ES2834095T3 - Derivados de dipéptido N-acilo y sus usos - Google Patents

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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Una composición que comprende retinol y una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de dipéptido de fórmula (I): R1 -AAB-AAC-R2 Fórmula (I) o un isómero, o una sal del mismo y, opcionalmente un vehículo farmacéutica o cosméticamente aceptable, en donde R1 es un radical acilo que tiene hasta 19 átomos de carbono; AAB es Tyr y AAC es Tyr, o AAB es Val y AAC es Ala; R2 es OR3, NHR4 o NHNHR5; R3 es H, un radical alquilo, aralquilo o arilo que tiene hasta 19 átomos de carbono; R4 o R5 es independientemente H, OH, un radical alquilo, aralquilo, arilo que tiene hasta 19 átomos de carbono.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de dipéptido N-acilo y sus usos
Campo de la invención
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a composiciones y usos de composiciones que comprenden retinol y derivados de dipéptido N-acilo para su administración sistémica o tópica a un mamífero para aliviar o mejorar enfermedades, síntomas o síndromes asociados con el sistema cutáneo, en particular el tratamiento terapéutico y no terapéutico de envejecimiento de la piel.
Antecedentes de la invención
Se ha notificado que un éster de péptido, Asp-Phe-OMe (Aspartamo), tiene un gusto dulce similar a la sacarosa, pero todos los demás péptidos relacionados, tales como Ala-Phe-OMe, His-Phe-OMe, etc. tienen un gusto amargo. Véase Mazur et al. "Structure-Taste Relationships of Some Small Petides”" en PEPTIDES: Chemistry and Biochemistry de Boris Weinstein and Saul Lande (Marcel Dekker, Inc. Nueva York), 1970, 175-180. En el manual Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology 3aEd. "Amino Acids and Peptides in the Nervous System" de Oja et al. Springer Science 2007, página 401-411, Reichelt, se describe en "Low Molecular Weight Peptides" péptidos endógenos. El péptido endógeno descrito es pétido N-piroglutamilo (NPyroE), N-PyroE-His-Pro-NH2. En Enzyme and Microbial Technology 45 (2009) 457-462, titulado "Availability of tyrosine amide for a-chymotrypsincatalyzed synthesis of oligo-tyrosine peptides" Narai-Kanayama, et al., describen que los péptidos de oligo-tirosina tales como Tyr-Tyr que tienen actividad inhibidora de la enzima de conversión de angiotensina I pueden sintetizarse mediante una reacción catalizada por a-quimotripsina con N-Ac-Tyr-OEt y Tyr-OEt o Tyr-NH2 como sustancias de partida. El análisis cinético mostró que los supuestos productos, N-Ac-Tyr-Tyr-OEt o N-Ac-Tyr-Tyr-NH2 no se hidrolizaron para producir el Tyr-Tyr deseado. No existe ninguna descripción o informe sobre la composición o uso de la composición que comprenda derivados de dipéptido N-acilo de la presente invención.
El documento WO2011/048390 divulga una composición que comprende el péptido Ac-Tyr-Tyr-NH2. Mukherjee et al., Clinical Interventions in Aging, 2006, 327-348 divulga retinol y su uso en el tratamiento de envejecimiento de la piel. Akamatsu et al., J. Pharm. Sci., 83, 994, 1026-1033 divulga péptidos N-acilados como N-Ac-Val-Ala-NH2. Se ha descubierto en la presente invención que las composiciones que comprenden los derivados de dipéptido N-acilo son terapéuticamente eficaces para su administración tópica o sistémica para aliviar o mejorar afecciones, trastornos, enfermedades, síntomas o síndromes asociados con el sistema cutáneo.
Las realizaciones de la invención son:
1. Una composición que comprende retinol y una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado dipéptido de fórmula (I):
R1 -AAB-AAC-R2 Fórmula (I)
o un isómero, o una sal del mismo y, opcionalmente un vehículo farmacéutica o cosméticamente aceptable, en donde R1 es un radical acilo que tiene hasta 19 átomos de carbono; AAB es Tyr y AAC es Tyr, o AAB es Val y AAC es Ala; R2 es OR3 , NHR4 o NHNHR5 ; R3 es H, un radical alquilo, aralquilo o arilo que tiene hasta 19 átomos de carbono; R4 o R5 es independientemente H, OH, un radical alquilo, aralquilo, arilo que tiene hasta 19 átomos de carbono.
2. La composición de la realización 1, donde
a) AAB es Tyr y AAC es Tyr o donde
b) AAB es Val y AAC es Ala.
3. La composición de la realización 1, donde el derivado de dipéptido se selecciona del grupo que consiste en a) N-Ac-Tyr-Tyr-NH2 , o
b) cualquiera entre N-Ac-Tyr-Tyr-OH, N-Ac-Tyr-Tyr-OEt, N-Ac-Tyr-Tyr-NHNH2 , N-Ac-Tyr-Tyr-NHNHAc, N-Ac-Tyr-Tyr-NHOH, N-Pr-Tyr-Tyr-NH2 , N-Pr-Tyr-Tyr-OH, N-Pr-Tyr-Tyr-OEt, N-Pr-Tyr-Tyr-NHNH2 y N-Pr-Tyr-Tyr-NHNHPr.
4. La composición de la realización 1, donde el derivado de dipéptido se selecciona del grupo que consiste en a) N-Ac-Val-Ala-NH2, o
b) cualquiera entre N-Ac-Val-Ala-OH, N-Ac-Val-Ala-NHOH, N-Pr-Val-Ala-NH2 y N-Pr-Val-Ala-OH.
5. La composición de la realización 1, donde el derivado de dipéptido es N-Ac-Val-Ala-NH2.
6. Una composición para su uso en el tratamiento de cambios de la piel relacionados con el envejecimiento o los cambios asociados con el envejecimiento intrínseco o extrínseco por administración tópica en la piel, donde la composición comprende retinol y una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de dipéptido de fórmula (I):
R1 -AAB-AAC-R2 Fórmula (I)
o un isómero, o una sal del mismo y, opcionalmente un vehículo farmacéutica o cosméticamente aceptable, en donde R1 es un radical acilo que tiene hasta 19 átomos de carbono; AAB es Tyr y AAC es Tyr, o AAB es Val y AAC es Ala; R2 es OR3 , NHR4 o NHNHR5 ; R3 es H, un radical alquilo, aralquilo o arilo que tiene hasta 19 átomos de carbono; R4 o R5 es independientemente H, OH, un radical alquilo, aralquilo, arilo que tiene hasta 19 átomos de carbono;
7. La composición para su uso de la realización 6, donde el derivado de dipéptido se selecciona del grupo que consiste en:
a) N-Ac-Tyr-Tyr-NH2 , o
b) cualquiera entre N-Ac-Tyr-Tyr-OH, N-Ac-Tyr-Tyr-OEt, N-Ac-Tyr-Tyr-NHNH2 , N-Ac-Tyr-Tyr-NHNHAc, N-Ac-Tyr-Tyr-NHOH, N-Pr-Tyr-Tyr-NH2 , N-Pr-Tyr-Tyr-OH, N-Pr-Tyr-Tyr-OEt, N-Pr-Tyr-Tyr-NHNH2 y N-Pr-Tyr-Tyr-NHNHPr.
8. La composición para su uso de la realización 6, donde el derivado de dipéptido se selecciona del grupo que consiste en
a) N-Ac-Val-Ala-NH2, o
b) cualquiera entre N-Ac-Val-Ala-OH, N-Ac-Val-Ala-NHOH, N-Pr-Val-Ala-NH2 y N-Pr-Val-Ala-OH.
9. La composición para su uso de la realización 6, donde el tratamiento es para cambios de la piel relacionados con el envejecimiento seleccionados del grupo que consiste en fotoenvejecimiento; fotodaño; hiperpigmentación; celulitis; elastosis y síntesis anormal o reducida de colágeno, glicosaminoglicanos, proteoglicanos o elastina. 10. La composición para su uso de la realización 6, donde el tratamiento es para cambios de la piel relacionados con el envejecimiento, seleccionados del grupo que consiste en hiperpigmentación; celulitis y fotoenvejecimiento.
11. Una composición para su uso en el tratamiento de hiperpigmentación o fotoenvejecimiento por administración tópica en la piel, donde la composición comprende retinol y una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado dipéptido de fórmula (I)
R1 -AAB-AAC-R2 Fórmula (I)
o un isómero, o una sal del mismo y, opcionalmente un vehículo farmacéutica o cosméticamente aceptable, en donde R1 es un radical acilo que tiene hasta 19 átomos de carbono; AAB es Tyr y AAC es Tyr, o AAB es Val y AAC es Ala; R2 es OR3 , NHR4 o NHNHR5 ; R3 es H, un radical alquilo, aralquilo o arilo que tiene hasta 19 átomos de carbono; R4 o R5 es independientemente H, OH, un radical alquilo, aralquilo, arilo que tiene hasta 19 átomos de carbono
12. La composición para su uso de la realización 11, donde el derivado de dipéptido se selecciona del grupo que consiste en:
a) N-Ac-Tyr-Tyr-NH2 ,
b) cualquiera entre N-Ac-Tyr-Tyr-OH, N-Ac-Tyr-Tyr-OEt, N-Ac-Tyr-Tyr-NHNH2 , N-Ac-Tyr-Tyr-NHNHAc, N-Ac-Tyr-Tyr-NHOH, N-Pr-Tyr-Tyr-NH2 , N-Pr-Tyr-Tyr-OH, N-Pr-Tyr-Tyr-OEt, N-Pr-Tyr-Tyr-NHNH2 , N-Pr-Tyr-Tyr-NHNHPr,
N-Ac-Val-Ala-NH2 ,
c) N-Ac-Val-Ala-OH, o
d) cualquiera entre N-Ac-Val-Ala-NHOH, N-Pr-Val-Ala-NH2 y N-Pr-Val-Ala-OH, o un isómero o una sal del mismo y, opcionalmente, un vehículo farmacéutica o cosméticamente aceptable.
13. Una composición para su uso en el tratamiento de cambios de la piel relacionados con el envejecimiento o cambios asociados con envejecimiento intrínseco o extrínseco por administración tópica en la piel, donde la composición comprende retinol y una cantidad terapéuticamente eficaz de N-Ac-Val-Ala-NH2 o un isómero o una sal del mismo y, opcionalmente, un vehículo farmacéutica o cosméticamente aceptable.
14. La composición para su uso de la realización 13, donde el tratamiento es para cambios de la piel relacionados con el envejecimiento seleccionados del grupo que consiste en fotoenvejecimiento; fotodaño; hiperpigmentación; elastosis y síntesis anormal o reducida de colágeno, glicosaminoglicanos, proteoglicanos o elastina.
15. La composición para su uso de la realización 13, donde el método es para el tratamiento de líneas finas, arrugas, laxitud, hiperpigmentación o fotoenvejecimiento.
16. Uso de una composición para tratamiento no terapéutico de los cambios de la piel relacionados con el envejecimiento y cambios asociados con envejecimiento intrínseco o extrínseco, o para aumentar el espesor de la piel por administración tópica en la piel, donde la composición comprende retinol y una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado dipéptido de fórmula (I)
R1 -AAB-AAC-R2 Fórmula (I)
o un isómero, o una sal del mismo y, opcionalmente un vehículo farmacéutica o cosméticamente aceptable, en donde R1 es un radical acilo que tiene hasta 19 átomos de carbono; AAB es Tyr y AAC es Tyr, o AAB es Val y AAC es Ala; R2 es OR3 , NHR4 o NHNHR5 ; R3 es H, un radical alquilo, aralquilo o arilo que tiene hasta 19 átomos de carbono; R4 o R5 es independientemente H, OH, un radical alquilo, aralquilo, arilo que tiene hasta 19 átomos de carbono.
17. Uso de la realización 16, donde el derivado de dipéptido se selecciona del grupo que consiste en
e) N-Ac-Tyr-Tyr-NH2 ,
f) cualquiera entre N-Ac-Tyr-Tyr-OH, N-Ac-Tyr-Tyr-OEt, N-Ac-Tyr-Tyr-NHNH2 , N-Ac-Tyr-Tyr-NHNHAc, N-Ac-Tyr-Tyr-NHOH, N-Pr-Tyr-Tyr-NH2 , N-Pr-Tyr-Tyr-OH, N-Pr-Tyr-Tyr-OEt, N-Pr-Tyr-Tyr-NHNH2 , N-Pr-Tyr-Tyr-NHNHPr,
N-Ac-Val-Ala-NH2 ,
g) N-Ac-Val-Ala-OH, o
h) Cualquiera entre N-Ac-Val-Ala-NHOH, N-Pr-Val-Ala-NH2 y N-Pr-Val-Ala-OH, o un isómero o una sal del mismo y, opcionalmente, un vehículo farmacéutica o cosméticamente aceptable.
18. El uso de la realización 16, donde el tratamiento es para cambios de la piel relacionados con el envejecimiento seleccionados del grupo que consiste en líneas finas; arrugas, manchas de envejecimiento; manchas; léntigos; piel moteada; laxitud; fotoenvejecimiento; piel hiperpigmentada; estrías; adelgazamiento de la piel; celulitis; y pérdida o reducción de la resiliencia, elasticidad y capacidad de retroceso de la piel.
19. El uso de la realización 16, donde el tratamiento es para cambios de la piel relacionados con el envejecimiento seleccionados del grupo que consiste en líneas finas; arrugas; laxitud; hiperpigmentación; manchas por envejecimiento; léntigos; piel moteada; celulitis y fotoenvejecimiento.
20. El uso de la realización 16, donde el derivado de dipéptido es N-Ac-Val-Ala-NH2.
Descripción de la invención
La explicación de documentos, actas, materiales, dispositivos, artículos o similares, que se han incluido en la presente memoria descriptiva, tiene el propósito de proporcionar un contexto para la presente invención. Dicha explicación no es una admisión de que cualquiera o todas estas materias formen parte de la técnica anterior con respecto a cualquier invención divulgada o reivindicada.
A no ser que se definan de otra forma, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto ordinario en la materia a la que pertenece la presente invención. De lo contrario, ciertos términos usados en el presente documento tienen los significados establecidos en la memoria descriptiva. Todas las publicaciones citadas en el presente documento se incorporan como referencia como si se establecieran completamente en el presente documento. Debe señalarse que, tal como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una" y "el/la" incluyen la referencia en plural a no ser que el contexto indique claramente lo contrario.
La información común y cierta información, así como la terminología científica y médica se pueden encontrar fácilmente a través de Internet, libros de texto de química, bioquímica, química médica, farmacología, dermatología y medicina general. Los siguientes son algunos ejemplos. Robert K. Murray et al. eds. "Harper's Illustrated Biochemistry" 26a ed. Vol. I-II, McGraw Hill, 2003. Laurence L. Brunton et al. eds. "Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics" 12a ed. McGraw Hill Medical, 2011. Klaus Wolff et al. eds. "Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine" 7 a ed. Vol. I-II, McGraw Hill Medical, Nueva York, 2008. Tony Burns et al. eds. "Rook's TeXtbook of Dermatology" 8a ed. Vol. I-IV, Wiley-Blackwell, 2010. Anthony S. Fauci et al. eds. "Harrison's Principles of Internal Medicine" 17a ed, McGraw Hill Medical, Nueva York, 2008.
Un aminoácido es un ácido orgánico que tiene uno o más de un radical alcalino tal como un radical amino, guanidino, imino o hidrazina unido a cualquier átomo de carbono distinto del carbono. Hay 20 aminoácidos comunes que están representados por nombres químicos, como "glicina", o símbolos abreviados como tres letras, "Gly" o una letra "G". En la presente divulgación, se utilizarán tres letras. Excepto glicina, todos los demás aminoácidos comunes tienen estereoisómeros, es decir, enantiómeros, forma D o L. Los aminoácidos de la mayoría de los péptidos y proteínas naturales están todos en forma de L. Algunos aminoácidos en forma D son producidos por microorganismos o están presentes en antibióticos y tienen acciones inhibitorias o antagonistas. Por ejemplo, D-alanina, ácido D-aspártico y ácido D-glutámico están presentes en las paredes celulares bacterianas, y el ácido D-glutámico, El ácido D-aspártico y la D-fenilalanina están presentes en el antibiótico bacitracina. Un aminoácido poco común es un aminoácido que no es un aminoácido común. Entre los ejemplos de aminoácidos poco comunes se incluyen, pero sin limitación, p-alanina y taurina. Los aminoácidos poco comunes pueden existir en forma D o L.
