ES2835722T3 - Formas de dosificación sólidas de (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato - Google Patents
Formas de dosificación sólidas de (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato Download PDFInfo
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un comprimido elaborado a partir de componentes intragranulares y extragranulares, en donde los componentes intragranulares consisten en 403,13 mg de hipurato (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H- pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato, 164,50 mg de lactosa anhidra, 35,00 mg de hidroxil propil celulosa, 35,00 mg de croscarmelosa sódica y 5,25 mg de estearato de magnesio, y los componentes extragranulares consisten en 27,37 mg de lactosa anhidra, 21,00 mg de croscarmelosa sódica, 3,50 mg de dióxido de silicio coloidal y 5,25 mg de estearato de magnesio.
Description
DESCRIPCIÓN
Formas de dosificación sólidas de (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metiMH-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato
La presente solicitud reivindica la prioridad sobre la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos n.° 61/547.894, presentada el 17 de octubre de 2011.
1. Campo de la invención
Esta invención se refiere a formas farmacéuticas sólidas de (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H)-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato (telotristat).
2. Antecedentes de la invención
El compuesto (S)-etil 2-amino-3-(4- (2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil) -2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato (telotristat) es un inhibidor de la triptófano hidroxilasa, la enzima responsable del paso limitante de la velocidad en la biosíntesis de 5-hidroxitriptamina (serotonina). Véase, por ejemplo, la patente de eE.UU. n.° 7.709.493. El documento US 2009/088447A1 también divulga formas sólidas de (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H)-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi-pirimidin-4-il)fenil)propanoato y sus sales. Se cree que el compuesto es útil en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con niveles anormales de serotonina, como el síndrome del intestino irritable con diarrea predominante y el síndrome carcinoide. Desafortunadamente, las propiedades fisicoquímicas del telotristat dificultan su incorporación a una forma de dosificación comercialmente viable.
El telotristat se hidroliza cuando entra en contacto con el agua. Las formas de dosificación que lo comprenden deben, por lo tanto, limitar esta degradación tanto como sea posible, y debe hacerse usando métodos que limiten la exposición del compuesto a la humedad. La escasa fluidez de la sal de hipurato cristalina de telotristat (etiprato de telotristat) complica aún más la fabricación de formas de dosificación que la incluyen. Además, se añade al problema el deseo de proporcionar formas de dosificación unitarias individuales que contengan al menos 100 mg del compuesto y que lo liberen rápidamente tras la administración oral.
En vista de estos factores, existe una necesidad de formas de dosificación sólidas de telotristat que puedan almacenarse a temperaturas y niveles de humedad típicos durante un período de tiempo comercialmente viable, y de métodos para su fabricación. Las formas de dosificación preferidas deberían poder administrar rápidamente el compuesto tras la administración oral. Existe una necesidad particular de una formulación de comprimidos de liberación rápida de telotristat con buena estabilidad química, biodisponibilidad oral satisfactoria, buena procesabilidad y alta carga de fármaco.
3. Sumario de la invención
Esta invención está dirigida a un comprimido elaborado a partir de componentes intragranulares y extragranulares, en donde los componentes intragranulares consisten en 403,13 mg de hipurato de (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol)-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)primidin-4-il)fenil)propanoato, 164,50 mg de lactosa anhidra, 35,00 mg de hidroxil propil celulosa, 35,00 mg de croscarmelosa sódica y 5,25 mg de estearato de magnesio, y los componentes extragranulares consisten en 27,37 mg de lactosa anhidra, 21,00 mg de croscarmelosa sódica, 3,50 mg de dióxido de silicio coloidal y 5,25 mg de estearato de magnesio,
4. Breve descripción de las figuras
Ciertos aspectos de la invención pueden entenderse con referencia a las figuras adjuntas.
La Figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X (XRPD) en polvo de una forma cristalina de telotristat. El difractograma se obtuvo utilizando un difractómetro Rigaku MiniFlex (radiación Ka de cobre).
