
RS es H o -alquilo C i-3;
L es CH2, CHF o CF2;
RC es -alquiloxi C1-4, -alquiloxicarboniloxi C1-4-alquilo C1-4, o -alquiloxicarboniloxi C1-4-alquiloxi C1-4; R3 es H, halógeno, -CN, -alquilo C1-3, -Oalquilo C1-3, -alquilo C1-3 sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o -cicloalquilo C3-4; y
R4 es -alquilo C1-3 sustituido con 0 a 5 átomos de halógeno según lo permita la valencia.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que RS es H o -CH3.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, o -CH2CO2CH2CH3.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es H, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -O-CH3, ciclopropilo o CN.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es -CF3, -CHF2, o -CF2CH3.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es el resto heterocíclico de 4 a 7 miembros seleccionado de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, y piperidin-1-ilo que tiene 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de - CH3y -OH, a condición de que no haya más de un sustituyente -OH.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es azetidin-1-ilo, con 1 a 2 sustituyentes -CH3 y con 0 a 1 sustituyente -OH, y en el que Y es C-CN y Z es N, o Y y Z son cada uno N.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es ciclobutilo que tiene de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -CH3 y -OH, a condición de que no haya más de un sustituyente -OH.
12. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es seleccionado de
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13. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es seleccionado de (2S,3R)-2,3-dimetil-1-[4-{(1R,5S,6S)-6-[(metilsulfonil)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]azetidin-3-ol;
2-[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]-N-(metilsulfonil)acetamida; y
(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-6-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
14. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es seleccionado de ácido [(1R,5S,6R)-3-{5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil)piridin-2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético;
ácido [(1R,5S,6R)-3-{3-cloro-5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil)piridin-2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético;
ácido [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético; ácido [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético;
ácido [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-5-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético; y
ácido [(1R,5S,6R)-3-{5-ciano-4-(1,1-difluoroetil)-3-fluoro-6-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]piridin-2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético.
15. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es ácido [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético.
16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que el compuesto es una forma cristalina del ácido [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético.
17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que la forma cristalina está caracterizada por los siguientes picos principales del patrón de difracción de rayos X en polvo expresados en términos de 20 medidos con una radiación de cobre seleccionada de 9,0, 10,4, 15,0 y 21,4 /- 0,2°.
18. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es ácido [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilatidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético.
19. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula I de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. Un compuesto de Fórmula I de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.
21. Un compuesto de Fórmula I de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad, en el que la enfermedad es seleccionada de una cualquiera o una combinación de diabetes T1D, T2D, T1D idiopática, LADA, EOD, YOAD, MODY, diabetes relacionada con la malnutrición, diabetes gestacional, hiperglucemia, resistencia a la insulina, resistencia hepática a la insulina, intolerancia a la glucosa, neuropatía diabética, nefropatía diabética, enfermedad renal, trastorno renal agudo, disfunción tubular, cambios proinflamatorios en los túbulos proximales, retinopatía diabética, disfunción adipocitaria, deposición adiposa visceral, obesidad, trastornos alimentarios, deseo excesivo de azúcar, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aumento del colesterol total, colesterol LDL alto, colesterol HDL bajo, hiperinsulinemia, NAFLD, esteatosis, NASH, fibrosis, cirrosis, carcinoma hepatocelular, HFI, enfermedad arterial coronaria, enfermedad vascular periférica, hipertensión, disfunción endotelial, alteración de la distensibilidad vascular, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular hemorrágico, accidente cerebrovascular isquémico, hipertensión pulmonar, reestenosis tras angioplastia, claudicación intermitente, lipemia postprandial, acidosis metabólica, cetosis, artritis, osteoporosis, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, degeneración macular, cataratas, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, ataques isquémicos transitorios, reestenosis vascular, alteración del metabolismo de la glucosa, estados de alteración de la glucosa plasmática en ayunas, hiperuricemia, gota, disfunción eréctil, trastornos de la piel y del tejido conjuntivo, ulceraciones en los pies, colitis ulcerosa, lipoproteinemia hiperaproxémica, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, deterioro de la cognición, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y síndrome del intestino irritable.
22. Un compuesto de Fórmula I de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad reivindicada en la reivindicación 21, en el que la enfermedad es NAFLD.
23. Un compuesto de Fórmula I de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad reivindicada en la reivindicación 21, en el que la enfermedad es NASH.
24. Un compuesto de Fórmula I de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad reivindicada en la reivindicación 21, en el que la enfermedad es fibrosis.
25. Un compuesto de Fórmula I de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad reivindicada en la reivindicación 21, en el que la enfermedad es cirrosis.
26. Un compuesto de Fórmula I de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad reivindicada en la reivindicación 21, en el que la enfermedad es carcinoma hepatocelular.
