ES2848398T3 - Amidas heterocíclicas como inhibidores de cinasas - Google Patents

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Deepak Bandyopadhyay
Alain Claude-Marie Daugan
Frederic G Donche
Patrick M Eidam
Nicolas Eric Faucher
Nicolas S George
Philip Anthony Harris
Jae U Jeong
Bryan W King
Clark A Sehon
Gemma Victoria White
David Duff Wisnoski
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde: R1 es alcoxi (C1-C4)-CH2-, fenilalcoxi (C1-C4)-CH2-, o un alquilo (C2-C6) sustituido o sin sustituir, alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), grupo cicloalquil (C3-C6)-alquil (C1-C4)-, o un grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros sustituido o sin sustituir adicionalmente sustituido opcionalmente con halógeno o alquilo (C1-C4), en donde dicho alquilo (C2-C6) sustituido, cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquil-, o grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, (benciloxi)carbonil)amino, ciano, halógeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1- C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, cianoalquil (C1-C4)-CO-, alcoxi (C1-C4)-alquil (C1-C4)-CO-, alcoxi (C1-C4)- CO-, alquil (C1-C4)-NHCO-, (alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))NCO-, haloalquil (C1-C4)-CO-, cicloalquil (C3-C6)-COopcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C6)-alquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, fenil-COopcionalmente sustituido, fenil-SO2- opcionalmente sustituido, fenilalquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido y heteroaril-CO- de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho cicloalquil (C3-C6)-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C6)-alquil (C1-C4)-COopcionalmente sustituido, fenil-CO- opcionalmente sustituido, fenil-SO2- opcionalmente sustituido, fenilalquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o heteroaril- CO- de 9-10 miembros opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4), haloalquil (C1-C4)-CO-, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5-6 miembros; o dicho alquinilo (C2-C4) sustituido, cicloalquilo (C3-C6) o grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros está sustituido con un fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros, en donde dicho fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1- C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4) y haloalquil (C1-C4)-CO-; R2 es un fenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo que contiene oxígeno de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9 miembros, carbocíclico-arilo de 9-10 miembros o grupo heterociclíco-arilo de 9-10 miembros, en donde dicho fenilo sustituido, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9 miembros, carbocíclico-arilo de 9-10 miembros o grupo heterocíclico-arilo de 9-10 miembros está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1- C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4) y ciano; R3 es H o halógeno; o una sal del mismo, a condición de que el compuesto no sea ciclohexil(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona o 2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)butan-1-ona.

Description

DESCRIPCIÓN
Amidas heterocíclicas como inhibidores de cinasas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a amidas heterocíclicas que inhiben la cinasa RIP 1 y a métodos de fabricación y uso de las mismas.
Antecedentes de la invención
La cinasa proteína-1 de interacción con receptores (RIP1), originariamente conocida como RIP, es una serina/treonina proteína cinasa de la familia TKL implicada en la señalización inmunitaria innata. La cinasa RIP1 es una proteína que contiene dominio RHIM, con un dominio cinasa N-terminal y un dominio de muerte C-terminal ((2005) Trends Biochem. Sci. 30, 151-159). El dominio de muerte de RIP1 media la interacción con otras proteínas que contienen dominios de muerte incluyendo Fas y TNFR-1 ((1995) Cell 81 513-523), TRAIL-R1 y TRAIL-R2 ((1997) Immunity 7, 821-830) y TRADD ((1996) Immunity 4, 387-396), mientras que el dominio RHIM es crucial para la unión a otras proteínas que contienen dominio RHIM tales como TRIP ((2004) Nat Immunol. 5, 503-507), DAI ((2009) EMBO Rep. 10, 916-922) y RIP3 ((1999) J. Biol. Chem. 274, 16871-16875); (1999) Curr. Biol. 9, 539-542) y ejerce muchos de sus efectos a través de estas interacciones. RIP1 es un regulador central de la señalización celular, y está implicada en mediar las vías de prosupervivencia y muerte celular programada que se analizarán a continuación.
El papel de RIP1 en la señalización celular se ha evaluado en diversas condiciones [incluyendo TLR3 ((2004) Nat Immunol. 5, 503-507), TLR4 ((2005) J. Biol. Chem. 280, 36560-36566), TRAIL (Cell Signal. feb de 2015; 27(2): 306­ 14), FAS ((2004) J. Biol. Chem. 279, 7925-7933)], pero se comprende mejor en el contexto de señales mediadoras corriente abajo del receptor de muerte TNFR1 ((2003) Cell 114, 181-190). La conexión del TNFR a TNF conduce a su oligomerización y el reclutamiento de múltiples proteínas, incluyendo RIP1 poliubiquitinada unida a K63 lineal ((2006) Mol. Cell 22, 245-257), TRAF2/5 ((2010) J. Mol. Biol. 396, 528-539), TRADD ((2008) Nat. Immunol. 9, 1037-1046) y cIAP ((2008) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105, 11778-11783), a la cola citoplasmática del receptor. Este complejo que es dependiente de RIP1 como proteína de armazón (es decir, independiente de cinasa), denominado complejo I, proporciona una plataforma para la señalización prosupervivencia a través de la activación de las vías de las cinasas NFkB y MAP ((2010) Sci. Signal. 115, re4). Como alternativa, La unión del TNF a su receptor en condiciones que promueven la desubiquitinización de RIP1 (por proteínas tales como A20 y CYLD o la inhibición de los cIAP) da como resultado la internalización del receptor y la formación de complejo II o DISC (complejo de señalización inductor de muerte, por sus siglas en inglés) ((2011) Cell Death Dis. 2, e230). La formación del DISC, que contiene RIP1, TRADD, FADD y caspasa 8, da como resultado la activación de caspasa 8 y el inicio de la muerte celular apoptótica programada también de manera independiente de la cinasa RIP1 ((2012) FEBS J 278, 877-887). La apoptosis es, en gran medida, una forma de muerte celular quiescente, y está implicada en procesos habituales tales como el desarrollo y la homeostasis celular.
En condiciones en las que se forma el DISC y se expresa RIP3, pero se inhibe la apoptosis (tales como la supresión de FADD/caspasa 8, la inhibición de caspasas o la infección vírica), existe una tercera posibilidad dependiente de la cinasa RIP1. Ahora puede entrar RIP3 en este complejo, ser fosforilada por RIP1 e iniciar una muerte celular necrótica programada e independiente de caspasas a través de la activación de MLKL y PGAM5 ((2012) Cell 148, 213-227); ((2012) Cell 148, 228-243); ((2012) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109, 5322-5327). A diferencia de la apoptosis, la necrosis programada (que no ha de confundirse con la necrosis pasiva, que no está programada) da como resultado la liberación de patrones moleculares asociados a peligro (DAMP, por sus siglas en inglés) de la célula. Estos DAMP son capaces de proporcionar una "señal de peligro" a las células y tejidos circundantes, desencadenando respuestas proinflamatorias, incluyendo la activación de inflamosomas, la producción de citocinas y el reclutamiento celular ((2008 Nat. Rev. Immunol 8, 279-289).
La desregulación de la muerte celular programada mediada por la cinasa RIP1 se ha vinculado a diversas enfermedades inflamatorias, como se demuestra mediante el uso del ratón nuligénico para RIP3 (donde la necrosis programada mediada por RIP1 está bloqueada totalmente) y por Necrostatina-1 (una herramienta inhibidora de la actividad de la cinasa RIP1 con una biodisponibilidad oral escasa). Se ha demostrado que el ratón nuligénico para RIP3 es protector en enfermedades inflamatorias intestinales (incluyendo la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn) ((2011) Nature 477, 330-334), Psoriasis ((2011) Immunity 35, 572-582), necrosis de fotorreceptores inducida por desprendimiento de retina ((2010) PNAS 107, 21695-21700), retinitis pigmentosa ((2012) Proc. Natl. Acad. Sci., 109:36, 14598-14603), pancreatitis aguda inducida por ceruleína ((2009) Cell 137, 1100-1111) y Sepsis/síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) ((2011) Immunity 35, 908-918). Se ha demostrado que la necrostatina-1 es eficaz para aliviar la lesión cerebral isquémica ((2005) Nat. Chem. Biol. 1, 112-119), la lesión por isquemia/reperfusión retiniana ((2010) J. Neurosci. Res. 88, 1569-1576), la enfermedad de Huntington ((2011) Cell Death Dis. 2 e115), la lesión por reperfusión de isquemia renal ((2012) Kidney Int. 81, 751-761), lesión renal inducida por cisplatino ((2012) Ren. Fail. 34, 373-377) y la lesión cerebral traumática ((2012) Neurochem. Res. 37, 1849-1858). Otras enfermedades o trastornos regulados al menos en parte por la apoptosis, la necrosis o la producción de citocinas dependientes de RIP 1 incluyen neoplasias hemáticas y de órganos sólidos ((2013) Genes Dev. 27:1640-1649), infecciones bacterianas y víricas ((2014) Cell Host & Microbe 15, 23-35) (incluyendo, tuberculosis y gripe ((2013) Cell 153, 1-14)) y enfermedades del almacenamiento lisosómico (particularmente, la enfermedad de Gaucher, Publicación en línea de Nature Medicine Advance, 19 de enero de 2014, doi: 10.1038/nm.3449).
Xin-Hua, L. et al. ((2011) Bioorg. & Med. Chem. Lett. 21(10) 2916-2920) describe el diseño y la síntesis de derivados de N-fenilacetil (sulfonil) 4,5-dihidropirazol como posibles agentes antitumorales. Liu et al. ((2007) Chin. J. Synth. Chem., 15(2), 212-215) describe la síntesis y la bioactividad de derivados de arilpirazol. El documento EP 0295695 A2 describe derivados de 2-pirazolina y su uso en el tratamiento de enfermedades cerebrovasculares.
Un inhibidor potente, selectivo, de molécula pequeña, de la actividad de la cinasa RIP 1 bloquearía la necrosis celular dependiente de RIP 1 y, por tanto, proporcionaría un beneficio terapéutico en enfermedades o eventos asociados a DAMP, a la muerte celular y/o a la inflamación.
Sumario de la invención
La invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
en donde:
R1 es alcoxi (C1-C4)-CH2-, fenilalcoxi (C1-C4)-CH2-, o un alquilo (C2-C6) sustituido o sin sustituir, alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), grupo cicloalquil (C3-C6)-alquil (C1-C4)-, o un grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros sustituido o sin sustituir adicionalmente sustituido opcionalmente con halógeno o alquilo (C1-C4),
en donde dicho alquilo (C2-C6) sustituido, cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquil-, o grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, (benciloxi)carbonil)amino, ciano, halógeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, cianoalquil (C1-C4)-CO-, alcoxi (C1-C4)-alquil (C1-C4)-CO-, alcoxi (C1-C4)-CO-, alquil (C1-C4)-NHCO-,
(alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))NCO-, haloalquil (C1-C4)-CO-, cicloalquil (C3-C6)-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C6)-alquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, fenil-CO- opcionalmente sustituido, fenil-SO2-opcionalmente sustituido, fenilalquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido y heteroaril-CO- de 9-10 miembros opcionalmente sustituido,
en donde dicho cicloalquil (C3-C6)-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C6)-alquil (C1-C4)-CO-opcionalmente sustituido, fenil-CO- opcionalmente sustituido, fenil-SO2- opcionalmente sustituido, fenilalquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o heteroaril-CO- de 9-10 miembros opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4), haloalquil (C1-C4)-CO-, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5-6 miembros; o dicho alquinilo (C2-C4) sustituido, cicloalquilo (C3-C6) o grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros está sustituido con un fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros, en donde dicho fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4) y haloalquil (C1-C4)-CO-;
R2 es un fenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo que contiene oxígeno de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9 miembros, carbocíclico-arilo de 9-10 miembros o grupo heterociclíco-arilo de 9-10 miembros,
en donde dicho fenilo sustituido, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9 miembros, carbocíclico-arilo de 9-10 miembros o grupo heterocíclico-arilo de 9-10 miembros está sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4) y ciano; y
R3 es H o halógeno;
o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo, a condición de que el compuesto no sea cidohexil(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona o 2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)butan-1-ona.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), o las sales, particularmente las sales farmacéuticamente aceptables, del mismo, inhiben la actividad y/o la función de la cinasa RIP 1. En consecuencia, estos compuestos pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la cinasa RIP1. Dichas enfermedades o trastornos mediados por la cinasa RIP1 son enfermedades o trastornos que están mediados por la activación de la cinasa RIP1 y, como tales, son enfermedades o trastornos en los que la inhibición de la cinasa RIP1 proporcionaría beneficios.
En particular, los compuestos de Fórmula (I) que inhiben la actividad y/o la función de la cinasa RIP1 tienen la estereoquímica que se designa en la Fórmula (II):
Figure imgf000004_0001
en donde R1, R2 y R3 se definen de acuerdo con la Fórmula (I). Generalmente, basándose en las definiciones de R2 y R3 que se proporcionan en el presente documento, la estereoquímica en el * centro de carbono quiral es (S).
Los compuestos de Fórmula (I) que tienen la estereoquímica (R) en el * centro de carbono quiral (generalmente, basándose en las definiciones de R2 y R3 que se proporcionan en el presente documento) pueden ser compuestos útiles como controles negativos para ayudar a confirmar los efectos terapéuticos del enantiómero activo (S).
La divulgación se refiere adicionalmente a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (III):
Figure imgf000004_0002
en donde:
R1 es alcoxi (Ci -C4)-CH2-, fenilalcoxi (Ci -C4)-CH2-, un indoílo sin sustituir, un alquilo (C2-C6) sustituido o sin sustituir, alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquil-, fenilo, o grupo heteroarilo de 5-6 miembros, o un grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros sustituido o sin sustituir adicionalmente sustituido opcionalmente con halógeno o alquilo (C1-C4),
en donde dicho alquilo (C2-C6) sustituido, cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquil-, heterocicloalquilo de 5­ 6 miembros, fenilo o grupo heteroarilo de 5-6 miembros está sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, (benciloxi)carbonil)amino, ciano, halógeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, cianoalquil (C1-C4)-CO-, alcoxi (C1-C4)-alquil (C1-C4)-CO-, alcoxi (C1-C4)-CO-, alquil (C1-C4)-NHCO-, (alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))NCO-, haloalquil (C1-C4)-CO-, cicloalquil (C3-C6)-CO-opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C6)-alquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, fenil-CO-opcionalmente sustituido, fenil-SO2- opcionalmente sustituido, fenilalquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido y heteroaril-CO- de 9-10 miembros opcionalmente sustituido,
en donde dicho cicloalquil (C3-C6)-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C6)-alquil (C1-C4)-CO-opcionalmente sustituido, fenil-CO- opcionalmente sustituido, fenil-SO2- opcionalmente sustituido, fenilalquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o heteroaril-CO- de 9-10 miembros opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4), haloalquil (C1-C4)-CO-, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5-6 miembros; o dicho alquinilo (C2-C4) sustituido, cicloalquilo (C3-C6 ), heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo o grupo heteroarilo de 5-6 miembros está sustituido con un fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros,
en donde dicho fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4) y haloalquil (C1-C4)-CO-;
R2 es un fenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo que contiene oxígeno de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9 miembros, carbocíclico-arilo de 9-10 miembros o grupo heterociclíco-arilo de 9-10 miembros,
en donde dicho fenilo sustituido, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9 miembros, carbocíclico-arilo de 9-10 miembros o grupo heterocíclico-arilo de 9-10 miembros está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4) y ciano; y
R3 es H, halógeno o metilo;
0 una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo, para su uso en terapia.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1A muestra la pérdida de temperatura a lo largo del tiempo en ratones después de una predosis oral con el compuesto del Ejemplo 13 o vehículo seguida de la administración i.v. simultánea de TNF de ratón y zVAD. La Figura 1B muestra la pérdida de temperatura en ratones 2,5 horas después de una predosis oral con el compuesto del Ejemplo 13 o vehículo seguida de la administración i.v. simultánea de TNF de ratón y zVAD. La Figura 2A muestra la pérdida de temperatura a lo largo del tiempo en ratones después de una predosis oral con el compuesto del Ejemplo 193 o vehículo seguida de la administración i.v. simultánea de TNF de ratón y zVAD. La Figura 2B muestra la pérdida de temperatura en ratones 3 horas después de una predosis oral con el compuesto del Ejemplo 193 o vehículo seguida de la administración i.v. simultánea de TNF de ratón y zVAD.
La Figura 3A muestra la pérdida de temperatura a lo largo del tiempo en ratones después de una predosis oral con el compuesto del Ejemplo 203 o vehículo seguida de la administración i.v. simultánea de TNF de ratón y zVAD. La Figura 3B muestra la pérdida de temperatura en ratones 2,5 horas después de una predosis oral con el compuesto del Ejemplo 203 o vehículo seguida de la administración i.v. simultánea de TNF de ratón y zVAD. La Figura 4A muestra la pérdida de temperatura a lo largo del tiempo en ratones después de una predosis oral con el compuesto del Ejemplo 203 o vehículo seguida de la administración i.v. de TNF de ratón.
La Figura 4B muestra la pérdida de temperatura en ratones 7,5 horas después de una predosis oral con el compuesto del Ejemplo 203 o vehículo seguida de la administración i.v. de TNF de ratón.
La Figura 5 es un patrón de difracción de rayos X de polvo (DRXP) de una forma cristalina de (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona.
Descripción detallada de la invención
En una realización, la invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), en donde:
R1 es un alquilo (C2-C6) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo (C4-C6), cicloalquil (C4-C6)-alquil-, o grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros,
en donde dicho alquilo (C2-C6) sustituido, cicloalquilo (C4-C6), cicloalquil (C4-C6)-alquil-, o grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, (benciloxi)carbonil)amino, halógeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquil (C1-C4)-CO-y un heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4) y haloalquil (C1-C4)-CO-, o
dicho cicloalquilo (C4-C6) sustituido o grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros está sustituido con un fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 9 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4) y haloalquil (C1-C4)-CO-;
R2 es un fenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo que contiene oxígeno de 5 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros,
en donde dicho fenilo sustituido, cicloalquilo (C3-C6 ), heterocicloalquilo de 5 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y ciano; y
R3 es H;
o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo,
a condición de que el compuesto no sea ciclohexil(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona o 2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)butan-1-ona.
En otra realización, R1 es un alquilo (C2-C6) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo (C4-C6), cicloalquilalquil (C4-C6)-, o grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros,
en donde dicho alquilo (C2-C6) sustituido, cicloalquilo (C4-C6), cicloalquil (C4-C6)-alquil-, o grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, (benciloxi)carbonil)amino, halógeno, alquilo (C1-C4 ), haloalquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquil (C1-C4)-CO- y un heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4) y haloalquil (C1-C4)-CO-, o dicho cicloalquilo (C4-C6) sustituido o grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros está sustituido con un fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 9 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4 ), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4) y haloalquil (C1-C4)-CO-; R2 es un fenilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo que contiene oxígeno de 5-6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo de 5-6 miembros está sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y ciano; y R3 es H; o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
La divulgación se refiere adicionalmente a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (III), en donde:
R1 es un indolilo sin sustituir o un alquilo (C2-C6) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo (C4-C6), cicloalquilalquil (C4-C6)-, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo o grupo heteroarilo de 5-6 miembros,
en donde dicho alquilo (C2-C6) sustituido, cicloalquilo (C4-C6), cicloalquil (C4-C6)-alquil-, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo o grupo heteroarilo de 5-6 miembros está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, (benciloxi)carbonil)amino, halógeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquil (C1-C4)-CO- y un heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4) y haloalquil (C1-C4)-CO-, o
dicho cicloalquilo (C4-C6) sustituido, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo o grupo heteroarilo de 5-6 miembros está sustituido con un fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 9 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4) y haloalquil (C1-C4)-CO-;
R2 es un fenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo que contiene oxígeno de 5 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros,
en donde dicho fenilo sustituido, cicloalquilo (C3-C6 ), heterocicloalquilo de 5 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y ciano; y
R3 es H o metilo;
o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
La divulgación se refiere adicionalmente a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (III), en donde:
R1 es un indolilo sin sustituir o un alquilo (C2-C6) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo (C4-C6), cicloalquilalquil (C4-C6)-, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo o grupo heteroarilo de 5-6 miembros,
en donde dicho alquilo (C2-C6) sustituido, cicloalquilo (C4-C6), cicloalquil (C4-C6)-alquil-, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo o grupo heteroarilo de 5-6 miembros está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, (benciloxi)carbonil)amino, halógeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquil (C1-C4)-CO- y un heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4) y haloalquil (C1-C4)-CO-, o
dicho cicloalquilo (C4-C6) sustituido, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo o grupo heteroarilo de 5-6 miembros está sustituido con un fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 9 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4) y haloalquil (C1-C4)-CO-;
R2 es un fenilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo que contiene oxígeno de 5-6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo de 5-6 miembros está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo,
alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y ciano; y
R3 es H o metilo; o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
La divulgación se refiere adicionalmente a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (III), en donde:
R1 es un indolilo sin sustituir o un alquilo (C2-C6) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo (C4-C6), cicloalquilalquil (C4-C6)-, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo o grupo heteroarilo de 5-6 miembros,
en donde dicho alquilo (C2-C6) sustituido, cicloalquilo (C4-C6), cicloalquil (C4-C6)-alquil-, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo o grupo heteroarilo de 5-6 miembros está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, (benciloxi)carbonil)amino, halógeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquil (C1-C4)-CO- y un heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4) y haloalquil (C1-C4)-CO-, o
dicho cicloalquilo (C4-C6) sustituido, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo o grupo heteroarilo de 5-6 miembros está sustituido con un fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 9 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4) y haloalquil (C1-C4)-CO-;
R2 es un fenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo que contiene oxígeno de 5 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros,
en donde dicho fenilo sustituido, cicloalquilo (C3-C6 ), heterocicloalquilo de 5 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y ciano; y
R3 es H o metilo; o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" representa un grupo hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado que tienen el número especificado de átomos de carbono. La expresión "alquilo (C2-C6)" se refiere a un resto alquilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los alquilos de ejemplo incluyen, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo y f-butilo.
Cuando se usa un término sustituyente tal como "alquilo" en combinación con otro término sustituyente, por ejemplo como en "cicloalquil (C4-C6)-alquil-", el término sustituyente de unión (por ejemplo, alquilo) tiene por objeto abarcar un resto multivalente, en donde el punto de unión es a través de ese sustituyente de unión. Generalmente, el sustituyente de unión es divalente. Un ejemplo de un grupo "cicloalquil (C3-C7)-alquil-" incluye, ciclopentil-metil-.
La expresión "haloalquilo (C1-C4)" representa un grupo que tiene uno o más átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes, en uno o más átomos de carbono de un resto alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos "haloalquilo (C1-C4)" incluyen, -CF3 (trifluorometilo), -CCl3 (triclorometilo), 1,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo y hexafluoroisopropilo.
"Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tienen al menos 1 y hasta 3 dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos incluyen etileno y propenilo.
"Alcoxi" se refiere a un grupo "alquil-oxi-", que contiene un resto alquilo unido a través de un átomo de unión de oxígeno. Por ejemplo, la expresión "alcoxi (C1-C4)" representa un resto hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene al menos 1 y hasta 4 átomos de carbono unidos a través de un átomo de unión de oxígeno. Los grupos "alcoxi (C1-C4)" de ejemplo incluyen, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, s-butoxi y f-butoxi.
La expresión "haloalcoxi (C1-C4)" se refiere a un grupo "haloalquil-oxi-", que contiene un resto "haloalquilo (C1-C4)" unido a través de un átomo de unión de oxígeno, donde "haloalquilo (C1-C4)" se refiere a un resto que tiene uno o más átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes, en uno o más átomos de carbono de un resto alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos "haloalcoxi (C1 -C4)" de ejemplo incluyen, -OCHF2 (difluorometoxi), -OCF3 (trifluorometoxi), -OCH2CF3 (trifluoroetoxi) y -OCH(CF3)2 (hexafluoroisopropoxi).
Un grupo carbocíclico es un grupo cíclico en el que todos los miembros del anillo son átomos de carbono, que pueden estar saturados, parcialmente insaturados (no aromáticos) o totalmente insaturados (aromáticos). El término "carbocíclico" incluye los grupos cicloalquilo y arilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado cíclico, saturado, no-aromático, que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, la expresión "cicloalquilo (C3-C6)" se refiere a un anillo hidrocarbonado cíclico, no aromático, que tiene de tres a seis átomos de carbono en el anillo. Los grupos "cicloalquilo (C3-C6)" de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Los términos "cicloalquiloxi" o "cicloalcoxi" se refieren a un grupo que contiene un resto cicloalquilo, como se ha definido anteriormente en el presente documento, unido a través de un átomo de unión de oxígeno. Los grupos "cicloalquiloxi(C3-C6)" de ejemplo incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi.
"Arilo" se refiere a un grupo o resto que comprende un radical hidrocarbonado aromático, monocíclico o bicíclico que contiene de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo y que tiene al menos un anillo aromático. Son ejemplos de grupos "arilo" fenilo, naftilo, indenilo y dihidroindenilo (indanilo). Generalmente, arilo es fenilo.
La expresión "carbocíclico-arilo de 9-10 miembros" se refiere a un grupo o resto bicíclico que comprende específicamente un resto fenilo condensado a un resto carbocíclico saturado o parcialmente saturado de 5-6 miembros. Los ejemplos de grupos "carbocíclico-arilo de 9-10 miembros" incluyen dihidroindenilo (indanilo) y tetrahidronaftilo.
Un grupo heterocíclico es un grupo cíclico que tiene, como miembros del anillo, átomos de al menos dos elementos diferentes, grupo cíclico que puede estar saturado, parcialmente insaturado (no aromático) o totalmente insaturado (aromático).
"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo monocíclico o bicíclico, no aromático, que contiene 3-10 átomos en el anillo, que está saturado y que contiene uno o más (generalmente uno o dos) heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos de grupos "heterocicloalquilo" incluyen, aziridinilo, tiiranilo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,4-dioxanilo, 1,4-oxatiolanilo, 1,4-oxatianilo, 1,4-ditianilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
Los ejemplos de grupos "heterocicloalquilo de 4 miembros" incluyen oxetanilo, tietanilo y azetidinilo.
La expresión "heterocicloalquilo de 5-6 miembros" representa un grupo monocíclico, no aromático, que está totalmente saturado, que contiene 5 o 6 átomos en el anillo, que incluye uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros incluyen, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
"Heteroarilo" representa un grupo o resto que comprende un radical monocíclico o bicíclico, aromático, que contiene de 5 a 10 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Este término también abarca grupos heterocíclico-arilo bicíclicos que contienen un resto anular arilo condensado con un resto anular heterocicloalquilo o un resto anular heteroarilo condensado con un resto anular cicloalquilo.
Los ejemplos ilustrativos de heteroarilo incluyen, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo (piridilo), oxo-piridilo (N-óxido de piridilo), piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, benzofuranilo, isobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1,3-benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo, benzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, dihidroindolilo, bencimidazolilo, dihidrobenzoimidazolilo, benzoxazolilo, dihidrobenzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, dihidrobenzoisotiazolilo, indazolilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, benzotriazolilo, triazolopiridinilo, purinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo y pteridinilo.
La expresión "heterocíclico-arilo de 9-10 miembros" se refiere a un grupo o resto bicíclico que comprende específicamente un resto fenilo condensado a un resto heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5-6 miembros. Los ejemplos de grupos "heterocíclico-arilo de 9-10 miembros" incluyen 2,3-dihidrobenzofurilo (dihidrobenzofuranilo), 2,3-dihidrobenzotienilo, 1,3-benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo (dihidro-1,4-benzodioxinilo), dihidroindolilo, tetrahidroquinolinilo y tetrahidroisoquinolinilo.
Como se usa en el presente documento, "heteroarilo de 5-6 miembros" representa un grupo monocíclico aromático que contiene 5 o 6 átomos en el anillo, que incluye al menos un átomo de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heteroarilo de 5 miembros seleccionados contienen un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo, y opcionalmente contienen 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno adicionales en el anillo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros seleccionados contienen 1, 2 o 3 heteroátomos de nitrógeno en el anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros incluyen furilo (furanilo), tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo y oxo-oxadiazolilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros seleccionados incluyen piridinilo, oxo-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazinilo.
Los grupos heteroarilo bicíclico incluyen grupos heteroarilo 6,5-condensados (heteroarilo de 9 miembros) y heteroarilo 6,6-condensados (heteroarilo de 10 miembros). Los ejemplos de grupos heteroarilo 6,5-condensados (heteroarilo de 9-miembros) incluyen benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, indazolilo, indolizinilo, isobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, benzo-1,3-dioxilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo e imidazopiridinilo.
A menos que se especifique otra cosa, todos los sistemas de anillos bicíclicos pueden unirse en cualquier posición adecuada en cualquiera de los dos anillos.
Los términos "halógeno" y "halo" representan sustituyentes cloro, fluoro, bromo o yodo. "Oxo" representa un resto oxígeno unido por doble enlace; por ejemplo, si se une directamente a un átomo de carbono forma un resto carbonilo (C = O). "Hidroxi" o "hidroxilo" pretende indicar el radical -OH. Como se usa en el presente documento, el término "ciano" se refiere al grupo -CN.
Como se usa en el presente documento, la expresión "opcionalmente sustituido" indica que un grupo (tal como un grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo) o anillo o resto (tal como un anillo o resto carbocíclico o heterocíclico) puede estar sin sustituir, o el grupo, anillo o resto pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes como se definen. En el caso en el que se puedan seleccionar grupos entre varios grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes.
