ES2835722T3 - Formas de dosificación sólidas de (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato - Google Patents
Formas de dosificación sólidas de (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato Download PDFInfo
- Publication number
- ES2835722T3 ES2835722T3 ES12780617T ES12780617T ES2835722T3 ES 2835722 T3 ES2835722 T3 ES 2835722T3 ES 12780617 T ES12780617 T ES 12780617T ES 12780617 T ES12780617 T ES 12780617T ES 2835722 T3 ES2835722 T3 ES 2835722T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- phenyl
- amino
- tablets
- trifluoroethoxy
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 title description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 30
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims abstract description 9
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims abstract description 6
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims abstract description 6
- -1 hydroxyl propyl Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 4
- MDSQOJYHHZBZKA-GBXCKJPGSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-[4-[2-amino-6-[(1r)-1-[4-chloro-2-(3-methylpyrazol-1-yl)phenyl]-2,2,2-trifluoroethoxy]pyrimidin-4-yl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC(O[C@H](C=2C(=CC(Cl)=CC=2)N2N=C(C)C=C2)C(F)(F)F)=NC(N)=N1 MDSQOJYHHZBZKA-GBXCKJPGSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 17
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NCLGDOBQAWBXRA-PGRDOPGGSA-N Telotristat Chemical compound N1=C(C)C=CN1C1=CC(Cl)=CC=C1[C@H](C(F)(F)F)OC1=CC(C=2C=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=2)=NC(N)=N1 NCLGDOBQAWBXRA-PGRDOPGGSA-N 0.000 description 13
- 229950002246 telotristat Drugs 0.000 description 13
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 10
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 10
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 5
- XSFPZBUIBYMVEA-CELUQASASA-N 2-benzamidoacetic acid;ethyl (2s)-2-amino-3-[4-[2-amino-6-[(1r)-1-[4-chloro-2-(3-methylpyrazol-1-yl)phenyl]-2,2,2-trifluoroethoxy]pyrimidin-4-yl]phenyl]propanoate Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC(C[C@H](N)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC(O[C@H](C=2C(=CC(Cl)=CC=2)N2N=C(C)C=C2)C(F)(F)F)=NC(N)=N1 XSFPZBUIBYMVEA-CELUQASASA-N 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229950011306 telotristat etiprate Drugs 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019589 hardness Nutrition 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 229920004439 Aclar® Polymers 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000005023 polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) polymer Substances 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000005506 Tryptophan Hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- 108010031944 Tryptophan Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000011111 cardboard Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000011087 paperboard Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004901 spalling Methods 0.000 description 1
- 239000012899 standard injection Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2893—Tablet coating processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un comprimido elaborado a partir de componentes intragranulares y extragranulares, en donde los componentes intragranulares consisten en 403,13 mg de hipurato (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H- pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato, 164,50 mg de lactosa anhidra, 35,00 mg de hidroxil propil celulosa, 35,00 mg de croscarmelosa sódica y 5,25 mg de estearato de magnesio, y los componentes extragranulares consisten en 27,37 mg de lactosa anhidra, 21,00 mg de croscarmelosa sódica, 3,50 mg de dióxido de silicio coloidal y 5,25 mg de estearato de magnesio.
Description
DESCRIPCIÓN
Formas de dosificación sólidas de (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metiMH-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato
La presente solicitud reivindica la prioridad sobre la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos n.° 61/547.894, presentada el 17 de octubre de 2011.
1. Campo de la invención
Esta invención se refiere a formas farmacéuticas sólidas de (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H)-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato (telotristat).
2. Antecedentes de la invención
El compuesto (S)-etil 2-amino-3-(4- (2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil) -2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato (telotristat) es un inhibidor de la triptófano hidroxilasa, la enzima responsable del paso limitante de la velocidad en la biosíntesis de 5-hidroxitriptamina (serotonina). Véase, por ejemplo, la patente de eE.UU. n.° 7.709.493. El documento US 2009/088447A1 también divulga formas sólidas de (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H)-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi-pirimidin-4-il)fenil)propanoato y sus sales. Se cree que el compuesto es útil en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con niveles anormales de serotonina, como el síndrome del intestino irritable con diarrea predominante y el síndrome carcinoide. Desafortunadamente, las propiedades fisicoquímicas del telotristat dificultan su incorporación a una forma de dosificación comercialmente viable.
El telotristat se hidroliza cuando entra en contacto con el agua. Las formas de dosificación que lo comprenden deben, por lo tanto, limitar esta degradación tanto como sea posible, y debe hacerse usando métodos que limiten la exposición del compuesto a la humedad. La escasa fluidez de la sal de hipurato cristalina de telotristat (etiprato de telotristat) complica aún más la fabricación de formas de dosificación que la incluyen. Además, se añade al problema el deseo de proporcionar formas de dosificación unitarias individuales que contengan al menos 100 mg del compuesto y que lo liberen rápidamente tras la administración oral.
