ES2863474T3 - Compuestos de indol sustituidos con dimetoxifenilo como inhibidores de TLR7, TLR8 o TLR9 - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal del mismo, en la que: R1 es -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH(CF3)OH, -CH2(ciclopropilo) o tetrahidropiranilo; R3 es: (a) -L1-A; o (b) H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, cianoalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-6, hidroxi-fluoroalquilo C1-3, - CRxRxCRx(OH)CRx=CRxRx, -(CRxRx)1-4O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-4O(CRxRx)1-3O(alquilo C1-3), - CH2CH(OH)CH2O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1-3), -(CH2)1-3C(O)OC(CH3)3, -(CRxRx)0-3NRxRy, -(CRxRx)0- 3NRx(hidroxialquilo C1-4), -CH2CH(OH)CH2NRxRy, -(CRxRx)1-2NHC(O)(CRxRx)1-4C≡CH, -C(O)H, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(hidroxialquilo C1-3), -C(O)(fluoroalquilo C1-3), -C(O)(cloroalquilo C1-3), -C(O)(cianoalquilo C1-3), - (CRxRx)0-3C(O)OH, -C(O)(CH2)0-2O(alquilo C1-4), -C(O)(CRxRx)0-2O(CRxRx)1-2O(alquilo C1-3), - C(O)CRxRxS(O)2(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxNRxS(O)2(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxOC(O)(alquilo C1-3), - C(O)(CRxRx)0-3NRyRy, -C(O)(CRxRx)0-1NRx(cianoalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-2NRy(hidroxialquilo C1-6), - C(O)(CRxRx)0-1NRx(fluoroalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(hidroxi-fluoroalquilo C1-5), -C(O)(CRxRx)0- 1NRx(CH2)1-2O(hidroxialquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2NRxC(O)(alquilo C1-2), -C(O)(CRxRx)0- 1NRx((CRxRx)1-2O(alquilo C1-2)), -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxRx, -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxC(O)NRxRx, - C(O)(CRxRx)0-3NRx(CH2)0-1C(O)(alquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)0-1C(O)(cianoalquilo C1-3), - C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)1-3C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CHRy(CH2OH)), - (CRxRx)1-2C(O)NRyRy, -(CRxRx)1-2C(O)NRy(fluoroalquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(hidroxialquilo C1-4), - (CRxRx)1-2C(O)NRy(cianoalquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRx(CH2)1-2O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRxCH(alquil C1-4)(hidroxialquilo C1-3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2S(O)2OH, -(CH2)1- 2C(O)NRx(CH2)1-2NRxC(O)(alquilo C1-3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)1-2C(O)N(CH2CH3)(CH2)1- 3NRxRx, -(CH2)0-2S(O)2(alquilo C1-4), -(CH2)0-2S(O)2(fluoroalquilo C1-3), -(CH2)0-2S(O)2NRxRx, -C(O)C(O)OH, - C(O)C(O)NRyRy o -C(O)C(O)NRy(CRxRx)1-2NRyRy; L1 es un enlace, -(CRxRx)1-2-, -(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -(CRxRx)1-2O-, -CRxRxC(O)-, -(CRxRx)2NRx(CRxRx)0-1-, - CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-, -C(O)(CRxRx)0-3-, -C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)0-2-, -C(O)(CRxRx)0-2N(hidroxialquil C1- 2)(CRxRx)0-2-, -C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -C(O)(CRxRx)1-2C(O)NRx-, -(CRxRx)0-2C(O)NRx(CRxRx)1- 2CRx(OH)-, -(CRxRx)0-2C(O)N(hidroxialquil C1-2)(CRxRx)1-2-, -C(O)(CRxRx)0-1O-, -C(O)(CRxRx)1-2NHS(O)2-, - C(O)CRx(NH2)CRxRx-, -C(O)C(O)(CRxRx)0-2-, -C(O)NRx(CRxRx)1-2- o -S(O)2-; A es 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 4-oxaespiro[2.5]octanilo, 7-azaespiro[3.5]nonanilo, 8- azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, adamantanilo, azepanilo, azetidinilo, cicloalquilo C3-6, diazepanilo, dihidroinonilo, dihidropirimidinonilo, dioxidoisotiazolidinilo, dioxidotiazinanilo, dioxotetrahidrotiofenilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, dioxotiomorfolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazolidinonilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, morfolinilo, morfolinonilo, naftalenilo, octahidrociclopenta[b]piranilo, oxazolidinonilo, oxadiazolilo, oxetanilo, oxazolilo, fenilo, piperidinilo, piperidinonilo, piperazinilo, piperazinonilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinonilo, piridinonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinolizinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo o triazolilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb; L2 es un enlace o -CRxRx-; Ra es: (a) H, F, Cl, -CN, -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-5, -(CH2)0-4O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1- 3S(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-3NHC(O)O(alquilo C1-4), -(CRxRx)1-3NRyRy, -(CRxRx)1-3C(O)NRyRy, -O(fluoroalquilo C1-3), -S(O)2NRxRx, -O(CRxRx)1-3NRxRx, -NHS(O)2(alquilo C1-3), -NRxRx, -NRx(alquilo C1-4), -NRxC(O)(alquilo C1- 4), -(CRxRx)0-3C(O)OH, -C(O)(alquilo C1-5), -C(O)(fluoroalquilo C1-3), -C(O)CH2N(alquil C1-3)2, -C(O)O(alquilo C1- 4), -C(O)NH(cianoalquilo C1-3), -C(O)NRyRy, -C(O)NRxCH2C(O)NRxRx o -C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(alquilo C1-3); (b) cicloalquilo C3-6 o -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), en donde cada cicloalquilo está sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3 y -C(O)O(alquilo C1-3); o (c) A1, -CH2A1, -C(O)A1, -NRxA1 o -C(O)NRxA1, en donde A1 es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, morfolinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -C(O)(alquilo C1-2), -C(O)O(alquilo C1-3), -NRxRx, fenilo, trifluorometil-fenilo, - CH2(bromofenilo) y -CH2CH2(pirrolidinilo); cada Rb es independientemente F, -CH3, -CF3 u -OCH3; cada Rx es independientemente H o -CH3; cada Ry es independientemente H o alquilo C1-6; Rz es H, alquilo C1-2 o fluoroalquilo C1-2; cada R4 es independientemente F u -OH; o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O; R5 es F, Cl, -CN, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2 u -OCH3; m es cero, 1, 2, 3 o 4; y n es cero, 1 o 2.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos de indol sustituidos con dimetoxifenilo como inhibidores de TLR7, TLR8 o TLR9
La presente invención se refiere en general a compuestos de indol sustituidos con dimetoxifenilo útiles como inhibidores de la señalización a través del receptor de tipo Toll 7, 8 o 9 (TLR7, TLR8, TLR9 (en que TLR es la forma siglada de Toll-like receptor) o combinaciones de los mismos. En el presente documento se proporcionan compuestos de indol sustituidos con dimetoxifenilo, composiciones que comprenden tales compuestos, y su uso. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación del TLR, tales como enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, y a métodos para la inhibición de la actividad de los TLR en un mamífero.
Los miembros de la familia de receptores Toll/IL-1 son reguladores importantes de la inflamación y de la resistencia del hospedador. La familia de receptores de tipo Toll reconoce patrones moleculares procedentes de organismos infecciosos, que incluyen bacterias, hongos, parásitos y virus (revisado en Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)). La unión del ligando al receptor induce la dimerización y el reclutamiento de moléculas adaptadoras en un motivo citoplásmico conservado en el receptor, denominado dominio de receptor Toll/IL-1 (TIR). A excepción de TLR3, todos los TLR reclutan la molécula adaptadora MyD88. La familia de receptores de IL-1 también contiene un motivo de TIR citoplásmico y recluta MyD88 tras la unión del ligando (revisado en Sims, J. E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)).
Los receptores de tipo Toll (los TLR) son una familia de receptores transmembrana de la inmunidad innata, conservados evolutivamente, que participan en la defensa de primera línea. Como receptores de reconocimiento de patrones, los TLR protegen contra moléculas extrañas, se activan por patrones moleculares asociados a patógenos (los PAMP, forma siglada de pathogen associated molecular patterns), o a partir de tejido dañado, se activan por patrones moleculares asociados al peligro (los DAMP, forma siglada de danger associated molecular patterns). Se han identificado un total de 13 miembros de la familia TLR, 10 en el ser humano, que se extienden en la superficie celular o el compartimento endosómico. Los TLR7-9 se encuentran entre el grupo que se localiza de forma endosómica y responde a ARN monocatenario (TLR7 y TLR8) o a ADN monocatenario no metilado que contiene motivos de citosina-fosfato-guanina (CpG) (TLR9).
La activación del TLR7/8/9 puede iniciar diversas respuestas inflamatorias (producción de citocinas, activación de linfocitos B y producción de IgG, respuesta al interferón de tipo I). En el caso de trastornos autoinmunitarios, la activación anómala mantenida del TLR7/8/9 conduce al empeoramiento de las patologías. Mientras que se ha demostrado que la sobreexpresión del TLR7 en ratones agrava las enfermedades autoinmunitarias, se descubrió que la genosupresión del TLR7 en ratones protege contra la enfermedad en ratones MRL/lpr propensos al lupus. El doble genosuprimido de TLR7 y 9 mostró una protección más potenciada.
Como numerosas afecciones pueden beneficiarse del tratamiento que implica la modulación de citoquinas, la producción de IFN y la actividad de linfocitos B, es inmediatamente evidente que los nuevos compuestos capaces de modular a TLR7 y/o TLR8, y/o TLR9, y los usos de estos compuestos, podrían proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia diversidad de pacientes.
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos de indol sustituidos con dimetoxifenilo que se ha descubierto que son inhibidores eficaces de la señalización a través de TLR7/8/9. Estos compuestos se proporcionan como útiles como agentes farmacéuticos con valores de estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y toxicidad convenientes que son importantes para que puedan emplearse como fármacos.
El documento US 2006/2355037 se refiere a inhibidores heterocíclicos de las proteína arginina metil transferasas.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) que son útiles como inhibidores de la señalización a través del receptor de tipo Toll 7, 8 o 9 y son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un transportador farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos para su uso para la inhibición del receptor de tipo Toll 7, 8 o 9 en un hospedador que necesite tal tratamiento.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o
estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunitarias e inflamatorias en un hospedador que necesite tal tratamiento.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de Fórmula (I) o sales, o solvatos de los mismos, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad del receptor de tipo Toll 7, 8 o 9.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de Fórmula (I) o sales y solvatos del mismo, para su uso en terapia.
El compuesto de Fórmula (I) y las composiciones que comprenden los compuestos de Fórmula (I) pueden utilizarse para tratar, prevenir o curar diversas afecciones relacionadas con el receptor de tipo Toll 7, 8 o 9. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos son útiles para tratar, prevenir o retrasar la progresión de enfermedades o trastornos en diversas áreas terapéuticas, tales como una enfermedad alérgica, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias y enfermedades proliferativas.
Estas y otras características de la invención se expondrán ampliamente conforme continúe la divulgación.
Descripción detallada
El primer aspecto de la presente invención proporciona al menos un compuesto de fórmula (I):
o una sal del mismo, en donde:
R1 es -CH2CH2CH3, -CH(CHs)2 , -CH2CH(CHs)2 , -CH2CHF2 , -CH2CF3 , -CH(CF3)OH, -CH2(ciclopropilo) o tetrahidropiranilo;
R3 es:
(a) -L1-A; o
(b) H, alquilo C1-6 , fluoroalquilo C1-3 , cianoalquilo C1-3 , hidroxialquilo C1-6 , hidroxi-fluoroalquilo C1-3 , -CRxRxCRx(OH)CRx=CRxRx, -(CRxRx)-4O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-4O(CRxRx)1-3O(alquilo C1-3), -CH2CH(OH)CH2O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1-3), -(CH2)1-3C(O)OC(CH3)3 , -(CRxRx)O1-3NRxRy, -(CRxRx)o-3 NRx(hidroxialquilo C1-4), -CH2CH(OH)CH2NRxRy, -(CRxRx)1-2 NHC(O)(CRxRx)1-4C^CH, -C(O)H, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(hidroxialquilo C1-3), -C(O)(fluoroalquilo C1-3), -C(O)(cloroalquilo C1-3), -c(o)(cianoalquilo C1-3), -(CRxRx)0-3C(O)OH, -C(O)(CH2)0-2O(alquilo C1-4), -C(O)(CRxRx)0-2O(CRxRx)1-2O(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxS(O)2(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxNRxS(O)2 (alquilo C1-3), -C(O)CRxRxOc(o)(alquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)o-3NRyRy, -C(O)(CRxRx)o-1NRx(cianoalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)o-2 NRy(hidroxialquilo C1-6), -c (o )(cR xRx)0-1NRx(fluoroalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(hidroxi-fluoroalquilo C1-5), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2O(hidroxialquilo C1-3), -C(O)(cRxRx)0-1NRx(CH2)1-2 NRxC(O)(alquilo C1-2), -c(o)(cRxRx)0-1NRx((CRxRx)1-2O(alquilo C1-2)), -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxRx, -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxC(O)NRxRx, -C(O)(CRxRx)0-3NRx(CH2)0-1C(O)(alquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)0-1C(O)(cianoalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)1-3C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CHRy(CH2OH)), -(CRxRx)1-2c(0)N R yRy, -(CRxRx)1-2C(O)NRy(fluoroalquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(hidroxialquilo C1-4), -(cRxRx)1-2c(o)N R y(cianoalquilo C1-3), -(cRxRx)1-2C(O)NRx(CH2)1-2O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRxCH(alquil C1-4)(hidroxialquilo C1-3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2S(O)2OH, -(CH2K 2C(O)NRx(CH2)1-2C(O)(alquilo C1-3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)1-2C(O)N(CH2CH3)(CH2)1-3 NRxRx, -(CH2)0-2S(O)2(alquilo C1-4), -(CH2)0-2S(O)2(fluoroalquilo C1-3), -(CH2)0-2S(O)2NRxRx, -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)NRyRy o -C(O)C(O)NRy(CRxRx)1-2 NRyRy;
L1 es un enlace, -(CRxRx)1-2-, -(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -(CRxRx)1-2O-, -CRxRxC(O)-, -(CRxRx)2NRx(CRxRx)0-1-, -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-, -C(O)(CRxRx)0-3-, -C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)0-2-, -C(O)(CRxRx)0-2N(hidroxialquil C1-2)(CRxRx)0-2-, -C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -C(O)(CRxRx)1-2C(O)NRx-, -(CRxRx)0-2C(O)NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -(CRxRx)0-2C(O)N(hidroxialquil C1-2)(CRxRx)1-2-, -C(O)(CRxRx)0-1O-, -C(O)(CRxRx)1-2NHS(O)2-, -C(O)CRx(NH2)CRxRx-, -C(O)C(O)(CRxRx)0-2-, -C(O)NRx(CRxRx)1-2- o -S(O)2-;
A es 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 4-oxaespiro[2.5]octanilo, 7-azaespiro[3.5]nonanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, adamantanilo, azepanilo, azetidinilo, cicloalquilo C3-6, diazepanilo, dihidroinonilo, dihidropirimidinonilo, dioxidoisotiazolidinilo,
dioxidotiazinanilo, dioxotetrahidrotiofenilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, dioxotiomorfolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazolidinonilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, morfolinilo, morfolinonilo, naftalenilo, octahidrociclopenta[b]piranilo, oxazolidinonilo, oxadiazolilo, oxetanilo, oxazolilo, fenilo, piperidinilo, piperidinonilo, piperazinilo, piperazinonilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinonilo, piridinonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinolizinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo o triazolilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb; L2 es un enlace o -CRxRx-;
Ra es:
(a) H, F, Cl, -CN, -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-5, -(CH2)0-4O(alquilo C1-3), -(CRxRx)i_ 3S(alquilo C1-3), -(CRxRx)1.3NHC(O)O(alquilo C1-4), -(CRxRx)1.3NRyRy, -(CRxRx)1-3C(O)NRyRy, -O(fluoroalquilo C1-3), -S(O)2 NRXRX, -O(CRxRx)-i-3NRxRx, -NHS(O)2(alquilo C1-3), -n RxRx, -NRx(alquilo C1-4), -NRxC(O)(alquilo C1-4), -(CRxRx)0-3C(O)OH, -C(O)(alquilo C1-5), -C(O)(fluoroalquilo C1-3), -C(O)CH2 N(alquil C i-3)2 , -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)NH(cianoalquilo C1-3), -C(O)NRyRy, -C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, o -C(O)NRxCH2CH2 NHC(O)(alquilo C1-3);
(b) cicloalquilo C3-6 o -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), en donde cada cicloalquilo está sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3y -C(O)O(alquilo C1-3); o
(c) A1, -CH2A1, -C(O)A1, -NRxA1 o -C(O)NRxA1, en donde A1 es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, morfolinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -C(O)(alquilo C1-2), -C(O)O(alquilo C1-3), -NRxRx, fenilo, trifluorometil-fenilo, -CH2(bromofenilo) y -CH2CH2 (pirrolidinilo);
cada Rb es independientemente F, -CH3, -CF3 u -OCH3;
cada Rx es independientemente H o -CH3 ;
cada Ry es independientemente H o alquilo C1-6;
Rz es H, alquilo C1-2 o fluoroalquilo C1-2;
cada R4 es independientemente F u -OH; o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O;
R5 es F, Cl, -CN, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2 u -OCH3;
m es cero, 1,2, 3 o 4; y
n es cero, 1 o 2.
El segundo aspecto de la presente invención proporciona al menos un compuesto de Fórmula (I):
o una sal del mismo, en donde:
Ri es -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CHF2 , -CH2CF3 , -CH(CF3)OH, -CH2(ciclopropilo) o tetrahidropiranilo;
R3 es:
(a) -Li-A; o
(b) H, alquilo C1-6 , fluoroalquilo C1-3 , cianoalquilo C1-3 , hidroxialquilo C1-6 , hidroxi-fluoroalquilo C1-3 , -CRxRxCRx(OH)CRx=CRxRx, -(CRxRx)i-4O(alquilo C1-3), -(CRxRx)i-4O(CRxRx)i-3O(alquilo C1-3), -CH2CH(OH)CH2O(alquilo C1-3), -(CRxRx)i-3S(alquilo C1-3), -(CH2)i-3C(O)OC(CH3)3 , -(CRxRx)o-3 NRxRy, -(CRxRx)o-3 NRx(hidroxialquilo C1-4), -CH2CH(OH)CH2 NRxRy, -C(O)H, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(hidroxialquilo C1-3), -C(O)(fluoroalquilo C1-3), -C(O)(cloroalquilo C1-3), -C(O)(cianoalquilo C1-3), -(CRxRx)0-3C(O)OH, -C(O)(CH2)0-2O(alquilo C1-4), -C(O)(CRxRx)o-2O(CRxRx)i-2O(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxS(O)2(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxNRxS(O)2(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxOC(O)(alquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)o-3 NRyRy, -C(O)(CRxRx)oiNRx(cianoalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)o-2 NRy(hidroxialquilo C1-6), -C(O)(CRxRx)o-iNRx(fluoroalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)o-iNRx(hidroxi-fluoroalquilo C1-5), -C(O)(CRxRx)o-iNRx(CH2)i-2O(hidroxialquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)o-iNRx(CH2)i-2 NRxC(O)(alquilo C1-2), -C(O)(CRxRx)o-iNRx((CRxRx)i-2O(alquilo C1-2)), -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)i-4NRxRx, -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)i-4NRxC(O)NRxRx, -C(O)(CRxRx)o-3NRx(CH2)oiC(O)(alquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)o-iNRx(CH2)o-iC(O)(cianoalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)o-iNRx(CH2)i-2C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)i-3C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)o-iNRx(CHRy(CH2OH)), -(CRxRx)i-2C(O)NRyRy, -(CRxRx)i-2C(O)NRy(fluoroalquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(hidroxialquilo C1-4), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(cianoalquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRx(CH2)1-2O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRxCH(alquil C1-4)(hidroxialquilo C1-3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)i-2C(O)NRxRx, -(CH2)i-2C(O)NRx(CH2)i-2S(O)2OH, -(CH2)i-2C(O)NRx(CH2)i-2NRxC(O)(alquilo Ci3 ), -(CH2 ) i-2C(O)NRx(CH2)i-aNRxRx, -(CH2)i-2C(O)N(CH2CH3)(CH2)i-3NRxRx, -(CH2)o-2S(O)2(alquilo C1.4), -(CH2 )o-2S(O)2(fluoroalquilo C1.3), -(CH2 )o-2S(O)2NRxRx, -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)NRyRy o -C(O)C(O)NRy(CRxRx)i-2NRyRy;
Ll es Un enlace, -(CRxRx)l-2-, -(CRxRx)l-2CRx(OH)-, -(CRxRx)l-2O-, -CRxRxC(O)-, -(CRxRx)2NRx(CRxRx)o-1-, -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)o-4-, -C(O)(CRxRx)o-3-, -C(O)(CRxRx)o-2NRx(CRxRx)o-2-, -C(O)(CRxRx)o-2N(hidroxialquil Ci-2)(CRxRx)o-2-, -C(O)(CRxRx)o-2NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -C(O)(CRxRx)1-2C(O)NRx-, -(CRxRx)o-2C(O)NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -(CRxRx)o-2C(O)N(hidroxialquil C1-2)(CRxRx)1-2-, -C(O)(CRxRx)o-1O-, -C(O)(CRxRx)1-2NHS(O)2-, -C(O)CRx(NH2)CRxRx-, -C(O)C(O)(CRxRx)o-2-, -C(O)NRx(CRxRx)1-2- o -S(O)2-;
A es 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 4-oxaespiro[2.5]octanilo, 7-azaespiro[3.5]nonanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, adamantanilo, azepanilo, azetidinilo, cicloalquilo C3-6, diazepanilo, dihidroinonilo, dihidropirimidinonilo, dioxidoisotiazolidinilo, dioxidotiazinanilo, dioxotetrahidrotiofenilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, dioxotiomorfolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazolidinonilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, morfolinilo, morfolinonilo, naftalenilo, octahidrociclopenta[b]piranilo, oxazolidinonilo, oxadiazolilo, oxetanilo, oxazolilo, fenilo, piperidinilo, piperidinonilo, piperazinilo, piperazinonilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinonilo, piridinonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinolizinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo o triazolilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb;
L2 es un enlace o -CRxRx-;
Ra es:
(a) H, F, Cl, -CN, -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1.5, -(CH2 )o-4O(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-3NHC(O)O(alquilo C1.4), -(CRxRx)1-3NRyRy, -(CRxRx)1-3C(O)NRyRy, -O(fluoroalquilo C1.3), -S(O)2NRxRx, -O(CRxRx)1-3NRxRx, -NHS(O)2(alquilo C1.3), -NRxRx, -NRx(alquilo C1-4), -NRxC(O)(alquilo C1.4), -(CRxRx)o-3C(O)OH, -C(O)(alquilo C1.5), -C(O)(fluoroalquilo C1.3), -C(O)O(alquilo C1.4), -C(O)NH(cianoalquilo C1-3), -C(O)NRyRy, -C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, o -C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(alquilo C1-3); (b) cicloalquilo C3-6 o -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), en donde cada cicloalquilo está sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, fluoroalquilo C1 -3 y -C(O)O(alquilo C1-3); o
(c) A1, -CH2A1, -C(O)A1, -NRxA1 o -C(O)NRxA1, en donde A1 es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, morfolinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -C(O)(alquilo C1-2), -C(O)O(alquilo C1.3), -NRxRx, fenilo, trifluorometil-fenilo, -CH2(bromofenilo) y -CH2CH2(pirrolidinilo);
cada Rb es independientemente F, -CH3, -CF3 u -OCH3 ;
cada Rx es independientemente H o -CH3 ;
cada Ry es independientemente H o alquilo C1-6;
Rz es H, alquilo C1-2 o fluoroalquilo C1.2;
cada R4 es independientemente F u -OH; o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O;
R5 es F, Cl, -CN, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1.2 u -OCH3;
m es cero, 1, 2, 3 o 4; y
n es cero, 1 o 2.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde:
R1 es -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 , -CH2CH(CH3 )2 , -CH2CHF2 , -CH2CF3, -CH(CF3)OH, -CH2(ciclopropilo) o tetrahidropiranilo;
R3 es:
(a) -L1-A; o
(b) H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1.5 , -(CRxRx)1-4O(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1-3), -(CH2)1-3C(O)OC(CH3)3, -(CH2)1-3NRxRx, -CHRxCH2NRx(alquilo C1.4), -(CH2)1-3NRx(alquilo C1.3 ), -(CRxRx)1-2NHC(O)(CH2)1-4CECH, -S(O)2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1.4), -C(O)(alquilo C1.3 ), -C(O)(hidroxialquilo C1.3), -C(O)(fluoroalquilo C1-3 ), -C(O)(cloroalquilo C1-3), -C(O)CH2O(alquilo C1-3 ), -C(O)CH2S(O)2(alquilo C1-3), -C(O)(hidroxialquilo C1-3 ), -C(O)CRxRxOC(O)(alquilo C1-3 ), -C(O)(tetrahidrofuranilo), -C(O)(tetrahidropiranilo), -C(O)(piperidinilo), -C(O)(etoxipiperidinilo), -C(O)NRx(cianoalquilo C1-3 ), -C(O)NRx(alquilo C1-3 ), -C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, -C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(alquilo C1-2), -C(O)N(alquilo C1-3 )2, -C(O)NRxC(Rx)3, -C(O)CH2NRx(cianoalquilo C1-3 ), -C(O)CH2NRxCH2C(O)(alquilo C1-3 ), -C(O)CH2NRxCH2C(O)N(alquilo C1-3)2, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2NRx(alquilo C1.2), -C(O)CH2NRx(hidroxialquilo C1.3 ), -C(O)CH2NRx(fluoroalquilo C1.3 ), -C(O)CH2NRxCH2CH2O(hidroxialquilo C1-3), -C(O)CH2NRxCH2CH2C(O)N(alquilo C1-2 )2, -C(O)CH2NRx(CH(CH2OH)(alquilo C1.4 )), -C(O)CH2NRx(alquilo C1.5 ), -C(O)CH2NRx(hidroxi-fluoroalquilo C1.5), -C(O)CH2NRx(hidroxialquilo C1-6 ), -C(O)(CH2)1-3NRxRx, -C(O)(CH2)1-3NRx(alquilo C1-3), -C(O)CH2CH(CH3)NRxRx, -C(O)CH2CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRx(cianoalquilo C1-3 ), -CH2C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRx(hidroxialquilo C1-3 ), -CH2C(O)NRxCH2CH2S(O)2OH, CH2C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(alquilo C1-3), -CH2C(O)N(CH2CHa)CH2CH2NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1-3), -CH2C(O)NRx(CH2)i-aNRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1.5), -C(O)CH2NRxC(O)(cianoalquilo C1.3) o -C(O)(CH2)i-3NRxC(O)(alquilo C1-3);
Li es un enlace, -CRxRx-, -CRxRxC(O)-, -(CRxRx)2NRx(CRxRx)o-i -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)o-4-, -C(O)(CRxRx)o-3-, -C(O)CRxRxNRx-, -C(O)CRxRxO- o -C(O)NRx(CRxRx)i-2-;
A es un anillo seleccionado entre adamantanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, azepanilo, cicloalquilo C3-6, diazepanilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, isoquinolinilo, morfolinilo, naftalenilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb;
L2 es un enlace o -CRxRx-;
Ra es:
(a) H, -CN, -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1.5, -(CH2 )1-4O(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-3NHC(O)O(alquilo C1.4), -(CRxRx)1-3NH2 , -(CRxRx)1-3NRx(alquilo C1.4), -O(fluoroalquilo C1.3), -S(O)2NRxRx, -O(CRxRx)1-3NRxRx, -NHS(O)2(alquilo C1.3), -NRxRx, -NRx(alquilo C1.4), -(CRxRx)1-3C(O)OH, -(CRxRx)1-3C(O)NH(alquilo C1.4), -C(O)OH, -C(O)(alquilo C1.4), -C(O)CH2N(alquil ^ .3)2 , -C(O)O(alquilo C1.4), -C(O)NH(cianoalquilo C1-3), -C(O)NRx(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-3)2 , -C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, o -C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(alquilo C1-3);
(b) cicloalquilo C3-6 o -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), en donde cada cicloalquilo está sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, fluoroalquilo C1 -3 y -C(O)O(alquilo C1-3); o
(c) A1, -CH2A1, -C(O)A1 o -C(O)NHA1, en donde A1 es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -C(O)(alquilo C1.2), -C(O)O(alquilo C1.3), -NRxRx, fenilo, trifluorometil-fenilo, -CH2(bromofenilo) y -CH2CH2(pirrolidinilo);
cada R4 es independientemente F u -OH; o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O;
R5 es F, -CH3 u -OCH3 ;
Rb es -CH3;
cada Rx es independientemente H o -CH3 ;