Los símbolos de tres letras utilizados para los 20 aminoácidos comunes son los siguientes: alanina (Ala), arginina (Arg), ácido aspártico (Asp), asparagina (Asn), cisteína (Cys), glicina (Gly), glutámico ácido (Glu), glutamina (Gln), histidina (His), isoleucina (Ile), leucina (Leu), lisina (Lys), metionina (Met), fenilalanina (Phe), prolina (Pro), serina (Ser), treonina (Thr), triptófano (Trp), tirosina (Tyr) y valina (Val). En la presente divulgación, no todos los aminoácidos comunes pueden incluirse en los derivados de dipéptido N-acilo de la presente invención.
Los símbolos de letra utilizados para los aminoácidos poco comunes son los siguientes: p-alanina (pAla), ácido 4-aminobenzoico (Abz), ácido aminobutanoico (Aba), ácido Y-aminobutanoico (Gaba), ácido p-aminoisobutanoico (Baia), ácido 5-aminolevulínico (All), alinina (Ali), ácido aminoadípico (Aaa), ácido aminopimélico (Apa), 3- aminotyrosina (Atyr), canavanina (Cav), canalina (Can), ciliatina (Cil), ácido cisteico (Cya), ácido cisteína sulfínico (Csa), citrulina (Cit), creatina (Cre), creatinina (Crn), ácido 2,3-diaminosuccínico (Dsa), ácido 2,4-diaminobutanoico (Dba), ácido 2,3-diaminopropanoico (Dpa), 3,4-dihidroxifenilalanina (Dopa), 3,5-diiodotirosina (Dtyr), homoarginina (Har), homoserina (Hser), homocisteina (Hcys), homocitrulina (Hcit), 5-hidroxilisina (Hlys), 4-hidroxiprolina (Hpro), ácido 2-hidroxi-4-aminobutanoico (Haba), ácido 3-hidroxi-4-aminobutanoico (Hyba), 4-hidroxiornitina (Horn), ácido 4- hidroxiaspártico (Hasp), 4-hidroxifenil-glicina (Hpg), 3-yodotirosina (Ityr), lantionina (Lan), p-lisina (pLys), a-metilalanina (Mala), ácido p-metilaspártico (Mas), 4-metilprolina (Mpro), 2-metilserina (Mser), N-metilhistidina (Mhis), ornitina (Orn), fenilglicina (Pgly), 3-fenilserina (Pser), sarcosina (Sar), S-alilcisteína (Sac), teanina (The), tiroxina (Thy), 3,5,3'-triiodotironina (Tth) y taurina (Tau). En la presente divulgación, no todos los aminoácidos poco comunes pueden incluirse en los derivados de dipéptido N-acilo de la presente invención. fenilglicina (Pgly), 3-fenilserina (Pser), sarcosina (Sar), S-alil-cisteína (Sac), teanina (The), tiroxina (Thy), 3,5,3'-triyodotironina (Tth) y taurina (Tau). En esta descripción, no todos los aminoácidos poco comunes pueden incluirse en los derivados de dipéptido N-acilo de la presente invención. fenilglicina (Pgly), 3-fenilserina (Pser), sarcosina (Sar), S-alil-cisteína (Sac), teanina (The), tiroxina (Thy), 3,5,3'-triyodotironina (Tth) y taurina (Tau). En esta descripción, no todos los aminoácidos poco comunes pueden incluirse en los derivados de dipéptido N-acilo de la presente invención.
Los términos y abreviaturas que se pueden utilizar son los siguientes: acetilo, Ac; benzoílo, Bz; bencilo, Bzl; difenilmetilo, Dpm; éster bencílico, OBzl; benciloxicarbonilo, Z; éster t-butilo, OtBu; t-butilo, tBu; éster etílico, OEt; formilo, For; éster hexilo, OHex; éster metílico, OMe; propanoilo, Pr; piroglutamilo, Pyro; fenilacetilo, PhAc; y tritilo, Trt.
Un enlace péptido, C(= O)NH, es un enlace covalente formado entre dos moléculas de aminoácido cuando el grupo carboxilo en el aminoácido reacciona con el grupo amino del otro aminoácido en una reacción de síntesis de la deshidratación. Un dipéptido es un péptido que contiene dos restos de aminoácidos. Teóricamente, se pueden formar 400 dipéptidos diferentes a partir de 20 aminoácidos comunes, y se pueden formar más de 5.000 dipéptidos diferentes a partir de los aminoácidos comunes y no comunes. Los dipéptidos se pueden modificar adicionalmente mediante sustituciones, etc. Cada dipéptido puede tener diferentes propiedades químicas y físicas, y puede tener diferentes acciones biológicas y farmacológicas.
Cuando un grupo particular está "sustituido", ese grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferentemente, de uno a cinco sustituyentes, más preferentemente de uno a tres sustituyentes, lo más preferentemente de uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de la lista de sustituyentes.
En referencia a los sustituyentes o restos de aminoácido en un péptido, el término "independientemente" significa que cuando son posibles más de uno de dichos sustituyentes o restos de aminoácido, dichos sustituyentes o restos de aminoácido pueden ser el mismo o diferente de cada otro.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "sujeto" significa cualquier animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano, al que se administra o se va a administrar los compuestos o formulaciones tópicas de acuerdo con las realizaciones de la invención. El término "mamífero", como se utiliza en el presente documento, abarca cualquier mamífero. Entre los ejemplos de mamíferos se incluyen, pero sin limitación, vacas, caballos, ovejas, cerdos, gatos, perros, ratones, ratas, conejos, cobayas, monos, seres humanos, etc., más preferentemente, un ser humano.
En una realización, "tratamiento" o "tratar" se refiere a una mejora, profilaxis, o la reversión de una enfermedad o trastorno, o al menos un síntoma discernible de los mismos. En otra realización, "tratamiento" o "tratar" se refiere a una mejora, profilaxis o reversión de al menos un parámetro físico medible relacionado con la enfermedad o trastorno que se está tratando, no necesariamente discernible en o por el mamífero. En otra realización más, "tratamiento" o "tratar" se refiere a inhibir o ralentizar la progresión de una enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible, fisiológicamente, por ejemplo, estabilización de un parámetro físico, o ambos. En otra realización más, "tratamiento" o "tratar" se refiere a retrasar el inicio de una enfermedad o trastorno.
En ciertas realizaciones, los compuestos de interés se administran como una medida preventiva. Tal como se utiliza en el presente documento, "prevención" o "prevenir" se refiere a una reducción del riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno dado.
Tal como se utiliza en el presente documento, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de una realización de la presente invención significa la cantidad del compuesto que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano, que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico u otro profesional clínico, lo que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando. Los expertos en la materia reconocerán que la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto para su uso en la presente invención puede variar según factores como puedan ser el sujeto particular, por ejemplo, edad, dieta, salud, etc., gravedad y complicaciones y tipos del síntoma o trastorno que se busca tratar o prevenir, la formulación utilizada, etc.
De acuerdo con la reivindicación 1 de la presente invención, el derivado de dipéptido N-acilo de la presente invención está representado por la siguiente fórmula genérica (1):
R1 -AAB-AAC-R2 Fórmula (I)
o un isómero, o sal del mismo,
donde R1 un radical acilo que tiene hasta 19 átomos de carbono; AAB es valina; AAC es alamina; R2 es OR3 , NHR4 o NHNHR5 ; R3 es H, un radical alquilo, aralquilo o aralquilo que tiene hasta 19 átomos de carbono; R4 o R5 es independientemente H, OH, un radical alquilo, aralquilo o arilo que tiene hasta 19 átomos de carbono; una cadena lateral de cada uno entre AAB y AAC tiene opcional e independientemente un radical funcional extra seleccionado del grupo que consiste en OH, SH, NHCONH2 , NHC(=n H)NH2 , NH2, COOH, CONH2, imidazolilo, pirrolidinilo y indolilo; y el H u OH del radical funcional extra está sustituido opcionalmente por NH2, un radical acilo, alquilo, aralquilo o arilo que tiene hasta 19 átomos de carbono. Un radical acilo típico incluye, pero no se limita a, acetilo (Ac), propanoílo (Pr) o benzoílo (Bz). Un grupo típico unido al resto de aminoácido terminal carboxilo incluye, pero no se limita a OH, OEt, NH2 , NHOH o NHNH2.
Los derivados de dipéptido N-acilo se pueden dividir de acuerdo con el aminoácido carboxilo terminal, que incluyen, pero sin limitación los siguientes derivados de dipéptido N-acilos:
1. Derivados de dipéptidos N-acetilo:
(a) Derivados del dipéptido de N-acetil alanina, que incluyen, pero sin limitación:
N-Ac-Ala-Ala-OH, N-Ac-Ala-Ala-OEt, N-Ac-Ala-Ala-NH2, N-Ac-Glu-Ala-OH, N-Ac-Glu-Ala-NH2, N-A c -He-Ala-OH, N-Ac-He-Ala-NH2, N-Ac-Leu-Ala-OH, N-Ac-Leu-Ala-NH2, N-Ac-Val-Ala-OH, N-Ac-Val-Ala-NH2, N-Ac-Glu-Ala-NH2) N-Ac-Cys-Ala-NH2, N-Ac-Dopa-Ala-NH2. (b) Derivados de dipéptidos de N-acetil glicina, que incluyen, pero sin limitación:
N-Ac-p-Ala-Gly-NH2) N-Ac-Asn-Gly-NH2, N-Ac-Abz-GIy-NH2, N-Ac-Cys-Gly-NH2, N-Ac-Gaba-Gly-NH2, N-Ac-Gly-Gly-NH2, N-Ac-Gln-Gly-NH2, N-Ac-His-Gly-NH2, N-Ac-Ile-Gly-NH2, N-Ac-He-Gly-OH, N-Ac-Leu-Gly-NH2, N-Ac-Leu-GIy-OH, N-Ac-Pro-Gly-NH2, N-Ac-Ser-Gly-NH2, N-Ac-Tyr-Gly-NH2, N-Ac-Val-Gly-NH2, N-Ac-Val-Gly-OH,
(c) Derivados de dipéptidos de N-acetil tirosina, que incluyen, pero sin limitación:
N-Ac-Cys-Tyr-NH2, N-Ac-Dopa-Tyr-NH2, N ,0 ,0 ’-Tri-Ac-Dopa-Tyr-NH2, N ,0 ,0 ’-Tri-Ac-Dopa-Tyr-OEt, N-Ac-Hpg-Tyr-NH2, N-Ac-Tyr-Tyr-OH, N-Ac-Tyr-Tyr-OEt, N-Ac-Tyr-Tyr-NH2, N-Ac-Üe-Tyr-OH, N-Ac-He-Tyr-NH2, N-Ac-Leu-Tyr-OH, N-Ac-Leu-Tyr-NH2, N-Ac-Val-Tyr-OH, N-Ac-Val-Tyr-NH2, N-Ac-Tyr-Tyr-NHNH2, N-Ac-Tyr-Tyr-NHNHAc.
(d) Otros derivados de dipéptidos de N-acilo, que incluyen pero sin limitación:
N-Ac-Arg-Cre-NH2, N-Ac-Cre-Cre-NH2, N-Ac-Cre-Cre-OH, N-Ac-Ser-Cre-NH2, N-Ac-Tyr-Cre-NH2, N-Ac-Cre-Tyr-NH2l,N-Ac-Cre-Ala-NH2, N-Ac-Cys-Cys-NH2, N-Ac-Cys-Cys-OH, N ,0 ,0 ’-Tri-Ac-Dopa-Cys-OH, N ,0 ,0 ’-TrL-Ac-Dopa-Cys-NH2, N-Ac-Cys-O,0’-Di-Ac-Dopa-OH, N -A c-C ys-0,0’-Di-Ac-Dopa-OEt, N-Ac-Dopa-Dopa-NH2, N-Ac-Tyr-Dopa-NH2, N-Ac-G1u-G1u-NH2, N-Ac-pAla-His-NH2, N,N’-Di-Ac-pA]a-His-NH2, N-Ac-PAla-l-MHis-NH2, N-Ac-Ala-De-NHj, N-Ac-Ile-Dc-NH2, N-Ac-Asp-Glu-NH2, N-Ac-Gly-Gln-NH2, N-Z-Tyr-Gly-NH2, N-Ac-Gaba-His-NH2, N-Ac-Leu-Leu-NH2, N-Ac-Gly-He-NH2, N-Ac-Tyr-Hpg-NH2, N-Ac-pAla-His-OEt, N-Ac-Phe-Phe-NH2) N-Ac-Trp-Trp-NH2, N-Ac-Pgly-Pgly-NH2, N-Ac-Hpg-Hpg-NH2, N-Ac-Tyr-Tyr-NHOH, N-Ac-Val-Ala-NHOH, N-Ac-Giu-Lys-NH2, and N-Ac-Gln-Lys-NH2.
2. Derivados de dipéptido N-propanoílo.
(a) Derivados del dipéptido de N-propanoíl alanina, que incluyen, pero sin limitación:
N-Pr-Ala-Ala-OH, N-Pr-Ala-Ala-OEt, N-Pr-AJa-Ala-NH2, N-Pr-He-Ala-OH, N-Pr-He-Ala-NH2, N-Pr-Leu-AJa-OH, N-Pr-Leu-Ala-NH2, N-Pr-Val-Ala-OH, N-Pr-Val-Ala-NH2, N-Pr-Glu-Ala-NH2.
(b) Derivados de dipéptidos de N-propanoíl glicina, que incluyen, pero sin limitación
N-Pr-Gly-Gly-OH, N-Pr-Gly-Gly-OEt N-Pr-Gly-GIy-NH2, N-Pr-Ala-Gly-NH2, N-Pr-pAla-Gly-NH2, N-Pr-Asn-Gly-NH2, N-Pr-Cys-Gly-NH2, N-Pr-Gln-Gly-NH2, N-Pr-Gaba-Gly-NH2, N-Pr-His-Gly-NH2, N-Pr-üe-Gly-OH, N-Pr-De-Gly-NH2, N-Pr-Leu-Gly-OH, N-Pr-Leu-Gly-NH2> N-
Pr-Pro-Gly-NH2, N-Pr-Ser-GIy-NH2, N-Pr-Tyr-Gly-NH2, N-Pr-Val-Gly-OH, N-Pr-Val-Gly-NH2.
(c) Derivados de dipéptidos de N-propanoíl tirosina, que incluyen, pero sin limitación:
N-Pr-Tyr-Tyr-OH, N-Pr-Tyr-Tyr-OEt, N-Pr-Tyr-Tyr-NH2> N-Pr-üe-Tyr-OH, N-Pr-Ile-Tyr-NH2, N-Pr-Leu-Tyr-OH, N-Pr-Leu-Tyr-NH2, N-Pr-Val-Tyr-OH, N-Pr-Val-Tyr-NH2, N-Pr-Tyr-Tyr-NHNH2, N-Pr-Tyr-Tyr-NHNHPr, N-Pr-Dopa-Tyr-NH2, N-Pr-Cys-Tyr-NH2.