En vista de estos factores, existe una necesidad de formas de dosificación sólidas de telotristat que puedan almacenarse a temperaturas y niveles de humedad típicos durante un período de tiempo comercialmente viable, y de métodos para su fabricación. Las formas de dosificación preferidas deberían poder administrar rápidamente el compuesto tras la administración oral. Existe una necesidad particular de una formulación de comprimidos de liberación rápida de telotristat con buena estabilidad química, biodisponibilidad oral satisfactoria, buena procesabilidad y alta carga de fármaco.
3. Sumario de la invención
Esta invención está dirigida a un comprimido elaborado a partir de componentes intragranulares y extragranulares, en donde los componentes intragranulares consisten en 403,13 mg de hipurato de (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol)-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)primidin-4-il)fenil)propanoato, 164,50 mg de lactosa anhidra, 35,00 mg de hidroxil propil celulosa, 35,00 mg de croscarmelosa sódica y 5,25 mg de estearato de magnesio, y los componentes extragranulares consisten en 27,37 mg de lactosa anhidra, 21,00 mg de croscarmelosa sódica, 3,50 mg de dióxido de silicio coloidal y 5,25 mg de estearato de magnesio,
4. Breve descripción de las figuras
Ciertos aspectos de la invención pueden entenderse con referencia a las figuras adjuntas.
La Figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X (XRPD) en polvo de una forma cristalina de telotristat. El difractograma se obtuvo utilizando un difractómetro Rigaku MiniFlex (radiación Ka de cobre).
La Figura 2 proporciona un patrón de XRPD de una forma cristalina de etiprato de telotristat. El difractograma se obtuvo utilizando un Bruker D8 Advance (radiación Ka de cobre).
La figura 3 muestra los efectos de la temperatura, humedad y tiempo en la formación del producto de hidrólisis ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H)-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico en diferentes formas de dosificación de telotristat.
5. Descripción detallada de la invención
Esta invención está dirigida a un comprimido que compone un ingrediente farmacéutico activo (IFA), que es (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato
(telotristat):
El compuesto, sus sales y formas cristalinas pueden obtenerse mediante métodos conocidos en la técnica en forma de sal de hipurato. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. n.° 7.709.493.
Una forma cristalina particular de esta sal tiene un punto de fusión de aproximadamente 142 °C (temperatura de inicio de DSC, con un pico a aproximadamente 147 °C). Una forma cristalina particular proporciona un patrón de XRPD que contiene picos a aproximadamente 8,2, 9,5, 12,6, 16,9, 21,8, 22,0, 22,7, 24,3 y/o 29,1 grados 20. En la figura 2, se proporciona un ejemplo de un patrón de XRPD de esta forma.
Cuando entra en contacto con el agua, el telotristat se puede hidrolizar para formar ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico. Los comprimidos de esta invención minimizan esta degradación. La figura 3 muestra la diferencia entre un comprimido de la invenciónformulación 6 y un comprimido de comparación-formulación 8, descrito en los ejemplos siguientes, y una forma de dosificación en cápsulas que se usó en ensayos clínicos humanos de fase 1 y 2. Las cápsulas contenían una mezcla de 250 mg de telotristat y estearato de magnesio al 2 %. Ambas formulaciones de comprimidos son claramente más estables que la formulación de cápsulas.
La biodisponibilidad de un IFA puede depender en gran medida de la formulación en la que se administra al paciente. En este caso, se desean comprimidos que se desintegren rápidamente cuando se administren a un paciente. Los comprimidos no recubiertos particulares de esta invención tienen un tiempo de desintegración de menos de 2,3, 2,0 o 1,8 minutos en agua, o menos de 4,0, 3,0 o 2,7 minutos en HCl 0,1 N. Los comprimidos recubiertos con película particular de la invención tienen un tiempo de desintegración de menos de 5,5, 4,5 o 4,0 minutos en agua, o menos de 5,4, 5,0 o 4,8 minutos en HCl 0,1 N. Tal como se usa en el presente documento, el término "tiempo de desintegración" se refiere al tiempo de desintegración en 100 ml de agua purificada o HCl 0,1 N medido de acuerdo con la prueba USP <701>. La desintegración de un comprimido puede verse afectada por los desintegrantes que contiene. Ejemplos de desintegrantes incluyen alginatos, celulosas, croscarmelosa sódica, crospovidona y glicolato de almidón sódico. Un desintegrante preferido es la croscarmelosa sódica.