m es cero, 1 o 2; y
n es cero o 1.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde:
R1 es -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CHF2 , -CH2CF3, -CH(CF3)OH, -CH2(ciclopropilo) o tetrahidropiranilo;
R3 es:
(a) -L1-A; o
(b) H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.3, hidroxialquilo C1.5 , -(CRxRx)1-4O(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1.3), -(CH2)1-3C(O)OC(CH3)3, -(CH2)1-3NRxRx, -CHRxCH2NRx(alquilo C1-4), -(CH2)1-3NRx(alquilo C1-3), -S(O)2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1.4 ), -C(O)(alquilo C1.3), -C(O)O(hidroxialquilo C1.3 ), -C(O)(fluoroalquilo C1.3), -C(O)(cloroalquilo C1-3 ), -C(O)CH2O(alquilo C1.3 ), -C(O)CH2S(O)2(alquilo C1.3 ), -C(O)(hidroxialquilo C1.3 ), -C(O)CRxRxOC(O)(alquilo C1.3 ), -C(O)(tetrahidrofuranilo), -C(O)(tetrahidropiranilo), -C(O)(piperidinilo), -C(O)(etoxipiperidinilo), -C(O)NRx(cianoalquilo C1-3 ), -C(O)NRx(alquilo C1-3), -C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, -C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(alquilo C1-2 ), -C(O)N(alquilo C1-3)2, -C(O)NRxC(Rx)3 , -C(O)CH2NRx(cianoalquilo C1-3 ), -C(O)CH2NRxCH2C(O)(alquilo C1.3), -C(O)CH2NRxCH2C(O)N(alquilo ^ .3 )2 , -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2NRx(alquilo C1-2 ), -C(O)CH2NRx(hidroxialquilo C1-3 ), -C(O)CH2NRx(fluoroalquilo C1-3), -C(O)CH2NRxCH2CH2O(hidroxialquilo C1-3 ), -C(O)CH2NRxCH2CH2C(O)N(alquilo C1-2 )2, -C(O)CH2NRx(CH(CH2OH)(alquilo C1-4 )), -C(O)CH2NRx(alquilo C1-5 ), -C(O)CH2NRx(hidroxi-fluoroalquilo C1-5), -C(O)CH2NRx(hidroxialquilo C1-6 ), -C(O)(CH2)1-3NRxRx, -C(O)(CH2)1-3NRx(alquilo C1-3), -C(O)CH2CH(CH3)NRxRx, -C(O)CH2CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRx(cianoalquilo C1-3 ), -CH2C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRx(hidroxialquilo C1-3 ), -CH2C(O)NRxCH2CH2S(O)2OH, -CH2C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(alquilo C1-3 ), -CH2C(O)N(CH2CH3 )CH2CH2NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1-3), -CH2C(O)NRx(CH2)1-3NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1-5 ), -C(O)CH2NRxC(O)(cianoalquilo C1-3 ) o -C(O)(CH2)1-3NRxC(O)(alquilo C1-3);
L1 es un enlace, -CRxRx-, -CRxRxC(O)-, -(CRxRx)2NRx(CRxRx)0-1 -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-, -C(O)(CRxRx)0-3-, -C(O)CRxRxNRx-, -C(O)CRxRxO- o -C(O)NRx(CRxRx)1-2-;
A es un anillo seleccionado entre adamantanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, azepanilo, cicloalquilo C3-6, diazepanilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, isoquinolinilo, morfolinilo, naftalenilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrahidropiranilo,
tetrazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb;
L2 es un enlace o -CRxRx-;
Ra es:
(a) H, -CN, -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1.5, -(CH2 )1-4O(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-3NHC(O)O(alquilo C1.4), -(CRxRx)1-3NH2 , -(CRxRx)1-3NRx(alquilo C1.4), -O(fluoroalquilo C1.3), -S(O)2NRxRx, -O(CRxRx)1-3NRxRx, -NHS(O)2(alquilo C1.3), -NRxRx, -NRx(alquilo C1.4), -(CRxRx)1-3C(O)OH, -(CRxRx)1-3C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)OH, -C(O)(alquilo C1-4), -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)NH(cianoalquilo C1-3), -C(O)NRx(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-3)2, -C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, o -C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(alquilo C1-3);
(b) cicloalquilo C3-6 o -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), en donde cada cicloalquilo está sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, fluoroalquilo C1 -3 y -C(O)O(alquilo C1-3); o
(c) A1, -CH2A1, -C(O)A1 o -C(O)NHA1, en donde A1 es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -C(O)(alquilo C1.2), -C(O)O(alquilo C1.3), -NRxRx, fenilo, trifluorometil-fenilo, -CH2(bromofenilo) y -CH2CH2(pirrolidinilo);
cada R4 es independientemente F u -OH; o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O;
R5 es F, -CH3 u -OCH3 ;
Rb es -CH3;
cada Rx es independientemente H o -CH3 ;
Rz es H, alquilo C1-2 o -CF3;
m es cero, 1 o 2; y
n es cero o 1.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde:
R1 es -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 , -CH2CH(CH3 )2 , -CH2CHF2 , -CH2CF3, -CH(CF3)OH, -CH2(ciclopropilo) o tetrahidropiranilo;
R3 es:
(a) -L1-A; o
(b) H, alquilo C1-6 , fluoroalquilo C1-3 , hidroxialquilo C1-5 , -(CH2)1-4OCH3, -(CRxRx)1-3SCH3 , -CH2CH2NHC(O)OC(CH3 )3, -CH2CH2NRxRx, -CHRxCH2NRx(alquilo C1-4 ), -CH2CH2CH2NH(CH3 ), -(CH2 )1-2NHC(O)(CH2)1-4CECH, -S(O)2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1.4), -C(O)(alquilo C1.2 ), -C(O)(hidroxialquilo C1.3), -C(O)(cloroalquilo C1.2), -C(O)(fluoroalquilo C1.3), -C(O)CH2O(alquilo C1.3 ), -C(O)CH2S(O)2(alquilo C1.2), -C(O)CRxRxOC(O)(alquilo C1-2), -C(O)(tetrahidrofuranilo), -C(O)(etoxipiperidinilo), -C(O)NRxCH2CN, -C(O)NH(alquilo C1-3), -C(O)NRxCH2C(O)NH2, -C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(alquilo C1-2), -C(O)N(alquilo C1-3)2 , -C(O)NRxC(Rx)3 , -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2NRxCH2CN, -C(O)CH2NRxCH2C(O)(alquilo C1-2 ), -C(O)CH2NRxCH2C(O)N(alquilo C1-2)2, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2NRx(alquilo C1-2), -C(O)CH2NRxCH2CH2OH, -C(O)CH2NRx(fluoroalquilo C1-2 ), -C(O)CH2NRxCH2CH2OCH2CH2OH, -C(O)CH2NRxCH2CH2C(O)N(alquilo C1-2 )2 , -C(O)CH2NRx(CH(CH2OH)(alquilo C1-4)), -C(O)CH2NRx(hidroxialquilo C1-4 ), -C(O)CH2NRx(alquilo C1-5), -C(O)CH2NRxCH2CHFC(CH3)2OH, -C(O)CH2NRx(hidroxialquilo C1-6), -C(O)CH2CH2NRxRx, -C(O)CH2CH2CH2NRxRx, -C(O)CH2CH2CH2NRx(alquilo C1-3 ), -C(O)CH2CH(CH3)NRxRx, -C(O)CH2CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRxCH2CN, -CH2C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRx(hidroxialquilo C1-3 ), -CH2C(O)NRxCH2CH2S(O)2OH, -CH2C(O)NRxCH2CH2NRxRx, -CH2C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(alquilo C1-2 ), -CH2C(O)N(CH2CH3 )CH2CH2NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1-3), -CH2C(O)NRxCH2CH2CH2NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1-5), -C(O)CH2NRxC(O)CH2CH2CH2CN o -C(O)CH2CH2CH2NRxC(O)(alquilo C1-2);
L1 es un enlace, -CHRx-, -CHRxC(O)-, -(CH2 )2NRx(CH2)o-1-, -CH2C(O)NRx(CH2)1-4-, -C(O)(CH2)o-3-, -C(O)CH2NRx-, -C(O)CH2O- o -C(O)NRx(CH2)1-2-;
A es un anillo seleccionado entre adamantanilo, azabiciclo[3.2.1]octanilo, azepanilo, cicloalquilo C3-6, diazepanilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, isoquinolinilo, morfolinilo, naftalenilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb; y
Ra es:
(a) H, -CN, -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-5, -(CH2 )1-4OCH3 , -(CRxRx)1-3SCH3, -CH2CH2NHC(O)OC(CH3 )3, -CH2CH2NH2 , -CHRxCH2NRx(alquilo C1-4), -CH2CH2CH2NH(CH3 ), -OCF3 , -S(O)2NRxRx, -OCH2CH2CH2NRxRx, -NHS(O)2(alquilo C1.2), -NRxRx, -NRx(alquilo C1.4), -CH2CH2CH2C(O)OH, -CH2C(O)NH(alquilo C1-3), -C(O)OH, -C(O)(alquilo C1-3), -C(O)CH2N(alquil C1-3)2 , -C(O)O(alquilo C1-3), -C(O)NHCH2CN, -C(O)NRx(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-3)2 , -C(O)NHCH2C(O)NRxRx o C(O)NHCH2CH2NHC(O)(alquilo C1-3);
(b) cicloalquilo C3-6 o -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), en donde cada cicloalquilo está sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, fluoroalquilo C1-2 y -C(O)O(alquilo C1-3); o (c) A1, -CH2A1, -C(O)A1 o -C(O)n HA1, en donde A1 es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -C(O)(alquilo C1.2), -C(O)O(alquilo C1.3), -NRxRx, fenilo, trifluorometil-fenilo, -CH2(bromofenilo) y -CH2CH2(pirrolidinilo);
y R4 , R5, Rb, Rx, m y n se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde:
R1 es -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CHF2 , -CH2CF3, -CH(CF3)OH, -CH2(ciclopropilo) o tetrahidropiranilo;
R3 es:
(a) -L1-A; o
(b) H, alquilo C1-6 , fluoroalquilo C1.3 , hidroxialquilo C1.5 , -(CH2)1-4OCH3, -(CRxRx)1-3SCH3 , -CH2CH2NHC(O)OC(CH3 )3, -CH2CH2NH2 , -CHRxCH2NRx(alquilo C1-4), -CH2CH2CH2NH(CH3 ), OCF3, -S(O)2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1-4 ), -C(O)(alquilo C1-2 ), -C(O)(hidroxialquilo C1-2), -C(O)(cloroalquilo C1-2 ), -C(O)(fluoroalquilo C1-3 ), -C(O)CH2O(alquilo C1-3), -C(O)CH2S(O)2(alquilo C1-2), -C(O)(hidroxialquilo C1-3 ), -C(O)CRxRxOC(O)(alquilo C1-2), -C(O)(tetrahidrofuranilo), -C(O)(etoxipiperidinilo), -C(O)NRxCH2CN, -C(O)NH(alquilo C1-3), -C(O)NRxCH2C(O)NH2, -C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(alquilo C1-2), -C(O)N(alquilo C1-3)2 , -C(O)NRxC(Rx)3 , -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2NRxCH2CN, -C(O)CH2NRxCH2C(O)(alquilo C1-2 ), -C(O)CH2NRxCH2C(O)N(alquilo C1-2 )2, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2NRxCH2C(O)(alquilo C1-2), -C(O)CH2NRxCH2CH2OH, -C(O)CH2NRxCH2C(O)(fluoroalquilo C1.2), -C(O)CH2NRxCH2CH2OCH2CH2OH, -C(O)CH2NRxCH2CH2C(O)N(alquilo C1-2 )2, -C(O)CH2NRx(CH(CH2OH)(alquilo C1-4)), -C(O)CH2NRx(hidroxialquilo C1-4 ), -C(O)CH2NRx(alquilo C1-5), -C(O)CH2NRxCH2CHFC(CH3 )2OH, -C(O)CH2NRx(hidroxialquilo C1-6 ), -C(O)CH2CH2NRxRx, -C(O)CH2CH2CH2NRxRx, -C(O)CH2CH2CH2NRx(alquilo C1-3), -C(O)CH2CH(CH3)NRxRx, -C(O)CH2CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRxCH2CN, -CH2C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRx(hidroxialquilo C1-3 ), -CH2C(O)NRxCH2CH2S(O)2OH, -CH2C(O)NRxCH2CH2NRxRx, -CH2C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(alquilo C1-2), -CH2C(O)N(CH2CH3 )CH2CH2NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1-3 ), -CH2C(O)NRxCH2CH2CH2NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1-5 ), -C(O)CH2NRxC(O)CH2CH2CH2CN o -C(O)CH2CH2CH2NRxC(O)(alquilo C1-2 );
L1 es un enlace, -CHRx-, -CHRxC(O)-, -(CH2 )2NRx(CH2)0-1-, -CH2C(O)NRx(CH2)0-4-, -C(O)(CH2)0-3-, -C(O)CH2NRx-, -C(O)CH2O- o -C(O)NRx(CH2)1-2-;
A es un anillo seleccionado entre adamantanilo, azabiciclo[3.2.1]octanilo, azepanilo, cicloalquilo C3-6, diazepanilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, isoquinolinilo, morfolinilo, naftalenilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb;
L2 es un enlace o -CRxRx-;
Ra es:
(a) H, -CN, -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-5, -(CH2 )1-4OCH3 , -(CRxRx)1-3SCH3, -CH2CH2NHC(O)OC(CH3 )3, -CH2CH2NH2 , -CHRxCH2NRx(alquilo C1-4), -CH2CH2CH2NH(CH3 ), -OCF3 , -S(O)2NRxRx, -OCH2CH2CH2NRxRx, -NHS(O)2(alquilo C1.2), -NRxRx, -NRx(alquilo C1.4), -CH2CH2CH2C(O)OH, -CH2C(O)NH(alquilo C1-3), -C(O)OH, -C(O)(alquilo C1-3), -C(O)O(alquilo C1-3), -C(O)NHCH2CN, -C(O)NRx(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-3)2 , -C(O)NHCH2C(O)NRxRx o -C(O)NHCH2CH2NHC(O)(alquilo C1-3);
(b) cicloalquilo C3-6 o -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), en donde cada cicloalquilo está sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1.3, fluoroalquilo C1.2 y -C(O)O(alquilo C1.3); o (c) A1, -CH2A1, -C(O)A1 o -C(O)n HA1, en donde A1 es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -C(O)(alquilo C1-2), -C(O)O(alquilo C1.3), -NRxRx, fenilo, trifluorometil-fenilo, -CH2(bromofenilo) y -CH2CH2(pirrolidinilo);
cada R4 es independientemente F u -OH; o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O;
R5 es F, -CH3 u -OCH3 ;
Rb es -CH3:
cada Rx es independientemente H o -CH3 ;
m es cero, 1 o 2; y
n es cero o 1.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde:
Ri es H, Cl, -CN, -CH3 , -CH2CH3 , -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CHF2 , -CH2CF3, -CH(CF3)OH, -CH2(ciclopropilo) o tetrahidropiranilo;
R3 es:
(a) -L1-A; o
(b) H, -CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CF3, -CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(CH3), -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2N(CH3)(CH2CH(CH3)2), -CH2CH2CH2NH(CH3), -CH(CH3)CH2N(CH3)2, -CH2CH2NHC(O)(CH2)4CECH, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -C(O)CH2Cl, -C(O)CH2CF3, -C(O)CH2CH2CF3, -C(O)CH2OCH(CH3)2, -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)CH2CH(CH3)OH, -C(O)C(CH3)2OC(O)CH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH3, -C(O)CH2NHCH2CN, -C(O)CH2NHCH2C(O)CH3, -C(O)CH2N(CH3)CH2C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CH3, -C(O)CH2NHCH2CH2OH, -C(O)CH2NHCH2CF3, -C(O)CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)CH2NHCH(CH2OH)CH2CH3, -C(O)CH2NHCH(CH2OH)2, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2OH, -C(O)CH2NHCH2CH(CH3)OH, -C(O)CH2NHCH2CH(OH)CH2OH, -C(O)CH2N(CH3)CH(CH3)2,-C(O)CH2NHCH2CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH(CH3)CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CH2CH(CH3)OH, -C(O)CH2NH(CH2OH)(CH2CH2CH2CH3), -C(O)CH2NHCH(CH2OH)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH2NH(CH(CH2CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CHFC(CH3)2OH, -C(O)CH2NHCH2C(CH3)2CH2OH, -C(O)CH2NHCH(CH2OH)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2CH2CH2NHCH(CH3)2, -C(O)CH2CH(CH3)NH2, -C(O)CH2CH2C(O)NH2, -C(O)CH2CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)NHC(CH3)2, -CH2C(O)NHCH2CN, -CH2C(O)NHCH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHCH2CH2OH, -CH2C(O)NHCH2CH2S(O)2OH, -CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)NHCH(CH3)2, -CH2C(O)NHCH2CH2CH2OH, -CH2C(O)NHCH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)NHCH(CH3)(CH2CH3), -CH2C(O)NHCH(CH2CH3)2, -C(O)CH2NHC(O)CH2CH2CH2CN, -C(O)CH2CH2CH2NHC(O)CH3 o -CH2CH2NHC(O)CH2CH2CH2CH2CECH;
Li es un enlace, -CHRx-, -CH2C(O)-, -(CH2 )2NRx(CH2 )o-i-, -CH2C(O)NRx(CH2 )o-4-, -C(O)(CH2 )o-3-, -C(O)CH2NH-, -C(O)CH2O- o -C(O)NH(CH2) i-2-;
A es un anillo seleccionado entre adamantanilo, azabiciclo[3.2.1]octanilo, azepanilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, diazepanilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, isoquinolinilo, morfolinilo, naftalenilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb;
L2 es un enlace o -CHRx-;
Ra es:
(a) H, -CN, -OH, alquilo Ci-6, -CF3 , -CH2CH2CF3 , -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2CH2CH(CH3 )OH, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(OH)CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2SCH3, -CH2CH2CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2C(O)OH, -OCF3, -OCH2CH2CH2N(CH3)2, -NH2, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH(CH3)2), -NH(CH2CH(CH3)2), -S(O)2NH2, -NHS(O)2CH3, -CH2C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)OH, -C(O)CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2CN, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)N(alquilo ^ .2)2, -C(O)N(CH3)CH(CH3)2 , -C(O)NHCH2C(O)NH2 o -C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3 ;
(b) cicloalquilo C3-6 o -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), en donde cada cicloalquilo está sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -OH, -CH3, -CH2OH, -CF3 y -C(O)OCH2CH3 ; o
(c) Ai, -CH2A1, -C(O)Ai o -C(O)NHAi, en donde Ai es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH3, -CH(CH3 )2 , -CH2CH2OH, -C(O)CH3, -C(O)OCH2CH3, -N(CH3)2, fenilo, trifluorometil-fenilo, -CH2(bromofenilo) y -CH2CH2(pirrolidinilo); y
cada R4 es independientemente F u -OH; o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O;
y R4 , R5, Rb, Rx, m y n se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde:
Ri es -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 , -CH2CH(CH3 )2 , -CH2CHF2 , -CH2CF3, -CH(CF3)OH, -CH2(ciclopropilo) o tetrahidropiranilo;
R3 es:
(a) -Li-A; o
(b) H, -CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CF3, -CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(CH3), -CH2CH2N(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2N(CH3)(CH2CH(CH3)2),
CH2CH2CH2NH(CHa), -CH(CHa)CH2N(CHa)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -C(O)CH2Cl, -C(O)CH2CF3, -C(O)CH2CH2CF3, -C(O)CH2OCH(CH3)2, -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)CH2CH(CH3)OH, -C(O)C(CH3)2OC(O)CH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH3, -C(O)CH2NHCH2CN, -C(O)CH2NHCH2C(O)CH3, -C(O)CH2N(CH3)CH2C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CH3, -C(O)CH2NHCH2CH2OH, -C(O)CH2NHCH2CF3, -C(O)CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)CH2NH(CH2OH)CH2CH3, -C(O)CH2NHCH(CH2OH)2, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2OH, -C(O)CH2NHCH2CH(CH3)OH, -C(O)CH2NHCH2CH(OH)CH2OH, -C(O)CH2N(CH3)CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH(CH3)CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CH2CH(CH3)OH, -C(O)CH2NH(CH2OH)(CH2CH2CH2CH3), -C(O)CH2NH(CH2OH)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH2NH(CH(CH2CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CHFC(CH3)2OH, -C(O)CH2NHCH2C(CH3)2CH2OH, -C(O)CH2NHCH(CH2OH)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2CH2CH2NHCH(CH3)2, -C(O)CH2CH(CH3)NH2, -C(O)CH2CH2C(O)NH2, -C(O)CH2CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)NHCH2CN, -CH2C(O)NHCH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHCH2CH2OH, -CH2C(O)NHCH2CH2S(O)2OH, -CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)NHCH(CH3)2, -CH2C(O)NHCH2CH2CH2OH, -CH2C(O)NHCH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)NHCH(CH3)(CH2CH3), -CH2C(O)NHCH(CH2CH3)2, -C(O)CH2NHC(O)CH2CH2CH2CN o -C(O)CH2CH2CH2NHC(O)CH3 ;
Li es un enlace, -CHRx-, -CH2C(O)-, -(CH2 )2NRx(CH2 )o-i-, -CH2C(O)NRx(CH2 )o-4-, -C(O)(CH2 )o-3-, -C(O)CH2NH-, -c(O)CH2O- o -c(O)NH(CH2)i-2-;
A es un anillo seleccionado entre adamantanilo, azabiciclo[3.2.i]octanilo, azepanilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, diazepanilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, isoquinolinilo, morfolinilo, naftalenilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb;
L2 es un enlace o -CHRx-;
Ra es:
(a) H, -CN, -OH, alquilo Ci-a, -CF3 , -CH2CH2CF3 , -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2CH2CH(CH3 )OH, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(OH)CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2SCH3, -CH2CH2CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2C(O)OH, -OCF3, -OCH2CH2CH2N(CH3)2, -NH2, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH(CH3)2), -NH(CH2CH(CH3)2), -S(O)2NH2, -NHS(O)2CH3, -CH2C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)OH, -C(O)CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NHCH2CN, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)N(CH3)CH(CH3)2, -C(O)NHCH2C(O)NH2 o -C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3;
(b) cicloalquilo C3-6 o -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), en donde cada cicloalquilo está sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -OH, -CH3, -CH2OH, -CF3 y -C(O)OCH2CH3 ; o
(c) A1, -CH2A1, -C(O)Ai o -C(O)NHAi, en donde A1 es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH3, -CH(CH3 )2 , -CH2CH2OH, -C(O)CH3, -C(O)OCH2CH3, -N(CH3)2, fenilo, trifluorometil-fenilo, -CH2(bromofenilo) y -CH2CH2(pirrolidinilo); y
cada R4 es independientemente F u -OH; o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O.
R5 es F, -CH3 u -OCH3 ;
Rb es -CH3:
cada Rx es independientemente H o -CH3 ;
m es cero, 1 o 2; y
n es cero o 1.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde: R3 es -Li-A; y Ri, R4 , R5, Li, A, m y n se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R3 es -Li-A; Li es un enlace, -CRxRx-, -CRxRxC(O)-, -(CRxRx)2NRx(CRxRx)0-i-, -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)o-4-, -C(O)(CRxRx)o-3-, -C(O)CRxRxNRx-, -C(O)CRxRxO- o -C(O)NRx(CRxRx)i-2-; y Ri, R4 , R5, Rx, A, m y n se definen en el primer aspecto. Se incluyen en esta realización compuestos de Fórmula (I) en la cual Li es un enlace, -CHRx-, -CHRxC(O)-, -(CH2 )2NRx(CH2 )o-i-, -CH2C(O)NRx(CH2)o-4-, -C(O)(CH2)o-3-, -C(O)CH2NRx-, -C(O)CH2O- o -C(O)NRx(CH2) i-2-. También se incluyen en esta realización compuestos de Fórmula (I) en la cual Li es un enlace, -CHRx-, -CH2C(O)-, -(CH2 )2NRx(CH2)o-i-, -CH2C(O)NRx(CH2)o-4-, -C(O)(CH2)o-3-, -C(O)CH2NH-, -C(O)CH2O- o -C(O)NH(CH2) i-2-.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R3 es -Li-A; Li es un enlace, -CHRx-, -CH2C(O)-, -(CH2 )2NRx(CH2)o-i-, -CH2C(O)NRx(CH2)o-4-, -C(O)(CH2)o-3-, -C(O)CH2NH-, -C(O)CH2O- o -C(O)NH(CH2)i-2-; A es un anillo seleccionado entre adamantanilo, azabiciclo[3.2.i]octanilo, azepanilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, diazepanilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, isoquinolinilo, morfolinilo, naftalenilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo,
io
tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb; y Ri, R4, R5, L2 , Ra,
Rb se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R3 es -L1-A; A es piperidinilo sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb; y R1, R4, R5, L1, L2, Ra, Rb se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R3 es -L1-A; A es un anillo seleccionado entre azepanilo, piridinilo, piperazinilo, ciclohexilo, imidazolilo, fenilo, pirrolidinilo y piperidinilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb; y R1, R4, R5, L2 , Ra, Rb se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R3 es -L1-A; L2 es un enlace o -CHRx-; y R1, R4 , R5 , Rx L1, A, m y n se definen en el primer aspecto. Se incluyen en esta realización compuestos en los cuales L2 es un enlace. También se incluyen en esta realización compuestos en los cuales L2 es -CHRx-.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R3 es -L1-A; Ra es (a) H, -CN,
-OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-5, -(CH2>m OCH3 , -(CRxRx)1-3SCH3 , -CH2CH2NHC(O)OC(CH3 )3 , -CH2CH2NH2 , -CHRxCH2NRx(alquilo C1.4), -CH2CH2CH2NH(CH3), -OCF3 , -S(O)2NRxRx, -OCH2CH2CH2NRxRx, -NHS(O)2(alquilo C1.2), -NRxRx, -NRx(alquilo C1.4), -CH2CH2CH2C(O)OH, -CH2C(O)NH(alquilo C1.3), -C(O)OH, -C(O)(alquilo C1-3), -C(O)O(alquilo C1-3), -C(O)NHCH2CN, -C(O)NRx(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-3)2, -C(O)NHCH2C(O)NRxRx o -C(O)NHCH2CH2NHC(O)(alquilo C1-3); (b) cicloalquilo C3-6 o -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), en donde cada cicloalquilo está sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo
C1-3, fluoroalquilo C1.2 y -C(O)O(alquilo C1.3); o (c) A1, -CH2A1, -C(O)A1 o -C(O)NHA1, en donde A1 es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3 , hidroxialquilo C1-3, -C(O)(alquilo C1-2), -C(O)O(alquilo C1.3), -NRxRx, fenilo, trifluorometil-fenilo, -CH2(bromofenilo) y -CH2CH2(pirrolidinilo); y R1, R4 , R5, Rx L1, A, m y n se definen en el primer aspecto. Se incluyen en esta realización compuestos en los cuales Ra es: (a) H, -c N, -OH, alquilo C1-6, -CF3, -CH2CH2CF3, -CH2OH, -C(CH3 )2OH, -CH2CH2CH(CH3)OH, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(OH)CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2SCH3, -CH2CH2CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2C(O)OH, -OCF3, -OCH2CH2CH2N(CH3)2, -NH2, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH(CH3)2), -NH(CH2CH(CH3)2), -S(O)2NH2, -NHS(O)2CH3, -CH2C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)OH, -C(O)CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NHCH2CN, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)N(CH3)CH(CH3)2, -C(O)NHCH2C(O)NH2 o -C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3 ; (b) cicloalquilo C3-6 o -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), en donde cada cicloalquilo está sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -OH, -CH3 , -CH2OH, -CF3 y -C(O)OCH2CH3;
o (c) A1, -CH2A1, -C(O)A1 o -C(O)NHA1, en donde A1 es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH3 , -CH(CH3)2 , -CH2CH2OH, -C(O)CH3 , -C(O)OCH2CH3 , -N(CH3 )2, fenilo, trifluorometil-fenilo, -CH2(bromofenilo) y -CH2cH 2(pirrolidinilo).
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R3 es -L1-A; Ra es H, -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.3, hidroxialquilo C1.5, -(CH2)1-4O(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-3NHC(O)O(alquilo C1-4), -(CRxRx)1-3NH2, -(CRxRx)1-3NRx(alquilo C1-4), -S(O)2NRxRx, -(CRxRx)1-3C(O)OH, -(CRxRx)1-3C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)OH, -C(O)(alquilo C1-4), -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)NH(cianoalquilo C1-3), -C(O)NRx(alquilo C1.4), -C(O)N(alquilo ^ .3)2, -C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, o -C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(alquilo C1.3); y R1, R4, R5 , m y n se definen en el primer aspecto. Se incluyen en esta realización compuestos en los cuales Ra es H, -CN, -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-5, -(CH2)1-4OCH3 , -(CRxRx)1-3SCH3 , -CH2CH2NHC(O)OC(CH3 )3, -CH2CH2NH2 , -CHRxCH2NRx(alquilo C1-4), -CH2CH2CH2NH(CH3 ), -OCF3 , -S(O)2NRxRx, -OCH2CH2CH2NRxRx, -NHS(O)2(alquilo C1.2), -NRxRx, -NRx(alquilo C1.4), -CH2CH2CH2C(O)OH, -CH2C(O)NH(alquilo C1.3), -C(O)OH, -C(O)(alquilo C1-3), -C(O)O(alquilo C1-3), -C(O)NHCH2CN, -C(O)NRx(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-3)2, -c (o )n HCH2C(O)NRxRx o -C(O)NHCH2CH2NHC(O)(alquilo C1-3). En esta realización, también se incluyen compuestos en los cuales Ra es A1, -CH2A1, -C(O)A1 o -C(O)NHA1, en donde A1 es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -C(O)(alquilo C1-2), -C(O)O(alquilo C1.3), -NRxRx, fenilo, trifluorometil-fenilo, -CH2(bromofenilo) y -CH2CH2(pirrolidinilo).
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R3 es -L1-A; Ra es cicloalquilo
C3-6 o -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), en donde cada cicloalquilo está sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1.3, fluoroalquilo C1-3 y -C(O)O(alquilo C1.3); y R1, R4 , R5,
L1, A, m y n se definen en el primer aspecto. Se incluyen en esta realización compuestos en los cuales Ra es cicloalquilo
C3-6 o -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), en donde cada cicloalquilo está sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, fluoroalquilo C1-2 y -C(O)O(alquilo C1.3). También se incluyen en esta realización compuestos en los cuales Ra es cicloalquilo C3-6 o -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), en donde cada cicloalquilo está sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -OH, -CH3, -CH2OH, -CF3 y -C(O)OCH2CH3.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R3 es -L1-A; Ra es A1, -CH2A1, -C(O)Ai o -C(O)NHA1, en donde A1 es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -C(O)(alquilo C1.2), -C(O)O(alquilo C1.
3 ), -NRxRx, fenilo, trifluorometil-fenilo, -CH2(bromofenilo) y -CH2CH2(pirrolidinilo); y R1, R4 , R5 , L1, A, m y n se definen en el primer aspecto. Se incluyen en esta realización compuestos en los cuales Ra es A1, -CH2A1, -C(O)A1 o -C(O)NHA1, en donde A1 es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -C(O)(alquilo C1-2), -C(O)O(alquilo C1-3 ), -NRxRx, fenilo, trifluorometil-fenilo, -CH2(bromofenilo) y -CH2CH2(pirrolidinilo). En esta realización, también se incluyen compuestos en los cuales Ra es A1, -CH2A1, -C(O)A1 o -C(O)NHA1, en donde A1 es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH3 , -CH(CH3)2 , -CH2CH2OH, -C(O)CH3, -C(O)OCH2CH3 , -N(CH3)2, fenilo, trifluorometil-fenilo, -CH2(bromofenilo) y -CH2CH2(pirrolidinilo).
