ES2836473T3

ES2836473T3 - Método de preparación de una composición basada en ácido hialurónico

Info

Publication number: ES2836473T3
Application number: ES16733306T
Authority: ES
Inventors: Lubin Belkovi; Franck Villain; Alexander Linko; Frank Pleis
Original assignee: Merz Pharma GmbH and Co KGaA
Current assignee: Merz Pharma GmbH and Co KGaA
Priority date: 2015-06-30
Filing date: 2016-06-29
Publication date: 2021-06-25
Anticipated expiration: 2036-06-29
Also published as: US20180177707A1; WO2017001057A1; EP3316911A1; EP3316911B1

Abstract

Un método de preparación de una composición que comprende un primer polímero reticulado y un segundo polímero no reticulado, en donde el primer y el segundo polímero se seleccionan de un polisacárido y agua, en donde la composición contiene un anestésico, que comprende al menos las etapas (S1) a (S5): (S1) mezclar el primer polímero y agua, en donde el pH de la mezcla está en el intervalo de 6,5 a 7,5, y almacenar la mezcla a una temperatura de 0 °C a 15 °C durante un período de al menos dos horas antes de la reticulación en la etapa (S2); (S2) reticular una mezcla que comprende el primer polímero y agua; (S3) posterior a la reticulación en la etapa (S2), terminar la reticulación; (S4) someter el producto obtenido después de la etapa (S3) a diálisis; (S5) mezclar el producto obtenido después de la etapa (S4) con una mezcla que comprende el segundo polímero y agua, en donde la mezcla comprende un anestésico; en donde el polisacárido es un ácido hialurónico o una sal sódica del mismo, y dicho anestésico es lidocaína o una sal de la misma.

Description

DESCRIPCIÓN

Método de preparación de una composición basada en ácido hialurónico

Campo de la invención

La invención se refiere a una composición basada en un polisacárido, tal como el ácido hialurónico o una sal sódica del mismo, que tiene una homogeneidad mejorada y estabilidad a la degradación, a un método de preparación de dicha composición, y al uso de la composición como relleno dermatológico, en donde dicha composición puede incluir un anestésico y/o antiarrítmico como la lidocaína.

Antecedentes de la invención

Se conoce el uso de geles como hidrogeles basados en polisacáridos y agua como rellenos dermatológicos. Dichos geles se preparan generalmente mediante métodos que comprenden la reticulación química de los respectivos polisacáridos en un medio acuoso. Los polisacáridos adecuados basados en, por ejemplo, ácido hialurónico, ya que está presente en las composiciones idénticas o similares en cada organismo vivo. Por ejemplo, el ácido hialurónico (HA) es un componente importante de la piel, donde está implicado en la reparación de los tejidos. Por lo tanto, proporciona un mínimo de efectos secundarios y permite una aplicación segura.

El documento EP 1 818 344 se refiere a un proceso para preparar un gel de ácido hialurónico reticulado, que comprende agitar y mezclar una mezcla que contiene 10 % p/v o más de ácido hialurónico, un agente reticulante y agua en condiciones ácidas o alcalinas.

El documento EP 2 054 039 (WO 2008/018796) se refiere a una composición de hidrogel viscoelástico que comprende primeras micropartículas y segundas micropartículas capaces de interactuar entre sí a través de interacciones estereocomplejas, en donde dichas primeras micropartículas comprenden un primer polímero hidrófilo reticulado, que comprenden dichas primeras micropartículas injertos externos de primeros oligómeros o cooligómeros que comprenden una primera región quiral, que comprende dicha primera región quiral primeros monómeros quirales, y en donde dichas segundas micropartículas comprenden un segundo polímero hidrófilo reticulado, que comprenden dichas segundas micropartículas injertos externos de segundos oligómeros o cooligómeros que comprenden una segunda región quiral, que comprende dicha segunda región quiral segundos monómeros quirales, que tienen dichos segundos monómeros quirales una quiralidad opuesta a la quiralidad de dichos primeros monómeros quirales, en donde dicha primera región quiral y dicha segunda región quiral interactúan entre sí de forma no covalente. El polímero hidrófilo puede ser ácido hialurónico.

El documento EP 2 178 923 (WO 2009/018076) se refiere a un proceso para la preparación de ácido hialurónico reticulado, que comprende dicho proceso poner en contacto el ácido hialurónico con un agente reticulante a base de polietilenglicol.

El documento WO 2011/119468 se refiere a un hidrogel para el aumento de tejidos blandos que comprende un polímero biocompatible reticulado que tiene restos reticulados de longitud cero y opcionalmente al menos otro ingrediente activo incorporado en dicho polímero biocompatible reticulado.

El documento EP 2152329 (WO 2008/068297) se refiere a un implante que puede inyectarse por vía subcutánea o intradérmica en forma de un hidrogel monofásico que comprende un gel compuesto por ácido hialurónico reticulado y una de sus sales fisiológicamente aceptables.

El documento EP 2 170 961 (WO 2009/021526) se refiere a una dispersión de ácido hialurónico para uso en medicina estética y ortopedia, en donde la fase dispersa comprende partículas hechas de ácido hialurónico reticulado y la fase continua comprende sustancialmente ácido hialurónico lineal.

El documento EP 1699500 (WO 2005/067994) se refiere a una composición de ácido hialurónico que comprende partículas de gel de ácido hialurónico hidratado, insolubles en agua, reticuladas. La composición puede usarse para aumentar el tejido en un sujeto que necesita aumento de tejido, hasta un método de estabilización de HA reticulado que incluye hidratar el HA reticulado deshidratado insoluble en agua con una solución acuosa compatible fisiológicamente que incluye un anestésico local, en donde el valor del módulo de almacenamiento G' para la composición estabilizada es al menos aproximadamente el 110 % del valor de G' para una composición no estabilizada, y para la composición de HA estabilizada.

El documento WO 2010/015900 se refiere a los rellenos de tejidos blandos, por ejemplo, rellenos dérmicos y subdérmicos, basados en ácidos hialurónicos y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde las composiciones basadas en ácido hialurónico pueden incluir una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un agente anestésico, por ejemplo, lidocaína. Las composiciones a base de ácido hialurónico que incluyen lidocaína tienen una estabilidad mejorada, en comparación con las composiciones convencionales que incluyen lidocaína, por ejemplo, cuando se someten a técnicas de esterilización o cuando se almacenan durante largos períodos de tiempo.

También se proporcionan los métodos y los procesos de preparación de tales composiciones a base de ácido hialurónico.

El documento FR 2919999 se refiere a una composición cosmética o composición farmacéutica, que comprende un ácido hialurónico y un catión divalente. La composición puede usarse para tratar arrugas.

El documento EP 2254 584 (WO 2009/098127) se refiere a los productos inyectables biocompatibles capaces de liberar zinc y/o al menos una sal de sacárido en forma de zinc, a composiciones que contienen dichos productos y a su uso en particular para rellenar o aumentar el volumen de tejidos biológicos o para reemplazar o complementar un fluido biológico.

El documento EP 2 155 212 (WO 2008/139122) se refiere a la asociación de ácido hialurónico y al menos un inhibidor de la degradación del ácido hialurónico, que está destinado, en particular, a su uso en dermatología humana y cirugía plástica.