El término "independientemente" significa que cuando más de un sustituyente se selecciona entre varios sustituyentes posibles, esos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación u otros problemas o complicaciones, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
Los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros asimétricos (también denominados centro quiral), tales como un carbono quiral o un resto -SO- quiral. La estereoquímica del centro de carbono quiral presente en compuestos de la presente invención se representa generalmente en los nombres de compuestos y/o en las estructuras químicas ilustrados en el presente documento. Los compuestos de la presente invención que contienen uno o más centros quirales pueden estar presentes como mezclas racémicas, mezclas diastereoméricas, mezclas enriquecidas enantioméricamente, mezclas enriquecidas diastereoméricamente o como estereoisómeros individuales enantioméricamente o diastereoméricamente puros.
En aquellos casos en los que la estereoquímica del centro de carbono quiral presente en compuestos de la presente invención no está representada en el nombre del compuesto o en la estructura química adjunta, se entenderá que el compuesto está presente como una mezcla de enantiómeros o diastereómeros. Se entiende que un experto en la materia puede obtener el isómero (R) o (S) de cualquier mezcla de compuestos estereoisoméricos que se describen en el presente documento usando las técnicas de resolución que se describen en el presente documento o usando otras técnicas de resolución convencionales.
Pueden resolverse estereoisómeros individuales de un compuesto que se describe en el presente documento (o pueden enriquecerse mezclas de estereoisómeros) usando métodos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, dicha resolución puede realizarse (1) por formación de sales diastereoisoméricas, complejos u otros derivados; (2) por reaccionar selectiva con un reactivo específico de estereoisómero, por ejemplo, por oxidación o reducción enzimática; o (3) por cromatografía de gas-líquido o de líquidos en un entorno quiral, por ejemplo, en un soporte quiral tal como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. El experto en la materia apreciará que cuando el estereoisómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se requiere una etapa adicional para liberar la forma deseada. Como alternativa, pueden sintetizarse estereoisómeros específicos por síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos, o convirtiendo un enantiómero en otro por transformación asimétrica.
Las definiciones alternativas para los diversos grupos y grupos sustituyentes de las Fórmulas (I) y/o (II), que se proporcionan a lo largo de la memoria descriptiva tienen por objeto describir particularmente cada especie de compuesto que se desvela en el presente documento, individualmente, así como grupos de una o más especies de compuestos. El alcance de la presente invención incluye cualquier combinación de estas definiciones de grupos y grupos sustituyentes. Los compuestos de la invención son solamente aquellos que se contempla que son "químicamente estables", como podrán apreciar los expertos en la materia.
Como se usan en el presente documento, las expresiones "compuesto o compuestos de la invención" o "compuesto o compuestos de la presente invención" significan un compuesto de Fórmula o Fórmulas (I) y/o (II), como se define en el presente documento, en cualquier forma, es decir, cualquier forma de sal o no sal (por ejemplo, en forma de una forma de ácido o base libre, o en forma de una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y cualquier forma física del mismo (por ejemplo, incluyendo formas no sólidas (por ejemplo, formas líquidas o semisólidas) y formas sólidas (por ejemplo, formas amorfas o cristalinas, formas polimórficas específicas, formas de solvato, incluyendo formas de hidrato (por ejemplo, mono, di y hemihidratos)) y mezclas de diversas formas.
En consecuencia, dentro de la presente invención se incluyen los compuestos de Fórmulas (I) y (II), como se definen en el presente documento, en cualquier forma de sal o no sal y cualquier forma física de los mismos, y mezclas de diversas formas. Aunque los mismos están incluidos en la presente invención, se entenderá que los compuestos de Fórmulas (I) y (II), como se definen en el presente documento, en cualquier forma de sal o no sal, y en cualquier forma física de los mismos, pueden tener niveles variables de actividad, biodisponibilidades diferentes y propiedades de manipulación diferentes a efectos de formulación.
En realizaciones de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R1 es alcoxi (C1-C4)-CH2-, fenilalcoxi (C1-C4)-CH2-, o un grupo alquilo (C2C6) sustituido o sin sustituir, alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquil (C1-C4)-, o un grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros sustituido o sin sustituir adicionalmente sustituido opcionalmente con halógeno o alquilo (C1-C4),
en donde dicho alquilo (C2-C6) sustituido, cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquil-, o grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, (benciloxi)carbonil)amino, ciano, halógeno, alquilo (C1 -C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, cianoalquil (Ci -C4)-CO-, alcoxi (Ci -C4)-alquil (Ci -C4)-CO-, alcoxi (Ci -C4)-CO-, alquil (Ci -C4)-NHCO-, (alquil (Ci -C4))(alquil (Ci -C4))NCO-, haloalquil (Ci -C4)-CO-, cicloalquil (C3-C6)-Co - opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C6)-alquil (Ci -C4)-CO- opcionalmente sustituido, fenil-CO- opcionalmente sustituido, fenil-SO2- opcionalmente sustituido, fenilalquil (Ci -C4)-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido y heteroaril-CO- de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho cicloalquil (C3-C6)-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C6)-alquil (Ci -C4)-CO- opcionalmente sustituido, fenil-CO- opcionalmente sustituido, fenil-SO2-opcionalmente sustituido, fenilalquil (Ci -C4)-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o heteroaril-CO- de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (Ci -C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4), haloalquil (Ci -C4)-CO-, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5-6 miembros; o dicho alquinilo (C2-C4) sustituido, cicloalquilo (C4-C6) o grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros está sustituido con un fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros, en donde dicho fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (Ci -C4)-CO-, haloalquilo (Ci -C4) y haloalquil (Ci -C4)-CO-.
En realizaciones de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R1 es alcoxi (Ci -C4)-CH2-, fenilalcoxi (Ci -C4)-CH2-, o un alquilo (C2-C6) sustituido o sin sustituir, alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), grupo cicloalquil (C3-C6)-alquil (C1-C4)-, o un grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros sustituido o sin sustituir adicionalmente sustituido opcionalmente con halógeno o alquilo (C1-C4),
en donde dicho grupo alquilo (C2-C6) sustituido, cicloalquilo (C3-C6), o cicloalquil (C3-C6)-alquil- está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, (benciloxi)carbonil)amino, ciano, halógeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4); o
en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, (benciloxi)carbonil)amino, ciano, halógeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (Ci -C4)-CO-, cianoalquil (Ci -C4)-CO-, alcoxi (Ci -C4)-alquil (Ci -C4)-CO-, alcoxi (Ci -C4)-CO-, alquil (Ci -C4)-NHCO-, (alquil (Ci -C4))(alquil (Ci -C4))NCO-, haloalquil (Ci -C4)-CO-, cicloalquil (C3-C6)-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C6)-alquil (Ci -C4)-CO- opcionalmente sustituido, fenil-CO- opcionalmente sustituido, fenil-SO2- opcionalmente sustituido, fenilalquil (Ci -C4)-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido y heteroaril-CO- de 9-10 miembros opcionalmente sustituido,
en donde dicho cicloalquil (C3-C6)-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C6)-alquil (Ci -C4)-CO- opcionalmente sustituido, fenil-CO- opcionalmente sustituido, fenil-SO2- opcionalmente sustituido, fenilalquil (Ci -C4)-CO-opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o heteroaril-CO- de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (Ci -C4)-CO-, haloalquilo (C1 -C4), haloalquil (Ci -C4)-CO-, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5-6 miembros y en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros sustituido adicionalmente está opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo (C1-C4); o
dicho alquinilo(C2-C4) sustituido, o grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros está sustituido con un fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros, en donde dicho fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (Ci -C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4) y haloalquil (Ci -C4)-CO- y en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros sustituido adicionalmente está opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo (C1-C4).
En otra realización, R1 es un alquilo (C2-C6) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo (C4-C6), cicloalquil (C4-C6)-alquil-, o grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros,
en donde dicho alquilo (C2-C6) sustituido, cicloalquilo (C4-C6), cicloalquil (C4-C6)-alquil-, o grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, (benciloxi)carbonil)amino, halógeno, alquilo (C1-C4 ), haloalquilo (C1-C4), alquil (Ci -C4)-CO-, haloalquil (Ci -C4)-CO- y un heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), alquil (Ci -C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4) y haloalquil (Ci -C4)-CO-, o dicho cicloalquilo (C4-C6) sustituido o grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros está sustituido con un fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 9 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4 ), alquil (Ci -C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4) y haloalquil (Ci -C4)-CO-.
En una realización de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R1 es alcoxi (Ci -C4)-CH2-, fenilalcoxi (Ci -C4)-CH2-. En realizaciones específicas, R1 es metoximetil- o benciloximetil-.
En una realización de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R1 es un grupo alquilo (C3-C6) sin sustituir. En realizaciones específicas, R1 es /sopropilo, ferc-butilo, 2-metil-butan-1-ilo o 2,3-dimetil-butan-1-ilo. En realizaciones seleccionadas, R1 es ferc-butilo.
En otras realizaciones de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R1 es un grupo alquilo (C2-C6) sustituido, sustituido con un ciano, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) o un grupo (benciloxi)carbonil)amino. En otras realizaciones, R1 es un grupo alquilo (C2-C5 ), sustituido con un ciano, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) o un grupo (benciloxi)carbonil)amino. En realizaciones específicas, R1 es 1-ciano-1-metiletilo, 1-metoxi-1-metiletilo, ((benciloxi)carbonil)amino-etil- o 3-hidroxi-2-metil-propan-2-ilo.
En otras realizaciones de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R1 es un grupo alquilo (C2-C6) sustituido, sustituido con un hidroxilo o un grupo (benciloxi)carbonil)amino. En otras realizaciones, R1 es un grupo alquilo (C2-C5 ), sustituido con un hidroxilo o un grupo (benciloxi)carbonil)amino. En realizaciones específicas, R1 es ((benciloxi)carbonil)aminoetil- o 3-hidroxi-2-metil-propan-2-ilo.
En una realización de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R1 es un alquinilo(C2-C4) sustituido, sustituido con fenilo. En una realización específica, R1 es feniletinil-.
En otras realizaciones, R1 es un grupo cicloalquilo (C4-C6) o cicloalquil (C4-C6)-alquil- sustituido o sin sustituir. En realizaciones específicas, R1 es un grupo cicloalquilo (C4-C6) o cicloalquil (C4-C6)-alquil- sin sustituir. En realizaciones más específicas, R1 es ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclopentilmetil-.
En otras realizaciones, R1 es un grupo cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquil (C3-C6)-alquil- sustituido, sustituido con alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o ciano. En realizaciones específicas, R1 es 1-(metil)cicloprop-1-ilo, 1-(trifluorometil)cicloprop-1-ilo, 1-(ciano)cicloprop-1-ilo o 1-(ciano)ciclopent-1-ilo.
En otras realizaciones más, R1 es un grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros sustituido o sin sustituir. En otras realizaciones más, R1 es un grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros sustituido o sin sustituir adicionalmente sustituido opcionalmente con halógeno o alquilo (C1-C4).
En una realización de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R1 es un grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo contiene un átomo de oxígeno. En una realización específica, R1 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranoílo sin sustituir. Más específicamente, R1 es tetrahidropiran-3-il (tetrahidro-2H-piran-3-ilo) o tetrahidropiran-4-il (tetrahidro-2H-piran-4-ilo).
En otra realización, R1 es un grupo 6 miembros heterocicloalquilo sustituido, en donde el grupo heterocicloalquilo contiene un átomo de nitrógeno. En esta realización, R1 es un grupo piperidinilo sustituido. En otra realización, R1 es un grupo piperidinilo sustituido adicionalmente sustituido opcionalmente con halógeno o alquilo (C1-C4).
En otra realización, cuando R1 es un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido que contiene un átomo de nitrógeno (un grupo piperidinilo sustituido), el grupo heterocicloalquilo está sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquil (C1-C4)-CO-, haloalquil (C1-C4)-CO-, cianoalquil (C1-C4)-CO-, alcoxi (C1-C4)-alquil (C1-C4)-CO-, alquil (C1-C4)-NHCO-, cicloalquil (C3-C6)-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C6)-alquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, fenil-CO- opcionalmente sustituido, fenil-SO2- opcionalmente sustituido, fenilalquil (C1-C4)-CO-opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido y heteroaril-CO- de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho cicloalquil (C3-C6)-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C6)-alquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, fenil-CO- opcionalmente sustituido, fenil-SO2- opcionalmente sustituido, fenilalquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o heteroaril-CO- de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4), haloalquil (C1-C4)-CO-, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5-6 miembros.
En otra realización, cuando R1 es un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido que contiene un átomo de nitrógeno (un grupo piperidinilo sustituido) sustituido adicionalmente con halógeno o alquilo (C1-C4), en donde el grupo heterocicloalquilo está sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquil (C1-C4)-CO-, haloalquil (C1-C4)-CO-, cianoalquil (C1-C4)-CO-, alcoxi (C1-C4)-alquil (C1-C4)-CO-, alquil (C1-C4)-NHCO-, cicloalquil (C3-C6)-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C6)-alquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, fenil-CO- opcionalmente sustituido, fenil-SO2- opcionalmente sustituido, fenilalquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido y heteroaril-CO- de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho cicloalquil (C3-C6)-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C6)-alquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, fenil-CO-opcionalmente sustituido, fenil-SO2- opcionalmente sustituido, fenilalquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o heteroaril-CO- de 9-10 miembros opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4), haloalquil (C1-C4)-CO-, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5-6 miembros.
En otra realización, cuando R1 es un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido que contiene un átomo de nitrógeno (un grupo piperidinilo sustituido), el grupo heterocicloalquilo está sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquil (C1-C4)-CO-, haloalquil (C1-C4)-CO- y un heteroaril-CO- de 5 miembros sustituido, en donde el heteroaril-CO-está de 5 miembros sustituido está sustituido con alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO- o haloalquil (C1-C2)-CO-.
En otra realización, R1 es un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido que contiene un átomo de nitrógeno (un grupo piperidinilo sustituido), en donde el grupo heterocicloalquilo está sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquil (Ci -C4)-CO-, haloalquil (Ci -C4)-CO-, cianoalquil (Ci -C4)-CO-, alcoxi (Ci -C4)-alquil (Ci -C4)-CO-, alquil (Ci -C4)-NHCO-, cicloalquil (C3-C6)-CO-, cicloalquil (C3-C6)-alquil (Ci -C4)-CO-, fenil-CO- opcionalmente sustituido, fenil-SO2-, fenilalquil (Ci -C4)-CO-, heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido y heteroaril-CO- de 9 miembros, en donde dicho fenil-CO- opcionalmente sustituido o heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (Ci -C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4), haloalquil (Ci -C4)-CO-, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5-6 miembros.
En otra realización, R1 es un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido que contiene un átomo de nitrógeno (un grupo piperidinilo sustituido) sustituido adicionalmente con halógeno o alquilo (C1-C4), en donde el grupo heterocicloalquilo está sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquil (Ci -C4)-CO-, haloalquil (Ci -C4)-CO-, cianoalquil (Ci -C4)-CO-, alcoxi (Ci -C4)-alquil (Ci -C4)-CO-, alquil (Ci -C4)-NHCO-, cicloalquil (C3-C6)-CO-, cicloalquil (C3-Ce )-alquil (Ci -C4)-CO-, fenil-CO- opcionalmente sustituido, fenil-SO2-, fenilalquil (Ci -C4)-CO-, heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido y heteroaril-CO- de 9 miembros, en donde dicho fenil-CO- opcionalmente sustituido o heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4), haloalquil (Ci -C4)-CO-, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5-6 miembros.
En otra realización, R1 es un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido que contiene un átomo de nitrógeno (un grupo piperidinilo sustituido), en donde el grupo heterocicloalquilo está sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquil (Ci -C4)-CO-, haloalquil (Ci -C4)-CO- y un heteroaril-CO- de 5 miembros sustituido y en donde el heteroaril-CO- de 5 miembros sustituido está sustituido con alquilo (C1-C4).
En realizaciones específicas, R1 es un grupo piperidin-4-ilo sustituido. En esta realización, R1 es un piperidin-4-ilo sustituido, sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquil (Ci -C4)-CO-, haloalquil (Ci -C4)-CO-, cianoalquil (Ci -C4)-CO-, alcoxi (Ci -C4)-alquil (Ci -C4)-CO-, alquil (Ci -C4)-NHCO-, cicloalquil (C3-C6)-CO-, cicloalquil (C3-C6)-alquil (Ci -C4)-CO-, fenil-CO- opcionalmente sustituido, fenil-SO2-, fenilalquil (Ci -C4)-CO-, heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido y heteroaril-CO- de 9 miembros, en donde dicho fenil-CO- opcionalmente sustituido o heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (Ci -C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4), haloalquil (Ci -C4)-CO-, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5-6 miembros.
En realizaciones específicas, R1 es un grupo piperidin-4-ilo sustituido, sustituido adicionalmente con halógeno o alquilo (C1-C4). En esta realización, R1 es un piperidin-4-ilo sustituido, sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquil (Ci -C4)-CO-, haloalquil (Ci -C4)-CO-, cianoalquil (Ci -C4)-CO-, alcoxi (Ci -C4)-alquil (Ci -C4)-CO-, alquil (Ci -C4)-NHCO-, cicloalquil (C3-C6)-CO-, cicloalquil (C3-C6)-alquil (Ci -C4 )-CO-, fenil-CO- opcionalmente sustituido, fenil-SO2-, fenilalquil (Ci -C4)-CO-, heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido y heteroaril-CO- de 9 miembros, en donde dicho fenil-CO- opcionalmente sustituido o heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (Ci -C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4), haloalquil (Ci -C4)-CO-, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5-6 miembros,
en donde el grupo piperidin-4-ilo sustituido está sustituido adicionalmente con halógeno o alquilo (C1-C4).
En realizaciones específicas, R1 es un grupo piperidin-4-ilo sustituido. En esta realización, R1 es un piperidin-4-ilo sustituido, sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquil (Ci -C4)-CO-, haloalquil (Ci -C4)-CO- y un heteroaril-CO- de 5 miembros sustituido, en donde dicho heteroaril-CO- de 5 miembros sustituido está sustituido con alquilo (Ci -C4).
En una realización adicional de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R1 es un grupo piperidin-4-ilo sustituido, sustituido con CH3CO-, CH3CH2CO-, CH3CH2CH2CO-, (CH3)2CHCO-, -COCH2CN, CH3OCH2CO-, CF3CO-, CH3CH2NHCO-, ciclopropil-CO-, ciclobutil-CO-, ciclopentil-CO-, ciclohexil-CO-, ciclohexil-CH2CO-, piridin-2-il-CO-, piridin-3-il-CO-, piridin-4-il-CO-, 5-cloro-piridin-2-il-CO-, 5-fluoro-piridin-2-il-CO-, 6-cloro-piridin-2-il-CO-, 6-cloro-piridin-3-il-CO-, 4-metil-piridin-2-il-CO-, 6-metil-piridin-2-il-CO-, pirimidin-2-ilo, fenil-CO-, fenil-SO2-, 4-clorofenil-CO-, 4-fluorofenil-CO-, 4-metoxifenil-CO-, 4-cianofenil-CO-, 2,4-difluorofenil-CO-, 3,5-difluorofenil-CO-, bencil-CO-, tiazol-2-il-CO-, tiazol-4-il-CO-, tiazol-5-il-CO-, isotiazol-3-il-CO-, isotiazol-4-il-CO-, isotiazol-5-il-CO-, oxazol-2-il-CO-, oxazol-4-il-CO-, oxazol-5-il-CO-, isoxazol-5-il-CO-, 1-metil-1H-imidazol-2-il-CO-, 1-metil-1H-pirrol-2-il-CO-, 1-metil-1H-pirazol-3-il-CO-, 1-metil-1H-pirazol-4-il-CO-, 1-metil-1H-pirazol-5-il-CO-, 3-metil-1H-pirazol-5-il-CO-, 2-metiloxazol-4-il-CO-, 2-metiloxazol-5-il-CO-, 5-metilisoxazol-3-il-CO-, 5-metilisoxazol-4-il-CO-, 5-metiltien-2-il-CO-(5-metil-tiofen-2-il-CO-), 1-metil-1H-imidazol-4-il-CO-, 2-metiltiazol-4-il-CO-, 2-metiltiazol-5-il-CO-, 4-metiltiazol-2-il-CO-, 5-metiltiazol-2-il-CO-, 2,4-dimetiltiazol-5-il-CO-, 1H-pirazol-4-il-CO-, 1H-pirazol-3-il-CO-, 1H-1,2,3-triazol-4-il-CO-, 1 H-1,2,5-tiadiazol-3-il-CO-, 1H-1,2,3-tiadiazol-5-il-CO-, benzo[d]tiazol-2-il-CO-, benzo[d]isoxazol-3-il-CO-, benzo[d][1,2,3]triazol-6-il-CO-, 1H-indol-2-il-CO-, 1 H-indol-3-il-CO-, 1H-indazol-6-il-CO-1H-indazol-6-il-CO-, imidazo[1,2-b]piridazin-2-il-CO-, 5-ciclopropilisoxazol-3-ilo o 4-morfolinofenilo.
Específicamente, R1 es piperidin-4-ilo, sustituido en N con los sustituyentes indicados anteriormente.
En una realización adicional de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R1 es un grupo piperidin-4-ilo sustituido, sustituido con CH3CO-, CF3CO- o 1-metil-1H-pirrol-2-il-CO-. Específicamente, R1 es piperidin-4-ilo, sustituido en N con CH3CO-, CF3CO- o 1-metil-1H-pirrol-2-il-CO-. En otra realización de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R1 es un grupo piperidin-4-ilo sustituido con CH3CO-. En consecuencia, en realizaciones específicas, R1 es 1-(acetil)piperidin-4-il-, 1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-il- o 1-(1-metil-1H-pirrolil-2-carbonil)piperidin-4-ik En otras realizaciones específicas, R1 es 1-(acetil)piperidin-4-il-. En otra realización de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R1 es un grupo piperidin-4-ilo sustituido con metilo o fluoro y sustituido adicionalmente con CH3CO- o fenil-CO-.
En otra realización de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), cuando R1 es un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido que contiene un átomo de nitrógeno (un grupo piperidinilo sustituido), el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente halógeno o alquilo (C1-C4) y está sustituido adicionalmente con un fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 9 miembros, en donde el fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C3) y haloalquil (C1-C3)-CO-.
En otra realización de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), cuando R1 es un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido que contiene un átomo de nitrógeno (un grupo piperidinilo sustituido), el heterocicloalquilo (el grupo piperidinilo sustituido) está sustituido con un fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 9 miembros, en donde el fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C3 ) y haloalquil (C1-C3)-CO-.
En otra realización de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R1 es un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido que contiene un átomo de nitrógeno (un grupo piperidinilo sustituido), en donde el grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente halógeno o alquilo (C1-C4) y está sustituido adicionalmente con un fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros, en donde el fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4).
En otra realización de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R1 es un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido que contiene un átomo de nitrógeno (un grupo piperidinilo sustituido), en donde el grupo heterocicloalquilo está sustituido con un fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros, en donde el fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4).
En otra realización de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R1 es un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido que contiene un átomo de nitrógeno (un grupo piperidinilo sustituido), en donde el grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente halógeno o alquilo (C1-C4) y está sustituido adicionalmente con un fenilo sin sustituir, un heteroarilo de 6 miembros sustituido o sin sustituir que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, o un heteroarilo de 9 miembros sin sustituir, en donde el grupo heteroarilo de 6 miembros sustituido está sustituido con halógeno, alquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4).
En otra realización de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R1 es un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido que contiene un átomo de nitrógeno (un grupo piperidinilo sustituido), en donde el grupo heterocicloalquilo está sustituido con un fenilo sin sustituir, un heteroarilo de 6 miembros sustituido o sin sustituir que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, o un heteroarilo de 9 miembros sin sustituir, en donde el grupo heteroarilo de 6 miembros sustituido está sustituido con halógeno, alquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4).
En otra realización de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R1 es un piperidin-4-ilo sustituido, sustituido con un halógeno o alquilo (C1-C4) y sustituido adicionalmente con un fenilo sin sustituir, un heteroarilo de 6 miembros sustituido o sin sustituir que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, o un heteroarilo de 9 miembros sin sustituir, en donde el grupo heteroarilo de 6 miembros sustituido está sustituido con halógeno, alquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4).
En otra realización de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R1 es un piperidin-4-ilo sustituido, sustituido con un fenilo sin sustituir, un heteroarilo de 6 miembros sustituido o sin sustituir que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, o un heteroarilo de 9 miembros sin sustituir, en donde el grupo heteroarilo de 6 miembros sustituido está sustituido con halógeno, alquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4).
En otra realización, R1 es un piperidin-4-ilo sustituido, sustituido con un fenilo sin sustituir o heteroarilo de 9 miembros.
En otra realización, R1 es un piperidin-4-ilo sustituido, sustituido con un halógeno o alquilo (C1-C4) y sustituido adicionalmente con un heteroarilo de 6 miembros sustituido o sin sustituir que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, en donde dicho heteroarilo de 6 miembros sustituido está sustituido con halógeno, alquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4).
En otra realización, R1 es un piperidin-4-ilo sustituido, sustituido con un heteroarilo sustituido o sin sustituir de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, en donde dicho heteroarilo de 6 miembros sustituido está sustituido con halógeno, alquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4).
En una realización de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R1 es un grupo piperidin-4-ilo sustituido, sustituido con un halógeno o alquilo (C1-C4) y sustituido adicionalmente con un fenilo o benzoxazolilo sin sustituir, o un piridilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4), particularmente fluoro, metilo o trifluorometilo.
En una realización de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R1 es un grupo piperidin-4-ilo sustituido, sustituido con un fenilo o benzoxazolilo sin sustituir, o un piridilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4), particularmente fluoro, metilo o trifluorometilo.
En realizaciones más específicas, R1 es 1-(5-metilpirimidin-2-il)piperidin-4-ilo, 1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-ilo, 1-(5-metilpiridin-2-il)piperidin-4-ilo, 1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-ilo, 4-fluoro-1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-ilo, 4-metil-1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-ilo (o 1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metilpiperidin-4-ilo), 1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-ilo, 4-metil-1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-ilo, 1-(fenil)piperidin-4-ilo, 1-(piridin-2-il)piperidin-4-ilo, 1 -(tiazol-2-il)piperidin-4-ilo, 1-(benzo[d]oxazol-2-il)piperidin-4-ilo o 5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il
En otras realizaciones más específicas, R1 es 1-(5-metilpirimidin-2-il)piperidin-4-ilo, 1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-ilo, 1-(5-metilpiridin-2-il)piperidin-4-ilo, 1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-ilo, 1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-ilo, 1-(fenil)piperidin-4-ilo, 1-(piridin-2-il)piperidin-4-ilo, 1-(benzo[d]oxazol-2-il)piperidin-4-ilo o 5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il
En una realización de la divulgación de los compuestos de Fórmula (III), R1 es un indolilo sin sustituir; particularmente, R1 es indoil-2-ilo.
En otra realización de la divulgación de los compuestos de Fórmula (III), R1 es un fenilo sin sustituir. En otras realizaciones de la divulgación de los compuestos de Fórmula (III), R1 es un fenilo sustituido, en donde en el fenilo está sustituido con un grupo alquilo (C1-C4); particularmente, R1 es 3-metil-fenilo (m-tolilo) o un 4-metil-fenilo (p-tolilo).
En otras realizaciones de la divulgación de los compuestos de Fórmula (III), R1 es un heteroarilo de 5 miembros sustituido, sustituido con un grupo alquilo (C1-C4). En otra realización de la divulgación de los compuestos de Fórmula (III), R1 es un heteroarilo de 5 miembros sin sustituir, particularmente, R1 es tien-2-ilo.
En una realización de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R2 es un fenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo que contiene oxígeno de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9 miembros, carbocíclico-arilo de 9-10 miembros o grupo heterociclíco-arilo de 9-10 miembros,
en donde dicho fenilo sustituido, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9 miembros, carbocíclico-arilo de 9-10 miembros o grupo heterocíclico-arilo de 9-10 miembros está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4) y ciano.
En otra realización, R2 es un fenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo que contiene oxígeno de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros,
en donde dicho fenilo sustituido, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 5 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), halohalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y ciano.
En otra realización de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R2 es un fenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo que contiene oxígeno de 5 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros,
en donde dicho fenilo sustituido, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo que contiene oxígeno de 5 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros está sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y ciano.
En otra realización, R2 es un fenilo sin sustituir, cicloalquilo (C5-C6), heterocicloalquilo que contiene oxígeno de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9 miembros, carbocíclico-arilo de 9-10 miembros o grupo heterociclíco-arilo de 9-10 miembros, o un fenilo sustituido o heteroarilo de 5-6 miembros, donde dicho fenilo sustituido o heteroarilo de 5-6 miembros está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4) y ciano.
En otra realización, R2 es un fenilo sin sustituir, cicloalquilo (C5-C6), heterocicloalquilo que contiene oxígeno de 5 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 9 miembros; o un fenilo sustituido o heteroaril de 5-6 miembros, donde dicho fenilo sustituido o heteroarilo de 5-6 miembros está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y ciano.
En otra realización, R2 es un fenilo sin sustituir, cicloalquilo (C5-C6), heterocicloalquilo que contiene oxígeno de 5-6 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 9 miembros, carbocíclico-arilo de 9-10 miembros o grupo heterociclíco-arilo de 9-10 miembros, o un fenilo sustituido o heteroarilo de 6 miembros, en donde el fenilo sustituido o heteroarilo de 6 miembros está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4) y ciano.