La capacidad de un comprimido para desintegrarse o disolverse rápidamente debe estar equilibrada, sin embargo, con la necesidad de que el comprimido no se deshaga en su envase. Por tanto, los comprimidos particulares de la invención tienen una dureza superior a 8, 9 o 10 kP, y una friabilidad inferior a 0,4, 0,3 o 0,25 (pérdida porcentual).
La dureza y estabilidad de un comprimido se ven afectadas por los excipientes que contiene. Los excipientes también pueden afectar en la facilidad con la que se elabora un comprimido (por ejemplo, al afectar en cómo fluyen y se comprimen los ingredientes a partir de los cuales está elaborado).
El comprimido de la invención se puede envasar mediante métodos y usando envases conocidos en la técnica. El material de envasado puede formar una pluralidad de envases separados, como un frasco separada o un paquete de lámina de aluminio separado. El envase puede tener cualquier apariencia o forma convencional como se conoce en la técnica que está elaborado a partir de un material farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una caja de papel o cartón, un frasco o bote de vidrio o plástico con o sin desecante, una bolsa resellable (por ejemplo, para sostener una "recarga" de comprimidos para colocarla en un envase diferente), o un paquete de tipo blíster (por ejemplo, blíster Aclar o lámina de aluminio/blíster de lámina de aluminio) con dosis individuales para extraer del paquete de acuerdo con un programa terapéutico. En un aspecto preferido de la divulgación, los comprimidos se almacenan en un frasco de HDPE sellado por inducción con un paquete desecante.
6. Ejemplos
Se incluyen ejemplos relacionados con la materia objeto fuera del alcance de las presentes reivindicaciones como ejemplos de referencia.
6.1. Caracterización de comprimidos e ingredientes
La prueba de desintegración se realizó según la USP <701> usando la prueba para comprimidos no recubiertos y comprimidos con recubrimiento liso. La desintegración se realizó en 1000 ml de agua purificada o HCl 0,1 N. El punto final de la desintegración se determinó visualmente.
La disolución se determinó en 900 ml de HCl 0,1 N a 37 °C usando el Aparato 2 de la USP (paletas) ajustado a 50 rpm. Los filtrados de la solución de prueba de disolución se recogieron a intervalos de tiempo específicos. Las muestras se analizaron mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) utilizando una columna PhenomenexSynergi de 4 |j Max-RP y una fase móvil de 70/30/0,2 (v/v/v) metanol/agua/ácido fosfórico a un caudal de 1,0 ml/min. El sistema de HPLC utilizó detección ultravioleta (UV) a una longitud de onda de 237 nm.
El tamaño de partícula de la granulación se determinó mediante un método de tamiz, en donde se registró el peso de tara de cada uno de varios tamices (malla 25, 40, 60, 100, 140, 230 y Finos), los tamices se apilaron de modo que el tamiz más grueso estuviera en la parte superior y el más fino en la parte inferior, y aproximadamente 5 gramos del material granulado se transfirieron al tamiz superior. El conjunto se aseguró y se colocó en un separador sónico ATM, la amplitud de pulso y las amplitudes de tamizado se ajustaron ambas a 5. Después de 5 minutos, se retiró el conjunto y se pesaron los tamices individuales. Las propiedades de flujo se determinaron usando un sistema J.R. Johanson Flow Indicizer.
6.2. Preparación general de los comprimidos
Los comprimidos que comprenden 300 mg (medidos como base libre) del telotristat de IFA en forma de sal de hipurato se prepararon en dos pasos generales. En primer lugar, se prepararon gránulos que comprendían etiprato de telotristat cristalino y excipientes (componentes intragranulares) seleccionados. El material se comprimió usando un compactador de rodillos y se molió. A continuación, el material intragranular se combinó con excipientes adicionales ("componentes extragranulares") y la mezcla resultante se comprimió para proporcionar los comprimidos. En algunos casos, los comprimidos estaban recubiertos.
