ES2860098T3 - Composición para la aplicación nasal - Google Patents
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Abstract
Composición, en particular la composición farmacéutica, con preferencia para la aplicación tópica, en particular nasal, preferentemente intranasal, en particular para el tratamiento de la rinitis, conteniendo la composición en combinación y en cada caso en cantidades eficaces, en particular farmacéuticamente eficaces: (a) xilometazolina, en particular en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, de manera especialmente preferente hidrocloruro de xilometazolina (componente (a)); (b) pantotenol o su éster fisiológicamente inocuo (componente (b)); (c) ácido hialurónico y/o una sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (hialuronato) (componente (c)), presentando el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (componente (c)) un peso molecular promedio en número (masa molar) Mn en el intervalo de 0,5 MDa a 5 MDa y/o un peso molecular promedio en peso (masa molar) Mw en el intervalo de 0,6 MDa a 6 MDa.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición para la aplicación nasal
La presente invención se refiere al ámbito médico-terapéutico del tratamiento de las rinitis.
En particular, la presente invención se refiere a una composición, en particular a una composición farmacéutica, que es apropiado con preferencia para la aplicación tópica, en particular nasal, preferentemente intranasal, en particular para el tratamiento de las rinitis.
Además, la presente invención también se refiere a un dispositivo de aplicación que contiene esta composición, así como a una unidad de embalaje correspondiente.
Además, en la presente también están descritos los usos de la composición según la presente invención en el contexto del tratamiento tópico profiláctico o curativo de la rinitis.
La presente invención también se refiere al ácido hialurónico o sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (hialuronato) para el uso en el tratamiento tópico de la rinitis, así como a procedimientos para estabilizar o aumentar la estabilidad o para mejorar la compatibilidad o para aumentar la eficacia de una composición en relación con esto, en particular composición farmacéutica.
En este contexto, la presente invención también se refiere a un procedimiento para estabilizar o para mejorar la compatibilidad o para aumentar la eficacia de un principio activo (a) o de un componente (a) y/o de un principio activo (b) o de un componente (b) en una composición correspondiente, en particular composición farmacéutica.
Finalmente, la presente invención también se refiere a usos del ácido hialurónico o de una sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible para estabilizar o para mejorar la compatibilidad o para aumentar la eficacia de una composición en relación con esto, en particular composición farmacéutica.
Por una rinitis (a veces denominada también como sinónimo catarro nasal, constipado o coriza) se entiende, en el contexto de la presente invención, en particular una inflamación aguda o crónica de las membranas mucosas nasales, pudiendo ser la rinitis en particular de origen infeccioso (por ejemplo, viral o bacteriana), alérgico o pseudoalérgico. Más frecuentemente, una rinitis se produce en el contexto de un denominado resfriado.
Además de la distinción entre rinitis aguda, por una parte, y rinitis crónica, por otra parte, también se hace una distinción entre diversas formas de rinitis, así, por ejemplo, las siguientes formas de rinitis: Rhinitis acuta (rinitis aguda), Rhinitis atrophicans (rinitis atrófica), Rhinitis allergica (rinitis alérgica), Rhinitis hypertrophica (rinitis hipertrófica), Rhinitis medicamentosa (rinitis medicamentosa), Rhinitis pseudomembranacea (rinitis pseudomembranosa), Rhinitis sicca (rinitis seca), Rhinitis vasomotorica (rinitis vasomotora) y rinitis ambiental.
En el caso de la denominada rinitis aguda (Rhinitis acuta), es decir, el constipado común, por regla general se trata de una infección en general inofensiva de las membranas mucosas nasales y, con ello, de una rinitis infecciosa, que se puede desencadenar generalmente de manera vírica, en particular por una pluralidad de virus (en particular rinovirus y/o adenovirus), pero ocasionalmente también de manera bacteriana. La principal característica de la rinitis aguda es una denominada rinorrea y una congestión nasal causada por la hinchazón de las membranas mucosas.
En total, se sabe que más de 200 "virus del resfriado" son posibles desencadenantes de una rinitis viral, como puede ocurrir habitualmente en el contexto de un resfriado común. Sin embargo, en el contexto de un resfriado, que comienza en general con una rinitis, la Rhinitis acuta desaparece en general. Esporádicamente, sin embargo, también se puede producir en ocasiones una cronificación, que a menudo va acompañada de un aumento del volumen de las membranas mucosas, entre otras cosas en el área de los cornetes nasales, con obstrucción de la respiración nasal.
Una rinitis (es decir, una inflamación de la membrana mucosa nasal), en particular una rinitis aguda, a menudo puede estar presente al mismo tiempo que la inflamación de la membrana mucosa de los senos paranasales (sinusitis); en tal caso, también se habla de una rinosinusitis. Incluso puede estar presente una rinitis, en particular una rinitis aguda, al mismo tiempo también que una inflamación de la faringe (faringitis); en tal caso, también se habla de una rinofaringitis.
Para más detalles sobre el término rinitis, se puede hacer referencia en particular a Pschyrembel, Medizinisches Worterbuch, 257.a edición, páginas 1331/1332, en particular palabras clave "Rhinitis", "Rhinitis allergica”, "Rhinitis atrophicans”, "Rhinitis hyperplastica", "Rhinitis pseudomembranacea", "Rhinitis sicca"y "Rhinitis vasomotorica".
Así, puesto que hay una pluralidad de tipos diferentes de virus, que pueden desencadenar una rinitis viral aguda, y puesto que existe una pluralidad de causas para la aparición de una rinitis, las rinitis, en particular rinitis agudas, en general no se pueden tratar de manera causal, sino solo sintomática, en particular tópica.
A tal fin, en la mayoría de los casos se emplean composiciones que se van a administrar por vía intranasal, que contienen denominados simpaticomiméticos (designados también como sinónimo "deshinchadores", "descongestionantes" o similares), preferentemente alfa-simpaticomiméticos (tales como, por ejemplo, xilometazolina
y oximetazolina o sus sales fisiológicamente compatibles o inocuas).
Sin embargo, los simpaticomiméticos anteriormente mencionados dan como resultado problemas de compatibilidad, en particular en el caso de períodos de uso prolongados. Así, se sabe que estos simpaticomiméticos, debido a sus propiedades vasoconstrictoras, dan como resultado inicialmente al deshinchamiento de la membrana mucosa nasal tras la aplicación local o tópica en la nariz, pero, con el uso repetido, a menudo provocan una deshidratación de las membranas mucosas nasales, asociado a irritaciones inflamatorias de las membranas mucosas nasales (lo cual a menudo da como resultado un mayor riesgo de infección, puesto que la membrana mucosa nasal ya no puede mantener completamente su función protectora y filtrante en el estado seco e inflamado y, como consecuencia, los agentes patógenos pueden llegar a las vías respiratorias sin obstáculos). Aparte de eso, los simpaticomiméticos también tienen en parte efectos secundarios sistémicos graves (por ejemplo, cardiovasculares), en particular en el caso de una sobredosis o en la terapéutica de determinados pacientes (por ejemplo, niños pequeños, pacientes con enfermedades cardiovasculares previas, etc.). Además, con el uso de simpaticomiméticos existe el problema de que dan como resultado una cierta dependencia con el uso frecuente o a largo plazo, puesto que la membrana mucosa nasal solo se deshincha usando simpaticomiméticos y ya no por sí sola. Esto luego se manifiesta como una nariz permanentemente "congestionada", lo cual también se denomina Rhinitis medicamentosa.
Para contrarrestar al menos parcialmente los numerosos efectos secundarios de los simpaticomiméticos, en ocasiones se incorporan principio activos o ingredientes adicionales en determinadas composiciones que contienen simpaticomiméticos para la aplicación intranasal, por ejemplo, extractos vegetales o ingredientes vegetales, aditivos humectantes o para el cuidado de las membranas mucosas, antihistamínicos, sales, etc. (cf., por ejemplo, los documentos DE 19541 919 A1, DE 19549421 A1 y DE 10356248 A1).
El documento DE 20 2012 002 792 U1 se refiere a una composición para el tratamiento de rinitis, conteniendo la composición al menos un alfa-simpaticomimético a base de imidazolina o su sal fisiológicamente inocua, así como pantotenol o su éster o ácido pantoténico fisiológicamente inocuo o sus sales fisiológicamente inocuas, debiendo presentar la composición además un valor de pH específico. Además, se atiende a la utilización facultativa de ácido hialurónico o una sal de ácido hialurónico, no realizándose, sin embargo, ninguna especificación del peso molecular.
Además, el documento DE 202012 005 650 U1 se refiere al uso de pantotenol o sus ésteres fisiológicamente inocuos o ácido pantoténico o sus sales fisiológicamente inocuas conjuntamente o en combinación con al menos un alfasimpaticomimético a base de imidazolina o sus sales fisiológicamente inocuas para reducir la absorción sistémica del alfa-simpaticomimético base de imidazolina en el tratamiento tópico de rinitis o para la producción de un medicamento para el tratamiento de rinitis mediante aplicación nasal, así como a una terapéutica combinada relacionada como tal.
Aparte de eso, el documento DE 203 18 634 U1 se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de rinitis, que contiene al menos un simpaticomimético adecuado para la aplicación tópica así como al menos un glicosaminoglicano preferentemente ácido o sus sales fisiológicamente inocuas, en particular ácido hialurónico o sus sales.
Además, el documento se refiere, de acuerdo con la tesis doctoral "Einfluss von Rezepturverbesserung auf die Cytotoxicitat von Nasalia, Claudia Sikora", a declaraciones o estudios generales sobre una pluralidad de medicamentos y productos sanitarios o nasales aplicables, atendiéndose en este contexto de manera decisiva a la influencia de los conservantes, en particular en cuanto a su compatibilidad cuando se emplean las composiciones ahí investigadas.
Además, el documento se refiere, de acuerdo con la publicación científica Mosges et al.: "Dexpantenol: An OverView of its Contribution to Symptom Relief in Acute Rhinitis Treated with Decongestant Nasal Sprays", Adv Ther. 2017, páginas 1850 a 1858, a un artículo de revisión sobre el dexpantenol y su uso para el tratamiento de la rinitis aguda o en aerosoles nasales descongestionantes.
Aparte de eso, por el estado de la técnica para el tratamiento de rinitis también se conocen determinadas composiciones sin simpaticomiméticos para la aplicación intranasal, por ejemplo, composiciones a base de aceites esenciales, pero que a menudo no presentan ninguna eficacia suficiente con respecto a un tratamiento eficiente de rinitis. Aparte de eso, las composiciones de este tipo asimismo no siempre presentan una compatibilidad óptima. En particular sustancias vegetales, tales como, por ejemplo, aceites esenciales, pueden dar como resultado irritaciones de las membranas mucosas o reacciones de incompatibilidad.
El documento WO 03/049747 A1 se refiere a una composición farmacéutica que debería comprender al menos pantenol y/o ácido pantoténico y ácido hialurónico y/o hialuronato, así como, dado el caso, adicionalmente agentes auxiliares farmacéuticos, debiendo presentar el ácido hialurónico o el hialuronato un peso molecular en un intervalo de aproximadamente 50000 a aproximadamente 10000 000 daltons.
Además, destacan numerosas composiciones conocidas por el estado de la técnica, que se administran en el contexto del tratamiento de rinitis, únicamente a través de breves períodos de acción.
Aparte de eso, estos simpaticomiméticos, en particular xilometazolina y oximetazolina, así como sus sales fisiológicamente compatibles, no se puede almacenar indefinidamente en solución acuosa, de manera que pueden surgir productos de degradación indeseables y descontrolados de estos principios activos, que pueden obstaculizar
entonces un empleo de las correspondientes soluciones acuosas de estos principios activos.
Así, por ejemplo, se conoce para el alfa-simpaticomimético hidrocloruro de xilometazolina que se puede disociar hidrolíticamente en una solución acuosa. Como muestra la siguiente ecuación de reacción, se disocia hidrocloruro de xilometazolina (1) hidrolíticamente en solución acuosa con apertura del anillo de imidazolina, de manera que como producto de degradación se forma la amida (2), que en la monografía de la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) también se designa como la denominada "impureza A":
Para el clorhidrato de oximetazolina se aplica un mecanismo análogo, que se puede reproducir mediante la siguiente ecuación de reacción, convirtiéndose el clorhidrato de oximetazolina (3) hidrolíticamente en la amida (4) como producto de degradación:
Para contrarrestar una degradación no deseada de los deshinchadores a base de simpaticomiméticos, en particular a base de xilometazolina y/o oximetazolina así como sus sales, en el estado de la técnica se han adoptado diversas medidas, las cuales, sin embargo, han demostrado ser deficientes o están asociadas a desventajas indeseables:
Así, la adición de estabilizadores externos a menudo da como resultado una estabilización solo insuficiente de estos principios activos. Una adición de sales complejantes, en particular de sales de zinc, aunque da como resultado una cierta mejora de la estabilidad (cf. los documentos d E 10337 186 A1 y WO 2005/018601 A1), cuando se aplica por vía nasal da como resultado una exacerbación indeseable de las membranas mucosas nasales como consecuencia de las sales de zinc, acompañado de irritaciones inflamatorias.
Por eso, los intentos o enfoques de solución mostrados en el estado de la técnica para estabilizar los principios activos a base de simpaticomiméticos anteriormente mencionados en sistemas acuosos solo se pueden considerar un compromiso practicado a falta de una alternativa mejor. Además, los enfoques de solución anteriormente mencionados no tienen en cuenta el efecto deshidratante de estos principios activos con respecto a las membranas mucosas nasales.
Por otra parte, para contrarrestar una deshidratación de las membranas mucosas nasales mediante el uso de alfasimpaticomiméticos, en el estado de la técnica se usó la administración combinada de pantotenol y/o ácido pantoténico (cf. las publicaciones DE 19541 919 A1, DE 19549421 A1 y EP 1663 141 B1 que pertenecen a la misma familia de patentes), puesto que estos principios activos (es decir, pantotenol o ácido pantoténico y sus sales en cada caso fisiológicamente compatibles) contrarrestan de manera eficiente una deshidratación de las membranas mucosas nasales por el uso de los alfa-simpaticomiméticos. En este contexto, el uso de pantotenol ha dado en particular buen resultado.