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde: R3 es H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1.5, -(CRxRx)1-4O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1.3), -(CH2)1-3C(O)OC(CH3)3, -(CH2 )1-3NRxRx, -CHRxCH2NRx(alquilo C1.4), -(CH2)1-3NRx(alquilo C1.3), -S(O)2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1.4), -C(O)(alquilo C1.3), -C(O)(hidroxialquilo C1.3), -C(O)(cloroalquilo C1.3), -C(O)(fluoroalquilo C1-3), -C(O)CH2O(alquilo C1-3), -C(O)CH2S(O)2(alquilo C1-3), -C(O)(hidroxialquilo C1-3), -C(O)CRxRxOC(O)(alquilo C1-3), -C(O)(tetrahidrofuranilo), -C(O)(tetrahidropiranilo), -C(O)(piperidinilo), -C(O)(etoxipiperidinilo), -C(O)NRx(cianoalquilo C1-3), -C(O)NRx(alquilo C1-3 ), -C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, -C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(alquilo C1-2), -C(O)N(alquilo C1-3)2, -C(O)NRxC(Rx)3 , -C(O)CH2NRx(cianoalquilo C1-3), -C(O)CH2NRxCH2C(O)(alquilo C1-3), -C(O)CH2NRxCH2C(O)N(alquilo C1-3)2 , -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2NRx(alquilo C1.2), -C(O)CH2NRx(hidroxialquilo C1.3), -C(O)CH2NRx(fluoroalquilo C1.3), -C(O)CH2NRxCH2CH2O(hidroxialquilo C1-3), -C(O)CH2NRxCH2CH2C(O)N(alquilo C1-2)2 , -C(O)CH2NRx(CH(CH2OH)(alquilo C1.4)), -C(O)CH2NRx(alquilo C1.5), -C(O)CH2NRx(hidroxi-fluoroalquilo C1.5), -C(O)CH2NRx(hidroxialquilo C1-6), -C(O)(CH2)1-3NRxRx, -C(O)(CH2 )1-3NRx(alquilo C1-3), -C(O)CH2CH(CH3)NRxRx, -C(O)CH2CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRx(cianoalquilo C1-3), -CH2C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRx(hidroxialquilo C1-3), -CH2C(O)NRxCH2CH2S(O)2OH, -CH2C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(alquilo C1-3), -CH2C(O)N(CH2CH3)CH2CH2NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1-3), -CH2C(O)NRx(CH2)1-3NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1-5 ), -C(O)CH2NRxC(O)(cianoalquilo C1.3) o -C(O)(CH2 )1-3NRxC(O)(alquilo C1-3); y R1, R4, R5, Rx, L1, A, m y n se definen en el primer aspecto. Se incluyen en esta realización compuestos de Fórmula (I) en los cuales R3 es H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.3, hidroxialquilo C1.5, -(CH2)1-4OCH3, -(CRxRx)1-3SCH3, -CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3, -CH2CH2NH2 , -CHRxCH2NRx(alquilo C1-4), -CH2CH2CH2NH(CH3 ), -S(O)2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)(alquilo C1-2), -C(O)(hidroxialquilo C1.2), -C(O)(cloroalquilo C1-2), -C(O)(fluoroalquilo C1.3), -C(O)CH2O(alquilo C1.3), -C(O)CH2S(O)2(alquilo C1-2), -C(O)(hidroxialquilo C1-3), -C(O)CRxRxOC(O)(alquilo C1-2), -C(O)(tetrahidrofuranilo), -C(O)(etoxipiperidinilo), -C(O)NRxCH2CN, -C(O)NH(alquilo C1-3), -C(O)NRxCH2C(O)NH2, -C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(alquilo C1-2), -C(O)N(alquilo C1-3)2, -C(O)NRxC(Rx)3, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2NRxCH2CN, -C(O)CH2NRxCH2C(O)(alquilo C1-2), -C(O)CH2NRxCH2C(O)N(alquilo C1-2)2 , -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2NRx(alquilo C1-2 ), -C(O)CH2NRxCH2CH2OH, -C(O)CH2NRx(fluoroalquilo C1-2), -C(O)CH2NRxCH2CH2OCH2CH2OH, -C(O)CH2NRxCH2CH2C(O)N(alquilo C1-2)2 , -C(O)CH2NRx(CH(CH2OH)(alquilo C1-4)), -C(O)CH2NRx(hidroxialquilo C1-4), -C(O)CH2NRx(alquilo C1.5), -C(O)CH2NRxCH2CHFC(CH3 )2OH, -C(O)CH2NRx(hidroxialquilo C1.6), -C(O)CH2CH2NRxRx, -C(O)CH2CH2CH2NRxRx, -C(O)CH2CH2CH2NRx(alquilo C1-3), -C(O)CH2CH(CH3 )NRxRx, -C(O)CH2CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRxCH2CN, -CH2C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRx(hidroxialquilo C1-3), -CH2C(O)NRxCH2CH2S(O)2OH, -CH2C(O)NRxCH2CH2NRxRx, -CH2C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(alquilo C1-2), -CH2C(O)N(CH2CH3)CH2CH2NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1-3), -CH2C(O)NRxCH2CH2CH2NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1.5), -C(O)CH2NRxC(O)CH2CH2CH2CN o -C(O)CH2CH2CH2NRxC(O)(alquilo C1.2). También se incluyen en esta realización compuestos de Fórmula (I) en los cuales R3 es H, -CH3 , -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3 )CF3, -CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(CH3), -CH2CH2N(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2N(CH3)(CH2CH(CH3)2), -CH2CH2CH2NH(CH3), -CH(CH3)CH2N(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -C(O)CH2Cl, -C(O)CH2CF3, -C(O)CH2CH2CF3, -C(O)CH2OCH(CH3)2, -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)CH2CH(CH3)OH, -C(O)C(CH3)2OC(O)CH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH3, -C(O)CH2NHCH2CN, -C(O)CH2NHCH2C(O)CH3, -C(O)CH2N(CH3)CH2C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CH3, -C(O)CH2NHCH2CH2OH, -C(O)CH2NHCH2CF3, -C(O)CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)CH2NH(CH2OH)CH2CH3, -C(O)CH2NHCH(CH2OH)2, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2OH, -C(O)CH2NHCH2CH(CH3)OH, -C(O)CH2NHCH2CH(OH)CH2OH, -C(O)CH2N(CH3)CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH(CH3)CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CH2CH(CH3)OH, -C(O)CH2NH(CH2OH)(CH2CH2CH2CH3), -C(O)CH2NH(CH2OH)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH2NH(CH(CH2CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CHFC(CH3)2OH, -C(O)CH2NHCH2C(CH3)2CH2OH, -C(O)CH2NHCH(CH2OH)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2CH2CH2NHCH(CH3)2, -C(O)CH2CH(CH3)NH2, -C(O)CH2CH2C(O)NH2, -C(O)CH2CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)NHCH2CN, -CH2C(O)NHCH2C(O)NH2,
CH2C(O)NHCH2CH2OH, -CH2C(O)NHCH2CH2S(O)2OH, -CH2C(O)NHCH2CH2N(CHa)2, -CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3, -CH2C(O)N(CHa)CH2CH2N(CHa)2, -CH2C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)NHCH(CH3)2, -CH2C(O)NHCH2CH2CH2OH, -CH2C(O)NHCH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)NHCH(CH3)(CH2CH3), -CH2C(O)NHCH(CH2CH3)2, -C(O)CH2NHC(O)CH2CH2CH2CN o -C(O)CH2CH2CH2NHC(O)CH3.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde Ri es -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 , -CH2CH(CH3 )2, -CH2CHF2, -CH2CF3 , -CH(CF3)OH, -CH2(ciclopropilo) o tetrahidropiranilo.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 es -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 , -CH2CHF2 o -CH2CF3; y R3, R4 , R5, m y n se definen en el primer aspecto. Se incluyen en esta realización compuestos en los cuales R1 es -Ch (CH3 )2 o -CH2CF3.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 es -CH2CHF2; y R3, R4, R5 , m y n se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 es -CH2CF3; y R3, R4, R5 , m y n se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde m es cero; y R1, R3 , R5 y se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde m es 1 o 2; y R1, R3, R4 , R5 y se definen en el primer aspecto. Se incluyen en la realización los compuestos en los cuales m es 1. También se incluyen en esta realización compuestos en los cuales m es 2.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde n es cero; y R1, R3, R4 y m se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde n es 1; y R1, R3, R4 , R5 y m se definen en el primer aspecto. Se incluyen en esta realización compuestos en los cuales R5 es -CH3.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R3 es: (a) -L1-A; o (b) H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-5, -(CRxRx)1-4O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1-3), -(CH2)i-3C(O)OC(CH3)3 , -S(O)2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)(alquilo C1-3), -C(O)(hidroxialquilo C1.3), -C(O)(cloroalquilo C1-3), -C(O)(fluoroalquilo C1-3), -C(O)CH2O(alquilo C1-3), -C(O)CH2S(O)2(alquilo C1-3), -C(O)(hidroxialquilo C1-3), -C(O)CRxRxOC(O)(alquilo C1.3), -C(O)(tetrahidrofuranilo), -C(O)(tetrahidropiranilo), -C(O)(piperidinilo), -C(O)(etoxipiperidinilo), -C(O)NRx(cianoalquilo C1-3), -C(O)NRx(alquilo C1-3), -C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, -C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(alquilo C1-2), -C(O)N(alquilo C1-3)2, -C(O)NRxC(Rx)3 , -C(O)CH2NRx(cianoalquilo C1-3), -C(O)CH2NRxCH2C(O)(alquilo C1-3), -C(O)CH2NRxCH2C(O)N(alquilo C1-3)2 , -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2NRx(alquilo C1-2 ), -C(O)CH2NRx(hidroxialquilo C1-3), -C(O)CH2NRx(fluoroalquilo C1-3), -C(O)CH2NRxCH2CH2O(hidroxialquilo C1-3), -C(O)CH2NRxCH2CH2C(O)N(alquilo ^ .2)2, -C(O)CH2NRx(CH(CH2OH)(alquilo C1.4)), -C(O)CH2NRx(alquilo C1.5), -C(O)CH2NRx(hidroxi-fluoroalquilo C1-5), -C(O)CH2NRx(hidroxialquilo C1-6), -C(O)(CH2)1-3NRxRx, -C(O)(CH2 )1-3NRx(alquilo C1-3), -C(O)CH2CH(CH3 )NRxRx, -C(O)CH2CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRx(cianoalquilo C1-3), -CH2C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRx(hidroxialquilo C1-3), -CH2C(O)NRxCH2CH2S(O)2OH, -CH2C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(alquilo C1-3), -CH2C(O)N(CH2CH3 )CH2CH2NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1-3), -CH2C(O)NRx(CH2)1-3NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1-5), -C(O)CH2NRxC(O)(cianoalquilo C1-3) o -C(O)(CH2 )1-3NRxC(O)(alquilo Ci-3); Li es un enlace, -CRxRx-, -CRxRxC(o)-, -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)o-4-, -C(O)(CRxRx)o-3-, -C(O)CRxRxNRx-, -C(O)CRxRxO- o -C(O)NRx(CRxRx)i-2-; y Ri, R4 , R5, Rx, A, m y n se definen en el primer aspecto. Se incluyen en esta realización compuestos en los cuales Ri es -CH(CH3 )2 o -CH2CF3.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R3 es: -Li-A; Li es un enlace, -CRxRx-, -CRxRxC(O)-, -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)o-4-, -C(O)(CRxRx)o-3-, -C(O)CRxRxNRx-, -C(O)CRxRxO- o -C(O)NRx(CRxRx)i-2-; y Ri, R4, R5, A, m y n se definen en el primer aspecto. Se incluyen en esta realización compuestos en los cuales Ri es -CH(CH3)2 o -CH2CF3.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R3 es: H, alquilo Ci-6, fluoroalquilo C i-3, hidroxialquilo C i-5, -(CRxRx)i-4O(alquilo Ci-3), -(CRxRx)i-3S(alquilo C i-3), -(CH2) i-3C(O)OC(CH3 )3, -S(O)2NRxRx, -C(O)O(alquilo Ci-4), -C(O)(alquilo C i-3), -C(O)(hidroxialquilo C i-3), -C(O)(cloroalquilo C i-3), -C(O)(fluoroalquilo C i-3), -C(O)CH2O(alquilo C i-3), -C(O)CH2S(O)2(alquilo C i-3), -C(O)(hidroxialquilo C i-3), -C(o)CRxRxoC(O)(alquilo C i-3), -C(O)(tetrahidrofuranilo), -C(O)(tetrahidropiranilo), -C(O)(piperidinilo), -C(O)(etoxipiperidinilo), -C(O)NRx(cianoalquilo C i-3), -C(O)NRx(alquilo C i-3), -C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, -C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(alquilo C i-2), -C(O)N(alquilo C i-3)2 , -C(O)NRxC(Rx)3 , -C(O)CH2NRx(cianoalquilo C i-3), -C(O)CH2NRxCH2C(O)(alquilo C i-3), -C(O)CH2NRxCH2C(O)N(alquilo C i-3)2 , -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2NRx(alquilo Ci-2 ), -C(O)CH2NRx(hidroxialquilo C i-3), -C(O)CH2NRx(fluoroalquilo C i-3), -C(O)CH2NRxCH2CH2O(hidroxialquilo C i-3), -C(O)CH2NRxCH2CH2C(O)N(alquilo C i-2)2, -C(O)CH2NRx(CH(CH2OH)(alquilo C i-4)), -C(O)CH2NRx(alquilo C i-5), -
i3
C(O)CH2NRx(hidroxi-fluoroalquilo C1.5), -C(O)CH2NRx(hidroxialquilo Ci-a), -C(O)(CH2)i-aNRxRx, -C(O)(CH2 )iaNRx(alquilo C1.3), -C(O)CH2CH(CHa)NRxRx, -C(O)CH2CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRx(cianoalquilo C1.3), -CH2C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRx(hidroxialquilo C1.3), -CH2C(O)NRxCH2CH2S(O)2OH, -CH2C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(alquilo C1.3), -CH2C(O)N(CH2CH3)CH2CH2NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1.3), -CH2C(O)NRx(CH2 )1-3NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1-5), -C(O)CH2NRxC(O)(cianoalquilo C1-3) o -C(O)(CH2 )1-3NRxC(O)(alquilo C1-3); y R1, R4, R5, Rx, m y n se definen en el primer aspecto. Se incluyen en esta realización compuestos en los cuales R1 es -CH(CH3 )2 o -CH2CF3.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R3 es H, alquilo C1-a, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-5, -(CRxRx)1-4O(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1.3), -(CH2)1-3C(O)OC(CH3 )3, -S(O)2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1.4), -C(O)(alquilo C1-3), -C(O)(hidroxialquilo C1-3), -C(O)(cloroaiquilo C1.3), -C(O)(fluoroalquilo C1-3), -C(O)CH2O(alquilo C1-3), -C(O)CH2S(O)2(alquilo C1-3), -C(O)(hidroxialquilo C1-3), -c(o)cRxRxOC(O)(alquilo C1.3), -C(O)(tetrahidrofuranilo), -C(O)(tetrahidropiranilo), -C(O)(piperidinilo), -C(O)(etoxipiperidinilo), -C(O)NRx(cianoalquilo C1-3), -C(O)NRx(alquilo C1-3), -C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, -C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(alquilo C1-2), -C(O)N(alquilo C1-3)2 , -C(O)NRxC(Rx)3 , -C(O)CH2NRx(cianoalquilo C1-3), -C(O)CH2NRxCH2C(O)(alquilo C1-3), -C(O)CH2NRxCH2C(O)N(alquilo C1-3)2 , -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2NRx(alquilo C1-2 ), -C(O)CH2NRx(hidroxialquilo C1-3), -C(O)CH2NRx(fluoroalquilo C1-3), -C(O)CH2NRxCH2CH2O(hidroxialquilo C1-3), -C(O)CH2NRxCH2CH2C(O)N(alquilo C1-2)2, -C(O)CH2NRx(CH(CH2OH)(alquilo C1-4)), -C(O)CH2NRx(alquilo C1-5), -C(O)CH2NRx(hidroxi-fluoroalquilo C1-5), -C(O)CH2NRx(hidroxialquilo C1-a), -C(O)(CH2)1-3NRxRx, -C(O)(CH2 )1-3NRx(alquilo C1-3), -C(O)CH2CH(CH3 )NRxRx, -C(O)CH2CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRx(cianoalquilo C1-3), -CH2C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRx(hidroxialquilo C1-3), -CH2C(O)NRxCH2CH2S(O)2OH, -CH2C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(alquilo C1-3), -CH2C(O)N(CH2CH3 )CH2CH2NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1-3), -CH2C(O)NRx(CH2 )1-3NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1-5), -C(O)CH2NRxC(O)(cianoalquilo C1-3) o -C(O)(CH2 )1-3NRxC(O)(alquilo C1.3); y R1, R4 , R5, Rx, L1, A, m y n se definen en el primer aspecto. Se incluyen en esta realización compuestos en los cuales R1 es -CH(CH3 )2 o -CH2CF3.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R3 es H, -CH3, -CH2CH(CH3 )2, -CH2CH(CH3)CF3, -CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -C(O)CH2Cl, -C(O)CH2CF3, -C(O)CH2CH2CF3, -C(O)CH2OCH(CH3)2, -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)CH2CH(CH3)OH, -C(O)C(CH3)2OC(O)CH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH3, -C(O)CH2NHCH2CN, -C(O)CH2NHCH2C(O)CH3, -C(O)CH2N(CH3)CH2C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CH3, -C(O)CH2NHCH2CH2OH, -C(O)CH2NHCH2CF3, -C(O)CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)CH2NH(CH2OH)CH2CH3, -C(O)CH2NHCH(CH2OH)2, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2OH, -C(O)CH2NHCH2CH(CH3)OH, -C(O)CH2NHCH2CH(OH)CH2OH, -C(O)CH2N(CH3)CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH(CH3)CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CH2CH(CH3)OH, -C(O)CH2NH(CH2OH)(CH2CH2CH2CH3), -C(O)CH2NH(CH2OH)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH2NH(CH(CH2CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CHFC(CH3)2OH, -C(O)CH2NHCH2C(CH3)2CH2OH, -C(O)CH2NHCH(CH2OH)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2CH2CH2NHCH(CH3)2, -C(O)CH2CH(CH3)NH2, -C(O)CH2CH2C(O)NH2, -C(O)CH2CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)NHCH2CN, -CH2C(O)NHCH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHCH2CH2OH, -CH2C(O)NHCH2CH2S(O)2OH, -CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)NHCH(CH3)2, -CH2C(O)NHCH2CH2CH2OH, -CH2C(O)NHCH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)NHCH(CH3 )(CH2CH3), -CH2C(O)NHCH(CH2CH3 )2 , -C(O)CH2NHC(O)CH2CH2CH2CN o -C(O)CH2CH2CH2NHC(O)CH3; y R1, R4, R5, m y n se definen en el primer aspecto. Se incluyen en esta realización compuestos en los cuales R1 es -CH(CH3 )2 o -CH2CF3.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona entre ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-propil-1H-indolo-di-trifluoroacético (121); clorhidrato de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (194); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1 -amina (195); diclorhidrato de 5-([1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (197); ácido 5-(1'-(ciclopropilmetil)-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol ditrifluoroacético (198); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-isopropil-1H-indol (199); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (200); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (201); 5-(1'-ciclopentil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (2 O2 ); 2-((2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-oxoetil)(metil)amino)-N,N-dietilacetamida, t Fa (203); 3-((2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)(metil) amino)-N,N-dietilpropanamida (204); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-6-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (205); ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-6-metil-1H-indol ditrifluoroacético (206); ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-a-metil-1H-indolo-ditrifluoroacético (207); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-6-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (208); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (209); 1(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1 -indol-5-il)piperidin-1il)-2-((2-hidroxipropil)amino)etan-1ona (210); 2-([1,4'-bipiperidin]-1 -il)-1(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (211); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-hidroxietil) amino)etan-1-ona (212); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-((1-(hidroximetil)ciclopentil)amino)etan-1-ona (213); 2-((2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H
indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)amino)acetonitrilo (214); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1- il)-2-((4-(dimetilamino)cidohexil)amino)etan-1-ona (2l5); 2-((3-(terc-butN)-1H-pirazol-5-il)aiTiino)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (216); 2-(((3s,5s,7s)-adamantan-1-il)aiTiino)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (217); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(((1r,3s,5R,7S)-3-hidroxiadamantan-1-il)amino)etan-1-ona (218); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3- isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino)etan-1-ona (219); 2-((1,3-dihidroxipropan-2- il)amino)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (220); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil) amino)etan-1-ona (221); 2-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropií-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (222); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3 -isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-morfolinoetan-1-ona (223); 1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida (224); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metil) piperidin-1 -il)etan-1 -ona (225); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)etan-1-ona (226); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5 -il)piperidin-1-il)-2-(isopropil(metil)amino) etan-1-ona (227); 2-((2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-oxoetil)amino)acetamida (228); 2-(4-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperazin-1-il)-N-isopropilacetamida (229); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)-2 -((2 -(2 -hidroxietoxi)etil)amino)etan-1 -ona (230); (S)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)amino)etan-1-ona (231); 2-(((1r,4r)-4-aminocidohexil)amino)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (232); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((1-hidroxibutan-2-il)amino)etan-1-ona (233); (R)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)amino) etan-1-ona (234) ; (S)-2-((2,3-dihidroxipropil)amino)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (235) ; 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-hidroxicidopentil) amino)etan-1-ona (236) ; 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((3-hidroxibutil)amino)etan-1-ona (237); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il) etan-1-ona (238); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)etan-1-ona (239); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3 - isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etan-1-ona (240); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (241); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5 -il)piperidin-1-il)-2-((2-hidroxietil)(metil)amino)etan-1-ona (242); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)etan-1-ona (243); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5 -il)piperidin-1-il)-2-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)etan-1-ona (244); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((4-(2-hidroxipropan-2-il)cidohexil)amino)etan-1-ona (245); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5 -il)piperidin-1-il)-2-((4-hidroxiciclohexil) amino)etan-1 -ona (246); 1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-oxoetil)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida (247 y 248); 1- (4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-(hidroximetil) piperidin-1-il)etan-1-ona (249 y 250); (R)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)amino) etan-1-ona (251); N-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-oxoetil)hex-5-inamida (252); (S)-3-amino-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)butan-1-ona (253); (S)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxibutan-1-ona (254 y 255); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (256); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-4-(isopropilamino)butan-1-ona (257); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1-(((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (258); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il) metil)piperidin-4-il)-1H-indol (259); N-(3-((4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)fenil)metanosulfonamida (260); 2-((4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)tiazol (261); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (262); 5-(1-(4-(1H-imidazol-1-il)bencil)piperidin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (263); 3-((4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)benzonitrilo (264); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(1-(2-etilbutil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (265); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1-((2-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (266); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1-((4-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (267); 5-(1-((1H-imidazol-5-il)metil) piperidin-4-il)-2- (3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (268); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1-(3-(trifluorometil)bencil)piperidin-4- il)-1H-indol (269); 4-((4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)-N,N-dimetilanilina (270); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1-(4-(trifluorometoxi)bencil)piperidin-4-il)-1H-indol (271); 1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetil)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida (272); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)acetamida (273); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5 -il)piperidin-1-il)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1-ona (274); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)etan-1-ona (275); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(2-hidroxietil)acetamida (276); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(3-hidroxipropil)acetamida (277); (S)-2-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etan-1-ona (278); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-((1r,4r)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cidohexil)acetamida (279); 1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperidin-3-carboxamida (280 y 281); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-il) etan-1-ona (282 y 283); (S)-2-(3-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (284); (S)-1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-N-isopropilpiperidin-3-carboxamida (2 8 5 ); (S)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (286); (S)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5il)piperidin-1-il)-2-(3-(pirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (287); (S)-1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-2-oxoetil)-N-isopropil-N-irietilpipendin-3-carboxaiTiida (288); (S)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5 -il) piperidin-1-il)-2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (289); (S)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-lH-indol-5 -il)pipendin-1-il)-2-(3-(4-(3-(trifluoroiTietil)fenil)piperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (290); (S)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-2-(3-(4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (291); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((3S)-3-(3-hidroxipiperidin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (292); (S)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-(4-(2-(pirrolidin-1-il) etil)piperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (293); (S)-2-(3-(4-(4-bromobencil)piperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-lH-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (294); (S)-N-(2-acetamidoetil)-1-(2-(4-(2-(3,4-diirietoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil) piperidin-3-carboxamida (295); (S)-1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)piperidin-3-carboxamida (296); (S)-N-(cianometil)-1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxamida (297); (S)-N-(2-amino-2-oxoetil)-1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxamida (298): 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((3S)-3-(octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (299); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-2-((3S)-3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (300); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5 -il)piperidin-1-il)-2-((S)-3 -((S)-3 - hidroxipirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (30l); (R)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5 -il)piperidin-1-il)-2-(3 -(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (302); (R)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5 -il)pipendin-1-il)-2-(3-(pirrolidin-1-carboml)pipendin-1-il)etan-1-ona (303); (R)-1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-N-isopropil-N-metilpiperidin-3-carboxamida (304); (R)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (305); (R)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3 -(4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (306); (R)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (307); (R)-N-(cianometil)-1-(2-(4-(2-(3,4-diirietoxifemi)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxamida (308); (R)-N-(2-amino-2-oxoetil)-1-(2-(4-(2-(3,4-diirietoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxamida (309); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-((3R)-3-(octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)piperidin-1-il) etan-1-ona (310); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((3R)-3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (311); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (312); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)-2-hidroxietanona (313); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-isopropoxietan-1-ona (314); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-2-((1-metilpiperidin-4-il) oxi)etan-1-ona (315); 5-(1-(ferc-butoxicarbornl)-3-hidroxipipendin-4-il)-2-(3,4-diirietoxifeml)-3-isopropil-1H-indolo-1-carboxilato de terc-butilo (316); 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-3-ol (317 y 318); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(3-fluoropiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (319 y 320); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(3-fluoropiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (321, 322, 323 y 324); 5-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (325); 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-2-ona (326); 3-(2,2-difluoroetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (328); 2-(3,4-dimetoxifeml)-5-(piperidin-4-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol (329); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona (330); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-4-(1H-imidazol-1-il)butan-1-ona (331); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(1H-indol-3-il)etan-1-ona (332); 4-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-4-oxobutanamida (333); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(1H-imidazol-4-il)etan-1-ona (334); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifen l)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- l)piperidin-1-il)-2-(piridin-3-il)etan-1-ona (335); (S)-1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifen l)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- l)piperidin-1-carbonil) pirrolidin-1-il)etan-1-ona (336); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifen l)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- l)piperidin-1 l)-3-(1H-indol-1-il)propan-1-ona (337); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifen l)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- l)piperidin-1 l)-2-(4-(dimetilamino)fenil)etan-1-ona (338); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifen l)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- l)piperidin-1 l)-3,3,3-trifluoropropan-1-ona (339); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifen l)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- l)piperidin-1 l)-3-(dimetilamino)propan-1-ona (340); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifen l)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- l)piperidin-1 l)-2-(1H-tetrazol-5 -il)etan-1-ona (341); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifen l)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- l)piperidin-1 l)-2-(pirazin-2-il)etan-1-ona (342); N-(4-(4-(2-(3,4-dimetoxifen l)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- l)piperidin-1 l)-4-oxobutil)acetamida (343); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(1H-pirrol-1-il)propan-1-ona (344); 1-(4-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (345); 4-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetil-4-oxobutanamida (346); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etan-1-ona (347); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(piridin-3-il) propan-1-ona (348); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(piridin-3-iloxi)etan-1-ona (349); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona (350); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)butan-1-ona (351); (S)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxibutan-1-ona (352); (R)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxibutan-1-ona (353); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (354); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol (355); 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-N-etilpiperidin-1-carboxamida (356); 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-N-fenetilpiperidin-1-carboxamida (357); 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-N-(furan-2-ilmetil)piperidin-1-carboxamida (358); 1-([1,4'-bipiperidin]-1-il)-2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (359); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil) acetamida (360); 1-(4-acetilpiperazin-1-il)-2- (4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (36l); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(4-isopropilpiperazin-1-il)etan-1-ona (362); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il) etan-1-ona (363); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)etan-1-ona (364); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(3-(dimetilamino)propil)-N-metilacetamida (365); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)etan-1-ona (366); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-indol-5-il) piperidin-1-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilacetamida (367); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3 -(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ona (368); 1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetil)piperidin-4-carboxamida (369); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)acetamida (370); (R)-2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3 -(2,2,2-trifluoroetil)-lH-indol-5 -il)piperidin-1-il)-1-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (37l); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-etilacetamida (372); (R)-2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (373); (S)-2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(3 -(dimetilamino)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (374); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)acetamida (375); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)acetamida (376); N-(sec-butil)-2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (377); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(pentan-3-il)acetamida (378); N-(2-acetamidoetil)-2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (379); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)acetamida (380); N-(cianometil)-2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (38l); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(3-(dimetilamino)propil)acetamida (382); N-(3-(1H-imidazoM-il)propil)-2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (383); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(4-sulfamoilfenetil)acetamida (384); N-(2-amino-2-oxoetil)-2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (385); ácido 2-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il) acetamido)etano-1-sulfónico (386); N-(5-(tere-butil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (387); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(4-(pirrolidin-1-il)butil)acetamida (388); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol (389); 1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida (391 y 392); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (393); (R)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-((3-metilbutan-2-il)amino)etan-1-ona (394); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (395); 1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (399); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (400); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (401); N-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)etil)hept-6-inamida (411); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol (412); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletanamina (413); (2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)(metil)carbamato de tere-butilo (414); 1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida (418 y 420-421); y 1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-oxoetil)-N,N-dimetilpiperidin-3-carboxamida (419).
La invención abarca todas las combinaciones de los aspectos y/o realizaciones de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También se entenderá que cada elemento individual de las realizaciones pretende combinarse con cualquier y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.
Definiciones
Los expertos habituales en la materia pueden comprender con más facilidad las características y ventajas de la invención tras la lectura de la descripción detallada a continuación. Ha de apreciarse que determinadas características de la invención que, con fines de claridad, se han descrito anteriormente y a continuación en el contexto de realizaciones separadas, pueden combinarse para formar una única realización. Por el contrario, diferentes características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, se pueden combinar también para formar subcombinaciones de las mismas. Las realizaciones identificadas en el presente documento como ilustrativas o preferidas pretenden ser de ejemplo y no limitantes.
A menos que se indique específicamente otra cosa en el presente documento, las referencias hechas en el singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "una" pueden referirse a uno, o a uno o más.
Como se usa en el presente documento, la expresión "compuestos" se refiere a al menos un compuesto. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) incluye un compuesto de fórmula (I) y dos o más compuestos de fórmula (I).
A menos que se indique lo contrario, se supone que cualquier heteroátomo con valencias no completas tiene átomos de hidrógeno suficientes para completar las valencias.
Las definiciones expuestas en el presente documento tienen prioridad sobre las definiciones expuestas en cualquier patente, solicitud de patente y/o publicación de solicitud de patente incorporada en el presente documento por referencia.
A continuación se enumeran las definiciones de diversos términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos que se usan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que estén limitados de otro modo en casos específicos), ya sea de manera individual o como parte de un grupo más grande.
A lo largo de la memoria descriptiva, un experto en la materia puede elegir los grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar restos y compuestos estables.
De acuerdo con una convención usada en la técnica,
se usa en fórmulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura principal.
Los términos "halo" y "halógeno", como se usa en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br y I.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
El término "oxo" se refiere al grupo =O.
El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, que contienen, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitarse a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e i-propilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, /-butilo, sec-butilo y f-butilo), y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo particular. Por ejemplo, "alquilo C1-6" representa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con de uno o seis átomos de carbono.
El término "fluoroalquilo", tal como se usa en el presente documento, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos, saturados, tanto de cadena lineal como ramificada, sustituidos con uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "fluoroalquilo C1-4" pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3 y C4 sustituido con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero sin limitarse a, -CF3 y -CH2CF3.
El término "cloroalquilo", tal como se usa en el presente documento, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más átomos de cloro. Por ejemplo, "cloroalquilo C1-4" pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3 y C4 sustituido con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero sin limitarse a, -CCh y -CH2CCh.
El término "cianoalquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos ciano. Por ejemplo, "cianoalquilo" incluye -CH2CN, -CH2CH2CN y cianoalquilo C1-4.
El término "aminoalquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos amina. Por ejemplo, "aminoalquilo" incluye -CH2NH2, -CH2CH2NH2 y aminoalquilo C1-4.
El término "hidroxialquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos hidroxilo. Por ejemplo, "hidroxialquilo" incluye -CH2OH, -CH2CH2OH e hidroxialquilo C1-4.
El término "hidroxi-fluoroalquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos hidroxilo y uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "hidroxi-fluoroalquilo" incluye -CHFCH2OH, -CH2CHFC(CH3 )2Oh e hidroxi-fluoroalquilo C1-4.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo obtenido a partir de una molécula de hidrocarburo monocíclico o policíclico, no aromático, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo saturado. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitarse a, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo cicloalquilo particular. Por ejemplo, "cicloalquilo C3-C6" representa grupos cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, grupo metoxi (-OCH3). Por ejemplo, "alcoxi C1-3" representa grupos alcoxi con de uno a tres átomos de carbono.
Los términos "fluoroalcoxi" y "-O(fluoroalquilo)" representan un grupo fluoroalquilo tal como se ha definido anteriormente unido a través de un enlace de oxígeno (-O-). Por ejemplo, "fluoroalcoxi C1-4" pretende incluir grupos fluoroalcoxi C1, C2, C3 y C4.
El término "alcoxialcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido a través de su átomo de oxígeno a un átomo de carbono en un segundo grupo alcoxi, el cual está unido al resto molecular de origen a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, grupo metoximatoxi (-OCH2OCH3 ). Por ejemplo, "alcoxialquilo C2-4" representa grupos alcoxialcoxi con dos a cuatro átomos de carbono, tales como -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2OCH2CH3 y -OCH2CH2OCH2CH3.
El término "bencilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el cual uno de los átomos de hidrógeno se sustituye con un grupo fenilo. El anillo fenilo puede estar sin sustituir o puede contener uno o más sustituyentes según lo permita la valencia.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden proporcionar en forma de sólidos amorfos o sólidos cristalinos. Puede emplearse la liofilización para proporcionar los compuestos de fórmula (I) en forma de sólidos amorfos.
Debe entenderse además que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente invención. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de fórmula (I) con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrilo y solvatos de acetato de etilo. Los métodos de solvatación se conocen en la técnica.
Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármacos y se describen en:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., cap. 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. cap. 5, págs. 113 -191 (Harwood Academic Publishers, 1991); y
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
Además, los compuestos de Fórmula (I), después de su preparación, se pueden aislar y purificar para obtener una composición que contenga una cantidad en peso igual o superior al 99% de un compuesto de fórmula (I) ("sustancialmente puro"), la cual se usa o se formula después tal como se describe en el presente documento. El presente documento contempla también dichos compuestos de fórmula (I) "sustancialmente puros" como parte de la presente invención.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden incluir un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención pretende incluir compuestos estables.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicada o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros principios activos eficaces para actuar como un inhibidor para TLR7/8/9 o eficaz para tratar o prevenir patologías autoinmunitarias y/o inflamatorias, tales como LES, EII, esclerosis múltiple (EM) y síndrome de Sjogren y artritis reumatoide.
Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubren el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión de la patología.
Los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente pueden prepararse en general mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Por ejemplo, metilo (-CH3) también incluye grupos metilo deuterados tales como -CD3.
UTILIDAD
El sistema inmunitario humano ha evolucionado para defender al cuerpo de los microorganismos, virus y parásitos que pueden provocar una infección, una enfermedad o la muerte. Los complejos mecanismos reguladores garantizan que los diversos componentes celulares del sistema inmunitario se dirijan a las sustancias u organismos extraños, sin provocar daño permanente o significativo al individuo. Si bien los acontecimientos iniciales no se comprenden bien en este momento, en las patologías autoinmunitarias, el sistema inmunitario dirige su respuesta inflamatoria a órganos diana en el individuo afectado. Las distintas enfermedades autoinmunitarias se caracterizan normalmente por el órgano o tejidos diana predominantes o iniciales afectados; tal como la articulación en el caso de la artritis reumatoide, la glándula tiroidea en el caso de tiroiditis de Hashimoto, el sistema nervioso central en el caso de la esclerosis múltiple, el páncreas en el caso de la diabetes de tipo I y el intestino en el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal.
Los compuestos de la invención inhiben la señalización a través del receptor de tipo Toll 7, u 8 , o 9 (TLR7, TLR8 , TLR9 (en que TLR es la forma siglada de Toll-like receptor) o combinaciones de los mismos. Por consiguiente, los compuestos de Fórmula (I) tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas con la inhibición de la señalización a través de uno o más de TLR7, TLR8 o TLR9. Dichas afecciones incluyen enfermedades asociadas con el receptor TLR7, TLR8 o TLR9 en que los niveles de citocinas se modulan como consecuencia de la señalización intracelular.