Los lotes se prepararon tamizando todos los materiales intragranulares excepto el estearato de magnesio a través de un tamiz de abertura de malla de 20. Los componentes se mezclaron en un mezclador en V de tamaño apropiado durante 10 minutos. Se combinó estearato de magnesio intragranular con una porción de la mezcla y se tamizó conjuntamente a través de un tamiz de abertura de malla de 20. A continuación, la mezcla de estearato de magnesio tamizada se cargó en el mezclador en V y se mezcló durante tres minutos adicionales. A continuación, la mezcla se compactó con rodillos usando un compactador de rodillos Vector TF-Mini con un espesor de la cinta objetivo de 1,5 mm. Las cintas se molieron haciéndolas oscilar secuencialmente a través de un tamiz de abertura de malla de 14 y 20. Todos los componentes extragranulares, excepto el estearato de magnesio, se combinaron y tamizaron a través de un tamiz de abertura de malla de 20. Aproximadamente la mitad de la granulación se cargó en el mezclador en V seguido de los componentes extragranulares tamizados. La mitad restante de la granulación se cargó en el mezclador en V y se mezcló durante cinco minutos. Se eliminó una pequeña parte de la mezcla y se combinó con el estearato de magnesio y se pasó a través de un tamiz de abertura de malla de 20. La mezcla de estearato de magnesio se cargó en el mezclador en V y se mezcló durante tres minutos adicionales. La mezcla final se comprimió en comprimidos LX-1606 de 300 mg. Algunos lotes se recubrieron con película en un recubridor de lecho fluido Strea 1 con Opadry 2 Clear hasta un aumento de peso del 4 %.
6.3. Formulación 1
En este ejemplo, los comprimidos se elaboraron con los ingredientes que se enumeran a continuación en la Tabla 1:
Tabla 1
(continuación)
En primer lugar, los componentes intragranulares se mezclaron y se compactaron con rodillos con una presión de rodillo de 70 kg/cm2 Las cintas tenían un espesor de 0,99 a 1,42 mm. Se realizó una prueba de desintegración de la cinta en la mesa de trabajo colocando una sección de cinta de una pulgada en un vaso de precipitados que contenía aproximadamente 500 ml de agua DI y se dejó que se desintegrara. La cinta se desintegró en 12,5 minutos. La inspección de los rodillos compactadores indicó que se había producido algún atasco. Las cintas se molieron oscilando secuencialmente a través de un tamiz de abertura de malla de 14 y 20. La granulación se mezcló con componentes extragranulares y se realizaron pruebas físicas. Los gránulos fluyeron escasamente y los comprimidos iniciales mostraron variaciones de peso y un peso promedio bajo del comprimido. También se observaron estrías y desconchados en los primeros comprimidos producidos. Los comprimidos iniciales también fallaron en un límite de pérdida de la prueba de friabilidad de < 0,8%, sin embargo, la adherencia impidió que aumentaran las fuerzas de compresión para mejorar la friabilidad. Estos problemas se abordaron aumentando el estearato de magnesio extragranular en un 0,25 % y se mezcló con la mezcla restante (la cantidad de estearato de magnesio que se muestra en la Tabla 1 refleja esta cantidad adicional). La mezcla final resultante se comprimió en comprimidos (herramientas en forma de cápsula de 0,762 cm x 1,727 cm (0,300” x 0,680”)). No se observó más adherencia.
Las características de la granulación y los comprimidos se muestran a continuación en la Tabla 2:
Tabla 2
Las propiedades de disolución de los comprimidos se muestran a continuación en la Tabla 3:
Tabla 3
6.4. Formulación 2
En este ejemplo, los comprimidos se elaboraron con los ingredientes que se enumeran a continuación en la Tabla 4:
Tabla 4
En primer lugar, los componentes intragranulares se mezclaron y se compactaron con rodillos con una presión de rodillo de 45 kg/cm2. Los espesores de cinta oscilaron entre 1,16 y 1,46 mm. La prueba de desintegración de la cinta en la mesa de trabajo dio como resultado un tiempo de desintegración de 3 minutos. Se notó algo de adherencia durante la compactación con rodillos de la mezcla. Las cintas se molieron oscilando secuencialmente a través de un tamiz de abertura de malla de 14 y 20. Las cintas eran duras y más difíciles de moler. Aproximadamente el 0,75 % del lote no pasó a través del oscilador. La granulación se mezcló con componentes extragranulares y se realizaron pruebas físicas. La granulación mostró características de flujo deficientes, aunque la compresión fue manejable. Inicialmente se observó algo de adherencia a los punzones de los comprimidos durante la compresión, que disminuyó después de que se limpiaron los punzones. Los comprimidos exhibieron un aspecto opaco, que no mejoró cuando se incrementó la fuerza de compresión.
6.5. Formulación 3
En este ejemplo, los comprimidos se prepararon utilizando los ingredientes que se enumeran a continuación en la Tabla 5:
Tabla 5
La mezcla de componentes intragranulares se compacta con rodillos con una presión de rodillo de 50 kg/cm2 Los espesores de cinta oscilaron entre 1,40 y 1,90 mm. La prueba de desintegración de la cinta en la mesa de trabajo dio como resultado un tiempo de desintegración indeseable de 11 minutos. Se observó algo de adherencia durante el proceso de compactación con rodillos. Las cintas eran similares a la Formulación 2 y eran difíciles de moler. La granulación se mezcló con componentes extragranulares y se realizaron pruebas físicas. La granulación mostró un flujo deficiente y se observó algo de formación de huecos en la tolva durante la compresión, que se superó agitando la tolva. La compresión del comprimido se completó sin problemas observables. Sin embargo, la prueba de desintegración de comprimidos en agua y HCI 0,1 N dio como resultado tiempos de desintegración significativamente más largos que los observados en otras formulaciones, sugiriendo que en estas formulaciones, la crospovidona es un desintegrante menos eficaz que la croscarmelosa sódica.