En particular, el principio activo pantotenol (también denominado como sinónimo "dexpantenol") se puede disociar, sin embargo, hidrolíticamente en solución acuosa de acuerdo con la siguiente ecuación de reacción: formándose a partir del principio activo pantenol (3) en solución ácida, además de la sal de amonio del 3-aminopropanol (7), la lactona D-pantolactona (6) como producto de degradación, mientras que en solución alcalina, además del 3-aminopropanol (5), se forma la sal del ácido pantoténico (4):
En una solución acuosa común de alfa-simpaticomiméticos, en particular a base de xilometazolina y/o oximetazolina, por una parte, y pantenol o ácido pantoténico, por otra parte, una estabilización de los ingredientes individuales es particularmente difícil, puesto que los principios activos individuales (es decir, xilometazolina u oximetazolina, por una parte, y pantenol o dexpantenol, por otra parte) presentan su valor óptimo de estabilidad en diferentes intervalos de pH.
Por eso, el objetivo en el que se basa la presente invención consiste en proporcionar una composición adecuada, en particular composición farmacéutica, con preferencia para la aplicación tópica, en particular nasal, preferentemente intranasal, en particular para el tratamiento de la rinitis (episodios de rinitis), que al menos evita en su mayor parte o por el contrario al menos mitiga las desventajas expuestas anteriormente del estado de la técnica.
En particular, se debería proporcionar una composición adecuada, en particular composición farmacéutica, con preferencia para la aplicación tópica, en particular nasal, preferentemente intranasal, en particular para el tratamiento de la rinitis (episodios de rinitis), que presente una estabilidad mejorada (por ejemplo, estabilidad en almacén o de almacenamiento). En particular, incluso después de un almacenamiento prolongado, una composición de este tipo no debería presentar ninguna cantidad o ninguna cantidad significativa de productos de degradación de los ingredientes, en particular ninguna cantidad significativa de productos de degradación del simpaticomimético, a saber, de la xilometazolina, y/o del pantenol.
Además, se debería proporcionar una composición adecuada, en particular composición farmacéutica, con preferencia para la aplicación tópica, en particular nasal, preferentemente intranasal, en particular para el tratamiento de episodios de rinitis, que presente, en comparación con los preparados farmacéuticos convencionales determinados para el tratamiento de episodios de rinitis mediante aplicación tópica o intranasal, una eficiencia de acción mejorada y/o una eficacia o período de acción aumentados o prolongados y/o una compatibilidad mejorada, en particular un perfil de efectos secundarios mejorado. Aparte de eso, el período de acción en particular también debería estar prolongado.
Para resolver el objetivo expuesto anteriormente, la presente invención propone (de acuerdo con un primer aspecto de la presente invención) una composición según la reivindicación 1; configuraciones adicionales en particular ventajosas de la composición de acuerdo con la invención son objeto de las reivindicaciones secundarias que se refieren a la composición en relación con esto.
Además, la presente invención se refiere (de acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención) a un dispositivo de aplicación que contiene la composición de acuerdo con la invención de acuerdo con la reivindicación de dispositivo independiente en relación con esto.
Igualmente, la presente invención se refiere (de acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención) también a la unidad de embalaje de acuerdo con la invención, tal como está definida en la reivindicación de patente independiente en relación con esto.
Además, la presente invención se refiere (de acuerdo con un cuarto aspecto de la presente invención) también a ácido hialurónico o sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (hialuronato) para el uso en el tratamiento tópico de la rinitis de acuerdo con la reivindicación de patente independiente en relación con esto.
Además, la presente invención se refiere (de acuerdo con un quinto aspecto de la presente invención) al procedimiento de acuerdo con la invención para estabilizar o para mejorar la compatibilidad o para aumentar la eficacia de una composición, en particular composición farmacéutica, tal como está definido en la reivindicación de procedimiento independiente en relación con esto. De acuerdo con este aspecto de la presente invención, la presente invención se refiere también igualmente a un procedimiento para estabilizar o para mejorar la compatibilidad o para
aumentar la eficacia de un componente (a) o de un componente (b) de acuerdo con la reivindicación de procedimiento independiente en relación con esto.
Además, la presente invención se refiere (de acuerdo con un sexto aspecto de la presente invención) a los usos de acuerdo con la invención del ácido hialurónico o de una sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (hialuronato) para estabilizar o para mejorar la compatibilidad o para aumentar la eficacia de una composición, en particular composición farmacéutica, de acuerdo con las reivindicaciones de uso independientes en relación con esto; configuraciones adicionales en particular ventajosas son objeto de la reivindicación secundaria en relación con esto.
En relación con las siguientes realizaciones, se sobreentiende que las configuraciones, formas de realización, ventajas y similares, que están expuestas a continuación solo para un aspecto de la invención con el fin de evitar repeticiones, se aplican de manera correspondiente evidentemente también con respecto a los restantes aspectos de la invención, sin que sea necesaria una mención por separado.
En el caso de todas las indicaciones relativas o porcentuales relacionadas con el peso mencionadas a continuación, en particular indicaciones de cantidad, hay que considerar además que, en el contexto de la presente invención, estos deben estar seleccionados por el experto de tal manera que en suma, teniendo en cuenta todos los componentes o ingredientes, en particular como se define a continuación, siempre complemente o se añada hasta el 100% o el 100% en peso; sin embargo, esto se sobreentiende por el experto.
Además, se aplica que el experto, con respecto a la aplicación o en relación con los casos individuales, se puede desviar de las indicaciones del peso, de las cantidades y del intervalo citadas a continuación sin abandonar el contexto de la presente invención.
Dicho esto, la presente invención se explicará ahora en detalle a continuación.
El objeto de la presente invención (de acuerdo con un primer aspecto de la presente invención) es una composición, en particular la composición farmacéutica, con preferencia para la aplicación tópica, en particular nasal, preferentemente intranasal, en particular para el tratamiento de la rinitis,
conteniendo la composición en combinación y en cada caso en cantidades eficaces, en particular farmacéuticamente eficaces:
(a) xilometazolina, en particular en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, de manera especialmente preferente hidrocloruro de xilometazolina (componente (a));
(b) pantotenol o su éster fisiológicamente inocuo (componente (b));
(c) ácido hialurónico y/o una sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (hialuronato), en particular en forma de sal alcalina del ácido hialurónico, de manera especialmente preferente en forma de una sal sódica del ácido hialurónico (componente (c)),
presentando el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (componente (c)) un peso molecular promedio en número (masa molar) Mn en el intervalo de 0,5 MDa a 5 MDa y/o un peso molecular promedio en peso (masa molar) Mw en el intervalo de 0,6 MDa a 6 MDa.
En este contexto, de acuerdo con este aspecto, la presente invención también se refiere a una composición, en particular la composición farmacéutica, con preferencia para la aplicación tópica, en particular nasal, preferentemente intranasal, en particular para el tratamiento de la rinitis, en particular Rhinitis acuta, en particular como se ha definido anteriormente,
conteniendo la composición en combinación y en cada caso en cantidades eficaces, en particular farmacéuticamente eficaces:
(a) xilometazolina, en particular en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, de manera especialmente preferente hidrocloruro de xilometazolina (componente (a));
(b) pantotenol o su éster fisiológicamente inocuo, en particular pantotenol, de manera especialmente preferente dexpantenol (componente (b));
(c) ácido hialurónico y/o una sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (hialuronato), en particular en forma de sal alcalina del ácido hialurónico, de manera especialmente preferente en forma de una sal sódica del ácido hialurónico (componente (c)),
presentando el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (componente (c)) un peso molecular promedio en número (masa molar) Mn en el intervalo de 0,5 MDa a 5 MDa y/o un peso molecular promedio en peso (masa molar) Mw en el intervalo de 0,6 MDa a 6 MDa.
Como ha descubierto el solicitante, de manera completamente sorprendente, a la composición de acuerdo con la
invención está asociada una pluralidad de ventajas y particularidades, no pretendiendo ser completas las siguientes realizaciones en relación con esto.
Así, la composición de acuerdo con la invención presenta en particular una estabilidad mejorada (por ejemplo, estabilidad en almacén o de almacenamiento). En particular, incluso después de un almacenamiento prolongado, la composición según la presente invención no presenta ninguna cantidad o ninguna cantidad significativa de productos de degradación de los ingredientes, en particular ninguna cantidad significativa de productos de degradación del simpaticomimético, a saber, de la xilometazolina, y/o del pantenol (pantotenol).
Aparte de eso, la composición según la presente invención presenta sorprendentemente, en comparación con los preparados farmacéuticos convencionales determinados para el tratamiento de episodios de rinitis mediante aplicación tópica o intranasal, una eficiencia de acción mejorada y una eficacia o período de acción aumentados o prolongados y, aparte de eso, también una compatibilidad mejorada, en particular un perfil de efectos secundarios mejorado. En particular, el período de acción de la composición según la presente invención también está prolongado en comparación con los preparados farmacéuticos convencionales determinados para el tratamiento de episodios de rinitis mediante aplicación tópica o intranasal.
En este contexto, el ácido hialurónico utilizado de acuerdo con la invención o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible utilizada de acuerdo con la invención con un peso molecular muy especial en relación con esto (también denominado como sinónimo masa molar), según el cual, a saber, de acuerdo con la invención, están presentes pesos moleculares relativamente altos o según el cual se utiliza, de acuerdo con la invención, un ácido hialurónico o una sal de ácido hialurónico de alto peso molecular, adquiere una importancia decisiva en cuanto a la estabilización o aumento de eficacia sorprendentemente encontrados de la composición de acuerdo con la invención,
pues mediante el uso dirigido de un ácido hialurónico de alto peso molecular o de una sal de ácido hialurónico de alto peso molecular, sin querer restringir o limitarse a esta teoría, crearon estructuras tridimensionales de orden superior o complejas en la composición de acuerdo con la invención, estando presente, en este contexto, el ácido hialurónico o la sal de ácido hialurónico en particular en una disposición a modo de una micela o en forma de una estructura a modo de un hidrogel o siendo capaz de formar una disposición/estructura de este tipo, a saber, en particular también como consecuencia de una interacción del ácido hialurónico o de la sal del ácido hialurónico con el agua presente en la composición o como consecuencia de un enlace de agua al ácido hialurónico o a la sal del ácido hialurónico. En este sentido, por ejemplo, los procesos impulsados por entropía, las interacciones hidrofílicas o las interacciones dipolo/dipolo y/o las interacciones de Van der Waals desempeñan un papel determinado.
Consecuentemente, se proporciona en la composición una matriz tridimensional definida a base del ácido hialurónico o de la sal del ácido hialurónico, en la cual los correspondientes principios activos o ingredientes, en particular los componentes (a) y (b), hasta cierto punto se almacenan o se rodean o se encierran por la misma. Mediante el "almacenamiento" o "encerramiento" en cuestión de los principios activos o ingredientes, en particular de los componentes (a) y (b), estos, por así decirlo, se blindan y se protegen frente a una degradación no deseada, lo cual da como resultado la estabilización encontrada de acuerdo con la invención de la composición.
Igualmente, también se puede garantizar una estabilización adicional de los principios activos o ingredientes presentes en la composición por que (igualmente sin querer restringir o limitarse a esta teoría) una interacción directa del ácido hialurónico de alto peso molecular o de la sal del ácido hialurónico, por una parte, con el principios activos o ingredientes, en particular los componentes (a) y (b), por otra parte, está presente en la composición, pudiendo ser responsables para ello interacciones intermoleculares, por ejemplo, igualmente a base de interacciones hidrofílicas o interacciones dipolo/dipolo o de Van der Waals. En particular, puede estar presente una interacción directa del ácido hialurónico o de la sal del ácido hialurónico, por una parte, con el alfa-simpaticomimético a base de xilometazolina o con el pantotenol, por otra parte, lo cual, por así decirlo, da como resultado una "conexión" adicional de los respectivos principios activos o ingredientes al ácido hialurónico o a la sal del ácido hialurónico con una estabilización que va acompañada de ello.
Por lo tanto, mediante el diseño especial del ácido hialurónico utilizado de acuerdo con la invención o de la sal de ácido hialurónico en relación con esto se contrarresta de forma permanente una descomposición o una degradación del alfa-simpaticomimético de acuerdo con el componente (a) así como del pantotenol de acuerdo con el componente (b).
Además, en la composición de acuerdo con la invención puede estar presente una interacción adicional del ácido hialurónico o de la sal del ácido hialurónico de un modo en principio comparable también con otras sustancias, tales como eventuales productos de degradación, de manera que estos productos de degradación se hagan inofensivos o se "capturen".
Además, con respecto a la composición de acuerdo con la invención, igualmente está presente un menor crecimiento de gérmenes, no solo debido a la estabilización especial de la composición de acuerdo con la invención, lo cual también da como resultado que la composición de acuerdo con la invención, como se indica a continuación, puede estar configurada sin conservantes o sin desinfectantes.
La estabilización, que va acompañada del ácido hialurónico de alto peso molecular en el contexto de la presente
invención, de la composición de acuerdo con la invención se puede aumentar aún más mediante el ajuste o especificación selectivos de un régimen de valor de pH, en particular usando un sistema tampón definido. Consiguientemente, como consecuencia del ajuste selectivo de un valor de pH, a pesar de la configuración preferente sin conservantes o sin desinfectante de la composición según la invención, se puede lograr una estabilidad de almacenamiento mejorada adicionalmente.