El documento EP 0839159 B1 describe un proceso para preparar una composición de gel de polisacárido biocompatible reticulado. El proceso comprende la reticulación de un polisacárido en presencia de agentes de reticulación polifuncionales, en donde se forma un gel viscoelástico.

El documento EP 1711552 B1 se refiere a un método para producir un gel reticulado biocompatible que comprende las etapas de reticular un polímero biocompatible, diluir el polímero reticulado con polímero no reticulado y terminar la reacción de reticulación.

El documento EP 0466300 B1 se refiere a un método de obtención de una suspensión de gel viscoelástico biocompatible, el método que comprende la mezcla de un gel biocompatible, que comprende ácido hialurónico reticulado, con un segundo polímero, que puede ser, por ejemplo, ácido hialurónico, para formar una mezcla de dos fases, y al gel como tal.

Se ha propuesto incorporar ciertos agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes anestésicos como la lidocaína, en composiciones inyectables basadas en HA.

El documento WO 2013/185934 A1 describe un método de preparación de una composición de hidrogel que comprende ácido hialurónico reticulado, lidocaína y/o tetracaína como anestésico y, opcionalmente, ácido hialurónico no reticulado.

El documento US2013/203856 A1 describe una composición de relleno para el aumento de tejido que comprende un hidrogel de ácido hialurónico reticulado con una alquilendiamina y lidocaína.

Los documentos US 8 450 475 B2 (US 2010/0028437 A1; WO 2010/015900) describen las composiciones que comprenden generalmente un componente de ácido hialurónico (HA) reticulado con un agente reticulante seleccionado del grupo que consiste en éter diglicidílico de 1,4-butanodiol (BDDE) 1,4-bis(2,3-epoxipropoxi) butano, 1,4-bisglicidiloxibutano, 1,2-bis(2,3-epoxipropoxi) etileno y 1-(2,3-epoxipropil)-2,3-epoxiciclohexano, y éter diglicidílico de 1,4-butanodiol; y al menos un agente anestésico combinado con el componente de HA reticulado. Las composiciones se preparan al hidratar la sal sódica del ácido hialurónico (NaHA) en una solución alcalina, reticular el NaHA, terminar la reticulación y añadir lidocaína al producto reticulado.

El documento WO 2010/015901 se refiere a las composiciones que comprenden generalmente un componente de ácido hialurónico (HA) reticulado con un agente reticulante seleccionado del grupo que consiste en éter diglicidílico de 1,4-butanodiol (BDDE), 1,4-bis(2,3-epoxipropoxi) butano, 1,4-bisglicidiloxibutano, 1,2bis(2,3-epoxipropoxi) etileno y 1-(2,3-epoxipropil)-2,3-epoxiciclohexano y éter diglicidílico de 1,4-butanodiol; y al menos un agente anestésico combinado con el componente de HA reticulado. Las composiciones se preparan al añadir lidocaína al producto reticulado.

Las composiciones inyectables a base de HA son propensas a la degradación parcial antes de la inyección, particularmente durante las etapas de esterilización a alta temperatura y/o cuando se almacenan durante un período de tiempo significativo, lo que está asociado con la pérdida de las propiedades reológicas. También puede observarse una pérdida no deseada de la homogeneidad. Estos inconvenientes pueden intensificarse al incorporar la lidocaína durante el proceso de fabricación.

Por lo tanto, un requisito fundamental para un mínimo de efectos secundarios y una aplicación segura de ácido hialurónico, ya sea que incluya un agente anestésico o no, es la provisión de un gel que sea lo más homogéneo y estable a la degradación como sea posible.

Objetos de la invención

Un objeto de la invención es la provisión de composiciones basadas en un polisacárido que tiene una homogeneidad y estabilidad de degradación mejoradas, en particular las composiciones basadas en un polisacárido como el ácido hialurónico, que incluyen un anestésico y/o antiarrítmico o no.

Resumen de la invención

Los inventores de la presente invención han descubierto que el modo de adición de lidocaína al gel de ácido hialurónico y/o el tratamiento previo del ácido hialurónico a reticular pueden tener un impacto significativo en la homogeneidad y la estabilidad de la degradación de los geles de ácido hialurónico.

De acuerdo con un primer aspecto, la invención se refiere a un método de preparación de una composición que comprende un primer polímero reticulado y un segundo polímero no reticulado, en donde el primer y el segundo polímero se seleccionan entre un polisacárido y agua, en donde la composición contiene un anestésico, que comprende al menos las etapas (S1) a (S5):

(51) mezclar el primer polímero y agua, en donde el pH de la mezcla está en el intervalo de 6,5 a 7,5, y almacenar la mezcla a una temperatura de 0 °C a 15 °C durante un período de al menos dos horas antes de la reticulación en la etapa (S2);

(52) reticular una mezcla que comprende el primer polímero y agua;

(53) posterior a la reticulación en la etapa (S2), terminar la reticulación;

(54) someter el producto obtenido después de la etapa (S3) a diálisis;

(55) mezclar el producto obtenido después de la etapa (S4) con una mezcla que comprende el segundo polímero y agua, en donde la mezcla comprende un anestésico;

en donde el polisacárido es un ácido hialurónico o una sal sódica del mismo, y dicho anestésico es lidocaína o una sal de la misma.

En una modalidad, el método comprende además la etapa (S6):

(56) llenar el producto obtenido después de la etapa (S5) en una jeringa y esterilizarlo.

De acuerdo con la presente invención, el polisacárido es un ácido hialurónico o una sal sódica del mismo.

En una modalidad, el primer polímero tiene un peso molecular Mw de 1,0 MDa a menos de 3,0 MDa; y/o el segundo polímero tiene un peso molecular de al menos 1,0 MDa.

En una modalidad, el primer polímero comprende al menos dos polisacáridos que tienen diferentes pesos moleculares.

En una modalidad, el peso del segundo polímero basado en el peso del primer polímero es menos del 5 %, o menos del 4 %, por ejemplo, está en el intervalo de 0,01 a 5 %, o está en el intervalo de 0,1 a 4 %, o está en el intervalo de 0,1 a 2,5 %, o de 0,2 a 2,0 %, o de 0,5 a 1,5 %.

De acuerdo con la presente invención, el anestésico es lidocaína, o clorhidrato de lidocaína, o clorhidrato de lidocaína monohidrato.

En una modalidad, dicho anestésico está presente en una cantidad de 0,1 a 5 % en peso, basado en la cantidad total de la composición.

De acuerdo con un segundo aspecto no conforme a la invención, se describe una composición que comprende un primer polímero reticulado, un segundo polímero no reticulado, en donde el primer y segundo polímero se seleccionan de un polisacárido, y agua, un anestésico, que puede obtenerse mediante un método como se define en el primer aspecto.

De acuerdo con un tercer aspecto no conforme a la invención, se describe el uso de la composición preparada de acuerdo con el método definido en el primer aspecto, o el uso de la composición definida en el segundo aspecto no conforme a la invención, en una aplicación cosmética; o el uso de la composición preparada de acuerdo con el método como se define en el primer aspecto, o el uso de la composición definida en el segundo aspecto no conforme a la invención, como un relleno dermatológico.

