ES2848575T3

ES2848575T3 - Composiciones farmacéuticas orales de nicotinamida

Info

Publication number: ES2848575T3
Application number: ES17733604T
Authority: ES
Inventors: Alfred Chi Yeh Liang; Venkataramana Dingari
Original assignee: Conaris Res Institute AG; Conaris Research Institute AG
Current assignee: Conaris Res Institute AG; Conaris Research Institute AG
Priority date: 2016-04-19
Filing date: 2017-04-18
Publication date: 2021-08-10
Anticipated expiration: 2037-04-18
Also published as: AR108233A1; US11622938B2; US20200155461A1; BR112018071363A2; RU2018137323A; RU2018137323A3; JP2019513801A; CN109152772A; RU2738114C2; EP3445360A1; TW201739455A; KR20180135020A; CN109152772B; AU2017252407A1; WO2017184563A1; JP7021108B2; CA3021066A1; CA3021066C; EP3445360B1

Abstract

Un producto farmacéutico de dosis unitaria para la administración oral de nicotinamida a un sujeto, que comprende: (a) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-inmediata que comprenden una matriz comprimida que comprende nicotinamida provista de un recubrimiento entérico dependiente del pH, en donde los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata liberan nicotinamida selectivamente en el íleon distal; y (b) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-extendida que comprenden una matriz comprimida que comprende nicotinamida provista de un recubrimiento interno de liberación extendida independiente del pH y un recubrimiento entérico externo dependiente del pH, en donde los minicomprimidos de liberación retardadaextendida liberan nicotinamida selectivamente en el colon; en donde: las cantidades relativas de (a) y (b) en el producto farmacéutico de dosis unitaria son tales que del 10 al 90 % p/p de la nicotinamida proporcionada en el producto farmacéutico de dosis unitaria está presente en los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de (b); y la cantidad total de nicotinamida en el producto farmacéutico de dosis unitaria es de 0,25 a 6 g.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones farmacéuticas orales de nicotinamida

Solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica los beneficios prioritarios de la solicitud provisional de EE.UU. 62/324.415 presentada el 19 de abril de 2016, cuyo contenido completo se incorpora por referencia en el presente documento.

Campo

En el presente documento se describen composiciones farmacéuticas para la administración oral de nicotinamida, así como composiciones farmacéuticas para la administración oral de nicotinamida y mesalazina, y métodos para la preparación de tales composiciones farmacéuticas y métodos terapéuticos que las utilizan.

Antecedentes

La nicotinamida (también conocida como 3-piridincarboxamida, niacinamida, amida del ácido nicotínico, o NAM) es la amida del ácido nicotínico (también conocida como vitamina B3 o niacina). Las formas de dosificación orales de nicotinamida se venden como una vitamina/suplemento alimenticio. Se han propuesto varios diversos usos terapéuticos de la nicotinamida administrada por vía oral, incluidos los usos como una alternativa a la niacina. Los documentos 2013/186355 y WO 2015/086843 describen composiciones farmacéuticas orales de nicotinamida para influir sobre la microbiota intestinal. El documento WO 2015/086838 describe composiciones farmacéuticas orales de nicotinamida y mesalazina (también conocida como ácido 5-amino-2-hidroxibenzoico, 5-ASA o mesalamina) para influir sobre la microbiota intestinal y/o tratar la inflamación gastrointestinal.

Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de composiciones farmacéuticas para la administración oral de nicotinamida, o una combinación de nicotinamida y mesalazina, con distintos perfiles de liberación debido a que los pacientes padecen de la microbiota intestinal y/o una inflamación gastrointestinal debido a síntomas del tubo gastrointestinal que varían en ubicación y grado.

Sumario

En un aspecto, en el presente documento se proporciona un producto farmacéutico de dosis unitaria para la administración oral de nicotinamida a un sujeto, que comprende (a) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-inmediata que comprenden una matriz comprimida que comprende nicotinamida provistos de un recubrimiento entérico dependiente del pH, en donde los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata liberan nicotinamida selectivamente en el íleon distal; y (b) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardadaextendida que comprenden una matriz comprimida que comprende nicotinamida provista de un recubrimiento interno de liberación extendida independiente del pH y un recubrimiento entérico externo dependiente del pH, en donde los minicomprimidos de liberación retardada-extendida liberan nicotinamida selectivamente en el colon, en donde: las cantidades relativas de (a) y (b) en el producto farmacéutico de dosis unitaria son tales que del 10 al 90 % p/p de la nicotinamida proporcionada en el producto farmacéutico de dosis unitaria está presente en los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de (b), y la cantidad total de nicotinamida en el producto farmacéutico de dosis unitaria es de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 6 g.

En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata liberan nicotinamida a un pH de 5,5 o más. En algunas realizaciones, cuando se someten a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con la Cesta de tipo 1 de la USP (forma siglada de United States Pharmacopea, Farmacopea de los Estados Unidos) a 37 °C y 100 rpm en 500 ml de medio de disolución de tampón a pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 4,5 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 7, los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata presentan una liberación de menos del 10 % de su contenido total de nicotinamida a pH 1,2 y pH 4,5, y presentan una liberación de sustancialmente todo su contenido total de nicotinamida al cabo de 60 minutos a pH 7. En algunas realizaciones, cuando se someten a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con la Cesta de tipo 1 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 500 ml de medio de disolución de tampón a pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 4,5 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 7, los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata presentan una liberación de menos del 10 % de su contenido total de nicotinamida a pH 1,2 y pH 4,5, y presentan una liberación de sustancialmente todo su contenido total de nicotinamida al cabo de 30 minutos a pH 7.

En algunas realizaciones, en donde los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata de (a) liberan al menos el 50 % p/p de su contenido total de nicotinamida en el íleon distal. En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata de (a) liberan al menos el 70 % p/p de su contenido total de nicotinamida en el íleon distal. En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata de (a) liberan al menos el 30 % p/p de su contenido total de nicotinamida en el íleon distal.

En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-extendida liberan nicotinamida a un pH de 7 o más. En algunas realizaciones, cuando se someten a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con la Cesta de tipo 1 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 500 ml de medio de disolución de tampón a pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 4,5 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 7,0 durante 12 horas, los minicomprimidos de liberación retardada-extendida no presentan sustancialmente liberación de nicotinamida a pH 1,2 y pH 4,5, y presentan una liberación extendida de nicotinamida durante al menos 4 horas a pH 7,0. En algunas realizaciones, cuando se someten a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con la Cesta de tipo 1 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 500 ml de medio de disolución de tampón a pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 4,5 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 7,0 durante 12 horas, los minicomprimidos de liberación retardada-extendida no presentan sustancialmente liberación de nicotinamida a pH 1,2 y pH 4,5, y presentan una liberación extendida de nicotinamida durante al menos 8-12 horas a pH 7,0.

En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de (b) liberan al menos el 50 % p/p de su contenido total de nicotinamida en el colon. En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de (b) liberan al menos el 70 % p/p de su contenido total de nicotinamida en el colon.

En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida comprende el 20-50 % p/p de (a), basado en el peso total de (a) y (b). En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida comprende el 30-60 % p/p de (a), basado en el peso total de (a) y (b). En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida comprende el 50-80 % de (a), basado en el peso total de (a) y (b). En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende comprimidos de nicotinamida comprende al menos el 50 % p/p de (a) basado en el peso total de (a) y (b). En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida comprende al menos el 60 % p/p de (a) basado en el peso total de (a) y (b). En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida comprende al menos el 70 % p/p de (a) basado en el peso total de (a) y (b) . En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida comprende al menos el 80 % p/p de (a) basado en el peso total de (a) y (b). En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida comprende al menos el 90 % p/p de (a) basado en el peso total de (a) y (b). En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida comprende más del 50 % p/p de (b), basado en el peso total de (a) y (b). En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida comprende menos del 50 % p/p de (b), basado en el peso total de (a) y (b).

En algunas realizaciones, cuando se somete a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con el Aparato 2 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 750 ml de HCl 0,1N durante 2 horas, seguido de 1000 ml de tampón fosfato de pH 7 durante 12 horas, el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida presenta una liberación de nicotinamida de < 10 % a las 2 horas, del 60-90 % a las 6 horas y > 90 % a las 14 horas.

En algunas realizaciones, las cantidades relativas de (a) y (b) en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende comprimidos de nicotinamida son tales que al menos el 50 % p/p de la nicotinamida proporcionada en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida está presente en los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de (b). En algunas realizaciones, las cantidades relativas de (a) y (b) en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida son tales que al menos el 60 % p/p de la nicotinamida proporcionada en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida está presente en los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de (b). En algunas realizaciones, las cantidades relativas de (a) y (b) en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida son tales que al menos el 65 % p/p de la nicotinamida proporcionada en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida está presente en los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de (b). En algunas realizaciones, las cantidades relativas de (a) y (b) en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida son tales que al menos el 70 % p/p de la nicotinamida proporcionada en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida está presente en los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de (b). En algunas realizaciones, las cantidades relativas de (a) y (b) en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida son tales que al menos el 75 % p/p de la nicotinamida proporcionada en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida está presente en los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de (b). En algunas realizaciones, las cantidades relativas de (a) y (b) en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida son tales que al menos el 80 % p/p de la nicotinamida proporcionada en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida está presente en los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de (b). En algunas realizaciones, las cantidades relativas de (a) y (b) en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida son tales que al menos el 85 % p/p de la nicotinamida proporcionada en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida está presente en los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de (b). En algunas realizaciones, las cantidades relativas de (a) y (b) en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida son tales que al menos el 90 % p/p de la nicotinamida proporcionada en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida está presente en los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de (b).

En algunas realizaciones, la cantidad total de nicotinamida en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida es de 0,25 g a 6 g. En algunas realizaciones, la cantidad total de nicotinamida en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida es de 2 g a 3 g.

En algunas realizaciones, la matriz comprimida de (a) y la matriz comprimida de (b) comprenden nicotinamida y un aglutinante farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la matriz comprimida de (a) y la matriz comprimida de (b) comprenden al menos el 60 % p/p de nicotinamida. En algunas realizaciones, la matriz comprimida de (a) y la matriz comprimida de (b) comprenden al menos el 70 % p/p de nicotinamida. En algunas realizaciones, la matriz comprimida de (a) y la matriz comprimida de (b) comprenden al menos el 80 % p/p de nicotinamida. En algunas realizaciones, la matriz comprimida de (a) y la matriz comprimida de (b) comprenden al menos el 90 % p/p de nicotinamida. En algunas realizaciones, la matriz comprimida de (a) y la matriz comprimida de (b) comprenden nicotinamida e hidroxilpropil celulosa. En algunas realizaciones, la matriz comprimida de (a) y la matriz comprimida de (b) comprenden nicotinamida, un aglutinante farmacéuticamente aceptable, una carga farmacéuticamente aceptable y un lubricante farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la matriz comprimida de (a) y la matriz comprimida de (b) comprenden nicotinamida, hidroxilpropil celulosa, celulosa microcristalina y estearato de magnesio. En algunas realizaciones, el recubrimiento entérico dependiente del pH de (a) comprende uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en poli[ácido metacrílico-co-acrilato de etilo (1:1)], acetato succinato de hipromelosa y ftalato de hipromelosa. En algunas realizaciones, el recubrimiento entérico dependiente del pH de (b) comprende uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) [7:3:1], copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1:2) y acetato succinato de hipromelosa. En algunas realizaciones, el recubrimiento de liberación extendida independiente del pH de (b) comprende un polímero de liberación extendida independiente del pH y un agente formador de poros. En algunas realizaciones, el recubrimiento de liberación extendida independiente del pH de (b) comprende etil celulosa y un agente formador de poros. En algunas realizaciones, el recubrimiento de liberación extendida independiente del pH de (b) comprende etil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa.

En algunas realizaciones, los minicomprimidos de (a) y/o los minicomprimidos de (b) comprenden además una cubierta de sellado exterior al recubrimiento entérico dependiente del pH.

En algunas realizaciones, los minicomprimidos de (a) y los minicomprimidos de (b) tienen un diámetro más largo de 1-4 mm

En algunas realizaciones, los minicomprimidos de (a) y los minicomprimidos de (b) se proporcionan en un sobre, cápsula o vial.

En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un método de administración de nicotinamida a un sujeto que lo necesite, o para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria intestinal, tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn leve o moderada, que comprende administrar por vía oral al sujeto un producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida como se describe en el presente documento.

En otro aspecto, en el presente documento se proporciona el uso de nicotinamida en la preparación de un medicamento para la administración por vía oral de nicotinamida a un sujeto que lo necesite, o para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria intestinal, tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn leve o moderada, en donde el medicamento comprende un producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida como se describe en el presente documento.

En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende nicotinamida como se describe en el presente documento, para la administración por vía oral de nicotinamida a un sujeto que lo necesite, o para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria intestinal, tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn leve o moderada.

En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un producto farmacéutico de dosis unitaria para la administración oral de nicotinamida y mesalazina a un sujeto, que comprende (a) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada inmediata que comprenden una matriz comprimida que comprende nicotinamida provistos de un recubrimiento entérico dependiente del pH, en donde los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata liberan nicotinamida selectivamente en el íleon distal; (b) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-extendida que comprenden una matriz comprimida que comprende nicotinamida provista de un recubrimiento interno de liberación extendida independiente del pH y un recubrimiento entérico externo dependiente del pH, en donde los minicomprimidos de liberación retardada-extendida liberan nicotinamida selectivamente en el colon; (c) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-inmediata que comprenden una matriz comprimida que comprende mesalazina provista de un recubrimiento entérico dependiente del pH, en donde los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata liberan mesalazina selectivamente en el íleon distal; y (d) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-extendida que comprenden una matriz comprimida que comprende mesalazina provista de un recubrimiento interno de liberación extendida independiente del pH y un recubrimiento entérico externo dependiente del pH, en donde los minicomprimidos de liberación retardada-extendida liberan mesalazina selectivamente en el colon, en donde; las cantidades relativas de (a) y (b) en el producto farmacéutico de dosis unitaria son tales que del 10 al 90 % p/p de la nicotinamida proporcionada en el producto farmacéutico de dosis unitaria está presente en los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de (b), las cantidades relativas de (c) y (d) en el producto farmacéutico de dosis unitaria son tales que del 10 al 90 % p/p de la mesalazina proporcionada en el producto farmacéutico de dosis unitaria está presente en los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de (d), donde las cantidades relativas de (a) y (b) pueden seleccionarse independientemente de las cantidades relativas de (c) y (d) y las cantidades relativas de (c) y (d) pueden seleccionarse independientemente de las cantidades relativas de (a) y (b), la cantidad total de nicotinamida en el producto farmacéutico de dosis unitaria es de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 4 g y la cantidad total de mesalazina en el producto farmacéutico de dosis unitaria es de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 6 g.