Aparte de eso, en lo que concierne a la alta eficiencia de acción o eficacia así como la compatibilidad mejorada en conjunto de la composición de acuerdo con la invención, entonces también en relación con esto el ácido hialurónico utilizado de acuerdo con la invención o la sal de ácido hialurónico con el peso molecular definido adquiere una importancia decisiva, pues, sin querer restringir o limitarse a esta teoría, en particular como consecuencia de la matriz o la formación de hidrogel especial con el almacenamiento de los principios activos o ingredientes, en particular de los componentes (a) o (b), resulta en un cierto efecto de liberación controlado y, por lo tanto, en una liberación o emisión controlada de los principios activos o ingredientes, lo cual también da como resultado una homogeneización y prolongación temporal de la liberación del principio activo en el caso de aplicación.
A este respecto, también es notable que la composición de acuerdo con la invención presenta propiedades mucoadhesivas mejoradas o definidas en la membrana mucosa nasal como consecuencia del ácido hialurónico especial o de la sal de ácido hialurónico especial cuando se administra o se aplica, de manera que también sobre esta base se consigue un mayor período de acción o una mayor eficiencia de acción (tiempo de contacto o de actividad más prolongado de la composición en el lugar de acción).
Debido a las propiedades anteriormente mencionadas, de acuerdo con la invención incluso puede estar previsto reducir de forma permanente la cantidad o dosis del alfa-simpaticomimético en comparación con una forma de aplicación sin ácido hialurónico, lo cual también da como resultado una compatibilidad mejorada o efectos secundarios reducidos.
Aparte de eso, el ácido hialurónico especial o la sal de ácido hialurónico en relación con esto también puede dar como resultado una humectación mejorada de la membrana mucosa nasal, de manera que, por consiguiente, también se puedan contrarrestar de manera efectiva una rinitis o los síntomas asociados a ella. En particular, por medio del ácido hialurónico de alto peso molecular o de la sal de ácido hialurónico de alto peso molecular se puede promover la reepitelización del epitelio nasal dolorido o dañado presente en la rinitis. A este respecto, la composición de acuerdo con la invención puede desempeñar, por así decirlo, la función adicional de un "emplasto húmedo" en su aplicación tópica, en particular nasal.
Igualmente, sin querer restringir o limitarse a esta teoría, la combinación de dexpantenol, por una parte, y el ácido hialurónico especial o la sal del ácido hialurónico en relación con esto, por otra parte, también se puede atribuir a cierto efecto potenciador, de manera que, por ello, está garantizado un aumento de la absorción así como un tiempo de permanencia más prolongado de las sustancias activas con una aplicación correspondiente.
Debido a la mucoadhesividad mejorada presente de acuerdo con la invención o la viscosidad definida de la composición de acuerdo con la invención, cuando se administra o se aplica, si acaso, el paciente ingiere menores cantidades de la composición, que cual da como resultado una reducción de la absorción sistémica, que va acompañada de efectos secundarios sistémicos reducidos, en particular como consecuencia de la captación sistémica del alfa-simpaticomimético.
Debido a la mucoadhesividad mejorada, en particular también están mejoradas las propiedades organolépticas, en particular en lo que concierne al sabor amargo dado el caso presente de la composición subyacente.
Debido al elevado peso molecular del ácido hialurónico utilizado de acuerdo con la invención o de la sal de ácido hialurónico utilizada, se puede reducir además su cantidad o contenido en la composición de acuerdo con la invención, de manera que, en conjunto, solo deben incorporarse cantidades relativamente pequeñas de ácido hialurónico o sal de ácido hialurónico en la composición de acuerdo con la invención, lo cual contrarresta igualmente también la contaminación microbiana en cuestión de la composición, puesto que, sin querer restringir o limitarse a esta teoría, cantidades o contenidos más altos de ácido hialurónico en la composición según la invención podrían servir de lo contrario como medio de cultivo para los gérmenes.
De acuerdo con la invención, por lo tanto, el uso de un ácido hialurónico muy especial o de una sal de ácido hialurónico especial de acuerdo con el componente (c) en combinación con el alfa-simpaticomimético en cuestión de acuerdo con el componente (a) y pantotenol de acuerdo con el componente (b) en una composición común y preferentemente configurada de manera acuosa va acompañada de numerosas ventajas específicas de aplicación y médicofarmacológicas. A este respecto, también cabe destacar que la combinación dirigida de los componentes (a), (b) y (c) dan como resultado propiedades de la composición de acuerdo con la invención que van más allá de la suma de las propiedades de los componentes individuales debido a la cooperación especial o la interacción especial de los respectivos componentes y los múltiples efectos de acción subyacentes, de manera que, en relación con esto, también está presente un efecto sinérgico en el contexto de la presente invención.
De acuerdo con la invención, el contenido o la cantidad de ácido hialurónico o sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible puede variar dentro de amplios intervalos. De acuerdo con la invención, sin embargo, resulta preferente si
la composición contiene el componente (c) y/o el ácido hialurónico o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible en una cantidad en el intervalo del 0,0001% en peso al 5% en peso, en particular en el intervalo del 0,0005% en peso al 3% en peso, con preferencia en el intervalo del 0,001% en peso al 1% en peso, preferentemente en el intervalo del 0,005% en peso al 0,5% en peso, de manera especialmente preferente en el intervalo del 0,01% en peso al 0,1% en peso, con respecto a la composición. Como se ha indicado anteriormente, en el contexto de la presente invención, en particular como consecuencia de la utilización de un ácido hialurónico de alto peso molecular se pueden implementar cantidades o contenidos comparativamente pequeños de ácido hialurónico para garantizar los efectos deseados, como se ha indicado anteriormente.
Como se ha indicado anteriormente, el peso molecular (también denominado como sinónimo "masa molar") del componente (c) adquiere una gran importancia. Para ello, de manera complementaria a las realizaciones anteriores, se puede atender a lo siguiente:
En particular, de acuerdo con la invención, puede estar previsto que el componente (c) y/o el ácido hialurónico o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible presenten un peso molecular promedio en número (masa molar) Mn en el intervalo de 0,6 MDa a 4,5 MDa, en particular en el intervalo de 0,7 MDa a 4 MDa, con preferencia en el intervalo de 0,75 MDa a 3,5 MDa, preferentemente en el intervalo de 0,8 MDa a 3,25 MDa, de manera especialmente preferente en el intervalo de 0,9 MDa a 3 MDa.
En particular, el componente (c) y/o el ácido hialurónico o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible pueden presentar un peso molecular medio en peso (masa molar) Mw en el intervalo de 0,7 MDa a 5,5 MDa, en particular en el intervalo de 0,8 MDa a 5 MDa, con preferencia en el intervalo de 0,85 MDa a 4,5 MDa, preferentemente en el intervalo de 0,9 MDa a 4 MDa, de manera especialmente preferente en el intervalo de 0,95 MDa a 3 MDa.
Además, el componente (c) y/o el ácido hialurónico o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible pueden presentar un peso molecular medio de centrifugación (masa molar) Mz en el intervalo de 0,7 MDa a 7 MDa, en particular en el intervalo de 0,8 MDa a 6 MDa, con preferencia en el intervalo de 0,9 MDa a 5 MDa, preferentemente en el intervalo de 0,95 MDa a 4 MDa, de manera especialmente preferente en el intervalo de 1 MDa a 3,5 MDa, de manera muy especialmente preferente en el intervalo de 1,1 MDa a 3 MDa.
En este contexto, el índice de polidispersidad (PDI, por sus siglas en inglés) adquiere una importancia correspondiente: en relación con esto, de acuerdo con la invención, puede estar previsto que el componente (c) y/o el ácido hialurónico o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible presenten un índice de polidispersidad (PDI), calculado como el cociente del peso molecular promedio en peso Mw y el peso molecular promedio en número Mn [Mw/Mn], de al menos 0,9, en particular al menos 0,95, con preferencia al menos 1, preferentemente al menos 1,05, de manera especialmente preferente al menos 1,1.
En particular, el componente (c) y/o el ácido hialurónico o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible puede presentar un índice de polidispersidad (PDI), calculado como el cociente del peso molecular promedio en peso Mw y el peso molecular promedio en número Mn [Mw/Mn], de como máximo 10, en particular como máximo 5, con preferencia como máximo 3, preferentemente como máximo 2, de manera especialmente preferente como máximo 1,5.
Igualmente, el componente (c) y/o el ácido hialurónico o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible puede presentar un índice de polidispersidad (PDI), calculado como el cociente del peso molecular promedio en peso Mw y el peso molecular promedio en número Mn [Mw/Mn], en el intervalo de 0,9 a 10, en particular en el intervalo de 0,95 a 5, con preferencia en el intervalo de 1 a 3, preferentemente en el intervalo de 1,05 a 2, de manera especialmente preferente en el intervalo de 1,1 a 1,5.
Las propiedades anteriormente mencionadas del componente (c) en cuanto al peso molecular o a la masa molar o al índice de polidispersidad en relación con esto dan como resultado, sin querer restringir o limitarse a esta teoría, una formación mejorada adicionalmente de las estructuras a modo de una micelar o de la matriz en la que se basa la composición según la invención o del hidrogel formado por el ácido hialurónico o la sal de ácido hialurónico en relación con esto con inclusión de agua con la correspondiente estabilización de los respectivos principios activos o ingredientes y con el correspondiente aumento en la eficiencia de acción de la composición de acuerdo con la invención, a saber, en particular también en cuanto al efecto mucoadhesivo anteriormente mencionado en el caso de administración o aplicación tópica o intranasal o aplicación de la composición de acuerdo con la invención.
A este respecto, los pesos moleculares anteriormente mencionados se pueden determinar con métodos conocidos en sí por el experto.
De acuerdo con la invención, el peso molecular promedio en número Mn y/o el peso molecular promedio en peso Mw y/o el peso molecular promedio de centrifucación Mz y/o el índice de polidispersidad (PDI) del componente (c) y/o del ácido hialurónico o de la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible puede estar determinado mediante cromatografía de permeación en gel (GPC, por sus siglas en inglés), en particular acoplada a la detección de dispersión de luz (MALLS; Multi Angle Laser Light Scattering), y/o de acuerdo con la norma DIN 55672-3: 2016-03.
Además, el peso molecular promedio en número Mn o el peso molecular promedio en peso Mw o el peso molecular promedio de centrifucación Mz o el índice de polidispersidad (PDI) del componente (c) y/o del ácido hialurónico o de
la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible puede estar determinado mediante cromatografía de permeación en gel (GPC), en particular acoplada a la detección de dispersión de luz (MALLS), en particular a una temperatura en el intervalo de 20 °C a 40 °C y/o con una solución de NaCl tamponada con fosfato (tampón PBS; phosphate buffered saline) de 0,01 mol/l con un valor de pH de 7,4 como eluyente y/o en una solución de ácido hialurónico y/o de la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible con una concentración de 2,565 g/l y/o usando un estándar de dextrano/pululano como reactivo de calibración y/o de acuerdo con la noma DIN 55672-3:2016-03.
De acuerdo con la invención, además, puede estar previsto que el ácido hialurónico o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (componente (c)) sea de origen no animal.
En este contexto, el ácido hialurónico o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (componente (c)) puede ser de origen bacteriano o fermentativo, en particular de origen fermentativo.
En relación con esto, el ácido hialurónico o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (componente (c)) puede estar obtenido preferentemente de manera fermentativa a partir de bacterias del género Streptococcus, en particular Streptococcus lancefields, preferentemente Streptococcus lancefields cepa A.
De manera preferente de acuerdo con la invención, por lo tanto, el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (componente (c)) pueden estar utilizados en forma de un ácido hialurónico obtenido de manera bacteriana y/o fermentativa, en particular de manera fermentativa, y/o en forma de una sal de ácido hialurónico (componente (c)) obtenida de manera bacteriana o fermentativa, en particular de manera fermentativa.
En este contexto, el solicitante también ha descubierto igualmente de manera sorprendente que por medio del uso de un ácido hialurónico no animal del tipo anteriormente mencionado también se ha mejorado significativamente la eficacia farmacéutica o farmacológica de la composición de acuerdo con la invención con respecto al tratamiento de espisodios de rinitis, en particular Rhinitis acuta. sin querer restringir o limitarse a esta teoría particular, esto se puede basar en que, en el caso del ácido hialurónico no animal, obtenido en particular de manera bacteriana, se trata de un producto particularmente puro con propiedades químicas y físicas definidas, que es igualmente muy eficaz. La formación definida del ácido hialurónico con alta pureza también es igualmente provechosa adicionalmente para la estabilidad de la composición según la invención, puesto que no está presente ninguna impureza contraproducente para la estabilidad. Además, el ácido hialurónico no animal es muy compatible, puesto que no existe una contaminación o impureza con otras sustancias, como suele ser el caso en los productos derivados de animales. Por lo tanto, el ácido hialurónico de origen no animal presenta una pureza y homogeneidad particularmente altas, lo cual también es provochoso para la estabilidad, en particular la estabilidad a largo plazo, de la composición de acuerdo con la invención.
De acuerdo con una forma de realización preferente de acuerdo con la invención, el ácido hialurónico o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (componente (c)) puede estar presente en forma de una sal alcalina, preferentemente en forma de sal de sodio, y/o en forma de un hialuronato alcalino. A este respecto, se obtienen igualmente resultados especialmente buenos si el ácido hialurónico o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (componente (c)) está presente en forma de hialuronato de sodio.
El componente (c) de la composición de acuerdo con la invención se puede utilizar en particular a base de una solución o suspensión estéril o muy purificada, en particular la sal de sodio del ácido hialurónico.
El ácido hialurónico que se puede utilizar o la sal de ácido hialurónico que se puede utilizar en el contexto de la presente invención generalmente está disponible comercialmente. por ejemplo, por las empresas GFN Herstellung von Naturextrakten GmbH, Wald-Michelbach (Alemania), Contipro S. A., Dolni Dobrouc (República Checa) o Vivatis Pharma GmbH, Hamburgo (Alemania).