La Figura 2 proporciona un patrón de XRPD de una forma cristalina de etiprato de telotristat. El difractograma se obtuvo utilizando un Bruker D8 Advance (radiación Ka de cobre).
La figura 3 muestra los efectos de la temperatura, humedad y tiempo en la formación del producto de hidrólisis ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H)-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico en diferentes formas de dosificación de telotristat.
5. Descripción detallada de la invención
Esta invención está dirigida a un comprimido que compone un ingrediente farmacéutico activo (IFA), que es (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato
(telotristat):
El compuesto, sus sales y formas cristalinas pueden obtenerse mediante métodos conocidos en la técnica en forma de sal de hipurato. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. n.° 7.709.493.
Una forma cristalina particular de esta sal tiene un punto de fusión de aproximadamente 142 °C (temperatura de inicio de DSC, con un pico a aproximadamente 147 °C). Una forma cristalina particular proporciona un patrón de XRPD que contiene picos a aproximadamente 8,2, 9,5, 12,6, 16,9, 21,8, 22,0, 22,7, 24,3 y/o 29,1 grados 20. En la figura 2, se proporciona un ejemplo de un patrón de XRPD de esta forma.
Cuando entra en contacto con el agua, el telotristat se puede hidrolizar para formar ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico. Los comprimidos de esta invención minimizan esta degradación. La figura 3 muestra la diferencia entre un comprimido de la invenciónformulación 6 y un comprimido de comparación-formulación 8, descrito en los ejemplos siguientes, y una forma de dosificación en cápsulas que se usó en ensayos clínicos humanos de fase 1 y 2. Las cápsulas contenían una mezcla de 250 mg de telotristat y estearato de magnesio al 2 %. Ambas formulaciones de comprimidos son claramente más estables que la formulación de cápsulas.
La biodisponibilidad de un IFA puede depender en gran medida de la formulación en la que se administra al paciente. En este caso, se desean comprimidos que se desintegren rápidamente cuando se administren a un paciente. Los comprimidos no recubiertos particulares de esta invención tienen un tiempo de desintegración de menos de 2,3, 2,0 o 1,8 minutos en agua, o menos de 4,0, 3,0 o 2,7 minutos en HCl 0,1 N. Los comprimidos recubiertos con película particular de la invención tienen un tiempo de desintegración de menos de 5,5, 4,5 o 4,0 minutos en agua, o menos de 5,4, 5,0 o 4,8 minutos en HCl 0,1 N. Tal como se usa en el presente documento, el término "tiempo de desintegración" se refiere al tiempo de desintegración en 100 ml de agua purificada o HCl 0,1 N medido de acuerdo con la prueba USP <701>. La desintegración de un comprimido puede verse afectada por los desintegrantes que contiene. Ejemplos de desintegrantes incluyen alginatos, celulosas, croscarmelosa sódica, crospovidona y glicolato de almidón sódico. Un desintegrante preferido es la croscarmelosa sódica.
La capacidad de un comprimido para desintegrarse o disolverse rápidamente debe estar equilibrada, sin embargo, con la necesidad de que el comprimido no se deshaga en su envase. Por tanto, los comprimidos particulares de la invención tienen una dureza superior a 8, 9 o 10 kP, y una friabilidad inferior a 0,4, 0,3 o 0,25 (pérdida porcentual).
La dureza y estabilidad de un comprimido se ven afectadas por los excipientes que contiene. Los excipientes también pueden afectar en la facilidad con la que se elabora un comprimido (por ejemplo, al afectar en cómo fluyen y se comprimen los ingredientes a partir de los cuales está elaborado).