En otra realización, R2 es un fenilo sin sustituir, cicloalquilo (C5-C6), heterocicloalquilo que contiene oxígeno de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros, o un fenilo sustituido o heteroarilo de 6 miembros, en donde el fenilo sustituido o heteroarilo de 6 miembros está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y ciano.
En realizaciones específicas, cuando R2 es un heteroarilo de 6 miembros sustituido o sin sustituir, el heteroarilo de 6 miembros contiene uno o dos átomos de nitrógeno.
En una realización de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R2 es fenilo sin sustituir.
En otra realización, R2 es fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo
(C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4) y ciano. En realizaciones seleccionadas, R2 sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi y ciano.
En otra realización, R2 es fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo
(C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y ciano. En realizaciones seleccionadas, R2 es fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, metilo, trifluorometilo, metoxi y ciano. En otras realizaciones seleccionadas, R2 es un fenilo sustituido, en donde el fenilo sustituido está sustituido con 1 o 2 sustituyentes de halógeno, específicamente 1 o 2 grupos fluoro. En realizaciones específicas, R2 es fenilo, sustituyentes 2 fluoro sustituidos.
En realizaciones específicas, R2 es 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo,
3- cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, o 4- cloro-3-fluorofenilo.
En realizaciones específicas, R2 es 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo o 3-fluoro-4-metilfenilo. En otras realizaciones específicas, R2 es 3,5-difluorofenilo.
En una realización de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R2 es cicloalquilo (C5-C6) sin sustituir, particularmente, ciclopentilo o ciclohexilo.
En una realización de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R2 es heterocicloalquilo que contiene oxígeno de 5-6 miembros sin sustituir, particularmente, R2 es heterocicloalquilo que contiene oxígeno de 6 miembros sin sustituir, particularmente, tetrahidropiran-2-ilo (tetrahidro-2H-piran-2-ilo).
En otra realización, R2 es un heteroarilo de 5 miembros sin sustituir. En una realización específica, R2 es oxazolilo sin sustituir, particularmente, oxazol-4-ilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R2 es un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 o 2 heteroátomos de nitrógeno, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4).
En otra realización, R2 es un piridinilo o pirazinilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4). En otra realización, R2 es un piridinilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4).
En otra realización, R2 es un piridinilo o pirazinilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, metilo y metoxi. En otra realización, R2 es un piridinilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, metilo y metoxi.
En realizaciones específicas, R2 es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 5-fluoro-6-metilpiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo o 5-metilpirazin-2-ilo.
En realizaciones seleccionadas, R2 es un fenilo sustituido o sin sustituir o un piridilo sustituido o sin sustituir, en donde el fenilo sustituido o piridilo sustituido está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), específicamente cloro, fluoro, metilo y metoxi.
En otra realización de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R2 es un grupo heteroarilo de 9 miembros opcionalmente sustituido, particularmente, un indolilo sin sustituir (1 Hindolilo). En realizaciones específicas, R2 es indol-4-ilo, indol-5-ilo o indol-6-ilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R2 es un grupo carbocíclico-arilo de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, particularmente, un indanilo sin sustituir (2,3-dihidroindenilo). En realizaciones específicas, R2 es 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmulas (I) y (II), R2 es un grupo heterocíclico-arilo de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, particularmente, un dihidrobenzofuranilo sin sustituir, benzo-1,3-dioxolilo o dihidrobenzo[1,4]dioxinilo. En realizaciones específicas, R2 es 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo o 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilo.
En realizaciones seleccionadas de la divulgación de los compuestos de Fórmula (III), R3 es H. En otras realizaciones de la divulgación de los compuestos de Fórmula (III), R3 es metilo. En otras realizaciones de la divulgación de los compuestos de Fórmula (III), R3 es halógeno, específicamente bromo.
En una realización adicional, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), en donde R1 es un grupo alquilo (C3-C6) sin sustituir; R2 es un fenilo sustituido o sin sustituir o un piridilo sustituido o sin sustituir, en donde el fenilo sustituido o un piridilo sustituido está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4); R3 es H; o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo. En una realización específica, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), en donde R1 es ferc-butilo; R2 es un fenilo sustituido o sin sustituir o un piridilo sustituido o sin sustituir, en donde el fenilo sustituido o un piridilo sustituido está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4); R3 es H; o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
En una realización adicional, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), en donde R1 es un grupo alquilo (C2-C5 ) sustituido, en donde dicho alquilo (C2-C5 ) sustituido está sustituido con un hidroxilo o un grupo (benciloxi)carbonil)amino; R2 es un fenilo sustituido o sin sustituir o un piridilo sustituido o sin sustituir, en donde el fenilo sustituido o un piridilo sustituido está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1 -C4) y alcoxi (C1-C4); R3 es H; o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
En una realización adicional, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), en donde R1 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranoílo sin sustituir; R2 es un fenilo sustituido o sin sustituir o un piridilo sustituido o sin sustituir, en donde el fenilo sustituido o un piridilo sustituido está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4); R3 es H; o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
En una realización adicional, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), en donde R1 es un piperidin-4-ilo sustituido, sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquil (C1-C4)-CO-, haloalquil (C1-C4)-CO- y un heteroaril-CO- de 5 miembros sustituido, en donde dicho heteroaril-CO- de 5 miembros sustituido está sustituido con alquilo (C1-C4); R2 es un fenilo sustituido o sin sustituir o un piridilo sustituido o sin sustituir, en donde el fenilo sustituido o un piridilo sustituido está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4); R3 es H; o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo. En una realización específica, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), en donde R1 es un piperidin-4-ilo sustituido, sustituido con alquil (C1-C4)-CO-; R2 es un fenilo sustituido o sin sustituir, en donde el fenilo sustituido está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4); R3 es H; o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
En una realización adicional, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), en donde R1 es un grupo piperidin-4-ilo sustituido, sustituido con un fenilo o benzoxazolilo sin sustituir, o un piridilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4); R2 es un fenilo sustituido o sin sustituir o un piridilo sustituido o sin sustituir, en donde el fenilo sustituido o un piridilo sustituido está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4); R3 es H; o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
Se apreciará que la presente invención abarca compuestos de Fórmulas (I) o (II), en forma de la base libre y en forma de sales de los mismos, por ejemplo, en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una realización, la invención se refiere a compuestos de Fórmulas (I) o (II), en forma de una base libre. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de Fórmulas (I) o (II), en forma de una sal, particularmente, una sal farmacéuticamente aceptable. Se apreciará adicionalmente que, en una realización, la invención se refiere a compuestos de los Ejemplos en forma de una base libre. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de los Ejemplos en forma de una sal, particularmente, una sal farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención incluyen los siguientes compuestos que se describen en el presente documento:
(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(5-metilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona,
(1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(1-(5-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(1-(5-metilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona,
(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona,
(s)-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona,
1-(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(S)-1-(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-fenilpiperidin-4-il)metanona,
(1-fenilpiperidin-4-il)(5-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
ciclohexil(5-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
ciclopentil(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanona,
1-(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-1-ona,
ciclohexil(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
1- (5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,3-dimetilbutan-1-ona,
(5-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona,
(S)-(5-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona,
2- metil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona,
ciclobutil(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanona,
2-metil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)butan-1-ona,
2,3-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)butan-1-ona,
1-(5-(3,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(S)-1-(5-(3,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
2.2- dimetil-1-(5-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona,
(S)-2,2-dimetil-1-(5-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona,
1-(5-(3-clorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(S)-1-(5-(3-clorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
1-(5-(6-metoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
2.2- dimetil-1-(5-(5-metilpiridin-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona,
2.2- dimetil-1-(5-(piridin-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona,
(S)-2,2-dimetil-1-(5-(piridin-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona,
2.2- dimetil-1-(5-(6-metilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona,
(S)-2,2-dimetil-1-(5-(6-metilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona,
1-(5-(2-fluoro-4-metilfenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
1-(5-(3-fluoro-4-metilfenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
1-(5-ciclohexil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(S)-1-(5-ciclohexil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
1-(5-ciclopentil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
2.2- dimetil-1-(5-(p-tolil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona,
2.2- dimetil-1-(5-(oxazol-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona,
2.2- dimetil-1-(5-(o-tolil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona,
2.2- dimetil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)propan-1-ona,
(S)-2,2-dimetil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona,
1-(5-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
1-(5-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(S)-1-(5-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
1-(5-(3-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(S)-1-(5-(3-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)(5-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
2.2- dimetil-1-(5-(5-metilpiridin-3 -il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona,
2.2- dimetil-1-(5-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona,
2.2- dimetil-1-(5-(5-metilpirazin-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona,
1-(5-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
1-(5-(5-cloropiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
1-(5-(3-fluoro-5-metilfenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
1-(5-(2-fluoro-5-metilfenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
4-(1-pivaloil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)benzonitrilo,
3-(1-pivaloil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)benzonitrilo,
1-(5-(1H-indol-6-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
1-(5-(lH-indol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(S)-1-(5-(1H-indol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
1-(5-(lH-indol-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(S)-1-(5-(1H-indol-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(1-(benzo[d]oxazol-2-il)piperidin-4-il)(5-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
((2R)-1-oxo-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazoM-il)propan-2-il)carbamato de bencilo,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona,
(S)-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona,
3-hidroxi-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona,
(1-metil-1H-pirrol-2-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-lH-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)metanona,
2.2.2- trifluoro-1-(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il)metanona,
(1-(benzo[d]oxazol-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
1-(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, en forma de la base libre o en forma de una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
Los compuestos representativos de la presente invención incluyen adicionalmente los siguientes compuestos:
(S)-(1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(S)-(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona,
1- (4-(5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona,
(S)-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-fenilpiperidin-4-il)metanona,
(S)-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanona,
(5-(6-metilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona,
(5-(6-metilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)metanona,
(S)-(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)(5-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(S)-4-(1-pivaloil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)benzonitrilo,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(trifluorometil)ciclopropil)metanona,
2.2- dimetil-3-oxo-3-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propanonitrilo,
2- metoxi-2-metil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona,
1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)ciclopentanocarbonitrilo,
(3-metil-5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)metanona,
(1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)(3-metil-5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(5-(5-metilpirazin-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)metanona,
(4-metil-1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)(5-(5-metilpirazin-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(1-(ciclohexanocarbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(1-(ciclobutanocarbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
1- (4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)propan-1-ona,
2- metil-1-(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)propan-1-ona,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-picolinoilpiperidin-4-il)metanona,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(pirimidina-2-carbonil)piperidin-4-il)metanona,
(1-(4-morfolinobenzoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(1-(5-cloropicolinoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(1-isonicotinoilpiperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(1-(6-metilpicolinoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(1-(6-cloropicolinoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(1-(6-cloronicotinoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(1-nicotinoilpiperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(1-(5-fluoropicolinoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(1-(4-clorobenzoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
2-fenil-1-(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona,
(1-(4-metoxibenzoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(tiazol-2-carbonil)piperidin-4-il)metanona,
(5-ciclopropilisoxazol-3-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona,
oxazol-4-il(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona,
(1-metil-1H-imidazol-2-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona,
(1-metil-1H-pirazol-5-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona,
(1-metil-1H-pirazol-3-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona,
(2-metiloxazol-4-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona,
(1-metil-1H-imidazol-4-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona, (2-metiltiazol-4-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona, (1-(4-metilpicolinoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(5-metiltiofen-2-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona,
(1-(1H-pirazol-4-carbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)metanona,
(2-metiltiazol-5-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona,
isotiazol-5-il(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona,
(2-metiloxazol-5-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona,
(1-metil-1H-pirazol-4-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona,
(5-metilisoxazol-3-il)(4-(-5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona,
2- (benciloxi)-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)etanona,
(1-(4-fluorobenzoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(1-(2,4-difluorobenzoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
4-(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-carbonil)benzonitrilo,
(1-(1H-pirazol-3-carbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)metanona,
3- oxo-3-(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)propanonitrilo,
(2,4-dimetiltiazol-5-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona,
(1-(3,5-difluorobenzoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(l-(lH-1,2,3-triazol-4-carbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(1-(1,2,3-tiadiazol-5-carbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona, benzo[d]tiazol-2-il(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona,
(1-(1H-indazol-3-carbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(l-(lH-benzo[d][1,2,3]triazol-6-carbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-lH-pirazol-1-il)metanona, (1-(1H-indazol-6-carbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
imidazo[1,2-b]piridazin-2-il(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona, benzo[d]isoxazol-3-il(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona,
oxazol-5-il(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona,
oxazol-2-il(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona,
(3-metil-1H-pirazol-5-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona,
(5-metiltiazol-2-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona,
isoxazol-5-il(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(tiazol-5-carbonil)piperidin-4-il)metanona,
isoxazol-3-il(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(tiazol-4-carbonil)piperidin-4-il)metanona,
(1-(1,2,5-tiadiazol-3-carbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
isotiazol-4-il(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona,
(4-metiltiazol-2-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona,
(5-metiloxazol-4-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)metanona,
(1-(cidopropanocarbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(fenilsulfonil)piperidin-4-il)metanona,
2-metoxi-1-(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona,
(1-(cidopentanocarbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
1- (4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)butan-1-ona,
(1-benzoilpiperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
2- ddohexiM-(4-(5-feml-4,5-dihidro-1H-pirazoM-carboml)piperidm-1-il)etanona,
(1-benzoil-4-metilpiperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
1-(4-metil-4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona,
(1-(1H-indolo-2-carbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(1-(1H-indolo-3-carbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
1-(4-(5-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona,
1-(4-(5-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona,
(5-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona, (5-(4-(difluorometoxi)fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona, (5-(6-metilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(oxazol-5-carbonil)piperidin-4-il)metanona, (1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)(5-(6-metilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona, 4- (1-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-carbonil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)benzonitrilo,
(4-fluoro-1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
(l-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
N-etil-4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-carboxamida,
1-(3-bromo-5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
1-(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona,
1-(4-(5-(4-(difluorometoxi)fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona,
1-(4-(5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, (S)-1-(4-(5-(3-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona,
1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona,
(S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona,
1-(4-(5-(2-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona,
(S)-1-(4-(5-(2-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona,
1-(4-(5-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona,
(S)-1-(4-(5-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona,
((1-metilcidopropil)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona,
1-(4-(5-(4-dorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona,
(1-(4-(5-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazoM-carbonil)piperidin-1-il)etanona,
1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)cidopropanocarbonitrilo,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)metanona,
en forma de la base libre o en forma de una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
En una realización, la presente invención se refiere a (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazoM-carbonil)piperidin-1-il)etanona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra realización, la presente invención se refiere a (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona. En otra realización más, el compuesto de la divulgación es una forma cristalina de (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona caracterizada por el patrón de DRXP de la Figura 5.
La invención también incluye diversas formas deuteradas de los compuestos de Fórmulas (I) y/o (II). Cada átomo de hidrógeno disponible unido a un átomo de carbono puede reemplazarse independientemente por un átomo de deuterio. Un experto habitual en la materia sabrá cómo sintetizar formas deuteradas de los compuestos de Fórmulas (I), (II) y/o (III). Por ejemplo, pueden emplearse materias primas deuteradas disponibles en el mercado en la preparación de análogos deuterados de los compuestos de Fórmulas (I), (II) y/o (III), o pueden sintetizarse usando técnicas convencionales que emplean reactivos deuterados (por ejemplo, por reducción usando deuteruro de litio y aluminio o borodeuteruro de sodio, o por intercambio metal-halógeno seguido de interrupción con D2O o metanol-cfe).
El experto en la materia apreciará que pueden formarse solvatos (particularmente, hidratos) de un compuesto de Fórmulas (I), (II) o (III), incluyendo solvatos de sales de un compuesto de Fórmulas (I), (II) o (III), cuando las moléculas de disolvente se incorporan en la estructura reticular cristalina durante la cristalización. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas de sal y/o hidrato de un compuesto de Fórmulas (I) o (II).
Cuando un compuesto desvelado o su sal se nombra o se representa mediante una estructura, ha de entenderse que el compuesto o sal, incluyendo solvatos (particularmente, hidratos) del mismo, puede existir en formas cristalinas, formas no cristalinas o una mezcla de las mismas. El compuesto o sal, o solvatos (particularmente, hidratos) del mismos, también puede presentar polimorfismo (es decir, la capacidad de aparecer en diferentes formas cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas se conocen normalmente como "polimorfos". Ha de entenderse que cuando se nombra o se representa mediante una estructura, el compuesto desvelado, o solvatos (particularmente, hidratos) del mismo, también incluye todos los polimorfos del mismo. Los polimorfos pueden tener la misma composición química pero diferir en el empaquetamiento, la disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Los polimorfos, por tanto, pueden tener propiedades físicas diferentes tales como forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolución. Los polimorfos presentan normalmente diferentes puntos de fusión, espectros de IR y patrones de difracción de rayos X de polvo, que pueden usarse para su identificación. Un experto habitual en la materia apreciará que pueden producirse diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones utilizadas en la cristalización/recristalización del compuesto.
Los expertos en la materia saben bien y entienden que el aparato empleado, la humedad, la temperatura, la orientación de los cristales de polvo y otros parámetros implicados en la obtención de un patrón de difracción de rayos X de polvo (DRXP) pueden provocar cierta variabilidad en el aspecto, las intensidades y las posiciones de las líneas en el patrón de difracción. Un experto en la materia es capaz de determinar si una muestra de un compuesto cristalino tiene la misma forma que, o una forma diferente de, una forma conocida por comparación de sus patrones de DRXP. Por ejemplo, un experto en la materia puede superponer un patrón de DRXP de una muestra de ensayo de una forma cristalina con el patrón de DRXP de una forma conocida, y usando la experiencia y el conocimiento en la materia, determinar fácilmente si el patrón de DRXP de la muestra está sustancialmente de acuerdo con el patrón de DRXP de la forma conocida. Si el patrón de DRXP está sustancialmente de acuerdo con la forma conocida, puede identificarse de forma sencilla y precisa que la forma de la muestra tiene la misma forma que la forma cristalina conocida. De forma similar, un experto en la materia es capaz de determinar si un ángulo de difracción dado (expresado en °20) obtenido a partir de un patrón de DRXP está en aproximadamente la misma posición que un valor citado.
Por ejemplo, el patrón del DRXP puede ser idéntico al de la Figura 5, o más probablemente puede ser en cierta medida diferente. Un patrón de DRXP de este tipo puede no mostrar necesariamente cada una de las líneas de los patrones de difracción presentados en el presente documento, y/o puede mostrar un ligero cambio en el aspecto, intensidad, o un desplazamiento en la posición de dichas líneas como consecuencia de diferencias en las condiciones implicadas en la obtención de los datos. Un experto en la materia puede superponer un patrón de DRXP de una muestra de una forma cristalina de (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona con el patrón de DRXP de la Fig. 5, y usando la experiencia y los conocimientos en la materia, determinar fácilmente si el patrón de DRXP de la muestra está sustancialmente de acuerdo con el patrón de DRXP de la Figura 5. Si el patrón de DRXP está sustancialmente de acuerdo con la Fig. 5, puede identificarse de forma fácil y precisa que la forma de la muestra tiene la misma forma que la forma cristalina de (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona que se describe en el presente documento. De forma similar, un experto en la materia es capaz de determinar si un ángulo de difracción dado (expresado en °20) obtenido a partir de un patrón de DRXP está en aproximadamente la misma posición que un valor citado.
Una realización de la presente divulgación se refiere a una forma cristalina de (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona que proporciona un patrón de DRXP sustancialmente de acuerdo con la Figura 5.
Debido a su uso potencial en medicina, las sales de los compuestos de Fórmulas (I), (II) y (III), son preferentemente farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales de adición de ácido o base.
Como se usa en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un compuesto que es adecuado para su uso farmacéutico. Las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos e hidratos de sales) de los compuestos de Fórmulas (I), (II) y (III) que son adecuados para su uso en medicina son aquellos en donde el contraión o disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable.
Están dentro del alcance de la presente invención sales y solvatos que tienen disolventes asociados o contraiones no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, para su uso como intermedios en la preparación de otros compuestos de Fórmulas (I) y (II), y sus sales y solvatos.
Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación finales de un compuesto de Fórmulas (I), (II) y (III). Si un compuesto básico de Fórmulas (I), (II) o (III) se aísla en forma de una sal, la forma de base libre correspondiente de ese compuesto puede prepararse mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento de la sal con una base inorgánica u orgánica, adecuadamente una base inorgánica u orgánica que tenga un valor de pKa mayor que la forma de base libre del compuesto. De forma similar, si un compuesto desvelado que contiene un ácido carboxílico u otro grupo funcional ácido se aísla en forma de una sal, la forma de ácido libre correspondiente de ese compuesto puede prepararse mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento de la sal con un ácido inorgánico u orgánico, adecuadamente un ácido inorgánico u orgánico que tenga un valor de pKa menor que la forma de ácido libre del compuesto. La presente invención también proporciona la conversión de una sal de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, una sal clorhidrato, en otra sal de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, una sal sulfato.
Las sales de los compuestos de Fórmulas (I), (II) y (III) que contienen una amina básica u otro grupo funcional básico pueden prepararse mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, tal como el tratamiento de la base libre con un ácido. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables formadas de este modo incluyen acetato, adipato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, alcanforato, alcanfor-sulfonato (camsilato), caprato (decanoato), caproato (hexanoato), caprilato (octanoato), carbonato, bicarbonato, cinamato, citrato, ciclamato, dodecilsulfato (estolato), etano-1,2-disulfonato (edisilato), etanosulfonato (esilato), formiato, fumarato, galactarato (mucato), gentisato (2,5-dihidroxibenzoato), glucoheptonato (gluceptato), gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicerofosforato, glicolato, hipurato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, isobutirato, lactato, lactobionato, laurato, maleato, malato, malonato, mandelato, metanosulfonato (mesilato), naftaleno-1,5-disulfonato (napadisilato), naftalenosulfonato (napsilato), nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato, propionato, piroglutamato, salicilato, sebacato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato (tosilato), undecilenato, 1-hidroxi-2-naftoato, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), 2-oxoglutarato, 4-acetamidobenzoato y 4-aminosalicilato.
Las sales de los compuestos desvelados que contienen un ácido carboxílico u otro grupo funcional ácido pueden prepararse por reacción con una base adecuada. Una sal farmacéuticamente aceptable de este tipo puede prepararse con una base que produzca un catión farmacéuticamente aceptable, que incluye sales de metales alcalinos (especialmente sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (especialmente calcio y magnesio), sales de aluminio y sales de amonio, así como sales preparadas a partir de bases orgánicas fisiológicamente aceptables, tales como trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina, diciclohexilamina, W,W-dibenciletilendiamina, 2-hidroxietilamina, 6is-(2-hidroxietil)amina, tri-(2-hidroxietil)amina, procaína, dibencilpiperidina, deshidroabietilamina, W,W-bisdeshidroabietilamina, glucamina, W-metilglucamina, colidina, colina, quinina, quinolina y aminoácidos básicos tales como lisina y arginina.
Se entenderá que si un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) contuviera dos o más restos básicos, la estequiometría de formación de sal puede incluir 1, 2 o más equivalentes de ácido. Dichas sales contendrían 1, 2 o más contraiones ácidos, por ejemplo, un diacetato o una sal diclorhidrato.
Debido a que los compuestos de Fórmulas (I), (II) y (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, tienen por objeto su uso en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que cada uno de ellos se proporciona preferentemente en forma sustancialmente pura, por ejemplo, con una pureza de al menos el 60 %, más adecuadamente con una pureza de al menos el 75 % y preferentemente con una pureza de al menos el 85 %, especialmente con una pureza de al menos el 98 % (los % son en peso por peso). Las preparaciones impuras de los compuestos pueden usarse para preparar las formas más puras utilizadas en las composiciones farmacéuticas.
Los compuestos de la presente invención pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la cinasa RIP 1. Dichas enfermedades o trastornos mediados por la cinasa RIP1 son enfermedades o trastornos que están mediados por la activación de la cinasa RIP1 y, como tales, son enfermedades o trastornos en los que la inhibición de la cinasa RIP1 proporcionaría beneficios.
En la presente invención, las enfermedades o trastornos mediados por la cinasa RIP1 son enfermedades o trastornos que están mediados por la activación de la cinasa RIP1 y, como tales, son enfermedades o trastornos en los que la inhibición de la cinasa RIP1 proporcionaría beneficios. Dichas enfermedades o trastornos mediados por la cinasa RIP1 son enfermedades o trastornos que probablemente están regulados, al menos en parte, por la necrosis programada, la apoptosis o la producción de citocinas inflamatorias, particularmente enfermedades inflamatorias intestinales (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), psoriasis, desprendimiento de retina (y degeneración), retinitis pigmentosa, degeneración macular, pancreatitis, dermatitis atópica, artritis (incluyendo artritis reumatoide, espondiloartritis, gota, artritis idiopática juvenil (artritis idiopática juvenil de inicio sistémico (AIJiS), artritis psoriásica), lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome de Sjogren, esclerodermia sistémica, síndrome antifosfolípidos (SAP), vasculitis, osteoartritis, daño/enfermedades del hígado (esteatohepatitis no alcohólica, esteatohepatitis alcohólica, hepatitis autoinmunitaria, enfermedades hepatobiliares autoinmunitarias, colangitis esclerosante primaria (CEP), toxicidad por acetaminofeno, hepatotoxicidad), daño/lesión renal (nefritis, trasplante de riñón, cirugía, administración de fármacos nefrotóxicos, por ejemplo, cisplatino, lesión renal aguda (LRA)), enfermedad celíaca, púrpura trombocitopénica idiopática autoinmunitaria (pT i autoinmunitaria), rechazo de trasplantes (rechazo de trasplantes de órganos, tejidos y células), lesión por reperfusión de isquemia de órganos sólidos, septicemia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), accidente cerebrovascular (ACV, ictus), infarto de miocardio (IM), ateroesclerosis, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), lesión cerebral hipóxica neonatal, lesión cerebral isquémica, lesiones cerebrales traumáticas, enfermedades alérgicas (incluyendo asma y dermatitis atópica), quemaduras, esclerosis múltiple, diabetes de tipo I, granulomatosis de Wegener, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de Behcet, síndrome febril asociado a la enzima convertidora de interleucina-1 (ECI, también conocida como caspasa-1), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), daño inducido por humo de cigarrillo, fibrosis quística, síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (SPART), un tumor neoplásico, periodontitis, mutaciones de NEMO (mutaciones del gen modulador esencial de NF-kappa-B (también conocido como gamma IKK o IKKG)), particularmente, síndrome de deficiencia de NEMO, deficiencia de HOIL-1 ((también conocido como RBCK1) deficiencia de IRP2 ubiquitina ligasa-1 oxidada por hemo), síndrome de deficiencia de complejo de ensamblaje de cadena de ubiquitina lineal (LUBAC), neoplasias hemáticas y de órganos sólidos, infecciones bacterianas e infecciones víricas (tales como gripe, estafilococos y micobacterias (tuberculosis)) y enfermedades del almacenamiento lisosómico (particularmente, enfermedad de Gaucher, e incluyendo gangliosidosis GM2, alfa-manosidosis, aspartilglucosaminuria, enfermedad del almacenamiento de éster colesterílico, deficiencia crónica de hexosaminidasa A, cistinosis, enfermedad de Danon, enfermedad de Fabry, enfermedad de Farber, fucosidosis, galactosialidosis, gangliosidosis GM1, mucolipidosis, enfermedad infantil del almacenamiento de ácido siálico libre, deficiencia juvenil de hexosaminidasa A, enfermedad de Krabbe, deficiencia de lipasa ácida lisosómica, leucodistrofia metacromática, trastornos de mucopolisacaridosis, deficiencia de sulfatasa múltiple, enfermedad de Niemann-Pick, lipofuscinosis ceroide neuronal, enfermedad de Pompe, picnodisostosis, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schindler, enfermedad del almacenamiento de ácido siálico, Tay-Sachs y enfermedad de Wolman), síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, glaucoma, lesión de la médula espinal, adenocarcinoma ductal pancreático, carcinoma hepatocelular, mesotelioma, melanoma, insuficiencia hepática aguda y protección/mitigación por radiación, trastornos auditivos tales como pérdida de audición inducida por ruido y fármacos asociados a ototoxicidad tales como cisplatino, o para el tratamiento de células ex vivo para conservar la vitalidad y la función.