Para más detalles sobre el término ácido hialurónico o sus sales fisiológicamente compatibles, se puede hacer referencia a ROMPP Chemielexikon, 10.a edición, tomo 3, 1997, editorial Georg-Thieme, Stuttgart/Nueva York, página 1820, palabra clave: "ácido hialurónico", así como a la bibliografía ahí referida, estando incluido por completo todo el contenido de la divulgación de la bibliografía anteriormente mencionada por referencia a ello.
Aparte de eso, de acuerdo con la invención, está previsto que el componente (a) y/o el alfa-simpaticomimético a base de imidazolina o su sal fisiológicamente compatible esté seleccionado de xilometazolina, en particular en forma de sus sales fisiológicamente inocuas, de manera especialmente preferente en forma de su sal de hidrocloruro (hidrocloruro de xilometazolina). De acuerdo con la invención, por lo tanto, está previsto que el componente (a) sea xilometazolina, en particular en forma de sus sales fisiológicamente inocuas, de manera especialmente preferente en forma de su sal de hidrocloruro (hidrocloruro de xilometazolina). De manera especialmente preferente, por lo tanto, el componente (a) es hidrocloruro de xilometazolina.
En lo que concierne al componente (b) previsto en la composición de acuerdo con la invención, entonces el componente (b) puede estar seleccionado de pantotenol (dexpantenol) o sus ésteres fisiológicamente inocuos. Preferentemente, el componente (b) es pantotenol (dexpantenol).
También adquieren una gran importancia las respectivas cantidades o contenidos de componente (a) o componente (b) en la composición de acuerdo con la invención. En relación con esto, las respectivas cantidades pueden variar dentro de amplios intervalos, dando resultados particularmente buenos, sin embargo, las cantidades o contenidos citados a continuación:
Así, la composición puede contener el componente (a) y/o la xilometazolina o su sal fisiológicamente compatible en una cantidad en el intervalo del 0,001 al 2% en peso, en particular en el intervalo del 0,005% en peso al 1,5% en peso, con preferencia en el intervalo del 0,01% en peso al 1,2% en peso, preferentemente en el intervalo del 0,02% en peso al 1,0% en peso, de manera especialmente preferente en el intervalo del 0,03% en peso al 0,5% en peso, de manera muy especialmente preferente en el intervalo del 0,04% en peso al 0,2% en peso, incluso más preferentemente en el intervalo del 0,045% en peso al 0,175% en peso, con respecto a la composición.
Además, la composición según la invención puede contener el componente (b) y/o pantotenol o su éster fisiológicamente inocuo en una cantidad en el intervalo del 0,01% en peso al 10% en peso, en particular en el intervalo del 0,1% en peso al 9% en peso, con preferencia en el intervalo del 0,5% en peso al 8% en peso, preferentemente en el intervalo del 1% en peso al 7% en peso, de manera especialmente preferente en el intervalo del 2% en peso al 6% en peso, de manera muy especialmente preferente en el intervalo del 3% en peso al 6% en peso, más preferentemente en el intervalo del 3,5% en peso al 5,5% en peso, con respecto a la composición.
Además, de acuerdo con la invención, puede estar previsto que la composición contenga los componentes (a) y (b) en una relación de cantidad de componente (a) respecto a componente (b) [componente (a):componente (b)] en el intervalo de 1:10 a 1:1.000, en particular en el intervalo de 1:15 a 1:500, preferentemente en el intervalo de 1:20 a 1:250, preferentemente en el intervalo de 1:25 a 1:200, de manera especialmente preferente en el intervalo de 1:30 a 1:175, de manera muy especialmente preferente en el intervalo de 1:40 a 1:150, más preferentemente en el intervalo de 1:45 a 1:125.
Además, la composición puede contener los componentes (a) y (c) en una relación de cantidad de componente (a) respecto a componente (c) [componente (a):componente (c)] en el intervalo de 1:10 a 100:1, en particular en el intervalo de 1:5 a 50:1, preferentemente en el intervalo de 1:2 a 30:1, preferentemente en el intervalo de 1:1 a 20:1, de manera especialmente preferente en el intervalo de 2:1 a 10:1.
Además, de acuerdo con la invención, puede estar previsto que la composición contenga los componentes (b) y (c) en una relación de cantidad de componente (b) respecto a componente (c) [componente (b):componente (c)] en el intervalo de 1:2 a 5.000:1, en particular en el intervalo de 1:1 a 2.500:1, preferentemente en el intervalo de 2:1 a 1.000:1, preferentemente en el intervalo de 5:1 a 750:1, de manera especialmente preferente en el intervalo de 10:1 a 500:1.
En general, la composición de acuerdo con la invención está presente como composición acuosa. En particular, la composición de acuerdo con la invención es así de base acuosa o la composición de acuerdo con la invención está presente como una formulación acuosa, en particular en forma de una solución acuosa o solubilización acuosa. En particular, de esta manera está garantizada una formación óptima de la matriz en cuestión o del hidrogel subyacente a base del ácido hialurónico o de la sal de ácido hialurónico en relación con esto.
De manera preferente, por lo tanto, la composición de acuerdo con la invención está presente como un sistema acuoso, en particular como un sistema acuoso monofásico, preferentemente como solución acuosa o solubilización acuosa. En particular, la composición de acuerdo con la invención presenta, por lo tanto, un excipiente o vehículo a base de agua y/o en forma de agua, en particular agua purificada.
En general, la composición de acuerdo con la invención está presente como una solución al menos fundamentalmente acuosa, incolora y transparente. Por una parte, esto tiene la ventaja de una aplicación simplificada. Por otra parte, se puede percibir fácilmente cualquier cambio en una solución acuosa, incolora y transparente.
En lo que concierne a la cantidad utilizada de excipiente o vehículo a base de agua y/o en forma de agua o la cantidad utilizada de agua, esto puede variar en amplios intervalos. De acuerdo con la invención, resulta preferente si la composición según la invención presenta un contenido en relación con esto, en particular un contenido de agua, en particular de agua purificada, de al menos el 50% en peso, en particular al menos el 75% en peso, con preferencia el 80% en peso, preferentemente al menos el 85% en peso, de manera especialmente preferente el 90% en peso, con respecto a la composición.
En lo que concierne a la composición de acuerdo con la invención en este contexto, además, entonces están presentes los principios activos o ingredientes citados, en particular los componentes (a), (b) y (c) así como, dado el caso, ingredientes presentes adicionales, por lo tanto, en solución acuosa común o solubilización, preferentemente en solución acuosa común. A este respecto, debido a la concepción de acuerdo con la invención, como se ha indicado anteriormente, está garantizada una estabilización eficaz de los principios activos o ingredientes en cuestión.
No solo debido a la alta estabilidad, en particular la estabilidad de almacenamiento, de la composición de acuerdo con la invención, en el contexto de la presente invención, de acuerdo con una forma de realización preferente, puede estar previsto que la composición no presente ningún conservante o ningún desinfectante. En particular, la composición
según la invención puede estar libre de conservantes y/o libre de desinfectantes. En relación con esto, por lo tanto, de acuerdo con la invención, en particular puede estar previsto que la composición esté configurada libre de conservantes y/o libre de desinfectantes.
Por ello, se mejora aún más la compatibilidad de la composición de acuerdo con la invención, puesto que, de acuerdo con la invención, se puede prescindir de la utilización de aditivos que actúan de manera irritante, dado el caso, sobre la membrana mucosa nasal.
En el contexto de la presente invención, el solicitante ha descubierto además, de una manera completamente sorprendente, que se puede lograr una estabilización adicional de la composición de acuerdo con la invención por medio del ajuste de un valor de pH definido. Por ello, se puede mejorar adicionalmente la estabilización de la composición de acuerdo con la invención, en particular de los principios activos (a) y (b) o de los componentes (a) y (b) de la composición de acuerdo con la invención.
De acuerdo con la invención, resulta preferente si el valor de pH de la composición se ajusta o se mantiene constante en el intervalo de 4,9 a 6,1, en particular en el intervalo de 5,0 a 6,0, preferentemente en el intervalo de 5,1 a 6,0, preferentemente en el intervalo de 5,2 a 5,9, de manera especialmente preferente en el intervalo de 5,25 a 5,85. Debido a las propiedades anteriormente mencionadas en cuanto al valor de pH, la composición de acuerdo con la invención se tolera además particularmente bien.
En el contexto de la presente invención, la determinación del valor de pH se puede realizar con métodos conocidos en sí por el experto. En particular, la determinación del valor de pH se puede realizar a base de un análisis potenciométrico. Preferentemente, la determinación del valor del pH se puede realizar de acuerdo con el método según la Ph. Eur. [Pharmacopoea Europaea], 9.a edición (9.0), 2017, 9.a edición inglés, sección 2.2.3. "Potentiometric determination of pH".
Para más detalles sobre el término valor de pH, se puede hacer referencia en particular a ROMPP Lexikon Chemie, 10.a edición, editorial Georg-Thieme, Stuttgart/Nueva York, tomo 4, 1998, páginas 3230 a 3232, palabra clave: "pH", así como la bibliografía ahí referida, estando incluido por completo todo el contenido de la divulgación de la bibliografía anteriormente mencionada por referencia a ello.
Habitualmente, el ajuste y/o el mantenimiento constante del valor de pH de la composición según la invención se realiza mediante al menos un sistema tampón químico, en particular sal(es) tampón (componente (d)). En otras palabras, la composición de acuerdo con la invención puede contener, por lo tanto, al menos un sistema tampón químico, en particular sal(es) tampón.
Respecto al término tampón químico o sistema tampón, se puede hacer referencia en particular a ROMPP Lexikon Chemie, 10.a edición, editorial Georg-Thieme, Stuttgart/Nueva York, tomo 5, 1998, páginas 3618/3619, palabra clave: "Puffer", así como la bibliografía ahí referida, estando incluida toda la referenciación bibliográfica anteriormente mencionada con la bibliografía ahí referida por referencia a ello.
En general, la composición según la invención puede contener el sistema tampón químico (componente (d)) en una cantidad en el intervalo del 0,01% en peso al 5% en peso, con preferencia en el intervalo del 0,05% en peso al 4% en peso, preferentemente en el intervalo del 0,1% en peso al 3% en peso, de manera especialmente preferente en el intervalo del 0,5% en peso al 2% en peso, con respecto a la composición.
En este contexto, ha demostrado su eficacia en particular si como sistema tampón químico (componente (d)) se utiliza preferentemente un sistema tampón de dihidrogenofosfato/monohidrogenofosfato ("(sistema) tampón "H2 PO4YHPO42-" o " (sistema) tampón de fosfato"), en particular un sistema tampón de dihidrogenofosfato alcalino/monohidrógeno fosfato alcalino.
En particular, la composición puede contener, por lo tanto, como sistema tampón químico (componente (d)) preferentemente un sistema tampón de dihidrogenofosfato/monohidrogenofosfato ("(sistema) tampón "H2 PO4VHPO42-" o " (sistema) tampón de fosfato"), en particular un sistema tampón de dihidrogenofosfato alcalino/monohidrógeno fosfato alcalino. En particular, se puede emplear un sistema tampón de dihidrogenofosfato de potasio/monohidrogenofosfato de sodio.
Esto se debe a que el solicitante ha descubierto en este contexto, igualmente de manera completamente sorprendente que, como consecuencia del uso del sistema tampón especial anteriormente mencionado, la estabilidad de la composición de acuerdo con la invención se ha mejorado adicionalmente. Por lo tanto, el sistema tampón de fosfato utilizado de manera preferente de acuerdo con la invención se caracteriza (en comparación con otros posibles sistemas tampón que se pueden utilizar) por que sobre esta base se puede conseguir una mejora adicional en la estabilización a largo plazo de la composición de acuerdo con la invención. Por el contrario, con otros sistemas tampón, que se puede utilizar en un intervalo de valor de pH comparable, tales como, por ejemplo, un sistema tampón de ácido carbónico/bicarbonato, un sistema tampón de ácido acético/acetato, un sistema tampón de ácido carbónico/silicato, un sistema tampón de ácido cítrico/citrato o similares, las buenas propiedades de estabilidad de este tipo no se pueden obtener, o no siempre, de forma fiable. Sin querer restringir o limitarse a una determinada teoría, se puede atribuir este efecto del sistema tampón de fosfato utilizado preferentemente de acuerdo con la invención posiblemente a efectos
secundarios, tales como reacciones de complejación o similares.
En particular, de acuerdo con la invención, puede estar previsto que el sistema tampón de dihidrogenofosfato/monohidrogenofosfato se utiliza con una proporción molar de dihidrogenofosfato/monohidrogenofosfato superior a 5:1, en particular en el intervalo de 5:1 a 110:1, de manera especialmente preferente en el intervalo de 6:1 a 105:1, de manera especialmente preferente en el intervalo de 7:1 a 100:1, de manera muy especialmente preferente en el intervalo de 8:1 a 90:1.
En otras palabras, de acuerdo con la invención, puede estar previsto igualmente que la composición contenga el sistema tampón dihidrogenofosfato/monohidrogenofosfato con una relación molar de dihidrogenofosfato/monohidrogenofosfato superior a 5:1, en particular en el intervalo de 5:1 a 110:1, de manera especialmente preferente en el intervalo de 6:1 a 105:1, de manera especialmente preferente en el intervalo de 7:1 a 100:1, de manera muy especialmente preferente en el intervalo de 8:1 a 90:1.
En el contexto de la presente invención, puede estar previsto en particular que la composición según la invención conste al menos fundamentalmente de los constituyentes citados anteriormente en forma del componente (a), del componente (b), del componente (c) y del componente (d), así como agua como excipiente o vehículo. Por consiguiente, de acuerdo con la invención se puede proporcionar una composición que consta al menos fundamentalmente de los componentes (a), (b), (c) así como (d) y agua.