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2871251T3 (es) 2015-12-29 2021-10-28 Pfizer 3-Azabiciclo[3.1.0]Hexanos sustituidos como inhibidores de la cetohexocinasa
CR20190101A (es) 2016-09-02 2019-07-04 Ironwood Pharmaceuticals Inc Estimuladores de sgc
CN109316601B (zh) * 2017-07-31 2021-11-09 武汉朗来科技发展有限公司 药物组合物及其用途
CA3045644C (en) 2018-06-13 2024-01-16 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof
MX2021002428A (es) * 2018-08-31 2023-01-02 Pfizer Combinaciones para tratamiento de ehna/ehgna y enfermedades relacionadas.
TWI714231B (zh) * 2018-09-04 2020-12-21 美商美國禮來大藥廠 2,6-二胺基吡啶化合物
KR102558308B1 (ko) * 2018-09-27 2023-07-24 주식회사 엘지화학 3-아자바이사이클로[3,1,1]헵탄 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP3919484B1 (en) * 2019-01-29 2023-05-24 Shandong Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Hexone glucokinase inhibitor and use thereof
EP3972596A1 (en) 2019-05-20 2022-03-30 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
CN111978296A (zh) * 2019-05-22 2020-11-24 山东轩竹医药科技有限公司 己酮糖激酶抑制剂及其用途
CN114502540A (zh) 2019-05-31 2022-05-13 医肯纳肿瘤学公司 Tead抑制剂和其用途
TWI750685B (zh) * 2019-06-17 2021-12-21 美商美國禮來大藥廠 二取代吡唑化合物
CA3163979A1 (en) 2019-12-10 2021-06-17 Pfizer Inc. Solid forms of 2-((4-((s)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d] [1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-benzo[d] imidazole-6-carboxylic acid, 1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-amine salt
KR20220127839A (ko) * 2019-12-24 2022-09-20 항저우 종메이화동 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드 Khk 억제 효과를 갖는 화합물
CN114846008B (zh) * 2019-12-25 2024-05-28 杭州中美华东制药有限公司 具有果糖激酶(khk)抑制作用的嘧啶类化合物
GB202001856D0 (en) * 2020-02-11 2020-03-25 Inorbit Therapeutics Ab Compounds useful in inhibiting ketohexokinase and methods of making and using the same
US20230167087A1 (en) 2020-02-13 2023-06-01 Eli Lilly And Company 2-[2-methylazetidin-1-yl]-4-phenyl-6-(trifluoromethyl)-pyrimidine compounds
JP2021134211A (ja) 2020-02-24 2021-09-13 ファイザー・インク Ｎａｆｌｄ／ｎａｓｈおよび関連疾患の処置のための組合せ
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
WO2021191812A1 (en) 2020-03-27 2021-09-30 Pfizer Inc. Treatment of type 2 diabetes or obesity or overweight with 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl} piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
EP4134366A4 (en) * 2020-04-20 2023-10-11 Lg Chem, Ltd. 3-AZABICYCLOALKYL DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME
CN111423420A (zh) * 2020-04-30 2020-07-17 广州博济医药生物技术股份有限公司 作为己酮糖激酶抑制剂的并环化合物
CN113754640B (zh) * 2020-06-03 2023-02-14 山东轩竹医药科技有限公司 氘代的己酮糖激酶抑制剂及其用途
CN113999212B (zh) * 2020-07-28 2023-07-28 山东轩竹医药科技有限公司 己酮糖激酶抑制剂的盐、晶型及其用途
MX2023002850A (es) 2020-09-10 2023-07-07 Precirix N V Fragmento de anticuerpo contra proteina activadora de fibroblastos (fap).