Descripción detallada de la invención

De acuerdo con un primer aspecto, la invención se refiere a un método de preparación de una composición, tal como un gel, la composición que comprende un primer polímero reticulado y un segundo polímero no reticulado, en donde el primer y el segundo polímero se seleccionan entre un ácido hialurónico y/o una sal de sodio del mismo y agua, en donde la composición contiene un anestésico, el método que comprende al menos las etapas (S1) a (S5):

(52) reticular una mezcla que comprende el primer polímero y agua, preferentemente en donde el pH es superior a 7; (53) posterior a la reticulación en la etapa (S2), terminar la reticulación, preferentemente al añadir un ácido a la mezcla obtenida después de la etapa (S2);

(54) someter el producto obtenido después de la etapa (S3) a diálisis;

(55) mezclar el producto obtenido después de la etapa (S4) con una mezcla que comprende el segundo polímero y agua, en donde dicha mezcla comprende un anestésico;

en donde dicho anestésico es lidocaína o una sal de la misma.

El término "composición ", tal como se usa en esta descripción, abarca un producto que comprende al menos el primer polímero reticulado y agua.

En una modalidad, la composición es un gel tal como un hidrogel. El término "gel " como se usa en la presente descripción abarca un producto, que tiene propiedades tanto viscosas como elásticas. Por tanto, el término engloba un producto viscoelástico. En la ciencia popular, un gel a veces se caracteriza como un material gelatinoso. Las propiedades viscoelásticas de un gel pueden determinarse mediante la determinación del módulo de pérdida y el módulo de almacenamiento del gel. La relación entre el módulo de pérdidas G" y el módulo de almacenamiento G' puede expresarse mediante el factor de pérdidas tanS = G" / G'. Cuanto mayor sea el factor de pérdida, más se aproximan las propiedades del producto al flujo newtoniano. La viscosidad del producto puede expresarse en términos de n* Se conocen en la técnica los métodos adecuados para determinar el tanS y la n*

El polisacárido es un ácido hialurónico (HA). El ácido hialurónico puede proporcionarse en forma de una sal del mismo, tal como la sal de sodio (NaHA). También es posible proporcionar una mezcla del ácido y una sal del mismo, tal como la sal de sodio. Por tanto, el término "ácido hialurónico" como se usa en la presente descripción se usa como sinónimo de términos tales como "hialuronano" o "hialuronato". El HA tiene un significado bien reconocido en la técnica. Está disponible comercialmente en grados que tienen diferentes pesos moleculares (Mw) y/o diferentes distribuciones de pesos moleculares. Está disponible en forma no reticulada como se usa como material de partida en la etapa (S2) del método de acuerdo con la invención. Puede tener hasta 25 000 unidades de disacáridos de longitud. El peso molecular del HA puede oscilar entre 5000 y 20000000 Da.

Etapa (S1)

En una modalidad, el método comprende además la etapa (S1) antes de la etapa (S2):

(S1) mezclar el primer polímero y agua, en donde el pH de la mezcla está en el intervalo de 6,5 a 7,5, y almacenar la mezcla a una temperatura de 0 °C a 15 °C durante un período de al menos dos horas antes de la reticulación en la etapa (S2).

La etapa (S1) puede denominarse como una "etapa de hinchamiento o preinflado" del polisacárido empleado en la etapa (S1), que es el HA, antes de la reticulación de acuerdo con la etapa (S2). También puede denominarse como una etapa en la que el primer polímero se trata con agua.

La etapa (S1) de acuerdo con la invención difiere fundamentalmente de las etapas respectivas descritas en la técnica anterior, en las que el HA se disuelve comúnmente en una solución alcalina a temperatura ambiente a aproximadamente 23 °C como se describe, por ejemplo, en el documento US 8450475.

Los inventores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que la etapa (S1) puede contribuir a la homogeneidad y estabilidad frente a la degradación de la composición preparada en el método de acuerdo con la invención.

En una modalidad, la temperatura de almacenamiento empleada en la etapa (S1) varía de 3 a 12 °C o de 3 a 10 °C o de 3 a 7 °C.

En otra modalidad, la duración del almacenamiento es de al menos 4 horas o al menos 6 horas o al menos 8 horas o al menos 10 horas o al menos 12 horas o al menos 14 horas. En otra modalidad, la duración del almacenamiento está en el intervalo de 24 horas o de 6 a 22 horas o de 8 a 20 horas.

Un "valor de pH de 6,5 a 7,5 " como se usa en la presente descripción se denomina "neutro ".

Etapa (S2)

La etapa (S2) requiere la reticulación de una mezcla que comprende el primer polímero y agua.

El término "reticulación", como se usa en la presente descripción, abarca la unión de al menos dos cadenas de polímero diferentes del polisacárido por medio de un enlace químico o enlaces químicos. Como consecuencia, aumenta el peso molecular del primer polímero y, por tanto, la viscosidad y/o elasticidad.

En una modalidad, la reticulación se realiza mediante un reticulante. Se conocen en la técnica reticulantes adecuados para reticular polisacáridos tales como los ácidos hialurónicos. Pueden usarse los reticulantes definidos en la sección ANTECEDENTES. En una modalidad, puede usarse un reticulante basado en una estructura epóxido en el método de acuerdo con la invención. En una modalidad, se usa un éter diglicidílico para la reticulación. En una modalidad, se usa el éter diglicidílico de 1,4-butanodiol (BDDE) para la reticulación. Este compuesto está disponible comercialmente.

En una modalidad, el reticulante se usa en una cantidad de 5 a 15 % (volumen de reticulante / peso de polisacárido tal como el ácido hialurónico), tal como 6 a 14 % (v/p), o 7 a 12 % (v/p).

Ventajosamente, se controla la temperatura en la reacción de reticulación de acuerdo con la etapa (S2). En una modalidad, la reticulación de acuerdo con la etapa (S2) se efectúa en un intervalo de temperatura de 0 a 40 °C. En otra forma de modalidad, la temperatura en la etapa (i) se controla de manera que se produzca en un intervalo de temperatura de 15 a 40 °C. En una modalidad, la temperatura en la etapa (S2) es de 25 a 35 °C. En una modalidad, la temperatura en la etapa (S2) se controla de manera que la reticulación se produzca en un intervalo de temperatura de 25 a 30 °C. En otra modalidad, la temperatura en la etapa (S2) se controla de manera que la reticulación se produzca en un intervalo de temperatura de 30 a 35 °C, o de más de 30 °C a 35 °C.

Tales temperaturas o intervalos de temperatura pueden favorecer la formación de reticulaciones homogéneas para evitar en la medida de lo posible las partículas no homogéneas. Además, en una modalidad, el control de la temperatura permite el ajuste a la medida de las propiedades viscoelásticas de la composición de acuerdo con la invención.

En una modalidad, si la reticulación de acuerdo con la etapa (S2) se realiza a una temperatura más alta, por ejemplo, en un intervalo de temperatura por encima de 30 a 35 °C, las propiedades viscoelásticas de la composición resultante, tal como un gel, son más intensas en comparación con la composición, en la que se ha realizado la reticulación a una temperatura más baja, por ejemplo, a una temperatura de 25 °C a 30 °C. Tales diferencias pueden caracterizarse al determinar el módulo de almacenamiento y el módulo de pérdida de la composición de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. En consecuencia, en una modalidad, la selección apropiada de la temperatura de reacción en la etapa (S2) permite la preparación de composiciones tales como geles que tienen diferentes propiedades viscoelásticas.