(d) Otros derivados de dipéptido N-propanoílo, que incluyen, pero sin limitación:
N-Pr-Glu-GLu-OH, N-Pr-Glu-Glu-OEt,N-Pr-Glu-Glu-NH2, N-Pr-Glu-Ala-OH, N-Pr-Glu-Ala-NH2l N-Pr-pAla-His-NH2, N-Pr-pAla-l-MHis-NH2,N-Pr-Ala-Ile-NH2, N-Pr-Asp-Glu-NH2, N-Pr-Gly-Gln-NH2, N-Pr-Gaba-His-NH2, N-Pr-Leu-Leu-OH, N-Pr-Leu-Leu-OEt, N-Pr-Leu-Leu-NH2, N-Pr-Gly-Ile-NH2> N-Pr-He-De-OH, N-Pr-Ile-Ile-NH2. N-Pr-PAla-His-OEt, N-Pr-Cys-Cys-NH2, N-Pr-Dopa-Dopa-NH2, N-Pr-Dopa-Cys-NH2, N-Pr-Cys-Dopa-NH2) N-Pr-Phe-Phe-NH2, N-Pr-Trp-Trp-NH2, N-Pr-Glu-Lys-NH2, and N-Pr-Gln-Lys-NH2,
Los derivados de dipéptido bioactivos ilustrados pueden seleccionarse del grupo que consiste en N-Ac-Ile-Ala-NH2, NAc-Leu-Ala- NH2 , N-Ac-Val-Ala- NH2 , N-Ac-Cys-Cys- NH2 , N-Ac-Tyr-Cys- NH2 , N-Ac-Dopa-Dopa- NH2, N-Ac-Ile-Gly- NH2 , N-Ac-Leu-Gly- NH2 , N-Ac-Val-Gly- NH2 , N-Ac-Tyr-Tyr- NH2 , N-Ac-Cys-Tyr- NH2 , N-Ac-Ile-Ala-OH, N-Ac-Leu-Ala-OH, NAc-Val-Ala-OH, N-Ac-Cys-Cys-OH, N-Ac-Tyr-Cys-OH, N-Ac-Dopa-Dopa-OH, N-Ac-Ile-Gly-OH, N-Ac-Leu-Gly-OH, NAc-Val-Gly-OH, N-Ac-Tyr-Tyr-OH, N-Ac-Cys-Tyr-OH, N-Pr-Ile-Ala- NH2 , N-Pr-Leu-Ala- NH2 , N-Pr-Val-Ala- NH2 , N-Pr-Cys-Cys- NH2 , N-Pr-Tyr-Cys- NH2 , N-Pr-Dopa-Dopa- NH2 , N-Pr-Ile-Gly- NH2 , N-Pr-Leu-Gly- NH2 , N-Pr-Val-Gly- NH2 , NPr-Tyr-Tyr- NH2 , N-Pr-Cys-Tyr- NH2 , N-Pr-Ile-Ala-OH, N-Pr-Leu-Ala-OH, N-Pr-Val-Ala-OH, N-Pr Cys-Cys-OH, N-Pr-Tyr-Cys-OH, N-Pr-Dopa-Dopa-OH, N-Pr-Ile-Gly-OH, N-Pr-Leu-Gly-OH,N-Pr-Val-Gly-OH, N-Pr-Tyr-Tyr-OH y N-Pr-Cys-Tyr-OH.
Los derivados de dipéptido bioactivos ilustrados se pueden seleccionar del grupo que consiste en N-Ac-Ile-Ala- NH2, NAc-Leu-Ala- NH2 , N-Ac-Val-Ala- NH2 , N-Ac-Cys-Cys- NH2 , N-Ac-Tyr-Cys- NH2 , N-Ac-Dopa-Dopa- NH2 , N-Ac-Ile-Gly- NH2 , N-Ac-Leu-Gly- NH2 , N-Ac-Val-Gly- NH2 , N-Ac-Tyr-Tyr- NH2 , N-Ac-Cys-Tyr- NH2 , N-Ac-Ile-Ala-OH, N-Ac-Leu-Ala-OH, NAc-Val-Ala-OH, N-Ac-Cys-Cys-OH, N-Ac-Tyr-Cys-OH, N-Ac-Dopa-Dopa-OH, N-Ac-Ile-Gly-OH, N-Ac-Leu-Gly-OH, NAc-Val-Gly-OH, N-Ac-Tyr-Tyr-OH y N-Ac-Cys-Tyr-OH.
Los derivados de dipéptido ilustrados se pueden seleccionar del grupo que consiste en N-Ac-Ile-Ala- NH2 , N-Ac-Leu-Ala-NH2 NH2 , N-Ac-Val-Ala- NH2 , N-Ac-Cys-Cys- NH2 , N-Ac-Tyr-Cys- NH2 , N-Ac-Dopa-Dopa- NH2 , N-Ac-Ile-Gly-NH2 , N-Ac-Leu-Gly- NH2 , N-Ac-Val-Gly- NH2 , N-Ac-Tyr-Tyr- NH2 y N-Ac-Cys-Tyr- NH2.
Los derivados de dipéptido N-acilo de acuerdo con realizaciones de la presente invención se pueden preparar a través de cualquier método conocido entre los expertos en la materia a la vista de la presente divulgación.
Las propiedades químicas y físicas, las funciones biológicas y los efectos terapéuticos de un péptido dependen exclusivamente de la naturaleza y la secuencia de los restos de aminoácidos y los diferentes restos de aminoácidos o una secuencia de aminoácidos diferente puede dar como resultado un péptido completamente diferente. Además de las propiedades químicas y físicas, las funciones biológicas y los efectos terapéuticos de un péptido también se modifican cuando se modifican por sustitución los grupos funcionales de dicho péptido. En la mayoría de los casos, el derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención tiene propiedades químicas y físicas, funciones biológicas y efectos terapéuticos diferentes y muy mejorados en comparación con un péptido no modificado.
Un péptido es por lo general una sustancia anfótera, que tiene cargas positivas y negativas en la misma molécula. Un péptido no puede normalmente penetrar en la piel en la aplicación tópica debido a la capa de estrato córneo resistente que actúa como barrera de permeación. En general, una sustancia iónica, o cualquier sustancia con un peso molecular de más de 800 daltons, no puede penetrar fácilmente la piel intacta. Los derivados de dipéptido N-acilo de la presente invención tienen el radical alcalino como pueda ser un grupo amino modificado por acilación, de modo que dejan de ser anfóteros por naturaleza y están fácilmente biodisponibles para la penetración y/o distribución a los tejidos o sitios diana para acciones farmacológicas por administración tópica o sistémica.
Otro aspecto general de la presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad, síntoma o síndrome asociado con sistema inmunitario, tumores, cánceres, sistema nervioso, vascular, musculoesquelético, cutáneo, u otros tejidos y sistemas en un sujeto que necesita el tratamiento. El método comprende la administración tópica o sistémica al sujeto de una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de dipéptido N-acilo de acuerdo con una realización de la presente invención y un vehículo farmacéutica o cosméticamente aceptable.
A continuación, se ilustran las afecciones, los trastornos, los síntomas y los síndromes asociados con (A) tumores y cánceres (B) del sistema inmunitario, (C) del sistema nervioso, (D) del sistema vascular, (E) sistema musculoesquelético, (F) sistema cutáneo, y (G) otros tejidos o sistemas que pueden tratarse.
(A) Tumores y cánceres
El cáncer es una proliferación no regulada de células debido a la pérdida de controles normales, que da como resultado un crecimiento anormal, falta de diferenciación, invasión local de tejidos y, a menudo, metástasis. El tumor es un crecimiento anormal de células o tejidos que puede ser benigno o maligno. Los tumores o cánceres que se pueden tratar con una composición de la presente invención incluyen, pero sin limitación, queratosis actínica, cáncer suprarrenal, carcinoma de células basales, cáncer de vejiga, tumor cerebral, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, enfermedad de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer de laringe, leucemia, carcinoma de pulmón, cáncer de hígado, melanoma, mieloma múltiple, mesotelioma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer de recto, cáncer de estómago, carcinoma de células escamosas, cáncer de tiroides, cáncer de testículo, cáncer de tiroides y cáncer de útero. El cáncer de mama afecta sobre todo a las células glandulares de la mama en los conductos o lóbulos y puede invadir localmente y diseminarse a través de los ganglios linfáticos y el torrente sanguíneo, y después a los pulmones, el hígado, los huesos, el cerebro y la piel. El carcinoma de pulmón es una de las principales causas de cáncer de pulmón con síntomas de tos, malestar o dolor en el pecho y pérdida de peso. El cáncer de hígado suele ser un carcinoma hepatocelular que suele desembocar en una cirrosis hepática. El cáncer de páncreas, principalmente el adenocarcinoma ductal, tiene síntomas de pérdida de peso, dolor abdominal e ictericia. Los tumores cerebrales como los gliomas, meduloblastomas y ependimomas pueden presentar síntomas de cefalea, dolor, edema, etc.
El desarrollo y crecimiento de tumores y cánceres puede ser consecuencia de un sistema inmunitario trastornado aunque los tumores o cánceres puedan ser causados por mutaciones.
(B) Sistema inmunitario
El sistema inmunitario, muy similar a órganos como el hígado, riñón y tiroides, se compone de células especializadas que desempeñan un papel vital en la defensa del hospedador. Estas células incluyen leucocitos (glóbulos blancos) y células dendríticas. Los leucocitos se dividen en granulocitos (65 %), gránulos específicos en el citoplasma como neutrófilos, eosinófilos y basófilos; y agranulocitosis, gránulos no específicos en el citoplasma como linfocitos (25­ 35 %) y monocitos (5-10 %). Los linfocitos se subdividen en linfocitos B (producción de anticuerpos) y linfocitos T (agente extraño y destrucción de tejidos). El monocito puede migrar de la sangre al tejido y convertirse en macrófago. La célula dendrítica se deriva de la médula ósea y es crucial en la activación y cebado de los linfocitos.
El sistema inmunitario trastornado puede causar los siguientes trastornos:
(1) Enfermedades reumáticas, del tejido conectivo o del colágeno. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, espondilartritis seronegativa (espondilitis anquilosante), síndrome de Sjogren (queratoconjuntivitis seca, xerostomía), esclerosis sistémica, polimiositis y dermatomiositis.
(2) Enfermedades autoinmunes endocrinas. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, diabetes tipo 1, enfermedad tiroidea autoinmune como la enfermedad de Graves y tiroiditis de Hashimoto, y la enfermedad de Addison.
(3) Enfermedades del hígado. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante, cirrosis biliar, hepatitis viral que incluye hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C.
(4) Enfermedades gastrointestinales. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, trastorno de la mucosa, gastritis atrófica, anemia perniciosa, enfermedad inflamatoria del intestino y reacciones alérgicas a los alimentos. (5) Nefritis y vasculitis inmunomediadas. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, glomerulonefritis, granulomatosis de Wegener, poliarteritis microscópica y crioglobulinanemia.
(6) Enfermedades cutáneas inmunomediadas. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, psoriasis, vitiligo, penfigoide bulloso, pénfigo vulgar y pénfigo foliáceo.
(7) Enfermedades inmunomediadas del sistema nervioso y los ojos. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, miastenia grave, síndrome de Lambert-Eaton, síndrome del hombre rígido, queratitis, queratoconjuntivitis seca, escleritis, epiescleritis y uveítis.
(8) Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El VIH es un miembro de la familia de los retrovirus, con un genoma de ARN monocatenario. Dicho genoma de ARN puede codificar la enzima transcriptasa inversa, capaz de transcribir ARN viral en ADN y permitir que el virus se integre en el genoma de la célula hospedador. Durante la etapa inicial de la infección, el virus se dirige a los linfocitos T CD4 de memoria como receptor y agota los linfocitos T CD4 del intestino y los ganglios linfáticos periféricos. La inmunidad de los linfocitos B, las células dendríticas y los macrófagos también se debilita. La vacuna sigue siendo la mejor esperanza para controlar la infección por VIH; sin embargo, existen numerosos problemas pendientes de resolver para conseguir una inmunización eficaz, económica y segura contra la infección por VIH. Las cuestiones que constituyen un reto son (a) el virus puede sobrevivir y transmitirse dentro de un hospedador y entre hospedadores en forma extracelular, como partículas de virus transportadas por la sangre, y también en forma intracelular oculto dentro de células hospedadoras infectadas, (b) el virus copia el genoma en células hospedadoras y la vacuna de virus atenuado vivo puede plantear una cuestión de seguridad, (c) el virus tiene múltiples cepas y una mutabilidad muy alta, lo cual supone un desafío para una vacuna que utiliza secuencias de virus fijadas, y es posible que no sea eficaz para otras cepas, (d) no existe un modelo de animal pequeño para infección por VIH y los estudios de eficacia realizados en primates no humanos son bastante caros.
El sistema inmunitario trastornado también puede implicar el crecimiento y la diseminación (metástasis) de los tumores y cánceres.
(C) Sistema nervioso
Las afecciones, trastornos, síntomas y síndromes asociados con el sistema nervioso incluyen, pero sin limitación, las siguientes afecciones o trastornos, que pueden presentarse según se indica o de otro modo: (1) demencia y enfermedad de Alzheimer: pérdida progresiva de la memoria, encogimiento y atrofia de la corteza cerebral, fibras de células nerviosas torcidas, placas seniles de p-amiloide, disminución de la enzima colina acetiltransferasa; (2) síndrome del túnel carpiano: debilidad, dolor, hormigueo, entumecimiento, ardor en la palma y los dedos; (3) encefalitis: inflamación del cerebro; (4) cefalea: migraña, expansión de los vasos sanguíneos que presionan los nervios o constricción que bloquea el riego sanguíneo, inflamación, contracción de los músculos de la cara, cuello o cuero cabelludo; (5) meningitis: infección del líquido cefalorraquídeo y meninges; (6) neuralgia: dolor nervioso, neuropatía periférica, ciática, herpes, neuralgia trigeminal; (7) enfermedad de Parkinson: temblores en las extremidades, rigidez muscular; (8) amnesia: pérdida de memoria e incapacidad para formar nueva memoria; y (9) otros, como ataxia, parálisis de Bell, epilepsia, esclerosis múltiple, miastenia grave, narcolepsia, parálisis y rabia.
La enfermedad de Alzheimer causa un deterioro cognitivo progresivo y se caracteriza por placas seniles de depósitos de p-amiloide, ovillos neurofibrilares en la corteza cerebral y materia gris subcortical, y actualmente no existe cura.
La enfermedad de Parkinson es un trastorno del sistema nervioso central (SNC) degenerativo, de progresión lenta, idiopático, caracterizado por temblor en reposo, rigidez muscular, movimiento lento y reducido e inestabilidad postural, y actualmente no existe cura.
(D) Sistema Vascular
Las afecciones, reacciones y trastornos vasculares que pueden tratarse con una composición de la presente invención incluyen, pero sin limitación, acantosis nigricans, acrocianosis, queilitis actínica, prurigo actínico, dermatitis, dermatosis, dermografismo, dishidrosis, erupciones por fármacos, inflamación o eccema, eritema, eritema migratorio, eritrocianosis, eritromelalgia, hemorragia familiar, reacción a la histamina, lesiones inflamatorias papulares y pustulosas, liquen plano, lupus eritematoso, micosis fungoide, neurodermatitis, neuropéptido y reacciones neurovasculares, parapsoriasis, perniosis (sabañones), fotoalergia, fotorreacción, fotosensibilidad, pitiriasis rosada, pitiriasis rubra pilaris, erupción polimórfica lumínica, psoriasis, rinofima, rosácea, esclerosis, nevos de araña, trastornos de linfocitos T, telangiectasia, venas varicosas (varicosis), urticaria, dilatación de los vasos y otras reacciones vasculares.
(E) Sistema musculoesquelético
Las afecciones o anomalías del sistema musculoesquelético incluyen, pero sin limitación, las siguientes afecciones o trastornos, que pueden presentarse según se indica, o de otro modo:
(1) osteoporosis: reducción de calcio en el hueso que conlleva huesos delgados y huesos susceptibles de fracturas; (2) osteoartritis: inflamación del cartílago articular que provoca hinchazón y dolor; (3) artritis reumatoide: inflamación de la membrana sinovial y destrucción del cartílago, lesión en el corazón, los pulmones, los nervios y los ojos; (4) espondilitis anquilosante: artritis que afecta las articulaciones sacroilíacas y la columna con inflamación e inmovilidad; (5) bursitis: inflamación de la bolsa; (6) tendinitis: inflamación del tendón; (7) gota: artritis aguda recurrente por depósito de ácido úrico; y (8) específicamente, dolores de cuello, hombros, codos, muñecas, zona lumbar, caderas, rodillas y tobillos, inflamación y artritis.