En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata liberan nicotinamida o mesalazina a un pH de 5,5 o más. En algunas realizaciones, cuando se someten a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con la Cesta de tipo 1 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 500 ml de medio de disolución de tampón a pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 4,5 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 7, los minicomprimidos de liberación retardadainmediata (a) que comprenden nicotinamida presentan una liberación de menos del 10 % de su contenido total de nicotinamida a pH 1,2 y pH 4,5, y presentan una liberación de sustancialmente todo su contenido total de nicotinamida al cabo de 60 minutos a pH 7. En algunas realizaciones, cuando se someten a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con la Cesta de tipo 1 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 500 ml de medio de disolución de tampón a pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 4,5 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 7, los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata (a) que comprenden nicotinamida presentan una liberación de menos del 10 % de su contenido total de nicotinamida a pH 1,2 y pH 4,5, y presentan una liberación de sustancialmente todo su contenido total de nicotinamida al cabo de 30 minutos a pH 7. En algunas realizaciones, cuando se someten a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con la Cesta de tipo 1 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 500 ml de medio de disolución de tampón a pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 4,5 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 7, los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata (c) que comprenden mesalazina no presentan sustancialmente liberación de mesalazina a pH 1,2 y pH 4,5, y liberan sustancialmente toda la mesalazina al cabo de 120 minutos a pH 7. En algunas realizaciones, cuando se someten a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con la Cesta de tipo 1 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 500 ml de medio de disolución de tampón a pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 4,5 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 7 durante 2 horas, los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata (c) que comprenden mesalazina no presentan sustancialmente liberación de mesalazina a pH 1,2 y pH 4,5, y liberan sustancialmente toda la mesalazina al cabo de 90 minutos a pH 7.

En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata de (a) liberan al menos el 50 % p/p de su contenido total de nicotinamida en el íleon distal y/o en donde los minicomprimidos de liberación retardadainmediata de (c) liberan al menos el 50 % p/p de su contenido total de mesalazina en el íleon distal. En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata de (a) liberan al menos el 70 % p/p de su contenido total de nicotinamida en el íleon distal y/o en donde los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata de (c) liberan al menos el 70 % p/p de su contenido total de mesalazina en el íleon distal.

En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-extendida liberan nicotinamida o mesalazina a un pH de 7 o más. En algunas realizaciones, cuando se someten a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con la Cesta de tipo 1 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 500 ml de medio de disolución de tampón a pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 4,5 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 7,0 durante 12 horas, los minicomprimidos de liberación retardada-extendida (b) que comprenden nicotinamida no presentan sustancialmente liberación de nicotinamida a pH 1,2 y pH 4,5, y presentan una liberación extendida de nicotinamida durante al menos 4 horas a pH 7,0. En algunas realizaciones, cuando se someten a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con la Cesta de tipo 1 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 500 ml de medio de disolución de tampón a pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 4,5 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 7,0 durante 12 horas, los minicomprimidos de liberación retardada-extendida (b) que comprenden nicotinamida no presentan sustancialmente liberación de nicotinamida a pH 1,2 y pH 4,5, y presentan una liberación extendida de nicotinamida durante al menos 8-12 horas a pH 7,0. En algunas realizaciones, cuando se someten a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con la Cesta de tipo 1 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 500 ml de medio de disolución de tampón a pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 4,5 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 7,0 durante 12 horas, los minicomprimidos de liberación retardada-extendida (d) que comprenden mesalazina no presentan sustancialmente liberación de mesalazina a pH 1,2 y pH 4,5, y presentan una liberación extendida de mesalazina durante al menos 4 horas a pH 7,0. En algunas realizaciones, cuando se someten a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con la Cesta de tipo 1 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 500 ml de medio de disolución de tampón a pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 4,5 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 7,0 durante 12 horas, los minicomprimidos de liberación retardada-extendida no presentan sustancialmente liberación de mesalazina a pH 1,2 y pH 4,5, y presentan una liberación extendida de mesalazina durante al menos 6 horas a pH 7,0. En algunas realizaciones, cuando se someten a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con la Cesta de tipo 1 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 500 ml de medio de disolución de tampón a pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 4,5 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 7,0 durante 12 horas, los minicomprimidos de liberación retardada-extendida no presentan sustancialmente liberación de mesalazina a pH 1,2 y pH 4,5, y presentan una liberación extendida de mesalazina durante al menos 8 horas a pH 7,0. En algunas realizaciones, cuando se someten a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con la Cesta de tipo 1 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 500 ml de medio de disolución de tampón a pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 4,5 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 7,0 durante 12 horas, los minicomprimidos de liberación retardada-extendida (d) que comprenden mesalazina no presentan sustancialmente liberación de mesalazina a pH 1,2 y pH 4,5, y presentan una liberación extendida de mesalazina durante 12 horas a pH 7,0.

En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de (b) liberan al menos el 50 % p/p de su contenido total de nicotinamida en el colon y/o en donde los minicomprimidos de liberación retardada inmediata de (d) liberan al menos el 50 % p/p de su contenido total de mesalazina en el colon. En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de (b) liberan al menos el 70 % p/p de su contenido total de nicotinamida en el colon y/o en donde los minicomprimidos de liberación retardada inmediata de (d) liberan al menos el 70 % p/p de su contenido total de mesalazina en el colon.

En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y minicomprimidos de mesalazina comprende el 20-50 % p/p de (a) basado en el peso total de (a) y (b). En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y minicomprimidos de mesalazina comprende el 30-60 % p/p de (a) basado en el peso total de (a) y (b). En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y minicomprimidos de mesalazina comprende el 50-80 % p/p de (a) basado en el peso total de (a) y (b). En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y minicomprimidos de mesalazina comprende al menos el 50 % p/p de (a) basado en el peso total de (a) y (b). En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y minicomprimidos de mesalazina comprende al menos el 60 % p/p de (a) basado en el peso total de (a) y (b). En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y minicomprimidos de mesalazina comprende al menos el 70 % p/p de (a) basado en el peso total de (a) y (b). En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y minicomprimidos de mesalazina comprende al menos el 80 % p/p de (a) basado en el peso total de (a) y (b). En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y minicomprimidos de mesalazina comprende al menos el 90 % p/p de (a) basado en el peso total de (a) y (b).

En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y mesalazina comprende más del 50 % p/p de (b), basado en el peso total de (a) y (b). En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y mesalazina comprende menos del 50 % p/p de (b), basado en el peso total de (a) y (b).

En algunas realizaciones, al menos el 60 % p/p de la mesalazina proporcionada en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y minicomprimidos de mesalazina está presente en (d) basado en el peso total de (c) y (d). En algunas realizaciones, al menos el 65 % p/p de la mesalazina proporcionada en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y minicomprimidos de mesalazina está presente en (d) basado en el peso total de (c) y (d). En algunas realizaciones, al menos el 70 % p/p de la mesalazina proporcionada en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y minicomprimidos de mesalazina está presente en (d) basado en el peso total de (c) y (d). En algunas realizaciones, al menos el 75 % p/p de la mesalazina proporcionada en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y minicomprimidos de mesalazina está presente en (d) basado en el peso total de (c) y (d). En algunas realizaciones, al menos el 80 % p/p de la mesalazina proporcionada en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y minicomprimidos de mesalazina está presente en (d) basado en el peso total de (c) y (d). En algunas realizaciones, al menos el 85 % p/p de la mesalazina proporcionada en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y minicomprimidos de mesalazina está presente en (d) basado en el peso total de (c) y (d). En algunas realizaciones, al menos el 90 % p/p de la mesalazina proporcionada en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y minicomprimidos de mesalazina está presente en (d) basado en el peso total de (c) y (d).

En algunas realizaciones, cuando se somete a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con el Aparato 2 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 750 ml de HCl 0,1 N durante 2 horas, seguido de 1000 ml de tampón fosfato de pH 7 durante 12 horas, el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y minicomprimidos de mesalazina presenta una liberación de nicotinamida de < 10 % a las 2 horas, del 60-90 % a las 6 horas y > 90 % a las 14 horas. En algunas realizaciones, cuando se somete a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con el Aparato 2 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 750 ml de HCl 0,1 N durante 2 horas, seguido de 1000 ml de tampón fosfato de pH 7 durante 12 horas, el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y minicomprimidos de mesalazina presenta una liberación de mesalazina de < 10 % a las 2 horas, del 45-75 % a las 6 horas y > 90 % a las 14 horas.

En algunas realizaciones, la cantidad total de nicotinamida en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y minicomprimidos de mesalazina es de 0,25 a 4 g y la cantidad total de mesalazina en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y minicomprimidos de mesalazina es de 0,4 a 6 g. En algunas realizaciones, la cantidad total de nicotinamida en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y minicomprimidos de mesalazina es de 2 a 3 g y la cantidad total de mesalazina en el producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y minicomprimidos de mesalazina es de 2 a 4 g.

En algunas realizaciones, la matriz comprimida de (c) y la matriz comprimida de (d) comprenden mesalazina micronizada. En algunas realizaciones, la mesalazina micronizada tiene una distribución de tamaños de partícula tal que el percentil 90, D(v, 0,9), no es de más de 30 pm. En algunas realizaciones, la mesalazina micronizada tiene una distribución de tamaños de partícula tal que un valor típico D(v,0,9) es de 16-17 pm

En algunas realizaciones, la mesalazina tiene una distribución de tamaños de partícula tal que el percentil 90 es de no más de 100 pm. En algunas realizaciones, la mesalazina tiene una distribución de tamaños de partícula tal que un valor típico D(v,0,9) es de 40-50 pm.

En algunas realizaciones, la matriz comprimida de (a) y la matriz comprimida de (b) comprenden nicotinamida y un aglutinante farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la matriz comprimida de (a) y la matriz comprimida de (b) comprenden nicotinamida e hidroxipropil celulosa. En algunas realizaciones, la matriz comprimida de (c) y la matriz comprimida de (d) comprenden mesalazina y un aglutinante farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la matriz comprimida de (c) y la matriz comprimida de (d) comprenden mesalazina y povidona.

En algunas realizaciones, la matriz comprimida de (a) y la matriz comprimida de (b) comprenden nicotinamida, un aglutinante farmacéuticamente aceptable, una carga farmacéuticamente aceptable, un lubricante farmacéuticamente aceptable y un plastificante farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la matriz comprimida de (a) y la matriz comprimida de (b) comprenden nicotinamida, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina y estearato de magnesio.

En algunas realizaciones, la matriz comprimida de (c) y la matriz comprimida de (d) comprenden mesalazina, un aglutinante farmacéuticamente aceptable, una carga farmacéuticamente aceptable y un lubricante farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la matriz comprimida de (c) y la matriz comprimida de (d) comprenden mesalazina, povidona, celulosa microcristalina y estearato de magnesio. En algunas realizaciones, el recubrimiento entérico dependiente del pH de (a) y (c) comprende uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en poli[ácido metacrílico-co-acrilato de etilo (1:1)], acetato succinato de hipromelosa y ftalato de hipromelosa.

En algunas realizaciones, el recubrimiento entérico dependiente del pH de (b) y (d) comprende uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en poli[acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1], copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1) y acetato succinato de hipromelosa. En algunas realizaciones, el recubrimiento de liberación extendida independiente del pH de (b) y (c) comprende un polímero de liberación extendida independiente del pH y un agente formador de poros. En algunas realizaciones, el recubrimiento de liberación extendida independiente del pH de (b) y (c) comprende etil celulosa y un agente formador de poros. En algunas realizaciones, el recubrimiento de liberación extendida independiente del pH de (b) y (c) comprende etil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa.

En algunas realizaciones, los minicomprimidos de (a), las minicomprimidos de (b), los minicomprimidos de (c) y/o los minicomprimidos de (d) comprenden además una cubierta de sellado exterior al recubrimiento entérico dependiente del pH.

En algunas realizaciones, los minicomprimidos de (a), las minicomprimidos de (b), los minicomprimidos de (c) y los minicomprimidos de (d) tienen un diámetro más largo de 1-3 mm

En algunas realizaciones, los minicomprimidos de (a), las minicomprimidos de (b), los minicomprimidos de (c) y los minicomprimidos de (d) se proporcionan en un sobre, cápsula o vial.

En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un método de administración de nicotinamida y/o mesalazina a un sujeto que lo necesite, o para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria intestinal, tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn leve o moderada, que comprende administrar por vía oral al sujeto un producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y minicomprimidos de mesalazina como se describe en el presente documento.

En otro aspecto, en el presente documento se proporciona el uso de nicotinamida y mesalazina en la preparación de un medicamento para la administración por vía oral de nicotinamida y mesalazina a un sujeto que lo necesite, o para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria intestinal, tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn leve o moderada, en donde el medicamento comprende un producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y mesalazina como se describe en el presente documento.

En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende nicotinamida y mesalazina como se describe en el presente documento, para la administración por vía oral de nicotinamida y mesalazina a un sujeto que lo necesite, o para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria intestinal, tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn leve o moderada.

Breve descripción de los dibujos

La FIG. 1 es un diagrama de flujo que ilustra el procedimiento de fabricación de un producto farmacéutico de dosis unitaria de nicotinamida como se describe en el presente documento.

La FIG. 2 es un diagrama de flujo general que ilustra el procedimiento de fabricación de un producto farmacéutico de dosis unitaria de mesalazina como se describe en el presente documento.

La FIG. 3 es un diagrama de flujo que ilustra el procedimiento de fabricación de un producto farmacéutico de dosis unitaria de mesalazina como se describe en el presente documento.

La FIG. 4 es una representación gráfica del perfil de disolución de minicomprimidos de liberación retardada-inmediata que comprenden nicotinamida como se describe en el presente documento.

La FIG. 5 es una representación gráfica del perfil de disolución de minicomprimidos de liberación retardada-inmediata que comprenden nicotinamida como se describe en el presente documento.

La FIG. 6 es una representación gráfica del perfil de disolución de minicomprimidos de liberación retardada-extendida que comprenden nicotinamida como se describe en el presente documento.

La FIG. 7 es una representación gráfica del perfil de disolución de minicomprimidos de liberación retardada-extendida que comprenden nicotinamida como se describe en el presente documento.

La FIG. 8 es una representación gráfica del perfil de disolución de minicomprimidos de liberación retardada-extendida que comprenden nicotinamida como se describe en el presente documento.

La FIG. 9 es una representación gráfica del perfil de disolución de un producto combinado que comprende minicomprimidos de liberación retardada-inmediata y de liberación retardada-extendida (30:70) que comprenden nicotinamida como se describe en el presente documento.

La FIG. 10 es una representación gráfica del perfil de disolución de un producto combinado que comprende minicomprimidos de liberación retardada-inmediata y de liberación retardada-extendida (50:50) que comprenden nicotinamida como se describe en el presente documento.

La FIG. 11 es una representación gráfica del perfil de disolución de minicomprimidos de liberación retardada-inmediata que comprenden mesalazina como se describe en el presente documento.

La FIG. 12 es una representación gráfica del perfil de disolución de minicomprimidos de liberación retardada-inmediata que comprenden mesalazina como se describe en el presente documento.

La FIG. 13 es una representación gráfica del perfil de disolución de minicomprimidos de liberación retardada-extendida que comprenden mesalazina como se describe en el presente documento.

La FIG. 14 es una representación gráfica del perfil de disolución de minicomprimidos de liberación retardada-extendida que comprenden mesalazina como se describe en el presente documento.