Sin embargo, en el contexto de la presente invención, también puede estar previsto que la composición contenga al menos un electrolito fisiológicamente compatible (componente (e)). En este contexto, el electrolito puede estar presente o estar configurado en forma de una sal alcalina, en particular en forma de un cloruro alcalino, preferentemente en forma de cloruro de sodio. De acuerdo con una forma de realización preferente de acuerdo con la invención, el electrolito (componente (e)) puede ser cloruro de sodio. El electrolito o cloruro de sodio en cuestión puede garantizar, en el contexto de la administración o aplicación de la composición de acuerdo con la invención, una humectación adicional de las membranas mucosas nasales y, por lo tanto, una aceleración de la regeneración de las membranas mucosas nasales inflamadas, lo cual es igualmente provechoso en conjunto para la reepitelización y, por lo tanto, para el éxito de la curación.
A este respecto, de acuerdo con la invención, puede estar previsto que la composición contenga el electrolito (componente (e)) en una cantidad en el intervalo del 0,001% en peso al 5% en peso, en particular en el intervalo del 0,01% en peso al 2% en peso, con preferencia en el intervalo del 0,1% en peso al 1% en peso, con respecto a la composición.
Igualmente, en el contexto de la presente invención, puede estar previsto que la composición de acuerdo con la invención presente al menos un ingrediente adicional. Este ingrediente adicional puede estar seleccionado en particular del grupo de coadyuvantes de procesamiento, estabilizantes, emulsionantes, antioxidantes, humidificantes, espesantes, colorantes, aromatizantes, sustancias odoríferas, sustancias aromáticas, extensores, aglutinantes, agentes humectantes, vitaminas, oligoelementos, minerales, micronutrientes y/o aceites esenciales así como y sus combinaciones.
Además, es importante la osmolalidad de la composición de acuerdo con la invención. A este respecto, la osmolalidad de la composición de acuerdo con la invención puede variar dentro de amplios intervalos. En particular, para garantizar una buena compatibilidad de la composición de acuerdo con la invención con respecto a la membrana mucosa nasal, resulta ventajoso si la composición según la invención presenta una osmolalidad en el intervalo de 275 mOsm/kg a 625 mOsm/kg, en particular en el intervalo de 300 mOsm/kg a 600 mOsm/kg, con preferencia en el intervalo de 310 mOsm/kg a 550 mOsm/kg, preferentemente en el intervalo de 300 mOsm/kg a 525 mOsm/kg, de manera especialmente preferente en el intervalo de 325 mOsm/kg a 510 mOsm/kg, de manera muy especialmente preferente en el intervalo de 340 mOsm/kg a 505 mOsm/kg, más preferentemente en el intervalo de 350 mOsm/kg a 500 mOsm/kg, incluso más preferentemente en el intervalo de 350 mOsm/kg a 495 mOsm/kg. De esta manera, cuando la composición de acuerdo con la invención se aplica o se administra tópicamente a la membrana mucosa nasal, está garantizada una buena compatibilidad.
A este respecto, la osmolalidad se puede determinar de acuerdo con métodos conocidos en sí por el experto. En particular, la osmolalidad puede estar determinada de acuerdo con el método según Ph. Eur. [Pharmacopoea Europaea], 9.a edición (9.0), 2017, 9.a edición inglés, sección 2.2.35. "Osmolality". El ajuste de la osmolalidad se puede realizar, por ejemplo, también a base del electrolito mencionado anteriormente (componente (d)), por ejemplo, a base de iones alcalinos, tales como iones de sodio, e iones de cloruro, en particular por medio de cloruro de sodio.
Aparte de eso, la composición según la invención puede presentar, a una temperatura de 20 °C y a una presión de 1013,25 mbar, una densidad relativa, con respecto al agua pura, en el intervalo de 1,001 a 1,2, en particular en el intervalo de 1,005 a 1,15, con preferencia en el intervalo de 1,005 a 1,105.
En el contexto de la presente invención, la determinación de la densidad se puede realizar con métodos conocidos en sí por el experto. En particular, la densidad relativa puede estar determinada de acuerdo con el método según Ph. Eur.
[Pharmacopoea Europaea], 9.a edición (9.0), 2017, 9.a edición inglés, sección 2.2.5. "Relative density". Por medio del ajuste dirigido de la densidad, se puede mejorar adicionalmente el manejo y la compatibilidad de la composición de
acuerdo con la invención.
En particular, la composición puede presentar, a una temperatura de 20 °C, una viscosidad dinámica en el intervalo de 0,5 mPas a 100 mPas, en particular en el intervalo de 0,75 mPas a 50 mPas, con preferencia en el intervalo de 1 mPas a 10 mPas, preferentemente en el intervalo de 1,1 mPas a 5 mPas, de manera especialmente preferente en el intervalo de 1,2 mPas a 2,8 mPas.
La determinación de la viscosidad dinámica se puede realizar con métodos conocidos en sí por el experto. En particular, la viscosidad dinámica puede estar determinada de acuerdo con el método según Ph. Eur. [Pharmacopoea Europaea], 9.a edición (9.0), 2017, 9.a edición inglés, sección 2.2.8. "Viscosity" y sección 2.2.9. "Capillary viscometer method".
Como se ha indicado anteriormente, la composición de acuerdo con la invención presenta una alta estabilidad, en particular estabilidad de almacenamiento. A este respecto, la estabilidad, en particular estabilidad de almacenamiento, de la composición de acuerdo con la invención se puede determinar o caracterizar por la presencia o el contenido de los productos de degradación de los principios activos o componentes (a) y (b). Como se ha expuesto al principio, el producto de degradación característico de xilometazolina o hidrocloruro de xilometazolina es la denominada impureza A. Como se ha ilustrado igualmente al principio, los productos de degradación típicos del principio activo o del componente (b), en particular de pantotenol, son el aminopropanol o su sal de amonio y D-pantolactona.
En general, en el contexto de la presente invención puede estar previsto que la composición según la invención sea, a temperaturas en el intervalo de 20 °C a 50 °C, a una presión de 1013,25 mbar y a una humedad ambiental relativa en el intervalo del 50% al 90% durante al menos 6 meses, en particular al menos 12 meses, con preferencia al menos 24 meses, preferentemente al menos 36 meses, de manera especialmente preferente al menos 39 meses, de manera muy especialmente preferente al menos 42 meses, estable, en particular estable al almacenamiento.
Aparte de eso, de acuerdo con la invención se comporta en particular de tal manera que la composición según la invención contiene un contenido de producto(s) de degradación del principio activo (a) o del componente (a), en particular impureza A, de como máximo el 10% en peso, en particular de como máximo el 5% en peso, con preferencia de como máximo el 3% en peso, preferentemente de como máximo el 2% en peso, de manera especialmente preferente de como máximo el 1% en peso, de manera muy especialmente preferente de como máximo el 0,9% en peso, con respecto al principio activo (a) o al componente (a), en particular incluso después del almacenamiento de la composición a temperaturas en el intervalo de 20 °C a 50 °C, a una presión de 1013,25 mbar y a una humedad ambiental relativa en el intervalo del 50% al 90% durante al menos 6 meses, en particular al menos 12 meses, con preferencia al menos 24 meses, preferentemente al menos 36 meses, de manera especialmente preferente al menos 39 meses, de manera muy especialmente preferente al menos 42 meses.
Además, de acuerdo con la invención puede estar previsto que la composición según la invención contenga un contenido de producto(s) de degradación del principio activo (b) o del componente (b), en particular aminopropanol y/o D-pantolactona, en cada caso de como máximo el 10% en peso, en particular en cada caso de como máximo el 5% en peso, con preferencia en cada caso de como máximo el 3% en peso, preferentemente en cada caso de como máximo el 2% en peso, de manera especialmente preferente en cada caso de como máximo el 1 % en peso, de manera muy especialmente preferente de como máximo el 0,9% en peso, con respecto al principio activo (b) o al componente (b), en particular incluso después del almacenamiento de la composición a temperaturas en el intervalo de 20 °C a 50 °C, a una presión de 1013,25 mbar y a una humedad ambiental relativa en el intervalo del 50% al 90% durante al menos 6 meses, en particular al menos 12 meses, con preferencia al menos 24 meses, preferentemente al menos 36 meses, de manera especialmente preferente al menos 39 meses, de manera muy especialmente preferente al menos 42 meses.
En particular, la composición puede presentar una estabilidad, en particular estabilidad de almacenamiento, en condiciones de envejecimiento acelerado de acuerdo con la norma ASTM F 1980 [ASTM F 1980: Standard Guide for Accelerated Aging o f Sterile Barrier Systems for Medical Devices; 2007-04] a una temperatura de envejecimiento de 55 °C durante al menos 6 meses, en particular al menos 12 meses, con preferencia al menos 24 meses, preferentemente al menos 36 meses, de manera especialmente preferente al menos 39 meses, de manera muy especialmente preferente al menos 42 meses. En particular, la composición en este contexto puede presentar, en el respectivo momento de almacenamiento, un contenido de productos de degradación del principio activo (a) o del componente (a) de como máximo el 10% en peso, en particular como máximo el 5% en peso, con preferencia como máximo el 4% en peso, preferentemente como máximo el 3% en peso, de manera especialmente preferente como máximo el 2% en peso, de manera muy especialmente preferente como máximo el 1% en peso, con respecto al principio activo (a) o al componente (a) o al educto. Igualmente, la composición en este contexto puede presentar, en el respectivo momento de almacenamiento, un contenido total de productos de degradación del componente (b), en particular aminopropanol y/o D-pantolactona, de como máximo el 10% en peso, en particular como máximo el 5% en peso, con preferencia como máximo el 4% en peso, preferentemente como máximo el 3% en peso, de manera especialmente preferente como máximo el 2% en peso, de manera muy especialmente preferente como máximo el 1% en peso, con respecto al principio activo (b) o al componente (b) o al educto.
En particular, la presente invención también se refiere a una composición como la que se ha expuesto anteriormente
para el uso en el tratamiento tópico profiláctico o curativo de la rinitis, en particular Rhinitis acuta.
Igualmente, la presente invención se refiere a una composición como la que se ha expuesto anteriormente para el tratamiento tópico profiláctico o curativo de la rinitis, en particular Rhinitis acuta.
Además, en lo que concierne a la composición de acuerdo con la invención, entonces la rinitis subyacente puede estar seleccionada en particular del grupo de Rhinitis acuta, Rhinitis allergica, Rhinitis atrophicans, Rhinitis hyperplastica o hypertrophicans, Rhinitis mutilans, Rhinitis nervosa o vasomotorica, Rhinitis pseudomembranacea y rinitis ambiental, preferentemente Rhinitis acuta.
En este contexto, la presente invención se refiere a una composición como se ha expuesto anteriormente para el uso en el tratamiento tópico profiláctico y/o curativo de la rinitis, en particular Rhinitis acuta, Rhinitis allergica, Rhinitis atrophicans, Rhinitis hyperplastica o hypertrophicans, Rhinitis mutilans, Rhinitis nervosa o vasomotorica, Rhinitis pseudomembranacea o rinitis ambiental, preferentemente Rhinitis acuta, y/o estando seleccionada la rinitis del grupo de Rhinitis acuta, Rhinitis allergica, Rhinitis atrophicans, Rhinitis hyperplastica o hypertrophicans, Rhinitis mutilans, Rhinitis nervosa o vasomotorica o Rhinitis pseudomembranacea y rinitis ambiental, preferentemente Rhinitis acuta.
En general, la presente invención se refiere igualmente a una composición como la que se ha expuesto anteriormente para el tratamiento tópico profiláctico o curativo de todos los tipos de episodios de rinitis o para el uso en el tratamiento tópico profiláctico y/o curativo de todos los tipos de episodios de rinitis.
Aparte de eso, la presente invención se refiere (de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención) a un dispositivo de aplicación, el cual contiene una composición como se ha expuesto anteriormente según la presente invención, siendo adecuado el dispositivo de aplicación de acuerdo con la invención en particular para la aplicación tópica, en particular nasal, con preferencia intranasal, y estando presente preferentemente en forma de un recipiente con un equipo de goteo o de pulverización.
De acuerdo con la invención, resulta preferente si el dispositivo de aplicación de acuerdo con la invención presenta un equipo de pulverización para el esparcimiento uniforme de la composición según la invención en una cantidad por pulverización en el intervalo de 25 gl a 300 gl, en particular en el intervalo de 50 gl a 200 gl, preferentemente en el intervalo de 75 gl a 125 gl.
A este respecto, de acuerdo con la invención, está previsto en particular que el dispositivo de aplicación según la invención presente un recipiente o un recipiente de reserva con un volumen en el intervalo de 5 ml a 100 ml, en particular de 10 ml a 50 ml.
Este recipiente o este recipiente de reserva sirve en particular para el alojamiento de la composición de acuerdo con la invención.
Para más detalles sobre el dispositivo de aplicación de acuerdo con la invención, se puede hacer referencia a las declaraciones sobre los aspectos adicionales de la presente invención, que se aplican de manera correspondiente al dispositivo de aplicación de acuerdo con la invención.
Un objeto adicional de la presente invención (de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención) es además la unidad de embalaje de acuerdo con la invención, la cual contiene al menos un dispositivo de aplicación, como se ha definido anteriormente. En este contexto, el dispositivo de aplicación está presente introducido en un embalaje exterior que protege frente a la contaminación, en particular estando presente el dispositivo de aplicación introducido en un embalaje exterior que protege frente a contaminaciones.
Para más detalles sobre la unidad de embalaje de acuerdo con la invención, se puede hacer referencia a las declaraciones sobre los aspectos adicionales de la presente invención, que se aplican de manera correspondiente a la unidad de embalaje de acuerdo con la invención.
Aparte de eso, está descrito el uso de la composición descrita anteriormente según la invención para el tratamiento tópico profiláctico o curativo de la rinitis o el uso de la composición descrita anteriormente según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento tópico profiláctico o curativo de la rinitis.