Como se usa en el presente documento, los términos "que tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) la prevención o el retraso de la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) la inhibición de la patología, es decir, la detención de su desarrollo; y/o (c) el logro de una reducción completa o parcial de los síntomas de la patología, y/o el alivio, la mejora, la disminución o curación de la enfermedad o trastorno y/o de sus síntomas.
A la vista de su actividad como inhibidores selectivos de TLR7, TLR8 o TLR9, los compuestos de Fórmula (I) son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas al receptor de la familia TLR7, TLR8 o TLR9, pero sin limitación, enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad de injerto contra el hospedador, rechazo de aloinjertos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunitarias tales como la enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, lupus cutáneo, psoriasis; enfermedades autoinflamatorias, incluyendo síndromes periódicos asociados a la criopirina (SPAC), síndrome periódico asociado al receptor de TNF (SPART), poliserositis familiar recurrente (PFR), enfermedad de Still de aparición en el adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa; enfermedades metabólicas que incluyen diabetes de tipo 2 , ateroesclerosis, infarto de miocardio; trastornos óseos destructivos tales como enfermedad de reabsorción ósea, artrosis, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con el mieloma múltiple; trastornos proliferativos tales como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos tales como trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas tales como sepsis, choque séptico, y shigellosis; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa provocada por una lesión traumática, enfermedades oncológicas y víricas tales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple e infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, respectivamente.
Más particularmente, las afecciones o enfermedades específicas que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad del injerto contra el hospedador, reacción inflamatoria inducida por endotoxina, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de células p pancreáticas; enfermedades caracterizadas por la infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis alquilosante, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, paludismo
cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de reabsorción ósea, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a una infección, caquexia secundaria a infección, formación de queloides, formación de tejido cicatricial, colitis ulcerosa, piresis, gripe, osteoporosis, artrosis, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, sepsis, choque séptico, y shigellosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa provocada por lesión traumática; trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades víricas incluyendo la infección con hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, CRS o neoplasia maligna y herpes; accidente cerebrovascular, isquemia miocárdica, isquemia en ataques cardíacos con accidente cerebrovascular, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, hipertrofia cardíaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome del choque tóxico, afecciones asociadas con la prostaglandina endoperoxidasa sintasa-2 y pénfigo vulgar. En esta realización se incluye una afección que se selecciona de lupus, incluyendo nefritis lúpica y lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, rechazo de aloinjertos, artritis reumatoide, psoriasis, espondiloartritis anquilosante, artritis psoriásica y pénfigo vulgar. Además, se incluyen métodos de tratamiento en los que la afección se selecciona de lesión por isquemia reperfusión, incluyendo lesión por isquemia reperfusiones cerebrales debida a accidente cerebrovascular y lesión por isquemia reperfusión cardiaca debida a infarto de miocardio. Otro método de tratamiento es uno en que la afección es mieloma múltiple.
En una realización, los compuestos de Fórmula (I) son útiles en el tratamiento del cáncer, incluyendo macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma difuso de linfocitos B grandes cutáneo y linfoma primario del SNC.
Además, los inhibidores del TLR7, TLR8 o TLR9 de la presente invención inhiben la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles tales como prostaglandina endoperóxido sintasa 2 (PGHS-2), también denominada ciclooxigenasa 2 (COX-2, IL-1, IL-6, IL-18, quimiocinas. Por consiguiente, las afecciones adicionales asociadas al TLR7/8/9 incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor neuromuscular, cefalea, dolor provocado por cáncer, dolor dental y dolor por artritis. Los compuestos de la invención también pueden utilizarse para tratar infecciones víricas veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, incluyendo, pero sin limitación, el virus de la anemia infecciosa equina; o infecciones por retrovirus, incluyendo el virus de la inmunodeficiencia felina, el virus de la inmunodeficiencia bovina y el virus de la inmunodeficiencia canina.
Se divulgan en la misma métodos para el tratamiento de tales afecciones, que comprenden administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo. "Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra solo o en combinación para inhibir una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria crónica.
Los compuestos de Fórmula (I), solos o en combinación entre sí y/o con otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de afecciones asociadas al TLR7, TLR8 o TLR9, pueden ser útiles en el tratamiento tales afecciones. Por consiguiente, "cantidad terapéuticamente eficaz" también pretende incluir una cantidad de la combinación de compuestos reivindicada que es eficaz para inhibir TLR7, TLR8 o TLR9 y/o para tratar enfermedades asociadas con TLR7, TLR8 o TLR9.
Los ejemplos de tales otros agentes terapéuticos incluyen corticoesteroides, rolipram, calfostina, fármacos antinflamatorios supresores de citocinas (los AISC), Iterleucina 10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico, y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxipergualina (DSG); fármacos antinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como prednisona o dexametasona; agentes antivíricos tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); fármacos contra la malaria tales como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores del TNF-a tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o el receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirólimus o RAPAMUNE®), o derivados de los mismos.
Los anteriores otros agentes terapéuticos, cuando se emplea en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden utilizarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians' Desk Reference (PDR) o como se determina de otro modo por un experto en la materia. En las realizaciones de la presente invención, tal otro agente terapéutico (a agentes terapéuticos) puede administrarse antes de, simultáneamente con, o después de la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas con el receptor TLR7/8/9, incluyendo enfermedades mediadas por receptores de la familia de IL-1 como se describe anteriormente.
Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se ha descrito anteriormente y se pueden formular, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado para el modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromatizantes, etc.) de acuerdo con técnicas tales como las bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica.
Por consiguiente, la presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de fórmula (I) y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para el suministro de agentes biológicamente activos a animales, en particular, a mamíferos. Los transportadores farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con una serie de factores incluidos dentro del alcance de los expertos en la materia. Estos incluyen, sin limitación, el tipo y la naturaleza del agente activo que se está formulando; el sujeto al que se va a administrar la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y, la indicación terapéutica considerada como objetivo. Los transportadores farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas de dosificación sólidas o semisólidas. Dichos transportadores pueden incluir varios ingredientes y aditivos distintos además del agente activo, incluyéndose tales ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la materia. Las descripciones de transportadores farmacéuticamente aceptables y los factores implicados en su selección se encuentran en diversas fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Edición (1985), que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.
Los compuestos en conformidad con la Fórmula (I) pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección a tratar, lo que puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o de la cantidad de compuesto de Fórmula (I) a administrar.
También se incluye dentro de la presente invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y uno o más transportadores y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables (denominados colectivamente en el presente documento materiales "transportadores") y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse por cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a tal ruta, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral, vía mucosa o vía parenteral, incluyendo por vía intravascular, vía intravenosa, vía intraperitoneal, vía subcutánea, vía intramuscular y vía intraesternal en formulaciones de unidades de dosificación que contienen transportadores, adyuvantes y vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, el transportador farmacéutico puede contener una mezcla de manitol o lactosa y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener componentes adicionales tales como un agente lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio y un agente disgregante tal como crospovidona. La mezcla de transportador puede rellenarse en una cápsula de gelatina o comprimirse como un comprimido. La composición farmacéutica puede administrarse, por ejemplo, como una forma de dosificación oral o una infusión.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, cápsula líquida, una suspensión o un líquido. La composición farmacéutica se prepara preferentemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede proporcionarse como un comprimido o cápsula que comprende una cantidad de principio activo en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,25 a 250 mg y más preferentemente de aproximadamente 0,5 a 100 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente en función del estado del paciente y de otros factores, pero, puede determinarse utilizando métodos rutinarios.
Cualquier composición farmacéutica contemplada en el presente documento puede, por ejemplo, suministrarse por vía oral mediante cualquier preparación oral aceptable y adecuada. Las preparaciones orales de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas y oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras y blandas, cápsulas líquidas, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral. Para proporcionar preparaciones farmacéuticamente aceptables, una composición farmacéutica en conformidad con la invención puede contener al menos un agente seleccionado de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, emolientes, antioxidantes y agentes conservantes.
Un comprimido puede, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, no tóxico, adecuado para la fabricación de comprimidos. Los excipientes de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, diluyentes inertes, tal como, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio y fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, tal como, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz y ácido algínico; agentes aglutinantes, tal como, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona y goma arábiga; y agentes lubricantes, tal como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Adicionalmente, un comprimido puede estar sin recubrir o puede recubrirse por técnicas conocidas para enmascarar el mal sabor de un fármaco de sabor desagradable, o retrasar la desintegración y absorción del principio activo en el tubo gastrointestinal, manteniendo así los efectos del principio activo durante un período más prolongado. Los materiales enmascarantes del sabor solubles en agua de ejemplo, incluyen, pero sin limitación, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Los materiales de retardo de
tiempo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, etil celulosa y celulosa acetato butirato.
Las cápsulas de gelatina dura pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) con al menos un diluyente sólido inerte, tal como, por ejemplo, carbonato de calcio; fosfato de calcio; y caolín.
Las cápsulas de gelatina blanda pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) con al menos un transportador soluble en agua, tal como, por ejemplo, polietilenglicol; y al menos un medio oleoso, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida y aceite de oliva.
Se puede preparar una suspensión acuosa, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) con al menos un excipiente adecuado para la fabricación de una suspensión acuosa. Los excipientes de ejemplo adecuados para la fabricación de una suspensión acuosa, incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, agentes de suspensión, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, ácido algínico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o humectantes, tal como, por ejemplo, un fosfátido de origen natural, por ejemplo, lecitina; productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, tal como, por ejemplo, estearato de polioxietileno; productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tal como, por ejemplo, heptadecaetileno-oxicetanol; productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tal como, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol; y productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tal como, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitán. Una suspensión acuosa también puede contener al menos un conservante, tal como, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo; al menos un agente colorante; al menos un agente saborizante; y/o al menos un agente edulcorante, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, sacarosa, sacarina y aspartamo.
Las suspensiones oleosas pueden, por ejemplo, prepararse suspendiendo al menos un compuesto de Fórmula (I) en un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete; aceite de oliva; aceite de sésamo; y aceite de coco; o en aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida. Una suspensión oleosa también puede contener al menos un agente espesante, tal como, por ejemplo, cera de abejas; parafina dura; y alcohol cetílico. Para proporcionar una suspensión oleosa de sabor agradable, pueden añadirse a la suspensión oleosa al menos uno de los agentes edulcorantes ya descritos anteriormente en el presente documento, y/o al menos un agente saborizante. Una suspensión oleosa puede contener además al menos un conservante, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, un antioxidante, tal como, por ejemplo, hidroxianisol butilado y alfa-tocoferol.
Los polvos y gránulos dispersables pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) con al menos un agente de dispersión y/o humectante; al menos un agente de suspensión; y/o al menos un conservante. Los agentes de dispersión, agentes humectantes y agentes de suspensión adecuados son como ya se ha descrito anteriormente. Los conservantes de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, antioxidantes, por ejemplo, ácido ascórbico. Además, los polvos y gránulos dispersables también pueden contener al menos un excipiente, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, agentes edulcorantes; agentes aromatizantes; y gentes colorantes.
Una emulsión de al menos un compuesto de Fórmula (I) del mismo puede, por ejemplo, prepararse como una emulsión de aceite en agua. La fase aceitosa de las emulsiones que comprenden compuestos de Fórmula (I) puede estar constituida a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. La fase oleosa puede proporcionarla, pero sin limitación, por ejemplo, un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de oliva y aceite de cacahuete; un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida; y mezclas de los mismos. Si bien la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o con tanto una grasa como un aceite. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina de soja; ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tal como, por ejemplo, monooleato de sorbitán; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, tal como, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitán. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. En conjunto, el emulsionante (o emulsionantes) con o sin el estabilizante (o estabilizantes) constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones de crema. Una emulsión puede contener también un agente edulcorante, un agente saborizante, un conservante y/o un antioxidante. Los emulsionantes y estabilizantes de la emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden, por ejemplo, administrarse también por vía intravenosa, vía subcutánea y/o vía intramuscular mediante cualquier forma inyectable adecuada y farmacéuticamente aceptable. Las formas inyectables de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, soluciones acuosas estériles que comprenden vehículos y disolventes aceptables, tal como, por ejemplo, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio; microemulsiones estériles de aceite en agua; y suspensiones acuosas u oleaginosas.
Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles, isotónicas, acuosos o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles, usando uno o más de los transportadores o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral o utilizando otros agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. El principio activo puede administrarse también por inyección como una composición con transportadores adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización de codisolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, como disolvente o medio de suspensión se emplean convencionalmente aceites no volátiles estériles. Para este fin puede emplearse cualquier aceite suave no volátil, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Una microemulsión inyectable estéril de aceite en agua puede, por ejemplo, prepararse 1) disolviendo al menos un compuesto de Fórmula (I) en una fase oleosa, tal como, por ejemplo, una mezcla de aceite de soja y lecitina; 2) combinando la Fórmula (I) que contiene la fase oleosa con una mezcla de agua y glicerol; y 3) procesando la combinación para formar una microemulsión.
Una suspensión acuosa u oleaginosa estéril puede prepararse en conformidad con métodos ya conocidos en la técnica. Por ejemplo, puede prepararse una solución o suspensión acuosa estéril con un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como, por ejemplo, 1,3-butano diol; y puede prepararse una suspensión oleaginosa estéril con un disolvente o medio de suspensión aceptable no tóxico estéril, tal como, por ejemplo, aceites no volátiles estériles, por ejemplo, monoglicéridos o diglicéridos sintéticos; y ácidos grasos, tal como, por ejemplo, ácido oleico.
Los transportadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármacos autoemulsionantes (SEDDS, forma siglada de selfemulsifying drug delivery systems) tales como succinato de d-alfa-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas de dosificación farmacéuticas tales como Tweens, aceite de ricino polietoxilado tal como tensioactivo CREMOPHOR (BASF), u otras matrices poliméricas de suministro similares, proteínas séricas, tales como seroalbúmina humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tal como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. También se pueden utilizar de manera ventajosa ciclodextrinas tales como alfa, beta y gamma-ciclodextrina o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2- y 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados, para potenciar el suministro de compuestos de las fórmulas descritas en el presente documento.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención pueden procesarse en conformidad con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluidos seres humanos y otros mamíferos. Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Adicionalmente, pueden prepararse comprimidos y píldoras con recubrimientos entéricos. Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las cantidades de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una enfermedad con los compuestos y/o composiciones de la presente invención, dependen de diversos factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo, la afección médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado. Por tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar de manera rutinaria utilizando métodos convencionales. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente de entre aproximadamente 0,0025 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y muy preferentemente de entre aproximadamente 0,005 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis por día. Otros programas de dosificación incluyen una dosis por semana y una dosis por ciclo de dos días.
Con fines terapéuticos, los compuestos activos de la presente invención se combinan habitualmente con uno o más
adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y a continuación se comprimen o encapsulan para una administración conveniente. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada que se puede proporcionar en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden al menos un compuesto de Fórmula (I) y, opcionalmente, un agente adicional seleccionado de cualquier transportador, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones alternativas de la presente invención comprenden un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, y un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se usa en el presente documento, se pretende que el artículo de fabricación incluya, pero sin limitación, kits y paquetes. El artículo de fabricación de la presente invención comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un prospecto de envase que indica que la composición farmacéutica puede utilizarse para el tratamiento de un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio (como se define anteriormente). En otra realización, el prospecto de envase indica que la composición farmacéutica puede utilizarse en combinación (como se define anteriormente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio. El artículo de fabricación puede comprender, además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se ubican dentro del segundo recipiente y el componente (c) se ubica dentro o fuera del segundo recipiente. Ubicado dentro del primer y segundo recipientes significa que el recipiente respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo utilizado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para la fabricación, almacenamiento, envío y/o venta individual/a granel. Se pretende que el primer recipiente cubra un frasco, tarro, vial, matraz, jeringuilla, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro recipiente utilizado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente es uno que se utiliza para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto de envase. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero sin limitación, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o plástico), bolsitas y sacos. El prospecto de envase puede estar físicamente unido al exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión, o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de fijación al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto de envase se ubica en el exterior del segundo recipiente. Cuando se ubica en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el prospecto de envase esté unido físicamente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapa u otro método de fijación. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente.
El prospecto de envase es un rótulo, etiqueta, marcador, etc. que describe información relacionada con la composición farmacéutica, ubicada dentro del primer recipiente. La información descrita normalmente la determinará el organismo de control gubernamental de la zona en que se va a vender el artículo de fabricación (por ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos). En una realización, el prospecto de envase describe específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto de envase puede fabricarse de cualquier material en el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Por ejemplo, el prospecto de envase es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, papel de aluminio, papel o plástico adhesivo, etc.) en el que se ha plasmado la información deseada (por ejemplo, impresa o aplicada).
MÉTODOS DE PREPARACIÓN
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas bien conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos más adelante, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitarse a, los descritos a continuación. Todas las referencias citadas en el presente documento se incorporan por la presente en su totalidad por referencia.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en la presente sección. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se realizan. Además, en la descripción de los procedimientos de síntesis que se describen a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, se escogen para que sean las condiciones convencionales para esa reacción, lo que debe reconocer
fácilmente un experto en la materia. Un experto en la materia de la síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica y por lo tanto deben usarse métodos alternativos. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la presente invención. También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Una fuente autorizada que describe las muchas alternativas para el experto capacitado es Greene and Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley and Sons, 1999).
Los compuestos de fórmula (I) puede prepararse por referencia a los métodos ilustrados en los siguientes esquemas. Como se muestra en el presente documento el producto final es un compuesto que tiene la misma fórmula estructural que la fórmula (I). Se entenderá que los compuestos de Fórmula (I) pueden producirse por los esquemas mediante la selección adecuada de los reactivos con la sustitución apropiada. Disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción pueden seleccionarse fácilmente por un experto habitual en la materia. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por un experto en la materia. Los constituyentes de los compuestos son como se definen en el presente documento o en cualquier otro lugar en la memoria descriptiva.
Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de Fórmula I pueden producirse, partiendo con los 5-bromoindoles sustituidos (2). 2 se puede preparar a partir de los 3-formil indoles (a través de reducción) o de los 3-H indoles, a través de alquilación. El acoplamiento cruzado catalizado por metal de transición de 2 y boronato 3 seguido de reducción de olefina y desprotección de Boc proporciona 4, el cual después se puede acoplar con ácido 3,4-dimetoxifenil borónico y desproteger para dar 6. La alquilación o acilación de 6 conduce a la producción de los compuestos de Fórmula I.
2) Desproteccion
En una preparación alternativa, el bromoindol 2b se puede acoplar primero con el boronato 3 y reducir. La cloración procede de forma selectiva en la posición 3, y la bromación proporciona entonces el compuesto dihalogenado 7. Después, los compuestos diana se obtienen mediante la química descrita anteriormente.
Los compuestos diana también se pueden obtener mediante la síntesis del núcleo de indol. La acilación de Friedel-Crafts de 1,2-dimetoxibenceno produce cetonas 11 que reaccionan con (4-bromofenil)hidrazina para dar 5-bromoindoles 12. La elaboración como se describe anteriormente mediante acoplamiento cruzado, reducción, desprotección y alquilación o acilación conduce a los productos deseados.
ESQUEMA 3
Ejemplos
La preparación de los compuestos de fórmula (I) y de los productos intermedios usados en la preparación de compuestos de fórmula (I), pueden prepararse usando procedimientos mostrados en los ejemplos siguientes y procedimientos relacionados. Los métodos y las condiciones usados en estos ejemplos y los compuestos reales preparados en estos ejemplos, no pretenden ser limitantes, sino que pretenden demostrar cómo se pueden preparar los compuestos de fórmula (I). Los materiales de partida y los reactivos usados en estos ejemplos, cuando no se preparan mediante un procedimiento descrito en el presente documento, en general, están disponibles en el mercado o se informan en la bibliografía de química o se pueden preparar usando procedimientos descritos en la bibliografía de química.
ABREVIATURAS
Ac acetilo
ACN acetonitrilo
AcOH ácido acético
anhid. anhidro
ac. acuoso
BH3DMS dimetilsulfuro de boro
Bn bencilo
Bu butilo
Boc ferc-butoxicarbonilo
BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris-(dimetilamino)-fosfonio
VC Volúmenes de columna
DAST trifluoruro de (dietilamino)azufre
DCE dicloroetano
DCM diclorometano
DMAP dimetilaminopiridina
DEA dietilamina
DIPEA diisopropiletilamina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EDC clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc acetato de etilo
Et etilo
EtOH etanol
H o H2 hidrógeno
h, hr o hrs hora u horas
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HCTU hexafluorofosfato de 0-(6-clorobenzotriazol-1-¡l)-W,W,W,W-tetramet¡luron¡o
hex hexano
i iso
IPA alcohol isopropílico
HOAc ácido acético
HCl ácido clorhídrico
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
CL cromatografía líquida
CLEM cromatografía de líquidos con espectroscopia de masas
M molar
ml o ml mililitro
mM milimolar
Me metilo
MeOH metanol
MHz megahercios
min. minuto(s)
min minuto(s)
M+1 (M+H)+
EM espectrometría de masas
n o N normal
NBS n-bromosuccinimida
nm nanómetro
nM nanomolar
NCS W-clorosuccinimida
NMP N-metilpirrolidina
Pd/C paladio sobre carbono
PdCl2(dppf)2 [1,1'-6/s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfin)paladio
Ph fenilo
PPh3 trifenilfosfina
Pr propilo
PSI libras por pulgada cuadrada
PyBOP hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio
Tiempo de ret. Tiempo de retención
sat. saturado
SFC cromatografía de fluidos supercríticos
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TsCl cloruro de 4-toluenosulfonilo
Condiciones de HPLC analítica y preparativa:
Método A1: L3 Acquity: Columna: (CLEM) BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil: (A) agua; (B)
acetonitrilo; Tampón: TFA al 0,05 %; Intervalo de gradiente: B al 2 %-98 % (0 a 1 min) B al 98 % (a 1,5 min) B al 98 %-2 % (a 1,6 min); Tiempo de gradiente: 1,6 min; Caudal: 0,8 ml/min; Tiempo de análisis: 2,2 min; Detección: Detector 1: UV a 254 nm; Detector 2: EM (IEN+).
Método B1: L2 Aquity(4); Columna: (CLEM) BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil: (A) agua; (B) acetonitrilo; Tampón: TfA al 0,05 %; Intervalo de gradiente: B al 2 %-98 % (0 a 1 min) B al 98 % (a 1,5 min) B al 98 %-2 % (a 1,5 min); Tiempo de gradiente: 1,8 min; Caudal: 0,8 ml/min; Tiempo de análisis: 2,2 min; Detección: Detector 1: UV a 254 nm; Detector 2: EM (IEN+).
Método C1 SCP: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM. Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0-100 % durante 3 minutos, después una parada de 0,75 minutos a B al 100 %; Flujo: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método D1 SCP: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0-100 % durante 3 minutos, después una parada de 0,75 minutos a B al 100 %; Flujo: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método E1 iPAC: Columna: Waters Xbridge C18 4,6 x 50 mm partículas de 5 um; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM. Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0-100 % durante 1 minuto; Flujo: 4 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método F1 iPAC: Columna: Waters Acquity BEH C18 2,1x50 mm partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0-100% durante 2,20 minutos; Flujo: 0,800 ml/min; Detección: UV a 2 2 0 nm.
Método F1 iPAC: Columna: Waters Acquity BEH C18 2,1x50 mm partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0-100% durante 2,20 minutos; Flujo: 0,800 ml/min; Detección: UV a 2 2 0 nm.
Waters Acquity SDS: Tiempo de ejecución: 2,20 min; Comentario: Gradiente genérico; Selección de disolvente A: A1; Selección de disolvente B: B1; Límite de baja presión: 0 Kpa (0 psi); Límite de alta presión: 103,42 MPa (15000 psi); Nombre del disolvente A: H2O al 100 % p/TFA al 0,05 %; Nombre del disolvente B: ACN al 100 % p/TFA al 0,05 %; Interruptor 1: Ningún cambio; Interruptor 2: Ningún cambio; Interruptor 3: Ningún cambio; Lavado de sello: 5,0 min; Gráfico de salida 1: Presión del sistema; Gráfico de salida 2: % de B; Canal de datos de presión del sistema: Si; Canal de datos de caudal: No; % A Canal de datos: No; %B Canal de datos: No; Canal de datos de presión primario A: No; Canal de datos de presión del acumulador A: No; Canal de datos de presión primario B: No; Canal de datos de presión del acumulador B: No; Canal de datos de presión del desgasificador: No; Tiempo de gradiente (min) Flujo A% B% Tasa de curva: Inicial 0,800 98,0 2,0; 1,00 0,800 2,0 98,0 6 ; 1,50 0,800 2,0 98,0 6 ; 1,60 0,800 98,0 2,0 11; Ejecutar eventos: Si;
(A) : Columna-Ascentis Express C18 (50X2,1 mm-2,7 pm) Fase m A: NH4COOH 10 mM en agua: ACN (98:02); Fase m B: NH4COOH 10 mM en agua: ACN (02:98), Gradiente: B al 0-100 % durante 3 minutos, Flujo = 1 ml/min. (B) : Waters Acquity BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 micrómetros; Tampón: acetato amónico 5 mM pH 5 ajustado con HCOOH, Disolvente A: Tampón: ACN (95:5), Disolvente B: Tampón: ACN (5:95), Método:% de B: 0 min-5 %:1,1 min -95 %: 1,7 min-95 %, Flujo: 0,8 ml/min.
(C) : Columna-Ascentis Express C18 (50X2,1 mm-2,7 pm) Fase móvil A: HCOOH al 0,1 % en agua; Fase móvil B: Ac N. Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0-100 % durante 3 minutos; Caudal: 1,0 ml/min.
(D) : Kinetex XB-C18 (75x3 mm) 2,6 micrómetros; Disolvente A: formiato amónico 10 mM en agua: acetonitrilo (98:02); Fase móvil B: formiato amónico 10 mM en agua: acetonitrilo (02:98); Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0-100 % durante 3 minutos; Caudal: 1,1 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
(E) : Columna: Ascentis Express C18 (50x2,1)mm, 2,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con NH4OAc 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con N ^O A c 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos; Flujo: 1,1 ml/min.
(F) : Columna: Ascentis Express C18 (50x2,1)mm, 2,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con TFA al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0-100 % en 3 minutos; Flujo: 1,1 ml/min.
(G) : Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm), 1,7 micrómetros; Disolvente A = agua al 100 % con TFA al 0,05 %; Disolvente B = acetonitrilo al 100 % con TFA al 0,05 %; gradiente = B al 2-98 % durante 1 minuto, después una parada de 0,5 minutos a B al 98 %; Caudal: 0,8 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
(H) : Columna: Acentis Express C18 (50X2,1 mm) 1,7 pm, Acentis C8 NH4COOH 5 min. M, Fase móvil A: formiato amónico -10 mM: ACN (98:2), Fase móvil B: formiato amónico -10 mM: ACN (2:98), Flujo: 1 ml/min.
(I) Columna: Sunfire C18 (4,6x150) mm, 3,5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con TFA al 0,05 %; Fase
móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con TFA al 0,05 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 10-100 % en 12 minutos; Flujo: 1 ml/min.
(J) Columna: Sunfire C18 (4,6x150)mm, 3,5 ^m; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con TFA al 0,05 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con TFA al 0,05 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 10-100 % en 25 minutos; Flujo: 1 ml/min.
EJEMPLO 121
ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-propil-1H-indolo-ditrifluoroacético
Intermedio 121A: 5-bromo-3-propil-1H-indol
A un vial de reacción alto se le añadió 5-bromo-1H-indol (2,00 g, 10,20 mmol), catalizador de Shvo (0,111 g, 0,102 mmol), carbonato potásico (70,0 mg, 0,510 mmol) y dipropilamina (2,06 g, 20,40 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno y se calentó a 155 °C durante 48 horas. La mezcla se concentró en una corriente de gas nitrógeno. El residuo resultante se diluyó con DCM y se cargó en una columna ISCO de 120 g, el cual se eluyó con acetato de etilo al 0-100 %/hexano. Después de la concentración de las fracciones, se recogió 5-bromo-3-propil-1H-indol en forma de un aceite de color amarillento (0,500 g, 21 %). Tiempo de retención de CL = 1,16 min [E1]. EM (E-) m/z: 238/240 (M-H).
Intermedio 121B: 4-(3-propil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo
A una mezcla de 5-bromo-3-propil-1H-indol (0,648 g, 2,72 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,056 g, 0,068 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (0,884 g, 2,86 mmol) en un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadieron THF (35 ml) seguido de una solución 3 M acuosa de fosfato tripotásico (2,72 ml, 8,16 mmol). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con Teflon. El sistema se evacuó al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y se calentó el vial a 75 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se vertió en un embudo de decantación y se lavó con agua (2 x 50 ml) y una solución acuosa saturada de NaCl (50 ml). Los extractos orgánicos se recogieron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó usando una columna de gel de sílice ISCO de 40 g, el cual se eluyó con acetato de etilo al 0-100 %/hexano. Después de la concentración de las fracciones, se recogió 4-(3-propil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo en forma de un sólido de color castaño (0,768 g, 83%). Tiempo de retención de CL = 1,25 min [F1]. EM (E-) m/z: 341 (M-H).
Intermedio 121C: 4-(2-bromo-3-propil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadieron 4-(3-propil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (0,75 g, 2,20 mmol) y acetato de etilo (5 ml). El matraz se purgó con gas nitrógeno y se añadió Pd/C (0,20 g, 0,250 mmol). Después de bombear/purgar con gas nitrógeno tres veces, se introdujo gas hidrógeno a través de un globo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El matraz se evacuó y se llenó con gas nitrógeno. La suspensión se filtró a través de papel de filtro estriado y el filtrado se concentró al vacío. En un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadieron 4-(3-propil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,700 g, 2,044 mmol) y DCE (10 ml). Se disolvió NBS (0,346 g, 1,942 mmol) en 10 ml de DCE y se añadió a la mezcla de reacción gota a gota mediante un embudo de adición durante 15 minutos. La reacción se interrumpió con 5 ml de una solución al 10 % de sulfito sódico y los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se recogió en DCM (2 ml), se filtró y se cargó en una columna ISCO de 24 g, el cual se eluyó usando acetato de etilo al 0-50 %/heptano. Después de la concentración de las fracciones, se recogió 4-(2-bromo-3-propil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo en forma de un sólido de color blanquecino (0,79 g, rendimiento del 92 %). Tiempo de retención de CL 1,25 min [Método A1]. EM (E-) m/z: 422 (M-H).
Ejemplo 121:
A un vial de 2 dram se le añadieron 4-(2-bromo-3-propil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,039 g, 0,093 mmol), ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico (0,020 g, 0,111 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (3,78 mg, 4,63 ^mol) y THF (1 ml). A esto se le añadió una solución 3 M de fosfato potásico (0,093 ml, 0,278 mmol) y el vial se tapó y se bombeó/purgó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 1 horas. La mezcla se concentró en una corriente de gas nitrógeno. El residuo en bruto se diluyó con DCM y los orgánicos se lavaron con agua y después salmuera. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. A esto se le añadió 1 ml de DCM y TFA (0,071 ml, 0,926 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se concentró a sequedad en una corriente de gas nitrógeno. El residuo se recogió en DMF (1 ml) y a este se le añadieron TEA (0,065 ml, 0,463 mmol), 1 gota de ácido acético y 1 -isobutilpiperidin-4-ona (0,029 g, 0,185 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se añadió cianoborohidruro sódico (0,017 g, 0,278 mmol). El vial se tapó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La suspensión se filtró a través de un filtro de jeringa de 0,45 micrómetros y el material en bruto se purificó a través de CL/Em preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 ^m; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con hidróxido de amonio al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con hidróxido de amonio al 0,1 %; Gradiente: B al 15-100 % durante 25 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación para proporcionar ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-propil-1H-indolo-di-trifluoroacético (0,0098 g, rendimiento del 20 %). Se usaron dos inyecciones de CL/Em analítica para determinar la pureza final. (1) Tiempo de retención de CL 1,68 min [C1]. EM (E-) m/z: 518 (M-H). (2) Tiempo de retención de CL = 1,25 min [D1]. EM (E-) m/z: 518 (M-H).
EJEMPLO 194
clorhidrato de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol
Intermedio 194A: 5-bromo-3-isopropil-1H-indol
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con trietilsilano (8,90 ml, 77 mmol), ácido tricloroacético (6,25 g,
38,3 mmol) y tolueno (50 ml). La solución se calentó a 70 °C, después se añadió gota a gota una solución de 5-bromo-1H-indol (5,0 g, 25,5 mmol) y acetona (2,247 ml, 30,6 mmol) en tolueno (30 ml) mediante un embudo de adición. La solución resultante de color pardo se calentó a 70 °C durante 1,5 h. La solución se enfrió a 10 °C, se inactivó con bicarbonato sódico al 10 % y se diluyó con éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío para conseguir el compuesto en bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5 % en hexanos para dar 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (5,5 g, 23,10 mmol, rendimiento del 95 %) en forma de un aceite. Tiempo de retención de CL 1,42 min [D]. EM (E-) m/z: 238,2 (M+H).