La FIG. 15 es una representación gráfica del perfil de disolución de minicomprimidos de liberación retardada-extendida que comprenden mesalazina como se describe en el presente documento.

La FIG. 16 es una representación gráfica del perfil de disolución de minicomprimidos de liberación retardada-extendida que comprenden mesalazina como se describe en el presente documento.

La FIG. 17 es una representación gráfica del perfil de disolución de minicomprimidos de liberación retardada-extendida que comprenden mesalazina como se describe en el presente documento.

La FIG. 18 es una representación gráfica del perfil de disolución de un producto combinado que comprende minicomprimidos de liberación retardada-inmediata y de liberación retardada-extendida (30:70) que comprenden mesalazina como se describe en el presente documento.

La FIG. 19 es una representación gráfica del perfil de disolución de un producto combinado que comprende minicomprimidos de liberación retardada-inmediata y de liberación retardada-extendida (50:50) que comprenden mesalazina como se describe en el presente documento.

La FIG. 20 es una representación gráfica del perfil de disolución de un producto combinado que comprende minicomprimidos de liberación retardada-extendida y de liberación retardada-inmediata que comprenden mesalazina como se describe en el presente documento.

La FIG. 21 es una representación gráfica del perfil de disolución de un producto combinado que comprende minicomprimidos de liberación retardada-extendida y de liberación retardada-inmediata que comprenden mesalazina como se describe en el presente documento.

Descripción detallada

En el presente documento se describen composiciones farmacéuticas para la administración oral de nicotinamida, o una combinación de nicotinamida y mesalazina, métodos para preparar tales composiciones farmacéuticas y métodos terapéuticos para usarlas. En conformidad con algunas realizaciones, las composiciones suministran nicotinamida y/o mesalazina a la porción baja del tubo gastrointestinal, tal como el íleon distal y/o el colon, durante un período de tiempo suficiente como para lograr un efecto terapéutico.

En conformidad con algunas realizaciones, se proporcionan composiciones que comprenden (a) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-inmediata que comprenden nicotinamida que liberan selectivamente nicotinamida en el íleon distal y (b) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-extendida que comprenden nicotinamida que liberan selectivamente nicotinamida en el colon. En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en forma de productos farmacéuticos de dosis unitaria que comprenden (a) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-inmediata que comprenden nicotinamida que liberan selectivamente nicotinamida en el íleon distal y (b) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardadaextendida que comprenden nicotinamida que liberan selectivamente nicotinamida en el colon.

En conformidad con algunas realizaciones, se proporcionan composiciones que comprenden (a) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-inmediata que comprenden nicotinamida que liberan selectivamente nicotinamida en el íleon distal, (b) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-extendida que comprenden nicotinamida que liberan selectivamente nicotinamida en el colon, (c) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-inmediata que comprenden mesalazina que liberan selectivamente mesalazina en el íleon distal, y (d) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-extendida que comprenden mesalazina que liberan selectivamente mesalazina en el colon. En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en forma de productos farmacéuticos de dosis unitaria que comprenden (a) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-inmediata que comprenden nicotinamida que liberan selectivamente nicotinamida en el íleon distal, (b) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-extendida que comprenden nicotinamida que liberan selectivamente nicotinamida en el colon, (c) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-inmediata que comprenden mesalazina que liberan selectivamente mesalazina en el íleon distal, y (d) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-extendida que comprenden mesalazina que liberan selectivamente mesalazina en el colon.

Definiciones

Los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen los significados comúnmente entendido por un experto en la materia de formulaciones farmacéuticas a la que se refiere la presente divulgación, a menos que se defina de otro modo. En el presente documento se hace referencia a diversas metodologías conocidos por los expertos en la materia. Para llevar a cabo la presente divulgación pueden utilizarse materiales y/o métodos adecuados conocidos por los expertos en la materia. Sin embargo, se describen materiales y métodos específicos. Los materiales, reactivos y similares a los que se hace referencia en la siguiente descripción y los ejemplos se pueden obtener de fuentes comerciales, a menos que se indique otra cosa.

Como se usa en el presente documento, las formas singulares "un", "una", y "el/la" designan tanto el singular como el plural, a menos que se indique expresamente para designar el singular solamente.

Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" significa que el número o intervalo no se limita al número exacto o intervalo expuesto, pero abarca valores alrededor del número o intervalo citado, como entenderán los expertos en la materia, dependiendo del contexto en el que se use el número o intervalo. A menos que sea evidente por el contexto o la convención en la técnica, "aproximadamente" significa hasta más o menos el 10 % del término particular.

Como se usa en el presente documento, "sujeto" indica cualquier mamífero, incluyendo seres humanos. Por ejemplo, un sujeto puede padecer o estar en riesgo de desarrollar una afección que puede diagnosticarse, tratarse o prevenirse con nicotinamida o una combinación de nicotinamida y mesalazina, o puede estar tomando nicotinamida o una combinación de nicotinamida y mesalazina para otros fines.

Los términos "administrar", "administración", o "que administra" como se usa en el presente documento se refiere a (1) proporcionar, dar, dosificar y/o prescribir, tal como por un profesional sanitario o su agente autorizado o bajo su dirección, y (2) poner, tomar o consumir, tal como por un profesional sanitario o el sujeto.

El término "tratar", "que trata" o "tratamiento", como se usa en el presente documento, incluyen aliviar, mitigar o mejorar una enfermedad o condición, o uno o más síntomas de la misma, ya sea que la enfermedad o afección se considere o no "curada" o "sanada" y que se resuelvan todos los síntomas o no. Los términos también incluyen reducir o prevenir la progresión de una enfermedad o afección, o uno o más síntomas de la misma, impedir o prevenir un mecanismo subyacente de una enfermedad o afección, o uno o más de los síntomas de la misma, y lograr cualquier beneficio terapéutico y/o profiláctico.

Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una dosis que proporciona el efecto farmacológico específico para el que se administra el fármaco, en un sujeto que necesita dicho tratamiento. Se enfatiza que una cantidad terapéuticamente eficaz no siempre será eficaz en el tratamiento de las afecciones descritas en el presente documento, aunque los expertos en la materia consideren que tal dosis es una cantidad terapéuticamente eficaz. Solo por conveniencia, a continuación se proporcionan dosis de ejemplo y cantidades terapéuticamente eficaces con referencia a sujetos humanos adultos. Los expertos en la materia pueden ajustar tales cantidades en conformidad con las prácticas convencionales según sea necesario para tratar a un sujeto y/o afección/enfermedad específicos.

Como se usa en el presente documento, una composición que "libera selectivamente" un agente activo (por ejemplo, nicotinamida o mesalazina) en una región específica del tubo digestivo (por ejemplo, el íleon distal o el colon) se refiere a una composición que, después de la administración oral, libera la mayor parte de su agente activo en esa región, no liberando más del 25 %, p/p más del 30 % p/p, más de aproximadamente el 40 % p/p o más de aproximadamente el 50 % p/p de la cantidad total de agente activo hasta que la composición alcance esa región específica del tubo digestivo, y/o liberando más de aproximadamente el 50 % p/p, más de aproximadamente el 60 % p/p o más de aproximadamente el 75 % p/p de la cantidad total de agente activo de la composición en esa región específica del tubo digestivo. Una composición que "libera selectivamente" un agente activo en una región específica del tubo digestivo puede presentar una liberación del agente activo más arriba (antes) en el tracto digestivo, más abajo (más tarde) en el tracto digestivo, o ambos.

Como se usa en el presente documento, el término "nicotinamida" incluye nicotinamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Por el contrario, las expresiones "3-piridincarboxamida", "niacinamida" y "amida del ácido nicotínico" se utilizan para referirse específicamente a la nicotinamida, distinguiéndose de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Como se usa en el presente documento, el término "mesalazina" incluye mesalazina (también conocida como "mesalamina") y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. Por el contrario, las expresiones "ácido 5-aminosalicílico" y "5-ASA" se utilizan para referirse específicamente a la mesalazina, distinguiéndose de sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

Como se usa en el presente documento, el término "minicomprimidos" se refiere a una forma sólida preparada mediante compresión del principio activo (por ejemplo, nicotinamida o mesalazina) con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (que incluyen, entre otros, cargas, aglutinantes, lubricantes y similares), normalmente mediante el uso de una máquina para formar comprimidos (tal como una prensa de comprimidos rotativa) que produce comprimidos lisos de forma y tamaño uniformes. Los minicomprimidos tienen normalmente un tamaño que varía de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 3 mm de diámetro, y opcionalmente pueden estar provistos de uno o más recubrimientos farmacéuticamente aceptables.

Agentes terapéuticos

Nicotinamida

Como se ha señalado anteriormente, las composiciones descritas en el presente documento incluyen nicotinamida (o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma). También se conoce a la nicotinamida como 3-piridincarboxamida, niacinamida y amida del ácido nicotínico, y tiene la fórmula molecular C6H6N2O y un peso molecular de 122,13. Está registrada con el número de registro CAS 98-92-0 y Einecs 202-713-4.

Mesalazina

Como se ha señalado anteriormente, las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir mesalazina (o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma). La mesalazina también se conoce como ácido 5-aminosalicílico, ácido 2-hidroxi 5-aminobenzoico, 3-carboxi-4-hidroxianilina, mesalazina y ácido 5-amino-2-hidroxibenzoico, y tiene la fórmula molecular C7H7NO3 y un peso molecular de 153,14. Está registrada con el número de registro CAS 89-57-6 y Einecs 201-919-1.

Las sales farmacéuticamente aceptables ilustrativas incluyen sales de adición de ácidos, tales como sales de clorhidrato. Se puede utilizar cualquier sal farmacéuticamente aceptable, tales como sales de sodio y calcio. Otras sales ilustrativas no limitantes incluyen sales formadas con un grupo de ácido carboxílico, sales de metal alcalino y sales de metal alcalinotérreo. Los ejemplos no limitantes de ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen ésteres de alquilo C1-C18 de cadena lineal o ramificada, incluyendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, amilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, laurilo, miristilo, cetilo y estearilo, y similares; ésteres de alquenilo C2-C18 de cadena lineal o ramificada, incluido el vinilo, alilo, undecenilo, oleílo, linolenilo y similares; ésteres de cicloalquilo C3-C8, incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, y similares; ésteres de arilo, incluyendo fenilo, toluoilo, xililo, naftilo y similares; ésteres alicíclicos, incluyendo mentilo y similares; o ésteres de aralquilo, incluyendo bencilo, fenetilo y similares.

Las composiciones y productos farmacéuticos de dosis unitaria descritos en el presente documento pueden incluir una cantidad terapéuticamente eficaz de nicotinamida, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una o ambas de nicotinamida y mesalazina, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de nicotinamida y mesalazina. La cantidad (o cantidades) terapéuticamente eficaz puede depender del sujeto a tratar, de la afección que se esté tratando, del efecto deseado y de la duración prevista del efecto terapéutico de las composiciones y productos.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de nicotinamida administrada por vía oral para influir sobre la microbiota gastrointestinal y/o para tratar la inflamación gastrointestinal, incluyendo una enfermedad inflamatoria intestinal, puede variar para un sujeto, categoría de sujetos o condición que se esté tratando dados. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de nicotinamida administrada por vía oral para influir sobre la microbiota gastrointestinal y/o para tratar la inflamación gastrointestinal es de aproximadamente 2 a 3 g/día para un sujeto humano adulto, administrada opcionalmente en dos a cuatro dosis divididas (por ejemplo, 1 g dos veces al día, 0,5 g cuatro veces al día, etc.). Por tanto, un producto farmacéutico de dosis unitaria como se describe en el presente documento puede incluir desde aproximadamente 0,25 g a aproximadamente 6 g de nicotinamida por dosis unitaria, incluyendo aproximadamente 0,25 g, aproximadamente 0,5 g, aproximadamente 0,75 g, aproximadamente 1 g, aproximadamente 1,25 g, aproximadamente 1,5 g, aproximadamente 1,75 g, aproximadamente 2 g, aproximadamente 2.5 g, aproximadamente 3 g, aproximadamente 3,5 g, aproximadamente 4 g, aproximadamente 4,5 g, aproximadamente 5 g, aproximadamente 5,5 g o aproximadamente 6 g, tal como 0,25 g, 0,5 g, 0,75 g, 1 g, 1,25 g, 1.5 g, 1,75 g, 2 g, 2,5 g, 3 g, 3,5 g, 4 g, 4,5 g, 5 g, 5,5 g o 6 g, y cantidades entre cualquiera de estos valores. En algunas realizaciones, la cantidad de nicotinamida es eficaz para modular la microbiota gastrointestinal y, de este modo, ejercer un efecto terapéutico en afecciones inflamatorias intestinales donde la microbiota desempeña un papel patogénico, tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de mesalazina administrada por vía oral para el tratamiento de la inflamación gastrointestinal, incluida una enfermedad inflamatoria intestinal, es generalmente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 g/día para un sujeto humano adulto, administrada opcionalmente en dos a cuatro dosis divididas (por ejemplo, alrededor de 4 g una vez al día, aproximadamente 2 g dos veces al día, aproximadamente 1 g cuatro veces al día, etc.). Por ejemplo, las dosis terapéuticas de mesalazina para pacientes con colitis ulcerosa activa de cualquier grado de la enfermedad más allá de la proctitis son normalmente de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 g al día, incluyendo de aproximadamente 2,4 a aproximadamente 4,8 g/día, con o sin terapia rectal simultánea. Por tanto, un producto farmacéutico de dosis unitaria como se describe en el presente documento puede incluir desde aproximadamente 0,4 g a aproximadamente 6 g de mesalazina por dosis unitaria, incluyendo aproximadamente 0,4 g, aproximadamente 0,5 g, aproximadamente 1 g, aproximadamente 1,2 g, aproximadamente 2 g, aproximadamente 2,4 g, aproximadamente 3 g, aproximadamente 3,6 g, aproximadamente 4 g, aproximadamente 4,8 g, aproximadamente 5 g, o aproximadamente 6 g, tal como 0,5 g, 1 g, 2 g, 3 g, 4 g, 5 g o 6 g, y cantidades entre cualquiera de estos valores.

Composiciones

Como se ha señalado anteriormente, en conformidad con algunas realizaciones, se proporcionan composiciones que comprenden (a) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-inmediata que comprenden nicotinamida que liberan selectivamente nicotinamida en el íleon distal y (b) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-extendida que comprenden nicotinamida que liberan selectivamente nicotinamida en el colon. Además, se proporcionan composiciones que comprenden (a) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardadainmediata que comprenden nicotinamida que liberan selectivamente nicotinamida en el íleon distal, (b) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-extendida que comprenden nicotinamida que liberan selectivamente nicotinamida en el colon, (c) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-inmediata que comprenden mesalazina que liberan selectivamente mesalazina en el íleon distal, y (d) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-extendida que comprenden mesalazina que liberan selectivamente mesalazina en el colon. Los minicomprimidos descritos en el presente documento son comprimidos provistos de uno o más recubrimientos para lograr el perfil de suministro de fármaco deseado.