6.6. Formulación 4
En este ejemplo, los gránulos se prepararon utilizando los ingredientes que se enumeran a continuación en la Tabla 6:
Tabla 6
Debido a que las pruebas de desintegración realizadas en las cintas elaboradas con esta mezcla mostraron un tiempo de desintegración de 11 minutos, no se realizó más trabajo sobre esta formulación.
6.7. Formulación 5
En este ejemplo, Los comprimidos se prepararon utilizando los ingredientes que se enumeran a continuación en la Tabla 7:
Tabla 7
La mezcla de componentes intragranulares se compacta con rodillos con una presión de rodillo de 50 kg/cm2. El
espesor de la cinta osciló entre 1,37 y 1,83 mm. El tiempo de desintegración de la cinta en la mesa de trabajo fue de 1 minuto. Se observó una pequeña adherencia durante todo el proceso de compactación con rodillos. La granulación se mezcló con los componentes extragranulares y se realizaron pruebas físicas. La granulación mostró un flujo deficiente, pero la compresión del comprimido se completó sin problemas observables. La formulación fue capaz de alcanzar durezas superiores a 18 kP. La prueba de desintegración de comprimidos en agua y HCI 0,1 N dio como resultado tiempos de desintegración aceptables para un comprimido de liberación inmediata: 2,0 minutos en agua, 4,0 - 5,25 minutos en HCl 0,1 N. Sin embargo, el ensayo y las pruebas de sustancias relacionadas indicaron que una cantidad inaceptable de lo que se cree que es un producto de hidrólisis del IFA aumentó significativamente en el punto de tiempo de un mes cuando se almacenó a 40 °C/75 % de HR sin desecante.
Se fabricó un lote adicional de Formulación 5, y en este caso, los comprimidos resultantes se recubrieron con Opadry Clear. El lote de granulación se compactó con rodillos con una presión de rodillo de 50 kg/cm2, proporcionando un espesor de la cinta que varía de 1,24 a 1,57 mm. El tiempo de desintegración de la cinta en la mesa de trabajo fue de 3,25 minutos. Se observó una pequeña adherencia a los rodillos durante todo el proceso de compactación de los rodillos. También se observó que la mezcla se pegaba a las paredes de la tolva y presentaba un flujo deficiente. La granulación se mezcló con los componentes extragranulares y se realizaron pruebas físicas. Se observó adherencia después de 5 minutos de compresión del comprimido. Se limpiaron los punzones y se reinició la compresión, pero la adherencia del comprimido se reanudó de inmediato, lo que sugiere que la granulación puede requerir lubricación adicional o un mayor tiempo de lubricación para superar los problemas de adherencia. Los comprimidos resultantes se recubrieron con una ganancia de peso del 4 %. El perfil de disolución de estos comprimidos fue aceptable, aunque los tiempos de desintegración en agua y HCl 0,1 N fueron significativamente más largos que los de los comprimidos no recubiertos. El ensayo y las pruebas de sustancias relacionadas indicaron que recubrir el comprimido con un aumento de peso teórico del 4 % disminuye el nivel de degradación, un nivel que se reduce aún más con el uso de desecante.
6.8. Formulación 6
En este ejemplo, los comprimidos se prepararon utilizando los ingredientes que se enumeran a continuación en la Tabla 8:
Tabla 8
La mezcla de componentes intragranulares se compacta con rodillos con una presión de rodillo de 50 kg/cm2. El grosor de la cinta osciló entre 1,11 y 1,52 mm. El tiempo de desintegración de la cinta en la mesa de trabajo fue de 1 minuto. Se observó muy poca adherencia durante todo el proceso de compactación con rodillos. Aunque la granulación mostró un flujo deficiente, se mezcló y comprimió en comprimidos, durante lo cual se observó algo de adherencia. Los comprimidos exhibieron algo de desconchado durante la prueba de friabilidad. Los tiempos de disolución y de desintegración fueron: 1,3 - 1,5 minutos en agua; 1,5 - 2,8 minutos en HCl 0,1 N. Estos comprimidos son particularmente estables (0,23 por ciento de área después de 1 mes a 40 °C/75 % de humedad relativa), y más cuando se almacenan con desecante (0,16 por ciento de área después de 1 mes a 40 °C/75 % de humedad relativa).