Intermedio 194B: 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo
A una mezcla de 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (5,5 g, 23,10 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (7,50 g, 24,25 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 ml, se le añadieron THF (50 ml) seguido de una solución acuosa de fosfato potásico, dibásico (12,07 g, 69,3 mmol, 20 ml). La mezcla de reacción resultante se desgasificó durante 10 minutos con gas nitrógeno, después se añadió aducto de PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 (0,472 g, 0,577 mmol). La mezcla se desgasificó de nuevo durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a 75 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se vertió en un embudo separado y se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar un producto en bruto. El material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 15 % en hexano. Las fracciones se recogieron y se concentraron para dar 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (6,5 g, rendimiento del 83 %) en forma de un aceite. Tiempo de retención de CLEM 1,21 min [B]. EM (E-) m/z: 339 (M-H).
Intermedio 194C: 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (7,9 g, 23,20 mmol) en acetato de etilo (150 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió paladio sobre carbono (0,617 g, 0,580 mmol). El recipiente se bombeó/purgó tres veces con gas nitrógeno y después se evacuó. Se introdujo hidrógeno gaseoso mediante un globo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La suspensión se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para dar un compuesto en bruto. El residuo en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 40 g, eluyendo con acetato de etilo al 15 % en hexano. Las fracciones combinadas se recogieron y se concentraron para dar 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (6,5 g, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de CLEM 2,48 min [C]. EM (E-) m/z: 341 (M-H).
Intermedio 194D: 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (6,3 g, 18,40 mmol) en DCE (60 ml) a 0 °C, se le añadió NBS (3,27 g, 18,40 mmol) en DCE (50 ml) gota a gota mediante un embudo de adición durante 10 minutos. La solución resultante de color pardo se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se interrumpió con una solución al 10 % de sulfito sódico (15 ml) y los volátiles se retiraron. El residuo se recogió en DCM (50 ml) y la mezcla se vertió en un embudo de decantación y la capa acuosa se separó. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un compuesto en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 40 g, eluyendo con acetato de etilo al 15 % en éter de petróleo. Las fracciones que contenían el
producto se concentraron para dar 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (6,4 g, rendimiento del 83 %) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de CLEM 3,944 min [D]. EM (E-) m/z: 421,2 (M-H).
Intermedio 194E: 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
A una solución desgasificada (gas nitrógeno, 10 minutos) de 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (2,0 g, 4,75 mmol), ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico (0,950 g, 5,22 mmol) y carbonato potásico (1,968 g, 14,24 mmol) en Th F (40 ml) y agua (10 ml), se le añadió aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,194 g, 0,237 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante un adicional de 5 minutos y después se calentó a 70 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con agua. La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, usando una columna de sílice de 24 g y eluyendo con acetato de etilo al 18% en éter de petróleo. Las fracciones combinadas se concentraron para dar 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (1,4 g, 2,93 mmol, rendimiento del 61,6 %) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de CLEM 3,871 min [D]. EM (E-) m/z: 479,2 (M+H). Ejemplo 194:
A una solución de 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (1,4 g, 2,93 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (3,66 ml, 14,63 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión resultante se concentró y el residuo se trituró con éter dietílico (2 X 10 ml) para proporcionar clorhidrato de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (1,1 g, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de CL = 1,41 min [B1]. EM (E-) m/z: 379 (M-H).
EJEMPLO 196
2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina
Se preparó 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletanamina de acuerdo con el proceso general del Ejemplo 98 usando metil(2-oxoetil)carbamato de tere-butilo como el material de partida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO) usando una columna de sílice de 40 g y eluyendo con DCM al 0 - 1 0 0 %:Nh 3 al 2 0 % en MeOH durante un tiempo de gradiente de 35 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para dar 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletanamina () (0,086 g, rendimiento del 44 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de CLEM 1,22 min [E1]. EM (E-) m/z: 339 (M-H).
EJEMPLO 197
Diclorhidrato de 5-([1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol
A un vial de reacción de 40 ml se le añadieron clorhidrato de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol
(0,125 g, 0,301 mmol) y DMF (1 ml). Se añadió TEA (0,210 ml, 1,506 mmol) seguido de la adición de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,072 g, 0,361 mmol) y ácido acético (0,017 ml, 0,301 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió cianoborohidruro sódico (0,057 g, 0,904 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con agua y acetato de etilo y los contenidos se transfirieron a un embudo de decantación. Las capas se separaron y los orgánicos se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. Los extractos orgánicos se recogieron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron hasta un residuo de color parduzco. El residuo se diluyó con DCM (1 ml) y a este se le añadió HCl 4 M/dioxano (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después el disolvente se decantó. Después de la retirada del disolvente residual en una corriente de gas nitrógeno, se recogió 5-([1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol, 2 HCl (0,12 g, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de CL 0,69 min [Método A1]. EM (E-) m/z: 462 (M-H).
EJEMPLO 198
ácido 5-(1'-(ciclopropilmetil)-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol ditrifluoroacético
Se preparó ácido 5-(1'-(ciclopropilmetil)-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol ditrifluoroacético de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 3 usando 5-([1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol como el intermedio de partida (0,011 g, rendimiento del 56 %). Se usaron dos inyecciones de CL/EM analítica para determinar la pureza final. (1) Tiempo de retención de CL 1,48 min [C1]. EM (E-) m/z: 516 (M-H). (2) Tiempo de retención de CL = 1,21 min [D1]. EM (E-) m/z: 516 (M-H).
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 198.
Tabla 12
EJEMPLO 203
2-((2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)(metil)amino)-N,N-dietilacetamida, TFA
Intermedio 203A: N-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-N-metilglicinato de tere-butilo
Se suspendió 2-cloro-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (16,8 mg, 0,037 mmol) en DCM (369 pl) en un vial de 1 dram que contenía una barra de agitación revestida de Teflon. Después, se añadió 2 -(metilamino)acetato de tere-butilo, HCl (6,71 mg, 0,037 mmol) al vial de reacción, seguido de DIPEA (19,35 pl, 0,111 mmol). El vial se tapó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió DCM adicional (~250 pl) al vial. Se añadió 2-(metilamino)acetato de tere-butilo, HCl (4 mg) adicional al vial, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Se añadió DIPEA adicional (19,35 pl, 0,111 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 40 min. Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 26 h. El exceso de disolvente se evaporó de la reacción. El residuo de color amarillo resultante se disolvió en DMF (~1,2 ml) y se purificó por HPLC preparativa en un sistema CLEM, lo que provocó la recogida de la fracción en el ion de masa del producto deseado. Las fracciones que contenían el producto se consolidaron en un vial de centelleo alquitranado de 20 ml usando un evaporador Biotage V-10 para proporcionar 2-((2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)(metil)amino)acetato de tere-butilo, sal TfA (19,2 mg, 0,017 mmol, rendimiento del 46,0%) en forma de un sólido de color amarillo brillante. Tiempo de retención de CL 0,93 min [B1]. m/z [M+H]+ = 564,5.
Intermedio 203B: N-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-oxoetil)-N-metilglicina
La mezcla de reacción se colocó en un vial de 1 dram que contenía una barra de agitación revestida de Teflon. Se pesó 2-((2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)(metil)amino)acetato de tere-butilo, TFA (19,2 mg, 0,028 mmol) en el vial. El grupo t-butilo se retiró usando HCl 4 N en dioxano (500 pl, 2,000 mmol) durante 40 min. Después, se añadió triisopropil silano (10 pl) a la mezcla de reacción, y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 1,5 h más. El exceso de disolvente y HCl se retiraron por evaporación para proporcionar N-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-N-metilglicina, sal HCl (14,2 mg, 0,28 mmol) en bruto, que se llevó directamente en la posterior reacción de acoplamiento. Tiempo de retención de CL 0,81 min [B1]. m/z [M+H]+ = 508,4.
Ejemplo 203:
Se disolvió N-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-N-metilglicina, sal HCl (14,2 mg, 0,28 mmol) en DCm (500 pl) y DIPEA (14,84 pl, 0,085 mmol). Se añadió dietilamina (7,40 pl, 0,071 mmol) a la mezcla de reacción. Después, se añadió HATU (16,16 mg, 0,042 mmol) a la mezcla de reacción seguido de la adición de DMF (500 pl). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El exceso de DCM se retiró por evaporación en una corriente de nitrógeno, y se añadió DMF (~0,6 ml) a la solución restante. El producto se purificó por HPLC preparativa, y el disolvente se evaporó de las fracciones que contenían el producto a presión reducida para proporcionar 2-((2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)-2-oxoetil)(metil)amino)-N,N-dietilacetamida, TFA (5,0 mg, 6,65 pmol, rendimiento del 23,47 %) en forma de un vidrio de color amarillo brillante. Tiempo de retención de CL 0,89 min [B1]. m/z [M+H]+ = 563,5. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 7,58 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H), 7,03-6,98 (m, 1H), 4,70 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,35 (s a, 4H), 3,97-3,93 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,85-3,77 (m, 1H), 3,49 (c, J = 6,7 Hz, 2H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,31-3,26 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,98-2,85 (m, 2H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,85 (td, J = 12,9, 4,4 Hz, 1H), 1,74 (td, J = 12,9, 4,1 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 7,3 Hz, 6 H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
EJEMPLO 204
3-((2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)(metil)amino)-N,N-dietilpropanamida
Intermedio 204A: 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo
Se disolvió 5-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (110 mg, 0,334 mmol) en THF (3335 ^l) en un vial de 2 dram que contenía una barra de agitación revestida de Teflon. Se añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (155 mg, 0,500 mmol) al vial, seguido de fosfato tripotásico (500 pl, 1,001 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó usando una corriente de N2 burbujeada a través de la solución durante 1 min, después se añadió un precatalizador Xphos de segunda generación (7,87 mg, 10,01 pmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de N2, y se calentó a 60 °C con agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El exceso de THF se evaporó de la mezcla de reacción en una corriente de N2. Se añadieron EtOAc (~ 3 ml) y agua (1 ml) a la mezcla de reacción, y se separaron las fases orgánicas y acuosas resultantes. El exceso de disolvente se evaporó de la fase orgánica. El residuo se disolvió en DCM (~ 4 ml) y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre un instrumento Isco Rf usando una columna de 24 g de SiO2 y eluyendo con acetato de etilo y hexanos. Se obtuvo 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (114,1 mg, 0,215 mmol, rendimiento del 6 4 ,6 %) en forma de un sólido de color rosa claro. Tiempo de retención de CL 1,25 min [B1]. m/z [M+H]+ = 477,2. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,90 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8 ,6 , 1,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,03 (s a, 1H), 4,13 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,71 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,38 (quint., J = 7,1 Hz, 1H), 2,67 (s a, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 6 H).
Intermedio 204B: 2-cloro-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona
Se añadió 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (35 mg, 0,073 mmol) a un vial de 1 dram que contenía una barra de agitación revestida de Teflon. Después, se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (184 pl, 0,734 mmol) al vial y el vial se tapó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. El exceso de disolvente y HCl se evaporaron a partir de la reacción. El residuo se suspendió en DCM (1836 pl), y se añadió DIPEA (32,1 pl, 0,184 mmol) (cambio de color de suspensión de color verde a amarillo), seguido de cloruro de cloroacetilo (6,44 pl, 0,081 mmol) (sólido en suspensión disuelto gradualmente). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,75 h. Se añadió cloruro de cloroacetilo adicional (2,5 pl) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. El exceso de disolvente se evaporó a partir de la reacción. El residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado (1,5 ml de cada uno), se separó y la fase acuosa se extrajo 2 veces adicionales con EtOAc (2x1,5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y el exceso de disolvente se retiró por evaporación. Se obtuvo 2-cloro-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanona (37,5 mg, 0,066 mmol, rendimiento del 90%) en forma de un sólido de color pardo. Tiempo de retención de CL 1,05 min [B1]. m/z [M+H]+ = 453,2.
Intermedio 204C: ácido 3-((2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oxoetil)(metil)amino)propanoico
Se disolvió 2-cloro-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanona (37,5 mg, 0,083 mmol) en NMP (394 pl) en un vial de 2 dram que contenía una barra de agitación revestida con Teflon. Se añadieron ácido 3-(metilamino)propanoico (12,81 mg, 0,124 mmol) y DIPEA (21,69 pl, 0,124 mmol) a la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se desgasificó con N2, después se calentó a 65 °C durante una noche (16 h). La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió DMF (1,2 ml) a la reacción y la mezcla de reacción se purificó por HpLC. Las fracciones que contenían el producto se consolidaron en un vial de centelleo de 20 ml alquitranado usando un concentrador Biotage V-10. Se obtuvo ácido 3-((2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oxoetil)(metil)amino)propanoico (17,1 mg, 0,033 mmol, rendimiento del 39,8 %) en forma de un sólido de color amarillo brillante. Tiempo de retención de CL 0,81 min [B1]. m/z [M+H]+ = 520,4.
Ejemplo 204:
La mezcla de reacción se colocó en un vial de 1 dram que contenía una barra de agitación revestida de Teflon. Se transfirió ácido 3-((2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oxoetil)(metil)amino)propanoico (17,1 mg, 0,033 mmol) en el vial. Se añadieron DCM (329 pl) y DIPEA (17,24 pl, 0,099 mmol) al vial, seguido de PyBOP (22,26 mg, 0,043 mmol), después dietilamina (6 , 8 8 pl, 0 , 0 6 6 mmol). El vial se tapó y la mezcla de reacción (una solución de color naranja transparente) se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se añadió dietilamina adicional (6 , 8 8 pl, 0,066 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El exceso de disolvente se evaporó a partir la mezcla de reacción. El residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado (1,5 ml de cada uno), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 3 x 1 ml de EtOAc. El exceso de disolvente se evaporó de los extractos orgánicos combinados. Se añadieron paladio al 5 % sobre carbono, húmedo (10 mg, 0,033 mmol), MeOH (1,5 ml) y formiato amónico (20,75 mg, 0,329 mmol) al vial que contenía el residuo, y el vial se tapó y se calentó a 65 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de celite, y el exceso de disolvente se evaporó del filtrado en una corriente de N2. El material en bruto se purificó a través de c L/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: B al 31-71 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación por centrifugación. El material se purificó adicionalmente mediante LC/EM preparativa con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: B al 30-70 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue 4,2 mg, y su pureza estimada mediante análisis CLe M fue del 90 %. La RMN de protones se adquirió en DMSO deuterado. Tiempo de retención de CL 1,85 min [B1]. m/z [M+H]+ = 577,3.
EJEMPLO 205
2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-6-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con trietilsilano (29,4 ml, 184 mmol), ácido tricloroacético (15,0 g, 92,0 mmol) y tolueno (75 ml). La solución se calentó a 70 °C, después se añadió gota a gota una solución de 5-bromo
1H-indol (8,0 g, 61,0 mmol) y acetona (4,27 g, 73,6 mmol) en tolueno (25 ml) mediante un embudo de adición. La solución resultante de color pardo se calentó a 90 °C durante 4 h. La solución se enfrió a 10 °C, se inactivó con una solución 2 M de fosfato potásico y se diluyó con éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío para conseguir el compuesto en bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (columna ISCO de 750 g) eluyendo con acetato de etilo al 0-15 % en hexanos sobre un tiempo de ejecución de 12 minutos para dar 6-metil-3-isopropil-1H-indol (5,41 g, rendimiento del 31 %) en forma de un sólido de color castaño. Tiempo de retención de CLEM 1,17 min. EM (E-) m/z: 174 (M-H).
Intermedio 205B: 2-bromo-5-cloro-3-isopropil-6-metil-1H-indol
A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadieron 3-isopropil-6-metil-1H-indol (1,090 g, 6,29 mmol) y acetonitrilo (10 ml). Se disolvió NBS (1,064 g, 5,98 mmol) en 5 ml de acetonitrilo y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción a través de una pipeta durante 3 minutos. A este líquido de color púrpura/pardo se le añadió después NCS (0,840 g, 6,29 mmol) y el vial se tapó y se calentó a 80 °C durante 35 minutos. La reacción se interrumpió con a una solución al 10 % de sulfito sódico (2 ml). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y los contenidos se vertieron en un embudo de decantación. Se añadió agua y las capas se separaron. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 2-bromo-5-cloro-3-isopropil-6-metil-1H-indol (1,88 g, rendimiento del 100 %). El material se almacenó a -35 °C para reducir la descomposición. Tiempo de retención de CLEM 1,20 min. EM (E-) m/z: 278 (M-H).
Intermedio 205C: 5-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-6-metil-1H-indol
A un vial de reacción de 40 ml se le añadieron 2-bromo-5-cloro-3-isopropil-6-metil-1H-indol (0,400 g, 1,396 mmol), ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico (0,267 g, 1,465 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,028 g, 0,035 mmol), THF (7 ml) y una solución 3 M de fosfato potásico tribásico (1,396 ml, 4,19 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con gas nitrógeno durante 5 minutos y después se calentó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación y las capas se separaron. Después, los orgánicos se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se cargó en forma sólida en una columna ISCO de 40 g, el cual se eluyó con acetato de etilo al 0-30 %/hexano con un tiempo de ejecución de 12 minutos. Las fracciones combinadas se concentraron para proporcionar 5-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-6-metil-1H-indol (0,112 g, rendimiento del 23 %) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de CLEM 1,27 min. EM (E-) m/z: 344 (M-H).
Intermedio 205D: 4-(3-isopropil-2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo
A una mezcla de 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (0,112 g, 0,326 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (0,121 g, 0,391 mmol) en un vial de reacción de 40 ml se le añadió THF (3 ml) seguido de una solución acuosa 3 M de fosfato potásico, tribásico (0,326 ml, 0,927 mmol). La mezcla de reacción resultante se cerró herméticamente con un tapón de presión revestido de Teflon y se desgasificó durante 10 minutos con gas nitrógeno. Después, se añadió aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 , (0,013 g, 0,016 mmol) y la suspensión resultante se desgasificó de nuevo durante 5 minutos. La mezcla de reacción resultante se calentó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se vertió en un embudo de decantación y se lavó con agua (2 x 50 ml). Después, los orgánicos recogidos se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar un producto en bruto.
El material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (columna ISCO de 12 g), eluyendo con acetato de etilo al 0-50 % en hexano. Las fracciones se recogieron y se concentraron para dar 4-(3-isopropil-2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo en forma de un sólido de color castaño. Tiempo de retención de c Le M 1,19 min [F1]. EM (E-) m/z: 490 (M-H).
Ejemplo 205:
Se disolvió tere-but¡l-4-(3-¡soprop¡l-2-(3,4-d¡metox¡fen¡l)-1H-indol-5-¡l)-5,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato en metanol y en una atmósfera de nitrógeno se añadió Pd(OH)2 (0,023 g, 0,033 mmol). El recipiente se colocó en el aparato Parr y se bombeó/purgó con gas nitrógeno tres veces. Esto fue seguido por una segunda bomba/purga con gas hidrógeno. El recipiente se evacuó y se cargó a 0,38 MPa (55 psi) con gas hidrógeno. Se dejó agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspensión se filtró a través de papel estriado y se concentró hasta sequedad. A esto se le añadió HCl 4 M/dioxano (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los volátiles se retiraron y se recogió 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-6-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (0,056 g, rendimiento del 43 %) en forma de un residuo de color acastañado. Se purificaron adicionalmente 20 mg del sólido en bruto mediante CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 ^m; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: B al 15-100 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100%; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación para proporcionar 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-6-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol. Se usaron dos inyecciones de Cl/EM analítica para determinar la pureza final. (1) Tiempo de retención de CL 1,49 min. EM (E-) m/z: 393 (M-H). (2) Tiempo de retención de CL = 1,46 min. EM (E-) m/z: 393 (M-H).
EJEMPLO 206
ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-6-metil-1H-indol di trifluoroacético
A un vial de reacción de 2 dram se le añadieron clorhidrato de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-6-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (0,050 g, 0,117 mmol) y DMF (1 ml). A esto se le añadieron t Ea (0,081 ml, 0,583 mmol) y 1-isopropilpiperidin-4-ona (0,016 g, 0,117 mmol) y una gota de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se añadió cianoborohidruro sódico (0,022 g, 0,350 mmol) y la agitación se continuó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió metanol (0,1 ml) y la muestra se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó a través de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 ^m; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: B al 0-100 % durante 20 minutos, después una parada de 3 minutos a B al 100 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación para proporcionar ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-6-metil-1H-indol di trifluoroacético (0,0104 g, rendimiento del 17 %). Se usaron dos inyecciones de CL/EM analítica para determinar la pureza final. (1) Tiempo de retención de CL 1,73 min [C1]. EM (E-) m/z: 518 (M-H). (2) Tiempo de retención de CL = 1,33 min [D1]. EM (E-) m/z: 518 (M-H).
EJEMPLO 207
2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-6-metil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina
A un vial de 2 dram se le añadieron clorhidrato de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-6-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (0,050 g, 0,117 mmol), DCM (5 ml), TEA (0,425 ml, 3,05 mmol), metil(2-oxoetil)carbamato de tere-butilo (0,030 g, 0,175 mmol) y ácido acético (0,035 ml, 0,610 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y
después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,388 g, 1,831 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y agua y los contenidos se transfirieron a un embudo de decantación. Las capas se separaron y los orgánicos se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a aproximadamente 1 ml y a esto se le añadió HCl 4 M en dioxano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos, después se concentró. El residuo se recogió en DMF (1 ml) y los sólidos se filtraron a través de un filtro de jeringa de 0,45 micrómetros. El material en bruto se purificó a través de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 ^m; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: B al 0-100 % durante 20 minutos, después una parada de 3 minutos a B al 100 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación para proporcionar ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-6-metil-1H-indolo-ditrifluoroacético (0,0165 g, rendimiento del 31 %). Se usaron dos inyecciones de CL/EM analítica para determinar la pureza final. (1) Tiempo de retención de CL 1,67 min [C1]. EM (E-) m/z: 450 (M-H). (2 ) Tiempo de retención de CL = 1,30 min [D1 ]. EM (E-) m/z: 450 (M-H).
EJEMPLO 208
2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-6-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina
Intermedio 208A: 5-cloro-6-fluoro-3-isopropil-1H-indol
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con trietilsilano (2,83 ml, 17,69 mmol), ácido tricloroacético (1,45 g, 8,85 mmol) y tolueno (10 ml). La solución se calentó a 70 °C, después se añadió gota a gota una solución de 5-cloro-6-fluoro-1H-indol (1,0 g, 5,90 mmol) y acetona (0,52 g, 7,08 mmol) en tolueno (20 ml) mediante un embudo de adición. La solución resultante de color pardo se calentó a 90 °C durante 2,5 horas. La solución se enfrió a 10 °C. La reacción se interrumpió con una solución 2 M de fosfato potásico. La mezcla se diluyó con éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío para conseguir el compuesto en bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (columna ISCO de 24 g) eluyendo con acetato de etilo al 0-40 % en hexanos sobre un tiempo de ejecución de 10 minutos para dar 5-cloro-6-fluoro-3-isopropil-1H-indol (1,1 g, rendimiento del 88 %) en forma de un aceite. Tiempo de retención de CLEM 1,21 min [B1]. EM (E-) m/z: 212/214 (M-H).
Intermedio 208B: 4-(6-fluoro-3-isopropil-2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de 5-cloro-6-fluoro-3-isopropil-1H-indol (1,790 g, 8,46 mmol), precatalizador XPhos de 2a generación (0,166 g, 0,211 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (2,75 g, 8 , 8 8 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 ml, se le añadieron THF (25 ml), seguido de una solución acuosa 3 M de fosfato tripotásico (8,46 ml, 25,4 mmol). El matraz se equipó con un condensador de reflujo y un septo. El sistema se evacuó al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y se calentó la mezcla de reacción a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se vertió en un embudo de decantación y se lavó con agua (2X 50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para dar
el producto en bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (columna ISCO de 40 g) eluyendo con acetato de etilo al 0-50 % en hexanos sobre un tiempo de ejecución de 12 minutos para dar 4-(6-fluoro-3-isopropil-2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (1,4 g, rendimiento del 55 %) en forma de un aceite. Tiempo de retención de c Le M 1,24 min [B1]. EM (E-) m/z: 359 (M-H).
Intermedio 208C: 4-(6-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadieron 4-(6-fluoro-3-isopropil-2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (1,4 g, 3,91 mmol) y acetato de etilo (5 ml). El matraz se purgó con gas nitrógeno y se añadió Pd/C (0,325 g, 0,305 mmol). Después de bombear/purgar con gas nitrógeno tres veces, se introdujo gas hidrógeno a través de un globo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El matraz se evacuó y se llenó con gas nitrógeno. La suspensión se diluyó con metanol (100 ml) y se filtró a través de papel de filtro estriado y el filtrado se concentró al vacío. Se recogió 4-(6-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (1 , 10 g, rendimiento del 8 8 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de CL 1,25 min [b 1]. EM (E-) m/z: 361 (M-H).
Intermedio 208D: 4-(2-bromo-6-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 4-(6-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (1,00 g, 2,77 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C, se le añadió gota a gota NBS (0,469 g, 2,64 mmol) en DCM (20 ml) mediante un embudo de adición durante 10 minutos. La solución resultante de color pardo se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se interrumpió con a una solución al 10 % de sulfito sódico (5 ml). El residuo se diluyó con DCM (50 ml) y agua (20 ml) y la mezcla se vertió en un embudo de decantación. La capa acuosa se separó. Después, los orgánicos se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico ( 20 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 24 g, eluyendo con acetato al 0-100 % de etilo en hexanos. Las fracciones combinadas se concentraron para dar 4-(2-bromo-6-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,4 g, rendimiento del 33%) en forma de un sólido de color castaño. Tiempo de retención de CL 1,23 min [B1]. EM (e-) m/z: 439/441 (M-H).
Ejemplo 208:
A un vial de reacción de 2 dram se le añadieron 4-(2-bromo-6-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,300 g, 0,683 mmol), ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico (0,128 g, 0,683 mmol), aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,028 g, 0,034 mmol), t Hf (7 ml) y una solución tribásica 3 M de fosfato potásico (0,68 ml, 2,05 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con gas nitrógeno durante 5 minutos y después se calentó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación y las capas se separaron. Después, los orgánicos se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se disolvió en DCM (1 ml) y se cargó en una columna ISCO de 12 g, la cual eluyó con acetato de etilo al 0-50 %/hexano con un tiempo de ejecución de 10 minutos. Las fracciones combinadas se concentraron para dar (2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-6-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)(metil)carbamato de tere-butilo (0,175 g, rendimiento del 52 %) en forma de un sólido de color blanco. A esto se le añadieron DCM (0,5 ml) y HCl 4 M en dioxano (2 ml). La mezcla de reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se concentró a sequedad en una corriente de gas nitrógeno para dar 2-(3,4-dimetoxifenil)-6-fluoro-3-isopropil-1H-indolo-5-il)piperidin-1-carboxilato (0,112 g, rendimiento del 45%). A este intermedio (0,025 g, 0,063 mmol), en un vial de reacción de 2 dram, se le añadieron DCM (1 ml), TEA (0,040 ml, 0,503 mmol), metil(2-oxoetil)carbamato de tere-butilo (0,013 g, 0,076 mmol) y 1 gota de ácido acético. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,043 g, 0,201 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y agua y los contenidos se transfirieron a un embudo de decantación. Las capas se separaron y los orgánicos se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a aproximadamente 1 ml. Después, se añadió HCl 4 M en dioxano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos, después se concentró. El residuo se recogió en DMF (1 ml) y los sólidos se filtraron a través de un filtro de jeringa de 0,45 micrómetros. El material en bruto se purificó a través de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 ^m; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: B al 20-60 % durante 19 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación para dar 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-6-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletanamina (0,006 g, rendimiento del 25 %). Se usaron dos inyecciones de CL/EM analítica para determinar la pureza final. (1) Tiempo de retención de CL 1,65 min [C1]. EM (E-) m/z: 454 (M-H). (2) Tiempo de retención de CL = 1,22 min [D1]. EM (E-) m/z: 454 (M-H).
EJEMPLO 209
1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona
2-Cloro-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (0,02 g, 0,044 mmol) y DIPEA (0 , 0 1 2 ml, 0,066 mmol) se añadieron a Th F (1 ml). La solución se agitó. Se agitó dimetilamina (2,378 mg, 0,053 mmol) a la solución de reacción. La mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró. El producto en bruto se disolvió en acetato de etilo. Se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó usando una placa TLC prep. eluyendo con metanol al 5 %: cloroformo al 95 %. El producto se recogió (2,5 g, rendimiento del 12,3 %). Tiempo de retención de CL = 1,779 min [C]. EM (E-) m/z: 464,2 (M+H).
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 209.
Tabla 13
(continuación)
(continuación)
(continuación)
EJEMPLO 252
N-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)hex-5-inamida
Intermedio 252A: (2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-oxoetil)carbamato de tere-butilo
A una solución de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (0,2 g, 0,528 mmol) y ácido 2-((terebutoxicarbonil)amino)acético (0,093 g, 0,528 mmol) en DMF (3 ml) se le añadieron DIPEA (0,277 ml, 1,585 mmol) y HATU (0,201 g, 0,528 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se retiró DMF al vacío. La reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una columna de sílice de 12 g. El compuesto se eluyó en metanol al 5 % en CHCh, las fracciones se combinaron y se concentraron para proporcionar (2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)carbamato de tere-butilo (0,18 g, rendimiento del 63,6 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de CL = 1,16 min [B]. EM (E-) m/z: 536,3 (M+H).
Intermedio 252B: 2-amino-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3 -isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona
A una solución de (2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)carbamato de tere-butilo (0,2 g, 0,373 mmol) en Dc M (5 ml), se le añadió TFA (0,029 ml, 0,373 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La masa de reacción se concentró para proporcionar el compuesto en bruto. El producto en bruto se trituró con éter dietílico (2 X 5 ml) y después se secó para proporcionar 2-amino-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (0,16 g, rendimiento del 98%) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de CL = 1,00 min [B]. EM (E-) m/z: 436,3 (M+H).
Ejemplo 252:
A una solución de 2-amino-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (0,2 g, 0,459 mmol) en DMF (2 ml), se le añadieron ácido hex-5-inoico (0,051 g, 0,459 mmol), DIPEA (0,241 ml, 1,378 mmol)
y HATU (0,175 g, 0,459 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. Se retiró DMF al vacío y el residuo se diluyó con NaHCO3 al 10 % (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para conseguir el compuesto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. para proporcionar N-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)hex-5-inamida (46 mg, rendimiento del 18,91 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de CL = 1,93 min [F]
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 252 usando 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol.
EJEMPLO 257
1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-4-(isopropilamino)butan-1-ona
Intermedio 257A: (4-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-4-oxobutil)carbamato de terc-butilo
Se disolvió 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (0,1 g, 0,264 mmol) en DMF (2 ml). Se añadieron DIPEA (0,231 ml, 1,321 mmol) y BOP (0,140 g, 0,317 mmol) a la solución de reacción seguido de la adición gota a gota de ácido 4-((terc-butoxicarbonil)amino)butanoico (0,054 g, 0,264 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró. El producto en bruto se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para conseguir (4-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-4-oxobutil)carbamato de terc-butilo (0,14 g, rendimiento del 94 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de CL = 2,184 min [A]. EM (E-) m/z: 564,6 (M+H). Intermedio 257B: 4-amino-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5 -il) piperidin-1-il)butan-1-ona
Se disolvió (4-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-4-oxobutil)carbamato de tere-butilo (0,14 g, 0,248 mmol) en DCM (2 ml). Después, se añadió HCl 4 M en dioxano (0,310 ml, 1,242 mmol) a la solución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se añadió bicarbonato sódico al 10 %. Se separó la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM (2 x 20 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar 4-amino-1- (4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)butan-1-ona (0,05 g, 0,108 mmol) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de CL = 0,94 min [B]. EM (E-) m/z: 464,2 (M+H).
Ejemplo 257:
Se disolvieron 4-amino-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)butan-1-ona (0,05 g, 0,108 mmol) y propan-2-ona (6,26 mg, 0,108 mmol) en THF (1 ml). Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (0,077 g, 0,270 mmol) a la reacción y la mezcla de reacción se agitó en nitrógeno a 60 °C durante 12 h. Después de alcanzar 25 °C, se añadió cianoborohidruro sódico (0,014 g, 0,216 mmol) y se agitó a 25 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó con HPLC prep. a 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-4-(isopropilamino)butan-1-ona (2 mg, rendimiento del 3,67 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de c L = 1,562 min [C1]. EM (E-) m/z: 506,2 (M+H).