El comprimido de la invención se puede envasar mediante métodos y usando envases conocidos en la técnica. El material de envasado puede formar una pluralidad de envases separados, como un frasco separada o un paquete de lámina de aluminio separado. El envase puede tener cualquier apariencia o forma convencional como se conoce en la técnica que está elaborado a partir de un material farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una caja de papel o cartón, un frasco o bote de vidrio o plástico con o sin desecante, una bolsa resellable (por ejemplo, para sostener una "recarga" de comprimidos para colocarla en un envase diferente), o un paquete de tipo blíster (por ejemplo, blíster Aclar o lámina de aluminio/blíster de lámina de aluminio) con dosis individuales para extraer del paquete de acuerdo con un programa terapéutico. En un aspecto preferido de la divulgación, los comprimidos se almacenan en un frasco de HDPE sellado por inducción con un paquete desecante.
6. Ejemplos
Se incluyen ejemplos relacionados con la materia objeto fuera del alcance de las presentes reivindicaciones como ejemplos de referencia.
6.1. Caracterización de comprimidos e ingredientes
La prueba de desintegración se realizó según la USP <701> usando la prueba para comprimidos no recubiertos y comprimidos con recubrimiento liso. La desintegración se realizó en 1000 ml de agua purificada o HCl 0,1 N. El punto final de la desintegración se determinó visualmente.
La disolución se determinó en 900 ml de HCl 0,1 N a 37 °C usando el Aparato 2 de la USP (paletas) ajustado a 50 rpm. Los filtrados de la solución de prueba de disolución se recogieron a intervalos de tiempo específicos. Las muestras se analizaron mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) utilizando una columna PhenomenexSynergi de 4 |j Max-RP y una fase móvil de 70/30/0,2 (v/v/v) metanol/agua/ácido fosfórico a un caudal de 1,0 ml/min. El sistema de HPLC utilizó detección ultravioleta (UV) a una longitud de onda de 237 nm.
El tamaño de partícula de la granulación se determinó mediante un método de tamiz, en donde se registró el peso de tara de cada uno de varios tamices (malla 25, 40, 60, 100, 140, 230 y Finos), los tamices se apilaron de modo que el tamiz más grueso estuviera en la parte superior y el más fino en la parte inferior, y aproximadamente 5 gramos del material granulado se transfirieron al tamiz superior. El conjunto se aseguró y se colocó en un separador sónico ATM, la amplitud de pulso y las amplitudes de tamizado se ajustaron ambas a 5. Después de 5 minutos, se retiró el conjunto y se pesaron los tamices individuales. Las propiedades de flujo se determinaron usando un sistema J.R. Johanson Flow Indicizer.
6.2. Preparación general de los comprimidos
Los comprimidos que comprenden 300 mg (medidos como base libre) del telotristat de IFA en forma de sal de hipurato se prepararon en dos pasos generales. En primer lugar, se prepararon gránulos que comprendían etiprato de telotristat cristalino y excipientes (componentes intragranulares) seleccionados. El material se comprimió usando un compactador de rodillos y se molió. A continuación, el material intragranular se combinó con excipientes adicionales ("componentes extragranulares") y la mezcla resultante se comprimió para proporcionar los comprimidos. En algunos casos, los comprimidos estaban recubiertos.
Los lotes se prepararon tamizando todos los materiales intragranulares excepto el estearato de magnesio a través de un tamiz de abertura de malla de 20. Los componentes se mezclaron en un mezclador en V de tamaño apropiado durante 10 minutos. Se combinó estearato de magnesio intragranular con una porción de la mezcla y se tamizó conjuntamente a través de un tamiz de abertura de malla de 20. A continuación, la mezcla de estearato de magnesio tamizada se cargó en el mezclador en V y se mezcló durante tres minutos adicionales. A continuación, la mezcla se compactó con rodillos usando un compactador de rodillos Vector TF-Mini con un espesor de la cinta objetivo de 1,5 mm. Las cintas se molieron haciéndolas oscilar secuencialmente a través de un tamiz de abertura de malla de 14 y 20. Todos los componentes extragranulares, excepto el estearato de magnesio, se combinaron y tamizaron a través de un tamiz de abertura de malla de 20. Aproximadamente la mitad de la granulación se cargó en el mezclador en V seguido de los componentes extragranulares tamizados. La mitad restante de la granulación se cargó en el mezclador en V y se mezcló durante cinco minutos. Se eliminó una pequeña parte de la mezcla y se combinó con el estearato de magnesio y se pasó a través de un tamiz de abertura de malla de 20. La mezcla de estearato de magnesio se cargó en el mezclador en V y se mezcló durante tres minutos adicionales. La mezcla final se comprimió en comprimidos LX-1606 de 300 mg. Algunos lotes se recubrieron con película en un recubridor de lecho fluido Strea 1 con Opadry 2 Clear hasta un aumento de peso del 4 %.