6.9. Formulación 7
En este ejemplo, los comprimidos se prepararon utilizando los ingredientes que se enumeran a continuación en la Tabla 9:
Tabla 9
La mezcla de componentes intragranulares se compacta con rodillos con una presión de rodillo de 50 kg/cm2. El espesor de la cinta osciló entre 1,45 y 1,63 mm. El tiempo de desintegración de la cinta en la mesa de trabajo fue de 3 minutos. Se observó muy poca adherencia durante la compactación con rodillos. El granulado, que mostró un flujo deficiente, se mezcló y comprimió en comprimidos. Se observó adherencia en las caras del punzón y las paredes de la matriz durante la compresión del comprimido. También se observó desconchado durante las pruebas de friabilidad. Los tiempos de disolución y desintegración fueron aceptables, aunque el ensayo y las pruebas de sustancias relacionadas indicaron un aumento significativo en el producto de hidrólisis de IFA aparente cuando se almacenó durante un mes en condiciones aceleradas sin desecante (1,01 por ciento de área después de 1 mes a 40 °C/75 % de humedad relativa). El desecante redujo el nivel observado de producto de hidrólisis a 0,16.
6.10. Formulación 8
En este ejemplo, los comprimidos se prepararon utilizando los ingredientes que se enumeran a continuación en la Tabla 10:
Tabla 10
La mezcla de componentes intragranulares se compacta con rodillos con una presión de rodillo de 55 kg/cm2 El espesor de la cinta osciló entre 1,07 y 1,52 mm. El material se procesó muy bien, produciendo cintas largas. El tiempo de desintegración de la cinta en la mesa de trabajo fue de 2,5 minutos. Aproximadamente el 2 % de las cintas no atravesaron el tamiz que oscilaba una abertura de malla de 20. La granulación se mezcló y comprimió en comprimidos. La mezcla se comprimió bien y no se observó adherencia. Se observaron algunos picados menores.
Las características físicas de la granulación y los comprimidos se muestran a continuación en la Tabla 11:
Tabla 11
El perfil de desintegración de los comprimidos fue aceptable: los comprimidos no recubiertos se desintegraron en 1,8 - 2,3 minutos en agua y 2,7 - 4,0 minutos en HCl 0,1 N; Los comprimidos recubiertos se desintegraron en 3,1 - 5,5 minutos en agua y 4,4 - 5,4 minutos en HCl 0,1 N. El perfil de disolución de los comprimidos se muestra a continuación en la Tabla 12:
Tabla 12
Esta formulación funcionó bien durante el estudio de estabilidad, con poco del producto de hidrólisis observado en los comprimidos no recubiertos sin desecante (0,39 por ciento de área después de 1 mes a 40 °C/75 % de humedad relativa), en comprimidos no recubiertos con desecante (0,32 por ciento de área después de 1 mes a 40 °C/75 % de humedad relativa), en comprimidos recubiertos con desecante (0,31 por ciento de área después de 1 mes a 40 °C/75 % de humedad relativa), en blísters Aclar (0,42 por ciento de área después de 1 mes a 40 °C/75 % de humedad relativa), y en lámina/blísters de lámina (0,39 por ciento de área después de 1 mes a 40 °C/75 % de humedad relativa).
6.11. Determinación de la estabilidad
La estabilidad de los comprimidos se determinó mediante un método basado en HPLC de fase inversa empleando las siguientes condiciones:
(continuación)
El programa de bombeo utilizado fue:
Se preparó una solución estándar disolviendo etiprato de telotristat en THF con una concentración de aproximadamente 0,25 |jg/ml.
Las muestras se prepararon a partir de comprimidos de 300 mg de la siguiente manera: 1) se pesaron al menos 4 comprimidos; 2) a continuación, se trituraron con un mortero; 3) se pesó una cantidad equivalente a aproximadamente 50 mg de sustancia farmacológica (es decir, aproximadamente 117 mg) y se transfirió a un matraz aforado de 100 ml; 4) a continuación, se diluyó hasta aproximadamente 1/2 a 2/3 del volumen con diluyente (THF); 5) el matraz se colocó, a continuación, en un agitador durante al menos 20 minutos a baja velocidad; 6) el volumen se diluyó, a continuación, adicionalmente con diluyente y se mezcló bien; 7) se centrifugó una parte alícuota durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 3000 RPM; 8) se extrajo, a continuación, una parte alícuota del sobrenadante para inyección; 9) se repitieron los pasos 3 a 8 para un total de dos réplicas para inyección; 10) se determinó, a continuación, el tiempo promedio de retención del pico de IFA para las primeras seis inyecciones de la solución estándar; y 2) se calculó, a continuación, la relación entre el tiempo de retención de cualquier pico en la preparación de la muestra y el tiempo de retención promedio del pico de IFA en las primeras seis inyecciones estándar.