Los compuestos de la invención, particularmente los compuestos de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de las siguientes enfermedades o trastornos mediados por la cinasa RIP1: enfermedades inflamatorias intestinales, (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), psoriasis, desprendimiento de retina (y degeneración), retinitis pigmentosa, degeneración macular, pancreatitis, dermatitis atópica, artritis (incluyendo artritis reumatoide, espondiloartritis, gota, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico (AIJiS), artritis psoriásica), lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome de Sjogren, esclerodermia sistémica, síndrome antifosfolípidos (SAP), vasculitis, osteoartritis, daño/enfermedades del hígado (esteatohepatitis no alcohólica, esteatohepatitis alcohólica, hepatitis autoinmunitaria, enfermedades hepatobiliares autoinmunitarias, colangitis esclerosante primaria (CEP), toxicidad por acetaminofeno, hepatotoxicidad), daño/lesión renal (nefritis, trasplante de riñón, cirugía, administración de fármacos nefrotóxicos, por ejemplo, cisplatino, lesión renal aguda (LRA)), enfermedad celíaca, púrpura trombocitopénica idiopática autoinmunitaria (PTI autoinmunitaria), rechazo de trasplantes (rechazo de trasplantes de órganos, tejidos y células), lesión por reperfusión de isquemia de órganos sólidos, septicemia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), accidente cerebrovascular (ACV, ictus), infarto de miocardio (IM), ateroesclerosis, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), lesión cerebral hipóxica neonatal, enfermedades alérgicas (incluyendo asma y dermatitis atópica), quemaduras, esclerosis múltiple, diabetes de tipo I, granulomatosis de Wegener, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de Behcet, síndrome febril asociado a la enzima convertidora de interleucina-1 (ECI, también conocida como caspasa-1), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), daño inducido por humo de cigarrillo, fibrosis quística, síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (SPART), un tumor neoplásico, periodontitis, mutaciones de NEMO (mutaciones del gen modulador esencial de NF-kappa-B (también conocido como gamma IKK o IKKG)), particularmente, síndrome de deficiencia de NEMO, deficiencia de HOIL-1 ((también conocido como RBCK1) deficiencia de IRP2 ubiquitina ligasa-1 oxidada por hemo), síndrome de deficiencia de complejo de ensamblaje de cadena de ubiquitina lineal (LUBAC), neoplasias hemáticas y de órganos sólidos, infecciones bacterianas e infecciones víricas (tales como gripe, estafilococos y micobacterias (tuberculosis)) y enfermedades del almacenamiento lisosómico (particularmente, enfermedad de Gaucher, e incluyendo gangliosidosis GM2, alfa-manosidosis, aspartilglucosaminuria, enfermedad del almacenamiento de éster eolesterílico, deficiencia crónica de hexosaminidasa A, cistinosis, enfermedad de Danon, enfermedad de Fabry, enfermedad de Farber, fucosidosis, galactosialidosis, gangliosidosis GM1, mucolipidosis, enfermedad infantil del almacenamiento de ácido siálico libre, deficiencia juvenil de hexosaminidasa A, enfermedad de Krabbe, deficiencia de lipasa ácida lisosómica, leucodistrofia metacromática, trastornos de mucopolisacaridosis, deficiencia de sulfatasa múltiple, enfermedad de Niemann-Pick, lipofuscinosis ceroide neuronal, enfermedad de Pompe, picnodisostosis, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schindler, enfermedad del almacenamiento de ácido siálico, Tay-Sachs y enfermedad de Wolman), síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y/o para el tratamiento de células ex vivo para conservar la vitalidad y la función.
Los compuestos de la invención, particularmente los compuestos de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de las siguientes enfermedades o trastornos mediados por la cinasa RIP1, es decir, enfermedades/trastornos que probablemente estén regulados, al menos en parte, por la actividad de la cinasa RIP1, particularmente enfermedades inflamatorias intestinales (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, daño inducido por humo de cigarrillo, fibrosis quística, psoriasis, desprendimiento y degeneración de la retina, retinitis pigmentosa, degeneración macular, dermatitis atópica, lesión por quemadura, periodontitis, una infección bacteriana o vírica (una infección con un patógeno incluyendo gripe, estafilococos y/o micobacterias (tuberculosis), esclerodermia sistémica (particularmente, tratamiento tópico de áreas de piel endurecidas y/o tensadas) y/o lesión por reperfusión de isquemia de órganos sólidos/rechazo de trasplantes (particularmente, tratamiento tópico de órgano de donante (particularmente, trasplantes de riñón, hígado y corazón y/o pulmón), infusión de receptor del órgano) y tratamiento tópico de intestinos.
Los compuestos de la invención, particularmente los compuestos de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, puede ser útil para el tratamiento del glaucoma.
Los compuestos de la invención, particularmente los compuestos de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden ser particularmente útiles para el tratamiento del adenocarcinoma ductal pancreático, carcinoma hepatocelular, mesotelioma o melanoma.
Los compuestos de la invención, particularmente los compuestos de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de las siguientes enfermedades o trastornos mediados por la cinasa RIP1: artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) y psoriasis.
El tratamiento de las enfermedades/trastornos indicados anteriormente puede implicar, más específicamente, la mejora de lesiones o daños de órganos sostenidos como resultado de las enfermedades/trastornos señalados. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser particularmente útiles para mejorar la lesión o el daño del tejido cerebral posteriores a una lesión cerebral isquémica o una lesión cerebral traumática, o para mejorar la lesión o el daño del tejido cardíaco después de un infarto de miocardio, o para mejorar la lesión o el daño del tejido cerebral asociados a la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson, o para mejorar la lesión o el daño del tejido hepático asociados a esteatohepatitis no alcohólica, esteatohepatitis alcohólica, hepatitis autoinmunitaria, enfermedades hepatobiliares autoinmunitarias o colangitis esclerosante primaria, o sobredosis de acetaminofeno.
Los compuestos de la presente invención pueden ser particularmente útiles para la mejora de la lesión o el daño de órganos sostenidos como resultado de la radioterapia, o la mejora de la lesión o el daño de tejido espinal después de una lesión de médula espinal o la mejora de la lesión o el daño de tejido hepático asociados a la insuficiencia hepática aguda. Los compuestos de la presente invención pueden ser particularmente útiles para la mejora de trastornos auditivos, tales como la pérdida de audición inducida por ruido o los trastornos auditivos posteriores la administración de fármacos o sustancias ototóxicos, por ejemplo, cisplatino.
Los compuestos de la presente invención pueden ser particularmente útiles para la mejora de la lesión o el daño de tejido de órganos sólidos (particularmente riñón), hígado y corazón y/o pulmón) posteriores a un trasplante o a la administración de fármacos o sustancias nefrotóxicos, por ejemplo, cisplatino. Se entenderá que puede conseguirse la mejora de dicho daño tisular cuando sea posible, mediante el pretratamiento con un compuesto de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; por ejemplo, mediante el pretratamiento de un paciente antes de la administración de cisplatino o pretratamiento de un órgano o el receptor del órgano antes de la cirugía de trasplante.
La mejora de dicho daño tisular puede conseguirse mediante el tratamiento con un compuesto de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, durante la cirugía de trasplante. La mejora de dicho daño tisular también puede conseguirse mediante el tratamiento a corto plazo de un paciente con un compuesto de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, después de la cirugía de trasplante.
En una realización, los compuestos de la invención, particularmente los compuestos de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden ser útiles para el tratamiento del desprendimiento de retina, la degeneración macular y la retinitis pigmentosa.
En otra realización, los compuestos de la invención, particularmente los compuestos de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden ser útiles para el tratamiento de la esclerosis múltiple.
En una realización, los compuestos de la invención, particularmente los compuestos de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden ser útiles para el tratamiento de la lesión cerebral traumática.
En otra realización, los compuestos de la invención, particularmente los compuestos de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden ser útiles para el tratamiento de la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Niemann-Pick.
El tratamiento del desprendimiento de retina, degeneración macular, retinitis pigmentosa, esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Niemann-Pick puede implicar, más específicamente, la mejora de lesiones o daños de órganos sostenidos como resultado de estas enfermedades/trastornos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser particularmente útiles para la mejora de la lesión o el daño del tejido cerebral después de una lesión cerebral traumática, o para la mejora de la lesión o el daño del tejido cerebral asociados a la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Niemann-Pick.
En otra realización, los compuestos de la invención, particularmente los compuestos de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden ser útiles para el tratamiento del desprendimiento de retina, la degeneración macular y la retinitis pigmentosa, y la mejora de la lesión o el daño del tejido cerebral como resultado de la esclerosis múltiple, la lesión cerebral traumática, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Niemann-Pick.
El tratamiento de las patologías mediadas por RIP1 puede conseguirse usando un compuesto de la invención, particularmente un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de una monoterapia, o en una terapia de combinación doble o múltiple, particularmente para el tratamiento de casos refractarios, tal como en combinación con otros agentes antiinflamatorios y/o anti-TNF, que pueden administrarse en cantidades terapéuticamente eficaces como se sabe en la técnica.
Los compuestos de la invención, particularmente los compuestos de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden emplearse solos o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, por ejemplo, compuestos o productos biológicos farmacéuticamente activos (por ejemplo, anticuerpos monoclonales). Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden, por tanto, la administración de al menos un compuesto de la invención, particularmente un compuesto de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente terapéuticamente activo. Preferentemente, las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de al menos un compuesto de la invención, particularmente un compuesto de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente terapéuticamente activo, específicamente uno o dos de otros agentes terapéuticamente activos, más específicamente otro agente terapéuticamente activo.
Por ejemplo, la mejora del daño tisular puede conseguirse mediante el tratamiento con un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente terapéuticamente activo durante la cirugía de trasplante. La mejora del daño tisular también puede conseguirse mediante el tratamiento a corto plazo de un paciente con un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente terapéuticamente activo después de la cirugía de trasplante. La mejora del daño tisular ex vivo, que es la conservación ex vivo de tejidos, órganos y células también puede conseguirse mediante el tratamiento a corto plazo de tejidos, órganos y células con un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente terapéuticamente activo, antes o durante la cirugía de trasplante.
El compuesto o compuestos de la invención, particularmente los compuestos de Fórmula (I) o (II), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y el otro agente o agentes terapéuticos pueden administrarse juntos en una única composición farmacéutica o por separado y, cuando se administran por separado, esto puede realizarse simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden. Las cantidades del compuesto o compuestos de la invención, particularmente un compuesto de Fórmula (I) o (II), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y el otro agente o agentes terapéuticos y los tiempos relativos de administración se seleccionarán para conseguir el efecto terapéutico combinado deseado. Por tanto, en un aspecto adicional, se proporciona una combinación que comprende un compuesto de la invención, particularmente un compuesto de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más de otros agentes terapéuticos, específicamente uno o dos de otros agentes terapéuticamente activos, más específicamente otro agente terapéuticamente activo. En un aspecto, se proporciona una combinación que comprende (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, junto con uno o más de otros agentes terapéuticos, específicamente uno o dos de otros agentes terapéuticamente activos, más específicamente otro agente terapéuticamente activo.
Por tanto, en un aspecto de la presente invención, un compuesto de la invención, particularmente un compuesto de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, particularmente un compuesto de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden usarse en combinación con, o incluir, uno o más de otros agentes terapéuticos, por ejemplo, un agente antiinflamatorio y/o un agente anti-TNF.
Las composiciones farmacéuticas de la invención normalmente contienen un compuesto de la invención. Sin embargo, en determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen más de un compuesto de la invención. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender uno o más agentes terapéuticos adicionales, específicamente uno o dos de otros agentes terapéuticamente activos, más específicamente otro agente terapéuticamente activo.
Un compuesto que inhibe la cinasa RIP1, particularmente un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en combinación con otros agentes antiinflamatorios para cualquiera de las indicaciones anteriores, incluyendo corticoesteroides orales o tópicos, agentes anti-TNF, ácido 5-aminosalicíclico y preparaciones de mesalamina, hidroxicloroquina, tiopurinas, metotrexato, ciclofosfamida, ciclosporina, inhibidores de calcineurina, ácido micofenólico, inhibidores de mTOR, inhibidores de JAK, inhibidores de Syk, agentes biológicos antiinflamatorios, incluyendo productos biológicos anti-IL6, agentes anti-IL1, productos biológicos anti-EL17, anti-CD22, agentes antiintegrina, productos biológicos anti-IFNa, anti-CD20 o CD4 y otros inhibidores de citocinas o productos biológicos contra receptores de linfocitos T o linfocitos B o interleucinas.
En el tratamiento del AVC, un compuesto que inhibe la cinasa RIP1, particularmente un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en combinación con un agente trombolítico (tal como activador de plasminógeno tisular (TPA®), Activase®, Lanoteplase®, Reteplase®, Staphylokinase®, Streptokinase®, Tenecteplase®, Urokinase®), un anticoagulante (tal como heparina, coumadina, clopidrogel (Plavix®)) y un inhibidor de la agregación plaquetaria (tal como dipiridamol (Persantine®), HCL de ticlopidina (Ticlid®), eptifibatida (Integrillin®) y/o aspirina).
En el tratamiento del SRIS, un compuesto que inhibe la cinasa RIP1, particularmente un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en combinación con un antibiótico de amplio espectro (tal como vancomicina) u otra terapia anti-SARM (cefepima (Maxipime®), piperacilina/tazobactam (Zosyn®), carbapenem (imipenem, meropenem, doripenem), quinolonas (ciprofloxacino, levofloxacino, ofloxacino, moxifloxacino, etc.) y esteroides de dosis baja tales como hidrocortisonas.
En el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales (particularmente, enfermedad de Crohn y/o colitis ulcerosa), un compuesto que inhibe la cinasa RIP1, particularmente un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en combinación con vedolizumab (Entyvio®), alicaforsén o remestemcel-L (Prochymal®).
En el tratamiento de la psoriasis, un compuesto que inhibe la cinasa RIP1, particularmente un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en combinación con ixekizumab, tildrakizumab (MK-3222) o secukinumab (AIN457).
En el tratamiento de la periodontitis, un compuesto que inhibe la cinasa RIP1, particularmente un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en combinación con un agente antimicrobiano, (tal como clorhexidina (Peridex®, PerioChip®, PerioGard®, etc.)) o un antibiótico (tal como doxiciclina (Vibrox®, Periostat®, Monodox®, Oracea®, Doryx®, etc.) o minociclina (Dynacin®, Minocin®, Arestin®, Dynacin®, etc.).
En el tratamiento del asma, un compuesto que inhibe la cinasa RIP1, particularmente un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en combinación con un corticoesteroide inhalado (CEI) tal como propionato de fluticasona (Flovent®), furoato de fluticasona (Veramyst®/Avamys®), dipropionato de beclometasona (QVAR®), budesonida (Pulmicort), acetónido de trimcinolona (Azmacort®), flunisolida (Aerobid®), fuorato de mometasona (Asmanex® Twisthaler®) o Ciclesonida (Alvesco®), un agonista beta de acción prolongada (ABAP) tal como fumarato de formoterol (Foradil®), xinafoato de salmeterol (Serevent®), indacaterol (Arcapta®Neohaler®); una combinación de un CEI y un ABAP (tal como furoato de fluticasona y vilanterol (Breo Ellipta®/Relvar Ellipta®), inhalación de formoterol/budesonida (Symbicort®), furoato de mometasona/fumarato de formoterol dihidrato (Dulera®), dipropionato de beclometasona/formoterol (Inuvair®), propionato de fluticasona/fumarato de formoterol dihidrato (Flutiform®) y propionato de fluticasona/salmeterol (Advair®), un agonista beta de acción corta ((SABA) tal como inhalación de polvo seco de salbutamol, sulfato de albuterol (ProAir®, Proventil HFA®, Ventolin HFA®, Solución de inhalación AccuNeb®), tartrato de levalbuterol (Xopenex® HFA), un agente antimuscarínico tal como bromuro de ipratropio (Atrovent® HFA); un antimuscarínico en combinación con un agonista beta tal como bromuro de ipratropio/albuterol (Combivent® Respimat®); un antagonista muscarínico de acción prolongada ((AMAP) tal como bromuro de umeclidinio (Incruse®) o bromuro de tiotropio (Spiriva®HandiHaler; una combinación de un AMAP y un ABAP, tal como bromuro de umeclidinio y vilanterol (Anoro®) un modificador de leucotrienos (tal como montelukast de sodio (Singulair®), zafirlukast (Accolate®) o zileutón (Zyflo®) y anticuerpo anti-IgE (tal como omalizumab (Xolair®)), un broncodilatador de metilxantina (tal como teofilina (Accurbron®, Aerolate®, Aquaphyllin®, Asbron®, Bronkodyl®, Duraphyl®, Elixicon®, Elixomin®, Elixophyllin®, Labid®, Lanophyllin®, Quibron-T®, Slo-Bid®, Slo-Phyllin®, Somophyllin®, Sustaire®, Synophylate®, T-Phyll®, Theo-24®, Theo-Dur®, Theobid®, Theochron®, Theoclear®, Theolair®, Theolixir®, Theophyl®, Theovent®, Uni-dur®, Uniphyl®), un inhibidor de mastocitos (tal como cromolina de sodio (Nasalcrom®) y nedocromilo de sodio (Tilade®)).
Otros agentes que pueden ser adecuados para su uso en terapia de combinación en el tratamiento del asma incluyen un inhibidor de proteína tirosina cinasas (masitinib), un antagonista de receptores de CRTH2/D-prostanoide (AMG 853), , un aerosol de inhalación de epinefrina (E004), , reslizumab, , VR506 de Vectura, lebrikizumab (RG3637), una combinación de fosfodiesterasa (PDE)-3 y un inhibidor de (PDE)-4 (RPL554).
En el tratamiento de la EPOC, un compuesto que inhibe la cinasa RIP1, particularmente un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en combinación con un ABAP (tal como xinafoato de salmeterol (Serevent), tartrato de aformoterol (Brovana®), polvo de inhalación de fumarato de formoterol (Foradil®), maleato de indacaterol (Arcapta® Neohaler®), un anticolinérgico inhalado de acción prolongada (o antagonista muscarínico, tal como umeclidinio (Incruse Ellipta®), bromuro de tiotropio (Spiriva®) y bromuro de acridinio (Tudorza® Pressair®), un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE-r) (tal como roflumilast, Daliresp®), una combinación de CEI/ABAP (tal como furoato de fluticasona y vilanterol (Breo Ellipta®/Relvar Ellipta®), propionato de fluticasona/salmeterol (Advair®), budesonida/formoterol (Symbicort®), mometasona/formoterol (Dulera®) o propionato de fluticasona/fumarato de formoterol dihidrato (Flutiform®); un antimuscarínico tal como bromuro de ipratropio (Atrovent®);); un antimuscarínico en combinación con un agonista beta tal como bromuro de ipratropio/albuterol (Combivent® Respimat®); un antimuscarínico de acción prolongada tal como bromuro de umeclidinio (Incruse®) o bromuro de tiotropio (Spiriva®); umeclidinio/vilanterol (Anoro Ellipta®); una combinación de un AMAP y un ABAP, tal como bromuro de umeclidinio y vilanterol (Anoro®).
Otros agentes que pueden ser adecuados para su uso en terapia de combinación en el tratamiento de la EPOC incluyen SCH527123 (un antagonista de CXCR2), bromuro de glicopirronio ((NVA237) Seebri® Breezhaler®), bromuro de glicopirronio y maleato de indacaterol ((QVA149) Ultibro® Breezhaler®), glicopirrolato y fumarato de formoterol (PT003), maleato de indacaterol (QVA149), olodaterol (Striverdi® Respimat®), tiotropio (Spiriva®)/olodaterol (Striverdi® Respimat®) y inhalación de aclidinio/formoterol.
En el tratamiento de una infección por micobacterias (tuberculosis), un compuesto que inhibe la cinasa RIP1, particularmente un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en combinación con un agente antimicobacteriano (tal como isoniazida (INH)), etambutol (Myambutol®), rifampicina (Rifadin®) y pirazinamida (PZA)), un antibiótico bactericida (tal como rifabutina (Mycobutin®) o rifapentina (Priftin®)), un aminoglucósido (Capreomycin®), una fluoroquinolona (levofloxacino, moxifloxicino, ofloxacino), tioamida (etionamida), ciclosporina (Sandimmune®), ácido para-aminosalicíclico (Paser®), cicloserina (Seromycin®), kanamicina (Kantrex®), estreptomicina, viomicina, capreomicina (Capastat®)), fumarato de bedaquilina (Sirturo®), oxazolidinona (Sutezolid®) o delamanid (OPC-67683).
En el tratamiento de la esclerodermia sistémica, un compuesto que inhibe la cinasa RIP1, particularmente un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en combinación con un corticoesteroide oral (tal como prednisolona (Delatsone®, Orapred, Millipred, Omnipred, Econopred, Flo-Pred), un agente inmunosupresor (tal como metotrexato (Rhuematrex®, Trexall®), ciclosporina (Sandimmune®), globulina anti-timocitos (Atgam®), micofenolato de mofetilo (CellCept®), ciclofosfamida (Cytoxan®), FK506 (tacrolimus), talidomida (Thalomid®), clorambucilo (Leukeran®), azatioprina (Imuran®, Azasan®)), un bloqueante de canales de calcio (tal como nifedipino (Procardia®, Adalat®) o nicardipino (Cardene®), un emoliente tópico (pomada de nitroglicerina), un inhibidor de la ECA (tal como lisinopril (Zestril®, Prinivil®), diltiazem (Cardizem®, Cardizem SR®, Cardizem CD®, Cardia®, Dilacor®, Tiazac®)), un inhibidor de la recaptación de serotonina (tal como fluoxetina (Prozac®)), un inhibidor de receptores de endotelina-1 (tal como bosentán (Tracleer®) o epoprostenol (Flolan®, Veletri®, Prostacyclin®)) un agente antifibrótico (tal como colchicinas (Colcrys®), ácido para-aminobenzoico (PABA), sulfóxido de dimetilo (KMSO) y D-penicilamina (Cuprimine®, Depen®), interferón alfa e interferón gamma (INF-g)), un inhibidor de la bomba de protones (tal como omeprazol (Prilosec®), metoclopramida (Reglan®), lansoprazol (Prevacid®), esomeprazol (Nexium®), pantoprazol (Protonix®), rabeprazol (Aciphex®)) o imatinib (Gleevec®) ARG201 (arGentis Pharmaceutical), belimumab (Benlysta®), tocilizumab (Actema®).
En el tratamiento de la fibrosis quística, un compuesto que inhibe la cinasa RIP1, particularmente un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en combinación con un potenciador del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) (ivacftor (Kalydeco®)), un agente mucolítico (tal como dornasa alfa (Pulmozyme®)), enzimas pancreáticas (tales como Pancrelipasa (Creon®, Pancreaze®, Ultresa®, Zenpep®)), un broncodilatador (tal como albuterol (AccuNeb®, ProAir®, Proventi1HFA®, VoSpire ER®, Ventolin HFA®)), un antibiótico (incluyendo inhalado, oral o parenteral, tal como solución de tobramicina para inhalación (TOBI®, Bethkis®, TOBI Podhaler®), inhalación de aztreonam (Azactam®, Cayston®), colistimetato de sodio (Coly-Mycin®), cefalosporinas (monohidrato de cefadroxilo (Duricef®), cefazolina (Kefzol®), cefalexina (Queflex®), cefazolina (Ancef®, etc.), fluoroquinolonas (moxifloxacino, levofloxacino, gemifloxacino, etc.), azitromicina (Zithromax®), gentamicina (Garamycin®), piperacilina/tazobacam (Zosyn®), cefalexina (Keflex), ceftazidima (Fortaz, Tazicef), ciprofloxacino (Cipro XR, Proquin XR), trimetoprim/sulfametoxazol (Bactrim DS, Septra DS), cloranfenicol) o ivacftor (Kalydeco®)/lumacaftor (VX-809), atalurén (Translarna®) o con bromuro de tiopropio (Spiriva® Handihaler®) como complemento de la terapia convencional.
En el tratamiento de la retinitis pigmentosa, un compuesto que inhibe la cinasa RIP1, particularmente un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en combinación con un factor de crecimiento neurotrófico ciliar (NT-501-CNTF) o un agente de transferencia génica, UshStat®.
En el tratamiento de la degeneración macular, un compuesto que inhibe la cinasa RIP1, particularmente un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en combinación con inyecciones intravítreas oftálmicas (afibercept (Eylea®)) o con un inhibidor anti factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), tal como ranibizumab (Lucentis®) o pegaptanib de sodio (Macugen®), un agente de factor de crecimiento neurotrófico ciliar (NT501), iSONEP® o bevacizumab (Avastin®).
En el tratamiento de la gripe, un compuesto que inhibe la cinasa RIP1, particularmente un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en combinación con una vacuna inactivada contra la gripe trivalente (VGI3) (tal como Afluria®), Fluarix®, Flucelvax®, FluLaval®, Fluvirin®, Fluzone®), una vacuna inactivada contra la gripe cuadrivalente (VGI4) (tal como Fluarix® Quadrivalent, Flulaval® Quadrivalent, Fluzone® Quadrivalent), una vacuna contra la gripe recombinante trivalente (tal como FluBlok®), una vacuna contra la gripe viva atenuada cuadrivalente (tal como FluMist® Quadrivalent), un agente antivírico (tal como oseltamivir (Tamiflu®), zanamivir (Relenza®), rimantadina (Flumadine®) o amantadina (Symmetrel®)) o Fluad®, Fludase, FluNhance®, Preflucel o VaxiGrip®
En el tratamiento de una infección por estafilococos, un compuesto que inhibe la cinasa RIP1, particularmente un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en combinación con un antibiótico (tal como una cefalosporina p-lactámica (Duricef®, Kefzol®, Ancef®, Biocef®, etc.), nafcilina (Unipen®), una sulfonamida (sulfametoxazol y trimetoprim (Bacrim®, Septra®) sulfasalazina (Azulfidine®), acetil sulfisoxazol (Gantrisin®), etc.) o vancomicina (Vancocin®)).
En el tratamiento del rechazo de trasplantes, un compuesto que inhibe la cinasa RIP1, particularmente un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en combinación con un corticoesteroide de dosis alta (tal como prednisona (Deltasone®), metilprednisolona (SoluMedrol®) etc.), un inhibidor de calcineurina (tal como ciclosporina (Sandimmune®, Neoral®, Gengraf®), tacrolimus (Prograf®, Astragraf XL®)), un inhibidor de mTor (tal como sirolimus (Rapamune®) o everolimus (Afinitor®)), un agente antiproliferativo (tal como azatioprina (Imuran®, Azasan®), micofenolato de mofetilo (CellCept®) o micofenolato de sodio (Myfortic®)), un anticuerpo monoclonal (tal como muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3®)), un antagonista de receptores de interleucina-2 ((Basiliximab®, Simulect®), daclizumab (Zenapax®) o rituximab (Rituxan®)), un anticuerpo policlonal anti-linfocitos T (tal como gamma globulina-equina anti-timocitos (Atgam®) o globulina de conejo anti-timocitos (Thymoglobulin®)), un antagonista anti-CD40 (ASk P-1240), un inhibidor de JAK (ASP015K) o un mAb anti-TCR murino (To L101).
En el tratamiento de la dermatitis atópica, un compuesto que inhibe la cinasa RIP1, particularmente un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en combinación con un inmunomodulador tópico o inhibidor de calcineurina (tal como pimecrolimus (Elidel®) o pomada de tacrolimus (Protopic®)), un corticoesteroide tópico (tal como hidrocortizona (Synacort®, Westcort®), betametasona (Diprolene®), flurandrenolida (Cordan®), fluticasona (Cutivate®), triamcinolona (Kenalog®), fluocinonida (Lidex®) y clobetasol (Temovate®)), un corticoesteroide oral (tal como hidrocortisona (Cortef®), metilprednisolona (Medrol®) o prednisolona (Pediapred®, Prelone®), un inmunosupresor (tal como ciclosporina (Neoral®) o interferón gamma (Alferon N®, Infergen®, Intron A, Roferon-A®)), un antihistamínico (para el picor tal como Atarax®, Vistaril®, Benadryl®), un antibiótico (tal como los derivados de penicilina flucloxacilina (Floxapen®) o dicloxacilina (Dynapen®), eritromicina (Eryc®, T-Stat®, Erythra-Derm®, etc.)), agente inmunosupresor anesteroideo (tal como azatioprina (Imuran®, Azasan®), metotrexato (Rhuematrex®, Trexall®), ciclosporina (Sandimmune®) o micofenolato de mofetilo (CellCept®)).
En una realización de la presente invención, el al menos otro agente terapéuticamente activo se selecciona entre un agente trombolítico, un activador de plasminógeno tisular, un anticoagulante y un inhibidor de la agregación plaquetaria. En otra realización, el al menos otro agente terapéuticamente activo se selecciona entre heparina, coumadina, clopidrogel, dipiridamol, HCL de ticlopidina, eptifibatida y aspirina. En una realización, la enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP1 que se trata con estos agentes es un accidente cerebrovascular.
En una realización de la presente invención, el al menos otro agente terapéuticamente activo se selecciona entre un antibiótico de amplio espectro, una terapia anti-MRSA y un esteroide de dosis baja. En otra realización, el al menos otro agente terapéuticamente activo se selecciona entre vancomicina, cefeprima, una combinación de piperacilina y tazobactam, imipenem, meropenem, doripenem, ciprofloxacino, levofloxacino, ofloxacino, moxifloxacino e hidrocortisona. En una realización, la enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP1 que se trata con estos agentes es el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
En una realización de la presente invención, el al menos otro agente terapéuticamente activo es alicaforse o remestemcel-L. En una realización, la enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP1 que se trata con estos agentes es la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa.
En una realización de la presente invención, el al menos otro agente terapéuticamente activo es ixekizumab o tildrakizumab. En una realización, la enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP1 que se trata con estos agentes es la psoriasis.
En una realización de la presente invención, el al menos otro agente terapéuticamente activo es un agente antimicrobiano o un antibiótico. En otra realización, el al menos otro agente terapéuticamente activo se selecciona entre clorhexidina, doxiciclina y minociclina. En una realización, la enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP1 que se trata con estos agentes es la periodontitis.