US20240067633A1 (en) 2020-12-25 2024-02-29 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Ketohexokinase inhibitor and use thereof
KR20230158542A (ko) 2021-03-29 2023-11-20 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Khk 억제제
KR20220136939A (ko) 2021-04-01 2022-10-11 주식회사 엘지화학 옥사디아졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2022262841A1 (zh) * 2021-06-17 2022-12-22 杭州中美华东制药有限公司 一种螺环化合物的盐型、晶型及其制备方法
CN117940422A (zh) 2021-08-31 2024-04-26 辉瑞大药厂 2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2s)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-胺盐的固体形式
CN115974851A (zh) * 2021-10-14 2023-04-18 华领医药技术（上海）有限公司 2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物
WO2023111817A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Pfizer Inc. Crystalline forms of [(1r,5s,6r)-3-{2-[(2s)-2-methylazetidin-1-yl]-6-(trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl}-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl]acetic acid
WO2023121378A1 (ko) * 2021-12-24 2023-06-29 주식회사 엘지화학 (s)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN114315494B (zh) * 2021-12-29 2023-09-22 苏州楚凯药业有限公司 一种(s)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法
WO2023151473A1 (zh) * 2022-02-09 2023-08-17 上海研健新药研发有限公司 一种khk抑制剂，其制备方法和应用
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting
WO2023228023A1 (en) 2022-05-23 2023-11-30 Pfizer Inc. Treatment of type 2 diabetes or weight management control with 2-((4-((s)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
WO2024084360A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (pnpla3) modifiers

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4980350A (en) 1988-02-25 1990-12-25 Merck & Co., Inc. Piperazinylalkylpyrimidines as hypoglycemic agents
DE4208254A1 (de) 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
SK18822000A3 (sk) 1998-07-06 2001-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Bifenylsulfónamidy ako duálne antagonisty angiotenzínového a endotelínového receptora
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
MXPA03007785A (es) 2001-02-28 2003-12-08 Merck & Co Inc Derivados de piperidina acilados como agonistas del receptor de melanocortina 4.
EA200400980A1 (ru) 2002-02-27 2005-02-24 Пфайзер Продактс Инк. Ингибиторы асс
PT1753748E (pt) 2004-05-12 2009-08-28 Pfizer Prod Inc Derivados de prolina e a sua utilização como inibidores de dipeptidil peptidase iv
AU2005247693A1 (en) 2004-05-25 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Tetraazabenzo[E]azulene derivatives and analogs thereof
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
EP2463283B1 (en) 2006-04-20 2014-06-11 Pfizer Products Inc. Fused phenyl Amido heterocyclic compounds for the prevention and treatment of glucokinase-mediated diseases
US8933201B2 (en) 2006-06-07 2015-01-13 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Substrates and inhibitors of antiplasmin cleaving enzyme and fibroblast activation protein and methods of use
WO2008024902A2 (en) 2006-08-23 2008-02-28 University Of Florida Research Foundation, Inc. Targeting of fructokinase as therapy for cardiovascular disease, metabolic syndrome, and renal disease
JP2010511035A (ja) 2006-11-29 2010-04-08 ファイザー・プロダクツ・インク スピロケトンアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
JP5411867B2 (ja) * 2007-10-11 2014-02-12 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 新規ｓＥＨ阻害剤およびそれらの使用
ES2545231T3 (es) 2008-05-28 2015-09-09 Pfizer Inc. Inhibidores de pirazoloespirocetona acetil-CoA carboxilasa
EP2297164A1 (en) 2008-05-28 2011-03-23 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
CA2729581A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Pfizer Inc. Fluorinated heteroaryls
US20120108565A1 (en) * 2008-07-30 2012-05-03 Lalima Sharma Pyrrole carboxylic acid derivatives as antibacterial agents
RS52236B (en) 2008-08-28 2012-10-31 Pfizer Inc. DIOKASA-BICYCLE DERIVATIVES (3.2.1) OCTOBER-2,3,4-TRIOLA
TW201038580A (en) 2009-02-02 2010-11-01 Pfizer 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-yl)phenyl derivatives
AU2010222589B2 (en) 2009-03-11 2012-08-16 Pfizer Inc. Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors
WO2010103438A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Pfizer Inc. Substituted indazole amides and their use as glucokinase activators
WO2010106457A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
CA2756542C (en) 2009-04-08 2017-08-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd 6-(3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-2-phenyl-pyrimidines
EP2427448A1 (en) 2009-05-08 2012-03-14 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
WO2010128425A1 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
CN102459222B (zh) 2009-06-05 2014-06-04 辉瑞大药厂 用作gpr119 调节剂的l-(哌啶-4-基)-吡唑衍生物
WO2011005611A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
KR101686913B1 (ko) * 2009-08-13 2016-12-16 삼성전자주식회사 전자기기에서 이벤트 서비스 제공 방법 및 장치
WO2011133750A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Janssen Pharmaceutica Nv Indazole compounds useful as ketohexokinase inhibitors
EP2600897A2 (en) * 2010-08-06 2013-06-12 The Regents of the University of Colorado, A Body Corporate Methods and compositions for the inhibition of fructokinase
CN102432598A (zh) * 2010-09-29 2012-05-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
US9371282B2 (en) 2013-05-17 2016-06-21 Centrexion Therapeutics Corporation Somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists
EP3105331B1 (en) 2014-02-11 2021-06-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Ketohexokinase (khk) irna compositions and methods of use thereof
ES2871251T3 (es) * 2015-12-29 2021-10-28 Pfizer 3-Azabiciclo[3.1.0]Hexanos sustituidos como inhibidores de la cetohexocinasa

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Publication number Publication date
MA43518A (fr) 2018-11-07
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