Minicomprimidos: La matriz de minicomprimidos

Los minicomprimidos comprimidos de las composiciones descritas en el presente documento pueden tener cualquier forma, tal como esférica, sustancialmente esférica, redonda, sustancialmente redonda, ovalada, oblonga, poligonal, etc. Los minicomprimidos comprimidos pueden tener un diámetro más largo en cualquier dimensión de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 4 mm, incluyendo de aproximadamente 2 mm, tal como tener un diámetro más largo de 1 mm, 2 mm, 3 mm o 4 mm. En algunas realizaciones, los minicomprimidos comprimidos tienen un diámetro más largo de aproximadamente 1 mm, de aproximadamente 2 mm, de aproximadamente 3 mm o de aproximadamente 4 mm, incluyendo un diámetro más largo de 1 mm, 2 mm, 3 mm o 4 mm en cualquier dimensión.

En algunas realizaciones, los minicomprimidos están compuestos por una matriz comprimida (que excluye generalmente cualquier recubrimiento) que comprende nicotinamida o mesalazina y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como cargas, aglutinantes, lubricantes y similares, como se analiza con mayor detalle posteriormente.

En algunas realizaciones, la matriz comprende mesalazina micronizada. En algunas realizaciones, la mesalazina micronizada tiene una distribución de tamaños de partícula tal que el percentil 90 es de no más de 30 pm (por ejemplo, el D(v,0,9) es de 30 pm). En algunas realizaciones, la mesalazina micronizada tiene una distribución de tamaños de partícula tal que un valor típico de D(v,0,9) es de aproximadamente 16-17 pm.

En otras realizaciones, la matriz comprende mesalazina que tiene un D(v,0,9) de no más de 100 pm, tal como mesalazina que tiene un valor típico de D(v,0,9) de aproximadamente 40 - 50 pm.

La matriz de nicotinamida no recubierta de los minicomprimidos puede comprender al menos el 50 % p/p de nicotinamida o más, tal como al menos el 60 % p/p, al menos el 70 % p/p, al menos el 75 % p/p, al menos el 80 % p/p, al menos el 85 % p/p o al menos el 90 % p/p de nicotinamida, tal como aproximadamente el 75-95 % p/p, aproximadamente el 80-95 % p/p o aproximadamente el 85-95 % p/p. En algunas realizaciones, los minicomprimidos de nicotinamida no recubiertos comprenden aproximadamente el 80-90 % p/p de nicotinamida, incluyendo aproximadamente el 80 % p/p, 85 % p/p, 86 % p/p, 87 % p/p, 88 % p/p, 89 % en p o el 90 % p/p de nicotinamida. En algunas realizaciones, la matriz de nicotinamida no recubierta de los minicomprimidos puede comprender al menos el 85 % p/p de nicotinamida o más, tal como al menos el 85 % p/p, al menos el 86 % p/p, al menos el 87 % p/p, al menos el 88 % p/p, al menos el 89 % p/p, al menos el 90 % p/p, al menos el 91 % p/p, al menos el 92 % p/p, al menos el 93 % p/p, al menos el 94 % p/p, al menos el 95 % p/p, al menos el 96 % p/p al menos el 97 % p/p al menos el 98 % p/p o al menos el 99 % p/p de nicotinamida, tal como aproximadamente el 85-98 % p/p, aproximadamente el 86 98 % p/p, aproximadamente el 87-98 % p/p, aproximadamente el 88-98 % p/p, aproximadamente el 89-98 % p/p o aproximadamente el 90-98 % p/p. En algunas realizaciones, los minicomprimidos de nicotinamida no recubiertos comprenden aproximadamente el 88-98 % p/p de nicotinamida, incluyendo aproximadamente el 88 % p/p, el 89 % p/p o el 90 % p/p de nicotinamida.

La matriz de nicotinamida no recubierta de los minicomprimidos puede comprender al menos el 85 % p/p de mesazalina o más, tal como al menos el 85 % p/p, al menos el 86 % p/p, al menos el 87 % p/p, al menos el 88 % p/p, al menos el 89 % p/p, al menos el 90 % p/p, al menos el 91 % p/p, al menos el 92 % p/p, al menos el 93 % p/p, al menos el 94 % p/p, al menos el 95 % p/p, al menos el 96 % p/p al menos el 97 % p/p al menos el 98 % p/p o al menos el 99 % p/p de mesalazina, tal como aproximadamente el 85-98 % p/p, aproximadamente el 86-98 % p/p, aproximadamente el 87-98 % p/p, aproximadamente el 88-98 % p/p, aproximadamente el 89-98 % p/p o aproximadamente el 90-98 % p/p. En algunas realizaciones, los minicomprimidos de mesalazina no recubiertos comprenden aproximadamente el 88-98 % p/p de mesalazina, incluyendo aproximadamente el 88 % p/p, 89 % en p/p o 90 % p/p de mesalazina.

La matriz de los minicomprimidos puede comprender cantidades de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables suficientes para lograr el efecto deseado del excipiente (o excipientes). Un experto en la materia puede determinar una cantidad adecuada de un excipiente farmacéuticamente aceptable dado.

Como se ha señalado anteriormente, la matriz de los minicomprimidos puede comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como cargas, aglutinantes, lubricantes y similares.

Los ejemplos no limitantes de cargas incluyen uno o más de sacarosa, glucosa, lactosa, manitol, xilitol, dextrosa, celulosa microcristalina, celulosas microcristalinas coprocesadas (tales como Avicel® CL-611, Avicel® RC-581, Avicel® RC-591, Avicel® CE, Avicel® DG, Avicel® HFE, Avicel® PH-102, Avicel® HFE-102, Avicel® PH-200 y Avicel® PH-302), azúcares (tales como sacarosa, glucosa, amilosa, maltodextrina, dextrosa y similares), maltosa, sorbitol, fosfato de calcio, sulfato de calcio, silicato de magnesio y aluminio y similares. En algunas realizaciones, la carga farmacéuticamente aceptable comprende celulosa microcristalina.

Los ejemplos no limitantes de aglutinantes adecuados incluyen uno o más de celulosas, tales como celulosas modificadas (tales como hidroxipropil celulosa de baja sustitución, hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropil metilcelulosa (HPMC, hipromelosa), hidroxietilcelulosa, hidroxietil metilcelulosa y etil celulosa), goma de celulosa, goma xantana, carragenano, quitosano, ácido pectínico, alginato de sodio, almidones tales como almidón de maíz o patata y almidones parcialmente pregelatinizados (tales como Almidón 1500®), acetato de polivinilo (Kollicoat® SR), copolímero de injerto de alcohol polivinílico-polietilenglicol (Kollicoat® IR), copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo (copovidona), polímeros de ácido acrílico (Carbopol®), poloxámeros, policarbófilo, óxido de polietileno, polietilenglicol, polivinilpirrolidona (povidona, PVP) y similares. En algunas realizaciones, el aglutinante farmacéuticamente aceptable comprende hidroxipropil celulosa o povidona. En algunas realizaciones, la nicotinamida se formula con hidroxipropil celulosa como el aglutinante farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la mesalazina se formula con povidona como el aglutinante farmacéuticamente aceptable.

Los ejemplos no limitantes de lubricantes incluyen uno o más de estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmito estearato de glicerilo, estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, polvo de talco y dióxido de silicio coloidal. En algunas realizaciones, el lubricante farmacéuticamente aceptable comprende estearato de magnesio.

Los ejemplos no limitantes de disgregantes incluyen uno o más de almidones tales como almidón de maíz o de patata, almidones modificados (tales como almidón glicolato de sodio) y almidones parcialmente pregelatinizados (tales como almidón 1500); polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona), carboximetilcelulosa de sodio reticulada (croscarmelosa de sodio), resinas de intercambio iónico (tales como Polacrilina de potasio, Polacrilex) Neusilinas e hidroxipropil celulosa de baja sustitución.

En algunas realizaciones, la matriz de los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata es la misma que la matriz de los minicomprimidos de liberación retardada-extendida, por ejemplo, los minicomprimidos sin recubrimiento son las mismas. En otras realizaciones, la matriz de los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata es distinta de la matriz de los minicomprimidos de liberación retardada-extendida, por ejemplo, los minicomprimidos sin recubrimiento son distintos.

En algunas realizaciones, la matriz de los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata comprende un agente activo (nicotinamida o mesalazina) y uno o más aglutinantes farmacéuticamente aceptables, una carga farmacéuticamente aceptable y un lubricante farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la matriz de los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata comprende un agente activo (nicotinamida o mesalazina) y un aglutinante (hidroxipropil celulosa o povidona). En algunas realizaciones, la matriz de los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata comprende un agente activo (nicotinamida o mesalazina), hidroxipropil celulosa o povidona, celulosa microcristalina y estearato de magnesio. En algunas realizaciones, la matriz de los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata comprende nicotinamida como el agente activo e hidroxipropil celulosa como el aglutinante. En algunas realizaciones, la matriz de los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata comprende nicotinamida como el agente activo, hidroxipropil celulosa como el aglutinante, así como celulosa microcristalina y estearato de magnesio. En algunas realizaciones, la matriz de los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata comprende mesalazina como el agente activo y povidona como el aglutinante. En algunas realizaciones, la matriz de los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata comprende mesalazina como el agente activo, mesalazina como el aglutinante, así como celulosa microcristalina y estearato de magnesio.

En algunas realizaciones, la matriz de los minicomprimidos de liberación retardada-extendida comprende un agente activo (nicotinamida o mesalazina) y uno o más aglutinantes farmacéuticamente aceptables, una carga farmacéuticamente aceptable y un lubricante farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la matriz de los minicomprimidos de liberación retardada-extendida comprende un agente activo (nicotinamida o mesalazina) y un aglutinante (hidroxipropil celulosa o povidona). En algunas realizaciones, la matriz de los minicomprimidos de liberación retardada-extendida comprende un agente activo (nicotinamida o mesalazina), un aglutinante (hidroxipropil celulosa o povidona), celulosa microcristalina y estearato de magnesio. En algunas realizaciones, la matriz de los minicomprimidos de liberación retardada-extendida comprende nicotinamida como el agente activo e hidroxipropil celulosa como el aglutinante. En algunas realizaciones, la matriz de los minicomprimidos de liberación retardadaextendida comprende nicotinamida como el agente activo, hidroxipropil celulosa como el aglutinante, así como celulosa microcristalina y estearato de magnesio. En algunas realizaciones, la matriz de los minicomprimidos de liberación retardada-extendida comprende mesalazina como el agente activo y povidona como el aglutinante. En algunas realizaciones, la matriz de los minicomprimidos de liberación retardada-extendida comprende mesalazina como el agente activo, mesalazina como el aglutinante, así como celulosa microcristalina y estearato de magnesio.

Minicomprimidos: Los recubrimientos de los minicomprimidos

Como se ha señalado anteriormente, en conformidad con algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento pueden comprender una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-inmediata que comprenden nicotinamida o mesalazina que liberan selectivamente nicotinamida o mesalazina en el íleon distal. En algunas realizaciones, la liberación retardada-inmediata se logra proporcionando minicomprimidos como se describe en el presente documento con un recubrimiento de liberación retardada que retrasa la liberación de nicotinamida o mesalazina de los minicomprimidos sustancialmente hasta que los minicomprimidos alcanzan el íleon distal, para lograr la liberación selectiva en el íleon distal. En algunas realizaciones, el recubrimiento de liberación retardada es un recubrimiento entérico dependiente del pH que logra la liberación de nicotinamida o mesalazina a un pH mayor o igual a aproximadamente 5,5.

Como también se indicó anteriormente, en conformidad con algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento pueden comprender una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-extendida que comprenden nicotinamida o mesalazina que liberan selectivamente nicotinamida o mesalazina en el colon. En algunas realizaciones, la liberación retardada-extendida se logra proporcionando minicomprimidos como se describe en el presente documento con un recubrimiento interno de liberación extendida y un recubrimiento externo de liberación retardada que retrasa la liberación de nicotinamida o mesalazina de los minicomprimidos sustancialmente hasta que los minicomprimidos alcanzan el colon, para lograr la liberación selectiva en el colon. En algunas realizaciones, el recubrimiento interno de liberación extendida es un recubrimiento de liberación extendida independiente del pH y el recubrimiento externo de liberación retardada es un recubrimiento entérico dependiente del pH que logra la liberación de nicotinamida a un pH mayor o igual a aproximadamente 7.

Recubrimientos entéricos dependientes del pH

Como se ha señalado anteriormente, en algunas realizaciones las composiciones comprenden minicomprimidos provistos de un recubrimiento de liberación retardada. En algunas realizaciones, el recubrimiento de liberación retardada es un recubrimiento entérico dependiente del pH. En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata están provistos de un recubrimiento entérico dependiente del pH que consigue la liberación de nicotinamida o mesalazina a un pH de aproximadamente 5,5 o mayor. En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-extendida están provistos de un recubrimiento entérico dependiente del pH que logra la liberación de nicotinamida o mesalazina a un pH de aproximadamente 7 o mayor.

Los recubrimientos entéricos dependientes del pH que logran la liberación a valores de pH específicos son conocidos en la técnica y normalmente comprenden polímeros con una solubilidad en el entorno acuoso del tubo gastrointestinal que es dependiente del pH (denominados "polímeros entéricos"). Los polímeros típicos utilizados para este fin incluyen copolímeros de ácido metacrílico, polímeros de polisorbato, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, trimelitato de acetato de celulosa, carboximetiletilcelulosa y goma laca. Los polímeros entéricos disponibles en el mercado incluyen los vendidos por Evonik Industries bajo la marca registrada Eudragit®, incluyendo Eudragit® L (copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo 1:1) y Eudragit® S (copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo 1:2). Por ejemplo, se informa que Eudragit® L 30 D-55 (copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo 1:1 en dispersión) y Eudragit® L-100-55 (copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo 1:1) se disuelven por encima de pH 5,5, se informa que Eudragit® L 100 (copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo 1:1) y Eudragit® L 12.5 (solución de copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo 1:1) se disuelven por encima de pH 6,0, y se informa que Eudragit® S 100 (copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo 1:2), Eudragit® S 12.5 (copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo 1:2 en dispersión) y Eudragit® FS 30D (poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1 en dispersión) se disuelven por encima de pH 7,0. ShinEtsu vende otro polímero entérico disponible en el mercado como AQOAT® (acetato succinato de hipromelosa).

Los recubrimientos entéricos dependientes del pH pueden incluir un único polímero entérico o una mezcla de polímeros entéricos. Las cantidades relativas de los polímeros entéricos en el recubrimiento de liberación retardada y el grosor al que se aplica el recubrimiento en los minicomprimidos pueden seleccionarse independientemente para lograr la liberación al pH deseado, por ejemplo, en el sitio previsto del tubo gastrointestinal. Por ejemplo, el polímero (o polímeros) pueden seleccionarse y combinarse en cantidades relativas y aplicarse con un grosor para lograr la disolución al pH objetivo, por ejemplo, a un pH de aproximadamente 5,5 o un pH de aproximadamente 7 o mayor.