EJEMPLO 258
2- (3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol
Una solución de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol, HCl (25 mg, 0,060 mmol) en DCM (0,5 ml) se neutralizó añadiendo gota a gota trietilamina (comprobado por papel pH). La solución se añadió a un vial que contenía 1-metil-1H-imidazol-5-carbaldehído (9,95 mg, 0,090 mmol), ácido acético (0,01 ml, 0,175 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (19,15 mg, 0,090 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante otras 6 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó por CLEM prep. de fase inversa para proporcionar 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (1,27 mg, rendimiento del 4,34%, pureza del 97,2%) en forma de un sólido pálido. Tiempo de retención de CL = 1,734 min [E]. EM (E-) m/z: 473,2 (M+H).
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 258.
continuación
EJEMPLO 270
4-((4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)-N,N-dimetilanilina
A una solución de HCl de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (25 mg, 0,060 mmol) en DCM (1 ml) se la neutralizó con trietil amina, después se diluyó con agua (2 ml), se extrajo con DCM (2 X 10 ml). El disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto. En un vial separado, se tomaron cloruro de cinc (10 mg) y cianoborohidruro sódico (25 mg) en metanol (0,5 ml), se agitaron durante 1 h a temperatura ambiente. Después, los contenidos del vial se añadieron a un vial que contenía el compuesto anterior y 4-(dimetilamino)benzaldehído (13,48 mg, 0,090 mmol) en DCM (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó por HPLC prep. para proporcionar 4-((4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -il)metil)-N,N-dimetilanilina (8,99 mg, rendimiento del 29,1 %, pureza del 99,7%) en forma de un sólido pálido. Tiempo de retención de CL = 1,962 min [E]. EM (E-) m/z: 512,2 (M+H).
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 270.
EJEMPLO 272
1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetil)-N,N-dietilpiperidin-3 -carboxamida
Intermedio 272A: 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetato de etilo
Un matraz de dos bocas de 25 ml equipado con un condensador y un tubo de nitrógeno en U con un tapón de goma se cargó con una solución de clorhidrato de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (400 mg, 0,964 mmol) en THF (10 ml). A esto se le añadieron DIPEA (3,87 ml, 22,17 mmol) y etil 2-bromoacetato (0,129 ml, 1,157 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después se inactivó con agua (10 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para conseguir el compuesto en bruto (3,2 g). El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, usando una columna de sílice de 24 g, el compuesto se eluyó en acetato de etilo al 20 25 % en hexanos, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetato de etilo (350 mg, rendimiento del 78% ) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de CL = 2,128 min [A]. EM (E-) m/z: 465,4 (M+H).
Intermedio 272B: ácido 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acético
A una solución de 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetato de etilo (250 mg, 0,538 mmol) en MeOH (2 ml), Th F (8,00 ml) y agua (8,00 ml) se le añadió hidróxido de litio (38,7 mg, 1,614 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h. La masa de reacción se concentró, se extrajo con DCM (3 X 30 ml), se lavó con agua (30 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar ácido 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acético (175 mg, rendimiento del 73% y pureza del 98 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de CL = 1,745 min [A]. EM (E-) m/z: 437,2 (M+H).
Ejemplo 272:
A una mezcla de ácido 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)acético (20 mg, 0,046 mmol) y
N, N-dietilpiperidin-3-carboxamida (8,44 mg, 0,046 mmol) en DCM (1 ml) y DMF (1 ml), se le añadió EDC (8,78 mg, O, 046 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se purificó con HPLC prep. para proporcionar 1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetil)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida (7 mg, rendimiento del 24,8 % y pureza del 98 %) en forma de un sólido pálido. Tiempo de retención de CL = 2,741 min [E]. EM (E-) m/z: 603,4 (M+H).
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 272.
Tabla 17
EJEMPLOS 280 Y 281
1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperidin-3-carboxamida (enantiómeros 1 y 2 )
Intermedio 280A: 1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxilato de metilo
A una mezcla de 2-cloro-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)etanona (0,25 g, 0,549 mmol) y piperidin-3-carboxilato de metilo (0,079 g, 0,549 mmol) en THF (5 ml) se le añadió DIPEA (0,288 ml, 1,648 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 días. La
mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró para conseguir el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una columna de sílice de 12 g. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 28 % en éter de petróleo, las fracciones se combinaron y se concentraron para proporcionar 1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxilato de metilo (0,19 g, rendimiento del 61,6 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de CL = 2,114 min [A]. EM (E-) m/z: 562,5 (M+h ).
Intermedio 280B: ácido 1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxílico
A una mezcla de 1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxilato de metilo (0,19 g, 0,338 mmol) en metanol (1 ml) y t Hf (1 ml), disolvente mezcla, se le añadió hidróxido de litio (0,024 g, 1,015 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para retirar el disolvente, el residuo se recogió en 1 ml de agua, y la solución acuosa se acidificó y se extrajo con acetato de etilo (2 X 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró para proporcionar ácido 1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxílico (0,16 g, rendimiento del 8 6 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de CL = 2,046 min [A]. EM (E-) m/z: 548,2 (M+H).
Ejemplos 280 y 281:
Se disolvió ácido 1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil) piperidin-3-carboxílico (0,05 g, 0,091 mmol) en Dm F (2 ml). Se añadieron Dip Ea (0,080 ml, 0,456 mmol) y HATU (0,035 g, 0,091 mmol) a la solución de reacción seguido de la adición de clorhidrato de 1-isopropilpiperidin-4-amina (0,016 g, 0,091 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró; el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por purificación HPLC prep., las fracciones se recogieron, se concentraron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto racémico. Después, el compuesto racémico se separó por SFC quiral para producir el enantiómero 1 (Ejemplo 280, 4 mg, rendimiento del 6,52 %), tiempo de retención de CL = 2,517 min [A]. EM (E-) m/z: 672,4 (M+H) y el enantiómero 2 (Ejemplo 281,3 mg, rendimiento del 4,89 %), tiempo de retención de CL = 2,518 min [A]. EM (E-) m/z: 672,4 (M+H)
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en los Ejemplos 280 y 281.
Tabla 18
EJEMPLO 284
(S)-2-(3-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1 -ona
Intermedios 284A-1 y 284A-2: (S)-1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxilato de tere-butilo y (R)-1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxilato de tere-butilo
Un matraz de dos bocas de 25 ml equipado con un condensador y un tubo de nitrógeno en U con un tapón de goma se cargó con una solución de 2-cloro-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (700 mg, 1,538 mmol) en diclorometano (20 ml). Después, se añadieron DIPEA (1,344 ml, 7,69 mmol) y piperidin-3-carboxilato de tere-butilo (855 mg, 4,62 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La reacción se interrumpió con agua (10 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una columna de sílice de 24 g, el compuesto se eluyó en acetato de etilo al 35 %-65 % en hexanos, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar el compuesto racémico, 1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxilato de tere-butilo (590 mg, 0,977 mmol, rendimiento del 63,5 %) en forma de un sólido de color oscuro. El compuesto racémico se sometió a separación quiral usando SFC quiral para proporcionar el Intermedio 284A-1 (enantiómero 1) (240 mg) en forma de un sólido de color blanco, tiempo de retención de CL = 0,96 min [G]. EM (E-) m/z: 604,8 (M+H) y el Intermedio 284B-2 (enantiómero 2) (230 mg) en forma de un sólido de color blanco, tiempo de retención de c L = 0,96 min [G]. EM (E-) m/z: 604,8 (M+H).
Intermedio 284B: ácido (S)-1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxílico
A una solución de (S)-1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxilato de tere-butilo (Intermedio 284A-1) (238 mg, 0,394 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (8 , 0 0 mmol, 2 ml) a temperatura ambiente, después la mezcla se agitó a la temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró para producir el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se trituró con éter dietílico (3 x 10 ml), se secó al vacío para proporcionar ácido (S)-1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxílico (185 mg, 0,338 mmol, rendimiento del 8 6 %) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de CL = 0,85 min [G]. EM (E-) m/z: 548,7 (M+H).
Ejemplo 284:
Se disolvieron ácido (S)-1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxílico (10 mg, 0,018 mmol) y HATU (10,41 mg, 0,027 mmol) en DMF (1 ml). Después, se añadió 1-(piperazin-1-il)etanona (4,68 mg, 0,037 mmol) a la mezcla de reacción seguido de la adición de DIPEA (9,57 pl, 0,055 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiró de la mezcla de reacción para dar una muestra en bruto. El material en bruto se purificó por HOLC prep. para proporcionar (S)-2-(3-(4-acetilpiperazin-1-carbonil) piperidin-1-il)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (5 mg, rendimiento del 39,1 %, pureza del 94 %) en forma de un sólido de color pardo. Tiempo de retención de CL = 1,615 min [E]. EM (E-) m/z: 658,5 (M+H).
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 284.
Tabla 19
continuación
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 284.
EJEMPLO 312
2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida
A una solución de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (30 mg, 0,079 mmol) en THF (2 ml), se le añadieron DIPEA (0,069 ml, 0,396 mmol) y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (19,27 mg, 0,159 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó por prep HPLC para proporcionar 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (15 mg, 0,030 mmol, rendimiento del 38,4%, pureza del 94%) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de CL = 3,099 min [D]. EM (E-) m/z: 464,2 (M+H).
EJEMPLOS 313 Y 314
1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-hidroxietanona (313) y 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-isopropoxietan-1-ona (314)
A una solución de 2-cloro-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (50 mg, 0,110 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron propan-2-ol (6,60 mg, 0,110 mmol) y Cs2CO3 (35,8 mg, 0,110 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 100 °C en un microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó con HPLC preparativa. La reacción proporcionó dos productos: 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-isopropoxietan-1-ona (5 mg, 10,45 ^mol, rendimiento del 9,51 %), tiempo de retención de CL = 2,057 min [C1 ]. EM (E-) m/z: 479,4 (M+H), y 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-hidroxietanona (1 mg, 2,291 ^mol, rendimiento del 2,085 %) tiempo de retención de CL = 1,742 min [C1]. EM (E-) m/z: 437,3 (M+H).
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en los Ejemplos 313 y 314.
Tabla 21
INTERMEDIO 316
5-(1-(tere-butoxicarbonil)-3-hidroxipiperidin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indolo-1-carboxilato de tere-butilo
Intermedio 316A: 1-(3,4-dimetoxifenil)-3-metilbutan-1-ona
A una solución de cloruro de 3-metilbutanoílo (8,91 ml, 72,4 mmol) en DCM (26 ml) se le añadió en porciones AICI3 (9,65 g, 72,4 mmol) a 0 °C. La suspensión se agitó durante 10 min, después se añadió gota a gota una solución de 1,2-dimetoxibenceno (9,26 ml, 72,4 mmol) en DCM (26 ml) mediante un embudo de adición durante un aproximado de 10 min. Después de la completa adición del material de partida, la reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo (20 ml) y la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron para proporcionar el compuesto en bruto (1,2 g). El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una columna de sílice de 80 g, el compuesto se eluyó en acetato de etilo al 15% en hexanos, las fracciones se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 1-(3,4-dimetoxifenil)-3-metilbutan-1-ona (10 g, 45,0 mmol, rendimiento del 62,2 %) en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 7,59-7,53 (m, 2 H), 6 , 88 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,94 (s, 3H), 2,79 (d, J = 6 , 8 Hz, 2 H), 2,32-2,25 (m, 1 H), 0,99 (d, J = 6 , 8 Hz, 6 H).
Intermedio 316B: 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol
Una mezcla de (2-(4-bromofenil)hidrazinil)cloronio (10,51 g, 47,2 mmol) y 1-(3,4-dimetoxifenil)-3-metilbutan-1-ona (7 g, 31,5 mmol) en ácido polifosfórico (1,699 ml, 31,5 mmol) se agitó a 155 °C durante 1 h. Después de la adición completa del material de partida, la reacción se interrumpió con hielo (500 g) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (7 x 100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar el compuesto en bruto ( 8 g). El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una columna de sílice de 120 g, el compuesto se eluyó en acetato de etilo al 15 % en hexanos, las fracciones se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (5 g, 13,36 mmol, rendimiento del 42,4 %) en forma de un sólido de color naranja. Tiempo de retención de CL = 2,807 min [A]. EM (E-) m/z: 374,0 (M+H).
Intermedio 316C: 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo
A una mezcla de 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (0,2 g, 0,534 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (0,198 g, 0,641 mmol) en dioxano (12 ml) se le añadió una solución acuosa de K3 PO4 (0,227 g, 1,069 mmol, 4 ml). La mezcla se desgasificó con argón durante 20 minutos antes de la adición de aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,044 g, 0,053 mmol) y después de la adición otros 5 min, después la mezcla se agitó a 75 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se vertió en un embudo separado y se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para conseguir un compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida usando una columna de sílice de 12 g, el compuesto se eluyó en acetato de etilo al 50 % en hexanos, las fracciones se recogieron y se concentraron para producir 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin1(2H)-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,280 mmol, rendimiento del 52,4 %, pureza del 89 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de CL = 2,238 min [A]. EM (E-) m/z: 477,4 (M+H).
Intermedio 316D: 5-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indolo-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (1 g, 2,098 mmol) en t Hf (50 ml) se le añadieron DMAP (0,7 g, 5,73 mmol) y BoC2O (0,633 ml, 2,73 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró para producir un compuesto en bruto, el material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una columna de sílice de 24 g, el compuesto se eluyó en éter de petróleo:acetato de etilo (8 :2 ), las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 5-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indolo-1-carboxilato de terc-butilo (0,8 g, 1,387 mmol, rendimiento del 66,1 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de CL = 2,619 min [A]. EM (E-) m/z: 577,4 (M+H).
Intermedio 316:
Se añadió un complejo borano-sulfuro de metilo (0,659 ml, 6,94 mmol) a una solución de 5-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indolo-1-carboxilato de terc-butilo (0,8 g, 1,387 mmol) en THF (15 ml) a 0 °C, después se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la adición completa del material de partida, se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (5 ml, 82 mmol) a -10 °C. Se observó efervescencia durante la adición. Después, se añadió gota a gota hidróxido sódico (5 ml, 1,387 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. La mezcla de reacción se filtró a través de acetato de etilo, la capa orgánica se separó, se secó y se concentró para conseguir el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 12 g; el compuesto se eluyó en éter de petróleo: acetato de etilo (8:2), as fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar la mezcla diastereomérico, 5-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-hidroxipiperidin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indolo-1-carboxilato de terc-butilo (0,65 g, 1,093 mmol, rendimiento del 79 %) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de CL = 4,104 min [D]. EM (E-) m/z: 495,2 (M+H-Boc).
EJEMPLOS 317 Y 318
2.2.2- trifluoroacetato de 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-3-ol (Racemato; diastereómero 1)
2.2.2- trifluoroacetato de 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-3-ol (Racemato; diastereómero 2)
Obtenido a través de la desprotección de TFA de 5-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-hidroxipiperidin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indolo-1-carboxilato de terc-butilo y posterior purificación HPLC prep. para obtener los racematos diastereoméricos.
Ejemplo 317: Tiempo de retención de CL = 1,20 min [E]. EM (E-) m/z: 395,30 (M+H).
Ejemplo 318: Tiempo de retención de CL = 1,27 min [e ]. EM (e -) m/z: 395,30 (m h ).
EJEMPLOS 319 Y 320
2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(3-fluoropiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol
Intermedio 319A: 5-(1-(fe/'c-butox¡carbon¡l)-3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)-2-(3,4-d¡metox¡fen¡l)-3-¡soprop¡l-1H-¡ndolo-1-carboxilato de ferc-but¡lo
Se añad¡ó DAST (0,233 ml, 1,765 mmol) a una soluc¡ón de 5-(1-(fe/'c-butox¡carbon¡l)-3-h¡drox¡p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-(3,4-d¡metox¡fen¡l)-3-¡soprop¡l-1H-¡ndolo-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (0,35 g, 0,588 mmol) en DCM (l5 m l) a -78 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 h. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con agua enfr¡ada con h¡elo y la mezcla se concentró para proporc¡onar el producto en bruto. El mater¡al en bruto se llevó a la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. T¡empo de retenc¡ón de CL = 2,307 m¡n [D]. EM (E-) m/z: 597,4 (M+H-Boc).
Ejemplos 319 y 320
Una mezcla de 5-(1-(fe/'c-butox¡carbon¡l)-3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)-2-(3,4-d¡metox¡fen¡l)-3-¡soprop¡l-1H-¡ndolo-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (60 mg, 0,101 mmol) y HCl 4 M en d¡oxano (5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró para produc¡r un compuesto en bruto como una mezcla d¡astereomér¡ca. La mezcla d¡astereomér¡ca se separó med¡ante pur¡f¡cac¡ón HPLC prep. para a¡slar dos compuestos racém¡cos (racemato 1) 2-(3,4-d¡metox¡fen¡l)-5-(3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)-3-¡soprop¡l-1H-¡ndol (Ejemplo 319, 5 mg, 0,012 mmol, rend¡m¡ento del 12,42 %, pureza del 99 %), t¡empo de retenc¡ón de CL = 1,466 m¡n [C1]. EM (E-) m/z: 397,3 (M+H) y (racemato 2) 2-(3,4-d¡metox¡fen¡l)-5-(3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)-3-¡soprop¡l-1H-¡ndol (Ejemplo 320, 0,45 mg, 1,090 mmol, rend¡m¡ento del 1,084%, pureza del 96%) en forma de un sól¡do de color blanco, t¡empo de retenc¡ón de CL = 1,647 m¡n [C1]. EM (E-) m/z: 397,3 (M+H).
Los s¡gu¡entes Ejemplos se obtuv¡eron a part¡r de los Ejemplos 319 y 320, a¡slados como estereo¡sómeros ¡nd¡v¡duales med¡ante separac¡ón cromatográf¡ca qu¡ral.
continuación
EJEMPLO 325
5-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol
Intermedio 325A: 5-(1-(tere-butoxicarbonil)-3-oxopiperidin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indolo-1-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 5-(1-(tere-butoxicarbonil)-3-hidroxipiperidin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indolo-1-carboxilato de tere-butilo (20 mg, 0,034 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (28,5 mg, 0,067 mmol), a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La masa de reacción se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida. El material se eluyó en éter de petróleo/acetato de etilo (8:2), las fracciones se recogieron y se concentraron producir 5-(1-(tere-butoxicarbonil)-3-oxopiperidin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indolo-1-carboxilato de tere-butilo (15 mg, 0,025 mmol, rendimiento del 75%) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de CL 3,96 min [D]. EM (E-) m/z: 593,2 (M+H).
Intermedio 325B: 5-(1-(tere-butoxicarbonil)-3,3-difluoropiperidin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indolo-1-carboxilato de tere-butilo
Se añadió DAST (0,033 ml, 0,253 mmol) a una solución de 5-(1-(tere-butoxicarbonil)-3-oxopiperidin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indolo-1-carboxilato de tere-butilo (0,05 g, 0,084 mmol) en DCM (5 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo y la mezcla se extrajo con diclorometano y se concentró para proporcionar un compuesto en bruto. El material en bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL 4,09 min [D]. EM (E-) m/z: 615,2 (M+H).
Ejemplo 325:
Se agitó 5-(1-(tere-butoxicarbonil)-3,3-difluoropiperidin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indolo-1-carboxilato de tere-butilo (40 mg, 0,065 mmol) en HCl 4 M en dioxano (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC prep. para proporcionar 5-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (1 mg, 2,413 ^mol, rendimiento del 3,71 %) en forma de un sólido de color pálido. Tiempo de retención de CL = 1,789 min [C1]. EM (E-) m/z: 415,3 (M+H).
EJEMPLO 326
4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-2-ona
Intermedio 326A: 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-6-oxo-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
La mezcla de 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (230 mg, 0,615 mmol), 2-oxo-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (238 mg, 0,737 mmol) y carbonato sódico (195 mg, 1,844 mmol) en DME (5 ml) y agua (0,5 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 10 min, después se añadió Pd(PPh3) 4 (71,0 mg, 0,061 mmol) a la mezcla de reacción y se desgasificó de nuevo durante 10 min. Después, la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite, el lecho de celite se lavó con acetato de etilo, el filtrado se recogió y se concentró para producir el compuesto en bruto. La masa en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2-oxo-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (30 mg, 0,061 mmol, rendimiento del 9,95%) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de CL = 1,20 min [D]. EM (E-) m/z: 435,4 (M+H-tBu). Intermedio 326B: 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió Pd/C (21,69 mg, 0,204 mmol) a una solución de 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2-oxo-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,204 mmol) en acetato de etilo (10 ml). La mezcla de reacción se agitó en gas hidrógeno durante 16 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con metanol, el filtrado se recogió y se concentró para producir el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo ( 10 0 mg, 0,203 mmol, rendimiento del 1 00 %). Tiempo de retención de CL = 1,21 min [D]. EM (E-) m/z: 393,3 (M+H-Boc).
Ejemplo 326:
Se añadió HCl 4 M en dioxano (0,2 ml) a una solución en agitación de 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,203 mmol) en DCM (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró para producir el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó con HPLC prep. para conseguir 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-2-ona (13 mg, 0,032 mmol, rendimiento del 15,99%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 10,85 (s, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,13-6,94 (m, 3H), 3,82 (d, J = 7,5 Hz, 6 H), 3,22 (dd, J = 12,3, 3,8 Hz, 2H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,42-2,30 (m, 2H), 2,02-1,82 (m, 1H), 1,82-1,79 (m, 2H), 1,48 1,35 (m, 6 H). Tiempo de retención de CL = 1,645 min [C1]. e M (E-) m/z: 393,3 (M+H).
EJEMPLO 328
3-(2,2-difluoroetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol
Intermedio 328A: 5-bromo-1-tosil-1H-indol
A una solución agitada de 5-bromo-IH-indol (5,0 g, 25,5 mmol), TsCI (6,03 g, 31,6 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,63 g, 1,855 mmol) en tolueno ( 100 ml) se le añadió NaOH (solución al 50 % en agua, 10 , 20 g, 255 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua (20 ml). Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 X 50 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para producir material en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna Is Co de sílice de 40 g, el compuesto se eluyó en EA al 4 % en hexanos, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 5-bromo-1-tosil-1H-indol (7,1 g, 20,27 mmol) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de CL = 2,230 min [A]. EM (E-) m/z: 393,3 (M-H).
Intermedio 328B: 1-(5-bromo-1-tosil-1H-indol-3-il)-2,2-difluoroetan-1-ona
A una suspensión de AlCl3 (6,85 g, 51,4 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió difluoroanhídrido acético (4,47 g, 25,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min, después se añadió una solución de 5-bromo-1-tosil-1H-indol (3 g, 8,57 mmol)) en DCM (30 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo, y la mezcla se extrajo con DCM (2 X 50 ml), los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 acuosos, salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para producir material en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice, el compuesto se eluyó en EtOAc al 10 % en hexano, la fracción se recogió y se concentró para proporcionar 1-(5-bromo-1-tosil-1H-indol-3-il)-2 ,2 -difluoroetanona (2 , 21 g, 4,1 mmol) en forma de un sólido cristalino. Tiempo de retención de CL = 2,732 min [A]. EM (E-) m/z: 428,0 (M+H).
Intermedio 328C: 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)-2,2-difluoroetan-1-ona
A una solución de 1-(5-bromo-1-tosil-1H-indol-3-il)-2,2-difluoroetanona (0,2 g, 0,467 mmol) en THF (4 ml) y MeOH (4,00 ml), disolvente mezcla, se le añadió Cs2CO3 (0,45 g, 1,381 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó con una cantidad mínima de agua y los sólidos no disueltos se filtraron y se secaron al vacío para proporcionar 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)-2,2-difluoroetanona (105 mg, 0,244 mmol) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de CL = 2,233 min [A]. EM (E-) m/z: 276 (M+2H).
Intermedio 328D: 5-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol
A la solución en agitación de 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)-2,2-difluoroetanona (0,25 g, 0,912 mmol) en THF (10 ml) se le añadió BH3DMS (1,368 ml, 2,74 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno, después la mezcla se agitó a 80 °C durante 20 h. La reacción se interrumpió con agua (2 ml) a 0 °C, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con bicarbonato sódico (2 x 25 ml) y agua (2 x 25 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para producir el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna ISCO de gel de sílice de 24 g, el compuesto se eluyó a acetato de etilo al 8 %/hexano, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 5-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol (120 mg, 0,438 mmol) en forma de un aceite. Tiempo de retención de Cl = 2,802 min [D]. e M (E-) m/z: 260 (M+H).
Intermedio 328E: 4-(3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo
Se preparó 4-(3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo de acuerdo con el procedimiento general descrito en los Intermedios 194A y 194B usando 5-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol como el intermedio de partida (0,14 g, rendimiento del 80 %). Tiempo de retención de CL 3,075 min [D]. EM (E-) m/z: 361,2 (M-H).
Intermedio 328F: 4-(3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo
Se preparó 4-(3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Intermedio 194C usando 4-(3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo como el intermedio de partida (0,9 g, rendimiento del 88 %). Tiempo de retención de CL 3,282 min [D]. EM (E-) m/z: 265,0 (M+H-Boc).
Intermedio 328G: 4-(2-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
Se preparó 4-(2-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo de acuerdo con el procedimiento general descrito en Intermedio 194D usando 4-(3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo como el intermedio de partida (0,3 g, rendimiento del 52 %). Tiempo de retención de CL 1,10 min [G]. EM (E-) m/z: 389,0 (M+2H-tBu).
Intermedio 328H: 4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
Se preparó 4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo de acuerdo con el procedimiento general descrito en Intermedio 194E usando 4-(2-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo como el intermedio de partida (0,3 g, rendimiento del 56,5%). Tiempo de retención de CL 3,434 min [A]. EM (E-) m/z: 501,3 (M+H).
Ejemplo 328:
Se preparó 3-(2,2-difluoroetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol como se describió en el Ejemplo 194 usando 4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-lH-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo como el intermedio de partida (0,3 g, rendimiento del 56,5 %). Tiempo de retención de CL = 1,102 min [C1]. EM (E-) m/z: 401,3 (M+H).
EJEMPLO 329
2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol
Intermedio 329A: 1-(3,4-dimetoxifenil)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona
A una solución de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico (10 g, 70,4 mmol) en tolueno (100 ml) a 0°C se le añadió 1,2-dimetoxibenceno (9,00 ml, 70,4 mmol) en porciones. La suspensión se agitó durante 10 min a 0 °C, después se añadió ácido polifosfórico (141 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 16 h. La reacción se interrumpió con agua (50 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para producir un líquido incoloro como un compuesto en bruto (15,2 g). El compuesto en bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida, usando una columna de sílice de 120 g. El compuesto se eluyó en acetato de etilo de 15 %/éter de petróleo, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 1-(3,4-dimetoxifenil)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona ( 8 g, 30,5 mmol, rendimiento del 43,3 %) en forma de un aceite. Tiempo de retención de CL 2,305 min [D]. EM (E-) m/z: 263,2 (M+H).
Intermedio 329B: 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol
A una mezcla de (4-bromofenil)hidrazina (1,070 g, 5,72 mmol), 1-(3,4-dimetoxifenil)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona (1,5 g, 5,72 mmol) y (4-bromofenil)hidrazina (1,070 g, 5,72 mmol) a temperatura ambiente, se le añadió ácido polifosfórico (3,40 ml, 5,72 mmol) en porciones. La suspensión se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, después se agitó a 155 °C durante 10-20 min. Después, la reacción se interrumpió con agua (20 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto en bruto (15,2 g). El compuesto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una columna de sílice de 40 g. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 20-25 %/éter de petróleo, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-indol (900 mg, 2,173 mmol, rendimiento del 38,0 %) en forma de un sólido de color pardo. Tiempo de retención de CL 3,404 min [D]. EM (E-) m/z: 413,0 (M-H).
Intermedio 329C: 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo
Una mezcla de 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol (900 mg, 2,173 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (1344 mg, 4,35 mmol) y K2CO3 (901 mg, 6,52 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) y agua (10,00 ml) se purgó en una atmósfera de nitrógeno durante 10 min.
Después, se añadió 1,1'-(PdCl2(dppf)-CH2Cl2(177 mg, 0,217 mmol) a la mezcla de reacción, después la mezcla se agitó a 90 °C durante 20-30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, usando una columna de sílice de 24 g. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 35 %-65 %/éter de petróleo, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (900 mg, 1,742 mmol, rendimiento del 80%) en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de CL 2,177 min [A]. EM (E-) m/z: 515,2 (M-H).
Intermedio 329D: 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo
A una solución de 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (1 g, 1,936 mmol) en acetato de etilo (50 ml) y metanol (50,0 ml), disolvente mezcla, se añadió Pd/C (300 mg, 2,82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en un vejiga de hidrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con metanol ( 20 ml), los filtrados se recogieron y se concentraron a presión reducida para producir 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (900 mg, 1,736 mmol, rendimiento del 90 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de CL 2,207 min [A]. EM (E-) m/z: 517,2 (M-H).
Ejemplo 329:
A una solución de 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (900 mg, 1,736 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (2 ml, 8,00 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para producir el compuesto en bruto. La mezcla en bruto se lavó con éter dietílico (3 x 10 ml) y se secó al vacío para proporcionar 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol, HCl (700 mg, 1,400 mmol, rendimiento del 81% ) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de CL 1,842 min [A]. EM (E-) m/z: 418,2 (M+H).
EJEMPLO 330
1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona
Se añadieron DIPEA (3,84 pl, 0,022 mmol) y DMF (1 ml) a un vial que contenía 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol, HCl (10 mg, 0,022 mmol), HATU (8,36 mg, 0,022 mmol) y ácido 3-(piperidin-1-il)propanoico (4,15 mg, 0,026 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La muestra se purificó por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona ( 8 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 58,2 %, pureza del 97 %). Tiempo de retención de CL 1,562 min [A]. e M (E-) m/z: 558,4 (M+H).
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 330.
continuación
EJEMPLO 355
2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol
A una solución de clorhidrato de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol (30 mg, 0,066 mmol) y HCHO (0,1 ml, solución al 40 % en agua) en MeOH (2 ml),se le añadió AcOH (0,038 ml, 0,659 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió NaCN(BH) 3 (12,5 mg, 0,33 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por CLEM prep. para proporcionar 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol ( 8 mg, rendimiento del 30 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de CL 2,043 min [C1]. EM (E-) m/z: 433,2 (M+H).
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 355.
EJEMPLO 359
1-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona
Intermedio 359A: 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetato de tere-butilo
A una solución de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol (300 mg, 0,717 mmol) en DCM (20 ml) se le añadieron DIPEA (0,501 ml, 2,87 mmol) y 2-bromoacetato de tere-butilo (0,151 ml, 1,075 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se interrumpió con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para producir un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una columna de sílice de 12 g. El compuesto se eluyó en EtOAc al 70 % en éter de petróleo, las fracciones se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetato de tere-butilo (310 mg, 0,582 mmol, rendimiento del 81 %) en forma de un sólido de color pardo. Tiempo de retención de CL 0,90 min [G]. EM (E-) m/z: 533,7 (M+H).
Intermedio 359B: ácido 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acético
A una solución de 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetato de tere-butilo (350 mg, 0,657 mmol)) en d Cm (15 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,164 ml, 0,657 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se trituró con éter dietílico (2 X 10 ml) para proporcionar ácido 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acético (300 mg, 0,630 mmol, rendimiento del 96 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de Cl 0,79 min [B]. EM (E-) m/z: 477,2 (M+H).
Ejemplo 359:
A una solución de ácido 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)acético (20 mg, 0,046 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron t Ea (.032 ml, 0,23 mmol), 1,4'-bipiperidina (7,74 mg, 0,046 mmol) y Ha Tu (35 mg, 0,092 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se purificó con HPLC prep. para proporcionar 1-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il) etanona (7 mg, rendimiento del 24,8 % y pureza del 98 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de CL 1,231 min [C1]. EM (e -) m/z: 627,5 (M+H).
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 359.
continuación
EJEMPLO 389
2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol
Intermedio 389A: 5-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con trietilsilano (2,444 ml, 15,30 mmol) y ácido tricloroacético (1,250 g, 7,65 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó a 70 °C. Al matraz se le añadió una mezcla de 5-bromo-1H-indol (1 g, 5,10 mmol) y tetrahidro-4H-piran-4-ona (0,613 g, 6,12 mmol) en tolueno (10 ml) a 70 °C gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 2 h. La progresión de la reacción se controló por CL/EM. La solución resultante de color pardo se calentó a 70 °C durante 1,5 h. La solución se enfrió a 10 °C, se inactivó con bicarbonato sódico al 10 % y se diluyó con éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío para producir un compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexanos para proporcionar 5-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol (0,6 g, 2,142 mmol rendimiento del 42 %) en forma de un aceite. Tiempo de retención de CLEM 3,01 min [B]. EM (E-) m/z: 280 (M+H).