En una realización de la presente invención, el al menos otro agente terapéuticamente activo se selecciona entre un corticoesteroide inhalado, un agonista beta de acción prolongada, una combinación de un corticoesteroide inhalado y un agonista beta de acción prolongada, un agonista beta de acción corta, un modificador de leucotrienos, un anti-IgE, un broncodilatador de metilxantina, un inhibidor de mastocitos y un antagonista muscarínico de acción prolongada. En otra realización, el al menos otro agente terapéuticamente activo se selecciona entre propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, acetónido de triamcinolona, flunisolida, furoato de mometasona o ciclesonida, fumarato de formoterol, xinafoato de salmeterol, una combinación de furoato de fluticasona y vilanterol, una combinación de inhalación de formoterol y budesonida, una combinación de dipropionato de beclometasona y formoterol, una combinación de propionato de fluticasona y salmeterol, sulfato de albuterol, tartrato de levalbuterol, una combinación de bromuro de ipratropio y albuterol, bromuro de ipratropio, montelukast de sodio, zafirlukast, zileutón, omalizumab teofilina, cromolina de sodio, nedocromilo de sodio y una combinación de furoato de mometasona y fumarato de formoterol dihidrato. En otra realización, el al menos otro agente terapéuticamente activo se selecciona entre inhibidor de proteína tirosina cinasa, un antagonista de receptores de CRTH2/D-prostanoide, un aerosol de inhalación de epinefrina y una combinación de un inhibidor de fosfodiesterasa 3 y un inhibidor de fosfodiesterasa 4. En otra realización, el al menos otro agente terapéuticamente activo se selecciona entre masitinib, AMG 853, indacaterol, E004, una combinación de furoato de fluticasona y propionato de fluticasona, una combinación de vinanterol y furoato de fluticasona, una combinación de propionato de fluticasona y fumarato de formoterol dihidrato, reslizumab, salbutamol, bromuro de tiotropio, una combinación de formoterol y budesonida, furoato de fluticasona, VR506, lebrikizumab y RPL554. En una realización, la enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP1 que se trata con estos agentes es el asma.
En una realización de la presente invención, el al menos otro agente terapéuticamente activo es selecciona entre un agonista beta de acción prolongada, un antagonista anticolinérgico o muscarínico inhalado de acción prolongada, un inhibidor de fosfodiesterasa, una combinación de un corticoesteroide inhalado y agonista beta de acción prolongada, un agonista beta de acción corta y un corticoesteroide inhalado. En otra realización, el al menos otro agente terapéuticamente activo se selecciona entre xinafoato de salmeterol, una combinación de umeclidinio y vilanterol, umeclidinio, tartrato de aformoterol, fumarato de formoterol, maleato de indacaterol, una combinación de propionato de fluticasona y fumarato de formoterol dihidrato, bromuro de tiotropio, bromuro de aclidinio, roflumilast, una combinación de furoato de fluticasona y vilanterol, una combinación de propionato de fluticasona y salmeterol, una combinación de budesonida y formoterol, una combinación de mometasona y formoterol, una combinación de bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol, una combinación de albuterol e ipratropio, bromuro de ipratropio, sulfato de albuterol, budesonida, propionato de fluticasona y dipropionato de beclometasona. En otra realización, el al menos otro agente terapéuticamente activo se selecciona entre SCH527123, bromuro de glicopirronio, una combinación de bromuro de glicopirronio y maleato de indacaterol, una combinación de glicopirrolato y fumarato de formoterol, maleato de indacaterol, olodaterol, tiotropio, olodaterol y una combinación de aclidinio y formoterol. En una realización, la enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP1 que se trata con estos agentes es la EPOC.
En una realización de la presente invención, el al menos otro agente terapéuticamente activo es un agente antimicrobiano o un antibiótico bactericida. En otra realización, el al menos otro agente terapéuticamente activo se selecciona entre isoniazida, etambutol, rifampina, pirazinamida, rifabutina, rifapentina, capreomicina, levofloxacino, moxifloxicino, ofloxacino, etionamida, cicloserina, kanamicina, estreptomicina, viomicina, fumarato de bedaquilina, PNU-100480 y delamanid. En una realización, la enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP1 que se trata con estos agentes es una infección por micobacterias.
En una realización de la presente invención, el al menos otro agente terapéuticamente activo se selecciona entre un corticoesteroide oral, globulina anti-timocitos, talidomida, clorambucilo, un bloqueante de los canales de calcio, un emoliente tópico, un inhibidor de la ECA, un inhibidor de la recaptación de serotonina, un inhibidor de receptores de endotelina 1, un agente antifibrótico, un inhibidor de la bomba de protones o imatinib, ARG201 y tocilizumab. En otra realización, el al menos otro agente terapéuticamente activo se selecciona entre prednisolona, globulina anti-timocitos, FK506 (tacrolimus), talidomida, clorambucilo, nifedipino, nicardipino, pomada de nitroglicerina, lisinopril, diltiazem, fluoxetina, bosentán, epoprostenol, colchicinas, ácido para-aminobenzoico, dimetilsulfóxido, D-penicilamina, interferón alfa, interferón gamma (INF-g)), omeprazol, metoclopramida, lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, imatinib, ARG201 y tocilizumab. En una realización, la enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP1 que se trata con estos agentes es la esclerodermia sistémica.
En una realización de la presente invención, el al menos otro agente terapéuticamente activo se selecciona entre un potenciador del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, un agente mucolítico, enzimas pancreáticas, un broncodilatador, un antibiótico o ivacftor/lumacaftor, atalurén y bromuro de tiopropio. En otra realización, el al menos otro agente terapéuticamente activo se selecciona entre ivacftor, dornasa alfa, pancrealipasa, albuterol, tobramicina, aztreonam, colistimetato de sodio, monohidrato de cefadroxilo, cefazolina, cefalexina, cefazolina, moxifloxacino, levofloxacino, gemifloxacino, azitromicina, gentamicina, piperacilina/tazobacam, ceftazidima, ciprofloxacino, trimetoprim/sulfametoxazol, cloranfenicol o ivacftor/lumacaftor, atalurén y bromuro de tiopropio. En una realización, la enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP1 que se trata con estos agentes es la fibrosis quística.
En una realización de la presente invención, el al menos otro agente terapéuticamente activo es un factor de crecimiento neurotrófico ciliar o un agente de transferencia génica. En otra realización, el al menos otro agente terapéuticamente activo es NT-501-CNTF o un agente de transferencia génica que codifica miosina VIIA (MY07A). En una realización, la enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP1 que se trata con estos agentes es la retinitis pigmentosa.
En una realización de la presente invención, el al menos otro agente terapéuticamente activo se selecciona entre inyecciones intravítreas oftálmicas, un inhibidor anti factor de crecimiento endotelial vascular y un agente de factor de crecimiento neurotrófico ciliar. En otra realización, el al menos otro agente terapéuticamente activo se selecciona entre afibercept, ranibizumab, pegaptanib de sodio, NT501, esfingomab humanizado y bevacizumab. En una realización, la enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP1 que se trata con estos agentes es la degeneración macular.
En una realización de la presente invención, el al menos otro agente terapéuticamente activo se selecciona entre una vacuna contra la gripe inactivada trivalente (VGI3), una vacuna contra la gripe inactivada cuadrivalente (VGI4), una vacuna contra la gripe recombinante trivalente, una vacuna contra la gripe viva atenuada cuadrivalente, un agente antivírico o una vacuna contra la gripe inactivada. En otra realización, el al menos otro agente terapéuticamente activo se selecciona entre oseltamivir, zanamivir, rimantadina o amantadina. En una realización, la enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP1 que se trata con estos agentes es la gripe.
En una realización de la presente invención, el al menos otro agente terapéuticamente activo se selecciona entre una p-lactama, nafcilina, sulfametoxazol, trimetoprim, sulfasalazina, acetil sulfisoxazol y vancomicina. En una realización, la enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP1 que se trata con estos agentes es una infección por estafilococos.
En una realización de la presente invención, el al menos otro agente terapéuticamente activo se selecciona entre un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo policlonal anti-linfocitos T, un anticuerpo gamma globulina-equina anti-timocitos, un anticuerpo globulina de conejo anti-timocitos, un antagonista anti-CD40, un inhibidor de JAK y un mAb anti-TCR. En otra realización, el al menos otro agente terapéuticamente activo se selecciona entre muromonab-CD3, ASKP-1240, ASP015K y TOL101. En una realización, la enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP1 que se trata con estos agentes es el rechazo de trasplantes.
En una realización de la presente invención, el al menos otro agente terapéuticamente activo se selecciona entre un inmunomodulador tópico o inhibidor de calcineurina, un corticoesteroide tópico, un corticoesteroide oral, un interferón gamma, un antihistamínico o un antibiótico. En otra realización, el al menos otro agente terapéuticamente activo se selecciona entre pimecrolimus, tacrolimus, hidrocortizona, betametasona, flurandrenolida, fluticasona, triamcinolona, fluocinonida, clobetasol, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, una proteína interferón alfa, un interferón de tipo I sintético recombinante, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, hidroxizina, difenhidramina, flucloxacilina, dicloxacilina y eritromicina. En una realización, la enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP1 que se trata con estos agentes es la dermatitis atópica.
En consecuencia, una realización de la presente divulgación se refiere a un método de inhibición de la cinasa RIP1 que comprende poner en contacto una célula con un compuesto de la invención. Otra realización de la presente divulgación es un método de inhibición de la cinasa RIP1 que comprende poner en contacto una célula con un compuesto de Fórmula (II) o Fórmula (III) o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo. Una realización de la presente divulgación es un método de inhibición de la cinasa RIP1 que comprende poner en contacto una célula con un compuesto de Fórmula (II) o (III), o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
En otra realización, la divulgación se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por la cinasa RIP1 (por ejemplo, una enfermedad o un trastorno citados en el presente documento) que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un ser humano que lo necesite. En una realización particular, la divulgación se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por la cinasa RIP1 (por ejemplo, una enfermedad o un trastorno citados en el presente documento) que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que se desvela en el presente documento, o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un ser humano que lo necesite. En una realización específica, la divulgación se refiere a un método para tratar a una enfermedad o un trastorno mediados por RIP1 cinasa (específicamente, una enfermedad o un trastorno citados en el presente documento) que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazoM-carbonil)piperidin-1-il)etanona, o una sal farmacéuticamente eficaz de la misma, a un ser humano que lo necesite. En otra realización específica, la divulgación se refiere a un método para tratar a una enfermedad o un trastorno mediados por RIP1 cinasa (específicamente, una enfermedad o un trastorno citados en el presente documento) que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona a un ser humano que lo necesite.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por la cinasa RIP1 (por ejemplo, una enfermedad o un trastorno citados en el presente documento). Específicamente, la presente invención proporciona un compuesto que se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. Más específicamente, la presente invención proporciona (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, o una sal farmacéuticamente eficaz de la misma, para su uso en terapia. Más específicamente, la presente invención proporciona (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona para su uso en terapia.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por la cinasa RIP1, específicamente, una enfermedad o un trastorno que se citan en el presente documento. La presente invención proporciona un compuesto que se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por la cinasa RIP1, específicamente, una enfermedad o un trastorno que se citan en el presente documento. En otra realización específica, la presente invención proporciona (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por la cinasa RIP1, específicamente, una enfermedad o un trastorno que se citan en el presente documento. En otra realización específica, la presente invención proporciona (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por RIP1 cinasa, específicamente, una enfermedad o un trastorno que se citan en el presente documento.
La presente divulgación proporciona específicamente el uso de un compuesto de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como sustancia terapéutica activa. Más específicamente, la presente divulgación proporciona el uso de los compuestos que se describen en el presente documento para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por la cinasa RIP1, específicamente, una enfermedad o un trastorno que se citan en el presente documento. En consecuencia, la divulgación proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), como sustancia terapéutica activa en el tratamiento de un ser humano que lo necesite con una enfermedad o un trastorno mediados por la cinasa RIP1, específicamente, una enfermedad o un trastorno que se citan en el presente documento. En una realización, la presente divulgación proporciona el uso de (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como sustancia terapéutica activa para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por la cinasa RIP1, específicamente, una enfermedad o un trastorno que se citan en el presente documento. En una realización más específica, la presente divulgación proporciona el uso de (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona como una sustancia terapéutica activa para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por RIP1 cinasa, específicamente, una enfermedad o un trastorno que se citan en el presente documento.
La divulgación proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por la cinasa RIP1, por ejemplo, las enfermedades y los trastornos que se citan en el presente documento. Específicamente, la divulgación también proporciona el uso de un compuesto que se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por la cinasa RIP1, por ejemplo, las enfermedades y los trastornos que se citan en el presente documento. En una realización, la divulgación proporciona el uso de (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazoM-carbonil)piperidin-1-il)etanona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por la cinasa RIP1, por ejemplo, las enfermedades y los trastornos que se citan en el presente documento. En otra realización, la divulgación proporciona el uso de (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por RIP1 cinasa, por ejemplo, las enfermedades y los trastornos que se citan en el presente documento.
Por una "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende aquella cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente que necesita dicho tratamiento, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define en el presente documento. Por tanto, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es una cantidad de un agente de la invención que, cuando se administra a un ser humano que lo necesita, es suficiente para modular y/o inhibir la actividad de la cinasa RIP1 de manera que una patología que esté mediada por esa actividad se reduzca, se alivie o se prevenga. La cantidad de un compuesto dado que corresponderá a una cantidad de este tipo variará en función de factores tales como el compuesto particular (por ejemplo, la potencia (pCI50), la eficacia (CE50) y la semivida biológica del compuesto particular), la patología y su gravedad, la identidad (por ejemplo, la edad, el tamaño y el peso) del paciente que necesita tratamiento, pero, no obstante, puede determinarse de forma habitual por un experto en la materia. Análogamente, la duración del tratamiento y el período de tiempo de la administración (el período de tiempo entre las dosis y la programación de las dosis, por ejemplo, antes/con/después de las comidas) del compuesto variarán de acuerdo con la identidad del mamífero que necesite tratamiento (por ejemplo, el peso), el compuesto particular y sus propiedades (por ejemplo, las propiedades farmacocinéticas), la enfermedad o el trastorno y su gravedad, y la composición específica y el método que se usan, pero, no obstante, pueden determinarse por un experto en la materia.
Por "tratar" o "tratamiento" se entiende al menos la mitigación de una enfermedad o trastorno en un paciente. Los métodos de tratamiento para la mitigación de una enfermedad o un trastorno incluyen el uso de los compuestos de la presente invención de cualquier manera convencionalmente aceptable, por ejemplo, para la prevención, el retraso, la profilaxis, la terapia o la cura de una enfermedad o un trastorno mediados por la cinasa RIP1, como se han descrito anteriormente en el presente documento.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier vía de administración adecuada, incluyendo tanto la administración sistémica como la administración tópica. La administración sistémica incluye la administración oral, la administración parenteral, la administración transdérmica, la administración rectal y la administración por inhalación. La administración parenteral se refiere a vías de administración distintas de la enteral, transdérmica o por inhalación, y es normalmente por inyección o infusión. La administración parenteral incluye la inyección o infusión o la infusión intravenosa, intramuscular y subcutánea. La inhalación se refiere a la administración en los pulmones del paciente, ya sea inhalada a través de la boca o a través de las vías nasales. La administración tópica incluye la aplicación en la piel.
Los compuestos de la invención pueden administrarse una vez o de acuerdo con una pauta posológica en donde se administran varias dosis a intervalos variables de tiempo durante un período de tiempo dado. Por ejemplo, las dosis pueden administrarse una, dos, tres o cuatro veces al día. Las dosis pueden administrarse hasta que se alcance el efecto terapéutico deseado o indefinidamente para mantener el efecto terapéutico deseado. Las pautas posológicas adecuadas para un compuesto de la invención dependen de las propiedades farmacocinéticas de ese compuesto, tales como la absorción, la distribución y la semivida, que pueden ser determinadas por el experto en la materia. Además, las pautas posológicas adecuadas, incluyendo la duración de la administración de dichas pautas, para un compuesto de la invención dependen de la enfermedad o el trastorno que se estén tratando, la gravedad de la enfermedad o el trastorno que se estén tratando, la edad y el estado físico del paciente que se esté tratando, la historia clínica del paciente que ha de tratarse, la naturaleza de la terapia simultánea, el efecto terapéutico deseado y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del experto en la materia. Además, los expertos en la materia entenderán que las pautas posológicas adecuadas pueden requerir ajustes dada la respuesta individual de un paciente a la pauta de dosificación o en el tiempo a medida que el paciente individual necesite un cambio. Las dosis diarias totales varían de 1 mg a 2000 mg.
Para su uso en terapia, los compuestos de la invención normalmente, pero no necesariamente, se formularán en una composición farmacéutica antes de su administración a un paciente. En consecuencia, la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende (S)- 1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -carbonil)piperidin-1-il)etanona cristalina que tiene el patrón de DRXP de la Figura 5 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere adicionalmente a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y al menos otro agente terapéuticamente activo, específicamente uno o dos de otros agentes terapéuticamente activos, más específicamente otro agente terapéuticamente activo. En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende (S)- 1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, o una sal farmacéuticamente eficaz de la misma, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y al menos otro agente terapéuticamente activo, específicamente uno o dos de otros agentes terapéuticamente activos, más específicamente otro agente terapéuticamente activo. En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y al menos otro agente terapéuticamente activo, específicamente uno o dos de otros agentes terapéuticamente activos, más específicamente otro agente terapéuticamente activo. En una realización adicional, se proporciona una composición farmacéutica que comprende (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona cristalina que tiene el patrón de DRXP de la Figura 5, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y al menos otro agente terapéuticamente activo, específicamente uno o dos de otros agentes terapéuticamente activos, más específicamente otro agente terapéuticamente activo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y acondicionarse en masa en donde puede extraerse una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y después proporcionarse al paciente tal como con polvos, jarabes y soluciones para inyección. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y acondicionarse en forma farmacéutica unitaria. Una dosis de la composición farmacéutica contiene al menos una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención (es decir, un compuesto de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo). Cuando se preparan en forma farmacéutica unitaria, las composiciones farmacéuticas pueden contener de 1 mg a 1000 mg de un compuesto de la presente invención.
Como se proporcionan en el presente documento, las formas farmacéuticas unitarias (composiciones farmacéuticas) que contienen de 1 mg a 1000 mg de un compuesto de la invención pueden administrarse una, dos, tres o cuatro veces al día, preferentemente una, dos o tres veces al día, y más preferentemente, una o dos veces al día, para efectuar el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por la cinasa RIP1.
Como se usa en el presente documento, Por "excipiente farmacéuticamente aceptable" se entiende un material, composición o vehículo implicado en dar forma o consistencia a la composición. Cada excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la composición farmacéutica cuando se mezcle de manera que se eviten las interacciones que reducirían sustancialmente la eficacia del compuesto de la invención cuando se administre a un paciente y las interacciones que darían como resultado composiciones farmacéuticas que no fueran farmacéuticamente aceptables. Además, cada excipiente debe ser, por supuesto, de una pureza suficientemente elevada para que sea farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención y el excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables se formularán normalmente en una forma farmacéutica adaptada para la administración al paciente por la vía de administración deseada. Las formas farmacéuticas convencionales adecuadas para su uso con los compuestos de la presente invención incluyen aquellas adaptadas para (1) la administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos encapsulados, píldoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, sobres y sellos; (2) la administración parenteral, tales como soluciones, suspensiones y polvos estériles para reconstitución; (3) la administración transdérmica, tales como parches transdérmicos; (4) la administración rectal, tales como supositorios; (5) la inhalación, tales como aerosoles y soluciones; y (6) la administración tópica, tales como cremas, pomadas, lociones, soluciones, pastas, pulverizadores, espumas y geles.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados variarán en función de la forma farmacéutica particular elegida. Además, los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados pueden elegirse para una función particular para la que pueden servir en la composición. Por ejemplo, determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas farmacéuticas uniformes. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas farmacéuticas estables. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar el porte o el transporte del compuesto o compuestos de la invención una vez administrados al paciente desde un órgano o parte del cuerpo, a otro órgano o parte del cuerpo. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para potenciar el cumplimiento del paciente.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, emolientes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, disolventes, codisolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes que enmascaran el sabor, agentes colorantes, agentes antiaglomerantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes que aumentan la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos y agentes tamponantes. El experto en la materia apreciará que determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden servir para más de una función y pueden servir para funciones alternativas en función de la cantidad del excipiente que esté presente en la formulación y de qué otros ingredientes estén presentes en la formulación.
Los expertos en la materia poseen los conocimientos y la experiencia en la técnica que les permite seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades adecuadas para su uso en la invención. Además, existe una serie de recursos disponibles que describen los excipientes farmacéuticamente aceptables y que pueden ser útiles a la hora de seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Los ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan usando técnicas y métodos conocidos por los expertos en la materia. Algunos de los métodos utilizados habitualmente en la técnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company). En consecuencia, otra realización de la presente divulgación es un método de preparación de una composición farmacéutica que comprende la etapa de mezclar un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo, con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Otra realización de la presente divulgación es un método para preparar una composición farmacéutica que comprende la etapa de mezclar (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona cristalina que tiene el patrón de DRXP de la Figura 5 con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, la invención se refiere a una forma farmacéutica tópica tal como una crema, pomada, loción, pasta o gel que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones lipófilas, tales como cremas y pomadas anhidras, generalmente tendrán una base derivada de alcoholes grasos y polietilenglicoles. Los aditivos adicionales incluyen alcoholes, tensioactivos no iónicos y antioxidantes. Para las pomadas, la base normalmente será un aceite o una mezcla de aceite y cera, por ejemplo, vaselina. Además, normalmente se incluirá un antioxidante en cantidades menores. Debido a que las composiciones se aplican por vía tópica y la dosis eficaz puede controlarse por la composición total aplicada, el porcentaje de principio activo en la composición puede variar ampliamente. Las concentraciones convenientes varían del 0,5 % al el 20 %.
Los geles aplicados por vía tópica también pueden ser un gel de suspensión que forme espuma que comprenda un compuesto de la invención, como agente activo, uno o más agentes espesantes y, opcionalmente, un agente dispersante/humectante, un agente de ajuste de pH, un tensioactivo, un propulsor, un antioxidante, un agente espumante adicional, un agente quelante/secuestrador, un disolvente, una fragancia, un agente colorante, un conservante, en donde el gel es acuoso y forma una espuma homogénea.
En un aspecto, la invención se refiere a una forma farmacéutica tópica que puede administrarse por inhalación, es decir, por administración por inhalación intranasal y oral. Las formas farmacéuticas adecuadas para dicha administración, tales como una formulación en aerosol o un inhalador de dosis medida, pueden prepararse mediante técnicas convencionales. Pueden formularse pulverizaciones intranasales con vehículos acuosos o no acuosos con la adición de agentes tales como agentes espesantes, sales tampón o ácido o álcali para ajustar el pH, agentes ajustadores de la isotonicidad o antioxidantes. Pueden formularse soluciones para la inhalación por nebulización con un vehículo acuoso con la adición de agentes tales como ácido o álcali, sales tampón, agentes ajustadores de la isotonicidad o antimicrobianos.
Las formulaciones para la administración por inhalación o gel que forma espuma con frecuencia requieren el uso de un propulsor adecuado. Pueden formularse cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, para su uso en un inhalador o un insuflador usando una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
En otro aspecto, la invención se refiere a una forma farmacéutica oral sólida tal como un comprimido o cápsula que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y un diluyente o carga. Los diluyentes y cargas adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina), sulfato de calcio y fosfato de calcio dibásico. La forma farmacéutica sólida oral puede comprender adicionalmente un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina). La forma farmacéutica sólida oral puede comprender adicionalmente un disgregante. Los disgregantes adecuados incluyen crospovidona, glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa, ácido algínico y carboximetilcelulosa de sodio. La forma farmacéutica sólida oral puede incluir adicionalmente un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y talco.
Ejemplos
Las reacciones que se describen en el presente documento son aplicables para producir compuestos de Fórmulas (I), (II) y (III) que tienen una diversidad de grupos sustituyentes diferentes (por ejemplo, R1, R2, etc.), como se define en el presente documento. El experto en la materia apreciará que si un sustituyente particular no es compatible con los métodos de síntesis que se describen en el presente documento, el sustituyente puede protegerse con un grupo protector adecuado que sea estable en las condiciones de reacción. El grupo protector puede retirarse en un momento adecuado de la secuencia de reacción para proporcionar un intermedio o compuesto diana deseado. Los expertos en la materia conocen bien los grupos de protección adecuados y los métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes usando dichos grupos protectores adecuados; ejemplos de los cuales pueden encontrarse en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999).
Los nombres de los intermedios y compuestos finales que se describen en el presente documento se generaron usando el software de generación de nombres ACD/Name Pro V6.02 disponible en Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, Planta 14a, Toronto, Ontario, Canadá, M5C 1T4 (http://www.acdlabs.com/) o el programa de generación de nombres de ChemDraw, Struct=Name Pro 12.0, como parte de ChemBioDraw Ultra, disponible en CambridgeSoft. 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 EE.u U. (www.cambridgesoft.com).
Los expertos en la materia apreciarán que en determinados casos estos programas pueden nombrar un compuesto representado estructuralmente como un tautómero de ese compuesto. Ha de entenderse que cualquier referencia a un compuesto nombrado o a un compuesto representado estructuralmente tiene por objeto abarcar todos los tautómeros de dichos compuestos y cualesquier mezclas de tautómeros de los mismos.
Se registraron espectros de RMN de 1H en CDCb o DMSO-cfe en un espectrómetro Bruker DPX 400, Bruker Avance DRX, Varian Unity 400 o JEOL Delta, todos trabajando a 400 MHz. El patrón interno utilizado fue tetrametilsilano o el disolvente protonado residual a 7,25 ppm para CDCb o 2,50 ppm para DMSO-cfe.
El espectro de masas se registró en un espectrómetro de masas Waters ZQ usando la ionización por electronebulización en modo positivo y negativo de barrido alternativo. Voltaje del cono: 20 o 5V.
Método de CL/EM 1: Se realizó una HPLC en una columna X-Select CSH C18 XP (di 2,5 pm 30 x 4,6 mm) eluyendo con ácido fórmico al 0,1 % en agua (disolvente A) y ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elución 0-3 min.: del 5 % al 100 % de B, 3-4 min. 100 % de B, a un caudal de 1,8 ml/min. a 40 °C.
Método de CL/EM 2: El análisis por UPLC se realizó en una columna Acquity UPLC CSH C18 (50 mm x 2,1 mm, i.d.
1,7 pm de diámetro de relleno) a 40 °C eluyendo con ácido fórmico al 0,1 % en agua (disolvente A) y ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elución: 0 min: 97 %/3 % (A/B), 1,5 min. 5 %/95 % (A/B), 1,9 min. 5 %/95 % (A/B), 2 min. 97 %/3 % (A/B), con un caudal de 1 ml/min. con detección de UV una señal sumada de longitud de onda de 210 nm a 350 nm.
Método de CL/EM 3: Se realizó una UPLC en una columna Acquity UPLC BEH C18 (DI 50 mm x 2,1 mm, 1,7 mm) que eluye con ácido fórmico al 0,1 % en agua (disolvente A) y ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elución 0-3,8 minutos: del 3 % al 98 % de B, 3,8-4,5 minutos 97 % de B con un caudal de entre 0,6 y 1 ml/min. a una temperatura de 35 o 40 °C con intervalo de detección de UV: de 210 a 350 nm.
Método de CL/EM 4: Se realizó una HPLC en una X-Bridge C-18 (150X4,6 mm, 3,5 pm) eluyendo con Fase Móvil: A: Acetato de Amonio 10 mM, y B: acetonitrilo al 100 %, usando el siguiente gradiente de elución-tiempo/%B: 0/5, 1,5/5, 3/15, 7/55, 10/95, 15/95, 17/5, 20/5, a un caudal de 1,0 ml/minuto a 40 °C. Diluyente 70:30 (acetonitrilo:H2O).
Método de CL/EM 5: Se realizó una HPLC analítica en una columna X-Select CSH C18 XP (di 2,5 pm 30 x 4,6 mm) eluyendo con ácido fórmico al 0,1 % en agua (disolvente A) y ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elución 0-4 minutos: del 0 % al 50 % de B a un caudal de 1,8 ml/minuto a 40 °C.
Se realizó CFS quiral analítica en un Chiralpak IC (4,6 X 250 mm) 5 p CO2 eluyendo con un 40 % de modificador de DEA al 0,5 % en metanol, a un caudal de 3 ml/minuto a 30 °C y una presión de 10 MPa (100 bar).
Método de HPLC quiral analítica 1: en AD-H se usó una columna de 4,6x150 mm, EtOH:Heptano 50:50 con isopropilamina al 0,1 % a 254 nm, a un caudal de 1 ml/min. Método de HPLC quiral analítica 2: CHIRALPAK IE 250x4,6 5 pm, C7/EtOH 70/30+TFA al 0,1 %+TEA al 0,3 %, 1,5 ml/min, 40 °C.
En las siguientes descripciones experimentales, pueden usarse las siguientes abreviaturas:
Figure imgf000034_0001
continuación
Figure imgf000035_0001
continuación
Figure imgf000036_0003
Preparación 1 5-metilnicotinaldehído
Figure imgf000036_0001
Etapa 1: Se añadió NaBH4 (3,31 g, 87,5 mmol) a ta a una solución de 5-metilnicotinato de metilo (2,37 g, 15,7 mmol) en MeOH (50 ml). La mezcla se agitó a ta durante 6 h y después se calentó durante la noche al reflujo. La reacción se dejó enfriar a ta y después se interrumpió mediante la adición cuidadosa de Na2SO4-10H2O. La suspensión se agitó durante 2 h a ta, después los productos volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se recogió en CH2Ch, se filtró y se concentró a presión reducida para producir 1,85 g (97 %) de (5-metilpiridin-3-il)metanol en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (m/z) 124 (M+H+).