(F) Sistema cutáneo y otros
Las afecciones cosméticas, dermatológicas o de otro tipo y los trastornos del sistema cutáneo que pueden tratarse con una composición de la presente invención incluyen, pero sin limitación, infecciones, tejido cutáneo o mucocutáneo alterado o trastornado relevante para la piel, las uñas y el cabello; mucosa oral, vaginal y anal; queratinización alterada; inflamación; cambios asociados al envejecimiento intrínseco y extrínseco, y otros que pueden o no estar relacionados con el sistema cutáneo. Las manifestaciones incluyen, pero sin limitación, piel grasa; acné; rosácea; manchas de la edad; piel manchada; manchas; celulitis dermatosis; dermatitis; infecciones de la piel, las uñas y el cabello; caspa; sequedad o flojedad de la piel, las uñas y el cabello; xerosis; inflamación o eccema; elastosis; herpes; hiperqueratosis; piel hiperpigmentada; ictiosis; queratosis; lentigos; melasmas; piel moteada; pseudofoliculitis de la barba; fotoenvejecimiento y fotodaño; prurito; psoriasis; líneas de piel; estrías; adelgazamiento de la piel, la uña y el cabello; verrugas; arrugas enfermedad oral o de las encías; mucosa, piel, cabello, uñas, fosas nasales, conducto auditivo, anales o vaginales irritadas, inflamadas, rojas, insalubres, dañadas o anormales; rotura, síntesis defectuosa o reparación de componentes dérmicos; síntesis anormal o reducida de colágeno, glicosaminoglicanos, proteoglicanos y elastina, así como disminución de los niveles de dichos componentes en la dermis; tono desigual de la piel; superficie irregular y rugosa de la piel, las uñas y el cabello; pérdida o reducción de la resiliencia, elasticidad y capacidad de recuperación de la piel, las uñas y el cabello; laxitud; falta de lubricantes y brillo para la piel, las uñas y el cabello; fragilidad y rotura de uñas y cabello; piel amarillenta; piel reactiva, irritante o telangiectásica; y piel, uñas y cabello con aspecto opaco y envejecido. Además, la composición de la presente invención puede usarse para el cuidado general de la piel, las uñas y el cabello; para mejorar la textura y los poros de la piel, la descamación y el enrojecimiento; para hacer la piel terso, tersa, fresca, equilibrada, visiblemente clara, de tono uniforme y más brillante; para aumentar la plenitud y tersura de la piel; y para blanquear y aclarar la piel y cicatrizar heridas; para reducir o prevenir la sudoración o transpiración de axilas, entrepiernas, palmas u otras partes del cuerpo.
Las infecciones de la piel, las uñas y el cabello pueden ser causadas por microorganismos que incluyen bacterias, hongos, levaduras, mohos, parásitos y virus. Más específicamente, las infecciones bacterianas pueden causar tricomicosis axilar, queratólisis con hoyos, eritrasma, impétigo, ectima, furunculosis (forúnculos), carbunco, síndrome de piel escaldada, síndrome de choque tóxico, erisipelas, celulitis, fascitis necrotizante, erisipeloide, enfermedad por arañazo de gato (Rochalimaea henselae), sífilis, enfermedad de Lyme (Borrelia burgdorferi), ántrax cutáneo (Bacillus anthracis), septicemia gonocócica, tuberculosis por inoculación, escrofulodermia, tuberculides, eritema indurado, lepra (Mycobacterium leprae), leishmaniasis y paroniquia aguda. Las infecciones virales pueden causar verrugas virales (virus del papiloma humano), varicela (varicela), herpes zoster (varicela-zoster), herpes simplex (herpesvirus hominis), molusco contagioso, orf, SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida, virus de inmunodeficiencia humana, VIH), herpangina, síndrome de ganglio linfático mucocutáneo (enfermedad de Kawasaki), síndrome de Gianotti-Crosti (virus de la hepatitis B), sarampión, rubéola y eritema infeccioso. Las infecciones fúngicas pueden causar tiña, tinea pedis (pie de atleta), tinea unguis (infección de las uñas), tiña en las manos, tiña en la ingle, tiña en el tronco y las extremidades, tinea capitis (cuero cabelludo), candidiasis oral, intertrigo por cándida, candidiasis genital, paroniquia crónica, candidiasis mucocutánea crónica, pitiriasis versicolor, histoplasmosis, coccidioidomicosis, blastomicosis, esporotricosis, actinomicosis y micetoma (Actinomadura madurae en el pie)
(G) Otros tejidos o sistemas
Estas afecciones y enfermedades incluyen trastornos de la visión de los ojos, disfunciones vocales, enfermedades de las encías y periodontales, pérdida de la audición, disfunciones sexuales, aumento deseado de mama y pene y aumento de la fuerza del cuerpo. Aparte de las cataratas y glaucoma, los trastornos de la visión pueden deberse a miopía (pérdida de la visión de cerca) e hipermetropía (pérdida de la visión lejana). La fuerza mejorada de los músculos oculares extrínsecos e intrínsecos, junto con una mayor relajación de los nervios oculares, puede ayudar a mejorar las afecciones de miopía e hipermetropía.
La debilidad y la mala calidad de la voz pueden ser causadas por una disfunción de la laringe. La relajación de los nervios laríngeos y el aumento del músculo laríngeo pueden ayudar a mejorar la calidad y la fuerza de la voz.
La afección o enfermedad preferente para su tratamiento de acuerdo con realizaciones de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en artritis, cáncer, enfermedad inmune, infecciones, inflamación, de músculos, los nervios, de la piel y de la vasculatura.
La afección o enfermedad más preferente para su tratamiento se selecciona del grupo que consiste en artritis, enfermedad de Alzheimer, envejecimiento relacionado con cambios en la piel, manchas de la edad, de cáncer de mama, celulitis, dermatitis, dermatosis, piel seca, eczema, prurito, infecciones, inflamación, trastorno de las articulaciones, piel moteada, trastorno muscular, dolor, enfermedad de Parkinson, fotoenvejecimiento, psoriasis, rosácea, estrías, venas varicosas, infecciones virales, arrugas, para aclarar la piel, mejorar la fuerza muscular y reducir o prevenir la sudoración o la transpiración de la axila, entrepierna, palmas de la mano u otras partes del cuerpo.
La afección o enfermedad preferente para su tratamiento se selecciona del grupo que consiste en artritis, cambios de la piel relacionados con el envejecimiento, manchas de la edad, celulitis, dermatitis, dermatosis, eczema, prurito, inflamación, trastorno de las articulaciones, piel moteada, rosácea, estrías, arrugas, para aclarar la piel y para reducir o prevenir la sudoración o transpiración de axilas, entrepierna, palmas u otras partes del cuerpo.
Funciones fisiológicas, acciones farmacológicas y efectos terapéuticos
Cuando se encuentra una sustancia para modular o normalizar ciertas funciones fisiológicas, las acciones farmacológicas resultantes pueden proporcionar amplios efectos terapéuticos en las afecciones, trastornos, enfermedades, síntomas y síndromes relacionados; que se describen simplemente como "indicaciones relacionadas". Por tanto, las indicaciones relacionadas se pueden agrupar en una única función fisiológica como se indica a continuación.
(1) Queratinización alterada (DK). Muchos trastornos de la piel como piel seca, ictiosis, callosidades, queratosis y acné (iniciados por la formación de puntos negros) se deben a queratinización alterada (formación de piel alterada o anormal). Cuando se descubre que una sustancia modula o normaliza la queratinización, se espera o predice razonablemente que la sustancia mejore las afecciones o trastornos provocados por una causa común de alteración de la queratinización.
Por lo tanto, la queratinización alterada cubre, pero sin limitación, piel seca; sequedad o flojedad de la piel, las uñas y el cabello; xerosis; ictiosis; callosidades queratosis; acné; rosácea; piel manchada; caspa; tono desigual de la piel; superficie de la piel desigual y rugosa; textura y poros de la piel anormales; descamación y enrojecimiento; y para mejorar o dejar la piel terso, tersa, fresca, equilibrada o visiblemente clara.
(2) Cambios de piel, uñas y cabello relacionados con el envejecimiento (AG). En "Rookk's Textbook of Dermatology” de Burns et al. Wiley-Blackwell, 2010, Vol.1, página 8.22 bajo "La piel envejecida", se describe que "las arrugas de la piel envejecida son resultado prácticamente en la totalidad de cambios en la dermis". De hecho, el envejecimiento de la piel, incluyendo las arrugas, se debe principalmente a la degeneración progresiva de los componentes dérmicos; concretamente, glicosaminoglicanos (GAG), colágeno y fibras elásticas en la dermis. En una publicación de Ditre et al. J. Amer Acad Dermatol, 1996, páginas 187-195, en "Effects of ahydroxy acids on photoaged skin: A pilot clinical, histologic, and ultrastructural study”, los estudios histológicos y ultra estructurales muestran que la piel rellenada o con un aumento del espesor causados por la aplicación tópica de una sustancia es el resultado de una combinación de cambios epidérmicos y dérmicos. En los cambios epidérmicos, la epidermis aumenta de espesor y la pigmentación de la melanina presenta una menor agrupación de melanina, lo cual da como resultado un color de piel más claro y mejora las manchas por la edad. En los cambios dérmicos, aumenta la cantidad de glicosaminoglicanos (GAG) y fibras de colágeno, y las fibras elásticas tienden a ser más largas y gruesas. Por lo tanto, cuando se descubre que una sustancia rellena o aumenta el espesor de la piel, se espera o predice razonablemente que la sustancia mejore los cambios cutáneos relacionados con el envejecimiento, como líneas finas, arrugas, fotoenvejecimiento, manchas por la edad, manchas, piel hiperpigmentada, piel moteada, así como una piel de aspecto más joven y una piel clareada. En general, los cambios de la piel relacionados con el envejecimiento cubren, por ejemplo, líneas finas; arrugas manchas por la edad; manchas; celulitis; elastosis; léntigo; piel moteada; fotoenvejecimiento y fotodaño; estrías; adelgazamiento de la piel, las uñas y el cabello; verrugas; arrugas; rotura; defectos en la síntesis o reparación de componentes dérmicos; síntesis anormal o reducida de colágeno; glicosaminoglicanos, proteoglicanos y elastina, así como disminución de los niveles dichos componentes en la dermis; pérdida o reducción de la resiliencia, elasticidad y capacidad de recuperación de la piel, uñas y cabello; laxitud; falta de lubricantes y brillo de la piel, las uñas y el cabello; fragilidad y rotura de uñas y cabello; piel amarillenta; y piel, uñas y cabello opacos y envejecidos, de tono uniforme y más brillante; para aumentar la plenitud y el volumen de la piel.
(3) Trastornos por desajuste inmunitario e inflamación (DI). Los trastornos inmunitarios trastornados o alterados pueden causar inflamación, dolor, prurito, hinchazón, edema, dermatitis, eccema, psoriasis, dermatosis, trastornos articulares y artritis. Cuando se observa que una sustancia modula o normaliza las actividades de las células inmunitarias al reducir la inflamación, es razonable esperar o predecir que la sustancia mejore las indicaciones o trastornos relacionados.
Por lo tanto, los trastornos inmunitarios trastornados cubren, por ejemplo, los trastornos inflamatorios; inflamación, dermatitis o eccema; psoriasis; dermatosis; articulaciones dolorosas; artritis; infecciones; diabetes tipo 1; hepatitis viral; enfermedad inflamatoria intestinal; reacciones alérgicas a los alimentos; nefritis; vasculitis; vitiligo; esclerosis múltiple; VIH y SIDA.
(4) Tumores y cánceres (CA). La mayoría de los tumores y cánceres son causados por la proliferación no regulada de células debido a la pérdida de controles normales, que da como resultado en un crecimiento anormal, falta de diferenciación, invasión local del tejido y, a menudo, metástasis. Cuando se observa que una sustancia normaliza el control del crecimiento celular, se espera o predice razonablemente que la sustancia mejore o erradique la mayoría de los tipos de tumores y cánceres, incluyendo los tumores y cánceres de piel, cáncer de mama, carcinoma de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cánceres de colon y tumores cerebrales.
Por lo tanto, los tumores y cánceres cubren: cáncer suprarrenal, cáncer de ano, cáncer y tumor cerebral, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer de colon, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leucemia, linfoma, cáncer, cáncer de hígado, cáncer de cavidad oral, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de recto, cáncer de piel, cáncer de estómago, cáncer de testículo, cáncer de tiroides y cáncer de útero.
(5) Trastornos de los nervios (ND). El sistema nervioso es muy complejo, parte desde el cerebro y controla prácticamente todas las funciones corporales. Solo las células muertas o los tejidos muertos como las uñas, el cabello y el estrato córneo no contienen fibras nerviosas. La pérdida o el mal funcionamiento de las células nerviosas pueden provocar diversos trastornos, síntomas y síndromes nerviosos.
Por lo tanto, trastornos de los nervios cubren: demencia, enfermedad de Alzheimer: pérdida progresiva de la memoria, síndrome del túnel carpiano, debilidad, dolor, hormigueo, entumecimiento, ardor en la palma y los dedos, encefalitis, cefalea, migraña, meningitis, neuralgia, neuropatía periférica, ciática, enfermedad de Parkinson, amnesia, parálisis de Bell, epilepsia, esclerosis múltiple, parálisis y cefalea.
En vista de la presente divulgación, se pueden llevar a cabo los procedimientos convencionales para evaluar el efecto de la administración de una composición a un sujeto, permitiendo de este modo al experto en la materia determinar la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto.
El efecto beneficioso clínicamente observable puede ser una situación en la que, al administrar una composición de la presente invención a un sujeto una vez observados los síntomas para su tratamiento, se previene que los síntomas sigan desarrollándose o agravándose, se desarrollen en un menor grado que si no se administrara composición especificada de acuerdo realizaciones de la presente invención. El efecto beneficioso clínicamente observable también puede ser que, cuando se administra una composición de la presente invención a un sujeto antes de observarse los síntomas para su tratamiento, se evita que los síntomas se produzcan o se produzcan posteriormente en un grado menor que si no se administrara la composición de la presente invención.
En una realización, una cantidad terapéuticamente eficaz del derivado de dipéptido N-acilo reducirá un síndrome o una afección o las molestias en un sujeto en tratamiento en al menos aproximadamente 20 %, por ejemplo, en al menos aproximadamente 30 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 90 % o aproximadamente 100 %.
En otra realización, una cantidad terapéuticamente eficaz del derivado de dipéptido N-acilo evitará un síndrome o una afección o las molestias en un sujeto en tratamiento, o reducirá la probabilidad de la aparición en al menos aproximadamente 20 %, por ejemplo, en al menos aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 90 % o aproximadamente un 100 %.
Las dosis y la frecuencia de dosificación serán determinadas por un profesional médico entrenado dependiendo de la actividad de los compuestos utilizados, las características de la formulación tópica particular y la identidad y gravedad del trastorno dermatológico para su tratamiento o prevención.
Vías de administración y preparativos generales
Otro aspecto general de la presente invención se refiere a una composición para la administración sistémica o tópica a un sujeto, comprendiendo la composición una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de dipéptido N-acilo de acuerdo con una realización de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente o cosméticamente aceptable. Las composiciones de acuerdo con las realizaciones de la presente invención se pueden formular de cualquier manera adecuada para la administración tópica o sistémica a un sujeto.
Las composiciones que comprenden un derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención pueden administrarse a un sujeto que lo necesite por aplicación tópica, sistémica u otras vías. La aplicación tópica incluye piel, ojos, membranas mucosas de la conjuntiva, nasofaringe, orofaringe, vagina, uretra, recto y ano. La administración sistémica incluye administración oral (enteral) e inyecciones parenterales. Las inyecciones parenterales incluyen inyección o infusión intravenosa, inyección intraarterial, inyección subcutánea, inyección intramuscular e inyección intraarticular. Otras vías de administración incluyen la administración sublingual, debajo de la lengua, desde la mucosa oral sin pasar por la circulación portal, y la adsorción pulmonar por inhalación y absorción a través del tracto respiratorio.