En lo que concierne al uso descrito en la presente, entonces esto hace referencia en particular al tratamiento de Rhinitis acuta, Rhinitis allergica, Rhinitis atrophicans, Rhinitis hyperplastica o hypertrophicans, Rhinitis mutilans, Rhinitis nervosa o vasomotorica o Rhinitis pseudomembranacea o rinitis ambiental, preferentemente Rhinitis acuta. Por lo tanto, en este contexto, dentro del alcance del uso descrito en la presente, la rinitis se puede seleccionar del grupo de Rhinitis acuta, Rhinitis allergica, Rhinitis atrophicans, Rhinitis hyperplastica o hypertrophicans, Rhinitis mutilans, Rhinitis nervosa o vasomotorica o Rhinitis pseudomembranacea y rinitis ambiental, preferentemente Rhinitis acuta.
Por lo tanto, en general, el uso descrito en la presente también se refiere a los usos presentes para el tratamiento de episodios de rinitis de todo tipo.
Dentro del alcance de los usos descritos en la presente, la composición farmacéutica según la invención, como se ha definido anteriormente, se puede aplicar en particular de manera nasal, preferentemente intranasal.
Para más detalles sobre los usos descritos en la presente, también se puede hacer referencia a las declaraciones adicionales sobre los aspectos restantes de la invención, que se aplican correspondientemente con respecto a los usos descritos en la presente.
Un objeto adicional de la presente invención (de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención) también es, además, ácido hialurónico o sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (hialuronato), en particular en forma de sal alcalina del ácido hialurónico, de manera especialmente preferente en forma de una sal sódica del ácido hialurónico, para el uso en el tratamiento tópico, en particular nasal, preferentemente intranasal, de la rinitis,
estando presente y/o utilizándose el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (hialuronato) en combinación y/o en composición conjunta con
(a) xilometazolina, en particular en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, de manera especialmente preferente hidrocloruro de xilometazolina (componente (a)); y
(b) pantotenol o su éster fisiológicamente inocuo (componente (b));
y
presentando el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible un peso molecular promedio en número (masa molar) Mn en el intervalo de 0,5 MDa a 5 MDa y/o un peso molecular promedio en peso (masa molar) Mw en el intervalo de 0,6 MDa a 6 MDa.
Como se ha indicado anteriormente, en cuanto al ácido hialurónico o la sal de ácido hialurónico en relación con esto, como se ha definido anteriormente, se garantiza una alta eficacia o eficiencia de acción aumentada con buena tolerabilidad al mismo tiempo en el tratamiento de los episodios de rinitis citados anteriormente.
En este contexto, de acuerdo con este aspecto de la presente invención, la presente invención también se refiere en particular a ácido hialurónico o sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (hialuronato), en particular en forma de sal alcalina del ácido hialurónico, de manera especialmente preferente en forma de una sal sódica del ácido hialurónico, para el uso en el tratamiento tópico, en particular nasal, preferentemente intranasal, de la rinitis,
estando presente y/o utilizándose el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (hialuronato) en combinación y/o en composición conjunta con
(a) xilometazolina, en particular en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, de manera especialmente preferente hidrocloruro de xilometazolina (componente (a));
(b) pantotenol o su éster fisiológicamente inocuo, en particular pantotenol, de manera especialmente preferente dexpantenol (componente (b));
y
presentando el ácido hialurónico o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (componente (c)) un peso molecular promedio en número (masa molar) Mn en el intervalo de 0,5 MDa a 5 MDa y/o un peso molecular promedio en peso (masa molar) Mw en el intervalo de 0,6 MDa a 6 MDa.
Para más detalles sobre el ácido hialurónico de acuerdo con la invención o sobre la sal de ácido hialurónico en relación con esto (hialuronato) y la composición subyacente, también se puede hacer referencia a las declaraciones adicionales sobre los aspectos adicionales de acuerdo con la invención, que se aplican correspondientemente en cuanto al ácido hialurónico o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (hialuronato) de acuerdo con la invención de acuerdo con el presente aspecto.
Un objeto adicional de la presente invención (de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención) también es, además, el procedimiento de acuerdo con la invención para la estabilización (aumento de la estabilidad), en particular para el aumento de la estabilidad de almacenamiento, y/o para la mejora de la compatibilidad y/o para el aumento de la eficacia, en particular el período de acción, de una composición, en particular composición farmacéutica, preferentemente como se ha definido anteriormente, en particular estando presente la composición como composición acuosa,
conteniendo la composición en combinación, preferentemente en solución acuosa común, y en cada caso en cantidades eficaces, en particular farmacéuticamente eficaces
(a) xilometazolina, en particular en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, de manera especialmente preferente hidrocloruro de xilometazolina (componente (a));
(b) pantotenol o su éster fisiológicamente inocuo (componente (b));
por medio de la adición de (c) ácido hialurónico y/o de una sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible
(hialuronato), en particular en forma de sal alcalina del ácido hialurónico, de manera especialmente preferente en forma de una sal sódica del ácido hialurónico (componente (c)), a la composición,
presentando el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (componente (c)) un peso molecular promedio en número (masa molar) Mn en el intervalo de 0,5 MDa a 5 MDa y/o un peso molecular promedio en peso (masa molar) Mw en el intervalo de 0,6 MDa a 6 MDa.
Esto se debe a que el solicitante ha descubierto de una manera completamente sorprendente que, como se ha indicado anteriormente, por medio de la utilización dirigida de un ácido hialurónico especial o de una sal de ácido hialurónico especial con un peso molecular definido, se garantiza una estabilización duradera de la composición subyacente según la invención, de manera que se aumenta su estabilidad de almacenamiento, acompañado de una mejora adicional del manejo así como de la seguridad de uso. Por consiguiente, la composición de acuerdo con la invención combina las ventajas de una alta eficacia o eficiencia de acción, por una parte, y de una alta estabilidad, en particular estabilidad de almacenamiento, por otra parte, en una misma composición.
De acuerdo con el presente aspecto, la presente invención también se refiere igualmente a un procedimiento para la estabilización (aumento de la estabilidad), en particular para el aumento de la estabilidad de almacenamiento, y/o para la mejora de la compatibilidad y/o para el aumento de la eficacia, en particular el período de acción, de una composición, en particular composición farmacéutica, preferentemente como se ha definido anteriormente, en particular estando presente la composición como composición acuosa,
conteniendo la composición en combinación, preferentemente en solución acuosa común, y en cada caso en cantidades eficaces, en particular farmacéuticamente eficaces
(a) xilometazolina, en particular en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, de manera especialmente preferente hidrocloruro de xilometazolina (componente (a));
(b) pantotenol o su éster fisiológicamente inocuo, en particular pantotenol, de manera especialmente preferente dexpantenol (componente (b));
por medio de la adición de (c) ácido hialurónico y/o de una sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (hialuronato), en particular en forma de sal alcalina del ácido hialurónico, de manera especialmente preferente en forma de una sal sódica del ácido hialurónico (componente (c)), a la composición,
presentando el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (componente (c)) un peso molecular promedio en número (masa molar) Mn en el intervalo de 0,5 MDa a 5 MDa y/o un peso molecular promedio en peso (masa molar) Mw en el intervalo de 0,6 MDa a 6 MDa.
En este contexto, la presente invención también se refiere a un procedimiento para la estabilización (aumento de la estabilidad), en particular para el aumento de la estabilidad de almacenamiento, y/o para la mejora de la compatibilidad y/o para el aumento de la eficacia, en particular el período de acción, de un componente (a) (principio activo (a)) y/o de un componente (b) (principio activo (b)) en una composición, en particular composición farmacéutica, preferentemente como se ha definido anteriormente, en particular estando presente la composición como composición acuosa,
siendo el componente (a) xilometazolina, en particular en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, de manera especialmente preferente hidrocloruro de xilometazolina, y
siendo el componente (b) pantotenol o su éster fisiológicamente inocuo,
por medio de la adición de (c) ácido hialurónico y/o de una sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (hialuronato), en particular en forma de sal alcalina del ácido hialurónico, de manera especialmente preferente en forma de una sal sódica del ácido hialurónico (componente (c)), a la composición,
presentando el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (componente (c)) un peso molecular promedio en número (masa molar) Mn en el intervalo de 0,5 MDa a 5 MDa y/o un peso molecular promedio en peso (masa molar) Mw en el intervalo de 0,6 MDa a 6 MDa.
En este contexto, la presente invención también se refiere a un procedimiento de este tipo para la estabilización (aumento de la estabilidad), en particular para el aumento de la estabilidad de almacenamiento, y/o para la mejora de la compatibilidad y/o para el aumento de la eficacia, en particular el período de acción, de un componente (a) (principio activo (a)) y/o de un componente (b) (principio activo (b)) en una composición, en particular composición farmacéutica, preferentemente como se ha definido anteriormente, en particular estando presente la composición como composición acuosa y/o en particular estando presentes el componente (a) y el componente (b) en combinación y/o en solución acuosa común en la composición, preferentemente en cada caso en cantidades eficaces, en particular farmacéuticamente eficaces,
siendo el componente (a) xilometazolina, en particular en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, de manera especialmente preferente hidrocloruro de xilometazolina, y
siendo el componente (b) pantotenol o su éster fisiológicamente inocuo, en particular pantotenol, de manera especialmente preferente dexpantenol,
por medio de la adición de (c) ácido hialurónico y/o de una sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (hialuronato), en particular en forma de sal alcalina del ácido hialurónico, de manera especialmente preferente en forma de una sal sódica del ácido hialurónico (componente (c)), a la composición,
presentando el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (componente (c)) un peso molecular promedio en número (masa molar) Mn en el intervalo de 0,5 MDa a 5 MDa y/o un peso molecular promedio en peso (masa molar) Mw en el intervalo de 0,6 MDa a 6 MDa.
Para más detalles sobre el procedimiento de acuerdo con la invención, también se puede hacer referencia a las declaraciones adicionales sobre los aspectos restantes de la presente invención, que se aplican correspondientemente en cuanto al procedimiento de acuerdo con la invención de acuerdo con el presente aspecto.
Aparte de eso, un objeto adicional de la presente invención (de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención) también es, además, el uso de ácido hialurónico y/o de una sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (hialuronato), en particular en forma de sal alcalina del ácido hialurónico, de manera especialmente preferente en forma de una sal sódica del ácido hialurónico,
para la estabilización (aumento de la estabilidad), en particular para el aumento de la estabilidad de almacenamiento, y/o para la mejora de la compatibilidad y/o para el aumento de la eficacia, en particular el período de acción, de una composición, en particular composición farmacéutica, preferentemente como se ha definido anteriormente, en particular estando presente la composición como composición acuosa,
conteniendo la composición en combinación, preferentemente en solución acuosa común, y en cada caso en cantidades eficaces, en particular farmacéuticamente eficaces
(a) xilometazolina, en particular en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, de manera especialmente preferente hidrocloruro de xilometazolina (componente (a));
(b) pantotenol o su éster fisiológicamente inocuo (componente (b));
añadiéndose el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (hialuronato) a la composición,
presentando el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (componente (c)) un peso molecular promedio en número (masa molar) Mn en el intervalo de 0,5 MDa a 5 MDa y/o un peso molecular promedio en peso (masa molar) Mw en el intervalo de 0,6 MDa a 6 MDa.
En este contexto, la presente invención también se refiere al uso de ácido hialurónico y/o de una sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (hialuronato), en particular en forma de sal alcalina del ácido hialurónico, de manera especialmente preferente en forma de una sal sódica del ácido hialurónico,
para la estabilización (aumento de la estabilidad), en particular para el aumento de la estabilidad de almacenamiento, y/o para la mejora de la compatibilidad y/o para el aumento de la eficacia, en particular el período de acción, de una composición, en particular composición farmacéutica, preferentemente como se ha definido anteriormente, en particular estando presente la composición como composición acuosa,
conteniendo la composición en combinación, preferentemente en solución acuosa común, y en cada caso en cantidades eficaces, en particular farmacéuticamente eficaces
(a) xilometazolina, en particular en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, de manera especialmente preferente hidrocloruro de xilometazolina (componente (a));
(b) pantotenol o su éster fisiológicamente inocuo, en particular pantotenol, de manera especialmente preferente dexpantenol (componente (b));
añadiéndose el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (hialuronato) a la composición,
presentando el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (componente (c)) un peso molecular promedio en número (masa molar) Mn en el intervalo de 0,5 MDa a 5 MDa y/o un peso molecular promedio en peso (masa molar) Mw en el intervalo de 0,6 MDa a 6 MDa.
Para más detalles sobre los usos de acuerdo con la invención, se puede hacer referencia a las declaraciones adicionales sobre los aspectos adicionales de la invención, que se aplican correspondientemente en cuanto a los presentes usos según la invención.
Por lo tanto, en el contexto de la presente invención, considerando en conjunto la composición de acuerdo con la invención con la utilización selectiva de un ácido hialurónico o de una sal de ácido hialurónico con alto peso molecular, se proporciona un concepto general productivo para el tratamiento de la rinitis, preferentemente Rhinitis acuta, disponiendo la composición de acuerdo con la invención, además de un alto nivel de eficacia y compatibilidad, también de una estabilidad significativamente mayor, en particular estabilidad de almacenamiento o estabilidad en almacén, con excelente manejabilidad en relación con esto, pudiendo prescindirse, en relación con esto, incluso de la utilización de agentes o de medios conservantes o de agentes o de medios desinfectantes.
Las configuraciones, modificaciones y variaciones adicionales, así como las ventajas de la presente invención, pueden ser fácilmente reconocidas e implementadas por el experto al leer la descripción, sin abandonar, a este respecto, el contexto de la presente invención.
Los siguientes ejemplos de realización sirven únicamente para ilustrar la presente invención, sin limitarse la presente invención, no obstante, a estos.