La potencia se determinó usando la siguiente ecuación:
|FA (mg) por comprimido (Amuestra Ptotal)/(FRstd Pmuestra Ntotal) DFmuestra
donde: Amuestra = Área de pico de muestra de IFA; Ptotal = peso total de los comprimidos (mg); DFmuestra = volumen de dilución de la muestra en ml (100 ml para los comprimidos de 300 mg); FRstd = factor de respuesta promedio estándar (1a s 6 inyecciones); Pmuestra = Peso de la muestra individual (mg); y Ntotal = Número de comprimidos utilizados (al menos 4). Las impurezas individuales se determinaron como un porcentaje del área total del pico integrado.
Claims (1)
1. Un comprimido elaborado a partir de componentes intragranulares y extragranulares, en donde los componentes intragranulares consisten en 403,13 mg de hipurato (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metiMH-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato, 164,50 mg de lactosa anhidra, 35,00 mg de hidroxil propil celulosa, 35,00 mg de croscarmelosa sódica y 5,25 mg de estearato de magnesio, y los componentes extragranulares consisten en 27,37 mg de lactosa anhidra, 21,00 mg de croscarmelosa sódica, 3,50 mg de dióxido de silicio coloidal y 5,25 mg de estearato de magnesio.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161547894P | 2011-10-17 | 2011-10-17 | |
| PCT/US2012/060338 WO2013059146A1 (en) | 2011-10-17 | 2012-10-16 | Solid dosage forms of (s)-ethyl 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((r)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1h-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2835722T3 true ES2835722T3 (es) | 2021-06-23 |
Family
ID=47116458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES12780617T Active ES2835722T3 (es) | 2011-10-17 | 2012-10-16 | Formas de dosificación sólidas de (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20130172376A1 (es) |
| EP (2) | EP3763374A1 (es) |
| JP (1) | JP6203182B2 (es) |
| KR (1) | KR102047788B1 (es) |
| CN (1) | CN103987381B (es) |
| AU (1) | AU2012326383B2 (es) |
| BR (1) | BR112014009308B1 (es) |
| CA (1) | CA2851862C (es) |
| DK (1) | DK2753306T3 (es) |
| ES (1) | ES2835722T3 (es) |
| HU (1) | HUE051585T2 (es) |
| IL (1) | IL231958B (es) |
| MX (1) | MX360191B (es) |
| PL (1) | PL2753306T3 (es) |
| PT (1) | PT2753306T (es) |
| RU (1) | RU2661402C2 (es) |
| SG (1) | SG11201401583YA (es) |
| UA (1) | UA114412C2 (es) |
| WO (1) | WO2013059146A1 (es) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA119247C2 (uk) | 2013-09-06 | 2019-05-27 | РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ | Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази |
| EP3124098B1 (en) | 2014-03-28 | 2022-02-23 | NGK Insulators, Ltd. | Monolithic separation membrane structure and method for producing same |
| US9611201B2 (en) | 2015-03-05 | 2017-04-04 | Karos Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing (R)-1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanol and 1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone |
| WO2017169591A1 (ja) | 2016-03-31 | 2017-10-05 | 日本碍子株式会社 | 多孔質支持体、多孔質支持体の製造方法、分離膜構造体及び分離膜構造体の製造方法 |
| TW201818964A (zh) | 2016-09-30 | 2018-06-01 | 瑞士商諾伊曼特醫療公司 | 使用色胺酸羥化酶抑制劑之方法 |
| EP3363798A1 (en) | 2017-02-20 | 2018-08-22 | Esteve Química, S.A. | Amorphous form of telotristat etiprate |
| CA3166050C (en) * | 2019-12-31 | 2024-02-20 | Pfizer R&D Uk Limited | Stable immediate release tablet and capsule formulations of 1-((2s,5r)-5-((7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-methylpiperidin-1-yl)prop-2-en-1-one |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9124807D0 (en) * | 1991-11-22 | 1992-01-15 | Wellcome Found | Pharmaceutical formulations |
| EP1332757B1 (en) * | 1998-05-27 | 2012-06-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Efavirenz compressed tablet formulation |
| PE20000559A1 (es) * | 1998-05-27 | 2000-07-05 | Merck & Co Inc | Formulacion de tabletas comprimidas de efavirenz |
| PA8576201A1 (es) * | 2002-07-10 | 2004-05-26 | Pfizer Prod Inc | Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco |
| WO2005021000A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Solid oral dosage forms of gatifloxacin |