En algunas realizaciones, el recubrimiento entérico dependiente del pH de los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata comprende uno o más de copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1) (por ejemplo, Eudragit® L 30D-55), acetato succinato de hipromelosa y ftalato de hipromelosa. En algunas realizaciones, el recubrimiento entérico dependiente del pH de los minicomprimidos de liberación retardada extendida comprende uno o más de copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo 1:2, poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metiloco-ácido metacrílico) [7:3:1] (por ejemplo, Eudragit® FS 30D) y acetato succinato de hipromelosa. En algunas realizaciones, el recubrimiento entérico dependiente del pH de los minicomprimidos de liberación retardada-extendida comprende copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo 1:2 (por ejemplo, Eudragit® S 100) y citrato de trietilo.

Recubrimientos de liberación extendida independiente del pH

Como se ha señalado anteriormente, en algunas realizaciones las composiciones comprenden minicomprimidos provistos de un recubrimiento de liberación extendida. En algunas realizaciones, el recubrimiento de liberación extendida es un recubrimiento de liberación extendida independiente del pH.

Los recubrimientos de liberación extendida independientes del pH son conocidos en la técnica y pueden comprender un polímero de liberación extendida y un agente formador de poros.

Los polímeros de liberación extendida adecuados para este fin son conocidos en la técnica e incluyen polímeros hidrófobos con perfiles de solubilidad que son sustancialmente constantes en un intervalo de pH de 1-9. Normalmente, los polímeros de liberación extendida incluyen agentes formadores de poros. Los agentes formadores de poros adecuados para este fin son conocidos en la técnica e incluyen agentes que se disuelven en un ambiente acuoso, dejando poros en el recubrimiento, permitiendo de este modo la liberación del agente activo a través de los poros.

Los polímeros de liberación extendida típicos utilizados para este fin incluyen polímeros hidrófobos tales como éteres de celulosa. Los ejemplos no limitantes de éteres de celulosa adecuados incluyen etil celulosa, acetato de celulosa y similares; ésteres de polivinilo tales como acetato de polivinilo, ésteres de ácido poliacrílico, polímeros de metacrílico y acrilato (de tipos independientes del pH); alcoholes polivinílicos de alto peso molecular y ceras tales como ácidos grasos y glicéridos, polímeros neutros de éster de ácido metacrílico, copolímeros de alcohol polivinílico-anhídrido maleico y similares; copolímeros de acrilato de etilo-metacrilato de metilo; copolímeros de metacrilato de aminoalquilo; y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el recubrimiento de liberación extendida independiente del pH incluye etil celulosa.

Los agentes formadores de poros típicos utilizados para este fin incluyen copovidona; polímeros solubles en agua tales como polivinilpirrolidona (PVP); materiales derivados de celulosa solubles en agua, tales como hidroxietil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa; sales inorgánicas; azúcares; compuestos de hidroxilados, incluyendo alcoholes polivinílicos y glicoles, tales como polietilenglicol y propilenglicol; formadores de poros dependientes del pH, tales como copolímeros de ácido metacrílico tales como Eudragit® L (copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo 1:1), Eudragit® S (copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo 1:2), Eudragit® FS 30D (poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) [7:3:1], Eudragit® L30D-55 (copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo 1:1 en dispersión) y Eudragit® L100-55 (copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo 1:1); ácido algínico y sales de alginato, y similares; disgregantes y mezclas de dos o más de los mismos. En algunas realizaciones, el recubrimiento de liberación extendida independiente del pH incluye hidroxipropil metilcelulosa (hipromelosa) como agente formador de poros.

Los ejemplos no limitantes de disgregantes incluyen uno o más de almidones tales como almidón de maíz o de patata, almidones modificados (tales como almidón glicolato de sodio) y almidones parcialmente pregelatinizados (tales como almidón 1500); polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona), carboximetilcelulosa de sodio reticulada (croscarmelosa de sodio), resinas de intercambio iónico (tales como Polacrilina de potasio, Polacrilex) Neusilinas e hidroxipropil celulosa de baja sustitución. En algunas realizaciones, se pueden utilizar desintegrantes como agentes formadores de poros.

Alternativamente, los recubrimientos de liberación extendida independientes del pH pueden comprender un material céreo y un polímero hidrófilo. Los materiales céreos típicos utilizados para este fin incluyen materiales céreos hidrófobos, tales como uno o más de cera de carnauba, cera blanca, cera de candelilla, cera de abejas, cera cetiléster, cera montana, cera microcristalina, lecitina, sebo hidrogenado, cera de parafina, cera de goma laca, parafina blanda, behenato de glicerilo, palmitoesterato de glicerilo, diestearato de glicerilo, tribehenina, ésteres de glicerol tales como behenato de glicerilo y palmito estearato de glicerilo, alcoholes grasos (particularmente los que tienen 12-24 átomos de carbono, tales como el alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, alcohol laurílico, alcohol miristílico, alcohol estearílico, alcohol palmitílico, etc.), ácidos grasos (particularmente los que tienen 12-24 átomos de carbono, tales como ácido láurico, ácido mirístico, ácido esteárico, ácido palmítico, etc.), cera de ricino (es decir, aceite de ricino hidrogenado), triglicéridos de ácidos grasos C16-30, estearil polioxil-32 glicérido, behenoil polioxil-8 glicérido, lauroilo polioxil glicéridos y esteral polioxil glicéridos. Por ejemplo, el material céreo puede comprender uno o más de cera blanca, behenato de glicerilo, palmito estearato de glicerilo y alcoholes grasos tales como el alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, alcohol laurílico, alcohol miristílico, alcohol estearílico y alcohol palmitílico.

Los polímeros hidrófilos típicos utilizados para este fin incluyen uno o más de alcohol polivinílico, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxietilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón de copovidona o sus derivados, alginato de sodio, alginato de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, polietilenglicol (PEG) que tiene un peso molecular mayor a un peso molecular promedio en número de 1000 (por ejemplo, PEG 3350, PEG 4600, PEG 6000, PEG 8000, PEG 12000 y PEG 20000), óxido de polietileno y polímeros entéricos.

En algunas realizaciones, el recubrimiento de liberación extendida comprende etil celulosa y un agente formador de poros, tal como hidroxipropilmetilcelulosa.

Las cantidades relativas de polímero de liberación extendida y de agente formador de poros (o sustancia cerosa y polímero hidrófilo) en el recubrimiento de liberación extendida y el grosor al que se aplica el recubrimiento a los minicomprimidos se pueden seleccionar independientemente para lograr el perfil de liberación extendida deseado. Por ejemplo, el aumento de la cantidad relativa de agente formador de poros generalmente aumentará la velocidad de liberación, y el aumento del grosor del recubrimiento de los minicomprimidos generalmente disminuirá la velocidad de liberación. Los pesos del recubrimiento de los recubrimientos de liberación extendida ilustrativos se ilustran en los ejemplos, e incluyen pesos de recubrimiento de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 25 %. En algunas realizaciones, se aplica un recubrimiento de liberación extendida a un minicomprimido de nicotinamida a un peso del recubrimiento de aproximadamente el 9 % a aproximadamente el 25 %. En algunas realizaciones, se aplica un recubrimiento de liberación extendida a un minicomprimido de mesalazina a un peso del recubrimiento de aproximadamente el 3 % a aproximadamente el 10 %.

Cualquier recubrimiento como se describe en el presente documento también puede incluir un lubricante y/o un plastificante. Los lubricantes típicos utilizados para este fin incluyen uno o más de estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmito estearato de glicerilo, estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio y lauril sulfato de sodio. En algunas realizaciones, un recubrimiento incluye un lubricante. Los plastificantes típicos utilizados para este fin incluyen uno o más de glicerina, polietilenglicoles, polietilenglicol monometil éter, propilenglicol, solución de sorbitol sorbitán, citrato de tributilacetilo, citrato de acetiltrietilo, aceite de ricino, monoglicéridos diacetilados, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, monoestearato de glicerilo, palmito estearato de glicerilo y estearil fumarato de sodio. En algunas realizaciones, un recubrimiento incluye un plastificante, tal como sebacato de dibutilo o citrato de trietilo.

Cualquier recubrimiento como se describe en el presente documento también puede incluir otros componentes, tal como un agente antiadherencia tal como talco y/o dióxido de silicio coloidal, estearato de calcio, estearato de magnesio y combinaciones de dos o más de los mismos. En algunas realizaciones, un recubrimiento incluye talco.

Cualquier recubrimiento como se describe en el presente documento también puede incluir un tensoactivo. Los tensioactivos típicos utilizados para este fin incluyen uno o más de dodecilsulfato de sodio, polisorbato 80, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 85, polisorbato 80, polisorbato 21, polisorbato 61, poloxámero 188 y ricinoleato de macrogolglicerol.

Comprimidos de liberación retardada-inmediata

Como se ha señalado anteriormente, los minicomprimidos de liberación retardada inmediata de nicotinamida (minicomprimidos de LR/LI) descritos en el presente documento comprenden una matriz comprimida que comprende nicotinamida como se describe anteriormente, provista de un recubrimiento entérico dependiente del pH como se describe anteriormente. En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata de nicotinamida liberan nicotinamida selectivamente en el íleon distal. En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata liberan nicotinamida a un pH de aproximadamente 5,5 o más. En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata liberan nicotinamida selectivamente en el íleon distal y pueden continuar liberando nicotinamida más abajo/más tarde en el tubo digestivo. En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata no liberan más del 25 % p/p, más del 30 % p/p, más de aproximadamente el 40 % p/p o más de aproximadamente el 50 % p/p de la cantidad total de nicotinamida hasta que los minicomprimidos alcancen el íleon distal, y/o liberan al menos aproximadamente el 50 % p/p de su contenido total de nicotinamida en el íleon distal, tal como al menos el 50 % p/p, aproximadamente el 50 % p/p, al menos el 60 % p/p/, aproximadamente el 60 % p/p, al menos el 70 % p/p/, aproximadamente el 70 % p/p, al menos el 75 % p/p/, aproximadamente el 75 % p/p, o más, en el íleon distal.

En algunas realizaciones, cuando se someten a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con la Cesta de tipo 1 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 500 ml de medio de disolución de tampón a pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 4,5 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 7, los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata de nicotinamida presentan una liberación de menos del 10 % de su contenido total de nicotinamida a pH 1,2 y pH 4,5 (por ejemplo, a las 4 horas), y presentan una liberación de sustancialmente todo su contenido total de nicotinamida al cabo de 60 minutos a pH 7.

La liberación retardada-inmediata de nicotinamida a un pH de aproximadamente 5,5 o más que se logra mediante los minicomprimidos de LR/LI de nicotinamida logra el suministro dirigido y la liberación selectiva de nicotinamida al íleon distal, proporcionando así nicotinamida al íleon distal, donde puede ejercer un efecto terapéutico.

Como se ha señalado anteriormente, los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata de mesalazina (minicomprimidos de LR/LI) descritos en el presente documento comprenden una matriz comprimida que comprende mesalazina como se describe anteriormente, provista de un recubrimiento entérico dependiente del pH como se describe anteriormente. En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata liberan mesalazina selectivamente en el íleon distal. En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardadainmediata de mesalazina liberan mesalazina a un pH de aproximadamente 5,5 o más. En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata liberan mesalazina selectivamente en el íleon distal y pueden continuar liberando mesalazina más abajo/más tarde en el tubo digestivo. En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata liberan al menos aproximadamente el 50 % p/p de su contenido total de mesalazina en el íleon distal, tal como al menos el 50 % p/p/, aproximadamente el 50 % p/p, al menos el 60 % p/p/, aproximadamente el 60 % p/p, al menos el 70 % p/p/, aproximadamente el 70 % p/p, o más, en el íleon distal.

En algunas realizaciones, cuando se someten a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con la Cesta de tipo 1 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 500 ml de medio de disolución de tampón a pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 4,5 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 7, los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata de mesalazina descritos en el presente documento no presentan sustancialmente liberación de mesalazina a pH 1,2 y pH 4,5, y liberan sustancialmente toda la mesalazina al cabo de 120 minutos a pH 7.

En algunas realizaciones, cuando se someten a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con la Cesta de tipo 1 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 500 ml de medio de disolución de tampón a pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 4,5 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 7, los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata de mesalazina descritos en el presente documento no presentan sustancialmente liberación de mesalazina a pH 1,2 y pH 4,5, y liberan sustancialmente toda la mesalazina al cabo de 90 minutos a pH 7.

La liberación retardada-inmediata de mesalazina a un pH de aproximadamente 5,5 o más que se logra mediante los minicomprimidos de LR/LI de mesalazina logra el suministro dirigido y la liberación selectiva de mesalazina al íleon distal, proporcionando así mesalazina al íleon distal, donde puede ejercer un efecto terapéutico.

Comprimidos de liberación retardada-extendida

Como se ha señalado anteriormente, los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de nicotinamida (minicomprimidos de LR/LE) descritos en el presente documento comprenden una matriz comprimida que comprende nicotinamida como se describe anteriormente, provista de un recubrimiento interno de liberación extendida independiente del pH como se describe anteriormente y de un recubrimiento entérico externo dependiente del pH como se describe anteriormente. En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de nicotinamida liberan nicotinamida selectivamente en el colon. En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de nicotinamida descritos en el presente documento liberan nicotinamida a un pH de aproximadamente 7 o superior. En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-extendida no liberan más del 25 %, p/p más del 30 % p/p, más de aproximadamente el 40 % p/p o más de aproximadamente el 50 % p/p de la cantidad total de nicotinamida hasta que los minicomprimidos alcancen el colon, y/o liberan al menos aproximadamente el 50 % p/p de su contenido total de nicotinamida en el colon, tal como al menos el 50 % p/p/, aproximadamente el 50 % p/p, al menos el 60 % p/p/, aproximadamente el 60 % p/p, al menos el 70 % p/p, aproximadamente el 70 % p/p, al menos el 75 % p/p, aproximadamente el 75 % p/p o más, en el colon.

En algunas realizaciones, cuando se someten a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con la Cesta de tipo 1 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 500 ml de medio de disolución de tampón a pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 4,5 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 7,0 durante 12 horas, los minicomprimidos de liberación retardadaextendida de nicotinamida no presentan sustancialmente liberación de nicotinamida a pH 1,2 y pH 4,5, y presentan una liberación extendida de nicotinamida durante al menos 4 horas a pH 7,0.

En algunas realizaciones, cuando se someten a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con la Cesta de tipo 1 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 500 ml de medio de disolución de tampón a pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 4,5 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 7,0 durante 12 horas, los minicomprimidos de liberación retardada extendida de nicotinamida no presentan sustancialmente liberación de nicotinamida a pH 1,2 y pH 4,5, y presentan una liberación extendida de nicotinamida durante al menos 6 horas, durante al menos 8 horas o durante al menos 12 horas a pH 7,0. En algunas realizaciones, los comprimidos de liberación retardada-extendida pueden presentar al menos el 90 % de liberación de nicotinamida al cabo de 12 horas, al cabo de 18 horas, al cabo de 24 horas, al cabo de 36 horas o al cabo de 48 horas a pH 7,0 o más.

La liberación retardada-extendida de nicotinamida lograda mediante los minicomprimidos de nicotinamida de LR/LE logra un suministro dirigido y una liberación selectiva y extendida de nicotinamida en el colon, proporcionando así nicotinamida al colon, donde puede ejercer un efecto terapéutico.