Etapa 2: se añadió MnO2 (46,2 g, 531 mmol) a una solución agitada de (5-metilpiridin-3-il)metanol en DCM seco (75 ml). La suspensión se agitó a ta durante 4 h. La mezcla se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 1,91 g (60 %) de 5-metilpiridina-3-carbaldehido. El producto en bruto se usó sin purificación adicional. EM (m/z) 122 (M+H+).
Preparación 2 tetrahidro-2H-pirano-2-carbaldehído
Figure imgf000036_0002
Se añadió DMSO (690 pl, 9,71 mmol) a una solución fría (-78 °C) de cloruro de oxalilo (410 pl, 4,85 mmol) en CH2Cl2 seco (22 ml), en atmósfera inerte. Después de 5 min de agitación, se añadió tetrahidropirano-2-metanol (500 pl, 4,42 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos a -78 °C. Se añadió gota a gota Et3N (3,1 ml, 22,3 mmol) y se dejó que la reacción se calentara hasta la temperatura ambiente. Después de que se observara el consumo completo del alcohol por CCF, la reacción se interrumpió con NH4Cl saturado (ac.), se agitó durante 5 minutos y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La solución de oxano-2-carbaldehído en bruto no se concentró a presión reducida para evitar pérdidas debido a la presunta volatilidad del producto y se usó en forma de solución en la siguiente etapa.
Preparación 3 (E)-3-(5-metilpirazin-2-il)prop-2-en-1-ol
Figure imgf000037_0001
Etapa 1: A 2-bromo-5-metilpirazina (2 g, 11,6 mmol) en MeCN/H2O 4/1 (40 ml), se le añadieron íerc-butMdimetil{[(2E)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-2-en-1-il]oxi}silano (3,98 ml, 12,1 mmol), Cs2CO3 (7,53 g, 23,1 mmol), PPh3 (0,76 g, 2,9 mmol y Pd(OAc)2 (0,13 g, 0,58 mmol) y la reacción se calentó a reflujo (temperatura exterior ~100 °C) durante 1,5 h. El disolvente orgánico se retiró al vacío y la mezcla orgánica se dividió entre agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se retiró al vacío. El aceite de color pardo en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (Silice, cartucho 340 Snap, de Cy al 100 % a Cy/EtOAc 60/40) produciendo el compuesto del título (2,57 g, 84 %). EM (m/z) 265 (M+H+).
Etapa 2: Se añadió TBAF 1,0 M en THF (12 ml, 12 mmol) a 0 °C a una solución de 2-[(1E)-3-[(tercbutildimetilsilil)oxi]prop-1-en-1-il]-5-metilpirazina (2,57 g, 9,72 mmol) en THF seco (24 ml). Después de 1 h de agitación a 0 °C la reacción se interrumpió mediante la adición de 2,63 g de NaHCO3 sólido y la suspensión se agitó a ta durante 1,5 h. La suspensión se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 7,99 g de producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (Biotage SP, cartucho de 100 g, EtOAc /MeOH de 100:0 a 90:10) para proporcionar 1,40 g (96 %) de (2E)-3-(5-metilpirazina-2-il)prop-2-en-1-ol. EM (m/z) 151 (M+H+).
Etapa 3: Se añadió MnO2 (20,5 g, 236 mmol) a una solución agitada de (2E)-3-(5-metilpirazina-2-il)prop-2-en-1-ol en DCM seco (35 ml). La suspensión se agitó a ta durante 4 h. La mezcla se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 740 mg (54 %) de (2E)-3-(5-metilpirazin-2-il)prop-2-enal. El producto en bruto se usó sin purificación adicional. EM (m/z) 149 (m H+).
El siguiente intermedio utilizado para la preparación de compuestos de ejemplo del título se sintetizó usando métodos análogos a los descritos anteriormente.
Figure imgf000037_0002
Preparación 4 5-cloronicotinaldehído
Figure imgf000037_0003
A una solución de (5-cloropiridin-3-il)metanol (292 mg, 2,03 mmol) en DCM seco (10 ml) se le añadió MnO2 (3,54 g, 40,6 mmol). La mezcla se agitó a ta d.n. El sólido se filtró (se lavó con DCM) y la solución se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (128 mg, 0,9 mmol, pureza: 85 % por NMR, recuperación: 44 %). e M (m/z) 142, 144 (M+H+).
Preparación 5 (E)-3-(piridin-3-il)acrilaldehído
Figure imgf000037_0004
A una so lu c ió n a g ita d a de 3 -yo d o p irid in a (5 g, 24 ,39 m m ol) en D M F (25 m l) y D M S O (25 m l) se le a ñ a d ie ro n a lcoho l alílico (1,91 ml, 29,3 mmol), PdOAc2 (1,095 g, 4,88 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (7,22 g, 24,39 mmol) y NaHCO3 (5,12 g, 61,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 horas en atmósfera de oxígeno. La CCF indicó la finalización de la reacción, y la mezcla se enfrió a la ta. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite aclarando con EtOAc (100 ml). El filtrado se diluyó con agua (150 ml) y EtOAc (100 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (1 g, pureza del 73 %, rendimiento del 22 %). EM (m/z) 134 (M+H+).
Preparación 6 (E)-3-(5-fluoropiridin-3-il)acrilaldehído
Figure imgf000038_0001
A una solución de 3-bromo-5-fluoropiridina (5,0 g, 28,4 mmol), catalizador de Herrmann (0,533 g, 0,568 mmol) y acetato de sodio (2,56 g, 31,3 mmol) en NMP (60 ml) agitada em nitrógeno a temperatura ambiente en un tubo sellado, después de desgasificar con nitrógeno durante 10 minutos, se le añadió acrilaldehído (1,752 g, 31,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 140 °C durante 2 h. La CCF indicó, que el MP se había completado, después se enfrió a ta, se añadió agua (200 ml), se extrajo con DCM (100 ml) y la capa orgánica se concentró para obtener producto en bruto. El compuesto en bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice usando EtOAc al 10-30 % en hexano para producir (E)-3-(5-fluoropiridin-3-il)acrilaldehído (2,0 g, 12,67 mmol, rendimiento del 44,6 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido, que se confirmó por análisis espectral. EM (m/z) 152 (M+H+).
Preparación 7 1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000038_0002
A una solución de piperidin-4-carboxilato de metilo (4,6 ml, 34,22 mmol) y 2-cloro-5-fluoropiridina (1,5 g, 11,4 mmol) en tolueno seco (25 ml) ferc-butóxido de sodio (1,37 g, 14,25 mmol), se le añadieron BINAp (212 mg, 0,34 mmol) y tris(dibencildenacetona)dipaladio(0) (104 mg, 0,114 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C y se agitó a esta temperatura durante 2 horas y después se enfrió a ta. Se añadieron agua (30 ml) y EtOAc (20 ml). Se separaron las fases y la capa acuosa se extrajo (2 veces) con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Sílice, Cy/EtOAc de 1/0 a 8/2) para proporcionar el compuesto del título (1,8 g, 7,6 mmol, pureza: 97 % por UV a/a, recuperación: 66 %). EM (m/z) 239 (M+H+).
Los siguientes intermedios utilizados para la preparación de compuestos de ejemplo de los títulos se sintetizaron usando métodos análogos a los descritos anteriormente.
Figure imgf000038_0003
Preparación 8 1-(oxazol-5-carbonil)piperidin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000038_0004
A una so luc ió n de p ip e rid in -4 -c a rb o x ila to de e tilo (15 ,3 g, 97 m m ol) en 2 -M e T H F (300 m l) a ta, se le añ a d ie ro n ác ido oxazol-5-carboxílico (11,00 g, 97 mmol), HATU (38,9 g, 102 mmol) y Et3N (14,92 ml, 107 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 horas. Se añadió agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (300 ml, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se separaron por filtración y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía [sílice, CyH/(EtOAc-EtOH 3:1) de 100/0 a 75/25] para producir el compuesto del título (23,6 g, pureza: >95 % por CLEM, recuperación: 96 %) en forma de un aceite de color amarillo. CLEM (m/z) 253 (M+H)+, tiempo de retención: 1,68 min, método 120V.
Preparación 9 ácido 1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
Figure imgf000039_0001
Se añadió NaOH 2 M en agua (9,5 ml, 19 mmol) a una solución de 1-(5-fluoropmdin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo (1,8 g, 7,6 mmol) en THF (19 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 horas y después se inactivó por adición de una solución 4 M de HCl en 1,4-dioxano (4,75 ml, 19 mmol). El disolvente se evaporó y el material en bruto obtenido se disolvió en DCM/MeOH (9/1, 15 ml) y se dejó en agitación durante 1 hora. El sólido se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (1,1 g, 4,78 mmol, pureza: 100 % por UV a/a, recuperación: 64 %) en forma de un polvo de color blanco-amarillo. EM (m/z) 225 (M+H+).
Los siguientes intermedios utilizados para la preparación de compuestos de ejemplo de los títulos se sintetizaron usando métodos análogos a los descritos anteriormente.
Figure imgf000039_0002
Preparación 10 1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000039_0003
A una solución de piperidin-4-carboxilato de metilo (0,8 g, 5,59 mmol) en MeOH seco (20 ml) se le añadieron 2-cloropirimidina (0,7 g, 6,14 mmol) y DIPEA (2 ml, 11,18 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó a esta temperatura durante la noche. Los disolventes se evaporaron y la mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Sílice, Cy/EtOAC de 1/0 a 0/1) para proporcionar el compuesto del título (0,25 g, 1,13 mmol, pureza > 97 % por UV a/a, recuperación: 20 %). EM (m/z) 222 (M+H+).
Preparación 11 cloruro de 1-fenilpiperidin-4-carbonilo
Figure imgf000039_0004
A una so lu c ió n de á c ido 1 -fe n ilp ip e rid in -4 -c a rb o x ílic o (500 mg, 2 ,436 m m ol) en D C M (10 m l) a g ita d a en a tm ó s fe ra de nitrógeno a 0 °C se le añadió SOCI2 (0,889 ml, 12,18 mmol) gota a gota durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 - 25 °C durante 16 h. La CCF indicó que el material de partida se había consumido y la mezcla se concentró al vacío (en atmósfera de nitrógeno) para proporcionar cloruro de 1-fenilpiperidin-4-carbonilo (520 mg, 2,325 mmol, rendimiento del 95 %), que se confirmó por CCF y se usó en la siguiente etapa.
El siguiente intermedio utilizado para la preparación de compuestos de ejemplo del título se sintetizó usando métodos análogos a los descritos anteriormente. El cloruro de tionilo puede sustituirse por el cloruro de oxalilo o por el reactivo de Ghosez.
Figure imgf000040_0001
Preparación 12 (E)-3-(6-metoxipiridin-3-il)acrilaldehído
Figure imgf000040_0002
Etapa 1: A una solución de 6-metoxipiridin-3-carbaldehído (2 g, 14,6 mmol) en CH3CN seco (20 ml) se le añadió (carbetoximetilen)trifenilfosforano (5,59 g, 16,06 mmol) y la reacción se agitó a 40 °C o.n. El disolvente se evaporó y el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (Sílice Cy/EtOAc de 9/1 a 0/1) para obtener el compuesto deseado (3,01 g, 14,5 mmol, pureza: 100 % por UV a/a, recuperación: 99 %). EM (m/z) 208 (M+H+).
Etapa 2: A una solución de 3-(6-metoxipiridin-3-il)acrilato de (E)-etilo (3,01 g, 14,5 mmol) en tolueno seco (30 ml) a -78 °C, se le añadió gota a gota una solución de DIBAL 1M en tolueno (31,9 ml) y la reacción se agitó a esta temperatura durante 3 horas. Se añadió Na2SO4x10 H2O en porciones a -78 °C y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos y después se dejó llegar a ta La mezcla se agitó a ta durante 1 h. El sólido se filtró (se lavó con DCM) y la solución se concentró. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, Cy/EtOAc de 8/2 a 4/6) para proporcionar (E)-3-(6-metoxipiridin-3-il)prop-2-en-1-ol (2,09 g, 12,65 mmol, pureza > 99 % por UV a/a, recuperación: 87 %). EM (m/z) 166 (M+H+).
Etapa 3: A una solución de (E)-3-(6-metoxipiridin-3-il)prop-2-en-1-ol (2,09 g, 12,7 mmol) en DCM seco (25 ml), se le añadió MnO2 (16,55 g, 190,5 mmol) y la reacción se agitó a ta durante 3 h. El sólido se retiró por filtración (se lavó con DCM), y el filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar (E)-3-(6-metoxipiridin-3-il)acrilaldehído (1,9 g, 11,64 mmol, pureza: >99 % por UV a/a, recuperación: 92 %). EM (m/z) 164 (M+H+).
Los siguientes intermedios utilizados para la preparación de compuestos de ejemplo de los títulos se sintetizaron usando métodos análogos a los descritos anteriormente.
Figure imgf000041_0001
Preparación 13 (E)-4-(3-oxoprop-1-en-1-il)benzonitrilo
Figure imgf000041_0002
Etapa 1: A 4-formilbenzonitrilo (1 g, 7,63 mmol) en CH3CN seco (8 ml) se le añadió (carbetoximetilen)trifenilfosforano (2,9 g, 8,39 mmol) y la reacción se agitó a 40 °C durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución de NaHCO3 al 5 %, el disolvente orgánico se retiró al vacío para producir 3,9 g de material en bruto. El producto en bruto se purificó mediante el sistema ultrarrápido Biotage (SNAP100, de Cy al 100 % a Cy/EtOAc 7/3), se recogieron fracciones para proporcionar 1,64 g (107 %) del compuesto deseado. EM (m/z) 202 (M+H+).
Etapa 2: Se disolvió (2E)-3-(4-cianofenil)prop-2-enoato de etilo (1,6 g, 7,95 mmol) en 15 ml de tolueno seco y la solución se enfrió a -78 °C. Se añadió solución de DIBAL (1M en tolueno, 22,3 ml, 22,26 mmol) gota a gota durante 40 minutos y la reacción se agitó a esta temperatura durante 1,5 h. La reacción se calentó a -30/20 °C y se interrumpió con EtOAc (5 ml) y tartrato acuoso de sodio y potasio (sal de Rochelle) (30 ml), seguido de agitación vigorosa durante 30 minutos. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío para proporcionar 612 mg en forma de una mezcla de alcohol y el aldehído correspondiente. La mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (Sílice, Cy/EtOAc de 9/1 a 0/1) para proporcionar producto en forma de una mezcla (419 mg, 2,63 mmol, 33 %). Em (m/z) 163 (aldehído) y 160 (nitrilo) (M+H+).
Etapa 3: A una solución de la mezcla anterior (419 mg, 2,6 mmol) en NMP (6 ml) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (269 mg, 3,9 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 1 h y después a 110 °C durante 5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Sílice, Cy/EtOAc de 8/2 a 2/8) para proporcionar el alcohol deseado (238 mg, 1,5 mmol, pureza: 73 % por UV a/a, recuperación: 57 %). EM (m/z) 160 (M+H+).
Etapa 4: A una solución de alcohol (238 mg, 1,5 mmol) en DCM seco (10 ml), se le añadió MnO2 (1,95 g, 22,5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El sólido se retiró por filtración (se lavó con DCM), y el filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (193 mg, pureza: 92 % por UV a/a, recuperación del 82 %).
El siguiente intermedio utilizado para la preparación de compuestos de ejemplo del título se sintetizó usando métodos análogos a los descritos anteriormente.
Figure imgf000042_0001
Se disolvió trifenilfosforiliden acetaldehído (1,08 g, 3,55 mmol) en 2,5 ml de DMF seco y se añadió 4-clorobenzaldehído (0,5 g, 3,55 mmol) y la reacción se agitó a ta durante la noche. La UPLC mostró una reacción incompleta y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 8h y después se dejó a ta durante la noche. Aunque todavía incompleta por UPLC, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó en una solución fría de NaHCO3 al 5 % (25 ml, 4 veces). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La materia prima (1,2 g) se usó en la siguiente etapa sin otra purificación adicional. EM (m/z) 167 (M+H+).
Los siguientes intermedios utilizados para la preparación de compuestos de ejemplo de los títulos se sintetizaron usando métodos análogos a los descritos anteriormente. Pueden usarse THF, 2-MeTHF y tolueno en lugar de DMF. La temperatura puede aumentar hasta 80 °C.
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0001
Preparación 153-(1-tosil-1 H-indol-5-il)acrilato de (E)-etilo
Figure imgf000043_0002
Etapa 1: A una solución de 1H-indol-5-carbaldehído (1,5 g, 8,96 mmol) en CH3CN seco (15 ml) se le añadió (carbetoximetilen)trifenilfosforano (3,43 g, 9,85 mmol) y la reacción se agitó a 40 °C d.n. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución de NaHCO3 (5 %). Las fases se separaron, la capa orgánica se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Sílice, Cy/EtOAc de 95/5 a 7/3) para proporcionar el éster deseado (2,16 g, 10,03 mmol, pureza: 95 % de mezcla de isómeros, recuperación: 97 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (m/z) 216 (M+H+).
Etapa 2: A una suspensión de NaH (481 mg, 12,04 mmol) en THF (30 ml), se le añadió éster (2,16 g, 10,03 mmol) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 30 min, se añadió cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (2,87 g, 15,05 mmol) en porciones a la mezcla y se agitó a ta durante 5 h. La UPLC mostró la presencia de producto y material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió NaH adicional (80 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y después se añadió cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (382 mg). La mezcla de reacción se agitó a ta d.n. El día después de la comprobación de UPLC todavía mostraba la presencia de material de partida. La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió NaH (80 mg) y después se agitó a ta durante 2 h. Se añadió solución sat. de NH4Cl y salmuera a la mezcla y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (Sílice, Cy/EtOAc de 1/0 a 8/2) para proporcionar el compuesto del título (3,279 g, 8,88 mmol, pureza del 97 % por UV a/a, recuperación: 88 %) en forma de una espuma de color rosa. EM (m/z) 370 (M+H+).
Los siguientes intermedios utilizados para la preparación de compuestos de ejemplo de los títulos se sintetizaron usando métodos análogos a los descritos anteriormente.
Figure imgf000043_0003
Preparación 163-(1-tosil-1 H-indol-6-il)acrilato de (E)-etilo
Figure imgf000044_0001
Etapa 1: A una suspensión de NaH (620 mg, 15,5 mmol) en THF (25 ml) se le añadió 1H-indol-6-carbaldehído (1,5 g, 10,33 mmol) a ta. Después de agitar a ta durante 20 min, se añadió cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (2,95 g, 15,5 mmol) a la mezcla y se dejó en agitación a ta durante la noche. La UPLC mostró la presencia de producto y material de partida. Se añadió a la mezcla una solución saturada de NH4Cl y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para proporcionar 5,47 g de producto en bruto que se purificó mediante el sistema Biotage Sp1 (SNAP340, de Cy al 100 % a Cy/EtOAc 8/2), para proporcionar 1,48 g (48 %) de aldehído tosilado. EM (m/z) 300 (M+H+).
Etapa 2: A 1-[(4-metilbenceno)sulfonil]-1H-indol-6-carbaldehído (1,46 g, 4,91 mmol) en CH3CN seco (16 ml) se le añadió (carbetoximetilen)trifenilfosforano (1,88 g, 5,4 mmol) y la reacción se agitó a 40 °C durante 2 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución de NaHCO3 (5 %), el disolvente orgánico se retiró al vacío para producir 2,8 g de material en bruto que se purificó mediante el sistema Biotage Sp4 (SNAP100, de Cy al 100 % a Cy/EtOAc 8/2) para proporcionar 1,26 (69 %) del compuesto del título. EM (m/z) 370 (M+H+).
Preparación 17 (E)-3-(3-fluorofenil)acrilaldehído
Figure imgf000044_0002
Etapa 1: A una solución de ácido (E)-3-(3-fluorofenil)acrílico (2,88 g, 17,33 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió EDC (3,49 g, 18,20 mmol) y DMAP (0,212 g, 1,733 mmol). La reacción se agitó durante 15 minutos y después se añadió etanol (10,12 ml, 173 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La reacción después se concentró y se recogió en DCM y se lavó con HCl 1N, agua, bicarbonato de sodio saturado y después salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y después se concentró para proporcionar 3,06 g de material en bruto. La muestra se usa para la siguiente reacción sin purificación adicional. RMN de 1H (DMSO-cfe) 8 ppm: 7,60-7,71 (m, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 8,0, 6,1 Hz, 1H), 7,19-7,31 (m, 1H), 6,71 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,20 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Etapa 2: Una solución de 3-(3-fluorofenil)acrilato de (E)-etilo (3,06 g, 15,76 mmol) en DCM (2 ml de DCM/mmol de éster) se trató lentamente mediante la adición gota a gota de DIBAL-H (33,1 ml, 33,1 mmol) en DCM a -78 °C. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a -78 °C y después se inactivó con NaOH al 10 % y se dejó calentar a temperatura ambiente con el tiempo. La reacción se agitó durante la noche para permitir que el NaOH descompusiera el DIBAL residual. La capa orgánica se lavó con agua, HCl 1N y salmuera. Después, la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y después se concentró para proporcionar 1,81 g de material en bruto. El residuo se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. RMN de 1H (DMSO-cfe) 8: 7,36 (td, J = 7,8, 6,3 Hz, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,00-7,07 (m, 1H), 6,53-6,61 (m, 1H), 6,42-6,51 (m, 1H), 4,94 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,10-4,17 (m, 2H)
Etapa 3: A una solución de (E)-3-(3-fluorofenil)prop-2-en-1-ol (1,81 g, 11,89 mmol) en DCM (24 ml) se le añadieron 8 gramos de Celite seguido de PCC (3,85 g, 17,84 mmol). La reacción se controló por CL/EM. Después de que se completara la reacción, la mezcla se filtró y se concentró. El aceite de color pardo se purificó por purificación en fase normal EtOAc al 10 % y Hexanos al 60 %. Se recogieron fracciones puras y se concentraron para proporcionar 1,12 g del compuesto del título (63 %). La RMN es coherente con la estructura. r Mn de 1H (400 MHz, DMsO-cfe) 8 ppm 9,69 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,74 (d, J = 15,92 Hz, 1 H) 7,67 (dt, J = 10,23, 1,96 Hz, 1 H) 7,55 - 7,64 (m, 1 H) 7,51 (td, J = 7,89, 5,94 Hz, 1 H) 7,23 - 7,40 (m, 1 H) 6,94 (dd, J = 16,04, 7,71 Hz, 1 H).
Preparación 18 5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol
Figure imgf000045_0001
Se calentó hidrazina (6,84 ml, 190 mmol) a reflujo. Una solución de cinnamaldehído (10 g, 76 mmol) en ferc-butanol (20 ml) se añadió gota a gota y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material en bruto se diluyó con DCM y se lavó con agua. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y después se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol (9,4 g, 64,3 mmol, rendimiento del 85 %) de un aceite de color amarillo. El producto se llevó a la siguiente reacción sin purificación adicional. EM (m/z) 147 (M+H+).
Preparación 19 5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol
Figure imgf000045_0002
Se calentó hidrazina (6,84 ml, 190 mmol) a reflujo. Una solución de cinnamaldehído (10 g, 76 mmol) en ferc-butanol (20 ml) se añadió gota a gota y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material en bruto se diluyó con DCM y se lavó con agua. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y después se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol (9,4 g, 64,3 mmol, rendimiento del 85 %) de un aceite de color amarillo. El producto se llevó a la siguiente reacción sin purificación adicional. EM (m/z) 147 (M+H+).
Los siguientes intermedios utilizados para la preparación de compuestos de ejemplo de los títulos se sintetizaron usando métodos análogos a los descritos anteriormente.
Figure imgf000045_0003
Preparación 20 3-(4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)-5-fluoropiridina
Figure imgf000045_0004
Se añadió monohidrato de hidrazina (al 65 % p/p en agua, 2,46 ml, 33,1 mmol) a una solución de 3-(5-fluoropiridin-3-il)prop-2-enal (1 g, 6,62 mmol) en ferc-butanol (25 ml). La solución de reacción se calentó a 80° durante la noche y después el disolvente se retiró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de Silice; de AcOEt al 100 % a AcOEt/MeOH 97/3) como eluyente) para proporcionar 3-(4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)-5-fluoropiridina en forma de un aceite de color naranja (0,800 g, recuperación del 73,2 %) en forma de un aceite de color naranja. EM (m/z) 156 (M+H+).
Los siguientes intermedios utilizados para la preparación de compuestos de ejemplo del título se sintetizaron mediante métodos análogos a los descritos anteriormente con temperaturas de reacción entre 80-95 °C. En algunos casos, el etanol se sustituyó por ferc-butanol. En algunos casos, la mezcla de reacción en bruto se dividió entre un disolvente orgánico, tal como DCM, y agua; la fase orgánica se secó y se concentró y el producto en bruto aislado se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Figure imgf000046_0001
Preparación 21 3-metil-5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol
Figure imgf000046_0002
Se disolvió hidrato de hidrazina (2,6 ml, 82,2 mmol) disolvió en Et2O (15 ml) y la solución se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. Se añadió lentamente (E)-4-fenilbut-3-en-2-ona (1 g, 6,85 mmol) disuelta en Et2O (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h, tiempo durante el cual la mezcla de reacción se calentó a t.a. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se dividió entre DCM (100 ml) y agua (100 ml), la fase ac. se separó y se lavó con DCM adicional (100 ml), las fracciones orgánicas combinadas después se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color amarillo, 1,153 g. EM (m/z) 147 (M+H+) 161,1.
Los siguientes intermedios utilizados para la preparación de compuestos de ejemplo de los títulos se sintetizaron usando métodos análogos a los descritos anteriormente.
Figure imgf000047_0001
Ejemplo 1
(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-M)(1-(5-metilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona
Figure imgf000047_0002
A una solución de cloruro de oxalilo en DCE seco (1 ml), se le añadió una gota de DMF a 0 °C. La mezcla se agitó durante 10 minutos y una solución de ácido 1-(5-metilpirimidin-2-il)piperidin-4-carboxílico (135 mg, 0,52 mmol) en DCE seco (2 ml) se añadió a 0 °C. La mezcla se agitó durante 45 minutos y después se añadió una solución de 3-(4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)-5-fluoropiridina (86 mg, 0,52 mmol) y DIPEA (0,27 ml, 1,56 mmol) en DCE (2 ml) seco, gota a gota a 0 °C. La mezcla se dejó llegar a ta y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La solución se concentró y se sometió a purificación en fase inversa (2x) para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 0,057 mmol, pureza: 99 % por UV a/a, recuperación: 11 %). RMN de 1H (DMSO-d6) 8 ppm 8,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,28 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 7,46 (dt, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 12,0, 5,2 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 13,1,2,8 Hz, 2H), 3,52 (ddd, J = 19,0, 12,1, 1,5 Hz, 1H), 3,29-3,39 (m, 1H), 2,88-2,98 (m, 2H), 2,84 (ddd, J = 18,9, 5,3, 1,8 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,69-1,88 (m, 2H), 1,31-1,52 (m, 2H). EM (m/z) 369 (M+H+).
El siguiente intermedio se sintetizó de una manera análoga:
Figure imgf000047_0003
Los siguientes compuestos se sintetizaron de una manera análoga. Los compuestos se aislaron como racematos. Se realizó una separación por HPLC quiral para aislar el único enantiómero activo en ejemplos seleccionados, como indica la estructura. La configuración absoluta del enantiómero activo se asignó como (S) en cada caso, basándose en la asignación de (S)-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona como el enantiómero activo que se describe en el Ejemplo 13. Método de preparación: Columna Chiralcel OD-H 30 mm x 25 cm; EtOH al 30 %/Heptano, flujo = 30 ml/min, longitud de onda 215 nm.
Figure imgf000048_0001
continuación
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continuación
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Ejemplo 13
(S)-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona
Figure imgf000050_0001
Etapa 1: Se calentó hidrazina (6,84 ml, 190 mmol) a reflujo. Una solución de cinnamaldehído (10 g, 76 mmol) en t-BuOH (20 ml) se añadió gota a gota y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material en bruto se diluyó con DCM y se lavó con agua. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y después se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol (9,4 g, 64,3 mmol, rendimiento del 85 %) de un aceite de color amarillo. El producto se llevó a la siguiente reacción sin purificación adicional. EM (m/z) 147 (M+H+).
Etapa 2: A una solución de 5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol (150 mg, 1,026 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió DIPEA (0,376 ml, 2,155 mmol) seguido de cloruro de pivaloílo (0,153 ml, 1,129 mmol). La reacción fue muy exotérmica. Después de 15 minutos, se realizó una CL/EM y se demostró que se había completado. La reacción se concentró y después se recogió en DMSO y se purificó por HPLC prep para proporcionar racemato puro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,25 (s, 9 H), 2,55 (ddd, J = 18,7, 4,6, 1,8 Hz, 1 H), 3,37 (ddd, J = 18,8, 11,9, 1,6 Hz, 1 H), 5,31 (dd, J = 11,9, 4,6 Hz, 1 H), 7,05 - 7,12 (m, 2 H), 7,18 (t, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,20 - 7,25 (m, 1 H), 7,28 - 7,34 (m, 2 H). EM (m/z) 231 (M+H+).