El término "mezcla" o "combinación" como se usa en la presente descripción abarca una combinación de dos o más sustancias, que se mezclan, pero no se unen químicamente entre sí. Por tanto, el término "mezcla" o "combinación" se refiere a una combinación física del primer y/o el segundo polímero, que es un polisacárido, y agua. La mezcla puede proporcionarse en forma de solución o suspensión o coloide.

El primer polímero, es decir, el primer polisacárido, que es el HA, tiene en general un peso molecular Mw en el intervalo de 1,0 a 4,0 MDa, o de 1,5 MDa a menos de 3,5 MDa, o de 2,0 MDa a menos de 3,5 MDa. Estos intervalos de peso molecular Mw se refieren a los intervalos antes de la reticulación, respectivamente.

En una modalidad, el primer polisacárido tiene un peso molecular Mw de 2,0 MDa a menos de 3,0 MDa, a su vez antes de la reticulación.

En una modalidad, el primer polímero incluye dos polímeros P1 y P2 que tienen diferentes pesos moleculares. En una modalidad, P1 tiene un peso molecular en el intervalo de 1 a 2 MDa y P2 tiene un peso molecular más alto en comparación con él, que está en el intervalo de 2 a 3 MDa.

En una modalidad, la relación en peso de P1/P2 está en el intervalo de 9:1 a 6:4, o de 7:1 a 6:4, o de 6:1 a 4:1.

El empleo de dos polímeros P1 y P2 como primer polímero puede favorecer además la homogeneidad y la estabilidad de la degradación.

El agua puede proporcionarse en forma de agua de tubería, agua destilada o agua desionizada.

En una modalidad, la mezcla usada en la etapa (S2) comprende adicionalmente una solución tampón.

En una modalidad, la solución tampón es una solución tampón de fosfato. En una modalidad, dicha solución tampón de fosfato está hecha de cloruro de sodio, fosfato de sodio dibásico anhidro, fosfato de sodio monobásico dihidratado y agua. En una modalidad, la solución tampón comprende manitol.

En una modalidad, el tampón es un tampón alcalino.

En una modalidad, el pH del tampón es de 6,8 a 7,6, o de 7,0 a 7,4, o de 7,1 a 7,3.

En una modalidad, la etapa (S2) puede efectuarse al mezclar el primer polímero, el agua, el reticulante y, opcionalmente, la solución tampón, y agitar la mezcla durante un tiempo predeterminado, en donde la temperatura se controla para que no exceda el punto de ajuste predeterminado.

Etapa (S3)

La etapa (S3) requiere la terminación de la reticulación efectuada en la etapa (S2).

La terminación de la reacción de reticulación de acuerdo con la etapa (S2) es obligatoriamente necesaria ya que de lo contrario pueden obtenerse composiciones o geles que tengan una viscosidad o una viscosidad y elasticidad demasiado altas para permitir el uso apropiado como relleno dermatológico, respectivamente la viscosidad o las propiedades viscoelásticas de la composición o del gel no son constantes siempre que el gel contenga compuestos que puedan afectar la reticulación, tales como el reticulante usado en la etapa (S2).

Básicamente, cada compuesto capaz de reaccionar con el reticulante y así desactivarlo puede usarse para terminar la reacción de reticulación.

Dado que, en una modalidad, se usan reticulantes del tipo epóxido en la etapa (i), la terminación de la reticulación puede efectuarse mediante la adición de compuestos, que escinden el resto epóxido de manera que no se reticule más con grupos adecuados en el polisacárido. En una modalidad, la escisión del epóxido y por tanto la terminación de la reticulación en la etapa (i) puede efectuarse mediante un ácido. Pueden usarse los ácidos orgánicos, así como también los ácidos inorgánicos para terminar la reticulación. En una modalidad, se usa un ácido inorgánico como el ácido clorhídrico.

El compuesto usado para la terminación de la reacción de reticulación puede aplicarse en una solución tampón, por ejemplo, en la solución tampón como se usa en la etapa (S2). Tal solución puede denominarse "solución de enfriamiento". En consecuencia, la terminación de acuerdo con la etapa (S3) puede efectuarse al enfriar la mezcla reticulada obtenida de acuerdo con la etapa (S2).

En una modalidad, la terminación de la reticulación de acuerdo con la etapa (S3) se efectúa en un intervalo de temperatura de 0 °C a 30 °C. En otra modalidad, la temperatura en la etapa (S3) se controla de manera que no exceda una temperatura de 20 °C o 15 °C. En una modalidad, la temperatura en la etapa (S3) es de 0 a 10 °C, o de 3 a 7 °C, por ejemplo, 5 °C.

La terminación de acuerdo con la etapa (S3) puede efectuarse al añadir el compuesto usado para la terminación a la mezcla de acuerdo con la etapa (S2) y, por ejemplo, agitar durante un tiempo predeterminado.

La terminación de la reacción de reticulación es crucial para el método de acuerdo con la invención, ya que la composición o gel así obtenido tiene una excelente estabilidad, es decir, no cambia sus propiedades, en particular su viscosidad o sus propiedades viscoelásticas, después de la aplicación, por ejemplo, después de su uso como relleno dermatológico en el tejido cutáneo.

Etapa (S4)

La etapa (S4) requiere someter el producto obtenido en la etapa (S3) a diálisis.

En una modalidad, esta etapa sirve para la eliminación de los compuestos o partículas extraños del gel obtenido en la etapa (S3). Los compuestos o partículas extraños pueden afectar negativamente a las propiedades físicas de la composición, tal como un gel, y/o pueden afectar negativamente a la compatibilidad de la composición o gel con el tejido cutáneo. Así, en una modalidad, la etapa (S4) sirve para reducir o evitar posibles reacciones inflamatorias cuando la composición de acuerdo con la invención se inyecta en el tejido de la piel.

En otra modalidad, esta etapa sirve para ajustar el hinchamiento del gel obtenido en la etapa (S3). El término "hinchamiento " o "hinchabilidad " como se usa en la presente descripción abarca la absorción de agua del gel, respectivamente la absorción de agua del ácido hialurónico.

En una modalidad, el hinchamiento del gel obtenido en la etapa (S3) cuando se somete a la etapa (S4), es decir, la absorción de agua durante la diálisis, es de 5 a 25 % basado en el peso total del gel tal como de 6 a 23 %, o de 7 a 22 %, o de 9 a 21 %. En otra modalidad, el hinchamiento o hinchabilidad es de 7 a 18 % o de 8 a 15 %.

En una modalidad, tal hinchazón o hinchabilidad crea una presión de hinchamiento que permite que la matriz de HA resista fuerzas de compresión, por ejemplo, cuando se inyecta en el tejido de la piel y dicho tejido de la piel se expone a una fuerza de compresión.

En una modalidad, la etapa (S4) sirve para la eliminación de compuestos o partículas extraños del gel obtenido en la etapa (S3) y para ajustar el hinchamiento del gel obtenido en la etapa (S3).