Como se ha señalado anteriormente, los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de mesalazina (minicomprimidos de LR/LE) descritos en el presente documento comprenden una matriz comprimida que comprende mesalazina como se describe anteriormente, provista de un recubrimiento interno de liberación extendida independiente del pH como se describe anteriormente y de un recubrimiento entérico externo dependiente del pH como se describe anteriormente. En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de mesalazina liberan mesalazina selectivamente en el colon. En algunas realizaciones, los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de mesalazina descritos en el presente documento liberan mesalazina a un pH de aproximadamente 7 o superior.

En algunas realizaciones, cuando se someten a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con la Cesta de tipo 1 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 500 ml de medio de disolución de tampón a pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 4,5 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 7,0 durante 12 horas, los minicomprimidos de liberación retardadaextendida de mesalazina descritos en el presente documento no presentan sustancialmente liberación de mesalazina a pH 1,2 y pH 4,5, y presentan una liberación extendida de mesalazina durante al menos 4 horas a pH 7,0. En algunas realizaciones, los comprimidos de liberación retardada-extendida pueden presentar al menos el 90 % de liberación de mesalazina al cabo de 12 horas, al cabo de 18 horas, al cabo de 24 horas, al cabo de 36 horas o al cabo de 48 horas a pH 7,0 o más.

En algunas realizaciones, cuando se someten a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con la Cesta de tipo 1 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 500 ml de medio de disolución de tampón a pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 4,5 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 7,0 durante 12 horas, los minicomprimidos de liberación retardadaextendida de mesalazina no presentan sustancialmente liberación de mesalazina a pH 1,2 y pH 4,5, y presentan una liberación extendida de mesalazina durante 12 horas a pH 7,0. En algunas realizaciones, los comprimidos de liberación retardada-extendida pueden presentar al menos el 90 % de liberación de mesalazina al cabo de 12 horas, al cabo de 18 horas, al cabo de 24 horas, al cabo de 36 horas o al cabo de 48 horas a pH 7,0 o más.

La liberación retardada-extendida de mesalazina lograda mediante los minicomprimidos de mesalazina de LR/LE logra un suministro dirigido y una liberación selectiva y extendida de mesalazina en el colon, proporcionando así mesalazina al colon, donde puede ejercer un efecto terapéutico.

Otros recubrimientos

Cualquiera de los minicomprimidos descritos en el presente documento puede comprender además un recubrimiento adicional farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, cualquiera, algunos o todos los minicomprimidos descritos en el presente documento pueden estar provistos de una cobertura de sellado externa al recubrimiento entérico dependiente del pH y/o un recubrimiento coloreado exterior al recubrimiento entérico dependiente del pH.

Productos farmacéuticos de dosis unitaria

Como se ha señalado anteriormente, también se proporcionan en el presente documento productos farmacéuticos de dosis unitaria que comprenden (a) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-inmediata como se describe en el presente documento, que liberan selectivamente nicotinamida en el íleon distal y (b) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada y extendida como se describe en el presente documento, que liberan selectivamente nicotinamida en el colon. Como se ha señalado anteriormente, también se proporcionan en el presente documento productos farmacéuticos de dosis unitaria que comprenden (a) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-inmediata que comprenden nicotinamida que liberan selectivamente nicotinamida en el íleon distal, (b) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-extendida que comprenden nicotinamida que liberan selectivamente nicotinamida en el colon, (c) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardadainmediata que comprenden mesalazina que liberan selectivamente mesalazina en el íleon distal, y (d) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-extendida que comprenden mesalazina que liberan selectivamente mesalazina en el colon.

Un producto farmacéutico de dosis unitaria como se describe en el presente documento puede comprender una dosis unitaria de nicotinamida, la cual puede ser una cantidad terapéuticamente eficaz de nicotinamida, incluyendo una dosis diaria terapéuticamente eficaz de nicotinamida o una dosis dividida de una dosis diaria terapéuticamente eficaz de nicotinamida. Como se analiza anteriormente, una cantidad terapéuticamente eficaz de nicotinamida para influir sobre la microbiota gastrointestinal o para tratar la inflamación gastrointestinal, incluida una enfermedad inflamatoria intestinal, es generalmente de aproximadamente 2 a 3 g/día para un sujeto humano adulto, administrada opcionalmente en dos a cuatro dosis divididas (por ejemplo, 1 g dos veces al día, 0,5 g cuatro veces al día, etc.). Por tanto, un producto farmacéutico de dosis unitaria como se describe en el presente documento puede incluir desde aproximadamente 0,25 g a aproximadamente 6 g de nicotinamida por dosis unitaria, incluyendo aproximadamente 0,25 g, aproximadamente 0,5 g, aproximadamente 0,75 g, aproximadamente 1 g, aproximadamente 1,25 g, aproximadamente 1,5 g, aproximadamente 1,75 g, aproximadamente 2 g, aproximadamente 2,5 g, aproximadamente 3 g, aproximadamente 3,5 g, aproximadamente 4 g, aproximadamente 4,5 g, aproximadamente 5 g, aproximadamente 5,5 g o aproximadamente 6 g, tal como 0,25 g, 0,5 g, 0,75 g, 1 g, 1,25 g, 1,5 g, 1,75 g, 2 g, 2,5 g, 3 g, 3,5 g, 4 g, 4,5 g, 5 g, 5,5 g o 6 g, y cantidades entre cualquiera de estos valores. En algunas realizaciones, la cantidad de nicotinamida es eficaz para modular la microbiota gastrointestinal y, de este modo, ejercer un efecto terapéutico en afecciones inflamatorias intestinales donde la microbiota desempeña un papel patogénico, tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.

Puede formularse un producto farmacéutico de dosis unitaria como se describe en el presente documento para suministrar una cantidad de nicotinamida al íleon distal y para suministrar una segunda cantidad de nicotinamida al colon, proporcionando una primera cantidad seleccionada de nicotinamida en los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata (LR/LI) y una segunda cantidad seleccionada de nicotinamida en los minicomprimidos de liberación retardada extendida (LR/LE). Las cantidades de nicotinamida proporcionadas en cada tipo de minicomprimidos pueden seleccionarse basándose en la enfermedad o afección específica que se esté tratando, tal como la naturaleza y el alcance de la enfermedad en diversas regiones del tubo digestivo, tal como el íleon distal y/o el colon. Por tanto, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 90 % p/p de la nicotinamida proporcionada en un producto farmacéutico de dosis unitaria puede estar presente en los minicomprimidos de liberación retardadainmediata (LR/LI), y de aproximadamente el 90 a aproximadamente el 10% p/p de la nicotinamida puede estar presente en los minicomprimidos de liberación retardada-extendida (LR/LE). Por ejemplo, aproximadamente el 10 % (p/p), 20 % p/p, 25 % p/p/, 30 % p/p, 33 % p/p, 40 % p/p, 50 % p/p, 60 % p/p, 66 % p/p, 70 % p/p, 75 % p/p, 80 % p/p o 90 el % p/p (o cualquier cantidad entre estos valores) de la nicotinamida proporcionada en un producto farmacéutico de dosis unitaria puede estar presente en los minicomprimidos de liberación retardada-extendida (LR/LE), basado en el peso total de la nicotinamida proporcionada en los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata y los minicomprimidos de liberación retardada-extendida. Por tanto, el 10 % p/p, 20 % p/p, 25 % p/p, 30 % p/p, 33 % p/p, 40 % p/p, 50 % p/p, 60 % p/p, 66 % p/p, 70 % p/p, 75 % p/p, 80 % p/p o el 90 % p/p de la nicotinamida, o cualquier cantidad entre estos valores, se proporciona en los minicomprimidos de Lr /LI. En algunas realizaciones, aproximadamente el 50 % p/p de la nicotinamida proporcionada en un producto farmacéutico de dosis unitaria está presente en los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata. En algunas realizaciones, menos del 50 % p/p de la nicotinamida proporcionada en un producto farmacéutico de dosis unitaria está presente en los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata, En algunas realizaciones, más del 50 % p/p de la nicotinamida proporcionada en un producto farmacéutico de dosis unitaria está presente en los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata.

En algunas realizaciones, cuando se somete a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con el Aparato 2 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 750 ml de HCl 0,1 N durante 2 horas, seguido de 1000 ml de tampón fosfato de pH 7 durante 12 horas, un producto farmacéutico de dosis unitaria que tiene el 50 % p/p de la nicotinamida proporcionada en los minicomprimidos de LR/LI y el 50 % p/p de la nicotinamida proporcionada en los minicomprimidos de LR/LE presenta una liberación de nicotinamida de < 10 % a las 2 horas, del 60-90 % a las 6 horas y > 90 % a las 14 horas.

En algunas realizaciones, un producto farmacéutico de dosis unitaria se presenta en forma de sobre, cápsula o vial que contiene una dosis unitaria de minicomprimidos de LR/LI y LR/LE de nicotinamida.

Como se ha señalado anteriormente, un producto farmacéutico de dosis unitaria como se describe en el presente documento también puede comprender una dosis unitaria de mesalazina, la cual puede ser una cantidad terapéuticamente eficaz de mesalazina, incluyendo una dosis diaria terapéuticamente eficaz de mesalazina o una dosis dividida de una dosis diaria terapéuticamente eficaz de mesalazina. Como se analiza anteriormente, una cantidad terapéuticamente eficaz de mesalazina para el tratamiento de la inflamación gastrointestinal, incluida una enfermedad inflamatoria intestinal, es generalmente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 g por día para un sujeto humano adulto, administrada opcionalmente en dos a cuatro dosis divididas (por ejemplo, aproximadamente 4 g una vez al día, aproximadamente 2 g dos veces al día, aproximadamente 1 g cuatro veces al día, etc.). Por ejemplo, las dosis terapéuticas de mesalamina para pacientes con colitis ulcerosa activa de cualquier grado de la enfermedad más allá de la proctitis son normalmente de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 g al día, incluyendo de aproximadamente 2,4 a aproximadamente 4,8 g/día, con o sin terapia rectal simultánea. Por tanto, un producto farmacéutico de dosis unitaria como se describe en el presente documento puede incluir desde aproximadamente 0,4 g a aproximadamente 6 g de mesalazina por dosis unitaria, incluyendo aproximadamente 0,4 g, 0,5 g, aproximadamente 1 g, aproximadamente 1,2 g, aproximadamente 2 g, aproximadamente 2,4 g, aproximadamente 3 g, aproximadamente 3,6 g, aproximadamente 4 g, aproximadamente 4,8 g, aproximadamente 5 g, o aproximadamente 6 g, tal como 0,5 g, 1 g, 2 g, 3 g, 4 g, 5 g o 6 g, y cantidades entre cualquiera de estos valores.

En algunas realizaciones, la nicotinamida puede potenciar el efecto terapéutico de la mesalazina, de modo que una cantidad menor de mesalazina puede ser una cantidad terapéuticamente eficaz, distinta de la cantidad necesaria en ausencia de nicotinamida. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, la mesalazina puede potenciar el efecto terapéutico de la nicotinamida, de modo que una cantidad menor de nicotinamida puede ser una cantidad terapéuticamente eficaz, distinta de la cantidad necesaria en ausencia de mesalazina. En algunas realizaciones, las cantidades terapéuticamente eficaces de nicotinamida y mesalazina proporcionadas en un producto farmacéutico de dosis unitaria reflejan que la nicotinamida y/o mesalazina potencian el efecto terapéutico del otro agente activo. Por tanto, en algunas realizaciones, un producto farmacéutico de dosis unitaria comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de mesalazina que es menor que las cantidades expuestas anteriormente. Adicionalmente o como alternativa, en algunas realizaciones, un producto farmacéutico de dosis unitaria comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de nicotinamida que es menor que las cantidades expuestas anteriormente.

Puede formularse un producto farmacéutico de dosis unitaria como se describe en el presente documento para suministrar una cantidad de mesalazina al íleon distal y para suministrar una segunda cantidad de mesalazina al colon, proporcionando una primera cantidad seleccionada de mesalazina en los minicomprimidos de liberación retardadainmediata (LR/LI) y una segunda cantidad seleccionada de mesalazina en los minicomprimidos de liberación retardada-extendida (LR/LE). Las cantidades de mesalazina proporcionadas en cada tipo de minicomprimido pueden seleccionarse basándose en la enfermedad o afección específica que se esté tratando, tal como la naturaleza y el alcance de la enfermedad en diversas regiones del tubo digestivo, tal como el íleon distal y/o el colon.

Por tanto, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 90 % p/p de la mesalazina proporcionada en un producto farmacéutico de dosis unitaria puede estar presente en los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata (LR/LI), y de aproximadamente el 90 a aproximadamente el 10% p/p de la mesalazina puede estar presente en los minicomprimidos de liberación retardada-extendida (LR/LE). Por ejemplo, al menos el 50 % p/p, tal como aproximadamente el 50 % p/p, o al menos el 70 % p/p, tal como aproximadamente el 70 % p/p, aproximadamente el 75 % p/p, aproximadamente el 80 % p/p, o más, de la mesalazina proporcionada en un producto farmacéutico de dosis unitaria puede estar presente en los minicomprimidos de liberación extendida (LR/LE), basado en el peso total de la mesalazina proporcionada en los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata y los minicomprimidos de liberación retardada-extendida. En algunas realizaciones, aproximadamente el 50 % p/p de la mesalazina proporcionada en el producto farmacéutico de dosis unitaria se proporciona en los minicomprimidos de LR/LI y aproximadamente el 50 % p/p de la mesalazina se proporciona en los minicomprimidos de LR/LE. En otras realizaciones, al menos aproximadamente el 50 % p/p, al menos aproximadamente el 60 % p/p, al menos aproximadamente el 70 % p/p, al menos aproximadamente el 75 % p/p o al menos aproximadamente el 80 % p/p de la mesalazina se proporciona en los minicomprimidos de LR/l E, tal como el 50 % p/p, del 50-80 % p/p, aproximadamente el 60 % p/p, aproximadamente el 65 % p/p, aproximadamente el 70 % p/p, aproximadamente el 70 % p/p, aproximadamente el 75 % p/p, aproximadamente el 75 % p/p, aproximadamente el 80 % p/p, aproximadamente el 85 % p/p y proporcionándose aproximadamente el 90 % p/p de la mesalazina en los minicomprimidos de LR/LE.

En algunas realizaciones, cuando se somete a un análisis de disolución in vitro de acuerdo con el Aparato 2 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 750 ml de HCl 0,1 N durante 2 horas, seguido de 1000 ml de tampón fosfato de pH 7 durante 12 horas, un producto farmacéutico de dosis unitaria como se describe en el presente documento presenta una liberación de mesalazina de < 10 % a las 2 horas, del 45-75 % a las 6 horas y > 90 % a las 14 horas.

La cantidad relativa de nicotinamida proporcionada en los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata (LR/LI) frente a los minicomprimidos de liberación retardada extendida (LR/LE) se puede seleccionar independientemente de la cantidad relativa de mesalazina proporcionada en los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata (LR/LI) frente a los minicomprimidos de liberación retardada extendida (LR/LE). Por tanto, puede formularse un producto farmacéutico de dosis unitaria como se describe en el presente documento para suministrar una cantidad de nicotinamida al íleon distal, para suministrar una segunda cantidad de nicotinamida al colon, para suministrar una cantidad de mesalazina al íleon distal y para suministrar una segunda cantidad de mesalazina al colon, en que cada cantidad se puede seleccionar independientemente en función de, por ejemplo, el sujeto o afección particular que se está tratando, el fin para el que se utiliza el producto (por ejemplo, tratamiento de una patología activa frente a remisión), etc.