Los enantiómeros se separaron a través de cromatografía quiral en HPLC en fase inversa (columna IC, EtOH:Heptano 10:90) para proporcionar 75 mg (30 %) de (S)-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona. Las configuraciones absolutas de los enantiómeros (R) y (S) se determinaron mediante un análisis ab initio de CDV. EM (m/z) 231 (M+H+). RMN de 1H (DMSO-cfe) 8 ppm: 7,28-7,36 (m, 1H), 7,16-7,27 (m, 1H), 7,04-7,12 (m, 1H), 5,32 (dd, J = 11,9, 4,5 Hz, 1H), 3,38 (ddd, J = 18,9, 11,9, 1,5 Hz, 1H), 2,56 (ddd, J = 18,8, 4,5, 1,8 Hz, 1H), 1,26 (s, 9H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga usando t-BuOH o EtOH como disolvente en la etapa 1 y DCM o DMSO como disolvente en la etapa 2 junto con DIPEA o TEA como la base de amina. Los compuestos se aislaron como racematos. Se realizó una separación por HPLC quiral, como en el ejemplo anterior, para aislar el único enantiómero activo, en ejemplos seleccionados, como indica la estructura. La configuración absoluta del enantiómero activo se asignó como (S) en cada caso, basándose en la asignación de (S)-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona como el enantiómero activo que se ha descrito anteriormente. En el ejemplo 68 se usó DIPEA unido a polímero (véase la tabla).
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(continuación)
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(co n tin u a c ió n )
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(co n tin u a c ió n )
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(co n tin u a c ió n )
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(continuación)
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(continuación)
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Ejemplo 90 1-(5-(1H-indol-6-il)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
Figure imgf000072_0001
Etapa 1: Se disolvió (2E)-3-{1-[(4-metilbenceno)sulfonil]-1H-indol-6-il}prop-2-enoato de etilo (3,08 g, 8,34 mmol) en 20 ml de tolueno seco y la mezcla se enfrió a -78 °C. A la solución se le añadió solución de DIBAL 1M en tolueno (23,4 ml, 23,35 mmol) gota a gota durante 40 minutos y la reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h. La reacción se calentó a - 30/20 °C y se interrumpió con EtOAc (6 ml) y tartrato de sodio y potasio acuoso saturado (sales de Rochelle) (50 ml), seguido de agitación vigorosa durante 30 minutos. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío para proporcionar 2,6 g (95 %) del alcohol deseado. EM (m/z) 310 (M-OH)+.
Etapa 2: A una solución de (2E)-3-{1-[(4-metilbenceno)sulfonil]-1H-indol-6-il}prop-2-en-1-ol (2,6 g, 7,94 mmol) en 25 ml de DCM seco, se le añadió MnO2 (13,8 g, 158,83 mmol) y la reacción se dejó en agitación a ta durante 5 horas. La mezcla se filtró y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar 2,36 g (91 %) del aldehído deseado. EM (m/z) 326 (M+H+).
Etapa 3: A una solución agitada de (2E)-3-{1-[(4-metilbenceno)sulfonil]-1H-indol-6-il}prop-2-enal (2,36 g, 7,25 mmol) en t-BuOH (20 ml), se le añadió hidrazina (al 65 % en agua, 2,7 ml, 36,26 mmol). La reacción se dejó en agitación a 80 °C durante 4 horas. El disolvente se retiró al vacío y el producto en bruto se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 (solución al 5 %). Las capas orgánicas se evaporaron y purificaron mediante el sistema Biotage Sp1 (SNAP340, de Cy/EtOAc 8/2 a 1/1) para proporcionar 1,89 g (77 %) del producto deseado. EM (m/z) 340 (M+H+).
Etapa 4: A 6-(4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)-1-[(4-metilbenceno)sulfonil]-1H-indol (0,67 g, 1,86 mmol) en DCM seco (5 ml) a 0 °C, se le añadió DIPEA (0,454 ml, 2,6 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de 2,2-dimetilpropanoílo (0,251 ml, 2,04 mmol). La reacción se agitó durante 4 horas a ta y después se lavó con HCl 1N, solución saturada ac. de NaHCO3, salmuera, y se concentró. El material en bruto se purificó mediante el sistema Biotage Sp1 (SNAP50, de Cy al 100 % a Cy/EtOAc 70/30) para proporcionar 540 mg (69 %) del compuesto deseado. EM (m/z) 424 (M+H+).
Etapa 5: A 2,2-dimetil-1-(5-{1-[(4-metilbenceno)sulfonil]-1H-indol-6-il}-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona (0,303 g, 0,72 mmol), en EtOH seco (4 ml) y agua (2 ml), se le añadió Ko H (0,803 ml, 14,31 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante la noche. Después de enfriarse, se añadieron agua helada y HCl 1N a la mezcla de reacción, y después se extrajo con DCM. La capa orgánica se concentró para proporcionar 309 mg de 1-(5-(1H-indol-6-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona, que se sometió a CL/EM preparativa para proporcionar el compuesto del título 58,4 mg (30 %) del compuesto del título. EM (m/z) 270 (M+H+). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,02 (s a, 1 H) 7,46 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,25 - 7,35 (m, 1 H) 7,20 (t, J = 1,52 Hz, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 6,75 (dd, J = 8,08, 1,52 Hz, 1 H) 6,31 - 6,41 (m, 1H) 5,39 (dd, J = 11,87, 4,29 Hz, 1H) 3,40 (ddd, J = 18,82, 11,87, 1,64 Hz, 1H) 2,60 (ddd, J = 18,76, 4,36, 1,89 Hz, 1H) 1,15 - 1,35 (m, 9 H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de una manera análoga. LiOH se sustituyó por KOH en el Ejemplo 92.
Figure imgf000073_0001
Ejemplo 94
(1-(benzo[d]oxazol-2-il)piperidin-4-il)(5-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona
Figure imgf000074_0001
Etapa 1: Se calentó hidrazina a reflujo en un mfr en atmósfera de nitrógeno. A la solución de reflujo se le añadió gota a gota (E)-3-(piridin-3-il)acrilaldehído (2 g, 15,02 mmol) en terc-butanol (20 ml). La mezcla se calentó durante la noche. Al día siguiente, la reacción se concentró y se purificó por HPLC en fase normal. Las condiciones utilizadas fueron MeOH al 10 % en DCM/DCM con un gradiente del 20 % al 80 % en 10 minutos. Las fracciones puras se concentraron para proporcionar 1,08 g (49 %) del producto deseado. EM (m/z) 148 (M+H+).
Etapa 2: A una solución de 3-(4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)piridina (0,3 g, 2,038 mmol) en DMSO (20 ml) se le añadió DIPEA (0,712 ml, 4,08 mmol) seguido de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico (0,467 g, 2,04 mmol). La mezcla se agitó y después se añadió HATU (1,163 g, 3,06 mmol). La reacción se volvió de color amarillo y después se agitó durante la noche a 25 °C. La CLEM al día siguiente mostró producto. Esta mezcla de reacción se inyectó inmediatamente en un sistema de HPLC prep y se purificó en condiciones ácidas. Las fracciones puras se concentraron con calor ligero y una corriente de nitrógeno. El grupo Boc se escindió en estas condiciones y se llevó a la siguiente reacción. EM (m/z) 259 (M+H+).
Etapa 3: A una solución de piperidin-4-il(5-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona (500 mg, 1,936 mmol) en DMSO (1 ml) se le añadió 2-clorobenzo[d]oxazol (297 mg, 1,94 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante 20 minutos. La CLEM indica producto. El material en bruto se purificó en condiciones ácidas en las que se recogieron fracciones puras y se concentraron para proporcionar 75 mg (8 %) del compuesto del título. EM (m/z) 376 (M+H+). RMN de 1H (DMSO-cfej 5 ppm 1,52 - 1,69 (m, 2 H), 1,79 - 1,98 (m, 2 H), 2,83 - 2,94 (m, 1 H), 3,18 - 3,41 (m, 3 H), 3,55 (ddd, J = 19,1, 12,1, 1,6 Hz, 1 H), 4,09 - 4,19 (m, 2 H), 5,42 - 5,54 (m, 1H), 6,97 - 7,19 (m, 3 H), 7,24 - 7,44 (m, 4 H), 7,65 - 7,80 (m, 1H), 7,91 - 8,05 (m, 1H).
Ejemplo 95
(1-(ciclobutanocarbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona
Figure imgf000074_0002
Etapa 1: A una solución de Boc-Inp-OH (5,18 g, 22,57 mmol) en 2-MeTHF (50 ml) se le añadió DIPEA (7,17 ml, 41,0 mmol), HATU (10,92 g, 28,7 mmol) y después 5-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol (3 g, 20,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta. La mezcla de reacción se recogió en EtOAc y se lavó con H2O y NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía [silice, CyH/(EtOAc-EtOH 3/1) de 100/0 a 30/70]. El residuo se trituró en dietil éter para proporcionar 4 (5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (4,5 g, 12,59 mmol, pureza: >95 % por CLEM recuperación: 61 %) en forma de un polvo de color blanco. CLEM (m/z) 302 (M+H+), tiempo de retención: 2,68 min, método 120V.
Etapa 2: A una solución de 4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (16,7 g, 46,7 mmol) en diclorometano (200 ml) se le añadió HCl 3M en CPME (62,3 ml, 187 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 72 h a ta. El precipitado se separó por filtración y se lavó con diisopropil éter. El sólido se secó a alto vacío a 45 °C para producir (5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(piperidin-4-il)metanona, Clorhidrato (13 g, 44,2 mmol, pureza: >95 % por CLEM, recuperación: 95 %) en forma de un polvo de color crema. CLEM (m/z) 258 (M+H+) correspondiente a la amina libre, tiempo de retención: 1,00 min, método 120V.
Etapa 3: A una solución de ácido ciclobutanocarboxílico (0,096 ml, 1,021 mmol) en 2-MeTHF (5 ml) se le añadió DIPEA (0,357 ml, 2,042 mmol), HATU (388 mg, 1,021 mmol) y después (5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazoM-il)(piperidin-4-il)metanona, Clorhidrato (200 mg, 0,681 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta. La mezcla de reacción se recogió en EtOAc y se lavó con H2O, HCl 0,5 M y NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía [sílice, CyH/(EtOAc-EtOH 3/1) 100/0 a 50/50 para proporcionar el producto esperado puro en forma de una goma. La trituración en diisopropil éter produjo (1-(ciclobutanocarbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona (95 mg, 0,280 mmol, pureza: >95 % por CLEM, recuperación: rendimiento del 41 %) en forma de un polvo de color blanco. CLEM (m/z) 340 (M+H+), tiempo de retención: 2,26 min, método 120V. RMN de 1H (400 MHz, CHCla) 8 ppm 7,34 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,99 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 11,9, 4,8 Hz, 1H), 4,2 (s a, 1H), 3,44 (ddd, J = 18,8, 12,0, 1,5 Hz, 1H), 3,33 (tt, J = 11,2, 3,8 Hz, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,91 (s a, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,91 (m, 5H), 1,65 (m, 2H).
El siguiente intermedio se sintetizó de manera análoga:
Figure imgf000075_0001
La segunda etapa se aplicó para la síntesis de este intermedio:
Figure imgf000075_0002
Los siguientes compuestos se sintetizaron de una manera análoga. 2-MeTHF puede sustituirse por DCM, THF y DMF. HATU puede sustituirse por T3P.
Figure imgf000076_0001
(continuación)
Figure imgf000077_0001
(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
Figure imgf000092_0001
(continuación)
Figure imgf000093_0001
Ejemplo 159
(1-(cidopropanocarbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona A una solución de (5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(piperidin-4-il)metanona, clorhidrato (200 mg, 0,681 mmol) en 2-MeTHF (8 ml) agitada en nitrógeno a ta se le añadió DIPEA puro (0,357 ml, 2,042 mmol) seguido de cloruro de ciclopropanocarbonilo puro (0,093 ml, 1,021 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. Se añadió EtOAc (25 ml) y la mezcla se lavó con HCl 0,5M (25 ml), NaHCO3 (25 ml) y salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para proporcionar un aceite incoloro. Este residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, EtOAc/CyH de 0/100 a 100/0) para producir el producto esperado puro en forma de un aceite. Se precipitó en diisopropil éter para producir el compuesto del título (142 mg, 0,436 mmol, 64,1, pureza: >95 % por CLEM, recuperación: 64 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (m/z) 326 (M+H+), tiempo de retención: 2,09 min, Método 15V.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de una manera análoga. Se sustituyó el cloruro de acilo por cloruro de sulfonilo para (5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1 -il)(1-(fenilsulfonil)piperidina-4-il)metanona y por anhídrido acetílico para 1-(4-metil-4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona.
Figure imgf000094_0001
continuación
Figure imgf000095_0001
continuación
Figure imgf000096_0002
Ejemplo 170
((2R)-1-oxo-1-(5-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-1-¡l)propan-2-¡l)carbamato de bencilo
Figure imgf000096_0001
A una soluc¡ón de 5-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol (500 mg, 3,42 mmol) en DMF (10 ml) a ta se le añad¡ó ác¡do (R)-2-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)propano¡co (763 mg, 3,42 mmol), EDC (983 mg, 5,13 mmol) y HOBt (786 mg, 5,13 mmol) segu¡do de la ad¡c¡ón de TEA (1,073 ml, 7,70 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a ta durante la noche. Una vez completada la reacc¡ón por CCF (usando el 5 % de MeOH en DCM), la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua fría (20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml, 2 veces). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua (10 ml) segu¡da de salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir material en bruto. El producto en bruto se purificó a través de una columna de gel de sílice (malla 100-200) y eluyó con Hex/EtOAc. Fracciones recogidas: el 15-20 % se concentraron a presión reducida para producir el producto deseado ((2R)-1-oxo-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)carbamato de bencilo (43 mg, 0,119 mmol, rendimiento del 3,48 %) en forma de una goma de color amarillo. EM (m/z) 352 (M+H+). RMN de 1H (DMSO-cfe) 8 ppm 7,45 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,17 - 7,40 (m, 9 H) 7,11 (d, J = 7,07 Hz, 2 H) 5,31 (dd, J = 11,87, 4,80 Hz, 1 H) 5,00 (s, 2 H) 4,81 (t, J = 7,58 Hz, 1 H) 3,50 (ddd, J = 18,95, 12,00, 1,39 Hz, 1 H) 2,69 (ddd, J = 18,95, 4,80, 1,52 Hz, 1 H) 1,29 (d, J = 7,33 Hz, 3 H)
Ejemplo 171
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona
Figure imgf000097_0001
En un vial, a una solución de ácido 1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-carboxílico (312 mg, 1,51 mmol) en DMSO (1 ml) se le añadió DIPEA (0,478 ml, 2,74 mmol) seguido de 5-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol (200 mg, 1,37 mmol) y después se añadió HATU (780 mg, 2,052 mmol). La reacción se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Después, la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La mezcla concentrada se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC prep. Se aislaron y concentraron las fracciones puras para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de TFA (65 mg, 9,6 %). La clave de esta reacción es añadir el último HATU. EM (m/z) 336 (M+H+). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,39 - 1,60 (m, 2 H), 1,72 - 1,96 (m, 2 H), 2,68 (ddd, J = 19,0, 4,7, 1,6 Hz, 1 H), 2,99 - 3,14 (m, 2 H), 3,35 - 3,56 (m, 2 H), 4,56 - 4,68 (m, 2 H), 5,31 (dd, J = 11,9, 4,6 Hz, 1 H), 6,67 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,08 - 7,16 (m, 2 H), 7,22 - 7,36 (m, 4 H), 8,40 (d, J = 4,8 Hz, 2 H)
Los siguientes compuestos se sintetizaron de una manera análoga. LiOH puede sustituirse por KOH en algunos casos. Algunos compuestos se sometieron a una separación quiral por HpLC en fase inversa para aislar un único enantiómero. HATU se sustituyó por PyBROP para el ejemplo (5-(4-(difluorometoxi)fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona. DMSO puede sustituirse por DCM, 2-MeTHF o DMF.
Figure imgf000097_0002
(continuación)
Figure imgf000098_0001
(continuación)
Figure imgf000099_0001
(continuación)
Figure imgf000100_0001
(continuación)
Figure imgf000101_0001
(continuación)
Figure imgf000102_0001
(4-fluoro-1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona
Figure imgf000103_0001
A una suspensión de (4-fluoropiperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona, clorhidrato (250 mg, 0,802 mmol), 2-cloro-5-fluoropirimidina (0,198 ml, 1,604 mmol) en acetonitrilo (8 ml) agitada en nitrógeno a ta se le añadió Et3N puro (0,447 ml, 3,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante la noche. Se añadieron HCl 0,5M (20 ml) y EtOAc (25 ml). Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite incoloro. Este residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice EtOAc/CyH de 0/100 a 50/50) al compuesto del título (198 mg, 0,533 mmol, pureza: >95 % por CLEM, recuperación: 66 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (m/z) 372 (M+H+), tiempo de retención: 2,67 min, Método 15V.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de una manera análoga. TEA se sustituyó por DIPEA.
Figure imgf000103_0003
Ejemplo 191
W-etil-4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1 -carboxamida
Figure imgf000103_0002
A una suspensión de (5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(piperidin-4-il)metanona, clorhidrato (200 mg, 0,681 mmol) y DIPEA (0,178 ml, 1,021 mmol) en 2-MeTHF (8 ml) agitada en nitrógeno a ta se le añadió isocianato de etilo puro (0,108 ml, 1,362 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. Se añadieron HCl 0,5M (25 ml) y EtOAc (30 ml). Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite incoloro. Este residuo se purificó por cromatografía en columna [sílice, (EtOH/EtOAc 1:4)/CyH de 0/100 a 100/0] para producir el compuesto del título en forma de una espuma que precipitó en dietil éter/diisopropil éter para proporcionar un sólido de color blanco (185 mg, 0,563 mmol, pureza: >95 % por CLEM, recuperación: 83 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (m/z) 329 (M+H+), tiempo de retención: 1,92 min, Método 15V.
Ejemplo 192
1-(3-bromo-5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
Figure imgf000104_0001
Se disolvió 5-fenilpirazolidin-3-ona (434 mg, 2,68 mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. A esto se le añadió DIPEA (0,935 ml, 5,35 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de pivaloílo (0,329 ml, 2,68 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó durante 18 h, durante las cuales la mezcla de reacción se calentó a TA. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se dividió entre DCM (100 ml) y agua (100 ml), la fase ac. se separó y se lavó con DCM adicional (100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color naranja/pardo. Esto se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc:ciclohexano (EtOAc al 0-60 %), las fracciones adecuadas se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 5-fenil-1-pivaloilpirazolidin-3-ona (84 mg, 13 %), EM (m/z) 247 (M+H+). Además, se aisló N'-pivaloilcinamohidrazida (32 mg, 5 %) como subproducto.
Se añadió oxibromuro de fósforo (54 mg, 0,188 mmol) a una solución de 5-fenil-1-pivaloilpirazolidin-3-ona (72 mg, 0,292 mmol) en acetonitrilo (2 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo (85 °C) en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h 50 min. La CLEM indicó un pico importante para el producto y no quedó nada de material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se evaporó a presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc (10 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml). El extracto orgánico se secó (frita hidrófoba) y se concentró a presión reducida. Después, el residuo se sometió a purificación por HPLC preparativa automatizada dirigida a masas (columna Sunfire C18) para producir el compuesto del título (12 mg, 0,039 mmol, rendimiento del 13 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (m/z) 310/312 (M+H+). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,32 - 7,41 (m, 2 H) 7,23 - 7,32 (m, 1 H) 7,13 - 7,23 (m, 2 H) 5,52 (dd, J = 12,0, 5,1 Hz, 1H) 3,61(dd, J = 18,2, 11,9 Hz, 1 H) 2,93 (dd, J = 18,2, 5,0 Hz, 1 H) 1,34 (s, 9 H).
Ejemplo 193
1-(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona
Figure imgf000104_0002
Se calentó a reflujo monohidrato de hidrazina puro (17,07 ml, 352 mmol). Una solución de cinnamaldehído (19,05 ml, 141 mmol) en ferc-butanol (40 ml) se añadió gota a gota y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó al vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. Este residuo se purificó por cromatografía en columna (0-50 % de AcOEt/CyH) para producir 5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol (11,645 g, 80 mmol, rendimiento del 56,6 %) en forma de un aceite de color amarillo. EM (m/z) 147 (M+H+).
Una suspensión de ácido piperidin-4-carboxílico (5 g, 38,7 mmol) en anhídrido acético (36,5 ml, 387 mmol) se calentó a 130 °C durante 3 h (la mezcla de reacción se volvió homogénea). Después de 3 h, la mezcla de reacción se evaporó al vacío para proporcionar un aceite de color pardo que cristalizó durante la noche. El sólido se trituró en iPr2O y se filtró para proporcionar ácido 1-acetilpiperidin-4-carboxílico (6,42 g, 30,8 mmol, rendimiento del 79 %) en forma de un sólido de color crema. EM (m/z) 172 (M+H+).
A una solución de 5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol (1 g, 6,84 mmol), ácido 1-acetilpiperidin-4-carboxílico (1,757 g, 10,26 mmol) y DIPEA (2,389 ml, 13,68 mmol) en DCM (30 ml) agitada en nitrógeno a temperatura ambiente se le añadió HATU sólido (3,90 g, 10,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadieron HCl 0,5 M (100 ml) y EtOAc (100 ml). Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite de coloro naranja oscuro. La cromatografía en columna [0-100 % de (EtOAc/EtOH 4:1)/CyH) no consiguió producir el producto esperado puro. Un segundo intento de cromatografía en columna (0-5 % de EtOH/DCM) proporcionó 1-(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona pura (926 mg, 3,09 mmol, rendimiento del 45 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. EM (m/z) 300 (M+H+).
Los enantiómeros se separaron a través de cromatografía quiral en HPLC en fase inversa (Chiralpak AD-H, 5 pm, 1 ml/min; C7/EtOH 50/50) para proporcionar 125 mg (25 %) de (S)-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona (Tr = 10,1 min) y 125 mg (25 %) de (R)-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona (Tr = 16,3 min) en forma de un sólido de color blanco. La configuración absoluta del enantiómero activo se asignó como (S), basándose en la asignación de (S)-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona como el enantiómero activo que se ha descrito anteriormente. EM (m/z) 300 (M+H+). RMN de 1H (400 Mh z , DMSO-d6 ) 8 ppm 1,23 -1,58 (m, 2 H), 1,65-1,75 (m, 1 H), 1,78-1,87 (m, 1 H), 1,98 (s, 3 H), 2,56 - 2,71 (m, 2 H), 3,04 - 3,16 (m, 1 H), 3,25 - 3,32 (m, 1 H), 3,42 - 3,54 (m, 1 H), 3,82 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,30 - 4,39 (m, 1 H), 5,31 (dd, J = 11,9, 4,7 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 7,40 Hz, 2 H), 7,21 - 7,28 (m, 2 H), 7,29 - 7,36 (m, 2 H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga usando hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (HATU) o hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP) como agente de acoplamiento y usando DCM o DMF como disolvente.
Figure imgf000105_0001
Ejemplo 196
(S )-1 -(4 -(5 -(3 -flu o ro fe n il)-4 ,5 -d ih id ro -1 H -p ira z o l-1 -c a rb o n il)p ip e rid in -1 - il)e ta n o n a
Figure imgf000106_0001
A una solución agitada de 1-metilimidazol (3,88 ml, 48,7 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,95 ml, 12,2 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min y después se añadió ácido 1-acetilpiperidin-4-carboxílico (2,1 g, 12,2 mmol) a 0 °C, la mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 1 h. Después se añadió una solución de 5-(3-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol (2 g, 12,18 mmol) en DCM (15,00 ml), y el contenido se agitó a ta durante 16 h. Después se añadió una solución de bicarbonato de sodio (30 ml) y se extrajo con DCM (30 ml, 2 veces), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anh., se filtraron y se concentraron para obtener el producto en bruto (2,5 g).
El producto en bruto se purificó mediante columna de gel de sílice (malla 100-200) usando MeOH al 0,5-1 % en DCM para producir 1,1 g del compuesto deseado, que se purificó adicionalmente mediante HPLC prep. para producir 1-(4-(5-(3-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona (800 mg, 2,5 mmol, rendimiento del 20 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (m/z) 318 (M+H+). El racemato (714 mg) se separó en los dos enantiómeros a través de cromatografía quiral en HPLC de fase inversa (Chiralpak AD-H, columna de 4,6x150 mm, EtOH:Heptano 60:40 con isopropilamina al 0,1 % a 254 nm, 1 ml/min) para proporcionar 316 mg (44 %) de (S)-1-(4-(5-(3-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona y 309 mg (43 %) de (R)-1-(4-(5-(3-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona en forma de un sólido de color blanco. La configuración absoluta del enantiómero activo se asignó como (S), basándose en la asignación de (S)-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona como el enantiómero activo que se ha descrito anteriormente. EM (m/z) 318 (M+H+). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 ppm 1,28 - 1,56 (m, 2 H), 1,62 - 1,77 (m, 1 H), 1,77 - 1,90 (m, 1 H), 1,98 (s, 3H), 2,54 -2,84 (m, 2 H), 3,00 - 3,20 (m, 1 H), 3,20 - 3,38 (m, 1 H), 3,40 - 3,56 (m, 1 H), 3,82 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 4,24 - 4,48 (m, 1 H), 5,33 (dd, J = 11,9, 4,8 Hz, 1 H), 6,82 - 7,02 (m, 2 H), 7,02 - 7,16 (m, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,37 (td, J = 8,0, 6,1 Hz, 1 H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de una manera análoga.
Figure imgf000106_0002
(continuación)
Figure imgf000107_0001
Ejemplo 203
(S )-1 -(4 -(5 -(3 ,5 -d iflu o ro fe n il)-4 ,5 -d ih id ro -1 H -p ira z o l-1 -c a rb o n il)p ip e rid in -1 - il)e ta n o n a
Figure imgf000108_0001
Etapa 1: A una suspensión de 3,5-difluorobenzaldehído (200 g, 1,407 mol) en H2O (1,6 l) agitada a 10 °C con un agitador mecánico se le añadió acetaldehído puro (87 ml, 1,548 mol). Una solución 1 M de NaOH (1548 ml, 1,548 mol) se añade gota a gota durante 50 min. La mezcla de reacción se agita a ta durante 24 h. La mezcla de reacción se extrae con DCM (450 ml, 3 veces). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un aceite de color naranja que se solidificó. A trituración en /Pr2O produjo 3-(3,5-difluorofenil)acrilaldehído (58 g, 345 mmol, pureza: 95 %, recuperación: 24,5 %) en forma de un polvo de color amarillo claro. CLEM (m/z) 169 (M+H+), tiempo de retención: 2,31 min, Método 120 V. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 9,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,36 (tt, J = 9,3 y 2,3 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 15,9 y 7,6 Hz, 1H).
Etapa 2: A una solución de monohidrato de hidrazina (118 ml, 2427 mmol en EtOH (2,2 l) agitada a 0 °C se le añadió ácido acético puro (150 ml, 2,629 mol). Después del final de la adición, se añadió 3-(3,5-difluorofenil)acrilaldehído sólido (340 g, 2,022 mol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 21 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío para proporcionar 5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol (365 g, 2,004 mol, pureza: 51 %, recuperación: 99 %) en forma de un aceite de color naranja. Este aceite se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. CLEM (m/z) 183 (M+H+), tiempo de retención: 1,93 min, Método 120 V.
Etapa 3A: Síntesis de 4-(1H-imidazol-1carbonil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo:
Se disolvió ácido 1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico (512 g, 2233 mmol) en DCM (2 l) a 0 °C. Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (380 g, 2345 mmol) en porciones y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. Se añadió H2O (1,5 l) y DCM. Después de la separación, La fase orgánica se lavó con agua (2 x 800 ml) y después se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró en /Pr2O; el sólido se filtró y se lavó con /Pr2O (2 x 800 ml) para proporcionar 4-(1H-imidazol-1 carbonil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (621 g, 2223 mmol, pureza: > 95 %, recuperación: 100 %) en forma de un polvo de color blanco. CLEM (m/z) 228 (M-H‘) correspondiente al ácido procedente de la hidrólisis de la imidazolil amida en la columna de CL, tiempo de retención: 2,07 min, Método 120 V. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 8,53 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,98 (d, J = 11,9 y 2,0 Hz, 2H), 3,46 (tt, J = 11,2 y 3,4 Hz, 1H), 2,90 (s a, 2H), 1,87 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,58-1,45 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
Etapa 3B: A una solución de 5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol (365 g, 2,004 mol) en THF (1,5 l) agitada a ta se le añadió 4-(1H-imidazol-1-carbonil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo sólido (560 g, 2,004 mol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h y se calentó a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. Se añadió DCM (1,5 l) y se lavó con H2O (1 l, 2 veces). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se evaporó al vacío para proporcionar 4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (858 g, 2,181 mol, pureza: 82 %, recuperación: 109 %) en forma de un aceite de color naranja. Este aceite se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. CLEM (m/z) 394 (M+H+), tiempo de retención: 2,75 min, Método 120 V.
Etapa 4: A una solución de 4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-carboxilato de fercbutilo (858 g, 2,181 mol) en DCM (1,5 l) agitada a ta se le añadió una solución 3 M de HCl en CPME (1,454 l, 4,362 mol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 h. El sólido se filtró, se lavó con /Pr2O (2 x 1 l), seguido de Et2O (2 x 1 l) para proporcionar (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(piperidin-4-il)metanona, Clorhidrato en forma de un polvo de color amarillo (460 g, 1,395 mol, pureza: 68 %, recuperación: 64,0 %). Este polvo se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. CLEM (m/z) 294 (M+H+), tiempo de retención: 1,19 min, Método 120 V. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 7,27 (s, 1H), 7,14 (tt, J = 9,3 y 2,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 5,34 (dd, J = 12,0 y 4,9 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 19,1 y 12,0, 1H), 3,29 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,75 (ddd, J = 19,1 y 5,0 y 1,4 Hz, 1H), 1,85 (m, 5H)
Etapa 5: A una solución de (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(piperidin-4-il)metanona, Clorhidrato (460 g, 1,395 mol) en H2O (1 l) a una solución 1 M de NaOH (2,092 l, 2,092 mol). La solución se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (850 ml, 3 veces). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar la base libre en forma de un aceite de color pardo pálido (400 g). La base libre se disolvió en EtOH (800 ml) a ta y esta solución se separó en dos lotes iguales. Se añadió ácido (1R)-(-)-10-alcanforsulfónico sólido (39,5 g, 170 mmol por cada lote) y las suspensiones se calentaron a 80 °C durante 30 min.