| JP5339903B2 (ja) * | 2005-06-09 | 2013-11-13 | ワイス・エルエルシー | エチニルエストラジオールを含むタナプロゲット組成物 |
| WO2008005036A1 (en) * | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical compositions of memantine |
| UA99270C2 (en) * | 2006-12-12 | 2012-08-10 | Лексикон Фармасьютикалз, Инк. | 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use |
| TW200904405A (en) * | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor |
| TWI439457B (zh) * | 2007-09-28 | 2014-06-01 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | （ｓ）－２－胺基－３－（４－（２－胺基－６－（（ｒ）－１－（４－氯－２－（３－甲基－１ｈ－吡唑－１－基）苯基）－２，２，２－三氟乙氧）－嘧啶－４－基）苯基）丙酸乙酯之固體形式與其使用方法 |
| US8614222B2 (en) * | 2008-11-13 | 2013-12-24 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods of preventing and treating low bone mass diseases |
| EP2216016A1 (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-11 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising ezetimibe |
| ES2811342T3 (es) * | 2009-03-31 | 2021-03-11 | Ligand Pharm Inc | Antagonista de receptores de endotelina y angiotensina II de bifenilsulfonamida para tratar glomeruloesclerosis y nefropatía inducida por IgA |
-
2012
- 2012-10-16 PT PT127806172T patent/PT2753306T/pt unknown
- 2012-10-16 AU AU2012326383A patent/AU2012326383B2/en active Active
- 2012-10-16 US US13/652,527 patent/US20130172376A1/en not_active Abandoned
- 2012-10-16 SG SG11201401583YA patent/SG11201401583YA/en unknown
- 2012-10-16 MX MX2014004603A patent/MX360191B/es active IP Right Grant
- 2012-10-16 CA CA2851862A patent/CA2851862C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-10-16 DK DK12780617.2T patent/DK2753306T3/da active
- 2012-10-16 EP EP20192025.3A patent/EP3763374A1/en not_active Withdrawn
- 2012-10-16 WO PCT/US2012/060338 patent/WO2013059146A1/en active Application Filing
- 2012-10-16 EP EP12780617.2A patent/EP2753306B1/en active Active
- 2012-10-16 KR KR1020147012963A patent/KR102047788B1/ko active IP Right Grant
- 2012-10-16 JP JP2014535988A patent/JP6203182B2/ja active Active
- 2012-10-16 BR BR112014009308-3A patent/BR112014009308B1/pt active IP Right Grant
- 2012-10-16 UA UAA201405227A patent/UA114412C2/uk unknown
- 2012-10-16 ES ES12780617T patent/ES2835722T3/es active Active
- 2012-10-16 CN CN201280051029.1A patent/CN103987381B/zh active Active
- 2012-10-16 HU HUE12780617A patent/HUE051585T2/hu unknown
- 2012-10-16 PL PL12780617T patent/PL2753306T3/pl unknown
- 2012-10-16 RU RU2014119866A patent/RU2661402C2/ru active
-
2014
- 2014-04-06 IL IL231958A patent/IL231958B/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-02-11 US US14/619,150 patent/US20150157632A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-06-05 US US15/613,458 patent/US20190000843A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-11-19 US US16/688,658 patent/US11406635B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2835722T3 (es) | Formas de dosificación sólidas de (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato | |
| WO2008072534A1 (ja) | マンニトール又は乳糖を含有する固形製剤 | |
| ES2706067T3 (es) | Una composición farmacéutica que contiene candesartán cilexetilo y amlodipino | |
| JP6168673B2 (ja) | アリールアルキルアミン化合物含有医薬組成物 | |
| US9925138B2 (en) | Stable solid fingolimod dosage forms | |
| KR101171375B1 (ko) | 난용성 약물을 함유하는 경구 제형 | |
| US20240050365A1 (en) | Stable solid fingolimod dosage forms | |
| WO2015152680A1 (en) | Granule comprising silodosin, and pharmaceutical composition and formulation comprising same | |
| CN103282051A (zh) | 口腔内崩解片剂 | |
| JP6440317B2 (ja) | 内服固形錠剤 | |
| WO2018071547A1 (en) | Powder for oral suspension containing lamotrigine | |
| US9981040B2 (en) | Capsule formulation | |
| EP3162368A1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| NZ623423B2 (en) | Solid dosage forms of (s)-ethyl 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((r)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1h-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoate | |
| NZ717137B2 (en) | Solid dosage forms of (s)-ethyl 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((r)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1h-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoate | |
| US20130224294A1 (en) | Dry processing of atazanavir |