Ejemplos de realización
1. Ejemplos de preparación:
Prescripciones generales de fabricación
Para la preparación de en cada caso 1000 g de una solución acuosa y transparente de la composición de acuerdo con la invención, el experto procede de manera conocida en sí:
En primer lugar, se dispone una cantidad definida de agua purificada (por ejemplo, de 300 ml a 600 ml) en un recipiente de vidrio correspondiente con un equipo agitador a temperatura ambiente y presión ambiente y a continuación se ajusta con una solución del sistema tampón seleccionado a un valor de pH predeterminado en el intervalo entre 5,0 y 6,0 (por ejemplo, valor de pH de aproximadamente 5,5) con el control posterior del valor de pH alcanzado. Acto seguido, se agrega a ello la cantidad de dexpantenol especificada en los ejemplos de formulación a continuación, y luego se disuelve la totalidad hasta quedar transparente por medio de agitación minuciosa. A continuación, se añade la cantidad deseada de xilometazolina. A la solución se añade entonces el ácido hialurónico, preferentemente en forma de una solución acuosa de la sal del ácido hialurónico (hialuronato de sodio), y se disuelve igualmente con agitación y se completa con más agua hasta el peso final de 1000 g y se agita homogéneamente. Dado el caso, la solución se filtra a través de filtros de celulosa neutra. Finalmente, se vuelve a verificar el valor de pH. Las especificaciones correspondientes restantes de la solución también se examinan para los intervalos de valores ajustados o preseleccionados (por ejemplo, osmolalidad: de 350 a 495 mOsm/kg; densidad relativa a 20 °C: de 1,005 a 1,105; pureza y esterilidad microbiológicas; exclusión de impurezas, en particular productos de degradación de los ingredientes y principios activos).
Una parte de la solución obtenida se decanta finalmente en frascos de cuello estrecho de vidrio ambarino de 10 ml o 20 ml, que se pueden equipar opcionalmente con una pipeta cuentagotas o una bomba dosificadora de aerosol; para el uso de acuerdo con lo determinado, varias veces al día se pueden repartir y cargar de una a tres gotas o de una a dos pulverizaciones en cada fosa nasal. Otra parte de la solución obtenida se usa para los estudios de estabilidad descritos a continuación.
Según estas prescripciones generales de fabricación, las composiciones o formulaciones especificadas a continuación se preparan con las indicaciones de cantidades en relación con esto (peso inicial al preparar la composición):
Composición A1 (indicación por 10 g de composición)
El valor de pH de la composición A1 asciende además a aproximadamente 5,5. Además, la presente composición presenta una viscosidad dinámica de aproximadamente 2,0 mPas, y la densidad relativa asciende aproximadamente a 1,015 g/cm3 (20 °C y presión atmosférica). La osmolalidad de la presente composición asciende además aproximadamente a 410 mOsm/kg.
Composición A2 (indicación por 10 g de composición)
De manera correspondiente, se prepara una composición A2 adicional, utilizándose, sin embargo, en comparación con la composición A1, un hialuronato de sodio con, por el contrario, un peso molecular más alto (masa molar):
Composiciones B1 a B4 (indicación por 10 g de composición):
Las composiciones B1 a B8 adicionales corresponden a la composición A1 o A2, pero con la condición de que el hialuronato de sodio se utilice en cada caso con pesos moleculares diferentes a ello, como se indica a continuación: Composición B1
Composición B2
Composición B3 (comparación)
Composición B4 (comparación)
Composiciones C1 a C4
Se preparan composiciones adicionales correspondientemente a la composición A1, pero con la condición de que se utilicen diferentes cantidades de hialuronato de sodio o que no se utilice hialuronato de sodio:
Composición C1 (comparación)
Composición C2
Composición C3
Composición C4
Composiciones D1 a D4
Se preparan composiciones adicionales correspondientemente a la composición A1, pero con la condición de que el valor de pH se ajuste como sigue:
Composiciones E1 a E4
En el caso de composiciones a su vez adicionales, que se han preparado siguiendo el ejemplo de la composición A1, se utiliza además un conservante o desinfectante, como se indica a continuación:
Composición E1
Composición E2
Composición E3
Composición E4
Composiciones F1 a F3
Se preparan composiciones a su vez adicionales correspondientemente a la composición A1, pero con la condición de que en relación con esto se utilicen los sistemas tampón químicos indicados a continuación:
Composición F1
Composición F2
Composición F3
2. Estudios de estabilidad:
Los estudios de estabilidad correspondientes se llevan a cabo en las presentes composiciones o formulaciones, como se indica en detalle a continuación.
A tal fin, se llevan a cabo en cada caso estudios de estabilidad a largo plazo en condiciones de almacenamiento definidas de las composiciones en cuestión, habiéndose medido, al comienzo de los estudios y después de períodos de tiempo definidos, parámetros de prueba especiales de las composiciones y habiéndose comparado con la especificación en cuestión (contenido de productos de degradación o impurezas), a saber, después de períodos de almacenamiento de 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, 36 meses y 39 meses. En almacenamiento de las composiciones se realiza a una temperatura definida de 30 °C ± 2 °C y a una humedad atmosférica relativa del entorno del 65% ± 5%.
Una medida característica de la estabilidad de una composición es la constancia del contenido de principios activos (es decir, en la presente, hidrocloruro de xilometazolina así como dexpantenol). En este contexto, se puede determinar el contenido de productos de degradación de los principios activos con el fin de evaluar la estabilidad de la composición.
Como se ha expuesto al principio, la denominada impureza A es un producto de degradación típico del hidrocloruro de xilometazolina, mientras que como productos de degradación del dexpantenol en particular también es característico el aminopropanol. En la especificación indicada a continuación del contenido de productos de degradación o impurezas, las indicaciones porcentuales del contenido de productos de degradación o impurezas hacen referencia, en cada caso como indicaciones porcentuales en peso, al principio activo original, es decir, el contenido de impureza A como indicación porcentual en peso con respecto al hidrocloruro de xilometazolina y el contenido de aminopropanol como indicación porcentual en peso con respecto al dexpantenol. En otras palabras, las indicaciones porcentuales en peso en el caso de los productos de degradación o impurezas no hacen referencia a la composición, sino al contenido del principio activo en cuestión, de cuya degradación resulta la impureza en cuestión.
Las tablas 1 a 4 a continuación muestran los resultados calculados de los estudios de estabilidad.
Con respecto a la impureza A (indicada como "Imp. A" en las tablas), el símbolo "+" significa que la especificación subyacente, que se orienta según un contenido de impureza A de como máximo el 1% en peso, con respecto al principio activo (en la presente, hidrocloruro de xilometazolina), se ha cumplido en el momento del tiempo de almacenamiento correspondiente, mientras que el símbolo "-" significa que esta especificación no se ha cumplido y, por lo tanto, está presente un contenido de impureza A superior al 1% en peso.
Con respecto al producto de degradación 3-aminopropanol (indicado en las tablas como "3-amin."), el símbolo "+" significa que la especificación subyacente, que se orienta según un contenido de 3-aminopropanol de como máximo el 3% en peso, con respecto al principio activo (en la presente, dexpantenol), se ha cumplido en el momento del tiempo de almacenamiento correspondiente, mientras que el símbolo "-" significa que esta especificación no se ha cumplido y, por lo tanto, está presente un contenido de 3-aminopropanol superior al 3% en peso.
Respecto a los resultados calculados en detalle:
a) Influencia del peso molecular del ácido hialurónico utilizado (tabla 1):
La tabla 1 muestra que el peso molecular del ácido hialurónico utilizado adquiere un efecto duradero sobre la estabilidad de las composiciones subyacentes, a saber, en el sentido de que, para pesos moleculares específicos y que se encuentran en el intervalo indicado de acuerdo con la invención, están presentes estabilidades particularmente altas (bajo contenido de productos de degradación o impurezas durante todo el período de almacenamiento), mientras que para valores fuera de este intervalo, así, para ácidos hialurónicos con un peso molecular relativamente bajo o con un peso molecular relativamente alto, no se puede lograr una estabilización de este tipo.
b) Influencia de la cantidad de ácido hialurónico utilizado (tabla 2):
La tabla 2 muestra la influencia de la cantidad utilizada de ácido hialurónico sobre las propiedades de estabilidad de las respectivas composiciones, según lo cual incluso pequeñas cantidades de ácido hialurónico añadidas con un peso molecular definido dan como resultado una estabilización o mejora efectiva de la capacidad de almacenamiento. Por el contrario, la composición sin ácido hialurónico de acuerdo con la composición C1 no presenta ninguna estabilidad alta de este tipo.
c) Influencia del valor de pH (tabla 3):
La tabla 3 muestra que el valor de pH en el que se basan las respectivas composiciones adquiere importancia durante la estabilización de la composición. Así, las composiciones D3 y D4 (y, en relación con esto, también A1 o A2) presentan una estabilidad mejorada en comparación con las composiciones con un valor de pH relativamente bajo (composiciones D1 y D2) o con un valor de pH relativamente alto (composiciones D5 y D6). En particular,
llama la atención que la estabilidad de las composiciones D3 y D4 (y también A1 o A2) ha mejorado, por así decirlo, repentinamente en comparación con las composiciones D1 y D2 o D5 y D6 adicionales, de manera que, en relación con esto, está presente un intervalo de valor de pH óptimo con un aumento adicional de la estabilidad.
d) Influencia del conservante o del desinfectante
Estudios adicionales del solicitante muestran que el uso de un conservante o de un desinfectante, como se indica en las composiciones E1 a E4, está asociado a un deterioro de las propiedades de estabilidad. En particular, se puede observar un enturbiamiento de las composiciones que contienen conservantes o desinfectantes incluso después de un tiempo relativamente corto, que se puede atribuir de manera decisiva a productos de precipitación. A este respecto, la composición E4 con el uso de ácido sórbico presenta las peores propiedades en relación con esto (alta turbidez que comienza a corto plazo). Sin querer restringir o limitarse a esta teoría, en el caso del uso de conservantes o desinfectantes, está presente, dado el caso, una interacción contraproducente para la estabilidad o una incompatibilidad con el ácido hialurónico especial con el alto peso molecular definido, lo cual da como resultado el deterioro encontrado en las propiedades de estabilidad.
e) Influencia del sistema tampón (tabla 4):
En comparación con la composición A1 o A2, los sistemas tampón utilizados en la presente están asociados a estabilidades menos altas de las composiciones equipadas con ello. En particular, por el contrario, el sistema tampón de fosfato utilizado de manera preferente de acuerdo con la invención (cf. en particular las composiciones A1 o A2) se caracteriza, en comparación con los otros sistemas tampón, por que sobre esta base se puede lograr una mejora adicional en la estabilización a largo plazo. Sin querer restringir o limitarse a una determinada teoría, se puede atribuir este efecto del sistema tampón de fosfato utilizado preferentemente de acuerdo con la invención posiblemente a efectos secundarios, tales como reacciones de complejación o similares, como se ha indicado anteriormente.
Los resultados de los estudios de estabilidad referidos previamente prueban el efecto encontrado en el contexto de la presente invención de una estabilización adicional de una composición que contiene los componentes (a) y (b) por medio de la utilización selectiva de un ácido hialurónico especial o de una sal de ácido hialurónico en relación con esto con un alto
peso molecular de acuerdo con el componente (c), como se ha definido en la presente. Además, los estudios precedentes también muestran que se requirió un esfuerzo de investigación intensivo por parte del solicitante para encontrar una composición estable para el tratamiento de la rinitis a modo de la presente invención.
Los estudios de estabilidad referidos previamente también muestran la complejidad del enfoque de solución encontrado por el solicitante. Entre estos se incluyen los aspectos de la presencia conjunta de los principios activos (a) y (b), por una parte, así como del componente (c) con un peso molecular especial, por otra parte, así como cofactores adicionales, tales como, en particular, el cumplimiento o el mantenimiento constante del valor de pH de la composición en el intervalo previamente definido, la selección de un sistema tampón adecuado, pudiendo lograrse una mejora adicional de la estabilidad si no se utiliza ningún conservante o desinfectante.
3. Ensayos con personas afectadas:
Cada 15 personas afectadas en un grupo de tratamiento compuesto por 30 personas de edades comprendidas entre 24 y 76 años (19 hombres, 11 mujeres), que padecían rinitis aguda, se trataros con la composición A1 o por el contrario A2 de acuerdo con la invención durante la duración de la enfermedad (en general de 3 a 10 días); las composiciones o formulaciones se aplicaron tópicamente como aerosol varias veces al día. 10 personas afectadas adicionales con edades comprendidas entre 29 y 72 años (6 hombres, 4 mujeres) se trataron, por el contrario, con la composición B3 (ácido hialurónico de bajo peso molecular), y a su vez 10 personas afectadas adicionales con edades comprendidas entre 31 y 73 años (4 hombres, 6 mujeres) se trataron con la composición C1 (sin ácido hialurónico) con un esquema de administración comparable. El efecto vasoconstrictor del hidrocloruro de xilometazolina, con respecto a la mejora de la sintomatología de hinchazón nasal y obstrucción de la respiración nasal, pudo demostrarse significativamente en todas las personas afectadas, a saber, incluso mediante estudios de rino(mano)métricos para determinar la descongestión o deshinchazón. Además, no se observaron en conjunto efectos irritantes significativos sobre las membranas mucosas nasales como consecuencia del hidrocloruro de xilometazolina. El uso de las composiciones A1 o A2 se acompañó, aparte de eso, de un período de acción significativamente más prolongado con respecto al efecto descongestivo, a saber, con una prolongación de aproximadamente el 30% en comparación con la composición sin
ácido hialurónico y aproximadamente el 15% en comparación con la composición con ácido hialurónico de bajo peso molecular.
Por lo tanto, los presentes ensayos de tratamiento demuestran en conjunto la excelente eficacia con al mismo tiempo una buena compatibilidad de la composición de acuerdo con la invención.
Por lo tanto, con las composiciones de acuerdo con la invención se pudieron llevar a cabo con éxito ensayos de tratamiento de personas afectadas con Rhinitis acuta, así como estudios de estabilidad adicionales. Las composiciones de acuerdo con la invención se caracterizan por un alto grado de eficacia con al mismo tiempo buena compatibilidad y largo período de acción, así como por excelentes estabilidades, en particular estabilidades de almacenamiento.