Por tanto, la etapa (S4) sirve, entre otros, para la provisión de una composición de HA mejorada adicional en comparación con los productos conocidos en la técnica.

Así, además de la etapa (S3) (terminación de la reticulación), la etapa (S4) (diálisis) es una etapa de reacción crucial adicional en la secuencia de etapas requeridas para la preparación de la composición tal de acuerdo con la invención. En particular, la combinación de la etapa (S3) y la etapa (S4) en la secuencia de reacción de acuerdo con la invención permite la provisión de una composición tal como un gel que tiene las propiedades, que deberían conseguirse de acuerdo con el problema planteado.

En una modalidad, la diálisis se realiza mediante el uso de una membrana de diálisis que tiene un corte de peso molecular predeterminado. Tales membranas de diálisis están disponibles comercialmente. El término "corte de peso molecular (MWCO)" como se usa en la presente descripción se refiere al soluto de peso molecular más bajo (en Daltons) en el que un porcentaje definido del soluto es retenido por la membrana usada para la diálisis, o se refiere al peso molecular al que un porcentaje definido de los analitos tiene prohibida la difusión por membrana. Las membranas de diálisis disponibles comercialmente tienen normalmente un MWCO que oscila entre 1000 y 100000 Da. En una modalidad, la membrana de diálisis usada tiene un MWCO en el intervalo de 12000 a 14000 Da.

En una modalidad, la diálisis se realiza mediante el uso de una solución de diálisis que comprende un tampón. En una modalidad, el tampón es el tampón usado en la etapa (S2) o usado en la etapa (S3).

En una modalidad, la diálisis de acuerdo con la etapa (S4) se efectúa en un intervalo de temperatura de 0 °C a 50 °C o de 0 °C a 30 °C. En otra modalidad, la temperatura en la etapa (S4) se controla de manera que no exceda una temperatura de 20 °C o 15 °C. En una modalidad, la temperatura en la etapa (S4) es de 0 a 10 °C, o de 3 a 7 °C, por ejemplo, 5 °C.

En una modalidad, el método de acuerdo con la invención se realiza de manera que la temperatura en las etapas (S2) a (S4) sea de 0 a 10 °C, respectivamente; o el método de acuerdo con la invención se realiza de manera que la temperatura en las etapas (S2) a (S4) sea de 3 a 7 °C, por ejemplo, 5 °C, respectivamente.

En una modalidad, la diálisis se realiza mediante la agitación del contenido del recipiente. En una modalidad, la solución de diálisis puede cambiarse una o al menos dos veces por una nueva solución de diálisis. En una modalidad, el intervalo de intercambio varía de 8 a 18 horas o de 10 a 14 horas, tal como 12 ± 2 horas. En una modalidad, se deja que la diálisis de acuerdo con la etapa (S3) continúe durante 30 a 45 horas o de 35 a 39 horas, tal como 37 ± 2 horas.

En una modalidad, antes de someter el producto obtenido en la etapa (S3) a diálisis, o después de que el producto haya sido sometido a diálisis de acuerdo con la etapa (S4), el producto puede someterse a una etapa de tamizado, o varias etapas de tamizado, para homogeneizar aún más el producto, respectivamente para eliminar partículas no homogéneas o cualquier otra partícula que pueda afectar negativamente el uso como relleno dermatológico.

El término "etapa de tamizado " abarca una etapa en la que un producto obtenido en cualquiera de las etapas (S3) a (S4) se extruye a través de un tamiz. El término "extruido a través de un tamiz " abarca los términos tales como "pasado a través de un tamiz ", o "presionado a través de un tamiz " o "dirigido a través de un tamiz " o "filtrado".

El término "tamiz" abarca el término "filtro". El término "tamiz " o "filtro" abarca cualquier dispositivo que tenga poros u orificios a través de los cuales pueda penetrar un líquido, en donde las partículas, que puedan estar contenidas en el líquido, puedan eliminarse o cortarse para pasar a través de los poros del tamiz o el filtro. Por tanto, en una modalidad, las partículas se redimensionan mediante tamizado o filtrado. El tamiz puede proporcionarse, por ejemplo, en forma de una red de hilos o fibras metálicas, tales como fibras plásticas. Se conocen tamices adecuados en el campo del tamizado y el filtrado.

Por tanto, en una modalidad, la etapa (S3) y/o la etapa (S4) comprenden además al menos la etapa (S3.1) y/o la etapa (S4.1):

(53.1) extruir el producto obtenido en la etapa (S3) a través de un tamiz;

(54.1) extruir el producto obtenido en la etapa (S4) a través de un tamiz.

En una modalidad, el tanó de la composición obtenida en la etapa (S4) varía de 0,1 a 0,9 medido a una frecuencia de 0,7 Hz y 30 °C, tal como de 0,1 a 0,5, o de 0,2 a 0,4. En otra modalidad, el tanó de la composición obtenida en la etapa (S4) varía de 0,1 a 3,5 medido a una frecuencia de 0,7 Hz y 30 °C. En una modalidad, la q* está en el intervalo de 2000 mPa*s a 200000 mPa*s a una frecuencia de 0,7 Hz y 30 °C, en donde el tanó varía de 0,1 a 0,9, tal como de 0,1 a 0,5 o de 0,2 a 0,4. En una modalidad, el tanó de la composición obtenida en la etapa (S4) varía de 0,10 a 3,5 medido a una frecuencia de 0,7 Hz y 30 °C. En una modalidad, la viscosidad correspondiente q* está en el intervalo de 2500 mPa*s a 145 000 mPa*s, o de 4000 a 145 000 mPa*s. En una modalidad, el tanó de la composición obtenida en la etapa (S4) varía de 0,10 a 3,5 medido a una frecuencia de 0,7 Hz y 30 °C. En una modalidad, el tanó de la composición obtenida en la etapa (S4) varía de 0,10 a 0,25 medido a una frecuencia de 0,7 Hz y 30 °C.

Etapa (S5)

La etapa (S5) requiere la mezcla del producto obtenido en la etapa (S4) con el segundo polímero y agua, en donde el segundo polímero y el agua comprenden un anestésico.

El término "segundo polímero y agua" abarca una mezcla que comprende el segundo polímero y agua.

Aunque la composición de acuerdo con la invención permite un uso que evita en la medida de lo posible una reacción cutánea adversa, puede añadirse un fármaco anestésico local a la composición o gel de acuerdo con la invención. Dicho fármaco puede aliviar la picazón, el ardor y el dolor que pueden surgir de la inflamación de la piel cuando se inyecta la composición o el gel de acuerdo con la invención en el tejido de la piel.

De acuerdo con la presente invención, la lidocaína se usa como fármaco anestésico local. Este fármaco se conoce, por ejemplo, para inyección como anestésico dental o como anestésico local para cirugías menores. En una modalidad, la lidocaína se usa en forma de sal tal como el clorhidrato y/o en forma de hidrato tal como el monohidrato. En consecuencia, el término "lidocaína " como se usa en la presente descripción, abarca las sales e hidratos de la misma.

En una modalidad, la lidocaína se usa en una cantidad de 0 a 1 % en peso basado en el peso de la composición o gel, o de 0 a 0,5 % en peso. En una modalidad, el peso es de 0,3 % a 0,35 %. En una modalidad, el peso es de 0,3 % o es de 0,35 %.