6.3. Formulación 1
En este ejemplo, los comprimidos se elaboraron con los ingredientes que se enumeran a continuación en la Tabla 1:
Tabla 1
(continuación)
En primer lugar, los componentes intragranulares se mezclaron y se compactaron con rodillos con una presión de rodillo de 70 kg/cm2 Las cintas tenían un espesor de 0,99 a 1,42 mm. Se realizó una prueba de desintegración de la cinta en la mesa de trabajo colocando una sección de cinta de una pulgada en un vaso de precipitados que contenía aproximadamente 500 ml de agua DI y se dejó que se desintegrara. La cinta se desintegró en 12,5 minutos. La inspección de los rodillos compactadores indicó que se había producido algún atasco. Las cintas se molieron oscilando secuencialmente a través de un tamiz de abertura de malla de 14 y 20. La granulación se mezcló con componentes extragranulares y se realizaron pruebas físicas. Los gránulos fluyeron escasamente y los comprimidos iniciales mostraron variaciones de peso y un peso promedio bajo del comprimido. También se observaron estrías y desconchados en los primeros comprimidos producidos. Los comprimidos iniciales también fallaron en un límite de pérdida de la prueba de friabilidad de < 0,8%, sin embargo, la adherencia impidió que aumentaran las fuerzas de compresión para mejorar la friabilidad. Estos problemas se abordaron aumentando el estearato de magnesio extragranular en un 0,25 % y se mezcló con la mezcla restante (la cantidad de estearato de magnesio que se muestra en la Tabla 1 refleja esta cantidad adicional). La mezcla final resultante se comprimió en comprimidos (herramientas en forma de cápsula de 0,762 cm x 1,727 cm (0,300” x 0,680”)). No se observó más adherencia.
Las características de la granulación y los comprimidos se muestran a continuación en la Tabla 2:
Tabla 2
Las propiedades de disolución de los comprimidos se muestran a continuación en la Tabla 3:
Tabla 3
6.4. Formulación 2
En este ejemplo, los comprimidos se elaboraron con los ingredientes que se enumeran a continuación en la Tabla 4:
Tabla 4
En primer lugar, los componentes intragranulares se mezclaron y se compactaron con rodillos con una presión de rodillo de 45 kg/cm2. Los espesores de cinta oscilaron entre 1,16 y 1,46 mm. La prueba de desintegración de la cinta en la mesa de trabajo dio como resultado un tiempo de desintegración de 3 minutos. Se notó algo de adherencia durante la compactación con rodillos de la mezcla. Las cintas se molieron oscilando secuencialmente a través de un tamiz de abertura de malla de 14 y 20. Las cintas eran duras y más difíciles de moler. Aproximadamente el 0,75 % del lote no pasó a través del oscilador. La granulación se mezcló con componentes extragranulares y se realizaron pruebas físicas. La granulación mostró características de flujo deficientes, aunque la compresión fue manejable. Inicialmente se observó algo de adherencia a los punzones de los comprimidos durante la compresión, que disminuyó después de que se limpiaron los punzones. Los comprimidos exhibieron un aspecto opaco, que no mejoró cuando se incrementó la fuerza de compresión.