Para la aplicación tópica, se puede formular la composición que comprende un derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención como solución, gel, loción, crema, emulsión aceite-en-agua, emulsión agua-en-aceite, pomada, champú, aerosol, barra, polvo, mascarilla, discos del algodón, colutorio o enjuague bucal, gel o supositorios vaginales, gel o supositorios rectales, gel o supositorios uretrales u otra forma aceptable para su uso en la piel, las uñas, el cabello, la mucosa oral, la mucosa vaginal o anal, la boca y las encías. La concentración de un principio activo puede ser de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 99,9 % en peso o volumen (composición de la solución) de la composición total, con una concentración preferente de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 30 %, y con una concentración más preferente de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente el 10 % en peso o en volumen (composición de la solución) de la composición total.
Una composición de gel típica se puede formular por adición de un agente gelificante, como quitosano, metil celulosa, etil celulosa, polialcohol vinílico, policuatermios, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carbómero o glicirricinato amoniacal a una solución que comprende el derivado de dipéptido N-acilo. La concentración preferente del agente gelificante puede oscilar entre el 0,1 y el 4 por ciento en peso de la composición total. En la preparación de champú, el derivado de dipéptido N-acilo se puede disolver primero en agua o propilenglicol, y la solución así obtenida se puede mezclar con una base de champú. Las concentraciones del derivado de dipéptido N-acilo usado en forma de gel o champú son las mismas que las descritas anteriormente.
Para preparar una composición en solución, se disuelve al menos un derivado dipéptido bioactivo de la presente invención en una solución preparada a partir de agua, etanol, propilenglicol, butilenglicol u otro disolvente tópicamente aceptable. Para preparar una composición tópica, se puede incorporar un derivado dipéptido bioactivo de la presente invención como una forma de polvo fino sin disolverse, o disolverse primero en agua, etanol, propilenglicol u otro disolvente, y la solución así obtenida se mezcla con un vehículo o base tópicamente aceptable, incluyendo gel, loción, crema, emulsión aceite en agua, emulsión de agua en aceite, pomada, champú, aerosol, barra, polvo, mascarilla, discos del algodón, colutorio o enjuague bucal, gel o supositorios vaginales y gel o supositorios rectales. Las realizaciones contempladas de la presente invención incluyen rangos de concentración de 0,001 % a 0,01 %, de 0,01 % a 0,1 %, de 0,1 % a 0,2 %, de 0,2 % a 0,3 %, de 0,3 % a 0,4 %, de 0,4 % a 0,5 %, de 0,5 % a 0,6 %, de 0,6 % a 0,7 %, de 0,7 % a 0,8 %, de 0,8 % a 0,9 %, de 0,9 % a 1 %, de 1 % a 2 %, de 2 % a 3 %, de 3 % a 4 %, de 4 % a 5 %, de 5 % a 6 %, de 6 % a 7 %, de 7 % a 8 %, de 8 % a 9 %, de 9 % a 10 %, de 10 % a 14 %, de 14 % a 18 %, de 18 % a 22 %, de 22 % a 26 %, de 26 % a 30 %, de 30 % a 35 %, de 35 % a 40 %, de 40 % a 45 %, de 45 % a 50 %, de 50 % a 60 %, de 60 % a 70 %, de 70 % a 80 %, de 80 % a 90 %, y de 90 % a 99,9 % por peso o volumen de la composición total.
La selección de la composición administrable tópicamente dependerá de varios factores, incluyendo la naturaleza de los síntomas para su tratamiento o prevención, las características fisicoquímicas del compuesto particular que se administre y de otros excipientes presentes, la estabilidad en la formulación, el equipo de fabricación disponible y las limitaciones de costes.
Para su uso sistémico u otras vías de administración, se puede formular un derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención para administración oral, inyecciones parenterales u otras vías incluyendo la mucosa oral, bajo la lengua con o sin vehículo o portador farmacéuticamente aceptable.
En las preparaciones orales, un derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención se formula en forma de polvo, comprimido, cápsulas de gelatina, con o sin mezclado con polvo de gelatina, o en otra forma, incluyendo una forma líquida o suspensión. Cada comprimido, cápsula o dosis unitaria contiene de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg, preferentemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg, y más preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg del derivado dipéptido bioactivo. A modo de ilustración, se puede colocar el polvo de derivado de dipéptido bioactivo, 1 mg, debajo de la lengua sin tragar durante un breve lapso de tiempo para conseguir la administración sistémica. La dosis diaria para un sujeto puede variar, sin embargo, en general es de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 5 mg/kg, y más preferentemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal del sujeto.
Para inyecciones parenterales, se prepara un derivado dipéptido bioactivo en una solución o suspensión en condiciones esterilizadas en una concentración de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 10 %, preferentemente de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5 %, más preferentemente de aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 2 % en peso por volumen en agua, propilen glicol, glicerol, polietilen glicol, una mezcla de los mismos o en otro vehículo o portador. El otro vehículo o portador incluye aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Como opción, se puede añadir un espesante a una composición de inyección para aumentar la viscosidad, de modo que la composición tenga una viscosidad comparable a la del fluido corporal en las articulaciones de las rodillas u otras articulaciones. A modo ilustrativo, pero sin limitación, el espesante se puede seleccionar del grupo que consiste en carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, caseína, celulosa, gelatina, hialuronato de sodio, metil celulosa, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 3350, PEG 4000, poligactina, poliactida, polipropilen glicol, polialcohol vinílico, sulfato de protamina, povidona, almidón, captisol, dextrano, dextrosa, fructosa, albúmina y lactosa.
En otra realización, la composición puede comprender además un cosmético, farmacéutico, u otro agente adicional para conseguir efectos sinérgicos o de sinergia. Para preparar una composición de combinación tópica, se incorpora un cosmético, farmacéutico u otro agente en una cualquiera de las composiciones anteriores disolviendo o mezclando el agente en la formulación. Otras formas de composiciones para suministrar el derivado de dipéptido N-acilo de la presente invención son fácilmente reconocibles entre los expertos en la materia.
Una composición que comprende el derivado de dipéptido N-acilo puede consumirse por vía oral de una a tres veces, preferentemente dos veces al día, para la prevención o tratamiento de trastornos y enfermedades asociadas con el sistema inmunitario, tumores, cánceres, los sistemas nervioso, vascular, musculoesquelético, cutáneo, u otros tejidos y sistemas. La administración oral puede continuar hasta que el síntoma o la enfermedad se hayan erradicado o mejorado sustancialmente. Los síntomas o trastornos incluyen, por ejemplo, dolores, prurito, inflamación, eritema, dermatitis, acné, eccema, demencia, enfermedad de Alzheimer, dolor o inflamación de las articulaciones y artritis.
Se cree que el derivado dipéptido bioactivo de la presente invención es terapéuticamente eficaz para aliviar o mejorar afecciones, trastornos, enfermedades, síntomas o síndromes asociados con el sistema inmunitario, nervioso, vascular, musculoesquelético, cutáneo, otros tejidos y sistemas, o para regulación y tratamiento del crecimiento celular anormal, incluyendo tumores y cánceres. La composición que contiene un derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención puede administrarse en solitario o en combinación con otro agente activo. La composición y el otro agente activo se pueden administrar de forma simultánea o secuencial.
Las personas expertas en la materia pueden mezclar, preparar o formular fácilmente otras formas de composiciones para el suministro del compuesto de la presente invención.
Una composición que comprende un derivado de dipéptido bioactivo se administra a un sujeto en diversos medios que son aceptables para las afecciones que se van a tratar.
En una realización, se aplicó tópicamente la composición en la piel. Por ejemplo, una solución o crema que contiene de 0,1 % a 1 % en peso de dipéptido N-acilo o dipéptido N-acilo amida, como N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NH2 , o N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 se aplicó tópicamente a la piel afectada una o dos veces al día durante varias semanas o hasta que se consiguió el efecto terapéutico deseado.
La composición también se puede administrar por vía sistémica o por otras vías, como por administración oral o inyección parenteral. Por ejemplo, se inyectó intraarticularmente N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 0,2 % (p/p) en agua, 1 ml (2 mg) en una rodilla de un sujeto para aliviar el dolor y la inflamación de la artritis.
La composición se puede administrar en solitario, u opcionalmente en combinación con otro principio activo. Por ejemplo, se incorporó un corticosteroide, hidrocortisona-17-valerato al 0,2 % (p/p) en una composición tópica que contenía 0,5 % (p/p) de N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 para mejorar rápidamente las lesiones crónicas del eccema. La composición y el otro principio activo se pueden administrar de forma simultánea o secuencial. En virtud de dichas acciones cooperativas, el derivado de dipéptido N-acilo y el corticosteroide proporcionaron mutuamente efectos sinérgicos, sinérgicos o potenciadores de las acciones antiinflamatorias.
Para efectos sinérgicos, de sinergia, aditivos, potenciadores u otros efectos beneficiosos mutuamente cooperativos, se puede incorporar un cosmético, farmacéutico u otro agente en la composición de la presente invención o administrar de forma independiente al mismo tiempo o en un momento diferente. Estos agentes incluyen, pero sin limitación, hidroxiácidos, cetoácidos y compuestos relacionados; ácidos y derivados fenil alfa aciloxialcanoicos; N-acil-aldosaminas, N-acilaminoácidos y compuestos N-acilo relacionados; analgésicos y anestésicos locales; agentes anti-acné; agentes antibacterianos; agentes anti-levadura; agentes antifúngicos; agentes antivirales; agentes antiinfecciosos; agentes anti-caspa; agentes anti-dermatitis; agentes anti-eccema; agentes antihistamínicos; agentes antiprurito; antieméticos; agentes anti-mareo por movimiento; agentes antiinflamatorios; agentes antihiperqueratósicos; antitranspirantes; agentes antipsoriásicos; agentes anti-rosácea; agentes antiseborreicos; acondicionadores y agentes para el tratamiento del cabello; agentes anti-envejecimiento y anti-arrugas; agentes ansiolíticos; agentes anticonvulsivos; agentes antidepresivos; agentes antineoplásicos; agentes de protección solar y de protección solar; agentes para aclarar la piel; agentes despigmentantes; astringentes; agentes limpiadores; agentes para eliminar el almidón, callos y verrugas; agentes para rellenar la piel; agentes voluminizadores de la piel; agentes reafirmantes de la piel; inhibidores de metaloproteinasas de matriz (MMP); agentes cardiovasculares tópicos; agentes cicatrizantes de heridas; agentes para el cuidado bucal o para enfermedades de las encías; aminoácidos; tripéptidos; oligopéptidos; polipéptidos; carbohidratos; aminocarbohidratos; vitaminas corticosteroides; agentes bronceadores; hormonas; retinoides; peróxidos; perácidos; superóxidos, ozonidos, persulfatos y agentes activos.
Los agentes anteriores incluyen, pero sin limitación, los siguientes:
abacavir, abciximab, abelcet, acamprosato, acarbosa, acebutolol, acetaminofeno, acetaminosalol, acetazolamida, ácido acético, perácido acético, peróxido acético, ácido acetohidroxámico, acetilcisteina, ácido acetilsalicílico, ésteres de N-acilglutationa, acitretina, aclovato, acrivastina, actrel, actidosa, actigal, actiq, aciclovir, adalimumab, adapaleno, adefo alemtuzumab, alendronato, alfuzosina, alitretinoina, alantoina, allium, allopurinol, aloxantina, almotriptana, alosetron, alfa tocoferal, alfa1-proteinasa, alprazolam, alprenolol, alprostadil, alteplasa, altretamina, acetato de aluminio, cloruro de aluminio, clohidróxido de aluminio, hidróxido de aluminio, amantadina, amifostina, amiloride, aminacrina, aminoácido, aminobenzoato, ácido p-aminobenzoico, ácido aminocaproico, aminohipurato, ácido aminolevulínico, ácido aminosalicílico, amiodarona, amitriptilina, amlodipina, amocarzina, amodiaquina, amorolfina, amoxapina, amoxicilina, amfetamina, anfotericina, ampicilina, amprenavir, anagrelida, anakinra, anastrozol, anisindiona, antralina, antihemofílico, antitrombina, anti-timocito, antivenina, apomorfina, aprepitant, aprotinina, arbutina, argatroban, aripiprazol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, aspirina, atazanavir, atenolol, atomoxetina, atorvastatina, atovaquona, atropina, azatioprina, ácido azelaico, azelastina, azitromicina, baclofeno, bacitracina, balsalazida, balsamo, basiliximab, dipropionato de beclometasona, bemegrida, benazepril, bendroflumetiazida, benzocaina, ácido benzoico, benzonatato, benzofenona, peróxido de benzoilo, benztropina, bepridil, beta caroteno, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, betaxolol, betanecol, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bimatoprost, bioflavonoides, biotina, biperideno, bisacodil, bisoprolol, bivalirudina, bortezomib, bosentan, botulino, brimonidina, brinzolamida, bromocriptina, bromfeniramina, budesonida, bumetanida, bupivacaina, buprenorfina, bupropión, burimamida, buspirona, busulfán, butabarbital, butalbital, butenafina, butoconazol, butorfanol, aminobenzoato de butilo, cabergolina, ácido cafeico, cafeína, calcipotrieno, calcitonina-salmón, calcitriol, peróxido de calcio, calfactant, camelia sinensis, cánfor, candesartan cilexetilo, capecitabina, capreomicina, capsaicina, captopril, carbamazepina, peróxido de carbamida, carbidopa, carbinoxamina, cefditoren pivoxil, cefepima, cefpodoxima proxetilo, celecoxib, cetirizina, cevimelina, quitosano, clordiazepóxido, clorhexidina, cloroquina, clorotiazida, cloroxilenol, clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, ciclopirox, cilostazol, cimetidina, cinacalcet, ciprofloxacina, citalopram, ácido cítrico, cladribina, claritromicina, clemastina, clindamicina, clioquinol, propionato de clobetasol, pivalato de clocortolona, clomifeno, clonidina, clopidogrel, clotrimazol, clozapina, alquitrán de hulla, extractos de alquitrán de hulla (LCD), codeína, cromolina, crotamiton, ciclizina, ciclobenzaprina, cicloserina, citarabina, dacarbazina, dalfopristina, dapsona, daptomicina, daunorubicina, deferoxamina, dehidroepiandrosterona, delavirdina, desipramina, desloratadina, desmopresina, desoximetasona, dexametasona, dexmedetomidina, dexmetilfenidato, dexrazoxana, dextroamfetamina, diazepam, diclofenaco, diciclomina, didanosina, dihidrocodeina, dihidromorfina, diltiazem, ácido 6,8-dimercaptooctanoico (ácido dihidrolipoico), difenhidramina, difenoxilato, dipiridamol, disopiramida, dobutamina, dofetilida, dolasetron, donepezil, ésteres