En una modalidad, el método de acuerdo con la invención comprende además mezclar lidocaína, o clorhidrato de lidocaína, o clorhidrato de lidocaína monohidratado con el segundo polímero y agua.

El término "combinación", como se usa en la presente descripción, abarca la mezcla del polímero reticulado obtenido en la etapa (S4) con el segundo polímero y agua que comprende un anestésico y/o antiarrítmico.

El segundo polímero es un polisacárido que también es HA. Este polímero puede ser el mismo polímero que el primer polímero, o puede ser diferente del mismo. Por tanto, en una modalidad, el segundo polímero es el mismo HA que el primer polímero usado en la etapa (S2), o es un HA que es diferente de1HA usado en la etapa (S2).

En una modalidad, el primer polímero tiene el mismo peso molecular que el segundo polímero. En otra modalidad, los pesos moleculares son diferentes entre sí. El término "peso molecular " de dicho segundo polímero se refiere al peso molecular respectivo de dicho polímero antes de mezclar y opcionalmente reticular dicho segundo polímero. En una modalidad, el segundo polímero tiene un peso molecular de al menos 1,0 MDa, o de al menos 2,0 MDa, o de al menos 3,0 MDa, o de al menos 3,5 MDa, o de al menos 4,0 MDa. En una modalidad, el segundo polímero tiene un peso molecular de al menos 1,0 MDa, en donde el límite superior es 20 MDa, o 10 MDa, o 8 MDa, o 6 MDa, o 4 MDa, o 3,0 MDa o 2,0 MDa, respectivamente. En una modalidad, el segundo polímero tiene un peso molecular de al menos 2,0 MDa, 3,0 MDa o 3,5 MDa, en donde el límite superior es 20 MDa, 10 MDa, 8 MDa, 6 MDa o 4 MDa, respectivamente. En una modalidad, el segundo polímero tiene un peso molecular de al menos 4,0 MDa, en donde el límite superior es 20 MDa, o 10 MDa, o 8 MDa, o 6 MDa, respectivamente.

En una modalidad, el segundo polímero se proporciona en un tampón tal como el tampón, que puede usarse en la etapa (S2) o en la etapa (S3) o la etapa (S4).

En una modalidad, la mezcla de acuerdo con la etapa (S5) se efectúa en un intervalo de temperatura de 0 °C a 40 °C o de 0 °C a 30 °C. En otra modalidad, la temperatura en la etapa (S5) se controla de manera que no exceda una temperatura de 20 °C o 15 °C. En una modalidad, la temperatura en la etapa (S5) es de 0 a 10 °C o de 3 a 7 °C; por ejemplo, 5 °C.

En una modalidad, la mezcla de acuerdo con la etapa (S5) se realiza mediante la agitación del producto reticulado, en donde la reticulación se ha terminado de acuerdo con la etapa (S3), con el segundo polímero que comprende un anestésico.

En una modalidad, el pH de la composición final preparada de acuerdo con el método de la invención se ajusta a un intervalo de 6,5 a 7,5, tal como 6,7 a 7,2, o 6,8 a 7,1 o 6,8 a 6,9. Dicho pH puede respaldar la compatibilidad de la composición con el tejido cutáneo. Para el ajuste de dicho pH, en una modalidad, puede usarse dicho tampón usado en la etapa (S2).

En una modalidad, la etapa (S5) permite el ajuste a medida de las propiedades con respecto a la viscosidad y la elasticidad, o la viscosidad o elasticidad de la composición o gel objetivo, que son esenciales para el uso como relleno dermatológico. Dichas propiedades pueden lograrse mediante la selección de un intervalo de temperatura adecuado como en la etapa (S2) y/o la relación en peso entre el primer y el segundo polímero en la etapa (S5) y/o la cantidad de reticulante usada en la etapa (S3).

En una modalidad, el tanS de la composición obtenida en la etapa (S5) varía de 0,1 a 0,9 medido a una frecuencia de 0,7 Hz y 30 °C, tal como de 0,1 a 0,5, o de 0,2 a 0,4. En otra modalidad, el tanS de la composición obtenida en la etapa (S5) varía de 0,1 a 3,5 o de 0,15 a 3,4 medido a una frecuencia de 0,7 Hz y 30 °C. En una modalidad, la n* está en el intervalo de 2000 mPa*s a 200000 mPa*s a una frecuencia de 0,7 Hz y 30 °C, en donde el tanS varía de 0,1 a 0,9, tal como de 0,1 a 0,5 o de 0,2 a 0,4. En una modalidad, el tanS de la composición obtenida en la etapa (S5) varía de 0,10 a 3,5 medido a una frecuencia de 0,7 Hz y 30 °C. En una modalidad, la viscosidad correspondiente n* está en el intervalo de 2500 mPa*s a 145000 mPa*s, o de 4000 a 145000 mPa*s. En una modalidad, el tanS de la composición obtenida en la etapa (S5) varía de 0,10 a 3,5 medido a una frecuencia de 0,7 Hz y 30 °C. En una modalidad, el tanS de la composición obtenida en la etapa (S5) varía de 0,10 a 0,25 medido a una frecuencia de 0,7 Hz y 30 °C. En una modalidad, el tanS de la composición obtenida en la etapa (S5) varía de 0,1 a 3,5 medido a una frecuencia de 0,7 Hz y 30 °C. En una modalidad, la viscosidad correspondiente n* está en el intervalo de 2000 mPa*s a 150000 mPa*s. En una modalidad, el tanS de la composición obtenida en la etapa (S5) varía de 0,15 a 3,5 medido a una frecuencia de 0,7 Hz y 30 °C. En una modalidad, la viscosidad correspondiente n* está en el intervalo de 2500 mPa*s a 145 000 mPa*s, o de 4000 a 145 000 mPa*s. En una modalidad, el tanS de la composición obtenida en la etapa (v) varía de 0,15 a 0,25 medido a una frecuencia de 0,7 Hz y 30 °C. En una modalidad, la viscosidad correspondiente n* está en el intervalo de 15000 mPa*s a 28000 mPa*s.

En una modalidad, el método de acuerdo con la invención comprende además la etapa (S5.0) antes de la etapa (S5): (S5.0) mezcla de un anestésico o antiarrítmico o un anestésico y antiarrítmico al segundo polímero y agua.

Etapa (S6)

Finalmente, en una forma de modalidad, el producto obtenido en la etapa (S5) puede introducirse en una jeringa. Esto se debe a que el producto obtenido en el método de acuerdo con la invención está destinado a ser inyectado para su aplicación. En una modalidad, el producto obtenido en la etapa (S5) se introduce en una jeringa y se esteriliza. En una modalidad, el producto obtenido en la etapa (S5) se extruye en la jeringa, con lo que se efectúa el llenado.

En consecuencia, en una modalidad, el método de acuerdo con la invención comprende además la etapa (S6) después de la etapa (S5):

(S6) llenar el producto obtenido en la etapa (S5) en una jeringa y esterilizarlo.