6.5. Formulación 3
En este ejemplo, los comprimidos se prepararon utilizando los ingredientes que se enumeran a continuación en la Tabla 5:
Tabla 5
La mezcla de componentes intragranulares se compacta con rodillos con una presión de rodillo de 50 kg/cm2 Los espesores de cinta oscilaron entre 1,40 y 1,90 mm. La prueba de desintegración de la cinta en la mesa de trabajo dio como resultado un tiempo de desintegración indeseable de 11 minutos. Se observó algo de adherencia durante el proceso de compactación con rodillos. Las cintas eran similares a la Formulación 2 y eran difíciles de moler. La granulación se mezcló con componentes extragranulares y se realizaron pruebas físicas. La granulación mostró un flujo deficiente y se observó algo de formación de huecos en la tolva durante la compresión, que se superó agitando la tolva. La compresión del comprimido se completó sin problemas observables. Sin embargo, la prueba de desintegración de comprimidos en agua y HCI 0,1 N dio como resultado tiempos de desintegración significativamente más largos que los observados en otras formulaciones, sugiriendo que en estas formulaciones, la crospovidona es un desintegrante menos eficaz que la croscarmelosa sódica.
6.6. Formulación 4
En este ejemplo, los gránulos se prepararon utilizando los ingredientes que se enumeran a continuación en la Tabla 6:
Tabla 6
Debido a que las pruebas de desintegración realizadas en las cintas elaboradas con esta mezcla mostraron un tiempo de desintegración de 11 minutos, no se realizó más trabajo sobre esta formulación.
6.7. Formulación 5
En este ejemplo, Los comprimidos se prepararon utilizando los ingredientes que se enumeran a continuación en la Tabla 7:
Tabla 7
La mezcla de componentes intragranulares se compacta con rodillos con una presión de rodillo de 50 kg/cm2. El
espesor de la cinta osciló entre 1,37 y 1,83 mm. El tiempo de desintegración de la cinta en la mesa de trabajo fue de 1 minuto. Se observó una pequeña adherencia durante todo el proceso de compactación con rodillos. La granulación se mezcló con los componentes extragranulares y se realizaron pruebas físicas. La granulación mostró un flujo deficiente, pero la compresión del comprimido se completó sin problemas observables. La formulación fue capaz de alcanzar durezas superiores a 18 kP. La prueba de desintegración de comprimidos en agua y HCI 0,1 N dio como resultado tiempos de desintegración aceptables para un comprimido de liberación inmediata: 2,0 minutos en agua, 4,0 - 5,25 minutos en HCl 0,1 N. Sin embargo, el ensayo y las pruebas de sustancias relacionadas indicaron que una cantidad inaceptable de lo que se cree que es un producto de hidrólisis del IFA aumentó significativamente en el punto de tiempo de un mes cuando se almacenó a 40 °C/75 % de HR sin desecante.
Se fabricó un lote adicional de Formulación 5, y en este caso, los comprimidos resultantes se recubrieron con Opadry Clear. El lote de granulación se compactó con rodillos con una presión de rodillo de 50 kg/cm2, proporcionando un espesor de la cinta que varía de 1,24 a 1,57 mm. El tiempo de desintegración de la cinta en la mesa de trabajo fue de 3,25 minutos. Se observó una pequeña adherencia a los rodillos durante todo el proceso de compactación de los rodillos. También se observó que la mezcla se pegaba a las paredes de la tolva y presentaba un flujo deficiente. La granulación se mezcló con los componentes extragranulares y se realizaron pruebas físicas. Se observó adherencia después de 5 minutos de compresión del comprimido. Se limpiaron los punzones y se reinició la compresión, pero la adherencia del comprimido se reanudó de inmediato, lo que sugiere que la granulación puede requerir lubricación adicional o un mayor tiempo de lubricación para superar los problemas de adherencia. Los comprimidos resultantes se recubrieron con una ganancia de peso del 4 %. El perfil de disolución de estos comprimidos fue aceptable, aunque los tiempos de desintegración en agua y HCl 0,1 N fueron significativamente más largos que los de los comprimidos no recubiertos. El ensayo y las pruebas de sustancias relacionadas indicaron que recubrir el comprimido con un aumento de peso teórico del 4 % disminuye el nivel de degradación, un nivel que se reduce aún más con el uso de desecante.