dopa, dopamida, dopamina, dorzolamida, doxepina, doxorubicina, doxiciclina, doxilamina, doxipina, duloxetina, diclonina, econazol, efalizumab, eflornitina, eletriptan, emtricitabina, enalapril, efedrina, epinefrina, epinina, epirubicina, eptifibatida, ergotamina, eritromicina, escitalopram, esmolol, esomeprazol, estazolam, estradiol, etanercept, ácido etacrínico, etinil estradiol, etidocaina, etomidato, famciclovir, famotidina, felodipina, fentanil, ácido ferúlico, fexofenadina, flecainida, fluconazol, flucitosina, fluocinolona acetonida, fluocinonida, 5-fluorouracilo, fluoxetina, flufenazina, flurazepam, propionato de fluticasona, fluvoxamina, formoterol, furosemida, galactarolactona, ácido galactónico, galactonolactona, galantamina, gatifloxacina, gefitinib, gemcitabina, gemifloxacina, glucarolactona, ácido glucónico, gluconolactona, ácido glucurónico, glucuronolactona, glutationa, ácido glicólico, griseofulvina, guaifenesina, guanetidina, N-guanilhistamina, haloperidol, haloprogina, hexilresorcinol, homatropina, homosalato, hormona, hidralazina, hidroclorotiazida, hidrocortisona, 21-acetato de hidrocortisona, 17-butirato de hidrocortisona, 17-valerato de hidrocortisona, peróxido de hidrógeno, hidromorfona, hidroquinona, hidroquinona monoéter, hidroxizina, hiosciamina, hipoxantina, ibuprofeno, ictamol, idarubicina, imatinib, imipramina, imiquimod, indinavir, indometacina, infliximab, irbesartano, irinotecán, isoetarina, isoproterenol, itraconazol, canamicina, cetamina, cetanserina, cetoconazol, cetoprofeno, cetotifen, ácido cójico, labetalol, ácido láctico, ácido lactobiónico, lamivudina, lamotrigina, lansoprazol, letrozol, leuprolida, levalbuterol, levofloxacina, lidocaina, linezolid, lobelina, loratadina, loperamida, losarían, loxapina, dietilamida lisérgica, mafenida, ácido málico, ácido maltobiónico, ácido mandélico, maprotilina, mebendazol, mecamilamina, meclizina, meclociclina, memantina,mentol, meperidina, mepivacaina, mequinol, mercaptopurina, mescalina, metanefrina, metaproterenol, metaraminol, metformin, metadona, metamfetamina, metotrexato, metoxamina, ésteres metildopa, metildopamida, 3,4-metilenedioximetanfetamina, ácido metilláctic, nicotinato de metilo, metilfenidato, salicilato de metilo, metiamida, metolazona, metoprolol, metronidazol, mexiletina, miconazol, midazolam, midodrina, miglustat, minociclina, minoxidil, mirtazapina, mitoxantrona, moexiprilat, molindona, monobenzona, morfina, moxifloxacina, moxonidina, mupirocina, nadolol, naftifina, nalbufina, nalmefeno, naloxona, naproxeno, nefazodona, nelfinavir, neomicina, nevirapina, niacina, niacinamida, nicardipina, nicotina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrofurantoina, nizatidina, norepinefrina, nistatina, octopamina, octreotida, metoxicinamato de octilo, salicilato de octilo, ofloxacina, olanzapina, olmesartan medoxomilo, olopatadina, omeprazol, ondansetron, oxiconazol, oxotremorina, oxibenzona, oxibutinina, oxicodona, oximetazolina, padimate O, palonosetron, ácido pantoténico, pantoil lactona, paroxetina, pemolina, penciclovir, penicillamina, penicilinas, pentazocina, pentobarbital, pentostatina, pentoxifillina, péptido, perazina, pergolida, perindopril, permetrina, fenciclidina, fenelzina, feniramina, fenmetrazina, fenobarbital, fenol, fenoxibenzamina, fentolamina, fenilefrina, fenilpropanolamina, fenitoina, fisostigmina, pilocarpina, pimecrolimo, pimozida, pindolol, pioglitazona, pipamazina, butóxido de piperonilo, pirenzepina, podofilox, podofilina, peróxido de potasio, povidona de yodo, pramipexol, pramoxina, prazosina, prednisona, prenalterol, prilocaina, procainamida, procaina, procarbazina, promazina, prometazina, propionato de prometazina, propafenono, propoxifeno, propranolol, propiltiouracilo, proteína, protriptilina, pseudoefedrina, piretrina, pirilamina, pirimetamina, quetiapina, quinapril, quinetazona, quinidina, quinupristina, rabeprazol, reserpina, resorcinol, retinal, ácido 13-cis-retinoico, ácido retinoico, retinol, acetato de de retinilo, palmitato de retinilo, ribavirina, ácido ribónico, ribonolactona, rifampina, rifapentina, rifaximina, riluzol, rimantadina, ácido risedrónico, risperidona, ritodrina, rivastigmina, rizatriptán, ropinirol, ropivacaina, salicilamida, ácido salicílico, salmeterol, scopolamina, selegilina, sulfuro de selenio, serotonina, sertaconazol, sertindol, sertralina, alquitrán de esquistos, sibutramina, sildenafil, sotalol, streptomicina, stricnina, sulconazol, sulfacetamida, sulfabenz, sulfabenzamida, sulfabromometazina, sulfacetamida (sulfacetamida de sodio), sulfaclorpiridazina, sulfacitina, sulfadiazina, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaguanol, sulfaleno, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfanilamida, sulfapirazina, sulfapiridina, sulfasalazina, sulfasomizol, sulfatiazol, sulfisoxazol, azufre, tacrolimo, tadalafil, tamsulosina, ácido tartárico, tazaroteno, tegaserol, telitromicina, telmisartán, temozolomida, tenofovir disoproxil, terazosina, terbinafina, terbutalina, terconazol, terfenadina, tetracaina, tetraciclina, tetrahidrozolina, talidomida, teobromina, teofillina, tiabendazol, tietilperazina, ácido tióctico (ácido lipoico), tioridazina, tiotixeno, timol, tiagabina, timolol, tinidazol, tioconazol, tirofibán, tizanidina, tobramicina, tocainida, tolazolina, tolbutamida, tolnaftato, tolterodina, tramadol, tranilcipromina, trazodona, triamcinolon acetonida, diacetato de triamcinolona, triamcinolona hexacetonida, triamtereno, triazolam, triclosano, triflupromazina, trimetoprim, trimipramina, tripelennamina, triprolidina, trometamina, ácido trópico, tiramina, ácido undecilénic, urea, ácido urocanico, ursodiol, valaciclovir, vardenafil, venlafaxina, verapamil, vitamina, acetato de vitamina E, voriconazol, warfarina, alquitrán de madera, xantina, zafirlukast, zaleplon, zinc piritiona, ziprasidona, zolmitriptano y zolpidem.
Ejemplo 1
En uno de los estudios relacionados con cambios en la piel asociados con el envejecimiento, se midió el espesor de la piel mediante calibradores micrométricos tal del siguiente modo.
Se sujetó la piel con una bisagra metálica 2 X 6 cm; cuyas caras internas se recubrieron con tela de esmeril para evitar el deslizamiento, y se apretó manualmente hasta el umbral en el que el sujeto sintió molestias. Se midió el espesor combinado de dos capas de piel completa, incluyendo el espesor de las dos hojas de la bisagra con calibres micrométricos. Se restó el espesor de las dos hojas de la bisagra para determinar el espesor real de dos capas de piel completa. Se realizaron mediciones por triplicado en los sitios tratados y se utilizó un número promedio para calcular el espesor de la piel.
En otros estudios, se utilizaron sitios de prueba de la piel 17 mm de diámetro, los sitios circulares fueron marcados con tinta permanente. Los sitios de control intermedios también tenían 17 mm de diámetro. El espesor de la piel de todos los sitios se midió directamente por medio de un calibre digital electrónico. En este caso, las mordazas del calibrador se abrieron a 17 mm, se aplicaron con presión en las zonas de la piel y luego se cerraron para que quedaran firmes. A continuación, se leyó el espesor de la piel en la pantalla de los calibradores. Las mediciones de todos los sitios se realizaron por triplicado.
Ejemplo 2
Se formuló una composición de emulsión aceite en agua o crema típica con contenido en derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención del siguiente modo.
Se disolvió un derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención 0,2 g en 39,8 ml solución caliente preparada a partir de 80 partes de agua y 20 partes de propilen glicol en volumen (en adelante denominada WP82). Se mezcló la solución o suspensión así obtenida con 60 g de emulsión aceite en agua o crema. La emulsión aceite en agua o crema así formulada contenía 0,2 % de derivado dipéptido bioactivo de la presente invención en una emulsión aceite en agua o crema. En condiciones similares, se formularon composiciones de emulsión o crema que contenían de un 0,01 % a un 10 % de derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención.
A modo ilustrativo, se disolvió N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 0,2 g de polvo 2 en 39,8 ml de solución WP82 caliente. Se mezcló la solución transparente así obtenida con 60 g de emulsión aceite en agua o crema. La emulsión aceite en agua o crema así formulada contenía 0,2 % de N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2. En condiciones similares, se formularon las siguientes composiciones de emulsión o crema:
N-Ac-L-Ile-L-Ala-NH21 % (p/p) de emulsión o crema;
N-Ac-L-Leu-L-Ala-NH21 % (p/p) y 5 % (p/p) de emulsiones o cremas.
N-Ac-L-Val-L-Ala-NH20,01 %, 0,05 %, 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 1 % y 2 %, todo en peso,
emulsiones o cremas.
Se preparó una composición de emulsión o crema de control vehículo de la misma manera, excepto que el derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención se reemplazó por agua.
Ejemplo 3
Según otra ilustración con el Ejemplo 2, se disolvieron 5 g de polvo de N-Ac-L-Leu-Gly-NH2 en 35 ml de solución caliente de WP82. Se mezcló la solución transparente así obtenida con 60 g de emulsión aceite en agua o crema. La emulsión aceite en agua o crema así formulada contenía 5 % (p/p) de N-Ac-L-Leu-Gly-NH2.
En condiciones similares, se formularon las siguientes composiciones de emulsión o crema, todos los porcentajes son en peso:
N-Ac-p-Ala-Gly-NH21 % en emulsión o crema
N-Ac-L-Asn-Gly-NH24 % en emulsión o crema
N-Ac-Abz-Gly-NH25 % en emulsión o crema
N-Ac-L-Cys-Gly-NH2 al 10 % en emulsión o crema
N-Ac-Gaba-Gly-NH28 % en emulsión o crema
N-Ac-Gly-Gly-NH25 % en emulsión o crema
N-Ac-L-His-Gly-NH25 % en emulsión o crema
N-Ac-L-Ile-Gly-NH20,5 %, 1 %, 2 %, 5 %, 6 % y 10 % en emulsiones o cremas
N-Ac-L-Leu-Gly-NH2 emulsiones o cremas al 5 %, 6 %, 7 %, 8 % y 10 %
N-Ac-L-Pro-Gly-NH23 % en emulsión o crema
N-Ac-L-Ser-Gly-NH25 % en emulsión o crema
NZL-Tyr-Gly-NH25 % en emulsión o crema
N-Ac-L-Val-Gly-NH25 % y 10 % en emulsiones o cremas
Ejemplo 4
Según otra ilustración con el Ejemplo 2, y en condiciones similares, se formularon las siguientes composiciones de emulsión o crema también, todos los porcentajes son en peso:
N-Ac-pAla-L-His-NH25 % en emulsión o crema
N,N'-diAc-pAla-His-NH25 % en emulsión o crema
N-Ac-pAla-L-His-OH 5 % en emulsión o crema
N-Ac-pAla-L-His-OEt 5 % en emulsión o crema
N-Ac-L-Ala-L-Ile-NH21 % en emulsión o crema
N-Ac-L-Ile-L-Ile-NH21 % en emulsión o crema
N-Ac-L-Leu-L-Leu-NH21 % en emulsión o crema
N-Ac-L-Ile-L-Tyr-NH21 % en emulsión o crema
N-Ac-L-Leu-L-Tyr-NH21 % en emulsión o crema
N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NH21 % en emulsión o crema
N-Ac-L-Val-L-Tyr-NH25 % en emulsión o crema
N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-OH 1 % en emulsión o crema
N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-OEt 1 % en emulsión o crema
N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NHNH20,6 % en emulsión o crema
N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NHNHAc 0,7 % en emulsión o crema
Ejemplo 5
Se formuló una composición de solución típica que contiene un derivado dipéptido bioactivo de la presente invención del siguiente modo.
Se disolvió un derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención, 0,1 g, en 99,9 ml de solución preparada a partir de agua 40 partes, etanol 40 partes y 20 partes de propilen glicol en volumen (en adelante se denomina WEP442). La solución así formulada contenía 0,1 % (p/p) de derivado dipéptido bioactivo de la presente invención en la composición de la solución. En condiciones similares, se formularon composiciones en solución que contenían del 0,01 % a 10 % en peso de derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención.
A modo ilustrativo, se disolvió polvo de N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2, 0,1 g, en 99,9 ml de WEP442. La composición de la solución así formulada tenía un pH de 5,4 y contenía 0,1 % (p/p) de N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2.
En condiciones similares, se formularon composiciones en solución del siguiente modo, donde todos los porcentajes son en peso:
N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 : 0,01 %, pH 4,7; 0,05 %, pH 5,0; 0,1 %, pH 5,4; 0,2 %, pH 5,6; 0,4 %, pH 5,8; 0,5 %, pH 5,9; todo en WEP442
N-Ac-L-Ile-L-Ala-OH: 0,4 % en WEP442, pH 3,9
N-Ac-L-Leu-L-Ala-OH: 0,4 % en WEP442
N-Ac-L-Val-L-Ala-OH: 0,4 % en WEP442, pH 3,0
N-Pr-L-Val-L-Ala-OH: 0,4 % en WEP442, pH 3,7
N-Ac-L-Cys-L-Cys-NH2: 0,4 % en WEP 442
N-Ac-L-Cys-L-Cys-OH: 0,5 % en WEP 442, pH 5,3
N-Ac-L-Ile-Gly-OH: 0,4 % en WEP442, pH 3,2
N-Ac-L-Cys-Gly-NH2 : 1 % en WEP442, pH 6,4
N-Ac-L-Leu-Gly-NH2 : 1 %, pH 5,3; 2,5 %, pH 5,4; 5 %, pH 5,4; PH 5,4 al 10 %; todo en WEP442.
N-Ac-L-Leu-Gly-OH: 0,4 % en WEP442, pH 3,8
N-Pr-L-Leu-Gly-OH: 0,4 % en WEP442, pH 3,5
N-Ac-L-Pro-Gly-OH: 5 % en 90 partes de agua y 10 partes de propilen glicol por volumen (WP91), pH 6,6 N-Ac-L-Tyr-Gly-NH2 : 2,5 % en WEP442
N-Ac-L-Gln-Gly-NH2 : 2,5 % en WEP442
N-Ac-L-Val-Gly-OH: 0,4 % en WEP442, pH 3,2
N-Ac-Gly-L-Pro-NH2 : 5 % en WEP442
PAla-L-His-NH2 : 5 % en WEP442, pH 6,5
N, N'-DiAc-pAla-L-His-NH2 : 3 % en WEP442, pH 7,0; 4 % en WP82, pH 7,1
N-Ac-Gaba-Gly-NH2 : 5 % en WEP442, pH 5,8
N-Ac-pAla-Gly-NH2 : 5 % en WEP442, pH 5,2
N-Ac-Gly-L-Pro-NH2 : 5 % en WEP442
N-Ac-L-Cys-L-Tyr-NH2 : 1 % en WEP442, pH 6,4
N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-OEt: 1 % en una solución preparada a partir de 80 partes de etanol y 20 partes de propilen glicol en volumen (en adelante denominada, EP82)
N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NH2 : 0,5 %, 1 % en EP82; 0,5 %, 3 % en WEP442, pH 6,7
N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-OH: 0,3 %, 0,4 %, 0,5 % o 1 % en WEP442, todos pH 3,7
N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NHNH2: 0,3 % en WEP442, pH 5,8; 2 % en WEP442
N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NHNHAc: 0,3 % y 0,5 % en WEP442, pH 5,5; 3 % en WEP442
N-Ac-L-Phe-L-Phe-NH2 : 0,4 % en WEP442
N-Ac-L-Trp-L-Trp-NH2 : 0,4 % en WEP442
Las composiciones de control de vehículo como WEP442 y EP82 se prepararon de la misma manera pero sin ningún derivado dipéptido bioactivo de la presente invención.
Ejemplo 7
Se aplicó a una mujer de 52 años, por vía tópica, dos veces al día 3 % (p/v) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NH2 en WEP442, pH 6,7 según se preparó en el Ejemplo 5, en el antebrazo izquierdo, y un control de vehículo WEP442 en el antebrazo derecho durante dos semanas. Al cabo de dos semanas, el antebrazo derecho tratado con vehículo todavía estaba suelto, relativamente delgado y arrugado cuando lo levantó. En contraste, el antebrazo izquierdo era más firme, terso, relleno y menos arrugado cuando lo levantó. Si bien no hubo cambios en el espesor de la piel del antebrazo derecho, el antebrazo izquierdo había aumentado un 13 % en el espesor de la piel medido con los calibradores micrométricos, tal como se muestra en el Ejemplo 1. Este resultado muestra que N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NH2 tiene el potencial de proporcionar efectos terapéuticos para el tratamiento tópico de la queratinización alterada y los cambios relacionados con el envejecimiento de la piel, las uñas y el cabello.