La esterilización puede realizarse mediante los métodos conocidos en la técnica. El término "esterilización " como se usa en la presente descripción abarca cualquier proceso que elimina o elimina o mata todas las formas de vida microbiana, que incluye los agentes transmisibles (como hongos, bacterias, virus, formas de esporas, etc.) presentes en la superficie de la jeringa y/o en la composición o gel preparado de acuerdo con el método de la invención. La esterilización puede lograrse mediante los métodos conocidos en la técnica tales como la aplicación de calor, los productos químicos, la irradiación, alta presión o filtración, o una combinación adecuada de los mismos.

En una modalidad, la esterilización se efectúa antes del llenado de acuerdo con la etapa (S6), es decir, la composición o el gel obtenido en la etapa (S5) y la jeringa se esterilizan independientemente entre sí. En otra modalidad, la esterilización se efectúa durante el llenado de acuerdo con la etapa (S6). En otra modalidad, la esterilización se efectúa después del llenado de acuerdo con la etapa (S6).

De acuerdo con un segundo aspecto no conforme a la invención, se describe una composición, tal como un gel, la composición que comprende un primer polímero reticulado, un segundo polímero no reticulado y agua, en donde el primer y segundo polímero se seleccionan a partir de un polisacárido que es ácido hialurónico y/o una sal de sodio del mismo, un anestésico, que puede obtenerse mediante un método como se define en el primer aspecto.

De acuerdo con un tercer aspecto no conforme a la invención, se describe el uso de la composición preparada de acuerdo con el método definido en el primer aspecto, o el uso de la composición como se define en el segundo aspecto no conforme a la invención, en una aplicación cosmética; o el uso de la composición preparada de acuerdo con el método definido en el primer aspecto, o el uso de la composición como se define en el segundo aspecto no conforme a la invención, como relleno dermatológico.

El término "relleno dermatológico" como se usa en la presente descripción significa que la composición tal como un gel preparado de acuerdo con el método de la invención es adecuada para aumentar el volumen de tejido de la piel, es decir, para aumentar el tejido de la piel.

En una modalidad, la composición, tal como un gel, se usa para aumentar el tejido de la piel, como para aumentar el tejido de la piel, y/o para corregir arrugas moderadas o profundas.

En una modalidad, la composición es una composición inyectable, es decir, se inyecta en el tejido de la piel cuando se aplica.

En una modalidad, el contenido total de polisacárido, que es el HA, en la composición final como se define en el segundo aspecto no conforme a la invención está en el intervalo de 1 a 5 % en peso basado en el peso total de la composición. En otra modalidad, el contenido total está en el intervalo de 1,5 a 4 % en peso, o de 2 a 2,5 % en peso. En una modalidad, el producto obtenido de acuerdo con el método de la invención es una composición viscoelástica, estéril, isotónica, tal como un gel. Esta composición o gel es inyectable y puede actuar como un implante para aumentar el volumen de tejido cutáneo, es decir, para aumentarlo. En una modalidad, el producto es un gel o implante inyectable viscoelástico, isotónico, estéril para aumentar el volumen, por ejemplo, del tejido de la piel de la cara, o para corregir arrugas moderadas o profundas.

En una modalidad, el tejido de la piel comprende o es el tejido de los labios. En otras modalidades, el tejido de la piel comprende o es el tejido de la piel con arrugas o pliegues faciales de moderados a severos, tales como los pliegues nasolabiales.

En una modalidad, la composición preparada de acuerdo con el primer aspecto de la invención, proporciona una composición segura y efectiva, biocompatible, no inmunogénica, que es fácil de distribuir y almacenar, y que no debería requerir pruebas de alergia. Adicionalmente, la composición tiene una persistencia aceptable cuando se aplica al tejido de la piel. En una modalidad, la composición preparada de acuerdo con el método de la invención es estable durante un período de tiempo considerable, cuando se aplica al tejido de la piel.

En consecuencia, en una modalidad, la invención se refiere a un método de preparación una composición de acuerdo con el primer aspecto, en donde la composición obtenida en la etapa (S5) se dializa en la etapa (S4) de manera que tenga un pH en el intervalo de 6,5 a 7,5, tal como 6,7 a 7,2, o de 6,8 a 7,1 o de 6,8 a 6,9.

En una modalidad, la invención se refiere a un método de preparación una composición de acuerdo con el primer aspecto, en donde el gel obtenido en la etapa (S3) se dializa en la etapa (S4) de manera que tenga una capacidad de hinchamiento en el intervalo de 5 a 25 % basado en el peso total del gel, tal como de 6 a 23 % o de 7 a 22 % o de 9 a 21 %.

En una modalidad, la invención se refiere a un método de preparación una composición de acuerdo con el primer aspecto, en donde la composición, cuando se inyecta en el tejido de la piel, es estable durante al menos tres meses, tal como durante al menos 4 meses, o cinco meses, o seis meses.

En una modalidad, la invención se refiere a un método de preparación una composición de acuerdo con el primer aspecto, en donde dicho anestésico, que es lidocaína, de la etapa (v), se libera cuando se inyecta en el tejido de la piel; y en donde la composición es estéril.

En una modalidad, la invención se refiere a un método de preparación una composición de acuerdo con el primer aspecto, en donde el contenido total de HA en la composición final, tal como un gel, está en el intervalo de 1 a 5 % en peso basado en el peso total de la composición, tal como de 1,5 a 4 % en peso, o de 2 a 2,5 % en peso.

En una modalidad, la invención se refiere a un método de preparación de una composición de acuerdo con el primer aspecto, en donde la composición no irrita el tejido cutáneo cuando se inyecta en dicho tejido cutáneo.

En una modalidad, la invención se refiere a un método de preparación de una composición de acuerdo con el primer aspecto, en donde la composición se usa como relleno de tejido inyectable mientras que la composición está en forma de gel.

En una modalidad, la invención se refiere a un método de preparación de una composición de acuerdo con el primer aspecto, en donde el ácido hialurónico, o el ácido hialurónico y el anestésico, son los únicos ingredientes activos de la composición.

En una modalidad, la invención se refiere a un método de preparación de una composición de acuerdo con el primer aspecto, en donde el factor de pérdida tanó = G"/ G' del producto obtenido en la etapa (S4) no aumenta en un 10 % o 15 % o 20 % o 25 % en comparación con un producto obtenido en la etapa (S6).

Ejemplos

Ejemplo 1 (no conforme a la invención)

Preparación de la solución tampón

Una solución tampón está hecha de cloruro de sodio, fosfato de sodio dibásico anhidro, fosfato de sodio monobásico dihidratado y agua al disolver las sales en agua.

Preparación del HA en tampón

Posteriormente a la preparación de la solución tampón, se añaden hialuronato de sodio con un peso molecular de 2,5 MDa a menos de 3,0 MDa y hialuronato de sodio con un peso molecular de 1,0 MDa a menos de 2,0 MDa a un recipiente de mezcla de un cuarto de galón y se le añade una porción de la solución tampón. Los contenidos se mezclan durante 2,0 a 2,5 horas mediante el uso de un agitador a 250 rpm mientras que el punto de ajuste de la camisa en el recipiente de mezcla se establece en 50 °C. Posteriormente a la mezcla, el contenido se enfría a 5 a 7 °C.