Intermedio 389B: 4-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato (0,63 g, 2,042 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió THF (10 ml) seguido de una solución acuosa de fosfato potásico, dibásico (0,47 g, 2,27 mmol). La mezcla de reacción resultante se desgasificó durante 10 minutos con nitrógeno, seguido de la adición de aducto de PdCl2 (dppf)-CH2Cl2, 0,152 g, 0,186 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a 75 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se vertió en un embudo separado y se lavó con agua (2 x 5 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró para producir un producto en bruto. El material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 15 % en hexano, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 4-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (0,4 g, 1,046 mmol, rendimiento del 56,3 %) en forma de un aceite. Tiempo de retención de CLEM 2,18 min [C]. EM (E-) m/z: 283 (M-Boc).
Intermedio 389C: 4-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
Una solución de 4-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (1 g, 2,61 mmol) en acetato de etilo (15 ml) se purgó con nitrógeno. Después, se añadió paladio sobre carbono (0,1 g, 0,65 mmol) y la mezcla se purgó con N2 tres veces. Se introdujo gas hidrógeno a través de un globo a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La suspensión se filtró a través de celite, el filtrado se recogió y se concentró para proporcionar un compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 40 g, el compuesto se eluyó en acetato de etilo al 15 % en hexano, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 4-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,7 g, rendimiento del 69 %) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de CLEM 2,50 min [H]. EM (E-) m/z: 383 (M-H).
Intermedio 389D: 4-(2-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 4-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (2,1 g, 5,46 mmol) en DCE (20 ml) se le añadió NBS (1 g, 5,46 mmol) disuelta en DCE (20 ml) gota a gota mediante un embudo de adición durante 10 min a 0 °C. La solución de color para resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La reacción se interrumpió con una solución de sulfito sódico (15 ml) y los volátiles se retiraron. El residuo se recogió en DCM (20 ml) y la capa acuosa se separó. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir un compuesto en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 40 g, el compuesto se eluyó en acetato de etilo al 15 % en éter de petróleo, las fracciones se recogieron y se concentraron para producir 4-(2-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (1,8 g, rendimiento del 71 %) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de CLEM 3,0 min [C]. EM (E-) m/z: 363 (M-Boc).
Intermedio 389E: 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
Una solución de 4-(2-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,8 g, 1,72 mmol), ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico (0,72 g, 3,97 mmol) y carbonato de cesio (1,968 g, 5,18 mmol) en dioxano (40 ml) y agua (10 ml) se desgasificó con N2 durante 10 min. Después, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,194 g, 0,173 mmol) y la mezcla se desgasificó de nuevo durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a 70 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en
acetato de etilo y la solución se lavó con agua. La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir un compuesto en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una columna de sílice de 24 g. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 18 % en éter de petróleo, las fracciones se combinaron y se concentraron para proporcionar 4-(2-(2,3-dimetoxifenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,6 g, 2,93 mmol, rendimiento del 6 6 %) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de CLEM 3,14 min [H]. EM (E-) m/z: 519 (M-H).
Ejemplo 389:
A una solución de 4-(2-(2,3-dimetoxifenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,1 g, 0,192 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió TFA (0,2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se observó que el sólido precipitaba lentamente a partir de la mezcla de reacción. La suspensión se concentró y el residuo se trituró con éter dietílico (2 X 10 ml) para proporcionar 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (0,05 g, rendimiento del 55 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de c Le M 2,19 min [H]. EM (E-) m/z: 421 (M+H).
INTERMEDIO 390
2-cloro-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)etan-1-ona
A una solución de 2-(2,3-dimetoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol (0,5 g, 0,95 mmol) en THF(15 ml) se le añadieron DIPEA (0,8 ml, 0,769 mol) y cloruro de cloroacetilo (0,15 ml, 0 , 2 6 9 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con agua. La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar un compuesto en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una columna de sílice de 24 g, un compuesto se eluyó en acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo, las fracciones se combinaron y se concentraron para proporcionar 2-cloro-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)etan-1-ona (0,49 g, rendimiento del 84%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de CLEM 2,30 min [H]. EM (E-) m/z: 497 (M+H).
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 157 usando 2-cloro-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona.
Tabla 26
continuación
EJEMPLO 395
1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona
Intermedio 395A: 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoroetanona
A una solución en agitación de 5-bromo-1H-indol (5,0 g, 25,5 mmol) en DMF (50 ml) se le añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (5,4 ml, 38,3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo picado, el sólido resultante material se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoroetanona (5,2 g, 17,81 mmol, rendimiento del 69 %) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de CLEM 2,875 min [D]. EM (E-) m/z: 290,0 (M-2H).
Intermedio 395B: 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoroetanol
A una solución en agitación de 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoroetanona (1 g, 3,42 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió NaBH4 (0,259 g, 6,85 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se interrumpió con agua (2 ml) y la mezcla se concentró a presión reducida para retirar MeOH, el residuo se diluyó con acetato de etilo (25 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoroetanol (0,6 g, 2,142 mmol, rendimiento del 42 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de CLEM 2,644 min [D]. EM (E-) m/z: 292,0 (M-2H).
Intermedio 395C: 4-(3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-indol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo
A una mezcla de 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoroetanol (0,9 g, 3,06 mmol) y tere-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato (1,04 g, 3,37 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 ml, se le añadió THF (25 ml) seguido de la adición de una solución acuosa de fosfato potásico, dibásico (0,78 g, 3,67 mmol). La mezcla de reacción resultante se desgasificó durante 10 minutos con nitrógeno, después se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,252 g, 0,30 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a 75 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se vertió en un embudo separado y se lavó con agua (2 x 5 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar un producto en bruto. El material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 15 % en hexano, las fracciones se recogieron y se concentraron para producir 4-(3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (0,45 g, 1,046 mmol, rendimiento del 33,3 %) en forma de un aceite. Tiempo de retención de CLEM 2,30 min [H]. EM (E-) m/z: 395 (M-H).
Intermedio 395D: 4-(3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
Una solución de 4-(3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (0,45 g, 11,35 mmol) en acetato de etilo (15 ml) se purgó con nitrógeno. Después, se añadió paladio sobre carbono (0,18 g, 1,70 mmol) y la mezcla se purgó con N2 tres veces. Se introdujo hidrógeno gaseoso mediante un globo en la mezcla y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La suspensión se filtró a través de un lecho de celite, el filtrado se recogió y se concentró para proporcionar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 40 g, el compuesto se eluyó en acetato de etilo al 15 % en hexano, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 4-(3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,3 g, rendimiento del 6 6 %) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de CLEM 2,1 min [H]. EM (E-) m/z: 397 (M-H).
Intermedio 395E: 4-(2-bromo-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 4-(3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,3 g, 0,75 mmol) en DCE (10 ml), se le añadió NBS (0,13 g, 0,75 mmol) disuelta en DCE (10 ml) gota a gota mediante un embudo de adición durante 10 min a 0 °C. La solución resultante de color pardo se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La reacción se interrumpió con una solución de sulfito sódico (15 ml). Los volátiles se retiraron de la mezcla de reacción, el residuo se recogió en DCM (20 ml) y la capa acuosa se separó. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir un compuesto en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 40 g, el compuesto se eluyó en acetato de etilo al 15 % en éter de petróleo, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 4-(2-bromo-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,12 g, rendimiento del 22 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de CLEM 2,51 min [C]. EM (E-) m/z: 477 (M+H).
Intermedio 395F: 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo
Una solución de 4-(2-bromo-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,1 g, 0 ,21 mmol), ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico (0,082 g, 0,48 mmol) y carbonato de cesio (0 , 2 0 g, 0,62 mmol) en
dioxano (4 ml) y agua (1 ml) se desgasificó con N2 durante 10 min. Después, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,024 g, 0,021 mmol) y la mezcla se desgasificó de nuevo durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a 70 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con agua. La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para conseguir un compuesto en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, usando una columna de sílice de 12 g, el compuesto se eluyó en acetato de etilo al 18 % en éter de petróleo, las fracciones se combinaron y se concentraron para proporcionar 4-(2-(2,3-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,07 g, rendimiento del 44 %) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de CLEM 2,47 min [H]. EM (E-) m/z: 533 (M-H).
Intermedio 395G: clorhidrato de 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol
A una solución de 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,07 g, 0,131 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió TFA(0,2 ml) a temperatura ambiente, después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se observó que el material sólido precipitaba lentamente a partir de la mezcla de reacción. La suspensión se concentró y el residuo se trituró con éter dietílico (2 X 10 ml) para proporcionar 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoroetanol (0,05 g, rendimiento del 8 8 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de CLEM 1,94 min [H]. EM (E-) m/z: 435 (M+H).
Intermedio 395H: 2-cloro-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona
A una solución de 1-(2-(2,3-dimetoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoroetanol (0,05 g, 0,095 mmol) en THF (5 ml), se le añadieron DIPEA (0,08 ml, 0,460 mmol) y cloruro de cloroacetilo (0,015 ml, 0,184 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con agua. La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir un compuesto en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una columna de sílice de 24 g y el compuesto se eluyó en acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo, las fracciones se combinaron y se concentraron para proporcionar 2-cloro-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (0,049 g, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de CLEM 2,31 min [H]. EM (E-) m/z: 509 (M-H).
Ejemplo 395:
A 2-cloro-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (40 mg, 0,078 mmol) en THF (2 ml) se le añadió DIPEA (0,027 ml, 0,157 mmol), seguido de dimetilamina (0,117 ml, 0,235 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La masa de reacción se concentró, y el residuo obtenido se purificó por HPLC preparativa. Tiempo de retención de CLEM 1,855 min [H]. EM (E-) m/z: 520 (M+H).
EJEMPLO 399
1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona
A una solución en agitación de 3-(2,2-difluoroetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (40 mg, 0,100 mmol) en DMF (3 ml) se le añadieron ácido 2-(dimetilamino)acético (10,30 mg, 0,100 mmol), HATU (76 mg, 0,200 mmol) y TEA (0,042 ml, 0,300 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua enfriada con hielo (2 x 10 ml). La capa orgánica separada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó por CLEM prep. con las siguientes condiciones: Waters Xbridge C18, 19x150 mm, 5 ^m; Precolumna: Waters XBridge C18, 19x10 mm, 5 ^m; Fase móvil A: 5:95 Acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 Acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Gradiente: B al 15-50 % durante 25 minutos, seguido de una retención de 10 minutos a B al 50 % y una retención de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 15 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron usando un evaporador por centrifugación Genevac para proporcionar 1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etanona (12 mg, 0,025 mmol, rendimiento del 24% ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,50-1,81 (m, 2 H) 1,86-1,96 (m, 2 H) 2,79-2,89 (m, 8 H) 3,13-3,28 (m, 1 H) 3,29-3,34 (m, 1 H) 3,83 (d, J=5,84 Hz, 6 H) 4,25-4,44 (m, 2 H) 4,50-4,64 (m, 1 H) 6,15-6,51 (m, 1 H) 7,00-7,07 (m, 1 H) 7,08-7,14 (m, 1 H) 7,14-7,21 (m, 1 H) 7,28-7,34 (m, 1 H) 7,39-7,46 (m, 1 H) 10,91-11,58 (m, 1 H). Tiempo de retención de CL 1,385 min [E]. EM (E-) m/z: 486,4 (M+H).
EJEMPLO 400
2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida
A una solución en agitación de 3-(2,2-difluoroetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (20 mg, 0,050 mmol) en THF (3 ml) se le añadieron 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (7,29 mg, 0,060 mmol) y DIPEA (0,013 ml, 0,075 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua enfriada con hielo (2 x 10 ml). La capa orgánica separada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó por CLEM preparativa con las siguientes condiciones: Waters Xbridge C18, 19x150 mm, 5 ^m; Precolumna: Waters XBridge C18, 19x10 mm, 5 ^m; Fase Móvil A: 5:95 de Metanol:agua con NH4OAc 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de Metanol:agua con NH4OAc 10 mM; Gradiente: B al 15-65 % durante 25 minutos, seguido de una retención de 10 minutos a B al 65 % y una retención de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 15 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron se combinaron y se secaron usando un evaporador por centrifugación Genevac para proporcionar 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (14 mg, 0,028 mmol, rendimiento del 46 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 11,15-11,19 (m, 1 H) 7,41-7,45 (m, 1 H) 7,24-7,32 (m, 1 H) 7,14-7,20 (m, 1 H) 7,07-7,13 (m, 1 H) 6,99-7,05 (m, 1 H) 3,12-3,18 (m, 2 H) 3,03-3,09 (m, 3 H) 2,91-2,98 (m, 2H) 2,78-2,84 (m, 3 H) 2,64-2,71 (m, 2 H) 2,31-2,37 (m, 4 H) 2,05-2,22 (m, 1 H) 1,62-1,79 (m, 1 H). Tiempo de retención de CL 1,424 min [E]. EM (E-) m/z: 486,4 (M+H).
EJEMPLO 401
2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida
Se preparó 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida ( 6 mg, 0,013 mmol, rendimiento del 25 %) de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 400 usando 3-(2,2-difluoroetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol ( 20 mg, 0,050 mmol), 2 -cloro-N-metilacetamida (6,44 mg, 0,060 mmol) y DIPEA (0,013 ml, 0,075 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,12-11,24 (m, 1 H) 7,38-7,48 (m, 1 H) 7,25-7,33 (m, 1 H) 7,15-7,24 (m, 1 H) 7,07-7,15 (m, 1 H) 6,96-7,05 (m, 1 H) 6,05-6,54 (m, 1 H) 3,24 3,45 (m, 2 H) 2,88-3,09 (m, 2 H) 2,51-2,78 (m, 3 H) 2,37-2,48 (m, 2 H) 1,94-2,13 (m, 2 H) 1,69-1,81 (m, 3 H). Tiempo de retención de CL = 1,595 min [E]. EM (E-) m/z: 472,3 (M+H).
EJEMPLO 411
N-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)hept-6-inamida
Preparación 411A: (2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)etil)carbamato de tere-butilo
A una solución de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (0,5 g, 1,321 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió K2CO3 (0,183 g, 1,321 mmol) seguido de (2-bromoetil)carbamato de tere-butilo (0,296 g, 1,321 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El residuo que contenía acetonitrilo se evaporó para proporcionar el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por combiflash usando n-hexano:acetato de etilo como eluyente para proporcionar (2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)carbamato de tere-butilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,3 g, 44 %). Tiempo de retención de CLEM 0,99 min [H]. EM (E-) m/z: 522 (M+H).
Preparación 411B: 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-amina
A una solución de (2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)carbamato de tere-butilo (0,3 g, 0,575 mmol) en d Cm (5 ml), se le añadió TfA (0,25 ml, 2,87 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El residuo que contenía TFA y DCM se evaporó para proporcionar 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-amina (0,21 g, rendimiento del 8 7 %) en forma de un sólido de color pardo. Tiempo de retención de CLe M 1,04 min [H]. e M (E-) m/z: 422 (M+H).
Ejemplo 411:
A una solución de 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)etanamina (0,1 g, 0,237 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió ácido hept-6 -inoico (0,030 g, 0,237 mmol) seguido de HATU (0,090 g, 0,237 mmol) y DiPeA (0,041 ml, 0,237 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El residuo que contenía DMF se evaporó para proporcionar un compuesto en bruto. El material en bruto se purificó por SCP para proporcionar N-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5 il)piperidin-1-il)etil)hept-6-inamida (0,012 g, rendimiento del 8 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,79 (s, 1H), 7,72 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,11-6,98 (m, 3H), 6,95 (dd, J=8,3,1,5 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 7,5 Hz, 6 H), 3,31 (dt, J = 14,1, 7,0 Hz, 1H), 3,23-3,15 (m, 2H), 2,98 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,73 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 2,37 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,17 (td, J = 7,0, 2,5 Hz, 2H), 2,12-1,99 (m, 4H), 1,87-1,76 (m, 6 H), 1,71-1,63 (m, 2H), 1,61-1,53 (m, 2H), 1,50-1,36 (m, 6 H). Tiempo de retención de CLEM 2,18 min [F]. EM (E-) m/z: 530 (M+H).
EJEMPLO 412
2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol
A una solución de clorhidrato de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol (30 mg, 0,066 mmol) y 1-isopropilpiperidin-4-ona (13,99 mg, 0,099 mmol) en MeOH (2 ml), se le isopropóxido de titanio (IV) (0,048 ml, 0,165 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 5 h. La masa de reacción se llevó a temperatura ambiente y se añadió cianoborohidruro sódico (8,29 mg, 0,132 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El residuo que contenía metanol se evaporó para proporcionar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó por SCP para proporcionar 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol. 0,008 g, rendimiento del 22% ) en forma de un sólido de color blanco. Rm N 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,28 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19-7,07 (m, 3H), 3,82 (d, J = 3,8 Hz, 6 H), 3,80-3,69 (m, 2H), 2,66-2,62 (m, 3H), 2,31-2,15 (m, 2H), 2,13-2,02 (m, 6 H), 1,89 (s, 6 H), 1,83-1,59 (m, 2H), 1,48-1,35 (m, 1H), 0,95 (d, J=6,5 Hz, 6 H). Tiempo de retención de CLEM 1,07 min [H]. EM (E-) m/z: 544 (M+H).
EJEMPLO 413
2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletanamina
Preparación 413A: (2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)etil)(metil)carbamato de tere-butilo
A una solución de clorhidrato de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol (40 mg, 0,088 mmol) en MeOH (2 ml), se le añadió metil(2-oxoetil)carbamato de tere-butilo (15,23 mg, 0,088 mmol) seguido de la adición de isopropóxido de titanio (IV) (0,064 ml, 0,220 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió cianoborohidruro sódico (11,05 mg, 0,176 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El residuo que contenía metanol se evaporó para proporcionar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó por combiflash para proporcionar (2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)etil)(metil)carbamato de tere-butilo (0,0042 g, rendimiento del 79 %) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de CLEM 1,01 min [H]. EM (E-) m/z: 576 (M+H).
Ejemplo 413:
A una solución de (2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)(metil)carbamato de tere-butilo (40 mg, 0,069 mmol) en DCM (1 ml), se le añadió TFA (0,5 ml, 6,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El residuo que contenía TFA y DCM se evaporó para proporcionar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó por SCP para proporcionar 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)- N-metiletanamina (0,007 g, rendimiento del 21 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,39 (s a, 1H), 8 , 6 8 (s a, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,23-7,07 (m, 4H), 3,83 (d, J = 3,3 Hz, 6 H), 3,81-3,71 (m, 3H), 2,66-2,62 (m, 6 H), 2,08 (s a, 3H), 1,91 (m, 6 H). Tiempo de retención de CLEM 1,04 min [H]. EM (E-) m/z: 476 (M+H).
EJEMPLO 414
(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetM)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-oxoetil)(metil)carbamato de tere-butilo
Preparación 414A: (2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)(metil)carbamato de tere-butilo
A una solución de clorhidrato de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol (40 mg, 0,088 mmol) en DMF (2 ml) se le añadieron BOC-SAR-OH (16,64 mg, 0,088 mmol), TEA (60 mg, 0,44 mmol), HATU (33,4 mg, 0,088 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El residuo que contenía DMF se concentró para proporcionar el producto en bruto. Además, el producto en bruto se trató con agua enfriada con hielo y el sólido de color amarillo resultante precipitado se filtró y se secó para proporcionar (2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)(metil)carbamato de tere-butilo (45 mg, rendimiento del 87 %). Tiempo de retención de CLEM 4,08 min [H]. e M (E-) m/z: 588 (M-H).
Ejemplo 414:
A una solución de (2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)(metil)carbamato de tere-butilo (40 mg, 0,068 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió HCl (0,2 ml, 4 M en dioxano). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El residuo que contenía dioxano se concentró para proporcionar el producto en bruto. El material en bruto se purificó por s Cp para proporcionar 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etanona (0,0021 g, rendimiento del 11 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,32 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19-7,08 (m, 3H), 7,03 (dd, J = 8,3; 1,5 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 3,5 Hz, 8 H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,50-3,34 (m, 1H), 3,10 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,73-2,62 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,92-1,88 (m, 2H), 1,64 (dd, J = 12,3; 3,3 Hz, 1H), 1,52 (dd, J=12,5, 3,8 Hz, 1H). Tiempo de retención de CLEM 1,37 min [H]. EM (E-) m/z: 490 (M+H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales de las tablas indicadas.
Tabla 28
continuación
ENSAYOS BIOLÓGICOS
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención pueden confirmarse mediante varios ensayos biológicos. Los ensayos biológicos ilustrados, a continuación, se han llevado a cabo con compuestos de la invención.
Ensayos informadores de inhibición TLR7/8/9
Las células HEK-Blue™ (Invivogen) que sobreexpresan los receptores TLR7, TLR8 o TLR9 humanos se utilizaron para seleccionar inhibidores de estos receptores utilizando un gen indicador SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) inducible bajo el control del promotor mínimo de IFN-p fusionado a cinco sitios de unión a NF-kB y AP-1. Brevemente, las células se siembran en placas Greiner de 384 pocillos (15000 células por pocillo para TLR7, 20.000 para TLR8 y 25.000 para TLR9) y luego se tratan con compuestos de prueba en DMSO para producir un intervalo de concentración de respuesta a la dosis final de 0,05 nM - 50 ^M. Después de un pretratamiento del compuesto de 30 minutos a temperatura ambiente, las células se estimulan con un ligando TLR7 (gardiquimod a una concentración final de 7,5 ^M), un ligando TLR8 (R848 a una concentración final de 15,9 ^M) o un ligando TLR9 (ODN2006 a una concentración final de 5 nM) para activar NF-kB y AP-1 que inducen la producción de SEAP. Después de una incubación de 22 horas a 37 °C, CO2 al 5 %, los niveles de SEAP se determinan con la adición del reactivo de detección HEK-Blue™ (Invivogen), un medio de cultivo celular que permite la detección de SEAP, de acuerdo con las especificaciones del fabricante. El porcentaje de inhibición se determina como el % de reducción de la seña1HEK-Blue presente en los pocillos tratados con agonista más DMSO solo en comparación con los pocillos tratados con un inhibidor conocido.
Tabla 29
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Modelo de EP de TLR7 y TLR9 de ratón in vivo:
Para los experimentos se utilizaron ratones C57BL/6 macho adultos. Los ratones (de 7 a 10 por grupo) se asignaron al azar a distintos grupos de tratamiento basándose en el peso corporal. A los ratones de los respectivos grupos de tratamiento se les administró por vía oral vehículo o compuesto de prueba. Treinta minutos después de la administración oral de vehículo o de compuesto de prueba, los ratones se expusieron a una inyección intraperitoneal de gardiquimod para el modelo de EP de TLR7 y de ODN CpG para el modelo de EP de TLR9. Noventa minutos después de la inyección de gardiquimod y 120 minutos después de la inyección de ODN CpG, se extrajo sangre de los ratones bajo anestesia con isoflurano y se estimó el nivel de IL- 6 en plasma utilizando un kit de ELISA disponible en el mercado (BD Biosciences). Al final del experimento, se representaron gráficamente las medias de los datos de las de las citocinas y se realizó un ANOVA unidireccional con la prueba de Dunnett para calcular la significación del grupo tratado con compuesto de prueba frente al grupo con vehículo de control. Se calculó el porcentaje de inhibición de la inducción de citocina para el grupo tratado con compuesto de prueba frente al grupo con vehículo de control. Los datos de múltiples estudios con distintos compuestos de prueba se muestran en la Tabla 30.
T l P r n inhi i i n IL- n l m l r n EP TLR EP TLR
continuación
Psoriasis inducida por imiquimod:
Se utilizaron ratones C57BL/6 macho de 8 a 9 semanas de edad para evaluar el efecto de los inhibidores de TLR7/8/9 sobre la psoriasis inducida por Imiquimod. Los ratones (de 7 a 10 por grupo) se asignaron al azar a distintos grupos de tratamiento basándose en el peso corporal. Los ratones de los respectivos grupos de tratamiento se trataron por vía oral, una vez al día durante 6 días, con vehículo o compuesto de prueba. La psoriasis se indujo mediante la aplicación de crema de imiquimod en la región del lomo afeitada de los ratones todos los días durante 6 días. La gravedad de la enfermedad se controló diariamente mediante el registro del grosor, el eritema y la descamación de la piel. Además, se calculó una puntuación acumulativa de la enfermedad para reflejar el efecto sobre la gravedad global de la inflamación en este modelo. Al final del experimento, todos los ratones se sacrificaron por asfixia con CO2 y se sometieron a histología muestras de piel. Al final del experimento, se realizó un ANOVA unidireccional con la prueba de Dunnett para calcular la significación del grupo tratado con compuesto de prueba frente al grupo con vehículo de control. Se calculó la reducción porcentual global de la psoriasis inducida por imiquimod para el grupo tratado con compuesto de prueba frente al grupo con vehículo de control. Los datos de diversos estudios con distintos compuestos de prueba se muestran en la Tabla 31.
Tabla 31
Modelo de LMR/lpr de lupus eritematoso sistémico (LES)
Se cribaron y aleatorizaron ratones MRL/lpr macho de 12-14 semanas de edad basándose en los títulos de anticuerpos anti-ADNbc y NGAL urinaria (forma siglada de Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin, lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos). Los ratones se trataron por vía oral, una vez al día durante 8 semanas, con vehículo o compuesto de prueba. El efecto del compuesto de prueba sobre la gravedad de la enfermedad se evaluó midiendo criterios de valoración, entre ellos proteinuria, NGAL urinaria, título de Ac anti-ADNbc y linfadenopatía. Estos criterios de valoración se evaluaron antes del inicio del tratamiento y después de 4 y 8 semanas de tratamiento. Al final del experimento, todos los ratones se sacrificaron por asfixia con CO2 y se sometieron a histología muestras de los riñones. Al final del experimento, se realizó un ANOVA unidireccional con la prueba de Dunnett para calcular la significación
del grupo tratado con compuesto de prueba frente al grupo con vehículo de control. Se calculó el porcentaje de reducción en la gravedad de la enfermedad para cada parámetro, para el grupo tratado con el compuesto de prueba frente al grupo con vehículo de control. Se calculó una puntuación acumulativa de la enfermedad y el porcentaje de reducción de la puntuación acumulativa de la enfermedad considerando la inhibición promedio en todos los parámetros, excepto en la linfadenopatía, para reflejar el efecto sobre la gravedad global de la progresión de la enfermedad. Los datos de múltiples estudios con distintos compuestos de prueba se muestran en la Tabla 32.