En algunas realizaciones, un producto farmacéutico de dosis unitaria se presenta en forma de sobre, cápsula o vial que contiene una dosis unitaria de minicomprimidos de LR/LI y LR/LE de mesalazina y una dosis unitaria de minicomprimidos LR/LI y LR/LE de nicotinamida.

Métodos de fabricación

Las composiciones descritas en el presente documento se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica. En general, las matrices de minicomprimidos pueden fabricarse mediante procedimientos de granulación en húmedo, de compactación con rodillos o de compresión directa. En algunas realizaciones, los minicomprimidos de LR/LI se preparan recubriendo matrices de minicomprimidos con un recubrimiento entérico dependiente del pH. En algunas realizaciones, los minicomprimidos LR/LE se preparan recubriendo matrices de minicomprimidos con un recubrimiento de liberación extendida independiente del pH y un recubrimiento entérico dependiente del pH, con tiempos de secado adecuados entre los recubrimientos. Los productos farmacéuticos de dosis unitaria se preparan llenando un recipiente (por ejemplo, un sobre, cápsula o vial) con una dosis unitaria de los minicomprimidos de LR/LI y LR/LE.

En algunas realizaciones, las matrices de minicomprimidos tienen una dureza de aproximadamente 1,0-3,0kp, incluyendo una dureza de aproximadamente 1,0, de aproximadamente 2,0 o de aproximadamente 3,0 kp. En algunas realizaciones, las matrices de minicomprimidos tienen una friabilidad de no más de aproximadamente el 1,0 %. En algunas realizaciones, las matrices de minicomprimidos tienen una friabilidad de no más de aproximadamente el 0,7 %. En algunas realizaciones, las matrices de minicomprimidos tienen una friabilidad de no más de aproximadamente el 0,5 %.

En algunas realizaciones ilustradas en la FIG. 1, las matrices de minicomprimidos se fabrican mediante un procedimiento en donde la nicotinamida, una carga y un aglutinante se granulan, se secan en un horno y se muelen. Los gránulos molidos se mezclan a continuación con un lubricante y a continuación se comprimen en matrices de minicomprimidos del peso, dureza, grosor y friabilidad deseados.

En algunas realizaciones ilustradas en la FIG. 2 y en la FIG. 3, la mesalazina, una carga y un aglutinante se granulan, se secan en un horno y se muelen. Los gránulos molidos se mezclan a continuación con un lubricante y a continuación se comprimen en minicomprimidos del peso, dureza, grosor y friabilidad deseados.

Para preparar minicomprimidos de LR/LI, en algunas realizaciones, las matrices de minicomprimidos comprimidas se recubren con un recubrimiento entérico dependiente del pH y se pueden curar, tal como en un horno. A los comprimidos de LR/LI curados se les puede aplicar una cobertura de sellado.

Para preparar minicomprimidos de LR/LE, en algunas realizaciones, las matrices de minicomprimidos comprimidas se recubren con un recubrimiento de liberación extendida independiente del pH y se pueden curar, tal como en un horno. Se puede aplicar un recubrimiento entérico dependiente del pH como recubrimiento externo a las matrices de minicomprimidos recubiertos independientes del pH, que pueden volver a curarse, tal como en un horno. A los comprimidos de LR/LE doblemente recubiertos se les puede aplicar una cobertura de sellado.

Métodos terapéuticos

Además, en el presente documento se proporcionan métodos de administración de nicotinamida o una combinación de nicotinamida y mesalazina, a un sujeto que lo necesite, que comprende administrar por vía oral al sujeto una composición o producto farmacéutico de dosis unitaria como se describe en el presente documento. El sujeto puede necesitar una modificación de la microbiota gastrointestinal, o puede padecer o estar en riesgo de desarrollar inflamación gastrointestinal, tal como una enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn. El sujeto puede padecer una enfermedad intestinal inflamatoria activa o puede estar en remisión. Por tanto, tratar a un sujeto incluye reducir los síntomas y/o la duración de la enfermedad intestinal inflamatoria activa y aumentar la duración de los períodos de remisión (por ejemplo, reducir la probabilidad de empeoramientos). En algunas realizaciones, el sujeto padece o está en remisión de una afección inflamatoria intestinal en que la microbiota desempeña un papel patogénico, tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.

Como se ha descrito anteriormente, la administración oral de las composiciones descritas en el presente documento proporciona una liberación retardada inmediata (por ejemplo, liberación "explosiva") de nicotinamida o nicotinamida y mesalazina en el íleon distal y también proporciona una liberación extendida de nicotinamida o nicotinamida y mesalazina en el colon. Aunque sin desear quedar ligados a teoría alguna, se cree que los sujetos que padecen colitis ulcerosa pueden beneficiarse particularmente de los métodos descritos en el presente documento, dado que estos sujetos tienen una enfermedad más extensa (por ejemplo, inflamación más extensa en el íleon distal y el colon). De nuevo, aunque sin desear quedar ligados a teoría alguna, los sujetos que padecen pancolitis o colitis extensa (por ejemplo, que se presenta más allá del ángulo esplénico) y/o con ileítis retrógrada (por ejemplo, inflamación del íleon terminal en la colitis ulcerosa) pueden beneficiarse particularmente de los métodos descritos en el presente documento, por ejemplo, de ser tratados mediante la administración oral de composiciones que proporcionan una liberación "explosiva" de nicotinamida y/o mesalazina en el íleon distal y también una liberación extendida de nicotinamida o nicotinamida y mesalazina en el colon, dado que estos pacientes se beneficiarían de la acción local de la nicotinamida o de la nicotinamida y la mesalazina en esos sitios.

Aunque sin desear quedar ligados a teoría alguna, también se cree que los sujetos que padecen enfermedad de Crohn se beneficiarían de los métodos descritos en el presente documento, particularmente los sujetos que padecen una enfermedad del ileal, ileocolónica o colónica.

Aunque sin desear quedar ligados a teoría alguna, también se cree que los sujetos que padecen una afección inflamatoria intestinal en que la microbiota desempeña un papel patogénico se beneficiarían de los métodos descritos en el presente documento.

Por tanto, también se proporcionan en el presente documento métodos para influir sobre la microbiota gastrointestinal y/o tratar la inflamación gastrointestinal, tal como una enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, que comprende administrar por vía oral a un sujeto que lo necesite una composición o producto farmacéutico de dosis unitaria como se describe en el presente documento, que comprende nicotinamida o nicotinamida y mesalazina. Como se ha señalado anteriormente, un sujeto adecuado puede padecer una o más de colitis ulcerosa, pancolitis, colitis extensa, ileítis retrógrada y/o una más de la enfermedad de Crohn, enfermedad ileal, enfermedad ileocolónica y enfermedad colónica.

Los métodos pueden comprender administrar una composición o producto farmacéutico de dosis unitaria como se describe en el presente documento una o más veces al día, tales como una, dos, tres, cuatro, cinco o más, veces al día. En algunas realizaciones, se administra un producto farmacéutico de dosis unitaria una vez al día. En algunas realizaciones, se administra un producto farmacéutico de dosis unitaria dos veces al día. En algunas realizaciones, se administra un producto farmacéutico de dosis unitaria tres veces al día. En algunas realizaciones, se administra un producto farmacéutico de dosis unitaria cuatro veces al día. En algunas realizaciones, se administra un producto farmacéutico de dosis unitaria cinco veces al día.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos específicos se incluyen como ilustrativos de las composiciones y productos farmacéuticos de dosis unitaria descritos en el presente documento. Estos ejemplos no están destinados de ningún modo a limitar el ámbito de la divulgación. Otros aspectos de la divulgación serán evidentes para los expertos en la materia a la que pertenece la divulgación.

Para producir las composiciones y productos farmacéuticos de dosis unitaria descritos anteriormente pueden utilizarse los siguientes procedimientos.

Ejemplo 1: Minicomprimidos de liberación retardada-inmediata de nicotinamida

Las matrices para los minicomprimidos se pueden preparar granulando nicotinamida y un vehículo tal como celulosa microcristalina con un aglutinante tal como hidroxipropil celulosa (por ejemplo, una solución hidroalcohólica de hidroxipropil celulosa), por ejemplo, utilizando un procedimiento de granulación de lecho fluido por pulverización superior y luego secando los gránulos, tal como en un horno, por ejemplo, hasta que la pérdida en el secado (PES) sea inferior al 1,0 %. A continuación, los gránulos secos se pueden triturar y los gránulos triturados se pueden mezclar con un lubricante tal como estearato de magnesio, tal como mediante el uso de un mezclador en V. Los minicomprimidos se pueden formar a continuación comprimiendo la mezcla de matriz, tal como mediante el uso de una prensa de comprimidos rotativa. Estas etapas se ilustran en el tercio superior de la FIG. 1

Los minicomprimidos de LR/LI se pueden preparar recubriendo los minicomprimidos comprimidos, tal como mediante el uso de un aparato recubridor con lecho fluido, utilizando un recubrimiento de liberación retardada, tal como una composición de recubrimiento entérico que comprende una suspensión acuosa de Eudragit® L30D-55 que contiene un plastificante, tal como sebacato de dibutilo, y un agente antiadherencia, tal como talco, seguido de curado. Se puede aplicar una cobertura de sellado opcional sobre los minicomprimidos de LR/LI curados, tal como mediante el uso de un aparato recubridor con lecho fluido. Estas etapas se ilustran en el lado izquierdo del tercio medio de la FIG.

1.

En la FIG. 4 se muestra un perfil de disolución para minicomprimidos de LR/LI preparados de esta manera. Para todos los ejemplos, la disolución se midió mediante análisis de disolución in vitro de acuerdo con la Cesta de tipo 1 de la USP a 37 °C y 100 rpm en 500 ml de medio de disolución de tampón a pH 1,2 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 4,5 durante 2 horas, seguido de tampón a pH 7.

Ejemplo 2: Minicomprimidos de liberación retardada-inmediata de nicotinamida

Las matrices de minicomprimidos de nicotinamida preparadas como se describe en el Ejemplo 1 pueden utilizarse para preparar minicomprimidos de LR/LI recubriendo los minicomprimidos comprimidos, tal como mediante el uso de un aparato recubridor con lecho fluido, con un recubrimiento de liberación retardada, tal como una composición de recubrimiento entérico que comprende una suspensión acuosa de acetato succinato de hipromelosa (AQOAT®)) que contiene un plastificante tal como citrato de trietilo, un agente antiadherencia tal como el talco, y un lubricante o tensioactivo tal como lauril sulfato de sodio.

En la FIG. 5 se muestra un perfil de disolución para minicomprimidos de LR/LI preparados de esta manera.

Ejemplo 3: Minicomprimidos de liberación retardada-extendida de nicotinamida

Las matrices de minicomprimidos de nicotinamida preparadas como se describe en el Ejemplo 1 pueden utilizarse para preparar minicomprimidos de LR/LE recubriendo los minicomprimidos comprimidos, tal como mediante el uso en un aparato recubridor con lecho fluido, con un recubrimiento de liberación extendida (tal como una suspensión hidroalcohólica que contiene etilcelulosa, hipromelosa, citrato de trietilo y talco), aplicado con un peso del recubrimiento de aproximadamente el 9 %.

Los minicomprimidos recubiertos de LE están recubiertos además con recubrimiento de liberación retardada, tal como mediante el uso de un aparato recubridor con lecho fluido, con una dispersión acuosa de un recubrimiento de liberación retardada (tal como una composición que comprende Eudragit® FS30D y PlasACRYL™ T20), seguido de curado. Se puede aplicar una cobertura de sellado opcional sobre los minicomprimidos de LR/LE curados, tal como mediante el uso de un aparato recubridor con lecho fluido. Estas etapas se ilustran en el lado derecho del tercio medio de la FIG.

2.

En la FIG. 6 se muestra un perfil de disolución para minicomprimidos de LR/LE preparados de esta manera.

Ejemplo 4: Minicomprimidos de liberación retardada-extendida de nicotinamida

Los minicomprimidos de LR/LE de nicotinamida se pueden preparar como se describe anteriormente utilizando como recubrimiento de liberación extendida una suspensión de recubrimiento hidroalcohólica que contiene etilcelulosa, hipromelosa, citrato de trietilo y talco, aplicada a un peso del recubrimiento de aproximadamente el 17 %, y utilizando como recubrimiento de liberación retardada una dispersión acuosa de Eudragit® FS30D y PlasACRYL™ T20.

En la FIG. 7 se muestra un perfil de disolución para minicomprimidos de LR/LE preparados de esta manera.

Ejemplo 5: Minicomprimidos de liberación retardada-extendida de nicotinamida

Los minicomprimidos de LR/LE de nicotinamida se pueden preparar como se describe anteriormente utilizando como recubrimiento de liberación extendida una suspensión de recubrimiento hidroalcohólica que contiene etilcelulosa, hipromelosa, citrato de trietilo y talco, aplicada a un peso del recubrimiento de aproximadamente el 25 %, y utilizando como recubrimiento de liberación retardada una dispersión acuosa de Eudragit® FS30D y PlasACRYL™ T20.

En la FIG. 8 se muestra un perfil de disolución para minicomprimidos de LR/LE preparados de esta manera.

Ejemplo 6: Minicomprimidos de LR/LI minicomprimidos de LR/LE de nicotinamida

Los minicomprimidos de LR/LI de nicotinamida preparados como se describe en el Ejemplo 1 y los minicomprimidos de LR/LE de mesalazina preparados como se describe en el Ejemplo 5 se combinan en una relación de 30:70. En la FIG. 9 se muestra un perfil de disolución para el producto combinado.

Para preparar un producto farmacéutico, los minicomprimidos de LR/LI y LR/LE combinados se pueden llenar en un recipiente, como se ilustra en el tercio inferior de la FIG 1. Para preparar un producto farmacéutico de dosis unitaria, se puede llenar en un recipiente una dosis unitaria de los minicomprimidos de LR/LI y LR/LE combinados.

Ejemplo 7: Minicomprimidos de LR/LI minicomprimidos de LR/LE de nicotinamida

Los minicomprimidos de LR/LI de nicotinamida preparados como se describe en el Ejemplo 1 y los minicomprimidos de LR/LE de mesalazina preparados como se describe en el Ejemplo 5 se combinan en una relación de 50:50. En la FIG. 10 se muestra un perfil de disolución para el producto combinado.

Para preparar un producto farmacéutico, los minicomprimidos de LR/LI y LR/LE combinados se pueden llenar en un recipiente, como se ilustra en el tercio inferior de la FIG. 1. Para preparar un producto farmacéutico de dosis unitaria, se puede llenar en un recipiente una dosis unitaria de los minicomprimidos de LR/LI y LR/LE combinados.