Ejemplo 8
Se aplicó a una mujer, de 51 años, por vía tópica, dos veces al día 2 % (p/v) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NHNH2 en WEP442 según se preparó en el Ejemplo 5, en el antebrazo izquierdo, y un control de vehículo WEP442 en el antebrazo derecho durante tres semanas. Al cabo de una semana, mientras no hubo cambios en el espesor de la piel del antebrazo derecho, el antebrazo izquierdo había aumentado un 15 % en el espesor de la piel cuando se midió con los calibradores micrométricos, tal como se muestra en el Ejemplo 1. Al cabo de tres semanas, el antebrazo derecho tratado con vehículo todavía estaba suelto, relativamente delgado y arrugado cuando lo levantó. En contraste, el antebrazo izquierdo estaba más firme, terso, relleno y menos arrugado cuando lo levantó. Si bien no hubo cambios en el espesor de la piel del antebrazo derecho, el antebrazo izquierdo había aumentado un 32 % en el espesor de la piel cuando se midió con los calibradores micrométricos. Este resultado muestra que N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NHNH2 tiene el potencial de proporcionar efectos terapéuticos para el tratamiento tópico de la queratinización alterada y los cambios relacionados con el envejecimiento de la piel, las uñas y el cabello.
Ejemplo 9
Se aplicó a una mujer de 52 años, por vía tópica dos veces al día 2 % (p/v) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NHNH2 en WEP442 según se preparó en el Ejemplo 5, en el antebrazo izquierdo, y un control de vehículo WEP442 en el antebrazo derecho durante dos semanas. Al cabo de dos semanas, el antebrazo derecho tratado con el vehículo todavía estaba suelto, relativamente delgado y arrugado cuando lo levantó. En contraste, el antebrazo izquierdo estaba más firme, terso, relleno y menos arrugado cuando lo levantó. Si bien no hubo cambios en el espesor de la piel del antebrazo derecho, el antebrazo izquierdo había aumentado un 14 % en el espesor de la piel cuando se midió con los calibradores micrométricos, tal como se muestra en el Ejemplo 1. Este resultado muestra que N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NHNH2 tiene el potencial para el tratamiento tópico de la queratinización alterada y los cambios relacionados con el envejecimiento de la piel, las uñas y el cabello.
Ejemplo 10
Se aplicó a una mujer de 51 años, por vía tópica dos veces al día 3 % (p/v) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NHNHAc en WEP442 según se preparó en el Ejemplo 5, en el antebrazo izquierdo, y un control de vehículo WEP442 para el antebrazo derecho durante tres semanas. Al cabo de una semana, mientras no hubo cambios en el espesor de la piel del antebrazo derecho, el antebrazo izquierdo había aumentado un 21 % en el espesor de la piel cuando se midió con los calibradores micrométricos tal como se muestra en el Ejemplo 1. Al cabo de tres semanas, el antebrazo derecho tratado con vehículo todavía estaba suelto, relativamente delgado y arrugado cuando lo levantó. En contraste, el antebrazo izquierdo era más firme, terso, relleno y menos arrugado cuando lo levantó. Si bien no hubo cambios en el espesor de la piel del antebrazo derecho, el antebrazo izquierdo había aumentado un 32 % en el espesor de la piel cuando se midió con los calibradores micrométricos. Este resultado muestra que N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NHNAc tiene el potencial para proporcionar efectos terapéuticos para el tratamiento tópico de la queratinización alterada y los cambios relacionados con el envejecimiento de la piel, las uñas y el cabello.
Ejemplo 11
Se aplicó a una mujer de 73 años de edad, por vía tópica dos veces al día, 3 % (p/v) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NH2 en WEP442 según se preparó en el Ejemplo 5, en el antebrazo izquierdo, y un control de vehículo WEP442 en el antebrazo derecho durante 4 semanas. Al cabo de 2 semanas, no hubo cambios en el espesor de la piel del antebrazo derecho, el antebrazo izquierdo había aumentado un 19 % en el espesor de la piel cuando se midió con los calibradores micrométricos, tal como se muestra en el Ejemplo 1. Transcurridas las 4 semanas, el antebrazo derecho tratado con vehículo todavía estaba suelto, relativamente delgado y arrugado cuando lo levantó. En contraste, el antebrazo izquierdo era más firme, terso, relleno y menos arrugado cuando lo levantó. Si bien no hubo cambios en el espesor de la piel del antebrazo derecho, el antebrazo izquierdo había aumentado un 21 % en el espesor de la piel cuando se midió con los calibradores micrométricos. Este resultado indica que N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NH2 tiene el potencial de proporcionar efectos terapéuticos para el tratamiento tópico de la queratinización alterada y los cambios relacionados con el envejecimiento de la piel, las uñas y el cabello.
Ejemplo 17
Un hombre de 80 años de edad, que tenía la inflamación crónica y eczema con escamas gruesas y prurito en sus piernas no respondió con los tratamientos convencionales que incluían corticosteroides tópicos. Se aplicó al sujeto por vía tópica, dos veces al día en una pierna 2 % (p/v) de crema N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 tal como se formula en el Ejemplo 2, y en otra pierna 0,5 % (p/p) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NHNHAc en WEP442, pH 5,5 tal como se formula en el Ejemplo 5, sobre las lesiones en cuestión. En ambas piernas tratadas, se detuvo el prurito en unos minutos y las escamas gruesas comenzaron a desaparecer en los días siguientes. Las lesiones del eccema también mejoraron sustancialmente durante las siguientes semanas y la piel se volvió suave y tersa. Transcurridas las cuatro semanas, las piernas tratadas tuvieron una mejora del 95-100 % según las evaluaciones clínicas. Los resultados muestran que los derivados de dipéptidos de la presente invención tienen el potencial para el tratamiento tópico de síntomas o síndromes asociados con trastornos nerviosos, queratinización alterada, inflamación y sistema inmunitario trastornado.
Ejemplo 18
Un hombre de 79 años de edad había desarrollado alergia de la piel por ingestión de mariscos con prurito intenso y pápulas rojizas en la espalda y los muslos que no respondieron a los tratamientos convencionales, incluyendo los corticosteroides tópicos. Se aplicó por vía tópica al sujeto, dos veces al día 0,5 % (p/p) de crema N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 tal como se formuló en el Ejemplo 2 sobre las lesiones en cuestión. El prurito se detuvo a los pocos minutos y las pápulas rojizas comenzaron a desaparecer en los días siguientes. Transcurridos los 5 días, la piel tratada tuvo una mejora del 75 % según la evaluación clínica. El resultado muestra que N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 tiene el potencial para el tratamiento tópico de síntomas o síndromes asociados con trastornos nerviosos, inflamación y sistema inmunitario trastornado.
Ejemplo 21
Se llevó a cabo un cribado in vitro típico para los efectos antiinflamatorios del siguiente modo.
Se cultivaron células de leucemia THP-1 (línea celular humana leucémica monocítica) y se dejaron sin tratar o se trataron con un derivado dipéptido bioactivo (100 pg/ml) de la presente invención durante 24 horas. Las células de leucemia sin tratar o tratadas se trataron a continuación con angiocidina (10 pg/ml) durante 24 horas para inducir interleucina-6 (IL-6) que era un indicador de la inflamación. Se midió cuantitativamente IL-6 inducida por ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima). Los resultados de la prueba mostraron que N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 inhibió la producción de IL-6 en aproximadamente un 70 %. Por lo tanto, los derivados de dipéptidos bioactivos de la presente invención, como N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 , tienen un posible uso como sustancias antiinflamatorias no esteroides.
Resultados de la prueba complementaria y resumen
Además de los Ejemplos anteriores, en las siguientes secciones se describen los resultados análisis adicionales y el resumen.
En una realización, se formuló una composición para aplicación tópica para analizar su efecto terapéutico por disolución de un derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención en una solución preparada a partir de 40 partes de agua, 40 partes de etanol y 20 partes de propilen glicol por volumen (WEP442).
En otra realización, se formuló una composición por disolución de un derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención en una solución no acuosa preparada a partir de 80 partes de etanol y 20 partes de propilen glicol por volumen (EP82).
En otra realización más aún, se formuló una composición disolviendo primero un derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención en una solución preparada a partir de 80 partes de agua y 20 partes de propilen glicol por volumen (WP82), y se mezcló la solución así preparada con una emulsión aceite en agua o crema.
La concentración del ingrediente bioactivo en la solución o crema de ensayo generalmente puede oscilar entre aproximadamente 0,001 % y aproximadamente 99,9 %, con una concentración preferente de aproximadamente 0,01 % a 30 %, con una concentración más preferente de aproximadamente 0,1 % a 10 % en peso o por volumen (composición de la solución) de la composición total.
Como ilustración, se disolvieron 0,4 g de N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 en forma de polvo blanco en una solución preparada a partir de 40 partes de agua, 40 partes de etanol y 20 partes de propilen glicol en volumen (WEP442) y se completó el volumen total de la solución hasta 100 ml. La composición de la solución así formulada tenía un pH de 5,8 y contenía un 0,4 % de N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 en WEP442. En las mismas condiciones, se prepararon en WEP442 composiciones de solución de ensayo que contenían diversos derivados de dipéptido N-acilo de la presente invención con concentraciones que oscilaron entre 0,1 % y 10 %.
Como otra ilustración, se disolvió 1,0 g de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NH2 como un polvo blanco en una solución preparada a partir de 80 partes de etanol y 20 partes de propilen glicol o 80 partes de alcohol al 95 % y 20 partes de propilen glicol por volumen (WEP4: 76: 20) y se completó el volumen total de la solución hasta 100 ml. La composición de la solución así formulada contenía 1 % de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NH2 en EP82 o WEP4: 76: 20 respectivamente. En las mismas condiciones, se prepararon composiciones de solución de ensayo que contenían diversos derivados de dipéptido N-acilo de la presente invención en EP82 o WEP con concentraciones que oscilaron entre 0,1 % y 10 %. Como otra ilustración más, se disolvieron 0,3 g de N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 como polvo blanco en 30 ml de solución caliente preparada a partir de 80 partes de agua y 20 partes de propilen glicol en volumen. Se mezcló la solución así preparada con 69,7 g de emulsión aceite en agua o crema. La composición así formulada contenía 0,3 % de N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 en una composición de emulsión o crema. En las mismas condiciones, se formularon composiciones de aceite en agua o crema que contenían varios derivados de dipéptido N-acilo de la presente invención con concentraciones que oscilaron entre 0,1 % y 10 % en peso de la composición total.
Se preparó una composición de ensayo que contenía un derivado dipéptido bioactivo de la presente invención para administración sistémica de acuerdo con el Ejemplo 22.
Para la administración por inyección, se preparó una composición con o sin un agente espesante, como metil celulosa. Como ilustración, se disolvió N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NH2 , 100 mg en 5 ml de agua y se esterilizó la solución en un vial de inyección. Las composiciones así preparadas contenían 2 % (p/p) o 20 mg/ml de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NH2 adecuado para inyección intraarticular, intralesional o subcutánea u otra administración sistémica.
En las mismas condiciones, se prepararon las siguientes composiciones para administración sistémica: 2 % o 20 mg/ml de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NHNH2 en agua con o sin 1 % de metil celulosa; 2 % o 20 mg/ml de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NHNHAc en agua con o sin 1 % de metil celulosa; 0,2 % o 2 mg/ml de N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 en agua con o sin 1 % de metil celulosa; y 0,2 % o 2 mg/ml de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-OH en agua con o sin metil celulosa al 1 %.
Sujetos voluntarios: En estos estudios, los sujetos participantes fueron los siguientes:
Sujeto 1. Hombre, de 78 años, presentaba múltiples lesiones enrojecidas y con prurito, inflamación, dermatitis o eccema, que eran resistentes a los tratamientos convencionales, incluyendo corticosteroides.
Sujeto 2. Mujer, de 31 años, tenía pequeñas lesiones rojas y con prurito que eran resistentes al tratamiento con corticosteroides tópicos.
Sujeto 3. Mujer, de 43 años, tenía múltiples lesiones rojas y con prurito, inflamación, dermatitis o eccema en todo el cuerpo durante muchos años, que eran resistentes a los tratamientos convencionales, incluyendo corticosteroides.
Sujeto 4. Mujer, de 50 años de edad, había tenido durante muchos años inflamación roja y con prurito, dermatitis o lesiones de eccema, que eran resistentes al tratamiento con corticosteroides tópicos.
Sujeto 5. Mujer, de 41 años, tenía una etapa temprana de cambios en la piel relacionados con el envejecimiento en ambos antebrazos, según lo indicado por las manchas de la edad y la piel arrugada causada por el daño solar.
Sujeto 6. Mujer, 52 años, tenía manchas de la edad, queratosis y arrugas en ambos antebrazos causadas por envejecimiento intrínseco y extrínseco.
Sujeto 7. Mujer, de 51 años, tenía manchas de la edad y arrugas en ambos antebrazos causadas por el envejecimiento intrínseco y extrínseco.
Sujeto 8. Hombre, de 90 años, tenía osteoartritis de ambas rodillas con inflamación y dolor durante más de 4 años, y solo había tenido un leve alivio transitorio con los tratamientos convencionales.
Sujeto 9. Mujer, de 41 años, tenía piel sensible con lesiones inflamatorias en el cuerpo.
Sujeto 10. Hombre, de 42 años, tenía picaduras de mosquitos y lesiones inflamatorias en el cuerpo.
Sujeto 11. Hombre, de 41 años, tenía estrías en todo el cuerpo debido a una pérdida de peso a gran escala. Sujeto 12. Hombre de 41 años con dermatitis y lesiones inflamatorias en la palma izquierda.
Sujeto 13. Mujer, de 52 años, tenía picaduras de chinches con múltiples lesiones en las piernas.
Sujeto 14. Mujer, de 73 años, tenía múltiples manchas de la edad que incluían lentigos y queratosis en la cara. Otros sujetos con diversas afecciones y trastornos de la piel y médicas también participaron en los ensayos y estudios de la presente invención.
Métodos de ensayo.
En una realización, se analizaron las composiciones de ensayo que contenían derivados de dipéptido N-acilo de la presente invención por cribado in vitro para determinar la eficacia biológica en cultivos celulares, tal como se describe en los Ejemplos 21 y 46.
En otra realización, se aplicó al sujeto voluntario por vía tópica las composiciones de ensayo que contenían derivados de dipéptido N-acilo de la presente invención sobre la piel afectada o las lesiones una vez o dos veces al día durante varias semanas o hasta que las lesiones en cuestión desaparecieron completamente y cambiaron clínicamente a piel normal. Como estudio de control, se aplicó también al sujeto por vía tópica una composición de control de vehículo sobre la piel o las lesiones en cuestión dos veces al día durante el mismo período.
En otra realización más aún, se aplicó al sujeto voluntario por vía tópica una vez o dos veces al día las composiciones de ensayo que contenían los derivados de dipéptido N-acilo de la presente invención en el sitio de la piel por encima de las articulaciones artríticas o los músculos dolorosos para proporcionar efectos terapéuticos para los trastornos sistémicos por administración tópica.
En otra realización más aún, se inyectó al sujeto voluntario por vía intra-articular en una articulación de la rodilla una composición de ensayo que contenía un derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención para mejorar y reducir la inflamación artrítica y el dolor de la articulación.
Algunos resultados de las pruebas se resumen a continuación.