6.8. Formulación 6
En este ejemplo, los comprimidos se prepararon utilizando los ingredientes que se enumeran a continuación en la Tabla 8:
Tabla 8
La mezcla de componentes intragranulares se compacta con rodillos con una presión de rodillo de 50 kg/cm2. El grosor de la cinta osciló entre 1,11 y 1,52 mm. El tiempo de desintegración de la cinta en la mesa de trabajo fue de 1 minuto. Se observó muy poca adherencia durante todo el proceso de compactación con rodillos. Aunque la granulación mostró un flujo deficiente, se mezcló y comprimió en comprimidos, durante lo cual se observó algo de adherencia. Los comprimidos exhibieron algo de desconchado durante la prueba de friabilidad. Los tiempos de disolución y de desintegración fueron: 1,3 - 1,5 minutos en agua; 1,5 - 2,8 minutos en HCl 0,1 N. Estos comprimidos son particularmente estables (0,23 por ciento de área después de 1 mes a 40 °C/75 % de humedad relativa), y más cuando se almacenan con desecante (0,16 por ciento de área después de 1 mes a 40 °C/75 % de humedad relativa).
6.9. Formulación 7
En este ejemplo, los comprimidos se prepararon utilizando los ingredientes que se enumeran a continuación en la Tabla 9:
Tabla 9
La mezcla de componentes intragranulares se compacta con rodillos con una presión de rodillo de 50 kg/cm2. El espesor de la cinta osciló entre 1,45 y 1,63 mm. El tiempo de desintegración de la cinta en la mesa de trabajo fue de 3 minutos. Se observó muy poca adherencia durante la compactación con rodillos. El granulado, que mostró un flujo deficiente, se mezcló y comprimió en comprimidos. Se observó adherencia en las caras del punzón y las paredes de la matriz durante la compresión del comprimido. También se observó desconchado durante las pruebas de friabilidad. Los tiempos de disolución y desintegración fueron aceptables, aunque el ensayo y las pruebas de sustancias relacionadas indicaron un aumento significativo en el producto de hidrólisis de IFA aparente cuando se almacenó durante un mes en condiciones aceleradas sin desecante (1,01 por ciento de área después de 1 mes a 40 °C/75 % de humedad relativa). El desecante redujo el nivel observado de producto de hidrólisis a 0,16.
6.10. Formulación 8
En este ejemplo, los comprimidos se prepararon utilizando los ingredientes que se enumeran a continuación en la Tabla 10:
Tabla 10
La mezcla de componentes intragranulares se compacta con rodillos con una presión de rodillo de 55 kg/cm2 El espesor de la cinta osciló entre 1,07 y 1,52 mm. El material se procesó muy bien, produciendo cintas largas. El tiempo de desintegración de la cinta en la mesa de trabajo fue de 2,5 minutos. Aproximadamente el 2 % de las cintas no atravesaron el tamiz que oscilaba una abertura de malla de 20. La granulación se mezcló y comprimió en comprimidos. La mezcla se comprimió bien y no se observó adherencia. Se observaron algunos picados menores.