Tabla 32
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de fórmula (I)
o una sal del mismo, en la que:R1 es -CH2CH2CH3, -CH(CHs)2 , -CH2CH(CHs)2 , -CH2CHF2 , -CH2CF3, -CH(CF3)OH, -CH2(ciclopropilo) o tetrahidropiranilo;R3 es:(a) -L1-A; o(b) H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, cianoalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-6, hidroxi-fluoroalquilo C1-3, -CRxRxCRx(OH)CRx=CRxRx, -(CRxRx)1-4O(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-4O(CRxRx)1-3O(alquilo C1.3), -CH2CH(OH)CH2O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1-3), -(CH2)1-3C(O)OC(CH3)3 , -(CRxRx)c-3NRxRy, -(CRxRx)o-3 NRx(hidroxialquilo C1-4), -CH2CH(OH)CH2 NRxRy, -(CRxRx)i-2NHC(O)(CRxRx)i-4C^CH, -C(O)H, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(hidroxialquilo C1-3), -C(O)(fluoroalquilo C1-3), -C(O)(cloroalquilo C1-3), -C(O)(cianoalquilo C1-3), -(CRxRx)o-3C(O)OH, -C(O)(CH2)o-2O(alquilo C1-4), -C(O)(CRxRx)o-2O(CRxRx)i-2O(alquilo C1-3), -C(O)cRxRxS(O)2(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxNRxS(O)2(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxOC(O)(alquilo C1-3), -c(o)(CRxRx)o-3 NRyRy, -C(O)(CRxRx)o-iNRx(cianoalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)o-2 NRy(hidroxialquilo C1-6), -c(o)(C R xRx)o-1NRx(fluoroalquilo C1-3), -C(O)(cRxRx)o-1NRx(hidroxi-fluoroalquilo C1-5), -C(O)(CRxRx)o-1NRx(CH2)1-2O(hidroxialquilo C1-3), -C(O)(cRxRx)o-1NRx(CH2)1-2 NRxC(O)(alquilo C1-2), -c (o )(cR xRx)oiNRx((CRxRx)i-2O(alquilo C1-2)), -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)i-4NRxRx, -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)i-4NRxC(O)NRxRx, -C(O)(CRxRx)o-3 NRx(CH2)o-iC(O)(alquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)o-iNRx(CH2)o-iC(O)(cianoalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)o-iNRx(CH2)i-2C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)i-3C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)o-iNRx(CHRy(CH2OH)), -(CRxRx)1-2C(O)NRyRy, -(CRxRx)1-2C(O)NRy(fluoroalquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(hidroxialquilo C1-4), -(cRxRx)i-2C(O)NRy(cianoalquilo C1-3), -(CRxRx)i-2C(O)NRx(CH2)i-2O(alquilo C1-3), -(cRxRx)i-2C(O)NRxCH(alquil Ci-4)(hidroxialquilo C1-3), -(CH2)i-2C(O)NRx(CH2)i-2C(O)NRxRx, -(CH2)i-2C(O)NRx(CH2)i-2S(O)2OH, -(CH2H 2C(O)NRx(CH2)i-2 NRxC(O)(alquilo C1-3), -(CH2)i-2C(O)NRx(CH2)i-3NRxRx, -(CH2)i-2C(O)N(CH2CH3)(CH2)i-3 NRxRx, -(CH2)o-2S(O)2(alquilo C1-4), -(CH2)o-2S(O)2 (fluoroalquilo C1-3), -(CH2)o-2S(O)2 NRxRx, -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)NRyRy o -C(O)C(O)NRy(CRxRx)i-2 NRyRy;Ll es un enlace, -(CRxRx)l-2-, -(CRxRx)l-2CRx(OH)-, -(CRxRx)l-2O-, -CRxRxC(O)-, -(CRxRx)2 NRx(CRxRx)o-1-, -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)o-4-, -C(O)(CRxRx)o-3-, -C(O)(CRxRx)o-2NRx(CRxRx)o-2-, -C(O)(CRxRx)o-2N(hidroxialquil Ci-2)(CRxRx)o-2-, -C(O)(CRxRx)o-2NRx(CRxRx)i-2CRx(OH)-, -C(O)(CRxRx)i-2C(O)NRx-, -(CRxRx)o-2C(O)NRx(CRxRx)i-2CRx(OH)-, -(CRxRx)o-2C(O)N(hidroxialquil C i-2)(CRxRx)i-2-, -C(O)(CRxRx)o-iO-, -C(O)(CRxRx)i-2NHS(O)2-, -C(O)CRx(NH2)CRxRx-, -C(O)C(O)(CRxRx)o-2-, -C(O)NRx(CRxRx)i-2- o -S(O)2-;A es 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 4-oxaespiro[2.5]octanilo, 7-azaespiro[3.5]nonanilo, 8 -azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, adamantanilo, azepanilo, azetidinilo, cicloalquilo C3-6, diazepanilo, dihidroinonilo, dihidropirimidinonilo, dioxidoisotiazolidinilo, dioxidotiazinanilo, dioxotetrahidrotiofenilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, dioxotiomorfolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazolidinonilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, morfolinilo, morfolinonilo, naftalenilo, octahidrociclopenta[b]piranilo, oxazolidinonilo, oxadiazolilo, oxetanilo, oxazolilo, fenilo, piperidinilo, piperidinonilo, piperazinilo, piperazinonilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinonilo, piridinonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinolizinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo o triazolilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb;L2 es un enlace o -CRxRx-;Ra es:(a) H, F, Cl, -CN, -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-5, -(CH2)o-4O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-3NHC(O)O(alquilo C1-4), -(CRxRx)1-3NRyRy, -(CRxRx)1-3C(o)NRyRy, -O(fluoroalquilo C1-3), -S(O)2 NRxRx, -O(CRxRx)1-3NRxRx, -NHS(O)2(alquilo C1-3), -NRxRx, -NRx(alquilo C1-4), -NRxC(O)(alquilo C1-4), -(cRxRx)o-3C(O)OH, -C(O)(alquilo C1-5), -C(O)(fluoroalquilo C1-3), -C(O)CH2N(alquil C1-3)2 , -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)NH(cianoalquilo C1-3), -C(O)NRyRy, -C(O)NRxCH2C(O)NRxRx o -C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(alquilo C1-3); (b) cicloalquilo C3-6 o -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), en donde cada cicloalquilo está sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, fluoroalquilo C1 -3y -C(O)O(alquilo C1-3); o(c) A 1, -CH2A 1, -C(O)A1, -NRxA1 o -C(O)NRxA1, en donde A 1 es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, morfolinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -C(O)(alquilo C1.2), -C(O)O(alquilo C1.3), -NRxRx, fenilo, trifluorometil-fenilo, -CH2(bromofenilo) y -CH2CH2(pirrolidinilo);cada Rb es independientemente F, -CH3, -CF3 u -OCH3 ;cada Rx es independientemente H o -CH3 ;cada Ry es independientemente H o alquilo C1-6;Rz es H, alquilo C1.2 o fluoroalquilo C1-2;cada R4 es independientemente F u -OH; o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O;R5 es F, Cl, -CN, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1.2 u -OCH3;m es cero, 1, 2, 3 o 4; yn es cero, 1 o 2.2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde:R1 es -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 , -CH2CH(CH3 )2 , -CH2CHF2 , -CH2CF3, -CH(CF3)OH, -CH2(ciclopropilo) o tetrahidropiranilo;R3 es:(a) -L1-A; o(b) H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-5 , -(CRxRx)1-4O(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1.3), -(CH2 )1-3C(O)OC(CH3 )3, -(CH2 )1-3NRxRx, -CHRxCH2NRx(alquilo C1.4), -(CH2)1-3NRx(alquilo C1.3 ), -(CRxRx)1-2NHC(O)(CH2)1-4C=CH, -S(O)2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)(alquilo C1-3 ), -C(O)(hidroxialquilo C1-3), -C(O)(fluoroalquilo C1-3 ), -C(O)(cloroalquilo C1-3), -C(O)CH2O(alquilo C1-3 ), -C(O)CH2S(O)2(alquilo C1-3), -C(O)(hidroxialquilo C1.3 ), -C(O)CRxRxOC(O)(alquilo C1.3 ), -C(O)(tetrahidrofuranilo), -C(O)(tetrahidropiranilo), -C(O)(piperidinilo), -C(O)(etoxipiperidinilo), -C(O)NRx(cianoalquilo C1.3 ), -C(O)NRx(alquilo C1-3 ), -C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, -C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(alquilo C1-2), -C(O)N(alquilo C1-3 )2, -C(O)NRxC(Rx)3, -C(O)CH2NRx(cianoalquilo C1-3 ), -C(O)CH2NRxCH2C(O)(alquilo C1-3), -C(O)CH2NRxCH2C(O)N(alquilo C1-3 )2, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2NRx(alquilo C1.2), -C(O)CH2NRx(hidroxialquilo C1.3 ), -C(O)CH2NRx(fluoroalquilo C1.3 ), -C(O)CH2NRxCH2CH2O(hidroxialquilo C1-3), -C(O)CH2NRxCH2CH2C(O)N(alquilo C1-2 )2, -C(O)CH2NRx(CH(CH2OH)(alquilo C1.4 )), -C(O)CH2NRx(alquilo C1.5 ), -C(O)CH2NRx(hidroxi-fluoroalquilo C1.5), -C(O)CH2NRx(hidroxialquilo C1-6 ), -C(O)(CH2)1-3NRxRx, -C(O)(CH2)1-3NRx(alquilo C1-3), -C(O)CH2CH(CH3)NRxRx, -C(O)CH2CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRx(cianoalquilo C1-3 ), -CH2C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRx(hidroxialquilo C1-3 ), -CH2C(O)NRxCH2CH2S(O)2OH, -CH2C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(alquilo C1-3 ), -CH2C(O)N(CH2CH3 )CH2CH2NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1-3), -CH2C(O)NRx(CH2)1-3NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1-5 ), -C(O)CH2NRxC(O)(cianoalquilo C1-3 ) o -C(O)(CH2)1-3NRC(O)(alquilo C1.3);L1 es un enlace, -CRxRx-, -CRxRxC(O)-, -(CRxRx)2NRx(CRxRx)0-1-, -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-, -C(O)(CRxRx)0-3-C(O)CRxRxNRx-, -C(O)CRxRxO- o -C(O)NRx(CRxRx)1-2-;A es un anillo seleccionado entre adamantanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, azepanilo, cicloalquilo C3-6, diazepanilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, isoquinolinilo, morfolinilo, naftalenilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb;L2 es un enlace o -CRxRx-;Ra es:(a) H, -CN, -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-5, -(CH2 )1-4O(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-3NHC(O)O(alquilo C1.4), -(CRxRx)1-3NH2 , -(CRxRx)1-3NRx(alquilo C1.4), -O(fluoroalquilo C1.3), -S(O)2NRxRx, -O(CRxRx)1-3NRxRx, -NHS(O)2(alquilo C1.3), -NRxRx, -NRx(alquilo C1.4), -(CRxRx)1-3C(O)OH, -(CRxRx)1-3C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)OH, -C(O)(alquilo C1-4), -C(O)CH2N(alquil C1-3)2 , -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)NH(cianoalquilo C1-3), -C(O)NRx(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-3)2, -C(O)NRxCH2C(O)NRxRx o -C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(alquilo C1-3);(b) cicloalquilo C3-6 o -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), en donde cada cicloalquilo está sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, fluoroalquilo C1 -3 y -C(O)O(alquilo C1-3); o(c) A1, -CH2A1, -C(O)A1 o -C(O)NHA1, en donde A1 es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -C(O)(alquilo C1-2), -C(O)O(alquilo C1.3), -NRxRx, fenilo, trifluorometil-fenilo, -CH2(bromofenilo) y -CH2CH2(pirrolidinilo);cada R4 es independientemente F u -OH; o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O;R5 es F, -CH3 u -OCH3 ;Rb es -CH3;cada Rx es independientemente H o -CH3 ;m es cero, 1 o 2 ; yn es cero o 1.3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde:R1 es -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 , -CH2CH(CH3 )2 , -CH2CHF2 , -CH2CF3, -CH(CF3)OH, -CH2(ciclopropilo) o tetrahidropiranilo;R3 es:(a) -L1-A; o(b) H, alquilo C1-6 , fluoroalquilo C1.3 , hidroxialquilo C1.5 , -(CH2)i-4OCH3 , -(CRxRx)i-3SCH3 , -CH2CH2NHC(O)OC(CH3 )3, -CH2CH2NRxRx, -CHRxCH2NRx(alquilo C1-4 ), -CH2CH2CH2NH(CH3 ), -(CH2K 2NHC(O)(CH2)1-4CECH, -S(O)2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)(alquilo C1-2 ), -C(O)(hidroxialquilo C1-3), -C(O)(cloroalquilo C1-2), -C(O)(fluoroalquilo C1.3), -C(O)CH2O(alquilo C1.3 ), -C(O)CH2S(O)2(alquilo C1.2), -C(O)CRxRxOC(O)(alquilo C1-2), -C(O)(tetrahidrofuranilo), -C(O)(etoxipiperidinilo), -C(O)NRxCH2CN, -C(O)NH(alquilo C1-3), -C(O)NRxCH2C(O)NH2, -C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(alquilo C1-2), -C(O)N(alquilo C1-3)2 , -C(O)NRxC(Rx)3 , -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2NRxCH2CN, -C(O)CH2NRxCH2C(O)(alquilo C1-2 ), -C(O)CH2NRxCH2C(O)N(alquilo C1-2)2, -C(O)CH2NRxRx, -C(O)CH2NRx(alquilo C1-2), -C(O)CH2NRxCH2CH2OH, -C(O)CH2NRx(fluoroalquilo C1-2 ), -C(O)CH2NRxCH2CH2OCH2CH2OH, -C(O)CH2NRxCH2CH2C(O)N(alquilo C1-2 )2 , -C(O)CH2NRx(CH(CH2OH)(alquilo C1-4)), -C(O)CH2NRx(hidroxialquilo C1-4 ), -C(O)CH2NRx(alquilo C1-5), -C(O)CH2NRxCH2CHFC(CH3)2OH, -C(O)CH2NRx(hidroxialquilo C1-6), -C(O)CH2CH2NRxRx, -C(O)CH2CH2CH2NRxRx, -C(O)CH2CH2CH2NRx(alquilo C1-3 ), -C(O)CH2CH(CH3 )NRxRx -C(O)CH2CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRxCH2CN, -CH2C(O)NRxCH2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRx(hidroxialquilo C1-3 ), -CH2C(O)NRxCH2CH2S(O)2OH, -CH2C(O)NRxCH2CH2NRxRx, -CH2C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(alquilo C1-2 ), -CH2C(O)N(CH2CH3 )CH2CH2NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1-3), -CH2C(O)NRxCH2CH2CH2NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1-5), -C(O)CH2NRxC(O)CH2CH2CH2CN o -C(O)CH2CH2CH2NRxC(O)(alquilo C1-2);L1 es un enlace, -CHRx-, -CHRxC(O)-, -(CH2 )2NRx(CH2)o-1-, -CH2C(O)NRx(CH2)o-4-, -C(O)(CH2)o-3-, -C(O)CH2NRx-, -C(O)CH2O- o -C(O)NRx(CH2)1-2-;A es un anillo seleccionado entre adamantanilo, azabiciclo[3.2.1]octanilo, azepanilo, cicloalquilo C3-6, diazepanilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, isoquinolinilo, morfolinilo, naftalenilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb;yRa es:(a) H, -CN, -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-5, -(CH2 )1-4OCH3 , -(CRxRx)1-3SCH3, -CH2CH2NHC(O)OC(CH3 )3, -CH2CH2NH2 , -CHRxCH2NRx(alquilo C1-4), -CH2CH2CH2NH(CH3), -OCF3, -S(O)2NRxRx, -OCH2CH2CH2NRxRx, -NHS(O)2(alquilo C1.2), -NRxRx, -NRx(alquilo C1.4), -CH2CH2CH2C(O)OH, -CH2C(O)NH(alquilo C1-3), -C(O)OH, -C(O)(alquilo C1-3), -C(O)CH2N(alquil C1-3)2 , -C(O)O(alquilo C1-3), -C(O)NHCH2CN, -C(O)NRx(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-3)2 , -C(O)NHCH2C(O)NRxRx o -C(O)NHCH2CH2NHC(O)(alquilo C1-3);(b) cicloalquilo C3-6 o -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), en donde cada cicloalquilo está sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1.3, fluoroalquilo C1-2 y -C(O)O(alquilo C1.3); o (c) A1, -CH2A1, -C(O)A1 o -C(O)NHA1, en donde A1 es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -C(O)(alquilo C1.2), -C(O)O(alquilo C1.3), -NRxRx, fenilo, trifluorometil-fenilo, -CH2(bromofenilo) y -CH2CH2(pirrolidinilo).4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde:R1 es -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 , -CH2CH(CH3 )2 , -CH2CHF2 , -CH2CF3, -CH(CF3)OH, -CH2(ciclopropilo) o tetrahidropiranilo;R3 es:(a) -L1-A; o(b) H, -CH3, -CH2CH(CH3 )2, -CH2CH(CH3)CF3, -CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3, -CH2CH2NH2 , -CH2CH2NH(CH3 ), -CH2CH2N(CH3 )2 , -CH2CH2N(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2N(CH3)(CH2CH(CH3)2), -CH2CH2CH2NH(CH3), -CH(CH3)CH2N(CH3)2, -CH2CH2NHC(O)(CH2)4CECH, -C(O)OC(CH3)3 , -C(O)CH3 , -C(O)CH2OH, -C(O)CH2Cl, -C(O)CH2CF3 , -C(O)CH2CH2CF3, -C(O)CH2OCH(CH3)2, -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)CH2CH(CHa)OH, -C(O)C(CHa)2OC(O)CHa, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH(CH3 )2 , -C(O)CH2NHCH3, -C(O)CH2NHCH2CN, -C(O)CH2NHCH2C(O)CH3, -C(O)CH2N(CH3)CH2C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CH3, -C(O)CH2NHCH2CH2OH, -C(O)CH2NHCH2CF3, -C(O)CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH, -C(O)CH2N(CH3 )CH2CH2C(O)N(CH2CH3 )2 , -C(O)CH2NHCH(CH2OH)CH2CH3, -C(O)CH2NHCH(CH2OH)2, -C(O)CH2N(CH3 )CH2CH2OH, -C(O)CH2NHCH2CH(CH3)OH, -C(O)CH2NHCH2CH(OH)CH2OH, -C(O)CH2N(CH3 )CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH(CH3 )CH(CH3)2 , -C(O)CH2NHCH2CH2CH(CH3)OH, -C(O)CH2NH(CH2OH)(CH2CH2CH2CH3 ), -C(O)CH2NHCH(CH2OH)CH2CH(CH3 )2, -C(O)CH2NH(CH(CH2CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CHFC(CH3)2OH, -C(O)CH2NHCH2C(CH3)2CH2OH, -C(O)CH2NHCH(CH2OH)CH2CH(CH3)2 , -C(O)CH2CH2N(CH3)2 , -C(O)CH2CH2CH2N(CH3)2 , -C(O)CH2CH2CH2NHCH(CH3)2 , -C(O)CH2CH(CH3)NH2 , -C(O)CH2CH2C(O)NH2, -C(O)CH2CH2C(O)N(CH3 )2, -CH2C(O)N(CH3)2 , -CH2C(O)NHC(CH3)2 , -CH2C(O)NHCH2CN, -CH2C(O)NHCH2C(O)NH2 , -CH2C(O)NHCH2CH2OH, -CH2C(O)NHCH2CH2S(O)2OH, -CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3 )2, -CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3 )2, -CH2C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)NHCH(CH3)2 , -CH2C(O)NHCH2CH2CH2OH, -CH2C(O)NHCH2CH2CH2N(CH3 )2, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3 )2, -CH2C(O)NHCH(CH3)(CH2CH3), -CH2C(O)NHCH(CH2CH3)2, -C(O)CH2NHC(O)CH2CH2CH2CN, -C(O)CH2CH2CH2NHC(O)CH3 o -CH2CH2NHC(O)CH2CH2CH2CH2CECH;Li es un enlace, -CHRx-, -CH2C(O)-, -(CH2)2NRx(CH2)o-1-, -CH2C(O)NRx(CH2)o-4-, -C(O)(CH2)o-3-, -C(O)CH2NH-, -c(O)CH2O- o -c(O)NH(CH2)i-2-;A es un anillo seleccionado entre adamantanilo, azabicido[3.2.1]octanilo, azepanilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, diazepanilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, isoquinolinilo, morfolinilo, naftalenilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb;L2 es un enlace o -CHRx-;Ra es:(a) H, -CN, -OH, alquilo C1.6 , -CF3 , -CH2CH2CF3 , -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2CH2CH(CH3 )OH, -CH2C(CH3 )2CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(OH)CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2SCH3, -CH2CH2CH2CH2CH2OCH3 , -CH2CH2CH2C(O)OH, -OCF3, -OCH2CH2CH2N(CH3 )2, -NH2, -N(CH3)2 , -N(CH3 )(CH2CH(CH3 )2), -NH(CH2CH(CH3 )2), -S(O)2NH2 , -NHS(O)2CH3 , -CH2C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)OH, -C(O)CH3 , -C(O)OCH2CH3, -C(O)CH2N(CH3)2 , -C(O)NHCH2CN, -C(O)NHCH(CH3 )2, -C(O)N(alquilo ^ .2)2, -C(O)N(CH3)CH(CH3)2 , -C(O)NHCH2C(O)NH2 o -C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3 ;(b) cicloalquilo C3-6 o -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), en donde cada cicloalquilo está sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -OH, -CH3, -CH2OH, -CF3 y -C(O)OCH2CH3 ; o(c) A1, -CH2A1, -C(O)A1 o -C(O)NHA1, en donde A1 es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH3, -CH(CH3 )2 , -CH2CH2OH, -C(O)CH3, -C(O)OCH2CH3, -N(CH3)2, fenilo, trifluorometil-fenilo, -CH2(bromofenilo) y -CH2CH2(pirrolidinilo); ycada R4 es independientemente F u -OH; o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O.5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde:R3 es -L1-A.6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde:R3 es H, -CH3 , -CH2CH(CH3 )2, -CH2CH(CH3)CF3 , -CH2CH2CH2OH, -CH(CH3 )CH2OH, -CH2CH2NHC(O)OC(CH3 )3, -CH2CH2NH2 , -CH2CH2NH(CH3 ), -CH2CH2N(CH3)(CH2CH3 ), -CH2CH2N(CH3 )(CH2CH(CH3 )2), -CH2CH2CH2NH(CH3), -CH(CH3)CH2N(CH3)2 , -C(O)OC(CH3 )3 , -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -C(O)CH2Cl, -C(O)CH2CF3, -C(O)CH2CH2CF3, -C(O)CH2OCH(CH3 )2, -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)CH2CH(CH3 )OH, -C(O)C(CH3)2OC(O)CH3 , -C(O)NHCH2CH3 , -C(O)NHCH(CH3 )2 , -C(O)CH2NHCH3 , -C(O)CH2NHCH2CN, -C(O)CH2NHCH2C(O)CH3 , -C(O)CH2N(CH3)CH2C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)2 , -C(O)CH2NHCH2CH3 , -C(O)CH2NHCH2CH2OH, -C(O)CH2NHCH2CF3 , -C(O)CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2C(O)N(CH2CH3 )2, -C(O)CH2NH(CH2OH)CH2CH3, -C(O)CH2NHCH(CH2OH)2, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2OH, -C(O)CH2NHCH2CH(CH3 )OH, -C(O)CH2NHCH2CH(OH)CH2OH, -C(O)CH2N(CH3)CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CH(CH3 )2, -C(O)CH2NHCH(CH3)CH(CH3 )2 , -C(O)CH2NHCH2CH2CH(CH3 )OH, -C(O)CH2NH(CH2OH)(CH2CH2CH2CH3 ), -C(O)CH2NH(CH2OH)CH2CH(CH3 )2, -C(O)CH2NH(CH(CH2CH3)2 , -C(O)CH2NHCH2CHFC(CH3 )2OH, -C(O)CH2NHCH2C(CH3)2CH2OH, -C(O)CH2NHCH(CH2OH)CH2CH(CH3 )2 , -C(O)CH2CH2N(CH3)2 , -C(O)CH2CH2CH2N(CH3 )2, -C(O)CH2CH2CH2NHCH(CH3 )2 , -C(O)CH2CH(CH3)NH2, -C(O)CH2CH2C(O)NH2, -C(O)CH2CH2C(O)N(CH3)2 , -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)NHCH2CN, -CH2C(O)NHCH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHCH2CH2OH, -CH2C(O)NHCH2CH2S(O)2OH, -CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2 , -CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3 )2, -CH2C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3 )2, -CH2C(O)NHCH(CH3 )2, -CH2C(O)NHCH2CH2CH2OH, -CH2C(O)NHCH2CH2CH2N(CH3)2 , -CH2C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3 )2, -CH2C(O)NHCH(CH3 )(CH2CH3),-CH2C(O)NHCH(CH2CH3 )2, C(O)CH2NHC(O)CH2CH2CH2CN o -C(O)CH2CH2CH2NHC(O)CH3.7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona entre ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-propil-1H-indolo-di-trifluoroacético (121) clorhidrato de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (194); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (195); diclorhidrato de 5-([1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (197); ácido 5-(1'-(ciclopropilmetil)-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol ditrifluoroacético (198); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-isopropil-1H-indol (199); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (200); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (201); 5-(1'-ciclopentil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1 H-indol (202); 2-((2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)(metil)amino)-N,N-dietilacetamida, TFA (203); 3-((2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)(metil) amino)-N,N-dietilpropanamida (204); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-6-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (205); ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-6-metil-1H-indol ditrifluoroacético (206); ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-6-metil-1H-indolo-ditrifluoroacético (207); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-6-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (208); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (209); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-hidroxipropil)amino)etan-1-ona (210); 2-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (2 1 1 ); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-hidroxietil) amino)etan-1-ona (212); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-((1-(hidroximetil)ciclopentil)amino)etan-1-ona (213); 2-((2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)amino)acetonitrilo (214); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1- il)-2-((4-(dimetilamino)ciclohexil)amino)etan-1-ona (215); 2-((3-(terc-butil)-1H-pirazol-5-il)amino)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (216); 2-(((3s,5s,7s)-adamantan-1-il)amino)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (217); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(((1r,3s,5R,7S)-3-hidroxiadamantan-1-il)amino)etan-1-ona (218); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((3 -hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino)etan-1-ona (219); 2-((1,3-dihidroxipropan-2- il)amino)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (220); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etan-1-ona (221); 2-(4-acetil-1,4-diazepan-1 -il)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropií-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (222); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-morfolinoetan-1-ona (223); 1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida (224); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(2-(((s)-1 -metilpirrolidin-2-il)metil)piperidin-l-il)etan-l-ona (225); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)etan-1-ona (226); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(isopropil(metil)amino) etan-1-ona (227); 2-((2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-oxoetil)amino)acetamida (228); 2-(4-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperazin-1-il)-N-isopropilacetamida (229); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)-2 -((2 -(2 -hidroxietoxi)etil)amino)etan-1 -ona (230); (S)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)amino)etan-1-ona (231); 2-(((1r,4r)-4-aminociclohexil)amino)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (232); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((1-hidroxibutan-2-il)amino)etan-1-ona (233); (R)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)amino) etan-1-ona (234) ; (S)-2-((2,3-dihidroxipropil)amino)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (235) ; 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-hidroxiciclopentil)amino)etan-1-ona (236) ; 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((3-hidroxibutil)amino)etan-1-ona (237); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il) etan-1-ona (238); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)etan-1-ona (239); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etan-1-ona (240); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (241); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-hidroxietil)(metil)amino)etan-1-ona (242); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)etan-1-ona (243); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)etan-1-ona (244); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil)amino)etan-1-ona (245); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((4-hidroxiciclohexil) amino)etan-1 -ona (246); 1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida (247 y 248); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)etan-1-ona (249 y 250); (R)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)amino)etan-1 -ona (251); N-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)hex-5-inamida (252); (S)-3-amino-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)butan-1-ona (253); (S)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxibutan-1-ona (254 y 255); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (256); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-4-(isopropilamino)butan-1-ona (257); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-imidazol-5-il) metil)piperidin-4-il)-1H-indol (258); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (259); N-(3-((4-(2-(3,4-d¡metox¡feml)-3-¡soprop¡l-1H-¡ndol-5-¡i)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)fen¡l) metanosulfonamida (260); 2-((4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)metil)tiazol (2 6 1 ); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (262); 5-(1-(4-(1H-imidazol-1il)bencil)piperidin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (263); 3-((4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)benzonitrilo (264); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(1-(2-etilbutil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (265); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1-((2-metil-1H-imidazol-5-il)metil) piperidin-4-il)-1H-indol (266); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1-((4-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (267); 5-(1-((1H-imidazol-5-il) metil)piperidin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (268); 2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-5-(1-(3-(trifluorometil)bencil)piperidin-4-il)-1H-indol (269); 4-((4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)-N,N-dimetilanilina (270); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1-(4-(trifluorometoxi)bencil)piperidin-4-il)-1H-indol (271) ; 1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-lH-indol-5-il)piperidin-1-il)acetil)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida (272) ; 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)acetamida (273); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(4-metilpiperazin-1-il) etan-1-ona (274); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)etan-1-ona (275); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(2-hidroxietil)acetamida (276); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(3-hidroxipropil)acetamida (277); (S)-2-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etan-1-ona (278); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-((1r,4r)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cidohexil)acetamida (279); 1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropillH-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperidin-3-carboxamida (280 y 281); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-il) etan-1-ona (282 y 283); (S)-2-(3-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3 -isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (284); (S)-1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-2-oxoetil)-N-isopropilpiperidin-3-carboxamida (2 8 5 ); (S)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-2-(3-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (286); (S)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-(pirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (287); (S)-1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropillH-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-N-isopropil-N-metilpiperidin-3-carboxamida (288); (S)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3- isopropil-lH-indol-5-il) piperidin-1 -il)-2-(3 -(4-(dimetilamino)piperidin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (289); (S)-1 -(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-lH-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (290); (S)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-2-(3-(4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (291); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((3 S)-3-(3-hidroxipiperidin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (292); (S)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-(4-(2-(pirrolidin-1-il) etil)piperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (293); (S)-2-(3-(4-(4-bromobendl)piperazin-1-carboml)pipendin-1-il)-1-(4-(2-(3,4-diirietoxifeml)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (294); (S)-N-(2-acetamidoetil)-1-(2-(4-(2-(3,4-diirietoxifeml)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxamida (295); (S)-1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-N-(1-(hidroximetil)cidopentil)piperidin-3-carboxamida (296); (S)-N-(danometil)-1(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1-indol-5-il)piperidin-1il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxamida (297); (S)-N-(2-amino-2-oxoetil)-1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxamida (298): 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((3S)-3-(octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (299); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-2-((3S)-3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (300); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((S)-3-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (301); (R)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (302); (R)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-(pirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1 -ona (303); (R)-1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-N-isopropil-N-metilpiperidin-3-carboxamida (304); (R)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (305); (R)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-(4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (306); (R)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (307); (R)-N-(danometil)-1-(2-(4-(2-(3,4-diirietoxifemi)-3-isopropiMH-indol-5-il)pipendin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxamida (308); (R)-N-(2-amino-2-oxoetil)-1-(2-(4-(2-(3,4-diirietoxifeml)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxamida (309); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-2-((3R)-3-(octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)piperidin-1-il) etan-1-ona (310); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((3R)-3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (311); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (312); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-hidroxietanona (313); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-isopropoxietan-1-ona (314); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-2-((1-metilpiperidin-4-il) oxi)etan-1-ona (315); 5-(1-(ferc-butoxicarbornl)-3-hidroxipipendin-4-il)-2-(3,4-diirietoxifeml)-3-isopropil-1H-indolo-1-carboxilato de ferc-butilo (316); 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-3-ol (317 y 318); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(3-fluoropiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (319 y 320); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(3-fluoropiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (321, 322, 323 y 324); 5-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (325); 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-2-ona (326); 3-(2,2-difluoroetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (328); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol (329); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona (330); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-4-(1H-imidazol-1-il)butan-1-ona (331); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(1H-indol-3-il)etan-1-ona (332); 4-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-4-oxobutanamida (333); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(1H-imidazol-4-il)etan-1-ona (334); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(piridin-3-il)etan-1-ona (335); (S)-1-(2-(4-(2-(3,4dimetoxifen l)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- l)piperidin-1-carbonil) pirrolidin-1-il)etan-1-ona (336); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifen l)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- l)piperidin-1 l)-3-(1H-indol-1-il)propan-1-ona (337); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifen l)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- l)piperidin-1 l)-2-(4-(dimetilamino)fenil)etan-1-ona (338); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifen l)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- l)piperidin-1 l)-3,3,3-trifluoropropan-1-ona (339); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifen l)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- l)piperidin-1 l)-3-(dimetilamino)propan-1-ona (340); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifen l)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- l)piperidin-1 l)-2-(1H-tetrazol-5-il)etan-1-ona (341); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifen l)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5- l)piperidin-1 l)-2-(pirazin-2-il)etan-1-ona (342); N-(4-(4-(2-(3,4-dimetoxifen l)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-indol-5- l)piperidin-1 l)-4-oxobutil)acetamida (343); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(1H-pirrol-1-il)propan-1-ona (344); 1-(4-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (345); 4-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetil-4-oxobutanamida (346); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etan-1-ona (347); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(piridin-3-il) propan-1-ona (348); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(piridin-3-iloxi)etan-1-ona (349); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona (350); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)butan-1-ona (351); (S)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxibutan-1-ona (352); (R)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3 -hidroxibutan-1-ona (353); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (354); 2-(3,4-dimetoxifenN)-5-(1-metNpipendin-4-il)-3-(2,2,2-tnfluoroetN)-1 H-indol (355); 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-N-etilpiperidin-1-carboxamida (356); 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-N-fenetilpiperidin-1-carboxamida (357); 1-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-2- (4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (359); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-indoi-5-il)piperidin-1-il)-N-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil) acetamida (360); 1-(4-acetilpiperazin-1-N)-2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenN)-3-(2,2,2-tnfluoroetN)-1H-indol-5-N)pipendin-1-N)etan-1-ona (361); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenN)-3-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-1-(4-isopropilpiperazin-1-N)etan-1-ona (362); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenN)-3-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-1-(4-(4-metilpiperazin-1-N)piperidin-1-N) etan-1-ona (363); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-indol-5-N) piperidin-1-N)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-N) etan-1 -ona (364); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenN)-3-(2,2,2-tnfluoroetN)-1H-indol-5-N)pipendin-1-N)-N-(3-(dimetilamino)propN)-N-metNacetamida (365); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-tnfluoroetN)-1H-indol-5-N)pipendin-1-N)-1-(4-(piridin-4-il)piperazin-1-N)etan-1-ona (366); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-indol-5-N) piperidin-1-N)-N-(2-(dimetilamino)etN)-N-metNacetamida (367); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-tnfluoroetN)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -M)-1-(4-(pirimidin-2-M)piperazin-1 -il)etan-1 -ona (368); 1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)acetil) piperidin-4-carboxamida (369); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-N-metN-N-(1-metilpirroNdin-3-N)acetamida (370); (R)-2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-1-(2-(hidroximetil)pirroNdin-1-N)etan-1-ona (371); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenN)-3-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-N-(2-(dimetilamino)etN)-N-etNacetamida (372); (R)-2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenN)-3-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-1-(3-(dimetilamino)pirroNdin-1-N) etan-1-ona (373); (S)-2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenN)-3-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-1-(3-(dimetilamino)pirroNdin-1-il)etan-1 -ona (374); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-N-(2-(pirroNdin-1-il)etil)acetamida (375); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenN)-3-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-N-(3-(2-oxopirrolidin-1 -il)propil) acetamida (376); N-(sec-butN)-2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenN)-3-(2,2,2-tnfluoroetil)-1H-indol-5-N)pipendin-1-il)acetamida (377); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenN)-3-(2,2,2-tnfluoroetN)-1H-indol-5-il)pipendin-1-N)-N-(pentan-3-il)acetamida (378); N-(2-acetamidoetN)-2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenN)-3-(2,2,2-tnfluoroetN)-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)acetamida (379); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenN)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-N-(2-(dimetilamino)etil)acetamida (380); N-(cianometN)-2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenN)-3-(2,2,2-tnfluoroetN)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (381); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenN)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-N-(3-(dimetilamino)propil)acetamida (382); N-(3-(1H-imidazol-1-N)propN)-2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenN)-3-(2,2,2-tnfluoroetN)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -il)acetamida (383); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenN)-3-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-indol-5-N)piperidin-1-il)-N-(4-sulfamoilfenetN)acetamida (384); N-(2-amino-2-oxoetN)-2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenN)-3-(2,2,2-tnfluoroetN)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (385); ácido 2-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-indol-5-N)piperidin-1-N) acetamido)etano-1-sulfónico (386); N-(5-(terc-butN)-1H-pirazol-3-N)-2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenN)-3-(2,2,2-tnfluoroetN)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -il)acetamida (387); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-N-(4-(pirrolidin-1-N)butN)acetamida (388); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(piperidin-4-N)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-indol (389); 1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenN)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-indol-5-N)pipendin-1-N)-2-oxoetN)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida (391 y 392); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenN)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-indol-5-N)pipendin-1 -il)-2 -(dimetilamino)etan-1 -ona (393); (R)-1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenN)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-2-((3-metilbutan-2-N)amino)etan-1-ona (394); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-tnfluoro-1-hidroxietN)-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (395); 1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(3,4-dimetoxifenN)-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (399); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetN)-2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-5-N)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (400); 2-(4-(3-(2,2-difiuoroetN)-2-(3,4-dimetoxifenN)-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-N-metilacetamida (401); N-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropN-1H-indol-5-N) piperidin-1-il)etil)hept-6-inamida (411); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(1'-isopropN-[1,4'-bipiperidin]-4-N)-3-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-indol (412); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-N-metiletanamina (413); (2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-2-oxoetil)(metN)carbamato de terc-butilo (414); 1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-2-oxoetN)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida (418, 420-421); y 1-(2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenN)-3-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-indol-5-N)piperidin-1-il)-2-oxoetN)-N,N-dimetNpiperidin-3-carboxamida (419).8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición de acuerdo con la reivindicación 8 para su uso en terapia.10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición de acuerdo con la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria.11. El compuesto o la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dichas enfermedad autoinmunitaria o enfermedad inflamatoria crónica se seleccionan de lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, esclerosis múltiple (EM) y síndrome de Sjogren.
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