DK: Queratinización alterada
AG: Cambios de piel, uñas y cabello relacionados con el envejecimiento
DI: trastornos por sistema inmunitario trastornado e inflamación
ND: trastornos nerviosos
1+: 25 % de 2+: 50 % de 3+: 75 % de 4+: 95-100 % de eficacia eficacia eficacia eficacia
Derivado de péptido Ala DK AG DI ND
N-Ac-L-Ile-L-Ala-NH2 2+ 2+ 4+ 4+
N-Ac-L-Ile-L-Ala-OH 2+ 2+ 2+ 2+
N-Ac-L-Leu-L-Ala-NH2 3+ 3+ 4+ 4+
N-Ac-L-Leu-L-Ala-OH 2+ 2+ 3+ 3+
N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 4+ 4+ 4+ 4+ también para articulaciones, músculos, cáncer de mama
N-Ac-L-Val-L-Ala-OH 2+ 2+ 3+ 4+
N-Pr-L-Val-L-Ala-OH 2+ 2+ 3+ 4+
N-Ac-L-Cys-L-Cys-NH2 2+ 3+ 2+ 2+ también para manchas de la edad
N-Ac-L-Cys-L-Cys-OH 2+ 3+ 2+ 2+ también para manchas de la edad
N-Ac-p-Ala-Gly-NH2 2+ 2+ 2+ 2+
N-Ac-L-Asn-Gly-NH2 2+ 2+ 2+ 2+
N-Ac-Abz-Gly-NH2 2+ 2+ 3+ 3+
N-Ac-L-Cys-Gly-NH2 2+ 2+ 2+ 2+
N-Ac-Gaba-Gly-NH2 2+ 2+ 2+ 2+
N-Ac-Gly-Gly-NH2 2+ 2+ 2+ 2+
N-Ac-L-Gln-Gly-NH2 2+ 2+ 2+ 2+
N-Ac-L-His-Gly-NH2 2+ 2+ 2+ 2+
N-Ac-L-Ile-Gly-NH2 3+ 3+ 4+ 4+
N-Ac-L-Ile-Gly-OH 2+ 2+ 3+ 4+
N-Ac-L-Leu-Gly-NH2 3+ 3+ 4+ 4+
N-Ac-L-Leu-Gly-OH 2+ 2+ 3+ 3+
N-Pr-L-Leu-Gly-OH 2+ 2+ 3+ 3+
N-Ac-L-Pro-Gly-NH2 2+ 2+ 3+ 4+
N-Ac-L-Ser-Gly-NH2 2+ 2+ 2+ 2+
N-Ac-L-Tyr-Gly-NH2 2+ 2+ 2+ 2+
NZL-Tyr-Gly-NH2 2+ 2+ 2+ 2+
N-Ac-L-Val-Gly-NH2 2+ 2+ 4+ 4+
N-Ac-L-Val-Gly-OH 2+ 2+ 3+ 4+
N-Ac-pAla-L-His-NH2 2+ 2+ 2+ 2+
N, N'-d iAc-pAla-L-His-NH2 2+ 2+ 2+ 2+
N-Ac-L-Ala-L-Ile-NH2 2+ 2+ 3+ 3+
N-Ac-L-Ile-L-Ile-NH2 3+ 2+ 3+ 4+
N-Ac-L-Leu-L-Leu-NH2 2+ 2+ 2+ 2+
N-Ac-Gly-L-Pro-NH2 2+ 2+ 2+ 2+
N-Ac-L-Cys-L-Tyr-NH2 2+ 2+ 2+ 3+
N-Ac-L-Ile-L-Tyr-NH2 2+ 2+ 2+ 2+
N-Ac-L-Leu-L-Tyr-NH2 2+ 2+ 2+ 2+
N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NH2 4+ 4+ 4+ 4+ también para articulaciones, músculos, infecciones
N-Ac-L-Val-L-Tyr-NH2 2+ 2+ 2+ 2+
N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-OH 3+ 4+ 3+ 4+
N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-OEt 2+ 2+ 2+ 2+
N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NHNH2 3+ 3+ 2+ 2+
N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NHNHAc 4+ 3+ 4+ 4+ también para infecciones
N-Ac-L-Tyr-L-Hpg-NH2 2+ 2+ 2+ 2+
N-Ac-L-Phe-L-Phe-NH2 2+ 2+ 2+ 2+
N-Ac-L-T rp-L-T rp-NH2 2+ 2+ 2+ 2+
Los derivados de dipéptidos bioactivos de la presente invención se pueden administrar por vía tópica para proporcionar efectos tópicos o para ejercer efectos terapéuticos para enfermedades sistémicas. Tal como se muestra en los Ejemplos 27, 31, 32, 39, 44 y 45, las composiciones que contienen derivados de dipéptido N-acilo tienen el potencial de mejorar la artritis y el dolor de las articulaciones, mejorar la fuerza muscular, mejorar la visión ocular y reducir o prevenir la sudoración o la transpiración de axilas, entrepierna, palmas u otras partes del cuerpo, por aplicación tópica. Los derivados de dipéptidos bioactivos de la presente invención también se pueden administrar por administración sistémica para mejorar las enfermedades sistémicas. Tal como se muestra en el Ejemplo 23, la composición que contiene el derivado dipéptido bioactivo tiene el potencial de mejorar la artritis de las articulaciones de la rodilla por inyección intraarticular.
El aumento del espesor de la piel o rellenado como se muestra en los Ejemplos no se debió al aumento de la retención de agua o edema de la piel ya que el espesor se mantuvo durante muchos meses tras la interrupción del tratamiento. Tal como se ha mostrado anteriormente, las biopsias de piel de la piel rellena muestran un aumento de la biosíntesis de GAG, fibras de colágeno y fibras elásticas, y menos agrupamiento de melanina como lo demuestra el análisis histoquímico. Por lo tanto, cuando se observa que una sustancia rellena o aumenta el espesor de la piel, es razonable esperar o predecir que la sustancia mejore los cambios de la piel relacionados con el envejecimiento, como líneas finas, arrugas, fotoenvejecimiento, manchas de la edad, manchas, piel hiperpigmentada, piel moteada y para los más jóvenes, así como una piel de aspecto más joven y una piel más aclarada.
Por lo tanto, sin pretender vincularse a teoría alguna, se cree que una composición de la presente invención tiene el potencial para el tratamiento tópico de cambios de la piel relacionados con el envejecimiento, incluyendo arrugas y aspecto de la piel más envejecida, ya que un derivado de dipéptido bioactivo puede aumentar el espesor de la piel o la piel tersa.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende retinol y una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de dipéptido de fórmula (I):
R1 -AAB-AAC-R2 Fórmula (I)
o un isómero, o una sal del mismo y, opcionalmente un vehículo farmacéutica o cosméticamente aceptable, en donde R1 es un radical acilo que tiene hasta 19 átomos de carbono; AAB es Tyr y AAC es Tyr, o AAB es Val y AAC es Ala; R2 es OR3 , NHR4 o NHNHR5; R3 es H, un radical alquilo, aralquilo o arilo que tiene hasta 19 átomos de carbono; R4 o R5 es independientemente H, OH, un radical alquilo, aralquilo, arilo que tiene hasta 19 átomos de carbono.
2. La composición de la reivindicación 1, en la que
a) AAB es Tyr y AAC es Tyr o en la que
b) AAB es Val y AAC es Ala.
3. La composición de la reivindicación 1, en la que el derivado de dipéptido se selecciona del grupo que consiste en a) N-Ac-Tyr-Tyr-NH2, o
b) cualquiera de entre N-Ac-Tyr-Tyr-OH, N-Ac-Tyr-Tyr-OEt, N-Ac-Tyr-Tyr-NHNH2, N-Ac-Tyr-Tyr-NHNHAc, N-Ac-Tyr-Tyr-NHOH, N-Pr-Tyr-Tyr-NH2 , N-Pr-Tyr-Tyr-OH, N-Pr-Tyr-Tyr-OEt, N-Pr-Tyr-Tyr-NHNH2 y N-Pr-Tyr-Tyr-NHNHPr.
4. La composición de la reivindicación 1, en la que el derivado de dipéptido se selecciona del grupo que consiste en a) N-Ac-Val-Ala-NH2 , o
b) cualquiera de entre N-Ac-Val-Ala-OH, N-Ac-Val-Ala-NHOH, N-Pr-Val-Ala-NH2 y N-Pr-Val-Ala-OH.
5. La composición de la reivindicación 1, en la que el derivado de dipéptido es N-Ac-Val-Ala-NH2.
6. Una composición para su uso en el tratamiento de cambios de la piel relacionados con el envejecimiento o cambios asociados con el envejecimiento intrínseco o extrínseco por administración tópica en la piel, en la que la composición comprende retinol y una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de dipéptido de fórmula (I): R1 -AAB-AAC-R2 Fórmula (I)
o un isómero, o una sal del mismo y, opcionalmente un vehículo farmacéutica o cosméticamente aceptable, en donde R1 es un radical acilo que tiene hasta 19 átomos de carbono; AAB es Tyr y AAC es Tyr, o AAB es Val y AAC es Ala; R2 es OR3 , NHR4 o NHNHR5; R3 es H, un radical alquilo, aralquilo o arilo que tiene hasta 19 átomos de carbono; R4 o R5 es independientemente H, OH, un radical alquilo, aralquilo, arilo que tiene hasta 19 átomos de carbono.
7. La composición para su uso de la reivindicación 6, en la que el derivado de dipéptido se selecciona del grupo que consiste en:
a) N-Ac-Tyr-Tyr-NH2, o
b) cualquiera de entre N-Ac-Tyr-Tyr-OH, N-Ac-Tyr-Tyr-OEt, N-Ac-Tyr-Tyr-NHNH2, N-Ac-Tyr-Tyr-NHNHAc, N-Ac-Tyr-Tyr-NHOH, N-Pr-Tyr-Tyr-NH2 , N-Pr-Tyr-Tyr-OH, N-Pr-Tyr-Tyr-OEt, N-Pr-Tyr-Tyr-NHNH2 y N-Pr-Tyr-Tyr-NHNHPr.
8. La composición para su uso de la reivindicación 6, en la que el derivado de dipéptido se selecciona del grupo que consiste en
a) N-Ac-Val-Ala-NH2 , o
b) cualquiera de entre N-Ac-Val-Ala-OH, N-Ac-Val-Ala-NHOH, N-Pr-Val-Ala-NH2 y N-Pr-Val-Ala-OH.
9. La composición para su uso de la reivindicación 6, en la que el tratamiento es para cambios de la piel relacionados con el envejecimiento seleccionados del grupo que consiste en fotoenvejecimiento; fotodaño; hiperpigmentación; celulitis; elastosis y síntesis anormal o reducida de colágeno, glicosaminoglicanos, proteoglicanos o elastina.
10. La composición para su uso de la reivindicación 6, en la que el tratamiento es para cambios de la piel relacionados con el envejecimiento, seleccionados del grupo que consiste en hiperpigmentación; celulitis y fotoenvejecimiento.
11. Una composición para su uso en el tratamiento de hiperpigmentación o fotoenvejecimiento por administración tópica en la piel, en la que la composición comprende retinol y una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado dipéptido de fórmula (I)
R1 -AAB-AAC-R2 Fórmula (I)
o un isómero, o una sal del mismo y, opcionalmente un vehículo farmacéutica o cosméticamente aceptable, en donde R1 es un radical acilo que tiene hasta 19 átomos de carbono; AAB es Tyr y AAC es Tyr, o AAB es Val y AAC es Ala; R2 es OR3 , NHR4 o NHNHR5; R3 es H, un radical alquilo, aralquilo o arilo que tiene hasta 19 átomos de carbono; R4 o R5 es independientemente H, OH, un radical alquilo, aralquilo, arilo que tiene hasta 19 átomos de carbono.
12. La composición para su uso de la reivindicación 11, en la que el derivado de dipéptido se selecciona del grupo que consiste en:
a) N-Ac-Tyr-Tyr-NH2,
b) cualquiera de entre N-Ac-Tyr-Tyr-OH, N-Ac-Tyr-Tyr-OEt, N-Ac-Tyr-Tyr-NHNH2, N-Ac-Tyr-Tyr-NHNHAc, N-Ac-Tyr-Tyr-NHOH, N-Pr-Tyr-Tyr-NH2 , N-Pr-Tyr-Tyr-OH, N-Pr-Tyr-Tyr-OEt, N-Pr-Tyr-Tyr-NHNH2 , N-Pr-Tyr-Tyr-NHNHPr, N-Ac-Val-Ala-NH2 ,
c) N-Ac-Val-Ala-OH, o
d) cualquiera de entre N-Ac-Val-Ala-NHOH, N-Pr-Val-Ala-NH2 y N-Pr-Val-Ala-OH, o un isómero o una sal del mismo y, opcionalmente, un vehículo farmacéutica o cosméticamente aceptable.
13. Una composición para su uso en el tratamiento de cambios de la piel relacionados con el envejecimiento o cambios asociados con envejecimiento intrínseco o extrínseco por administración tópica en la piel, en la que la composición comprende retinol y una cantidad terapéuticamente eficaz de N-Ac-Val-Ala-NH2 o un isómero o una sal del mismo y, opcionalmente, un vehículo farmacéutica o cosméticamente aceptable.
14. La composición para su uso de la reivindicación 13, donde el tratamiento es para cambios de la piel relacionados con el envejecimiento seleccionados del grupo que consiste en fotoenvejecimiento; fotodaño; hiperpigmentación; elastosis y síntesis anormal o reducida de colágeno, glicosaminoglicanos, proteoglicanos o elastina.
15. La composición para su uso de la reivindicación 13, donde el método es para el tratamiento de líneas finas, arrugas, laxitud, hiperpigmentación o fotoenvejecimiento.
16. Uso de una composición para tratamiento no terapéutico de los cambios de la piel relacionados con el envejecimiento y cambios asociados con envejecimiento intrínseco o extrínseco, o para aumentar el espesor de la piel por administración tópica en la piel, donde la composición comprende retinol y una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado dipéptido de fórmula (I):
R1 -AAB-AAC-R2 Fórmula (I)
o un isómero, o una sal del mismo y, opcionalmente un vehículo farmacéutica o cosméticamente aceptable, en donde R1 es un radical acilo que tiene hasta 19 átomos de carbono; AAB es Tyr y AAC es Tyr, o AAB es Val y AAC es Ala; R2 es OR3 , NHR4 o NHNHR5; R3 es H, un radical alquilo, aralquilo o arilo que tiene hasta 19 átomos de carbono; R4 o R5 es independientemente H, OH, un radical alquilo, aralquilo, arilo que tiene hasta 19 átomos de carbono.
17. Uso de la reivindicación 16, en la que el derivado de dipéptido se selecciona del grupo que consiste en e) N-Ac-Tyr-Tyr-NH2,
f) cualquiera de entre N-Ac-Tyr-Tyr-OH, N-Ac-Tyr-Tyr-OEt, N-Ac-Tyr-Tyr-NHNH2 , N-Ac-Tyr-Tyr-NHNHAc, N-Ac-Tyr-Tyr-NHOH, N-Pr-Tyr-Tyr-NH2 , N-Pr-Tyr-Tyr-OH, N-Pr-Tyr-Tyr-OEt, N-Pr-Tyr-Tyr-NHNH2 , N-Pr-Tyr-Tyr-NHNHPr, N-Ac-Val-Ala-NH2 ,
g) N-Ac-Val-Ala-OH, o
h) Cualquiera de entre N-Ac-Val-Ala-NHOH, N-Pr-Val-Ala-NH2 y N-Pr-Val-Ala-OH, o un isómero o una sal del mismo y, opcionalmente, un vehículo farmacéutica o cosméticamente aceptable.
18. El uso de la reivindicación 16, donde el tratamiento es para cambios de la piel relacionados con el envejecimiento seleccionados del grupo que consiste en líneas finas; arrugas; manchas de envejecimiento; manchas; léntigos; piel moteada; laxitud; fotoenvejecimiento; piel hiperpigmentada; estrías; adelgazamiento de la piel; celulitis; y pérdida o reducción de la resiliencia, elasticidad y capacidad de retroceso de la piel.
19. El uso de la reivindicación 16, donde el tratamiento es para cambios de la piel relacionados con el envejecimiento seleccionados del grupo que consiste en líneas finas; arrugas; laxitud; hiperpigmentación; manchas por envejecimiento; léntigos; piel moteada; celulitis y fotoenvejecimiento.
20. El uso de la reivindicación 16, donde el derivado de dipéptido es N-Ac-Val-Ala-NH2.
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