Las características físicas de la granulación y los comprimidos se muestran a continuación en la Tabla 11:
Tabla 11
El perfil de desintegración de los comprimidos fue aceptable: los comprimidos no recubiertos se desintegraron en 1,8 - 2,3 minutos en agua y 2,7 - 4,0 minutos en HCl 0,1 N; Los comprimidos recubiertos se desintegraron en 3,1 - 5,5 minutos en agua y 4,4 - 5,4 minutos en HCl 0,1 N. El perfil de disolución de los comprimidos se muestra a continuación en la Tabla 12:
Tabla 12
Esta formulación funcionó bien durante el estudio de estabilidad, con poco del producto de hidrólisis observado en los comprimidos no recubiertos sin desecante (0,39 por ciento de área después de 1 mes a 40 °C/75 % de humedad relativa), en comprimidos no recubiertos con desecante (0,32 por ciento de área después de 1 mes a 40 °C/75 % de humedad relativa), en comprimidos recubiertos con desecante (0,31 por ciento de área después de 1 mes a 40 °C/75 % de humedad relativa), en blísters Aclar (0,42 por ciento de área después de 1 mes a 40 °C/75 % de humedad relativa), y en lámina/blísters de lámina (0,39 por ciento de área después de 1 mes a 40 °C/75 % de humedad relativa).
6.11. Determinación de la estabilidad
La estabilidad de los comprimidos se determinó mediante un método basado en HPLC de fase inversa empleando las siguientes condiciones:
(continuación)
El programa de bombeo utilizado fue:
Se preparó una solución estándar disolviendo etiprato de telotristat en THF con una concentración de aproximadamente 0,25 |jg/ml.
Las muestras se prepararon a partir de comprimidos de 300 mg de la siguiente manera: 1) se pesaron al menos 4 comprimidos; 2) a continuación, se trituraron con un mortero; 3) se pesó una cantidad equivalente a aproximadamente 50 mg de sustancia farmacológica (es decir, aproximadamente 117 mg) y se transfirió a un matraz aforado de 100 ml; 4) a continuación, se diluyó hasta aproximadamente 1/2 a 2/3 del volumen con diluyente (THF); 5) el matraz se colocó, a continuación, en un agitador durante al menos 20 minutos a baja velocidad; 6) el volumen se diluyó, a continuación, adicionalmente con diluyente y se mezcló bien; 7) se centrifugó una parte alícuota durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 3000 RPM; 8) se extrajo, a continuación, una parte alícuota del sobrenadante para inyección; 9) se repitieron los pasos 3 a 8 para un total de dos réplicas para inyección; 10) se determinó, a continuación, el tiempo promedio de retención del pico de IFA para las primeras seis inyecciones de la solución estándar; y 2) se calculó, a continuación, la relación entre el tiempo de retención de cualquier pico en la preparación de la muestra y el tiempo de retención promedio del pico de IFA en las primeras seis inyecciones estándar.
La potencia se determinó usando la siguiente ecuación:
|FA (mg) por comprimido (Amuestra Ptotal)/(FRstd Pmuestra Ntotal) DFmuestra
donde: Amuestra = Área de pico de muestra de IFA; Ptotal = peso total de los comprimidos (mg); DFmuestra = volumen de dilución de la muestra en ml (100 ml para los comprimidos de 300 mg); FRstd = factor de respuesta promedio estándar (1a s 6 inyecciones); Pmuestra = Peso de la muestra individual (mg); y Ntotal = Número de comprimidos utilizados (al menos 4). Las impurezas individuales se determinaron como un porcentaje del área total del pico integrado.
Claims (1)
1. Un comprimido elaborado a partir de componentes intragranulares y extragranulares, en donde los componentes intragranulares consisten en 403,13 mg de hipurato (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metiMH-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato, 164,50 mg de lactosa anhidra, 35,00 mg de hidroxil propil celulosa, 35,00 mg de croscarmelosa sódica y 5,25 mg de estearato de magnesio, y los componentes extragranulares consisten en 27,37 mg de lactosa anhidra, 21,00 mg de croscarmelosa sódica, 3,50 mg de dióxido de silicio coloidal y 5,25 mg de estearato de magnesio.
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