Adición de la solución alcalina

Se prepara una primera solución alcalina al disolver hidróxido de sodio en la solución tampón anterior. Luego, se prepara una segunda solución alcalina al disolver hidróxido de sodio en la solución tampón anterior. A continuación, se añade la primera solución alcalina al contenido del recipiente de la mezcla y el contenido se mezcla durante 30 a 40 minutos a 250 rpm a un punto de ajuste de la camisa de 5 °C.

Reacción de reticulación [etapa (S2)]

La solución de reticulación se prepara al añadir BDDE a una porción de la segunda solución tampón alcalina. Esta solución alcalina que comprende el agente de reticulación BDDE se añade al contenido del recipiente de mezcla y se deja mezclar durante 10 a 15 minutos a 500 rpm a un punto de ajuste de la camisa de 5 °C. Luego, la velocidad de mezcla se reduce a 100 rpm y el punto de ajuste de temperatura se cambia a una temperatura de 30 °C. Después de alcanzar una temperatura de 28 °C, se apaga la mezcla y se deja reposar el contenido durante aproximadamente 3 horas.

Preparación de una solución de enfriamiento para la terminación de la reacción de reticulación

Se añade una solución de HCl 1 M a una porción de la solución tampón para crear una solución de enfriamiento. Reacción de enfriamiento [Etapa (S3)]

El punto de ajuste de temperatura en la camisa se establece en 5 °C y la solución de enfriamiento se añade al contenido del recipiente. A continuación, el contenido se mezcla durante 10 a 15 minutos a 500 rpm.

Procesamiento del HA reticulado

A continuación, el polímero resultante de la etapa (S3) se corta en piezas, que pueden formarse como trozos o tiras. El tamaño de los trozos o tiras puede ser de 1,27 cm x 1,27 cm x 1,27 cm (0,5 x 0,5 x 0,5 pulgadas) o menos. A continuación, los trozos o tiras se mezclan durante aproximadamente 2,5 a 3,0 horas a 150 rpm a un punto de ajuste de la camisa de 5 °C. Posteriormente a la mezcla, el producto mezclado se extruye a través de un tamiz de 558,8 pm [0,022 ") y se vuelve a colocar en el recipiente de mezcla y se vuelve a mezclar durante 2,0 a 2,5 horas a 150 rpm a un punto de ajuste de la camisa de 5 °C.

Reacción de diálisis [Etapa (S4)]

Las membranas de diálisis que tienen un MWCO de 12000 a 14000 Da se hidratan en agua estéril. Luego, el gel obtenido en la etapa (S3) se extruye a través de una malla que tiene un tamaño de malla de aproximadamente 380 pm, tal como 381 pm (0,015"), luego a través de una rejilla que tiene un tamaño de malla de aproximadamente 200 pm, tal como 203,2 pm (0,008"), luego a través de una rejilla que tiene un tamaño de malla de aproximadamente 140 pm, tal como 139,7 pm (0,0055"), en las membranas de diálisis. Las membranas de diálisis están llenas y tienen una longitud efectiva de aproximadamente 20,3 cm (8 pulgadas) y una longitud total de aproximadamente 25,4 cm (10 pulgadas). Luego, las membranas se colocan en un recipiente que contiene la solución tampón anterior. El recipiente se enfría hasta el punto de ajuste de 5 °C y el contenido se agita. La solución de diálisis se cambia dos veces con un intervalo de 12 ± 2 horas. Se deja que la diálisis prosiga durante 37 ± 2 horas.

Provisión del segundo polímero y la lidocaína

Se añaden el HA (sal sódica) que tiene Mw > 3,0 MDa y la lidocaína HCl monohidrato a una porción de la solución tampón, en donde la cantidad de lidocaína HCL monohidrato corresponde a una cantidad de 0,35 % en peso basado en gel. El contenido se mezcla con un mezclador de techo durante un período corto de tiempo.

Adición de la mezcla que contiene el segundo polímero y la lidocaína al HA reticulado de acuerdo con la etapa (S5) La mezcla que comprende el segundo polímero y la lidocaína se añade al producto purificado obtenido en la etapa (S4) mientras se agita.

Llenado de la composición final en una jeringa de acuerdo con la etapa (S6)

El material resultante de la etapa (S5) se extruye en las jeringas y se esteriliza con vapor.

El producto obtenido después de la etapa (S5) y contenido en la jeringa después de la etapa (S6) es un gel inyectable viscoelástico, isotónico, estéril. Este gel puede usarse como un implante adecuado para aumentar el volumen, por ejemplo, del tejido de la piel de la cara, es decir, para aumentar dicho tejido de la piel y/o para corregir arrugas moderadas o profundas de la piel.

Ejemplo 2 (de acuerdo con la invención)

La reacción se realiza de acuerdo con el Ejemplo 1 con la diferencia de que adicionalmente se realiza la etapa (S1). Se añaden al agua el hialuronato de sodio con un peso molecular de 2,5 MDa a menos de 3,0 MDa y el hialuronato de sodio con un peso molecular de 1,0 MDa a menos de 2,0 MDa y se ajusta el pH a un intervalo de 6,5 a 7,5 mediante el uso del tampón, si fuera necesario. La mezcla se agita y se mantiene a una temperatura de 5 a 7 °C durante un período de tiempo de 10 a 12 horas. La mezcla almacenada se somete a la reticulación y se procesa adicionalmente como se describió en el Ejemplo 1.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método de preparación de una composición que comprende un primer polímero reticulado y un segundo polímero no reticulado, en donde el primer y el segundo polímero se seleccionan de un polisacárido y agua, en donde la composición contiene un anestésico, que comprende al menos las etapas (S1) a (S5):

(51) mezclar el primer polímero y agua, en donde el pH de la mezcla está en el intervalo de 6,5 a 7,5, y almacenar la mezcla a una temperatura de 0 °C a 15 °C durante un período de al menos dos horas antes de la reticulación en la etapa (S2);

(52) reticular una mezcla que comprende el primer polímero y agua;

(S3) posterior a la reticulación en la etapa (S2), terminar la reticulación;

(54) someter el producto obtenido después de la etapa (S3) a diálisis;

(55) mezclar el producto obtenido después de la etapa (S4) con una mezcla que comprende el segundo polímero y agua, en donde la mezcla comprende un anestésico;

en donde el polisacárido es un ácido hialurónico o una sal sódica del mismo, y dicho anestésico es lidocaína o una sal de la misma.

2. El método de la reivindicación 1, que comprende además la etapa (S6):

(56) llenar el producto obtenido después de la etapa (S5) en una jeringa y esterilizarlo.

3. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde el primer polímero tiene un peso molecular Mw de 1,0 MDa a menos de 3,0 MDa; y/o el segundo polímero tiene un peso molecular de al menos 1,0 MDa.

4. El método de la reivindicación 3, en donde el primer polímero comprende al menos dos polisacáridos que tienen diferentes pesos moleculares.

5. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el peso del segundo polímero basado en el peso del primer polímero es menos del 5 %, o menos del 4 %, o está en el intervalo de 0,01 a 5 % o de 0,1 a 4 %, o está en el intervalo de 0,1 a 2,5 % o de 0,2 a 2,0 % o de 0,5 a 1,5 %.

6. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho anestésico está presente en una cantidad de 0,1 a 5 % en peso, basado en la cantidad total de la composición.