Ejemplo 8: Minicomprimidos de liberación retardada-inmediata de mesalazina

Las matrices para los minicomprimidos de mesalazina se pueden preparar granulando mesalazina y un vehículo tal como celulosa microcristalina con un aglutinante tal como povidona (por ejemplo, una solución acuosa de povidona), por ejemplo, utilizando un procedimiento de granulación de alto cizallamiento y luego secando los gránulos, tal como en un horno, por ejemplo, hasta que la pérdida en el secado (PES) sea inferior al 3,0 %. A continuación, los gránulos secos se pueden triturar y los gránulos triturados se pueden mezclar con un lubricante tal como estearato de magnesio, tal como mediante el uso de un mezclador en V. Los minicomprimidos se pueden formar a continuación comprimiendo la mezcla de matriz, tal como mediante el uso de una prensa de comprimidos rotativa. Estas etapas se ilustran en el tercio superior de la FIG. 2 y la FIG. 3.

Los minicomprimidos de LR/LI se pueden preparar recubriendo los minicomprimidos comprimidos, tal como mediante el uso de un aparato recubridor con lecho fluido, utilizando recubrimiento de liberación retardada, tal como una composición de recubrimiento entérico que comprende una suspensión acuosa de Eudragit® L30D-55) que contiene un plastificante, tal como sebacato de dibutilo, y un agente antiadherencia, tal como talco, seguido de curado. Se puede aplicar una cobertura de sellado opcional sobre los minicomprimidos de LR/LI curados, tal como mediante el uso de un aparato recubridor con lecho fluido. Estas etapas se ilustran en el lado izquierdo del tercio medio de la FIG.

2 y la FIG. 3.

En la FIG. 11 se muestra un perfil de disolución para minicomprimidos de LR/LI preparados de esta manera.

Ejemplo 9: Minicomprimidos de liberación retardada-inmediata de mesalazina

Las matrices de minicomprimidos de mesalazina preparadas como se describe en el Ejemplo 8 pueden utilizarse para preparar minicomprimidos de LR/LI recubriendo los minicomprimidos comprimidos, tal como mediante el uso de un aparato recubridor con lecho fluido, con un recubrimiento de liberación extendida (tal como una composición de recubrimiento entérico que comprende una suspensión acuosa de acetato succinato de hipromelosa (AQOAT®)) que contiene un plastificante tal como citrato de trietilo, un agente antiadherencia tal como el talco, y lauril sulfato de sodio.

En la FIG. 12 se muestra un perfil de disolución para minicomprimidos de LR/LI preparados de esta manera.

Ejemplo 10: Minicomprimidos de liberación retardada-extendida de mesalazina

Las matrices de minicomprimidos de mesalazina preparadas como se describe en el Ejemplo 8 pueden utilizarse para preparar minicomprimidos de LR/LE recubriendo los minicomprimidos comprimidos, tal como mediante el uso de un aparato recubridor con lecho fluido, con un recubrimiento de liberación extendida (tal como una suspensión de recubrimiento hidroalcohólica que contiene etilcelulosa, hipromelosa, citrato de trietilo y talco), aplicado con un peso del recubrimiento de aproximadamente el 3 %. Después del curado, los minicomprimidos recubiertos de LE están recubiertos además con un recubrimiento de liberación retardada, tal como mediante el uso de un aparato recubridor con lecho fluido, con una dispersión acuosa de un recubrimiento de liberación retardada (tal como una composición que comprende Eudragit® FS30D y PlasACRYL™ T20), seguido de curado. Se puede aplicar una cobertura de sellado opcional sobre los minicomprimidos de LR/LE curados, tal como mediante el uso de un aparato recubridor con lecho fluido. Estas etapas se ilustran en el lado derecho del tercio medio de la FIG. 2 y la FIG. 3.

En la FIG. 13 se muestra un perfil de disolución para minicomprimidos de LR/LE preparados de esta manera.

Ejemplo 11: Minicomprimidos de liberación retardada-extendida de mesalazina

Los minicomprimidos de LR/LE de mesalazina se pueden preparar como se describe anteriormente utilizando como recubrimiento de liberación extendida una suspensión de recubrimiento hidroalcohólica que contiene etilcelulosa, hipromelosa, citrato de trietilo y talco, aplicada a un peso del recubrimiento de aproximadamente el 7,5 %, y utilizando como recubrimiento de liberación retardada una dispersión acuosa de Eudragit® FS30D y PlasACRYL™ T20.

En la FIG. 14 se muestra un perfil de disolución para minicomprimidos de LR/LE preparados de esta manera.

Ejemplo 12: Minicomprimidos de liberación retardada-extendida de mesalazina

Los minicomprimidos de LR/LE de mesalazina se pueden preparar como se describe anteriormente utilizando como recubrimiento de liberación extendida una suspensión de recubrimiento hidroalcohólica que contiene etilcelulosa, hipromelosa, citrato de trietilo y talco, aplicada a un peso del recubrimiento de aproximadamente el 10 %, y utilizando como recubrimiento de liberación retardada una dispersión acuosa de Eudragit® FS30D y PlasACRYL™ T20.

En la FIG. 15 se muestra un perfil de disolución para minicomprimidos de LR/LE preparados de esta manera.

Ejemplo 13: Minicomprimidos de liberación retardada-extendida de mesalazina

Los minicomprimidos de LR/LE de mesalazina se pueden preparar como se describe anteriormente utilizando como recubrimiento de liberación extendida una suspensión de recubrimiento hidroalcohólica que contiene etilcelulosa e hipromelosa, aplicada a un peso del recubrimiento de aproximadamente el 3 %, y utilizando como recubrimiento de liberación retardada una dispersión acuosa de Eudragit® FS30D y PlasACRYL™ T20.

En la FIG. 16 se muestra un perfil de liberación para minicomprimidos de LR/LE de mesalazina preparados de esta manera.

Ejemplo 14: Minicomprimidos de liberación retardada-extendida de mesalazina

Los minicomprimidos de LR/LE de mesalazina se pueden preparar como se describe anteriormente utilizando como recubrimiento de liberación extendida una suspensión de recubrimiento hidroalcohólica que contiene etilcelulosa e hipromelosa, aplicada a un peso del recubrimiento de aproximadamente el 5 %, y utilizando como recubrimiento de liberación retardada una solución alcohólica de Eudragit S 100 y citrato de trietilo.

En la FIG. 17 se muestra un perfil de liberación para minicomprimidos de LR/LE de Mesalazina preparados de esta manera.

Ejemplo 15: Minicomprimidos de LR/LI minicomprimidos de LR/LE de mesalazina

Los minicomprimidos de LR/LI de mesalazina preparados como se describe en el Ejemplo 8 y los minicomprimidos de LR/LE de mesalazina preparados como se describe en el Ejemplo 12 se combinan en una relación de 30:70. En la FIG. 18 se muestra un perfil de liberación para el producto combinado.

Para preparar un producto farmacéutico, los minicomprimidos de LR/LI y LR/LE combinados se pueden llenar en un recipiente, como se ilustra en el tercio inferior de la FIG. 2 y la FIG. 3. Para preparar un producto farmacéutico de dosis unitaria, se puede llenar en un recipiente una dosis unitaria de los minicomprimidos de LR/LI y LR/LE combinados.

Ejemplo 16: Minicomprimidos de LR/LI de mesalazina minicomprimidos de LR/LE de mesalazina

Los minicomprimidos de LR/LI de mesalazina preparados como se describe en el Ejemplo 8 y los minicomprimidos de LR/LE de mesalazina preparados como se describe en el Ejemplo 12 se combinan en una relación de 50:50. En la FIG. 19 se muestra un perfil de disolución para el producto combinado.

Para preparar un producto farmacéutico, los minicomprimidos de LR/LI y LR/LE combinados se pueden llenar en un recipiente, como se ilustra en el tercio inferior de la FIG. 2 y la FIG 3. Para preparar un producto farmacéutico de dosis unitaria, se puede llenar en un recipiente una dosis unitaria de los minicomprimidos de LR/LI y LR/LE combinados.

Ejemplo 17: Minicomprimidos de LR/LI de mesalazina minicomprimidos de LR/LE de mesalazina

Los minicomprimidos de LR/LI de mesalazina preparados como se describe en el Ejemplo 8 y los minicomprimidos de LR/LE de mesalazina preparados como se describe en el Ejemplo 13 se combinan en una relación de 30:70. En la FIG. 20 se muestra un perfil de liberación para el producto combinado.

Ejemplo 18: Minicomprimidos de LR/LI minicomprimidos de LR/LE

Los minicomprimidos de LR/LI preparados como se describe en el Ejemplo 8 y los minicomprimidos de LR/LE preparados como se describe en el Ejemplo 14 se combinan en una relación de 30:70. En la FIG. 21 se muestra un perfil de liberación para el producto combinado.

Ejemplo 19: Preparación de productos combinados

Para proporcionar un producto farmacéutico de dosis unitaria de nicotinamida y mesalazina, se introducen en un recipiente una dosis unitaria de minicomprimidos LR/LI y LR/LE de nicotinamida y una dosis unitaria de minicomprimidos LR/LI y LR/LE de mesalazina, tal como en un sobre, cápsula o vial.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un producto farmacéutico de dosis unitaria para la administración oral de nicotinamida a un sujeto, que comprende: (a) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-inmediata que comprenden una matriz comprimida que comprende nicotinamida provista de un recubrimiento entérico dependiente del pH, en donde los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata liberan nicotinamida selectivamente en el íleon distal; y (b) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-extendida que comprenden una matriz comprimida que comprende nicotinamida provista de un recubrimiento interno de liberación extendida independiente del pH y un recubrimiento entérico externo dependiente del pH, en donde los minicomprimidos de liberación retardadaextendida liberan nicotinamida selectivamente en el colon;

en donde:

las cantidades relativas de (a) y (b) en el producto farmacéutico de dosis unitaria son tales que del 10 al 90 % p/p de la nicotinamida proporcionada en el producto farmacéutico de dosis unitaria está presente en los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de (b); y

la cantidad total de nicotinamida en el producto farmacéutico de dosis unitaria es de 0,25 a 6 g.

2. El producto farmacéutico de dosis unitaria de la reivindicación 1, en donde los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata liberan nicotinamida a un pH de 5,5 o más.

3. El producto farmacéutico de dosis unitaria de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,

en donde los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata de (a) liberan al menos el 50 % p/p de su contenido total de nicotinamida en el íleon distal.

4. El producto farmacéutico de dosis unitaria de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los minicomprimidos de liberación retardada-extendida liberan nicotinamida a un pH de 7 o más.

5. El producto farmacéutico de dosis unitaria de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,

en donde los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de (b) liberan al menos el 50 % p/p de su contenido total de nicotinamida en el colon.

6. El producto farmacéutico de dosis unitaria de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,

en donde la cantidad total de nicotinamida en el producto farmacéutico de dosis unitaria es de 0,25 a 6 g.

7. El producto farmacéutico de dosis unitaria de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la matriz comprimida de (a) y la matriz comprimida de (b) comprenden nicotinamida y un aglutinante farmacéuticamente aceptable.

8. El producto farmacéutico de dosis unitaria de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la matriz comprimida de (a) y la matriz comprimida de (b) comprenden al menos el 60 % p/p de nicotinamida.

9. El producto farmacéutico de dosis unitaria de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la matriz comprimida de (a) y la matriz comprimida de (b) comprenden nicotinamida e hidroxilpropil celulosa.

10. El producto farmacéutico de dosis unitaria de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el recubrimiento entérico dependiente del pH de (a) comprende uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo 1:1, acetato succinato de hipromelosa y ftalato de hipromelosa.

11. El producto farmacéutico de dosis unitaria de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el recubrimiento entérico dependiente del pH de (b) comprende uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo 1:2, poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metiloco-ácido metacrílico) [7:3:1] y acetato succinato de hipromelosa.

12. El producto farmacéutico de dosis unitaria de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el recubrimiento de liberación extendida independiente del pH de (b) comprende un polímero de liberación extendida independiente del pH y un agente formador de poros.

13. El producto farmacéutico de dosis unitaria de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los minicomprimidos de (a) y/o los minicomprimidos de (b) comprenden además una cubierta de sellado exterior al recubrimiento entérico dependiente del pH.

14. Un producto farmacéutico de dosis unitaria para la administración oral de nicotinamida y mesalazina a un sujeto, que comprende:

(a) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-inmediata que comprenden una matriz comprimida que comprende nicotinamida provista de un recubrimiento entérico dependiente del pH, en donde los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata liberan nicotinamida selectivamente en el íleon distal; y (b) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-extendida que comprenden una matriz comprimida que comprende nicotinamida provista de un recubrimiento interno de liberación extendida independiente del pH y un recubrimiento entérico externo dependiente del pH, en donde los minicomprimidos de liberación retardadaextendida liberan nicotinamida selectivamente en el colon;

(c) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-inmediata que comprenden una matriz comprimida que comprende mesalazina provista de un recubrimiento entérico dependiente del pH, en donde los minicomprimidos de liberación retardada-inmediata liberan mesalazina selectivamente en el íleon distal; y (d) una pluralidad de minicomprimidos de liberación retardada-extendida que comprenden una matriz comprimida que comprende mesalazina provista de un recubrimiento interno de liberación extendida independiente del pH y un recubrimiento entérico externo dependiente del pH, en donde los minicomprimidos de liberación retardadaextendida liberan mesalazina selectivamente en el colon;

en donde:

las cantidades relativas de (a) y (b) en el producto farmacéutico de dosis unitaria son tales que del 10 al 90 % p/p de la nicotinamida proporcionada en el producto farmacéutico de dosis unitaria está presente en los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de (b);

las cantidades relativas de (c) y (d) en el producto farmacéutico de dosis unitaria son tales que del 10 al 90 % p/p de la mesalazina proporcionada en el producto farmacéutico de dosis unitaria está presente en los minicomprimidos de liberación retardada-extendida de (d);

en donde las cantidades relativas de (a) y (b) pueden seleccionarse independientemente de las cantidades relativas de (c) y (d) y las cantidades relativas de (c) y (d) pueden seleccionarse independientemente de las cantidades relativas de (a) y (b);

la cantidad total de nicotinamida en el producto farmacéutico de dosis unitaria es de 0,25 a 4 g, y

la cantidad total de mesalazina en el producto farmacéutico de dosis unitaria es de 0,4 a 6 g.

15. Uso de nicotinamida en la preparación de un medicamento para la administración por vía oral de nicotinamida a un sujeto que lo necesite, o para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria intestinal, tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn leve o moderada, en donde el medicamento comprende un producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende nicotinamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13.

16. Uso de nicotinamida y mesalazina en la preparación de un medicamento para la administración por vía oral de nicotinamida y mesalazina a un sujeto que lo necesite, o para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria intestinal, tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn leve o moderada, en donde el medicamento comprende un producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende minicomprimidos de nicotinamida y mesalazina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14.

17. Un producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende nicotinamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para su uso en un método de administración por vía oral de nicotinamida a un sujeto que lo necesite, o para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria intestinal, tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn leve o moderada.

18. Un producto farmacéutico de dosis unitaria que comprende nicotinamida y mesalazina de acuerdo con la reivindicación 14 para su uso en un método de administración por vía oral de nicotinamida y mesalazina a un sujeto que lo necesite, o para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria intestinal, tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn leve o moderada.