Después, las soluciones resultantes se evaporaron al vacío para proporcionar sólidos oleosos de color pardo oscuro. Se añadió un mínimo de EtOH en ambos lotes para suspender los sólidos, después se calentaron a reflujo y se añadió EtOH (3,55 l para cada lote en total) hasta la solubilización total de los sólidos. Las mezclas resultantes se combinaron (total 7,9 l) y se dejaron enfriar a ta. El sólido resultante se filtró y se lavó con etanol frío (300 ml) y /Pr2O (2 x 400 ml) para proporcionar (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)(piperidin-4-il)metanona, sal del ácido 1R-(-)-alcanfor-10-sulfónico (182 g, 346 mmol, pureza: >95 %, recuperación: 24,8 %) en forma de un polvo de color blanco. CLEM (m/z) 294,2 (M+H+), tiempo de retención: 1,21 min, Método 120 V. Método de HPLC quiral 1: 2,60 y 3,32 min, ee=98,5 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 ppm: 8,62 (s a, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,13 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,34 (dd, J = 11,8 y 5,0 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 18,9 y 12,1 Hz, 1H), 3,32 (m, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,90 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,76 (ddd, J = 19,0, 4,7 y 1,1 Hz, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,40 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,24 (dt, J = 18.0 y 3,7 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,94 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 1,78 (m, 5H), 1,29 (m, 2H), 1,04 (s, 3H), 0,74 (s, 3H).
Etapa 6 : A una suspensión de (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(piperidin-4-il)metanona, sal del ácido 1 R-(-)-alcanfor-10-sulfónico (182 g, 346 mmol) en Dc M (1,3 l) a 0 °C se le añadió TEA (121 ml, 866 mmol) gota a gota. Se añadió gota a gota Ac2O puro (32,7 ml, 346 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 25 min. Se añadió H2O y el pH se ajustó a 8 con NaHCO3. La capa orgánica se lavó con solución de HCl 0,5 M (1,2 l, 2 veces), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. Esta solución se trató con carbón vegetal (25 g). La solución se calentó a reflujo durante 25 min, se filtró sobre celite y se concentró al vacío. El residuo se trituró en Et2O caliente (1,2 l) durante 1 h; la mezcla resultante se enfrió a ta y se filtró para producir (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona (111 g, 331 mmol, pureza: 100 %, recuperación: 96 %) en forma de un polvo de color blanco. Este producto se secó a alto vacío durante 6 h. CLEM (m/z) 336,1 (M+H+), tiempo de retención: 2,00 min, Método 120 V. Método de HPLC quiral 1: 6,04 y 3,32 min, ee=99,9 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 ppm: 7,24 (s, 1H), 7,12 (tt, J = 9,3 y 1,9 Hz, 1H), 6,84 (m, 2H), 5,34 (dd, J =12,0 y 4,9 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,48 (ddd, J = 19,0, 12,1 y 1.0 Hz, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,74 (ddd, J = 19,1, 5,0 y 1,5 Hz, 1H), 2,62 (cd, J = 12,8 y 2,5 Hz, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,71 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,33 (m, 1H).
El patrón de DRXP de la Figura 5 se obtuvo a partir de una muestra de (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1 -carbonil)piperidin-1 -il)etanona preparada por trituración en dietil éter caliente, seguido de enfriamiento a temperatura ambiente y filtrado, usando un difractómetro de rayos X de sobremesa Rigaku Miniflex II como se indica a continuación. El material se cargó en un portamuestras de portaobjetos de fondo cero y se barrió de acuerdo con los parámetros:
Ángulo de inicio = 2 Ángulo de parada = 40
Ancho de etapa = 0,02
Tiempo de recuento = 1,0
kV = 30 mA = 15
Eje de barrido = 2 theta/theta.
Ejemplo 204
1-(4-(5-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona
Figure imgf000109_0001
A una solución de cloruro de 1 -acetilpiperidin-4-carbonilo (1,05 g, 5,54 mmol) en DCM (20 ml) agitada con nitrógeno a 0 °C se le añadió DIPEA (2,4 ml, 13,8 mmol), seguido de 5-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol (0,5 g, 2,77 mmol) en porciones durante 1 min. La mezcla de reacción se agitó a ta durante aproximadamente 16 horas. La reacción se controló por CCF. Fase móvil de CCF: 40 % de ETOAc en Hexano, Valor de Rf: 0,2. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (30 ml, 3 veces), y las capas orgánicas separadas se lavaron con solución de bicarbonato sat. (25 ml) y solución de salmuera (25 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) eluyendo con un 10-30 % de EtOAc en Hexano. Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (292 mg, 0,83 mmol, rendimiento del 30 %). Método de CL 4, tiempo de retención 8,81 min. EM (m/z) 334/336 (M+H+). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 7,29-7,43 (m, 2H), 7,23 (s, 1 H), 7,13 (dd, J = 8 ,6 , 2,9 Hz, 2 H), 5,30 (dd, J = 11,8, 4,8 Hz, 1 H), 4,33 (s a, 1H), 3,72-3,88 (m, 1 H), 3,40-3,56 (m, 1 H), 3,22-3,29 (m, 1 H), 3,01 - 3,16 (m, 1 H), 2,52 - 2,74 (m, 2 H), 1,97 (s, 3 H), 1,80 (d a, J = 11,6 Hz, 1 H), 1,69 (t a, J = 11,2 Hz, 1 H), 1,21 - 1,55 (m, 2 H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga usando DIPEA o TEA como base.
Figure imgf000110_0002
Ejemplo 207
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)metanona
Figure imgf000110_0001
A una solución de 4-(clorocarbonil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (10,2 g, 41 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió 5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol (15 g, 103 mmol) y DIPEA (54 ml, 308 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó a ta durante 3 h. Se añadió agua (100 ml) y se extrajo con DCM (100 ml, 2 veces), la capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4 anh., se filtró y se concentró para producir 4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo en bruto (2,7 g, 7,5 mmol, rendimiento del 7 %) en forma de un semisólido de color amarillo. EM (m/z) 380 (M+Na+).
A una so luc ió n de 4 -(5 -fe n il-4 ,5 -d ih id ro -1 H -p ira z o l-1 -c a rb o n il)p ip e rid in -1 -c a rb o x ila to de fe rc -b u tilo (2 ,7 g, 7 ,55 m m ol) en DCM (40 ml) se le añadió TFA (2,9 ml, 37,8 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó a ta durante 4 h. Después de la finalización de la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida para producir producto en bruto. El producto en bruto obtenido se disolvió en MeOH (50 ml) y se añadió resina de intercambio iónico amberlyst A-21 hasta PH~8, la resina se filtró y el filtrado se concentró y se secó a alto vacío para proporcionar (5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(piperidin-4-il)metanona (1,5 g, 5,78 mmol, rendimiento del 76 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (m/z) 258 (M+H+).
A una solución de (5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(piperidin-4-il)metanona (1 g, 3,89 mmol) y 2-bromotiazol (0,765 g, 4,66 mmol) en DMF seco (10 ml) se le añadió Cs2CO3 (1,9 g, 5,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas y después se enfrió a ta. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con agua (50 ml), la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (30 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), la capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4 anh., se filtró y se concentró para producir el producto en bruto. El producto en bruto se disolvió en DCM (10 ml) y se adsorbió previamente en gel de sílice y se purificó por cromatografía en fase normal usando una columna de gel de sílice (malla 100-200) y se eluyó con Hexano/EtOAc (60/40). Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (130 mg, 0,363 mmol, rendimiento del 9 %) en forma de una goma de color naranja. EM (m/z) 341 (M+H+). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm, 7,27-7,38 (m, 2H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,03-7,18 (m, 3H), 6,80 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 11,8, 4,6 Hz, 1H), 3,83-3,95 (m, 2H), 3,49 (ddd, J = 19,0, 12,0, 1,5 Hz, 1H), 3,30-3,38 (m, 1H), 3,02-3,16 (m, 2H), 2,59-2,74 (m, 1H), 1,90 (d a, J = 11,4 Hz, 1H), 1,78 (d a, J = 11.4Hz, 1H), 1,50­ 1,70 (m, 2H).
También se preparó mediante el método del Ejemplo 90:
Figure imgf000111_0002
También se preparó mediante el método del Ejemplo 171:
Figure imgf000111_0001
Composiciones farmacéuticas
EJEMPLO A - Se prepara una pomada combinando el 20 % (p/p) del compuesto del Ejemplo 8 y el 80 % (p/p) de vaselina. La mezcla se hace pasar a través de un molino de rodillos hasta que se obtiene una consistencia uniforme.
EJEMPLO B - Pulverización en aerosol: Se prepara una solución a partir de los siguientes componentes:
[Ingrediente (Cantidad (p/p)]: Compuesto 8 (1,00), propilenglicol (5,00), golisorbato 80 (1,00), etanol (78,00), agua purificada (15,00). La solución se coloca en un recipiente de aerosol convencional, se fija un mecanismo de válvula y el recipiente se carga con nitrógeno a 6,89 kPa (100 psig).
EJEMPLO C - Se preparan comprimidos usando métodos convencionales y se formulan como se indica a continuación: [Ingrediente (Cantidad por comprimido)]: Compuesto (5 mg), celulosa microcristalina (100 mg), lactosa (100 mg), glicolato de almidón de sodio (30 mg), estearato de magnesio (2 mg).
EJEMPLO D - Se preparan cápsulas usando métodos convencionales y se formulan como se indica a continuación:
[Ingrediente (Cantidad por comprimido)]: Compuesto (15 mg), almidón seco (178 mg), estearato de magnesio (2 mg).
Ensayos biológicos:
Ensayo biológico in vitro
Se usó un ensayo de unión basado en la polarización fluorescente para evaluar la actividad de los compuestos de la presente invención, cuyos detalles se desvelan en la Solicitud de Patente Internacional N.° PCT/IB2014/059004, ahora, Publicación de Solicitud de Patente Internacional N.° WO2014/125444.
Las pCIso se promedian para determinar un valor medio, para un mínimo de 2 experimentos.
Como se determinó usando el método anterior, los compuestos de los Ejemplos 1-209 presentaron una pCIso de entre aproximadamente 5,0 y 9,0.
Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 4-6, 9, 11, 13, 14, 15, 18, 20-22, 25, 27-50, 53-63, 65-69, 71-77, 80, 81, 90-94, 170-173, 175, 176, 178-181 y 208 presentaron una pCl50 de entre aproximadamente 6,0 y 9,0.
Los compuestos de los Ejemplos 2, 3, 5-7, 9, 10, 13-16, 18, 19, 21, 22, 26, 29, 32, 33, 36-38, 40, 43, 44, 53, 54, 56, 58, 62, 65-68, 70, 75, 76, 79, 80, 83, 85, 87, 93, 95, 102, 105, 109, 112-114, 116, 122-125, 130, 131, 133, 136-140, 143 , 145-149, 151-159, 164, 168, 169, 171, 172, 175-180, 183-185, 187-190, 193, 196-199, 203, 205 y 207 presentaron una pCl50 de entre aproximadamente 7,0 y 9,0. Además, los compuestos de los Ejemplos 3, 7, 68 y 189 presentaron una pCl50 de entre aproximadamente 8,0 y 9,0.
Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 2, 13, 15, 32, 40, 42, 44, 48, 50, 56, 62, 66, 68, 91, 93 y 172 inhibieron la cinasa RIP1 en el método anterior con una pCl50 media de aproximadamente 7,4, 7,7, 7,1, 7,5, 7,3, 6,7, 7,8, 6,4, 6,2, 7,2, 7,1, 7,5, 8,1, 6,6, 7,0 y 7,8 respectivamente. Además, los compuestos de los Ejemplos 11, 12, 17, 55, 70, 81, 203 y 209 inhibieron la cinasa RIP1 en el método anterior con una pCl50 media de aproximadamente 7,5, 6,3, 6,9, 6,6, 6,4, 6,5, 7,5 y 5,6 respectivamente.
Ensayo biológico in vivo
La eficacia de los inhibidores de RIP1 puede someterse a ensayo en ratones in vivo usando un modelo de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica impulsado por TNF (Duprez, L., et al. 2011. Immunity 35(6): 908-918) usando TNF más el inhibidor de caspasas zVAD. El modelo se finaliza a las ~3 horas (bajo las directrices de la IACUC para la pérdida de temperatura). Las manifestaciones inducidas por TNF (o TNF/zVAD) incluyen la pérdida de temperatura, la producción de numerosas citocinas (incluyendo IL-6, lL-1b, MIP1 p y MIP2) en la periferia, inflamación hepática e intestinal y un aumento de marcadores de daño celular (LDH y CK) y hepático (AST y ALT) en el suero. La inhibición de estas manifestaciones inducidas por TNF/zVAD puede demostrarse mediante una dosis IP previa con compuestos seleccionados. Por ejemplo, los ratones (8 ratones por grupo) se recibieron una dosis IP previa de vehículo o compuesto 15 minutos antes de la administración i.v. de TNF de ratón (30 pg/ratón) y zVAD (0,4 mg/ratón) simultáneamente. La pérdida de temperatura en los ratones se midió mediante sonda rectal. El estudio se terminó cuando el grupo de control perdió 7 grados, según el protocolo de IACUC de los presentes inventores. Todos los datos se muestran como media ± error típico de la media. Se proporcionan datos representativos para los compuestos de los Ejemplos 13, 193 y 2013, expresados en el tiempo y en los puntos temporales de 2,5, 3 y 2,5 horas, respectivamente, en las Figuras 1A-3B. Se proporcionan datos para los compuestos de los Ejemplos 13, 48, 66, 155, 158, 193 y 203 sometidos a ensayo en este modelo en la Tabla 1.
Tabla 1.
Figure imgf000112_0001
48 0,5 17 IP
48 5 52 IP
48 50 91 IP
66 0,1 52 IP
155 10 49 VO
158 10 77 VO
193 140 94 VO
203 1 9 % VO
203 10 46 % VO
203 100 88 % VO
El modelo puede ejecutarse en una modalidad larga (usando TNF solo i.v.) lo que da como resultado la finalización del estudio en ~8 horas (bajo las directrices de la IACUC para la pérdida de temperatura). Para la versión de TNF (solo) del modelo, los ratones (8 ratones por grupo) se recibieron una dosis previa por vía oral de vehículo o compuesto de ensayo a 100 mg/kg 15 minutos antes de la administración i.v. de TNF de ratón (30 pg/ratón). Todos los datos se muestran como media ± error típico de la media. Se proporcionan datos para compuestos sometidos a ensayo en este modelo en la Tabla 2. Se proporcionan datos representativos para el Ejemplo 203, expresados en el tiempo y en el punto temporal de 7,5 horas, respectivamente, en las Figuras 4A y 4B.
Tabla 2.
N.° de Ejemplo Dosis (mg/kg) % de inhibición
203 1 -14
203 10 45
203 100 86
Ensayo celular biológico in vitro
La eficacia de los inhibidores de RIP 1 puede someterse a ensayo en ratones in vitro usando células de leucemia monocítica humana U937 o células de fibrosarcoma L929 de ratón en un ensayo de necroptosis. Como se determinó usando el método descrito en He, S. et al. 2009. Cell 137(6): 1100-1111 y la Solicitud de Patente Internacional N.° PCT/IB2014/059004, ahora, Publicación de Solicitud de Patente Internacional N.° WO2014/125444, los compuestos de los Ejemplos 1-209 presentaron una pCl50 de entre aproximadamente 5,0 y 9,0.
Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 2, 3, 6, 7, 9, 10, 13-16, 18, 19, 22, 40, 43, 44, 53, 54, 56, 58, 62, 65-68, 76, 79, 80, 87, 105, 108, 112, 114, 122, 124, 125, 130, 131, 139, 140, 146-148, 151, 153-155, 158, 164, 171, 172, 175­ 177, 179, 180, 184, 185, 187-190 inhibieron la necrosis en células U937 en el método anterior con una pCl50 media de entre aproximadamente 7,0 y 9,0.
Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 3, 7, 13, 15, 40, 44, 50, 53, 56, 60, 65, 66, 68, 76, 79, 93 y 190 inhibieron la necrosis en células U937 en el método anterior con una pCl50 media de entre aproximadamente 7,0 y 9,0.
Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 2, 13, 15, 32, 40, 42, 44, 48, 50, 56, 62, 66, 68, 91, 93 y 172 inhibieron la necrosis en las células U937 en el método anterior con una pCl50 media de aproximadamente 7,8, 8,3, 7,2, 6,8, 7,5, 6,6, 7,8, 6,4, 6,8, 7,5, 7,2, 8,0, 8,6, 7,0, 7,0 y 8,0 respectivamente.
Además, los compuestos de los Ejemplos y los Ejemplos de Referencia 16, 17, 23, 64, 81, 174 y 209 inhibieron la necrosis en las células U937 en el método anterior con una pCl50 media de aproximadamente 7,9, 6,2, 6,3, 6,5, 6,2, 6,3 y 5,7 respectivamente.
Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 2, 13, 15, 40, 44, 48, 50, 56, 66, 68, 91, 93 y 172 inhibieron la necrosis en las células L929 en el método anterior con una pCl50 media de aproximadamente 6,7, 8,3, 7,7, 7,8, 7,4, 6,7, 7,7, 7,3, 11,8, 8,3, 6,6, 7,1 y 6,2, respectivamente. La viabilidad se midió cuantificando los niveles celulares de ATP usando el kit Cell Titer-Glo. Todos los datos son medias ± desviación típica de la media.
Referencias: WO2010075561A; EP295695 (US4.839.376; US4.990.529); EP322691 (US4.895.947); WO2009086303 (US20090163545); Postovskii, I. Y.; Vereshchagina, N. N., Doklady Akademii Nauk SSSR, 110, 802-804 (1956); Liu, X.-H., Hecheng Huaxue, 15 (2), 212-215 (2007); Santos, J. M.; López, Y.; Aparicio, D.; Palacios, F., J. Org. Chem., 73(2), 550-557 (2008); Liu, X.-H.; Zhu, J.; Pan, C. -X.; Song, B.-A., Yingyong Huaxue, 24 (10), 1162-1166 (2007).

Claims (26)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I):
Figure imgf000114_0001
en donde:
R1 es alcoxi (C1-C4)-CH2-, fenilalcoxi (C1-C4)-CH2-, o un alquilo (C2-C6) sustituido o sin sustituir, alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), grupo cicloalquil (C3-C6)-alquil (C1-C4)-, o un grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros sustituido o sin sustituir adicionalmente sustituido opcionalmente con halógeno o alquilo (C1-C4),
en donde dicho alquilo (C2-C6) sustituido, cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquil-, o grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, (benciloxi)carbonil)amino, ciano, halógeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, cianoalquil (C1-C4)-CO-, alcoxi (C1-C4)-alquil (C1-C4)-CO-, alcoxi (C1-C4)-CO-, alquil (C1-C4)-NHCO-, (alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))NCO-, haloalquil (C1-C4)-CO-, cicloalquil (C3-C6)-CO-opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-Ce)-alquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, fenil-CO-opcionalmente sustituido, fenil-SO2- opcionalmente sustituido, fenilalquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido y heteroaril-CO- de 9-10 miembros opcionalmente sustituido,
en donde dicho cicloalquil (C3-C6)-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C6)-alquil (C1-C4)-CO-opcionalmente sustituido, fenil-CO- opcionalmente sustituido, fenil-SO2- opcionalmente sustituido, fenilalquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o heteroaril-CO- de 9-10 miembros opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4), haloalquil (C1-C4)-CO-, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5-6 miembros; o dicho alquinilo (C2-C4) sustituido, cicloalquilo (C3-C6) o grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros está sustituido con un fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros, en donde dicho fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4) y haloalquil (C1-C4)-CO-;
R2 es un fenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo que contiene oxígeno de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9 miembros, carbocíclico-arilo de 9-10 miembros o grupo heterociclíco-arilo de 9-10 miembros,
en donde dicho fenilo sustituido, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9 miembros, carbocíclico-arilo de 9-10 miembros o grupo heterocíclico-arilo de 9-10 miembros está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4) y ciano;
R3 es H o halógeno;
o una sal del mismo, a condición de que el compuesto no sea ciclohexil(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona o 2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)butan-1-ona.
2. El compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
R1 es un alquilo (C2-C6) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo (C4-C6), cicloalquilalquil (C4-C6)-, o grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros,
en donde dicho alquilo (C2-C6) sustituido, cicloalquilo (C4-C6), cicloalquil (C4-C6)-alquil-, o grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, (benciloxi)carbonil)amino, halógeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquil (C1-C4)-CO-y un heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4) y haloalquil (C1-C4)-CO-, o
dicho cicloalquilo (C4-C6) sustituido o grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros está sustituido con un fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 9 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4) y haloalquil (C1-C4)-CO-;
R2 es un fenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo que contiene oxígeno de 5 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros,
en donde dicho fenilo sustituido, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 5 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y ciano; y
R3 es H.
3. El compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
R1 es un alquilo (C2-C6) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo (C4-C6), cicloalquilalquil (C4-C6)-, o grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros,
en donde dicho alquilo (C2-C6) sustituido, cicloalquilo (C4-C6), cicloalquil (C4-C6)-alquil-, o grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, (benciloxi)carbonil)amino, halógeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquil (C1-C4)-CO-y un heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4) y haloalquil (C1-C4)-CO-, o
dicho cicloalquilo (C4-C6) sustituido o grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros está sustituido con un fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 9 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4) y haloalquil (C1-C4)-CO-;
R2 es un fenilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo que contiene oxígeno de 5-6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo de 5-6 miembros está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y ciano; y R3 es H.
4. El compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que tiene la Fórmula (II):
Figure imgf000115_0001
5. El compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1 es un grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros sustituido o sin sustituir.
6. El compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1 es un grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros sustituido o sin sustituir adicionalmente sustituido opcionalmente con halógeno o alquilo (C1-C4).
7. El compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1 es un grupo piperidinilo sustituido, en donde el grupo piperidinilo sustituido está sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquil (C1-C4)-CO-, haloalquil (C1-C4)-CO-, cianoalquil (C1-C4)-CO-, alcoxi (C1-C4)-alquil (C1-C4)-CO-, alquil (C1-C4)-NHCO-, cicloalquil (C3-C6)-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C6)-alquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, fenil-CO- opcionalmente sustituido, fenil-SO2- opcionalmente sustituido, fenilalquil (C1-C4)-CO-opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido y heteroaril-CO- de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho cicloalquil (C3-C6)-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C6)-alquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, fenil-CO- opcionalmente sustituido, fenil-SO2- opcionalmente sustituido, fenilalquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o heteroaril-CO- de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4), haloalquil (C1-C4)-CO-, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5-6 miembros.
8. El compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1 es un grupo piperidinilo sustituido, adicionalmente sustituido opcionalmente con halógeno o alquilo (C1-C4), en donde el grupo piperidinilo sustituido está sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquil (C1-C4)-CO-, haloalquil (C1-C4)-CO-, cianoalquil (C1-C4)-CO-, alcoxi (C1-C4)-alquil (C1-C4)-CO-, alquil (C1-C4)-NHCO-, cicloalquil (C3-C6)-CO-opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C6)-alquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, fenil-CO- opcionalmente sustituido, fenil-SO2- opcionalmente sustituido, fenilalquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido y heteroaril-CO- de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho cicloalquil (C3-C6)-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C6)-alquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, fenil-CO- opcionalmente sustituido, fenil-SO2- opcionalmente sustituido, fenilalquil (C1-C4)-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o heteroaril-CO- de 9-10 miembros opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C4), haloalquil (C1-C4)-CO-, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5-6 miembros.
9. El compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1 es un grupo piperidin-4-ilo sustituido, sustituido con CH3CO-, CF3CO- o 1-metil-1 H-pirrol-2-il-CO-.
10. El compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1 es un grupo piperidinilo sustituido, en donde el grupo piperidinilo sustituido está opcionalmente sustituido con un sustituyente halógeno o alquilo (C1-C4) y está sustituido adicionalmente con un fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 9 miembros, en donde el fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 6 miembros o grupo heteroarilo de 9 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-CO-, haloalquilo (C1-C3) y haloalquil (C1-C3)-CO-.
11. El compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde R2 es un fenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo que contiene oxígeno de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9 miembros, carbocíclico-arilo de 9-10 miembros o grupo heterociclícoarilo de 9-10 miembros,
en donde dicho fenilo sustituido, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9 miembros, carbocíclico-arilo de 9-10 miembros o grupo heterocíclico-arilo de 9-10 miembros está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4) y ciano.
12. El compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde R2 es fenilo sin sustituir.
13. El compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde R2 es fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4) y ciano.
14. El compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde R2 es un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 o 2 heteroátomos de nitrógeno, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4).
15. El compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde R3 es H.
16. El compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.
17. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 que es (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
18. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 que es (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5 -dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperidin-1-il)etanona.
19. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16-18, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
20. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, que comprende adicionalmente al menos otro agente terapéuticamente activo.
21. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16-18 para su uso en terapia.
22. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16-18 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por la cinasa RIP1 seleccionados entre enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa), psoriasis, desprendimiento de retina (y degeneración), retinitis pigmentosa, degeneración macular, pancreatitis, dermatitis atópica, artritis (incluyendo artritis reumatoide, espondiloartritis, gota, artritis idiopática juvenil (artritis idiopática juvenil de inicio sistémico (AIJiS), artritis psoriásica), lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome de Sjogren, esclerodermia sistémica, síndrome antifosfolípidos (SAF), vasculitis, osteoartritis, daño/enfermedades del hígado (esteatohepatitis no alcohólica, esteatohepatitis alcohólica, hepatitis autoinmunitaria, enfermedades hepatobiliares autoinmunitarias, colangitis esclerosante primaria (CEP), toxicidad por acetaminofeno, hepatotoxicidad), daño/lesión renal (nefritis, trasplante de riñón, cirugía, administración de fármacos nefrotóxicos, por ejemplo, cisplatino, lesión renal aguda (l Ra )), enfermedad celíaca, púrpura trombocitopénica idiopática autoinmunitaria (PTI autoinmunitaria), rechazo de trasplantes (rechazo de trasplantes de órganos, tejidos y células), lesión por reperfusión de isquemia de órganos sólidos, septicemia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), accidente cerebrovascular (ACV, ictus), infarto de miocardio (IM), ateroesclerosis, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), lesión cerebral hipóxica neonatal, lesión cerebral isquémica, lesiones cerebrales traumáticas, enfermedades alérgicas (incluyendo asma y dermatitis atópica), quemaduras, esclerosis múltiple, diabetes de tipo I, granulomatosis de Wegener, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de Behcet, síndrome febril asociado a la enzima convertidora de interleucina I (ECI, también conocida como caspasa-1), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), daño inducido por humo de cigarrillo, fibrosis quística, síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (SPART), un tumor neoplásico, periodontitis, mutaciones de NEMO (mutaciones del gen modulador esencial de NF-kappa-B (también conocido como gamma IKK o IKKG)), particularmente, síndrome de deficiencia de NEMO, deficiencia de HOIL-1 ((también conocido como RBCKI) deficiencia de IRP2 ubiquitina ligasa-1 oxidada por hemo), síndrome de deficiencia de complejo de ensamblaje de cadena de ubiquitina lineal (LUBAC), neoplasias hemáticas y de órganos sólidos, infecciones bacterianas e infecciones víricas (tales como gripe, estafilococos y micobacterias (tuberculosis)) y enfermedades del almacenamiento lisosómico (particularmente, enfermedad de Gaucher, e incluyendo gangliosidosis GM2, alfamanosidosis, aspartilglucosaminuria, enfermedad del almacenamiento de éster eolesterílico, deficiencia crónica de hexosaminidasa A, cistinosis, enfermedad de Danon, enfermedad de Fabry, enfermedad de Farber, fucosidosis, galactosialidosis, gangliosidosis GMI, mucolipidosis, enfermedad infantil del almacenamiento de ácido siálico libre, deficiencia juvenil de hexosaminidasa A, enfermedad de Krabbe, deficiencia de lipasa ácida lisosómica, leucodistrofia metacromática, trastornos de mucopolisacaridosis, deficiencia de sulfatasa múltiple, enfermedad de Niemann-Pick, lipofuscinosis ceroide neuronal, enfermedad de Pompe, picnodisostosis, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schindler, enfermedad del almacenamiento de ácido siálico, Tay-Sachs y enfermedad de Wolman), síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, glaucoma, lesión de la médula espinal, adenocarcinoma ductal pancreático, carcinoma hepatocelular, mesotelioma, melanoma, insuficiencia hepática aguda y protección/mitigación por radiación, trastornos auditivos tales como pérdida de audición inducida por ruido y fármacos asociados a ototoxicidad tales como cisplatino, o para el tratamiento de células ex vivo para conservar la vitalidad y la función.
23. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 22 para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
24. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 22 para su uso en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
25. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 22 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
26. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 22 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
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