Como resultado, el enfoque de solución de acuerdo con la invención se gestiona de manera sorprendente con solo unos pocos ingredientes y, sobre todo, sin conservantes adicionales; esto es de crucial importancia en cuanto al efecto farmacéutico intencionado, pero también respecto a la estabilidad de almacenamiento.
Claims (15)
1. Composición, en particular la composición farmacéutica, con preferencia para la aplicación tópica, en particular nasal, preferentemente intranasal, en particular para el tratamiento de la rinitis,
conteniendo la composición en combinación y en cada caso en cantidades eficaces, en particular farmacéuticamente eficaces:
(a) xilometazolina, en particular en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, de manera especialmente preferente hidrocloruro de xilometazolina (componente (a));
(b) pantotenol o su éster fisiológicamente inocuo (componente (b));
(c) ácido hialurónico y/o una sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (hialuronato) (componente (c)),
presentando el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (componente (c)) un peso molecular promedio en número (masa molar) Mn en el intervalo de 0,5 MDa a 5 MDa y/o un peso molecular promedio en peso (masa molar) Mw en el intervalo de 0,6 MDa a 6 MDa.
2. Composición según la reivindicación 1,
conteniendo la composición el componente (c) y/o el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible en una cantidad en el intervalo del 0,0001% en peso al 5% en peso, en particular en el intervalo del 0,0005% en peso al 3% en peso, con preferencia en el intervalo del 0,001% en peso al 1% en peso, preferentemente en el intervalo del 0,005% en peso al 0,5% en peso, de manera especialmente preferente en el intervalo del 0,01% en peso al 0,1% en peso, con respecto a la composición; y/o
presentando el componente (c) y/o el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible un peso molecular promedio en número (masa molar) Mn en el intervalo de 0,6 MDa a 4,5 MDa, en particular en el intervalo de 0,7 MDa a 4 MDa, con preferencia en el intervalo de 0,75 MDa a 3,5 MDa, preferentemente en el intervalo de 0,8 MDa a 3,25 MDa, de manera especialmente preferente en el intervalo de 0,9 MDa a 3 MDa; y/o
presentando el componente (c) y/o el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible un peso molecular promedio en peso (masa molar) Mw en el intervalo de 0,7 MDa a 5,5 MDa, en particular en el intervalo de 0,8 MDa a 5 MDa, con preferencia en el intervalo de 0,85 MDa a 4,5 MDa, preferentemente en el intervalo de 0,9 MDa a 4 MDa, de manera especialmente preferente en el intervalo de 0,95 MDa a 3 MDa; y/o
presentando el componente (c) y/o el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible un índice de polidispersidad (PDI), calculado como el cociente del peso molecular promedio en peso Mw y el peso molecular promedio en número Mn, en el intervalo de 0,9 a 10, en particular en el intervalo de 0,95 a 5, con preferencia en el intervalo de 1 a 3, preferentemente en el intervalo de 1,05 a 2, de manera especialmente preferente en el intervalo de 1,1 a 1,5; y/o
estando presente el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (componente (c)) en forma de hialuronato de sodio.
3. Composición según la reivindicación 1 o 2,
conteniendo la composición el componente (a) y/o la xilometazolina en una cantidad en el intervalo del 0,001 al 2% en peso, en particular en el intervalo del 0,005% en peso al 1,5% en peso, con preferencia en el intervalo del 0,01% en peso al 1,2% en peso, preferentemente en el intervalo del 0,02% en peso al 1,0% en peso, de manera especialmente preferente en el intervalo del 0,03% en peso al 0,5% en peso, de manera muy especialmente preferente en el intervalo del 0,04% en peso al 0,2% en peso, incluso más preferentemente en el intervalo del 0,045% en peso al 0,175% en peso, con respecto a la composición; y/o
conteniendo la composición el componente (b) y/o pantotenol o su éster fisiológicamente inocuo en una cantidad en el intervalo del 0,01% en peso al 10% en peso, en particular en el intervalo del 0,1% en peso al 9% en peso, con preferencia en el intervalo del 0,5% en peso al 8% en peso, preferentemente en el intervalo del 1% en peso al 7% en peso, de manera especialmente preferente en el intervalo del 2% en peso al 6% en peso, de manera muy especialmente preferente en el intervalo del 3% en peso al 6% en peso, más preferentemente en el intervalo del 3,5% en peso al 5,5% en peso, con respecto a la composición.
4. Composición según una de las reivindicaciones anteriores,
estando presente la composición como una composición acuosa y/o siendo la composición de base acuosa y/o estando presente en forma de una formulación acuosa, en particular en forma de una solución acuosa o solubilización acuosa; y/o
estando presente la composición como un sistema acuoso, en particular como un sistema acuoso monofásico,
preferentemente como solución acuosa o solubilización acuosa, y/o por que la composición presenta un excipiente o vehículo a base de agua y/o en forma de agua y/o por que la composición está presente como una solución acuosa, incolora y transparente; y/o
estando la composición libre de conservantes y/o libre de desinfectantes; y/o
en caso de respectar el original, sería estando ajustado el valor de pH de la composición estando ajustado el valor de pH de la composición en el intervalo de 4,9 a 6,1 en particular en el intervalo de 5,0 a 6,0, preferentemente en el intervalo de 5,1 a 6,0, preferentemente en el intervalo de 5,2 a 5,9, de manera especialmente preferente en el intervalo de 5,25 a 5,85.
5. Composición según una de las reivindicaciones anteriores,
realizándose el ajuste del valor de pH de la composición por medio de al menos un sistema tampón químico, en particular sal(es) tampón (componente (d)); y/o
presentando la composición al menos un sistema tampón químico (componente (d)).
6. Composición según la reivindicación 5,
conteniendo la composición el sistema tampón químico (componente (d)) en una cantidad en el intervalo del 0,01% en peso al 5% en peso, con preferencia en el intervalo del 0,05% en peso al 4% en peso, preferentemente en el intervalo del 0,1% en peso al 3% en peso, de manera especialmente preferente en el intervalo del 0,5% en peso al 2% en peso, con respecto a la composición; y/o
utilizándose como sistema tampón químico (componente (d)) preferentemente un sistema tampón de dihidrogenofosfato/monohidrogenofosfato ("(sistema) tampón "H2 PO4VHPO42' " o " (sistema) tampón de fosfato”), en particular un sistema tampón de dihidrogenofosfato alcalino/monohidrógeno fosfato alcalino; y/o
conteniendo la composición como sistema tampón químico (componente (d)) preferentemente un sistema tampón de dihidrogenofosfato/monohidrogenofosfato ("(sistema) tampón "H2 PO4VHPO42' " o " (sistema) tampón de fosfato"), en particular un sistema tampón de dihidrogenofosfato alcalino/monohidrógeno fosfato alcalino; y/o
utilizándose el sistema tampón de dihidrogenofosfato/monohidrogenofosfato con una proporción molar de dihidrogenofosfato/monohidrogenofosfato superior a 5:1, en particular en el intervalo de 5:1 a 110:1, de manera especialmente preferente en el intervalo de 6:1 a 105:1, de manera especialmente preferente en el intervalo de 7:1 a 100:1, de manera muy especialmente preferente en el intervalo de 8:1 a 90:1; y/o
conteniendo la composición el sistema tampón de dihidrogenofosfato/monohidrogenofosfato con una proporción molar de dihidrogenofosfato/monohidrogenofosfato superior a 5:1, en particular en el intervalo de 5:1 a 110:1, de manera especialmente preferente en el intervalo de 6:1 a 105:1, de manera especialmente preferente en el intervalo de 7:1 a 100:1, de manera muy especialmente preferente en el intervalo de 8:1 a 90:1.
7. Composición según una de las reivindicaciones anteriores,
siendo la composición a temperaturas en el intervalo de 20 °C a 50 °C, a una presión de 1013,25 mbar y a una humedad ambiental relativa en el intervalo del 50% al 90% durante al menos 6 meses, en particular al menos 12 meses, con preferencia al menos 24 meses, preferentemente al menos 36 meses, de manera especialmente preferente al menos 39 meses, de manera muy especialmente preferente al menos 42 meses, estable, en particular estable al almacenamiento.
8. Composición según una de las reivindicaciones anteriores,
conteniendo la composición un contenido de producto(s) de degradación del principio activo (a) o del componente (a), en particular impureza A, de como máximo el 10% en peso, en particular de como máximo el 5% en peso, con preferencia de como máximo el 3% en peso, preferentemente de como máximo el 2% en peso, de manera especialmente preferente de como máximo el 1 % en peso, de manera muy especialmente preferente de como máximo el 0,9% en peso, con respecto al principio activo (a); en particular incluso después del almacenamiento de la composición a temperaturas en el intervalo de 20 °C a 50 °C, a una presión de 1013,25 mbar y a una humedad ambiental relativa en el intervalo del 50% al 90% durante al menos 6 meses, en particular al menos 12 meses, con preferencia al menos 24 meses, preferentemente al menos 36 meses, de manera especialmente preferente al menos 39 meses, de manera muy especialmente preferente al menos 42 meses; y/o
conteniendo la composición un contenido de producto(s) de degradación del principio activo (b) o del componente (b), en particular aminopropanol y/o D-pantolactona, en cada caso de como máximo el 10% en peso, en particular en cada caso de como máximo el 5% en peso, con preferencia en cada caso de como máximo el 3% en peso, preferentemente en cada caso de como máximo el 2% en peso, de manera especialmente preferente en cada caso de como máximo el 1% en peso, de manera muy especialmente preferente de como máximo el 0,9% en peso, con respecto al principio activo (b); en particular incluso después del almacenamiento de la composición a temperaturas en el intervalo de 20 °C
a 50 °C, a una presión de 1013,25 mbar y a una humedad ambiental relativa en el intervalo del 50% al 90% durante al menos 6 meses, en particular al menos 12 meses, con preferencia al menos 24 meses, preferentemente al menos 36 meses, de manera especialmente preferente al menos 39 meses, de manera muy especialmente preferente al menos 42 meses.
9. Composición según una de las reivindicaciones anteriores para el uso en el tratamiento tópico profiláctico y/o curativo de la rinitis.
10. Dispositivo de aplicación, en particular para la aplicación tópica, en particular nasal, con preferencia intranasal, preferentemente en forma de un recipiente con un equipo de goteo o de pulverización, que contiene una composición según una de las reivindicaciones anteriores.
11. Unidad de embalaje, que contiene al menos un dispositivo de aplicación según la reivindicación 10, en particular estando presente el dispositivo de conservación y/o de aplicación introducido en un embalaje exterior que protege frente a la contaminación.
12. Ácido hialurónico y/o sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (hialuronato) para el uso en el tratamiento tópico, en particular nasal, preferentemente intranasal, de la rinitis,
estando presente y/o utilizándose el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (hialuronato) en combinación y/o en composición conjunta con
(a) xilometazolina, en particular en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, de manera especialmente preferente hidrocloruro de xilometazolina (componente (a)); y
(b) pantotenol o su éster fisiológicamente inocuo (componente (b));
presentando el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible un peso molecular promedio en número (masa molar) Mn en el intervalo de 0,5 MDa a 5 MDa y/o un peso molecular promedio en peso (masa molar) Mw en el intervalo de 0,6 MDa a 6 MDa.
13. Procedimiento para estabilizar y/o para mejorar la compatibilidad y/o para incrementar la eficacia de una composición, en particular composición farmacéutica, en particular estando presente la composición como composición acuosa,
conteniendo la composición en combinación y en cada caso en cantidades eficaces, en particular farmacéuticamente eficaces
(a) xilometazolina, en particular en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, de manera especialmente preferente hidrocloruro de xilometazolina (componente (a));
(b) pantotenol o su éster fisiológicamente inocuo (componente (b));
por medio de la adición de (c) ácido hialurónico y/o de una sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (hialuronato) (componente (c)) a la composición,
presentando el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (componente (c)) un peso molecular promedio en número (masa molar) Mn en el intervalo de 0,5 MDa a 5 MDa y/o un peso molecular promedio en peso (masa molar) Mw en el intervalo de 0,6 MDa a 6 MDa.
14. Procedimiento para estabilizar y/o para mejorar la compatibilidad y/o para aumentar la eficacia de un componente (a) (principio activo (a)) y/o de un componente (b) (principio activo (b)) en una composición, en particular composición farmacéutica, en particular estando presente la composición como composición acuosa,
siendo el componente (a) xilometazolina, en particular en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, de manera especialmente preferente hidrocloruro de xilometazolina, y
siendo el componente (b) pantotenol o su éster fisiológicamente inocuo,
por medio de la adición de (c) ácido hialurónico y/o de una sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (hialuronato) (componente (c)) a la composición,
presentando el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (componente (c)) un peso molecular promedio en número (masa molar) Mn en el intervalo de 0,5 MDa a 5 MDa y/o un peso molecular promedio en peso (masa molar) Mw en el intervalo de 0,6 MDa a 6 MDa.
15. Uso de ácido hialurónico y/o de una sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (hialuronato)
para estabilizar y/o para mejorar la compatibilidad y/o para incrementar la eficacia de una composición, en particular composición farmacéutica, en particular estando presente la composición como composición acuosa,
conteniendo la composición en combinación y en cada caso en cantidades eficaces, en particular farmacéuticamente eficaces
(a) xilometazolina, en particular en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, de manera especialmente preferente hidrocloruro de xilometazolina (componente (a));
(b) pantotenol o su éster fisiológicamente inocuo (componente (b));
añadiéndose el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (hialuronato) a la composición,
presentando el ácido hialurónico y/o la sal de ácido hialurónico fisiológicamente compatible (componente (c)) un peso molecular promedio en número (masa molar) Mn en el intervalo de 0,5 MDa a 5 MDa y/o un peso molecular promedio en peso (masa molar) Mw en el intervalo de 0,6 MDa a 6 MDa.
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